[SCRÂȘIT] [FOSȘIT] [CLIC] MATTHEW VANDER HEIDEN: OK. Astăzi vom începe discuția despre -- cu o discuție despre glicoliză ca cale și despre modul în care putem folosi oxidarea favorabilă a glucozei pentru a permite adăugarea de fosfat și, în același timp, producând intermediari utili care ne permit să facem ATP sintază -- sinteza ATP și menține un raport ridicat ATP-ADP în celule. Acum am întocmit aici întreaga cale glicolitică, așa cum ați văzut la sfârșitul ultimei prelegeri, și vreau să o parcurg aici pas cu pas. Și astfel, primul pas în glicoliză, despre care am vorbit deja , este că avem glucoză. Aceasta este, desigur, alfa-D-Glucoză în... L-am desenat în forma alfa. Dacă OH ar fi îndreptat în sus, aceasta ar fi forma beta, doar o revizuire rapidă. Voi renunța la alfa și beta și la denoția de stereochimie în continuare. Această moleculă de glucoză, așa cum am discutat anterior, este mai întâi prinsă în celule prin fosforilarea de către enzima hexokinaza, uneori abreviată HK, pentru a da glucoză 6-fosfat. Neprezentat aici, această glucoză 6-fosfat suferă apoi o reacție de izomerază prin intermediul formei de lanț deschis. Din nou, am discutat despre această reacție când am discutat despre zaharuri. Și astfel, aceasta ar fi catalizată de glucozo-fosfat izomerază și o duce de la aldoză la cetoză, iar acum aveți fructoza - cetoza fructoză 6-fosfat prezentată aici sub formă de furanoză. Această fructoză 6-fosfat este apoi fosforilată a doua oară de o enzimă numită fosfofructokinază, abreviată de obicei PVK. Este fosforilat în poziția 1 pentru a da fructoză 1,6-bisfosfat, prezentată aici. Acea fructoză 1,6-bisfosfat poate fi apoi scindată prin intermediul enzimei aldolaze. Clivajul are loc sub forma de lanț deschis pe care am desenat-o aici, în colț. Practic, împărțirea moleculei în jumătate pentru a forma două trioze, dintre care una este cetoza dihidroxiacetonă fosfat, practic jumătatea superioară a moleculei. Cealaltă este jumătatea inferioară a moleculei, aldoză gliceraldehidă 3-fosfat. Aceste două trioze pot fi interconvertite, aldoza și cetoza prin intermediul izomerazei. Enzima care face acest lucru se numește trioze fosfat izomerază. Și pentru a merge înainte, practic, ia dihidroxiacetona fosfat care vine din jumătatea superioară și poate transforma tot carbonul din fructoză 1,6-bisfosfat în doi gliceraldehidă 3-fosfați. Acea gliceraldehidă 3-fosfat, așa cum am discutat data trecută, este substratul reacției GAPDH, gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenază, GAPDH. care, așa cum am discutat data trecută, cuplează oxidarea acestei aldehide la acest acid cu adăugare de fosfat. Acea reacție de oxidare, electronii trebuie să meargă undeva, acolo intervine cofactorul NAD. Preia doi electroni, generează NADH și, în acest proces, această enzimă generează această moleculă, 1,3-bisfosfoglicerat sau 1,3-BPG. Amintiți-vă că molecula de 1,3-BPG a fost unul dintre intermediarii utili prin care am putea suferi sinteza favorabilă a ATP chiar și la raportul ridicat ATP-ADP găsit în celule și asta pentru că putem transfera fosfatul din această grupă acidă pe ADP. Aceasta ne oferă un ATP și produsul 3-fosfoglicerat 3-PG realizat de enzima fosfoglicerat kinaza. Acea moleculă 3-PG poate suferi apoi ceea ce se numește o reacție mutază. Și astfel fosfatul este mutat din poziția 3 în poziția 2 a gliceratului. Deci 3-fosfoglicerat la 2-fosfoglicerat, realizat de fosfoglicerat mutaza, adesea abreviat PGAM. Acest 2-fosfoglicerat poate suferi apoi o deshidratare către... de către o enzimă enolază pentru a da moleculei fosfoenolpiruvat. . Fosfoenolpiruvatul a fost al doilea dintre acești intermediari utili care permit sinteza ATP în ciuda raportului ridicat ATP-ADP din celule, iar acea reacție, așa cum am discutat deja, este efectuată de piruvat kinaza și vă permite să generați un alt ATP. Acum, pe măsură ce am trasat calea glicolitică aici, am enumerat și prima delta G0 pentru fiecare pas în reacție. Amintiți-vă, acest lucru este informativ cu privire la echilibrul pentru fiecare dintre aceste reacții individuale. Veți observa că pentru mulți dintre pași, acel delta G0 prim este pozitiv. Amintește-ți ce înseamnă asta. Asta înseamnă că echilibrul favorizează stânga. Aceasta este direcția inversă a întregii căi. Cu toate acestea, dacă adunați toate acestea, prima delta G0 pentru întreaga cale - deci prima delta G0 pentru întreaga cale, glucoza la piruvat adaugă până la 6,9 kcal negative pe mol. Și astfel că negativul 6,9 înseamnă că pentru întreaga cale, echilibrul favorizează dreptul. Deci glucoză la piruvat, direcția corectă. Și de aceea aceasta poate funcționa ca o cale generală, chiar dacă unii dintre pașii individuali, echilibrul poate favoriza direcția opusă. Acum veți observa că există câțiva pași favorabili în care delta G0 prime este destul de negativ. Piruvat kinaza, fosfoglicerat kinaza, hexokinaza, fosfofructokinaza. După cum am vorbit mai devreme, acestea sunt capabile să împingă pașii mai puțin favorabili în amonte, menținând concentrații de produse precum 1,3-bisfosfogliceratul scăzute, permițând astfel acestei reacții nete să avanseze. Veți observa că am desenat trei pași aici ca fiind ireversibili - hexokinaza, fosfofructokinaza și piruvat kinaza. Amintiți-vă, toate acestea sunt reacții la noi... nu există o reacție ireversibilă. Există anumite condiții în care reacția inversă, desigur, se poate întâmpla. Deși nu uitați, când am discutat despre ireversibil în metabolism, ceea ce ne referim este ireversibil în condiții fiziologice - adică, condițiile găsite în celule. Veți observa că acești trei pași sunt trei dintre cei patru pași care au un prim delta G0 foarte negativ . Și așa te-ai aștepta că, dacă ar fi să inversăm acele reacții, ai avea nevoie de un fel de aport de energie și vei vedea mai târziu că acestea sunt punctele de control sau, de asemenea, pașii reglementați în această cale. Și mai sunt și site-urile, doar pentru a vă oferi o previzualizare, cu care va trebui să ne ocupăm dacă vom încerca să sintetizam glucoza, gluconeogeneza, inversul glicolizei. Acum, desigur, aceste prime delta G0 sunt foarte informative despre ceea ce se întâmplă la echilibru, dar, desigur, ceea ce se întâmplă de fapt într-o celulă sau în orice condiție, amintiți-vă, este dependent de constanta de echilibru, dar și de condiții. Amintiți-vă, este delta G, delta G este egal cu delta G0 prim plus RT ori logul