MARCO RAMONI: Astăzi am să
vă vorbesc despre...
despre genetica de bază, despre
ce fac geneticienii
și despre modul în care genetica se deplasează
în zona genomică
prin creșterea dimensiunii,
sferului și calității
studiilor genetice.
Vom face--
[SCRÂNTÂND UȘĂ] Poți
închide ușa.
Deci originea
tuturor acestor lucruri este --
mă voi pune la un
anumit punct de timp,
iar originea tuturor
acestor lucruri este publicarea
Umanului -- a
rezultatelor Proiectului Genomului Uman
, o primă schiță
a documentului uman.  genomului.
Și când au anunțat
publicarea
genomului uman, primul
punct de pe agenda viitoare
a fost o hartă SNP și au
spus că această hartă SNP
promite să revoluționeze
atât cartografierea bolilor,
cât și urmărirea istoriei umane.
Și voi încerca să vă arăt
cum le faceți pe amândouă folosind SNP-urile
și, dacă nu știți ce
sunt SNP-urile, țineți-vă respirația.  O
vei ști într-o secundă.
[Ușa scârțâind]
Te rog.
SNP-urile, vă voi spune într-
o secundă mai detaliat.
SNP-urile sunt lucruri numite
polimorfisme cu un singur nucleotide
și există
variații subtile în genomul uman de la o
persoană la alta.
Ce inseamna asta?
Înseamnă că una dintre cele
mai uimitoare statistici
din Proiectul Genome este că
toți suntem similari, foarte, foarte
asemănători la nivel genetic.
Dar există câteva variații foarte,
foarte subtile,
o pereche de baze schimbată ici și
colo, care ne fac diferiți
și, mai ales, ne fac
genomul diferit.
Și ceea ce puteți spune este
că aceasta este adevărata carne
a genomului uman.
Oamenii au plătit miliarde
de dolari nu
pentru curiozitatea unui
pumn de oameni de știință,
ci pentru că promisiunea
a fost că, odată ce vom cunoaște
genomul uman,
va fi mai ușor să
găsim
cauzele genetice ale bolilor
și cauzele genetice
ale... și  -- posibil să
găsești un remediu pentru ei și
să înțelegi mai bine.
Și după cum veți vedea,
SNP-urile sunt adevărata carne
a genomului uman.
Așa că voi începe din anii '80,
când oamenii au început să se gândească
la... să se
gândească serios la
dezvoltarea unui proiect de genom uman
.
Și Proiectul Genomului Uman--
Vă voi spune ce
sunt polimorfismele genetice,
ce tip de polimorfisme
există și apoi
vă vom oferi o
terminologie de bază despre care
sunt termenii pe care
geneticienii îi folosesc pentru a descrie
proprietățile unui genom.
Și apoi
vă voi vorbi despre
lucruri adevărate interesante,
care sunt trăsături complexe,
sau acele trăsături, acele boli,
acele trăsături observabile
ale unui individ care nu
provin dintr-o singură genă,
dar sunt rezultatul
unei interacțiuni între  mai multe gene
sau interacțiunea
genelor cu mediul
și vă voi spune de ce
aceste trăsături sunt complexe.
Și apoi vă voi spune
cum au conceput oamenii
acest tip de...
experimente pentru a identifica
aceste trăsături complexe și,
de asemenea, pe cele mai simple.
Și odată ce l-au
proiectat, îți
voi spune cum analizezi
aceste date odată ce le ai.
Și apoi vă voi spune
care este cuvântul
pe stradă despre cea
mai recentă modă în analiza
genomului.
Deci, așa cum spuneam,
intuiția din spatele geneticii
este că putem găsi
cauzele bolilor
fără a cunoaște
mecanismul real al bolii,
asociind doar schimbarea
genomului cu trăsături observabile,
caractere observabile.
Acum, după cum vă puteți imagina,
aceasta nu este chiar
o idee ușor de vândut, iar
când oamenii au început să o vândă
la începutul secolului al XX-lea,
oamenilor nu le-a
plăcut foarte mult, în special
biologilor, care spun,
ce fel de știință este  acest?
Nu există niciun mecanism în asta.
Nu se înțelege
cum funcționează lucrurile.
Dar apoi oamenii au început
să ofere rezultate
și cum să ofere
rezultate în acest sens?
Ei bine, odată ce știm
că acea genă există...
înainte, a fost
cam dificil, dar...
Îți voi arăta cum ai
făcut-o înainte,
înainte de a ști cum să
genotipezi pe cineva.
Dar una dintre
principalele intuiții
care a schimbat totul
se datorează unui tip numit
David Boston care, în
1997, a arătat că există
markeri naturali pe
genom numiti polimorfisme
care ne fac diferiți și fac
acest genom diferit, nu?
Deci, dacă am o mică schimbare
în populația mea, ceea ce
pot încerca să fac este să adun
oameni care au boala
și să adun oameni care
nu au boala
și să văd care marker
apare mai mult decât m-aș
aștepta într-un grup sau altul.  .
Și îți voi spune cum
joci aceste jocuri.
Puteți să le jucați
în mai multe moduri,
dar modul în care ne bazăm--
facem-- facem
studiile nu este
prin etichetarea ceva, ci prin
valorificarea etichetelor noastre naturale
unde exact aceste
polimorfisme.
Acesta este doar un rezumat
al dogmei centrale
a biologiei moleculare.  Cu
toții știți asta.  Ai
primit un curs de la Dr.
Butte, cred, despre asta.
Unii dintre voi au un master
și un doctorat în biologie,
așa că știu asta
mai bine decât mine.
Presupunerea este
că există ADN
care este identic
în toate celulele noastre,
iar apoi acesta este
tradus în ARN.
Iar ARN-ul este apoi
transformat în proteine
care determină orice
putem observa la cineva,
trăsăturile,
bolile susceptibile la,
fiziologia lui, metabolismul,
chiar și rezistența la medicamente.
Așadar, ideea că
polimorfismele ar putea fi
folosite ca markeri naturali a
creat exact fundalul
Proiectului genomului uman,
deoarece, la acel moment,
aveam un instrument intelectual, un
instrument științific pentru a urmări
bolile folosind codul.
Deci, cel mai ușor
lucru pe care îl putem face este
să aflăm bolile
care sunt cauzate
de o singură
defecțiune într-o singură genă
și există diferite moduri
în care acest lucru poate
fi de fapt o prostie sau nu.
Ele pot fi dominante
sau recesive.
Recesiv înseamnă că
trebuie să... știi,
primești doi cromozomi,
unul de la tatăl tău
și unul de la mama ta.
Pentru a fi recesiv,
trebuie să ai
ambii cromozomi
care sunt înșurubați,
gena ta în ambii cromozomi.
Pentru a fi dominant, unul
va fi suficient.
Și clasificăm aceste boli
și după o altă dimensiune, și
anume, dacă este pe
cromozomul X, care este... are... există
o simetrie pentru bărbați
și/sau dacă este orice
alt cromozom.
Deci, dacă este orice alt cromozom, va
fi autozomal
și poate fi dominant
sau recesiv,
iar exemplele sunt
boala Huntington
și fibroza chistică.
Și dacă este X-linked, poate
fi dominant sau recesiv
și vă voi da
imediat un mic exemplu în acest sens.
Astăzi, au fost identificate aproximativ
400 de boli cu o singură genă
.
Deci, pentru 400 de boli,
știm că există
o mică înșurubare.
Uneori există un
motiv foarte, foarte simplu,
pentru că o bază este
transformată de la a fi
o bază normală, care codifică
aminoacizi, în semnale de oprire.
Deci, atunci când acea anumită
secvență este citită,
proteina nu codifică
după acel punct anume
și proteina este
înșurubată, iar acest lucru creează boală.
OK, deci am nevoie de...
aceasta este partea plictisitoare.
Trebuie să-ți dau...
Trebuie să-ți dau
puțină terminologie.
Acum, o alelă este o
secvență de baze ADN.
Deci, pentru fiecare SNP, pentru fiecare
genă, pentru fiecare orice,
pentru fiecare bucată din
ADN-ul tău, ai două alele,
una de la mama ta
și una de la tatăl tău.
Locusul este o
locație fizică pe cromozom.
Este ca [INAUDIBIL].
Știm exact unde este.
Știm că este acolo.
Știm pe ce
cromozom se află
și știm poziția
cromozomului.
Legătura este o apropiere a două
alele de pe cromozom
și este cam ambiguă
pentru că, după cum veți vedea,
proximitatea poate avea mai multe
semnificații în genetică.
Markerul este o alelă
cu o anumită poziție pe
care o putem urmări cumva.
Distanța,
distanța fizică,
este numărul de baze
dintre un punct și altul,
dar aceasta nu este
singura distanță pe care o
avem și de fapt
nu este cea mai
interesantă distanță pe care o avem.
Cea mai interesantă
distanță este probabilitatea
ca două puncte
de pe cromozom
să fie recombinate atunci când
îți faci copiii.
Iar distanța, această
distanță probabilistică,
nu se
mapează neapărat pe cromozomul
cu un număr constant de baze,
așa cum veți vedea într-o secundă.
Deci există... asta
înseamnă că
există puncte de pe cromozom
care sunt mai ușor de recombinat
și puncte de pe cromozom
care sunt mai greu de combinat,
mai puțin probabil să se recombine.
Măsura prin care identificăm
această distanță probabilistică
se numește centimorgan.
Un fenotip este un
caracter observabil.
Poate fi susceptibilitate
la o boală.
Poate fi diabet,
o boală în sine.
Genotipul este
informația moștenită codificată intern,
deci este o bucată de ADN.
Iar penetranța
este, dacă iei în

serios interpretarea frecventă,
este probabilitatea ca, având în vedere
că ai alela, să
dezvolți fenotipul.
BINE?
Deci distanța fizică dintre
două alele este o pereche de baze,
dar combinația dintre
ele nu este constantă.  Ei
bine, știți cu toții
prima lege a lui Mendel.
Știm că
perechea de alele se separă
atunci când se formează gametul și
sunt remaniere aleatoriu
și creează noi perechi.
