[SCRÂȘIT] [FOSȘIT] [CLIC] PROFESORUL: Deci data trecută, am discutat despre glicoliză ca cale. Și vreau doar să reamintesc tuturor că, la fel ca toate căile, glicoliza trebuie să fie favorabilă. Adică, delta G pe întreaga cale trebuie să fie mai mică de 0. Am petrecut mult timp discutând despre reglarea glicolizei. Și vreau doar să revăd asta rapid. Și amintiți-vă, am discutat că pașii care sunt reglementați sunt cei cu cel mai mare cost, cotat, necotat, bioenergetic. Adică, cea mai mare scădere a delta G este aceea că moleculele ar trece pe cale. Și acestea sunt afișate aici - etapa hexokinazei, etapa fosfofructokinazei și etapa piruvat kinazei a căii. Acum, acest lucru este valabil în mare parte pentru majoritatea căilor pe care le vom lua în considerare, deoarece acești pași reglementați sunt adesea cei cu cel mai mare cost bioenergetic. Și motivul este că are mult sens. Odată ce treci prin acești pași, este foarte greu să te întorci. De asemenea, veți observa că aceștia sunt pașii care reglementează intrarea și ieșirea din cale. Și acesta este, de asemenea, ceva ce vom vedea în mod obișnuit și alte căi și, de asemenea, are sens. Doar pentru a le aminti tuturor, am întocmit aici o versiune scheletizată a glicolizei și cele mai importante caracteristici de reglementare ale acesteia. Doar pentru a le aminti oamenilor că inițial, hexokinaza este reglată de glucoză-6 fosfat. Glucoza-6 fosfat reglează negativ hexokinaza. Și asta pentru că, dacă nivelul de glucoză-6 fosfat din celulă crește astfel încât să nu poată fi transferat la glicogen -- ceva despre care vom vorbi astăzi -- sau să fie trimis prin glicoliză, este logic să nu reținem mai multă glucoză. . Odată ce glucoza-6 fosfat intră în restul căii glicolitice, pasul cheie de reglare este fosfofructokinaza. Desigur, va avea feedback pozitiv, spunând: să punem carbon în cale. Dacă încărcarea cu energie este scăzută, AMP este ridicat, o activează. Această moleculă de fructoză 2,6-bisfosfat despre care am vorbit mai devreme astăzi -- vom menționa din nou astăzi -- poate fi implicată în alte intrări de semnalizare pentru reglarea alosterică a enzimei. FBP poate alimenta înainte pentru a activa piruvat kinaza. Doriți să potriviți intrarea cu ieșirea. Și, desigur, dacă PEP se acumulează, vrei să-l încetinești. Dacă se acumulează un produs din aval -- citrat --, doriți să-l încetiniți. Și, desigur, o producție majoră a glicolizei este ATP. Și dacă ATP este ridicat, nu există niciun motiv pentru a continua oxidarea carbonului de glucoză. Acum, această reglementare despre care am discutat se face adesea la nivel alosteric prin controlul ratelor enzimelor. Aceasta se poate face printr-o legare a unei molecule mici , așa cum am arătat aici. Și ar putea fi și prin semnalizare. Și acesta este într-adevăr un loc în care fructoza 2,6-bisfosfat ca o combinație de semnalizare și molecule mici alosterice intră în joc. Adică, puteți avea semnalizare care controlează enzimele care generează fructoză 2,6-bisfosfat, creând astfel o moleculă suplimentară care poate acționa ca regulator alosteric al enzimei PFK pentru a genera FBP și a trimite carbonul la glicoliză. Acum am încheiat discuția data trecută, începând să discutăm despre modul în care organismele pot produce glucoză. Evident, acest carbon de glucoză care este oxidat pentru a obține ATP trebuie să provină de undeva. Am menționat că plantele produc glucoză în timpul zilei, când au multă energie în exces de la lumina soarelui, dar apoi folosesc acea glucoză pentru a face un metabolism constant pentru a-și menține nivelurile de ATP pe timp de noapte. Și noi, ca animale, evident, profităm de acest lucru mâncând glucoza care în cele din urmă a fost creată de plante folosind energia soarelui. Am început să discutăm despre un exemplu în care noi, ca organisme, producem și glucoză. Desigur, aceasta nu este producția netă de glucoză. Dar, de exemplu, dacă celulele noastre musculare lucrează din greu, lactatul se poate acumula. Acel lactat este excretat în sânge. Acest lactat poate fi apoi folosit de ficat pentru a regenera glucoza. Iar una dintre sarcinile majore ale ficatului este de a menține un nivel constant de glucoză din sânge pentru a continua să furnizeze combustibil pentru diferite organe, inclusiv pentru mușchi, pentru a putea îndeplini munca pe care trebuie să o facă. Și astfel, întregul proces se numește ciclul Cori. Și o sarcină majoră a ficatului este generarea de glucoză pentru a menține nivelul de glucoză din sânge. Și căile folosite pentru a face acest lucru este o cale despre care am început să vorbim data trecută numită gluconeogeneză. Și este într-adevăr o discuție despre gluconeogeneză. Adică, cum se poate construi o cale în plante, în ficat, oriunde, ca o modalitate de a genera glucoză din ceva precum lactat? Acum, desigur, știm de data trecută, lactat dehidrogenaza poate, evident, este o reacție redox de interconversie cu piruvat. Și ce este gluconeogeneza cu adevărat, este o cale pe care celulele o folosesc pentru a converti piruvatul sau orice altceva care poate intra în glicoliză, de exemplu, lactatul. Acest lucru, desigur, se poate întâmpla prin reacția lactat dehidrogenazei . Și apoi, odată ce are acel piruvat, transformă acel piruvat în glucoză. Chiar despre asta vorbim când discutăm despre gluconeogeneză. Acum, cum putem transforma piruvatul în glucoză? Ei bine, tocmai am discutat despre întreaga cale prin care am putea transforma glucoza în piruvat-- glicoliză. Și deci acesta este cu adevărat inversul glicolizei. Am spus de multe ori că toate enzimele sunt reversibile. Deci, de ce nu putem pur și simplu să alergăm în direcția opusă? Ei bine, sper că, dacă ai fost atent în ultimele câteva prelegeri, îți dai seama că există două probleme în a face asta. Primul este că, amintiți-vă, motivul pentru care facem metabolism, în primul rând, este să menținem un raport ridicat ATP:ADP în condiții, astfel încât celula să poată folosi acel raport ATP:ADP pentru a efectua procese altfel nefavorabile. Și astfel, la un nivel foarte înalt, celulele nu pot opri catabolismul. Glicoliza sau orice altceva trebuie să continue să mențină ATP în intervalul potrivit. Și acum, dacă vom face ceva anabolic, adică să construim ceva, să îl transformăm în glucoză, acest lucru trebuie să se întâmple în fundalul în care catabolismul încă a avut loc. Și deci cel puțin aveți nevoie de un fel de a le controla pe ambele și de a preveni ca acest lucru să fie un fel de ciclu inutil. În al doilea rând, chiar dacă acel nivel de ATP este foarte ridicat în celulă, are energie suplimentară, există încă o problemă termodinamică cu doar inversarea glicolizei. Și adică, amintiți-vă, delta G trebuie să fie mai mică decât 0 pentru orice cale de funcționare. Și așa este de înțeles că, dacă oxidarea glucozei la piruvat, dacă această reacție este favorizată, așa cum este în glicoliză, acea delta G este mai mică de 0. Ei bine, în condițiile în care se întâmplă asta, dacă vrem să spunem atunci, Ei bine, ce zici de invers? Să comutăm