produselor peste reactanți. Deci, delta G este ceea ce contează cu adevărat pentru orice reacție individuală, iar ceea ce este arătat aici pe acest diapozitiv este, practic, o modificare aproximativă a delta G0 pe calea glicolitică bazată pe aproximarea cuiva a condițiilor găsite în celule. Acum putem vedea și uitându-ne la asta că există într-adevăr trei picături mari în delta G de-a lungul căii. Aici este reacția hexokinazei, aici este reacția fosfofructokinazei, aici este reacția piruvat kinazei. Și deci are sens că aceștia ar fi, atunci, pașii ireversibili, deoarece există ceea ce de fapt trage calea înainte. De asemenea, are sens ca cineva să exercite controlul la fiecare dintre acești pași, deoarece acesta este ceea ce conduce fluxul căii înainte, dar este și locul în care este dificil să te întorci. Odată ce ajungi aici pe această parte plată a curbei din punct de vedere energetic, nu contează atât de mult în ce direcție mergi de-a lungul curbei, dar să încerci să urcăm înapoi pe fiecare dintre aceste dealuri devine dificil. Și așa vom revedea acest lucru mai târziu în prelegere, dar aici este, practic, locul în care punctele de control se vor întâmpla în această cale. Acum, vreau să notez alte câteva caracteristici despre această cale, și anume că a trebuit să investim ceva energie devreme. Vezi că ai costat un ATP la pasul de hexokinază și fosfofructokinază și apoi recoltezi acel ATP mult mai târziu la etapele fosfoglicerat kinazei și piruvat kinazei. În mod obișnuit, manualul va împărți glicoliza în ceea ce ei se referă ca două etape, o etapă de investiție și o etapă de recoltare, și asta se referă în esență la acest fapt. Și asta pentru că ai o moleculă de glucoză pe care apoi o folosești pentru a genera două trioze. Și apoi fiecare dintre acele trioze poate fi folosită pentru a genera o moleculă de piruvat. Și așa costă 2 ATP pentru a le genera la trioze, dar apoi fiecare trioză generată vă permite să recapturați 2 ATP. Și ceea ce înseamnă, atunci, este că producția netă din glicoliză este de 2 ATP. Deci, glucoza care merge la doi gliceraldehide 3-fosfați te costă, în timp ce utilizarea acelor doi gliceraldehide 3-fosfați pentru a genera doi piruvați vă permite să recuperați 4 ATP pentru o rețea de plus 2 molecule de ATP produse per glucoză metabolizată. Acum, dacă adunăm întreaga stoichiometrie a ceea ce se întâmplă aici, o putem desena și în alt mod, și anume putem avea practic glucoză plus 2 molecule de ATP plus 2 fosfați anorganici, merge la 2 piruvați plus 2 ATP și asta pentru că suntem capabili să încorporăm 2 molecule de fosfat aici la etapa GAPDH. Acum este grozav, dar dacă acordați atenție, observați că ne lipsește încă un lucru în această stoichiometrie și acesta este acel cofactor NAD care a fost, de asemenea, necesar pentru a menține echilibrul electronilor în pasul GAPDH. Și deci amintiți-vă că pentru ca aceste căi să funcționeze, trebuie să echilibrăm toate lucrurile care intră cu toate lucrurile care ies -- nu putem crea sau distruge materia. Și astfel, acești electroni trebuie să fie tratați. Când am discutat ultima dată despre reacția GAPDH, am avut nevoie de acel cofactor NAD pentru a acționa ca un acceptor pentru electroni pentru a permite fosforilarea oxidativă, dacă vreți, a gliceraldehidei 3-fosfat la 1,3-bisfosfoglicerat. Și astfel, pentru ca această cale să funcționeze, avem nevoie de o modalitate de a regenera acel NADH înapoi la un NAD pentru a face echilibrul electronilor. Cu alte cuvinte, trebuie să ne confruntăm cu faptul că am generat-- sau că am avut nevoie de 2 NAD+ pentru a rula această cale și a genera 2 NADH. Și așa că avem nevoie de o modalitate de a scăpa de acei electroni din NADH pentru a regenera acel NAD și a permite ca calea să fie echilibrată. Acum ar trebui să fie clar că acest lucru trebuie să se întâmple stoichiometric pentru fiecare moleculă de glucoză care trece prin glicoliză. Adică, trebuie să regenerăm 2 plusuri de NAD pentru fiecare glucoză pe care o vom transforma în 2 piruvați. Și astfel, pentru ca această reoxidare a NADH să aibă loc, avem nevoie de un loc în care să transferăm acele două perechi de electroni. Și așa, la fel ca orice reacție de oxidare și reducere, dacă vom oxida NADH înapoi la NAD+, altceva trebuie redus și acel lucru trebuie redus stoechiometric cu fiecare piruvat care este produs din glucoză și glicoliză. Și efectiv vei vedea că acesta este rolul fermentației. Este o capacitate pentru noi de a rezolva această problemă redox, că trebuie să eliminăm acei electroni în oxidarea la pasul GAPDH pentru a face față acestor deșeuri de electroni a căii. Acum, modalitatea utilă de a face acest lucru este că generăm un piruvat stoichiometric. Și astfel putem folosi acel piruvat stoichiometric, reducându-l pentru a forma produsul rezidual, și asta este efectiv fermentația. Se transformă acel piruvat în etanol sau lactat, ceea ce reduce acel piruvat, preia deșeurile de electroni din NADH și vă permite să regenerați NAD-ul necesar pentru a rula pasul GAPDH. Așa că voi ilustra doar asta. Cea mai simplă reacție de fermentație pe care o putem face este alergarea pe care o fac animalele și este pentru a genera lactat. Și pentru a ilustra acest lucru în mod explicit, aici este... deci aici ar fi forma redusă a NAD, NADH. Deci, aici, asta... acesta este grupul de nicotinamide. Amintiți-vă, este conectat la o riboză ADP pentru a da nicotinamidă adenin dinucleotidă în formă redusă. Deci, acest lucru poate transfera electroni în piruvat. Aici este piruvat. Deci, așa cum am arătat data trecută, putem lua 2 electroni din NADH redus. Asta ne dă acest ion hidrură, care poate genera lactat. În plus, ne rămâne cu forma oxidată a cofactorului NAD+. Și acum acest NAD+ poate fi redus înapoi la NADH la pasul GAPDH, iar electronii din NADH, pe măsură ce este reoxidat la NAD, pot lua piruvat și îl pot reduce la lactat. Deci, NAD este reoxidat la NAD. Piruvatul devine acum... cetona se reduce la alcool pe măsură ce treci de la piruvat la lactat. Opusul a ceea ce se întâmplă în pasul GAPDH. Acolo, aldehida este oxidată la acid, în timp ce NAD+ oxidat se reduce la NADH. Aici, NADH este reoxidat la NAD în timp ce se ia piruvat și îl re-reduce la lactat. Acest lucru, prin adăugarea aici, ne permite acum să recâștigăm echilibrul pe întreaga cale. Această etapă este catalizată de enzima lactat dehidrogenază, adesea prescurtată LDH. Și asta permite regenerarea