- Următorul conținut este furnizat de MIT OpenCourseWare sub o licență Creative Commons. Informații suplimentare despre licența noastră și despre MIT OpenCourseWare în general sunt disponibile la ocw.mit.edu. GEORGE CHURCH: Bine, bine ai revenit. Tocmai am încheiat discuția despre prădători, pradă și paraziți gazdă, ilustrând- o cu modalități prin care putem avea un impact asupra modelării ecologice în oceane și în sănătatea publică. Și astfel de considerente încep să ne aducă în care sunt considerentele globale și socioeconomice ? Ce fel de impact au aceste modele asupra modului în care luăm decizii? Și în acest context, mă bucur să fiu asociat cu Proiectul Genome. Este unul dintre primele proiecte științifice de orice scară rezonabilă care a avut încă de la început, de la prima finanțare propusă pentru el în 1990, o componentă de 3% rezervată pentru probleme etice, juridice și sociale sau LC. Și unele dintre conflictele care sunt acoperite de către beneficiarii de granturi în această parte a Proiectului Genome au fost nediscriminarea genetică, confidențialitatea, drepturile reproductive, clonarea, stigmatizarea psihologică care poate proveni din prea multe cunoștințe, controlul clinic al calității , ceea ce se poate întâmpla cu false pozitive și false negative la examenele clinice, probleme de siguranță și de mediu, cum ar fi cele despre care tocmai vorbeam și altele pe care le voi ridica. Incertitudini, nu doar în controlul calității, ci și în incertitudinile în testarea minorilor. Probleme de diversitate, atât biodiversitatea, cât și diversitatea umană, precum și comercializarea produselor. Cine deține celulele mele când le dau unui spital sau unei companii pentru a mă ajuta să mă vindece? Dețin apoi toate drepturile de brevet? Deci subiectele subliniate sunt cele, cele patru subiecte subliniate despre care vom vorbi în următoarele câteva slide-uri. În ceea ce privește nediscriminarea, aceasta poate merge în orice direcție. Va merge în direcția în care o împing forțele pieței, adică alegătorii. Dacă vrem să adoptăm legi care să spună că, dacă George Church îi secvențiază genomul și el trebuie să raporteze acea secvență companiei sale de asigurări sau, mai rău, compania de asigurări o va obține înainte de a vrea sau nu. Dar, la celălalt capăt al spectrului, și sper că tendința care ne va face mult mai ușor să ne împărtășim datele sau să ne folosim datele -- asta este -- este că Legea privind nediscriminarea în asigurările de sănătate și ocuparea forței de muncă a fost [? andocat?] în 1999, a fost introdus și adoptat, ceea ce ar extinde protecția angajării în sectorul guvernamental la sectorul privat, în măsura în care acest lucru poate fi generalizat. Nu știu exact unde se duce, dar se poate spera că... Adică clar că vom face întotdeauna un fel de discriminare bazată pe genetică, care poate fi evaluată, cum ar fi într-un interviu, știi , înălțimea, prietenia, genul ăsta de lucru. Dar nu o vom face neapărat pe baza secvenței genetice. Și acestea sunt probleme grele. Este natura probabilistică a deciziilor pe care le iei în timpul unui interviu diferită de decizia probabilistică pe care ai lua-o pe baza unei scanări ADN? Care este mai precis? Vrei să fie mai precis? Vrei să fie mai puțin precis? Si asa mai departe. Dar, în mod clar, există tendința în ceea ce privește legislația este spre utilizarea mai puțină a informațiilor pentru discriminare. Cu siguranta la nivelul asigurarilor. Și este potrivit în asigurări, deoarece într-un mod care ar trebui să fie un proces prin care riscul este împărțit. Deci problema curselor. De obicei, rasele, unii oameni consideră că aceasta este o definiție riguroasă din punct de vedere științific, alții nu. Unii consideră că implică mișcări foarte, foarte largi, cel puțin în alte organisme. Poate acoperi blocajele destul de detaliate ale populațiilor. Dar, în orice caz, există elemente ale structurii populației care cu siguranță sunt importante, fie că le atribuiți raselor majore, fie populațiilor minore, mai