semnele... piruvat la glucoză. Știm că delta G este la fel ca în direcția opusă, dar, acum, schimbând semnele din pozitiv în negativ sau negativ pozitiv. Și astfel, astfel, delta G, pentru reacția inversă, trebuie să fie mai mare decât 0 și, prin urmare, trebuie să fie spontană - nu este spontană. Și, prin urmare, spune că trebuie să avem o cale diferită pur și simplu din motive energetice dacă vom merge în direcția opusă. Acum oxidarea glucozei eliberează energie. Așa menținem raportul ATP:ADP ridicat. Este de la sine înțeles că va trebui să punem energie dacă vom alerga în direcția opusă. Și așa că, dacă vom construi o cale de la piruvat la glucoză, puteți ghici, va trebui să adăugăm această cale la hidroliza ATP-ADP - adică, să o cuplam la ceva favorabil pentru a permite acum acest lucru. altfel se va produce o reacție nefavorabilă. Acum, această energie, desigur, în plante poate proveni de la soare. Vom discuta despre asta în detaliu când vom ajunge la fotosinteză. Totuși, de dragul tău și al meu, cred că ceea ce scrie este că, dacă te gândești la asta, dacă eliberezi energie din glicoliză, are sens, atunci trebuie să adaugi energie dacă vrei să faci gluconeogeneză. Dar amintiți-vă, pentru a satisface toate legile termodinamicii, pierderea netă de energie pentru univers va fi-- trebuie să existe, ceea ce înseamnă că va costa mai multă energie pentru a produce glucoză decât veți obține înapoi din spargere. ea jos. Acest lucru, sperăm, se potrivește cu intuiția ta. Și, de fapt , cred că este o veste bună, pentru că când vom face anabolism? Când vom stoca toate aceste calorii în exces sub formă de glucoză? Ei bine, o vom face dacă mâncăm în exces. Și dacă mâncăm în exces și ne costă energie sub formă de calorii pentru a stoca acea energie pentru mai târziu, cred că înseamnă că atunci când mâncăm în exces, nu avem lucruri atât de rele pe cât ar fi putut fi. În regulă. Acum să revenim la cum se poate face asta de fapt. Deci, dacă vrem să ne gândim, care este calea pe care o putem construi pentru a ajunge de la piruvat înapoi la glucoză? Ei bine, știm că va trebui să ardem niște ATP pentru a face asta. Dar care sunt problemele cu pur și simplu inversarea glicolizei? Ei bine, putem să ne întoarcem aici și să spunem, ei bine, ce a determinat glicoliza în primul rând? Și au fost acești pași mari de schimbare a energiei libere ale hexokinazei, fosfofructokinazei și piruvat kinazei. În cazul în care tot atâtea dintre aceste alte reacții, cel puțin în aceste condiții standard despre care se estimează că există în celule, sunt relativ aproape de echilibru. Deci nu este nicio problemă cu inversarea glicolizei aici sau acolo. Problema reală vine de la trecerea hexokinazei la fosfofructokinază și a piruvat kinazei. Acestea sunt locurile unde se eliberează cea mai mare energie , dacă vrei, atunci când treci prin glicoliză. Deci, aceștia sunt pașii pe care îi vom avea pentru a adăuga energie pentru a inversa construirea unei căi care merge în direcția opusă și vă permite să începeți cu piruvat și să ajungeți cu glucoză. Și astfel, ceea ce vom descoperi este că gluconeogeneza și glicoliza folosesc multe dintre aceleași enzime. Cu toate acestea , nu toate enzimele sunt la fel, deoarece avem nevoie de enzime diferite dacă vrem să ocolim etapele acestei căi hexokinaze, fosfofructokinaze și piruvat kinazei . Și astfel, pentru gluconeogeneză, avem nevoie în esență de patru enzime noi pentru a trece de acele locuri. Deci vom avea nevoie de o nouă enzimă numită glucoză 6-fosfatază. Și glucoza 6-fosfataza ne va permite să obținem din glucoză 6-fosfat și să o transformăm înapoi în glucoză. În regulă. Vom avea nevoie de o enzimă fructoză 1,6-bisfosfatază, care ne va permite să luăm FBP și să o transformăm înapoi în fructoză 6-fosfat. Și apoi vom avea nevoie de două enzime pentru a ocoli pasul piruvat kinazei. Acestea sunt două enzime numite PEPCK și PC. Aceasta înseamnă fosfoenolpiruvat carboxikinaza și piruvat carboxilază. Voi discuta despre acestea în detaliu într-un minut. Și acestea ne vor permite să ajungem de la piruvat înapoi la PEP. De asemenea, în esență, le voi adăuga aici la această diagramă. Deci, pentru a reveni de la piruvat la PEP, două enzime - piruvat carboxilază și fosfoenolpiruvat carboxikinaza pentru a obține de la fructoză 1,6-bisfosfat, fructoză 6-fosfat, o enzimă numită FBPază. Și pentru a trece de la glucoză 6-fosfat înapoi la glucoză, o enzimă numită glucoză 6-fosfatază. BINE. Acum, desigur, dacă vă gândiți înapoi, va trebui și să echilibrăm electronii din cale. Amintiți-vă, glucoza la piruvat este o reacție de oxidare. Adică generăm NADH. Asta înseamnă să mergem în direcția inversă, avem nevoie de o sursă de NADH pentru a inversa acea reacție GAPDH. Vreau doar să subliniez că faci gluconeogeneză doar dacă celulele au multă energie. Ce înseamnă multă energie? Ei bine, asta înseamnă că raportul ATP:ADP este mare pentru că faci o mulțime de metabolism. Dar dacă faci o mulțime de metabolism și raportul ATP:ADP este mare, asta înseamnă, de asemenea, că raportul NADH/NAD+ este ridicat. Și astfel vă puteți gândi la regenerarea NAD prin gluconeogeneză ca fiind, pentru toate intențiile și scopurile, o alternativă la fermentație, dacă doriți, ca o modalitate de a menține catabolismul. Adică faci asta doar dacă ai destulă NADH în preajmă. Așadar, a face față echilibrului de electroni este mai puțin o problemă. BINE. Acum să discutăm pe scurt cum funcționează unele dintre aceste enzime. Deci, glucoza 6-fosfat și fructoza 1,6-bisfosfataza sunt foarte simple. Efectiv, tot ceea ce sunt este pur și simplu îndepărtarea unui fosfat. Asta e foarte favorabil. Amintiți-vă, când am făcut acele reacții ale hexokinazei, fosfofructokinazei și glicolizei, a trebuit să cuplam lucruri altfel nefavorabile - să adăugăm o grupare fosfat la hidroliza ATP. Acesta este inversul. Și, deci, invers , delta G va fi mai mică de 0. Delta G mai mică de 0 înseamnă că avem doar o fosfatază acolo, la fel cum ai putea avea pe o enzimă kinază. Asta e foarte simplu. Dar există o problemă mult mai mare pentru a ocoli această altă etapă, această etapă a piruvat kinazei. Amintiți-vă, echilibrul a favorizat puternic conversia PEP în piruvat. Acesta a fost unul dintre motivele pentru care am putea folosi acel pas pentru a menține un raport ridicat ATP:ADP în celule. Ei bine, acum, problema devine, cum putem prinde acel fosfat înapoi pe piruvat în timp ce generăm fosfoenolpiruvat? Cum se face asta este o problemă. Chiar dacă raportul ATP:ADP este mare, nu este niciodată suficient de mare pentru a inversa piruvat kinaza de la sine. Și așa avem nevoie de o nouă cale cu doi pași în ea. De aceea, există două enzime - PC și PEPCK - care sunt acolo pentru a crea o cale în care piruvatul la PEP devine acum favorabil. Adică, unde delta G 0 prim este mai mică decât 0. Adică, echilibrul favorizează spre dreapta. Și în condiții celulare, această cale se poate întâmpla astfel încât celulele să poată produce glucoză. Acum, aceștia sunt doi pași, ambii necesită ATP. Și astfel