NAD+ care este necesar pentru etapa GAPDH, ceea ce ne permite să ne ocupăm de problema stoichiometriei întregii căi. Și, așadar, ceea ce face fermentația pentru celule este să permită eliminarea electronilor prin luarea produsului din piruvatul căii, reducându-l stoichiometric pentru a forma un produs redus - așa cum se arată aici, lactat, și care vă permite să mențineți echilibrul electronilor pe întreaga cale. Și astfel, întreaga cale de fermentație, glucoză la lactat, permite acum generarea netă a 2 ATP și rulează această cale în celule, astfel încât celulele să poată menține un raport ridicat ATP-ADP prin fermentarea glucozei în lactat. Acum, dacă acordați atenție, acest lucru începe și acum să descrie de ce oxigenul este o moleculă atât de utilă pentru metabolism și, de fapt, de ce este esențial pentru a susține bioenergetica celulelor. Și, așadar, amintiți-vă, oxigenul era acolo când am ars lemne și am folosit acel exemplu. Și de ce oxigenul este atât de important pentru arderea lemnului, de ce este important pentru catabolismul glucozei în celulele noastre este că oxigenul este un acceptor de electroni foarte bun. Adică, pot extrage oxigenul poate lua 2 electroni care sunt generați ca deșeuri NADH, dacă vrei să-i spui așa, plus protoni, iar asta generează apă. Și așadar, o alternativă la fermentație pentru a permite oxidarea glucozei este mai degrabă decât a face fermentație, este transferul acelor electroni la oxigen pentru a rula calea într-un alt mod. Cu alte cuvinte, dacă scriem glucoză în piruvat și realizăm că aceasta este o reacție de oxidare și, prin urmare, generează deșeuri de electroni sub formă de NADH care trebuie reciclat în NAD, putem face acest lucru punând cei care reoxidează NADH, înseamnă altceva trebuie redus. Altceva ar putea fi oxigenul ca un bun acceptor de electroni care să fie redus la apă și să găsească un loc alternativ pentru a pune acei electroni. Sau, dacă oxigenul nu este prezent, acum putem face fermentație, transformând piruvatul în lactat. Ar trebui să fie clar că, dacă vrem să oxidăm complet glucoza, ca în arderea lemnului -- adică, să o transformăm -- tot carbonul și glucoza în cea mai oxidată formă de carbon, CO2, acest lucru necesită și locuri pentru a pune electroni. Adică am putea genera mai mult NADH. Și, desigur, fiecare dintre acești electroni trebuie să fie tratați. Iar casa finală pentru acești electroni trebuie să fie ceva care este un bun acceptor de electroni, cum ar fi oxigenul, permițându- vă să vă reoxidați continuu NADH prin reducerea oxigenului în apă. Deci, în absența fermentației, oxigenul poate fi folosit pentru a menține echilibrul electronilor și, desigur, va fi eliberată mult mai multă energie dacă ardem complet glucoza decât dacă oxidăm doar parțial glucoza. Și acesta este motivul pentru care oxigenul permite eliberarea mai multă energie sau, așa cum probabil ați învățat în liceu, mai mult ATP să fie produs din metabolismul glucozei. Acum, detaliile despre cum funcționează toate acestea sunt mult mai complicate decât ceea ce am desenat. Evident, fermentația are loc așa cum am desenat-o, dar toate celelalte detalii despre rolul oxigenului și modul în care acesta se potrivește în aceste căi sunt mai complicate decât ceea ce am desenat și vom trata acest lucru în prelegerile următoare. Dar conceptul cheie este aici, și aceasta este relația dintre oxigen și fermentație este într-adevăr ceea ce este ilustrat aici. Acestea sunt două moduri diferite pe care celulele le pot folosi pentru a elimina deșeurile de electroni care sunt produse din oxidarea carbonului și metabolismul glucozei. Acei electroni trebuie să meargă undeva. Ele pot merge la produsul glicolizei, să zicem piruvat la lactat, prin lactat dehidrogenază, reduc piruvatul la lactat, fermentație sau pot merge în altă parte. Un bun acceptor de electroni, cum ar fi oxigenul, care permite acestor căi să se întâmple în timp ce salvează piruvatul pentru a face altceva, cum ar fi să fie complet oxidat la CO2. Acum ar trebui să fie clar aici, deci, că unul dintre lucrurile care sunt speciale la fermentație este că nu este necesar absolut niciun oxigen pentru a face acest lucru, iar acesta este o parte din motivul pentru care această cale este atât de veche. Fermentația a evoluat în atmosfera pre-oxigenului și de aceea este o cale atât de veche. Doar atunci când nivelul de oxigen a crescut în atmosferă din cauza fotosintezei, există suficient oxigen în jur, atunci alte căi oxidative au putut evolua ca alternativă la fermentație. Acum, veți observa că descrierea inițială a fermentației de către Pasteur a fost etanol, nu lactat. Vom acoperi detaliile despre etanol într-un minut, dar vreau doar să subliniez că fabricarea etanolului în loc de lactat este pur și simplu un produs alternativ pentru a elimina piruvatul ca un produs mai redus. Deci, etanolul este un produs mai redus decât piruvatul, deoarece generarea de etanol este o adaptare suplimentară care vă permite să eliminați deșeurile de electroni, generând în același timp o moleculă toxică și, prin urmare, permite organismelor care produc etanol să-și omoare mai bine vecinii și mediu și concurează pentru resurse. Dar conceptul general este identic. Etanolul este într-adevăr o alternativă la lactat și fermentație, dar rezolvă exact aceeași problemă. Vreau să vorbesc mai detaliat despre metabolismul etanolului, dar înainte de a face asta vreau să parcurg și să descriu doar la un nivel foarte înalt o parte din chimia care permite ca toate aceste reacții în glicoliză să funcționeze, pentru că veți vedea că chimia în sine nu este chiar atât de complicată, chiar dacă o putem desena și pare oarecum copleșitoare când este trasă ca un întreg drum. Acum vreau să subliniez, am acoperit deja chimia pentru mulți dintre acești pași. În primul rând, există două reacții de dehidrogenază. Există GAPDH și există lactat dehidrogenază. Iată mecanismul pentru lactat dehidrogenază, este un transfer de hidrură. Același lucru s-a întâmplat la GAPDH cu detaliile suplimentare de adăugare a fosfatului. Am tratat acest lucru anterior într-o prelegere anterioară. Rețineți, am tratat, de asemenea, înainte de chimia piruvat kinazei și fosfoglicerat kinazei. În plus, există încă două reacții kinazei care există aici, hexokinaza și fosfofructokinaza. Acestea sunt într-adevăr doar reacții de fosfotransfer simple, folosind ATP pentru a transfera un fosfat. Foarte simplu, exact