ISAAC SAMUEL KOHANE: Deci,
privirea de ansamblu asupra clasei de azi...
Am să încerc să
vă conving că viitorul este acum,
că toate aceste discuții despre
revoluția geniculată
nu sunt chestii de plăcintă
pentru
capitaliștii de risc pentru
următorii 10 ani.  ,
dar sunt lucruri care sunt de
practic imediată astăzi.
Voi petrece puțin
timp pentru a face distincția
între genomic și
genetic mai mult pentru
edificarea ta taxonomică
și pentru orice motiv de fond.
Trebuie să ne referim la ereditate
și despre ce este vorba.
Și apoi trebuie să vorbim
despre elementele fundamentale
ale resecvenționării
procesului de diagnosticare care
este pus în aplicare prin
disponibilitatea în prezent a tuturor
acestor date genomice
și apoi voi
termina despre modul în care toate acestea
au ca rezultat accelerarea
activării consumatorilor.
Și pentru cei dintre voi care sunt
practicieni ai medicinei
și există un subgrup
dintre voi care sunt,
acest lucru ar trebui să fie alarmant -
nu că ar fi rău
că consumatorii se implică,
ci că sunt înaintea noastră
în cunoștințele și
aplicarea acestor cunoștințe.  .
Deci viitorul este acum.  Așa că
doar pentru că
unii dintre noi, de fapt,
susțin că nu au
luat nicio biologie,
vreau doar să trec în
revistă câteva elemente de bază.
Aceasta va fi o
pălărie veche pentru unii dintre voi,
dar din moment ce este posibil să nu
aveți acea pălărie veche, o voi
revizui.
Aceasta este vechea dogmă,
iar această dogmă este defectuoasă.
Și nu este chiar adevărat.
Hei, bine ai venit.
Doar prezentați-vă.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Și
ești student la?
PUBLIC: Oh, îmi pare rău.
Sunt student la MIT.
student HST.
ISAAC SAMUEL KOHANE: student la HST
, studii la chimie.  În
regulă.
Todd, ai avut vreodată un
curs de genetică de bază în viața ta?
pun întrebări simple.
Da?
PUBLIC: Da.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Bine.
PUBLIC: Licență.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Licență.  În
regulă.
Așadar, doar revizuiesc dogma de bază
, care este că ADN-ul dă naștere
ARN-ului transcris, care dă
naștere proteinei traduse.
Așa că permiteți-mi să pun o
întrebare clasei
și încep să vă spun pentru că
încă nu îmi amintesc numele voastre.
Este ADN-ul din fiecare celulă
din corpul nostru același?
PUBLIC: Nu.
ISAAC SAMUEL KOHANE:
De ce este diferit?
PUBLIC: Pe măsură ce
celulele se diferențiază,
făcându-l de fiecare dată.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Bine
pentru că tocmai ai afirmat
neînțelegerea pe care o
au majoritatea oamenilor.
De fapt, cu excepția
spermei sau a ovulelor,
tot genomul întregului
corp este exact același.
Genomul complet este disponibil.
De fapt, motivul pentru care
poți clona un animal
din orice celulă somatică
din corp în teorie
este pentru că, cu
unele avertismente în care
nu vreau să
intru acum,
este, de fapt,
același genom al naibii.
Excepție fac gameții,
care au jumătate din genom,
și globulele roșii,
care nu au nucleu.
Acum de ce este asta important?
Și mai sunt câteva
lucruri precum metilarea
și vârfurile
cromozomilor despre care nu
vreau să vă dau detalii.
Dar de ce este asta important?
Pentru că, de fapt,
ceea ce face o
celulă hepatică diferită de un
globul alb din sânge nu este ADN-ul,
ci ARN-ul care este
transcris
și, de asemenea, ce proteină este
tradusă din ARN.
Și motivul pentru care
aduc în discuție acest lucru este
pentru că, pe măsură ce măsurăm ADN-ul
folosind secvențierea sau genotiparea
sau măsurăm ARN-urile folosind
profilarea transcripțională sau
măsurăm traducerea
folosind proteomică,
trebuie să începem să ne
gândim acum, chiar și
cei dintre noi care nu suntem medici.
În calitate de clinicieni, de unde
putem obține efectiv
acest material biologic?
Și dacă faci un
studiu ADN, orice este bine.
Puteți obține celule albe din sânge.
Puteți obține o probă de sânge.
Dar dacă ai vrea să
studiezi, de exemplu, creierul
și să înțelegi ce anume face pe
cineva susceptibil la
tumori cerebrale, nu ai putea
obține o probă de ARN
fără a obține efectiv
o bucată din creierul cuiva.
Și asta
vă spune imediat câteva limitări
ale acestor tehnologii.
Deci, dacă doriți să faceți
profiluri de ARN sau proteine
pentru a analiza
probabilitatea cuiva de a face o boală,
de exemplu, trebuie să
obțineți țesutul potrivit
și asta vă spune
tipul de limitări cu
care ne confruntăm atunci când
facem studii clinice.
Adică, cu siguranță,
putem scoate
creierele de la șoareci
sau drosophila,
dar nu putem
face asta cu ușurință cu oamenii.
Și totuși, este frustrant
pentru că din acest punct de vedere,
suntem mai aproape de funcționare
decât suntem în acest scop.
Acesta este
codul principal, dar acesta
este ceea ce duce la
funcționarea efectivă
a interacțiunii proteinelor.
Și astfel oamenii sunt foarte încântați
de proteomică, de exemplu,
pentru că este foarte
aproape de funcționare.
Dar când te uiți despre
ce vom măsura de fapt

proteinele, suntem
destul de limitati la lucruri
precum ser și urină.
Nu putem lua bucăți de
țesut din ființe umane.
Și putem vorbi într-o
altă zi despre cum să
ocolim aceste obstacole.
Deci, care este
amploarea sarcinii?
Dintr-o perspectivă,
pare relativ îngrăditor.
Adică, există, până la
urmă, 46 de cromozomi,
iar acești cromozomi sunt aceste
mici lucruri microscopice,
lucruri stufoase ale
ADN-ului hiper spiralat.
Și pare destul de discret.
Și știu că știți că
sunt 3 miliarde de baze,
dar vreau să vă dau
o apreciere pentru cât
de mult sunt 3 miliarde de baze.
Deci, să presupunem că avem
un colier de mărgele.
Fiecare dintre aceste margele
reprezintă o pereche de baze.
Pot să consider de la sine înțeles că
știți care sunt perechile de baze
?
ACTG, corect.
Bun.
Deci, dacă ai luat o grămadă
de aceste coliere
și ai dat un colier
tuturor celor din Shea Stadium,
tot va fi nevoie de 1.000 de
stadii pentru a obține suficiente coliere
pentru a obține toate bazele pe care le
avem în genomul uman.
Deci sunt o mulțime de
mărgele și vă oferă o
oarecare idee despre
provocarea de codificare și
provocarea de descifrare.
Dar
tocilarii tehnologiei vor spune următoarele.
Unii spun că muzica Madonnei
este, de fapt, mai multă informație
decât
persoana Madonna pentru că --
și am auzit asta
de la -- cineva din Microsoft
a spus asta într-o discuție [INAUDIBILĂ]
pentru că a spus, uite.
Un DVD cu videoclipul ei muzical
are 4,7 gigaocteți,
în timp ce genomul ei,
3 miliarde de perechi de baze
la doi biți pe
bază, deoarece există
patru baze și 8 biți pe
octet, este doar 3/4 dintr-un gigabyte.
Deci despre ce facem
marea afacere?
Și, de fapt, au
continuat să spună corect
că fiecare om este în medie
doar cu mai puțin de 0,1% diferit
de orice alt om.
Așa că am putea să
vă stocăm pe toți ca doar un
fișier de diferență al tuturor celorlalți.
Așa că puteți, se dovedește că dacă ați
făcut asta, vă puteți comprima
până la dimensiunea care ar putea încăpea
bine pe o dischetă învechită.
Dar asta este întrebarea pe
care vreau să o ridic.
Este Madonna secvența ei de ADN?
Și răspunsul,
sper că îți dai seama,
este nu, pentru că ceea ce o face pe
Madonna în special pe Madonna
nu este doar felul în care s-a
dezvoltat în pântecele ei,
chiar și fără
influențele de mediu, așa cum a fost programat,
ci toate influențele de dezvoltare pe care le-

a avut de-a lungul vieții ei -
bătăile bune,
lovituri proaste, toate acele experiențe,
expuneri la mediu
care aduc starea ei,
starea ei de organism, în
starea actuală de megastar în care este.
Și există multe
alte state care
ar fi putut
depinde de care au

