Următorul conținut este furnizat de MIT OpenCourseWare sub o licență Creative Commons. Informații suplimentare despre licența noastră și MIT OpenCourseWare, în general, sunt disponibile la OCW.MIT.edu. GEORGE CHURCH: OK, deci bine ai venit în seara asta, o prelegere foarte specială pentru mine în seara asta în mai multe moduri decât pot exprima. Aceasta este ultima dintre prelegerile mele, dar aștept cu nerăbdare cursurile voastre. Eu într-adevăr. Am auzit de la TF și din ceea ce am văzut vorbind cu mulți dintre voi, acesta va fi un set cu adevărat uimitor de proiecte anul acesta, mai mult decât oricare alt an. Oricum, săptămâna trecută, am întrebat ce poate face biologia pentru calcul? Și săptămâna aceasta va fi puțin mai puțină decât de obicei. Întregul curs... după cum înțelegeți cu toții, sunteți cu toții auto-selectați pentru cursurile de sondaj de viață , cel puțin acesta, pentru că sunteți încă aici. Și în seara asta va fi un sondaj mai mult decât oricând, și va vorbi despre subiecte pentru care nu avem răspunsuri în cea mai mare parte. Vor fi câteva detalii interesante pe parcurs. Dar oricum, în loc de ceea ce biologia poate face pentru calcul, este mai mult despre ceea ce biologia și computerul pot face pentru lume. Asta este ceea ce vrem să facem și, de asemenea, modelele de rețea de nivel superior pe care le putem construi, deoarece aceasta este rețeaua numărul trei. Așa că vom începe -- am vorbit în principal despre modelele celulare ca fiind cel mai înalt nivel al nostru de rețea și, așadar, vom vorbi despre modele multicelulare, în special despre genul de modele multicelulare pe care le obțineți care implică integrarea senzorială și integrarea nivelurilor superioare și apoi până la sistemele cu mai multe organe, unde vom lua un exemplu de la scara atomică, până la defecțiunea sistemului de organe. Și apoi vom merge de acolo. Deci, să începem cu modelele multicelulare. Și acesta este ceva pe care eu... vă voi arăta câteva diapozitive care vă vor aminti de prima prelegere. Fie au fost luate din prima prelegere -- în acest caz, acesta este un autor extrem de diferit și o abordare și așa mai departe, dar este aceeași lecție ca din prima prelegere, care este că nu avem doar aceste curbe exponențiale care trec prin anii 1900, dar sunt super exponențiale. Ele cresc, iar liniile de tendință pe care le obțineți depind de ce set de puncte folosiți, cel mai abrupt fiind cel mai recent, 1995. Și, practic, aceasta face parte din momentul în care vom avea putere de calcul care ar putea fi pe ordinea unei rețele neuronale umane integrate. Am vorbit ultima dată despre rețele neuronale ca o metaforă sau ca un algoritm, dar când vom avea de fapt un computer care are capacitatea cortexului cerebral uman sau întregul sistem nervos integrat? Și baza acelor calcule pe care le-a făcut Moravec, iar într-o prelegere Kurzweil a fost curba super-exponențială pe care am arătat-o. Moravec le-a făcut pe baza studiilor sale despre cum funcționează retina. Și cred că aceia dintre voi care ați făcut multă programare pe computer, că înțelegerea modului în care funcționează retina este probabil una dintre cele mai intuitive dintre diferitele noastre simțuri umane, în sensul că puteți programa un algoritm care ar putea funcționa în partea dreaptă jos. al diapozitivului patru aici, detectarea marginilor sau a mișcării. Când o broască vede o muscă, alb -negru, cu contrast ridicat, zoom pe câmpul său vizual , ceva se stinge. Și ai putea scrie un algoritm care ar putea face asta, având în vedere câteva cadre de orice formă. Deci oricum, dar a existat literatură pe acest subiect. Și când treci chiar și prin cei mai buni algoritmi chiar acum pentru a face astfel de calcule și îți dai seama cât timp durează pentru a face -- retina face aproximativ 10 milioane de detectări pe secundă. Și apoi creșteți de la acea bucată de 0,02 grame de retină până la creierul uman de 1.500 de grame, apoi obțineți extrapolarea care a fost în diapozitivul anterior. Cred că acest lucru este interesant atât ca o introducere la tipul de algoritmi la care am dori să ne gândim când ne gândim la integrarea unui sistem multicelular, dar și în ceea ce privește unde se îndreaptă puterea de calcul atât biologică, cât și computațională. Vrem să proiectăm sisteme biologice pentru a ține pasul cu acest siliciu sau orice alt sistem de calcul pe care îl folosim peste un deceniu sau cam așa ceva? Acum, așa că am spus că sistemul vizual este un sistem de calcul relativ intuitiv de programat. În schimb, aș spune că sistemul olfactiv este mai puțin intuitiv, cel puțin pentru mine. Știm acum destul de multe despre biologia moleculară a sistemului. Există 1.000 de receptori. Este probabil una dintre cele mai mari clase de proteine ​​genomice repetate . Și acești receptori sunt în aceeași familie cu receptorii care sunt clasa majoră de receptori de medicamente, receptorii cuplati cu proteina G. Și există practic un receptor pe celulă, ceea ce este destul de un truc, nu? Pentru că ai un receptor de la mama și unul de la tata. Și ai mii de receptori. Dar practic există unul pe celulă. Și detectează concentrațiile de molecule olfactive pe aproximativ șapte logari, unde pot detecta un prag de concentrație cu o anumită abatere standard. Acum, acesta este începutul modelului, afirmând doar faptul că știți despre el. Când te uiți la neuroanatomie, ai asta... moleculele odorante aflate în partea de jos a acestei figuri, neuronii olfactivi ai cililor, care este o transducție primară a semnalului. Chestia asta urcă acolo unde este integrată în glomeruli. Și te poți gândi la asta ca la rețelele neuronale despre care vorbim data trecută, unde aveai acești interneuroni. Aveai stratul suplimentar despre care am arătat că este atât de important. Iar ceea ce este uimitor la acest sistem se află în aceste patru fapte olfactive de bază , pe care le preiau din munca lui Hopfield, care este într-adevăr la fel ca acesta este același Hopfield care ne-a introdus sau a susținut cu adevărat conceptul de rețele neuronale ca algoritm de