ZOLTAN SZALLASI: --cum ar fi modelarea
și ce poate realiza modelarea,
sau de ce oamenii o fac
deloc, sau este posibil deloc.
Ar trebui să fie cineva
interesat de asta,
sau aceasta este o
idee complet neînțeleasă?
Inginerie inversă,
în care doriți cu adevărat să
reconstruiți cum
arată sistemul -- ce
veți folosi pentru modelare.
Și încă o problemă este că
trebuie neapărat să vorbesc despre--
dar, desigur, este ca și cum-- nu s-
a întâmplat încă nimic interesant
în modelarea biologică.
Oamenii au încercat și au aplicat
aceleași instrumente, metode,
care există
în modelare de zeci de ani.
Ei se confruntă cu aceleași
probleme... foarte aceleași probleme.
Ai trei... câteva ODE.  Ei
bine, ce se va întâmpla?  Foarte
repede vei
avea probleme.
Deci, care este calea de ieșire?
Aceasta este într-adevăr, într-adevăr
speranța că robustețea--
după cum știm, adică
viața este robustă--
ne poate învăța câteva
lecții pe care le
putem exploata dacă
vrem să facem
modele semnificative la scară largă.
Deci, de fapt, este
ca al treilea punct.
Acum pentru voi băieți,
care este trecutul vostru?
PUBLIC: Biologie [INAUDIBIL].
ZOLTAN SZALLASI: OK, și al tău?
PUBLIC: Inginerie bio și
chimică.
Biologie și--
ZOLTAN SZALLASI: Și-- și?
PUBLIC: Și
inginerie chimică.
ZOLTAN SZALLASI: Chimic-- OK.
Atât de bine.
Așa că vreau să spun ca un biolog pur să susțină ideea

că robustețea este
ceva important
și să se uite că
asta ar putea oferi soluția,
este ceva nou.
Pentru voi, băieți, probabil că
este destul de evident
că, dacă faceți
modelare la scară foarte mare, în special
pentru inginerie chimică,
atunci acest tip de lucruri
sunt foarte importante.
Adică, știi
cum e, nu?
Dacă te gândești la toate
sistemele haotice, cum ar fi... da?
PUBLIC: [INAUDIBIL]?
Adică, am ceva background, dar este
[INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI:
O, voi, o voi face.
Este doar un slide introductiv.
Este acest lucru important sau nu?
Pentru voi, băieți,
veți înțelege
de ce este important acest lucru.
Pentru biologi,
de ce mi-ar păsa?
Deci asta este un fel de
distincție.
Bine, deci care sunt
obiectivele științei?
Desigur, scopul principal
al științei - și se
poate deschide o întreagă discuție -
acesta este puterea de predicție.
Și celălalt scop este
înțelegerea [INAUDIBIL]
și jocul într-un loc de joacă
pentru [INAUDIBIL]
și așa mai departe.
Dar ceea ce vrem să
facem sunt predicții.
Deci, cum a evoluat biologia
sau cum a funcționat?
Evident că ai avut o cutie neagră.  Sa
întâmplat ceva, nu?
Ați stabilit anumite
condiții, perturbări.
Obțineți ceva
ce puteți descrie și este
organismul viu.
Și există câteva citiri.
De exemplu, primești un medicament și
pacientul a răspuns sau nu.
Sau ca dacă nu există oxigen
în jur, atunci pentru majoritatea organismelor
aceasta înseamnă moarte.
Nu știi cu adevărat...
și nu am
știut cu adevărat de multă vreme...
ce se află în cutie.  Ne
jucăm doar cu asta.  Am
avut anumite intrări și
anumite ieșiri.
Desigur, mai târziu -- biologie în
ultimele câteva sute de ani
sau 100 de ani -- am
început să
învățăm că în

interiorul celulei există o rețea complicată și complicată, care
este ca unitatea vieții.
Și dacă doriți să faceți
modelare, desigur,
puteți face lucruri de cutie neagră
și despre asta este
forța brută sau
inginerie inversă exhaustivă.
Că faci tot felul
de intrări și ieșiri
și poți cam
ghici ce este înăuntru.
[CROWD CHATTER]
Dar este mult mai
eficient dacă...
Îmi pare rău.
Chiar mă deranjează.
[USĂ SE ÎNCHIDE]
Este mult mai eficient dacă
ai o idee destul de bună
despre ce se află în cutie.
Pentru că atunci
descrierea modelării
va fi mult
mai eficientă.
Deci, ce este înăuntru?
Hopa.
Îmi pare rău.
Intră.
Acum toți aveți un
fundal biologic.
Deci există gene,
ARN, proteine... proteinele
au anumite stări de activare.
Aceste lucruri sunt translocate.
Adică, există
informații temporale și spațiale
și asta vă va
configura întreaga rețea.
Deci, ceea ce
biologia sistemelor -- sau cel puțin
un domeniu al
biologiei sistemelor -- își propune să facă
este să creeze o

reprezentare logică matematică predictivă a
organismului viu.
Și asta duce la
întreaga problemă că ceea ce este... din
nou, pentru voi
băieți, este evident.
Pentru biologi, nu este atât de
evident dacă modelarea
este bună sau rea.
Biologilor nu prea le
place ideea
de modelare in silico.
Și asta e cam evident...
Adică, este de înțeles.
Dar pentru voi, băieți familiarizați
cu mediul,
știți foarte bine că tot ceea ce
facem în știință, în majoritatea
cazurilor, este de fapt modeling.
Creăm un fel de
reprezentare matematică
a unui sistem.
Gândește-te la orice.
Adică, desigur,
dacă descrii
mișcarea
Pământului și a Soarelui,
înseamnă două puncte de masă.
Acesta este un fel de
reprezentare și asta
vă va oferi
predicții destul de bune.
Dar tot ceea ce facem în
știință este în esență
un fel de modelare.
Deci, din nou, permiteți-mi să
menționez acest lucru foarte repede.
Acest lucru este pentru biologi,
deoarece biologii sunt cu adevărat
detestați de întreaga idee
a modelării in silico,
deși au început să se
încălzească recent față de întregul concept
.
Dar biologii au
făcut modelare chiar de la

începutul biologiei.
Dacă ai avut un
medicament experimental, nu-l vei
da copilului...
sau micuțului Johnny.  Ar
trebui să vedem
dacă funcționează sau nu.
Dar vei folosi
un model experimental.
Acum există o presupunere de bază foarte puternică

, și anume, acest model -
acest animal - va reacționa
la medicament exact în același mod
ca un copil -
care ar putea fi
corect sau incorect.
Dar unii dintre voi s-ar
putea să-și amintească sau ați
auzit de
problema talidomidei, când pur și
simplu au ales
modelul animal greșit.
Există un model animal care
ar fi produs
malformațiile la naștere.
Nu ei au ales asta.
Dar concluzia
este că biologii
au folosit modele
și nu au nicio problemă
când folosesc un animal
când încearcă să modeleze,
de exemplu, răspunsul uman.
Deci modelarea poate fi un
model in vitro și in vivo.
Și, desigur, alternativa
este modelul in silico.
OK, deci aceasta este ca
introducerea pentru biolog
pe care nu trebuie să o auzi.
Deci prima problemă este că
ce este în cutia neagră?
Și acesta este, în esență,
cum reprezentăm
cunoștințele biologice
într-un mod care
ar putea fi folosit pentru modelare?
Și asta este un fel de
inginerie inversă
a
rețelei de reglementare intracelulară.  Așa că
doar pentru a
vă oferi o estimare
a cât de complex este chestia asta
care se află în cutia neagră,
permiteți-mi să
vă dau câteva estimări
cu care mă jucam.
De ceva vreme,
țin
de mulți ani un tutorial despre biologia sistemelor.
Deci încearcă doar să le
ofere oamenilor un sentiment
despre cât de complex este sistemul.
Deci, estimarea prudentă este
că numărul de
parametri care interacționează va fi de
ordinul a câteva sute de
mii, dar mai puțin
de un milion.
După cum rezultă asta, aveți
10.000 până la 20.000 de gene active
per celulă.
Diferite modificări post-traduce
,
diferite
localizări, care vor
avea o contribuție de reglementare independentă
pentru altceva.  Va
fi, să spunem
că trei per drojdie
și trei până la șase care sunt
probabil mai puțin de 10
per proteină pe genă
în medie la oameni.
Deci, desigur, totul
poate fi departe de orice direcție,
deoarece dacă aveți
variante de îmbinare, de exemplu, o mulțime
de gene transcrise antisens
, acest număr
ar putea fi mult mai mare.
Pe de altă parte, dacă modularitatea
funcționează într-adevăr bine în biologie,
nu trebuie să puneți
fiecare parametru în modelul dvs.
Puteți lucra cu
module adecvate
și aceasta este de fapt
una dintre speranțele cheie.
Dar aceasta este una dintre
direcțiile principale în care
biologii încearcă să se
îndrepte în zilele noastre,
pentru că este încă foarte mare.
Ideea aici este următoarea.
Dacă luați aceste
numere și traduceți
în numere reale de
parametri și rețele,
pentru bacterii--
E. coli-- acel număr,
complexitatea acelei rețele,
nu este cu mult mai mare decât mecanismul de
control de reglementare
pentru un jumbo jet.
Deci, de fapt, ideea
sau întregul concept
vine de la John Doyle.  Pur și
simplu îi fur
această propoziție.
John Doyle este la Caltech.
Este un matematician foarte faimos
.
De fapt, el este
cel care a elaborat
teoria din spatele stealth-ului.
Stealth nu trebuie să zboare.
Așa cum arată,
nu ar trebui să zboare.
Motivul pentru care zboară este
că mecanismul de control
este atât de bine conceput,
încât de fapt va
rămâne în aer.
Dar dacă descrii ca
capabilitățile aerodinamice,
asta nu ar trebui să zboare.
Deci, ideea este că
teoria controlului -
mecanismul de control - într-un
motor foarte complex
în zilele noastre nu este mult, mult,
mult mai mare, dar cu siguranță
nu este cu multe ordine de
mărime mai mare decât,
de exemplu, pentru E. coli.
Deci, dacă vrei să încerci
foarte, foarte, foarte, foarte din greu
și să rezolvi toate
detaliile pentru E. coli,
atunci s-ar putea încerca
să faci un fel
de modelare dinamică semnificativă
pe cel puțin bacterii.
Și de fapt,
există multe grupuri
sau multe instituții --
unele companii --
care încearcă să facă asta.
Acum asta nu este un lucru evident.  Vor
fi încă o mulțime
și o mulțime de întrebări deschise.
De parcă voi vorbi despre
optimizarea parametrilor,
care este, desigur, nu
o puteți rezolva.
Este doar o problemă foarte, foarte,
foarte
insolubilă din punct de vedere computațional.
Dar ideea este că, dacă
modul în care proiectați un avion --
care trebuie să fie robust --
este foarte asemănător cu
modul în care va funcționa un organism,
atunci există anumite
trucuri pe care le
puteți împrumuta din teoria controlului
pe care le puteți aplica bacteriilor.  .
Deci reprezentarea biologiei --
cel mai simplu nivel,
acesta este doar --
a furat
calea receptorului factorului de creștere epidermic
din baza de date CAG.
Deci, cel mai simplu
nivel este că aveți
un fel de grafic direcționat.
Acum, acest lucru este evident
pentru voi băieți.
Pentru biologi,
subliniez că acesta
este ca cel mai simplu nivel
de reprezentare biologică.
Deci, desigur,
aveți nodurile care
sunt proteine ​​sau gene
sau modificări post-translaționale
sau altele.
Apoi există marginile care
sunt interacțiunile de reglementare.
Acum nu poți face
mare lucru cu asta.
Acesta nu este încă un model dinamic.
Aveți nevoie de o descriere mai detaliată
a ceea ce se întâmplă de fapt

