[SCRÂȘIT] [FOSȘIT] [CLIC] MATTHEW VANDER HEIDEN: OK, salut. Deci data trecută, am discutat despre calea pentozei fosfat, care poate servi ca acest șunt de la glicoliză în care glucoza poate fi convertită în ribuloză 1, 5-bifosfat cu cinci atomi de carbon generând NADPH și riboză. Și acest șunt de la glicoliză poate funcționa cu calea non-oxidativă , unde acele unități cu cinci atomi de carbon pot fi apoi utilizate pe calea non-oxidativă pentru a reintra în glicoliză, dând celulelor și capacitatea de a genera NADPH. Acum, am descris că această cale non-oxidativă poate funcționa și în direcția inversă, astfel încât celulele să poată lua produse ale glicolizei și, în schimb, să le folosească pentru a genera riboză pentru nucleotide și pentru a evita producerea de NADPH, dând într-adevăr celulelor flexibilitatea de a produce NADPH atunci când au nevoie, produc riboză atunci când au nevoie de ea, având capacitatea fie de a opera în această direcție ca șunt și de a permite ca NADPH să fie produs și materialul să intre din nou în glicoliză pentru oxidare ulterioară, fie doar să genereze riboză dacă au nevoie. suficient NADPH și pur și simplu au nevoie de asta pentru sinteza nucleotidelor. Și am petrecut ceva timp discutând că NADPH este o moleculă cheie care permite celulelor să facă reacții reductive. Aceasta include biosinteza carbonului redus, care este, desigur, modul în care natura stochează energia pentru o utilizare ulterioară. Am văzut acest lucru folosit ca o modalitate de a reduce carbonul sub formă de carbohidrați și fotosinteză. Și, desigur, poate fi folosit și pentru a genera acizi grași, care este cea mai redusă formă de carbon pe care o pot avea toate organismele pentru a stoca energie pentru mai târziu. Și subiectul de astăzi este de a parcurge calea pe care toate organismele o folosesc pentru a produce acei acizi grași și lipide, ca o modalitate de a stoca această energie sub formă de carbon redus pentru mai târziu. Acum, veți observa că am scris acolo, ca o introducere pentru a ne aminti despre ceea ce am vorbit data trecută cu căile pentozei fosfatului, punându-l într-adevăr peste multe dintre celelalte căi din metabolismul central al carbonului pe care le-am deja discutat. Și l-am desenat așa pentru că vreau să arăt că știi deja destul de multe. Dacă te gândești la început, unde aveam această diagramă complexă a căilor metabolice, ei bine, am reușit deja să construim o rețea destul de complexă a modului în care funcționează metabolismul. Și într-adevăr, în acest moment, știi elementele de bază. Deci, prelegerile de astăzi și cele trei prelegeri de după aceasta, deci cele patru prelegeri rămase pe care le avem în acest curs, vom acoperi o mulțime de materiale. Pentru că, desigur, trebuie să discutăm despre modul în care toate clasele rămase de biomolecule-- lipide, acizi nucleici, proteine-- se leagă de restul metabolismului, ceea ce este foarte mult de acoperit. Dar ceea ce veți vedea este că, înțelegând elementele de bază și complexitatea a ceea ce am descris deja, știți deja cele mai multe dintre ceea ce trebuie să știți pentru a înțelege aceste căi rămase. Aceasta este natura continuă să folosească aceleași reacții relativ simple din nou și din nou și din nou pentru a construi cu adevărat această rețea complexă care este metabolismul, inclusiv această diversitate de macromolecule. Acum, desigur, mai sunt câteva bucăți de chimie pe care mai avem de discutat. Nu am discutat prea multe în ceea ce privește metabolismul azotului. Dar cele mai multe dintre ceea ce trebuie să știți, le-ați acoperit deja în înțelegerea glicolizei, a ciclului TCA, a căii pentozei fosfat și cetera. BINE. Așa că acum trecem la subiectul zilei, care este într-adevăr sinteza lipidelor și a acizilor grași. Și așa, din nou, vreau să reiterez că organismele stochează energia sub formă de carbon redus. Grăsimea este cea mai redusă formă de carbon de stocat. Și deci, dacă vom genera grăsimi, avem nevoie de o sursă de electroni. Pentru că dacă vom reduce carbonul, trebuie să oxidăm altceva. Adică acei electroni trebuie să vină de undeva. Și, pe cât de clar pentru voi, acei electroni vor veni din NADPH, deoarece formează acest donor de electroni util pentru celule. Acum, sperăm că ar trebui să fie clar în acest moment că, dacă oxidarea carbonului eliberează energie, reducerea carbonului, prin urmare, are nevoie de aport de energie. Și deci vom avea nevoie și de o grămadă de ATP dacă vom face grăsime. Așadar, ADP și NADPH sunt cu adevărat motoarele energetice ale modului în care vom lua mai mult carbon oxidat și îl vom reduce pentru a construi acizi grași. Acum, toate organismele folosesc căi similare pentru a face acest lucru. Dar, desigur, sursele de unde provine NADPH și ATP pot fi diferite în funcție de organism. Și așa am descris că fotosinteza este acest proces folosit de organismele fotosintetice, în care acestea pot folosi reacțiile luminoase ale fotosintezei pentru a produce atât ATP, cât și NADPH. Și am descris modul în care ATP și NADPH ar putea fi utilizate pentru a determina sinteza glucozei sau a altor carbohidrați. Și în mod eficient, vă puteți imagina, de asemenea, că aceleași ATP și NADPH din reacțiile luminoase ar putea fi folosite și pentru a forma donatorii de electroni și ATP-ul necesar pentru a sintetiza grăsimi și lipide. Dar bineînțeles, ca animale, știm și că, dacă mâncăm prea mult, avem și capacitatea de a stoca excesul de energie sub formă de grăsime. Și, prin urmare, trebuie să avem și surse de NADPH și ATP pe care să le putem folosi și care sunt nefotosintetice. Și acestea, desigur, sunt reacțiile despre care am vorbit deja cu glicoliză și ciclul TCA, fosforilarea oxidativă ca modalitate de a produce ATP, precum și NADPH din reacții precum calea fosfatului oxidativ al pentozei ca sursă de NADPH. Acum, eucariotele vor produce acizi grași în citosol. Și dacă vă gândiți de ce se întâmplă asta, este pentru că mitocondriile, amintiți-vă, este locul unde am făcut oxidarea acizilor grași. Și astfel oxidarea acizilor grași descompune acizii grași. Sinteza acizilor grași -- construirea acizilor grași. Un set de reacții este în citosol, sinteza. Un set este în mitocondrii, defalcare, are sens. Amintiți-vă, metabolismul compartimentat vă oferă această capacitate de a favoriza diferite căi. Mitocondriile sunt mai bune la reacțiile oxidative. Citosolul va fi mai bun la reacțiile reductive. Și, de asemenea, această compartimentare va menține catabolismul și anabolismul separat, deci un alt exemplu de punct pe care l-am reluat iar și iar pe parcursul acestui curs. Acum, dacă ne uităm aici la diagrama noastră, vom face acizi grași din două unități de carbon acetil-CoA , bine? Așadar, amintiți-vă, când am descompus