calcul. metaforă. Și aici, ideea este că aveți recunoaștere a mirosului și a memoriei. Ai eliminarea fundalului, la fel cum ochii tăi se adaptează la o cameră în mare parte roșie, nasul tău este grozav sau întregul sistem olfactiv se adaptează excelent la odorantele de fundal. Deci ai una cunoscută și una necunoscută bine amestecate. Numărul trei, puteți avea separarea componentelor. Puteți avea câteva mirosuri diferite simultan. Ai o separare a mirosurilor unde ai necunoscute. Adică, combinația dintre acestea este destul de remarcabilă. Deci, baza modelului pe care l-a propus Hopfield este aceasta. Aveți o acoperire pentru fiecare dintre receptorii i, unde i merge de la 1 la 1.000. Acest lucru va varia în funcție de organism. Șoarecii au de două ori mai mulți decât noi, probabil, și așa mai departe. Dar acoperirea fiecăruia dintre acei receptori este egală cu acoperirea minimă pentru concentrația țintei, unde să presupunem că ținta este odorantul țintă pe care îl cauți peste concentrația care este pragul pentru activarea neuronului respectiv pentru acea țintă, pragul de t. Și înmulți asta ori unul sau o fracție. Este 1 dacă ai lovit cu adevărat ținta. Și este această fracțiune pentru acel receptor și acea țintă anume. Ai ceva diafonie. Și cantitatea de diafonie pe care o poți gândi la asta ca la un câmp de receptori, care au toți o legare variabilă. Și acea legare este peste cele șase sau șapte bușteni de aici. Și asta reflectă doar același lucru despre care vorbeam. Deci, numărul total de intrări care merg la următorul strat din rețeaua neuronală, acoperirea aici, este suma acestui semnal țintă plus semnalul de fundal. Deci primul termen este țintă. Iar termenul din mâna dreaptă este fundalul. Și astfel puteți vedea că au aceeași formă, același prag și concentrare. c sub b este concentrația de fundal. Acum, haideți să vedem cum se desfășoară acest lucru atunci când încercați acest lucru într-o problemă de procesare olfactivă . Aici aveți un spațiu cu mirosuri. Și ceea ce aveți aici este 80 de neuroni diferiți este axa y din partea de sus a diapozitivei șapte. Și apoi pe axa x este timpul în milisecunde care trece de la 0 la 800 de milisecunde. Și toate acestea sunt modelate pe parametri destul de realiști bazați pe experimente. Și deci ceea ce aveți aici sunt 80 de neuroni adaptați. Și ceea ce faci sunt două mirosuri de miros amestecat. Asta este modelul, bine? În primul rând, aveți 100 până la 500 de milisecunde, intervalul de la... așa că puteți vedea că ceva se întâmplă la 100 de milisecunde. Și până la 500 aveți un miros amestecat, care este de 50 de părți de x plus 1.000 de părți de y, sau de 1.000 de ori y. Și apoi 500 de milisecunde schimbi foarte puțin acest raport , vezi? Creșteți doar x cu 75 și y de la 1.000 la 1.100. OK, deci asta e paradigma, 50 și 1.000 până la 75 și 1.100. Iar adulmecul la 100 de milisecunde, primul, acel odorant amestecat, activează mai mult de jumătate din neuroni. Deci nu este ca retina dvs., unde, dacă aveți o singură sursă punctuală, aceasta va activa acea celulă largă, sau poate un efect de surround central. Dar chiar activează jumătate din neuroni, bine? Și apoi adulmecarea schimbată la 500 de milisecunde -- țineți minte, doar aceste două mici modificări -- este aproape invizibilă, nu? Așa că asta vezi chiar aici, OK, este această sumă uriașă. Dar apoi în B-- deci asta sa întâmplat în A. B, acum ai complot în loc de neuroni individuali, faci rata instantanee în hertzi, OK? Și acum, puteți vedea cel de-al doilea miros aici la cele 500 de milisecunde, care chiar dacă chiar nu îl puteți vedea în punctul corespunzător în care vă uitați la toți acești neuroni individuali. Și astfel puteți vedea că chiar și o răspândire de 20% într-unul dintre acești parametri este suficient pentru a obține acest tip de semnal ușor de detectat. Acum, acesta este un exemplu de simulare. Aceasta nu este o simulare a unui anumit set de date experimentale, dar se bazează pe seturi de date experimentale. Și codul, acesta nu este Mathematica, acesta este Matlab, pe care toți ne-am dori să-l fi predat în mod interschimbabil în acest curs. Și puteți vedea aici în verde sunt comentariile. Și puteți vedea câteva dintre lucrurile despre care am vorbit aici. Numărul de tipuri de receptori este de fapt aici de 2.000 în loc de 1.000. Vedeți ținta, amintiți-vă, am spus că ar putea fi un număr aleatoriu care trece peste șase logaritmi. Ei bine, modul în care se face aici este aici un număr aleator generat și generați ca jurnal al țintei. Și apoi, obțineți ținta luând exponențialul. Este foarte simplu și codul continuă de acolo. OK, acum asta ne aduce la un punct foarte interesant. Din moment ce aceste trei prelegeri despre rețele, și într-un anumit sens, întregul curs, se dezvoltă spre modele de rețele de biologie a sistemelor. Și pentru ca aceste modele să fie utile, în același sens în care modelele pe care le avem pentru cristalografia cu raze X și modelele pe care le-am avut pentru interpretarea genomului în termeni de omologie și pliere a secvenței și așa mai departe trebuiau împărtășite. Modelele, chiar mai mult decât datele, trebuie să poată fi partajate, deoarece, într-un anumit sens, chiar și manipularea modestă a datelor implică de obicei un model bun în spatele ei. Și astfel, acestea sunt câteva dintre grupurile de lucru care lucrează la diferite scheme de modelare. În special, ar trebui să subliniez că BioSpice este acum DARPA BioSpice, iar SBML este într-un fel o parte din ce în ce mai mare a acesteia. System Biology Markup Language este o modalitate de a partaja aceste date. Și până acum, nu există genul de convenție pe care o avem în cristalografie și secvențierea ADN-ului în care trimiteți-- în momentul în care publicați o lucrare, trimiteți datele și modelul, datele/modelul, cu un număr de acces la baza de date. sau altfel nu-l primești publicat. Nu ne apropiem de asta acum pentru restul biologiei. Dar acest tip de eforturi, probabil, se îndreaptă în această direcție. Și puteți vedea că caracteristicile fiecăruia dintre acestea sunt câteva