obțineți efectiv un ATP de la conversia PEP la piruvat. Te costă până la ADP-uri sau două echivalente ADP să te întorci de la piruvat la PEP, ceea ce are sens. Ar trebui să cheltuiți mai multă energie pentru a merge în amonte decât vă întoarceți venind în aval. În regulă. Iată cum funcționează această cale. Deci, acesta este piruvat, prima reacție catalizată de PC, care reprezintă piruvat carboxilază. Cuplează hidroliza ATP cu adăugarea unui CO2 care generează acest intermediar, care se numește oxalacetat, adesea prescurtat OAA pentru acid oxaloacetic. Acel oxalacetat este apoi decarboxilat. Adică, CO2 care se pierde este eliminat - care a fost adăugat este eliminat. Această reacție este cuplată la GTP și este catalizată de această enzimă, PEPCK PEP carboxikinaza și utilizează acel fosfat din GTP pentru a capta piruvatul sub formă de enol ca PEP sau fosfoenolpiruvat. Grozav. Așa că, odată ce ai regenerat PEP, acum că PEP ajunge în această parte plată, dacă mergem aici în locul nostru din delta G. Așa că acum poate alerga cu ușurință înapoi peste această parte plată a curbei. Adică, treci prin enolază fosfoglicerat mutază, fosfoglicerat kinază, GAPDH, profitând de raportul ridicat NADH/NAD+ care ar exista atunci când faci gluconeogeneză - triozofosfat izomerază, aldolază. Acest lucru generează un DHAP și o gliceraldehidă 3-fosfat pe care apoi le puteți combina pentru a da fructoză 1,6-bisfosfat. Acum ne întoarcem aici și acum avem această porțiune abruptă acolo. Dar, în loc să trecem prin FBP, putem avea doar o fosfatază, fructoză 1,6-bisfosfatază care eliberează fosfatul. Acum avem fructoză 6-fosfat. Acea fructoză 6-fosfat poate trece apoi prin glucoză 6-fosfat izomerază și poate genera glucoză 6-fosfat. Acum ajunge înapoi la acest alt deal abrupt. Deci, acesta este relativ plat. Acum, aveți acest deal abrupt în jurul hexokinazei. Dar, în loc să-l cuplați cu adăugarea la hidroliza ATP-ADP, eliminați doar fosfatul cu glucoză 6-fosfatază. Și în cele din urmă, acum avem o cale care utilizează aceste patru enzime suplimentare care ne oferă o modalitate de a începe de la piruvat și de a merge în direcția opusă și de a genera glucoză. Și puteți face acest lucru într-un mod care este termodinamic favorabil. Cu alte cuvinte, putem începe cu 2 piruvați și folosim 4 ATP - deci și ATP pentru a transforma piruvatul de două ori în oxalacetat. Deci sunt două. Și apoi un alt ATP la fosfoglicerat kinază pentru a merge înapoi acolo pentru a merge de la... pentru a rula acea reacție înapoi, plus 2 GTP. Cele 2 GTP sunt efectiv echivalentul unui ATP. Deci ar fi 6 echivalenți ATP. De ce sunt GTP-urile echivalente cu ATP? Vreau doar să subliniez că celulele au enzime care practic pot interconversia ATP și GDP sau, într-adevăr, orice nucleozidă trifosfat și difosfat în GTP plus ADP. Acesta are un prim delta G 0 care este efectiv 0. Și astfel, celulele își potrivesc practic rapoartele ATP-ADP cu orice alte rapoarte de trifosfați și difosfați nucleozidici din cauza acestei reacții. Și de aceea cele două GTP sunt aproximativ un echivalent ATP. Așa că îi vom numi doar 6 ATP plus 2 NADH pentru a inversa pasul GAPDH. Asta ne oferă 6 ADP plus 2 NAD+ plus 6 fosfat anorganic plus o glucoză. Primul delta G 0 pentru toată această cale cuplată este de ordinul a 9 kcal negative pe mol, cu delta G mai mică de 0, echilibrul se află la dreapta. Sinteza netă a glucozei este favorabilă. Și deci, dacă ne gândim la asta doar în termeni de ATP, amintiți-vă, când am discutat despre glicoliză, recoltați net doi ATP din conversia glucozei în doi piruvați. Dacă inversăm reacția făcând gluconeogeneză, în termeni de ATP, trebuie să investim șase ATP pentru a transforma acel piruvat înapoi în glucoză. Are sens. Nu am făcut o mașină cu mișcare perpetuă. Ambele căi sunt favorabile. Dar costă mai multă energie pentru a face glucoză decât putem scoate prin arderea glucozei. Ar trebui să spun că energia nu este doar ATP. Există și acest NADH. Acel NADH care este produs din glicoliză stochează, de asemenea, energie, dacă vreți, de la oxidare și un raport NADH/NAD+ și îl consumați în direcția opusă. Faceți gluconeogeneză numai dacă aveți un raport mare ATP:ADP, desigur, și un raport NADH/NAH+ plus - adică dacă îl aveți în condițiile potrivite pentru a rula efectiv această cale și a avea sens pentru celulă. . În regulă. Acum vreau să discut, pe scurt, cum funcționează aceste enzime în gluconeogeneză. Nu voi petrece timp cu fructoză 1,6-bifosfatază sau glucozo-6-fosfatază. După cum am spus mai înainte, aceasta este doar hidroliza acelei legături fosfat-alcool. Este relativ simplu. Dar vreau să petrec timp pe piruvat carboxilază și PEP carboxikinaza, deoarece aceasta introduce o nouă reacție, carboxilarea. Dar introduce și un nou concept în metabolism, care este de fapt destul de important în celulele eucariote. Și aceasta este această problemă a așa-numitului metabolism compartimentat. Și, desigur, ați învățat în biologia introductivă că o mare diferență între eucariote și procariote este că eucariotele au toate aceste organite - adică aceste structuri legate de membrană în interiorul celulelor care îndeplinesc diferite funcții. Deci, un motiv pentru care este util să aveți aceste organite diferite legate de membrană este că creează diferite compartimente în interiorul celulei. Ce înseamnă asta? Ei bine, dacă aveți compartimente diferite, înseamnă că puteți crea condiții diferite în cadrul fiecărui compartiment. Și asta este foarte important pentru metabolism. Ei bine, de ce este important pentru metabolism? Ei bine, pentru că, amintiți-vă, dacă reacțiile sunt favorabile sau nu depinde de delta G, care, desigur, depinde de constanta de echilibru, care este legată de delta G 0 prim, dar și de raportul dintre produși și reactanți din acel compartiment. . Și astfel, având compartimente diferite, puteți avea rapoarte diferite de metaboliți - să zicem, un raport diferit de ATP la ATP sau un raport diferit de NADH la NAD+. Având acele rapoarte diferite înseamnă că, deoarece delta G este proporțională cu raportul dintre reactanți și produse -- îmi pare rău -- produse peste reactanți, având diferite rapoarte de lucruri precum ATP și ADP, NAD, NADH, puteți face reacții diferite mai mult sau mai puțin favorabile în funcție de compartimentul din celulă în care se află. Acum se dovedește că glicoliza și cea mai mare parte a gluconeogenezei au loc în citosolul celulelor eucariote. Citosolul este practic spațiul din interiorul celulei care nu se află în interiorul altui organel. Cu toate acestea, piruvat carboxilaza este o reacție care are loc în mitocondrii, deoarece mitocondriile au un raport ATP:ADP deosebit de ridicat. Și se dovedește că acest lucru ajută la favorizarea reacției piruvat carboxilază . Și așa vom vorbi mult despre reacțiile din site-ul citosol față de mitocondrii. Dar, practic, aici este glucoza pentru PEP. Indiferent dacă faci asta într-o direcție prin glicoliză sau în cealaltă direcție prin gluconeogeneză, asta se întâmplă în citosol la fel ca