între anumiți parametri
și trebuie să faceți acest lucru
dinamic prin introducerea timpului.
Și în acest caz, dacă aveți
o ecuație diferențială continuă
, atunci
aveți nevoie de un fel
de descriere a modului în care lucrurile
se vor schimba aici.
Și, desigur, aveți nevoie de
anumite tipuri de parametri --
parametri genetici.  Ai
nevoie de toate aceste ingrediente.
Acum, acest lucru este evident
pentru voi băieți.
Da.
Deci, atunci când faci
inginerie inversă -- și biologii
au făcut
inginerie inversă
de multe, multe
decenii în esență.
Când încercați să
identificați o proteină,
aceasta este, în esență, o
inginerie inversă a
nodurilor individuale.
Deci, asta este ceea ce fac proiectele de biochimie sau
genom și alte proiecte de
identificare a nodurilor la scară largă
.
Biochimia,
screeningul interacțiunii proteinelor,
co-IP cu doi hibrizi,
încearcă să determine
toate interacțiunile de reglementare -

toate marginile din graficul tău.
Dar puteți
începe de fapt și
există unele eforturi care
încearcă să facă
inginerie inversă cu forță brută.  De
ce ai face asta?
Adică, aceste abordări sunt
extrem de consumatoare de timp.
Deși există
modalități inteligente -- două hibride --
poți accelera lucrurile.
Puteți face lucrurile într-un
mod cu un randament ridicat.
Dar elaborarea fiecărui
detaliu pentru un genom de 20.000,
30.000 de lucruri va
dura ceva timp.
Deci, dacă cunoașteți părți
din el și sunteți
destul de sigur despre unele
subrețele de aici,
puteți începe să
aplicați în același timp
metode de forță brută, motiv pentru care
este simplu.
Aveți
pași de timp consecutivi și
încercați să determinați un set
de reguli de reglementare
care pot produce un
model de expresie genetică sau o
setare a parametrilor la cel mai recent
punct de timp pe baza punctului de timp anterior
.
Și dacă aveți multe,
multe puncte temporale consecutive suficient de diverse

, atunci
puteți avea o idee destul de bună despre
cum se
vor regla lucrurile unul pe celălalt.
Acum, cea mai
folosită presupunere
este că aveți un
fel de model aditiv.
În acest caz, starea
unei gene la un moment ulterior
va fi
determinată cumva
de suma ponderată a
stării unui alt set de gene -
un fel de factor de părtinire.
Și aveți un fel de
funcție de înclinare acolo.
Nu contează cu adevărat
ce faci de fapt.
Există diferite
tipuri de metode.
Scăderea numerelor se poate
face în diferite moduri.
Concluzia este că -
acestea sunt doar
metode individuale care au fost folosite -
că trebuie să determinați toți
factorii de părtinire și
valorile greutății.
Și dacă te gândești la
asta, poți să te
gândești pur și simplu la asta
că este ca și cum ai
multe, multe, multe, multe,
multe ecuații liniare.
Și aveți nevoie de atâtea ecuații
câte factori de părtinire și
factori de greutate aveți acolo,
pentru a face inginerie inversă.
Ceea ce a fost de fapt... acestea
sunt soluțiile exhaustive,
și asta a fost de fapt
făcut la limită aici.
Și ceea ce [INAUDIBIL], care este
un matematician foarte inteligent, a
arătat de fapt [INAUDIBIL]
sunt parametri necunoscuți
într-un set de
ecuații diferențiale obișnuite,
atunci veți avea nevoie de ei
de ordinul lui 2r,
de ordinul lui r,
momente de timp suficient de diverse.  --
pentru a face
inginerie inversă eficientă.
Acest tip de [INAUDIBIL], acesta
este numărul unu la care te-ai aștepta.
Dar de fapt a dovedit-
o, așa că e bine.
Ideea acestui
diapozitiv este că ar
trebui să ne gândim la
inginerie inversă pe baza
ipotezei cum
funcționează rețeaua dvs.
sau la reprezentarea rețelei
dacă vă gândiți
la rețele booleene
și la diferite niveluri
de conectivitate.
Puteți face estimări ale
câte momente de timp diferite, câte

măsurători diferite, aveți nevoie
pentru a face o inginerie inversă.
Da?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
echivalează cu [INAUDIBIL]?
ZOLTAN SZALLASI: Scuze?
PUBLIC: Ai spus că
echivalează cu [INAUDIBIL]?
ZOLTAN SZALLASI: În
acest caz, nu, nu, nu.
Acesta este singurul care
are ecuații diferențiale continue
.
Acestea sunt ca
reprezentările booleene.
Acesta este ca un tobogan vechi.
Ideea aici
arată doar că, desigur,
dacă aveți o rețea complet conectată
, nu o puteți face.
Dacă aveți
conectivitate booleană K,
înseamnă că
numărul mediu de intrare pe nod este K,
atunci numărul este mult mai mic.
PUBLIC: Oh, nu, cred că ai
menționat [INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Oh, nu.
Liniaritatea a fost pur și simplu...
acesta este doar un model aditiv.
Noi nu... niciun laborator nu a produs date de
calitate suficient de bună
și un
set de date suficient de mare pentru a vă face griji cu privire la
funcția.
Ceea ce oamenii încearcă să
determine la această scară
este de fapt cine ar putea
reglementa pe cine.
Ecuația este pur și simplu scoasă în
discuție în acest moment.
Acest lucru vă oferă doar o idee despre
cum să... sau dificultățile
implicate în ceea ce aveți nevoie.
Dacă nu aveți suficiente
măsurători independente,
atunci o altă modalitate de a
merge -- și de fapt
biologii o
folosesc de mult timp --
este de fapt folosirea perturbațiilor.
Deci, dacă faceți perturbări individuale