despre ce v-a vorbit deja profesorul Yaffe , despre cum se face fosfotransfer pentru reacțiile kinazei pe proteine. Acum, alți doi pași sunt reacțiile izomerazei, izomeraza trioză fosfatază și izomeraza glucoză fosfat. Am discutat despre această chimie când am făcut prelegerile despre zahăr. Aceasta acționează doar asupra formei de lanț deschis a carbohidraților și vă permite să interconversiți între cetoză și aldoză, așa cum am desenat deja în timpul acelei prelegeri. Și așa mai rămân câțiva pași de discutat pe care îi putem acoperi pe scurt. Prima despre care vom vorbi este această reacție de enolază, care este pur și simplu o deshidratare. O voi desena aici doar pentru a fi explicit cu privire la ceea ce se întâmplă. Deci aici este 2-fosfoglicerat. Pur și simplu deshidratare pentru a elimina apa și asta ne dă fosfoenolpiruvat, PEP. Următorul pas pe care vreau să-l discut, fosfoglicerat mutaza, este un exemplu de reacție mutază care este, amintiți-vă, mutarea fosfatului din poziția 3 în 2 a gliceratului. Aceasta este o clasă de reacții. Are un mecanism oarecum interesant. Și practic precedă de un intermediar enzimatic fosforilat. În cazul fosfoglicerat- mutazei, aceasta este o histidină și, prin urmare, există o histidină cu un azot în locul activ. Și efectiv, acest azot poate prelua un fosfat și poate fi amorsat printr-o reacție care implică o moleculă pe care ați văzut-o deja din discuția dvs. despre hemoglobină cu profesorul Yaffe, și acesta este 2,3-bisfosfogliceratul. Și din nou, iată-- acesta este glicerat fosforilat în pozițiile 2 și 3. Deci, acesta este 2,3-bisfosfoglicerat. Și în mod eficient, această moleculă se poate lega la locul activ și poate prelua un fosfat din oricare dintre pozițiile 2 sau 3. L-am desenat aici, îl ridic din poziția a 2-a. Asta ar genera , desigur, un 3-fosfoglicerat. Dar, mai important, se termină cu enzima având acest intermediar fosforilat în situsul activ. Odată ce are acel intermediar fosforilat în situsul activ, acum este gata să catalizeze reacția mutazei. Așa că voi desena mai întâi aici, aici ar fi 3-fosfoglicerat. Colorează fosfatul, astfel încât să poți vedea ce se întâmplă. Acest lucru, practic, în locul activ al enzimei, ar prelua fosfatul de la locul activ și ar genera tranzitoriu acest intermediar 2,3-bisfosfoglicerat , iar apoi poate retransfera fosfatul din cealaltă poziție înapoi pe locul activ al enzimei. enzimă, astfel încât să fie gata să efectueze un alt ciclu catalitic și, în acest proces, mutați eficient fosfatul din poziția 3 în poziția 2. Așa că veți vedea că fosfatul nu este de fapt... același fosfat nu este mutat în aceeași moleculă, ci este ping-pong înainte și înapoi din acest intermediar al enzimei fosfat și, practic, acesta este modul în care celulele catalizează diferite mutaze. reacții de mutare a fosfaților între grupări hidroxil. Și așa că trebuie să amorsați acest lucru o dată cu un 2,3-bisfosfoglicerat generat separat, dar odată ce aveți acea enzimă fosforilată în locul activ, acum poate juca continuu ping-pong cu acel fosfat pentru a converti eficient 3-fosfogliceratul în 2- fosfogliceratul, sau un exemplu de altă reacție mutază, mută fosfatul între alte două grupări hidroxil de pe aceeași moleculă. BINE. Acum, reacția finală despre care nu am vorbit este aceasta, reacția aldolazei, care este un pas cu adevărat cheie în glicoliză, deoarece desparte acea legătură carbon-carbon pentru a lua hexoza-- fructoză 1,6-bisfosfat și se împarte. este în două trioze, dihidroxiacetonă fosfat și gliceraldehidă 3-fosfat, care în cele din urmă vă permite să faceți această cale să funcționeze. Și așa vă voi explica rapid cum funcționează aldolaza. Deci, aldolaza are și această amină în locul activ. Deci, iată FBP desenat în formă de lanț deschis. Așa că ajungeți cu acest intermediar în locul activ, care poate suferi această chimie pentru a-l împărți în... îndepărtați jumătatea inferioară a moleculei. Deci, puteți vedea aici, aceasta generează această jumătate inferioară a moleculei, gliceraldehidă 3-fosfat, precum și jumătatea superioară, care poate regenera locul activ, precum și celălalt produs, dihidroxiacetona fosfat. Și, pe scurt, aceasta este efectiv chimia care permite aldolazei să efectueze această reacție importantă în glicoliză, împărțind fructoza 1,6-bisfosfat în aldoză, gliceraldehidă 3-fosfat și cetoză dihidroxiacetonă fosfat. BINE. Deci, aceasta este în mod efectiv chimia care vă permite să transformați glucoza în piruvat, precum și piruvatul în lactat, dar ce rămâne cu fabricarea etanolului? Cum funcționează? Acum, etanolul este un produs fermentativ alternativ. Și deci reacțiile de a face etanol sunt practic asta. Deci iată piruvat. Primul lucru care se întâmplă este că pierdem acest CO2. Fără o schimbare a stării de oxidare la al doilea carbon la cetona din piruvat. Și astfel această cetonă rămâne în aceeași stare de oxidare, acum este o aldehidă. Aceasta este o moleculă numită acetaldehidă. Și acum putem prelua acei doi electroni din NADH și reducem această aldehidă la alcool, reoxidând acel NADH înapoi la NAD+ și generând alcool etilic sau etanol. Deci, partea fermentativă transformă acetaldehida în etanol, deoarece asta vă permite să eliminați cei doi electroni, să reduceți aldehida la un alcool în timp ce reoxidați NADH la un NAD+, care este ceea ce permite glicolizei să continue, astfel încât NAD+ să fie disponibil pentru pasul GAPDH. Cum funcționează această reacție este... tocmai am desenat-o. Exact așa funcționează lactat dehidrogenaza. Totuși, ceea ce trebuie să discutăm acum este modul în care desfășurați această reacție, această carboxilare pentru a elimina acest CO2 din piruvat și a face acetaldehidă. Acum, reacțiile de decarbonizare sunt reacții cu adevărat comune în metabolism. Ele ajung să fie importante pentru o mulțime de căi. Evident, dacă vom oxida complet glucoza în CO2, trebuie să eliminăm CO2 pentru o moleculă și iată prima, prima pe care o vom vedea cum se întâmplă asta. Acum există două mecanisme generale pe care metabolismul le folosește pentru reacțiile de decarboxilare și vreau să introduc aici conceptul pentru ambele. Acum, primul aici este că acestea sunt denumite reacții de decarboxilare care apar fie în contextul unui alfa cetoacid, fie al unui beta cetoacid. Acum, ce vreau să spun cu asta? Ei bine, piruvatul este un alfa cetoacid și asta pentru că aici este un grup de acid. Cetona este alfa