Acum, folosiți--
măsura probabilistică pe care vrem să o folosim
este probabilitatea
ca două puncte
să fie recombinate la următorul
pasaj către generația următoare.
Deci putem spune că, în
medie, 1 centimorgan, care
este probabilitatea ca 1% să
fie recombinat, este de aproximativ-- se
întâmplă între 1 megabază.  La
fiecare 1 megabază,
aveți o probabilitate
de a fi recombinat.
Acum, acestea sunt un fel
de bârfe mici.
Dacă harta fizică autozomală umană
are 3 miliarde de baze,
după cum știți, harta de legătură
în centimorgan-- distanța,
distanța probabilistică
dintre puncte--
este diferită
între oameni și--
între bărbați și femei.
Există 2.800 de
centimorgan pentru bărbați
și 4.200 de centimorgan
pentru femei.  De ce e
așa?
Femelele au un
cod genetic mai mare.
Masculii au acest mic
cromozom Y,
iar femelele au acest al
doilea cromozom X mare și frumos
, care este
mult mai mare decât al nostru,
mai puțin stabil, dar mai mare.
Dar dacă calculezi
diferența dintre aceste două
lucruri, vezi că
probabilitatea de recombinare
a corespondenței
dintre probabilitatea
de recombinare pentru bărbați
și femei este de asemenea diferită.
Unul este un cod mai mare și deci
diferența, ați spune,
este de aproximativ 1--
în medie, este de 1 milion de perechi--
1 centimorgan pentru
1 milion de baze.
Și pentru femei... pentru bărbați și
femei, este ceva mai mult
de un milion pentru bărbați și
puțin mai puțin de un milion
pentru femei.
Și o noțiune care
ar fi absolut
importantă pentru
capacitatea noastră de a folosi markeri
este cea de cosegregare,
faptul că două alele
sunt transmise împreună
generației următoare.
PUBLIC: Am doar o
întrebare rapidă despre asta.
MARCO RAMONI: Sigur.
PUBLIC: Deci de ce...
MARCO RAMONI: Ești
supărat pentru că au
spus că femeile au cromozomi mai buni
decât noi?
Nu.
Publicul: Sunt de acord.
Întrebarea pe care am avut-o este...
a fost din nou în definițiile
unui locus și
doar m-am întrebat, așa că acele...
acele lucruri, pot...
sunt cele afectate de...
așa că ați spus că este
locația fizică
pe un cromozom.  Se
poate schimba locusul unei
anumite alele
dacă împachetarea în
structura cromozomală
este modificată în vreun fel?
Cum ar fi, este ceva...
MARCO RAMONI: E
o întrebare foarte bună.
Așa că...
AUDIENTA: Și apoi, în continuare,
dacă acesta este cazul,
afectează asta și
cosegregarea?
MARCO RAMONI: Da.
Deci aceasta este o întrebare foarte bună.  Vă
puteți imagina un locus ca
o variabilă și o alelă
ca starea acestei variabile.
Deci aveți... vi se
dă acest locus,
iar la poziția 3.022 pe
cromozomul 5, aveți un A.
Și dacă acesta este un polimorfism -
dacă acesta nu este
un polimorfism, toată lumea are A.
Dar dacă acesta este un polimorfism  ,
ne așteptăm ca
peste 1% din populație
să aibă o literă diferită
acolo, cum ar fi un T sau un G.
Acum, acest lucru se datorează mutațiilor
și nu putem nimic --
nu este afectat de locus.
Dar ambalarea
genelor, a cromozomilor,
acolo unde sunt unul
lângă altul,
poate afecta
probabilitatea ca acesta
să fie transmis împreună.
Deci există mai multe motive
pentru care există acest dezechilibru de legătură
.
Unul este recombinarea fizică

a acesteia, care este foarte
greu de identificat,
iar al doilea sunt
motive istorice.
După cum vă voi spune într-
o secundă, caucazienii
provin dintr-o mână de
oameni care au părăsit Africa,
iar această mână de
oameni au fost practic
asimilați în acest proces.
Deci venim cu toții dintr-un număr foarte,
foarte restrâns
de oameni care erau
în viață între 25.000
și 50.000 de ani în
urmă, ceea ce este o clipi
din ochi din
punct de vedere evolutiv.
Deci, dacă te uiți la harta
unei populații afro-americane,
sau a unei populații africane
și a unei populații europene,
vei vedea că
există o diferență uluitoare
în variabilitatea
acestora și variabilitatea noastră.
Acum, dacă te uiți
la lucrurile noastre, ai
putea... dacă faci un
studiu genotip al caucazienilor,
vei vedea alele
care merg împreună,
dar nu vei putea spune
dacă aceste alele merg împreună
pentru o recombinare fizică reală

sau pur și simplu pentru că
tu trăiești, noi trăim... ne
extragem codurile genetice dintr-
un bazin epuizat în care sunt disponibile doar
foarte puține combinații
.
Răspunde asta la întrebarea ta?
PUBLIC: Da.
MARCO RAMONI: Am o
poză într-o secundă care
poate fi de ajutor în acest sens.
Deci, permiteți-mi să mă întorc la toate
acestea, o singură boală funcționează
și cât de dramatic
poate fi efectul pe care îl
are o singură boală.
Hemofilia, după cum știți, este
boala recesivă legată de X care
este probabil fatală pentru femei.
Deci, dacă un bărbat...
este pe cromozomul X.
Noi, bărbații, nu avem
un cromozom X.
Deci devenim doar recesivi.  O
luăm doar pe mama.
Dar... și noi...
deci dacă femeia o are, ea
nu are nicio manifestare.
Ea este doar o purtătoare,
iar dacă un bărbat o are,
el are manifestări
ale bolii.
Nu observăm femei cu...
este foarte rar să
găsim femei cu ambii
cromozomi X, hemofilie masculină.
Acum, aceasta este o greșeală majoră
în istoria Europei,
cauzată de o genă ca asta.
Acum, acesta este
arborele genealogic al Reginei Victoria,
iar Regina Victoria este cea --
este a doua -- este
cea din mijloc,
jumătate portocalie și jumătate albă.
Deci, dacă sunt rotunzi, ambii sunt
femei, iar pătrați sunt bărbați.
Și dacă este pe jumătate
colorată, este purtătoare.
Dacă este tot colorat,
este un copil afectat.
Deci, când regina Victoria a
avut al cincilea copil,
dar primul ei bărbat,
vorbim despre monarhie.
Bărbații au o anumită
importanță aici.
Primul bărbat,
bărbatul sa transformat...
Leopold, bărbatul, sa
dovedit a fi hemofilic.
Și ea a fost foarte, foarte
supărată, iar declarația ei a
fost că sângele lor era puternic
și nu era nicio schimbare în el,
nicio slăbiciune în el.
Deci, dacă o luăm
în serios, ce ai
crede că s-a întâmplat?
Adică, chestia asta are
consecințe incredibile.
Dacă te uiți aici jos și
vezi acest rând de șapte...
de cinci copii
fără descendenți,
asta e familia rusă.
Ei au fost exterminați de --
în timpul Revoluției Ruse,
iar oamenii spun că
soția lui Nicolae al II-lea
a început să-l vadă pe
Rasputin -- a fost una
dintre cauzele majore ale
tulburării populației --
pentru că primul ei bărbat
născut era hemofilic,
așa că un  încurcătură majoră.
Adică, asta a dus la
retragerea rușilor
din Primul Război Mondial
și la schimbări mari, mari, mari.
Adică mai plătim taxe
pentru că sunt comuniști,
nu?
Deci ce crezi că s-a întâmplat?
Cine este responsabil pentru asta?
Ei pleacă de la presupunerea
că sunt puternici,
sângele lor este puternic.
Tu spui, OK, deci biata
Victoria a avut o mutație.
Ai crede asta?
Bietul Leopold a avut mutația?
Cum ai calcula asta?
Ceea ce aș face este să mă
uit la aleatorietatea
distribuției
acelor alele
în a doua generație.
Nu putem genotip acești oameni.
Putem deduce genotipul doar
privind ceea ce au,
nu?
Deci te-ai aștepta ca...
toți acești tipi de
pe al treilea rând,
sunt descendenții Victoria.
Te-ai aștepta la
distribuția 50/50, nu?
Acum, pentru unii dintre ei,
nu putem evalua cu adevărat.
Avem două... avem
trei pe care trebuie să le scoatem
pentru că nu
au același lucru
și nu știm
nimic despre asta.
Dacă îl iei pe
celălalt, avem 1, 2--
avem 1, 2--
sunt de fapt sănătoși
și aproape putem spune asta.
Și apoi avem trei care sunt
fie afectați, fie purtători.
Acesta este un procent bun de 50%, nu?
Adică, aș spune că
nu poți obține ceva mai bun
decât atât cu această dimensiune a eșantionului.
Este aproape 50%.
Dacă cobori și te
uiți în jos,
vei vedea că raportul
va fi exact același.
Pentru femei... pentru
fiicele lui Nicolae al II-lea, nu
putem ști, dar dacă te uiți
la R acolo, vei vedea că
ai aceeași distribuție.  Aș
spune că
de la Victoria încolo
totul este destul de consistent.
Deci nu a... deci, OK,
poate că are o mutație,
sau poate că și-a
înșelat soțul?
Nu, pentru că altfel
ar fi
înșelat cu toată lumea,
corect, pentru toți copiii.
Avem o
distribuție foarte frumoasă a acestui lucru.
Deci ce s-a întâmplat?
Ce zici de mama ei?  Ei
bine, mama ei, nu
avem destule informații.
Ce zici de tatăl ei?
Tatăl ei s-a căsătorit cu o femeie cu
20 de ani mai tânără decât el.  S-a
zvonit că este homosexual
și a murit șase luni mai târziu, s-a
născut Victoria.
Poștașul poate?
Dacă ai un
poștaș hemofil,
ar fi o
explicație bună.
Acum, cineva a făcut câteva
cercetări și a aflat
că o bunica a
reginei Victoria avea
doi frați afectați
care au murit de hemofilie.
Deci, în acest caz, sângele
nu este chiar atât de puternic
pentru că vine din
Saxa-Coburg, din acea linie,
și devine parte a monarhiei
aristocrației europene.