dintre lucrurile despre care am vorbit înainte. Aveți modelare stocastică, modelare cinetică, geometrie celulară a receptorilor de enzime, rețele neuronale și așa mai departe. Acest lucru nu este deloc cuprinzător. Și există link-uri hipertext aici, dacă chiar doriți să explorați în ele. Și unele dintre platformele la care s-au gândit la diferite moduri de a le face puțin mai puțin dependente de sistem. Fiecare are încercările lui. Evident, Windows nu este independent de sistem. Așadar, acestea sunt două exemple foarte scurte de modele multicelulare, ambele fiind modele neuronale construite din ceea ce ne-am gândit data trecută. Dar acum vom merge la un tip complet diferit de model multicelular, de la efectele individuale pe care o singură nucleotidă -- cât de mult efect poate avea o singură nucleotidă asupra unui întreg sistem de organe, care în acest caz va fi cardiovascular. Deci mergem de la... Și există o serie de proiecte de physiome și cardiome care sunt de interes activ. La fel ca în diapozitivele anterioare pe care le-am arătat, care arată toate modalitățile de partajare a modelelor de sistem, multe dintre aceste eforturi sunt un fel de alianțe de consorțiu libere în care oamenii au creat diferite modele fie pentru a se ocupa de anatomie, fiziologie sau, uneori, de o integrare a moleculară. la celular, celular la, să zicem, neuronal sau muscular și până la dinamica fluidelor și așa mai departe. Deci, să începem cu o singură schimbare a perechii de baze. Și încep cu acesta pentru că ar trebui să te simți confortabil cu el în acest moment. Am menționat-o pe scurt înainte. Vom vorbi despre asta mai detaliat acum. Acesta este polimorfismul unic de nucleotide, care determină schimbarea subunității beta a hemoglobinei, care este un tetramer, să treacă de la un glutamat, în mod normal, la majoritatea oamenilor în poziția șase a lanțului beta, la o valină. Deci, acesta este setul violet de tetrameri. Sau la triptofan, și acesta este setul cyan din extrema dreaptă. Și asta, din combinații de cristalografie cu raze X și modelare tridimensională, și aceasta nu este o speculație, doar bazată pe datele secvenței primare, chiar dacă secvența primară aici este foarte, foarte apropiată, doar o singură nucleotidă și un singur aminoacid. Schimbare. Cu toate acestea, acești autori au construit acest lucru din datele cristalografice, unde nu numai că îți pasă de tetramerul în sine, ci și de modul în care tetramerii interacționează între ei pentru a face aceste lanțuri lungi, fibroase , care sunt considerabil mai stabile în secera. Și ceea ce vedeți aici este că substituția valinei este blocată într-un fel de conformație și triptofanul în altul. Și puteți vedea cum acești autori au decis cum se poate forma o potențială fibră în diferitele cazuri. Acum acele fibre, într- un fel sau altul, care nu sunt total cartografiate, dar afectezi ușor eficiența hemoglobinei și forma celulei mult mai radical. Și această combinație are ca rezultat ca celula, mai ales sub orice tip de stres, fie oxidativ, fie alt stres metabolic, să devină secerată. Deci, puteți avea o combinație de celule care au grade diferite de secerizare. Aici, în această lamă microscopică din stânga, aveți una lângă cealaltă atât celula falciformă, cât și celula normală . Cred că atunci când am construit modelul metabolic al celulelor roșii din sânge, am vorbit despre unele dintre considerentele nemetabolice ale acestuia, care au fost că funcția sa este de a transporta oxigen și așa mai departe. Și despre ce vorbim acum este mai degrabă o problemă cu membrana celulară. Acesta este pe slide 13, unde mediul intern, care este hemoglobina, afectează foarte mult acum mediul extern, care este fluxul hemodinamic în capilare. Deci, aceasta se încadrează acum sub titlul cum se poate trece de la acea schimbare de nucleotidă la o schimbare morfologică foarte dramatică? În acest caz, este patologic, dar vă puteți imagina că, în mâinile adaptării evolutive, un organism ar putea lua asta și să alerge cu el. Poate nu mutația celulelor falciforme, ci alta care provoacă o altă modificare morfologică într-o altă celulă sau un agregat complex de celule. Pentru că aici puteți vedea o întreagă varietate de forme diferite de globule roșii. Și amintiți-vă, aceste celule roșii din sânge sunt foarte simple. Nu au macromoleculare [INAUDIBILE], nici ADN, nici ARN, așa că vorbim de fapt doar despre o pungă de proteine ​​care sunt foarte afectate de aceste diferite condiții sau deficiențe enzimatice. Deci, modelele de sistem care au fost construite, în care aveam parametrii cinetici pentru enzime, aici pot fi, în principiu, modelate după impactul pe care l-ar avea asupra osmolarității sau a altor proprietăți ale membranei care au fost enumerate în diapozitivul anterior, sau secera care era în două glise înapoi. Deci, de la un singur polimorfism de nucleotidă, am trecut de la această fibră tridimensională de hemoglobină la o schimbare a structurii tridimensionale a acestui disc biconcav la un disc secerat. Dar poți merge și, cam în paralel, același polimorfism cu o singură nucleotidă , sau unele asemenea, te pot duce la rezistența la patogen. Am menționat deja că hemoglobina falciformă te poate duce la rezistența la malarie. Dar, în plus, puteți obține componente ale căii metabolice enzimatice, cum ar fi cea pe care am modelat-o cu câteva prelegeri în urmă, cum ar fi glutation peroxidaza. Aceasta face parte din componentele redox. Și aici, eritrocitele care sunt heterozigote pentru această alela specială ar trebui să fie mai eficiente în adăpostirea membranei celulare de oxidarea ireversibilă a hemoglobinei de legare cauzată de stresul oxidant care este exercitat de parazitul malarial. Și ceea ce observă aici este de fapt o interacțiune între aceste două haplotipuri posibile. Deci, de fapt, vă puteți gândi la ea ca la o pereche de haplotipuri. Este cea a hemoglobinei AS, cea despre care am tot vorbit pentru secera, și apoi, această glutation peroxidază. Și deci vă puteți imagina că, din moment ce ambele lucruri interacționează cu