față de acidul carboxilic. Acest lucru ar fi în contrast cu această moleculă. Deci voi desena doar cu un grup R generic. Unde aici, cetona este beta față de acidul carboxilic - alfa, beta. Deci piruvatul este un alfa cetoacid. Acesta este un beta-cetoacid generic. Acum vreau să subliniez că decarboxilările acizilor cetonici de momeală sunt foarte favorabile și sunt favorabile din următorul motiv. Și asta pentru că dacă scot acest CO2 dintr-un beta cetoacid, rămân cu această moleculă, pe care sper să o recunoști ca un enol. Și la fel cum am vorbit despre reacția piruvat kinazei , enolii preferă mult să se rearanjeze în forma ceto. Astfel, decarbonizarea unui beta-cetoacid generează un enol care se va rearanja în cetonă. Acest lucru devine foarte favorabil și astfel devine favorabil decarboxilarea unui beta cetoacid. Acum, nu putem folosi exact aceeași chimie pentru decarboxilarea unui alfa cetoacid. Cu toate acestea, putem ajuta acest proces, imitând efectiv același lucru care se întâmplă cu acidul beta-ceto, prin introducerea unui cofactor. Așa că am introdus conceptul de cofactori când am vorbit despre NAD și NADH. Și amintiți-vă, cofactorii sunt molecule care oferă grupuri funcționale care ajută la facilitarea chimiei diferitelor reacții. Și, așadar, există un cofactor care facilitează chimia care permite decarboxilarea acizilor alfa ceto, iar acel cofactor este prescurtat TPP+, care înseamnă pirofosfat de tiamină. TPP+, care este derivat din vitamina tiamină, denumită uneori și vitamina B1. Și așa arată TPP+. BINE. Deci, ca multe dintre vitaminele sau cofactorii noștri, este o moleculă complexă. Deci aceasta este vitamina B1 sau tiamina, iar cofactorul TPP+ este practic aceeași moleculă cu o grupare pirofosfat adăugată la capăt, TPP+. Acum, pentru a vedea ce se întâmplă, ne vom concentra aici doar pe această parte, această parte reactivă a moleculei, care este chiar aici, pe care pentru simplitate, o voi desena doar așa. Deci, aici este doar această parte a moleculei de aici, aceasta este partea reactivă a TPP+. Și ceea ce face ca acest cofactor să fie util este că acesta poate exista practic în această formă de carbanion stabilizat . Acest carbanion stabilizat poate reacționa cu alfa cetoacid precum piruvatul, prezentat aici. Și apoi acest intermediar devine acum favorabil pentru decarboxilarea CO2 care este alfa la cetonă. Și apoi aici, putem regenera TPP+ activ cu care am început plus celălalt produs, acetaldehida. Și apoi acetaldehida poate fi apoi redusă, regenerând NAD+ și dând alcool pentru fermentație. BINE. Acum, de altfel, așa produceți alcool. Modul în care metabolizi alcoolul inversează în mod eficient ultimul pas și oxidează în continuare acetaldehida. Și deci acesta este etanolul. Deci modul în care etanolul este metabolizat. Și astfel celebra enzimă alcool dehidrogenază face practic acea reacție inversă, generează 2 electroni ca ion hidrură. Ei sunt transferați la NAD+. Acest NAD+ se reduce la NADH, deoarece acest alcool din etanol este oxidat la aldehidă din acetaldehidă. Și aceasta poate fi apoi oxidată în continuare, acea aldehidă la acid. Deci, din nou, doi electroni din hidrura de fier pot reduce NAD+ la NADH. Și asta generează, în proces, oxidează aldehida la acid. În acest caz, acesta este acetat. Forma acidă ar fi acidul acetic, cunoscut și sub numele de oțet. Și, în mod eficient, modul în care transformați alcoolul în oțet este prin oxidarea microorganismelor din alcoolul pe care îl produc în acid acetic sau oțet. Acum rețineți, acesta este... metabolismul alcoolului este două reacții de oxidare. Deci am vorbit despre data trecută, reacțiile de oxidare sunt în general favorabile, prin urmare se eliberează energie. Acesta este motivul pentru care alcoolul are calorii și este imposibil să faci alcool dietetic, pentru că nu va-- pur și simplu în niciun caz. Alte câteva lucruri despre asta, așa cum am menționat. Această enzimă catalizează. Aceasta este celebra alcool dehidrogenază. Această enzimă este o aldehid dehidrogenază. Problema este că acest hidrogenat de aldehidă este o enzimă mai puțin eficientă decât alcool dehidrogenaza, astfel încât poate deveni limitatoare pentru metabolismul alcoolului. Și așadar, dacă copleșiți sistemul bând prea mult, efectiv această enzimă nu poate ține pasul cu această enzimă, generați un exces de produs toxic acetaldehidă. Produsul cu acetaldehidă este toxic și acesta este efectiv ceea ce generează mahmureala. Este, de asemenea, cazul că există indivizi cu polimorfisme ale acestei aldehide dehidrogenaze. Acest lucru a fost, cred, discutat în prelegerile profesorului Yaffe despre cinetica enzimelor care au eficiență catalitică diferită la acest pas, iar oamenii care au acele polimorfisme nu pot metaboliza și alcoolul. Au tendința de a se înroși și nu numai, deoarece acumulează această acetaldehidă toxică și, de fapt, pot fi destul de periculoase dacă beau prea mult. În cele din urmă, acest lucru ilustrează în mod eficient de ce, atunci când din punct de vedere comercial doriți să generați alcool, cum ar fi berea sau vinul, trebuie să mențineți nivelul de oxigen scăzut. De ce este asta? Pentru că, ei bine, microbii își vor citi etanolul. Este o sursă perfectă de calorii și pentru ei din cauza acestor reacții. Dar ei generează toate aceste deșeuri de electroni în acest proces. Acei electroni trebuie să meargă undeva. Unde merg? Ei bine, oxigenul este un bun acceptor de electroni. Și astfel, pentru a metaboliza acest etanol, trebuie să pună acei electroni undeva. Trebuie să le pună pe oxigen. Și astfel, oxigenul este necesar pentru a efectua acest metabolism al etanolului de către microorganisme. Și astfel, ținând oxigenul în afara fermentației alcoolului în producția comercială de bere și vin, previne formarea de aldehide și produse de acid acetic care ar fi nedorite în produsul dvs. de băutură finit. BINE. Acum, toată această discuție începe, de asemenea, să sugereze un mod important în care glicoliza în sine este reglată, și aceasta este efectiv prin disponibilitatea oxigenului. Și, astfel, pentru a fi explicit în acest sens, vreau să trasez relația dintre fermentație, glicoliză și oxigen în ceea ce privește menținerea echilibrului electronilor pe aceste căi. Și astfel glucoza este, desigur, un combustibil major pentru noi. Este un zahăr major din sângele nostru. Drojdia folosește multă glucoză din struguri în mediul lor. Plantele, desigur, produc