Nu-ți plac acest
tip de bârfă?
Adică, aceasta este...
[Râsete]
Adică, aceasta a fost într-adevăr
povestea zilei,
a secolului, în...
la vremea aceea.
Dar vezi cum am făcut-o.  A trebuit să
așteptăm 200--
o sută și ceva de
ani pentru a afla
ce sa întâmplat cu adevărat
pentru că a trebuit să observăm --
nu putem genotip acești
oameni în acel moment,
așa că trebuie să
le observăm, desigur,
caracterele lucrurilor lor.
Dar dacă am fi capabili să
le genotipăm, ce am putea face?  Ei
bine, am putea să ne uităm la acest
lucru al acestor mici variații
ale cromozomilor lor,
iar cea mai veche variație pe care am
putut să o folosim se
numesc repetiții simple de secvență
și microsateliți.
Deci astea sunt... lasă-mă să văd dacă
am un slide care explică asta.
Nu.
Deci, există părți din
cromozomii
codului genetic, în care aveți
secvențe precum G-A-T-A care se
repetă de mai multe ori
în cromozomul tău,
în codul tău genetic.  Se
repetă de 13 ori
în mine și de 15 ori în tine, de
două ori în altcineva.
Și dacă numărăm aceste
lucruri, putem identifica de fapt
o regiune a
cromozomului pe care prin legare -- ține
minte, fiind atașată de
ea din scopuri evolutive --
vom identifica o parte,
o porțiune a genomului
pe care o putem eticheta efectiv.  .
Acum, problema este că
repetițiile simple ale secvenței
și microsateliții adaugă
acest mic dezavantaj.
Ele nu pot apărea în
regiuni cu adevărat interesante.
Nu puteți schimba pentru a se potrivi cu
un cod genetic repetând
același lucru de 13 ori sau de două
ori și sperați să obțineți
proteine ​​coerente din el, nu?
Așadar, suntem limitați în
interesul pentru regiunile
care, prin proiectare, se
presupune că sunt
oarecum neinteresante din...
din punct de vedere funcțional.  S-
ar putea să existe interes din
punct de vedere evolutiv,
dar sunt un fel de
rămase din altceva.
Acum, SNP-urile au această
proprietate grozavă.
Sunt o singură bază.
Și așa este ceva de genul acesta.
Aveți secvența dvs. și
aveți acea mică bază care
în 90% din populație este T
și în 10% din populație
este G.
Pentru a fi sigur că...
pentru a califica o singură
schimbare ca aceasta ca un SNP
și nu doar un
mutație simplă,
trebuie să aibă un
aspect minim în populație.
Și am stipulat acest 1%,
dar nimeni nu ia numărul în
serios pentru că este
sub eroarea de genotip -
eroarea așteptată.
Deci, atunci când genotipați
oameni, de obicei
aveți o limită mai mare pentru a spune, ei
bine, acesta nu este cu adevărat un SNP.
Acesta este ceva care se
datorează doar erorii genotipului.
Ele sunt, de asemenea, cel mai
frecvent tip de variații.
Nu numai că merg în
locuri interesante,
dar pot fi de fapt
în orice loc din genom.
Și au
funcții diferite și roluri diferite
în ceea ce privește codificarea proteinelor.
Deci un cSNP este un SNP care apare
într-o regiune de codificare.
Un rSNP este un SNP care apare
într-o regiune de reglare.
sSNP este gena care
apare într-o regiune de codificare,
dar prin schimbarea SNP,
nu schimbi aminoacidul.
Corect, avem tot acest
vocabular redundant
de aminoacizi
și, în acest caz, va
fi
tăcut funcțional,
dar va
fi totuși un marker.
Acum, de ce de fapt
nu putem face asta -
de ce SNP-urile sunt importante și de ce nu
putem avea microsateliți
în alte regiuni?  Ei
bine, acesta este un studiu foarte vechi
, unul dintre primele.
Și ceea ce
a făcut acest tip de la Kreitman a fost
să secvențeze 11
alele dintr-un locus
dintr-o genă numită alcool
dehidrogenază în drosophila.
Acum, dacă... aveți
11 regiuni de codare
și aveți 14 site-uri care
au baze alternative.
Acum, dacă pur și simplu vă imaginați
că acestea sunt schimbări aleatorii, v-
ați aștepta ca
aproximativ 70%, 75% dintre ele
să schimbe aminoacidul.
Acum, când te
uiți la ele,
vezi că practic niciunul nu
o face.
De ce este asta?  Ei
bine, pentru că aceasta este o
genă foarte importantă pentru acest animal.  Se
nasc și sunt
hrăniți în alcool, ca unii
dintre prietenii mei de la facultate.
Și ei... deci capacitatea
de a detoxifica alcoolul
va fi un
punct evolutiv foarte important pentru ei.
Deci natura poate
greși, dar le
poate oferi atât de multe
schimbări într-o regiune critică.
Dar vreau să provoc
puțin sufletele voastre darwiniene.
Mintea, nu este că
le observăm,
avem schimbarea,
schimbarea aleatorie,
omorâm 75%
dintre ei și apoi
vedem că restul de
25% au supraviețuit.
Aceste lucruri pur și simplu nu se întâmplă.
Nu există selecție naturală,
în ceea ce privește mediul,
care să omoare cei 75 de oameni --
75% din drosophila, bine?
Tu cu mine?
Deci, într-o schemă darwiniană,
ceea ce ne-am aștepta
este că aveți
o mutație aleatorie.
Ieși afară.
Nu alergi suficient de repede.
Vei fi ucis.
În acest caz, obțineți
o mutație aleatorie.
Mutația ta aleatorie este selectată
de mediu într-un fel, de
obicei prin uciderea
ta, apoi--
înainte de a te putea
reproduce-- și atât.
Dar în acest caz, aceste
lucruri pur și simplu nu se întâmplă,
așa că nu există o
schimbare aleatorie și apoi o selecție.
Există ceva acolo
în mecanismul de control
care va împiedica
animalul să aibă mutația
de la început.
BINE?
Aceasta este harta SNP pe care o
spuneam înainte.
Așa citești o hartă SNP.
Așa că vă amintiți că aveți
două alele pentru fiecare locus
și, în acest caz,
ceea ce am făcut
a fost să genotipăm
toți acești oameni--
sunt rândurile--
pentru acești loci,
adică coloanele.
Deci daca un individ
are o pata albastra,
pata albastra inseamna ca este
homozigot la alela majora,
deci are ambii cromozomi
cu alela cea mai frecventa,
cea mai frecventa
in populatie.
Dacă este verde, este
heterozigot, iar dacă este roșu,
este homozigot în
alelele minore.
Și soția lui este o verigă lipsă.
Acum, cum ați face
un studiu de asociere?
Să presupunem că trag acea
linie roșie și îți spun,
știi, aici jos,
am fenotipul.
Acolo sus, nu
am fenotipul.
Ai putea sa faci vreo asociere?  Ei
bine, știi,
dacă te uiți aici,
există câteva gene care,
o parte sunt toate albastre
și o parte este mai colorată.
Poți să faci niște
statistici și să spui, ei bine,
acest lucru mi-ar permite să
disting între aceste două
grupuri și să prezic care dintre ele va
obține SNP--
fenotipul.
Acum, o să vă pun o
întrebare puțin diferită.
Aceasta este harta dvs. SNP.
Care este fenotipul?
Ce face aceste două
grupuri diferite, ceva
care este observabil?
Poți să spui asta?
Haide.
Cumpără o pizza.
Ghici.
De ce?
Ghici.
Fără primitor?
PUBLIC: Aceasta este
o hartă umană sau...
MARCO RAMONI: Da,
este o hartă umană.
Acestea sunt două mostre umane.
PUBLIC: Adică, [INAUDIBIL]
Afro-americani.
MARCO RAMONI: Ai luat pizza.
[Râsete]
Acolo jos sunt
afro-americani.
Acolo sus sunt caucazieni.
Și deci, pentru a reveni la
întrebarea dvs., dacă vă uitați--
deci presiunea evolutivă a
legăturii dintre două elemente
din populația europeană--
luați al cincilea și--
nu, luați al șaselea și al
șaptelea, două locuri, corect  ?
Iată... nu, lasă-
mă să fac asta așa.
Luați aceste două puncte, bine?
Aceste două puncte,
dacă le studiezi,
merg împreună, dacă te
uiți la statistici,
vor merge împreună.
De ce... dacă o faci într-
o populație europeană.
De ce?
Pentru că nu
ai alternative.
Nu știi dacă aceste lucruri
chiar merg împreună din cauza unor
motive fizice sau se
recombină într-adevăr ca
nebunii, dar nu putem observa
pentru că populația noastră este
o populație care nu are
acel SNP anume și acest
SNP există doar în
asta.  altă populație.
În acest caz, este vorba de
poporul afro-american.
Răspunde asta la întrebarea ta?
PUBLIC: Va trebui să mă
gândesc la asta.
MARCO RAMONI: OK.
Așa că lasă-mă să mă întorc aici.
Deci prima
lege cantitativă, cea mai importantă
lege cantitativă pe care o
avem în genetică,
dictează câți oameni majori, minori
și heterozigoți vom
avea într-o anumită populație.
Lasă-mă... haide.
BINE.
Deci, în acest caz,
luați o singură alelă
și puteți vedea de fapt
că
aveți o-- vă așteptați să aveți
mai mulți oameni cu homozigoți
la alela majoră, mai puțini
oameni heterozigoți și mai puțini
oameni care sunt homozigoți
la alela minoră.  .
Acum, ce regulă există acolo
pentru a face... pentru a distribui
aceste proporții?
Deci legea este
legea Hardy-Weinberg.
Se afirmă că
probabilitatea de a avea
o alela majoră,
alela minoră și un heterozigot este
această formulă, este p pătrat plus
2pq plus p pătrat este egal cu 1.
Numim aceasta o situație
de echilibru.
Când totul este în
regulă în populație,
nu s-a întâmplat
vreo încurcătură majoră,
aceasta este legea care
dictează distribuția.  La
asta ne așteptăm la o
populație în echilibru.