fost acele influențe ale mediului.
Și dacă vrei cu adevărat
să captezi o stare,
nu este doar --
este, prin urmare, evoluția
stării ei fizice,
nu doar genomul ei, ci și toate
splicing-ul alternativ.
După cum veți auzi
despre următoarea prelegere,
genele pot fi îmbinate în
mai multe moduri pentru a crea ARN.
Deci, în medie,
aproximativ trei per genă.
Proteinele care
sunt derivate din ARN
pot avea o multitudine de
modificări diferite -
adăugare de glucoză,
glicozilare,
adăugare de fosfor,
fosforilare.
Și de fapt, acest lucru este
subestimat pe care ți-l dau.
Aceasta este de ordinul a 100
până la 1.000 de modificări.
Deci, asta
crește foarte mult complexitatea.
Și apoi, într-un
organism multicelular,
fiecare dintre acele
produse genetice poate fi
în orice
compartiment anume al celulei
și apoi poate pluti
în orice celulă din corp
de ordinul a trilioane.
Deci Madonna este acum cu câteva
ordine de mărime
mai mare decât
muzica ei, așa cum suntem cu toții.
Și aceasta este doar o avertizare
pentru a reține că, deși este cu
adevărat impresionant că putem
secvența un întreg genom,
tot ceea ce arătăm este
codul principal care
poate duce la una dintre
multele destine potențiale
și pentru a evita reducționismul
care se întâmplă adesea,
trebuie să-
ți reamintești care au fost
influențele mediului.
Și vom
reveni la asta din nou.
Acum luând, din nou, o
notă tehnologică mai optimistă,
este totuși adevărat că
acum putem măsura astăzi
cu
tehnologia mărfurilor o mare parte
din genomul dumneavoastră pentru
prețurile mărfurilor.
Și ce vreau să spun cu asta?
Să ne uităm la micromatricele ARN
și știu unele despre acestea
și unii dintre voi nu.
Dar vreau doar să
vă reamintesc de ele.
Dacă iei un șervețel... să
zicem, ficat.
Sau șervețele...
apropo, permiteți-mi să
mă întrerup și să spun
că toate aceste
prezentări PowerPoint... vă mulțumesc.
Toate aceste
prezentări PowerPoint și videoclipul
vor fi disponibile
pe site-ul MyCourses.
Dacă nu aveți încă un cont
prin MyCourses,
puteți obține cu siguranță unul.
Și astfel, toate PowerPoint-urile
și toate videoclipurile
vor fi disponibile.
Așa că nu te simți obligat să
dai jos totul și
fii mai sigur că
pui întrebări în carne și oase.
Deci, luați ficatul sau, să
spunem, ficatul sub influența
, poate, a insulinei.  Îl
luați.  Îl
macină.
Etichetați ARN-ul
care a fost extras
din acel ficat măcinat
cu un compus fluorescent.
Asta înseamnă că atașezi
un compus fluorescent
la acel ARN marcat.
Și apoi cumperi.
Și spuneam
cumpără sau face,
dar asta devine din ce în ce mai
puțin adevărat.
A devenit cu adevărat o
marfă, iar companii
precum Affymetrix sau Agilent
vă vor vinde aceste cipuri
și probabil că o pot face
cu o calitate mai bună,
din păcate, decât
putem noi în
mod homebrew, chiar dacă
accesați
site-ul web Stanford, microarray.
site-ul web,
vă vor spune cum să vă construiți
propria unitate de producție de microarray
din
piese RadioShack pentru mai puțin de 10.000 USD.
Cu toate acestea, este mai ușor și
mai standardizat în acest moment
să îl cumpărați, din păcate, de la
acest monopol asemănător Microsoft
numit [?  Affymetrix, ?]
de exemplu.
În orice caz,
cumperi acest cip
și pre-poziționați pe
fiecare loc de pe acest cip--
și voi avea o
prelegere întreagă dedicată microarray-urilor,
așa că nu vă faceți griji
prea mult pentru detalii.
Prepoziționată la fața locului
pe acest microarray
este o secvență de ADN
corespunzătoare genei pe
care o căutați.
Deci aceasta ar putea fi secvența
de ADN corespunzătoare
hormonului de creștere, o secvență de ADN
corespunzătoare insulinei,
o secvență de ADN corespunzătoare
receptorului de insulină.
Și ceea ce se va întâmpla
este prin
reacția de hibridizare pe care ați
învățat-o cu toții în genetica de bază,
ARN-ul pe care îl
extrageți din țesut
se va hibridiza cu
secvența de ADN
care este prezentă pe acest cip.
Și dintr-o dată, jetoanele
nu sunt mai mari decât acestea,
dacă nu mai mici.
Și apoi îl scanați folosind un
scaner HP simplu de calitate nu mai mare
decât cel pe care îl
scanați în fotografiile de familie.
Scanați imaginea
unui cip și acesta are
fluorescență proporțional cu
cantitatea de ARN fluorescent
din orice punct dat.
Și deci ceea ce
aveți este o citire
acum în fiecare punct
a cât de mult din acel
ARN a fost prezent în acea probă.
Iar densitatea actuală
a cuptorului cu microunde Affymetrix
este acum pe un singur cip.
Au observat... și
asta folosește, de fapt,
un proces fotolitografic.
Ei au observat fiecare
genă din genomul uman -
de fapt, atât de multe
încât de fapt
pun altele suplimentare, cum ar fi
diferite îmbinări alternative.
Deci, mai mult de 30.000 de gene
pe un singur cip și
îl puteți cumpăra prin
prețul Harvard pentru aproximativ 250 USD.
Deci puteți măsura
expresia
a 30.000 de gene pentru 250 USD.
Acum, din punct de vedere academic sună
un lucru interesant,
dar cum se traduce asta
în medicina genomică?
Așa că permiteți-mi să vă ofer copilul meu poster
pentru un studiu ciclului pulsului
care a lansat 1.000 de
jetoane -- cipuri, dar și cipuri.  A
lansat câteva
milioane de cipuri.
Acesta a fost un studiu care
a fost făcut din Stanford.
Și au făcut
următorul lucru.  Au
avut pacienți cu
limfom cu celule B mari.
Limfomul cu celule B mari
este un tip de cancer
care are un fel de
boală de gravitate medie - nu la fel de
rău ca boala pulmonară, nu la fel de
benign ca boala tiroidiană,
cancerul tiroidian.
Și aceasta este o boală care
înainte era monolitică.
Cu alte cuvinte,
pacientul a venit la tine
și te uiți la
microscop și ai spus, ah
, ai
limfom cu celule B mari
și ai avut o estimare aproximativă
a cât timp va
trăi și le-ai oferi
tot același tratament
pentru că nu puteai
distinge între subclase
ale acestor pacienți.
Deci, ceea ce au făcut
prin tehnici despre
care veți afla
în această clasă
a fost că au efectuat
analize de grupare pe acești pacienți
atunci când au luat ARN extras
din limfomul
de la câteva zeci de pacienți.
Și când au făcut un
experiment de grupare,
au putut să vadă că
existau două grupuri de pacienți
bazate exclusiv pe
profilul lor de expresie genetică,
că există un grup de
pacienți care au un
profil de expresie genică și
un alt grup de pacienți care
au avut o genă diferită.
profilul de expresie.
Atunci și abia atunci, s-au
întrebat
după fapt ce este
diferit la acești pacienți.
Și, în mod foarte satisfăcător, ei
au descoperit că, corespunzător
unui profil de expresie a genei,
cu alte cuvinte, un
set de gene
pornit sau oprit,
a fost acest grup de pacienți în
roșu, unde aici pe axa x
sunt ani de supraviețuire.
Aici pe axa y este
probabilitatea de supraviețuire.
Și, așadar, ceea ce vedeți
aici este un grup
de pacienți care mor
foarte repede, cei mai mulți dintre ei,
cu doi ani și un
grup de pacienți
care au o supraviețuire mai bună de 50%
în rezultatul de 12 ani
.
Și asta a fost remarcabil
pentru că ne-a spus
că anterior, acolo unde
nu am avut un sub-diagnostic,
avem acum un nou
diagnostic - limfom cu celule B mari cu risc ridicat
și risc scăzut
.
Doi, avem un nou prognostic.
Putem spune pacienților,
din păcate, acest profil,
sunteți expuși unui risc mult mai mare
decât le-ați fi
spus anterior.
Trei, ai o nouă
oportunitate clinică,
o nouă oportunitate terapeutică,
pentru că, fără a descoperi
medicamente noi, le vei
lovi pe acestea mult mai tare
cu
agenții chimioterapeutici pe care îi ai deja
pentru că știi că,
în esență, au o substanță mult mai
periculoasă.  un fel de cancer.
Și apoi, în al patrulea rând, aveți
o nouă oportunitate de cercetare.
De ce
mor acești pacienți?
Pompează...
au un transportor care
pompează
agenți chimioterapeutici din celulă?
Nu este clar, dar
știm deja
că folosesc asta ca
cercetare pentru... de exemplu, se
dovedește că acesta
este un marker de celule B.
Acest grup este îmbogățit
cu markeri de celule B.
Celulele B sunt un tip
de celulă imunitară
și, de fapt,
folosesc o terapie
îndreptată împotriva acelei celule B pentru a
trata efectiv acești pacienți.
Deci este destul de remarcabil.
Dintr-un experiment trivial de cercetare clinică care
folosește acest
cip de marfă, avem un nou
diagnostic, un nou prognostic,
o nouă oportunitate terapeutică
și o nouă oportunitate de cercetare.
Și acest lucru a fost reprodus
de mai multe ori pentru cancerul pulmonar,
pentru cancerul de sân.
Acum puteți achiziționa efectiv
un test în Țările de Jos pe baza

biopsiei cu ac a sânului.
De fapt, vom stratifica
femeia în funcție de prognosticul ei, pe
baza biopsiei cu ac.
Și nu este doar pentru cancer.
Acum s-a făcut pentru o varietate
de afecțiuni inflamatorii -
boala inflamatorie a intestinului,
artrita reumatoidă,
o grămadă de afecțiuni
în care de fapt
obțineți o perspectivă mult mai largă
asupra fiziologiei
analizând 30.000 de
gene decât am fost
doar când un pacient
a întrebat.  câteva întrebări
și măsurând doar una sau
două variabile din sângele lor.
Deci asta ne aduce
la acest desen animat
care spune că nu ești
încă bolnav, domnule [?  Blondel,?]
dar ai potenţial.
Și, desigur, aceasta
este motivația
din spatele multor
medicinei genomice pe care o vom putea realiza,

având acești
markeri de prognoză înalt,
acești markeri predictivi, ne
vom putea îndepărta de
acute și costisitoare și nu
foarte eficiente.  intervenții
la tehnici de prevenire mult mai
rentabile, mai ieftine și mai
eficiente
.
Și nu este teoretic.
În prezent, unul dintre
cele mai mari grupuri...
apropo, cum este concepută
chimioterapia de fapt
?
Deci, cum sunt
concepute aceste [INAUDIBILE]?
Deci, există aceste mari
grupuri cooperative de oncologie,
literalmente zeci de
spitale și centre medicale
care cooperează pentru a stabili
cât de mult cisplatină,
câtă Adriamicină,
câtă azatioprină
să le administreze diverșilor pacienți
cu diferite
protocoale de chimioterapie?
Și tratează acești mii
de pacienți, văd cum fac
și apoi emit un nou
protocol bazat pe rezultat.
Foarte mult finanțat
de ordinul a sute
de milioane de dolari pe an.
Și astăzi, pentru că acum fac parte
din grupul B de cancer și leucemie
, unul dintre aceste
grupuri de cooperare este acum...
întregul grup
vine acum
cu noi protocoale
care sunt toate bazate
pe
înțelegerea expresiei la nivelul genomului.
Cu alte cuvinte,
te vor pune
într-o categorie de tratament diferită, în
funcție de
profilul tău de expresie genetică.
Și acest lucru ar trebui să vă îngrijoreze
pentru că, așa cum ați învățat
în această clasă, sunt
multe despre această analiză,
această analiză de grupare --
ți-am spus
povestea grozavă strălucitoare despre ea.
Dar chiar și acea
analiză inițială pe care ți-am arătat-o
despre limfomul cu celule B mari
este eronată.
Și totuși oamenii
avansează foarte repede
pentru a le transforma în
diagnostice de utilizare clinică.
Și pentru că nu
înțeleg în mod fundamental
limitările
tehnicilor lor de grupare,
de exemplu, și limitările