în sistem într-un fel
de perturbare direcționată
care reprezintă partea
rețelei de care sunt interesat,
atunci puteți face acest
tip de măsurare.
Iar principiul
este foarte simplu.
Imaginați-vă că
aveți trei gene--
A care reglează B, B
reglează C.
Și apoi creați o
matrice de perturbații.
Eliminați gene individuale.
Și asta
vă va arăta că, pe baza
acestei topologii, cum se vor comporta genele
individuale reglate din aval
.
Deci, din această
matrice de perturbații,
puteți crea o
matrice de accesibilitate,
ceea ce înseamnă că cine
ar putea reglementa pe cine.
Și, desigur, o anumită
matrice de accesibilitate
poate fi asociată cu
diferite rețele de reglementare.
Ambele rețele
pot fi descrise
prin această matrice de accesibilitate.
Și apoi, de obicei, ceea ce
cred oamenii
este, să luăm
cel mai parcimonios,
și au tendința să creadă asta.
Acum măsurătorile perturbațiilor
nu funcționează foarte bine.
Adică, puteți
lucra pe subrețele
și s-a
dovedit că funcționează dacă
aveți o subrețea care a fost
suficient de bine descrisă.
Dar nimic nu a fost
produs cu adevărat prin aceste metode.  Nimic cu
adevărat nou nu a
fost descoperit de la sine.
Dar acesta este un fel
de esență.
Acesta este un fel de
principiu de bază, cum
încearcă oamenii să abordeze asta.
Deci, dacă faceți inginerie inversă
cu acest tip de metode,
având în vedere date de bună calitate
și suficientă putere de
calcul a numărului
, cel mai probabil vom
avea un
fel de topologie de reglementare
a unei rețele.
Este aproape dat.
Și există o mulțime
de preparate care
produc knockouts pentru drojdie.
Și au început să producă
niște seturi de date semnificative.
Dar dacă faceți
modelare dinamică,
ați spera cel puțin că
aveți unii dintre parametrii cinetici
în acel model care descriu
sau aproximează
destul de bine realitatea.
Deci, un alt aspect al
ingineriei inverse
este atunci când aveți o idee
despre parametrii cinetici,
dar încercați să
rafinați aceste măsurători.
Și asta
a făcut laboratorul [INAUDIBLE].
Asta au făcut de fapt.
Ei sunt, în esență, marcați de
proteină verde fluorescentă,
fiecare proteină din E. coli.
Deci verde pentru noi,
proteina este ca o etichetă
și se află pe
fiecare proteină.
Și fac doar
măsurători în serii de timp
pentru fiecare proteină.  Se
poate face într-un
mod de producție mare,
deoarece în fiecare
godeu, ei
știu ce proteină este marcată.
Și dacă faci asta,
atunci poți de fapt --
din măsurători --
poți rafina parametrii
cinetici reali
destul de bine.
Motivul pentru care aveți nevoie de
acest lucru este destul de evident.
Când biologii sau biochimiștii
determină parametrii genetici,
asta se face de obicei
într-o soluție gratuită.
Măcinați
bacteriile, faceți ceva
și asta poate fi destul de diferit
de parametrul genetic actual
prezent în celulă.
Deci, pentru un lucru,
gândiți-vă,
într-o soluție liberă,
aproximați lucruri cu un
număr foarte mare de molecule.
În timp ce în celule, uneori
aveți 50 până la 100 de proteine
de același fel.
Deci s-ar putea să aveți
o soluție foarte diferită -
și nu este o
soluție gratuită, este
o soluție mult mai densă.
Deci
parametrul cinetic eficient
poate fi foarte diferit.
Deci, ingineria inversă
vă poate oferi o estimare mult mai bună,
astfel încât să putem rafina estimările
pe categoria reală.
PUBLIC: [INAUDIBIL] localizat?
ZOLTAN SZALLASI: La fel, da.
Adică ideea
este că, dacă o faci...
vrei să începi cu cel
mai bun set de parametri.
Și în acest caz, este...
da, localizare.
Desigur, este important.
Mă gândesc la
proteinele membranare.
Vreau să spun că lucrurile care se vor
întâmpla în faza lichidă
vor fi foarte diferite
de soluția de apă liberă.
Deci [INAUDIBIL].
Deci, să presupunem că cineva a trecut
prin toate dificultățile
și are o descriere destul de bună
a topologiei
și a
interacțiunilor de reglementare, iar apoi aveți

parametri cinetici de bună calitate.
Deci ar trebui să încerce...
da.
PUBLIC: Am doar o întrebare.
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: Două lucruri
care ies în evidență.
[INAUDIBIL]
diapozitivul schematic pe care îl aveați înainte.
Acela, da.
ZOLTAN SZALLASI: Acesta, da.
PUBLIC: Există două lucruri
despre asta care ies în evidență.
Presupunând [INAUDIBIL] Sunt sigur
că unele dintre proteinele marcate cu GFP
au fost de fapt
letale [INAUDIBIL], nu?
ZOLTAN SZALLASI: Unii, da.
PUBLIC: Pentru că au inclus
funcții sau [INAUDIBILE]
critice [INAUDIBILE].
Și alte proteine, evident
pentru că multe dintre ele
[INAUDIBILE] proteine ​​mari,
probabil se vor reduce...
sau vor avea
activitate redusă sau orice altceva.
Și ambele se
îndreaptă de fapt către --
așa că, dacă vrem să
înțelegem parametrii
sau parametrii cinetici pentru
reglarea genelor sau orice altceva,
voi modifica serios
informațiile pe care le obțineți
din [INAUDIBIL], în
același mod în care
aveți  parametrii soluției [INAUDIBILI]
[INAUDIBILI]..
Cum se adresează ei?
ZOLTAN SZALLASI: Nu au făcut-o.
PUBLIC: Ei
nu au abordat asta?
Oh.
ZOLTAN SZALLASI:
În această etapă, au
fost bucuroși să vadă că
pot produce ceva
într-un mod de producție mare.
Punctele tale sunt absolut
valide, corecte și importante.
Ceea ce fac ei este că
fac o altă expresie
la nivel individual de proteine.
Unde spun
că dacă reconectam --
și au luat un sub--
acest lucru nu a fost făcut în
publicația propriu-zisă
pentru întreaga rețea.
Tocmai au luat acea parte a
rețelei care descrie
modul în care sunt asamblate flagelele.
Și dacă folosiți
mai mult acești parametri cinetici rafinați -
care de fapt erau semnificativ
diferiți de unii dintre ei
măsurați înainte -
atunci aveți o
descriere mult mai precisă
a dinamicii - cum
sunt asamblați flagelii.
Deci se
dovedesc la nivelul

modulului funcțional general.
PUBLIC: Vedeți o
posibilitate în acest caz,
presupunând că două proteine,
în special rețeaua
[INAUDIBILĂ], sunt importante
pentru funcția genetică.
Presupunând că acestea sunt modificate
de GFP în moduri diferite,
astfel încât poate implicarea
privirii
etichetei GFP pe o proteină [INAUDIBIL].
ZOLTAN SZALLASI:
Deci ideea este...
OK, înțeleg.
PUBLIC: Puteți [INAUDIBIL] să
deconvoluți cantitatea
de eroare?
ZOLTAN SZALLASI: Da, da.
Deci ceea ce
făceau de fapt a fost că
GFP nu încearcă cu adevărat
să măsoare proteina.
Este măsurarea activității
traducerii.
Deci, atunci când aveți o
proteină marcată GFP pentru,
să spunem proteina A, atunci ceea ce
îi interesează cu adevărat
este cât de repede
este activată acea proteină
de
factorii de transcripție neetichetați.
Și ceea ce i-a
interesat,
parametrii pe care au
vrut să-i rafineze,
este activarea acelei gene.
Deci proteina GFP este pur și simplu un...
AUDIENTĂ: Deci nu
spune nimic despre...
ZOLTAN SZALLASI: --un marker.
Publicul: Nu spune nimic
despre actualul...
ZOLTAN SZALLASI: Dacă aveți
o buclă de feedback foarte rapidă, foarte imediată
și
interferează cu asta,
da, este o problemă.
Dar dacă nu aveți asta,
aveți un feedback mult mai mare
pentru multe, multe, multe
proteine ​​diferite.
Tot ce au vrut să vadă, cum
este activată acea proteină reală.
Și activatorii
acelei unități de transcripție
nu sunt afectați.
Nu există nicio etichetă GFP
pe acele proteine.
PUBLIC: Ei bine,
cred că întrebarea mea...
și o voi modifica [
INAUDIBILĂ] înainte și înapoi.
Există o modalitate de a...
deci să presupunem că
există două proteine ​​regulatoare concurente
pentru transcripție.
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI: Dintr-
o anumită proteină
care este marcată cu GFP, nu?
PUBLIC: Și aveți
reglementări diferite de...
Îmi pare rău.
Am dat peste cap asta.
Două proteine ​​care sunt etichetate GFP și care
știți că sunt [INAUDIBILE]
și obțineți o
reglare diferită a acelor gene...
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: --din asta.
Presupuneți că există o modalitate
de a deconvoluți de fapt ceea ce este
adevăratul drept
, așa că există
o eroare asociată
cu etichetarea [INAUDIBLE].
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: Și veți
obține două profiluri de expresie diferite
pentru ambele
proteine ​​în fiecare experiment,
chiar dacă doar unul este etichetat.
ZOLTAN SZALLASI: Ei
bine, singurul mod în care
ai face asta este de fapt să
iei două etichete diferite.
Probabil că aceasta este cea
mai bună cale de a merge.
Dintr-un set de măsurători,
puteți încerca acele lucruri.
Dar...
AUDIENTĂ: Ar da asta...
Este posibil atunci
să obținem informații despre
gradul de perturbare
a sistemului real din utilizarea
acelui sistem cu etichetă dublă?
Înțelegi...
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI:
Nu sunt sigur
dacă merită efortul.
Ceea ce fac ei este--
după cum am spus--
PUBLIC: Pentru că în acest moment
nu au o estimare cu privire la cât de
precise sunt...
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: --parametrii
sunt, nu?
ZOLTAN SZALLASI: Absolut.
Deci, ceea ce fac este că
încearcă să estimeze
dacă efortul lor
merită sau nu pe baza
rezultatului
întregului efort de modelare
și cu probleme precum dacă
descrierea este o rețea robustă
sau nu.
Fiecare măsurătoare
vă va oferi
un parametru oarecum părtinitor.
Deci, dacă măsurați
un singur parametru
în setări diferite, acestea
vor fi întotdeauna diferite.
Care este eroarea acolo?
Ideea este că, în acest
fel, puteți rafina parametrii
într-o oarecare măsură.
Și asta a fost o
îmbunătățire semnificativă.
Uneori este ca o
diferență de ordinul cu două zecimale
față de ceea ce
credeau ei că este înainte.  Pe
baza acesteia, au o
descriere mai precisă
a sistemului.
Acum, într-un anumit interval de eroare,
parametri foarte diferiți
vă vor oferi
exact același rezultat.
Aceasta este ceea ce vă
așteptați de la robustețe.
Primim eroarea.
Tocmai ai ratat primele
două diapozitive când am spus--
dacă continui să te joci
cu parametrii,
poți foarte ușor să
supraajustezi întregul tău sistem.
Deci nu sunt
sigur dacă asta este...
da, pentru
proces individual, poți să o faci.
Și, evident, dacă faceți
etichete foarte diferite și
tipuri foarte diferite de măsurători
pentru aceleași proteine,
atunci într-un fel
puteți deconvoluta--
sau cel puțin puteți prinde
contradicții foarte evidente.
Și spuneți, bine
pentru acest parametru,
habar n-am ce se întâmplă.
Sau pentru acest parametru, trebuie
să-l măsoare individual.
Pentru că dacă
dezvoltați un anticorp
sau o altă
tehnică de măsurare,
atunci probabil că îl puteți măsura
mult mai precis.
Deci probabil asta
ar fi cea mai bună cale.
Pentru majoritatea proteinelor, probabil că
nu vei avea atât de multe probleme.
PUBLIC: Înțeleg.
Deci, în cadrul rețelei,
parametrii sunt definiți într-un mod
în care nu contează pentru
parametrul individual
[INAUDIBIL]--
ZOLTAN SZALLASI: Exact.
PUBLIC: --cum se
combină [INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Da.
AUDIENTĂ: Și asigurându-vă
că aceasta [INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Da, da, da.
Și acesta este un fel de
esențialul modelării la scară largă.
De cât efort ai nevoie?
Câte informații
introduci
pentru a obține un fel de
predicție rezonabil de precisă?
BINE?
Deci să trecem la asta.
Deci, ce trebuie
să faci pentru modeling?
Pașii evidenti, trebuie să
întrebați-- acesta este ca pasul zero.
Vei pune
întrebări interesante.
Trebuie să colectați
date de bună calitate.
Trebuie să creați o reprezentare logică
matematică adecvată

