[SCRÂȘIT] [FOȘTIT] [CLIC] MATTHEW VANDER HEIDEN: Bună, tuturor. Ultima dată, am introdus ideea ciclului TCA, ciclul acidului tricarboxilic. Cunoscut și ca ciclul acidului citric , deoarece acidul citric este un acid tricarboxilic, așa cum veți vedea mai târziu astăzi. Cunoscut și ca ciclul Krebs, numit după Hans Krebs, care l-a descoperit la începutul secolului trecut. Ciclul TCA este seria de reacții care are loc în matricea mitocondrială și permite oxidarea completă a două unități de carbon, derivate din multe lucruri, inclusiv piruvat, derivat din glucoză și glicoliză și permite oxidarea completă a carbonului respectiv la CO2. Acum, este un ciclu, deoarece acele două unități de carbon din piruvat sau din alte surse intră în ciclu, se combină cu oxalacetat cu 4 atomi de carbon și se combină pentru a face citrat cu 6 atomi de carbon. De aici, ciclul acidului citric, sau ciclul TCA, care este apoi oxidat înapoi la 4 unități de carbon, formând un ciclu care permite celulelor să elibereze multă energie. Oxigenul complet permite, în cele din urmă, oxidarea completă a glucozei la CO2. Am vorbit de multe ori cum acest lucru eliberează energie. Și generează, de asemenea, o mulțime de intermediari pentru celulă care pot fi folosiți pentru a face alte lucruri. Ultima dată, am făcut aluzie la faptul că citratul poate fi folosit, să zicem, pentru a produce acizi grași. Astăzi, ceea ce vreau să fac este să mă scufund în detalii despre modul în care se produce acest ciclu TCA și consecințele modului în care funcționează și cum afectează acest lucru alte aspecte ale metabolismului. Veți vedea că de fapt afectează capacitatea diferitelor organisme, indiferent dacă pot face sau nu lucruri din intermediari din acest ciclu, din cauza modului în care funcționează ciclul. Acum, pentru a începe. Desigur, dacă vom începe de la piruvat. Piruvatul, desigur, are trei atomi de carbon. Și deci, dacă vom genera un grup de acetat cu doi atomi de carbon , trebuie să pierdem CO2. Și așa cum am descris cu câteva prelegeri în urmă, acetatul este, de asemenea, lucrul pe care îl putem obține din metabolismul etanolului, arătându-ne două lucruri - glucoza metabolizată în piruvat sau etanolul în sine - pot fi ambele transformate în acetat. Dar, într-adevăr, donatorul este această moleculă, acetil-CoA. Care este practic și un acid carboxilic, dar mai degrabă decât un acid carboxilic, face din aceasta o legătură tioesterică, care activează acest carbon ca o grupare scindabilă, astfel încât să se poată combina cu oxaloacetat, pe care îți vei aminti din gluconeogeneză, eliberând asta. Moleculă S-CoA pentru a genera citric cu șase atomi de carbon. Deci, acesta este citric. Puteți vedea că am făcut o legătură din acest carbon pe acetat, pierzând acest grup S-CoA cu acest oxalacetat de carbon pentru a face această moleculă de citrat cu șase atomi de carbon, care este un acid unul, doi, trei - trei carboxilic. sau acid tricarboxilic. De aici denumirea de ciclu al acidului citric, ciclu al acidului tricarboxilic. Acum, acești șase atomi de carbon pot apoi -- sau această moleculă de citrat cu șase atomi de carbon poate fi apoi oxidată, generând două molecule de CO2 care sunt eliberate și, în cele din urmă, reformând oxalacetatul care poate prelua un alt acetil-CoA cu doi atomi de carbon pentru a genera un alt citrat și în jurul și în jurul ciclului merge, permițând în final intrarea netă a doi atomi de carbon, efectiv din acetat, și eliberarea a doi atomi de carbon sub formă de CO2. Acum, după cum am făcut aluzie, aceasta poate proveni din piruvat. Poate proveni din acetat în sine, oțet. Poate proveni din alcool. Se dovedește că atunci când descompune grăsimea, o spargi și în două unități de carbon. Și astfel acest ciclu devine foarte util pentru celule, deoarece permite oxidarea multor molecule diferite pentru a transforma complet acel carbon în CO2. Acum, dacă vom face asta din glucoză, totuși, vă veți aminti că piruvatul are trei atomi de carbon. Și deci, dacă vom transforma piruvatul în acetat, sau acetil-CoA, trebuie să pierdem un carbon de CO2. Trebuie să pierdem acest carbon sub formă de CO2. Acum, am văzut asta înainte, că putem face asta prin... exact așa am generat etanol când am făcut fermentarea piruvatului în etanol, dar acea moleculă nu a generat acetat, a generat acetaldehidă. Diferența, desigur, este dacă acest carbon se oxidează sau nu în cazul acetatului la acid, sau în acetaldehidă în metabolismul etanolului, unde rămâne o aldehidă. Acum, evident, puteți face etanol și apoi transformați acel etanol în acetat. Și aceasta este o cale care cred că ar funcționa cu siguranță. Cu toate acestea, nu așa se întâmplă în majoritatea organismelor. Majoritatea organismelor produc de fapt direct acetat, sau mai corect, acetil-CoA din piruvat. Deci, să aruncăm o privire la acea reacție. Deci, aici este din nou piruvat. Și dacă transformăm acel piruvat în acest acetil-CoA cu doi atomi de carbon, să vedem aici ce trebuie să se întâmple. Ei bine, primul lucru este că trebuie să decarboxilăm această moleculă. Și așa că generează CO2. Trebuie să pierdem acel carbon. De asemenea, după cum am subliniat, dacă am face asta ca și cum am face-o în metabolismul etanolului, am rămâne cu o aldehidă. Dar acesta este un acid și, deci, și acest carbon trebuie să fie oxidat. Știm cum să facem asta. Putem dona acei electroni la ceva de genul NAD, astfel încât NAD este redus la NADH. Și a trebuit să adăugăm această moleculă de S-CoA, la care voi ajunge într-un minut. Și astfel fiecare dintre acești pași ajunge să facă o reacție destul de complicată. Evident, vor fi implicați mai mulți cofactori . Ar trebui să poți ghici asta doar privind. Evident, am întocmit deja acolo NAD. Dacă vrem să decarboxilăm, amintiți-vă că acesta este un alfa carboxilic, un alfa cetoacid - grupul cetonelor este alfa față de acidul carboxilic. Și deci, dacă facem alfa decarboxilare, așa cum ați putea ghici, avem nevoie de un cofactor. Acel