Acum, într-o populație hermafrodită

avem un echilibru
într-o generație
prin redistribuirea acestor lucruri.
Nu avem
gene autozomale, așa că, în cazul nostru,
avem nevoie de două generații
pentru a obține un echilibru.
Acum, puteți folosi acest lucru pentru a
face o mulțime de jocuri mici,
cum ar fi, de exemplu,
câți caucazieni sunt
purtători de fibroză chistică?  Ei
bine, știm că
fibroza chistică
afectează 1 din 2.500 de caucazieni,
așa că acesta este pătratul nostru q, nu?
Deci 0,02 va fi
q-ul nostru, iar numărul
de alele neafectate
va fi 98--
0,98, 98%, nu?
Deci putem conecta p și q
acolo și să calculăm 2pq ca 1
din 25, care este un
număr remarcabil de mare
pentru o boală ca aceasta.
Acum, facem toate
aceste calcule
în baza unor ipoteze.
Prima presupunere pe care o
facem este împerecherea aleatorie,
care nu este o justificare
pentru a face sex cu cineva,
ci este mecanismul
de reproducere
pe care ne imaginăm că
există în populația noastră.
Adică, persoana
cu care te vei împerechea
nu te va selecta pe
baza unui anumit genotip.
Dacă suntem interesați de
acel genotip,
ea nu ți-ar cere
harta genetică
și nu ți-ar spune, nu, ai un T în
acest loc, nu te vreau.
BINE?
Dacă acesta este cazul, toate
calculele noastre ies la gunoi.  Ei
bine, atunci putem face
unele ajustări.
Consecința
acestui lucru este că
avem o mulțime de probleme
atunci când selecția se
bazează pe lucruri
care sunt proxy,
cum ar fi a fi ruda mea.
Dacă cineva este
ruda mea, voi
introduce o părtinire
pentru că
o voi selecta pe
baza codului ei genetic.
Știu că nu fac asta
pentru codul genetic,
dar voi avea... O
voi face oricum.
Și cealaltă
presupunere pe care o avem este
că avem o
populație infinită, ceea ce
este oarecum sensibil pentru
noi, pentru 6 miliarde de oameni.
Deci celălalt lucru...
de ce avem nevoie de
aceste presupuneri?  Ei
bine, pentru că știm că
mecanismul de răspândire
a unui caracter în
populație -- se
numește deriva --
este modul în care
o anumită alelă
va intra în populație și fie va
cuceri totul, fie pur și simplu va
dispărea, nu?
Deci, la un moment dat,
vom ajunge la un fel
de
stabilitate evolutivă în care
aceste lucruri vor fi în jur.
Și problema cu asta,
momentul în care oamenii din temă-- se întâlnesc la nivel
local,
pentru că, din nou, asta
creează o
anumită populație --
o anumită
părtinire cu faptul
că iazul tău de pescuit
este prea mic.
Deci, la final,
veți șterge totul
în acea populație specială.
Dacă toți se împerechează unul cu
altul în particular...
într-o populație foarte mică
, orice
putem spune despre variație
va dispărea.
Acum, contrastul de...
ceea ce este opusul
derivei este o mutație.
Deci avem aceste
mutații aleatorii care apar și
apar în genomul nostru,
dar, după cum puteți vedea,
lucrul amuzant dintre
aceste mecanisme - adică
orice observăm este
deriva și mutația -
mutația introduce
schimbări, deriva
face aceste schimbări.  stabil,
așa că scăpați de ei...
este în contrast puternic
cu ceea ce ni s-a
învățat în
liceu, adică
există un fel de selecție.
Ce este selecția aici?
Unde oamenii sunt mâncați, unde
oamenii nu aleargă suficient de repede?
Există o modalitate de a lua în considerare
selecția în acest sens?
Da este.
Deci, să păstrăm o
reprezentare cantitativă a selecției.
O
reprezentare cantitativă a selecției
este o funcție de fitness.
Asta vă va spune
cât de bun este cineva
cu acel SNP special,
cu o anumită alelă,
să supraviețuiască în acest
mediu special, nu?
Acum, să presupunem că
aveți o alelă care are
o distribuție de 0,6 și 0,4.
Deci aplicați
legea Hardy-Weinberg
și aveți acea
distribuție a homozigoților
și a heterozigoților
în populația dvs.
Atunci ai o funcție.
Avem o funcție de fitness care
vă va spune că aveți o--
rata de selecție va
fi 0,2 pentru că
veți spune că dacă
aveți alela majoră
sau heterozigotă,
sunteți în regulă.
Probabilitatea ta
de supraviețuire este 1.
Dacă ești homozigot
la alela minoră,
ai o
capacitate de supraviețuire diminuată.
Deci, putem calcula
din această funcție de fitness
o funcție de selecție de
0,2 care ne va spune
câți oameni pierdem
într-o anumită categorie
la fiecare generație.
Acum, dacă te uiți la efectul
asupra primei generații,
vezi că există o
creștere a homozigotului
la alela majoră, o
scădere a homozigotului -
la heterozigot și scăderi mai accentuate
la homozigot
la alela minoră.
Dar este
ceva amuzant aici,
că, pentru că am folosit
un diferențial acolo, cu cât
este mai mic
numărul de indivizi
homozigoți
la alela minoră, cu atât
mai mică va fi
epuizarea lor, nu?
Deci această mutație,
aceasta este o mutație,
nu dispare niciodată.
Pur și simplu va rămâne acolo
și va fi eliminat încet --
eliminând indivizi,
dar va
fi pândit în codul genetic
pentru anii următori, bine?  Nu
avem nicio explicație
în acest fel
de ce au dispărut dinozaurii.
Acest lucru ne spune pur și simplu că
o anumită mutație va
continua să plutească în
populația noastră și
nu avem modele matematice bune
pentru a explica
cum vor dispărea.
Acum, asta e... totul
se bazează pe legea Hardy-Weinberg,
nu?
Chiar functioneaza?
Așa că acest tip, acest [INAUDIBIL]
în 1975, în Anglia, au
făcut acest experiment.
Au luat probe de sânge.
Acestea sunt grupele lor sanguine
, care sunt, din nou,
guvernate de o singură alelă.
Și se uită la
populația acestui grup,
această populație aleatorie,
și au descoperit
că dacă calculezi
valorile așteptate folosind Hardy-Weinberg
și calculezi valorile,
valorile observate,
aceste numere sunt
remarcabil de similare.
Vezi tu, așa că ne-am
aștepta ca 261,54
Mm de la Hardy-Weinberg.
Obținem 363.
Obținem 636 pentru Mn
și obținem 334.
Acum, aceste numere sunt atât de
asemănătoare încât cineva a scris
o lucrare care arată că de fapt
au fost falsificate,
pentru că nu...
precizia
acestui număr este peste
orice.  așteptări statistice rezonabile
de precizie
pentru o anumită lege, OK?
Dar să presupunem că au
falsificat numărul
pentru că nu
știau statistici
și nu știau că
pot obține o cale cu rezultate mai bune
.
Dar haideți să cumpărăm
chestia asta pentru că am
văzut în altă populație
că nu este chiar atât de aproape,
dar chiar funcționează.
Dar am văzut și
o populație în care
nu prea funcționează.
Așadar, modelul beta fiind
anemia cu celule falciforme
în Africa de Vest, dacă te uiți...
dacă calculezi distribuția
folosind Hardy-Weinberg
și calculezi și
observi distribuția
în populație, ai
această schimbare remarcabilă.
Uită-te la diferența
dintre aceste două numere.  Ne
așteptăm ca, să avem 254
și, de fapt,
avem 64.
De ce?
PUBLIC: [INAUDIBIL].
MARCO RAMONI: Mai spune.
PUBLIC: [INAUDIBIL],
deci nu poți observa.
MARCO RAMONI: OK.
Cred că... nu,
am făcut o greșeală.
Este răsturnat.
Deci avem... scuze, avem
600 și ceva, nu 64.
Acesta este 645, deci
explicația ta este inversă.
Deci trebuie să explici
fenomenul opus,
nu de ce este mai mic,
ci pentru că este mai mare.
[Râsete]
De fapt, ai
un--
vezi că ai mai mulți homozigoți--
heterozigoți la mijloc?
Oh, nu, nu.
Numărul este corect.
Deci asta este chestia.
[Râsete]
Lucrul inconsecvent este că
ai prea mulți heterozigoți,
având în vedere
alelele homozigote și minore.
Nu ar trebui să le ai.
Vezi?
PUBLIC: Dar nu este acea
dovadă a unei selecții, o
dovadă a selecției genelor?
MARCO RAMONI:
Primești două pizza.
Deoarece heterozigoții primesc
protecție împotriva malariei,
astfel încât, făcând acest lucru, aveți
o tendință de a avea
o mulțime de heterozigoți
la mijloc
și păstrați alela
în jurul populației.
Iar celălalt de mai jos
nu rămâne --
nu se schimbă cu adevărat, dar
avantajul selectiv
este pentru acești 5.400 de oameni
care au heterozigoți.
Deci, în acel
caz special... acesta
este ceva care probabil
nu ar fi un test bun
de făcut aici, pentru că
aici malaria nu este cu adevărat
o problemă mare.
Dar în Africa de Vest va
fi o mare problemă.
PUBLIC: Dacă am
face acest test
la naștere sau înainte de
naștere, ar
fi în concordanță cu
predicția?
MARCO RAMONI: Înainte de naștere?
PUBLIC: Dacă ai face dacă ai
făcut aceeași distribuție
a alelelor înainte ca acestea să
aibă această presiune a malariei?
MARCO RAMONI: Ei bine,
acesta este...
PUBLIC: Este
factorul de moarte care cauzează
diferența sau ceva de genul...
MARCO RAMONI: Nu,
nu există moarte.  Ei
bine, haideți să o punem așa.  De
fapt, o facem
înainte de a se naște,
pentru că selecția este
de fapt pe acești părinți.
Presiunea, ca de obicei,
este asupra părinților.
Deci, dacă păstrați
aceste lucruri în preajmă,
șansele ca acești
oameni să meargă la o vârstă mai înaintată
și să se reproducă sunt mai mari.