acizii grași, majoritatea acizilor grași erau egali la număr. Asta ne-a permis să le descompunem în unități de acetil-CoA. Ei bine, le vom construi și cu două unități de carbon acetil-CoA . Și acest lucru contribuie și la motivul pentru care majoritatea acizilor grași din natură au un număr egal de atomi de carbon. Acum, vă veți aminti și din prelegerile noastre anterioare că acizii grași sunt adesea esterificați în alcooli. Acestea pot fi lucruri precum alcooli pe bază de glicerol, care ne permit să formăm lipide, fie triacilglieride, acele lipide neutre pentru stocarea energiei, fie fosfolipide pentru a forma membrane. Și asta, desigur, provine dintr-o ramură a... glicerolul, desigur, provine din dihidroxiacetonă fosfat, o moleculă în glicoliză. Acum, desigur, nu voi desena acetil-CoA acum. O să-l desenez mai târziu. Dar amintiți-vă, nu este redusă. Și de aici vom avea nevoie de electroni, NADPH și ATP pentru cerințele energetice, pentru a lua acele două unități de carbon, a construi lanțul de acil și, în final, a le reduce pentru a face grăsime. Acum, când facem asta, veți vedea acel dioxid de carbon, precum și biotina... OK, așa că s-ar putea să vă gândiți, oh, la ce se folosește biotina? Este o reacție de carboxilare. Astfel, CO2 într-o reacție de carboxilare care implică biotina va fi necesar pentru sinteza acizilor grași. Cu toate acestea, veți vedea, de asemenea, că acel carbon CO2 nu este încorporat în lanțul de acil gras. Și astfel veți vedea că CO2 este necesar, dar în cele din urmă este adăugat și eliberat, ceea ce este exact aceeași analogie cu ceea ce am văzut când am făcut gluconeogeneza. Amintiți-vă, reacția piruvat carboxilază PEPCK în gluconeogeneză, dacă priviți înapoi, un CO2 a fost adăugat la piruvat pentru a face oxalacetat și apoi eliberat mai târziu pentru a genera PEP. Asta a ajutat la stimularea energiei acelei reacții, fără încorporare netă de CO2 , lucru foarte asemănător care se întâmplă în sinteza acizilor grași. Acum, la animale, mamifere, o mare parte din sinteza acizilor grași este catalizată de o enzimă polipeptidică uriașă numită FASN sau Fatty Acid Synthase Complex, care, spre deosebire de alte complexe despre care am vorbit, este posibil să aveți diferite subunități polipeptidice care se unesc pentru a forma un complex. , aceasta este o polipeptidă gigantică care este capabilă să catalizeze multe dintre etapele enzimatice ale sintezei acizilor grași. Acum, un pic de trivia este că acest lucru este diferit de plante și bacterii, care vor efectua exact aceleași reacții enzimatice. Cu toate acestea, mai degrabă decât să folosească un complex gigant de acizi grași sintazei , va avea toate activitățile enzimatice diferite distruse și catalizate de diferite proteine, polipeptide codificate separat. Acum, toate organismele vor face acest lucru folosind o proteină numită proteină purtătoare acil. Și așa veți vedea, proteina purtătoare acilă este într-adevăr analogă cu acetil-CoA. Deci, este o modalitate de a adăuga un tioester, de a marca un bazin separat și va transporta lanțul de acil gras în creștere pe măsură ce îl sintetizăm, bine? Deci proteina purtătoare a acil face parte din FASN, marea polipeptidă FASN la mamifere care catalizează acest lucru. Proteina purtătoare acil nu este separată. Este de fapt încorporat în secvența FASN, în timp ce proteina purtătoare acil din plante și bacterii este o proteină mică de 9 kilodaltoni , bine? Deci, la mamifere, proteina purtătoare acil - o parte din polipeptida acizilor grași sintazei din plante și bacterii. Proteina purtătoare acil este o proteină mică de 9 kilodaltoni. Și așa cum arată proteina purtătoare acil este că, parte din această proteină sau secvență de 9 kilodaltoni din FASN, există un reziduu de serină. Amintiți-vă, serina are un alcool pe lanțul său lateral. Și acel alcool de pe lanțul său lateral are o legătură fosfodiesterică cu un grup fosfopantotenat, așa cum am văzut cu coenzima A. Deci, dacă te uiți înapoi în notele tale când am scos coenzima A, capătul de afaceri al moleculei a fost chiar aici, cu sulful. la capăt fiind cel care formează legătura fosfodiesterică. Aceasta, în loc să fie legată de o nucleotidă, în acest caz este legată de o serină ca parte a unei peptide. Și de aceea este foarte, foarte asemănător. Așadar, aici este același cu sfârșitul coenzimei A. Și deci, într-adevăr, vă puteți gândi la ACP, Acyl Carrier Protein și coenzima A, în unele moduri, similare cu cum am vorbit despre NAD și NADPH - aceeași funcționalitate, în acest caz, oferind un sulf pentru a face aceste legături tioester ca o modalitate de a activa acidul de la capătul acidului gras. Una folosită pentru sinteză, una folosită pentru descompunere - proteină purtătoare acil utilizată pentru sinteză. Coenzima A, acetil-CoA este folosită pentru oxidare, în timp ce, amintiți-vă, NAD în NADP, una a fost folosită pentru a crea un raport NAD, NADH care a favorizat reacțiile oxidative, cealaltă folosită pentru a crea un raport NADP, NADPH care a favorizat chiar și reacțiile reductive. deși funcționalitatea donorului de electroni, în cazul NAD și NADP sau, în acest caz, funcția de purtător cu legătura tioester în ACP și coenzima A sunt analoge, vă permite într-adevăr să marcați diferite grupuri de realizat, în acest caz. , reacții anabolice și catabolice în celule. Așadar, vom abrevia acest lucru la fel cum abreviam CoA ca un fel de CoASH sau SCoA. În acest caz, vom folosi ACPSH ca abreviere pentru Acyl Carrier Protein. Cu toate acestea, amintiți-vă, la fel cum coenzima A a fost această moleculă uriașă, este puțin înșelător să o scrieți în acest fel. Proteina purtătoare acil este o moleculă și mai mare, o peptidă de 9 kilodaltoni în plante și bacterii. Și, din nou, este înșelător să o scriem în acest fel, deoarece este într-adevăr acest grup uriaș legat de lanțul acil și care poartă. BINE. Acum, primul pas în sinteza acizilor grași este carboxilarea acetil-CoA. Acesta este un pas foarte important al procesului. Și nu este catalizat de complexul de acizi grași sintazei , proteina acizilor grași sintazei la mamifere. Și astfel, în toate organismele, este catalizat de o enzimă separată abreviată ACC, care înseamnă Acetil-CoA Carboxilază. Deci ACC este o enzimă destul de faimoasă. Mulți susțin că este etapa de limitare a vitezei în sinteza acizilor grași. Și are sens pentru că veți vedea asta în timp ce facem o reacție de carboxilare, o mare energie aici. Și asta este, evident, așa cum am învățat înainte, pașii pe care îi reglați sunt cei cu cea mai mare schimbare în energia liberă. Deci, iată-l pe vechiul nostru prieten, acetil-CoA. Și ceea ce efectuează ACC este că efectuează biotina găsită în locul activ, care, desigur, poate conține CO2. Doar ca