platformelor de măsurare, cum ar fi
analiza microarray,
de fapt vor
face
un deserviciu pacienților luând pacienți
care nu au nevoie de terapie.
și puneți-le într-o
clasă de risc ridicat și invers.
Deci cred că este
extrem de important.
Unul dintre lucrurile pe care vreau să le
înveți la această clasă
este cum să citești cu sceptic
literatura de specialitate, deoarece, de fapt,
te va ajuta să
devii lideri mai buni
în această zonă a
medicinei de înaltă dimensiune.
Ce vreau să spun prin
dimensiune mare?  Ei
bine, te uiți la
mii și mii
de variabile.  Ei
bine, aici, ne
uităm doar la expresie.
Dar, așa cum vom ajunge la
mai târziu în curs,
este, desigur, să ne uităm
la toate SNP-urile diferite
de pe genomul tău -
diferitele variații, ar
trebui să spun --
și starea ta proteinelor.
Deci, acesta este
stadiul actual al tehnicii
pentru cei dintre voi nu medici.
Este stadiul
cancerului, unde se află
în corpul tău, gradul,
cât de urât arată celulele
la microscop și
ce tip de celulă
sunt, de obicei,
motivează diagnosticul astăzi.
Dar chiar și astăzi,
acum începe
să fie condus în
protocoale reale care sunt
implementate pentru pacienții reali
prin profilarea expresiei.
Și asta ne ridică
întrebarea care
cred că se află acum asupra
noastră, și anume, suntem
acum în pragul unei noi
taxonomii a bolilor umane?
Boala umană a fost
clasificată în funcție
de manifestare și,
de fapt, nu cu mult timp în
urmă obișnuiam să ne gândim
la febră mai degrabă la o boală
decât la un simptom.
Și dacă te uiți foarte
atent la majoritatea bolilor
precum bolile inflamatorii
precum artrita,
ele se bazează,
în cea mai mare parte,
pe fenomenologie și
nu pe o
etiologie sau o cauză mecanicistă profundă.
Și așa cum a subliniat Thomas Lewis
în 1944,
diagnosticul
majorității bolilor umane
oferă doar concepții nesigure și
temporare, deoarece,
de fapt, ceea ce
descriem este întotdeauna
vârful
aisbergului, lucrurile
de care se
plâng pacienții.
Și există doar atâtea
lucruri de care te poți plânge.
Asta doare, asta
doare, asta doare,
și pot sau nu pot face asta.
Și există un set limitat de
toate modurile în care se poate manifesta.
Dar de fapt reflectă
o multitudine mult mai mare
de lucruri posibile
care pot merge prost
în acest mecanism foarte complex
care este ființa umană.
Și, de fapt, dintre
principalele boli comune
doar bolile infecțioase
au o nomenclatură cu adevărat bazată pe mecanisme
.
Vedeți cum oamenii numesc
boli infecțioase.
Se duce până la
organismul care o provoacă.
Restul este
destul de lejer,
deoarece se referă la mecanism.
Și aici avem o parte a
provocării în medicina genomică
este că, dacă măsurăm în mod
cuprinzător
întreaga fiziologie
a stării pacientului,
putem de fapt să venim cu
o nomenclatură mult mai obiectivă
și universală
, care
este un lucru netrivial
pentru studenții la medicină
care  sunt...
pentru cei dintre voi...
sunt
studenți la medicină aici?
Da, care sunt
atacați de...
Mi s-a spus odată la
facultatea de medicină
că trebuie să învăț de
ordinul a 20.000 de termeni noi
și puteți vedea că sunt
deja depășiți.
Există, de asemenea, un
motiv pentru care astăzi ar
trebui să ne gândim la
schimbarea
utilizării medicamentelor de zi cu zi.
Aici este prezentată o proteină care
codifică un canal de potasiu;
este o proteină care
permite
intrarea sau ieșirea potasiului într-un
mod selectiv în și din celule.
Și se dovedește că dacă aveți o
greșeală de ortografie sau un polimorfism
al uneia dintre
nucleotidele dvs. aici, atunci
va avea ca rezultat un nou
aminoacid într-un singur loc
și asta va schimba
proprietățile electrice
ale acestui canal de potasiu, astfel
încât indivizii sunt mult mai
predispuși.  la aritmii cardiace,
ritmuri proaste ale inimii lor,
dacă li se administrează un medicament sulfa.
Acum, medicamentele sulfa, pentru
cei pe care nu le cunoașteți,
sunt o gamă largă
de antibiotice,
iar în pediatrie, de exemplu, le
dăm aproape tuturor copiilor
medicamente sulfa.
Bactrim are o parte
din el un medicament sulfa.
Și ceea ce
spunem aici este că
există un subgrup de copii
care au această mutație.
Și dacă le dai
medicamente sulfa azi,
îi vei expune
riscului de moarte,
ceea ce pare o decizie proastă
pentru doar tratamentul durerii de urechi.
Acum, dacă încă ești treaz, ar
trebui să te întrebi
următoarele.
Ei bine, Zack,
îmi spui despre asta,
dar de ce ar trebui să-mi fac cu adevărat
griji pentru asta?
Este evident un lucru rar.
Probabil este mai puțin
de 1 din 10.000.
Și de ce ar trebui să fac această
reproiectare costisitoare
a procesului medical
pentru a putea evita să
rănesc acești copii?
Așa că am să
vă pun o întrebare.
Cât crezi că într-un
laborator cu randament ridicat,
cum ar fi Laboratorul Channing de
vizavi,
cât crezi că costă
să vezi dacă genomul tău are
acest polimorfism
și, prin urmare,
ar trebui să avem grijă să
te tratăm cu sulfa?
Cât crezi că ne-ar
costa să-ți procesăm sângele
și să obținem ce ortografie
aveai pentru acel polimorfism?
Și am întrebat asta
întregii clase
și am întrebat asta de
nesfârșite pentru oameni foarte în vârstă
și oameni foarte juniori.
Și dacă nu cunoști cu adevărat
răspunsul, atunci nu răspunde.
Dar să mergem pentru asta.
Regulile „Prețul este corect” funcționează.
PUBLIC: Ei bine, presupuneți că
aveți deja o probă de sânge
acolo?
Doar costul
rulării testului?
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Da, nu
vă cer să plătiți pentru extragerea de sânge.
Dreapta.
Cât costă?
PUBLIC: 30 de dolari [INAUDIBIL].
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Mai puțin de un dolar.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: 130 de dolari.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: 5 dolari?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Cât de mult?
PUBLIC: 1 USD
ISAAC SAMUEL KOHANE: 1 USD.
PUBLIC: 50?
ISAAC SAMUEL KOHANE: Ce?
50?
PUBLIC: Cred că [INAUDIBIL].
ISAAC SAMUEL KOHANE: 100?
PUBLIC: Nu, mai puțin de 1 USD.
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Mai puțin de 1 dolar.
Deci haideți să vă dăm realitate.
Astăzi, ai fi taxat...
taxa, care nu este
întrebarea pe care ți-am pus-o.
Veți fi taxat cu
aproximativ 500 USD până la 1.000 USD.
Costul real dacă
executați testul la timp al
tehnicianului și al
materialelor dvs., deci costul total este,
dacă sunteți extrem de
ineficient, de 0,50 USD.
Dacă ești un foarte
eficient, 0,10 USD.
Deci, este important de
realizat, deoarece astăzi ne aflăm
într-o cameră de urgență care
declanșează în mod obișnuit
SMA 20, care este 20 de
lucruri diferite, cum ar fi sodiu, potasiu,
clorură,
dioxid de carbon, BUN, creatinina
și alte câteva teste.
Și ești taxat
la ordinul de...
sau asigurarea ta, sperăm că
este taxată la ordin
de 100 până la 200 de dolari pentru a face asta.
Costul marginal al
acestui lucru nu este mai mare decât
al producerii acelor electroliți.
Deci, ceea ce ne spune acest lucru
este că astăzi,
este posibil să rulăm, pentru
boli neobișnuite, 1.000 de
teste de tăiere diferite la
un mod rentabil.
Deci, chiar dacă
polimorfismul tău este rar,
dacă are
semnificație clinică,
putem găsi 1.000 de
polimorfisme rare diferite
care, în total, pot ajunge să
fie o mulțime de oameni.
Și nu sunt singurul care a
recunoscut acest lucru,
iar acum există o grămadă de
companii care înțeleg asta.
Așadar, companiile care
percepeau anterior 1.000 de dolari pe teste
sunt supuse unei presiuni asupra costurilor
și, pentru a vă oferi un fel
de sentiment bazat pe realitate,