cofactor, așa cum v-am spus mai devreme, este cofactorul tiamină pirofosfat. Și, în sfârșit, există acest grup S-CoA. Trebuie să descriem ce este asta. Cu toate acestea, înainte de a aprofunda în aceștia, și mai sunt de fapt câțiva alți factori care sunt necesari, vreau să menționez o altă problemă despre această reacție, în sensul că această reacție se întâmplă în mitocondrii, pentru că acolo are loc și ciclul TCA. Deci, amintiți-vă că, dacă împărțim celula în două compartimente ca o celulă eucariotă, aici avem citosolul și mitocondriile într-o celulă eucariotă. După cum am vorbit deja, a avea compartimente diferite ajută la facilitarea diferitelor reacții metabolice, deoarece puteți avea condiții diferite în cele două compartimente. Și așa cum am spus, glicoliza are loc în citosol. Glucoză la piruvat. Și ultima dată când am menționat, ciclul TCA are loc în mitocondrii. Și asta înseamnă că dacă vom oxida complet carbonul piruvat la CO2 folosind ciclul TCA în mitocondrii, acel piruvat trebuie să ajungă din citosol în mitocondrii, sau cel puțin carbonii din piruvat trebuie să ajungă acolo. Se pare, veți vedea într-un minut, acetil-CoA este un grup foarte mare. Și astfel piruvatul însuși este transportat în mitocondrii. Și acolo are loc reacția pentru a-l transforma în acetil-CoA care poate intra apoi în ciclul TCA și se poate oxida. Cu toate acestea, ceea ce înseamnă că este de fapt necesar un transportor pentru a trece prin membranele mitocondriale și în matricea mitocondriilor unde are loc ciclul TCA. Și îmi place să menționez acest lucru pentru că se dovedește că purtătorul de piruvat - adică transportorul -- modul în care de fapt aduce acel piruvat din citosol în mitocondrii a fost de fapt un lucru necunoscut despre metabolism până în 2012, deci nu atât de mult. în urmă. Uneori, cineva poate rămâne cu sentimentul, ascultând aceste cursuri de metabolism sau citind un manual, că totul despre metabolism este cunoscut de veci, dar de fapt nu este adevărat. Iată o parte foarte cheie, centrală a căii care tocmai a fost descoperită, cel puțin la momentul acestei prelegeri, cu mai puțin de 10 ani în urmă. De asemenea, ilustrează faptul că nu tot metabolismul este pe deplin înțeles. Acum, să revenim la această reacție, cum transformi piruvatul în acetil-CoA. Și vreau să trec acum și să subliniez că sunt necesari mai mulți cofactori. Și așa am menționat deja una dintre ele, S-CoA, care este prescurtarea pentru coenzima A. Deci, trebuie să vă spun ce este. Sper că sunteți deja familiarizat cu TPP plus, tiamină pirofosfat. Am vorbit despre asta când am vorbit despre modul în care faceți alfa decarboxilarea pentru a genera etanol din piruvat, folosit și aici pentru reacția de alfa decarboxilare. Are loc o reacție redox, așa că am avut nevoie de NAD plus pentru a fi convertit în NADH. Am vorbit mult despre modul în care acesta servește ca purtător de electroni, dar se dovedește că există doi purtători de electroni suplimentari care sunt implicați în această reacție. Unul dintre ele se numește FAD, iar celălalt se numește acid lipoic. Acum ați putea spune, de ce avem nevoie de toți acești purtători de electroni? Ei bine, acestea sunt doar molecule diferite care pot transporta doi electroni, similar cu NADH. Și efectiv, ce pot face aceștia având mai mulți purtători de electroni - se pot construi lanțuri de reacții de oxidare și reducere . Și se dovedește că aceste lanțuri de reacții de oxidare-reducere devin cu adevărat esențiale pentru transferurile de energie în biologie, deoarece construirea acestor lanțuri permite eliberarea mai ușoară a energiei în trepte pe măsură ce se trece prin aceste reacții de oxidare-reducere. Care nu uitați, așa cum am făcut aluzie mai devreme, sunt într-adevăr la baza bioenergeticii și multe din ceea ce permite eliberarea de energie din aceste căi. Ceea ce vreau să spun prin aceasta va fi mai explicit pe măsură ce trecem prin cum arată unii dintre acești cofactori. Deci, nu voi desena din nou TPP plus sau NAD, dar haideți să definim cum arată unii dintre acești alți cofactori. Deci, să începem cu coenzima A. Deci, coenzima A, se dovedește, este utilă. De fapt, este implicat în multe reacții de acilare. Ce este o reacție de acilare? Ei bine, asta este practic dacă faci o legătură carbon-carbon prin adăugarea unei molecule cu mai mult de un carbon, deci doi atomi de carbon sau mai mult, la altceva. Aceasta este o reacție de acilare, așa cum am făcut cu adăugarea acetatului cu doi atomi de carbon la oxalacetat pentru a face citrat. Și veți vedea că coenzima A va apărea în acest lucru în multe, multe prelegeri de-a lungul restului cursului. De ce acest lucru devine util este pentru că activează practic acest carbon din stânga, în acest caz, cetonei. Pentru că, având acel tioester acolo, ajunge să activeze acel carbon și îi permite să efectueze aceste reacții de acilare. Coenzima A însăși este derivată dintr-o vitamina numită acid pantotenic. Și ca vitamină, acesta este ceva ce trebuie să obții din dietă. Acum, când prescurtăm coenzima A, care este adesea abreviată S-CoA, ai impresia că această moleculă minusculă este doar lipită de sulf - lipită până la capăt pentru a face această legătură tioesterică. Dar se dovedește că coenzima A este de fapt o moleculă gigantică, unul dintre motivele pentru care sintetizezi de fapt acetil-CoA în mitocondrii, pentru că este greu să transporti această moleculă gigantică. Și așa arată acidul pantotenic. Deci, dacă aș pune o grupare acidă aici și o grupare hidroxil acolo, acesta ar fi acidul pantotenic, lucrul care se află în cerealele tale, pe marginea cutiei de cereale. Apoi sunt aceste piese suplimentare. Acesta este capătul activ al moleculei, acesta este acel sulf din S-CoA, iar apoi această parte a moleculei este esterificată la doi fosfați, care sunt esterificați la... Nu o să-l scot, dar asta ar fi. au o bază adeninică și un fosfat acolo. Deci, practic, acesta este ADP, cu un fosfat adăugat în