o scurtă reamintire, cum punem CO2 pe biotină pentru reacțiile carboxilice? Așa că, amintiți-vă, CO2 este în echilibru cu bicarbonatul. Acest bicarbonat poate fi fosforilat de ATP pentru a da acest fosfobicarbonat. Și apoi acel fosfat poate fi eliberat pentru a adăuga CO2 în partea activă de biotină a enzimei. Apoi, acesta transportă acel CO2 și poate fi folosit pentru a transfera CO2 în carboxilat, în acest exemplu, acetil-CoA pentru a genera această moleculă carboxilată de acetil-CoA cu trei atomi de carbon, care se numește malonil CoA, bine? Deci, acesta este exact același mecanism pe care l-am descris mai înainte pentru piruvat carboxilază în gluconeogeneză, în regulă. Așa că am desenat o parte din el aici. Amintiți-vă, dacă extragem acetil-CoA, în forma de enol a moleculei - aici avem biotina noastră, CO2. Dacă te uiți înapoi la notițele tale, am desenat un astfel de mecanism. Și asta ne-a permis , în acest caz, să luăm piruvat și să- l transformăm în oxalacetat și gluconeogeneză prin piruvat carboxilază. În acest caz... reacție identică, dar de data aceasta carboxilezi acetil-CoA pentru a face malonil-CoA, nu? Și malonil-CoA este cel care ajunge să fie substratul sintetazei acizilor grași, fie singura proteină sintază a acidului gras la mamifere, fie aceleași seturi de activități codificate individual pe diferite polipeptide din plante și bacterii. În regulă, deci hai să scoatem asta. Deci iată sintaza acizilor grași. Și astfel sintaza acizilor grași are pe ea două situsuri diferite ale proteinei purtătoare acil, deci două proteine ​​purtătoare acil diferite codificate în polipeptida sintetazei acizilor grași, fiecare dintre acestea fiind atașată la ele această grupare fosfopantotenat pentru a o face o proteină purtătoare acil. Sau ar exista două proteine ​​purtătoare acil separate în plante și bacterii, ca parte a complexului care sintetizează acizii grași. Și fiecare dintre ei poate ridica un acil-CoA. Deci iată un malonil-CoA și un acetil-CoA. Fiecare dintre aceștia poate, practic, să schimbe legătura tioester cu CoA pe proteina purtător acil pentru a fi o legătură tioester cu proteina purtător acil. Și astfel, pentru a începe, pe un site veți ajunge la un acetil-CoA, schimbați legătura tioester, astfel încât să eliberați CoA. Și acum, aveți un ACP acetil. Și pe de altă parte... un malonil-CoA schimbă acea legătură de tioester eliberând CoA. Deci ai un malonil ACP, bine? Deci cum arată asta? Ei bine, va arăta așa. OK, deci aici vom avea practic... Îți voi da puțină culoare, ca să poți vedea ce se întâmplă. Dar aici aveți, pe un situs superior al proteinei purtătoare acil , gruparea malonil, deci malonil ACP. Și pe acest site inferior, mi-am pus un ACP acetil, bine? Deci, ceea ce se întâmplă este că acum eliberați CO2 care a fost adăugat de acetil-CoA carboxilază. Și asta permite formarea legăturii de carbon de aici până aici, eliberând ACP pe site-ul inferior și generând acest lanț mai lung de patru atomi de carbon pe site-ul superior al proteinei purtătoare acil. BINE. Odată ce ai acest lanț cu patru atomi de carbon, evident, dacă vom face un acid gras, trebuie să reducem acest carbon. Și așa se întâmplă exact. Și cum îl reducem? Acum am văzut asta de multe, de multe ori. Și așadar, dacă folosim NADPH ca donor de electroni, oxidându-l la NADP+, acesta generează acest ion hidrură la purtător de electroni. Și acum, reducem net această cetonă la acest alcool, bine? Următorul pas este că vom elimina apa peste această legătură, doar o deshidratare. În regulă. Acum, putem reduce și mai mult acea legătură carbon-carbon. Electronii, din nou, provin din NADPH deoarece este oxidat la NADP+. Și asta ne lasă cu un acid gras cu patru atomi de carbon redus , un acid gras cu patru zero aici pe acesta, esterificat de acest tioester la ACP, pe locul superior al sintetazei acizilor grași. BINE. Bine, deci ce se întâmplă mai departe? Ei bine, putem repeta acest ciclu. Deci, acum, putem avea practic acest S-ACP pe site-ul inferior să preia un malonil-CoA, să eliberăm CoA. Și apoi avem, aici jos, un alt malonil-CoA. Acum, sunt esterificați la ACP în partea inferioară. În regulă, acum putem rula din nou exact aceeași serie de reacții . BINE. Aceasta eliberează CO2, de asemenea, eliberează un S-ACP gratuit pe site-ul superior. Și acum, am rămas cu asta. Această moleculă acum... șase atomi de carbon cu un tioester acum pe ACP în partea inferioară. Să sperăm că înțelegi ideea. Acum pot trece prin aceleași cicluri pe care le-am făcut înainte. Dar mai întâi, vom folosi NADPH pentru a reduce această cetonă la alcool, deshidratarea, folosim din nou NADPH pentru a reduce legătura dublă carbon-carbon. Și am rămas acum cu acest S-APP pe site-ul inferior. Acum pot rula acest ciclu de cinci ori. Vom adăuga un alt malonil-CoA, de data aceasta la locul superior, le vom combina. Acum, aveți acest lanț în creștere pe site-ul superior, reducerea, un alt malonil-CoA la locul inferior, bla, bla, bla. Rulați-l de cinci ori. În cele din urmă, voi ajunge cu un ACP de 16, 0, acil gras. Și apoi pot să iau asta, să- l schimb înapoi cu un CoA. Și am ajuns cu o moleculă de acil-CoA gras sau palmitoil-CoA CoA cu 16 atomi de carbon, astfel încât toți atomii de carbon adăugați provin din acetil-CoA, cu excepția unuia. Tot acel acetil-CoA a fost adăugat, mai întâi, prin adăugarea unui CO2 prin acetil-CoA carboxilază, generând un malonil-CoA care cheltuie ATP pentru a pune grupa carboxil. Pentru că, desigur, avem nevoie de el pentru a cheltui un ATP în reacția acetil-CoA. Și astfel au fost necesare șapte cicluri pentru a genera acest 16, 0 acil-CoA gras. Și astfel acele șapte cicluri au fost șapte molecule de ATP. Am nevoie și de 2 ori de 7 sau 14 molecule de NADPH. Și asta mi-a permis să rulez acest ciclu de 17 ori și să fac un acid gras cu 16 atomi de carbon complet redus. Acum, se dovedește că toată această activitate se oprește asupra moleculei de acizi grași sintazei când ajunge la un palmitoil-CoA cu 16 atomi de carbon. Dar, desigur, așa cum am descris mai înainte, organismele au acizi grași mai lungi decât 16 atomi de carbon. Și astfel, acizii grași cu 18 atomi de carbon și mai lungi sunt fabricați în exact aceeași chimie, aceleași reacții pe care tocmai le-am descris. Singura diferență este că acestea nu sunt făcute pe complexul de acizi grași sintazei. Deci sunt făcute într-o altă locație. Și așa sunt făcute la membrana ER la eucariote, în regulă, deci ER la eucariote. Chiar dacă enzimele în sine desfășoară aceeași reacție, enzimele care realizează aceasta sunt codificate de polipeptide diferite, așa-numitele enzime elongaze ale acizilor grași. Deși chimia este exact ceea ce am descris deja. Dar acele enzime acționează asupra tioesterului