a sistemului.

Despre asta am vorbit până acum.
Trebuie să rulăm simularea și să
testăm cât de bine se
potrivește simularea cu datele.
Testați robustețea sau
alte proprietăți ale rețelei.
Actualizați modelul în funcție de
cât de bine descrie descrierea modelului dvs.

datele și apoi îl utilizați.
Deci, dacă...
PUBLIC: Întrebare rapidă.
Puteți defini robustețea?
ZOLTAN SZALLASI:
Ajungem acolo.
PUBLIC: OK.
ZOLTAN SZALLASI: Dacă... ei
bine, este o
intersensibilitate relativă la valorile
individuale ale parametrilor
pentru întreaga rețea.
Cam asta e definiția.
Deci ai o rețea.
Acum mai trebuie să
pui o altă întrebare.
Cum se
comportă cu adevărat această rețea?
Deci, în esență, întrebarea ta
este, care este această ecuație aici?
Și în cele mai multe cazuri, ceea ce
cred oamenii este --
și acestea sunt singurele modele
care au fost într-adevăr folosite într-
un fel într-un fel
realist pentru a descrie
sistemele biologice --
este doar utilizarea
ecuațiilor diferențiale obișnuite.
Desigur, există și
alte moduri de a face.
Puteți utiliza
ecuații diferențiale pentru pași discreti.
Ideea aici este că acestea
sunt sisteme deterministe.
Deci întrebarea este, este biologia
un sistem determinist?
Sau este adevărat că o
descriere deterministă
a rețelei biologice
vă va oferi
ceva semnificativ?
Sistem determinist,
știți cu toții ce este.
Există un singur rezultat de la
o setare anterioară a unui parametru.
Dar biologia, după cum știm,
cel mai probabil nu este atât de
deterministă.
De fapt, știm cu
siguranță că calculele individuale de biologie
sunt
întotdeauna stocastice.
Este o altă întrebare cum
se comportă rețeaua biologică.
Dar pentru
reacțiile individuale,
știți că aveți
foarte puține molecule -
mai puțin de 400 de
factori de transcripție într-un nucleu.
Destul de departe de
o soluție rapidă.
Reacția poate fi adesea lentă.
Deci, există toate semnele distinctive
ale reacțiilor stocastice cu
care inginerii chimiști
sunt prea familiarizați.
Deci, în acest caz, trebuie să
faceți diferite tipuri de modelare.
Doriți să utilizați
ecuații diferențiale stocastice
în care aveți un fel
de eroare stocastică
în ecuațiile diferențiabile -
ceea ce este un fel de înșelăciune.
Adevărat este ceea ce a prezentat
Gillespie cu mult timp în urmă...
acum 30 de ani.
Ei fac de fapt o
modelare stocastică a reacțiilor chimice individuale
.
Acesta este lucrul care este
de fapt cel mai aproape de realitate.
Desigur, problema este că
calculul este atât de dificil.
Este atât de intens.
Și există... dacă nu
există un motiv întemeiat pentru care
trebuie să faceți
acest tip de modelare,
atunci aceasta nu este cu adevărat
o abordare economică.
Acum există și alte trucuri pe care
oamenii încearcă să le facă.
Așa cum John Doyle
încearcă la Caltech
cu [INAUDIBLE] care s-a
întors de la pensie, să facă
ceva numit un salt înalt.
Deci, aceasta este ca o
descriere cu adevărat detaliată
a modului în care lucrurile se
lovesc unele de altele
și cum se
dezvoltă reacțiile chimice.
Acum poți ghici unde
va
fi reacția, să zicem 10 pași?
Puteți spune ce se va
întâmpla într-un singur pas
dacă faceți o modelare stocastică.
Poți ghici ce se
întâmplă în 10 pași?
Deci încearcă
să înșele și
încearcă să vadă dacă...
dacă te gândești la
fel, ODE va
descrie foarte simplu
ce se va întâmpla.
Ecuația stocastică
va sări în jurul
asta într-un fel și
veți avea rezultate alternative
ale aceleiași reacții.
Cu saltul înalt, ceea ce
încearcă ei să vadă... pur și
simplu sar
de aici pe aici.
Și trebuie să fie sigur--
care este probabilitatea
ca sistemul să
fie în această stare, să
zicem 10 unități de timp,
sau ceva de genul acesta?
Deci, aceasta este, din nou, o
întrebare larg deschisă.
Marea întrebare este, oare acesta este cu
adevărat un lucru important,
că ne gândim la
biologie și o modelăm
într-un mod stocastic?
Acum, permiteți-mi să
vă arăt un exemplu
din experimente reale care
arată că, da, este important.  A
existat un experiment foarte frumos
în care au creat
o plasmidă din două proteine.  Au
fost etichetate cu
două GFP-uri diferite.
Și acesta a fost un experiment foarte atent
controlat,
când două proteine
au fost traduse.
Pe aceeași plasmidă în
fiecare bacterie
și totul a fost
determinat de expresia genelor
de către aceiași, foarte
aceiași promotori.
Și totul era, în principiu,
identic în fiecare celulă.
Deci, ceea ce v-ați aștepta
în exprimarea relativă
a acestor proteine ​​ar trebui să fie
același în fiecare celulă.
Deci ar trebui să arătăm același tip
de amestec de roșu și verde.
Deci asta era așteptarea.
Și în loc de
asta, ceea ce vedeți
este că există celule foarte roșii, foarte
verzi și galbene, care
arată că celulele individuale
vor alege o
cale sau o cale foarte diferită.
Deci vor exista celule care
vor avea mult mai mult din una
dintre proteine
decât celelalte,
deși totul
a fost identic - atât
cât putem controla
experimental.
Știm că stocastica
este importantă.
Știm că probabil
diferențierea
este determinată de specificitate.
Aveți o celulă părinte
și, după divizare,
aveți două celule care
vor merge pe
două căi complet diferite.
Unul rămâne o
celulă stem, celălalt tip
merge în direcția opusă.
Și asta ar putea fi
doar determinat de
modul în care anumite proteine
sunt distribuite aleatoriu
între cele două celule fiice
în timpul diviziunii celulare.  Se
știe de fapt că pentru
mulți pași de diferențiere,
probabil decizia dacă
o celulă merge într-un sens sau altul
va fi un
proces stocastic.  Nu știm
dacă acest lucru este
important pentru modelarea
ciclului celular, a creșterii celulelor și a
altor caracteristici.
Da?
PUBLIC: Poate fi
o întrebare prostească.
Dar cum
definiți stocascul?
Este doar aleatorie sau...
ZOLTAN SZALLASI: Oh, este
o întrebare foarte bună.
Deci... într-un fel...
OK.
Cum ai defini
stocasticitatea?
Din nou, aceasta este
reprezentarea
cunoștințelor științifice.
Așa că descriem temperatura
cu un singur număr,
deși știți
foarte bine că...
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI: Da, aveți
energii cinetice individuale
ale tuturor moleculelor.
Deci, dacă ai multe molecule,
nu prea contează.
Dai temperatura.
Dacă aveți 10 molecule,
întreaga problemă este foarte diferită.
Deci stocasticitatea
este că coborâți
încă un nivel de
detaliere
a
reacțiilor individuale, care se va întâmpla
cu o anumită probabilitate.
Deci o puteți numi
aleatorie, dar ideea
este că majoritatea acestor
lucruri, așa cum înțelegem noi, se
vor întâmpla cu o
anumită probabilitate.
Deci, descrierile probabilistice ale
reacțiilor moleculare individuale
sunt mult mai precise și
mult, mult mai apropiate de realitate
decât
ecuațiile diferențiale continue sunt
drăguțe și au fost
inventate de Newton-Leibniz
pentru a face lucruri utile.
Dar nu cred că nici măcar
ei au crezut că aceasta este
o opinie exactă-- ei bine,
probabil că au crezut--
dar de mult timp,
știm că aceasta nu este o
descriere foarte exactă a--
cu siguranță nu de la
chimia cuantică și fizica
este în jur.
Deci, odată ce ai o
descriere și te
hotărăști în ce direcție să mergi, așa că
acest diapozitiv doar ți-a arătat
că avem dovezi
că stocasticitatea
este prezentă în biologie.
Avem o mulțime de dovezi.  Am
arătat doar ca
un experiment.
Dacă merită
făcut pentru modelare
și nu mergi cu toate acestea,
aceasta este o întrebare deschisă.
Probabil că va
determina care...
nu, care este întrebarea ta.  De
aceea este foarte
important să formulați
întrebarea în mod corespunzător.
Acum, odată ce te-ai decis...
deci ai rețeaua,
topologia, parametrii cinetici,
ecuațiile, totul.
Apoi începeți
să rulați simulări
și să vedeți ce se întâmplă.