poziția 3 primă a moleculei ADP, adăugat la acidul pantotenic, adăugat la acest lanț scurt cu sulful la capăt. Și toată această moleculă împreună este coenzima A. Și atunci când spunem acetil-CoA, este această moleculă gigantică, S-tioester la carbonil, acidul pe acetat, la CH3. Și așa ar fi, practic, acetil-CoA. Și deci un lucru convenabil despre asta este că este mult mai ușor decât să desenezi acea moleculă mare, dar este puțin înșelător în ceea ce privește dimensiunea ei. Deci, aceasta este coenzima A. Următorul despre care vreau să vorbesc este FAD, care înseamnă flavin adenin dinucleotide. Deci, flavin adenin dinucleotida este un purtător de electroni, la fel ca NAD plus. Și este derivat din vitamina riboflavină, denumită și vitamina B2. Un alt lucru din partea cutiei de cereale și practic arată așa. Deci, ca și NAD, este o dinucleotidă. Și iată ADP, la fel ca noi pentru CoA, sau la fel ca un capăt al NAD. O diferență este că cealaltă nucleotidă de aici, de fapt, nu este din punct de vedere tehnic un zahăr. Este ribitol în loc de riboză. Ce înseamnă asta? Nu are aldehidă. În schimb, este doar un lanț cu cinci atomi de carbon în care toți atomii sunt alcooli. Și așa că, din moment ce nu există aldehidă, nu formează un inel. Și baza acestui capăt, ca nicotinamidă, este acest grup de flavine, care arată așa. Și deci acesta este FAD, care este sub formă oxidată. Se pare că, în formă oxidată, FAD este galben, deci riboflavină - „ flavină”, galbenă. Și motivul pentru care este galben... vezi că aici există o legătură dublă conjugată în această parte. Se pare că aceasta este partea activă a moleculei și funcționează după cum urmează. Și deci, dacă aveți un ion hidrură, amintiți-vă cum putem transfera doi electroni. Poate transfera cei doi electroni în acest fel, iar asta îi permite să genereze. Și voi desena doar mijlocul, aici. Parte activă a moleculei. Deci, acestea ar fi acești doi azoți. I-am adăugat doi electroni. Și deci aceasta este abreviată FADH2, sau forma redusă a FAD. Și este incolor, pentru că acum nu mai ai acel sistem de duble legătură conjugată, își pierde culoarea. Și astfel puteți urmări dacă FAD este oxidat sau redus doar privind schimbarea culorii. Deci, acesta este FAD. Este un purtător de electroni, transportă electroni printr-un transfer de hidrură, foarte asemănător cu ceea ce am descris pentru NAD, dar evident o moleculă diferită. Și ultima moleculă, ultimul cofactor de care avem nevoie pentru această reacție, este acidul lipoic. Care, spre deosebire de majoritatea lucrurilor din metabolism, nu are o abreviere și funcționează și ca purtător de electroni. Și astfel acidul lipoic arată așa. Deci, acesta este acidul lipoic. Acesta este sub formă oxidată. Și acolo unde este oxidat este aici, la această legătură sulf-sulf. Deci, vă puteți gândi la asta ca la o legătură disulfurică despre care ați aflat de la profesorul Yaffe în proteine. Și deci aceasta este forma oxidată a legăturii disulfurice. Dacă iau această hidrură, transfer doi electroni peste acea legătură, atunci se duce la... și voi desena aici capătul activ. Apoi trecem aici la forma redusă a acidului lipoic și nu există nicio abreviere pentru acidul lipoic oxidat sau redus. Este doar acid lipoic, acid lipoic oxidat, redus. Și modul în care sunt oxidate și reduse este în esență foarte asemănător cu legăturile disulfurice pe care le-ați văzut în proteine oxidate, legătura disulfură fiind oxidată sau poate fi redusă pentru a nu fi o legătură disulfurică. Acum, se dovedește că acești cofactori, TPP-ul nostru, FAD și acidul lipoic, sunt cu toții asociați în mod stabil cu diferite subunități ale unui complex multiproteic care se adună pentru a cataliza acea reacție pentru a transforma piruvatul în acetil-CoA. Enzima sau complexul enzimatic care realizează acest lucru este denumit PDH, uneori abreviat PDC, care reprezintă complexul de piruvat dehidrogenază. Deci, piruvat dehidrogenază, PDH, complex de piruvat dehidrogenază, PDC. Acest complex este practic trei polipeptide diferite care se unesc pentru a forma un complex și catalizează acea reacție. Acum, unde se află acest complex... deci, acestea sunt mitocondriile. Aceasta este matricea. Acolo are loc această reacție de piruvat dehidrogenază. Acolo are loc ciclul TCA. Și acest complex PDH se află, practic, aici, la membrana de pe partea matricei a membranei. Acum, cele trei polipeptide diferite care se unesc pentru a forma acest complex sunt denumite creativ E1, E2 și E3, patru. Enzima unu, doi și trei. Și fiecare dintre acestea, așa cum am făcut aluzie, este asociată cu un cofactor diferit. Și astfel E1 este asociat cu pirofosfatul de timină. E2 este asociat cu acidul lipoic. Și E3 este asociat cu FAD. Acum, să trecem prin mecanismul cum funcționează această reacție de piruvat dehidrogenază. Așa că nu uitați, aceasta este partea activă a TBP plus. Este legat în locul activ al lui E1. Și reacționează cu piruvatul pentru a cataliza alfa decarboxilarea, așa cum am descris pentru conversia piruvatului în alcool. Deci, veți vedea exact același mecanism pe care l-am desenat înainte. Deci, asta decarboxilează acidul alfa-ceto, așa cum am văzut pentru a genera acetaldehidă. Diferența este mai degrabă decât rezolvarea, astfel încât acest carbon să aibă aceeași stare de oxidare și să producă acetaldehidă, în schimb, următoarea etapă a acestei reacții va fi oxidată prin reducerea acidului lipoic. Deci, partea activă a acidului lipoic care se află în locul activ al subunității E2. Deci, acesta va regenera acum E1, dar ceea ce ne rămâne, atunci, este acesta. Acum, acest intermediar se leagă la E2. Aici poate intra coenzima A, care va genera apoi acetil-CoA. Dar acum am rămas cu E2 în stare redusă, mai degrabă decât în stare oxidată. Deci, E2 trebuie reoxidat pentru ca acest complex să efectueze următorul ciclu catalitic, iar modul în care funcționează este următorul. Deci ai FAD legat pe E3. Și astfel aveți un ion hidrură de la oxidarea E3 care