transformarea acelui PEP în piruvat. Dar dacă ai de gând să inversezi reacția, eucariotele profită de un alt compartiment, mitocondriile, cu un raport mare ATP-ADP. Și, practic, în mitocondrii, transformă acel piruvat în acid oxaloacetic - adică, efectuează reacția piruvat carboxilază. Și apoi acea reacție de piruvat carboxilază generează acid oxaloacetic, iar apoi PEPCK poate, fie în mitocondrii, fie în citosol, să genereze PEP. Și aici este un loc în care se poate rula o reacție - PEP la piruvat de t face ATP în citosol - dar o reacție diferită - piruvat carboxilază pentru a transforma piruvatul în acid oxaloacetic care ar fi apoi folosit pentru PEPCK pentru a întoarce acest lucru înapoi. în PEP și să aibă loc în mitocondrii. Vreau să subliniez, tocmai așa pentru examenele MCAT și lucruri de genul ăsta, PEPCK este definit clasic ca o activitate citosolică, cel puțin în ceea ce privește gluconeogeneza. Deși, există o izoformă mitocondrială a PEPCK. Și este cel puțin dezbătut. Există unele dovezi că, cel puțin, în unele țesuturi, asta ar putea fi important și pentru gluconeogeneză . Și de aceea îl desenez ca PEPCK folosind oxaloacetat la PEP fie în mitocondrii, fie în citosol, deoarece acesta este un domeniu de investigare activ chiar acum. În regulă. Să începem prin a vorbi despre cum funcționează piruvat carboxilaza? Acesta este un exemplu de reacție carboxilază, adică adăugarea unei grupări CO2 la o moleculă pentru a face o legătură carbon-carbon. Acel CO2 violet este adăugat la CH3 al piruvatului pentru a face oxalacetat. Și cum se întâmplă acest lucru, în multe cazuri, folosește un cofactor. Și acel cofactor se numește biotină. Biotina, ca mulți cofactori, este o vitamină. Și aceasta oferă un grup funcțional util. În acest caz, enzimele care folosesc biotină folosesc ATP pentru a conduce practic adăugarea de CO2 la biotină. Și apoi acel CO2 de pe biotină este apoi activat pentru a fi transferat într-o altă moleculă într-o reacție de carboxilare. În regulă. Deci cum arată biotina? Îl voi desena pentru tine. Deci aceasta, aici, ar fi biotina. L- am desenat sub formă de enolat de biotină. Îl voi desena într-un mod diferit într-o secundă. Biotina este de obicei legată de o moleculă de lizină în situsul activ al unei enzime care utilizează aceasta. Și, deci, aceasta, aici, este practic o legătură peptidică între gruparea amino terminală , gruparea amino epsilon a lanțului lateral al unei lizine dintr-un reziduu care practic face o legătură peptidică pentru a lega biotina de locul activ al enzimei care o folosește. . Biotina este adesea extrasă în formă ceto. Și partea activă a biotinei este practic această parte superioară a moleculei. Și așa că pentru a-l desena pentru a vedea diferențele dintre forma enolat și ceto, vreau doar să arăt asta rapid. L-am desenat sub formă de enolat pentru că este mai ușor de văzut, cred, cum se întâmplă... deci aceasta, aici, ar fi forma ceto în care biotina este extrasă cel mai frecvent. Și, practic, reacția, modul în care biotina preia CO2 este după cum urmează. Și asta înseamnă că CO2 poate exista în special în condiții de bază, ca CO2 sau ca... acesta este bicarbonat. BINE. Deci, bicarbonatul... se pare că unele enzime folosesc CO2 direct. Unele enzime folosesc bicarbonat. Se pare că piruvat carboxilază folosește bicarbonat. Deci, biotina legată în situsul activ al piruvat carboxilază va utiliza bicarbonatul în felul următor. Și voi sublinia doar că pH-ul mitocondriilor este, de asemenea, mai bazic, ceea ce ajută și această reacție de carboxilare a piruvatului. În regulă. Deci, ceea ce se întâmplă este că acest bicarbonat este fosforilat de ATP. Acest intermediar fosfo poate reacționa apoi cu acest site activ de biotină pentru a elibera fosfatul. Și acum, acum aveți acest grup CO2 activat care este atașat de biotină. Iată piruvatul desenat sub formă de enol. Puteți să vă uitați înapoi în notele dvs. despre cum să-l interconversii între forma keto și forma enol. Am arătat asta de mai multe ori. Și apoi acest lucru, atunci, poate ajunge să adauge acest CO2 la capătul piruvatului pentru a genera acid oxaloacetic plus regenerarea cofactorului de biotină în forma potrivită. Va fi forma keto, care poate reveni apoi la forma enol. Și este gata să facă un alt ciclu catalitic. Și astfel, practic, piruvat carboxilaza folosește ATP pentru a produce acest carboxilat de biotină. Și apoi îl folosește pentru a adăuga CO2 la piruvat pentru a genera acid oxaloacetic. Acum vreau să subliniez că acidul oxaloacetic este atât un alfa cetoacid, așa cum a fost piruvatul. Și este un beta-cetoacid. Și astfel această cetonă este alfa față de acel acid carboxilic. Și este beta la acel acid carboxilic. Deci este atât un alfa cât și un beta cetoacid. Și se dovedește că modul în care funcționează PEPCK este că profită de decarbonizarea favorabilă a unui beta-cetoacid, despre care am vorbit data trecută, împreună cu GTP pentru a fosforila piruvatul și a- l prinde sub formă de enol. Și așa funcționează PEPCK. Așa că voi desena GTP în acest mod foarte stilizat, deci guanină cu trei grupe de fosfat. Există oxalacetat. Acesta decarboxilează... profită de faptul că acesta este un beta cetoacid pentru a decarboxilează și a adăuga fosfat. Și așa putem genera PEP. BINE. Grozav. Și așa puteți construi o cale diferită care să folosească ATP și GTP pentru aportul de energie pentru a rula glicoliza în direcția opusă - gluconeogeneza. În regulă. Deci, cum este reglată gluconeogeneza? Ei bine, la fel ca principiile despre care am vorbit în glicoliză, funcționează într-un mod care are sens. Și astfel puteți ghici că pașii care vor fi reglementați sunt exact cei pe care ați putea ghici. Au fost aceiași pași care au fost reglați în cursul glicolizei. Vor fi aceste schimbări mari în care se vor produce schimbări de energie de-a lungul căii, care sunt, de asemenea, intrarea și ieșirea din cale. Și, în principiu, reglementarea trebuie să fie reciprocă. Deci, în glicoliză, doriți să creșteți glicoliza în condițiile în care trebuie să produceți ATP. Și doriți să reduceți glicoliza dacă aveți suficient ATP sau suficient alt produs din aval, cum ar fi citratul. În regulă. Ei bine, gluconeogeneza va fi exact invers. Cu siguranță nu doriți să faceți gluconeogeneză dacă aveți nevoie de eliberare de energie. Dacă aveți nevoie de ATP, nu doriți să efectuați gluconeogeneza. Cu toate acestea, vrei să crești gluconeogeneza, dacă celula are exces de ATP, vrei să o faci și dacă ai exces de alte produse, cum ar fi citratul, pentru că de ce să treci prin necazul de a reduce lucrurile în glicoliza dacă nu ai unde să-l pui. Ați putea, în schimb, să faceți glucoză sau să opriți acea glucoză pentru a produce glicogen. Așa că permiteți-mi doar să adaug acest regulament aici. Și astfel, regulatorii majori ai gluconeogenezei sunt după cum urmează. Și astfel, nivelurile ridicate de citrat vor stimula fructoza 1,6-bisfosfataza. Deci, nivelurile ridicate de citrat vor inhiba lucrurile care vin prin glicoliză și vor activa gluconeogeneza acționând