Revizuire clinica si educatie JAMA Insights | ACTUALIZARE CLINICA Reactii alergice, inclusiv anafilaxia dupa primirea primei doze a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19 Tom Shimabukuro, MD, MPH, MBA; Narayan Nair, MD Pe 11 decembrie 2020, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru Pfizer- Vaccin BioNTech impotriva bolii coronavirusului 2019 (COVID-19), administrat administrate in 2 doze separate prin 21 de zile.1 La scurt timp dupa, Sfatul regret comisia pentru imunizare- tion Practices (ACIP) a emis o recomandare intermediara pentru utilizarea sa.2 Multimedia In urma implementarii vaccinarii, rapoartele de anafilaxie ter a aparut prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19.3 Anafilaxia este o reactie alergica care pune viata in pericol, care apare rar dupa vaccinare, cu debut de obicei in cateva minute pana la ore.4 Notificari si rapoarte de suspiciune de reactie alergica severa anafilaxia dupa vaccinare au fost capturate in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS), la nivel national Masa. Caracteristicile cazurilor de anafilaxie (N = 21) in urma primirii vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19 raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS), 14-23 decembrie 2020a Varsta, y Sex Anafilaxia semne si simptome Reactie debut, min Eruptie cutanata eritematoasa difuza, senzatie de inchidere a gatului Eruptie cutanata eritematoasa difuza, limba umflata Tratament setare Epinefrina primit Brighton nivelc 2 Rezultatul sau dispus Recuperat la timp de raport Eliberat acasa Da, rabie vaccin Urticarie generalizata, respiratie suieratoare Pacient internat da Eliberat acasa Da, medicamente cu sulfa Wheezing, stridor, greata Pacient internat Urticarie generalizata, respiratie suieratoare Pacient internat Pacient internat da Istoria trecuta Alergii sau alergice reactiib Fruct tropical Vaccin antirabic Medicamente sulfa intepatura de albina Nu Nu Crustacee, oua metoprolol, claritromicina Contrast iodat mass-media Nu Intepatura de viespe Oua, lapte, sulfa droguri, intepatura de meduza Da, meduze intepatura Proclorperazina Da, proclorperazina Penicilina, azitromicina M Nu Hidrocodona, nuci Pisici, caini Gripa A(H1N1) vaccin Medicamente sulfa Steroizi Da, gripa A(H1N1) vaccin Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu 27 35 55 52 30 32 60 29 52 49 36 40 33 41 57 45 46 30 44 29 29 F M F F F F F F F F F F F F F F F F F F 2 5 5 7 8 10 10 10 10 13 13 14 15 15 23 25 30 34 54 ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED ED da da da da da da da da da da da Nu da da da Nu da da da 1 1 1 1 2 2 1 1 1 2 2 1 2 2 2 2 2 1 2 1 Eruptie cutanata eritematoasa difuza, respiratie dificila Eruptie cutanata eritematoasa difuza, raguseala Urticarie generalizata, tumefiata buzele si limba urticarie generalizata, stridor, respiratie suieratoare Urticarie generalizata, tumefiata gat Urticarie generalizata, greata Eruptie cutanata eritematoasa difuza, buza umflata Eruptie cutanata eritematoasa difuza, tuse uscata persistenta Urticarie generalizata, tumefiata cailor respiratorii Eruptie cutanata eritematoasa difuza, dificultate la inghitire Prurit generalizat, respiratie suieratoare Urticarie generalizata, tumefiata buze Medicamente sulfatice, nuci Da, nuci Urticarie generalizata, greata Da, nespecificat 15 Eruptie cutanata pruriginoasa difuza, raguseala ED Eliberat acasa Recuperat la timp de raport Eliberat acasa Recuperat la timp de raport Eliberat acasa Recuperat la timp de raport Recuperat la timp de raport Nespecificat Eliberat acasa Recuperat la timp de raport Eliberat acasa Recuperat la timp de raport Eliberat acasa Eliberat acasa Eliberat acasa Eliberat acasa Urticarie generalizata, persistenta tuse 150 Eruptie cutanata pruriginoasa difuza, buza umflata ED Recuperat la momentul de raport Eliberat acasa Abrevieri: COVID-19, boala coronavirus 2019; Urgente, departamentul de urgente. un tabel este reprodus din raportul MMWR.3 b Dupa cum este documentat in raportul VAERS sau in dosarele medicale, sau prin confirmare cu medicul curant sau cu pacientii insisi. c Definitia de caz Brighton Collaboration foloseste combinatii de simptome pentru defini nivelurile de certitudine diagnostica. Brighton nivelul 1 reprezinta cel mai inalt nivelul de certitudine diagnostica ca un caz raportat este intr-adevar un caz de anafilaxie; nivelurile 2 si 3 sunt niveluri succesive mai mici de certitudine diagnostica. Nivelul 4 este un caz raportat ca anafilaxie, dar care nu indeplineste Brighton Definirea cazului de colaborare. Nivelul 5 este un caz care nici nu a fost raportat ca anafilaxie nici nu corespunde definitiei de caz.6 d Dupa cum este documentat in descrierea evenimentului advers din raportul VAERS. 780 JAMA 23 februarie 2021 Volumul 325, Numarul 8 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 JAMA Insights Clinical Review & Education sistem de supraveghere pasiva (raportare spontana) pentru efecte adverse evenimente dupa imunizare.5 Medicii de la Centrele pentru Dis- ease Control and Prevention (CDC) a evaluat aceste rapoarte si a aplicat criteriile de definire a cazului Brighton Collaboration6 pentru a clasifica cazuri raportate ca anafilaxie sau nu anafilaxie. advers nonalergic au fost excluse evenimentele, mai ales vasovagale sau legate de anxietate analiza. Reactii alergice anafilaxice si nonanafilaxice cazuri cu debutul simptomelor care apar mai tarziu de ziua dupa vaccinare natiunea au fost, de asemenea, excluse din cauza dificultatii de a atribui in mod clar aparitia reactiilor alergice cu debut intarziat dupa vaccinare. Deoarece vaccinul Moderna COVID-19 a fost disponibil doar la inceput- din 21 decembrie 2020, acest articol se concentreaza pe Pfizer- Vaccin BioNTech COVID-19. In perioada 14-23 decembrie 2020, dupa administrarea unei re- au portat 1 893 360 de primele doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 (1 177 527 la femei, 648 327 la barbati si 67 506 cu sexul ent nea raportat),3 CDC a identificat 21 de rapoarte de caz trimise catre VAERS care a indeplinit criteriile de definire a cazului Brighton Collaboration pentru anafilaxie (Tabel), corespunzand unei rate estimate de 11,1 cazuri per milion de doze administrate. Patru pacienti (19%) erau spitalizati (inclusiv 3 la terapie intensiva), iar 17 (81%) au fost tratati intr-un Departamentul de urgenta; Se stie ca 20 (95%) au fost dis- taxat acasa sau si-a revenit la momentul raportarii catre VAERS. Nu au fost raportate decese din cauza anafilaxiei. Intervalul median de la primirea vaccinului pana la debutul simptomelor a fost de 13 minute (interval, 2-150 minute); 15 pacienti (71%) au avut debut in cadrul 15 minute; 18 (86%) au debutat in 30 de minute.3 simptomele si semnele mon au fost urticarie, angioedem, eruptie cutanata si a senzatia de inchidere a gatului. Saptesprezece (81%) din 21 de pacienti cu anafi- laxis a avut un istoric documentat de alergii sau reactii alergice, in inclusiv la medicamente sau produse medicale, alimente si intepaturi de insecte; 7 (33%) a avut in trecut un episod de anafilaxie, inclusiv unul dupa primirea vaccinului antirabic si altul dupa primirea gripei Vaccin A(H1N1) (Tabel). In aceeasi perioada, VAERS a identificat 83 cazuri de reactii alergice nonanafilaxice dupa Pfizer-BioNTech Vaccinarea COVID-19.3 Simptome frecvent raportate in non-ana- reactiile alergice de filaxie au inclus prurit, eruptie cutanata, mancarime si zgarieturi senzatii in gat si simptome respiratorii usoare. Mortalitatea cauzata de COVID-19 in populatiile cu risc ridicat este substantiala7 iar optiunile de tratament sunt limitate. Vaccinarea pe scara larga impotriva COVID-19 cu vaccinuri extrem de eficiente reprezinta un instrument important in eforturile de a controla pandemia. Ghid CDC privind utilizarea ARNm Sunt disponibile vaccinuri COVID-198 si managementul anafilaxiei.9 In mod specific, locurile de vaccinare ar trebui (1) sa asigure ca suportul necesar Sunt disponibile straturi pentru gestionarea anafilaxiei, mai ales cantitati suficiente. cantitati de epinefrina in seringi preumplute sau autoinjectoare; (2) ecran beneficiarii potentiali de vaccin pentru a identifica persoanele cu contraindicatii masuri si precautii; (3) implementati recomandarile post-vaccinare perioade de observatie, fie de 15, fie de 30 de minute, in functie de fiecare antecedentele de reactii alergice ale pacientului; (4) asigurati-va ca medicii si alti profesionisti din domeniul sanatatii pot recunoaste semne si simptome de anafilaxie precoce; si (5) tratati imediat persoanele suspectate anafilaxie cu epinefrina intramusculara (din cauza starii acute, natura amenintatoare a anafilaxiei, nu exista contraindicatii administrarea de epinefrina). Pacientii care se confrunta cu anafilaxie trebuie transportati la fa- localitati pentru a primi ingrijiri medicale adecvate. Toti pacientii ar trebui sa fie in- instruit sa solicite ingrijiri medicale imediate daca dezvolta semne sau simptomele unei reactii alergice dupa incheierea perioadei lor de observare si au parasit locul de vaccinare. Clinicienii au o im- rol important in monitorizarea sigurantei vaccinurilor, fiind vigilenti in recunoasterea nizarea si raportarea evenimentelor adverse catre VAERS.10 INFORMATII ARTICOLULUI REFERINTE Afilieri autori: Imunization Safety Office, Centrul National pentru Emergente si Zoonotice Boli Infectioase, Centre pentru Controlul Bolilor and Prevention, Atlanta, Georgia (Shimabukuro); Divizia de Epidemiologie, Biroul de Biostatistica si Epidemiologie, Centrul de Evaluare Biologica si Cercetare, Administratia pentru Alimente si Medicamente, Bethesda, Maryland (Nair). Autor corespondent: Tom Shimabukuro, MD, MPH, MBA, Biroul pentru Siguranta Imunizarii, Centre pentru Controlul si prevenirea bolilor, 1600 Clifton Rd, Atlanta, GA 30329 (ayv6@cdc.gov). Publicat online: 21 ianuarie 2021. doi:10.1001/jama.2021.0600 Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Disclaimer: constatarile si concluziile din aceasta raport sunt ale autorilor si nu reprezinta in mod necesar pozitia oficiala a CDC sau FDA. Mentiunea unui produs sau a numelui companiei este pentru numai in scopuri de identificare si nu constituie aprobare de catre CDC sau FDA. Contributii suplimentare: Multumim anchetatorilor din echipa CDC de raspuns la COVID-19; FDA Biroul de Biostatistica si Epidemiologie, Centrul pentru Evaluare si cercetare biologica; si Clinica Proiect de evaluare a sigurantei imunizarii. 1. FDA. Fisa informativa pentru furnizorii de servicii medicale administrarea vaccinului (furnizorii de vaccinare): Autorizatia de utilizare in caz de urgenta (EUA) a Vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 pentru prevenire boala coronavirus 2019 (COVID-19). Revizuit Ianuarie 2021. Accesat 17 ianuarie 2021. https:// www.fda.gov/media/144413/download 2. Oliver SE, Gargano JW, Marin M, et al. The Comitetul Consultativ pentru Practici de Imunizare recomandare intermediara pentru utilizarea Pfizer-BioNTech Vaccin impotriva COVID-19 Statele Unite, decembrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(50):1922- 1924. doi:10.15585/mmwr.mm6950e2 3. Reactii alergice inclusiv anafilaxie dupa primirea primei doze de Pfizer-BioNTech Vaccin impotriva COVID-19 Statele Unite ale Americii, 14-23 decembrie, 2020. Publicat MMWR Morb Mortal Wkly Rep 6 ianuarie 2021. doi:10.15585/mmwr.mm7002e1 4. McNeil MM, DeStefano F. Vaccin asociat hipersensibilitate. J Allergy Clin Immunol. 2018;141 (2):463-472. doi:10.1016/j.jaci.2017.12.971 5. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F. Monitorizarea sigurantei in vaccin Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (VAERS). Vaccin. 2015;33(36):4398-4405. 6. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas JM, et al. Anafilaxia: definitia cazului si liniile directoare pentru date colectarea, analiza si prezentarea date privind siguranta imunizarii. Vaccin. 2007;25(31): 5675-5684. doi:10.1016/j.vaccine.2007.02.064 7. Rossen LM, Branum AM, Ahmad FB, et al. Exces decese asociate cu COVID-19, pe varsta si rasa si etnieStatele Unite ale Americii, 26 ianuarieoctombrie 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69 (42): 1522-1527. doi:10.15585/mmwr.mm6942e2 8. CDC. Consideratii clinice intermediare pentru utilizarea Vaccinurile ARNm COVID-19 sunt autorizate in prezent in Statele Unite. Actualizat la 6 ianuarie 2021. Accesat 17 ianuarie 2021. https://www.cdc.gov/ vaccinuri/covid-19/info-by-produs/clinic- consideratii.html 9. CDC. Consideratii intermediare: pregatirea pentru potential management al anafilaxiei dupa Vaccinarea COVID-19. Actualizat la 31 decembrie 2020. Accesat 18 ianuarie 2021. https://www.cdc. gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/ anafilaxie-management.html 10. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin: raportati un eveniment advers catre VAERS. Accesat 18 ianuarie 2021. https://vaers.hhs.gov/ reportevent.html jama.com (Retiparit) JAMA 23 februarie 2021 Volumul 325, numarul 8 781 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Revizuire clinica si educatie JAMA Insights Rapoarte de anafilaxie dupa primirea vaccinurilor ARNm COVID-19 in SUA 14 decembrie 2020 18 ianuarie 2021 Tom T. Shimabukuro, MD, MPH, MBA; Matthew Cole, MPH; John R. Su, MD, PhD, MPH Multimedia In decembrie 2020, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) este... a dat in judecata Autorizatii de utilizare de urgenta pentru 2 vaccinuri pe baza de ARNm pt prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID-19): Pfizer- Vaccin BioNTech COVID-19 (EUA emis pe 11 decembrie; 2 doze, 3 saptamani distanta) si Moderna Vaccin COVID-19 (eliberat de UE 18 decembrie; 2 doze, 1 luna in afara). La scurt timp dupa fiecare autorizare, Comitetul Consultativ privind Practicile de Imunizare au emis recomandari intermediare de utilizare.1,2 In urma implementarii vaccinarii, cazuri de anafilaxie dupa administrarea vaccinurilor Pfizer-BioNTech si Moderna au inceput sa fie raportate.3,4 Anafilaxia este o alergie care pune viata in pericol reactie care poate aparea dupa vaccinare, cu debut de obicei in cateva minute pana la ore.5 Ratele initiale de raportare estimate pentru anafilaxia in SUA au fost de 11,1 cazuri la un milion de doze administrate a vaccinului Pfizer-BioNTech (14-23 decembrie 2020) si 2,5 cazuri la milionul de doze administrate de vaccin Moderna (21 decembrie 2020-10 ianuarie 2021).3,4 Deoarece aceste estimari timpurii- s-au generat parteneri, milioane de doze mai mult din ambele vaccinuri au a fost administrat si monitorizarea sigurantei a detectat suplimentar cazuri de anafilaxie. Aceasta analiza actualizeaza ratele de raportare ale anafilaxia la indivizi dupa primirea fie a Pfizer- Vaccin BioNTech sau Moderna. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS), na- sistem de supraveghere pasiva (raportare spontana) pentru ad- evenimentele verset dupa imunizare,6 notificari capturate si re- porturi de anafilaxie suspectata dupa vaccinare. Medicii la au evaluat Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC). aceste rapoarte si a aplicat definitia cazului Brighton Collaboration tie pentru anafilaxie pentru clasificarea cazurilor.7 In perioada 14 decembrie 2020 pana in 18 ianuarie 2021, un total de 9 943 247 doze de vaccin Pfizer-BioNTech si 7 581 429 doze din vaccinul Moderna au fost raportate administrate in SUA (CDC date nepublicate, februarie 2021). CDC a identificat 66 de rapoarte de caz primit de VAERS care a indeplinit definitia cazului Brighton Collaboration criterii pentru anafilaxie (nivelurile 1, 2 sau 3): 47 dupa Pfizer- Vaccin BioNTech, pentru o rata de raportare de 4,7 cazuri/milion de doze ad- administrat si 19 dupa vaccinul Moderna, pentru o rata de raportare de 2,5 cazuri/milion de doze administrate. Cazurile au aparut dupa re- plafonul de doze din mai multe loturi de vaccin. Caracteristicile re- sunt descrise cazuri portate de anafilaxie in urma acestor vaccinuri in masa. Revizorii medicilor CDC au concluzionat ca caracterul clinic- statisticile cazurilor de anafilaxie dupa ambele vaccinuri au fost similare. In plus, nu au existat diferente clinice aparente intre cazurile de anafilaxie cu debutul simptomelor in 30 de minute si acelea cu debutul simptomelor dupa 30 de minute (o postvaccin de 15 minute). perioada de observatie este recomandata tuturor persoanelor si o perioada de 30- interval de minute este recomandat pentru cei cu un istoric de anumite reactii alergice).8 Semne si simptome frecvente in anafilaxie Masa. Caracteristicile cazurilor raportate de anafilaxie In continuare Primire Pfizer-BioNTech (9 943 247 Doze) si Moderna (7 581 429 Doze) Vaccinuri COVID-19 Sistem de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS), SUA, 14 decembrie 2020-18 ianuarie 2021 Nr. (%) de cazuri Pfizer-BioNTech (n = 47) 39 (27-63)a 44 (94) Moderna (n = 19) 41 (24-63) 19 (100) 10 (<1-1140 [19 h])b 10 (1-45) Caracteristici Varsta, mediana (interval), y Sexul feminin Minute pana la aparitia simptomelor, mediana (interval) Debutul simptomelor, min 15 30 Istoricul raportatc Alergii sau reactii alergice Anafilaxie anterioara Doza de vaccin Colaborarea Brighton definitie de caz nivelata Primul Al doilea Necunoscut 1 2 3 Rata de raportare a anafilaxiei (cazuri pe milion de doze administrat) 34 (76)b 40 (89)b 36 (77) 16 (34) 37 4 6 21 (45) 23 (49) 3 (6) 4.7 16 (84) 17 (89) 16 (84) 5 (26) 17 1 1 10 (52) 8 (43) 1 (5) 2.5 Abreviere: COVID-19, boala coronavirus 2019. a Varsta lipseste in 1 raport Pfizer-BioNTech. b Timpul pana la aparitia simptomelor lipseste in 2 rapoarte BioNTech. c La vaccinul antirabic, vaccinul antigripal A(H1N1), vaccinul antigripal sezonier, vaccinuri nespecificate, substante de contrast pe baza de gadoliniu si iod, nespecificate substante de contrast intravenoase, perfuzii nespecificate, medicamente sulfa, penicilina, proclorperazina, latex, nuci, nuci nespecificate, intepaturi de meduza, alergeni multipli nespecificati de mediu si alimente, expunere nespecificata. d Definitia cazului Brighton Collaboration foloseste combinatii de simptome pentru defini nivelurile de certitudine diagnostica. Brighton nivelul 1 reprezinta cel mai inalt nivelul de certitudine diagnostica ca un caz raportat reprezinta anafilaxie; niveluri 2 si 3 sunt niveluri succesive mai mici de certitudine diagnostica. Nivelul 4 este un caz raportat ca anafilaxie, dar care nu corespunde Brighton Collaboration definitia cazului, iar nivelul 5 este un caz care nici nu a fost raportat ca anafilaxie nici nu corespunde definitiei cazului. cazurile au fost urticarie generalizata, eruptii cutanate eritematoase difuze, angio- edem, simptome de obstructie a cailor respiratorii si a cailor respiratorii si mare. Douazeci si unu (32%) dintre cele 66 de rapoarte de caz au observat o epidemie anterioara. sode de anafilaxie de la alte expuneri; expunerile anterioare incluse vaccinuri (rabic, gripa A[H1N1], gripa sezoniera, nespecific substante de contrast (pe baza de gadoliniu, pe baza de iod, nespecificate) administrat intravenos), perfuzii nespecificate, medicamente sulfa, penicilina, jama.com (Retiparit) JAMA 16 martie 2021 Volumul 325, numarul 11 1101 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Revizuire clinica si educatie JAMA Insights proclorperazina, latex, nuci, nuci nespecificate, meduze intepaturi si expuneri nespecificate. In 61 (92%) dintre cazurile de anafilaxie, pacientii au primit epineph- rina ca parte a tratamentului de urgenta. Toate cele 66 de persoane au fost tratate in institutiile de ingrijire a sanatatii; 34 (52%) au fost tratati in regim de urgenta. compartiment si 32 (48%) au fost spitalizati (inclusiv 18 in ingrijire medicala, dintre care 7 au necesitat intubatie endotraheala). Ca descurajare- minat de revizuirea dosarelor medicale si urmarirea cu tratarea sanatatii unitati de ingrijire si medici, dintre cei 7 pacienti care au necesitat endo- intubatia traheala, timpul median pana la aparitia simptomelor a fost de 6 minute (interval, <1-45 minute), toti pacientii, cu exceptia unuia, avand debut in termen 11 minute. Toti cei 7 intubati au primit epinefrina, 6 re- au primit corticosteroizi, iar 5 au primit antihistaminice; facial, limba, sau angioedem laringian a fost prezent la 4 dintre acesti pacienti; si hos- Pitalizarea a variat de la 1 la 3 zile. Saizeci si unu de persoane (92%) cu se stie ca informatiile de urmarire disponibile au fost dis- acuzat de ingrijire sau si-a revenit la momentul raportarii catre VAERS. Nu exista decese din cauza anafilaxiei dupa vaccinarea cu niciunul dintre produse au fost raportate. Monitorizarea continua a sigurantei vaccinurilor ARNm COVID-19 in SUA au confirmat ca anafilaxia dupa vaccinare este o rara eveniment, cu rate de 4,7 cazuri/milion de doze de vaccin Pfizer-BioNTech administrate si 2,5 cazuri/milion de doze de vaccin Moderna administrate inregistrat, pe baza informatiilor de pana la 18 ianuarie 2021. Cand con- luate in considerare in contextul morbiditatii si mortalitatii din cauza COVID-19,9 beneficiile vaccinarii depasesc cu mult riscul de anafilaxie, care este tratabil. Datorita naturii acute, care pune viata in pericol a ana- filaxie, administrarea imediata de epinefrina este indicata tuturor cazuri. Orientari CDC privind utilizarea vaccinurilor ARNm COVID-198 si amentul anafilaxiei este disponibil.10 Toate facilitatile care administreaza Vaccinurile COVID-19 ar trebui sa aiba proviziile necesare si instruite personal medical disponibil pentru gestionarea anafilaxiei. INFORMATII ARTICOLULUI REFERINTE Afilieri autori: Imunization Safety Office, Divizia de promovare a calitatii asistentei medicale, nationala Centrul pentru Infectioase Emergente si Zoonotice Boli, Centre pentru Controlul Bolilor si Prevention, Atlanta, Georgia (Shimabukuro, Su); Divizia de boli bacteriene, Centrul National pentru Imunizare si Boli Respiratorii, Centre pentru Controlul si prevenirea bolilor, Atlanta, Georgia (Cole). Autor corespondent: Tom Shimabukuro, MD, MPH, MBA, Oficiul pentru Siguranta Imunizarii, Divizia de Promovarea Calitatii Sanatatii, Centrul National pentru Boli infectioase emergente si zoonotice, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor, 1600 Clifton Rd, Atlanta, GA 30329 (tshimabukuro @cdc.gov). Publicat online: 12 februarie 2021. doi:10.1001/jama.2021.1967 Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Disclaimer: constatarile si concluziile din aceasta raport sunt ale autorilor si nu reprezinta in mod necesar pozitia oficiala a CDC. Mentiunea unui produs sau a numelui companiei este pentru numai in scopuri de identificare si nu constituie aprobarea de catre CDC. Contributii suplimentare: Multumim anchetatorilor din echipa CDC de raspuns la COVID-19; FDA Biroul de Biostatistica si Epidemiologie, Centrul pentru Evaluare si cercetare biologica; si Clinica Proiect de evaluare a sigurantei imunizarii. 1. Oliver SE, Gargano JW, Marin M, et al. The Comitetul Consultativ pentru Practici de Imunizare recomandare intermediara pentru utilizarea Pfizer-BioNTech Vaccin COVID-19 Statele Unite, decembrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(50):1922- 1924. doi:10.15585/mmwr.mm6950e2 2. Oliver SE, Gargano JW, Marin M, et al. The Comitetul Consultativ pentru Practici de Imunizare recomandare intermediara de utilizare a Moderna Vaccin COVID-19 Statele Unite, decembrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;69(5152):1653- 1656. doi:10.15585/mmwr.mm695152e1 3. Shimabukuro T, Nair N. Reactii alergice inclusiv anafilaxia dupa primirea primei doze a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19. JAMA. Publicat online 21 ianuarie 2021. doi:10.1001/jama. 2021.0600 4. Echipa CDC de raspuns la COVID-19; Alimente si medicamente Administrare. Reactii alergice inclusiv anafilaxie dupa primirea primei doze de Vaccin Moderna COVID-19 Statele Unite ale Americii, 21 decembrie 2020-10 ianuarie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(4):125-129. doi:10. 15585/mmwr.mm7004e1 5. McNeil MM, DeStefano F. Vaccin asociat hipersensibilitate. J Allergy Clin Immunol. 2018;141 (2):463-472. doi:10.1016/j.jaci.2017.12.971 6. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F. Monitorizarea sigurantei in vaccin Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (VAERS). Vaccin. 2015;33(36):4398-4405. doi:10.1016/j.vaccine.2015. 07.035 7. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas JM, et al; Brighton Collaboration Anafilaxis Working Group. Anafilaxia: definitia cazului si liniile directoare pentru date colectarea, analiza si prezentarea date privind siguranta imunizarii. Vaccin. 2007;25(31): 5675-5684. doi:10.1016/j.vaccine.2007.02.064 8. Rossen LM, Branum AM, Ahmad FB, Sutton P, Anderson RN. Decese in exces asociate cu COVID-19, dupa varsta, rasa si etnie Statele Unite State, 26 ianuarie3 octombrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(42):1522-1527. doi:10. 15585/mmwr.mm6942e2 9. CDC. Vaccinarea COVID-19: clinic intermediar consideratii pentru utilizarea vaccinurilor ARNm COVID-19 autorizat in prezent in Statele Unite. La curent 21 ianuarie 2021. Accesat 9 februarie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by- produs/consideratii-clinice.html 10. CDC. Vaccinarea COVID-19: interimara consideratii: pregatirea pentru potential managementul anafilaxiei dupa COVID-19 vaccinare. Actualizat la 31 decembrie 2020. Accesat 9 februarie 2021. https://www.cdc.gov/ vaccinuri/covid-19/info-by-product/pfizer/ anafilaxie-management.html 1102 JAMA 16 martie 2021 Volumul 325, Numarul 11 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Journal of Neurology (2021) 268:35893591 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10462-4 SCRISOARE CATREEDITORII Paralizia lui Bell dupa vaccinarea COVID-19 GiuseppeColella1 MassimilianoOrlandi2 NicolaCirillo1,3 Primit: 16 ianuarie 2021 / Revizuit: 7 februarie 2021 / Acceptat: 10 februarie 2021 / Publicat online: 21 februarie 2021 Springer-Verlag GmbH, DE parte a Springer Nature 2021 Stimati domni, In prezent, doua boli cu coronavirus 2019 (COVID-19) vaccinurilor li s-a acordat utilizarea si comercializarea de urgenta autorizatie de la Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) si Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) [1, 2]. Datele initiale de eficacitate si siguranta pentru ambele BNT162b2 (Pfizer- Au fost vaccinuri BioNTech) si mRNA-1273 (Moderna). publicat [3, 4]. Din cate stim, nu exista mentionarea paraliziei faciale in articolul care descrie siguranta si eficacitatea vaccinului BNT162b2 [3], cu toate acestea, patru astfel de evenimente adverse au fost in cele din urma evidentiate in produs monografii publicate de organismele de reglementare relevante [1, 5]. Desi memorandumurile de evaluare a vaccinurilor FDA mentioneaza aparitia paraliziei faciale in lotul de testare pentru ambele vaccinuri [1, 2], fise de informare a consumatorilor/pacientului de ne- vaccinurile distribuite in America de Nord avertizeaza despre Paralizia Bell ca posibil efect advers [6]. Aici, raportam un caz de 37 de ani, altfel sanatos, batran alb caucazian care a dezvoltat paralizie faciala in interior zile dupa vaccinarea COVID-19. Ni s-a dat scris- zece, consimtamantul explicit informat pentru a dezvalui informatiile raportate in aceasta scrisoare. Pacientul a primit prima injectie a vaccinului ARNm BNT162b2 la 8 ianuarie 2021 si a doua zi a dezvoltat simptome, inclusiv stare de rau, oboseala si dureri de cap, dar nu si hiperpirexie. Din data de 11, s-a plans de dureri latero-cervicale ingravescente pe partea stanga iradiaza ipsilateral la mastoid, ureche si retro-maxilar regiune lara. Pe 13 ianuarie, la trezire, el a observat a * Nicola Cirillo nicola.cirillo@unimelb.edu.au 1 Compartiment Multidisciplinar Medico-Chirurgical sispecialitati stomatologice, Unitate de chirurgie bucala simaxilo-faciala, Azienda Ospedaliero Universitaria, UniversitateaCampania Luigi Vanvitelli, Napoli, Italia Unitatea 2 de Cardiologie, Azienda Ospedaliero Universitaria, UniversitateaCampania Luigi Vanvitelli, Napoli, Italia 3 Melbourne Dental School, Universitatea dinMelbourne, 720 Strada Swanston, Carlton, VIC3053, Australia slabiciune musculara monolaterala marcata si a participat la Max- Unitatea ilofaciala la Spitalul nostru Universitar. S-a prezentat cu o cadere faciala pe partea stanga insotita de mobilitate redusa (pareza), cu aplatizarea pielii fruntii si a marionetei linia (sulcus labio-bucal) ipsilateral, precum si usor plat- tensiunea pliului nazolabial (Fig.1). Lagoftalmie si a fost inregistrata si o usoara hipomobilitate labiala. Acest clinic prezentarea a fost insotita de un semn moderat al lui Bell (neinchiderea ochiului pe partea afectata la expunere a sclerei). Fara antecedente de trauma, raceala sau alte elemente de identificare au fost raportate factori declansatori capabili si nu exista alte semne sau simptome suntem prezenti. Mai exact, nici un istoric al unei infectii anterioare a fost raportata infectia recenta cu SARS-CoV-2 si nu a existat nicio dovada a unei eruptii cutanate sugestive de infectie cu Herpes Zoster. Pacientul a fost indrumat la Departamentul de Neurologie cu diagnostic provizoriu de hemi- pareza faciala si externata in aceeasi zi cu o clinica diagnosticul paraliziei Bell - un nerv facial unilateral acut pareza sau paralizie cu debut in mai putin de 72h si cu cauza identificabila [7]. Nu sunt disponibile date referitoare la investigatii neurofiziologice si lichidului cefalorahidian, deoarece acestea nu au fost considerate esentiale avand in vedere ca paralizia lui Bell este fundamental un diagnostic clinic si ca nu exista test de laborator specific pentru confirmarea tulburarii. Laborator sau alte teste diagnostice pot fi cu siguranta utile in excludere alte afectiuni, cum ar fi boala Lyme (nu este frecventa la noi zona geografica) sau neuropatii precum GuillainBarre sindrom, sau, de asemenea, tumori cerebrale. Acestea sunt deosebit de utile cand prezentarea clinica nu este tipica si, prin urmare, nu au fost intreprinse la pacientul nostru. Pacientul nostru a inceput tratamentul cu corticosteroizi (Pred- nizona, 50mg/zi), picaturi pentru ochi (lacrimi artificiale) si ochi- ing noaptea. Semnele clinice s-au agravat si au evoluat spre paralizie completa in 2saptamani si au fost insotite de durere severa (VAS 8/10) la aceeasi hemifata. Pana in prezent (a 5-a februarie), simptomele sistemice s-au rezolvat, mobilitatea faciala s-a imbunatatit doar partial si senzatia de durere persista (VAS 4/10). Acest lucru este in concordanta cu istoria naturala a boala [7]. Vol.:(0123456789) 1 3 3590 Journal of Neurology (2021) 268:35893591 paraliziile faciale raportate nu sunt disponibile pentru BNT162b2 vaccin. Raportarea are o importanta clinica si farmacovigilenta. implicatii si credem ca furnizarea de informatii detaliate matia poate ajuta la recunoasterea si gestionarea acestei afectiuni. pentru ca pana in prezent nu au fost partajate informatii cu privire la clinice afectiunile si istoricul medical sau al bolii participantilor dezvoltarea paraliziei faciale dupa vaccinarea BNT162b2, asta nu ne permite sa evaluam probabilitatea unei cauze-efect relatia si rolul posibil al comorbiditatilor. La acest In ceea ce priveste, este surprinzator ca, in timp ce debutul paraliziei lui Bell a fost raportat la 37de zile dupa prima doza [1], acest participant a facut-o nu primesc o a doua doza care ar fi trebuit administrata 21zile dupa prima injectie [3]. Prin urmare, cazul nostru este in prezent singurul raport evaluat de colegi care descrie in detaliu semnele si simptomele care au condus la un diagnostic de paralizie Bell la un receptor de vaccin COVID-19 BNT162b2 si primul care a sa fie raportate in literatura stiintifica pentru orice vaccin COVID-19 cinema post-marketing. Desi o relatie cauzala nu poate fi stabilit pentru cele mai rare evenimente adverse, momentul si modul de debut al paraliziei sugereaza cu tarie ca aceasta a fost legata de Injectarea vaccinului BNT162b2. Avand in vedere recomandarile autoritatilor sanitare recomandarea de supraveghere pentru cazurile de paralizie a lui Bell, credem noi ca acest caz ar trebui impartasit comunitatii stiintifice in timp util. Contributii autor GC: investigarea pacientului si revizuirea manu- scenariu; MO: scrierea manuscrisului; NC: consultarea pacientului si redactare manuscrisul. Finantare Nu a fost primita nicio finantare. Respectarea standardelor etice Conflicte de interese Niciunul dintre autori nu declara vreun conflict de interese. Aprobare etica Pacientul nostru si-a dat consimtamantul informat in scris pentru a par- participa la studiu. Referinte 1. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (2020) Pfizer-BioNTech COVID- 19 memorandum de revizuire a autorizatiei de utilizare in caz de urgenta a vaccinului. https ://www.fda.gov/media /14441 6/downl oad. Accesat la 15 ianuarie 2021 2. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (2020) Moderna COVID-19 Memorandumul de revizuire a autorizatiei de utilizare in caz de urgenta a vaccinului. https ://www.fda.gov/media /14467 3/downl oad. Accesat la 15 ianuarie 2021 3. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, C4591001 Grup de studii clinice etal (2020) Siguranta si eficacitatea ARNm-ului BNT162b2 COVID-19 vaccin. N Engl J Med 383:26032615 4. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, COVE Study Group etal (2020) Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMo a2035 389 5. Agentia Europeana pentru Medicina (2020). Comirnaty: produs EPAR caracteristicile informatiei. https://www.ema.europ a.eu/en/docum Fig. 1 Fotografie clinica a pacientului nostru de 37 de ani cu partea stanga cadere faciala Din cei 73.868 de voluntari (36.901 efectiv primi- vaccin) care participa la cele doua mari vaccinuri de faza trei studii cinematografice [14], opt cazuri de suspect de paralizie Bell au fost raportate, cu un total de sapte din grupurile care au primit un cine (1:5272) si unul in grupurile placebo (1:36,938). Pentru Vaccinul BNT162b2, au existat patru cazuri de paralizie a lui Bell grupul cu vaccin comparativ cu niciun caz din grupul placebo grup si a aparut in ziua 37 dupa doza 1 (participantul a facut-o nu primiti Doza 2) si zilele 3, 9 si 48 dupa Doza 2 [1]. Pentru vaccinul ARNm-1273, au existat trei rapoarte de paralizie faciala in grupul vaccinat (22, 28 si 32zile dupa Doza 2) si unul in grupul placebo [2, 4]. In alta cuvinte, toate cazurile cu exceptia unuia au aparut dupa a doua doza de vaccin. FDA a subliniat ca cazurile din vaccin grupurile nu au reprezentat o frecventa peste cea asteptata in populatia generala [1] si a concluzionat ca in prezent informatiile disponibile au fost insuficiente pentru a determina o cauzalitate relatia cu vaccinul. Cu toate acestea, FDA recomanda- Supraveghere reparata pentru cazurile de paralizie a lui Bell cu desfasurare- mentarea vaccinului in populatii mai mari [2]. in conformitate odata cu aceste recomandari, am raportat ceea ce am cred ca a fost primul caz descris in studiul stiintific revizuit de colegi. literatura de specialitate a paraliziei Bell dupa Pfizer-BioNTech vaccinare. Pareze/paralizie faciala asociata cu ARNm-1273 vaccin dezvoltat la participantii cu tratament medical concomitent afectiuni sau istoric de boala [2]. Dimpotriva, in cele mai bune dintre noi cunostintele, datele clinice/de sanatate ale celor patru participanti care 1 3 Journal of Neurology (2021) 268:35893591 3591 ents/produ ct-infor matio n/comir naty-epar-produ ct-infor matio n_ en.pdf. Accesat la 15 ianuarie 2021 6. Cirillo N (2021) Efecte adverse orofaciale raportate ale COVID-19 vaccinuri: cunoscute si necunoscute. J Oral Pathol Med. https ://doi.org/10.1111/jop.13165 7. Baugh RF, Basura GJ, Ishii LE etal (2020) Practica clinica ghid: paralizia lui Bell. Otorinolaringol, cap, gat, chirurgie 149 (3 Suppl): S1-27 1 3 Allergo J Int (2021) 30:5155 https://doi.org/10.1007/s40629-020-00160-4 articol de pozitie Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si SUA Declaratia de pozitie a Societatilor Germane de Alergie: Asociatia Medicala a Alergologi germani (AeDA), Societatea Germana de Alergologie si Clinica Imunologie (DGAKI) si Societatea pentru Alergologie Pediatrica si Mediu Medicina (GPA) Ludger Klimek Natalija Novak Eckard Hamelmann Thomas Werfel Martin Wagenmann Christian Taube Andrea Bauer Hans Merk Uta Rabe Kirsten Jung Wolfgang Schlenter Johannes Ring Adam Chaker Wolfgang Wehrmann Sven Becker Norbert Mulleneisen Katja Nemat Wolfgang Ceh Holger Wrede Randolf Brehler Thomas Fuchs Thilo Jakob Tobias Ankermann Sebastian M. Schmidt Michael Gerstlauer Christian Vogelberg Thomas Zuberbier Karin Hartmann Margitta Worm Acceptat: 17 decembrie 2020 / Publicat online: 24 februarie 2021 Autor(i) 2021 Rezumat Doi angajati ai Serviciului National de Sanatate vice (NHS) in Anglia a dezvoltat reactii alergice severe. dupa administrarea vaccinului BNT162b2 impotriva COVID-19 (boala coronavirus 2019). The SmPC britanic pentru vaccinul BNT162b2 deja in- include referire la o contraindicatie pentru utilizare in indi- Persoanele care au avut o reactie alergica la vaccin cine sau oricare dintre componentele sale. Ca masura de precautie masura, Regul Medicamentele si Produsele de Sanatate Agentia ulatorie (MHRA) a emis indrumari intermediare la NHS sa nu vaccineze in principiu la pacienti cu alergii severe. Reactii alergice la vaccinuri sunt foarte rare, dar componentele vaccinului sunt cunoscute provoaca reactii alergice. BNT162b2 este un vaccin pe baza de vaccin pe un ARNm inglobat in nanoparticule lipidice si amestecat cu alte substante pentru a permite transportul acestuia L. Klimek Centrul de Rinologie si Alergologie Wiesbaden, Wiesbaden, Germania N. Novak Clinica si Policlinica de Dermatologie si Alergologie, Spitalul Universitar Bonn, Bonn, Germania E. Hamelmann Medicina pediatrica si adolescentilor, Centrul pentru copii Betel, Spitalul Universitar OWL al Universitatii Bielefeld, Bielefeld, Germania T. Werfel Sectia Dermatologie, Alergologie si Venerologie, Facultatea de Medicina din Hanovra, Hanovra, Germania M. Wagenmann Departamentul de Medicina Urechii, Nasului si Gatului, Universitatea Spitalul Dusseldorf, Dusseldorf, Germania C. Taube Clinica de Pneumologie, Medicina Universitara Essen-Ruhrlandklinik, Centrul pulmonar al Germaniei de Vest, Essen, Germania A. Bauer Clinica si Policlinica de Dermatologie, Universitatea Alergie Centru, Clinica Universitara Carl Gustav Carus, Tehnic Universitatea Dresda, Dresda, Germania H. Merk Departamentul Dermatologie si Alergologie, RWTH Aachen, Aachen, Germania U. Rabe Clinica de alergologie, Spitalul Johanniter din Flaming Treuenbrietzen GmbH, Treuenbrietzen, Germania K. Jung Practica de dermatologie, imunologie si alergologie, Erfurt, Germania W. Schlenter Asociatia Medicala a Alergologilor Germani, Dreieich, Germania J. Ring Centrul de piele si laser de la Opera, Munchen, Germania K Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si. . . 51 articol de pozitie in celule. In studiul clinic pivot de faza III, vaccinul BNT162b2 a fost in general bine tolerat, dar acest studiu clinic mare, folosit pentru a sprijini vaccinul aprobarea de catre MHRA si US Food and Drug Ad- slujire, au exclus persoanele cu istorie de o reactie adversa severa legata de vaccin si/sau o reactie alergica severa (de exemplu, anafilaxie) la o com- component al medicamentului de studiu. Vaccinurile sunt recunoscute considerata una dintre cele mai eficiente din domeniul sanatatii publice interventii. Aceasta administrare repetata a unui strain proteina (antigenul) necesita un alergologic atent istoricul inainte de fiecare aplicare si clarificarea diagnosticului si o evaluare risc-beneficiu inainte de fiecare in- injectie. Reactiile alergice severe la vaccinuri sunt rare dar poate pune viata in pericol si este prudent sa cresti constientizarea acestui pericol in randul echipelor de vaccinare si sa ia masurile de precautie adecvate in timp ce mai multe experiente se dobandeste stiinta cu acest nou vaccin. Cuvinte cheie BNT162b2 Reactii alergice severe Anafilaxie Vaccinuri ARNm Abrevieri EUA FDA Autorizatie de utilizare in caz de urgenta Administratia pentru Alimente si Medicamente LNP MHRA NHS CUIER SmPC S-proteina Nanoparticule pe baza de lipide Medicamente si produse medicale Reg- Agentia ulatorie serviciul National de Sanatate Polietilenglicol Rezumatul caracteristicilor produsului Spike-proteina fundal Pe 9 decembrie 2020, Medicamentele si Asistenta Sanatatii Agentia de Reglementare a Produselor (MHRA) din Statele Unite Regatul a informat despre reactii alergice severe in doi angajatii Serviciului National de Sanatate (NHS) in Anglia dupa administrarea BNT162b2 vac- cine impotriva COVID-19 (boala coronavirus 2019). Ambii pacienti aveau antecedente de anafilaxie si ca din cate se stie in prezent atat s-au recuperat rapid cat si complet din aceste reactii alergice severe. De cand nu este clar care componenta a declansatorului vaccinului a starnit reactia, s-a deschis o ancheta intelege pe deplin cele doua incidente si cauzele lor. Rezumatul britanic al caracteristicilor produsului (SmPC) pentru vaccinul BNT162b2 include deja referire la o contraindicatie pentru utilizare la care au avut o reactie alergica la vaccin A. Chaker Clinica pentru urechi, nas si gat, Klinikum rechts der Isar, Universitatea Tehnica din Munchen, Munchen, Germania Centrul pentru Alergie si Mediu (ZAUM), Klinikum rechts der Isar, Universitatea Tehnica din Munchen, Munchen, Germania W. Wehrmann Cabinet de grup dermatologic Wehrmann, Munster, Germania S. Becker Clinica pentru urechi, nas si gat, Universitatea din Tubingen, Tubingen, Germania N. Mulleneisen Centrul pentru astm si alergii Leverkusen, Leverkusen, Germania K. Nemat Practica de pneumologie/alergologie pediatrica la Centrul pentru copii Dresda (Copii), Dresda, Germania W. Ceha Cabinet si Clinica de Alergologie/Dermatologie Clinica Schwarzwald-Baar, Villingen-Schwenningen, Germania H. Wrede Specialist urechi, nas si gat, Herford, Germania R. Brehler Sectia Boli de piele, Ambulatoriu pt Alergologie, Dermatologie ocupationala si Mediu Medicina, Spitalul Universitar Munster, Munster, Germania T. Fuchs Sectia Dermatologie, Venereologie si Alergologie, Centrul Medical Universitar, Universitatea Georg-August, Gottingen, Germania T. Jakob Departamentul de Dermatologie si Alergologie, Universitatea Spitalul Gieen, UKGM Justus Liebig University Gieen, Gieen, Germania T. Ankermann Clinica de Medicina Pediatrica si Adolescentului, Pneumologie, Alergologie, Neonatologie, Terapie Intensiva, Infectiologie, Centrul Medical al Universitatii Schleswig-Holstein, Kiel, Germania S. M. Schmidt Centrul de Medicina Pediatrica si Adolescentului, Clinica si Policlinica de Medicina Pediatrica si Adolescentului, Universitatea Medicina Greifswald, Greifswald, Germania M. Gerstlauer Pneumologie Pediatrica/Alergologie Pediatrica, Clinica II pt Copii si Adolescenti, Spitalul Universitar Augsburg, Augsburg, Germania C. Vogelberg Sectia Pneumologie/Alergologie Pediatrica, Clinica si Policlinica de Medicina Pediatrica si Adolescentului, Carl Spitalul Universitar Gustav Carus, Dresda, Germania T. Zuberbier Clinica de Dermatologie, Venerologie si Alergologie, ChariteUniversity Medicine Berlin, Berlin, Germania K. Hartmann Clinica de Dermatologie si Alergologie, Spitalul Universitar Basel, Basel, Elvetia Univ.-Prof. Dr. M. Worm ((cid:2)) Alergologie si Imunologie, Clinica pentru Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charite Universitatsmedizin Berlin, Campus Mitte, Chariteplatz 1, 10117 Berlin, Germania margitta.worm@charite.de Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si. . . K 52 sau oricare dintre componentele sale [1]. Ca masura de precautie masura, MHRA a emis indrumari intermediare catre NHS sa nu vaccineze in principiu pacientii cu alergii severe. Este probabil ca restrictia asupra indicatiile impuse acum de MHRA vor avea ca rezultat semnificativ mai putini pacienti care pot primi vaccin. Se pot astepta rapoarte suplimentare de reactii adverse de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) Autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru BNT162b2 acordat la 11 decembrie 2020, ca vaccin foarte mare- este posibil ca acum sa fie atinse rapid. Reactii alergice la vaccinuri Reactiile alergice la vaccinuri sunt foarte rare, apar la 1 la 1.000.000 pana la 30 la 100.000 de vaccinari [26]. Componentele vaccinului cunoscute ca provoaca reactii alergice includ reziduuri de proteine animale, antimicro- agenti biali, conservanti, stabilizatori si adjuvanti pe langa componenta activa a vaccinului (antigenul real) care provoaca raspunsul imun [26]. Componentele individuale ale vaccinului asociate cu care cauzeaza anafilaxia vaccinului includ pro- teina, gelatina, proteine din lapte de vaca si alti aditivi si urme de compusi ramasi de la fabricatie ing, pe langa componentele din latex din sigilarea dopurilor in mai multe fiole de vaccin [36]. Vaccinul BNT162b2 BNT162b2 este licentiat temporar in Statele Unite Regatul pentru imunizare activa pentru prevenirea COVID- 19 boala cauzata de virusul SARS-CoV-2 la persoane 16 ani si peste [7]. Vaccinul se administreaza intramuscular in doua doze de 0,3 ml fiecare, la intervale de 21 de zile. COVID-19 dezghetat Vaccinul ARNm BNT162b2 necesita diluare in origine. flacon inal (0,45 ml) cu 1,8 ml de sodiu neconservat solutie injectabila de clorura 0,9%, inainte de cu- extragerea unei doze de 0,3 ml [7, 8]. Excipientii enumerati in BNT162b2 sunt ALC-0315 ((4-hidroxibutil)azandiil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2- decanoat de hexil), ALC-0159 (2-((polietilen glicol)- 2000)-N,N-ditetradecilacetamida), 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfocolina, colesterol, potasiu clorura, fosfat dihidrogen de potasiu, sodiu clorura, fosfat acid disodic dihidrat, zaharoza si apa pentru preparate injectabile [7, 8]. Un flacon (0,45 ml) contine cinci doze de 30 g de mARN foarte purificat, monocatenar, cu capac 5(cid:2). (ARN BNT162b2) produs prin transcriere in vitro fara celule. scrierea pe un sablon ADN adecvat si care codifica proteina spike(S) virala a SARS-CoV-2 [7, 8]. Acest ARNm este incorporat in nanoparticulele lipidice. ARNm este degradat rapid de ribonucleaze, usor preluat de fagocitele mononucleare si are saraci capacitatea de a patrunde in membranele celulare datorita negativului sau articol de pozitie sarcina electrica si greutate moleculara mare. Acolo- in primul rand, ARNm necesita un invelis protector pentru utilizare In vaccinul BioNTech, pe baza de lipide ca vaccin. nanoparticulele (LNP) sunt folosite ca vectori nevirali in acest scop, continand lipide cationice care invelesc ARNm polianionic cu tertiarul sau cuaternarul sau amine, completate de lipide zwitterionice care imita fosfolipidele membranei celulare si colesterolul care stabilizeaza stratul dublu lipidic al nanoparticulei. In cele din urma, lipidele modificate cu polietilen glicol (PEG) capabila asamblarea unei invelisuri de hidrat, crescand solubilitatea LNP-urilor. tipuri variind de la 200 g/mol PEG sau macrogolul este un compus polieter utilizat in mod obisnuit ca aditiv in produse cosmetice, farmaceutice ticalelor, precum si in alimente [9]. PEG exista in moleculara la greutate 10.000.000 g/mol si reactii alergice au fost raportate dupa utilizarea sa intr-o varietate de medicamente si medicamente. produse metice [10, 11]. Exista reactivitate incrucisata la polisorbat 80 datorita motivelor chimice comune [12, 13]. Reactiile alergice la PEG sunt probabil diagnosticate nasul prea rar, asa ca PEG este, de asemenea, considerat un ascuns alergen [11]. Reactiile alergice severe au fost eliminate scris in testele cutanate de diagnosticare, deci acest lucru ar trebui sa fie doar se efectueaza in centre specializate in alergie conform la regimurile standard publicate. In studiul clinic pivot de faza III, BNT162b2 vaccinul a fost in general bine tolerat [8]. Un total din 43.548 de participanti au fost randomizati, dintre care 43.448 au primit o injectie, 21.720 cu BNT162b2 iar 21.728 cu placebo 18.556 au primit o secunda doza de BNT162b2 [8]. Cel mai frecvent advers reactiile au fost reactii locale la locul injectarii (84,7%), oboseala (62,8%), cefalee (55,1%), muschi durere (38,3%), frisoane (31,9%), dureri articulare (23,6%), febra (14,2%) [7, 8]. Majoritatea reactiilor au fost usoare pana la moderate in severitate. Reactii adverse severe au aparut in sus la 4,6% si au fost mai frecvente dupa al doilea doze si mai putin frecvente la adultii cu varsta > 55 de ani. Limfadenopatia a fost raportata la 0,3%. Sistemica reactiile adverse au fost de obicei usoare sau moderate in severitate, care apare in general a doua zi dupa vaccinare si dureaza una pana la doua zile dupa aceea [7, 8]. The aparitia unei reactii alergice a fost raportata in numar mare atat in vaccin-verum, cat si in placebo grupuri (0,63% vs. 0,51%) [7, 8]. Cu toate acestea, atat de mare studiu clinic, utilizat pentru a sprijini aprobarea vaccinului de catre MHRA si FDA au exclus persoanele cu antecedente. a unei reactii adverse severe legate de vaccin si/sau o reactie alergica severa (de exemplu, anafilaxie) la o componenta a medicamentului de studiu [7, 8]. Bazat pe aceasta, prospectul din Marea Britanie bazat pe aceasta afirma ca vaccinul nu trebuie administrat persoanelor fizice care sunt alergici la ingredientul activ sau la oricare dintre alte ingrediente enumerate. In acest sens, pacientul informatiile respecta criteriile de excludere ale studiul clinic. K Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si. . . 