poate fi transferat în FAD. Aceasta va genera FAD de la forma oxidată la cea redusă. Deci, reoxidați acidul lipoic pe E2, reduceți FAD la FADH2 și apoi acel FADH2 poate fi reoxidat înapoi la FAD prin transferul acelor electroni la NAD plus pentru a genera NADH. Deci, în acest caz, FADH2 a reoxidat FAD, NAD plus redus la NADH. Și astfel, efectiv, ceea ce se întâmplă este că enzimele E1 și E2 cooperează pentru a numi ceea ce se numește alfa decarboxilare oxidativă a piruvatului, adăugând în același timp -CoA, deci de acolo obțineți acetil-CoA, cu reducerea acidului lipoic în E2 și apoi E3 reoxidează acidul lipoic în E2 în timp ce generează NADH. Acest NADH, odată ce este generat, desigur că acei electroni trebuie să meargă undeva, așa că ei, ca în glicoliză, trebuie să se regenereze la NAD la un moment dat. În cele din urmă, aceștia sunt electronii care ajung pe oxigen și chiar această serie de transferuri de electroni, oxigenul fiind un bun acceptor de electroni, permite în cele din urmă eliberarea controlată de energie în timpul oxidării carbonului. Și celulele, vei vedea, pot folosi asta pentru a produce ATP sau pentru a face alte tipuri de muncă. Deci, reacția netă și/sau o altă modalitate de a atrage reacția piruvat dehidrogenazei ar fi după cum urmează, și asta înseamnă ducerea piruvatului la acetil-CoA. Și așa vom lua coenzima A și vom elibera CO2. Acest lucru este realizat de TPP plus, ca parte a E1. Aceasta implică transformarea acidului lipoic din E2 din starea oxidată în starea redusă. Acidul lipoic trebuie apoi reoxidat. Dacă ceva este oxidat, altceva trebuie redus. Acesta este FAD pe E3, care, de asemenea, circulă între starea oxidată și starea de reducere. Și în cele din urmă, acei electroni au ajuns să fie transferați în NAD plus pentru a genera NADH. Și astfel, complexul PDH este practic un lanț de reacții de transfer de electroni. Și este primul exemplu de lanț de reacții de transfer de electroni . Vom vedea că există un lanț de transport de electroni în mitocondrii, care face efectiv același lucru. Și prin cuplarea reacțiilor de oxidare și reducere de-a lungul lanțurilor de molecule ca aceasta, în mod eficient ca previzualizare, permite eliberarea de energie în trepte a acestor reacții de oxidare. Așa că nu uitați, dacă ardem glucoza, oxidăm-o complet într-o singură etapă, unde acei electroni sunt transferați direct la oxigen în ardere. Multă energie eliberată, dar totul într-un singur pas. Făcând aceste transferuri de electroni în trepte, putem apoi sparge acea eliberare de energie într-un mod care poate fi captat de celule pentru a lucra. Aici, modul în care este captată energia, nu este atât de evident în această reacție de transport de electroni. Dar în mod eficient, utilizați oxidarea cetonei pe piruvat, cu decarboxilarea la acid pentru a genera, mai degrabă decât doar acidul, o legătură tioesterică. Și aceasta este acea legătură tioester -- la fel și NADH, asta este și energie -- dar este într-adevăr acea legătură tioester care apoi poate fi recapturată mai târziu pentru a conduce sinteza citratului în ciclul TCA. Acum, ceea ce vreau să fac este să discut despre reacțiile ciclului TCA . Acum că vedeți cum puteți obține acetil-CoA, cel puțin din piruvat, vreau să discut despre cum puteți utiliza acel acetil-CoA și să- l oxidați înapoi pentru a-l combina cu oxaloacetat și să îl oxidați înapoi pentru a face citrat și apoi oxidați-l înapoi la oxalacetat pentru a rula ciclul TCA. Bine, minunat. Deci, prima reacție a ciclului TCA. Iată acetil-CoA. Se va combina cu oxalacetat. Această reacție este catalizată de o enzimă numită citrat sintetază și generează citratul de acid tricarboxilic cu șase atomi de carbon. Deci, cum funcționează această reacție? Iată desenul acetil-CoA într-un mod ușor diferit. Dacă redesenez acest lucru ca enol, acesta va genera citrat prin, efectiv, acest mecanism. Apoi, citratul este convertit prin adăugarea de apă peste acest carbon-carbon sau prin îndepărtarea apei prin această legătură carbon-carbon , pentru a genera acest intermediar numit cis-aconitat. Deci acest intermediar se numește cis-aconitate. așa că tot ce am făcut a fost să mă deshidratez peste acea legătură, așa că există o legătură dublă acolo. Și apoi, dacă adaug din nou apă peste acea legătură, generez această moleculă numită izocitrat. Deci eficient, pentru a converti citratul în izocitrat, mut gruparea hidroxil din acel carbon în acest carbon. Pentru a face asta, practic, deshidratez, fac o legătură dublă, scot apa, adaug din nou apă peste acea legătură în direcția opusă pentru a genera această moleculă, izocitrat. Această reacție este efectuată de o enzimă numită aconitază și transformă citratul în izocitrat. Cred că este puțin mai ușor să vezi această reacție dacă o desenez într-un mod ușor diferit. Deci, aici este doar desenarea citratului doar prin rotirea ușor a moleculei pentru a arăta așa. Și astfel, practic, scot apa de aici. Și apoi acum adaug apă înapoi în orientarea opusă pentru a genera izocitrat. Acum, vei observa când am desenat asta... dacă te uiți la citrat, aceasta este de fapt o moleculă simetrică, deci jumătatea superioară și jumătatea inferioară a citratului sunt identice. Și, deci, ceea ce este interesant la natură este că tratează acești carboni - carbonii verzi care provin din acetil-CoA - diferit de partea moleculei care provine din oxalacetat. Și în mod eficient, natura mută întotdeauna grupa hidroxil la acest carbon care a venit din oxalacetat și nu o mută niciodată la acest carbon care a venit din acetil-CoA. Acesta este un exemplu în care enzimele-- natura tratează o moleculă simetrică precum citratul într-un mod asimetric. Și acest lucru are consecințe asupra modului în care carbonul este de fapt urmărit prin întregul ciclu TCA. Pentru că, deși ați putea crede că lucrurile s-ar putea amesteca la citrat, nu se întâmplă niciodată. Adică un izocitrat... intotdeauna acești carboni verzi provin din acetil-CoA. Niciodată