cu CoA, nu asupra tioesterului cu proteina purtătoare acil. Dar e tot la fel. Există încă un ATP per acetilcolină pentru două unități de atomi de carbon adăugat, deoarece este necesar pentru carboxilarea acestuia pentru a face malonil-CoA, deoarece acesta este ceea ce motivează adăugarea și două NADPH pentru fiecare unitate cu două atomi de carbon adăugate pentru a realiza reducerea pentru a lua acel carbonil din acetil CoA sau malonil-CoA care este adăugat ca unitate cu două atomi de carbon și reduceți-l la carbonul complet redus . BINE. Și așa faci acizi grași saturați. Deci, ce zici de acizii grași nesaturați? Ei bine, nu este vorba doar că te oprești și nu o faci complet saturată. Natura, în primul rând, produce un acid gras complet saturat. Și apoi revine și reoxidează acidul gras complet saturat pentru a introduce legături duble în pozițiile potrivite. Și așa pentru nesaturați, deci începeți cu un acid gras saturat de lungimea dorită. Deci faci asta mai întâi. Și apoi folosești așa-numitele enzime desaturaze pentru a introduce duble legături în locația dorită, bine? Deci este puțin contraintuitiv, dar acesta este motivul pentru care ajungi cu legături duble în locurile stereotipe. Deci, amintiți-vă, poziția delta 9 este primul loc, atunci când descriem nomenclatura acizilor grași, unde punem întotdeauna prima dublă legătură. De ce natura procedează astfel? Ei bine, este foarte greu de spus asta, dar vă puteți imagina evoluția modului în care veți obține aceste activități enzimatice. Este greu să evoluezi un complex de acizi grași sintazei care ar înceta să facă reacția de reducere doar în anumite locații. Și astfel, probabil că mai întâi generați acești acizi grași complet saturati pentru că așa ar putea face o enzimă și apoi, mai târziu, aveți o enzimă diferită care poate alege o locație pe un acid gras saturat pentru a introduce o legătură dublă. Bine, deci cum putem introduce o legătură dublă? Ei bine, asta este o reacție de oxidare. Și deci, dacă vom face o reacție de oxidare, avem nevoie de un loc pentru electronii pe care îi mișcăm. Deci, dacă oxidăm acidul gras, atunci eliminăm electroni. Acei electroni trebuie să meargă undeva. Vă puteți imagina, dacă oxidăm o legătură carbon-carbon, am mai văzut acea reacție când am succinat până la fumarat. Succinat dehidrogenază, care a fost o reacție de oxidare. Am folosit FAD. Am văzut-o cu descompunerea acizilor grași când am introdus prima dată legătura dublă. Am folosit FAD. Și astfel, într-adevăr, FAD este folosit în această reacție, dar nu funcționează ca alte reacții FAD pentru a efectua această oxidare. Indiferent de motiv, modul în care funcționează desaturazele este diferit. BINE. Deci, aceste reacții de desaturază folosesc oxigenul ca acceptor final de electroni. Și funcționează printr-un lanț de transport de mini-electroni în ER la eucariote OK. Deci este un mecanism puțin diferit și ciudat. Dar dacă ne gândim că aici este legătura noastră carbon-carbon pe care o vom oxida pentru a introduce o legătură dublă și a ne desatura lipidele, deci ce este asta? Ei bine, practic este această reacție. BINE. Deci, mai degrabă decât să elimine pur și simplu acest ion ca un ion hidrură, se dovedește că acei electroni merg la oxigen, care, desigur, va genera o moleculă de apă. Dar există doi oxigen acolo, așa că trebuie să generați o a doua moleculă de apă. Acei electroni trebuie să vină din altă parte. Și acei electroni provin din acest mic lanț de transport de mini-electroni. Deci, dacă oxidăm fierul, putem obține electroni din acea reacție. Și astfel, acest lucru ajunge să genereze o legătură dublă în acidul gras, doi dintre electroni mergând la oxigen și ceilalți doi electroni venind din acest lanț de transport de mini-electroni din acest complex de desaturază din reticulul endoplasmatic, bine? Și așa, desigur, acei electroni trebuie să vină de undeva. Deci trebuie să reducem din nou. Acest fier îl oxidăm pentru a obține electronii. Și așa funcționează printr- un lanț de transport de electroni similar cu ceea ce am văzut înainte, unde toată această serie de reacții de oxidare și reducere implică FAD și FADH2. Dar, în cele din urmă, electronii provin din NADH. Deci oxidarea NADH în cele din urmă furnizează electroni care împreună cu oxidarea aici duc la reducerea oxigenului în apă. Și puteți, desigur, să citiți mai multe despre asta dacă sunteți interesat , dar este important să subliniați că acest proces funcționează printr-un mecanism ușor diferit decât ați putea prezice din principiile generale ale modului în care majoritatea legăturilor duble sunt introduse în molecule carbon-carbon în metabolism. De ce funcționează în acest fel este ceva despre care putem doar să speculăm. BINE. Acum, mamiferele folosesc doar o enzimă dizacharază care, într-un acid gras complet saturat, poate introduce doar o legătură dublă în poziția delta 9. Adică între atomii de carbon 9 și 10 ai unui acid gras complet saturat . Și asta pentru că au doar un complex de enzime care face asta. Deci ei pot lua un acid gras nou sintetizat 18, 0 și pot face un acid gras 18, 1-- sau putem face un acid gras 18, 1 delta 9, OK? Aceasta este singura enzimă desaturază pe care trebuie să o punem într-un acid gras saturat. Adică să facem complet un acid gras nesaturat de novo , care este unul dintre motivele pentru care nu avem mulți acizi grași polinesaturați. Acum, avem complexe enzimatice care funcționează similar cu acestea, care pot adăuga legături duble în alte locații, dar trebuie să înceapă să aibă deja o legătură dublă prezentă în acele locații. Multe dintre aceste lipide trebuie să provină din dietă. Și acesta este acel concept de lipide esențiale, ceva ce trebuie să mâncăm dintr-o plantă sau bacterii care au deja o legătură dublă acolo pentru a adăuga legături duble pentru a face unii dintre ceilalți acizi grași polinesaturați ai noștri . Așa se produc acizii grași. Dar, așa cum am făcut aluzie mai devreme, toate acestea au loc în citosol. Și dacă facem toată această muncă în citosol, poate observați că avem de fapt o altă problemă pe care natura trebuie să o rezolve. Și asta pentru că facem toate astea din acetil-CoA și, deci, trebuie să avem acetil-CoA în citosol pentru a funcționa. Dar acetil-CoA, toate modurile în care am vorbit sau majoritatea modurilor în care am vorbit despre producerea lui, se întâmplă în mitocondrii. Amintiți-vă, acetil-CoA nu poate trece peste membrana mitocondrială. Deci avem nevoie de o modalitate de a scoate acetil-CoA din mitocondrii în citosol pentru ca toată treaba să funcționeze. Altfel spus... deci dacă desenăm aici, aici e glucoză până la piruvat. Asta e glicoliza. Nu uitați să transformați acel piruvat în acetil-CoA. A trebuit să mutăm piruvatul în