probabil ceea ce veți vedea în
următorii 5 până la 10 ani ca această
tehnologie, deoarece...
înțelegeți, această tehnologie este
de fapt un nivel de mărfuri --
este că prețul va
fi zdrobit
de la nivelul 1.000 la un 10.
Desigur, vor
rezista la fiecare pas
și vor încerca să încarce până la ultimul
dolar de-a lungul  În felul acesta,
dar este un fel
de efect de internet,
deoarece
costurile adevărate sunt banale
și percepem
guvernului aceste
prețuri în vrac tot timpul pentru
studiile noastre de asociere umană.
Deci, aceasta este o înțelegere extrem de importantă
.
Și de ce este atât de
important de înțeles?
Pentru că dacă te uiți la
numărul de publicații
ale diferitelor polimorfisme
care au avut loc în timp,
acesta este 1980.
Acesta este 2005.
Și ceea ce vezi
aici este că a
crescut constant și
nu atât de încet în fiecare an,
astfel încât acum suntem aproape de
8.000 de publicații pe an
despre raportarea
diferitelor polimorfisme.
După cum veți auzi
în două sau trei
prelegeri de acum încolo, peste
50% dintre acestea sunt rapoarte greșite,
iar unul dintre lucrurile pe care
trebuie să le învățați la această clasă
este ceea ce constituie un
raport bun versus unul rău,
un factor de protecție
bazat pe  pe un polimorfism.
Cu toate acestea,
vă spune că există mii
de polimorfisme acolo.
Chiar dacă 50% dintre
rapoarte sunt greșite,
mii de polimorfisme
sunt asociate
cu boli clinice
care sunt raportate
în literatură pe an.
Deci este un număr mare.
Și așa cum vom ajunge la
scurt timp, genomica
nu se referă la
boli cu o singură genă.
Dar, cu toate acestea,
numărul bolilor despre
care se constată că
au o bază monogenă
crește și mai rapid
exponențial din 1981
până în Mileniu.
Și așa că ceea ce ți-am spus până
acum a fost cifra de 0,05 USD,
am vrut să mă asigur că ai
înțeles că asta este adevărat.
Următoarele nu sunt într-un
viitor atât de îndepărtat.
De fapt, este realizabil acum, dar
este doar pe bază de cercetare.
Acesta este un cip mare.
Este un cip format din
multe cipuri Affymetrix vândute
de o companie numită
[INAUDIBLE], care
este o subsidiară deținută în totalitate
de Affymetrix.
Și vă voi spune
mai multe despre acest cip
două sau trei prelegeri de acum înainte.
Dar este suficient să spunem că,
în loc să interogheze
pentru o
genă diferită în fiecare loc,
se interoghează fiecare greșeală de
ortografie posibilă
a întregului genom uman sau--
și cred că asta este-- da,
întregul genom uman de pe această
colecție de cipuri, așa că  că
dintr-o singură lovitură --
asta este de fapt doar
pentru cromozomul 21 --
poți de fapt
genotip complet întregul cromozom
al unui individ
în două ore.
Și asta este disponibil astăzi.
Este tehnologia mărfurilor.
Este prea scump
să vă pot oferi
același sentiment de realitate ca și eu
pentru genotiparea SNP unică.
Și vreau să spun, asta
arată doar că sunt
capabili să arate cuprinzător
frecvențele de distribuție
a diferitelor SNP-uri la acești
indivizi dintr-o singură lovitură.
Și asta îmi reamintește că,
în ziua următoare, voi
începe să încarc
pe site-ul Cursurile mele --
vă voi ajunge într-o secundă --
pe site-ul web Cursurile mele
PDF-uri cu toate lecturile cursului.
Așa că astăzi, o voi
completa
cu lucruri care ar fi
relevante pentru prelegerea de astăzi.
Cu toate acestea, pentru
prelegerile viitoare,
veți avea PDF-urile pentru
prelegerea din ziua respectivă
anterioară acelei zile.
Deci... ai de gând
să pui o întrebare.
PUBLIC: Da, [INAUDIBIL]
fă-o [INAUDIBIL]..
Deci acestea sunt doar identificarea
unei secvențe de gene,
sau aceasta iese
din proiectul genomului
și se bazează pe [INAUDIBIL]?
ISAAC SAMUEL
KOHANE: Deci se
bazează este că este o confluență
a mai multor industrii... ei
bine, ce este?
Fiecare mică secvență de pe acest
microarray corespunde...
numele de pe tablă.
Fiecare secvență corespunde
unei întinderi de ADN,
iar centrul acelei
mici întinderi de ADN
acea întindere a întregii
nucleotide, 20 de baze.
În mijlocul acestuia se
află polimorfismul.
Și deci să presupunem că
vrem să surprindem toate cele patru
polimorfisme posibile.
Pentru acea porțiune
de ADN, veți avea
patru nucleotide
corespunzătoare ACE sau C
sau T sau G care sunt diferite
pe acea bază centrală.
Așadar, aici sunt toate
polimorfismele diferite
care sunt cunoscute
pentru cromozomul 21.
Deci, cum obțin asta?
Este o combinație a
SNP-urilor verificate
de la Proiectul Genomului Uman
, a
SNP-urilor verificate de la Celera pentru
care au trebuit să plătească
cash-- dar
sunt o companie,
nu au nicio problemă cu asta.
Și au licențiat și
SNP-uri de la ABI,
de la [INAUDIBLE] Biosystems.
Și, în cele din urmă, și-au făcut
propria resecvențiere,
astfel încât să știe care sunt
toate SNP-urile, SNP-urile comune,
pentru această regiune.
Deci, puteți,
dintr-o singură lovitură, să
evaluați direct prin
hibridizarea ADN-ului acum,
nu a ARN-ului, care sunt genotipurile
celor care sunt cunoscute.
Acum, dacă nu era cunoscut, atunci
nu ar apărea aici.
AUDIENTĂ: Deci, doar ca
o întrebare ulterioară,
văzând cum acestea sunt SNP-urile
care sunt cunoscute și luate
din surse și
știm că acele surse sunt
practic câțiva subiecți eșantion.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Da.
PUBLIC: --o să
vorbim cât de cât
în ​​curs [INAUDIBIL].
ISAAC SAMUEL KOHANE: Clasa.
PUBLIC: --cursul
despre implicațiile
unui grup foarte mic
de indivizi
și comparație cu [
INAUDIBILĂ] a altor oameni?
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Cu siguranță suntem... deci la ce
vă referiți este, de
exemplu, proiectul genomului uman
și
proiectul Celera s-au bazat pe mai puțin de
20 de indivizi fiecare.
Și așa am două coloane.
Prima, o coloană
cu care nu mă simt prea confortabil,
dar totuși adevărată este
că, dacă este un SNP obișnuit,
va apărea de obicei într-
unul dintre acele 20 mai mult sau mai puțin.
Pericolul este
opusul, este că o mulțime
de mutații private - cu alte
cuvinte, puteți împărtăși un SNP cu
și familia dvs. imediată, de
oriunde ați veni,
asta nu este prezent în nimeni.
Dar dacă sunteți unul
dintre cei 20, acesta
are acum această reprezentare majoră
în această bază de date
și, probabil, este
cealaltă direcție pentru
care trebuie să ne îngrijorăm.
Cu toate acestea, răspunsul la
acesta este foarte simplu acesta -
este o resecvențiere masivă
a multor mai mulți indivizi.
Și pe măsură ce această tehnologie
devine marfă,
această problemă va
dispărea.
Deci, proiectul hărții HapMap
, de exemplu,
este un proiect despre care veți
auzi în timpul acestui curs.
Și este un proiect de
definire a structurii SNP-urilor
pentru populații mai mari
și populații diverse din punct de vedere etnic,
deoarece, așa cum v-am
sugerat în acel termen,
mutații private,
vă puteți imagina
sau veți fi învățat că
există diferite subpopulații
care au aceste
SNP care sunt
prezent doar într-o subpopulație
fie într-o subpopulație
numită familia ta,
fie într-o subpopulație
numită oameni care au venit
de pe acel continent din
care ați venit inițial.
Deci răspunsul scurt
este că este o problemă
și este o problemă mai mult
pe o parte și pe cealaltă.
Cu alte cuvinte, din moment ce...
permiteți-mi să reformulez asta.
Există o anumită frecvență
de SNP-uri comune, aproximativ unul
pe kilogram de bază.
Dar dacă te uiți
la SNP-urile rare,
au o frecvență mult, mult
mai mare.
Cu alte cuvinte,
am o grămadă de SNP-uri
care sunt doar unice pentru mine
și câteva mii de oameni care
au o moștenire comună cu mine.
Și probabil că acestea
nu au, apropo,
în cea mai mare parte, nicio
semnificație clinică.
Dar dacă aș fi unul
dintre cei 20, ar
fi suprareprezentat
în acel eșantion
dacă nu este o tăietură obișnuită.
Ah.
Deci, acest lucru face
următorul punct simplu.
De ce... răspunde
la următoarea întrebare.
De ce este calculul
o parte atât de centrală
pentru medicina genomică?
Și pur și simplu asta-- aceste
două curbe bursiere stil 1999
, curbe bursiere,
corespund următoarelor două
procese.
Această
curbă mai superficială reprezintă numărul
de publicații din „Medline”,
depozitul online
de articole, și
merge până
la un secol, Index Medicus.
Și este [INAUDIBILĂ],
să zicem, curbă exponențială.
Dar, din cauza industrializării