53 articol de pozitie Evaluare si perspectiva Vaccinurile sunt recunoscute ca fiind unul dintre cele mai eficiente interventii de sanatate publica. Scopul principal al vac- Programele de cinatie este protectia celor vaccinati indivizii. In plus, in multe cazuri si ele vizeaza pentru a proteja persoanele nevaccinate. Scopul final creeaza imunitate de turma, adica rezistenta la raspandire a unei boli contagioase la o populatie, care apare cand o proportie suficient de mare de indivizi sunt imun la aceasta boala, in special prin vaccinare tie [14]. Dezvoltarea unei astfel de imunitate de turma necesita rate de vaccinare de > 60% din populatia totala [14]. Cu toate acestea, pentru a obtine o imunizare individuala eficienta, de > 95% cu BNT162b2, o a doua vaccinare (booster) este necesar. Aceasta administrare repetata a unei proteine straine (antigen) necesita o analiza atenta. istoricul lergologic inainte de fiecare aplicare si diagnostic clarificare nostic, daca este necesar, si risc-beneficiu ca- evaluare inainte de fiecare injectie. Pe acest fond afirmam ca (cid:2) Pacienti si persoane care urmeaza sa primeasca o vaccinare impotriva COVID-19 trebuie, de asemenea, informat in mod regulat despre posibile reactii alergice/anafilactice severe mentiuni si chestionate cu privire la astfel de incidente in trecut. (cid:2) Reactii alergice la aditivi, in special PEG si analogii PEG cu reactii incrucisate, trebuie sa fie sistemati- interogati in mod calm pentru a identifica pacientii cu risc. (cid:2) In cazurile suspectate, clarificarea alergologica (piele prick test, diagnostic de laborator) si consultatie de un alergolog trebuie efectuat. (cid:2) Personalul care efectueaza vaccinarea impotriva COVID- 19 trebuie sa fie intotdeauna pregatit pentru posibilitatea de reactii alergice/anafilactice severe si vaccinuri echipele nationale si centrele de vaccinare ar trebui sa fie instruit in tratamentul anafilaxiei conform recomandarile actualului ghid AWMF- linie privind terapia acuta si managementul filaxie [15]. (cid:2) Va fi important sa intelegem cauza specifica dintre cei doi au raportat reactii alergice severe si cel istoricul medical al persoanelor implicate astfel incat orice risc de reactii alergice poate fi mai precis definite si, daca este posibil, ocolite. (cid:2) Orientarile actuale ale autoritatilor din Regatul Unit exclud pa- pacienti cu alergii severe de la vaccinare cu BNT162b2. (cid:2) Definitii mai precise ale tipului, cauzei si severitatea reactiilor alergice severe este necesara cauza, avand in vedere incidenta mare a pacientilor cu alergii severe (o proportie semnificativa din populatia totala din Europa si SUA, in functie de ing pe definitie), excluzand toti astfel de pacienti de la vaccinare ar putea avea un impact semnificativ asupra atingerii obiectivului de imunitate de turma. Pe pe de alta parte, o definitie mai precisa (de exemplu, ana- pacienti predispusi la filaxie) ar sugera doar 1-3% a populatiei pentru care ar fi vaccinarea imposibil sau posibil numai cu o protectie speciala masuri. (cid:2) Mai multe date trebuie colectate de la ambele clinici. studiile si practica clinica care se vor imbunatati cunostintele noastre despre profilul de siguranta al COVID-19 vaccinuri, in special in ceea ce priveste alergiile severe reactii. Reactiile alergice severe la vaccinuri sunt rare, dar pot sa puna viata in pericol si este prudent sa crestem constientizarea gradul de risc in randul echipelor de vaccinare si sa luati masurile de precautie adecvate cat timp exista mai multa experienta dobandite cu acest nou vaccin. Pacienti cu antecedente de reactii alergice severe pot fi vaccinate cu medicatie adecvata si de catre medici cu experienta in managementul reactiilor anafilactice daca ancheta in curs in Marea Britanie permite aceasta recomandare recomandare. In prezent, se considera ca PEG are cele mai multe probabil a declansat reactii alergice severe in 2 ani pacienti infectati in Marea Britanie, dar investigatii suplimentare sunt asteptate. Daca se confirma, ar fi necesar doar excluderea pacienti cu reactii alergice cunoscute la PEG, PEG analogi, si alti aditivi din vaccinare cu BNT162b2, dar nu toti pacientii cu antecedente de se- reactii alergice reale, care ar exprima in mod semnificativ completeaza grupul de indivizi potential vaccinabili. Pentru BNT162b2, monitorizarea sigurantei va continua pentru 2 ani de la administrarea celui de-al doilea vaccin doza in cadrul studiului [8]. Finantare Finantare cu acces deschis activata si organizata de PROJECT DEAL Conictul de interese L. Klimek raporteaza granturi si taxe personale de la Allergopharma, granturi si taxe personale de la MEDA/ Mylan, taxe personale de la HAL Allergie, taxe personale de la ALK Abello, granturi si taxe personale de la LETI Pharma, granturi si taxe personale de la Stallergenes, granturi de la Quin- gresie, granturi si taxe personale de la Sano, granturi de la ASIT biotech, granturi de la Lofarma, taxe personale de la Alergie Therapeut., granturi de la AstraZeneca, granturi si personale taxe de la GSK, granturi de la Inmunotek, taxe personale de la Cassella med, taxe personale de la Novartis, in afara sub- munca cu mana; si calitatea de membru: AeDA, DGHNO, Deutsche Akademie fur Allergologie und klinische Immunologie, HNO- BV, GPA, EAACI. K. Hartmann a primit finantare pentru cercetare de la Euroimmun si Thermosher si consultanta sau cursuri taxe de cultura de la Allergopharma, ALK-Abello, Blueprint, Deci- phera, Menarini, Novartis si Takeda. J. Rapoarte de apel per- taxe personale de la Mylan, taxe personale de la Allergika, afara lucrarea depusa. A. Chaker raporteaza granturi si altele de la Allergopharma, granturi si altele de la ALK Abello, granturi si altele de la Bencard/Allergen Therapeutics, granturi si altele de la ASIT Biotech, altele de la Lofarma, granturi si altele din GSK, granturi si altele de la Novartis, granturi si altele din LETI, granturi si altele de la Roche, granturi si altele din Zeller, altul de la Sano Genzyme, granturi din partea europeana Institutul de Tehnologie, granturi si altele de la AstraZeneca, granturi si altele de la Immunotek, in afara celor depuse munca; in plus, dr. Chaker are un brevet A raport de imun Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si. . . K 54 celulele ca indicator de prognostic al succesului terapeutic in alergen- imunoterapie specifica: 17 177 681,8 licentiat la niciunul. M. Wa- genmann a primit taxe pentru sfaturi, prelegeri sau cercetare sprijin din partea urmatoarelor companii in ultimii 3 ani: ALK-Abello, Allergopharma, AstraZeneca, Bencard Allergie, Genzyme, GSK, HAL Allergie, Infectopharm, LETI Pharma, MEDA Pharma, Novartis, Regeneron, Sanofi Aventis, Staller- gene, Teva toate in afara lucrarii de fata. T. Ankermann a primit taxe si cheltuieli de cazare si calatorie pentru prelegeri si publicatii de la urmatoarele companii si institutii: Abbvie, Aimmune, Allergopharma, Chiesi, Infectopharm, Novartis, UKSH Academy, RG, Springer pub- lishing house, editura stiintifica, GPP e. V, GPA e. V., nappa e. V., OGKJ e. V. Dr. Ankermann a primit taxe pentru consiliile consultative de la Boehringer Ingelheim, Aimmune, si taxe pentru placa de siguranta de la Allergopharma, toate in afara a lucrarii de fata. C. Vogelberg a primit taxe de curs sau taxe de consultant sau costuri de calatorie si cazare de la: ALK, Allergopharma, Aimmune, DBV, LETI, Novartis, Stal- lergenes, HAL, Bencard, Sano, Aimmune, GPA e. V., APPA e. V. toate in afara lucrarii de fata. T. Werfel raporteaza granturi si/sau taxe de la AbbVie, ALK Abello, Almirall, Astellas, Ben- card, Galderma, Janssen/JNJ, Leo Pharma, Leti, Lilly, Novartis, Pzer, Regeneron/Sano, Stallergen, toate in afara prezentului munca. A. Bauer raporteaza granturi si taxe personale de la Novartis, Leo Pharma, Sano/Regeneron, Shire/Takeda, Genentech, in afara lucrarii depuse. T. Zuberbier relateaza personal taxe si/sau taxe pentru discutii de la Bayer Health Care, FAES, No- vartis, Henkel, AstraZeneca, AbbVie, ALK, Almirall, Astellas, Bencard, Berlin Chemie, HAL, Leti, Meda, Menarini, Merck, MSD, Pzer, Sano, Stallergenes, Takeda, Teva, UCB, Kryolan, LOreal in afara lucrarii depuse. T. Jakob raporteaza granturi, taxe personale si sprijin non-financiar din partea Novartis, granturi, taxe personale si sprijin nefinanciar de la ALK-Abello, taxe personale si sprijin non-financiar din partea Allergy Ther- apeutics/Bencard, taxe personale de la Allergopharma, per- taxe medicale de la Thermo Fisher, in afara lucrarii depuse. M. Worm raporteaza onorari pentru consiliile consultative si prelegeri activitati de la Regeneron Pharmaceuticals, DBV Technolo- gies S.A, Stallergenes GmbH, HAL Allergie GmbH, Bencard Allergie GmbH, Allergopharma GmbH & Co. KG, ALK-Abello Arzneimittel GmbH, Mylan Germany GmbH, Leo Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Aimmune Ther- apeutics UK Limited, Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH, Novartis AG, Biotest AG, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Lilly Deutschland GmbH, in afara lucrarii depuse. N. Novak, E. Hamelmann, C. Taube, H. Merk, U. Rabe, K. Jung, W. Schlenter, W. Wehrmann, S. Becker, N. Mulleneisen, K. Ne- mat, W. Czech, H. Wrede, R. Brehler, T. Fuchs, S. M. Schmidt si M. Gerstlauer declara ca nu au niciun fel de competitie. interese. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un Creative Com- mons Attribution 4.0 International License, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distributia si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat acordati credit corespunzator catre autorul(ii) original(i) si sursa, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca au avut loc modificari facut. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care indicat altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca material nu este inclusa in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea prevazuta de dvs. nu este permisa de reglementarile legale sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permis- direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestuia licenta, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. articol de pozitie Referinte 1. NHS Anglia. Directia grupului de pacienti pentru COVID-19 Vaccin ARNm BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) - National Programul de vaccinare impotriva COVID-19. NHS Anglia. 2020. www.england.nhs.uk/coronavirus/wp-content/uploads/ sites/52/2020/12/C0956-Patient-Group-Direction-Pzer- BioNTech-COVID-Vaccine-Rezumat-document-11-De cember-2020.pdf. Accesat 15 decembrie 2020. 2. Caubet J-C, Ponvert C. Alergie la vaccin. Alergie la imunol Clin North Am. 2014;34:597613. 3. Dreskin SC, Halsey NA, Kelso JM, Wood RA, Hummell DS, Edwards KM, si colab. Consens international (ICON): reactii alergice la vaccinuri. Organul mondial de alergie J. 2016;9:32. 4. McNeil MM, DeStefano F. Hipersensibilitate asociata vaccinului tivitate. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:46372. 5. NilssonL,BrockowK,AlmJ,CardonaV,CaubetJ-C,GomesE, et al. Vaccinarea si alergia: document de pozitie EAACI, practica aspecte cal. Pediatr Alergy Immunol. 2017;28:62840. 6. Lemn RA. Reactii alergice la vaccinuri. Alergie pediatrica 7. Anglia, NHS. Anglia, NHS.. www.england.nhs.uk. Imunol. 2013;24:5216. Accesat 15 decembrie 2020. 8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, si colab. Siguranta si eficacitatea ARNm BNT162b2 Vaccin covid19. N Engl J Med. 2020; https://doi.org/10. 1056/NEJMoa2034577. 9. Pizzimenti S, Heffler E, Gentilcore E, Raie A, Bussolino C, Nebiolo F, et al. Reactii de hipersensibilitate la macrogol in timpul preparat de curatare pentru endoscopie de colon. J Alergie Clin Immunol Pract. 2014;2:3534. 10. Wenande E, Garvey LH. Hipersensibil de tip imediat ity la polietilen glicoli: o revizuire. Clin Exp Alergie. 2016;46:90722. 11. Wylon K, Dolle S, Worm M. Polietilenglicolul ca cauza a anafilaxie. Alergie Astm Clin Immunol. 2016;12:67. 12. Stone CA, Liu Y, Relling MV, Krantz MS, Pratt AL, Abreo A, et al. Hipersensibilitate imediata la polietilenglicoli si polisorbati: mai frecvente decat am recunoscut. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;7:15331540.e8. 13. Zhou Z-H, Stone CA, Jakubovic B, Phillips EJ, Sussman G, Park J, si colab. IgE anti-PEG in anafilaxia asociata cu polietilen glicol. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.11.011. 14. Scarbrough Lefebvre CD, Terlinden A, Standaert B. Dissect- transformarea efectelor indirecte cauzate de vaccinuri in baza elemente. Hum Vaccin Immunother. 2015;11:214257. 15. Ring J, Beyer K, Biedermann T, Bircher A, Fischer M, Fuchs T, si colab. Ghid (S2k) privind terapia si managementul acut de anafilaxie: actualizare 2021. S2k-Orientari ale germanului Societatea pentru Alergologie si Imunologie Clinica (DGAKI), Asociatia Medicala a Alergologilor Germani (AeDA), Societatea de Alergologie Pediatrica si Mediu Medicina (GPA), Academia Germana de Alergologie si Medicina de mediu (DAAU), profesionistul german Asociatia Medicilor Pediatri (BVKJ), Societatea pentru Neonatologie tologie si Terapie Intensiva Pediatrica (GNPI), german Societatea de Dermatologie (DDG), Societatea Austriaca pentru Alergologie si Imunologie (OGAI), Societatea Elvetiana pentru Alergie si Imunologie (SGAI), Societatea Germana de Anestezie si Medicina Intensiva (DGAI), the Societatea Germana de Farmacologie (DGP), German Res- Societatea Piratoria (DGP), organizatia de pacienti germana Asociatia pentru alergii si astm (DAAB), German Work- Grupul de Formare si Educatie in Anafilaxie (AGATE) Allergo J Int 2021;30:125. K Reactii alergice severe dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinul Pzer/BioNTech in Marea Britanie si. . . Scrisori (38,3%) au fost testati in zilele 9 pana la 14. Din cei 134 de studenti con- tactele testate in ziua 3, 14 (10,4%) au fost pozitive pentru SARS- Infectia cu CoV-2. Din cele 839 de contacte studenti testate in zile Intre 9 si 14, 40 (4,8%) au fost pozitivi pentru infectia cu SARS-CoV-2. Dintre cei 388 de contacte studenti din liceu care au fost testati, 32 (8,2%) au fost pozitivi pentru infectia cu SARS-CoV-2 in zilele 9 la 14, comparativ cu 8 (1,8%) din 451 de contacte studenti in scoala elementara si gimnaziu care au fost testate pozitiv (P <.001; Tabel). Printre 799 de contacte studenti cu COVID-19 confirmat cazuri cu rezultat negativ la test in zilele 9 pana la 14, doar 1 studiu dent a devenit simptomatic dupa intoarcerea la scoala si a avut un rezultat pozitiv al testului SARS-CoV-2 in ziua 14 dupa o initiala rezultat negativ la test in ziua 9. Virusul de la acest elev a fost diferit genetic de virusul izolat din caz confirmat de COVID-19 la care a fost studentul expus (caz confirmat GenBank: MW307809; GenBank Contact student de 9 zile: MW308137). Pierderea instruirii a scazut cu 3649 de zile cu protocolul de testare de 9 zile (8097 zile ratate) comparativ cu 14 zile teoretice carantina fara testare (11 746 zile ratate). Discutie | In acest studiu al unui protocol de testare de 9 zile pentru stu- contacte dentari ale cazurilor confirmate de COVID-19 in 1 Florida jud. s-a constatat o reducere a pierderii timpului de instruire a fost mai putin decat s-ar fi intamplat cu o perioada de 14 zile carantina. Nu a existat nicio dovada ca o revenire anterioara la scoala cu un rezultat negativ la test a fost asociata cu boala simptomatica de urmat. Daca elevii s-au intors la scoala inainte de ziua 14 fara testare in ziua 9 sau ulterior, 8,2% din contactele din liceu s-ar fi intors la scoala cu Infectia cu SARS-CoV-2. Aceste constatari ar trebui luate in considerare la evaluarea recomandarii CDC din decembrie 2020 pentru o carantina de 10 zile fara testare sau o carantina de 7 zile cu testare.5 Limitarile acestui studiu includ (1) teste de contact ing din zilele 9 la 14; (2) lipsa testarii pentru studentii care antinizat timp de 14 zile; si (3) utilizarea numai a bolii simptomatice pentru urmarirea rezultatelor negative ale testelor. Eric J. Nelson, MD, PhD, MS Sarah L. McKune, PhD, MPH Kathleen A. Ryan, MD John A. Lednicky, PhD, MS Susanne R. Crowe, MHA Paul D. Myers, MS J. Glenn Morris Jr, MD, MPH&TM Afilieri autor: Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Florida Colegiul din Medicina, Gainesville (Nelson, Ryan); Departamentul de Mediu si Global Sanatate, Universitatea din Florida, Colegiul de Sanatate Publica si Profesii din Sanatate, Gainesville (McKune, Lednicky); Departamentul de Sanatate din Florida, Jacksonville (Crowe); Departamentul de Sanatate din Florida, Gainesville (Myers); In curs de dezvoltare Institutul Patogeni, Universitatea din Florida, Gainesville (Morris). Autor corespondent: Eric J. Nelson, MD, PhD, MS, Emerging Pathogens Institutul, Universitatea din Florida, 2055 Mowry Rd, Gainesville, FL 32611 (eric.nelson@ufl.edu). Acceptat pentru publicare: 9 februarie 2021. Publicat online: 19 februarie 2021. doi:10.1001/jama.2021.2392 Contributii ale autorului: Domnul Myers a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si Dr. Morris isi asuma responsabilitatea pentru acuratetea analizei datelor. Concept si design: Nelson, McKune, Ryan, Lednicky, Morris. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Nelson, McKune, Ryan, Morris. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Nelson, Morris. Suport administrativ, tehnic sau material: McKune, Ryan, Lednicky, Myers. Supraveghere: McKune, Ryan, Morris. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Contributii suplimentare: recunoastem agregarea si analiza datelor eforturile lui Michael Smith, RN, si Cameron Livingston, RN (ambele cu Departamentul de Sanatate al Judetului Alachua); intuitia si indrumarea stiintificului si membrii Comitetului consultativ medical Michael Lauzardo, MD, si Yana Banks, MD (amandoi membri ai facultatii de la Universitatea din Florida); si angajamentul a Consiliului scolar al judetului Alachua, Departamentul de Sanatate din Florida, Alachua County Departamentul de Sanatate, si familiile din Alachua County sa pastreze scolile deschise si ferite de COVID-19. Nicio compensatie nu a fost primita de niciunul dintre acestor indivizi pentru rolul lor in acest studiu. Informatii suplimentare: testarea, urmarirea contactelor si urmarirea au fost efectuata ca parte a supravegherii Departamentului de Sanatate al judetului Alachua Infectia cu SARS-CoV-2 in scolile din judetul Alachua. Datele deidentificate au fost analizat si partajat cu permisiunea de la Alachua County Health Departament. 1. Macartney K, Quinn HE, Pillsbury AJ, et al; NSW COVID-19 Studiu scolilor Echipa. Transmiterea SARS-CoV-2 in mediile educationale australiene: un studiu de cohorta prospectiv. Lancet Child Adolesc Health. 2020;4(11):807-816. doi:10.1016/S2352-4642(20)30251-0 2. Cevik M, Tate M, Lloyd O, Maraolo AE, Schafers J, Ho A. SARS-CoV-2, Dinamica incarcaturii virale SARS-CoV si MERS-CoV, durata exprimarii virale si infectiozitatea: o revizuire sistematica si meta-analiza. Microb Lancet. 2021;2 (1):e13-e22. doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5 3. Davies NG, Klepac P, Liu Y, Prem K, Jit M, Eggo RM; CMMID COVID-19 Grupul de lucru. Efecte dependente de varsta in transmiterea si controlul epidemiile de COVID-19. Nat Med. 2020;26(8):1205-1211. doi:10.1038/s41591-020- 0962-9 4. Lednicky JA, Lauzardo M, Fan ZH, et al. SARS-CoV-2 viabil in aerul unui camera de spital cu pacienti cu COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;100:476-482. doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.025 5. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Optiuni de reducere carantina pentru contactele persoanelor cu infectie SARS-CoV-2 folosind simptom monitorizare si testare diagnostica. Accesat 12 februarie 2021. https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/more/scientific-brief-options-to-reduce- carantina.html Reactii alergice acute la ARNm COVID-19 Vaccinuri Anafilaxia la vaccinurile ARNm COVID-19 este in prezent estimat a aparea in 2,5 pana la 11,1 cazuri la 1 milion de doze, in mare parte la indivizii cu a istoric de alergie.1 Alergic preocuparile contribuie la vac- ezitare cine; investim- incidenta reactiei alergice acute gated dupa mai mult de 60 000 de administrari de vaccin ARNm COVID-19. Continut suplimentar Metode | Am studiat prospectiv generalul Brigham (MGB) angajati care au primit prima doza de ARNm Vaccin COVID-19 (16.12.2020-12.02.2021, cu urmarire pana la 18.02.2021) (eMetode in supliment). Pentru 3 zile dupa vaccinare, angajatii au completat simptomele sur- vine printr-o abordare pe mai multe directii, inclusiv e-mail, text legaturi pentru mesaje, telefon si aplicatii pentru smartphone. Acut simptomele reactiei alergice solicitate includ mancarime, eruptii cutanate, 1562 JAMA 20 aprilie 2021 Volumul 325, Numarul 15 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Scrisori Valoarea P .03 .76 .44 .75 .45 Tabelul 1. Reactii alergice acute auto-raportate prin raportare voluntara si supraveghere prospectiva multipla a sistemului Dupa vaccinarea ARNm COVID-19 Reactie alergica auto-raportata 1365 (2,10) [1,99-2,22] 506 (1,95) [1,79-2,13] 859 (2,20) [2,06-2,35] Ambele vaccinuri ARNm (n = 64 900) Pfizer-BioNTech (n = 25 929) Moderna (n = 38 971) Nr. (%) [95% CI] Anafilaxie confirmatab Oricare criteriu Brightonc NIAID/FAANd Ambele criterii 16 (0,025) [0,014-0,040] 7 (0,027) [0,011-0,056] 9 (0,023) [0,011-0,044] 14 (0,022) [0,012-0,036] 7 (0,027) [0,011-0,056] 7 (0,018) [0,007-0,037] 9 (0,014) [0,006-0,026] 4 (0,015) [0,004-0,040] 5 (0,012) [0,004-0,030] 7 (0,011) [0,004-0,022] 4 (0,015) [0,004-0,040] 3 (0,008) [0,002-0,023] Abrevieri: ARNm, ARN mesager; NIAID/FAAN, Institutul National al Alergie si boli infectioase/Reteaua de alergii alimentare si anafilaxie. a Mancarime sau eruptii cutanate, altele decat la locul injectarii (n = 788), simptome respiratorii (n = 342), urticarie (n = 244) sau umflare (n = 191) (a se vedea eAnexa din Supliment). Cifrele nu se insumeaza la 1365, deoarece angajatii ar putea raporta mai mult de 1 reactie. b Consultati Tabelul 2 pentru detalii despre reactii. c Definitia de caz Brighton Collaboration2 foloseste combinatii de simptome pentru a defini nivelurile de certitudine diagnostica. Brighton nivelul 1 reprezinta cel mai inalt nivelul de certitudine diagnostica ca un caz raportat reprezinta anafilaxie; niveluri 2 si 3 sunt niveluri succesive mai mici de certitudine diagnostica; nivelul 4 este un caz raportat ca anafilaxie, dar care nu corespunde Brighton Collaboration definirea cazului; iar nivelul 5 este un caz care nici nu a fost raportat ca anafilaxie nici nu corespunde definitiei cazului. Acest studiu a luat in considerare nivelurile Brighton 1 sau 2 cazuri de anafilaxie. d Criteriile clinice NIAID/FAAN3 pentru diagnosticul de anafilaxie trebuie sa indeplineasca 1 din urmatoarele criterii: (1) debut acut cu afectare a pielii si/sau mucoasei tesut si fie (a) compromis respirator sau (b) scaderea tensiunii arteriale sau simptome asociate cu disfunctia organului terminal; (2) 2 sau mai multe dintre urmatoarele apar dupa expunerea la un alergen probabil pentru acel pacient: (a) implicarea piele sau mucoase, (b) compromis respirator, (c) scaderea tensiunii arteriale sau simptome asociate sau (d) simptome gastrointestinale persistente; si (3) scaderea tensiunii arteriale dupa expunerea la un alergen cunoscut pentru acel pacient. urticarie, umflare si/sau simptome respiratorii (eAnexa in Suplimentul). Pentru a identifica anafilaxia, alergologii/imunologii re- a vizualizat dosarele electronice de sanatate ale angajatilor (1) raport- care prezinta 2 sau mai multe simptome de alergie, (2) descrise ca avand o reactie alergica in rapoartele de siguranta MGB, (3) inregistrate de catre angajat de sustinere a echipei de alergie/imunologie MGB de garda vaccinare si (4) se refera la alergie/imunologie MGB. Episoadele au fost punctate folosind criteriile Brighton2 si Institutul National de Alergie si Boli Infectioase/Alimentare Criteriile Retelei de alergii si anafilaxie (NIAID/FAAN).3 Con- anafilaxia ferma a necesitat intalnirea a cel putin 1 dintre aceste 2 seturi de criterii. Am descris caracteristicile si rezultatele anafizei cazuri de laxis. Am calculat ratele de incidenta si IC de 95% ale auto- reactii alergice acute raportate si anafilaxie confirmata, folosind ca numitor administrarile de vaccin. noi com- frecventele reduse folosind teste 2, luand in considerare o valoare P cu doua laturi de .05 semnificativ statistic. Analizele au fost efectuate in SAS versiunea 9.4. Acest studiu a fost aprobat de MGB Human Re- Comitetul de cautare cu o renuntare la consimtamantul informat. Rezultate | Din 64 900 de angajati care au primit prima doza de un vaccin COVID-19, 25 929 (40%) au primit Pfizer- BioNTech si 38 971 (60%) au primit vaccinul Moderna. cine. Cel putin 1 sondaj de simptome a fost completat de 52 805 (81%). Reactii alergice acute au fost raportate de 1365 de angajati ees in ansamblu (2,10% [95% CI, 1,99%-2,22%]), mai frecvent cu vaccinul Moderna comparativ cu Pfizer-BioNTech (2,20% [95% CI, 2,06%-2,35%] vs 1,95% [95% CI, 1,79%- 2,13%]; P = .03) (Tabelul 1). Anafilaxia a fost confirmata in 16 angajati (0,025% [95% CI, 0,014%-0,040%)]): 7 cazuri din vaccinul Pfizer-BioNTech (0,027% [95% CI, 0,011%- 0,056%]) si 9 cazuri de la vaccinul Moderna (0,023% [95% CI, 0,011%-0,044%]) (P = 0,76). Persoanele cu anafilaxie aveau o varsta medie de 41 de ani (SD, 13) ani, iar 15 (94%) erau femei (Tabelul 2); 10 (63%) au avut un istoric de alergie si 5 (31%) au avut un istoric de anafilaxie. Timpul mediu pana la debutul anafilaxiei a fost de 17 (SD, 28; interval, 1-120) minute. Un pacient a fost internat la terapie intensiva, 9 (56%) au primit epinefrina intramusculara si toate recuperarea ered. Trei angajati, cu antecedente de anafilaxie, nu au facut-o cauta ingrijire. Discutie | In aceasta cohorta prospectiva de angajati in domeniul sanatatii ees, 98% nu au avut niciun simptom al unei reactii alergice dupa ce a primit un vaccin ARNm COVID-19. Restul de 2% a raportat unele simptome alergice; cu toate acestea, reactii severe in concordanta cu anafilaxia a avut loc la o rata de 2,47 per 10 000 de vaccinari. Toate persoanele cu anafilaxie se recupereaza Ered fara soc sau intubatie endotraheala. Rata de incidenta a anafilaxiei confirmate in acest studiu este mai mare decat cea raportata de Centers for Disease Control si Prevenirea bazata pe raportarea pasiva spontana metode (0,025-0,11 la 10 000 de vaccinari).1 Cu toate acestea, riscul general de anafilaxie la un vaccin ARNm COVID-19 ramane extrem de scazut si in mare masura comparabil cu alte com- mon expuneri la ingrijirea sanatatii.4 Desi cazurile au fost clinic compatibil cu anafilaxia, mecanismul acestor reac- este necunoscuta. Majoritatea primitorilor de vaccin cu anafilaxie au avut al- istoric de legie, 31% avand anafilaxie anterioara. In orice caz, dat fiind ca aproximativ 5% dintre adulti au alimente severe. istorice de legie5 si 1% dintre adulti au alergie severa la medicamente istorice,6 aceasta cohorta de angajati ai MGB probabil a inclus aproape 4000 de persoane cu alergie severa la alimente sau la medicamente torii care au fost vaccinati in siguranta. Limitarile acestui studiu includ utilizarea auto-raportate date. Cu toate acestea, participantii cohortei au fost in mare parte ingrijire a sanatatii lucratorilor si, prin urmare, fiabilitatea datelor auto-raportate poate fi jama.com (Retiparit) JAMA 20 aprilie 2021 Volumul 325, numarul 15 1563 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Scrisori Caracteristici Varsta, medie (SD), a Femeie Reactii alergice anterioare Anafilaxie anterioara Simptome Timpul simptomelor 15 min 30 min A primit epinefrina Setarea tratamentului c Departamentul de urgenta Spitalizare Unitate de terapie intensiva Brighton a nivelat criteriile NIAID/FAAN 1 2 3 Severitatef Gradul I Gradul II Gradul III Gradul IV Triptaseg crescut Tabelul 2. Cazuri de anafilaxie dupa vaccinarea ARNm COVID-19 (n = 16) Ambele vaccinuri ARNm (n = 16) Pfizer-BioNTech (n = 7) Moderna (n = 9) Prurit, urticarie si/sau angioedem Senzatie de inchidere a gatului, tuse, respiratie suieratoare si/sau dispnee Hipotensiune arteriala si/sau tahicardie Greata, varsaturi si/sau diaree Minute pana la debut, medie (SD) [interval] 17 (28) [1-120] 14 (7) [10-30] 19 (38) [1-120] Nu. (%) 41 (13) 15 (94) 10 (63) 5 (31) 14 (88) 14 (88) 7 (44) 8 (50) 14 (88) 15 (94) 9 (56) 9 (56) 1 (6) 1 (6) 1 (6) 13 (81) 2 (13) 9 (56) 7 (44) 9 (56) 0 0 1 (6) 41 (14) 6 (86) 3 (43)a 1 (14) 6 (86) 6 (86) 3 (43) 3 (43) 6 (86) 7 (100) 6 (86) 4 (57) 1 (14) 1 (14) 7 (100) 4 (57) 3 (43) 4 (57) 0 0 0 0 0 41 (13) 9 (100) 7 (78)b 4 (44) 8 (89) 8 (89) 4 (44) 5 (56) 8 (89) 8 (89) 3 (33) 5 (56) 0 0 1 (11) 6 (67) 2 (22) 5 (56) 4 (44) 5 (56) 0 0 1 (11) Abrevieri: ARNm, ARN mesager; NIAID/FAAN, Institutul National al Alergie si boli infectioase/Reteaua de alergii alimentare si anafilaxie. a Alergii la (1) dexametazona si propranolol, (2) penicilina si rujeola, vaccinul pentru oreion si rubeola si (3) venin, nuci, crustacee, aspirina si sulfiti. b Alergii la (1) gadoliniu, (2) nuci si antibiotice sulfonamide, (3) antibiotice sulfonamide si par de pisica, (4) alune, nuci si morfina, (5) crustacee, nuci si antibiotice sulfonamide, (6) ciprofloxacina si (7) antibiotice cu alune, penicilina, sulfonamide si gadoliniu. c Cel mai inalt nivel de ingrijire raportat. Au fost 3 angajati care nu au solicitat tratament, 1angajat care a fost tratat intr-o clinica de ingrijire de urgenta si 1angajat care a fost tratat in clinica de vaccinare a sistemului de sanatate Mass General Brigham. d Definitia de caz Brighton Collaboration2 foloseste combinatii de simptome pentru a defini nivelurile de certitudine diagnostica. Brighton nivelul 1 reprezinta cel mai inalt nivelul de certitudine diagnostica ca un caz raportat reprezinta anafilaxie; niveluri 2 si 3 sunt niveluri succesive mai mici de certitudine diagnostica; nivelul 4 este un caz raportat ca anafilaxie, dar care nu corespunde Brighton Collaboration definirea cazului; iar nivelul 5 este un caz care nici nu a fost raportat ca anafilaxie nici nu corespunde definitiei cazului. Acest studiu a luat in considerare doar Brighton nivelul 1 sau 2 ca cazuri de anafilaxie. Cazurile Brighton de nivel 3 au indeplinit criteriile clinice NIAID/FAAN.3 Criteriile clinice NIAID/FAAN3 pentru diagnosticul de anafilaxie trebuie sa indeplineasca unul dintre urmatoarele criterii: (1) debut acut cu afectarea pielii si/sau a tesutului mucoasei si fie (a) compromis respirator sau (b) scaderea tensiunii arteriale sau simptome asociate cu disfunctia organului terminal; (2) 2 sau mai multe dintre urmatoarele apar dupa expunerea la un alergen probabil pentru acel pacient: (a) implicarea pielii sau tesutul mucoasei, (b) compromisul respirator, (c) scaderea tensiunii arteriale sau simptome asociate sau (d) simptome gastrointestinale persistente; si (3) scaderea tensiunii arteriale dupa expunerea la un alergen cunoscut pentru acel pacient. f Grad I, simptome cutanate; gradul II, masurabil, dar nu pune viata in pericol simptome; gradul III, simptome care pun viata in pericol; gradul IV, cardiace si/sau Stop respirator. Bazat pe o scara de reactii anafilactoide din Lancet. 1977;1(8009):466-469. g Masurarea triptazei a fost surprinsa acut in 5 cazuri (32%). Un ridicat Nivelul triptazei a fost definit fie ca fiind peste limita superioara a normalului sau >(2 + 1,2 nivelul initial al triptazei). Un pacient cu un nivel initial de triptaza de 4,3 ng/mL a avut un nivel acut de triptaza de 7,7 ng/mL asociat cu Anafilaxia vaccinului modern. inalt. Utilizarea administrarilor de vaccin ca numitor pentru incidenta reactiilor alergice poate avea ca rezultat unele in- precizie. Desi metodele de studiu ar fi putut rata cazuri de anafilaxie potentiala, supraveghere prospectiva cuprinzatoare- au fost utilizate metode de lansare, iar studiul simptomelor numai 81% din toti angajatii vaccinati. Un co-parte din nord-estul SUA hort poate sa nu fie generalizabil. Kimberly G. Blumenthal, MD, MSc Lacey B. Robinson, MD, MPH Carlos A. Camargo Jr, MD, DrPH Erica S. Shenoy, MD, PhD Aleena Banerji, MD Adam B. Landman, MD Paige Wickner, MD, MPH 1564 JAMA 20 aprilie 2021 Volumul 325, Numarul 15 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Scrisori Afilieri autori: Divizia de Reumatologie, Alergie si Imunologie, Spitalul General Massachusetts, Boston (Blumenthal, Robinson, Banerji); Departamentul de Medicina de Urgenta, Spitalul General Massachusetts, Boston (Camargo); Divizia de Boli Infectioase, Spitalul General Massachusetts, Boston (Shenoy); Departamentul de Medicina de Urgenta, Brigham and Womens Spitalul, Boston, Massachusetts (Landman); Divizia de alergie si clinica Imunologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts (Wickner). Autor corespondent: Kimberly G. Blumenthal, MD, MSc, The Mongan Institute, Massachusetts General Hospital, 100 Cambridge St, etajul 16, Boston, MA 02114 (kblumenthal@mgh.harvard.edu). Acceptat pentru publicare: 2 martie 2021. Publicat online: 8 martie 2021. doi:10.1001/jama.2021.3976 Contributii ale autorului: Dr. Blumenthal a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea datelor analiza. Dr. Landman si Wickner sunt co-autori seniori. Concept si design: Blumenthal, Robinson, Camargo, Banerji, Landman, Wickner. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Blumenthal. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Blumenthal. Finantare obtinuta: Blumenthal. Suport administrativ, tehnic sau material: Blumenthal, Banerji, Landman, Wickner. Supraveghere: Blumenthal, Shenoy, Landman, Wickner. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Blumenthal a raportat ca a primit granturi de la Academia Americana de Alergie Astm si Imunologie (AAAAI) Fundatia, CRICO si Spitalul General Massachusetts in afara celor prezentate munca. Dr. Camargo a raportat ca a primit granturi de la National Institutes of Sanatate (NIH) in afara lucrarii depuse. Dr. Landman a raportat ca a primit taxe personale de la Abbott Medical Device Cybersecurity Council din afara lucrare depusa. Dr. Wickner a raportat ca a primit granturi de la CRICO in afara lucrare depusa. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Finantare/Suport: Aceasta lucrare a fost sustinuta de grantul NIH K01 AI125631 si Massachusetts General Hospital Departamentul de Medicina Transformative Programul de studii. Continutul este responsabilitatea exclusiva a autorilor si nu reprezinta neaparat opiniile oficiale ale NIH sau Massachusetts Spital general. Rolul finantatorului/sponsorului: finantatorii nu au avut niciun rol in proiectare si efectuarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datele; pregatirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului; si decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Contributii suplimentare: Multumim multor colegi din Liturghia Generala Sistemul de sanatate Brigham pentru proiectarea si implementarea COVID-19 program de vaccinare, inclusiv Dean M. Hashimoto, MD, Paul D. Biddinger, MD, Thomas D. Sequist, MD, MPH, Upeka Samarakoon, MS, PhD, MPH, Rajesh Patel, MD, MPH, Leeann Ouimet, MBA, Allen Judd, AB, Anna R. Wolfson, MD, Rebecca Saff, MD, PhD, Aidan A. Long, MD, Lily Li, MD, Tanya M. Laidlaw, MD, David I. Hong, MD, Anna M. Feldweg, MD, Katrin Stinson, MPH, Amanda J. Centi, PhD, Lynn Simpson, MPH, Nahal Beik, PharmD, BCPS, Christian M. Mancini, BS, Amelia S. Cogan, MPH, si Aubree E. McMahon, BA. Multumim lui Xiaoqing Fu, MS, pentru asistenta cu analiza datelor. Nicio compensatie nu a fost primita de niciunul dintre acestia indivizii. 5. Gupta RS, Warren CM, Smith BM, et al. Prevalenta si severitatea alimentelor alergii in randul adultilor din SUA. JAMA Netw Open. 2019;2(1):e185630. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2018.5630 6. Dhopeshwarkar N, Sheikh A, Doan R, et al. Anafilaxia indusa de medicamente documentate in dosarele electronice de sanatate. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7 (1):103-111. doi:10.1016/j.jaip.2018.06.010 COMENTARIU SI RASPUNS Tratament cu rezerva de flux fractionat si major Evenimente cardiace adverse la pacientii cu coronariene Boala arteriala Catre editor Studiul efectuat de dr. Sud si colegi,1 care rezerva fractionala de flux (FFR) asigurata intr-un singur vas la pacienti cu boala coronariana, a demonstrat ca percutana- interventia coronariana (PCI) a fost asociata cu o mai mica rata evenimentelor adverse cardiace majore pentru leziunile ischemice pe FFR dar o rata mai mare de evenimente cardiace adverse majore pentru leziuni neischemice, comparativ cu cele care nu primesc PCI. In timp ce aceste constatari sustin un prag bazat pe FFR pentru PCI proceduri, suntem ingrijorati de utilizarea sa la pacientii cu insuficienta cardiaca. Autorii nu par sa fi luat in considerare influenta potentiala a presiunii venoase centrale in analiza masurarea FFR la pacientii cu insuficienta cardiaca incluse in studiul lor. Presiunea medie atriala dreapta, cand este in intervalul normal, este considerat a avea o influenta neglijabila la masurarea FFR.2,3 Cu toate acestea, o ve- presiunea noi, adesea observata la pacientii cu insuficienta cardiaca, poate au un efect important asupra masurarii FFR, care poate in- influenteaza determinarea severitatii leziunii arterei coronare.4 Prin urmare, rezultatele acestei analize retrospective ample ar trebui trebuie interpretat cu prudenta pentru pacientii cu insuficienta cardiaca. Gianluca Rigatelli, MD, PhD Marco Zuin, MS Afilieri autor: Sectia de Diagnostic Cardiovascular si Endoluminal Interventii, Spitalul General Rovigo, Rovigo, Italia (Rigatelli); Facultatea de Scoala de Medicina Ferrara, Ferrara, Italia (Zuin). Autor corespondent: Gianluca Rigatelli, MD, PhD, Diagnostic Cardiovascular si Interventii Endoluminale, Spitalul Santa Maria della Misericordia, Viale Tre Martiri 140, 45100 Rovigo, Italia (jackyheart@libero.it). Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. 1. Sud M, Han L, Koh M, et al. Asocierea dintre aderenta la fluxul fractionat pragurile de tratament de rezerva si evenimentele adverse cardiace majore la pacientii cu boala arteriala coronariana. JAMA. 2020;324(23):2406-2414. doi:10.1001/jama. 2020.22708 1. Shimabukuro TT, Cole M, Su JR. Rapoarte de anafilaxie dupa primirea ARNm Vaccinuri COVID-19 in SUA14 decembrie 2020-18 ianuarie 2021. JAMA. Publicat online 12 februarie 2021. doi:10.1001/jama.2021.1967 2. Gori T. Impactul presiunii venoase asupra FFR: afecteaza diureticele FFR? In: Gori T, Fineschi M, eds. Atlas de interventii coronariene percutanate ghidate de FFR. Springer; 2016. doi:10.1007/978-3-319-47116-7_37 2. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas JM, et al; Brighton Collaboration Anafilaxia Grupul de lucru. Anafilaxia: definirea cazului si ghiduri pentru colectarea datelor, analiza si prezentarea datelor privind siguranta imunizarii. Vaccin. 2007;25(31): 5675-5684. doi:10.1016/j.vaccine.2007.02.064 3. Toth GG, De Bruyne B, Rusinaru D, et al. Impactul presiunii atriale drepte asupra masuratori ale rezervei fractionale de debit: compararea rezervei fractionale de debit si rezerva fractionala de flux miocardic in 1.600 de stenoze coronariene. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(5):453-459. doi:10.1016/j.jcin.2015.11.021 3. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Al doilea simpozion despre definitia si managementul anafilaxiei: raport de sintezaAl doilea Institutul National de Alergie si Boli Infectioase/Alergie Alimentara si Simpozionul retelei de anafilaxie. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):391-397. doi:10.1016/j.jaci.2005.12.1303 4. Kim MH, Lee SY, Lee SE, et al. Anafilaxia la substantele de contrast iodate: caracteristici clinice legate de dezvoltarea socului anafilactic. Plus unu. 2014;9(6):e100154. doi:10.1371/journal.pone.0100154 4. Cook C, Ahmad Y, Petraco R, et al. TCT-42 tinand cont de presiunea atriala dreapta in calculul rezervei fractionale de debit (FFR) creste semnificativ numarul de stenoze semnificative fiziologic adecvate pentru ICP. J Am Coll Cardiol. 2015;66(15)(suppl):B18-B19. doi:10.1016/j.jacc.2015.08.089 In raspuns Ingrijorarea exprimata de dr. Rigatelli si dl Zuin cu privire la Studiul nostru1 implica influenta insuficientei cardiace asupra FFR jama.com (Retiparit) JAMA 20 aprilie 2021 Volumul 325, numarul 15 1565 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:803804 https://doi.org/10.1007/s11739-021-02685-0 CE - SCRISOARE CATREEDITOR Tromboza venoasa profunda (TVP) care apare la scurt timp dupaa doua doza amRNA vaccinului SARSCoV2 GiuseppeCarli1 IlariaNichele1 MarcoRuggeri1 SalvatoreBarra2 AlbertoTosetto1 Primit: 16 februarie 2021 / Acceptat: 22 februarie 2021 / Publicat online: 9 martie 2021 Societa Italiana di Medicina Interna (SIMI) 2021 Cuvinte cheie vaccinuri COVID-19 Tromboza venoasa profunda Efecte adverse Vaccin MRNA Draga editorule, In prezent, pandemia SARS-CoV-19 reprezinta principalul in situatia de urgenta globala de sanatate, iar vaccinurile sunt principalele strategie de sanatate pentru eradicarea acestei provocari globale. In Europa, trei vaccinuri au fost aprobate de Mediul European Cines Agency (EMA), doua bazate pe tehnologia ARNm, si unul cu un vector adenovirus [1]. Datele publicate arata rate ridicate de eficacitate de protectie in fata celor mai usoare pana la efecte adverse moderate si de scurta durata, in principal dupa a doua doza [24]. Compozitie tromboembolica venoasa (TEV) s-a raportat in mod constant cresterea numarului de aplicatii in infectia cu SARS-CoV-2, cel mai probabil ca rezultat al a stare trombofila secundara inflamatiei si imunitatii tromboza [5]. Pe de alta parte, nu sunt disponibile rapoarte cu privire la o posibila asociere intre TEV si SARS- Cov-2 reactie in faza acuta post-vaccin. Aici descriem un caz de tromboza venoasa profunda distala care apare imediat zile dupa a doua doza de vaccin ARNm. O femeie de 66 de ani a primit prima doza de ARNm Vaccin Covid-19 (BNT162b2, Comirnaty, Pfizer/BioN- Tech) subcutanat pe 4 ianuarie 2021, fara niciuna problema clinica raportata; era programata pentru a doua doza pe 25 ianuarie. Istoricul ei medical nu a fost observat... capabil cu exceptia neuropatiei posttraumatice a piciorului stang. Ea niciodata a avut anterioare evenimente trombotice; ea a avut unul de succes livrare. Indicele ei de masa corporala a fost de 23kg/m2; ea nu fumat sau nu a avut probleme alergice; ea a luat cu intermitente analgezice pentru neuropatie. Pe 26 ianuarie, la 24h dupa * Alberto Tosetto alberto.tosetto@aulss8.veneto.it 1 Sectia Hematologie, Spitalul S. Bortolo, ULSS 8 Berica, Viale Rodolfi 37, 36100Vicenza, Italia 2 ULSS 8 Berica, Vicenza, Italia a doua doza de vaccin, ea a primit acetaminofen pentru febra persistenta cu frisoane, oboseala, stare de rau si muschi durere. Pe 27 ianuarie, la 48ore dupa a doua doza de vaccin, febra persistenta era inca prezenta si durere acuta la gambele drepte aparute in absenta traumei. Pe 28 ianuarie a fost admis pentru evaluare la camera de urgenta din cauza durere persistenta si incapacitate de a merge. Examinare fizica a fost neremarcabil cu exceptia edemului usor la gambei drepte. Analize de sange (Hemograma, INR, PTT, fibrinogen, renal si functia hepatica) au fost normale, asa cum a fost mai ales D-dimerul masurare. O ecografie Color-Doppler a dezvaluit prezenta trombozei venoase profunde care implica dreapta vena peroneana si extinzandu-se pana la vena poplitea, fara semne de insuficienta venoasa. Screeningul trombofiliei a fost in rest negativ, cu exceptia prezentei heterozigotilor Mutatia FV Leiden. Pacientul a inceput apixaban 10mg licitati timp de 1saptamana, urmat de 5 mg licitati, cu simptome rapide rezolutie. Din cate stim, acesta este primul caz raportat de TVP prezentandu-se ca eveniment advers dupa vaccinarea SARS-CoV-2- tie. Probabil, raspunsul imunologic intens evocat prin a doua doza de vaccin ar putea fi un declansator pentru eveniment trombotic descris, un mecanism recunoscut in multe afectiuni clinice. Nu au fost raportate cazuri de TVP asupra a 21.720 de persoane care au primit BNT162b2, sugerand ca incidenta TVP poate fi mai mica decat un caz la 5889 (aceasta cifra reprezentand limita superioara de 95% a confi- interval de denta) [4]. Nu se poate face o corelatie aparenta cu prezenta unei mutatii usoare de trombofilie in aceasta rabdator. In raionul nostru a inceput programul de vaccinare ianuarie 2021 si a implicat doar lucratorii din domeniul sanatatii, dintre care 3010 a primit doua doze pe 25 ianuarie. Acest caz nu- totusi, putem considera ca TVP post-vaccinare incidenta poate fi inca foarte scazuta si in limitele asteptate cifra de incidenta. O urmarire mai lunga si o mai mare difuzie este nevoie de vaccinuri SARS-CoV-2 in populatie Vol.:(0123456789) 1 3 804 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:803804 pentru a clarifica amploarea acestui potential efect secundar - ca, desi extrem de scazut, poate sa nu fie neglijabil pentru o populatie pe scara larga. Respectarea standardelor etice Conflict de interese Autorii declara ca nu au niciun conflict relevant de interes de dezvaluit. Declaratie privind drepturile omului si animalelor A fost renuntata la aprobarea etica de catre Comitetul de etica local avand in vedere caracterul observational al studiul si toate procedurile efectuate au facut parte din ingrijire de rutina. Consimtamant informat Autorii au obtinut consimtamantul informat de la pacientul implicat in acest raport. Referinte 1. Agentia Europeana pentru Medicamente (2021) Tratamente si vaccinuri pentru COVID-19: medicamente autorizate. https://www.ema.europ a.eu/ en/human -regul atory /overv iew/publi c-health h-threa ts/coron aviru s-disea se-covid -19/treat ments -vacci nes/treat ments -vacci nes-covid -19-autho rised -medic ines#covid -19-vacci nes-secti on. Accesat 15 februarie 2021 2. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK etal (2021) Siguranta si eficacitatea ChAdOx1 nCoV- 19 vaccin (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara- Partea a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud, si Marea Britanie. Lancet 397(10269):99111. https://doi.org/10.1016/ S0140 -6736(20)32661 -1 3. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R etal (2021) Eficacitatea si siguranta mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccin. N Engl J Med 384(5):403416. https://doi.org/10.1056/ NEJMo a2035 389 4. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lock- hart S si colab (2020) Siguranta si eficacitatea ARNm BNT162b2 Vaccin covid19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/nejmo a2034 577 5. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J (2020) Coagulopathy in COVID-19. J ThrombHaemost 18(9):21032109. https ://doi. org/10.1111/jth.14975 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Castelli si colab. Crit Care (2021) 25:137 https://doi.org/10.1186/s13054-021-03572-y SCRISOARE DE CERCETARE Acces deschis Tromboza sinusurilor venoase cerebrale asociate cu trombocitopenie post-vaccinare pentruCOVID-19 Gian Paolo Castelli1* , Claudio Pognani1, Carlo Sozzi2, Massimo Franchini3 si Luigi Vivona4 Introducere Tromboza sinusului venos cerebral (CVST) este o forma rara accident vascular cerebral care apare in general la pacientii mai tineri (tipic in general < 50ani), predominant femei si cantitate- la 0,51% din toate accidentele vasculare cerebrale. Incidenta este de aproximativ 5-16 cazuri la 1 milion de oameni pe an [13]. CVST a fost raportat la pacientii cu COVID-19 asociat asociat cu trombocitopenie [4, 5]; pe 15 martie 2021, Institutul Paul Ehrlich (Institutul Federal pentru vaccinuri si biomedicine) au raportat CVST la sapte pacienti 2050 ani dupa vaccinarea cu vaccin COVID-19 cine AstraZeneca. Raportam despre un Cauciuc de 50 de ani anterior sanatos. om casian internat la spitalul orasenesc din Mantua pe 15 martie 2021, cu cefalee severa in perioada pre- patru zile, usoara deviatie a marginii bucale drepte, pierderea fortei la nivelul membrului inferior drept, mers instabil si deficienta vizuala usoara. Pe 4 martie 2021 a avut a primit prima doza de anti-COVID-19 AstraZen- vaccin eca fara reactie adversa imediata. La examinare, era apiretic, tensiune arteriala 150/80mmHg si ritm cardiac 80/min, SpO2 99% in camera aer, GCS 15, scala numerica de evaluare a durerii 8/10. laborator- testele de sange au aratat anomalii marcate in sange coagulare (Tabel1). Pacientul era un voluntar de sange donator, iar testele de sange de rutina anterioare au avut in mod repetat a raportat un numar normal de trombocite. Tampon SARS-CoV-2 *Corespondente: gianpaolo.castelli@gmail.com 1 Departament de Anestezie si Terapie Intensiva, Carlo Poma Spital, ASST Mantova, Via Lago Paiolo, 10, 46100 Mantova, Italia Lista completa a informatiilor despre autor este disponibila la sfarsitul articolului (RT-PCR) si Cautarea anticorpilor Anti-SARS-CoV-2 au fost negativ. O scanare CT a creierului a evidentiat intra-parenchimatos hemoragie in emisfera stanga, in timp ce angiografia CT rafia a aratat mai multe pete hemoragice in interiorul parintelui. hemoragie chimala si lipsa de opacificare a stangi sinusurile transversale si sigmoide, sugerand tromboza a sinusurilor venoase (Fig. 1). Patru ore dupa admitere , pacientul s-a deteriorat la GCS 8, hemi- plegie, localizarea stimulului dureros la stanga, nr executarea comenzilor sau productia verbala. El a aratat pupile izocorice, izociclice si varsaturi. Pacientul a fost transferat la unitatea de terapie intensiva (UTI) si un boelastograma (TEG6S, Haemonetics) a aratat un pro- timp de reactie indelungat, scaderea functiei trombocitelor si lipsa fibrinogenului, cu reducerea marcata a maximului amplitudinea cheagului; concentrat de fibrinogen (10g in total) si au fost administrate trombocite (4 unitati in total). La sase ore dupa internarea la UTI, pacientul devenise midriatic mediu: a fost intubat, sedat si para- a fost lizat si a suferit o a doua tomografie, care a documentat mentata cresterea focarului hemoragic, initial hernie transtentoriala a uncusului temporal stang si a deplasarea liniei mediane la dreapta. Pacientul a suferit o craniectomie decompresiva bilaterala, care a confirmat tromboza difuza a venelor corticale. La intoarcere din sala de operatie, a aratat un TEG6S ulterior normalizarea vitezei de formare a cheagurilor si reducerea cheagurilor puterea, cu PLT a scazut inapoi la 15.000/mcL. Anticorpii antiplachetari au fost negativi, in timp ce un heterozi- stare gous pentru mutatia trombofila MTHFR cu niveluri crescute de hiperhomocisteina si concomitent deficitul de folat au fost raportate post-mortem. Autor(i) 2021. Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat acordati credit corespunzator autor(i) original(i) si sursa, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea intentionata a dvs. nu este permisa de lege sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestuia licenta, vizitati http:// creat iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Renuntarea la Creative Commons Public Domain Dedication (http:// creat iveco mmons. org/ publi cdoma in/ zero/1. 0/) se aplica datelor puse la dispozitie in acest articol, cu exceptia cazului in care se prevede altfel intr-o linie de credit a datelor. Castelli si colab. Crit Care (2021) 25:137 Pagina 2 din 2 Tabelul 1 Parametri anormali de laborator Parametru Valorile pacientului Valori normale datele; GPC, MF si LV au contribuit la analiza datelor, interpretarea date si redactarea manuscrisului. Toti autorii au citit si au aprobat finala manuscris. Trombocite (109/L) Fibrinogen (mg/dL) D-dimer (ng/ml) Proteina C reactiva (mg/L) Factorul de coagulare XIII (%) Homocisteina (mol/L) Acid folic (ng/ml) > 10.000 20 98 17.6 35 16.7 0,9 150400 150450 < 500 < 5 70150 Absent < 12 3,926,8 Reductor de metilentetrahidrofolat mutatie taza (MTHFR) (C677T) Heterozigot Declaratii Finantarea Nu s-au primit fonduri si vor fi primite pentru acest studiu. Disponibilitatea datelor si materialelor Setul de date utilizat si/sau analizat in timpul studiului curent este disponibil de la autorul corespunzator la cerere rezonabila. Aprobarea etica si acordul de participare Necesitatea consimtamantului informat din partea pacientilor individuali a fost renuntata din cauza caracterul retrospectiv si observational al studiului. Consimtamant pentru publicare Nu se aplica. Interese concurente Autorii declara ca nu au interese concurente. Detalii autor 1 Sectia Anestezie si Terapie Intensiva, Spitalul Carlo Poma, ASST Mantova, Via Lago Paiolo, 10, 46100 Mantova, Italia. 2 Neuroradiologie, Spitalul Carlo Poma, ASST Mantova, Mantova, Italia. 3 Departamentul de Hema- tologie si Medicina Transfuzionala, Spitalul Carlo Poma, ASST Mantova, Man- tova, Italia. 4 Departamentul de Fiziopatologie si Transplant, Universitatea din Milano, Milano, Italia. Primit: 6 aprilie 2021 Acceptat: 8 aprilie 2021 Fig.1 Reconstructie 3D cu lipsa de opacificare a stangi sinusul transvers Instabilitate hemodinamica, midriaza si lipsa intra- fluxul sanguin cerebral la angiografia CT a condus la diagnostic de moarte cerebrala, la aproximativ 48ore de la internare Spitalul. 2. 3. Discutie Infectia cu SARS-CoV-2 a fost asociata cu hiper- coagulabilitate, cu o incidenta mare de trombo- embolie inclusiv embolie pulmonara si vena profunda tromboza. De asemenea, medicii ar trebui sa fie atenti la semne si simptome legate de tromboembolism atunci cand apar la pacientii care au fost recent vaccinati cu Vaccinul AstraZeneca COVID-19. Multumiri Nu se aplica. Contributiile autorilor GPC, CP, CS si MF au conceput si proiectat studiul; GPC, CS si MF a contribuit la managementul datelor; GPC, CP, CS si MF colectate si analizate Referinte 1. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, American Heart Associa- Consiliul Stroke si Consiliul pentru Epidemiologie si Prevenire, et al. Diagnosticul si managementul trombozei venoase cerebrale: o stare- ment pentru profesionistii din domeniul sanatatii de la American Heart Association/ Asociatia Americana de AVC. Accident vascular cerebral. 2011;42(4):115892. https:// doi. org/ 10. 1161/ STR. 0b013 e3182 0a8364. Ferro JM, Bousser MG, Canhao P, et al. Organizatia Europeana a AVC ghid pentru diagnosticul si tratamentul tromului venos cerebral bosis sustinut de Academia Europeana de Neurologie. Eur Stroke J. 2017;2(3):195221. Silvis SM, de Sousa DA, Ferro JM, Coutinho JM. trombo venos cerebral sora. Nat Rev Neurol. 2017;13(9):55565. 4. Cavalcanti DD, Raz E, Shapiro M, Dehkharghani S, Yaghi S, Lillemoe K, Nossek E, Torres J, Jain R, Riina HA, Radmanesh A, Nelson PK. Cerebral tromboza venoasa asociata cu COVID-19. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(8):13706. https:// doi. org/ 10. 3174/ ajnr. A6644. 5. Dakay K, Cooper J, Bloomfield J, Overby P, Mayer SA, Nuoman R, Sahni R, Gulko E, Kaur G, Santarelli J, Gandhi CD, Al-Mufti F. Cerebral venous Tromboza sinusala in infectia cu COVID-19: o serie de cazuri si o revizuire a literatura. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;30(1):105434. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jstro kecer ebrov asdis. 2020. 105434. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in public. harti listate si afilieri institutionale. REVISTA EUROPEANA DE RESPIRATORIE SCRISOARE DE CERCETARE D.M. SMADJA ET AL. Vaccinarea impotriva COVID-19: perspectiva arteriala si venoasa aparitia trombozei folosind datele din VigiBase Copyright Autorii 2021. Aceasta versiune este distribuita sub termenii Creative Commons Atribuire Non- Licenta comerciala 4.0. Pentru drepturi de reproducere comerciala si contact pentru permisiuni permissions@ersnet.org Acest articol are un editorial comentariu: https://doi.org/10. 1183/13993003.01111-2021 Primit: 31 martie 2021 Acceptat: 13 aprilie 2021 Catre editor: Boala coronavirus 2019 (COVID-19) este asociata cu un fenotip protrombotic caracterizat prin coagulopatie si disfunctie endoteliala [14]. In urma unor cazuri de tromboza dupa vaccinare, vaccinul Oxford-AstraZeneca COVID-19 (AZD1222) a fost suspendat temporar de catre unii europeni tari. Agentia Europeana pentru Medicamente a concluzionat ca beneficiile vaccinului in combaterea bolii Focarul de COVID-19 continua sa depaseasca riscul de efecte secundare. Pe 19 martie 2021, Germania au raportat 13 cazuri de tromboza sinusala sau venoasa cerebrala, cu mai mult de 1,6 milioane de AstraZeneca Doze de vaccin COVID-19 a avut de asemenea o indusa de heparina sindrom asemanator trombocitopeniei (HIT), care sugereaza un eveniment imunologic ca unul dintre potentialele originile trombozei. administrate. Unele acesti pacienti Aici, oferim o analiza descriptiva a riscului trombotic al vaccinarii anti-SARS-CoV-2 raportat la baza de date globala a Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) pentru rapoartele individuale de siguranta a cazurilor (VigiBase). VigiBase este o banca de date dezvoltata si intretinuta de Centrul de Monitorizare Uppsala, Suedia. Este cea mai mare baza de date de farmacovigilenta din lume, cu trimiteri din partea statelor membre de la infiintare din Programul OMS pentru Monitorizarea Internationala a Drogurilor in 1968. Vigibase a fost utilizat in mare masura in ultimii ani pentru a detecta semnale semnificative pentru reactii adverse la medicamente [5]. Unele reactii adverse la medicamente la vaccinurile pot fi identificate numai dupa comercializarea lor, in special atunci cand evenimentele sunt foarte rare sau au un timp intarziat pana la debut. Prin urmare, monitorizarea sigurantei vaccinurilor continua si dupa punerea pe piata supraveghere. De exemplu, in timpul campaniei de vaccinare in masa din 2009 pentru H1N1, mai multe cazuri de narcolepsia au fost raportate in perioada post-marketing [6]. In acest context, studiul nostru si-a propus sa evalueze caracteristicile clinice ale trombozei arteriale si venoase dupa injectarea a trei vaccinuri anti-COVID-19 (Comirnaty de la PfizerBioNtech; Moderna COVID-19) vaccin si AZD1222 de la OxfordAstraZeneca) [79] pana la 16 martie 2021. Intre 13 decembrie, 2020 si 16 martie 2021 (94 zile), 361 734 967 de persoane au primit o vaccinare conform prevederilor Setul de date internationale privind vaccinarea COVID-19 [10] si 2161 de evenimente trombotice au fost raportate in Vigibase evenimentele trombotice sunt impartite la 1197 de persoane pentru pana la 16 martie 2021. Rapoarte spontane ale Comirnaty, 325 pentru vaccinul Moderna COVID-19 si 639 pentru AZD1222 (tabelul 1). Cu aceste date, am putut evalua o rata de raportare pentru cazurile de evenimente trombotice venoase (TEV) si arteriale (ATE) in perioada de timp (94 de zile) din numarul total de persoane vaccinate folosind urmatoarele formula: numarul de cazuri trombotice in perioada de timp data impartit la numarul total de persoane vaccinate-zile cu risc in aceeasi perioada. Astfel, rata a fost de 0,21 (95% CI 0,190,22) cazuri de evenimente trombotice la 1 milion de persoane-zile vaccinate. Pentru TEV si ATE, ratele au fost de 0,075 (95% IC 0,070,08) si 0,13 (95% IC 0,12-0,14) cazuri la 1 milion de persoane-zile vaccinate, respectiv. In primul rand, am inregistrat un dezechilibru intre TEV si ATE trombotic arterial in ARNm. vaccinuri: 31,8% (381/1197) si respectiv 67,9% (813/1197) pentru Comirnaty; si 24,6% (80/325) si 77,6% (253/325) pentru vaccinul Moderna. In schimb, pentru AZD1222 am observat ca proportia dintre TEV si ATE este mai egal impartit: 52,2% (334/639) fata de 48,2% (308/639), respectiv. Timpul cadrul dintre vaccinare si ATE este acelasi pentru cele trei vaccinuri (mediana de 2 zile), in timp ce noi Rezumat care poate fi partajat (@ERSpublications) Acest studiu a observat un dezechilibru intre evenimentele trombotice venoase si arteriale in ARNm vaccinurile in timp ce cu AZ1222 sunt impartite in mod egal. Analiza noastra evidentiaza vena cerebrala tromboza cu cele trei vaccinuri. https://bit.ly/3mZqguE Citeaza acest articol ca: Smadja DM, Yue Q-Y, Chocron R, et al. Vaccinarea impotriva COVID-19: informatii de la aparitia trombozei arteriale si venoase folosind datele din VigiBase. Eur Respir J 2021; 58: 2100956 [DOI: 10.1183/13993003.00956-2021]. https://doi.org/10.1183/13993003.00956-2021 Eur Respir J 2021; 58: 2100956 REVISTA EUROPEANA DE RESPIRATORIE SCRISOARE DE CERCETARE | D.M. SMADJA ET AL. TABEL 1 Caracteristicile clinice ale pacientilor descrisi in baza de date a Organizatiei Mondiale a Sanatatii a rapoartelor de siguranta a cazurilor individuale, efectuate la Centrul de monitorizare a medicamentelor din Uppsala pana la 16 martie 2021 pentru cele trei vaccinuri: Comirnaty de la PfizerBioNtech, vaccinul Moderna COVID-19 si vaccinul Oxford-AstraZeneca (AZD1222) Comirnaty Moderna AZD1222 Total cazuri Varsta ani Sexul pacientului Femeie Masculin Necunoscut Moarte Timpul global in zile pana la evenimentul trombotic Evenimente trombotice venoase Varsta ani Timp in zile pana la evenimentul trombotic Embolie pulmonara Tromboza membrelor inferioare Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Tromboza venoasa cerebrala Eveniment trombotic venos nedeterminat Altii Evenimente trombotice arteriale Varsta ani Timp in zile pana la evenimentul trombotic Accident vascular cerebral Infarct miocardic acut Accident vascular cerebral si infarct miocardic Altii Evenimente trombotice arteriale si venoase concomitente Varsta ani Timp in zile pana la evenimentul trombotic Infarct miocardic acut si embolie pulmonara Accident vascular cerebral si embolie pulmonara Accident vascular cerebral si ischemie ale membrelor inferioare Tromboza fistulei arterio-venoase Ischemia membrelor arteriale si tromboza membrelor inferioare Accident vascular cerebral si tromboza membrelor inferioare Tromboza arteriala si venoasa Embolie pulmonara si tromboza multipla Infarct miocardic acut si tromboza venoasa Trombocitopenie asociata si/sau tulburari de imunotromboza Varsta ani Timp in zile pana la eveniment Trombocitopenie asociata cu embolie pulmonara Trombocitopenie asociata cu infarct miocardic acut Trombocitopenie asociata cu accident vascular cerebral Trombocitopenia legata de trombocitopenia trombotica purpura DIC Anticoagulant lupus DIC pozitiv asociat cu tromboza venoasa viscerala Anticoagulant lupus pozitiv fara tromboza Anticoagulant lupus pozitiv asociat cu embolie pulmonara Anticoagulant lupus pozitiv asociat cu accident vascular cerebral Anticoagulant lupus pozitiv asociat cu infarct miocardic Trombocitopenie asociata cu tromboza venoasa splenica Trombocitopenie cu mAb asemanator HIT pozitiv si tromboza multipla Trombocitopenie asociata cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale Trombocitopenie asociata cu tromboza venoasa cerebrala DIC si embolie pulmonara DIC si accident vascular cerebral 1197 76 (18102) 708 (59,1%) 483 (40,4%) 6 (0,5%) 223 (18,6%) 3 (052) 381 (31,8%) 62 (2198) 4 (050) 211 (17,6%) 111 (9,3%) 3 (0,3%) 1 (0,1%) 42 (3,5%) 13 (1,1%) 813 (67,9%) 80 (18102) 2 (052) 561 (46,9%) 238 (19,9%) 2 (0,2%) 12 (1%)# 10 (0,8%) 70,5 (2586) 3,5 (011) 4 (0,3%) 3 (0,3%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 32 (2,6%) 56 (1992) 4,5 (025) 2 (0,2%) 3 (0,3%) 13 (1,1%) 7 (0,6%) 2 (0,2%) 1 (0,1%) 2 (0,2%) 2 (0,2%) 325 72 (19102) 173 (53,2%) 152 (46,8%) 53 (16,3%) 2 (063) 80 (24,6%) 58,5 (1996) 4 (039) 53 (16,3%) 13 (4%) 3 (0,9%) 10 (3,1%) 1 (0,3%) 253 (77,6%) 75 (21102) 2 (063) 173 (53,1%) 67 (20,6%) 3 (0,9%) 10 (3,1%) 8 (2,4%) 56 (3794) 2 (022) 6 (1,85%) 1 (0,31%) 1 (0,31%) 8 (2,4%) 64 (5177) 4 (010) 1 (0,3%) 1 (0,3%) 4 (1,2%) 2 (0,6%) 639 67 (1999) 332 (52%) 291 (45,5%) 16 (2,5%) 82 (12,8%) 5 (055) 334 (52,3%) 63 (1899) 6 (055) 115 (18%) 113 (17,7%) 6 (0,9%) 1 (0,2%) 92 (14,4%) 7 (1,1%) 308 (48,2%) 70 (2199) 2 (038) 219 (34,3%) 81 (12,7%) 8 (1,3%) 4 (0,6%) 57,5 (3171) 3 (112) 1 (0,15%) 1 (0,15%) 1 (0,15%) 1 (0,15%) 14 (2,2%) 46,5 (1973) 8 (214) 3 (0,5%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 4 (0,6%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 2 (0,3%) Datele sunt prezentate ca n (procent de cazuri raportate) sau mediana (interval). #: altele (membru, coagulare intravasculara diseminata; HIT: trombocitopenie indusa de heparina; mAb: anticorp. intestinal); : altele (retinina, intestinal). DIC: https://doi.org/10.1183/13993003.00956-2021 2 REVISTA EUROPEANA DE RESPIRATORIE SCRISOARE DE CERCETARE | D.M. SMADJA ET AL. a identificat o diferenta semnificativa intre AZD1222 (mediana de 6 zile) si ambele vaccinuri ARNm (mediana de 4 zile, cu p=0,007 si, respectiv, 0,02 pentru vaccinul Comirnaty si Moderna) pentru TEV. In ceea ce priveste ATE, profilul pacientilor pentru cele trei vaccinuri pare sa fie similar. Mai mult, am observat tromboza venoasa cerebrala (TVC) neasteptata cu vaccinul Moderna (0,9% (3/325) de evenimente raportate; timp pana la eveniment: 239 de zile; interval de varsta: 3037 de ani; trei femei), cu AZD1222 (1,1% (7/639) evenimente raportate; timp pana la eveniment: 2-16 zile; interval de varsta: 19-59 de ani; trei femei si patru barbati) si cu Comirnaty (0,4% (4/1197) evenimente raportate; timp pana la eveniment: 110 zile; interval de varsta: 3084 de ani; patru femei). Trei pacienti din patru cu Comirnaty, toti cu Moderna vaccin si sase din sapte cu AZ1222 au avut o forma speciala de CVT, numita vena sinusala cerebrala tromboza (CVST). Cinci din sapte cazuri de CVT observate dupa AZD1222 au fost asociate cu trombocitopenie. Mai mult, am observat trombocitopenie asociata cu evenimente trombotice si/sau anticorpi diseminati de coagulare intravasculara si/sau antifosfolipide pentru toate cele trei vaccinuri si unul trombocitopenie asociata cu teste HIT-pozitive dupa AZD1222. Din moment ce am efectuat datele extragerea din baza de date a OMS, alte cateva cazuri de HIT au fost descrise de doua grupuri dupa Vaccinarea AZD1222 [11, 12]. Ei au propus sa denumeasca acest fenomen imunitar indus de vaccin trombocitopenie trombotica (VITT). limitari ale datelor noastre prezentate aici. In primul rand, in scopuri de farmacovigilenta, Sunt cateva cel termenul potrivit este rata de raportare. Incidenta sau prevalenta nu sunt adecvate, deoarece nu avem informatii despre numitorul precis pentru fiecare vaccin separat si despre gradul de subraportare. Intr-adevar, aceste rapoarte spontane de farmacovigilenta fac parte din supravegherea post-comercializare a medicamentelor si subraportarea reactiilor adverse la medicamente este bine cunoscuta [13]. mediana rata de subraportare in cele 37 de studii incluse a fost de 94% (interval intercuartil 8298%) chiar si pentru cazurile grave/ reactii adverse severe la medicamente. Intr-un studiu publicat, In al doilea rand, cel mai bun mod de a evalua evenimentele trombotice in populatia vaccinata ar trebui sa fie de a se potrivi cu martori nevaccinati in raport de 1:1 in functie de caracteristicile demografice si clinice [14]. In orice caz, utilizarea reactiilor adverse la medicamente raportate prin VigiBase nu ne permite sa utilizam acest tip de date asociate. In al treilea rand, este posibil sa fi avut loc raportari neobisnuite din cauza noutatii vaccinurilor. Intr-adevar, studiaza designul poate modifica raportarea reactiilor adverse la medicamente [15]. Studiile deschise au fost descrise la supraestimeaza riscul de evenimente adverse vasculare cu cel putin 50% in comparatie cu dublu orb randomizat incercari [15]. Raportarea spontana de farmacovigilenta este diferita de studiile clinice, dar probabil aproape de cel al studiilor deschise pentru estimarea potentiala neobisnuita a evenimentelor trombotice care ar putea fi influentate de noutatea medicamentului, interesul media si/sau rezultatele conflictuale din literatura. Per total, datele noastre reprezinta un studiu generator de ipoteze care sugereaza ca evenimentele trombotice, inclusiv CVT, ar putea aparea in asociere cu toate cele trei vaccinuri, dar aceasta ipoteza necesita investigatii suplimentare, inclusiv studii clinice si biologice extinse. Beneficiul vaccinurilor este un punct de non-discutie in Epidemiologia focarului de COVID-19. Cu toate acestea, este nevoie urgenta de o evaluare prospectiva a coagulopatie si evenimente trombotice pentru a intelege efecte secundare rare, dar grave, dupa vaccinarea COVID-19, si pentru a caracteriza mai bine VITT si alte trombocitopenii asociate sau nu cu evenimente trombotice dupa cele trei vaccinuri. David M. Smadja 1,2,3, Qun-Ying Yue 4, Richard Chocron 5, Olivier Sanchez 1,3,6 si Agnes Lillo-Le Louet 1,7 1Universite de Paris, Terapii inovatoare in hemostazie, INSERM, Paris, Franta. 2 Sectia Hematologie si Laboratorul de Cercetare Biochirurgicala (Fundatia Carpentier), Assistance Publique Hopitaux de Paris-Centre (APHP-CUP), Paris, Franta. Reteaua 3F-CRIN INNOVTE, Saint Etienne, Franta. 4 Monitorizare Uppsala Centru, Uppsala, Suedia. 5 Departamentul de Urgenta, Universite de Paris, PARCC, INSERM U970, AP-HP-Centre Universite de Paris (APHP-CUP), Paris, Franta. 6 Departamentul de Medicina Respiratorie si Cercetari Biochirurgicale Laborator (Fundatia Carpentier), Assistance Publique Hopitaux de Paris-Centre (APHP-CUP), Paris, Franta. 7Departamentul de Farmacovigilenta, Assistance Publique Hopitaux de Paris-Centre (APHP-CUP), Paris, Franta. Autor corespondent: David M. Smadja (david.smadja@aphp.fr) Recunoastere: Aceasta publicatie descrie informatii obtinute de la VigiBase. VigiBase contine informatii de la o varietate de surse, iar probabilitatea ca efectul advers suspectat sa fie legat de droguri nu este aceeasi in toate cazurile. Aceste informatii nu reprezinta opinia Centrului de Monitorizare Uppsala sau a Organizatiei Mondiale a Sanatatii. https://doi.org/10.1183/13993003.00956-2021 3 REVISTA EUROPEANA DE RESPIRATORIE SCRISOARE DE CERCETARE | D.M. SMADJA ET AL. Conflict de interese: Q-Y. Yue nu are nimic de dezvaluit. R. Chocron raporteaza taxele personale din Aspen, in afara lucrare depusa. O. Sanchez raporteaza granturi de la Bayer, Daichi Sankyo si Portola Pharmaceuticals, taxe personale de la Actelion, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim si Chiesi, sprijin nefinanciar de la Leo Pharma, in afara lucrarea depusa. A. Lillo-Le Louet nu are nimic de dezvaluit. D.M. Smadja raporteaza taxe personale de la Carmat, Bayer, BMS, Aspen si Leo Pharma, sprijin nefinanciar din partea Boehringer Ingelheim, in afara limitelor prezentate munca. Declaratie de sustinere: D.M. Echipa COVID a lui Smadja a fost finantata cu granturi de la Agentia Nationala Franceza pentru Cercetare ANR SARCODO (Fondation de France) si Mecenat Covid AP-HP. Informatiile de finantare pentru acest articol au a fost depus la Registrul finantatorilor Crossref. Referinte 1 Philippe A, Chocron R, Gendron N, et al. Factorul Von Willebrand circulant si greutate moleculara mare multimerii ca markeri ai leziunii endoteliale prezic mortalitatea in spitale de COVID-19. Angiogeneza 2021; in presa [https://doi.org/10.1007/s10456-020-09762-6]. Jevnikar M, Sanchez O, Chocron R, et al. Prevalenta emboliei pulmonare la pacientii cu COVID 19 la momentul internarii in spital. Eur Respir J 2021; 58: 2100116. Huertas A, Montani D, Savale L, et al. Disfunctia celulelor endoteliale: un jucator major in infectia cu SARS-CoV-2 (COVID-19)? Eur Respir J 2020; 56: 2001634. Chocron R, Galand V, Cellier J, et al. Anticoagularea inainte de spitalizare este un potential factor de protectie pentru COVID-19: informatii dintr-un studiu francez de cohorta multicentric. J Am Heart Assoc 2021; 10: e018624. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. O metoda de retea neuronala bayesiana pentru semnalul de reactie adversa la medicamente generatie. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 315321. Barker CI, MD Snape. Vaccinuri impotriva gripei pandemice A H1N1 si narcolepsie: supravegherea sigurantei vaccinurilor in actiune. Lancet Infect Dis 2014; 14: 227238. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, si colab. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 26032615. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384: 403416. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al. Administrarea in doza unica si influenta momentului de doza de rapel privind imunogenitatea si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): o analiza combinata din patru studii randomizate. Lancet 2021; 397: 881891. 10 Lumea noastra in date. Statistici si cercetare: Vaccinari impotriva coronavirusului (COVID-19). https://ourworldindata.org/ IH, Michelsen AE, si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 nCoV-19 covid-vaccinari Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov-19 vaccinare. N Engl J Med 2021; 384: 2092-2101. Schultz NH, Srvoll vaccinare. N Engl J Med 2021; 384: 2124-2130. Hazell L, Shakir SA. Subraportarea reactiilor adverse la medicamente: o revizuire sistematica. Drug Saf 2006; 29: 385396. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. Vaccinul BNT162b2 mRNA Covid-19 intr-o vaccinare in masa la nivel national setare. N Engl J Med 2021; 384: 14121423. Trone JC, Ollier E, Chapelle C si colab. Controverse statistice in cercetarea clinica: limitari ale open-label studii care evalueaza terapiile antiangiogene in ceea ce priveste evaluarea evenimentelor adverse vasculare ale medicamentelor - o meta-analiza. Ann Oncol 2018; 29: 803811. 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 https://doi.org/10.1183/13993003.00956-2021 4 RAPORT SPECIAL Diagnosticul si managementul venosului cerebral Tromboza sinusala cu imun indus de vaccin Trombocitopenie trombotica Karen L. Furie, MD, MPH; Mary Cushman, MD, MSc; Mitchell S.V. Elkind, MD, MS; Patrick D. Lyden, MD; Gustavo Saposnik, MD, MPH; in numele American Heart Association/American Stroke Association Stroke Conducerea Consiliului Tromboza sinusului venos cerebral (CVST) este a manifestare rara a bolii cerebrovasculare.14 Rapoarte recente de la Centers of Disease Con- trol si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente identificate 6 cazuri de CVST asociate cu trombocitopenie la pacientii din SUA care au primit Ad26.COV2.S (Janssen) vaccinul cu coronavirus 2019 (COVID-19) cine. Evenimente tromboembolice similare au fost raportate in Europa dupa ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) vaccinare. Atat Ad26.COV2.S, cat si ChAdOx1 Vaccinurile nCoV-19 contin vectori adenovirali. in con- tras, nu au fost raportate cazuri de CVST cu trombocitopenie dupa administrarea a 182 mil. ARNm leu sindrom respirator acut sever corona- vaccinuri cu virusul 2 (SARS-Cov2).5 In asteptarea in continuare informatii despre natura cauzala a relatiilor de vaccinuri la CVST cu trombocitopenie, clinicieni ar trebui sa fie constienti de simptome pentru a facilita recunoasterea identificarea cazurilor potentiale de CVST la pacientii carora li se administreaza aceste vaccinari. Scopul acestui raport este de a spori constientizarea asocierii aparente dintre adeno- vaccinari cu virusul SARS-CoV2 si CVST cu vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT) si sugereaza abordari ale managementului. EPIDEMIOLOGIA CVST SI FACTORI DE RISC CVST este o tulburare cerebrovasculara mai putin frecventa.14 Exista si alti termeni folositi in literatura, inclusiv tromboza sinusului dural, tromboza sinusului venos si tromboza venoasa cerebrala. Studii si sisteme anterioare revizuirile tematice au evidentiat epidemiologia si riscul factori.14 CVST afecteaza cel mai frecvent adultii tineri (varsta medie 3540 ani), predominant femei de varsta fertila.1,6,7 Factorii de risc pentru CVST sunt similari la cele pentru tromboembolism venos; peste 80% din pacientii cu CVST au cel putin un risc identificabil factor pentru tromboza si jumatate au predis- factori care prezinta. Cei mai frecventi factori de risc tranzitori includ afectiuni medicale temporare, cum ar fi copilarie si puerperie, expunerea la droguri (contra- ceptive, chimioterapie), sistemul nervos central sau urechea si infectii ale fetei si traumatisme craniene.1,6,8 Risc cronic Factorii includ trombofiliile ereditare sau dobandite, boli autoimune si cancer.1,6,8 Trombocitopi- nia este o cauza primara neobisnuita a CVST.9 Inainte pandemia de COVID-19, registrele au aratat un nivel scazut prevalenta si amploarea asocierii dintre trombocitopenie si CVST (Tabelul 1). Este important sa recunoastem ca infectia cu SARS- CoV2, sau COVID-19, este un factor de risc pentru CVST. Un retro- analiza spectiva cu ajutorul dosarelor electronice de sanatate a aratat incidenta CVST dupa COVID-19 a fost de 39,0 per milioane de oameni (95% CI, 25,260,2) comparativ cu oricare Perioada de 2 saptamani in epoca pre-COVID-19 (0,41 per milioane de oameni).15 Un studiu (publicat initial ca pre- print) a aratat ca incidenta CVST asociata cu COVID-19 a fost de 10 ori mai mare decat dupa primire Vaccinuri BNT162b2 (Pfizer) sau ARNm-1273 (Moderna). (39,0 per milion de oameni [95% CI, 25,260,2] versus Cuvinte cheie: obiective sarcina trombocitopenie tromboza vaccinare Corespondenta cu: Karen L. Furie, MD, MPH, Neurolog-sef, Spitalul Rhode Island, Catedra de Neurologie, Scoala Medicala Warren Alpert de la Universitatea Brown, 593 Eddy St, APC 521, Providence, RI 02903. Email karen_furie@brown.edu Pentru surse de finantare si dezvaluiri, consultati pagina 2482. 2021 American Heart Association, Inc. 2478 iulie 2021 Accident vascular cerebral. 2021;52:24782482. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035564 Accident vascular cerebral Stroke este disponibil la www.ahajournals.org/journal/str D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 S P E C eu A L R E P O R T Abrevieri si acronime nestandard COVID-19 CVST DOAC LOVIT PF4 SARS-CoV-2 VITT boala coronavirus 2019 tromboza sinusurilor venoase cerebrale anticoagulant oral direct trombocitopenie indusa de heparina factor trombocitar 4 sindrom respirator acut sever coronavirus 2 trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie 4,1 per milion de oameni [95% CI, 1,114,9], RR ajustat, 6,36; P<0,001).15 SIMPTOME DE CVST Semnele si simptomele CVST sunt diverse si pot imita multe alte tulburari neurologice, facand diagnostic nois provocator. Simptomele reflecta locatia vena sau sinusurile afectate; in unele cazuri, mai multe locatii pot fi afectate simultan. Prezentari CVST poate fi impartit aproximativ in 4 sindroame: (1) cefalee izolata sau presiune intracraniana crescuta sigur; (2) prezentari neurologice focale; (3) subacuta encefalopatie; si (4) sindromul sinusului cavernos/ neuropatii craniene multiple. Cefaleea este frecventa in CVST, prezenta in 90% din pacienti.9 Cefaleea poate fi insotita de cresterea presiune intracraniana, din cauza lipsei de scurgere a sangelui corespunzator din creier, cu papiledem si al saselea Tabelul 1. Trombocitopenie si CVST paralizii nervoase. Intr-o serie de 160 de pacienti consecutivi cu tromboza sinusala, 37% au avut izolat intracranian hipertensiune arteriala fara semne sau simptome focale.16 Majoritatea a avut edem papilar, iar paraliziile de nerv al saselea ar putea fi oricare unilateral sau bilateral. Pierderea vederii de la deteriorarea nervului optic varsta a aparut si in unele cazuri. Intr-un alt studiu, cum... vreodata, 17 (14%) din 123 de pacienti consecutivi cu CVST prezentat cu cefalee izolata, fara dovezi de presiune intracraniana crescuta, indicand necesitatea un indice ridicat de suspiciune pentru tulburare la pacienti prezentand cefalee.17 La 15 dintre acesti 17 pacienti, a fost implicat sinusul lateral. Durerea de cap in CVST poate fi difuza sau localizata, este persistenta si adesea progreseaza pe parcursul zilelor pana la saptamani.18 In unele cazuri, este intermitent. Severitatea este variabila. De obicei este refractar la analgezice. Durerea de cap se poate agrava odata cu decubitul sau manevra Valsalva, asa cum este tipic cu cresterea intra- presiunea craniana. Prezentari mai acute consistente cu migrena sau cefalee de tunete pot aparea. Pe rareori, edem al scalpului sau scalp dilatat sau orbital pot fi vazute si vene. Pacientii prezinta adesea deficienta neurologica focala citari si convulsii. Deficitele focale depind de zona de creierul afectat, dar cel mai adesea include hemipareza, afazie sau pierderea vederii. O caracteristica care poate distinge deficitele focale ale CVST de cele de mai frecvent intalnit infarcte ischemice si intracerebrale primare hemoragia este natura lor bilaterala, in special atunci cand sinusul sagital superior, care dreneaza ambele emisfere si este cel mai frecvent implicat sinus venos (62%), este afectata.9 O alta caracteristica distinctiva este lor caracter progresiv, ca deficit in ocluzii arteriale tinde sa fie maxima la debut, in special pentru cardiac embolii. In Studiul International asupra Venei Cerebrale si Fara legatura cu vaccinurile COVID-19 Era vaccinului COVID Registrul CVT din Asia10 Registrul VENOST11 Registrul ISCVT9 Vaccinul COVID12 Vaccin impotriva COVID-13 Vaccin impotriva COVID-14 N Varsta in ani, medie (SD) sau mediana (interval) 812 31 (NA) 1144 80% varste <50 ani (N / A) 624 39 (NA) 11 5 6 36 (2249) 39 (3254) 33 (1848) Sex, femeie (%) 479 (59) Nr. de tari 9 777 (68) 1 Grupuri etnice (%) sud-asiatic alb (100) 9 (82) 2 NR 4 (80) 1 NR 6 (100) 1 NR 465 (75) 21 Alb (79) negru (5) hispanic (9) asiatic (3) Altele (3) Europa Locatie geografica Asia Curcan N (%) trombocitopenie 3 (0,3) NR (trombocitoza raportat ca 1,1%) NR (trombocitoza raportat ca <3%) Germania si Austria Norvegia Statele Unite 10/11 (91) 5/5 (100) 6/6 (100) Numar PF4 pozitiv (%) NR NR NR 9/11 (82) 5/5 (100) 5/6 (83) Numerele dintre paranteze reprezinta %, daca nu se indica altfel. COVID-19 indica boala coronavirus 2019; CVT, tromboza venoasa cerebrala; CVST, cerebral tromboza sinusurilor venoase; ISCVT, Studiu international privind tromboza venei cerebrale si a sinusului dural; NR, neraportat; PF4, anticorpi de activare a trombocitelor indreptati impotriva factor trombocitar 4; si VENOST, Studiu multicentric de tromboza venoasa cerebrala. Accident vascular cerebral. 2021;52:24782482. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035564 iulie 2021 2479 Furie si colab CVST cu trombocitopenie indusa de vaccin D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 T R O P E R L A eu C E P S Tromboza sinusului dural, debutul simptomelor a fost <48 ore la aproximativ 1/3 dintre pacienti, 48 de ore pana la 30 de zile in putin peste jumatate dintre pacienti si >30 de zile la aproape 10% dintre pacienti. Convulsiile apar, de asemenea, mai frecvent in cazul CVST (40%) decat cu alte subtipuri de AVC.9 Unii pacienti cu tromboza cerebrala profunda venele pot dezvolta o encefalopatie subacuta, cu con- fuziunea si letargia.1 Acest sindrom se datoreaza edemului de talami bilateral, ganglioni bazali sau alte structuri profunde drenat de aceste vene. Daca nu este tratat, sindromul poate progreseaza spre coma si moarte. Imagistica poate parea prezinta leziuni devastatoare, dar cu tratament in timp util, recuperarea Toate pot fi complete pe masura ce edemul se rezolva. CVST ASOCIAT CU VACCIN- TROMBOCITOPENIE INDUSA Ad26.COV2.S (Janssen) si ChAdOx1 nCoV-19 Vaccinurile (AstraZeneca) contin incompetente de replicare vectori adenovirali, Ad26.COV2.S uman si cimpanzeu ChAdOx1, respectiv, care codifica glicopro- tein pe SARS-CoV2. Se crede ca scurgerea de ADN din celulele infectate cu adenovirus se leaga de PF4 (trombocite factorul 4) si declanseaza producerea de autoanticorpi.5 CARACTERISTICI CLINICE ALE CVST CU VITT Printre simptomele femeilor care au experimentat CVST dupa primirea Ad26.COV2.S (Janssen) ade- vaccin SARS-CoV2 pe baza de novirus in Statele Unite, cel mai frecvent simptom a fost cefaleea.5 Simptom debutul a avut loc la 6 pana la 13 zile de la primirea vaccinului. Intervalul de varsta a fost de la 18 la 48 de ani. Cinci din 6 pacienti a prezentat dureri de cap, dintre care unul a avut si varsaturi ing si unul letargie. Un al saselea pacient a avut dureri de spate. Doua a avut hemipareza, o afazie, o neglijare si o pierdere a constiintei. Doi pacienti au avut dureri abdominale la tromboza venei porte. Cateva dintre sinusurile cerebrale au fost afectate. Pacientii au fost tratati cu heparina (n=4), anticoagulante nonheparinice (n=5), trombocite (n=3), intra- imunoglobulina venoasa (n=3). Cel putin un pacient a murit. Detalii clinice suplimentare sunt descrise in tabelul 2. Rapoarte similare din Europa descriu trombocitopi- nia si tromboza venoasa dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccin (AstraZeneca). Simptomele au inceput intre 5 si 24 de zile dupa prima doza de vaccinare cu 2 injectii. Toate au avut trombocitopenie. In Germania, 11 pacienti (9 femei) intre 22 si 49 de ani a dezvoltat tromboza venoasa. Noua au avut CVST, 3 au avut tromboza venoasa splanhnic, iar 3 au avut embolie monarica.12 In Norvegia s-au prezentat 5 pacienti cu tromboza venoasa si trombocitopenie 7 pana la 10 zile dupa primirea primei doze de ChAdOx1 nCoV- 19 (AstraZeneca) vaccin. Pacientii aveau intre 32 si 54 de ani ani.13 In Regatul Unit, 23 de pacienti cu anticorpi la PF4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 au fost descrise. Intervalul de varsta era de la 21 la 77 de ani si 61% erau femei. Din cei 22 de pacienti care s-au prezentat cu tromboza, 13 aveau suspectat CVST, altii aveau embolie pulmonara (n=4) tromboza venoasa profunda si hemoragie suprarenala bilaterala compatibila cu infarct (n=1), accident vascular cerebral ischemic din teritoriul arterei cerebrale medii (n=2) si tromboza venei porte (n=2).19 TESTARE DE DIAGNOSTIC In cazurile suspectate de CVST, fie rezonanta magnetica imagistica cu venograma sau tomografie computerizata cu venograma poate detecta cu acuratete CVST.1 A conventional angiografia este rareori necesara. Testele de sange ar trebui sa includa hemoleucograma completa cu trombocite si periferice frotiu, timp de protrombina, timp partial de tromboplastina, fibrinogen, D-dimer si un anticorp ELISA PF4. Intr-o Marea Britanie studiu, testarea PF4 cu chemiluminescenta Hemo- Testul SIL AcuStar HIT IgG (Werfen) a fost negativ, dar testarea cu ELISA a fost pozitiva. ELISA au inclus Testul Lifecodes PF4 IgG (Immucor) si Assera- chrom HPIA IgG test (Stago).19 In cele din urma, o confirmare Testul de activare a trombocitelor PF4 (testul de eliberare a serotoninei, Testul de exprimare a P-selectinei sau HIPA) poate fi obtinut daca disponibil local, iar ELISA PF4 este pozitiv scazut sau daca exista incertitudine in ceea ce priveste diagnosticul. MANAGEMENT Managementul acut Exista informatii limitate despre tratamentul optim al CVST cu VITT, dar recomandarile urmeaza pe cele ale trombocitopenie indusa de heparina (HIT) administrata similar- ities in cele 2 conditii.12,13,20 Se sugereaza cu tarie ca ingrijirea sa fie oferita in colaborare de neurone vasculare rologie si hematologie, medicina vasculara sau altele consultant cu expertiza in gestionarea HIT cu cere- tromboza brala sau sistemica. Pe baza dovezilor de raspuns in HIT, desi nu exista date publicate privind eficacitatea in VITT, intra- imunoglobulina venoasa 1 g/kg greutate corporala pe zi timp de 2 zile, a fost recomandat dupa teste de laborator pt Au fost trimisi anticorpi PF4.12,20,21 Fara produse heparina in orice doza trebuie administrata. Unii experti recomanda administrarea de steroizi.22 Anticoagularea ar trebui sa urmeze ghidurile recente privind HIT cu tromboza care recomanda anticoagulante alternative la heparina, inclusiv argatroban, bivalirudin, danapa- roid, fondaparinux sau un anticoagulant oral direct (DOAC) la intensitatea dozei de anticoagulant terapeutic.23 Dozare strategia poate necesita modificarea daca exista trombo-uri severe. citopenie (adica <20 000 per mm3) sau fibrinogen scazut. anti- coagularea trebuie utilizata in CVST chiar si in prezenta a hemoragiei intracraniene secundare cat este necesar sa 2480 iulie 2021 Accident vascular cerebral. 2021;52:24782482. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035564 Furie si colab CVST cu trombocitopenie indusa de vaccin D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Tabelul 2. Caracteristicile pacientilor cu CVST post-Ad26.COV2.S (Janssen) (n=6)5 Pacientul 1 Prezentarea simptom- toms Durere de cap, letargie Locatia CVST Pacientul 2 Durere de cap Pacientul 3 Pacientul 4 Pacientul 5 Dureri de cap, varsaturi, febra Dureri de cap, frisoane, mialgie Dureri de cap, frisoane, dispnee, febra Pacientul 6 Dureri de spate, vanatai Dreapta transversala si sigmoid sinusuri Stanga transversala si sigmoidala sinusuri, sinusuri drepte, con- fluenta sinusurilor Superior si inferior sinusuri, sinusuri drepte Nici unul Nici unul Nici unul Dreapta transversala si sigmoid sinusuri Vena portala si Artera pulmonara Dreapta transversala si sinusurile sigmoide dreapta trans- sinusul versului Extreme inferioare bilaterale ity si jugulara interna vena Vena portala dreapta temporo- parietal Temporal stang frontala bilaterala si intraventriculara Nici unul Nici unul Occipital S P E C eu A L R E P O R T 12 000 69 000 18 000 127 000 10 000 14 000 trom- bosis Locatia intracerebral hemoragie Numarul de trombocite nadir (per mm3) CVST indica tromboza sinusurilor venoase cerebrale. previne tromboza progresiva pentru a controla aceasta sangerare.1 La pacientii grav bolnavi, agentii parenterali cu jumatate de viata sunt preferate. Transfuzia de trombocite trebuie evitata. Sistem: https://vaers.hhs.gov/reportevent.html. in plus analiza tuturor cazurilor de CVST in timpul pandemiei COVID demic ar oferi o estimare mai buna a incidentei si reduce prejudecatile de verificare a cazurilor. Managementul subacut/cronic Odata ce numarul de trombocite este recuperat, majoritatea pacientilor poate fi trecut la un anticoagulant oral daca exista fara contraindicatii. Societatea Americana de Hematol- Panelul de ghiduri HIT 2018 a oferit o rec- recomandarea pacientilor cu HIT cu tromboza sa prefere un DOAC peste antagonist al vitaminei K.23 Cu CVST in absenta HIT, unii experti recomanda un DOAC peste antagonist al vitaminei K bazat pe trei factori, observa- date ale studiului national care documenteaza eficacitatea si siguranta, unul studiu controlat randomizat si rata mai mica cunoscuta de hemoragie cerebrala cu AOD comparativ cu vitamina antagonistului K.24 In RE-SPECT deschis, aleatoriu- un studiu clinic (Un studiu clinic care compara eficacitatea si siguranta Dabigatran etexilat cu warfarina la pacientii cu Bral Venos and Dural Sinus Trombosis) a 120 de pacienti cu CVST acuta, dupa un curs initial de 5 pana la 15 zile de heparina sau heparina cu greutate moleculara mica, pacientii au fost randomizat la dabigatran 150 mg de doua ori pe zi sau warfa- rin.6 Peste 6 luni, rezultatul principal (sangerare majora sau tromboembolism venos recurent) au aparut la unul (1,7%) pacient cu dabigatran si 2 (3,3%) pacienti cu warfarina. Toate acestea au fost evenimente majore de sangerare si acolo au fost rate similare de recanalizare si recuperare functionala. ery in cele 2 grupe. Luati impreuna, va sugeram sa luati in considerare eliminarea factorilor pacientului si utilizarea unui DOAC sau a unei vitamine Antagonisti K odata cu recuperarea completa a numarului de trombocite. RAPORTAREA Este necesara raportarea anumitor reactii adverse ale vaccinului Medicii din SUA si recomandam toate cazurile de tromboza dupa vaccinuri SARS-CoV2 (precum si orice suspect evenimente adverse) sa fie raportate Departamentului de Sanatate si Raportarea evenimentelor adverse ale vaccinurilor pentru serviciile umane LIMITARI SI DIRECTII VITORIALE Multe despre bolile neurologice asociate cu COVID-19 aplicatiile raman necunoscute. Exista o considerabila risc pentru pacienti daca datele stiintifice sunt scoase din con- text si fara avertismente adecvate.25 De exemplu, rapoartele de CVST asociate vaccinului pot creste cine ezitare, dar riscul de CVST asociat cu Infectia cu COVID-19 este mult mai mare decat acea asociatie ated cu vaccinare.15 Comorbiditatile particulare care ar putea predispune la CVST dupa vaccinare sunt necunoscut. Desi prezenta anticorpilor PF4 a fost confirmata in cazurile asociate vaccinului CVST cu trombocitopenie, adevarata prevalenta si riscul acestui anticorp sunt necunoscute si selectia cazului este posibila partinire care afecteaza cunostintele actuale. asimp- indivizii tomate dupa vaccinare nu au fost testat, deci daca o asociere intre vaccin si anticorp PF4, trombocitopenie si tromboza exista sau nu nu este definitiv. Cercetarile viitoare trebuie sa abordeze mai multe intrebari critice tiuni. Cel mai important, sondajele nepartinitoare ale populatiei sunt necesare pentru a evalua riscul real, daca este cazul, al vaccinarii si CVST. Deoarece asociatiile false sunt intotdeauna posibile in cercetarea bolilor rare, adevarata prevalenta a anti-PF4 formarea corpului, trombocitopenie si CVST dupa vac- cinatia trebuie clarificata. Alte serii de cazuri trebuie sa fie privit cu cea mai mare grija si scepticism pana cand populatia ratele de prevalenta sunt masurate intr-un om impartial. ner. Alte intrebari de cercetare se refera la mecanisme de tromboza venoasa la persoanele infectate. Exista un bogat literatura posibila, cu multe directii fructuoase de urmarit a da in judecata. Anchetatorii ar trebui incurajati si finantati delimiteaza mecanismele moleculare si celulare sub- minciuna CVST in COVID-19 sau dupa vaccinare. Accident vascular cerebral. 2021;52:24782482. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035564 iulie 2021 2481 Furie si colab CVST cu trombocitopenie indusa de vaccin D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 INFORMATII ARTICOLULUI Afilieri Warren Alpert Medical School de la Universitatea Brown, Providence, RI (K.L.F.). Larner Colegiul de Medicina, Universitatea din Vermont, Burlington (M.C.). Colegiul Vagelos of Physicians and Surgeons, Columbia University, NY (M.S.V.E.). Scoala Keck de Medicina din USC, Los Angeles, CA (P.D.L.). Spitalul Sf. Mihail, Universitatea din Toronto, ON, Canada (G.S.). T R O P E R L A eu C E P S Surse de finantare Nici unul. Dezvaluiri Dr Elkind raporteaza altii de la UpToDate in afara lucrarii trimise si Dr Elkind serveste ca ofiter neplatit al Asociatiei Americane a Inimii. Dr Saposnik este editorul sectiunii de terapii emergente pentru jurnalul Stroke si editorul in Seful Academiei Mondiale de AVC pentru Organizatia Mondiala a AVC. Celalalt autorii raporteaza ca nu exista conflicte. REFERINTE 1. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, Bushnell CD, Cucchiara B, Cushman M, deVeber G, Ferro JM, Tsai FY; Asociatia Americana a Inimii accident vascular cerebral Consiliul si Consiliul pentru Epidemiologie si Prevenire. Diagnostic si managementul trombozei venoase cerebrale: o declaratie pentru asistenta medicala profesionisti de la American Heart Association/American Stroke Association- tie. Accident vascular cerebral. 2011;42:11581192. doi: 10.1161/STR.0b013e31820a8364 2. Ulivi L, Squitieri M, Cohen H, Cowley P, Werring DJ. tromn venos cerebral- bosis: un ghid practic. Practica Neurol. 