Deci noi-- întreaga populație
are un avantaj global
în a păstra această
variație particulară,
dar numai în
forma particulară, care este heterozigotul.
Homozigotul va
fi prea rău pentru tine,
dar heterozigotul va
atinge
un echilibru frumos între
îmbolnăvirea bolii
și protejarea efectivă de...

împotriva malariei.
Dacă faci
așa ceva aici,
schimbi
starea de mediu, ești înnebunit.
Aici, sunt destul de sigur,
dacă faci același test,
acest lucru nu va apărea pentru că
populația în ansamblu
nu are o
presiune pentru asta.
Acum, cum mapam aceste lucruri?
Cum folosim un marker ca atare?  Ei
bine, mai întâi vrem să găsim
baza genetică, un genotip
pentru o anumită boală
care este fenotipul nostru
și care este mentalitatea pentru
cineva care caută asta?
Nu căutăm cu adevărat
SNP-ul sau mutația care se
schimbă acolo.
Încercăm să găsim markerul
care se află în apropiere - ei
bine, vom fi bucuroși
să găsim markerul care
se află în apropierea
codurilor reale.
Deci mentalitatea este
mai mult sau mai puțin aceasta.
Am un marker și
observ în setul meu de date
o dependență între
fenotipul meu și markerul meu.
Dar, în realitate, amploarea
revendicării mele nu poate fi,
acest marker cauzează
acest fenotip.
Amploarea afirmației mele
poate fi doar acolo...
acest marker este
legat de echilibru
cu un
genotip real pe care nu l-am
observat, care de fapt
cauzează fenotipul.
Și vezi de unde
încep să apară complexitățile.
Prima complexitate este că
fenotipul și-- genotipul
și fenotipul pot avea
o formă complexă de cauzalitate.
Ei pot avea o
interacțiune cu
o
condiție de mediu sau pot spune că
au penetrare incompletă.
Și celălalt lucru
este că, grupul nostru
este echilibrul legat
între marker
și genotip.
Nu mă aștept ca toată lumea să
obțină exact aceeași pereche
de genotipuri, nu?
Deci, aici
intervine stocasticitatea
și aceasta este ceea ce
ne face viața puțin mai
complexă, dar cu siguranță
mai interesantă.
Acum, trăsăturile nu
urmează cu adevărat modele cu o singură genă.
Dacă te uiți la lista
de boli pe care le-au dat,
sunt un fel de
boli minore, minore.
Au o incidență mică.
Sunt
boli oribile, dar nu vor
salva cei 50% dintre oamenii
care mor din cauza unui accident vascular cerebral sau persoanele
care au diabet sau
persoanele care au acest lucru
pentru factori alele mai complicate

care provoacă
boli mai interesante.
Pe de altă parte, chiar și
unele trăsături mendeliane
sunt de fapt complexe.
Deci, dacă te uiți la...
deci... și anemia cu celule falciforme
este o boală mendeliană clasică
, dar...
așa că știm de ce o ai.
Dar variabilitatea fenotipică
a bolii este imensă.
Sunt copii care
mor la 13 ani din cauza unui accident vascular cerebral
și sunt oameni
care trăiesc pentru totdeauna.
Și există
oameni perfect sănătoși.
Nu știm de ce se întâmplă asta.
Știm că acești oameni
fac boala,
dar nu știm ce...
de ce se întâmplă asta.
Și astfel oamenii, de exemplu,
studiază mortalitatea timpurie
a copiilor cu anemie secerată,
încearcă să găsească SNP [INAUDIBIL]
și spun, ei bine,
știi, acești oameni
suferă de această boală specifică
care este găsită genetic.
Poate că diferența dintre
supraviețuirea lor pe termen lung -
șansa de
supraviețuire pe termen lung
se datorează într-adevăr exclusiv unui
alt SNP.
De fapt,
aproape că o găsesc.  O
altă problemă este
penetranța incompletă
atunci când aveți o interacțiune
cu o altă variabilă.
Acesta este un caz recent, foarte
faimos, numit Bcr1.
Bcr1 este o genă, este
un loc special
care va fi un predictor al
riscului mai mare de a dezvolta
cancer de sân la o femeie.
Acum, știm că este
foarte dificil pentru o femeie
să dezvolte
cancer de sân înainte de menopauză,
așa că te aștepți că la 40 de ani
să aibă o incidență foarte scăzută.
Dar dacă te uiți la -- dacă faci o medie a
tuturor acestor lucruri, a populației din --
între persoanele cu BCR 1
și persoanele fără Bcr1,
vei vedea că dovezile
nu sunt chiar atât de mari.
Ei au o ușoară creștere a
șanselor de a dezvolta
cancer de sân.
Dar dacă le împărțiți în
funcție de vârsta lor,
deci folosiți vârsta ca
factor de mediu,
vedeți cum schimbările
cresc în timp.
Deci, când ai 40 de ani,
sunt 37 de șanse--
37% șanse.
Dar când ai 80 de ani,
sunt șanse de 85% să se

schimbe.
Dar dacă
le pui pe toate cap la cap,
eh, ai ceva care
nu este un rezultat atât de clar.
Pe de altă parte,
provocarea aici
este de fapt de a afla care
este factorul de mediu care
face de fapt fapta.
Acest mod este de a
afla că
vârsta este cea care
împarte aceste femei
în aceste grupuri diferite.
Deci aceasta este o problemă necesară,
suficientă,
dar avem și o
problemă de redundanță.
De exemplu, avem
retinită pigmentară
care poate fi cauzată de 14
SNP-uri independente, mutații,
nu?
Deci oricare dintre aceste
mutații va fi
pozitivă la un anumit
test genetic pentru asocierea
cu boala.
Și avem și alte
boli despre care se
știe că au cauze poligenice.
Dacă aveți doar
unul dintre aceștia,
nu veți dezvolta boala,
cum ar fi boala Hirschsprung,
în care ați avea nevoie de două
mutații diferite pe doi
cromozomi diferiți,
ceea ce, apropo,
deschide o întrebare interesantă despre

care este relația  ,
relația evolutivă,
a obiectelor care
lasă loci care se află
pe doi cromozomi diferiți?
Sunt complet independenți?  Ei
bine, avem
sisteme foarte complexe
care sunt deplasate în jurul...
există gene deplasate în
jurul diferiților
cromozomi și
suntem capabili să reconstruim acest sistem
de la o generație la alta.
Cum combinăm asta cu
ideea că, dacă măsori lucrurile
cu centimorgan, două lucruri --
nu are sens să
ai --
să compari
distanța a doi loci
pe doi cromozomi diferiți?
Deci aceasta este o noțiune, un
fel de noțiune radicală,
dar propusă în anii '30 de
Sir Ronald Fisher, părintele
statisticii și
geneticii moderne,
sub numele de afinitate.
El nu avea
genotipuri la acel moment,
dar era o lucrare despre natură, care
vorbea despre acest fenomen foarte ciudat
și despre cât de probabil era să

nu existe nicio relație cu
lucruri care erau
foarte îndepărtate în codul genetic,
în acest cod el  isi imagina.
Și erau, în același timp,
strâns legate funcțional.
Deci, cum încercăm să
disecăm toate aceste lucruri complexe
și, de asemenea, pe cele simple?
Ei bine, știi,
modalitatea tradițională
este să facem același joc pe care l-am făcut
pentru Secretele Victoria, corect, să
găsești un pedigree mare, să aștepți,
știi, cei 150, 200 de ani
și să vezi ce se întâmplă de-a
lungul a trei generații.
Putem face asta cu
drosophila mult mai repede,
dar dacă vrem să ne
apropiem de bolile umane,
drosophila nu
o reduce întotdeauna.
Deci, dacă vrem să studiem același
lucru la oameni, ce facem?
Una este să găsești un pedigree mare.
Unul este să spun, ei bine,
știi, nu prea am
nevoie de un pedigree mare.
Ce pot obține sunt triouri.
Am mamă, tată și copil,
o familie nucleară foarte modernă.
Și apoi îmi imaginez --
pentru că îi cunosc pe părinți --
îmi imaginez că voi
obține dovezi statistice
de transmitere prin repetarea
aceleiași măsurători
în sfere diferite.
Dreapta?
Ca, au fost un
pedigree uriaș și, în acest caz,
pot face totul
în două generații.
Pot avea... dar uneori,
pentru unele boli,
găsirea părinților
este foarte dificilă.
Dacă cauți
două trăsături complexe care
apar târziu în
vârstă sau... există
oameni care
studiază de fapt
asta, baza longevității.
Și recrutează oameni în anii
90, sfârșitul anilor 90, începutul
secolului I -
începutul secolului al doilea.
Este oarecum dificil să-i
depistați părinții
și, mai ales, este
dificil să-i genotipați.
Deci ce faci in acest caz?
Primești frați.
Dacă îl iei pe frate,
încerci să-ți dai seama
care a fost genotipul.
Deci presupuneți că există
un fel de distribuție aleatorie
a acestor lucruri între cei
doi copii
și încercați să vă dați seama
care a fost genotipul original
al părinților.
Sau puteți face un
experiment standard de control al cazului în care
colectați o grămadă de oameni -
jumătate dintre ei sau amândoi
au boala, în
afară de aceasta, nu
au boala -
și comparați asocierea
dintre un SNP, o mutație  ,
iar dacă da, toate trei.
Există o altă modalitate de a
clasifica aceste experimente.
Unul este... unul sunt experimentele
care sunt, de exemplu, cu două fețe,
ca experimentele caz-control.
Am două... ambele părți ale
poveștii, cea afectată și cea
neafectată.
Sau pot avea
studii unilaterale--
și îți voi arăta
cum le analizezi--
în care recrutezi părinți--
sunt părinți sănătoși
cu un copil afectat--
și încerci să vezi care
este transmisia care
pleacă de la  părinţi, copil,
care îl fac pe copil afectat.
În acest caz, tot pool-ul tău,
tot pool-ul tău recrutat,
ar fi făcut de persoane care
sunt fie afectate, fie sunt
rude cu o persoană afectată.