parazitul malariei, genotipul dvs. va depinde... Îmi pare rău, fenotipul dvs. în ceea ce privește malaria va depinde de alelele pe care le aveți în ambele cazuri. Deci poți... aici, poți avea un heterozigot A peste S și un heterozigot doi peste unul. Și deci este ceva de luat în considerare atunci când încercați să faceți orice fel de modelare predictivă sau modelare pentru a explica genomica funcțională pe care o aveți la un pacient care este un heterozigot compus ca acesta. Deci acum, a treia cale. Acum, de la un singur... același set de polimorfisme cu un singur nucleotide care afectează fie hemoglobina, fie una dintre enzimele majore din celulele roșii din sânge. Acum, la morfologia celulară. La interacțiunea agentului patogen. Și în sfârșit, la interacțiunea cu medicamentele. Am vorbit despre farmacogenomică. Iată un alt exemplu în care aveți hemoliza oxidativă indusă de medicamente care apare cu anumite enzimopatii, cum ar fi glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. Această enzimă, glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, interacționează cu medicamente precum primachina. Și perturbă funcția mitocondrială, biosinteza hemului și așa mai departe, și așa mai departe. Aceasta este o considerație foarte importantă, cu o listă lungă de 20 de medicamente, care trebuie luată în considerare atunci când aveți oricare dintre o varietate de modificări ale enzimelor globulelor roșii. Deci avem aceste trei efecte ale unui număr limitat de polimorfisme cu un singur nucleotide . Cum faci această tranziție de la... și toate sunt oarecum interconectate. O parte din motivul pentru care este rezistentă la malarie este că este mai puțin eficientă în forma celulară și în capacitatea sa de a transporta oxigen și de a-și metaboliza. Și același lucru cu sensibilitatea la droguri. Cum sunt aceste modificări ale hemoglobinei - ar putea fi reflectate în forma tridimensională a eritrocitei, care este un fel de compartiment legat de membrană? Și iată un model care mi s-a părut interesant. Nu a fost testat atât de mult din 1998. Dar ideea este că Band3-- acesta este unul dintre acele nume care tocmai iese din literatura de specialitate a biologilor moleculari, că au folosit un gel și numără benzile și numărul trei. Și se dovedește că reprezintă aproximativ 10% din membrana celulelor roșii din sânge. Este o proteină foarte abundentă. Și este responsabil pentru echilibrarea anionilor, cum ar fi carbonatul și clorura, peste membrana celulelor roșii din sânge. Nu este o pompă, ci doar le permite acestor anioni să treacă peste, deoarece pompa aici sunt pompele care sunt implicate în protoni și există și sodiu și potasiu. Și pentru asta se folosește ATP-ul tău din celulele roșii din sânge. Și acestea sunt doar un fel de urmărire. Ideea aici este că, dacă schimbi gradul -- să vedem, cred că acest lucru este acoperit mai detaliat. Nu, mă scuzați. Mecanismul de acțiune aici este foarte afectat de efectele sale disulfurice. Și dacă modificați componentele redox din celulele roșii din sânge , veți obține doar o ușoară schimbare în conformația acestei molecule. Și apoi asta poate duce la o diferență netă între aria secțiunii transversale a acestei proteine ​​din exterior și din interior, care se traduce printr-o schimbare netă - deoarece fosfolipidele nu se schimbă sau constanta de viteză pentru schimbul de fosfolipide este lent și cunoscut, atunci aceasta are ca rezultat o schimbare conformațională. Oricum, acesta este modelul. Asta conectează singura nucleotidă la... ar putea să o conecteze la structura tridimensională a celulei. Apoi doriți să conectați structura tridimensională a celulei la capacitatea sa de a-și îndeplini funcția în capilare. Și funcția sa acolo este de a permite fuziunea oxigenului și a dioxidului de carbon. Deci, aici, fiecare dintre aceste celule este modelată printr-un proces mecanic. Un proces mecanic aici, puteți lua proprietățile mecanice cunoscute sau măsurabile ale unei celule roșii din sânge și le puteți supune unei metode numită analiză cu elemente finite în care rezolvați aceste ecuații diferențiabile parțiale. Și puteți calcula schimbul de oxigen -- alveolar se referă doar la -- acesta ar fi în plămâni. Acesta ar fi un mic capilar în plămâni. Și puteți vedea capilarul acum, pereții endoteliali sunt suficient de apropiați încât celulele roșii din sânge sunt practic deformate în forma lor pe măsură ce trec prin acolo. Iar formele exacte care sunt compatibile cu aceasta vor determina viteza prin care aceste mici săgeți care trec de la oxigenul din exteriorul epiteliului pulmonar ajung la celulele sanguine. Deci aceasta este o referință care tratează acest tip de problemă. Acum, când începem să ne gândim la construirea unui model de sistem mai mare , celelalte părți ale sistemului, fiecare dintre ele, așa că avem un model de celule roșii din sânge, este modelul metabolic. În principiu, ar putea fi și un model de formă și un model de difuzie. Dar celelalte părți ale sistemului implică de obicei celule musculare. Ei au mușchii netezi în întregul sistem arterial și venos și, cel mai semnificativ, mușchii inimii. Și aici aveți un exemplu de potențial de acțiune într-una dintre celulele ventriculare ale inimii câinelui. Și include toate componentele pe care cel puțin noi, deoarece acesta nu este un curs întreg despre modelarea inimii ventriculare . Acesta este genul de parametri, în ceea ce privește toate I la curenții pentru fiecare dintre diferitele canale de potasiu la K, toți... fiecare dintre cei de la I sub K era tot potasiu. Și apoi sunt unele în sodiu, și sodiu și calciu, calciu, potasiu, doar sodiu. Și astfel fiecare dintre aceste lucruri, acel stoc intern de calciu [INAUDIBIL] de la un compartiment subcelular la altul și așa mai departe. Înțelegi ideea. Fiecare dintre aceste lucruri trebuie să aibă parametrii măsurați. Și oricare dintre acestea lipsește, trebuie să ai modalități rezonabile de a obține surogate. Și deci acesta este doar genul de date care ar intra în celălalt tip major de celulă care intră în această