glucoză ca carbohidrat de stocare. Am discutat, amidonul este un polimer al glucozei care folosește glucoza pentru a supraviețui nopții. Și efectiv ceea ce fac ei este să transforme acea glucoză în două molecule de piruvat care pot fi folosite pentru a genera 2 ATP net, așa cum am discutat. Dar creează această problemă că generează și NADH care trebuie reciclat înapoi în NAD+. În absența oxigenului, puteți fermenta acel piruvat în lactat sau alcool sau alt produs care vă permite să regenerați NAD+. Sau... și aceasta este o cale care nu necesită oxigen. Cu toate acestea, acel piruvat poate fi oxidat în continuare la CO2, dar asta va genera și mai multe deșeuri de electroni. Deșeurile de electroni trebuie, de asemenea, tratate și necesită oxigen sau alt loc pentru a pune acei electroni, oxigenul în apă fiind un factor major al metabolismului oxidativ în continuare. Acum, frumusețea fermentației ca cale este că nu este nevoie de oxigen, dar compromisul este că este mult mai puțin eficient. Primești doar 2 moli de ATP pe mol de glucoză, adică 2 moli de ATP pe glucoză care este fermentată. Vă puteți imagina că se eliberează mult mai multă energie - dacă puteți oxida în continuare glucoza, puteți genera, prin urmare, mult mai mult ATP dacă utilizați o oxidare completă a glucozei, dar aceasta necesită oxigen. Și astfel, o modalitate majoră prin care glicoliza și, cu siguranță, fermentația sunt reglate este că oxigenul scăzut este ceea ce promovează fermentația, în timp ce oxigenul ridicat suprimă fermentația și asta are sens. Este intuitiv. Primești mult mai multă energie. Dacă oxidezi complet glucoza, poți obține energie mai eficient din oxidarea carbonului redus de glucoză disponibil dacă o faci pe căi oxidative și, prin urmare, în prezența multor oxigen, nu trebuie să faci fermentație. În timp ce dacă depășești aportul de oxigen, așa cum, de exemplu, s- ar putea întâmpla dacă mușchii tăi se antrenează, arzând mai mult ATP decât poate fi ținut pasul cu livrarea de oxigen din sânge, acum treci la un metabolism mai afirmativ, ceva de genul acidului lactic se formează. până care poate fi apoi tratată mai târziu. Acum, acest fapt că oxigenul ridicat poate suprima fermentația este adevărat experimental în multe organisme în multe contexte. Este probabil pentru că ATP-ADP ridicat care este produs cu metabolismul oxidativ al glucozei poate afecta în mod direct unele etape sau poate epuiza NAD-ul necesar pentru a conduce glicoliza. Exact mecanismul care provoacă acest lucru este oarecum dezbătut și probabil depinde de context și condiții. Dar, de asemenea, stabilește cel puțin o modalitate de a începe să discutăm, cum este la un nivel de enzime individuale sau reacții ar putea ceva precum raportul ridicat ATP-ADP să afecteze fluxul sau curgerea printr-o cale? În regulă. Ei bine, să începem doar prin a vorbi despre care sunt cele două lucruri care ar putea afecta fluxul sau curgerea prin cale? Ei bine, amintiți-vă, termodinamica, delta G, este cea care determină dacă o cale are loc. Și pentru că delta G este proporțională cu lucruri precum raportul ATP-ADP , vă puteți imagina, dacă acest raport devine prea mare, unii dintre pași ar putea să nu mai fie favorabili să apară. Aceasta este cu siguranță o posibilitate. Dar celălalt mod în care se poate face reglarea este de fapt cinetic și asta se datorează faptului că, deși enzimele nu determină dacă o reacție poate avea loc, cel puțin termodinamic, ele de multe ori determină viteza reacției și atunci când vorbim. despre viteză și flux prin-- flux prin căi, flux prin căi, acum rata poate deveni foarte importantă. Și deci cinetica enzimelor, exact despre ce ați vorbit, am auzit cu profesorul Yaffe, proprietăți precum V max sau Km ale unei enzime, care, desigur, pot fi afectate de alosterie, iar profesorul Yaffe a tratat în detaliu și acestea. , vă puteți imagina, poate afecta modul în care este reglementată o cale. Și, desigur, lucruri precum ATP, ADP și AMP ca molecule mici pot fi buni afectatori alosterici ai unor enzime. Și să vorbim acum despre, dacă vom reglementa pașii dintr-o cale, care pași ar trebui să fie de fapt reglementați. Și așa arată aici, din nou, revenirea la harta noastră de modificare a deltei G în glicoliză, așa cum am făcut aluzie mai devreme, pașii în care este greu să te întorci sunt acest pas de hexokinază, acest pas de fosfofructokinază și acest pas de piruvat kinazei , deoarece acestea sunt acolo unde există marea schimbare în delta G care acum face dificilă inversarea acelor pași. Și tocmai acești pași sunt reglementați, pentru că asta are sens. Dacă această delta G conduce termodinamic fluxul prin cale, schimbarea ratei enzimelor care catalizează acești pași va schimba și rata la care se poate întâmpla calea în ansamblu . Acum, ca rezultat, acești pași, hexokinaza, fosfofructokinaza, piruvat kinaza, sunt adesea denumiți ca pași limitatori ai glicolizei. Personal, nu-mi place să mă refer la memorarea lucrurilor ca acestea sunt pașii care limitează rata , pentru că, în realitate, ce pas din orice cale va depinde de context. Cu toate acestea, adesea acest concept de limitare a ratei atunci când oamenii se referă la căi vine cu adevărat din acest argument energetic despre care pași au cea mai mare scădere a deltei G și este important pentru tine să înțelegi asta, nu doar să memorezi ce pași limitează rata. Acum vreau să subliniez și faptul că acești pași sunt de fapt în locuri interesante în glicoliză. Deci, aceasta este practic intrarea pe cale și aceasta este ieșirea din cale. Și asta are și sens. Nu doriți să începeți să transferați carbon într-o cale decât dacă veți avea nevoie de el și, de asemenea, trebuie să potriviți producția cu intrarea. Și ceea ce veți vedea este că mulți pași din căile care sunt reglementate, pe lângă faptul că sunt cei cu cele mai mari modificări ale deltei G, sunt adesea și intrarea și ieșirea din cale, ceea ce, desigur, este cazul în glicoliză. , dar și în majoritatea căilor are mult sens doar din considerente logice. În regulă. Acum, dacă vom controla lucrurile pe care nivelul enzimelor și viteza, cum putem controla rata unei reacții? Adică, cum putem controla cinetica enzimatică? Ei bine, dacă vă amintiți din prelegerile profesorului Yaffe, puteți crește viteza unei reacții-- adică catalizată de o enzimă-- prin creșterea Vmax-ului acelei enzime; sau, dacă concentrația de substrat este aproape de Km, prin scăderea