2020;20:356367. doi: 10.1136/ practneurol-2019-002415 3. Alet M, Ciardi C, Aleman A, Bandeo L, Bonardo P, Cea C, Cirio J, Cossio J, Cuculic M, Esnaola MM, et al; Accident vascular cerebral argentinian si vascular cerebral Grupul de Studiu al Bolilor - Societatea Neurologica Argentina. Venos cerebral tromboza in Argentina: prezentare clinica, factori predispozanti, vine si trecerea in revista a literaturii. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29:105145. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105145 4. Idiculla PS, Gurala D, Palanisamy M, Vijayakumar R, Dhandapani S, Nagarajan E. Tromboza venoasa cerebrala: o revizuire cuprinzatoare. EURO Neurol. 2020;83:369379. doi: 10.1159/000509802 5. Comitetul Consultativ pentru Practici de Imunizare. Rapoarte venoase cerebrale tromboza sinusala cu trombocitopenie dupa vaccinul Janssen COVID-19. Centrul National pentru Imunizare si Boli Respiratorii. Https://www. Cdc.Gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04/03-covid- shimabukuro-508.Pdf. Accesat 12 aprilie 2021. 6. Ferro JM, Aguiar de Sousa D. Tromboza venoasa cerebrala: o actualizare. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19:74. doi: 10.1007/s11910-019-0988-x 7. Silvis SM, de Sousa DA, Ferro JM, Coutinho JM. Venos cerebral tromboza. Nat Rev Neurol. 2017;13:555565. doi: 10.1038/ nrneurol.2017.104 8. Bushnell C, Saposnik G. Evaluarea si managementul venos cerebral tromboza. Continuum (Minneap Minn). 2014;20(2 Dis- usurinta):335351. doi: 10.1212/01.CON.0000446105.67173.a8 9. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F; Anchetatorii ISCVT. Prognosticul venei cerebrale si al sinusului dural bosis: rezultate ale studiului international asupra venei cerebrale si sinusului dural Tromboza (ISCVT). Accident vascular cerebral. 2004;35:664670. doi: 10.1161/01.STR. 0000117571.76197.26 10. Wasay M, Kaul S, Menon B, Dai AI, Saadatnia M, Malik A, Khalifa A, Borhani-Haghighi A, Mehndiratta M, Khan M, et al. Studiu asiatic al cerebrale tromboza venoasa. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28:104247. doi: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2019.06.005 11. Duman T, Uluduz D, Midi I, Bektas H, Kablan Y, Goksel BK, Milanlioglu A, Necioglu Orken D, Aluclu U; Grupul de studiu VENOST. Un multicentric studiu pe 1144 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala: VENOST studiu. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:18481857. doi: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2017.04.020 12. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea chadox1 ncov-19. N Engl J Med. 2021:NEJMoa2104840. doi: 10.1056/NEJMoa2104840 13. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattr TH, Tjnnfjord GE, si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea chadox1 ncov-19. New Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2104882 14. Chougar L, Mathon B, Weiss N, Degos V, Shor N. Atypical deep cerebral tromboza venoasa cu infarct venos hemoragic la o pozitie de pacient tive pentru COVID-19. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41:13771379. doi: 10.3174/ajnr.A6642 15. Taquet M HM, Geddes JR, Luciano S, Harrison PJ. Venos cerebral tromboza: un studiu de cohorta retrospectiv cu 513.284 de cazuri confirmate de COVID-19 19 cazuri si o comparatie cu 489.871 de persoane care au primit un COVID-19 vaccin ARNm. https://osf.io/a9jdq/. osf.io Preprint Verison 2 postat online 15 aprilie 2021. 16. Biousse V, Ameri A, Bousser MG. Hipertensiunea intracraniana izolata ca singurul semn de tromboza venoasa cerebrala. Neurologie. 1999;53:15371542. doi: 10.1212/wnl.53.7.1537 17. Cumurciuc R, Crassard I, Sarov M, Valade D, Bousser MG. Dureri de cap ca singurul semn neurologic al trombozei venoase cerebrale: o serie de 17 cazuri. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2005;76:10841087. doi: 10.1136/ jnnp.2004.056275 18. Agostoni E. Cefaleea in tromboza venoasa cerebrala. Neurol Sci. 2004;25(suppl 3):S206S210. doi: 10.1007/s10072-004-0287-3 19. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea chadox1 ncov-19. N Engl J Med. 2021. 20. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C, Korte W, Scharf RE, Potzsch B, Greinacher A. Diagnostic si management de tromboza asociata vaccinului dupa vaccinul Astrazeneca covid-19 natiune: declaratie de indrumare de la gth. Hamostaseologie. 2021. doi: 10.1055/a-1469-7481 21. Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratament si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev Hematol. 2019;12:685698. doi: 10.1080/17474086.2019.1636645 22. Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin Sars-cov-2 trombocitopenie. N Engl J Med. 2021:NEJMe2106315. doi: 10.1056/ NEJMe2106315 23. Cuker A. Tranzitia pacientilor cu trombocitopenie imuna la al doilea Terapie prin linie: provocari si bune practici. Am J Hematol. 2018;93:816 823. doi: 10.1002/ajh.25092 24. Lee GKH, Chen VH, Tan CH, Leow AST, Kong WY, Sia CH, Chew NWS, Tu TM, Chan BPL, Yeo LLL si colab. Comparand eficacitatea si siguranta anticoagulante orale directe cu antagonist al vitaminei K in vena cerebrala tromboza. J Tromboliza Trombolului. 2020;50:724731. doi: 10.1007/ s11239-020-02106-7 25. Lyden PD. Accident vascular cerebral, cercetare si stiinta in vremea COVID. Accident vascular cerebral. 2020;51:26132614. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.031354 2482 iulie 2021 Accident vascular cerebral. 2021;52:24782482. DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035564 Furie si colab CVST cu trombocitopenie indusa de vaccin D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Raport de caz Un caz rar de tromboza venoasa cerebrala si diseminata Coagularea intravasculara asociata temporar cu Administratia Vaccinului COVID-19 Vincenzo DAgostino 1, Ferdinando Caranci 2,*, Alberto Negro 1 Fabrizio Fasano 1, Giovanni Sirabella 1, Ines Marano 4, Vincenza Granata 5, Roberta Grassi 2, Davide Pupo 2 si Roberto Grassi 2,3,4,5,6 , Valeria Piscitelli 1, Bernardino Tuccillo 3, 1 Unitate de neuroradiologie, PO Ospedale del Mare, ASL NA1, via Enrico Russo, 80147 Napoli, Italia; vincenzo-dagostino@libero.it (V.D.); alberto.negro@hotmail.it (A.N.); valeria.piscitelli@libero.it (V.P.); fabriziodoc@gmail.com (F.F.); gianni.sirabella6@gmail.com (G.S.) 2 Departamentul de Medicina de Precizie, Facultatea de Medicina, Universitatea Luigi Vanvitelli din Campania, 80147 Napoli, Italia; roberta.grassi89@gmail.com (R.G.); dave.dp93@gmail.com (D.P.); roberto.grassi@unicampania.it (R.G.) 3 Cardiology Unit, PO Ospedale del Mare, ASL NA1, via Enrico Russo, 80147 Napoli, Italia; bernardino.tuccillo@aslnapoli1centro.it 4 Unitatea de radiologie, PO Ospedale del Mare, ASL NA1, via Enrico Russo, 80147 Napoli, Italia; ines.marano@tiscali.it 5 Divizia de Radiologie, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione PascaleIRCCS di Napoli, I-80131 Napoli, Italia; v.granata@istitutotumori.na.it Societatea Italiana de Radiologie Medicala si Interventionala (SIRM), Fundatia SIRM, 20122 Milano, Italia 6 * Corespondenta: ferdinando.caranci@unicampania.it Rezumat: La nivel global, la momentul redactarii acestui articol (20 martie 2021), 121.759.109 au confirmat cazuri de COVID-19 au fost raportate la OMS, inclusiv 2.690.731 de decese. La nivel global, la 18 martie 2021, un total de Au fost administrate 364.184.603 doze de vaccin. In Italia, 3.306.711 au confirmat cazuri de COVID-19 cu 103.855 de decese au fost raportate la OMS. In Italia, la 9 martie 2021, un total de 6.634.450 de vaccinuri s-au administrat doze. La 15 martie 2021, Agentia Italiana a Medicamentului (AIFA) a decis suspenda temporar utilizarea vaccinului AstraZeneca COVID-19 in toata tara ca o precautie, in asteptarea deciziilor Agentiei Europene pentru Medicamente (EMA). Aceasta decizie a fost luate in conformitate cu masuri similare adoptate de alte tari europene din cauza mortii lui persoane vaccinate. La 18 martie 2021, comitetul de siguranta al EMA si-a incheiat evaluarea preliminara despre evenimentele tromboembolice la persoanele vaccinate cu vaccinul COVID-19 AstraZeneca la acesta reuniune extraordinara, confirmand ca beneficiile vaccinului continua sa depaseasca riscul reactii adverse, totusi, vaccinul poate fi asociat cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange asociate cu trombocitopenie, adica niveluri scazute de trombocite cu sau fara sangerare, inclusiv cazuri rare de tromboza venoasa cerebrala (TVC). Raportam cazul unei femei de 54 de ani care a dezvoltat coagulare intravasculara diseminata (DIC) cu tromboza multi-district 12 zile dupa administrarea vaccinului AstraZeneca COVID-19. O tomografie computerizata a creierului (CT) scanarea a aratat mai multe hemoragii subacute intra-axiale in locatii atipice, inclusiv in partea dreapta frontala si lobii temporali. O angioplastie simpla cu balon (POBA) a arterei coronare drepte s-a efectuat, fara implantare de stent, cu restabilirea fluxului distal, dar cu persistenta tromboza extinsa a vasului. Un angio-CT toracic succesiv a adaugat constatarile multiple defecte de umplere cu contrast cu implicare multivasala: la nivelul segmentului lobului superior stang ramuri, ale arterei interlobare stangi, ale ramurilor segmentare ale lobului mijlociu drept si ale dreptului artera interlobara. O imagistica prin rezonanta magnetica a creierului (RMN) in aceeasi zi a aratat prezenta a unei tromboze bazilare acute asociate cu tromboza sinusului sagital superior. Un abdomen angio-CT a evidentiat defecte de umplere la nivelul ramului portal stang si la nivelul suprahepaticului drept. vena. Bilateral, a fost hemoragie suprarenala si sange in pelvis. O evaluare a coagularii factorii nu au prezentat modificari genetice, astfel incat tamponul nazofaringian a exclus un COVID-19 infectie. Pacientul a murit dupa 5 zile de spitalizare la terapie intensiva. Citate: DAgostino, V.; Caranci, F.; Negro, A.; Piscitelli, V.; Tuccillo, B.; Fasano, F.; Sirabella, G.; Marano, I.; Granata, V.; Grassi, R.; et al. Un rar Caz de tromboza venoasa cerebrala si Intravascular diseminat Coagularea asociata temporar la vaccinul COVID-19 Administrare. J. Pers. Med. 2021, 11, 285. https://doi.org/10.3390/jpm 11040285 Editor academic: Franco M. Buonaguro Primit: 25 martie 2021 Acceptat: 8 aprilie 2021 Publicat: 8 aprilie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). J. Pers. Med. 2021, 11, 285. https://doi.org/10.3390/jpm11040285 https://www.mdpi.com/journal/jpm Jurnalul de Personalizat Medicament (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) J. Pers. Med. 2021, 11, 285 2 din 10 Cuvinte cheie: COVID-19; tromboza venoasa cerebrala; coagulare intravasculara; vaccin 1. Introducere In decembrie 2019, autoritatile chineze din domeniul sanatatii au recunoscut un grup de probleme respiratorii acute boala cu etiologie necunoscuta [1]. Ulterior, a fost izolat un nou agent viral, SARS-CoV-2 ca responsabil pentru inima unei epidemii situate in Hubei. La 30 ianuarie 2020, Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) a definit epidemia de COVID-19 drept o sanatate publica urgenta si la 11 martie 2020 ca o pandemie in lume [1,2]. In prezent, un valoros terapia nu a fost inca imbunatatita, astfel incat suportul respirator mecanic este singurul tratament la pacientii critici [35]. In acest scenariu, a fost esential sa se dezvolte un vaccinul cat mai curand posibil, pentru a preveni SARS-CoV-2 si pentru a proteja persoanele care se afla la risc ridicat de complicatii. La momentul redactarii acestui articol, trei vaccinuri au fost aprobate in Italia: vaccinul ARNm-1273 Moderna [6], medicamentul ARNm BNT162b2 Pzer [7] si Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), care consta dintr-un cimpanzeu cu deficit de replicare vector adenoviral ChAdOx1, care contine glicoproteina structurala de suprafata SARS-CoV-2 gena antigenului (proteina varf; nCoV-19) [8]. La nivel global, la momentul redactarii acestui articol (20 martie 2021), 121.759.109 cazuri confirmate de COVID-19 au fost raportate la OMS, inclusiv 2.690.731 decese. La nivel global, la 18 martie 2021, au fost primite un total de 364.184.603 doze de vaccin. administrate. In Italia, au fost confirmate 3.306.711 cazuri de COVID-19 cu 103.855 decese. raportat la OMS. In Italia, la 9 martie 2021, au fost primite un total de 6.634.450 de doze de vaccin. administrat [2]. Autoritatile italiene au folosit urmatoarea strategie de vaccinare, rezervand Vaccinurile ARNm pentru personalul sanitar si populatia cu varsta peste 80 de ani si ad- administrarea Vaccinului COVID-19 AstraZeneca pentru personalul de ordine, scoala personalului si populatia intre 70 si 80 de ani [9]. O strategie de monitorizare evenimentele adverse ale vaccinurilor se bazeaza pe colaborarea structurilor sanitare locale si nationale. turi, asistata de Agentia Italiana a Medicamentului (AIFA) [10,11]. La 15 martie 2021, AIFA are a decis sa suspende temporar utilizarea vaccinului AstraZeneca Covid19 pe tot parcursul tara ca masura de precautie, in asteptarea deciziilor Agentiei Europene pentru Medicamente (EMA). Aceasta decizie a fost luata in conformitate cu masuri similare adoptate de alte tari europene din cauza mortii unor persoane vaccinate [10]. La 18 martie 2021, angajamentul de siguranta al EMA- Tee si-a incheiat revizuirea preliminara despre evenimentele tromboembolice la persoanele vaccinate cu vaccinul COVID-19 AstraZeneca la sedinta sa extraordinara [12]. Comitetul a confirmat ca: beneficiile vaccinului in combaterea amenintarii inca raspandite de COVID-19 (care in sine duce la probleme de coagulare si poate fi fatal) continua sa depaseasca riscul de efecte secundare; vaccinul nu este asociat cu o crestere a riscului general de cheaguri de sange (trom- evenimente boembolice) la cei care o primesc; nu exista nicio dovada a unei probleme legate de loturi specifice de vaccin sau de anumite site-uri de productie; cu toate acestea, vaccinul poate fi asociat cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange asociate cu trombocitopenie, adica niveluri scazute de trombocite cu sau fara sangerare, inclusiv cazuri rare de tromboza venoasa cerebrala (TVC). Cazuri rare aproximativ 20 de milioane de persoane in Regatul Unit si in Spatiul Economic European (SEE) a primit vaccinul pana pe 16 martie, iar EMA a analizat doar 7 cazuri de cheaguri de sange in vase de sange multiple (coagulare intravasculara diseminata (DIC)) si 18 cazuri de CVT. O legatura cauzala cu vaccinul nu este dovedita, dar este posibila si merita mai departe analiza [12]. Raportam cazul unei femei care a dezvoltat CID cu tromboza multi-district La 12 zile de la administrarea vaccinului AstraZeneca COVID-19. J. Pers. Med. 2021, 11, 285 3 din 10 2. Caz Studiul a fost realizat in conformitate cu liniile directoare ale Declaratiei de la Helsinki. Nu a fost necesara aprobarea Comitetului de revizuire institutionala avand in vedere natura studiu: descrierea constatarilor unui singur raport de caz. A fost obtinut consimtamantul informat de catre pacient. La 13 martie 2021, o pacienta in varsta de 54 de ani a sosit la urgenta camera la ora 10.00 din cauza unui accident vascular cerebral acut. In anamneza a lui Meniere boala si administrarea recenta a vaccinului AstraZeneca (acum 12 zile) a fost raportata, fara nici un fel de terapie medicamentoasa. La evaluarea clinica au fost gasite semne din partea stanga, cu a Glasgow Coma Score (GCS) 13; membrele inferioare erau normoterme si normoconformate, cu incheietura femurala, poplitea si tibiala posterioara conservata bilateral. Teste de laborator au prezentat valori crescute ale enzimelor cardiace, PT 51%, PTT 41 sec, dimeri D crescuti si normal fibrinogen cu hemoleucograma, anemie normocitara (HB 8,7 g/dL) si trombocitopenie, semne de DIC. ECG a prezentat semne de infarct miocardic. Examinare ecocolordoppler a exclus tromboza venoasa profunda (TVP) in vasele explorate, cu permeabilitate a distalui axul arterial popliteu femural cu debite normale. Testele clinice si de laborator au exclus sepsis, diferite infectii, malignitati, vasculare boli, reactii toxice si imunologice. Evaluarea factorilor de coagulare nu a evidentiat modificari genetice, astfel incat nazofa- Tamponul ringian a exclus o infectie cu COVID-19. Nu a fost raportata nicio trauma grava. O tomografie computerizata a creierului a evidentiat multiple subacute intra-axiale hemoragii in locatii atipice, inclusiv frontalul drept si lobii temporali (Figura 1), cu sufuzie subarahnoidiana hemoragica ipsilaterala, ridicand suspiciunea de Labbe/tromboza sinusala longitudinala superioara, chiar daca angio-CT cerebrala a fost demonstrata o tromboza neocluziva a venei lui Galen (Figura 2a), dar si un tromb plutitor in interiorul arcului aortic (Figura 2b). Figura 1. Tomografia computerizata (CT) cerebrala: prezenta hemoragiilor intra-axiale subacute multiple in atipice locatii (a,b). J. Pers. Med. 2021, 11, 285 4 din 10 Figura 2. CT-angiografie: tromboza partiala a venei lui Galen (a); prezenta unui tromb plutitor in arcul aortic (b). Pacientul a fost transferat la sala de Hemodinamica la ora 13.00. un batran simplu a fost efectuata angioplastie cu balon (POBA) a arterei coronare drepte, fara stent implantare, cu restabilirea fluxului distal, dar cu persistenta trombozei extinse a vasului (Figura 3) cu indicatie teoretica pentru administrarea intracoronariana agenti antiplachetari (Aggrastat). Cu toate acestea, avand in vedere starea hematologica si neurologica, nu s-a efectuat o astfel de terapie. O agravare progresiva a starii neurologice a fost observat pana cand a inceput o stare comatoasa (GCS 6) in timpul procedurii. Pacientul a fost transferat la Sectia de Terapie Intensiva. Figura 3. Angioplastie cu balon vechi simplu (POBA) a arterei coronare drepte (ac): restabilirea fluxului distal, cu persistenta trombozei extinse. Un angio-CT toracic succesiv a adaugat constatarile unui defect de umplere cu contrast multiplu cu afectare multivasala: la nivelul ramurilor segmentare lobului superior stang, de stanga artera interlobara, a ramurilor segmentare a lobului mijlociu drept si a interlobarului drept artera (Figura 4). J. Pers. Med. 2021, 11, 285 5 din 10 Figura 4. CT-angiografie: prezenta multiplelor defecte de umplere cu contrast care implica ramurile segmentare a lobului superior stang (a), artera segmentara dreapta (b); MPR plan coronal in (c). Imagistica prin rezonanta magnetica cerebrala (IRM) in aceeasi zi a aratat prezenta unui tromboza bazilara acuta (Figura 5a) asociata cu tromboza sinusului sagital superior (Figura 5b) cu delimitarea leziunilor ischemice hiperacute in teritoriul vascular al artera cerebrala posterioara dreapta si a ramurilor pontine perforante (Figura 6). Figura 5. RM-angiografie: tromboza bazilara acuta asociata cu tromboza sinusala coronala superioara (a) si sagitala (b). Un angio-CT abdominal a evidentiat defecte de umplere la nivelul ramului portal stang (Figura 7) iar la nivelul venei suprahepatice drepte (7). Bilateral, a fost hemoragie suprarenala (Figura 8) si sange in pelvis. Un CT cerebral efectuat o zi mai tarziu a aratat o hipodensitate ischemica difuza care implica regiunile occipito-temporale drepte si cele superioare cerebeloase, talamicul drept si regiunile capsulei interne, putul si mezencefalul (Figura 9), conditionand pe baza de edem efectul de masa si deplasarea contralaterala a structurilor liniei mediane. J. Pers. Med. 2021, 11, 285 6 din 10 Figura 6. RMN cerebral (DWI): leziune ischemica acuta cu difuzie restransa care implica putul, mezencefalul, dreapta emisfera cerebeloasa superioara cu vermisul (a) si lobul temporal posterior drept (b). Figura 7. CT scan; in (a) MPR (sageata arata tromboza ramului portal stang) si in (b) campia axiala in timpul fazei porte sageata arata tromboza daca dreapta (vena suprahepatica Figuer). Figura 8. Scanarea CT fara (a) si cu contrast (b) arata hemoragie suprarenala (sageata). J. Pers. Med. 2021, 11, 285 7 din 10 Figura 9. CT a creierului: hipodensitate ischemica difuza care implica occipito-temporalul drept (a) si cerebelul superior regiunile talamice drepte si regiunile capsulei interne, putul si mezencefalul (b). Pacientul a murit dupa 5 zile de spitalizare la terapie intensiva. 3. Discutie Eficacitatea si siguranta vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 include date de la patru studii in curs de desfasurare, randomizate, controlate, efectuate in trei tari: COV001 (faza 1/2; Regatul Unit), COV002 (faza 2/3; Regatul Unit), COV003 (faza 3; Brazilia) si COV005 (faza 1/2; Africa de Sud). Eficacitatea intermediara este evaluata printr-un grup global prespecificat analiza care combina datele de la COV002 si COV003. Se evalueaza siguranta vaccinului folosind datele din toate cele patru studii [8]. Trei dintre studii sunt single blind si unul este dublu orb (COV005). Eficacitatea primara a fost evaluata la participantii care au primit doua doze de vaccinul. Toate cele patru studii au inclus participanti care au primit doua doze, cu un rapel doza incorporata in cele trei studii, care au fost initial concepute pentru a evalua o singura doza de ChAdOx1 nCoV-19 comparativ cu controlul (COV001, COV002 si COV003) dupa revizuire a datelor de raspuns la anticorpi de la COV001 [8]. Toate cele patru studii au afirmat ca vaccinul are un profil bun de siguranta cu evenimente adverse grave si evenimente adverse de interes special echilibrat intre bratele de studiu. Evenimente adverse grave au avut loc la 168 de participanti, 79 dintre care au primit ChAdOx1 nCoV-19 si 89 dintre care au primit MenACWY sau solutie salina control [8]. Au fost raportate un total de 175 de evenimente (84 in grupul ChAdOx1 nCoV-19 si 91 din grupul de control), dintre care trei au fost considerate posibil legate fie de vaccin experimental sau de control. Un caz de mielita transversala a fost raportat la 14 zile dupa vaccinarea de rapel ChAdOx1 nCoV-19 posibil legata de vaccinare. Un potential Evenimentul advers grav legat de vaccin a fost raportat la 2 zile dupa vaccinare in Africa de Sud la un individ care a inregistrat febra mai mare de 40 C, dar care si-a revenit rapid fara un diagnostic alternativ si nu a fost internat la spital. Patru decese non-COVID-19 au fost raportate din studii (trei in bratul de control si unul in ChAdOx1 nCoV-19 brat), toate considerate fara legatura cu vaccinul [8]. Cu toate acestea, din cauza aparitiei unele episoade de DIC si CVT, pe 15 martie 2021, tarile europene au decis sa suspende utilizarea temporara a vaccinului AstraZeneca Covid19 in toata tara ca a precautie, in asteptarea hotararilor EMA. Conform datelor EMA, in jur de 20 de milioane persoanele din Marea Britanie si SEE au primit vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 incepand cu 16 martie iar EMA a analizat doar 7 cazuri de cheaguri de sange in mai multe vase de sange (diseminate coagulare intravasculara, DIC) si 18 cazuri de CVST. O legatura cauzala cu vaccinul nu este J. Pers. Med. 2021, 11, 285 8 din 10 dovedit, dar este posibil si merita o analiza suplimentara [12]. Farmacovigilenta EMA Comitetul de Evaluare a Riscurilor (PRAC) a implicat experti in tulburari de sange in revizuirea sa si a lucrat indeaproape cu alte autoritati din domeniul sanatatii, inclusiv cu MHRA din Marea Britanie, care are experienta cu administrarea acestui vaccin la aproximativ 11 milioane de oameni. In general, numarul de evenimente tromboembolice raportate dupa vaccinare, atat in studiile inainte de autorizare. ing si in rapoartele dupa lansarea campaniilor de vaccinare (469 de rapoarte, dintre care 191 de la EEA), a fost mai mica decat cea asteptata in populatia generala [8]. Acest lucru permite PRAC sa confirmati ca nu exista o crestere a riscului general de formare a cheagurilor de sange. Cu toate acestea, la pacientii mai tineri raman unele preocupari, legate in special de aceste cazuri rare. ale Comitetului expertii au analizat in detaliu inregistrarile DIC si CVST raportate din statele membre, dintre care 9 s-au soldat cu deces. Cele mai multe dintre acestea au aparut la persoane sub 55 de ani si la majoritatea au fost femei [12]. Pentru ca aceste evenimente sunt rare, iar COVID-19 in sine provoaca adesea sange tulburari de coagulare la