modelare cardiovasculară. Și, în sfârșit, puteți integra acest lucru într-un sistem destul de complet. Evident, nu este complet până nu ajungi la întregul organism, dar la nivel superior, și despre cum vorbim despre recirculația întregului corp. Acest grup NSR, acesta este un link hipertext pentru acest model special pe care îl puteți descărca. Și are o inimă cu patru camere. Vorbeam doar despre o celulă ventriculară din diapozitivul precedent. Dar asta ar fi... dacă ne uităm la a doua casetă de sus aici, aici s- ar potrivi modelul inimii și plămânilor. Are șapte organe diferite, care includ rinichi, ficat, membre inferioare și așa mai departe, în partea de jos a acestei diagrame. Și obțineți poza. Fiecare dintre aceste lucruri, voi modelați volumele și fluxurile. Acum, aceasta este biologia sistemelor. Aceasta este într-adevăr un fel de renaștere a interesului pentru fiziologie, care este ceea ce ar fi fost numit înainte. Și există câteva mistere cu adevărat interesante de rezolvat, care sunt într-adevăr doar rezolvabile, sau posibil doar rezolvabile, la nivel de sistem. Nu se știe niciodată, cineva ar putea veni și spune, oh, da, asta este foarte bine înțeleasă imunologie și asta răspunde la toate. Dar chiar dacă este un fel de imunologie, tot trebuie să spui, cum funcționează? Și ceea ce se întâmplă este că am vorbit despre boala cu celule falciforme și poți avea o durere destul de ușoară ca unul dintre simptomele majore. Dar dintr-o dată , de nicăieri, veți obține această defecțiune a sistemului multi-organ în care aproape fiecare organ major din acel diapozitiv anterior, plămânii și așa mai departe, se umple cu lichid și aveți șanse foarte mari de a muri. Și acest lucru s-ar putea întâmpla fiecăruia dintre noi în această cameră, deoarece nu este limitat la celulele secera. Dacă vreunul dintre voi are arsuri grave sau accident de mașină, leziuni osoase majore și așa mai departe, aveți șanse foarte mari să intrați într-o defecțiune a sistemului multi-organe. Și chiar nu se știe cum se desfășoară asta. Adică, nici măcar asta, nu doar un model cantitativ, ci chiar calitativ. Deci, cred că acesta este ceva - acum există proiecte pentru a obține colectarea de date genomice, atât date genetice, cât și date de expresie , iar timpul va spune dacă aceasta este de fapt cea mai bună cale de a rezolva acest mister. Deci a fost multi-organ. Acum vorbim despre multi-organism. După ce ai construit un întreg organism, atunci vrei să știi cum acționează acesta la următorul nivel de analiză a rețelei, care este cum se potrivește cu alte organisme? Niciunul dintre noi, aproape niciun organism, nu aparține cu adevărat nișă ecologică de la sine. Și unele dintre modelele pe care ni le predăm în acest curs ar putea fi numite simulare. Și probabil unul dintre cele mai durabile jocuri pe computer din lume și unul dintre cele mai de succes, am auzit, este The Sims. A început cu SimCity în... SimCity în '87. Și apoi, acesta ilustrat aici este SimLife, care se referă la modelarea ecologică. Și nu este complet diferit de ceea ce ar face un program serios de modelare ecologică . Cu siguranță are mulți dintre parametrii interesanți, cum ar fi durata de viață aici. Faceți date demografice aici, astfel încât să aveți durata de viață, cantitatea de hrană necesară, dimensiunea, tipul de viziune, roaming, așa mai departe, a tuturor acestor tipuri diferite de animale. Puteți avea plante, aveți ierbivore, carnivore și așa mai departe. Și apoi puteți configura dimensiunile populației și apoi va face simulări pe baza acestora, în care fiecare animal individual este urmărit în ceea ce privește poziția și cantitatea sa. Și așa cum v-ați aștepta, pe măsură ce carnivorele se înmulțesc, atunci ei doboară ierbivorele, iar plantele se ridică și așa mai departe. Și trece prin aceste cicluri. Și deci acesta este practic un model stocastic, la fel ca modelele stocastice pe care le aveam pentru molecule, dar aici, la nivel de organism. Și ceea ce se întâmplă aici în secțiunea mai lentă din dreapta este că ai mici plante verzi care sunt mâncate de ierbivore, iar erbivorele sunt mâncate de carnivore. Acum, sperăm, acest curs deja sau vă va inspira să gândiți cu adevărat la nivel global. Să ne gândim nu numai la nivel global în ceea ce privește modul în care micile instrumente moleculare se potrivesc împreună în sisteme și rețele, ci și cum sistemele și rețelele pe care le modelăm se potrivesc în imaginea de ansamblu a problemelor cu adevărat importante. Poate că un Viagra ușor îmbunătățit nu este în aceeași categorie cu un nou medicament împotriva tuberculozei sau poate că este. Adică, tu decizi singur ce gândește la nivel global. Dar trebuie să acționezi la nivel local și asta facem în această clasă. Când ne gândim la nivel global și ne gândim la sistemele ecologice, ne gândim la litosferă, în cea mai mare parte, și la interacțiunea ei cu hidrosferă. Litosfera este în mare parte dioxid de siliciu, un pic de carbon și se încălzește foarte repede, foarte repede. Așa că doar cei 0,1% din partea de sus, adică primii patru kilometri ai acestuia, pot supraviețui în orice tip de organism pe care îl cunoaștem. Aproximativ 110 grade Celsius este locul în care organismele încep să aibă multe probleme. Tu și cu mine am avea probleme înainte de asta. Biosfera de aici este de aproximativ 3 ori 10 până la 15 grame, estimarea mea pentru organisme marine. Și poate 10 până la 18 grame pentru toate plantele terestre și animalele și microorganismele. Hidrosfera microbiană de aici este de aproximativ 10 până la a 21-a mililitri, ceea ce înseamnă aproximativ 10 până la a 27-a celule. Un număr fenomenal de aceste celule, aproximativ 10 până la 26 dintre aceste celule este o singură specie, care este proclorococul, care este responsabil pentru aproximativ 50% din fotosinteza Pământului. O mare parte din acea fotosinteză nu ajunge în carbon fix, deoarece este imediat consumată de unul dintre ceilalți prădători ai săi , practic. Dar există într-adevăr o mulțime de celule acolo, care, în măsura în care sunt bine amestecate, și