asupra fructozei 1,6-bisfosfatază pentru a se potrivi cu considerațiile energetice. Dacă aveți niveluri ridicate de AMP, încărcarea energetică este scăzută. Vrei să stimulezi glicoliza la fosfofructokinaza. În mod similar, asta va inhiba gluconeogeneza la FBPază. Și se dovedește că nivelurile ridicate de ADP-- Îmi pare rău-- da, nivelurile ridicate de ADP, încărcarea cu energie scăzută, de asemenea, inhibă PEPCK pentru că, de asemenea, nu doriți să încercați să generați PEP în acele condiții. Grozav. În regulă. Acum, la animale, dorim, de asemenea, să reglementăm catabolismul și producția de glucoză sub control de semnalizare. Și asta revine la celălalt subiect despre care am vorbit, cum ar fi rolul ficatului de a menține un nivel constant al glicemiei. Majoritatea dintre voi sunteți foarte familiarizați cu controlul zahărului din sânge prin diabet. Probabil ați auzit că acest lucru este sub control hormonal, că sarcina insulinei este să scadă glicemia. Și aveți și hormoni precum epinefrina sau glucagonul a căror sarcină este să crească glicemia. De ce vrei să crești glicemia? Ei bine, dacă ai un fel de răspuns de luptă sau fugi... vezi acel leu și trebuie să fugi, corpul tău are această adrenalină. Asta este epinefrina. Practic, dorește să furnizeze mai multă energie mușchilor tăi, astfel încât să poți fugi eficient. Deci, se pare că atât insulina, cât și glucoza acționează asupra multor țesuturi din organism. Mă voi concentra pe ceea ce fac ei în ficat. Și asta pentru că în ficat, acesta este un organ major care reglează nivelul de glucoză din sânge. Deci, dacă ai exces de glucoză în jur, ce vrei să faci? Doriți să stimulați absorbția de glucoză în celule, metabolismul și stocarea acesteia. Și astfel, insulina cu zahăr din sânge ridicat vrea practic să stimuleze, luând glucoză în ficat și depozitând-o sub formă de glicogen. Dacă vrei să fugi de leu, ei bine, acum ai epinefrină prin preajmă. Vrei să te asiguri că, pe măsură ce consumi acea glucoză din sânge, produci continuu mai mult. Și deci doriți ca epinefrina să stimuleze eliberarea de glucoză fie din gluconeogeneză, fie din descompunerea glicogenului. Și ambii acești hormoni acționează - insulina și epinefrina - acționează la un nivel în care pot regla enzimele glicolizei și gluconeogenezei, precum și intrarea și ieșirea monomerilor de glucoză în și din glicogen. Și acesta este un exemplu despre cum funcționează fructoza 2,6-bisfosfat . Și, așadar, amintiți-vă că ați învățat de la profesorul Yaffe că epinefrina acționează prin semnalizare AMP ciclică, care activează o kinază - protein kinaza A. Și acea protein kinaza A poate regla enzimele care produc sau descompun, practic, aceste enzime care produc sau descompun. fructoză 2,6-bisfosfatază care, la rândul său, reglează activitățile PFK, astfel încât să vă potriviți nevoia de a arde acea glucoză față de a face gluconeogeneză în cazul ficatului, astfel încât să puteți face suficientă gluconeogeneză pentru a avea glucoză în preajmă pentru organism. pentru a fi folosit în acel răspuns de luptă sau de fugă condus de epinefrină. Acum, o semnalizare majoră eficientă a insulinei și adrenalinei, totuși, este de fapt eliberarea sau stocarea moleculelor de glucoză în glicogen. Și am făcut aluzie data trecută, vorbind despre hexokinaza de reglare, că glucoza 6-fosfat este practic punctul de intrare pentru a introduce și ieși unități de glucoză din glicogen. Și vreau să discut despre cum adăugați și scădeți acele unități de glucoză în polimeri de stocare. Acum o voi discuta în contextul stocării glicogenului la oameni. Dar amintiți-vă, plantele stochează de fapt lucrurile și ca polimeri de glucoză. Chimia este foarte asemănătoare. Dar, evident, regulamentul este foarte diferit. Acum, sperăm că veți aminti din prelegerile anterioare că acești polimeri de stocare a glucozei - glicogen la oameni, amidon în plante - sunt practic aceste legături alfa 1,4 ale moleculelor de glucoză. Amintiți-vă, a existat un capăt nereducător și un capăt reducător al moleculei. Deci amidonul era un polimer cu lanț drept. Glicogenul avea aceste puncte de ramificație alfa 1,6 care au făcut acest polimer de ramificare, unde există o mulțime de capete nereducătoare și un singur capăt reducător. Și fiecare dintre aceste capete nereducătoare este un polimer de molecule de glucoză cu această legătură alfa 1,4 care, la punctul de ramificare, are această legătură alfa 1,6 pentru a face acest polimer ramificat cu lanț lung. Acum, când am discutat despre asta la momentul respectiv, am menționat că acest lucru este util pentru că aveți toate aceste capete nereducătoare care pot fi folosite pentru a adăuga sau scădea monomerii de glucoză. Și asta e grozav. Aceasta este o formă compactă de depozitare, cu o mulțime de locuri din care să puneți sau să îndepărtați glucoza. Fie îl depozitați rapid, ceea ce conduce la stocarea glucozei, fie îl eliminați rapid, epinefrina conducând la eliberarea de glucoză din glicogen. Și deci, dacă vom avea o modalitate de a adăuga polimeri de glucoză sau de a le descompune, acestea sunt două căi separate, la fel ca glicoliza și gluconeogeneza - activități reciproce, dar avem nevoie de două căi pentru a face acest lucru, deoarece delta G trebuie să fie mai puțin de 0 pentru fiecare cale de lucru. De asemenea, trebuie să le putem reglementa separat pentru că nu vrem să avem un ciclu inutil. Acum, modul în care adăugați și scădeți polimerii de glucoză la glicogen acționează prin glucoza 6-fosfat care este mai întâi convertită în glucoză 1-fosfat. Deci, aici, acesta este alfa glucoză 6-fosfat. Amintiți-vă, este alfa pentru că am desenat acel hidroxil într-o singură poziție îndreptată în jos. Aceasta, evident, poate intra în glicoliză și poate veni din glucoză prin hexokinază. În regulă. Acesta este mai întâi convertit printr-o reacție mutază pentru a muta fosfatul din poziția 6 în poziția 1 a glucozei. Deci, aici, acesta este glucoză 1-fosfat. Modul în care funcționează reacția mutazei este exact același mecanism analog pe care l-am explicat pentru fosfoglicerat mutaza în glicoliză -- mută fosfatul în acest caz de la poziția 6 la 1 a glucozei. Și apoi, odată ce aveți acel glucoză 1-fosfat, acesta poate fi adăugat la un capăt nereducător al unui polimer de glicogen folosind o enzimă numită Glycogen Synthase, GS. Deci asta îmi va da o moleculă de glicogen cu un monomer suplimentar adăugat la capătul nereducător al polimerului. Și eliberezi acea glucoză înapoi printr-o cale diferită, o enzimă diferită numită fosforilază. În regulă. Acum, activitatea acestor enzime - glicogen sintetaza și fosforilază - adică calea de a adăuga glucoză 1-fosfat monomer de glucoză la polimer versus îndepărtarea acestuia din polimer este sub controlul semnalizării hormonale la animale. Și, practic, acea semnalizare hormonală funcționează după cum urmează. Deci fosforilaza poate fi fosforilată sau defosforilată printr-o enzimă de semnalizare, o enzimă precum fosforilază kinaza, care este în aval de PKA, care este în aval de semnalizarea