nu obții acei carboni verzi de cealaltă parte a izocitratului. Și atunci când trecem prin ciclul TCA, voi păstra acești carboni verzi până în punctul în care nu mai poți distinge din ce carbon provine din ce reacție. Următoarea reacție este că vom oxida acest carbon de izocitrat. Deci, dacă vom oxida acel carbon, acei electroni trebuie să meargă undeva. Și astfel, dacă oxidăm carbonul, putem folosi NAD plus ca acceptor de electroni, îl putem reduce la NADH. Asta generează acest intermediar. Deci, sper că acest lucru este clar pentru toată lumea în acest moment, dar pentru orice eventualitate. Deci, acest carbon aici și izocitrat. Dacă oxidez acel alcool la cetonă, acum generez un ion hidrură. Acei doi electroni și hidrogenul pot merge la NAD plus și îl pot reduce la NADH. Asta generează acest intermediar. Se numește oxalosuccinat. Care atunci, dacă observați, oxalosuccinatul este acum un beta cetoacid. Deci alfa, beta. Grupul acid este beta față de cetonă, deci este un beta cetoacid. Amintiți-vă, beta decarboxilarea este favorabilă și astfel pot pierde acel CO2. Și ceea ce am rămas este această moleculă, care se numește alfa cetoglutarat. Deci, toată această reacție aici, oxidarea alcoolului la cetonă, urmată de beta decarboxilarea oxalosuccinatului la alfa cetoglutarat, este efectuată de o enzimă numită izocitrat dehidrogenază. Și, desigur, doar ca să vă reamintesc, iată acel beta- cetoacid din oxalosuccinat. Și astfel încât să se poată decarboxila, conducând acest enol. Ceea ce, desigur, poate rearanja înapoi la cetona pe care o vedem, un alfa cetoglutarat. Acum, dacă te uiți la alfa ketoglutarat, vei observa că... și voi redesena aici. Deci, aici sunt doar eu redesenând alfa ketoglutarat, care este adesea abreviat alfa kG. Doar a desenat-o ca o linie dreaptă. Acum, dacă veți observa, alfa cetoglutaratul este un alfa cetoacid. Și aici, grupul acid este alfa față de cetonă. Deci, un alfa cetoacid. Este efectiv la fel ca piruvatul, dar are aceste piese suplimentare pe el. Și se pare că următorul pas din ciclul TCA este reacția exactă pe care am văzut-o cu piruvat dehidrogenaza. Este vorba de decarboxilarea alfa, decarboxilarea oxidativă a acidului alfa ceto, după cum urmează. Deci, ducem la îndeplinire. Aceasta este o moleculă numită succinil-CoA. Și așa, veți vedea ce sa întâmplat acolo este decarboxilat aici, acest carbon, în timp ce oxidează această cetonă la acid și adaugă -CoA. Este o reacție redox. Deci, NAD, NADH, se dovedește că acesta este exact același mecanism-- deci nu trebuie să-l desenez din nou-- pe care tocmai ți l-am arătat pentru piruvat dehidrogenază. Deci are nevoie de toți aceiași cofactori -- TPP plus, acid lipoic, FAD. Și, de fapt, chiar împărtășește unele dintre aceleași complexe enzimatice, subunități, ca piruvat dehidrogenaza. Și aceasta este o reacție catalizată de alfa cetoglutarat dehidrogenază. La fel ca piruvat dehidrogenaza, acesta este un complex și, prin urmare, are un E1 unic, ceea ce are sens. Amintiți-vă, E1 al piruvat dehidrogenazei a fost de fapt subunitatea care a legat piruvatul. E1 al alfa cetoglutarat dehidrogenazei este unic. Se leagă alfa cetoglutarat în loc de piruvat. Cu toate acestea, ei au aceleași E2 și E3, astfel încât E2 și E3 ar efectua exact aceeași reacție și ar juca același rol în mecanismul prin care faceți această alfa decarboxilare alfa oxidativă pentru a transforma alfa cetoglutaratul în succinil-CoA. Acum, amintiți-vă în piruvat dehidrogenază, odată ce obținem acel acetil-CoA, apoi folosim acest grup CoA pentru a conduce condensarea cu citrat. Ei bine, în acest caz, ceea ce se întâmplă este că nu doriți să combinați condensul aici. În schimb, ceea ce se va întâmpla este că doriți să utilizați acest grup CoA pentru a genera acum ATP. Și astfel, aceasta va cupla eliberarea CoA pentru a genera un echivalent ATP. De fapt, GTP este generat de ciclul TCA. Și așa, asta va genera această moleculă, succinat. Iar enzima care face acest lucru se numește biokinază succinică. Deci, să vedem aici cum funcționează această enzimă. Deci iată succinil-CoA, practic folosind pierderea favorabilă a CoA rupând legătura tioesterului pentru a genera această anhidridă acidă. Am mai văzut o anhidridă acidă în glicoliză. Amintiți-vă, am făcut 1-3-bisfosfoglicerat, deci acesta este un bun donor de fosfat. Și apoi, acesta poate fi folosit pentru a genera succinat, iar transferul acelui fosfat în GDP pentru a face GTP, la fel ca 1-3-bisfosfogliceratul, a reușit să transfere fosfatul din anhidrida acidă în ADP pentru a produce ATP în glicoliză. Deci, următorul pas este oxidarea acestei legături carbon-carbon în succinat. Deci, dacă vom oxida o legătură carbon-carbon, acei electroni trebuie să meargă undeva. Deci, există legătura noastră carbon-carbon. Și așadar, dacă generăm ion hidrură la fel ca în alte reacții de oxidare, dar acest ion hidrură este transferat nu în NAD, ci în schimb către FAD, un purtător de electroni diferit, pentru a genera dacă FADH2. Acum, ar trebui să subliniez succinatul, ca și citratul, este o moleculă simetrică. Dar în acest moment, natura nu face diferența. Odată ce generează succinat, această moleculă este acum amestecată. Și așa, totul în aval de succinat, nu mai știi ce carboni provin din acetil-CoA. Aceasta generează această moleculă numită fumarat, iar această reacție este efectuată de o enzimă numită succinat dehidrogenază, adesea abreviată SDH pentru succinat dehidrogenază. Acum, următoarea reacție este, vom adăuga apă peste această legătură dublă de fumarat. Și asta generează acest intermediar, malat. Această reacție este efectuată de o enzimă numită fumarat hidrază. Și este pur și simplu adăugarea unei molecule de apă peste acea dublă legătură. Odată ce avem malat, dacă te uiți care este diferența dintre malat și oxalacetat, diferența este că în oxaloacetat, acest carbon este o cetonă. În timp ce în malat, este un alcool. Și deci, dacă vrem să transformăm acest carbon din alcool în