nu sunt -- desigur, nu sunt perfect amestecate, tot Pacificul și Atlanticul și așa mai departe. Dar este mult mai bine amestecat, să zicem, decât organismele din litosferă, unde există organisme la un kilometru în pământ. Ei nu se mișcă foarte repede. Deci, atunci când aveți o populație de aceeași dimensiune, așa cum vă amintiți dintr-una dintre primele noastre prelegeri despre dimensiunea populației, efectul mărimii populației determină rata de derive și optimitatea organismului. Deci, unul dintre lucrurile pe care le facem, când am vorbit despre exploatarea biosferei, unul dintre lucrurile pe care le căutăm sunt instrumente noi pe care le putem folosi pentru nanoinginerie. Și unul dintre animalele mele de companie de care devin interesat , nu lucrăm la același lucru, dar este destul de interesant, este un set de-- am menționat acest lucru pe scurt în prelegerea privind interacțiunea dintre medicamentele și proteinele, unde -- dar nu cred că l-am menționat pe acesta anume -- în care aveți polichetide care merg împreună. Este un alt polimer care are anumite asemănări cu polimerii de bază despre care am vorbit, dar fiecare pas din el trebuia să aibă o enzimă proteică - un domeniu enzimatic pentru a realiza asta. Și astfel, una dintre acestea este tetraciclina. Și acesta este unul dintre cele mai aromatice tipuri de compuși aromatici cuplati care sunt fabricați pentru că aveți aceste [INAUDIBILE] și aromataze în plus față de etapele de polimerizare. Și așa faci chestia asta care arată cam ca o hidrocarbură poliaromatică. Și, de asemenea, în natură, veți găsi, în funingine, în incendiile de pădure, în tot felul de fenomene naturale, veți găsi hidrocarburi aromatice policiclice, despre care unii dintre voi s-ar putea să le cunoașteți ca fiind cancerigeni puternici, dar sunt și doar componente naturale. . Dar, de asemenea, puteți începe să vedeți că asta seamănă puțin cu buckyballs și buckytubes despre care am vorbit când vorbeam despre tranzistori de tip molecular. Deci, posibilitatea de a extrage biosfera pentru enzime care acționează pentru a sintetiza sau degrada această clasă de compuși, cred, ar fi doar un exemplu. Am putea enumera multe altele. Dar partea este doar să visezi, să-ți imaginezi, ceea ce ar vrea să afle acolo. Și dacă există o sursă abundentă a acestuia, atunci ar trebui să puteți... sursa abundentă de, să zicem, compusul, în acest caz, trebuie să puteți găsi un microorganism și o enzimă care să fie însoțită de asta, deoarece există o adevărată o cantitate fenomenală de diversitate. O altă considerație globală foarte importantă, mai degrabă decât să o exploatăm pentru noi instrumente, este să ne gândim la modalități prin care fie am putea proiecta, fie ne-am distruge accidental întreaga planetă, așa cum am putea face sau am putea face cu încălzirea globală. Și poate că este naiv să credem că avem de fapt un efect atât de mare pentru că știm că încălzirea globală se schimbă periodic de-a lungul mileniilor. Dar din înregistrare reiese foarte clar cât de mult dioxid de carbon eliberăm și este logic că este în concordanță cu tipul de schimbări de temperatură care au fost observate de la Revoluția Industrială. În orice caz, când te uiți la, în special, Oceanul de Sud -- în partea de sus a diapozitivului 27 -- poți vedea că există câteva locuri, în special, Oceanul de Sud pare să fie un candidat principal unde ai nutrienți, dar clorofilă scăzută. Și spui, ei bine, de ce ai avea nutrienți mari, dar foarte puțină clorofilă în jur, ceea ce înseamnă că ai bacterii fotosintetice. Și motivul este că aveți o limitare a unor micronutrienți. Micronutrienții înseamnă că nu este necesar în cantitățile mari de care aveți nevoie de azot, fosfor, carbon, oxigen și așa mai departe. Deci, fierul, de obicei, este micronutrientul limitator din Oceanul de Sud. Și, de fapt, au existat mici experimente-pilot pentru a arunca fier de pe spatele vaselor cisternă uriașe. Și acum există cel puțin șapte brevete care au fost depuse pentru a face acest lucru pentru a echilibra creditele de carbon pentru diferite națiuni. Acesta este potențial o parte foarte mare de inginerie terestră care s-ar putea întâmpla. Implică încercarea de a schimba fitoplanctonul. Și așa cum începe să sublinieze această linie, chiar dacă fitoplanctonul reprezintă doar 1% din biomasa globală totală , este aproximativ 50% din fixarea carbonului. Care este sursa acestei anomalii de 50 de ori? De ce, deși merge... cum face 50% din fixarea carbonului? Și ceea ce se întâmplă este că o mare parte din carbon se retrage imediat după ce a fost reparat. În loc să se așeze pe fundul oceanului și să nu ne mai deranjeze niciodată, este returnat. Și modelarea exactă a acesteia necesită o cunoaștere mult mai profundă a exact ce organisme sunt prezente în ocean. Una dintre problemele cu aceasta este însă o problemă genomică, într- un anumit sens, și anume că foarte puține dintre aceste organisme pot fi cultivate în laborator. De ordinul a 99,9% din organismele pe care le eșantionați din ocean sau din sol, o serie de medii diferite, nu cresc bine în laborator. Deci, dacă ar fi să le studiezi, unii oameni simt că cea mai bună cale de a le studia este să se uite direct la genomurile lor, fără a putea neapărat să le crească în laborator. Acum, când vorbim despre această problemă a... chiar dacă fertilizăm oceanele și putem modela întreaga procedură, nu voi intra în detalii. Dar dacă există prădători acolo care iau carbonul fix și îl transformă înapoi în dioxid de carbon, vrei să poți monitoriza asta. Acum, desigur, oceanul este un set mare și complex de autotrofe procariote care sunt, de exemplu, bacterii fotosintetice și bacterii fotosintetice eucariote și prădători procarioți și eucarioți de diferite tipuri. Și acesta este, cred, unul dintre cele mai interesante modele de ecuație diferențială prădător-pradă . Este aproape la fel ca multe dintre celelalte ecuații diferențiale pe care le-am făcut de la prima prelegere despre creștere. Am făcut ecuația logistică, unele dintre cele pe care le-am făcut pe