mici. Și exemple aici, am vorbit deja despre variantele hemoglobinei evoluate pentru a rezista malariei. Va fi una dintre temele de astăzi. Și ca și în cazul diferențelor de pigmentare a pielii, presiunea mediului pentru a dezvolta o trăsătură la nivel de grup a fost puternică și poate implica un număr foarte mic de gene. Obțineți efecte fondatoare în cazul în care o anumită populație este foarte îmbogățită pentru o anumită boală, cum ar fi Huntington, în cazul lacului Maracaibo din Venezuela sau Tay-Sachs în unele populații evreiești. Deci, când aveți aceste populații bine izolate, cred, puteți vedea în literatura genetică a populației cum pot fi utilizate în diferite moduri. Dar, în general, și este un fel de cel mai larg nivel, împărtășim cu toții un set mare de polimorfisme dobândite în mod obișnuit . Și chiar și cu furnicile, cea mai mică subpopulație, încă se cuvine să ne uităm la detaliile variațiilor individuale ale secvenței ADN din haplotipuri sau genotipuri. Am două tobogane periculoase la rând. Probabil că aș putea veni cu încă câteva, la fel și tu. Dar unul dintre ei este... acesta este într-adevăr un susținător foarte puternic pentru modelingul ei. Și este un diapozitiv total anecdotic în sine este neștiințific, istoric. Dar aceasta este punctul de vedere al criticilor asupra influenței uriașe pe care Lysenko a avut-o asupra geneticii și biologiei în Uniunea Sovietică încă din primele zile ale revoluției. Și adevărata lui teorie a fost moștenirea caracteristicilor dobândite. Și nu este nimic intrinsec în neregulă cu moștenirea caracteristicilor dobândite în linii mari. Nu este cu siguranță un fenomen biologic comun. Și la acea vreme, nu a ajutat biologia lor să progreseze în același ritm ca restul lumii, care urmărea în principal modelele de moștenire mendeliană. Iar acest critic între ghilimele a simțit că obiceiul lui era să raporteze numai succese. Acesta este un obicei de a te simți cu adevărat. Iar rezultatele sale s-au bazat pe dimensiuni extrem de mici ale eșantioanelor, înregistrări inexacte și absența aproape totală a grupurilor de control. A făcut o greșeală timpurie în calcul care a provocat comentarii printre alți specialiști din domeniul său și l-a făcut extrem de negativ față de utilizarea matematicii și științei. Greșelile nu ar trebui să vă facă să renunțați la matematica și știința. Sper că aceia dintre voi, probabil că toți cei din această clasă au făcut o greșeală la matematică. Și, sperăm, niciunul dintre voi nu va renunța la matematică în viitoarea voastră biologie. Iar al doilea pericol este pericolul științei fără etică. Acum ajungeți la povestea cu adevărat remarcabilă că, în 1979, a avut loc o eliberare de spori de antrax 836 și o parte din fosta Uniune Sovietică. Și câțiva ani mai târziu, de fapt în 1999, această carte a fost publicată descriind ce se afla în spatele asta. Și ceea ce a fost în spatele asta a fost cu decenii mai devreme, în 1953. A existat o scurgere într-una, cred, din evoluțiile lor cu antrax. Și apoi, în 1956, ei au descoperit că unul dintre rozătoarele pe care i-au capturat în sondajele lor de rutină ale canalizării căutând un posibil antrax, că de fapt o tulpină devenise mult mai virulentă decât originalul cu care lucrau. Și, de obicei, răspunsul oficialului de sănătate publică sau chiar al unei persoane rezonabile ar fi să omoare acest lucru. Dar, în schimb, au decis că acest lucru este grozav. Să-l cultivăm. Iar ideea a fost să-l instalez în aceste rachete care erau vizate de orașele occidentale. Și apoi asta i-a dus în cele din urmă la depunerea accidentală de spori asupra propriilor oameni ai acestei tulpini mult îmbunătățite. Așadar, întrebarea pentru comunitatea noastră, deoarece aceste instrumente de inginerie a genomului devin din ce în ce mai ușoare, în cazul în care, practic, puteți secvența genomii ieftin și chiar sintetiza genomii ieftin. Și o mare parte din aceasta va fi în domeniul public, ce poate împiedica aceasta să fie o formă de terorism foarte ușor de deghizat