cetonă, aceasta este, desigur, o reacție de oxidare, și astfel acei electroni trebuie să meargă undeva. Nu este nevoie să desenați din nou mecanismul. Practic, este doar transferul de hidrură pentru a oxida acest lucru la un alcool, la cetonă. Această oxidare se cuplează cu o reducere a NAD plus la NADH. Aceasta este realizată de o enzimă numită malat dehidrogenază. Și făcând acest lucru completează ciclul TCA, regenerând oxalacetatul, care se poate recombina apoi cu un alt acetil-CoA pentru a trece printr-o altă rundă a ciclului. Veți observa că trecând prin acest ciclu, se pierd două CO2. Una dintre ele se pierde aici la reacția izocitrat la alfa cetoglutarat. Deci, această decarboxilare de la oxalacetat la alfa cetoglutarat. Acea beta decarboxilare, acesta este primul CO2. Celălalt este pierdut aici la alfa ketoglutarat. Etapa alfa cetoglutarat dehidrogenază, în care aveți această alfa decarboxilare pentru a duce alfa cetoglutarat la succinil-CoA alfa decarboxilare oxidativă. Acum, ce e tare la asta, după cum ați observat, tocmai am discutat despre toate reacțiile ciclului TCA. Și ți-am arătat, ți-am reamintit , niște chimie pe care le-ai văzut deja, dar dacă nu numeri chimia pe care ți-am arătat- o ​​mai devreme, despre cum funcționează reacțiile PDH și alfa cetoglutarat dehidrogenază cu E1, E2 și E3, cu acid lipoic, FAD . Asta era evident nou pentru ziua de azi. Dar în afară de asta, totul era chimie pe care ai văzut-o deja. Și acest lucru arată într-adevăr punctul pe care l-am spus mai devreme, că metabolismul este într-adevăr variații ale relativ puține reacții. Tocmai am reutilizat unele dintre aceleași trucuri, dacă vreți, că suntem folosiți în glicoliză și i-am permis acum să facă o cale complet diferită , ciclul TCA. De asemenea, arată cum Hans Krebs a fost - ei bine, este încă -- remarcabil, capabil să-și dea seama doar din chimie, pentru că există de fapt destul de multă logică în modul în care funcționează metabolismul. Acum, vreau să spun asta din nou. Rețineți că au fost doi atomi de carbon care au intrat în acetil-CoA și doi atomi de carbon care s- au pierdut în CO2. Dar dacă te uiți, carbonii verzi rămân în aceleași locuri până ajung să succineze. și astfel cei doi carboni care intră nu se pierd la prima tură a ciclului. De fapt, sunt doi atomi de carbon proveniți din oxalacetat care sunt transformați în CO2 pe măsură ce acetil-CoA trece prin ciclu. Și astfel, pentru a oxida exact carbonii de la acetil-CoA la CO2 necesită mai mult de o tură a ciclului. Veți observa, de asemenea, că ciclul este oxidare. Și astfel reacțiile de oxidare, desigur, eliberează energie. Am vorbit despre asta. Și așa este favorabil. Și produsele, dacă vreți, sunt trei molecule NADH. Puteți spune plus un NADH dacă mergem până la capăt de la glucoză sau de la piruvat. Piruvat derivat din glucoză, deoarece reacția piruvat dehidrogenazei generează, de asemenea, un NADH pentru a face din acesta un acetil-CoA. Un FADH2, precum și o moleculă GTP. Și atât de multă oxidare are loc aici. Am oxidat complet doi atomi de carbon la CO2, deci aceasta este eliberarea de energie. Dar observați că obțineți doar un singur GTP din moleculă. Acum, acest GTP, desigur, acea reacție, reacția succinică a tiokinazei, ca și reacțiile pe care le-am văzut la glicoliză, este de așa natură încât poate genera GTP la un raport DGP-GDP ridicat sau raport ATP-ADP. Amintiți-vă, acestea sunt echivalente. Acele încărcături de energie sunt similare și asta are sens. Dar cea mai mare parte a energiei eliberate reduce de fapt NAD și FAD la NADH și FADH2. Și, desigur, aceștia trebuie să-și transfere electronii în altă parte, iar acesta este rolul oxigenului. Oxigenul, amintiți-vă, este un foarte bun donator de electroni și, prin urmare, este transferul final al acelor electroni de la aceste molecule la oxigen care oferă, de asemenea, energie pe care celula o poate folosi pentru a lucra, dar o face, într-un fel, prin încărcare. rapoarte diferite în celulă. Deci rapoartele NAD-NADH sau FADH2-FAD. Și așa cum am vorbit despre, raportul sau energia ATP este în interconversia dintre ATP și ADP. Este raportul care determină schimbarea energiei libere. Același lucru există pentru NADH și NAD, FADH2 și FAD. Și astfel, încărcarea acestor rapoarte în timp ce trece prin ciclul TCA și transferul final în aval al acelor electroni la oxigen, este într-adevăr locul în care cea mai mare parte a energiei este capturată pe măsură ce carbonul este oxidat prin ciclul TCA. Și exact cum funcționează și cum poate fi legat de ATP va fi ceva care va fi mai explicit în prelegerile următoare. Acum, vreau să subliniez, în afară de oxidare, există de fapt o mulțime de intermediari fabricați aici. Și se pare că o grămadă dintre acești intermediari sunt utili pentru celule pentru a face lucruri. Deci am vorbit despre gluconeogeneză. Gluconeogeneza are nevoie de echilibru electronic. Obținem NADH din ciclul TCA și, prin urmare, vă puteți gândi la gluconeogeneză ca o alternativă la fermentație pentru a elimina electronii. Ei bine, puteți folosi NADH din ciclul TCA pentru a rula și gluconeogeneza. Dar dincolo de cofactori, carbonul în sine. Deci, citratul, la care am făcut aluzie acum de câteva ori, este important ca precursor pentru a face grăsime. Vom discuta despre asta și în prelegerile ulterioare. Dar alți intermediari din această cale sunt utili pentru diferiți aminoacizi și acizi nucleici. Și așa că există o mulțime de lucruri care pot veni din ciclul TCA pe care celulele le pot găsi utile, nu doar catabolismul, ci și procesele anabolice. Acum, modul în care funcționează ciclul TCA, totuși, este că există de fapt o problemă dacă doriți să folosiți intermediarii din ciclul TCA pentru a face lucruri. Și deci care este această problemă? Ei bine, ciclul TCA funcționează la un loc ca un ciclu. Și așadar, dacă vom lua lucrurile înăuntru și din el, asta are consecințe asupra modului în care se desfășoară ciclul. Acum există câteva cuvinte