funcția de represor și așa mai departe. Dar lucrul care este destul de interesant la acesta este că nu este vorba doar de o bacterie unicelulară mâncată de un heterotrof unicelular, să zicem că o alge albastru-verde este mâncată de un heterotrof unicelular. Aici, ambii sunt multicelulari. Sunt un fel de multicelulare minime. Dar pentru că sunt... deci Chlorella este una dintre cele mai mici plante, plante multicelulare. Iar Brachionus este un mic rotifer, un animal multicelular. Deoarece sunt multicelulare, totuși, acum aveți mortalitatea demografică și fecunditatea fiecăruia dintre aceste lucruri care trebuie să fie modelate. Acesta este m și lambda pentru Brachionus. Și astfel, acest lucru joacă în aceste ecuații în care aveți aici, în dreapta sus a diapozitivului 28, rata de schimbare a azotului în funcție de timp și concentrația de Chlorella. Deci azotul este N, Chlorella este C. R este Brachionus care se reproduc și B sunt Brachionus care sunt totalul. Și puteți vedea fiecare dintre aceste ecuații și cum se desfășoară. Acum, așa este... și modul în care ei joacă aici este că o faci prin rata de diluție, delta, aici. Și rata de diluție este afișată de-a lungul axei x orizontale pentru fiecare dintre aceste trei diagrame aici. Și ceea ce modelează este în extrema stângă, concentrația de azot în funcție de rata de diluție. Și puteți vedea că obțineți aceste sectoare diferite de comportament. Când te uiți la Chlorella, acesta este un organism verde, fotosintetic, multicelular, în unități de milioane de celule pe mililitru, care poate lua diferite căi aici, unde, în funcție de rata de diluție, obțineți această bifurcare. unde obțineți o împărțire uriașă a concentrațiilor posibile de Chlorella este o curbă și Brachionus, prădătorul, este cealaltă curbă. Acest tip de bifurcare este genul de lucru despre care am vorbit mai devreme, atât în ​​ecuația logistică, cât și în modelarea auto-excluderii. Și în partea dreaptă sus, iată prietenul nostru coeficientul de variație în procente, variind de la 0 la 80 sau cam așa ceva pe axa verticală și rata de diluție. Și din nou, puteți vedea că obțineți un vârf în rata de diluare la aproximativ 0,75. Cele două de jos sunt modele, iar în dreapta sus sunt datele. Puteți vedea, de fapt, când rulați Chlorella și Brachionus reale aici, că obțineți un vârf exact așa cum ați prezice în acest tip de analiză de bifurcație în modelarea cinetică. Acest lucru se datorează... în care obții un comportament interesant în acest complicat... sau acestui ecosistem model destul de simplu în care ai doar două specii. În ocean, desigur, ai mult mai mult. Acum, asta e în lumea largă, unde ai 10 până la 26 de celule. Dar în fiecare dintre noi în această cameră, fără supărare, dar există de aproximativ 10 ori mai multe celule non-umane în fiecare dintre noi decât celulele umane. Și avem propria noastră ecologie. Și există o literatură în care anumite organisme despre care știm că provoacă boli și sunt incluse într-o singură categorie, boli infecțioase, dar mai există un alt set care necesită ceva timp pentru a rezolva. Și puteți vedea aici boli candidate și organisme candidate. Și toate aceste mici baruri care intră aici sunt referințe pe care le poți căuta acolo unde poate nu este încă un caz etanș, sau poate nici măcar nu-- poate există [ INAUDIBILE] controversate sau discreditate, dar acestea sunt link-uri unde, în cele din urmă , aceasta va fi numită o boală infecțioasă. Helicobacter pylori provoacă ulcere gastrice. Cred că acest fapt este practic deja acceptat. Un doctor australian pe nume Marshall a decis să bea o grămadă de Helicobacter pentru a le dovedi colegilor săi, care nu credeau că niciun ulcer de stomac era cauzat de Helicobacter, cu atât mai puțin pe toate. Și l-a băut, s-a vindecat , a băut din nou. Și și-a provocat ulcere gastrice. Și sperăm că niciunul dintre voi nu se va oferi voluntar să facă lucruri similare cu unii dintre acești alți băieți urâți de aici, deoarece cred că unele dintre lista de lucruri pe care le provoacă sunt puțin mai grave decât ulcerul de stomac, iar remediile sunt puțin mai puțin evidente decât leacuri pentru o bacterie gram-negativă precum Helicobacter. Au fost începute diferite eforturi pentru a exploata de fapt, care este legătura cu genomica și biologia computațională? Să mine transcriptomul pentru dovezi ale acestora. Puteți căuta bacterii foarte ușor, deoarece au componente de ARN ribozomal pe care le puteți PCR. Virușii sunt mai complicati deoarece nu sunt conservați sau nu au niciun element conservat universal, cum ar fi ARN-ul ribozomal. Dar au existat eforturi pentru a căuta ceea ce este prezent în transcriptomul uman care nu este prezent în genomul uman. Genomul uman este ceva foarte purificat și clonat și așa mai departe, în timp ce transcriptomul este orice celule pe care le-au măcinat în acea zi și ei. Și într-adevăr, pândesc multe dintre aceste hepatite, papiloame, virus Epstein-Barr, elemente de tip retroviral care nu sunt încă prezente în genomul uman. Genomul uman nu este complet terminat. Deci, aceasta este încă o clauză de evaziune. Dar, practic, acestea sunt arme fumigene cel puțin pentru comensali. Microorganismele și virusurile care trăiesc în țesuturi, unele dintre ele pot fi specifice țesuturilor. Unele dintre ele, subgrup, pot provoca de fapt boală. Și aceasta este întreaga problemă atunci, este rezolvarea cauzei și efectului. Știm cum s-a făcut, eroic, cu Helicobacter pylori, dar cum o facem cu celelalte? Unele dintre ele vor avea modele de cultură de țesuturi. La momentul în care a fost făcută această diapozitivă , dar deci... asta ilustrează doar un fel de flux de informații despre acidul nucleic care vine în jurul... care putea fi extras pentru noi microorganisme, noi viruși care ar putea fi prezenți într-un țesut... mod specific, ar putea fi agenți patogeni. Acestea sunt unele dintre cele mai populare secvențe din care extragem. Evident, umanul a fost popular uneori [INAUDIBIL], genomul uman era la locul lor. Iată Brachionus, prietenul nostru, care a fost destul de