Ceea ce
face, de obicei, viața
mult mai ușoară pentru recrutor,
deoarece, dacă trebuie să ofer... să mă ofer
voluntar pentru
studiu dacă sunt afectat
sau copilul meu este
afectat, voi
fi mai dispus să mă ofer
voluntar pentru studiu
decât dacă aș fi  Sunt doar un bozo aleatoriu
care nu are boala
și, prin proiectare, trebuie să fiu
independent de orice subiect
cu boală.
Așa că voi intra în detalii
pentru fiecare dintre aceste studii.
Deci primul lucru pe care îl putem face
este să facem o analiză a legăturilor.
Aceasta este o
analiză tradițională a pedigree-urilor.
Al doilea mod în care putem
face... putem merge este să...
este partajarea alelelor.
Îți amintești
despre ce îți spuneam,
despre frați și
surori în general?
Deci, dacă aveți frați,
ceea ce puteți face
este să vă imaginați că
există o distribuție aleatorie
pentru un anumit SNP, pentru
o anumită mutație.
Și te-ai aștepta ca,
dacă ai doi frați,
acești doi frați vor avea
o probabilitate deosebită
de a obține o
alelă sau alta.
Acum, dacă începi să devii
de la această distribuție,
atunci începi să devii
puțin suspicios.
Studiile de asociere sunt
studii de caz-control standard
în care calculați
probabilitatea
ca un anumit
SNP să provoace,
afectând rezultatul.
TDT,
Testul de dezechilibru al transmisiei,
este lucrul pe care îl
folosim de fapt pentru triouri
și vă voi spune într-o secundă.
Și apoi, pentru trăsăturile complexe,
cum ar fi trăsăturile cantitative,
lucruri care nu sunt cu
adevărat boli binare,
dar sunt, de exemplu,
rezistența ta la--
înclinația ta
de a începe să bea,
care poate avea
grade diferite,
sau înclinația ta de a
renunța la fumat, care, din nou,  ,
poate avea grade diferite.
Cel mai bun mod de a
le face, de a privi
aceste trăsături cantitative,
este să folosim modele animale, deci
încrucișări, ceea ce nu
avem voie să facem la oameni.
De obicei, aceste colecții
sunt bazate pe ipoteze.
Așa că ceea ce fac acești oameni este că se
trezesc dimineața,
citesc multe
ziare cu o seară înainte
și fac un
duș și spun, o
, iată șapte, poate
legate de boala mea.
Așa că ies afară, cer bani.
Ei recrutează o grămadă de
oameni, folosesc banii
pentru genotiparea acestor oameni,
desfășoară un experiment
și scriu o lucrare în care
fie găsesc ceva,
fie nu găsesc nimic.
De obicei, dacă
nu găsești nimic,
poți scrie o lucrare, iar
acest lucru a indus un comportament nepotrivit oamenilor
de știință.
Provocarea aici este că a face
acest lucru este modul de modă veche.
Ceea ce este foarte prețios pentru
noi astăzi, sau în acest caz,
sunt mostrele de oameni.  Să
zicem, imaginați-vă că aveți o singură
picătură de eșantion-- sau dintr-o--
de la un individ și puteți
face o mulțime de aceste SNP-uri,
dar în acest caz, nu
trebuie să citiți o mulțime de lucrări.
Ce poți face este...
sau poți avea îndoieli.
Puteți spune, ei bine, poate că
nu este doar acesta.
Poate este al doilea.
Poate al treilea.
Poate este al cincilea.
Ce se întâmplă dacă colectez 500 de SNP-uri
și apoi le testez pe toate?
Dacă fac o analiză care...
nu colectăm niciun SNP?  Le
colectăm pe toate
și încercăm să căutăm,
să căutăm dependențe
în setul de date.
OK, în acest caz, devine
foarte, foarte dificil.
Așa se
făceau lucrurile înainte.
Și acesta este un studiu de legătură cu trei generații--
3, 4-- patru generații
.
Și în acest caz, aveți o
anumită boală, iar oamenii
care sunt afectați,
ei sunt cei roșii.
Oamenii care nu sunt afectați
sunt cei albăstrui.
Și studiezi un
mecanism de transmitere
pentru un anumit SNP, pentru
o anumită mutație.
Și ceea ce faci este să folosești o
cantitate numită raport [INAUDIBIL]
sau cortex de pierdere.
Ce este asta?
Dezvolti o metodă...
un model de transmitere
care acuză că
SNP-ul este
responsabil pentru boală.
BINE?
Deci, urmărirea
SNP-ului va urma --
transmiterea
SNP-ului, a mutației,
va urma modelul
caracterelor observabile
la indivizii pe care îi vedeți.
Și apoi faci
altul în care
este... în care mutația
nu este responsabilă pentru asta.
Și apoi folosind
metode statistice foarte simple,
puteți calcula că
datele pe care le observați
sunt generate de un
model și datele pe
care le observați sunt
generate de celălalt model.
Și puteți compara
aceste două modele,
și spuneți,
modelul în care...
și puteți spune,
modelul în care
această mutație este responsabilă
pentru boală, care
urmează același
model de moștenire,
este de n ori mai probabil sau  mai puţin
probabilă decât ipoteza
în care cele două modele
nu sunt asociate între ele.
Acum, problema
aici este că, dacă
ai un pedigree mare
de-- ai multe SNP,
ajungi în problema
comparațiilor multiple.
Așa că trebuie să vă spun asta
pentru că aceasta este treaba mea,
dar nu cred în asta.
Dar dacă într-o zi doriți
să publicați o lucrare folosind lucruri
statistice standard,
clasice,
veți ajunge într-
un lucru numit...
într-o zonă plină de noroi numită
comparații multiple.
Acum, comparațiile multiple provin
dintr-o superstiție clasică
și din statistica clasică.
Asta înseamnă că poți deduce -
poți spune că două lucruri
sunt diferite dacă poți,
repetând
experimentul de o sută de ori
sau de un milion de ori
sau de câteva ori,
vei obține mai puțin
de 0,05 greșeli.
Ați auzit de această valoare p.
Aceasta este valoarea p.
Este probabilitatea
ca veți
face o eroare presupunând acea
ipoteză de mai mult de n ori.
BINE?
În acest caz, este de cinci
ori dintr-o sută.
Acum, dacă testez
o ipoteză,
acesta este nivelul meu de eroare.  Se
presupune că
testez două ipoteze.  Ei
bine, probabilitatea că
voi face asta din întâmplare se
dublează, așa că va
fi produsul acestor două
probabilități, corect, pentru că
acestea sunt două distribuții comune de probabilitate
.
Să presupunem că observ 500, deci
devine de 0,05 ori 0,05 -- un
număr mai mic.  Să
presupunem că am 500 de SNP-uri.
Ce ar trebuii să fac?
Acel număr va deveni atât de mic
încât ar fi imposibil
să se dovedească ceva, pentru că
numărul ar fi --
pentru că probabilitatea ca
o singură ipoteză să înțeleg
din întâmplare ar fi atât de mare încât
voi avea nevoie de multe dovezi --
o sumă nepotrivită
de dovezi pentru a accepta
o anumită ipoteză.
Deci oamenii frecventiști
au această problemă.
Oamenii pacienți nu.
Dar este o problemă.
Dacă doriți să
publicați într-un jurnal,
acesta este un-- acesta este
ceva ce veți--
OK.
Deci, aceasta este neparametrică -
partajarea alelelor
este ceea ce v-am spus
înainte, metodă neparametrică
de a evalua legătura.
Și ceea ce faci este că
folosești frați
și presupui că
SNP-ul tău particular
este identic - distribuția
SNP-ului, a acestei mutații,
este identică prin descendență.
Deci știu care este
distribuția la care mă aștept
și ceea ce pot face este să
văd, pentru un anumit SNP,
dacă există o abatere de la
distribuție, m-aș aștepta
dacă acești doi băieți ar fi
înțeles -- și-au primit
mutația  din
aceeași pereche de părinți.
Dreapta?
Deci aceștia sunt frați.
Mă uit la probabilitatea că vom
obține acest SNP întâmplător.
Și dacă nu obțin SNP
întâmplător pentru că sunt toți
afectați, ceea ce aflăm
este că acești oameni care
sunt efectiv afectați
au șanse mai mari
de a obține
acest SNP special,
iar acest lucru îmi va face
SNP-ul suspicios.  A
face suspectul nu
înseamnă că o dovediți.
Acum, dacă doriți să demonstrați
așa ceva din
punct de vedere statistic,
folosind o metodă neparametrică -
pentru că nu faceți nicio presupunere cu privire la
natura distribuțională
a datelor dvs. - va trebui să aveți

nevoie de o cantitate uriașă.  de date.
Și acest lucru nu este întotdeauna
fezabil, dar acest lucru
este într-adevăr, cu adevărat fezabil.
Deci, acesta este un test slab pentru că
pur și simplu vă spune,
singurul lucru pe care îl dovediți este
că acea alelă este
transmisă mai mult decât... într-
un mod diferit decât aleatoriu, ei
bine, mai mult decât
populația sa aleatoare.
Acum,
studiile de asociere se fac de obicei
folosind
metode parametrice și
testează asocierea între
un anumit fenotip
și genotip în două seturi,
în două populații diferite, ei
bine, în două eșantioane diferite.
Care este problema?
Este că uneori
îți recrutezi eșantionul
din două populații diferite.
Știu că sună
absolut prostesc,
dar aceasta este una dintre
preocupările majore.
Să presupunem că oamenii în roșu
sunt toți oameni cu astm bronșic,
iar cei cu albastru sunt
toți oameni fără astm.
Dar apoi... și merg și
află o asociere
între SNP și
asta... și o mutație
și apoi acest fenotip.
Dar apoi descopăr
că, dintr-un motiv oarecare, i-am
recrutat pe
toți cu astm bronșic
din Finlanda și pe toți
fără astm din Sicilia.
Acum, acest SNP va ține
seama de astm,
sau acest SNP va ține

seama de
orice variație este
între aceste două populații.
Acestea se numesc
amestecuri de populație
și știu că sună o
prostie pentru oameni
să recruteze lucruri în
diferite țări
sau populații îngropate, segregate
.
Pe de altă parte, s-
ar putea să aveți...
nu aveți nicio garanție că
nu aveți stratificări
în populația dvs.