epinefrinei. BINE. Și astfel, atunci când fosforilaza este fosforilată de fosforilază kinaza - care are o grupare fosfat adăugată este o cascadă de semnalizare - este în stare activă. Și când este defosforilat, este în stare inactivă. Ei bine, glicogen sintetaza este, de asemenea, supusă reglementării prin fosforilarea proteinei asupra enzimei de către o kinază. Doar că asta are relația opusă. Deci, atunci când este în stare fosforilată, este inactiv. Dar este în stare nefosforilată, este activ. Și astfel protein kinaza A, care se află în aval de epinefrină, poate activa atât fosforilarea fosforilazei, cât și a glicogen sintazei. Și asta are sens. Doriți să eliberați monomerii glicogen-glucoză din glicogen. Porniți, prin fosforilare, calea de a le elibera. Și închideți calea pentru a le stoca. O altă kinază care se fosforilează la glicogen sintază este o kinază numită GSK sau Glycogen Synthase Kinase. Această kinază este inhibată de semnalizarea insulinei. Și deci acesta este un negativ sau unul negativ. Deci eficient, un negativ sau un negativ îl va menține în starea inactivă. Și astfel, insulina, prin inhibarea capacității GSK de a pune glicogen sintetaza în stare inactivă, va face glicogen sintaza activă. Și când aveți o cantitate mare de insulină în jur, aceasta activează sinteza glicogenului și depozitați monomerii de glucoză sub formă de glicogen. Scoate-le din sânge. BINE. Acum să discutăm despre chimia care ne permite să facem aceste reacții de glicogen sintetază și fosforilare . Acum, pe măsură ce trecem prin asta, ceea ce veți vedea este că atunci când descompunăm polimerul, energia este eliberată. Deci asta va fi descompunerea unui polimer. Aceasta este direcția corectă a entropiei. Și așa va fi eliberat. Și depozitarea lui va necesita energie. Adică, va trebui să ai un aport de energie pentru a construi un polimer. Dar natura face acest lucru într-un mod care este de fapt destul de eficient. Mai întâi, să vorbim despre modul în care stocați unitățile de glucoză 1-fosfat adăugându-le la glicogen. Deci, aceasta folosește aportul de energie de la UTP, care este un echivalent ATP exact pentru motivul pe care l-am descris mai devreme. Adică, deoarece ATP plus UDP, ca orice altă interconversie a trifosfaților și difosfaților nucleozidici, este foarte aproape de echilibru. Deci raportul UTP la UDP ar trebui să fie similar cu raportul ATP și ADP . Și astfel UTP este într-adevăr un echivalent ATP. Dar natura, indiferent de motiv, a decis să folosească UTP aici. Și generează un zahăr nucleozidic numit glucoză UDP. Și așa că permiteți-mi să vă arăt ce este asta. Deci aici este glucoza 1-fosfat. Voi desena aici o versiune stilizată a UTP. Și astfel această moleculă cu UDP adăugat la glucoză este glucoză UDP. Acest lucru va genera, de asemenea, un pirofosfat. Și acel pirofosfat poate fi hidrolizat pentru a genera doi fosfați anorganici, în mod eficient, ca construirea oricărui alt polimer, făcând acest lucru în aval - menținerea acelui produs din prima reacție la un nivel scăzut ajută la tragerea acelei reacții înainte pentru sinteza polimerului. Această glucoză UDP poate reacționa acum cu capătul nereducător. Deci acesta, aici, va fi capătul nereducător al polimerului. Acesta este grupul OH la poziția 4, la capătul neproducător. Și astfel încât apoi generează acea legătură alfa 1,4 care se adaugă la polimer. Deci aici, avem glicogen n plus 1 plus eliberează UDP. Și astfel, plasa pentru a adăuga o glucoză 1-fosfat la capătul nereducător al polimerului de glicogen în creștere este conversia netă a unui UTP într-un UDP. Deci, acesta este un echivalent ATP pentru a adăuga glucoză 1-fosfat la capătul polimerului. Acum, desigur, trebuia să aveți și un ATP din hexokinază pentru a capta acea glucoză 6-fosfat pentru început. Dar în mod eficient, acestea sunt două molecule de ADP pentru a adăuga o glucoză la glicogen. În regulă. Acum, dacă generăm amidon, asta este tot ce trebuie să facem, doar să construim un polimer lung. Dar dacă producem glicogen, amintiți-vă, glicogenul are și toate aceste puncte de ramificație pe ele. Și pentru a face punctele de ramificare, practic trebuie să faceți această legătură alfa 1,6, care vă oferă apoi două capete noi nereducătoare la care puteți adăuga mai multe subunități. Modul în care natura face acest lucru este următorul. Și deci dacă desenez asta aici într-un mod stilizat, se dovedește, odată ce ajungi la aproximativ șapte unități aici în polimerul în creștere, deci acesta este capătul reducător și acesta este capătul nereducător al polimerului. Și astfel polimerul crește prin adăugarea de lucruri în acest scop. Odată ce obții aproximativ șapte, există o enzimă care practic va scinda asta și o va muta și va face o nouă legătură alfa 1,6. BINE. Începem. Avem capătul nostru reducător și cel nereducător și practic transferăm aceste 7 unități peste. Și acum, avem două capete nereducătoare din care putem continua să creștem polimerul. Te poți gândi la asta ca la analogia cu avionul. Când încarci un avion, cel puțin în modul cel mai eficient, oamenii care stau în spatele avionului, ei urcă primii. Dar apoi, ei sunt ultimii oameni care coboară din avion pentru că adaugi practic la aceste capete nereducătoare și apoi scazi din acele capete nereducătoare. Și astfel prima glucoză adăugată, cea de la capătul reducător, este ultima care urmează să fie eliminată. În regulă. Acum fosforilaza este enzima care vă permite să faceți opusul, adică să rupeți acea legătură alfa 1,4 și să eliberați monomeri. Și se numește fosforilază pentru că folosește fosfat pentru a rupe acea legătură alfa 1,4, profitând de faptul că descompunerea polimerului este favorabilă și, de fapt, eliberarea din nou a glucozei din acesta este o glucoză 1-fosfat. Și așa, la capătul nereducător al moleculei... deci acesta, aici, ar fi capătul nereducător al polimerului de glicogen. Practic aveți o moleculă de fosfat care elimină asta, așa că aveți un glicogen n minus 1 plus un glucoză 1 fosfat, care acum poate suferi o reacție mutază înapoi la glucoză 6-fosfat care ar putea fi apoi eliberat din celulă dacă este un ficat. , sau ar putea fi ars în glicoliză. Acum, evident, dacă faci o defecțiune, adică mestecarea înapoi de la capete nereducătoare, în cele din urmă, te vei lovi într-o situație în care vei ajunge într-o situație în care aici este doar o notă cu o legătură alfa 1,6. Acolo. Adică, mestecați-l înapoi până când atingeți acest singur monomer cu un capăt nereducător aici la acest punct de rupere alfa 1,6. Se dovedește, doar desprindeți nodul acela, dacă vreți. Și astfel că nodul este apoi doar eliberat ca glucoză liberă. Deci, în afară de eliberarea acelui nob, ceea ce înseamnă este că practic nu obțineți ATP care să se descompună în reacția fosforilază. Deci costul net de stocare a unei molecule de glucoză 1-fosfat este de un ATP prin conversia UTP în UDP în reacția glicogen sintazei. Și primești acea glucoză 1-fosfat înapoi. Și așa doi ATP pentru a pune un glicogen de staniu de glucoză. Și apoi îl scoateți direct