Km a acelei enzime. Cum poți reduce rata? Desigur, poți face invers. Puteți reduce Vmax; sau, dacă concentrația de substrat este aproape de Km, puteți crește Km. Deci, cum pot schimba aceste lucruri? Cum pot modifica Vmax sau Km ale unei enzime individuale? Ei bine, există o serie de moduri în care pot face asta. Una este că pot face mai multe enzime. Ce va face producerea mai multor enzime? Ei bine, efectiv asta va crește Vmax-ul unei enzime. Sau dacă scap de enzimă, asta va scădea Vmax-ul unei enzime. Pot folosi o versiune diferită a aceleiași enzime. Adică, au o enzimă precum piruvat kinaza, dar au o grămadă de soiuri diferite, au gene diferite care codifică diferite izoforme de piruvat kinaza, astfel încât acele izoforme să aibă relații Vmax și Km diferite în raport cu substrat și, în mod eficient, prin utilizarea unei diferite izoforme. versiune a enzimei, o așa-numită izoformă a unei enzime, acum puteți avea proprietăți diferite. Acum veți observa că schimbarea cineticii enzimatice în acest fel este practic o nouă traducere a transcripției. Este destul de lung pe termenul de adaptare la metabolism, dar poate funcționa. Dar uneori te atacă un leu, trebuie să fugi repede, s- ar putea să nu ai timp să faci mai multă enzimă. De asemenea, aveți nevoie de controlul direct al enzimelor și aici intră în joc reglarea alosterică a funcției enzimatice . Reglarea alosterică poate fi rezultatul semnalizării. Fosforilați, acetilați o enzimă, care își poate schimba proprietățile. Sau puteți avea legare de metaboliți. Leagă ATP, leagă AMP într- un loc alosteric care poate modifica Vmax sau Km și operează pe o scară de timp scurtă pentru a permite metabolismului să se adapteze într-un cadru mai acut. Vreau să spun că scalele de timp contează pentru biologia reală dacă vrei să înțelegi fiziologia și cum se aplică ea la modul în care metabolismul și fiziologia se raportează la biologia pe care o vei întâlni în alte contexte. Îți dai seama că unele răspunsuri trebuie să fie acute. Acestea vă permit să vă adaptați la condiții rapid, să puteți obține suficient ATP pentru a fugi de leu, etc. Dar aveți nevoie și de adaptări care să funcționeze pe scări de timp mai lungi , pentru că astfel de lucruri vă permit să implementați programe care vă permit să vă adaptați pe termen lung la orice condiții noi cu care se confruntă o celulă în mediul său. În regulă. Acum, înainte de a începe să vorbesc exact cum funcționează de fapt aceste lucruri pentru a regla glicoliza, vreau să discut câteva detalii despre reglarea căilor în general. Și în timp ce am vorbit despre acestea cu privire la glicoliză, aceste puncte vor ajunge să apară din nou și din nou și să se aplice cu adevărat și altor căi. Acum s-ar putea să nu subliniez acest lucru în mod explicit, dar aceleași considerații pentru modul în care funcționează glicoliza și modul în care este reglementată trebuie să fie valabile pentru toate căile metabolice. Și amintiți-vă, orice cale este doar variații ale relativ puține reacții chimice--chimice care sunt reutilizate într-un mod pentru a construi un alt lucru care este util pentru celulă și veți vedea asta iar și iar. Acum, trebuie să fie adevărat pentru fiecare cale că trebuie să fie favorabilă din punct de vedere termodinamic și asta înseamnă fie că calea în sine, glucoza la piruvat, este favorabilă termodinamic, fie este cuplată cu un fel de aport de energie, cum ar fi hidroliza ATP care permite calea să fie favorabilă. Fiecare cale va fi construită într-un mod în care intermediarii sunt generați de-a lungul drumului, care să permită acelei căi să-și atingă obiectivele. În cazul glicolizei, cei doi pași au fost cei care ne-au permis să sintetizăm și să încorporăm fosfat în ciuda raportului ridicat ATP-ADP din celule. Și în toate cazurile, aceasta trebuie să se supună legilor termodinamicii. Adică trebuie să ne supunem conservării constante a masei. Asta înseamnă că trebuie să luăm în considerare tot carbonul, toți electronii, delta G trebuie să fie mai mică de 0 pe întreaga cale. Veți vedea că pașii reglementați vor fi adesea cei cu cele mai mari considerații termodinamice, cum ar fi scăderile mari ale hexokinazei, fosfofructokinazei și piruvat kinazei. Ele vor fi adesea la intrarea și ieșirea din cale pentru că doriți să reglementați, nu doriți să angajați ceva într-o cale dacă nu o veți folosi și doriți să potriviți intrarea și ieșirea. Și toate acestea vor avea o reglementare care acționează atât pe scară scurtă, cât și pe termen lung, astfel încât să îi permită să se potrivească cu fiziologia. În regulă. Acum, având în vedere asta, acum haideți să discutăm cum putem regla glicoliza folosind atât scale de timp scurte, cât și lungi, cum ar fi - folosind scale de timp foarte scurte, reglarea alosterică a glicolizei într-un mod care o face cel mai utilă pentru celule. În regulă. Deci, primul pas este absorbția de glucoză în celulă, care la animale, ca și noi, este pasivă, dar poate fi totuși reglată de transportorii de glucoză, adesea proteinele gluteului reglate. Și de fapt acești transportori de glucoză pot determina adesea dacă glucoza este absorbită în celule. Un exemplu celebru în acest sens este scanarea FDG PET, care este folosită pentru a măsura absorbția de glucoză în țesuturi la om, unde practic o grupare hidroxil este înlocuită cu un atom de fluor care emite pozitroni , fluorodeoxiglucoză, care este preluat și fosforilat în celule, și este Această aprindere a acestui lucru pe o scanare care emite pozitroni puteți spune că țesuturile din organism preiau glucoză și aceasta este o proprietate a cancerului și, prin urmare, este adesea folosită ca o modalitate de a detecta sau de a stadializa cancerul. Un alt exemplu în acest sens este insulina. Practic, una dintre acțiunile majore ale insulinei asupra țesuturilor este că atunci când glucoza este ridicată, corpul produce mai multă insulină. Acest lucru face ca transportorii de glucoză să fie plasați pe suprafața mușchiului și a grăsimii, ceea ce permite ca glucoza să intre acum în acele celule și le permite efectiv acestor celule să elimine glucoza din sânge și să mențină glucoza în intervalul fiziologic potrivit. Așadar, absorbția de glucoză, cel puțin la animale, este un pas important care este într- adevăr controlat în mare parte de dacă există sau nu un transportor la suprafață. În regulă. Odată ce este prins ca... Îmi pare rău, odată ce este în celulă sub formă de