Așa că permiteți-mi să arăt acest exemplu
că-- de fapt, acesta
poate descrie anumite
fenomene biologice.
Și de fapt puteți
formula ipoteze utile pe
baza acestui lucru.
Acesta a fost ceva numit
transport nucleocitoplasmatic.
Aceasta este o
reacție activă în sine.
Proteinele intră în nucleu
și nu pot ieși.
Și asta este de fapt determinat
de această
rețea de reglementare sau dinamică care
implică un grup de proteine.
În esență, această
proteină este proteina Rand,
care este o reacție a proteinei G.
Deci folosește GTP ca energie.
Este o reacție activă.
Acesta este ceea ce
mută de fapt lucrurile
în și afară din citoplasmă.
Când oamenii au început să se
gândească la modelare,
au o presupunere puternică --
toată lumea o face -- că, dacă
aveți o rețea care
nu este foarte stocastică, aceasta este
suficient de izolată
de restul
rețelei și o înțelegem
suficient de bine, atunci
probabil că  rețeaua
poate fi descrisă destul de bine
cu un model matematic.
Și probabil că puteți face
predicții destul de bune pe baza asta.
Deci, acești oameni
care au făcut acest experiment, au
fost experți în sistemul de
transport nucleocitoplasmatic
.  De
aceea știau
că probabil că
nu erau atât de multe
locuri goale în această rețea.
Deci, ce au făcut... au
luat toți
parametrii cinetici.  Au
măsurat-o deja de
mai multe ori.
Aceasta nu este o
rețea atât de mare.
Au creat asta și au
început să facă măsurători.
De fapt, au
măsurat destul de bine -
destul de precis - cât de repede
intră proteinele în nucleu.
Acesta este nucleul.
Este gol și apoi
intră în nucleu.
Așa că o pot măsura
destul de precis.
Deci, prima întrebare pe care o
aveți, modelul
produce serii temporale de
diagrame care alimentează datele?
Și au făcut toate
aceste experimente.
Și acestea sunt măsurătorile
și acestea sunt predicțiile.
Și da, se părea
că modelul a
produs descrieri destul de bune - descrieri
destul de precise
.
Deci este o veste bună.
Acum următoarea întrebare pe care o
pui este, OK.
Descriu un anumit
cadru experimental,
dar este modelul robust?
Și cât de sensibili
sunt parametrii?
Adică, dacă aveți
raportul corect de parametri
și măsurători --
sunt sigur că înțelegeți
acest lucru -- puteți oricând să
suprainstalați sistemul.
Puteți găsi întotdeauna un
set de parametri care
vă vor oferi rezultatul potrivit.
Acum este ceva util?
Probabil ca nu.
Pentru că asta
ai vrea să prezici.
Ce se va întâmpla dacă
luați o setare de parametri foarte diferită
?
Sau ai aplicat un nou medicament
sau un tratament combinatoriu?
Deci ceea ce fac acești oameni - și
în acest caz trebuie să faci --
este să verifice sensibilitatea.
Deci robustețea înseamnă că
verificați rezultatul
comportamentului
sistemului -- orice măsurați.
De exemplu, în acest caz,
cât de rapidă a fost dinamica în care
lucrurile intră
în nucleu.
Și începeți să vă jucați
cu fiecare parametru
și să puneți întrebarea că,
în ce interval de parametri
aveți în continuare
același rezultat - să
spunem cu o eroare de 10%?
Deci acestea sunt toate
setările parametrilor -
acestea sunt
perturbări individuale.
Acestea sunt perturbări
ale parametrilor individuali
în același timp
care vă dau în continuare
același rezultat
cu o eroare de 10%.
Și deci acesta este următorul pas.
Și dacă ești...
vezi asta, ei bine,
arată destul de bine.
Apoi începi să ai încredere că
descrierea ta este destul de robustă.  Asta e
tare.
Următorul lucru pe care
trebuie să-l faceți
este de fapt, poate modelul
să producă ceva util,
de exemplu, o
ipoteză testabilă?
Și asta au făcut tipii ăștia.
Așa că ei au spus, ei bine,
modelul ar
prezice că dacă
dobori această proteină RCC-1 care
ajută RAM să-și îndeplinească
funcția, atunci
trebuie să se comporte
într-un anumit fel.
Și asta au făcut.  Au
folosit
mutantul sensibil la temperatură
pentru a elimina această proteină.
Și aceasta este
dinamica sau cinetica măsurată
a proteinelor care intră în
nucleu după distrugere.
Și acesta este simularea.
Deci, în acest caz, de fapt,
acesta descrie sistemul
destul de bine după ce introduci
o perturbare foarte profundă -
dobori o proteină.
Deci, aceștia sunt
pașii cheie pe care doriți să-i faceți
în cazul următoarelor.
Și dacă aveți toate aceste
lucruri, atunci puteți presupune --
sau aveți de fapt -- puteți
avea încredere destul de mare
că modelul dvs. descrie cel
puțin subrețeaua
destul de bine.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
modelul de predicție [INAUDIBIL]?
ZOLTAN SZALLASI: Ei bine,
aceasta este partea din...
Te pierd.
Mulțumesc.
Aceasta este simularea, pe
care o aveți în partea de jos.
PUBLIC: OK, cred...
Presupun că...
ZOLTAN SZALLASI: Deci aveți
două stări de simulare, nu?
Acea proteină RCC-1
este prezentă sau absentă.  Deci
asta ai acolo.
Și de fapt
măsori aceste lucruri
în prezența sau
absența RCC-1.
PUBLIC: Așadar, ești
capabil să prezici cum--
fără să vorbești efectiv
cu examinatorii-- ce va
fi înainte să
faci
experimentul sau [INAUDIBIL]?  Tot
spuneai, cum ar fi...
poți să
prezici acea curbă
fără a modifica din nou
parametrii?
ZOLTAN SZALLASI: Aceasta nu este
modificarea parametrilor.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI:
Tu construiești modelul,
verifici robustețea.
Și atunci nu
mai atingi modelul.
Dreapta?
Apoi începi să faci
experimente in silico, spunând,
cu RCC-1, cum se
comportă sistemul?
Și apoi măsori de fapt
dacă predicția a fost
corectă.
Și după ce ai terminat cu cinci
dintre aceste experimente, spui,
am un model destul de bun.
Așa că pot începe să mă joc cu
chestia asta și să pun întrebări.
Introduceți
modificări aleatorii -- care este
modelul care va
accelera?
Și apoi
modelul in silico
vă va oferi anumite răspunsuri
și apoi le puteți testa.
Dar ideea este-- și acesta
va fi ca ultimul diapozitiv
din această prelegere--
că încercați să
grăbiți procesul de descoperire aici.
Desigur, de fiecare dată
trebuie să faci experimentul.
Dar puteți trece printr-
un număr mult mai mare
de experimente posibile
in silico decât in vitro
sau in vivo.
Așa că este un fel de... Am
introdus acest concept
de măsurare a robusteții.
Robustețea este
insensibilitatea relativă
a unei rețele la parametri.
Și asta va
răspunde la întrebarea
că aceasta este o
rețea relativ mică.
Erau încă
câteva panouri de parametri.
Dar ce
încearcă oamenii să facă...
și există companii
care încearcă să facă asta.
Există o companie pe care
prietenii mei au început-o acum cinci ani.
Se numește G Network Sciences.
Ei sunt fizicieni,
fizicieni în stare solidă.
Și ei spun, ei bine, putem
modela lucruri foarte mari.
Și tipii ăștia
construiesc de fapt rețele
de ordinul a 1.000 sau
2.000 de lucruri care interacționează --
parametri, proteine.
Ei folosesc
ecuații diferențiale obișnuite
și vor face
modele înainte -- simulări directe.
Dar dacă te gândești la
toată această problemă de robustețe
sau de potrivire în rețea, de
potrivire a parametrilor, ei bine, va
fi o problemă.
Acestea sunt datele din seria temporală
prezise de model.
Și chiar poți să faci
măsurători pe aceste lucruri,
nu?
Deci puteți începe să vedeți cât de
bine se potrivesc simulările cu
datele experimentale.
Acum, dacă vă gândiți bine,
aveți foarte mulți parametri aici.
Ai mii
de parametri aici.
Și se pot schimba în
tot felul de combinații.
Deci, atunci când încercați să vă potriviți
modelul la datele experimentale,
dacă slăbiți aici,
trebuie să strângeți acolo.
Deci, acesta este un lucru foarte,
foarte complicat...
informaticienii vor
înțelege imediat.
Aceasta este o
condiție insolubilă.  Ei
bine, de fapt, dacă
vă gândiți,
acești parametri au doar două
valori care vor fi
și aveți n parametri.
Atunci prin ce trebuie să treci...