înapoi sub formă de glucoză 1-fosfat. Aceasta este o glucoză fosforilată care poate intra apoi în glicoliză. Deci este un fosfat mai puțin pe care trebuie să-l cheltuiți pentru glicoliză. Și deci este incredibil de eficient să depozitezi glucoza în acest fel. Și astfel, este de fapt puțin mai mare decât un ATP pentru a-l stoca sub formă de glicogen, deoarece pierzi în ATP cu acea îndepărtare a noburilor de la polimerul ramificat. Dar pentru toate scopurile, costă un ATP pentru a vă stoca glucoza sub formă de glicogen, ceea ce este destul de uimitor. În regulă. Acum, înainte de a părăsi subiectul depozitării zahărului, vreau să fac câteva comentarii cu privire la unele zaharuri care sunt depozitate în alte forme decât glucoza. Și vreau să vorbim despre acestea, deoarece aceste zaharuri sunt, desigur, părți importante din dieta noastră. Și așa cum am menționat în prelegerile anterioare, două dintre aceste zaharuri sunt zaharoza și lactoza. Așa că nu uitați, zaharoza este o dizaharidă a glucozei plus fructoză. Și lactoza este o dizaharidă a glucozei plus galactoză. Deci acestea sunt forme de depozitare a zahărului - zaharoza în cazul plantelor, lactoza în cazul laptelui produs de mamifere. Și astfel, pentru a descompune acele zaharuri, practic, spargi dizaharida. Acum, ai moleculele de glucoză pe care știi să le manipulezi. Asta e glicoliza. Dar vreau să petrec puțin timp cum vă descurcați cu fructoza și galactoza pe care o obțineți din aceste zaharuri, deoarece asta se referă de fapt la unele lucruri despre care sunt sigur că ați citit cu toții în știri. De exemplu, fructoza ca zahăr în dieta noastră este de fapt destul de controversată. O mulțime de lucruri acolo care spun că fructoza a fost gătită în bucătăria diavolului și că este acest lucru rău. Există, de fapt, alții care susțin că, oh, fructoza este aceeași cu glucoza, același număr de calorii. Există ambele părți ale dezbaterii. Ambele părți fac de fapt afirmații faptice. Și vreau să înțelegeți biochimia, astfel încât să puteți judeca singur cine are dreptate în aceste afirmații. În regulă. Deci, să începem cu a vorbi despre cum metabolizi fructoza. Și astfel fructoza este mai întâi captată prin fosforilare pentru a genera fructoză 1-fosfat. Aceasta este realizată de o enzimă numită ketohexokinază. Ketohexokinaza este o enzimă prezentă în intestin și ficat. Și astfel fructoza din dietă, din descompunerea zaharozei sau din sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză, indiferent, este capturată cu ketohexokinaza pentru a face fructoză 1-fosfat. Se dovedește că fosfofructokinaza, vechiul nostru prieten din glicoliză, este mai puțin eficientă decât ketohexokinaza, dar poate de asemenea să efectueze această reacție. Și amintiți-vă, ce face în glicoliză? Se adaugă un fosfat în poziția 1 a fructozei 6-fosfat. Ei bine, poate adăuga și un fosfat în poziția 1 a fructozei, oferind fructoză 1-fosfat. BINE. Odată ce aveți această fructoză 1-fosfat, care, amintiți-vă, nu se află în glicoliză, poate fi un substrat pentru enzima glicolitică aldolaza. Ce face aldolaza în glicoliză? Împarte FBP în dihidroxiacetonă fosfat și gliceraldehidă 3-fosfat. Ei bine, aici, ai doar un fosfat pe poziția 1. Și, așadar, dacă te uiți înapoi la modul în care funcționează aldolaza, ceea ce vei vedea este că, dacă aldolaza acționează asupra fructozei 1-fosfat, vei genera un dihidroxiacetonă fosfat. Acel fosfat va ajunge la jumătatea dihidroxiacetonei, care, desigur, este un substrat perfect bun pentru glicoliză. Celălalt produs al aldolazei care acționează asupra fructozei 1-fosfat este doar gliceraldehida fără fosfatul de pe ea. Și apoi mai există o enzimă care va fosforila gliceraldehida pentru a genera gliceraldehidă 3-fosfat, care poate apoi, desigur, să intre în glicoliză. Și astfel fructoza este o hexoză la fel ca glucoza. Generați două trioze-- DHAP și gliceraldehidă 3-fosfat. Asta te costă doi ATP pentru a o face, exact același cost este ceea ce ai cheltuit pentru a obține glucoză pentru a face DHAP și gliceraldehidă 3-fosfat. Și astfel oamenii au perfectă dreptate când spun că metabolizarea fructozei are exact același cost caloric ca și metabolizarea glucozei - doi ATP pentru a o introduce în trioze. Și apoi, orice ai scoate din el, vei scoate din el doi ATP, patru ATP-- deci net doi ATP dacă faci doar fermentație, mai mult dacă faci oxidare completă. Dar concluzia este că, din acest punct de vedere, obțineți exact același număr de calorii din arderea glucozei față de fructoză. Cu toate acestea, vreau să subliniez că regulamentul nu va fi același. Și asta pentru că în acest metabolism al fructozei, veți observa că nu a existat glucoză 6-fosfat și nici FBP nu a fost generat. Asta înseamnă că eviți toate feedback-urile care controlează cantitatea de glucoză pe care o trimiți către glicoliză, mai întâi către glicogen. Amintiți-vă, asta face glucoza 6-fosfat, acționând prin captarea zahărului. Și mai important, de fapt nu utilizați fosfofructokinaza într-un mod care să se potrivească cu restul regulamentului de feedback. O arăt și aici pe acest slide. Practic, este o versiune mai bună a ceea ce am întocmit aici. Și acum vreau să subliniez această stocare a citratului și această reglementare a feedback-ului citratului. Așa că vom vorbi despre specificul acestui lucru mai mult în alte prelegeri. Dar se pare că citratul este precursorul modului în care se stochează carbonul sub formă de grăsime. Și așadar, dacă introduci fructoză glucoză în sistem și citratul este prea mare, va opri fosfofructokinaza și va opri carbonul să coboare în sistem, deviând-o în schimb către glicogen sau pur și simplu spunând să nu-mi mai dai deloc glucoză. . Dacă fac același lucru cu fructoza, acele feedback-uri nu există. Citratul nu se alimentează cu niciuna dintre enzimele care sunt reglementate pentru metabolismul fructozei. Și astfel ideea este că carbonul continuă să fie aruncat în citrat, care în cele din urmă ajunge ca grăsime. Și asta chiar stă la baza, cel puțin pe o bază teoretică, de ce poate exista o legătură între fructoză și obezitate sau sindrom metabolic. Am postat articole pe Stellar, unul de la The Popular Press, unul dintr-un jurnal științific care discută despre controversă, discută acest lucru. Dar acum, cel puțin, aveți fundalul pentru a trage unele dintre propriile concluzii. BINE. Acesta este metabolismul fructozei. Dar metabolismul galactozei? Ei bine, metabolismul galactozei interacționează cu, în mod eficient, metabolismul glicogenului sau, cel puțin, glucoza 1-fosfat - sau scuze, glucoza UDP și face acest lucru într-un mod care este puțin intuitiv. Dar, de fapt, este foarte important să înțelegeți metabolismul galactozei, cel puțin pentru cei dintre voi care doresc să urmeze facultatea de medicină. Se pare că metabolismul galactozei și problemele legate de metabolizarea galactozei sunt cele care stau la baza unui set de boli genetice rare care duc la un set de afecțiuni numite galactozemii. Bănuiesc că, dacă ești medic pediatru, s-ar putea să le întâlnești. Dacă