mitocondrii. Acolo trebuia complexul PDH să genereze acetil-CoA. Dar dacă avem nevoie de acetil-CoA în citosol pentru sintaza acizilor grași pentru a produce acizi grași, avem nevoie de o modalitate de a scoate acetil-CoA înapoi din mitocondrii pentru a genera acizi grași. O altă sursă mare de, amintiți-vă, a fost să începem cu un acid gras în mitocondrii, să rulăm oxidarea acizilor grași. Din nou, oxidarea acizilor grași în mitocondrii generează acetil-CoA în mitocondrii. Îl vom folosi pentru a reconstrui un acid gras, trebuie să-l scoatem din mitocondrii în citosol. Coenzima A nu este permeabilă prin membrană. Amintiți-vă, aveam navete pentru a obține acizi grași în mitocondrii. Am făcut reacția de piruvat dehidrogenază aici pentru început. Și deci este o problemă să scoți acest CoA gigant, CoA din acetil-CoA, din mitocondrii în citosol. BINE. Deci, o soluție la aceasta, pentru a obține acetil CoA în citosol, este pur și simplu să începeți cu acetat, OK? Adică scoateți grupul CoA și obțineți doar o moleculă de acetat. Și bineînțeles, acetat sau acid acetic, ei bine, asta e mâncare. Ăsta e oțet. În regulă, salata pe care ai mâncat- o conține acetat, acetil-CoA. Poate fi în citosol. Putem face acetat dacă te uiți înapoi la notițele tale despre cum am metabolizat alcoolul. Deci alcoolul se metabolizează în acetat. Și astfel încât acetatul din citosol, putem adăuga doar un grup CoA la el în citosol. Și cum facem asta? Ei bine, am văzut deja reacția de a face asta. BINE. Și acesta este practic atunci când am adăugat orice acid gras pentru a face un acil-CoA gras. Amintiți-vă, acidul gras liber s-a transformat într-un acil-CoA gras. Adăugăm această reacție acolo unde am folosit ATP. Am adăugat AMP-ul. Și apoi acel pirofosfat [INAUDIBIL] îl poate conduce înainte cu cele două molecule de pirofosfat și poate elimina AMP-ul și adaugă un grup CoA. Dacă te uiți înapoi în notele tale, este reacția identică cu modul în care am făcut un acil-CoA gras. Ei bine, există și o enzimă care poate acționa asupra acetatului și face asta pentru a produce acetil-CoA. Și asta e grozav. Este o modalitate de a produce acetil-CoA în citosol dacă începeți cu acetat. Cu toate acestea, nu acesta este modul în care funcționează dacă aveți deja un acetil-CoA în mitocondrii. Și deci, dacă în mitocondrii aveți deja un acetil-CoA - deci acesta poate proveni din piruvat prin reacția PDH. Poate proveni din oxidarea acizilor grași , acest acetil-CoA din mitocondrii, bine? Ei bine, despre ce vorbim să facem cu el în ciclul TCA? Ei bine, ciclul TCA, putem folosi citrat sintetaza pentru a genera această moleculă de citrat. Și se dovedește că citratul în sine poate fi folosit ca purtător pentru a exporta acetil-CoA din mitocondrii în citosolul lateral, astfel încât acum, când aveți citrat în citosolul lateral, acel citrat poate fi acum utilizat acolo unde, practic, efectuați opusul reacției citrat sintetazei pentru a regenera acetil-CoA și oxalacetat. Ei bine, dacă o direcție este favorabilă, cealaltă direcție nu va fi favorabilă. Și deci aveți nevoie de aport de energie într-una dintre direcții. Și deci asta te costă ATP. Și acest lucru este realizat de o enzimă numită ATP citrat lază, adesea prescurtată ACLY. Deci, ATP citrat liaza vă permite practic să inversați reacția citrat sintazei , astfel încât să puteți transfera acetil-CoA din mitocondrii către citosol folosind citratul ca moleculă. Și apoi, desigur, acel oxaloacetat poate fi transferat înapoi în mitocondrii prin ceva de genul navetei malat-aspartat , pe care o descriem cu câteva prelegeri în urmă, ca o modalitate de a face din acesta un ciclu complet. Vreau să petrec puțin timp vorbind despre asta pentru că, aici, o mulțime de metabolism începe să se unească, bine? Și atunci când vrei să produci acizi grași? Vrem să producem acizi grași atunci când aveți mult ATP. Și deci, dacă aveți mult ATP, aceasta este o situație în care ciclul TCA nu va dori să ruleze. Și astfel, acest lucru favorizează exportul de citrat din ciclul TCA în citosol. Amintiți-vă, citratul a fost acest regulator important al glicolizei. Am vorbit că ai mult citrat. Să încetinim glicoliza. Ei bine, acel citrat din citosolul lateral oferă acum o sursă de acetil-CoA pentru a lua tot acel carbon suplimentar și a-l transforma în acizi grași, bine? De asemenea, în procesul de mutare a acestuia, generăm oxalacetat. Amintiți-vă, oxaloacetatul, desigur, face parte din naveta malat-aspartat. Vom reveni la asta într-un minut. Dar oxaloacetatul din citosol, acesta a fost produsul reacției piruvat carboxilază pentru a obține oxaloacetat în citosol, astfel încât PEPCK să poată produce PEP și să facă gluconeogeneză. Și, deci, același lucru este să luați oxaloacetat și să puneți asta în acest citosol unde este un lucru bun să faceți gluconeogeneză, care este altceva pe care doriți să îl faceți dacă aveți mult ATP în exces pentru a stoca carbon. Și astfel, acest lucru este într-adevăr configurat într-un mod în care, acum, aveți citratul și oxalacetatul în citosol, care sunt punctele de plecare pentru a genera fie grăsimi, fie carbohidrați ca o modalitate de a stoca excesul de energie dacă aveți o mulțime de ATP în jur. Acum, se dovedește că oxalacetatul din citosol este, de asemenea, benefic în alt mod, deoarece poate face parte dintr-o serie de reacții enzimatice care beneficiază și sinteza acizilor grași. Și asta pentru că este un substrat pentru o enzimă. Poate crea un substrat. Poate crea malat, care este un substrat pentru o enzimă numită enzimă malică, care este o altă modalitate de a genera NADPH. Bine, deci hai să trecem prin asta. Așa că nu uitați, oxalacetatul diferă de malat printr-o reacție de oxidare-reducere. Deci, amintiți-vă, am descris malat dehidrogenaza în ciclul TCA pentru a transforma malatul în oxalacetat în naveta malat-aspartat . Am subliniat că această enzimă poate funcționa invers și, prin urmare, poate fi folosită pentru a regenera NAD în citosol. Și acest oxaloacetat înapoi la malat ca parte a navetei malat-aspartat a fost o modalitate de a regenera NAD pentru a ajuta la menținerea glicolizei ca alternativă la fermentație, pentru a aduce acei electroni în mitocondrii, așa că îi dăm oxigen. Ei bine, acest malat care este făcut este substratul nu doar pentru naveta malat-aspartat pentru a aduce electroni în mitocondrii, ci este și un substrat pentru o enzimă numită enzimă malică. Și enzima malică este o modalitate de a produce NADPH. Ei bine, cum funcționează asta? BINE. Deci iată malat. În regulă, deci dacă reoxidăm acest alcool pentru a aduce malatul înapoi la oxalacetat, astfel încât acesta generează ion hidrură, care poate fi, desigur, administrat unui grup de nicotinamidă, enzima malică. Gruparea nicotinamidă