exhaustiv [INAUDIBIL].
Deci nu este realizabil.
Așa că folosesc, de asemenea,
algoritmi genetici de urme sau altceva.
Dar nimeni nu are nicio idee
în acest moment despre peisajul
acestui spațiu de parametri.
Este ca... chiar ai
anumite stări optime?
Sau este un fel de optimă locală
și doar ne jucăm
cu aceste lucruri?
Și ți-ar plăcea să
știi aceste lucruri
înainte de a avea încredere în modelul tău.
Deci te poți juca și poți face
căutări relativ exhaustive
pentru rețele mici.
Dar apoi începi să intri în
tărâmul rețelelor de dimensiuni realiste
de 1.000 de parametri.
Nu ai idee ce ești...
unde ești.
Deci asta este ceea ce răspunde la
întreaga problemă a robusteței.
Dacă înțelegem ce
înseamnă robustețea în această rețea,
poate că nu
trebuie să vă faceți griji atât de mult cu
privire la valorile reale ale parametrilor
.
Pentru că în anumite
intervale, sistemul
trebuie să se comporte exact în același mod.
Da, asta știm cu toții.
Și există unele
dovezi pentru asta.
Așa că a fost o lucrare foarte drăguță
de la Gary O'Dell când au
luat toate
cunoștințele pe care le avem
despre rețeaua prioritară [INAUDIBLE]
a [INAUDIBLE]..
Așa că acestea sunt toate
cunoștințele pe care le cunoaștem.
Acestea sunt toate proteinele
care joacă un rol în el și toate
interacțiunile de reglementare.
Și ei descriu aceste
lucruri și au pus toate acestea
în MATLAB și
încep să se joace cu asta.
Și ce au găsit... au
găsit două lucruri izbitoare.
Una este că, dacă
aveți această rețea,
valorile parametrilor
nu contează în esență.
În intervalul de la două până la
trei ordine de mărime,
puteți modifica orice
setare de parametru.
Încă aveți același rezultat.
De asemenea, această rețea s-a
comportat într-un mod robust
numai dacă ați introdus două
interacțiuni de reglementare -
acești doi tipi.
Și când s-au uitat
mai atent, au găsit de fapt
dovezi că
acestea sunt acolo.
Deci,
mesajul important al acestei lucrări
a fost că poate că
topologia este cea care va
determina modul în care
se comportă rețeaua.
Oamenii au încercat -
ca Andrew Murray
aici la Harvard - au încercat să
deconvoluționeze rețeaua.
Una dintre întrebări este că,
dacă aveți o rețea care este
robustă, funcționează aceasta exact
în același mod pe care îl
înțelegem în teoria controlului?
Deci ai modele,
redundanță, bucle de feedback.
Sau există o altă
topologie interesantă în joc pe
care evoluția
a dezvoltat-o ​​sau inventată.
Așa că încearcă să facă asta, dar
totuși... sensul acestui studiu a
fost că
valorile parametrilor se pot schimba foarte mult
și încă aveți
același rezultat.
Deci, dacă acest lucru este valabil pentru
multe rețele biologice,
rețele mari -
și acesta este de fapt
modul în care este întotdeauna
proiectat, deși
va dura
multă muncă și multă

confirmare independentă, atunci
nu trebuie să vă faceți
atât de mult griji pentru  adaptarea
parametrilor individuali
odată ce înțelegeți
tipologia și
aveți un fel
de câmp aproximativ despre
parametrii individuali.
Deci sunt vești bune.
Și, de asemenea, că ar
putea face predicții - ar
putea face predicții.
Deci robustețea una dintre
proprietățile cheie ale unui organism de legătură.
Și... oh, acesta este genul
de definiție semi-oficială.
Și bine, deci cum funcționează asta?
După cum înțelegem, robustețea
este derivată din teoria controlului.
Avion Jumbo, trei lucruri...
avem bucle de feedback,
avem redundanță
și aveți un design modular.
Dacă aplicați aceste lucruri
în combinația potrivită, în modul
corect, implicând multe
și multe matematici complicate,
atunci probabil că aveți
un sistem foarte robust.
Nu știm dacă
avem un alt design
la lucru în biologie.
În principiu, este posibil.
Există o mulțime de
probleme ridicate, cum ar fi - s-a
ridicat că dacă
aveți o distribuție paralelă
a interacțiunilor de reglementare,
dacă vă gândiți la această descriere a graficului -
cum ar fi rețele neuronale mici.  S-
ar putea să fi auzit
multe despre aceste lucruri.
Acum, aceste lucruri
nu se traduc în niciun fel
în presiune dinamică.
Deci nimeni nu știe dacă
acest lucru are sens sau nu.
Dar doar vă arunc ceva
care, poate, da.
Poate că dacă aveți o
distribuție paralelă
sau interacțiuni de reglementare,
atunci poate că aceasta
va fi cheia - sau
un fel de design.
Nimeni nu înțelege cu adevărat
de ce funcționează World Wide Web.
Nu ar trebui să funcționeze.
Funcționează, dar nimeni nu
înțelege de ce.
Există câteva idei, dar
nimeni nu poate descrie cu adevărat
dinamica.
Și nu ar trebui să
funcționeze așa cum este descris.
Nimeni nu știe dacă asta ar putea fi
deconvolut pentru a descrie
munca World Wide
Web, de ce funcționează --
în aceste categorii,
în acești termeni,
sau există o parte dintr-un principiu
evolutiv de auto-organizare care
funcționează
acolo.
Mulți oameni precum [INAUDIBLE]
și alți oameni
care pariază pe
acestea cred că
există un fel de principiu de auto-organizare a
evoluției la lucru
aici.
Nimeni nu înțelege în
termeni reali ce înseamnă asta.
Dar, după cum înțelegeți,
există un fel
de problemă filozofică sau
religioasă
aici, că
există o teorie a controlului,
deoarece un inginer
alcătuiește un sistem robust
și există evoluție.
Cele două lucruri sunt
în esență la fel sau
există o diferență?
Deci, cum poți folosi robustețea?
Puteți exploata
acest lucru pentru biologie.
Sunt oameni foarte drăguți
de la [INAUDIBLE] care au făcut--
de fapt au luat din
nou Drosophila.
E cam interesant.
Proteinele morfogene osoase
care vor spune celulei dumneavoastră în ce
mod să se dezvolte sau nu
sunt distribuite spațial
într-un mod bine determinat.
Deci, de exemplu,
aceasta este o proteină.
Acesta este
oul întreg de Drosophila.
Unele proteine ​​sunt exprimate
doar pe linia mediană.
Deci aceste proteine
vă spun care este partea de
sus, ce este față, spate,
ventral, dorsal, median,
lateral, la un animal.
Deci, dacă te gândești la asta...
dacă te uiți la chestia asta,
e ciudat.
Te-ai aștepta ca lucrurile
să se răspândească.
Deci, cum se poate întâmpla acest lucru?
Aceasta este ca o
distribuție reală.
Aceasta este
distribuția laterală centrală.
Deci, cum se poate întâmpla acest lucru?
Deci acestea implică
foarte, foarte puține proteine ​​--
trei sau patru --
și descriu asta într-
un fel unidimensional.
Deci se cam
desfășoară în animal.
Deci aceasta este distribuția
ca central și lateral.
Și ce au făcut ei... ei
bine, asta
știm despre acest sistem.
Nu știm parametrii... cam
nu.
Dar haideți să generăm un număr foarte mare
de rețele aleatorii.
Ei generează 60.000 de
rețele aleatorii.  O
poți face, sunt o
rețea relativ mică.
Câteva
ecuații diferențiale -- ecuații
diferențiabile parțiale
.
Și apoi puneți o întrebare: care
sunt caracteristicile comune
ale tuturor
rețelelor robuste față de cele
care nu sunt robuste?
Și au venit cu o
mână de observații.
[INAUDIBLE], care este o
proteină, nu difuzează.
[INAUDIBLE], care este o altă
proteină, nu este tocată.
Chestia asta trebuie să se strice.
Și doar
distribuția observată este robustă.  Nu a
existat nicio distribuție
care să fie ca plată și robustă.
Și vorbim despre
un număr foarte mare --
zeci de mii de
rețele generate aleatoriu care au
păstrat cablarea generală --
topologia -- dar
valorile parametrilor au fost modificate aleatoriu.
Așa că au venit cu
aceste două ipoteze.
Și a arătat că
doar
rețelele robuste trebuie să
aibă aceste caracteristici.
Și, de fapt, au
putut
verifica experimental acest lucru, ceea ce
este foarte, foarte frumos.
Deci, din nou, ideea este
că vă puteți juca
cu aceste rețele, întrebați
care este caracteristica comună
a rețelelor robuste și
asta vă va ajuta --
asta vă va învăța ceva
despre biologia actuală
.
Deci, acesta este un fel de modelare
bazată pe toate
rețelele reale de ecuații diferențiale.
Acum știți cu toții că
până când nu înțelegem--
înțelegeți că până când nu
înțelegem cu adevărat cum va funcționa
ajustarea parametrilor