sus pe această listă, având în vedere că majoritatea dintre voi probabil nu ați auzit despre Brachionus înainte de această prelegere. Acum ai auzit de el de două ori. Doar că a existat o creștere a interesului pentru secvențiere. Și, bineînțeles, HIV este câștigătorul an de an datorită importanței resecvențierii lui pentru noile mutații. Și chiar are un număr record de noi mutații. Și am vorbit despre HIV dintr-o varietate de puncte de vedere diferite. Una dintre ele este polimeraza, este proteaza, este ținte medicamentoase și ca sursă de rezistență la medicamente. Și că poți urmări acel model, acel tip de modelare a proteinelor la scară atomică, în care cauți noi medicamente în care polimeraza, polimeraza mutantă, nu va fi rezistentă la noul medicament. Dar puteți monitoriza și la scara populației. Pe măsură ce HIV ajunge la un anumit pacient sau la o populație de pacienți, cum se schimbă rezistența la medicamente în funcție de timp? Aici, axa orizontală este în zile, până la 30 de zile, iar apoi axa verticală sunt titrurile virușilor [INAUDIBIL] în funcție de timp. Și ceea ce aveți aici sunt rate de creștere exponențială. Toate acestea sunt la scară logaritmică. Și unde modelezi un lucru precum clearance-ul pentru sistemul imunitar și așa mai departe. Inițial, se credea că acest virus este un virus care se replica foarte lent , aproape criptic. Și apoi s-a descoperit că acesta este de fapt o replicare foarte rapidă , dar sistemul imunitar răspunde foarte rapid. Doar fiecare dintre aceste modele pe care le-am trecut are un set de parametri cu care se potrivește. Într-un anumit sens, puteți afla destul de multe despre un model doar văzând ce parametri sunt prezenți sau absenți, dacă sunt determinați experimental, cât de precis și așa mai departe. Și parametrii model aici sunt rata de mortalitate a celulelor T CD4+ neinfectate, același lucru pentru celulele infectate și pot avea diferite [INAUDIBILE], puteți vedea în extrema dreaptă că există o diferență uriașă între o dietă de 1/4 pe zi față de [INAUDIBIL] și așa mai departe. Există rate de infectare, rate de pierdere a virusului, producție, valoare de prag pentru remisie, așa mai departe și așa mai departe. Și aceștia sunt parametri importanți pentru modul în care populația virală se schimbă în cadrul unei persoane sau al populației. Modul în care se răspândește prin populație depinde, în multe cazuri, de imunitatea turmei și așa mai departe. Și intrăm în probleme de sănătate publică. Este aproape un truism că majoritatea anilor suplimentari de calitate ai vieții, anii de viață ajustați în funcție de calitate aici, QALY, pe care îi avem în lume, faptul că speranța noastră de viață este mult mai lungă și așa mai departe, sunt în principal decizii de sănătate publică care au făcute, nu atât farmaceutice. Lucruri precum apa curată au avut un impact uriaș. Și deci trebuie să ne gândim, dar chiar și atunci când te gândești la aspectele farmaceutice, trebuie gândit în sensul sănătății publice. Și un număr surprinzător de funcționari din domeniul sănătății publice chiar și din cele mai dezvoltate națiuni, poate că majoritatea nu au educație formală în sănătatea publică. Așa că vă îndemn pe toți să obțineți măcar puțină educație în acest sens. Pentru că în asta, avem... aici, ei încearcă să construiască și au construit modele cantitative, nu numai pentru cinetica prin care o boală va trece printr-o populație sau chiar printr-un individ, ci și pentru modul în care iei decizii. Și acest lucru are un impact asupra modului în care sunt deciziile - felul în care aceste proiecte diferite sunt prioritizate. În orice moment, este posibil să aveți sute de vaccinuri candidate diferite, care este una dintre strategiile majore și foarte eficiente de sănătate publică . Și acesta este modul în care ei le prioritizează. Deci, nivelul unu, economisește bani și îmbunătățește viața. Așa că este aproape deloc o idee. Apoi ai diferite niveluri. Avem că ar putea costa 10.000 USD sau 100.000 USD pe an de viață economisit ajustat în funcție de calitate. Și astfel, candidații de nivel unu sunt citomegalovirusul și vaccinurile terapeutice. Acestea nu vizează o boală infecțioasă, sunt pentru diabet, artrită reumatoidă, scleroză multiplă, diverse bacterii. Și, desigur, HIV nici măcar nu a fost în acest studiu, deoarece era o prioritate atât de mare deja în cadrul NIH. Deci, există un rol pentru genomica și biologia computațională, titlul acestui curs, în această cercetare și dezvoltare de vaccin? Cred că răspunsul este da, dar necesită multă creativitate și ingeniozitate din partea tuturor părților tale. Există noi oportunități cu vaccinurile ADN în care puteți avea unul sau mai multe ADN-uri injectate intramuscular sau o varietate de alte moduri. Ceea ce este eliberat de vaccinul ADN poate fi diverse așa-numite vaccinuri intracelulare, care pot acționa fie prin imunitatea mediată celular, fie într-un alt mod intracelular. ARNi este o modalitate care se dezvoltă rapid de a furniza lucruri care nu pot fi considerate în mod clasic terapii sau vaccinuri. Conceptul de multiplexare-- mulți dintre noi am primit mai multe vaccinuri simultan. De obicei, în fiecare an, vaccinul dumneavoastră antigripal va conține două sau trei tulpini. Dar, după cum puteți vedea din acest articol din mijloc, diversitatea anumitor boli, cum ar fi HIV și gripa, aproape că solicită atenția genomicii. Diversitatea care poate apărea, fie de la an la an, fie în întregul set global de viruși. O altă oportunitate este atunci când avem vectori pentru, să zicem, vectori de artropode, vectori de insecte precum țânțarul. Și avem oportunități de a lovi malaria și toate diferitele etape ale vieții. Există mai multe etape de viață în cadrul oamenilor și mai multe etape în cadrul insectelor vector. Și acum, genomica acestor doi tocmai a apărut recent, în aceeași săptămână, în Nature and Science. Acest lucru oferă un set complet nou de inspirații pentru munca care poate fi făcută pe acestea. Cred că ar trebui să luăm o mică pauză acum și vom încheia discuția după acea pauză.