secvențierii genelor,
numărul de secvențe
a crescut la o
curbă exponențială mult mai mare.
Și ce vă puteți gândi despre asta,
ca un proxy pentru
decalajul de cunoștințe.
Dacă considerați că acestea
sunt date genomice,
secvențele genomului fiind
date genomice și acestea fiind
un proxy pentru
cunoștințele noastre, acest decalaj este.
Crește și
crește chiar mai repede
decât este descris aici, deoarece
nu este doar secvența ADN.
Sunt hărți genetice fizice,
hărți, polimorfism,
informații despre structură,
modele de transcripție genetică,
activitatea de translație a proteinelor.
Și toate acestea
ajung în baze de date.
Și dacă sunteți ca mine în
mijlocul unui centru medical,
veți descoperi că sunt
foarte, foarte puțini oameni care
sunt pregătiți ca
medici și care
au
abilitățile necesare de calcul.
Deci am un doctorat în
informatică,
dar asta nu este
calea medicală obișnuită,
mulți dintre voi din
această sală aveți de fapt
un set bun de abilități comune,
dar sunteți în minoritate.
Și, în consecință, pentru că
toate aceste tipuri de date
ajung într-o bază de date, încercarea
de a transpune acest lucru în medicină
este în mod fundamental transferată în
responsabilitatea indivizilor
care pot atât să înțeleagă
problemele biologice,
cât și să traducă printr-o varietate
de tehnici de calcul
toate aceste date în
mai multe cunoștințe.
Deci orgoliul, îngâmfarea
de [?  bioinformaticienii?]
este că într-un fel putem folosi
tehnici de calcul
pentru a ridica acest nivel la acel nivel.
Am făcut deja [INAUDIBILUL].  Așa că
acum să vorbim
despre ce este genomic
versus genetic pentru că
auziți acești termeni foarte des
ca și cum ar fi interschimbabili.
Și cam vor fi,
dar nu sunt încă deloc.
Și depinde de
perspectiva ta.
Așa că lasă-mă să spun această glumă.
Sper că crezi că este o glumă.
Un inginer, un fizician,
un matematician,
un informatician
și un statistician
sunt într-un tren care se îndreaptă spre nord
și tocmai trecuseră granița
în Scoția.  Se
uită pe fereastră
și văd
pentru prima dată o oaie neagră.
Exclamă inginerul, uite.
Oile scoțiene sunt negre.
Fizicianul strigă, nu, nu,
niște oi scoțiene sunt negre.
Matematicianul pare
iritat și spune că
există cel puțin
un câmp care conține cel
puțin o oaie din care
cel puțin o latură este neagră.
Informaticul
spune, oh, nu, un caz special.
Și, de fapt, așa vedeți
genomica și genetica corespunde de fapt
cu locul în care vă aflați
în acest spectru.
Deci asta
vă va informa probabil de ce
există o confuzie globală.
Și în sfârșit,
statisticianul, am uitat,
spune că nu este
semnificativ statistic.
Deci, iată o viziune a
genomic versus genetic.
Așadar, medicina genetică,
genul de medicament
care există pentru
noi de mult timp,
are de-a face cu frecvențele joase
ale genelor cu penetranță ridicată,
ceea ce mă refer la
gene care, dacă
aveți acea
mutație specială în acea genă,
vă vor da un
nivel ridicat.  probabilitatea de a avea
acea boală.
Și există mii de aceste
boli relativ neobișnuite.
Cea mai comună dintre
acestea, hemocromatoza,
care este
depunerea de fier în ficat,
are o frecvență în
populație de aproximativ 1 până la 300.
Și anterior aceste boli
au fost în mare parte
evaluate indirect sau
concentrate pe gene individuale
prin care se leagă indirect -
de exemplu,  legături
în cadrul unei familii.
În schimb,
medicina genomică nu se referă
la o boală rară, ci
doar la boli comune.
Este diabet, cancer,
boli de inima, boli inflamatorii.
Și, prin urmare,
aproape prin definiție,
riscul geniculat
pentru boli comune se
va datora adesea
zonelor producătoare de boli
cu frecvențe relativ ridicate -

adică mai mare de 1%.
Și toate aceste gene
din această perspectivă
pot fi cauzatoare de boli.
Și nu sunt pentru
boli neobișnuite.
Sunt pentru
tulburări comune și se
datorează interacțiunilor
mai multor gene
și factori de mediu.
Și din cauza
industrializării
medicinei genomice, facem
acces experimental direct
la întregul genom
în modul pe
care tocmai am ilustrat-o.
Altcineva, [INAUDIBLE]
și [INAUDIBLE],
au făcut o
distincție similară
între genetic și genomic.
În genetică, te uiți
la o structură
de gene, secvența.
În medicina genomică,
te uiți
la funcția acestor gene.
În bolile genetice, te
uiți la genomica.
Te uiți la ADN.
În medicina genomică, ne
uităm
la mai mult decât la genă.  Ne
uităm la
ARN și la proteine.  La
asta m-am
referit deja.
Descoperirea genelor bazată pe hărți -
cu alte cuvinte,
legătura probabilistică între
loci și
descoperirea genelor bazată pe secvență directă.
Adică, acum, bolile sunt
descoperite computațional.
Nu știu dacă o să o
rezolv,
dar există un exemplu grozav acum
al modului în care oamenii descoperă genele factorului de
risc al colesterolului pe
baza
atributelor noastre comune în
genomul nostru între om și șoarece.
Fără să fi
turnat vreodată un pahar,
oamenii sunt de fapt
capabili să
identifice computațional noi
factori de risc în acest mod.
Dar poate voi ajunge la asta.
Tocmai mi-a trecut prin minte că
nu mai țin prelegeri
despre genomica comparativă,
care este modul în care
profităm de fapt de
genomul altor specii
pentru a ne informa despre
medicina umană.
Poate ar trebui să
încadrez asta retroactiv.
Și din nou, în genetică,
sunt tulburări monogenice.
În genomică, este vorba despre
tulburări multifactoriale.
Și există un diagnostic specific de ADN
în boala genetică.
Ai boala asta.
Spre deosebire de
genomica, este mai mult
riscul pentru următorii
factori, deoarece nu este,
de fapt, o
boală cu penetranță ridicată.
Și vă uitați la acțiunea genelor
și la bolile genetice
și vă uitați mai mult
la reglarea genetică
în medicina genetică.
Și etiologie,
mutație specifică versus...
pentru că o mutație
doar îți spune că există
o eroare care este
asociată cu o boală,
în timp ce în
medicina genomică, spui,
cum a ajuns această eroare să
dea naștere acestei boli?
Și în genetică,
este o singură specie.
În genomică, sunt
mai multe specii.
Acum cred că ați
putea susține cu bună-credință
că există o
mulțime de suprapuneri în aceste două,
dar în general așa
pare să fie împărțită lumea.
Și cred că asta se
va estompa în curând.
Dar cred că
mesajul important de luat acasă
este că în medicina genomică,
analizăm cu adevărat
toate tipurile de date.
Și, practic,
vedeți pacientul,
dacă doriți să-i priviți
într-o manieră reducționistă,
ca pe următorul tip de matrice.
Analizăm
date de mediu, polimorfisme de un singur nucleotide
,
măsurători proteomice, măsurători ale expresiei genelor
și
măsurători clinice,
cum ar fi istoricul,
examenul fizic,
studiile de laborator și
studiile imagistice de-a lungul timpului.
Dar, deși
lipsesc date
și deși acestea
sunt incomplete,
acum putem vedea pacientul
ca această mare serie de timp în
care puteți aplica o mulțime de
tehnici de învățare automată
pentru a grupa pacienții împreună, pentru
a crea noi tehnici de diagnosticare
și modelare predictivă

pentru a afla unde se află.
acest spațiu de posibilități
ale acestor atribute
este pacientul
probabil să fie în viitor.
Și această
comprehensiune cred că
caracterizează medicina genomică.  După cum vom
ajunge
mai târziu în curs,
voi identifica cât de din
păcate aceasta
devine o marfă.
Doar
măsurătorile genomice sunt ieftine,
așa cum tocmai v-am ilustrat.
Dar această parte, pentru că
avem de-a face
cu acești doctori proști,
este foarte scumpă
pentru că necesită forță de muncă.
Încercarea de a evalua
fenotipul pacientului
este un proces intensiv în muncă, la fel cum
este îngrijirea medicală, la fel cum
este educația.
Și de ce trebuie
să fim cuprinzătoare?  În
afară de faptul că ne place
să fim cuprinzătoare,
care este motivația noastră?
Și răspunsul este foarte simplu.
Ea vine din înțelegerea faptului
că fenotipul nu este
doar legat direct probabil doar