Chiar dacă recrutați într-un Massachusetts
frumos multicultural
,
probabilitatea ca
veți afla
ceva despre...
ceva despre eșantionul dvs.
care nu vă place cu adevărat,
ca o stratificare,
nu este neglijabilă.
Deci, ceea ce este cu adevărat, cu adevărat la
modă astăzi
este utilizarea
testelor de dezechilibru de transmisie.

Testele de dezechilibru de transmisie
se bazează pe presupunerea
că de fapt
folosiți părinții unui
individ ca control,
așa că sunteți sigur că
nu veți obține
nicio stratificare, nu?
Așa că o să recrutez o grămadă
de triade, tată, mamă
și copil, iar
copilul este afectat
și părinții
nu sunt afectați, bine?
Și atunci ceea ce voi
face este să calculez
pentru fiecare SNP particular, pentru
un anumit SNP,
pentru o anumită mutație, dacă
există o dependență, dacă
există un model, ca să spunem așa,
între distribuția mea
de transmisie și
faptul că toți acești copii sunt
de fapt afectați.
Și în acest fel.
Am un test foarte puternic
și controale necertificate.
Singura problemă este că
nu este întotdeauna ușor,
așa cum spuneam, să
găsești părinți pentru asta.
Și cealaltă
problemă este că s-ar
putea să găsiți
stratificare fenotipică cu asta.
Să presupunem că căutați
o anumită boală care
este legată de slăbiciune.
Un exemplu pe care îl am este holera.
Există-- oamenii cred că
există un SNP și oamenii
caută un SNP care este mai mult--
fac oamenii mai
susceptibili de a avea
un rezultat negativ de la holeră.
Și ceea ce fac ei este
să meargă și să recruteze
oamenii din gospodării,
așa că atunci când cineva apare
în spital, ei
recrutează întreaga gospodărie
și îi folosesc pe părinți ca control.
Acum, în acel moment,
problema este că,
pentru că fenotipul nu este
chiar atât de ușor de identificat,
nu știm dacă acești
oameni, de exemplu,
au primit o imunitate cu 20 de ani înainte
pentru că au luat holera.
Aceștia sunt părinții unui copil
care are... care are 15 ani.
În locurile în care
au holeră gravă,
de obicei aceștia sunt
încă tineri,
dar din structura societății,
sunt cam bătrâni.
Sunt acolo de
aproximativ 35 de ani.
Și asta înseamnă
că, în acel moment,
aveți această
populație particulară care, prin proiectare, are
un fenotip foarte diferit --
un fenotip care este
foarte greu de caracterizat.
Deci QTL-- trăsături care,
ca în acest caz,
variabilitate în intensitate.
Nu caut ceva
alb-negru.
Caut ceva cu
diferite grade de severitate.
Și până anul trecut,
chiar nu a existat nicio
modalitate de a face aceste lucruri.  Ei
bine, nimeni nu a dovedit
modalități de a face asta.
Acum, oamenii
muncesc foarte mult
pentru că QTL sunt de fapt unul
dintre cele mai interesante lucruri.
Oamenii caută foarte greu
să găsească modalități de a caracteriza
cel puțin un anumit tip de QTL.
Și poți... și
QTL complexe, ca în cazul datelor recensământului.
Deci, unul dintre studiile pe care le-am
făcut
este despre dezvoltarea...
dezvoltarea sânilor la femei.
Tu spui "de ce?"  Ei
bine, pentru că
dezvoltarea sânilor a
fost asociată
cu cancerul de sân,
așa că știm că
dezvoltarea târzie a sânilor
protejează
cancerul de sân, cel puțin un
tip de cancer de sân.
Acum acesta este un QTL.
De ce?
Pentru că te uiți la vârsta,
care nu este o variabilă binară.
Și este un QTL foarte complicat
pentru că este... este
posibil să aveți date senzorului.  Este
posibil să aveți fete
care la un moment dat
decid dintr-un motiv sau altul
să renunțe la studiu.
Deci modul în care
vă puteți organiza
pentru acest QTL anume --
nu pentru fiecare QTL -- este
să vă imaginați, să reprezentați
structura ca un
studiu de supraviețuire, în care vă imaginați
că SNP-ul dvs., un anumit SNP,
va fi un
tratament  iar celălalt
va fi controlul.
Îți desenezi curbele Kaplan-Meier
, în acest caz,
nu pentru supraviețuire, ci pentru
dezvoltarea sânilor, care
este un fel de punct limită.
Și la sfârșit, puteți
calcula diferența
dintre aceste două
mostre și puteți obține dovezi
că de fapt
există un factor
care le pune împreună.
Și puteți folosi alte
structuri multivariate
care vă permit să studiați
interacțiunea SNP-urilor în QTL.
Dar de obicei, dacă vrei să
ai un model general pentru QTL,
trebuie să apelezi la
animale, modele animale.
Acum există un alt
lucru interesant
care se întâmplă
în mare parte pe această stradă
și se întâmplă în
ultimii patru sau cinci ani.
Există... avem două sau trei
studii fenotipice mari conduse
de Harvard și
spitale afiliate.  Cel
mai vechi este cunoscut sub numele de
Framingham Heart Study.
Framingham Heart Study adună,
nu știu, 50.000 de oameni.  Au
fost urmăriți, iar acum
sunt a treia generație.
Au fost urmăriți.
Membrii familiei lor
au fost urmăriți.
Despre acești oameni știm
practic totul.
Sunt... acestea sunt
selectate pentru boli de inimă,
dar există și studii...
există
studii de cohortă care nu au
fost selectate pentru nimic,
cum ar fi Studiul Asistentelor.
Asistentele sunt
persoane minunate,
incredibil de conforme
cu ordinul medicului.
Așa că, chiar dacă
îi hărțuiești timp de 30 de ani,
cerându-i la doi ani
un raport complet despre ceea ce
au făcut, bolile pe care le
au, care este dieta lor,
cât cântăresc, se
vor conforma.
Nurses' Study are 150.000 de
femei care, o dată la doi ani,
merg și completează un chestionar
doar de dragul ei.
Așa că despre aceste femei -
și asta este acum
în a doua generație -
știm absolut totul.
Știm câți morcovi
mănâncă în fiecare an.
Și probabil vezi
unul - motivul pentru care
vezi aceste articole
în New York Times,
ele apar din întâmplare, sau la
Școala de Sănătate Publică,
dar de obicei înseamnă
șansă, în acest caz.
Există oameni
care dețin aceste date.
Și aceste articole
sunt ca și cum, știi,
părul roșu
te va face să trăiești mai mult.
Sau, știți, consumul de
cinci morcovi pe zi
a fost asociat cu a
avea ochi mai strălucitori.  De
unde ies acele descoperiri
?
Din studiul asistentelor.
Există acești oameni
care minează setul de date.
Din nou, ei nu
citesc în acest caz.
Ei fac un duș
dimineața
și spun, ce pot să mă duc să mă uit
la studiul de asistente?
Și ei spun, ei bine, ce zici de
asocierea dintre rimel
și orbire?
Avem 150.000 de femei care
folosesc rimel în fiecare zi.
Ei bine, de fapt, probabil că
aveți o proporție bună
care folosește rimel și
o proporție bună care
nu folosește rimel.
Și tu știi asta.
Deci ei merg acolo.
Și gluma de pe
stradă este că nu
publică în New England Journal.
Ei publică un director
pe The New York Times,
deoarece acestea sunt de obicei
întrebări cu impact foarte mare
pe care oamenii le primesc imediat.
Dar imaginează-ți dacă poți
lua toate acele lucruri,
toate acele fenotipuri și ai
putea genotipa acele femei - avem
sânge pentru
aproximativ 90.000 dintre ele -
și ai face o scanare genetică completă pentru
aceste femei, ce ai putea face?  Ai
putea găsi o asociere
între rimel și SNP-uri
sau orbire și SNP-uri
sau orice altceva și SNP-uri.
Putem face asta?
De ce nu o facem?  Ei
bine, bine, genotipul este un
cost net de aproximativ 0,45 USD,
doar pentru a vă
anunța unde vă aflați.
Pentru a tăia o hartă individuală
va costa-- îmi pare rău,
o hartă individuală va
fi aproximativ 90.000, OK?
Deci 1.000 de persoane
te vor costa 90 de milioane.
Și banii aceia, sunt
foarte greu de găsit
în acea structură.
Dacă mergi la NIH și ceri
astfel de bani, îi
vei primi.
Nu munca este problema.
Postdoc-urile la Harvard sunt ieftine.
Și muncesc foarte mult.
Deci, am putea avea de fapt
1.000 de hărți SNP complete
în aproximativ 7.000 de
zile, acum, ceea ce
înseamnă aproximativ doi ani pentru
10 postdoc, nimic.
Cum putem rezolva această problemă?  Ei
bine, îți amintești când am spus
că aceste lucruri merg împreună?
Poate că nu trebuie să le
genotipăm pe toate.
Acesta este un exemplu de genă.
Îmi amintesc că noi...
Nu-mi amintesc ce genă.
Dar aceasta este o hartă a unei gene care
îți spune distanța în termeni
de r pătrat, care este
măsura pe care ți-am spus
înainte, distanța dintre...
distanța pe perechi
dintre două puncte.
Și după cum puteți vedea,
puteți identifica blocuri acolo,
zonele albastre în care
corelația dintre pătratul r
din această zonă este atât de mare
încât nu este
nevoie să le genotipați pe toate.
Puteți decide doar
unde mergeți.
Și spui, OK,
alege-o pe oricare dintre ele.
Problema este să știi asta,
mai întâi trebuie să le genotipezi.
Deci, în acel moment,
nu există prea mult scop pentru asta.
Și cealaltă problemă
este că odată ce ai asta...
deci aici este ușor, nu?
Când am o regiune...
acea regiune de
recombinare,
sunt patru sau cinci de
recombinare inferioară.
Pot să spun, OK, iau
unul, doi, trei, patru.
Acum, întrebarea
este, pe care o aleg?
Acum, să presupunem că
nu au cinci.
Am în acest caz, 59,
care nu sunt atât de multe.