este NAD+ pentru a genera NADPH. NAPDH este, desigur, util pentru reducerea puterii de a produce acizi grași. Deci, ce generează asta? Ei bine, asta generează... din nou, tot ce am făcut a fost să regenerez oxalacetatul. BINE. Acesta este oxaloacetat. Se pare că acest oxalacetat este reținut pe enzimă. Și amintiți-vă, oxaloacetatul este un acid beta-ceto, deci grupa acidă, acidul alfa, beta, beta-ceto. Și beta carboxilarea este favorabilă. Acum ai văzut asta de multe, de multe ori. Acest lucru va genera enolpiruvat. Enolpiruvatul va dori să se rearanjeze în piruvat. Și astfel, în mod eficient, pot transforma malatul în piruvat și pot genera NADPH. Și asta face enzima malică. Și dacă te uiți înapoi la naveta malat-aspartat, am folosit oxaloacetat pentru a face malat. Și malatul a fost trimis înapoi în mitocondrii. Ei bine, aici, îl putem folosi și pentru a face piruvat. Și apoi piruvatul se poate întoarce la mitocondrii și poate folosi piruvat carboxilază pentru a genera acetat prin piruvat carboxilază ca o modalitate de a face anapleroză pentru acest mini-ciclu, dacă doriți. O mulțime de părți în mișcare aici, permiteți-mi să fiu explicit despre ceea ce se întâmplă și să vă arăt cum pot construi o serie de reacții aici, care sunt foarte utile dacă vreau să generez asta. BINE. Deci iată glicoliza. Nu uitați să efectuați glicoliza. Am nevoie de o sursă de NAD+ plus pentru reacția GAPDH. Dacă nu am de gând să fermentez piruvatul, trebuie să mă ocup de acel NAD+. Ei bine, dacă trimit acum acel piruvat aici în mitocondrii, acel piruvat poate trece prin reacția piruvat dehidrogenazei, să producă acetil-CoA. Acetil-CoA se combină cu oxalacetat pentru a face citrat. BINE. Exportați acel citrat din mitocondrii în citosol. Rulați reacția ATP citrat lază. Acum, am acetil-CoA în citosol și îl pot folosi pentru a genera acizi grași. Și, desigur, asta necesită NADPH ca putere reducătoare pentru a produce acești acizi grași, OK? Deci toate serii de reacții pe care le-ați văzut de multe, de multe ori, aceasta este glicoliză, piruvat dehidrogenază, citrat sintetaza, ATP citrat liaza pe care tocmai le-am descris și, bineînțeles, aceasta de aici acetil-CoA carboxilază, desigur, și grasă. acid sintaza pentru a face asta. În regulă, acum, e grozav, dar avem de rezolvat acest NAD+ . Și avem nevoie de surse de NADPH pentru a echilibra toți electronii pentru ca acest lucru să funcționeze. Să arătăm cum putem încorpora malat dehidrogenaza și enzima malică ca o modalitate de a face toate acestea echilibrate. Deci, dacă luăm oxaloacetat și facem malat, aceasta este reacția noastră malat dehidrogenază. Acum am regenerat NAD de care am nevoie în citosol pentru a menține carbonul care curge din glucoză pentru a face acetilcolină, nu? Acum, am malat. Pot folosi enzima malică pentru a transforma malatul în piruvat. Aceasta va servi ca o sursă de NADPH pe care o pot folosi, din nou, NADPH în citosol pentru a conduce sintaza acizilor grași în citosol. Evident, aveți nevoie de mai mult de un NADPH pentru a face acest lucru, dar cel puțin generează puterea de reducere a NADPH pentru a produce acizii grași. Și, desigur, luați acel piruvat, aduceți-l înapoi în mitocondrii. Pot rula reacția piruvat carboxilază. Și voi regenera oxaloacetatul în mitocondrii. Și acum, am un ciclu echilibrat în care pot rula acest ciclu pentru a transforma carbonul de glucoză în acetil-CoA pentru grăsime și, în acest proces, să fac, de asemenea, o putere de reducere a NADPH pentru a susține reacția mea cu acizii grași sintazei. Acesta este doar o modalitate prin care pot lua toate aceste reacții despre care am vorbit și pot construi o cale care este echilibrată, cel puțin pentru piesa de oxidare NAD-NADH, și ne oferă ceva util. Ei bine, ne oferă ATP din glicoliză și, de asemenea, dă NADPH din reacția enzimatică malică pentru a face acest lucru. Și cât mă costă? Ei bine, mă costă o grămadă de ATP, nu? M-a costat ATP aici. Mă costă ATP acolo, bineînțeles mult ATP aici sus. Dar faci asta atunci când există un exces de energie. Ai o mulțime de ATP în jur. Și este o modalitate prin care natura poate folosi această stare de înaltă energie, de mare ATP ca o modalitate de a stoca carbon, în cele din urmă, reduce carbonul și acizii grași care pot fi folosiți mai târziu, când vremurile nu sunt atât de bune. Bine, așa că hai să petrecem câteva minute vorbind despre reglarea sintezei acizilor grași. Este foarte simplu, nu prea multe despre care să vorbim. Chiar vrei să faci grăsime doar dacă ai un raport mare ATP-ADP. Aceasta este o situație în exces de citrat în citosol. Și atât de mare citrat, care, amintiți-vă, inhibă glicoliza - ei bine, citratul ridicat va activa sintaza acizilor grași. BINE. Marele pas, însă, este acetil-CoA carboxilaza. Acesta este ceea ce face malonil-CoA. Aceasta este marea schimbare în delta g. Din toate motivele despre care am vorbit înainte, acesta este un pas pe care doriți să îl reglementați. Și astfel se dovedește că niveluri ridicate de palmitoil-CoA-- adică acidul gras 16, 0 , produsul reacției acizilor grași sintazei. Acest lucru va inhiba acetil-CoA carboxilaza. Are sens... să ai o mulțime de produse în jur. Nu mai face. Oprește pasul care costă cel mai mult, care este cel mai greu să te întorci pentru a-l genera. BINE? Care este celălalt lucru? Ei bine, vrei să faci asta doar dacă celulele au suficientă energie pentru a face asta. Care este încărcătura lor energetică? Raportul ATP-AMP -- dacă AMP este ridicat, doriți și să inhibați ACC. Energie scăzută - nu încercați să faceți grăsime. Practic, asta trebuie să știți despre reglarea sintetazei acizilor grași. Acum, desigur, asta înseamnă producerea de acizi grași. Dar, desigur, majoritatea acizilor grași nu plutesc liber în natură. Sunt stocate ca lipide. Și așa, doar pentru a vă aminti, iată o imagine dintr-o prelegere anterioară. Acestea au fost imaginea unei celule de grăsime, precum și a unei celule vegetale aici. Ambele au aceste picături de lipide care sunt umplute cu aceste lipide neutre, aceste triacilgliceride. Și deci doriți să stocați acidul gras pentru energie. Îl pui într-o triacilgliceridă, îl pui într-o picătură de lipide. Și acum, aveți această modalitate eficientă de a stoca tot acest carbon redus fără a fi nevoie să transportați greutatea apei. Sau poate vrei să folosești asta pentru a genera membrane, nu? Fosfolipide, trebuie să generați fosfolipide. Atât triacilgliceridele, cât și fosfolipidele sunt construite pe această coloană vertebrală a glicerolului. Și vreau doar să menționez pe scurt calea pe care celulele o folosesc cu adevărat sau o cale pe care celulele o folosesc pentru a produce aceste lipide pe bază de glicerol. Și așa cum am vorbit mai devreme, iată