și potențial foarte ieftină? Și o parte din asta este că facem tot ce putem face pentru a îmbunătăți fie instrumentele de detectare, fie instrumentele de inginerie a genomului, pentru a le face mai mult un tip de apărare decât de atac. Dar acest lucru s-a făcut în primele zile ale ADN-ului recombinant, unde vectorii au fost proiectați astfel încât, dacă vectorul ar scăpa vreodată din laborator, ar muri imediat. Ar fi lipsit de nutrienții de care avea nevoie pentru a crește. Ar fi foarte sensibil la detergenții care apar de obicei în canalizări și așa mai departe. Acum, vectorii pe care îi folosim astăzi, aceștia nu erau foarte robusti. Nu au crescut prea bine în laborator, cu atât mai puțin în canalizare. Dar se dovedește că eliberarea aleatorie este o problemă cu risc destul de scăzut . De asta eram îngrijorați în anii 1970 cu ADN-ul recombinat. Dar eliberarea intenționată a organismelor modificate genetic reprezintă o problemă mai mare astăzi. Și, desigur, organisme modificate genetic de pe această diapozitivă au fost create și proiectate de-a lungul mileniului, poate 10 milenii sau cam așa ceva, fără licență. Și au avut mare succes. Îți imaginezi acest mic lucru asemănător buruienilor în stânga sus și ajungi cu acest minunat porumb din 4 iulie . Și este un porumb hibrid. Și, în mod similar, acești câini variază peste trei logaritmi în masa adultă abia ar fi recunoscuți ca aceeași specie dacă nu i-am cunoaște și i-am iubi foarte bine. Dar acestea sunt exemple de inginerie genetică care a fost făcută înainte de genomica. Dar acum, când folosim ADN-ul recombinant în special, dar genetic orice fel de modificare genetică interspecifică , acest lucru ridică cu siguranță probleme de mediu, în special în țările în curs de dezvoltare... Îmi pare rău, să zicem națiunile europene în care sunt bogate și nu o fac. nu au nevoie de multă îmbunătățire a nevoilor lor agricole. Unele dintre țările în curs de dezvoltare au nevoi foarte clare de genetică, sau simt că au, pentru organisme modificate genetic . Unele dintre acestea includ producerea de vaccinuri în plante. Vaccinurile sunt una dintre modalitățile cele mai rentabile de a genera rezultate în domeniul sănătății publice, dar poate și mai eficient ar fi ca bananele și alte culturi să conțină vaccinuri. Și acestea chiar au fost dezvoltate. Dar a fost greu să fie furnizate efectiv din cauza preocupărilor legate de eliberarea de organisme modificate genetic . Posibil răspuns alergic și așa mai departe. Toleranța la sare și secetă este extrem de importantă. Ei vin adesea împreună. Și există un număr mare de plante tolerante la secetă și sare , așa-numitele plante de înviere. Aproximativ 100 de specii diferite, complet diferite, care ar putea oferi noi gene care pot fi introduse în plante netolerante la secetă și sunt introduse de oamenii de știință din lumile în curs de dezvoltare, cum ar fi Africa. Terminatorii au fost inițial, este așa popular, nepopular, popular din nou. Au fost populari în rândul companiilor care le-au dezvoltat din motive pe care poate nu le știm. Dar a existat îngrijorarea sau reacția a fost că companiile fac acest lucru pentru a împiedica fermierii să reînsămânțeze. Prin terminator însemna că semințele de generație următoare vor fi inutile. Și fusese obiceiul unui fermier să resămânțeze. Și astfel terminatorii nu s-au vândut o vreme. Dar apoi, din cauza îngrijorării cu privire la dispersarea organismelor modificate genetic, acum terminatorii devin din nou mai interesanți pentru un set larg de oameni. Vorbești despre agricultura ecologică, există o controversă cu privire la cea mai strictă definiție a acestui lucru, care nu implică îngrășăminte anorganice precum nitrați și fosfați și așa mai departe. Dar asta înseamnă o încărcătură foarte mare de animale. Încărcătura mare de animale înseamnă că trebuie să utilizați o mulțime de culturi de legume pentru a produce îngrășământ pentru celelalte legume. Și după cum ați subliniat că naturalul nu este neapărat inofensiv. O mare varietate