de o genă.
Deci, în vechea
medicină genetică, te-
ai uita la o genă,
un marker, un polimorfism
pe o genă și să
spui, ah, această genă
are un G în poziția 291,
ori de câte ori această persoană are
un risc de boală cardiacă.
Și ceea ce ați
spune cu adevărat este că atunci când această genă are
această ortografie, este
asociată probabil
cu o altă
genă despre care nu
știți că provoacă direct
o schimbare a fenotipului.
Deci, în medicina genomică, dorim
să măsurăm această genă, dar și
orice altă genă care ar putea
contribui la acest fenotip,
deoarece, după cum știm bine, chiar
dacă ai bloca în aceeași cameră
cei trei indivizi cu
același polimorfism al acelei gene,
ei ar  au de fapt
diferite boli.
Dacă te uiți la
boala Huntington,
boala Huntington
este această boală îngrozitoare
în care îți pierzi controlul
asupra membrelor la 40 de ani
și devii dement din cauza
unui număr în creștere de [?  CG?]
se repetă în
gena lui Huntington.
Cu cât acest număr se repetă mai mult
, cu atât este mai mare
numărul de repetări, cu atât
debutul este mai acut, cu atât
debutul este mai devreme.
Dar dacă luați în medie, dacă
luați un set de indivizi
cu aceeași lungime a
repetărilor și le studiați,
aceștia au o distribuție largă
pentru acea perioadă dată de repetare
și debutul bolii.  De
ce, mă rog?  Ei
bine, pentru că au un
fundal genetic diferit,
iar aceste alte gene,
aceste alte gene care implică
neurotransmițătorii,
genele structurale care au legătură
cu structura
sinapselor și așa mai departe, o
influențează și ele.
Și, prin urmare,
acțiunea acestei gene asupra fenotipului
este condiționată de toate
aceste alte gene.
Și, în plus, să
nu uităm
de mediul comun
și de mediul individual
și de factorii culturali care
pot influența în continuare acest lucru.
Și o să
vă subliniez în scurt timp
că acest lucru este prea real.
Deci, în genetică,
doar ca să vă reamintesc,
medicina genetică,
practic, studiul a ceea ce
era probabilitatea ca un
anumit fenotip să se întâmple
având în vedere un anumit genotip,
iar medicina genomică
ar încerca să evalueze
direct toate genele și să captureze
acești alți factori și să
vadă cum aceștia.  interacționa.
Și asta creează o
problemă fundamentală,
iar întrebarea pe care ți-o
poți pune
este, de ce în medicina genomică
biostatisticienii
nu sunt în centrul atenției
ca parte a procesului?  La urma
urmei, în ceea ce privește
analiza cantitativă
a rezultatelor clinice,
de exemplu,
acestea au fost
destul de omniprezente.
Și răspunsul este pur și simplu acesta.
Într-un studiu clinic tradițional,
cum ar fi Studiul de sănătate a asistentelor
sau
Studiul Framingham Heart,
ați avea de ordinul a
zeci de mii de pacienți
și cel mult sute
de variabile.
Și există o mulțime de
modele autoregresive încercate și adevărate --
de exemplu, teste T, teste
parametrice și neparametrice --
care funcționează extrem de bine
pentru acest tip de set de date.
Din păcate, în genomică,
avem exact invers.
Avem 10.000 sau
sute de mii
dacă ai
variabile proteomice și
avem doar, într-o zi bună,
sute de pacienți,
mai ales dacă te uiți
la ceva din creier.
După cum ți-am explicat
la început,
vei avea doar
câteva sute de creier, să spunem,
cu cancer la creier.
Și așa că permiteți-mi să pun asta într-un
fel de termeni de școală generală.
Dacă aveți o variabilă, de
câte întrebări
aveți nevoie pentru a o rezolva?
unu.
Dacă aveți două variabile, de
câte ecuații
aveți nevoie pentru a le rezolva?
Două.
Și dacă aveți 10.000, de
câte aveți nevoie pentru a o rezolva?
Mult.
Dacă aveți mai puține ecuații decât
atât, atunci este nedeterminat.
Cu alte cuvinte, există
multe soluții posibile
pentru relațiile
dintre variabile
decât aveți la dispoziție.
Și acest lucru este atât de
nedeterminat
încât toate aceste
tehnici statistice tradiționale chiar
nu au funcționat bine.
Și prin urmare, sincer,
comunitatea statistică
până de curând
nu era interesată de acest domeniu.
În timp ce
comunitatea informatică,
probabil pentru că
nu sunt suficient de deștepți
pentru a înțelege cât de dificilă a
fost aceasta problemă, tocmai a început
să aplice o grămadă de tehnici
pe care le-au aplicat
pentru alte
seturi de date de înaltă dimensionalitate, cum ar fi vederea,
recunoașterea feței, pt.  exemplu, și
recunoașterea auzului, care
au și un număr mare de caracteristici,
au aplicat aceleași
tehnici acestor seturi de date.
Și asta vă oferă doar
un motiv cultural pentru
care informaticienii sunt
bioinformaticienii chiar acum
centrul medicinei genetice,
mai degrabă decât statisticienii,
deși
acum intră în joc.
Așa că permiteți-mi să vă dau un sentiment
pentru noua farmacologie.
Acesta a fost un studiu pe care l-am
făcut cu un Atul Butte
acum patru ani.
Institutul Național al Cancerului
are 60 de linii de celule canceroase
numite NCI 60, pe care le
testează pentru eficacitate
o varietate de medicamente diferite.
Și au, în băncile lor,
mii de produse farmaceutice.
Și au
mii de bucăți
de murdărie, frunze care au fost
adunate în întreaga lume pe care le
testează --
literalmente o frunză în
pădurea tropicală, o bucată
de praf în China --
pe care le testează pentru a
vedea cât de eficient
este în inhibarea
acestora.  60 de tumori diferite.
Și așadar, ceea ce am făcut
atunci în colaborare
cu unul dintre foștii mei
stagiari, Todd Golub,
am extras ARN-ul din
aceste 66 de linii de celule canceroase
și am măsurat cât de mult din
ARN era exprimat
în aceste 60 de linii de celule canceroase.
Și am obținut de la
Institutul Național al Cancerului,
pentru un subset din cei
50.000 de compuși pe care
i-au testat, 5.000 --
să văd cum mă
descurc pentru un timp --
5.000 de medicamente care au fost testate
împotriva celor 60 de linii de celule canceroase
și cum  mult
inhibiseră
creșterea celulelor.
Voi ajunge la detaliile acestui
experiment în... detaliile comune ale celulei
într-o altă prelegere.
Dar este suficient să spunem că aceasta
este imaginea de ansamblu.
Ai 60 de linii celulare comune
, 6.000 de gene,
5.000 de agenți anticancerigen.
Deci aveți 11.000 de variabile
cu doar 60 de linii celulare.
Pare un
lucru mizerabil de făcut.
Și totuși, ceea ce am
putut face este următorul.
În această
diagramă cu aspect complicat,
am ales un
coeficient de corelație între toate --
dacă am calculat toate
corelațiile posibile
între toate cele
11.000 de variabile,
asta ne-a dat de ordinul a 68 de
milioane de corelații diferite.
Și dacă alegeți
pragul coeficientului de corelație de 0,8,
am găsit 202 rețele care se
alăturau 834 de variabile -
cu alte cuvinte, doar 7%
din cele 11.000 - și doar 1.200 de
legături din cele 68 de milioane.
1.200 de coeficienți de corelație
din cei 60 de milioane
au fost peste prag.
Doar o legătură a fost peste
pragul dintre o genă
și un agent anticancer.
Și lasă-mă să-ți pun
o întrebare rapidă.
De ce am găsit o mulțime
de corelații între
efectul medicamentului asupra liniilor de celule canceroase
și un alt efect al medicamentului
asupra liniilor de celule canceroase?
Deci, de ce am găsit o mulțime de
corelații mari medicament-medicament,
o mulțime de corelații ridicate
între efectul inhibitor
al unui medicament și
efectul inhibitor al altui medicament?
De ce am găsit
multe corelații,
corelații mari?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Ce?
PUBLIC: Erau
similare din punct de vedere chimic?
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Erau asemănătoare din punct de vedere chimic,
deoarece, în felul în care
sunt create, multe medicamente
sunt prin descoperirea unor medicamente imitatoare,
făcând mici permutări
ale unui medicament existent.
Deci, desigur,
au reacții similare.
De ce au existat multe
corelații genă-genă?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Ce?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Nu chiar.
Este o perspectivă mai fundamentală
decât atât.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Corect, pentru că practic,
pentru ca
celula să trăiască,
genele trebuie să aibă
acțiune coordonată.
Deci nu toate genele,
dar genele care
formează ribozomul, care formează
complexul de transcripție care
rulează oxidarea, toate trebuie
sintetizate în ARN
aproximativ la fel.
Timp.
În caz contrar, nu veți
avea acțiuni coordonate.
Există o mulțime de
excepții de la asta.
Dar, în general, este adevărat.
Și, de fapt, întreaga zonă a
grupării analizei expresiei,
așa cum voi ajunge într-o
altă prelegere,
nu ar funcționa dacă acea
intuiție nu ar fi adevărată.
Dar Dumnezeu sau evoluția
nu au dezvoltat
gene și
compuși chimioterapeutici împreună.
Deci, nu există un
motiv anterior special
pentru care modelul inhibitor al
unui medicament și profilul de expresie genică
ar trebui să fie legate.
Și așa am fost al naibii de norocoși să
găsim chiar și unul, dar am făcut-o.
Și s-a dovedit că legăturile
erau această genă și acest medicament.
Înainte să
vă explic care sunt acestea,
permiteți-mi să rezumam ce înseamnă.
Înseamnă că în
toate aceste 60 de linii de celule canceroase -
și acestea au fost diferite linii de
celule canceroase foarte diferite
.
Erau cancer de ficat,
cancer de sân, cancer de piele,
cancer de sânge, 60 de tipuri de cancer diferite.
Cu cât această genă a fost exprimată mai mult
în cancer, cu atât