vechiul nostru prieten dihidroxiacetonă fosfat din glicoliză. Amintiți-vă, dacă reducem această cetonă la alcool, așa am făcut glicerol. Se pare, mai întâi, înainte de a face acest lucru, felul în care o face natura este că adaugă mai întâi acidul gras. Deci ia acil-CoA gras, eliberează CoA. Și ajungi cu acest intermediar, bine? Această moleculă este pe care apoi o reduceți. Desigur, îl puteți reduce în cadrul NADH. De asemenea, îl puteți reduce cu NADPH. Și asta ne dă acest fosfo-monoacilglicerol, bine? Deci această moleculă, fiind alcoolul în loc de cetonă-- fosfo-monoacilglicerol. Acum, haide, adăugați un alt acil-CoA gras. Eliberând CoA, care ne dă un fosfo-diacilglicerol, deci, acum, un acid gras esterificat la acel carbon mijlociu. Și apoi acest fosfo-diacilglicerol, putem elimina fosfatul pentru a obține doar un diacilglicerol și apoi să generăm un triacilglicerol prin aplicarea unui al treilea acid gras dintr-un acil-CoA gras, eliberând CoA. Și acum, avem această triacilgliceridă, această lipidă neutră care poate fi împachetată în picătura de lipide aici și stoca energie sub formă de carbon redus pentru mai târziu. Grozav. Dar dacă vrem să facem un fosfolipid? Ei bine, vă voi arăta pe scurt cum funcționează. Nu vă faceți griji pentru detaliile acestui lucru. Vreau doar să aveți o aromă despre cum se întâmplă acest lucru, deoarece ilustrează un alt mod în care natura reproșează aceleași reacții din nou și din nou. Și astfel încât cineva eliberează acest fosfat din diacilglicerol, acum preia grupul principal de acolo. Și astfel, una care poate fi ridicată este etanolamina. Și etanolamina provine dintr-o moleculă numită etanolamină CDP. Dacă sunteți interesat de structura etanolaminei, rețineți că puteți, desigur, să o căutați. Dar, practic, este etanolamină atașată la un grup CDP care eliberează un grup CMP, care face o fosfo-etanolamină. Și apoi acea fosfo-etanolamină poate fi transformată în fosfatidiletanolamină. O fosfolipidă fosfatidiletanolamină poate fi transformată în fosfatidilcolină. Și dacă te uiți la diferența dintre colină și etanolamină, înseamnă adăugarea a trei grupe metil. Și vom vorbi despre cum să facem asta într-una dintre prelegerile viitoare, bine? Și iată două dintre fosfolipidele majore, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina. Ele sunt adăugate la o diacilgliceridă prin eliminarea fosfatului și adăugarea unui fosfat din CDP care eliberează etanolamină CMP. Ce este etanolamina CDP? Ei bine, este foarte asemănător cu modul în care am vorbit deja despre glucoza UDP în metabolismul glicogenului. Și așa că, dacă începeți cu aminoalcoolul etanolamină, care în sine este făcută din serină, dar nu avem timp să vorbim despre cum, acesta poate fi practic fosforilat de ATP pentru a pune un fosfat pe alcool pentru a face fosfoetanolamină. Deci ai o fosfoetanolamină. Și apoi acea fosfoetanolamină poate reacționa cu un CTP, eliberând un pirofosfat astfel încât fosfo din ATP este înlocuit de CDP. Ajungi prin a obține o etanolamină CDP cu doi pirofosfați care se desprind printr-o serie de reacții care, dacă te uiți înapoi în notițele tale, vor arăta identice cu modul în care am făcut glucoză UDP pentru a produce glicogen. Și apoi etanolamina CDP transferă fosfoetanolamina pe diacilgliceridă pentru a vă oferi fosfatidiletanolmină. De ce menționez asta? Doar pentru că vreau să aveți o aromă a modului în care sunt fabricate fosfolipidele, realizați că aici este o reutilizare a aceleiași serii și tip de reacții așa cum am văzut pentru metabolismul glicogenului, dar acum să faceți fosfolipide și, de asemenea, să subliniem că este cu adevărat scump să faci o fosfolipide, bine? Ai nevoie de trei ATP doar pentru a adăuga acest grup de etanolamină acolo. Deci, de fapt, este destul de scump. Și astfel, multă energie intră în celulele care construiesc aceste fosfolipide. Acum, pentru ultima dată astăzi, vreau să revin la un subiect scurt despre o altă lipide. Și acesta este tipul de aici, colesterol. Și astfel vă veți aminti că colesterolul este această structură inelală complexă, o mulțime de carbon redus acolo. Este o moleculă pe care mamiferele o folosesc, dacă vă amintiți, pentru a-și menține membranele fluide. Acum, mamiferele, desigur, pot produce colesterol. Și probabil ați auzit despre colesterol, deoarece nivelurile ridicate de colesterol au fost legate de bolile de inimă. Și așa, mulți oameni vorbesc despre nivelurile lor de colesterol , ceea ce medicii verifică mult. Și acest lucru a condus la recunoașterea faptului că colesterolul poate fi asociat cu boli vasculare, a condus la dezvoltarea unei clase de medicamente numite statine. Iar statinele sunt unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente . Sunt un medicament care blochează o enzimă în sinteza colesterolului și au fost foarte eficiente în reducerea riscului de atacuri de cord și accident vascular cerebral. Au fost, de asemenea, un câștig uriaș, un mare generator de bani pentru multe companii farmaceutice. Și deci, dacă îți pasă de medicină, acestea sunt importante pentru medicină. Dacă vă pasă de biotehnologie, acestea au fost, de asemenea, foarte importante în sprijinirea industriei farmaceutice. Bine, acum, nu avem timp să vorbim pe deplin despre cum funcționează sinteza colesterolului. Este un drum lung. Puteți să o căutați dacă sunteți interesat. Aveți toate instrumentele de care aveți nevoie pentru a înțelege toți pașii pentru a produce colesterol. Veți vedea că îl construiți din acil-CoA. Ai nevoie de o grămadă de NADPH. Nu am timp să trec prin toți acești pași. Dar voi discuta pașii inițiali, astfel încât să puteți înțelege cum funcționează statinele. Pentru că asta este important în medicină, iar unii dintre voi, știu, doresc să meargă la facultatea de medicină. Dar, în afară de asta, acești pași timpurii afectează alte aspecte ale biologiei, producând cozi de lipide pentru proteinele de semnalizare, introduce și o discuție despre cetonele, care sunt un alt combustibil metabolic important despre care trebuie să vorbim, de asemenea. Acum, modul în care cineva face aceste lucruri este, practic, să începi cu trei molecule de acetil-CoA. BINE. Deci iată două molecule de acetil-CoA. Le putem combina pe cele două împreună, eliberând un CoA. Și aceasta este într-adevăr reacția identică pe care tocmai am văzut-o pentru pașii timpurii în sintaza acizilor grași. BINE. Aceasta generează această moleculă numită acetoacetil-CoA. Și apoi aceasta se poate combina cu încă un alt acetil-CoA pentru a face această moleculă, care se numește hidroxi-metil-glutaril sau HMG, CoA, bine? Nu trebuie să vă descriu niciuna dintre aceste reacții. După cum am spus, asta este ceea ce am arătat mai devreme pentru sinteza acizilor