și cum funcționează sistemul, nu putem
face
modelări la scară foarte mare.
Dar au existat și alți oameni care
au adoptat abordări alternative.
Și ei au spus, ei bine, poate putem
înțelege ceva
despre
topologia generală a rețelelor
dacă luăm modele foarte grosiere,
cum ar fi rețelele booleene.
Genele sunt activate și oprite și se
reglează reciproc.
Și [INAUDIBLE] și [INAUDIBLE]
Glass, au început în anii '60
și s-au jucat
cu asta.
Și au scris cărți interesante
și au devenit foarte populare.
Și nu făceau cu adevărat parte
din știința experimentală reală,
dar totuși au
produs câteva sugestii foarte interesante
care se întorc în
continuare.
Așa că permiteți-mi să menționez pe
scurt câteva lucruri aici.
Pentru că așa cum am spus,
aceste lucruri --
aceste
rețele booleene -- nu au avut niciodată
nimic de-a face cu
descrierea reală a biologiei.
Sunt foarte, foarte
departe de asta.
Și aia au fost anii ’60, ’70 – au
făcut erori uriașe
în analiza lor.
Ei au subesantionat foarte mult
spațiul de expresie a genelor
și așa mai departe.
Dar au introdus
câteva concepte
care nu erau tocmai
noi, dar au arătat
că este un lucru important.
Că dacă ai
o rețea booleană,
lucrurile se pornesc sau se
opresc unele pe altele,
atunci este o
rețea deterministă.
Apoi, în funcție de
numărul mediu de intrare
pe genă sau pe
parametru, sistemul
poate afișa un
comportament haotic sau organizat.
Comportamentul haotic înseamnă
că sistemul
continuă să rătăcească în
întreg spațiul de expresie a genelor.
Comportamentul organizat înseamnă
că aveți cicluri limită
sau atractori -- cicluri limită
în ecuații diferențiale continue
, iar în
rețelele booleene, aveți atractori.
Ceea ce înseamnă că
nu contează cu adevărat
care este
setarea inițială a parametrilor, în ceea ce
privește activarea sau dezactivarea genelor individuale.
Sistemul tinde să
cadă spre atractori.
Acest lucru nu este nou.
Pentru că oamenii știau
că acest lucru există.
Dar conceptul că
acești atractori se
pot comporta sau pot afișa
proprietăți foarte robuste
este încă foarte important.
Acum este acest lucru important sau nu?
Și apoi, în acel
moment, [INAUDIBLE] ----
este un tip foarte interesant.
Adică doar... știi, el
nu a făcut niciun experiment.
În anii '70 a venit
cu un set de hârtii.
Și este
foarte distractiv din punct de vedere intelectual, ceea ce a făcut.
El a sugerat de fapt că
stările de diferențiere
sunt în esență
atractori diferiți.
Și în timpul
transformării maligne,
dezvoltarea celulelor canceroase
trece de la un atractor normal
la unul malign -
un nou atractor.
Și atunci ei vor rămâne
acolo orice faci.
Sau trebuie să schimbi
multe lucruri
pentru a reveni la normal.
Acum ar putea exista unele
dovezi că acest lucru este de fapt adevărat.
Ai auzit despre
măsurătorile expresiei genelor.
Și ceea ce a făcut grupul [INAUDIBLE]
, au luat
mostre de cancer de sân de la
pacienți înainte de tratament,
după tratament și din
metastaza aceleiași tumori
la aceeași pacientă.
Și au măsurat
perechile de expresie genetică.
Și apoi... dacă te
uiți la cancer... s-
ar putea să fi auzit despre el
sau s-ar putea să fii conștient de asta... [
INAUDIBIL]
genom complet încurcat...
cromozomii se recombină într-un
mod complet aleatoriu.
Și te-ai aștepta la asta
, da, aceeași tumoare se
va schimba foarte mult.
Ei bine, pe baza acestui lucru, se pare
că nu este cazul.
O tumoare la un anumit
pacient va
fi întotdeauna foarte, foarte
asemănătoare cu tumora
aceluiași pacient, având în vedere
un moment diferit de timp
sau în timpul metastazei,
orice ați face.
Este cam la fel...
PUBLIC: În ceea ce
privește expresia genelor.
ZOLTAN SZALLASI: În
ceea ce privește expresia genelor,
îmi pare rău,
perechile de expresie genetică.
Și vor fi foarte
diferiți de altcineva.
Deci, se pare că odată ce
o tumoare se dezvoltă,
găsește o nouă stare stabilă, va
rămâne acolo.
Nu va rătăci.
Și acum există o mulțime
de dovezi... ei bine,
laboratoare diferite lucrează cu
linii celulare diferite.
Și anumite linii celulare
care au fost stabilite
de mult timp și,
cu excepția cazului în care introduci modificări
genetice foarte uriașe
, ele sunt
destul de asemănătoare între ele.
Ele sunt întotdeauna
mult mai asemănătoare
între ele decât,
să zicem, orice altceva.
Așadar, se pare că
rețeaua genetică -
și acest gen de sens -
găsește o nouă stare stabilă și robustă.
Și apoi tinde să
rămână acolo, deoarece dacă
faci acele
mici perturbări individuale,
sistemul nu se poate repara singur.
Deci, acest lucru este destul de
asemănător cu ceea ce au sugerat ei.
Ai atractori puternici.
Acum, este acest lucru util?
Nu această reprezentare...
nu știm.
Dar puteți pune întrebări de
genul, câte perturbări
trebuie să introduceți pentru a
conduce sistemul de la un
atractor la altul?
Și dacă arată că
pentru o rețea mare,
nu o poți face cu mai puțin
de 100 de perturbări,
ei bine, asta ar sugera o
strategie terapeutică foarte diferită
decât dacă o poți face cu una.
Sau ce lucruri
trebuie să le schimbi -
lucruri care sunt foarte conectate
sau intermediare?
Deci, puteți de fapt... aceste
reprezentări ar putea să vă învețe
ceva despre
robustețea rețelei.  De
aceea am vrut
să menționez asta.
De asemenea, vreau să vă avertizez
despre câteva lucruri,
cum ar fi, când vorbim
despre modelare,
vorbim întotdeauna
despre o singură celulă.
Ce se întâmplă în acea
celulă și în ce mod se va
dezvolta?
Și nu ar trebui să uităm că
indiferent de măsurătorile pe care le faci,
lucrezi întotdeauna cu
date medii ale populației.
Acest tip de duce înapoi la
această problemă de stocasticitate.
Și permiteți-mi doar să vă arăt acest
mic experiment foarte drăguț
al lui James Ferrell,
când au măsurat
activitatea Jun Kinazei a
ovocitului individual de xenopus.
Și, de fapt, a trebuit să facă el
însuși tot acest experiment,
deși este ca un profesor
titular bine stabilit
, pentru că
nu a fost niciun student în laboratorul său
care să fie dispus să facă
următorul experiment.
Deci, ceea ce au făcut a fost că au
măsurat activitatea Jun Kinazei
pe tratamentul cu progesteron.
Aceasta este curba de răspuns la doză
într-o populație
de ovocite de xenopus.
Și ceea ce s-a întâmplat este că--
arată această curbă de
răspuns la doză foarte frumoasă
și coeficientul 1.
Acum problema a fost că
acest lucru era foarte departe de ceea ce
credea el că este cazul.
Și așa a cerut
unora dintre studenți
să măsoare efectiv activitatea
Jun Kinazei
pe ovocite individuale.
E multă muncă.
În loc să rulați un
singur [INAUDIBLE],
trebuie să rulați 100 de
[INAUDIBLE] diferite
pentru ovocite individuale de xenopus.
Așa că a început să ia
ovocite individuale și să experimenteze.
Și de fapt avea o
presupunere foarte puternică la
ceea ce se aștepta.  De
aceea a
investit tot timpul.
Dar ceea ce a descoperit este că
pentru un ovocit individual,
ele sunt fie întotdeauna
inactivate, fie activate,
cu o curbă de răspuns la doză foarte clară -
cu un coeficient [INAUDIBIL]
de aproape 100. A
avut o
buclă puternică de feedback pozitiv acolo.
Deci, ideea este că ceea ce
vezi aici este ca o medie.
Deoarece fiecare ovocit este activat
la o concentrație ușor diferită
.
Dar ceea ce aveți
într-un singur sistem
este o
buclă puternică de feedback pozitiv.
Așadar, atunci când faci și
descrii un sistem și când
încerci să faci
inginerie inversă,
dacă mergi cu
date medii ale populației, inginerie
inversă