pentru asta pe care vreau să vi le prezint. Prima este catapleroza, iar a doua este anapleroza. Așadar, catapleroza este actul de eliminare a lucrurilor dintr-un ciclu metabolic. Deci, vom elimina citratul din ciclu pentru a face grăsime. Asta e catapleroza. Și anapleroza adaugă lucruri înapoi la un ciclu metabolic, astfel încât să poată continua să funcționeze. Vizionarea acestui lucru este cu adevărat evidentă dacă vă gândiți la ciclul TCA ca la o problemă de pui și ouă. Deci, prima dată când a fost generat acetil-CoA , cum începeți ciclul TCA în primul rând? Nu îl puteți adăuga la ciclul TCA decât dacă aveți oxalacetat de combinat cu acetil-CoA, care poate genera apoi un alt oxalacetat. Deci, de unde vine primul oxalacetat? Ei bine, am vorbit deja despre o reacție. Am vorbit despre asta în contextul gluconeogenezei. Asta poate rezolva această problemă. Și așa avem piruvat. Și așa am vorbit mai devreme astăzi despre cum putem face decarboxilarea oxidativă a piruvatului pentru a da acetil-CoA. Dar am vorbit în prelegerea despre gluconeogeneză despre cum putem adăuga un piruvat de CO2 pentru a genera oxaloacetat. Deci, dacă fac acele două reacții, acum am tot carbonul de care am nevoie pentru a genera un citrat și a începe ciclul TCA. Acum, evident, dacă fac catapleroză și elimin acel citrat pe care l-am făcut pentru a face grăsime, ei bine, acum am nevoie din nou de doi piruvați pentru a genera următorul citrat dacă folosesc această cale, pentru că de fiecare dată când aduc un acetil-CoA în ciclu, am nevoie de un oxalacetat cu care să-l combine. Și deci, dacă elimin ceva, trebuie să adaug ceva înapoi. Și astfel piruvat la oxalacetat, reacția piruvat carboxilază este un exemplu de reacție anaplerotică. Acum, ceea ce înseamnă, totuși, este că pentru a face o anapleroză, trebuie să poți genera oxalacetat cu patru atomi de carbon sau o moleculă cu patru atomi de carbon. Acum, piruvat carboxilaza, piruvat la oxalacetat, vă permite să faceți asta. Putem lua o moleculă cu trei atomi de carbon și putem genera oxalacetat cu patru atomi de carbon . Cu toate acestea, dacă pornim de la o moleculă cu doi atomi de carbon, cum ar fi acetat sau acetil-CoA, care intră în ciclu, de fapt nu este atât de simplu să luăm acea moleculă cu doi atomi de carbon și să o transformăm în oxalacetat cu patru atomi de carbon. Și, de fapt, oamenilor le lipsește orice enzimă care să le permită să ia o unitate cu două atomi de carbon, să ia acetat sau acetil-CoA și să o transforme în ceva mai lung decât net - să o transforme în ceva mai lung de doi atomi de carbon. Și asta are implicații importante pentru fiziologia umană, pentru că ceea ce spune este că nu putem face glucoză din nimic care începe cu ceva mai puțin de trei atomi de carbon. Deci, dacă bei alcool și îl metabolizi în acetat, se dovedește că iei grăsime și le descompune și în acetil-CoA, pentru a aceta doi atomi de carbon. Nu există nicio modalitate de a transforma acele molecule în glucoză, deoarece nu poți genera oxalacetat pentru a face anapleroza necesară pentru a ajunge acolo. Ceea ce înseamnă aceasta este că organismul nostru poate stoca doar calorii care provin din două unități de carbon, grăsime sau alcool, sub formă de grăsime. Nu le putem transforma niciodată în glucoză sau nu putem face glicogen. Și acest lucru este foarte relevant pentru cei dintre voi care merg la facultatea de medicină, pentru că este relevant pentru fiziologia noastră. Și adică, atunci când corpul nostru epuizează toate depozitele noastre de glucoză, ce se întâmplă? Ficatul nostru nu mai poate face gluconeogeneză. Și ce se întâmplă? Acum trebuie să treacă la altceva. Trebuie să funcționeze cu două unități de carbon. Și, în cele din urmă, acesta este metabolismul cetonelor, despre care vom vorbi în câteva prelegeri. De asemenea, a spus că organismul -- că aceasta este și baza unui zical foarte vechi care există pe care unii dintre voi poate l-ați auzit -- că trebuie să aveți alt combustibil dacă aveți de gând să ardeți grăsimi. Baza pentru aceasta este că grăsimea este transformată în două unități de carbon, unități de acetil-CoA. Și așadar, dacă veți lua acele unități de acetil-CoA și, în cele din urmă, le veți arde , le transformați în CO2, aveți nevoie de o sursă de oxaloacetat, sau ciclul dvs. de TCA nu va funcționa. Și nu ai nevoie de multe lucruri, dar este adevărat. Nu poți începe doar cu acetil-CoA ca om și să- l transformi în CO2, așa că ai nevoie de puțin-- măcar puțin oxalacetat pentru a începe ciclul TCA. Acum, aceasta este o problemă cu care ne confruntăm noi, oamenii și alte mamifere, dar se dovedește că există o mulțime de microbi care cresc bine pe acetat sau pe alcool, chiar dacă este doar o sursă de carbon. Și astfel, acele organisme trebuie să aibă o modalitate de a construi lucruri din două unități de carbon. Acesta este un mod de a folosi două unități de carbon și de a face o anapleroză. Și se dovedește că modul în care fac acest lucru este prin ceva numit ciclu glioxilat. Și astfel, ciclul glioxilatului este o versiune alternativă a ciclului TCA care utilizează efectiv două enzime care ne lipsesc ca mamifere. Și așa vă voi spune repede despre asta aici. Deci, acesta este izocitrat din ciclul TCA. Și unii microbi au o enzimă numită izocitrat liază. Și ceea ce face izocitrat liaza este practic împarte citratul în jumătate, astfel încât porțiunea superioară a moleculei să fie un alt intermediar al ciclului TCA , succinatul. Și partea inferioară a unei molecule este această aldehidă cu două atomi de carbon numită glioxilat. Glioxilatul poate reacționa cu acetil-CoA printr-o altă enzimă care ne lipsește ca oameni, numită malat sintază. Și nu am timp să arăt din nou mecanismul, dar malat sintetaza adaugă practic cei doi atomi de carbon din acetil-CoA la aldehidă, carbonil, aldehidă carbonil al glioxilatului într-o reacție care este, pentru toate scopurile, exact. ce se întâmplă în citrat sintetaza. Aceasta va genera această