linia de celule canceroase
a fost mai sensibilă la acest
agent chimioterapeutic.
Și se dovedește că
această genă este L-plastina,
cunoscută și sub denumirea de LCP1 sau
Lymphocyte Cytosolic Protein.
Drogul este acest
lucru impronunciabil.
Adică, multe dintre
acestea sunt doar medicamente pe
care le-au obținut,
în esență, cu ridicata
de la companiile farmaceutice.
Dar se dovedește că este
un
derivat de acid carboxilic [INAUDIBIL].
Cei dintre voi care știu
ceva despre diabet
știu că alți
derivați ai acidului carboxilic [INAUDIBILI]
sunt cunoscuți că inhibă
creșterea celulelor tumorale.
Și apropo, acestea
sunt aceeași clasă
de medicamente ca și
agenții hipoglicemianți orali,
pastilele pe care le
vor lua diabeticii de tip doi.
Și rolul nostru pentru această genă
în [?  tumorigenicitatea, ?]
generarea de tumori, au
fost postulate anterior.
Și, de fapt, după
publicarea noastră
a acestei lucrări în
[INAUDIBLE], de fapt,
un grup de la
Institutul Național al Cancerului
a reușit să arate
răspunsul la doză pe care l-am calculat, de fapt
.
Da.
PUBLIC: Deci, dacă
înțeleg descrierea experimentului
[INAUDIBIL]
și rezultatele...
ISAAC SAMUEL KOHANE: Da.
PUBLIC: - este sigur să
spunem ca generalizare
că ori de câte ori găsiți o
legătură între o anumită
[INAUDIBILĂ] și o
genă care [INAUDIBILĂ]
în
liniile celulare [INAUDIBILĂ],
acestea sunt gene
care de obicei
vor avea o
conservare ridicată.
rata peste [INAUDIBIL]?
ISAAC SAMUEL KOHANE: Nu.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: De
fapt, dacă ar fi fost adevărat
că gena a avut o rată
mare de concentrare
în toate cele 60 de
linii de celule canceroase--
AUDIENTA: [INAUDIBIL].
Cu alte cuvinte, cum ar fi
datele acestei gene [INAUDIBILE]----
ISAAC SAMUEL KOHANE: Da.
Publicul: - că acest medicament
acționează asupra diferitelor
linii celulare, acționează asupra
acestei gene.
Dar probabil că există
diferențe în [INAUDIBIL]..
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Să avem
conversația noastră [INAUDIBIL]
pentru restul clasei.
Nu știm cum se comportă.
Tot ce observăm
acum este o corelație.
PUBLIC: OK, corect.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Nu?
Dar tot cred că
aveți o întrebare acolo,
care este încă adevărată, indiferent
de ceea ce tocmai am spus.
Deci, cu cât această genă este exprimată mai mult
, linia de celule canceroase
va fi
probabil mai sensibilă
la agenții chimioterapeutici.
Deci mai aveai o întrebare.
PUBLIC: Corect.  Ei
bine, a fost că
nu a avut de-a face
cu concentrarea
genei, ci doar că...
doar de dragul argumentelor, să
spunem că de fapt
acționează pe [INAUDIBIL].
ISAAC SAMUEL KOHANE: Bine, bine.
Da.
Dreapta.
PUBLIC: [INAUDIBIL].
Deci, să presupunem că acționează
asupra produsului genetic
și peste liniile celulare, atunci
ar fi o presupunere sigură
că produsul genetic
ar fi foarte asemănător.
Cu alte cuvinte,
ar exista acest [INAUDIBIL]. Ei
bine, nu există... în timp ce
cu alte produse genetice,
unde nu există nicio corelație
între un agent terapeutic...
ISAAC SAMUEL KOHANE: Da.
PUBLIC: - aveți o mare
variabilitate a diferitelor tipuri
în interiorul acestor celule.
ISAAC SAMUEL KOHANE: S-ar putea să vă
înțeleg greșit întrebarea
și vă voi
întoarce exact ceea ce
cred că este neînțelegerea mea.
Și poate că este al tău și
îl vom lămuri chiar acum.
Pentru o anumită genă,
ceea ce măsurăm
este un produs genetic, care este
cantitatea de ARN care este exprimată.
Și, practic, ceea ce
știm este că
produsul genetic este același pentru
fiecare linie de celule canceroase.
Doar că nu
au o nouă genă.
Au același
complement de gene.
Dar doar din punctul de
vedere
al acestui experiment,
singurul lucru care
diferă între
cele 60 de linii de celule canceroase
dintr-un
punct de vedere foarte reducționist,
doar privind
expresia genelor,
este cât de mult din fiecare dintre
acele gene sunt.  re face.
PUBLIC: Deci
nu există niciun [INAUDIBIL]..
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Nu, te adresezi
unui alt
nivel de complexitate
care poate fi foarte, foarte adevărat.
Dar pur și simplu nu am măsurat.
PUBLIC: În regulă,
pentru că am crezut
că unul dintre
mesajele de luat acasă
a fost acela pentru un fel de
produse genetice fundamentale dintr-o cale.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Da.
PUBLIC: Acestea sunt
ceea ce vei
găsi legături cu
agenți terapeutici mai mult decât,
să zicem, ceva, știi...
ISAAC SAMUEL KOHANE: Ei
bine, am ieșit din asta.
Deci răspunsul nu este în
felul în care îl concepeți,
pentru că dacă o faceți --
și apropo,
este un punct bun
pentru că ne amintește
din nou de distincția pe care am
făcut-o la început, unde
este o diagramă foarte simplă
despre ADN  , ARN și proteine.
Ar exista un
studiu în care te-ai
uita la
genotip și ai spune--
făcând același
studiu și te-ai uita
la toate
genotipurile posibile și ai spune,
care genotipuri sunt
cele mai predictive
pentru acest tip de expresie?
Dar aici, nu ne facem griji cu
privire la diferențele individuale
ale genelor, ne
uităm doar la cantitatea
de genă care este exprimată.
Cu toate acestea, dacă a existat, de
exemplu, un efect direct -
cu alte cuvinte, dacă cu cât
această genă este exprimată mai mult, cu atât

cancerul este mai sensibil, fără a
merge și a înțelege
biologia,
care este răspunsul corect,
tot  pune-ți o întrebare.
Deci, dacă fac această genă mai
puternic exprimată cu un vector
pentru a o face mai exprimată,
această linie celulară va
deveni mai rezistentă, mai
sensibilă la chimioterapie?
Aceasta devine o terapie
în sine.
Dar mulțumesc pentru întrebarea.
Așa că tocmai acum-- și
asta ți-ar da
o idee de ce în The Economist
tocmai a apărut în ultimele două
săptămâni următorul desen animat
care făcea parte dintr-un articol
numit „Malign
[? Mass,”?] unde ei
susțin că de fapt, vine
cu aceste modele cuprinzătoare,
din care acesta este un exemplu foarte simplu
de susceptibilitate
a cancerelor la tratament
și riscul la cancer,
a devenit de fapt atât de
matematic încât putem
avea de fapt o clasă complet nouă
de cercetători care vor
profita
de aceste modele
pentru a  găsiți noi
agenți terapeutici.
Deci, să trecem la... am
vorbit despre
cât de multe dintre aceste
tehnici de măsurare a datelor
sunt disponibile astăzi
la scară largă.
Am discutat despre
genetica [INAUDIBILĂ].  Să
vorbim acum
despre ereditare...
mai degrabă ereditară.
Așadar, modul în care un
genetician al populației
gândește despre ereditate în
așa-numitul sens larg
cu H majusculă
este următorul.
Ereditatea include toate
influențele genetice
asupra fenotipului, fie că se
datorează efectelor aditive, dominante
sau interactive.
Deci, când auziți într-o
lucrare tehnică ereditatea, ceea ce înseamnă
este raportul dintre
variația datorată genotipului
față de varianța totală
a fenotipului, unde
varianța genotipului
este varianță aditivă,
varianță dominantă și
varianță interactivă
între gene.
Aceasta este
definiția tehnică a eredității.
Deci, să ne gândim la asta
într-un mod concret.
Nu mănâncă unii oameni
și nu se îngrașă?
Nu este adevărat?
Nu este în genele lor?
Cu alte cuvinte,
acești oameni săraci care
, oricât de
puțin ar mânca,
vor
să se înalțe?
E doar greu.
Și chiar
problema lor este că
au acest
fond genetic care îi face să fie expuși
riscului de această obezitate.
Deci avem o mare problemă.
Deci modul de a
gândi este un experiment pe
care am îndrăznit să-l fac doar acum
patru ani la MIT.  I-am
rugat pe toți
elevii asiatici din clasă
să ridice mâna.  Au
ridicat mâna
și le-am spus să plece.
Sunt supărați pe mine și
ies din cameră.
Apoi, dintre
studenții rămași din clasă,
care, din moment ce acesta era
MIT, a mai rămas aproximativ 30%,
zic, ia-ți pulsul.
Și ne-am luat pulsul și am
găsit un tocilar în cameră.
Și am spus, porniți Excel
și toată lumea a strigat
pulsul.
Și l-am pus pe tocilar
să ia media
și abaterea standard.  I-
a salutat înapoi pe
studenții asiatici și au trecut
prin același
proces cu ei.  Toată
lumea își ia
pulsul.
Ne calculăm, adică,
abaterea standard.
Și apoi le arătăm tabla.
Și, de fapt, există
o separare de peste două
deviații standard
între asiatici
și non-asiatici.  Și le
explic,
după cum bine știți, ritmul
cardiac bazal
al non-asiaticilor
este destul de mai mic
decât cel al asiaticilor.
Și par nedumeriți.  Am
știut asta?
Într-adevăr?
Într-adevăr?
Pot fi.  Nu
știu.
Și apoi spun, ei bine,
chiar este corect?
Și apoi, dintr-o dată, se știe
ce s-a întâmplat aici.
Nu vorbim despre gene.
Despre ce vorbim?
Ce?
PUBLIC: Munca.
ISAAC SAMUEL KOHANE: Muncă...
vorbim despre mediu
pentru că, practic, i-am
enervat făcând
un lucru potențial rasist.
Așa că catecolaminele le
curgeau prin vene
și i-am făcut să se ridice.
Și așa am făcut doi
stimuli majori de mediu
care le-au schimbat fiziologia.
Dar dacă nu știai
asta, acea variabilă ascunsă, ai
putea
ajunge în mod legitim la concluzia
că există o anumită
stratificare rasială
în jurul acestui fenotip
și, prin urmare,
este cu reducerea la gene.
Și ați putea întreba același lucru
despre persoanele supraponderale.
Poți spune, uite, ei
mănâncă la fel de mult ca și mine
și, cumva, se
îngrașă și eu nu.
Deci, obezitatea este doar o
epidemie masivă și acesta este ideea.
Este o epidemie.
Aceasta este prevalența
obezității, rețineți,
doar din ultimii 40 de ani.
Creștere exponențială.
Acum te sfid să găsești orice model evolutiv evolutiv
genetic posibil
care
să explice modul în care genomul nostru s-a schimbat
atât de repede în 30 de ani.
Și rețineți, apropo,
acesta a fost în același timp în care
cantitatea de
calorii din grăsimi
a scăzut constant.
De fapt, unii susțin
că aceasta este cauza,
apropo, pentru că
am înlocuit
acele calorii de grăsimi
cu calorii de carbohidrați.
PUBLIC: Dar sunt doar SUA.
ISAAC SAMUEL KOHANE:
Sunt doar SUA.
Apropo... dar există o întârziere.
Chiar și țările din lumea a treia