vă va oferi un coeficient [INAUDIBIL]
de 1
și un fel de descriere
că aceasta este ceea ce  realitatea este.
Și asta ar
trebui să faci pentru modelarea ta
dacă vrei să descrii
corect sistemul.
Dreapta?
Deci, acesta este un fel de alt
avertisment cât de complicată
este biologia, că cele mai multe măsurători pe care le
facem acum
măcina o mulțime de celule.
Și faci un fel de
măsurare a mediei populației.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: S-ar putea
presupune că [INAUDIBIL]?
ZOLTAN SZALLASI: A, da.
De fapt, a deconvolut și
apoi a publicat o altă lucrare.
El a arătat exact de ce ai
asta.
Și există un
parametru de feedback pe care îl puteți modifica
și puteți arăta de fapt că
puteți
schimba complet curba de histerezis.
PUBLIC: Din nou, este foarte
asemănător cu ceea ce [INAUDIBIL]
stabil [INAUDIBIL].
ZOLTAN SZALLASI: Da.
PUBLIC: Și ca
inducție înaltă [INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Absolut.
PUBLIC: Și
inducție scăzută [INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Absolut.
Diferența este
că aceasta este o rețea reală.
Și ce fac tipii ăștia
, l-au pus.
Da, și asta
face Jim Collins la BU.
Băieții ăștia... James
Ferrell a făcut-o
pentru o
rețea existentă și [INAUDIBIL]
a modificat acel
parametru individual de feedback.
Noi am văzut asta.
Deci asta a fost un fel de
modularitate, iar aceasta
este
bucla de feedback pozitiv aici.
Este cam deconvolut aici.
Este important sa
intelegi sau nu?  Ei
bine, acesta este
ceva foarte simplu,
dar acest lucru ar putea fi foarte
util pentru dezvoltarea medicamentelor.
Pentru că conceptul este simplu.
Nu doriți să
proiectați un medicament care
va interfera cu
ceva din interiorul unei
bucle de feedback.  De
aceea este o buclă de feedback.
Deci, dacă păstrați o
intrare acolo, asta se
cam duce la scurgere.
Deci, dacă înțelegeți
această rețea
și înțelegeți că aveți
bucle de feedback, doriți--
asta vă va oferi
indicații foarte puternice
unde să proiectați medicamente-- unde
să interferați cu sistemul,
pentru că are sens.
În celălalt caz, când vă
aflați într-o buclă de feedback,
nu are sens
să depuneți prea mult efort.
OK, ultimul lucru pe care
vreau să-l menționez
este modelele bazate pe constrângeri.
Deci aceste lucruri sunt rețele dinamice foarte,
foarte, foarte complicate
și
sunt multe probleme implicate.
Și este un fel de
modalitate simplă sau inteligentă
de a face o comandă rapidă și de a
învăța ceva despre biologie
cu mult mai puțin efort?
Și acestea sunt
modelele bazate pe constrângeri.
Acest lucru, în esență, nu există
nimic,
sunt ca
analize [INAUDIBILE]
și aceste lucruri
există de secole
pentru inginerii chimiști.
Și sunt utile
pentru anumite lucruri.
Ele sunt în esență
versiunea îmbunătățită a Legii lui Kirchhoff, care
afirmă că, dacă aveți o
rețea metabolică, de exemplu,
atunci orice intră într-un
nod, trebuie să iasă.  În
caz contrar, sistemul
va exploda
sau acel metabolit
va dispărea.
Acestea nu sunt lucruri dinamice.
Tot ceea ce descrieți este că
la fiecare
nod de metabolit, fluxul net
trebuie să fie zero.
Și apoi aveți un set
de ecuații liniare.
Și, desigur, de obicei
aveți mult mai mulți
parametri decât
ecuații liniare.
Cel puțin asta poate
începe o întrebare.
Și asta este ceea ce
grupul [INAUDIBLE]
a făcut de
ceva vreme și au
făcut lucruri foarte interesante.
De exemplu, ei au arătat că,
dacă acesta este ca conul de flux--
adică, sunt sigur că--
cei din
inginerie chimică sunt familiarizați cu--
asta vă oferă--
sub conul de flux,
aveți toate
soluţiile posibile sau permise.  Adică
poți--
deoarece aveți mai mulți
parametri decât ecuații,
există multe
combinații diferite ale parametrilor
care vă oferă soluția.
Deci animalul poate trăi
întotdeauna sub acest--
oriunde sub
acest flux [INAUDIBIL]..
Lucrul interesant pe care l-au emis
ipoteza
este că evoluția se optimizează.
Cu alte cuvinte, animalul va
trăi pe margine.
Produceți energie maximă cu o
anumită cantitate de oxigen.
Și de fapt au măsurat-o.  Au
luat
rețeaua metabolică a E. coli...
asta este destul de bine descris.
Aveți în esență
întreaga rețea de E. coli în jur
și o puteți descărca
și vă puteți juca cu asta.
Și asta este destul de bine cunoscut.
Și asta este simplu,
doar ecuații liniare.  O
rezolvi și
apoi ai o idee care
sunt
combinațiile de parametri permise.
Acestea sunt
combinații foarte simple.
Deci acestea sunt doar
numere stoichiometrice,
câte lucruri
intră și ies.
Și apoi măsori pur și simplu
că, dacă măsori
aportul de oxigen sau
sursa de energie pentru creștere,
cât de repede este produsă masa?
Cât de repede va crește animalul?
Ei arată că
trăiește mereu la limită,
deci se optimizează.
Și atunci treci
de la o sursă de energie
la alta.
O să găsească
cealaltă margine.
Și dacă faci experimentul de
10 ori diferite,
animalul va lua
rute foarte diferite pentru a ajunge acolo.
Dacă continuați să luați puncte de serie cronologică
în timpul dezvoltării,
veți găsi un nou avantaj.
Dar
ajunge mereu la noua margine
și va găsi acea
nouă condiție stabilă de creștere optimă
.
Deci, aceasta este de fapt
foarte interesantă,
deoarece aceasta este o
descriere complet non-dinamică.
Este o descriere foarte simplificată
.
Dar
te învață ceva foarte
important despre
biologia E. coli
și poate fi foarte util.
De exemplu, pentru
inginerii chimiști
care lucrează în fermentație,
acest lucru este foarte important.
Puteți
optimiza cu adevărat producția
de anumite tipuri
de proteine ​​dacă înțelegeți

rețeaua metabolică de dedesubt.
Deci încă ceva,
este doar sfârșitul.
Din nou, acest lucru nu este complet nou.
Aceasta este o lucrare foarte veche...
nu este de fapt foarte veche...
1994.
Apoi oamenii descriu ca fiind
calea de coagulare care
este cunoscută de mult timp.
Și de fapt poți
descrie destul de bine.
Deci, desigur, modelarea a
existat și în biologie.
Doar că nu am avut
atât de multă măsurare.
Și cu siguranță nu a existat
finanțare publică sau privată
pentru a face toate experimentele.
Și așa, asta
avem.
Deci, în mod tradițional, biologia
încearcă să prezică lucruri
și apoi face experimente.
Și oamenii au făcut
totul în cap
și pe baza intuiției lor.
Și ceea ce
încercăm să facem aici
este să accelerăm sau să-
l facem mai eficient -
acest proces pe care
trebuie să-l experimentați.
Ai predicția,
faci modelare între ele.
Asta se întâmplă... in
silico, ai o
mulțime de soluții alternative.
Renunți la toate
soluțiile evident greșite
și experimentezi doar pentru a le
testa pe cele
acceptate de modelul tău.
Și asta poate accelera proiectarea
de noi abordări terapeutice.
De exemplu,
tratamentul combinatoriu,
care este foarte dificil
dacă te gândești la asta,
o explozie combinatorie
a tuturor tratamentelor potențiale.
Alte intrebari?
PUBLIC: Vedeți
vreo asemănare cu...
Îmi place [INAUDIBIL]
care a apărut
din lucrare
[INAUDIBIL] în ceea ce privește
fizica
teoriei cinetice a gazelor
și doar
dinamica [INAUDIBIL]..
Unele dintre modelele pe care
oamenii le sunt  clădire.
Sau este [INAUDIBIL]?
ZOLTAN SZALLASI: Nu am văzut
nicio verificare experimentală într-
un fel sau altul.
Majoritatea acestor
abordări au fost de fapt
făcute de fizicieni.
Așa cum oamenii descriu
rețele booleene mari
bazate pe vitralii.
Și apoi au spus, ei
bine, se va
comporta așa ceva.
Dacă poți formula ipoteze
experimentale testabile
pe baza asta și
apoi faci experimentele
și vezi că așa
funcționează sau nu funcționează,
este grozav.
Problema este că există
unele abordări teoretice pe
care fizicienii le elaborează și care pur și
simplu nu pot fi traduse
în nimic
testabil biologic.
Asta e singura mea problemă.
Și acestea nu sunt așa,
desigur, nu sunt chiar
așa de evidente cum să faci.
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI:
Ce se poate folosi?
PUBLIC: Date despre expresia genelor
[INAUDIBIL]..
ZOLTAN SZALLASI: Ce
date despre expresia genelor?
PUBLIC: [INAUDIBIL]
ZOLTAN SZALLASI: Da, este
o întrebare bună, evident.
Și asta e... Adică dacă...
dacă ai fost aici când am vorbit
despre măsurători cu microarray
sau zgomot, acestea sunt
măsurători destul de zgomotoase.
Deci o poți face.
Dacă doriți să faceți
ajustarea parametrilor sau microarray,
nu aș face-o.
Microarray se
comprimă și dacă
puteți ghici destul de bine ce se
întâmplă în sus sau în jos acum,
aceasta este deja o
realizare frumoasă.  Se
poate juca cu asta și... ei
bine, microarray se îmbunătățește
și cu siguranță ne
luăm partea noastră.
Arătând, de exemplu,
că pe baza unor cipuri,
ca jumătate dintre sondele [INAUDIBILE]
sunt greșite.  Pur și
simplu nu sunt ceea ce ar
trebui să fie.
Și dacă le arunci afară,
ai măsurători [INAUDIBILE] foarte bune
.
Deci se poate îmbunătăți acest
tip de măsurători.
Dar chiar acum, dacă luați
orice măsurătoare cu microarray
din literatură sau de la
dvs. și
doriți să faceți o
potrivire a unui parametru,
aceasta este în esență
propagarea zgomotului.
Dacă întrebarea dvs. este,
dacă fac o modelare --
am o descriere destul de bună
a modelului -- o
rețea foarte mare.
Și măsurarea mea cu microarray
vă poate oferi,
cu o încredere de 95%,
cine merge în sus sau în jos,
iar predicția mea va
fi doar din model--
pentru multe proteine,
cine merge în sus sau în jos.
Și o potriviți într-un
mod probabilistic
cu rezultatul
micromatricei.
În acest caz, da.
Și asta se face și
este o abordare utilă
pentru că aveți o
rețea foarte mare.
Și veți
spune că vreau să
prezic cum se vor schimba majoritatea sau
mulți dintre parametrii
.
Și dacă atunci vă pot spune
cine urcă sau coborî, chiar și
fără a vă oferi
numere de foarte bună calitate,
asta va fi
ceva foarte util.
Deci asta e ceva de fapt...
Trebuie să fi avut un
diapozitiv suplimentar undeva, care este...
da, de fapt am.
Asta a fost... huh.
Asta este.
Am cam prezis
ce am vrut.
Deci există un
randament scăzut de date
în care aveți
modele de foarte bună calitate.
Și există și alte modalități de a
accesa acele date cu debit mare
care nu sunt
atât de calitative
și puteți face
modelare probabilistică.
Puteți crea...
aveți o singură rețea
și creați o mulțime de
rețele alternative
cu
modificări individuale ale parametrilor.
Și apoi continuați să tăiați
acel copac -- care model
vă oferă cea mai bună potrivire la măsurarea cu
microarray de calitate scăzută
.
Deci, în acest caz,
da, îl puteți folosi.
Pentru ajustarea parametrilor,
nu aș face-o.