moleculă, care este malat, tot în ciclul TCA. Și astfel, având aceste două reacții suplimentare, izocitrat liaza și malat sintaza, dă microbilor capacitatea de a avea acetil-CoA să fie anaplerotic. Și așa cum funcționează? Ei bine, asta pentru că dacă începem cu un oxalacetat, patru atomi de carbon și acetil-CoA, doi atomi de carbon, pot rula ciclul TCA și pot face citrat, șase atomi de carbon. Transformă acel citrat în izocitrat. Utilizați izocitrat lază pentru a genera glioxilat, doi atomi de carbon. Plus succinat. Acel succinat poate trece prin succinat dehidrogenază pentru a genera malat, pe care îl puteți trece prin malat dehidrogenază pentru a genera oxalacetat. Acest glioxilat poate începe cu un al doilea acetil-CoA. Doi atomi de carbon se unesc, generează malat. Aceasta generează o a doua moleculă de malat, care poate ieși din ciclu sub formă de malat sau oxalacetat sau orice doriți. Și, practic, permite ca două acetil-CoA să genereze un oxalacetat și astfel net generează o modalitate de a face o anapleroză din două unități de carbon, având această reacție de malat sintază și această reacție de izocitrat lază și rulează această versiune alternativă a ciclului TCA. , numit ciclu glioxilat. Și este un mod frumos în care viața -- din nou, nicio chimie nouă aici, doar variații ale ceea ce am arătat deja -- a reutilizat chimiile similare pe care le folosește deja ca o modalitate de a trăi din surse de carbon care conțin doar doi atomi de carbon, cum ar fi etanolul sau acetatul. Deci, în încheiere, ultimul lucru despre care vreau să vorbesc , foarte pe scurt, este modul în care este reglementat ciclul TCA. Și nu trebuie să petrecem mult timp în acest sens, pentru că într-adevăr urmează principii care au sens, mai ales când ne gândim la lucruri despre care am vorbit deja. Și astfel, reglarea ciclurilor TCA este desigur importantă și este într-adevăr un centru critic, atât pentru căile anabolice, cât și pentru cele catabolice . Deci, trebuia să obțineți energie pentru a oxida complet carbonul, dar este și un loc util pentru a obține lucruri. Și înainte de a vorbi despre reglare, vreau doar să subliniez că multe dintre enzimele din ciclul TCA, chiar dacă vorbim despre asta în mitocondrii și suntem pe cale să vorbim despre reglare în termeni de catabolism -- asta este oxidarea , modalități de a elibera energie - multe dintre aceste enzime se află și în alte locații ale celulei, deoarece există funcții pentru ele în a face lucruri care sunt foarte diferite de ceea ce se întâmplă în ciclul TCA. Și regulamentul despre care vă voi spune, și care apare la examenele MCAT și chestii de genul acesta, vorbește de obicei despre această cale ca o cale catabolică, ca o modalitate de a produce CO2, de a produce ATP. Cu toate acestea, recunoașteți că există și variații pe această cale care pot fi folosite în lucruri anabolice, pentru a face lucruri. Și acest regulament este ceva care nu este neapărat despre care vom vorbi aici și este puțin mai puțin înțeles. Dar cel puțin reglementarea, în termeni de catabolism, dacă o punem în contextul metabolismului glucozei - deci aici este glicoliza, transformând glucoza în piruvat. Și apoi acel piruvat poate funcționa prin reacția piruvat dehidrogenazei pentru a genera acetil-CoA. Acetil-CoA se poate combina cu oxaloacetat pentru a genera citrat. Acest citrat, desigur, poate fi folosit pentru a genera grăsimi, așa cum am vorbit. Asta poate merge la izocitrat. Izocitrat la alfa cetoglutarat. Aceasta este catalizată de izocitrat dehidrogenază, pe care o voi prescurta IDH. Alfa cetoglutarat la succinat. Mai corect, la succinil-CoA prin alfa cetoglutarat dehidrogenază, Alpha KGDH. Și apoi înapoi la oxalacetat. Prin urmare, principalele enzime despre care se discută în mod obișnuit ca fiind reglementate sunt alfa cetoglutarat dehidrogenaza, izocitrat dehidrogenaza și piruvat dehidrogenaza. Am desenat și glicoliză. Și voi scrie doar aici, gluconeogeneza aici, pentru că acum putem vedea mai pe deplin cum joacă acest lucru cu citratul care acționează ca un regulator pozitiv cu gluconeogeneza și un inhibitor al glicolizei. Din nou, suntem plini de citrat, nu mai rulăm glicoliza, începem să rulăm gluconeogeneza. Acum, celălalt regulament. Dacă aveți o mulțime de acetil-CoA, nu mai faceți din piruvat. acetil-CoA este un regulator negativ al PDH. Aceasta este oxidarea carbonului. Eliberează multă energie, generează mult ATP, generează mult NADH. Dacă aveți multe dintre aceste lucruri, nu există niciun motiv să continuați să trimiteți carbon în acetil-CoA pentru a intra în ciclul TCA. În cele din urmă, trebuie să trimitem acei electroni undeva. Deci, dacă nu există unde să le puneți, oxigenul scăzut inhibă și piruvat dehidrogenaza. Și, desigur, dacă aveți nevoie de mai multă energie, dacă ADP este mare, aceasta activează piruvat dehidrogenaza. Deci, cel puțin în ceea ce privește glucoza, oxidarea completă a glucozei, se întâmplă multă reglare la piruvat dehidrogenază. Și multe dintre ele chiar au sens. Nivelurile ridicate de ATP, nivelurile ridicate de NADH, inhibă, de asemenea, izocitrat dehidrogenaza și alfa cetoglutarat dehidrogenaza. Are sens. Succinol-CoA ridicat, inhibă alfa cetoglutarat dehidrogenaza. Niveluri ridicate de ADP, trebuie să elibereze mai multă energie, activează alfa cetoglutarat dehidrogenaza. Din nou, acestea sunt feedback-urile despre care vorbesc oamenii la examenele de bord. Bine de știut, dar aproape că poți ghici care ar fi acestea din primele principii. Pentru că nu uitați, aceasta este o cale care eliberează multă energie. Energie ridicată ATP ridicat, NADH ridicat - nu rulați ciclul, nu introduceți carbon în ciclu. Energie scăzută, ADP ridicat, pune carbon în ciclu, rulează ciclul mai repede. Are sens. De asemenea, are sens și reglarea reciprocă a glicolizei și gluconeogenezei. Grozav. Data viitoare, vom vorbi mai multe despre cum putem oxida acizii grași, grăsimea, accesând acetil-CoA și intrând în ciclu. Mulțumiri.