încep acum -- în momentul în care
devin suficiente calorice, de
fapt arată asta.
Și, în mod evident,
nu este genetic
și este de fapt condiționat
de o schimbare semnificativă
în mediul nostru care,
cel mai probabil, are de-a face
cu combinația
dintre modelele noastre de exerciții
și compoziția noastră alimentară.
Și totuși, dacă
n-ai înțelege asta,
ai fi doar ciocan
pe genomul.
Și este acel gen
de reducționism, pe
care trebuie să-l evităm.
Dar dacă tu... în termeni de
medicină genetică, nu de medicină genomică,
unde
gândești cu adevărat cuprinzător,
ai putea întâlni cu ușurință
acest tip de eroare.
Și cum definim
mediul, dieta,
obiceiurile zilnice,
insultele mediului, îngrijirea medicală?
Și astfel genotipul nu
surprinde stările individuale ale pacientului
.
Este ceea ce v-am spus
mai devreme, dar
cred că este un
exemplu grafic despre cum este adevărat.
Deci, trebuie să
surprindem și să cuantificăm
influențele mediului.
Trebuie să surprindem
efectul genotipului
și
efectele mediului asupra fenotipului.
Și acestea două cuprind--
istorie, studii fizice,
studii de laborator, imagistică,
pe care, de fapt,
toți veți recunoaște că cei dintre voi care
sunt pregătiți medical
este istoricul medical de bază.
Și așa că, dacă vrem cu adevărat să
facem genul cuprinzător
de studii de care avem nevoie
pentru a putea diseca interacțiunile de
mediu și
genetice,
trebuie să avem
aceste elemente de date.
Și de aceea aceasta face
parte din medicina genomică -
pentru că aceia dintre
voi care vor
fi doctori sau
cercetători clinici
sau cercetători care studiază
fenomenul clinic,
cumva va trebui să puteți
obține acest lucru cu
acuratețe și la scară largă.
Și asta e cam plictisitor,
sincer, dar netrivial.
Și deci asta
repet ceea ce am spus,
dar vreau doar să
subliniez asta.
Există mai mult în
descrierea stării decât genomul.
Având în vedere necesitatea de a surprinde
atât starea genetică a mediului, cât și
interacțiunea,
abia atunci
vom putea elucida
variația mediului
datorită genomului și
prin interacțiunea
dintre mediu
și genom.
De exemplu, vă veți da
seama de
efectele de risc ale
fumatului asupra cancerului pulmonar doar
dacă puteți cuantifica bine
mediul, care
este atât fumatul,
cât și expunerea
la alte substanțe chimice dăunătoare
din mediu.
Și este necesar pentru
noi terapii eficiente.
Este necesar pentru o înțelegere mai profundă
a mecanismului
și necesită capturarea
interacțiunii menționate mai sus,
iar cu cât captăm mai puțin, cu atât
mai nedeterminat, în sensul pe
care vi l-am dat
, este sistemul.
Ei bine, rămânem fără timp.
Un lucru pe care vreau să-l
fac adevărat pentru această clasă
este că termin mereu la timp.
Așa că vom vorbi doar
despre ultimul punct,
iar altădată,
vă voi vorbi despre accelerarea
activării consumatorilor.
Iată o
întrebare pediatrică standard.
Aveți aici
curbele standard de creștere
în înălțime și în greutate.
Și aveți un pacient
care cade din
curba de înălțime și cam
cade din curba greutății.
Și pentru a
le diagnostica,
aveți înălțimi și greutăți
și antecedente familiale.  Le
puteți face o
radiografie la încheietura mâinii.
Puteți măsura
dezvoltarea sânilor sau dimensiunea
testiculelor.
Și tulburările arată
modele caracteristice
pe o diagramă de creștere.
Dar dacă
ai doar ghinionul
de a-i trimite la clinica mea,
vom face și alte analize.
Ne vom uita la funcția tiroidei.  Ne
vom uita la o
proteină numită IGF1,
care este produsă ca răspuns
la hormonul de creștere.
Căutăm inflamația, ne
uităm la hemograma
și așa mai departe.
Și dacă încă avem dovezi
că într-adevăr nu mergeți
bine, atunci
vă aducem la spital
unde vă expunem la
insulină și la glucagon.
Și asta face un
copil hipoglicemic.
Așa că leșin
și se simt neplăcut,
apoi devin greață
din cauza glucagonului.
Așa că vomită și
apoi plătesc 2.000 de dolari
pentru plăcerea de a fi
fost cu noi dimineața.
Și interpretarea
rămâne
totuși controversată, deoarece există
o rată semnificativă de fals pozitive
și există o
rată semnificativă de fals negativ.  De
ce, mă rog?
Pentru că cu
adevărat nu surprindem
procesul de bază.
Și, de exemplu,
pacienții obezi uneori nu prea
secretă suficient hormon de creștere.
Dacă ești înainte de
pubertate, uneori
dacă nu ai
deloc suficienți hormoni sexuali, s-
ar putea, de fapt, să nu
secreti niciun hormon de creștere,
chiar dacă în
cele din urmă vei
secreta hormonul de creștere.
Și vom
rata cu totul următorul lucru.
Aici, în vârful
cromozomului X și Y se
află o genă numită SHOX,
Short Stature Homeobox.
Și cei dintre voi care sunteți
doctori sau studenți la medicină,
știți ce
este sindromul Turner?
Știți ce
este sindromul Turner?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ISAAC SAMUEL KOHANE: Aproape.
Ai categoria potrivită.
X nu Y și
arată ca niște fete.
Și sunt scurte.
Ce [?  gât?  ?] Excelent.
Sunt scunzi.
Au doar un X și nu un
Y. Și după oră, îți voi
da întregul
sindrom Turner ca să pot termina la timp.
Și sunt scurte.
De ce sunt scurte?
Pentru că
au o singură doză de SHOX.
Acum se dovedește...
pentru că nu
au doi cromozomi X.
Se dovedește că cel mai frecvent
cromozom este, desigur,
de statură mică
la bărbați și s-a
întâmplat la 2,5% dintre cei idiopati,
adică fără o
cauză cunoscută, copiii mici
au mutații SHOX, ceea ce
îi face să fie scunzi.
Și acești mutanți au
hormon de creștere perfect normal.
Dar dacă le tratezi
cu hormon de creștere,
vor crește la o dimensiune normală.
Și acest lucru este cunoscut în
literatură și pur și simplu nu a fost testat.
De fapt, am testat asta din
cauza acestui curs al naibii.  M-am
asigurat că sunt
pe deplin familiar.
Dar, așa cum am spus, în
propria mea clinică, acum probabil
mai puțin de 25% dintre
medici comandă asta.
Și totuși, aceasta este o
cauză complet tratabilă
de statură mică.
Și spre deosebire de... și
nu este la fel de scump
ca testul mare de insulină
glucagon pe care ți l-am dat.
Și este mult mai
sigur rezultatul.
Dacă ai această
mutație, cu
siguranță vei fi
scund și cu siguranță vei
răspunde.
Așadar, acesta este doar
un pic de prezentare
pentru a vă arăta cum astăzi, la
îndemâna mea,
pot comanda testul
astăzi și fac asta.
Doar că nu sa făcut.
Deci asta ne aduce la cealaltă
problemă, care este educația.
Dacă pot exista
mii de mutații
care sunt
semnificative clinic, cum naiba
le vom învăța
studenților noștri la medicină care
sunt deja supraîncărcați?
Și răspunsul,
cred, și dacă nu
poți veni cu o soluție mai bună
, este unul sau dublu.
Fie creați o grămadă de
experți a căror singură sarcină este doar
să privească pacientul
ca pe un medic și să spună,
au X, Y
sau Z, sau trebuie să
aducem tehnologia informației
în fața procesului,
astfel încât, pe măsură ce dvs.  introduceți
caracteristicile pacienților,
toate posibilitățile genetice
încep să se actualizeze.
Și asta este o problemă
pentru că acesta este un
arbore de decizie pentru tratamentul
cancerului de prostată bazat
pe un vechi test proteomic, și anume
antigenul specific de prostată.
Și, practic, ce-i faci
cuiva care are practic
o umflătură mare la prostată?
Și problema este că dacă te
uiți la literatură... am
făcut asta anul trecut.
Adică 7.325 de articole,
7.000 de articole-- îmi pare rău
pentru culoare sau lipsă.
7.000 de articole
spun, care este
ordonarea corectă a deciziilor pe
baza acestui singur test?
Deci, în funcție de
diferitele niveluri de PSA.
Acum, acesta este doar un
test proteomic pentru o genă.
Ce naiba o să
facem cu acești arbori de decizie
atunci când trebuie să măsurăm...
sau vom măsura, așa cum
putem astăzi, mii
de niveluri de expresie genetică
sau niveluri de proteine
compensează un
arbore mult mai complex
și noi"  Apropo, nu voi avea niciodată destui
pacienți
pentru a încerca toate
posibilitățile diferite.
Dar aceasta este o
provocare fundamentală a medicinei genomice.  Așa că la
asta s-a făcut
aluzie și, doar
în interesul timpului, îl voi
scurtcircuita,
deși acest slide va
fi pe web în curând.
Dacă ai avea doar 10
boli, 10 ipoteze
și ai avea cinci
teste binare... deci nu există
un antigen specific prostatic
.
Nu sunt diferite niveluri într-
un mod continuu și
spuneți doar că este normal sau anormal.
Deci cinci teste binare --
analiza necesită
cunoașterea a 63.000 de probabilități
pentru a putea calcula
probabilitatea tuturor
rezultatelor posibile la
toate testele diferite.
Și este
foarte greu de imaginat
cum vom face
asta în mod cuprinzător.
Și, de fapt,
numărul de boli
este mult mai mare decât acesta.
Numărul de teste pe care le putem
face este mult mai mare decât atât.
Deci, aceasta este o
provocare metodologică fundamentală
pentru noua medicină.
Și în același sens,
voi face doar... acum
acestea vor fi ultimele mele diapozitive.
Medicina bazată pe dovezi este
o mișcare mare în medicină
care spune, să ne
uităm la literatura de specialitate
și să încercăm să aflăm
care este cea mai bună practică.
Și au făcut asta pentru o
serie de domenii diferite de boală
și există
literalmente mii
de medici și cercetători
care completează
aceste baze de date de
medicină bazată pe dovezi,
cea mai mare fiind
colaborarea Cochrane.
Dar dacă te uiți la
secțiunea genetică, este vorba doar de câteva

boli genetice foarte penetrante.
Există foarte puține lucruri
de ghidat-- de fapt, nu
există nimic care să-l ghideze pe
practician pentru nimic
din aceste boli genomice pentru
aceste boli foarte comune,
care este locul în care
opresc cursul de astăzi
pentru că am rămas fără timp.
Și pentru altă
dată, vă voi spune
despre problemele
pacienților
care sunt capabili să selecteze teste, să
comande teste pe web astăzi.
De fapt, puteți trimite
propriile mostre pentru a fi secvențiate
și vi se oferă o interpretare dubioasă
sau o interpretare dubioasă
.
Și apoi apari
în cabinetul unui medic,
iar el nu
știe sau ea nu
știe ce să facă cu asta.
Dar asta va fi pentru altă dată.
Bine, orice
problemă administrativă, nu ezitați să...