de compuși naturali, pesticidele naturale, sunt, de asemenea, cancerigeni. Și iată lista de rufe din partea de jos a diapozitivului 43. Clonarea celulelor stem. Avem probleme cu clonarea cu siguranță. La aproape fiecare specie, chiar și la cele de succes, există o varietate de specii care au fost încercate și nu au reușit. Sunt unele care au fost încercate. Și dacă te uiți la studii în detaliu, acestea sunt exemple de defecte de dezvoltare mai mari decât se aștepta la acea specie, de la câteva procente în sus. Și, evident, există un fel de reprogramare epigenetică care are loc aici în care nu obțineți toate contribuțiile potrivite din genomurile materne și paterne . Și acest lucru poate fi eventual studiat cu profile de expresie. Putem începe să folosim toată automatizarea noastră pentru a analiza modul în care putem crește fracția de celule stem pe care le-am putea lua celule adulte și le-am trimite în linii diferite sau putem formula modalități de a transforma fie o celulă stem adultă în alta, fie o celulă stem adultă. celula într-o celulă stem puțin mai primitivă și păstrează totuși avantajele așa-numitei clonări terapeutice, care ar fi menținerea unei bune histocompatibilități, să zicem, cu pacienții. Deci, în sfârșit, educație. De ce ar trebui să aducem educația într-un curs? Am vorbit despre modele de luare a deciziilor în sănătatea publică. Dar există și un set similar pentru educație. Vrem să putem face față incertitudinii, complexității, cuantificării. Sunt sigur că am introdus, sau noi, am introdus o mulțime de incertitudine și complexitate în cuantificare în viețile voastre cu acest curs. Îmi cer scuze pentru părțile care sunt dureroase. Sper că nicio durere, niciun câștig nu are vreo aplicabilitate aici. Vrem să... o temă a acestui curs a fost să vă prețuim excepțiile. Adună-le și acestea pot fi descoperiri. Cel puțin te vor menține sincer și te vor împiedica să faci greșeli mari. Dorim să putem traduce de la un tip de date la altul, de la o bază conceptuală la alta, să integrăm diferite sfere conceptuale adiacente sau cele foarte îndepărtate. Modul în care facem acest lucru, slide 47, trebuie să avem măsuri ale progresului nostru, măsuri ale calității datelor de bază și modelelor. Și am făcut deja acest lucru într-o oarecare măsură, practic, pentru structuri tridimensionale și date secvențe, informațiile primare și terțiare. Pentru difracția cu raze X, aceasta datează din anii '60, avem măsuri de calitate a datelor care includ rezoluția, calitatea modelului, care este factorul R despre care am vorbit înainte. Avem modalități de a face căutări de similaritate. Pentru secvențiere, o întreprindere mai recentă în anii '80, sfârșitul anilor '80, începutul anilor '90, am lansat Proiectul Genome cu gânduri de măsurare a calității datelor în termeni de discrepanță pe pereche de baze. Ar trebui să fie mai puțin de 1 parte din 10 până la a patra. Modelele, de obicei, sunt modele de conservare a proteinelor. Și o căutare de similaritate este una dintre cele mai mari aplicații ucigașe din toate timpurile, care este [? ultimul. ?] Și apoi, pentru funcție, suntem mai puțin departe. Nu prea avem numere de acces, așa cum am spus. Nu avem cu adevărat modalități grozave de a face căutări de similaritate prin baze de date de imagini sau căutări de similaritate, altele decât coeficienții de corelație. Dar cred că acest lucru se schimbă rapid. Când începem să aplicăm aceste modele, acest lucru nu este doar în sensul educației, ci și în sondarea acestor rețele despre care am vorbit , chiar mai mult dincolo de luarea în considerare a rețelelor neuronale și a interacțiunii noastre cu alte organisme, cum ar fi combinând cele două, rețelele neuronale și interacțiunea noastră cu alte organisme, ecologia, este această noțiune de biofilie. Și anume că noi, ca ființe umane și alte animale destul de inteligente, suntem conectați subconștient la alte ființe vii. Este clar că, indiferent cât de urban sau despre ce cultură vorbiți , visele de șarpe ocupă un