nu ești, acestea sunt destul de rare. Deși școlile de medicină le place să întrebe despre acestea și, cu siguranță, sunt foarte populare în lucruri precum examenele de bord. Deci este ceva despre care ar trebui să știți. Și așa vreau doar să vă prezint pe scurt metabolismul galactozei . Deci aceasta este galactoza. Ca toate zaharurile, galactoza este inițial prinsă prin fosforilare. Este fosforilat în poziția 1 pentru a-l prinde, la fel ca fructoza. Și deci acesta este galactoză 1-fosfat. Amintiți-vă, galactoza este un epimer al glucozei. Deci diferă de glucoză aici prin stereochimia grupării hidroxil la acest 4 atomi de carbon. Și așa cum galactoza, odată ce este prinsă ca galactoză 1-fosfat este metabolizată, va reacționa cu glucoza UDP. Deci, iată glucoza UDP din metabolismul glicogenului desenată într-un mod foarte stilizat. Aceasta va genera o galactoză UDP și o glucoză 1-fosfat, care, desigur, pot intra în glicoliză, pot fi stocate ca glicogen, etc. Această galactoză UDP poate fi apoi transformată în glucoză UDP printr-o reacție de epimerază. Și deci amintiți-vă, reacția epimerazei trebuie să schimbe stereochimia grupării hidroxil în această poziție 4, astfel încât să fie îndreptată în sus în galactoză sau în jos în glucoză. Modul în care funcționează epimerazele este că necesită un cofactor. Acel cofactor este NAD. și funcționează în felul următor. Și deci, dacă doar desenez, iată poziția 4 a galactozei, cel 4 carbon al galactozei, cu gruparea hidroxil îndreptată în sus, o epimerază poate elimina practic o hidrură de pe fața inferioară a moleculei, transfera acești doi electroni în NAD pentru a genera NADH. Acum, obțineți acest intermediar de lactonă la 4 atomi de carbon. Și apoi puteți avea doi electroni dintr-un NADH care pot fi adăugați pe fața opusă a moleculei care regenerează un NAD+. Și acum, am schimbat efectiv stereochimia la cei 4 atomi de carbon pentru a îndrepta acum astfel de puncte hidroxil în jos și asta este glucoza. Și astfel, modul în care funcționează epimerazele este că ele îndepărtează și adaugă electroni de pe diferite fețe ale inelului de piranoză. Și asta schimbă stereochimia în care direcția este îndreptată gruparea hidroxil. Și în mod eficient, așa metabolizăm tot felul de zaharuri diferite, fie punându-le în glicogen sau alt amidon, alți carbohidrați de stocare pe care îi putem obține mai târziu și apoi le folosim în glicoliză ca o modalitate de a conduce oxidarea glucozei ca un mod de a elibera energie și de a menține ATP ridicat în celulă. În regulă. Acum vreau să schimb subiectele și să încep să discutăm despre cum putem oxida piruvatul din glicoliză pentru a produce CO2 ca alternativă la modul în care putem elibera energie din oxidarea carbohidraților, mai degrabă decât să folosim doar fermentația. Acum veți vedea că enzimele și modalitățile prin care facem acest lucru vor fi și modul în care facem citrat. Și deci nu este vorba doar despre eliberarea de energie. Este, de asemenea, despre stocarea energiei pentru că veți vedea, citratul este un precursor pentru stocarea sub formă de grăsime. Reacțiile din aval de oxidarea piruvatului produc, de asemenea, o mulțime de alți intermediari utili care pot fi utilizați pentru a sintetiza alte lucruri de care celulele au nevoie - aminoacizi, acizi nucleici. Și astfel că aceste căi pe care le vom discuta vor apărea iar și iar pe parcursul cursului. Acum, pentru a facilita această discuție, mă voi concentra cel puțin inițial pe catabolism. Și așa, doar pentru a vă aminti, dacă facem glicoliză transformând piruvatul de glucoză, aceasta implică oxidare. Așa că trebuie să aruncăm acei electroni undeva. Cu alte cuvinte, acel NADH trebuie să fie regenerat NAD. Fermentarea piruvatului în ceva asemănător lactat este o modalitate de a face acest lucru și permite producția netă de ATP din glicoliză fără a fi nevoie de oxigen. Cu toate acestea, dacă vom oxida complet acel piruvat CO2, vom genera mult mai mulți electroni ca deșeuri pe care trebuie să-i punem undeva. Oxigenul este un acceptor de electroni deosebit de bun. Și astfel putem reduce oxigenul în apă ca o modalitate de a face față deșeurilor de electroni și asta ne permite, doar ardând lemnul, să eliberăm multă energie din glucoză prin transferul acelor electroni în cele din urmă la oxigen. Și, desigur, același proces -- oxigen în apă -- dacă folosim piruvatul pentru a-l oxida complet , de asemenea, este necesar să regenerăm NAD-ul pentru a rula glicoliza. Acum, în cele din urmă, seria de reacții care permit conversia chimică a piruvatului în CO2 se numește ciclul TCA pentru ciclul acidului tricarboxilic sau uneori se face referire ca ciclul Krebs și se mai numește și ciclul acidului citric - deci TCA, acid tricarboxilic Ciclul, ciclul Krebs, ciclul acidului citric-- toate sinonime pentru același lucru. Ceea ce sunt aceste cicluri este practic o modalitate de a lua două unități de carbon. Și acele două unități de carbon pot proveni din oxidarea piruvatului sau din oxidarea multor alți combustibili. Și cele două unități de carbon sunt combinate cu patru unități de carbon. Veți vedea că oxaloacetatul este unitatea cu patru atomi de carbon - gluconeogeneza oxaloacetatului. Acel oxaloacetat ar putea proveni din reacția piruvat-carboxilază . Sau ar putea veni, după cum veți vedea, din ciclul TCA în sine. Aceasta generează o moleculă cu șase atomi de carbon , care este citrat. Citratul este un acid tricarboxilic, de unde ciclul acidului citric sau ciclul acidului tricarboxilic. Și apoi acele șase unități de carbon sunt reoxidate, eliberând două molecule de CO2, înapoi la oxalacetat cu patru atomi de carbon . Și, prin urmare, acesta este un ciclu. Acum, acest ciclu a fost descris inițial de Hans Krebs, care a prezis ciclul bazat în mare parte pe chimie - una dintre cele mai uimitoare fapte în descoperirea metabolismului. S-a dovedit că avea dreptate. Și astfel, este denumit și numele lui, ciclul Krebs. Acum o mulțime de oxidare are loc în acest ciclu. Oxizizi molecula, eliberând CO2. Asta înseamnă că se eliberează multă energie. Acei electroni vor fi în cele din urmă transferați oxigen. Și astfel putem folosi asta pentru a face o mulțime de ATP și pentru a face o mulțime de alte lucrări. Unde sunt toate aceste reacții în mitocondrii, în special în matricea mitocondriilor. Amintiți-vă, mitocondriile, din biologia celulară, sunt un organel cu membrană dublă. Partea cea mai interioară a mitocondriilor este denumită matrice. Și acestea au condiții care favorizează reacția piruvat carboxilază , despre care am vorbit , dar favorizează și alte reacții de oxidare, precum cele care apar în ciclul TCA. Și, data viitoare, cu ce voi începe este să fiu mai explicit în ceea ce privește chimia care se întâmplă pentru a permite acestor două unități de carbon să se combine cu oxaloacetat de 4 atomi de carbon pentru a genera citrat și să trec peste reacțiile care apoi vă permit să rulați un ciclu pentru regenerează oxalacetatul, adică rulează ciclul TCA ca o modalitate de a oxida carbonul. Mulțumiri.