Regiunile ca aceasta
sunt lungi de 229.
Ei bine, bănuiți.
De câte SNP-uri am
nevoie pentru genotip?
Nu care, desigur.
Ar fi nevoie de puțin.
Dar de câte am
nevoie să genotipez aici
pentru a ține cont de toate
variațiile?
Deci acestea sunt SNP-urile.
Acestea sunt toate combinațiile pe care le
primesc în populație, bine?
Aceste SNP merg împreună.
Deci nu mă aștept să văd
toate combinațiile posibile.
De câte dintre ele
va trebui să țin cont
de cele 14 variante alternative diferite
ale [INAUDIBLE]
peste aceste 59 de SNP-uri?
Vreau numărul.
Jose, ai ajuns la a
treia pizza.
15?
PUBLIC: 10.
MARCO RAMONI: 10?
OK, avem un 10 aici.  Se
apropie cineva?
E o presupunere bună.
Vei cumpara 10?
Cumpăr 10?
Cinci.
Aceste cinci SNP-uri vă permit să
reconstruiți toate variațiile
fără nicio pierdere de informații.
Am un tip, Channing,
un bun prieten de-al meu.
Și când am dezvoltat
metoda de a identifica acest lucru,
mi-a cumpărat cina pentru că a
petrecut doi ani uitându-se
la aceste imagini și încercând să-și
dea seama care au fost
SNP-urile care au venit [INAUDIBIL].
Și de fapt, când a
greșit, a primit o mulțime de rahat
de la oameni pentru că, oh, m-
ai înțeles greșit.
Acum am menționat că
este o
sarcină năucitoare să te uiți la această
imagine și să încerci să afli
care sunt cele optime
pentru genotip.
Deci, ceea ce au făcut
este să se joace cu structura
numită haplotipuri.
Haplotipurile sunt lucrurile pe care le
primești de la mama ta
și de la tatăl tău.
Și există o întindere
a genomului
care este consistentă cu un
cromozom pe altul.
Acum, problema
cu haplotipurile este
că sunt foarte greu
de identificat pentru noi.
Când ordonezi pe
cineva, vei
avea hărți care arată
ca cea pe care am arătat-o ​​înainte.
Vă pot spune dacă sunteți
heterozigot, homozigot
sau majoritar, toți homozigoți,
și din minoritatea de.
Dar nu vă pot da două baze.
Deci, dacă acel
SNP special este A și T,
ca două baze alternative, pot
spune dacă sunteți A-T, T-T, A-A.
Dar nu pot să-
ți spun dacă ești T-A.
Nu pot decide dacă două
lucruri vin ambele de la
mama ta sau ambele
de la tatăl tău,
care este exact tipul de
informații de care avem nevoie pentru a construi
astfel de hărți pentru a
reduce aceste informații.
Deci aceste structuri
se numesc haplotipuri.
Și există metode moleculare.
Sunt îngrozitor de
scumpe să facă asta.
Deci intră în cromozomi.
Și rup
cromozomul
și revin la
cromozomi separați.
Și știi că unul
vine de la mama ta
și unul vine
de la tatăl tău.
Există
metode stocastice pentru a face
acest lucru, în care
puteți încerca să vă dați seama
făcând anumite presupuneri cum
se transmit aceste lucruri
la o populație.
Care este distribuția
unui întreg haplotip?
Dar cel mai bun mod
de a face acest lucru este
să folosiți triouri și să
încercați să ghiciți care
este SNP-ul care
vine de la mamă
și care este cel care
vine de la tată.
Și așa că ceea ce
fac oamenii acum este
să dezvolte un lucru numit HapMap
în care vom avea o hartă --
puteți accesa hapmap.org.
Și veți găsi toate datele
disponibile în prezent.
Este sistematic.
Acum rezoluția este de
30.000 de baze, 30 de kilobaze,
o genotipizare sistematică a
tuturor SNP-urilor pe o populație relativ mică
.
Sunt 33 de ani în
care putem
afla de fapt care sunt fazele --
faptul că una provine
de la tată și de la mamă
se numește faza
unui genotip.
Putem identifica
fazele de la părinți.
Și de ce faci asta?  Ei
bine, pentru că data viitoare când
vrem să proiectăm un studiu genetic,
nu trebuie să conduc
studiul genetic
și apoi să spun, o, aș putea
genotipul pe acesta.  De
fapt, pot merge
acolo, să văd că sunt
interesat de această
genă specială, să
aflu care sunt SNP-urile
pe care chiar am nevoie să le genotipez.
Dar există și o
veste și mai bună
că, aparent, toate aceste
lucruri merg împreună
în linii mari.
Deci, aceasta este o lucrare
de acum câțiva ani
în care ei arată că au
realizat o hartă de înaltă rezoluție
a unei regiuni a
cromozomului patru asociată
cu boala Crohn.
Și ce au găsit în afară
de lucrurile clinice, ceea ce au
aflat este că
această regiune este de fapt
din punct de
vedere evolutiv ruptă în 11 subregiuni.
Aceste regiuni sunt stabile.  Se
transmit
împreună, ca să spunem așa.
Și sunt întrerupte din când în
când
de recombinarea regională [INAUDIBILĂ]
.
Și [INAUDIBIL] este că ei au
descoperit că, dacă te uiți
la toate aceste variații ale
haplotipurilor alternative comune pe care le
ai în populație,
ele de fapt vin --
vezi diferitele culori?
Ele provin de fapt din
patru haplotipuri ancestrale
care sunt recombinate.  Au
fost recombinate de-a lungul
generațiilor.
Deci, din nou, aceasta
revine la întrebarea dvs.
Nu sunt sigur că există,
din punct de vedere fizic,
nu există... vezi
blocul mare de acolo
la mijloc, 92 de kilobaze?  Ei
bine, nu sunt complet
sigur că nu există
un
punct de recombinare foarte mare acolo.
Dar pentru că toate provin
din patru haplotipuri,
fără altă variație,
nu pot vedea nicio recombinare
acolo, deoarece probabilitatea
recombinării necesită un mic
bazin pentru a pescui.
Și în acest caz, se bazează pentru a
pescui de la este foarte, foarte sărac.
Inutil să spun că
toți sunt caucazieni.
Și toți provin de la această
mână de indivizi.
Deci, aparent, acești oameni
vin cu toții -- sunt 129 de perechi SNP --
nu perechi SNP, triouri.
Toate provin din patru
haplotipuri ancestrale.
Modul în care faci este să folosești...
modul în care identifici acest bloc
este să folosești modelele Markov.  Voi
vorbi despre
modelele Markov
săptămâna viitoare pentru
metoda de învățare automată.
Deci nu
te voi deranja cu asta.
Și în acest moment, ceea ce
putem face odată ce avem
aceste blocuri este să
identificăm SNP-urile care
etichetează acele
blocuri și apoi să le rulăm.
Și același lucru pe care l-am
arătat este o economie exponențială
cu lungimea.
Deci este vorba de o medie de 10%.
Dar dacă blocul tău este
foarte mare, numărul
de SNP-uri de care vei avea nevoie va
fi mult mai mic de 10%.
Și dacă este un bloc mic,
numărul de SNP de care veți avea nevoie
va fi un număr mai mare.
Deci mesajul de a lua acasă,
mesajul fundamental de a lua acasă
pentru o clasă de medicină este
că toată această tehnologie
are aceste proprietăți frumoase
de a afla lucruri.
Dar singura modalitate de a
afla aceste lucruri
este să ai fenotipuri bune.
Într-o zi, rularea unui
SNP va costa 0,01 USD.
Poate că va costa
o zecime de cent...
aproape nimic.
Dar ceea ce face
foarte prețios, ceea ce
face posibile aceste studii,
este faptul că
aveți ceva de genul
studiului [INAUDIBIL] pe
care l-ați
adnotat critic, ați
înregistrat fenotipuri cu atenție
și l-ați caracterizat frumos.
Și aici intervine cealaltă
parte a cunoștințelor medicale
, nu pentru a afla
care este cu adevărat cauza,
ci doar pentru a identifica exact,
cât mai clar posibil,
un anumit fenotip.
În acel moment, puteți
mapa de fapt fenotipul.
Dacă fenotipul tău este
alunecos, da, ei bine, este
foarte greu să
găsești vreo asociere.
Și dacă îl găsiți,
probabil că nu va
fi asociere
cu lucrul pe care îl
doriți, deoarece acesta va fi
un alt fenotip, cel la care
vă gândiți.
Deci,
lucrul critic aici nu este,
să te întorci la
primul diapozitiv, nu este chiar
să faci genetică în sac de fasole.
Adevăratul lucru critic aici
este să existe un medicament bun care să
fie capabil să caracterizeze
fenotipurile care, la rândul lor, au permis
realizarea acestor studii și să
creeze explicații bune
pentru aceste fenotipuri.
Iar celălalt mesaj important

este că bazat pe ipoteze
este demodat.
Nu mai avem nevoie de
ipoteze.
Cu suficienți bani,
putem avea abilități.
Avem intelectul.
Și avem fenotipuri.
Avem suficiente informații.
Avem suficientă suc să
mergem să ne luăm răspunsul
fără să ne gândim la
ei la duș,
dar să ne uităm sistematic
la genomul
și să profităm de
faptul că ceva este mai
probabil cu altceva.
Deci, dacă vă spun că ceva
este asociat cu
altceva și acesta este singurul meu
studiu, vom avea nevoie de 10 ani
înainte ca oamenii să poată consolida
studiile într-un
studiu de metaanaliza și să spună, o,
dovezile nu sunt atât de mari.
Dar dacă încep să
vă spun, am analizat
500, sau 5.000, sau 50.000 de
SNP-uri și iată că vine.
Acest SNP este de un milion de ori
mai probabil decât orice alt SNP
să fie asociat
cu acest fenotip.
Aceasta este o măsură pe care nu o puteți
obține dintr-un test bazat pe ipoteză
.
Deci, OK, atunci când veți fi
recenzori de lucrări și granturi,
de obicei susțineți oameni pentru că
studiile lor nu sunt
bazate pe ipoteze,
amintiți-vă acest lucru.  Ne
vedem data viitoare--