loc foarte proeminent. Și asta are de-a face cu nevoia primatelor de a evita și de a urmări șerpii din vecinătatea lor și din vecinătatea tribului. Animalele mici sunt drăguțe. Doar că știm asta. Și sunt mult mai drăguți decât adulții, indiferent care este animalul, cu posibila excepție a șerpilor. [Râsete] Și există efecte anecdotice, cel puțin, posibil bine caracterizate ale fractalilor verzi pe care ne place să le vedem în copaci și plante. Și făcând acest lucru cu un pas mai departe de acest tip de gând foarte stimulant că de fapt am co-evoluat, sistemul nostru nervos a co-evoluat atât de mult cu aceste alte lucruri. Ar fi firesc să fim foarte în concordanță cu ei, deoarece supraviețuirea noastră ar fi depins de capacitatea noastră de a evita șerpii și de a face față arbuștilor verzi versus maro. Și dacă faci un pas mai departe, o mare parte din ceea ce facem în științe umaniste spune că ne afectează estetica și abordările noastre, credințele noastre sunt afectate de această moștenire. Și asta este ceea ce E.O Wilson a susținut. Și aș spune că este destul de controversat așa cum ar trebui să fie. Dar, în general, câmpurile lungi separate se reunesc -- este această definiție a consilienței -- și creează noi perspective. La fel ca chimia și genetica ne aduce biologia moleculară. Și întrebarea este, toate eforturile umane sunt pregătite pentru așa ceva, de la sentimente religioase la piețele financiare și așa mai departe? Și dacă sau nu, cum ar putea contribui genomica și biologia computațională? Este surprinzător uneori când aceste lucruri contribuie. Și iată câteva speculații în acest sens. Avem metode de imagistică îmbunătățite. Am vorbit despre imagistica în contextul in situ. Unele versiuni foarte funcționale ale acesteia sunt tomografia cu emisie de pozitroni și imagistica prin rezonanță magnetică, care vă permit să monitorizați lucruri precum fluxul sanguin sau absorbția metabolică în diferite părți ale unui creier care metabolizează activ. Și aici puteți injecta un compus marcat cu O-15. Și puteți obține o rezoluție a imaginii de ordinul a nouă milimetri. OK, deci voxelii de aici, elementele de volum, sunt limitate în acel interval. Și cam în cele 20 de secunde este un fel de interval de timp în care lucrați. Și acest lucru a fost aplicat la o întreagă varietate de sarcini comportamentale interesante. Aproape orice vă puteți gândi la numărarea memoriei, așa mai departe la oameni. Și puteți mapa părțile creierului care răspund în mod diferențial la un control și un interval de timp experimental pentru același pacient în același aparat. Și aici, asta este doar pentru a vă arăta cât de departe pot să merg și să mă conectez la ceea ce vorbeam în diapozitivul anterior, aici subiectele religioase, pacienții, au fost părțile diferențiale ale creierului monitorizate aici sunt într-un proces de recitare religioasă și în oprirea controlului. Și acestea sunt toate P mai mici decât P la semnificația 0,001 prin statisticile foarte complicate care sunt utilizate în analiza acestor hărți funcționale. Acum, să nu ne lăsăm pe această notă, ci să o conectăm mai mult la genomica și biologia computațională este mai mult în centrul acestui curs. Iată un exemplu de modul în care imagistica prin rezonanță magnetică, care poate fi aplicată expresiei genelor, cum le aducem pe acestea două împreună, un fel de expresie a genelor imagistice. Și una dintre puterile acesteia, în contrast, tomografia cu emisie de pozitroni a avut o rezoluție de aproximativ 9 milimetri. Acesta are o rezoluție de 10 microni , cam în domeniul de rezoluție optică. Dar, spre deosebire de metodele optice, aceasta va funcționa pentru organismele opace de impact. Și, în sfârșit, așa că RMN va face asta în general. Dar pentru a-l conecta la expresia genelor, trebuie să etichetați expresia genei în acest fel, iar noi avem proteină fluorescentă verde, avem proteine ​​fluorescente în alte culori. Avem luciferaza, glicozide de date și așa mai departe. Unul dintre acestea trebuie să fie