glucoză, hexokinaza captează apoi acea moleculă sub formă de glucoză 6-fosfat. Și se dovedește că glucoza 6-fosfat este un inhibitor al hexokinazei. De ce este asta? Ei bine, vom vedea în următoarea prelegere că glucoza 6-fosfat poate fi transformată în glicogen în cazul mamiferelor sau amidon în cazul plantelor. Așadar, glucoză 6-fosfat, dacă ai de gând să depozitezi glucoză, o poți transporta în glicogen, sau ai putea să o pui mai jos în glicoliză. Dar dacă nu aveți nevoie de el pentru o glicoliză și rezervele sunt pline, veți acumula glucoză 6-fosfat, doriți să inhibați hexokinaza pentru a împiedica lucrurile să curgă prin sistem. Următorul pas care este reglementat este fosfofructokinaza. Deci fosfofructokinaza, desigur, face FTP. Pasul în aval de ceea ce este reglat este piruvat kinaza, PEP la piruvat, și se dovedește că FTP va stimula piruvat kinaza, în timp ce PEP va inhiba fosfofructokinaza. Are sens. Doriți să potriviți intrarea cu ieșirea. Dacă aveți o mulțime de FTP, activați enzima pentru a o elimina. Dacă construiți PEP, spuneți- vă să nu mai trimiteți molecule în conductă. Se pare că PFK este de fapt pasul de reglementare major al glicolizei, pentru că acesta este cu adevărat ceea ce obligă acel carbon să treacă prin glicoliză, spre deosebire de amonte, ar putea fi stocat sau nu. Deci, acest pas este un pas de angajament. Și astfel este, de asemenea, reglementat de unele dintre rezultatele căii. Și astfel, unele dintre aceste ieșiri sunt ATP în aval de piruvat, despre care vom vorbi mai târziu în curs. Mai sunt și alte molecule. Alanină, citrat. Se pare că nivelurile ridicate de citrat vor inhiba și PFK. Nivelurile ridicate de ATP vor inhiba fosfofructokinaza. În timp ce nivelurile ridicate de AMP vor activa fosfofructokinaza. Are sens. Un rezultat major al glicolizei este menținerea raportului ATP-ADP ridicat, încărcătura energetică ridicată în celulă. Dacă încărcătura energetică este foarte mare, ATP ridicat, opriți fosfofructokinaza, nu trebuie să faceți mai multă glicoliză. Dacă încărcătura energetică scăzută, AMP mare, activați fosfofructokinaza. Dacă producția de alte molecule în aval, cum ar fi citratul, este mare, întoarceți-vă și nu mai trimiteți lucruri în cale. Se pare că alanina poate inhiba piruvat kinaza, un alt pas în aval. Grozav. Aceasta este de fapt o reglementare generală, o reglare alosterică a modului în care funcționează glicoliza. Și ceea ce am scris este, în general, adevărat pentru diferite țesuturi, dar, desigur, aceste reglementări pot fi modificate pentru a fi mai mult sau mai puțin importante pentru a se potrivi cu fiziologia și funcția. Acum știu că mulți dintre voi veți lua MCAT. Și, deși nu aș vrea niciodată să predau doar să fac un test, câteva lucruri pe care ar trebui să le rețineți pentru acel test sunt că fosfofructokinaza este un regulator major. Marii săi regulatori alosterici sunt AMP, precum și ATP și citrat. În timp ce ceilalți pași, hexokinaza, ar trebui să știți că este reglată de... reglată negativ de glucoză 6-fosfat, iar piruvat kinaza este reglată pozitiv de FBP. Acum un alt punct pe care vreau să-l menționez, doar pentru că va apărea uneori la examenele MCAT, este că există un detaliu suplimentar despre modul în care PFK este reglementat alosteric și asta pentru că există această reacție secundară în care fructoza 6-fosfat poate fi fosforilată pe poziția 2, mai degrabă decât 1, pentru a face această moleculă, fructoză 2,6-bisfosfat. Aceasta este o reacție care este catalizată de enzima bifuncțională numită PFK-2/FBPază. Deci, practic, fosfofructokinaza pe poziția 2, FBPază, o mutăm din poziția 2, ceea ce vă permite să reglați nivelurile de fructoză 2,6-bisfosfat. Se pare că PFK în glicoliză, care, desigur, generează FBP, este reglată pozitiv de fructoză 2,6-bisfosfat. Și producția de fructoză 2,6-bisfosfat este ceva care poate fi inhibat de ATP, inhibat de fosfoenolpiruvat și activat de ATP. Deci exact ceea ce se arată aici este reglarea alosterică. Doar o parte din această reglementare alosterică se face prin intermediul acestei enzime secundare pentru a face un produs separat, fructoză 2,6-bisfosfat, și există considerații ale teoriei de control pentru motivul pentru care s-ar putea întâmpla acest lucru. În regulă. Deci, în acest moment, am învățat cum putem începe cu glucoză, oxidază acea glucoză printr-o cale care acum ne permite să obținem energia de care au nevoie celulele pentru a menține raportul ATP-ADP într-un interval fiziologic bun, în ciuda nivelului ridicat de ATP-ADP. raportul în celule. Cu toate acestea, ar trebui să fie, de asemenea, clar că, pentru ca acest lucru să funcționeze, avem nevoie de o modalitate de a obține efectiv acea glucoză de undeva pentru început. Probabil ați învățat în liceu că plantele folosesc fotosinteza ca o modalitate de a obține energie de la soare. Ei bine, partea de sinteză a fotosintezei generează zahărul pe care acele plante îl pot folosi apoi pentru a arde și a menține ATP-ADP ridicat noaptea și a supraviețui nopții până când soarele apare din nou, când pot folosi din nou energia de la soare direct pentru a obține energie. . Noi, ca animale, evoluăm așa cum trebuie să mâncăm plantele. Trebuie să obținem glucoza pe care o produc plantele, dar, desigur, folosim și generăm capacitatea de a genera glucoză, iar acest lucru este cel mai bine ilustrat din fiziologia musculară. Și asta înseamnă, la care am făcut aluzie mai devreme, că dacă fugim de leu, mușchii noștri ar putea depăși cantitatea de oxigen din sânge și, practic, generează o mulțime de lactat. Ei bine, acel lactat este un combustibil perfect bun. La fel ca drojdia, se poate oxida sau putem reoxida etanolul. Putem folosi și lactatul ca combustibil, dar se dovedește că o mare sarcină a ficatului nostru este să luăm acel lactat din sânge, precum și alte molecule, și să regenerăm glucoza, astfel încât glucoza din sânge să rămână la un nivel constant. Această circulație a glucozei și a lactatului de-a lungul corpului între mușchi și ficat este uneori denumită ciclul Cori și implică un set clar de reacții pentru a transforma acel lactat înapoi în glucoză, un proces numit gluconeogeneză. Și, din păcate, nu avem timp astăzi, dar data viitoare voi începe prelegerea expunând cum funcționează gluconeogeneza pentru a transforma ceva de genul lactatului înapoi în glucoză, astfel încât organismele să aibă glucoza pentru a începe glicoliza. Mulțumesc.