grași. Și această reacție este reacția identică la citrat sintetaza în ciclul TCA și ia aceste trei, 1, 2, 3 acetil-CoA și face această moleculă, HMG-CoA. HMG-CoA este substratul pentru o enzimă numită HMG-CoA reductază. HMG-CoA reductază este celebra țintă a statinelor pentru a bloca sinteza colesterolului. Ceea ce face HMG-CoA reductază este că eliberează acel grup CoA și folosește două NADPH oxidându-l la două NAD+. De fapt , atunci când eliberați acest CoA, cu ce rămâneți? Acidul, îl reduceți de două ori. Și ajungi cu alcoolul. Și asta vă oferă această moleculă, care se numește mevalonat. Și mevalonatul este ceea ce folosești pentru a construi colesterolul. Și astfel, statinele, prin blocarea HMG-CoA reductazei, blochează practic reacțiile care sunt necesare pentru a produce mevalonatul precursor, care este necesar pentru a produce colesterol. Și de aceea statinele opresc sinteza colesterolului. Acum, mevalonatul, se pare, este folosit și pentru alte lucruri în celule. Nu este folosit doar pentru a face colesterol. De asemenea, este folosit pentru a face o clasă de molecule numite izoprenoide. Izoprenoidele sunt importante. Și le veți întâlni dacă studiați semnalizarea sau ceva de genul acesta, deoarece acestea fac lucruri precum modificările lipidelor de farnesilare care sunt adesea adăugate proteinelor asociate membranei, cum ar fi proteinele de semnalizare. Și astfel statinele vor bloca, de asemenea, producția acestor molecule care sunt importante pentru aceste diferite proteine ​​de semnalizare. Și, așadar, ar trebui să înțelegeți ce este mevalonatul, de unde provine, că este implicat în sinteza colesterolului și izoprenoidelor și că este ținta statinelor. Și, desigur, nu ai nevoie de multe. Avem deja toate instrumentele pentru a înțelege această cale. Și dacă te uiți la sinteza izoprenoidelor, la sinteza colesterolului, vei vedea că vei avea instrumentele pentru a înțelege și asta. Ultimul lucru despre care vreau să vorbesc este să iau acetoacetil-CoA. Și dacă scot grupul CoA , ceea ce îmi rămâne este o moleculă numită acetoacetat, bine? Acesta este practic două acetil-CoA reunite, pierzând CoA ori de 2. OK. Deci aici este acetoacetat. Și acetoacetatul este un corp cetonic canonic. Ce este un corp cetonic? Ei bine, se dovedește că cetonele sunt un combustibil alternativ pe care organismul îl poate folosi pentru glucoză, în primul rând creierul. Și așa, din motive pe care nimeni nu le înțelege cu adevărat, o ciudație a fiziologiei umane și a mamiferelor este că creierul preferă să folosească glucoza ca combustibil. Dacă glucoza nu este disponibilă, nu folosește acizi grași. În schimb, folosește corpi cetonici. Și astfel cetona este acetat este corpul cetonic canonic. Aceasta stă la baza dietei keto, care a devenit foarte populară. Și deci, ce este dieta keto? Ei bine, dieta keto este că nu mănânci carbohidrați. Și deci dacă nu mănânci carbohidrați, nu ai o sursă de glucoză. Ficatul, desigur, poate face gluconeogeneză. Dar dacă rămâneți fără lucruri de făcut și transformați în glucoză, acum ficatul are probleme. Amintiți-vă, am vorbit despre anapleroza ciclului TCA. Nu există nicio modalitate de a transforma unitățile cu două atomi de carbon care sunt făcute din grăsime, acetil-CoA din grăsime - mamiferele nu pot transforma asta înapoi în glucoză pentru că nu avem ciclul glioxilatului. Și astfel nu putem transforma grăsimea în glucoză. Și astfel, atunci când ficatul nu mai poate produce glucoză, va lua acetil-CoA din descompunerea grăsimilor și va produce în schimb cetone. Și cetona este acest acetoacetat. Oamenii fac dieta keto deoarece cetonele, cum ar fi acetoacetatul, vor suprima apetitul. Și cel puțin așa se crede că funcționează. Dar vreau să vorbesc despre ce sunt aceste cetone și cum se potrivesc în metabolism. Deci iată acetoacetat. Dacă observați, acetoacetatul este un beta-cetoacid. Alfa, beta, cetona este beta la grupul acid. Deci, un acid beta-ceto, așa cum am spus acum de multe, de multe, de multe ori, acizii beta-ceto pot suferi decarboxilare care generează enol, care poate fi rearanjat în grupul ceto. Și în acest caz, care este grupul keto? Ei bine, grupul keto ar fi această moleculă, care este acetonă, un agent de îndepărtare a lacului de unghii. Dacă mergi la facultatea de medicină, vei afla că, dacă diabeticii de tip 1 au o stare de fiziologie numită cetoacidoză, nu avem timp să intrăm în ceea ce determină acea stare, acea stare fiziologică. Dar practic este o stare cu cetone foarte mari. Miroase a acetonă. Motivul este că au niveluri foarte ridicate de acetat, corpul cetonic. Și o parte din asta se carboxilează spontan pentru a face acetonă, bine? Totuși, corpul face asta. Face acetoacetatul ca o modalitate de a da hrană creierului. Dar pentru că acetoacetatul este nefavorabil, nu aceasta este forma care se pune în sânge. În schimb, suferă o reacție de oxidare-reducere în care această cetonă este redusă la alcool sau interconvertită între cetonă și alcool. Ceva se oxidează. Altceva se reduce. NAD, NADH este donatorul. Și asta duce la această moleculă, care se numește beta-hidroxibutirat. Iar beta-hidroxibutiratul este cetona canonică care circulă în sângele tău. Iar măsurarea nivelurilor de beta-hidroxibutirat vă spune cu adevărat dacă faceți cu adevărat dieta cetonică corect. Deci, practic, ficatul tău, dacă nu are suficientă glucoză, va trebui să descompună grăsimea. Nu poate transforma acetil-CoA din grăsime în glucoză. Deci, în schimb, îl va transforma în acetoacetat, care se va transforma în beta-hidroxibutirat mai stabil. Și apoi beta-hidroxibutiratul mai stabil poate fi oxidat de țesuturile periferice, predominant creier, ca o sursă alternativă de combustibil la glucoză atunci când ficatul nu poate menține glucoza. De ce se întâmplă acest lucru în acest fel, nimeni nu știe cu adevărat de ce folosește cetone în loc de asta. Dar se potrivește cu toată fiziologia și, de asemenea, se potrivește metabolismului despre care am învățat deja pentru a vedea de ce funcționează în acest fel. Vreau doar să subliniez, pentru aceia dintre voi care faceți dieta keto, să o faceți corect. Da, trebuie să limitați carbohidrații. Acesta este cel mai popular mod de a face acest lucru. Dar pentru ca acest lucru să funcționeze cu adevărat, trebuie să eliminați și alte surse de carbon care pot fi folosite pentru gluconeogeneză, în principal aminoacizi, astfel încât să scadă proteinele. Așadar, o dietă cetogenă adevărată este într-adevăr numai grăsime, deoarece asta face, practic, acetil-CoA singura sursă de carbon pe care o poate folosi ficatul. Și apoi trebuie să genereze doar cetone, beta-hidroxibutirat, care apoi circulă ca o sursă alternativă de carbon oxidabil pentru creier. BINE. Multumesc mult.