pornirea unui obiect care are suficient contrast și imagistica prin rezonanță magnetică. Și un exemplu în acest sens este un mod de a închide un ion de gadoliniu, astfel încât să puteți vedea acest mic inel tiran galactic din dreapta sus îl acoperă. Și mica legătură roșie de acolo este scindată de beta galactozidază, fuziuni lacZ. Și astfel, acum puteți realiza aceleași construcții de reporter care au fost folosite pentru a face, de exemplu, celule albastre cu un indicator metric de bază cu lungimi de undă optică. Ei bine, acum cu rezonanță magnetică, imagistica a eliberat acel gadoliniu. Deci, acum este accesibil solventului, are o rezonanță diferită și puteți obține un contrast puternic aici. Într-un organism viu în partea de sus, cu o rezoluție de 10 microni, spre deosebire de un organism fix, care este necesar pentru a obține colorarea in situ a întregii monturi cu lacZ. Deci, cred că aceasta este o combinație foarte interesantă de a putea folosi ceva viu în țesut opac cu un fel de etichetă genomică. Ei bine, pe această notă religioasă, vom încheia cursul, partea mea din el, partea prelegerii. Și, făcând acest lucru, vreau să le mulțumesc în mod deosebit, nu doar TF-urilor din acest an, la care vom ajunge într-un moment, ci și celor care au ajutat la începerea acestei etape a cursului. De fapt, cursul datează din '88. Dar aceștia sunt câțiva dintre teaching Fellows din 1999 și 2000, 2001. Unul dintre acești Teaching Fellows, [? Suzanne?] [? Camille, ?] a rămas cu noi ca profesor șef anul acesta. Ea a fost la vârf de... și sunt foarte recunoscător tuturor celor de aici, Woody, [? Iunie, ?] [? Len, ?] Tom, [? John, ?] [? Juang?] [? Hong, ?] Gary și [? Lachmans. ?] Dacă vreunul dintre voi este aici, ați putea să vă ridicați, să vă faceți semn cu mâna. Mulțumesc foarte mult. Într-adevăr, îmi place. Și dacă acest curs va continua să supraviețuiască, avem nevoie de TF pentru anul viitor. Așadar, dacă cineva dintre voi crede că are lucrurile potrivite și crede că acest curs ar trebui să supraviețuiască, vă rugăm să ne contactați. Să sperăm că va fi un număr pozitiv finit. Ne plac foarte mult proiectele și ne-ar plăcea -- și în trecut, mulți studenți au fost reticenți să nu mai lucreze la proiect după ce cursul s-a terminat și le-a fost atribuită nota și așa mai departe. Și că nimic nu m-ar putea face mai fericit decât să fac asta. Există o limită la cât de mult te pot ajuta să faci asta. Dar dacă pot face ceva pentru a ajuta, oferind mentorat suplimentar și așa mai departe, mi- ar plăcea să fac asta. Unele dintre acestea au dus chiar și la publicații mai târziu. Am început acest curs, slide-ul patru din prima prelegere, de fapt primul slide real sau prima prelegere, a fost despre originile zerourilor și unuurilor. Un fel de joc pe numărul cursului 101, de unde provine codul binar? Și l-ai putea atribui lui Leibniz sau unuia dintre matematicienii moderni din secolul al XVIII-lea . Dar Leibniz însuși a descoperit că fusese deja inventat cu aproximativ 5.000 de ani în urmă de primul împărat al Chinei. Și de atunci, unii oameni au mers atât de departe încât să ia această codificare binară, gravura, care are 64 de hexagoane și a aranjat- o în așa fel încât a decodificat- o astfel încât să se potrivească efectiv cu codul geniculat care are 64 codoni. Deci, pentru cei dintre voi care sunteți studenți ai gravurii, sperăm că acum are un nou sens pentru voi. Și pentru a sublinia acest simbol yin și yang aici, amintiți-vă că scopul de a avea punctul negru în zona albă și punctul alb reciproc în zona neagră este de a vă aminti că lucrurile nu sunt doar alb-negru. Nu sunt doar zerouri și unu. Au mai multă complexitate și sunt în continuă schimbare. Aceasta este cartea schimbărilor, iar acest curs este despre schimbare. Și ar trebui... să faci biologie computațională. Nu este vorba doar de calcul. Nu ținându-te ocupat la computer, ținându-ți computerele ocupate tot timpul. Este vorba de a gândi, de a gândi cât de larg poți. Deci mulțumesc foarte mult. [APLAUZE]