pacienti, este dificil de estimat o rata de fond pentru aceste evenimente la persoanele care nu au primit vaccinul. De fapt, pe langa manifestarile respiratorii cu complicatii invalidante severe, o alta ingrijorare majora este reprezentata de dovezile de modificari hemostatice consistente la pacientii cu COVID-19 sever sau critic, probabil legate la un comutator pro-trombotic [1332]. Printre pacientii cu COVID-19, este rezonabil sa presupunem ca cei cu o boala foarte grava ar putea prezenta un risc crescut de tromboembolism venos (TEV), inclusiv tromboza venoasa profunda (TVP) si/sau embolie pulmonara (EP) [31]. In studii publicate recent, incidenta PE la pacientii cu boala coronavirus 2019 (COVID-19) care au suferit angiografie CT pulmonara a fost raportata a fi intre 23% si 30% [14,15] si severitatea infectiei cu COVID-19 ar trebui sa fie o caracteristica importanta in debutul PE la pacientii critici [14,15]. Cu toate acestea, pe baza cifrelor anterioare COVID-19, acesta sa calculat ca mai putin de 1 caz raportat de DIC ar fi fost asteptat pana la 16 martie in randul persoanelor sub 50 de ani in decurs de 14 zile de la primirea vaccinului, in timp ce au fost 5 cazuri raportat. In mod similar, s-ar fi putut astepta in medie 1,35 cazuri de CVST printre acestia grupa de varsta, in timp ce pana la aceeasi data limita existase [12]. Un dezechilibru similar a fost nu este vizibila la populatia mai in varsta, data fiind vaccinul [12]. Am raportat cazul unei femei care a dezvoltat o afectiune trombotica multidistritala La 12 zile de la administrarea vaccinului AstraZeneca COVID-19. Desi nu este posibil stabiliti legatura de cauzalitate cu vaccinul, trebuie totusi subliniat ca pacientul nu a avut o cauza concomitenta de DIC. DIC este definita ca o afectiune caracterizata prin activarea intravasculara sistemica a coagulare, ducand la depunerea pe scara larga a fibrinei, cu formare de fibrina larg raspandita tromboza microvasculara. In timpul procesului de coagulare, consumul de coagulare apar factori si agregarea trombocitelor, rezultand niveluri reduse de procoagulant si proteine de coagulare anticoagulante. Prin urmare, evenimente tromboembolice si hemoragie pot coexista [32,33]. Unicitatea cazului raportat aici se bazeaza pe raspandirea pe scara larga afectarea vaselor mari arteriale si venoase, cu disfunctie de organ polidistrict la predominarea formarii trombilor. Din cate stim, acesta este primul caz descris in literatura de specialitate in care o relatie temporala cu administratia a unui vaccin este gasit. DIC nu este o boala in sine, ci intotdeauna secundara unei existente boala. Poate aparea mai ales dupa sepsis, diverse infectii, malignitate, obstetrica si boli vasculare, traumatisme severe, reactii toxice si imunologice [3436]. Severa anafilaxia si reactia hemolitica de transfuzie sunt asociate cu DIC [34]. O varietate de mecanismele relevante care contribuie la tulburarea coagularii in DIC au fost elucidat. Initierea si propagarea coagularii cu afectarea concomitenta a caile fiziologice anticoagulante si un deficit de fibrinoliza endogena, toate ca un rezultat al activarii inamatorii sistemice, duc la activarea trombocitelor si a fibrinei depunere. Mediatorii inflamatori importanti care guverneaza aceste procese includ tumora factorul de necroza (TNF)- si interleukina (IL)-1 si IL-6. In plus, lucrarile recente indica acele retele intravasculare (capcane extracelulare pentru neutrofile) compuse din ADN denaturat din celulele distruse si incurcarea neutrofilelor, trombocitelor, fibrina si proteinelor cationice, precum histonele, pot juca un rol crucial in dezvoltarea depunerilor de trombi [34]. J. Pers. Med. 2021, 11, 285 9 din 10 In acest caz raportat nu exista dovezi de sepsis, precum si nicio modificare genetica de coagulare sau traumatism recent sau malignitate. Singurul factor care arata un temporal asocierea a fost administrarea vaccinului. 4. Concluzii Potrivit Comitetului EMA, eficacitatea dovedita a vaccinului in prevenirea decesul din cauza COVID-19 depaseste probabilitatea extrem de mica de dezvoltare evenimente tromboembolice. Cu toate acestea, ar trebui sa fim constienti de posibilitatea indepartata a unui astfel de lucru evenimente. In caz de simptome sugestive, este necesara asistenta medicala imediata, informare profesionistilor din domeniul sanatatii din vaccinarea recenta. Monitorizarea atenta a sigurantei rapoartelor de tulburarile de coagulare a sangelui vor continua si sunt instituite studii suplimentare pentru a oferi mai multe date de laborator, precum si dovezi din lumea reala. Contributii ale autorului: Fiecare autor a participat suficient la orice trimitere pentru a fi publicata responsabilitatea pentru continutul acestuia: cnceptualizare; Conservarea datelor; Analiza formala; Ancheta; Metoda- ologie; Supraveghere; Validare; Vizualizare; Roluri/Scriere-schita originala; Scriere-revizuire si editare. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: Studiul a fost realizat in conformitate cu liniile directoare ale Declaratia de la Helsinki. Nu a fost necesara aprobarea Comitetului de revizuire institutionala, avand in vedere natura studiului: descrierea constatarilor unui singur raport de caz. Declaratie de consimtamant informat: consimtamantul informat a fost obtinut de catre pacient. Declaratie de disponibilitate a datelor: Toate datele sunt prezentate in manuscris. Conicte de interese: Autorii nu au niciun conicte de interese care sa fie dezvaluite. Autorii confirma ca articolul nu este luat in considerare pentru publicare in alta parte. Fiecare autor a participat suficient in orice parte a manuscrisului si a transmiterii pentru a-si asuma responsabilitatea publica pentru continutul acestuia. Referinte 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Granata, V.; Fusco, R.; Izzo, F.; Setola, V.; Coppola, M.; Grassi, R.; Reginelli, A.; Cappabianca, S.; Grassi, R.; Petrillo, A. Covid-19 infectie la bolnavii de cancer: managementul intr-o unitate de diagnostic. Radiol. Oncol. 2021. [CrossRef] [PubMed] 2. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Disponibil online: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 /events-as-they-happen (accesat pe 10 martie 2021). Chaudhary, S.; Benzaquen, S.; Woo, J.G.; Rubinstein, J.; Matta, A.; Albano, J.; De Joy, R., III; Lo, K.B.; Patarroyo-Aponte, G. Clinic Caracteristici, mecanica respiratorie si rezultate la subiectii in stare critica cu infectie cu COVID-19 intr-un oras deservit Populatia. Respir. Care 2021. [CrossRef] [PubMed] Zhou, S.; Xu, J.; Soare, V.; Zhang, J.; Zhang, F.; Zhao, X.; Wang, X.; Zhang, W.; Li, Y.; Ning, K.; et al. Caracteristici clinice pentru sever si pacienti grav bolnavi cu COVID-19 in Shandong: un studiu de cohorta retrospectiv. Acolo. Clin. Gestionarea riscurilor. 2021, 17, 921. [CrossRef] Bagherzade, M.; Parham, M.; Zohali, S.; Molaei, S.; Vafaeimanesh, J. Plasmafereza cu corticosteroizi si antiviral: A tratament salvator pentru cazurile severe de Covid 19. Casp. J. Intern. Med. 2020, 11, 572576. Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Grupul de studiu COVE. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2020, 384, 403416. [CrossRef] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. C4591001 Grup de studii clinice. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] [PubMed] Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111, Epub 8 decembrie 2020; Eroare in Lancet. 9 ianuarie 2021, 397, 98. [CrossRef] Covid-19-Situatia in Italia. Disponibil online: http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioContenutiNuovo Coronavirus.jsp?area=nuovoCoronavirus&id=5351&lingua=italiano&menu=vuoto (accesat pe 10 martie 2021). 10. Disponibil online: https://www.aifa.gov.it/ (accesat la 10 martie 2021). 11. Granata, V.; Fusco, R.; Setola, S.V.; Galdiero, R.; Picone, C.; Izzo, F.; DAniello, R.; Miele, V.; Grassi, R.; Grassi, R.; et al. Limfadenopatie dupa vaccinul BNT162b2 Covid-19: constatari preliminare cu ultrasunete. Biologie 2021, 10, 214. [CrossRef] J. Pers. Med. 2021, 11, 285 10 din 10 12. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: Beneficiile inca depasesc riscurile, in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu sange scazut Trombocitele. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benets-still-outweigh-risks- despite-posible-link-rare-blood-cheaguri (accesat pe 10 martie 2021). 13. Wu, C.; Chen, X.; Cai, Y.; Xia, J.; Zhou, X.; Xu, S.; Huang, H.; Zhang, L.; Zhou, X.; Du, C.; et al. Factori de risc asociati cu acuta sindrom de detresa respiratorie si deces la pacientii cu boala coronavirus 2019 pneumonie in Wuhan, China. Intern JAMA. Med. 2020, 180, 934943. [CrossRef] 14. Di Minno, A.; Ambrosino, P.; Calcaterra, I.; Di Minno, M.N.D. COVID-19 si tromboembolismul venos: o meta-analiza a Studii de literatura. Semin. Tromb. Hemost. 2020, 46, 763771. [CrossRef] 15. Grillet, F.; Behr, J.; Calame, P.; Aubry, S.; Delabrousse, E. Embolie pulmonara acuta asociata cu pneumonia COVID-19 Detectat cu angiografie CT pulmonar. Radiologie 2020, 296, E186E188. [CrossRef] 16. Belfiore, M.P.; Urraro, F.; Grassi, R.; Giacobbe, G.; Patelli, G.; Cappabianca, S.; Reginelli, A. Inteligenta artificiala pentru a codifica CT pulmonar la pacientii cu Covid-19. Radiol. Med. 2020, 125, 500504. [CrossRef] 17. Borghesi, A.; Zigliani, A.; Masciullo, R.; Golemi, S.; Maculotti, P.; Farina, D.; Maroldi, R. Indicele de severitate radiografica in COVID-19 pneumonie: relatie cu varsta si sexul la 783 de pacienti italieni. Radiol. Med. 2020, 125, 461464. [CrossRef] 18. Borghesi, A.; Maroldi, R. Focar de COVID-19 in Italia: Sistem experimental de notare cu raze X toracice pentru cuantificare si monitorizare 19. progresia bolii. Radiol. Med. 2020, 125, 509513. [CrossRef] Fichera, G.; Stramare, R.; De Conti, G.; Motta, R.; Giraudo, C. Nu se termina pana nu se termina: comportamentul cameleonic al COVID-19 pe o perioada de sase zile. Radiol. Med. 2020, 125, 514516. [CrossRef] [PubMed] 20. Neri, E.; Miele, V.; Coppola, F.; Grassi, R. Utilizarea CT si a inteligentei artificiale la pacientii suspectati sau pozitivi pentru COVID-19: Declaratia Societatii Italiene de Radiologie Medicala si Interventionala. Radiol. Med. 2020, 125, 505508. [CrossRef] [PubMed] 21. Agostini, A.; Floridi, C.; Borgheresi, A.; Badaloni, M.; Pirani, P.E.; Terilli, F.; Ottaviani, L.; Giovagnoni, A. Propunerea unei doze mici, protocol CT toracic cu pas lung, dubla sursa pe CT cu sursa dubla de a treia generatie, folosind un filtru de staniu pentru modelarea spectrala la 100 kVp pentru Pacienti cu boala CoronaVirus 2019 (COVID-19): un studiu de fezabilitate. Radiol. Med. 2020, 125, 365373. [CrossRef] 22. Giovagnoni, A. Infruntand urgenta COVID-19: Putem si facem. Radiol. Med. 2020, 125, 337338. [CrossRef] [PubMed] 23. Grassi, R.; Fusc, R.; Belfiore, M.P.; Montanelli, A.; Patelli, G.; Urraro, F.; Petrillo, A.; Granata, V.; Sacco, P.; Mazzei, M.A.; et al. Cappabianca S. Boala coronavirus 2019 (COVID-19) in Italia: caracteristici ale tomografiei computerizate toracice folosind un raport structurat sistem. Sci Rep. 2020, 10, 17236; Eroare in Sci. Rep. 2021, 11, 4231. [CrossRef] 24. Di Serafino, M.; Notaro, M.; Rea, G.; Iacobellis, F.; Paoli, V.D.; Acampora, C.; Ianniello, S.; Brunese, L.; Romano, L.; Vallone, G. The ecografie pulmonara: fapte sau artefacte? In epoca izbucnirii COVID-19. Radiol. Med. 2020, 125, 738753. [CrossRef] 25. Reginelli, A.; Grassi, R.; Feragalli, B.; Belfiore, M.; Montanelli, A.; Patelli, G.; La Porta, M.; Urraro, F.; Fusco, R.; Granata, V.; et al. Boala cu coronavirus 2019 (COVID-19) in Italia: Citirea dubla a examenului CT toracic. Biologie 2021, 10, 89. [CrossRef] [PubMed] 26. Grassi, R.; Belfiore, M.P.; Montanelli, A.; Patelli, G.; Urraro, F.; Giacobbe, G.; Fusco, R.; Granata, V.; Petrillo, A.; Sacco, P.; et al. Pneumonie COVID-19: cuantificarea asistata de computer a parenchimului pulmonar sanatos, emfizemului, sticla slefuita si consolidare pe tomografia computerizata toracica (CT). Radiol. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed] 27. Ozel, M.; Aslan, A.; Arac, S. Utilizarea clasificarii si a sistemului de date si raportare COVID-19 (CO-RADS) si calculata 28. 29. Scorul de implicare a tomografiei (CT-IS) in pneumonia COVID-19. Radiol. Med. 2021, 12, 19. [CrossRef] Ierardi, A.M.; Gaibazzi, N.; Tuttolomondo, D.; Fusco, S.; La Mura, V.; Peyvandi, F.; Aliberti, S.; Blasi, F.; Cozzi, D.; Carraello, G.; et al. Tromboza venoasa profunda la pacientii cu COVID-19 din sectiile generale: prevalenta si asociere cu clinice si de laborator variabile. Radiol. Med. 2021, 17. [CrossRef] Ippolito, D.; Giandola, T.; Maino, C.; Pecorelli, A.; Capodaglio, C.; Ragusi, M.; Porta, M.; Gandola, D.; Masetto, A.; Drago, S.; et al. Embolie pulmonara acuta la pacientii spitalizati cu pneumonie asociata cu SARS-CoV-2: experienta multicentrica din italiana zona endemica. Radiol. Med. 2021, 110. [CrossRef] 30. Moroni, C.; Cozzi, D.; Albanesi, M.; Cavigli, E.; Bindi, A.; Luvara, S.; Busoni, S.; Mazzoni, L.N.; Grifoni, S.; Nazerian, P.; et al. Radiografia toracica in departamentul de urgenta in timpul fazei de descrestere a pandemiei de COVID-19 in Italia: corelatia cu pacientii rezultat. Radiol. Med. 2021, 18. [CrossRef] 31. Cereser, L.; Girometti, R.; Da Re, J.; Marchesini, F.; Como, G.; Zuiani, C. Acord intre cititori de inalta rezolutie calculata Constatari ale tomografiei la pacientii cu pneumonie COVID-19: un studiu cu mai multi cititori. Radiol. Med. 2021, 18. [CrossRef] 32. Coagularea intravasculara diseminata (DIC). Disponibil online: https://www.esicm.org/wp-content/uploads/2020/04/ Disseminated-Intravascular-Coagulation-_.pdf (accesat pe 10 martie 2021). 33. Levi, M.; Ten Cate, H. Coagulare intravasculara diseminata. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 586592. [CrossRef] 34. Levi, M. Patogeneza si diagnosticul coagularii intravasculare diseminate. Int. J. Lab. Hematol. 2018, 40 (Supl. 1), 1520. [CrossRef] 35. Nardone, V.; Reginelli, A.; Guida, C.; Belfiore, M.P.; Biondi, M.; Mormile, M.; Buonamici, F.B.; Di Giorgio, E.; Spadafora, M.; Tini, P.; et al. Delta-radiomica creste reproductibilitatea multicentrica: un studiu fantoma. Med. Oncol. 2020, 37, 17. [CrossRef] 36. Reginelli, A.; Capasso, R.; Petrillo, M.; Rossi, C.; Faella, P.; Grassi, R.; Belfiore, M.P.; Rossi, G.; Muto, M.; Muto, P.; et al. In cautarea pentru componenta lepidica din interiorul adenocarcinoamelor invazive care apar ca CT Noduli pulmonari solizi (SPN): CT Caracteristici morfo-densitometrice si constatari PET 18-FDG. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 19. [CrossRef] [PubMed] Articol Trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa Expunerea COVID-19 Vaccin AstraZeneca. Marc E. Wolf 1,2 si Hans Henkes 6,7,* , Beate Luz 3, Ludwig Niehaus 4 , Pervinder Bhogal 5, Hansjorg Bazner 1,2 1 Neurologische Klinik, Klinikum Stuttgart, D-70174 Stuttgart, Germania; ma.wolf@klinikum-stuttgart.de (M.E.W.); h.baezner@klinikum-stuttgart.de (H.B.) 2 Departamentul de Neurologie, Universitatsmedizin Mannheim, Universitatea din Heidelberg, D-68167 Mannheim, Germania 3 Zentralinstitut fur Transfusionsmedizin und Blutspendedienst, Klinikum Stuttgart, D-70174 Stuttgart, Germania; b.luz@klinikum-stuttgart.de 4 Neurologie, Rems-Murr-Klinikum Winnenden, D-71364 Winnenden, Germania; ludwig.niehaus@rems-murr-kliniken.de 5 Departamentul de Neuroradiologie Interventionala, Spitalul Regal din Londra, Barts NHS Trust, Londra E1 1FR, Marea Britanie; bhogalweb@gmail.com 6 Neuroradiologische Klinik, Klinikum Stuttgart, D-70174 Stuttgart, Germania 7 Facultatea de Medicina, Universitatea Duisburg-Essen, D-47057 Duisburg, Germania * Corespondenta: hhhenkes@aol.com; Fax: +49-711-278-345-09 Rezumat: Context: Incepand cu 8 aprilie 2021, un total de 2,9 milioane de persoane au murit cu sau din cauza infectie cu coronavirus care provoaca COVID-19 (Boala cu virus Corona 2019). La 29 ianuarie 2021, Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a aprobat un vaccin impotriva COVID-19 dezvoltat de Universitatea Oxford si AstraZeneca (AZD1222, ChAdOx1 nCoV-19, vaccin COVID-19 AstraZeneca, Vaxzevria, Cov- scut). In timp ce vaccinul previne evolutia severa si decesul din cauza COVID-19, observarea evenimentele tromboembolice venoase pulmonare, abdominale si intracraniene au ridicat ingrijorari. obiect- tiv: Pentru a descrie manifestarile clinice si managementul ingrijorator al pacientilor cu boli craniene tromboza sinusala venoasa dupa prima expunere la vaccinul COVID-19 AstraZeneca. Metode: Fisele pacientului, constatarile de laborator si rezultatele imagistice de diagnosticare si interventii endovasculare din trei pacienti au fost evaluati retrospectiv. Rezultate: Trei femei cu boli intracraniene tromboza sinusala venoasa dupa prima vaccinare cu vaccinul COVID-19 AstraZeneca au fost intalnite. Pacientul #1 avea 22 de ani si a dezvoltat dureri de cap la patru zile dupa vaccinare. In ziua 7, a avut o criza de epilepsie generalizata. Pacientul #2 avea 46 de ani. Ea a prezentat cu dureri de cap severe, hemianopie la dreapta si afazie usoara la 13 zile dupa vaccinare. RMN-ul a aratat o hemoragie intracerebrala occipitala stanga. Pacientul #3 avea 36 de ani si s-a prezentat La 17 zile de la vaccinare cu somnolenta acuta si hemipareza dreapta. Cei trei pacienti au fost diagnosticati cu tromboza venoasa extinsa a sinusurilor. Au fost gestionate prin heparinizare si recanalizarea endovasculara a sinusurilor lor venoase. Ei au impartasit constatari similare: crescute niveluri de D-dimeri, anticorpi antiplachetari cu factor 4 plachetar, anticorpi proteici corona Spike, com- asociate cu trombocitopenie. Sub tratament cu heparina cu greutate moleculara mica, numarul de trombocite normalizat in cateva zile. Concluzie: Observatiile timpurii insinueaza ca expunerea la Vaccinul COVID-19 AstraZeneca ar putea declansa exprimarea anticorpilor antiplachetari, rezultand in o afectiune cu trombocitopenie si evenimente trombotice venoase (de exemplu, sinus venos intracranian tromboza). Tratamentul acestor pacienti ar trebui sa abordeze manifestarile tromboembolice, tulburarea de coagulare si fenomenele imunologice subiacente. Cuvinte cheie: vaccin COVID-19 AstraZeneca; tromboza sinusurilor venoase; anticorpi factor 4 plachetar; reoliza; anticoagulare Citare: Wolf, M.E.; Luz, B.; Niehaus, L.; Bhogal, P.; Bazner, H.; Henkes, H. Trombocitopenia si Tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa Vaccinul COVID-19 AstraZeneca Expunere. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599. https://doi.org/ 10,3390/jcm10081599 Editor academic: Angelo Claudio Molinari Primit: 31 martie 2021 Acceptat: 6 aprilie 2021 Publicat: 9 aprilie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). J. Clin. Med. 2021, 10, 1599. https://doi.org/10.3390/jcm10081599 https://www.mdpi.com/journal/jcm Jurnalul de Medicina clinica (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 2 din 10 1. Introducere Tromboza sinusurilor venoase intracraniene (IVST) este o afectiune care poate pune viata in pericol cu o incidenta de aproximativ 15 la milion pe an in tarile occidentale [1,2]. Este asociat cu diferite tipuri de trombofilie, boli sistemice sau cauze locale, cum ar fi traumatisme si infectie [3]. Purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se observa cu o incidenta anuala de 1 la 1.000.000 si este o potentiala sechela, printre altele, a infectiei cu virus si a vaccinarii [4,5]. Un diagnostic diferential in trombocitopenia iatrogena mediata auto-imuna este trombocitopenie indusa de heparina (HIT), cu o frecventa de aproximativ 0,2% in pacientii internati care primesc tromboprofilaxie [6]. La inceputul lunii martie 2021, un total de noua pacienti cu trombocitopenie si IVST dupa vaccinarea cu COVID-19 vaccin AstraZeneca au fost raportate in Germania (Paul Ehrlich Institut, comunicare din 19 martie 2021). Doi dintre acesti pacienti si un al treilea a cateva zile mai tarziu au fost identificate si tratate de autori. Aici, cursurile clinice iar constatarile cheie ale pacientilor sunt rezumate, in special in ceea ce priveste optiunile de tratament precum trombectomia endovasculara ca terapie acuta de salvare. In plus, asemanarile cu Pacientii ar putea ajuta cineva sa inteleaga mai bine patofiziologia de baza. The pacientii au urmat tratament medicamentos si endovascular. Pana acum, cursul clinic a fost relativ benign la cei trei pacienti ai nostri, in timp ce cel putin doi pacienti cu aceeasi afectiune tratat in alta parte a murit. 2. Metode Constatarile clinice, de laborator si imagistice si rezultatele indovasculare si interventiile medicinale au fost analizate retrospectiv. S-au incercat ambele gasiti asemanari si diferente intre cele trei cazuri. Pe baza acestor date, preliminar s-au tras concluzii cu privire la cauza si tratamentul acestei afectiuni severe. Au fost utilizate urmatoarele teste de laborator: Testul anti-factor Xa (anti-Xa): HEPARINA COAMATICA (Chromogenix, Bedford, MA SUA) calibrate pentru heparina cu greutate moleculara mica (HBPM) sau rivaroxaban sau apixa- ban, o calibrare pentru danaparoid nu este disponibila. Activitatea anti-factor Xa a fost calibrata impotriva HBPM a fost utilizat, care ar putea da rezultate fals-scazute. Activitate antitrombina: Berichrom Antithrombin III (A) (Siemens, Munchen, Germania); ARHITECT SARS-CoV-2 IgG (Abbott, Abbott Park, IL SUA) Test de anticorpi beta-2-glicoproteina I: ELISA (Euroimmun, Lubeck, Germania); Anticorp cardiolipin: ELISA (Euroimmun) Analizor de hemostaza: CS5100-Gerat (Sysmex, Kobe, Japonia) Activarea trombocitara indusa de heparina (HIPA), conform Greinacher et al. (https:// www2.medizin.unigreifswald.de/transfus/leadmin/user_upload/doku_thrombo_ gerinnung/anleitung_hipa.pdf; accesat la 1 martie 2021) Anticoagulant lupus (functional): Pathromtin SL (aPTT) (Siemens) si LA 1 Screen (dRVVT)/LA2 Confirm (dRVVT) (Siemens) Anticorp factor 4 trombocitar de trombocitopenie indusa de heparina (PF4)-IgG EIA (imu- cor, Dreieich, Germania) (in prezenta unei concentratii mari de heparina, ELISA a fost negativ) Activitatea proteinei C: ProC AcR (Siemens) Activitatea proteinei S: proteina S Ac (Siemens) Test de anticorpi SARS-CoV-2: LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG (DiaSorin, Saluggia, Italia). 3. Rezultate Trei femei cu trombocitopenie si IVST in urma unui prim vaccin COVID-19 Expunerea AstraZeneca au fost intalnite pana acum, precum si cursurile si tratamentele clinice ale acestora sunt descrise. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 3 din 10 3.1. Pacientul #1 O femeie de 22 de ani nu avea antecedente medicale semnificative si a negat fumatul si contraceptia orala. Indicele ei de masa corporala la internare a fost de 26. Dupa o prima Vaccinarea AstraZeneca, ea a observat timp de doua zile frisoane, febra si dureri de cap, cu rezolutie spontana. In ziua 4 dupa vaccinare, ea a dezvoltat nou frontal dureri de cap accentuate, iar in ziua 7 a aparut o criza epileptica generalizata autolimitata. Testul de derive a pronatorului a fost pozitiv pentru bratul ei stang. RMN-ul a aratat sange in subarahnoid spatiu adiacent falx cerebri pe ambele parti. Sinusul sagital superior, mana stanga sinusul transvers si sinusul sigmoid au fost trombozati. Examene de laborator a evidentiat trombocitopenie cu un numar de trombocite de 75.000/L. SARS-CoV-2-XPCR a fost negativ; nivelul de anticorpi antigen cu varf SARS-CoV-2 a fost de 19,8 UA/mL. Testul pentru trombocitopenia indusa de heparina (HIT) cu clivarina, heparina sodica, enoxaparina, iar danaparoid a fost negativ. Testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pentru IgG anticorpii impotriva complexului de factor plachetar 4-heparina a fost pozitiv. Teste ample pentru trombofilie (mutatie factor V R5066 (Leiden), mutatie protrombina, antifosfolipide anticorpi, anticorpi antinucleari, activitatea proteinei C, activitatea proteinei S) au fost negative sau discrete. Angiografia prin scadere digitala (DSA) a confirmat ocluzia ascendenta venele cerebrale si sinusurile mentionate. Reoliza endovasculara (adica inrosirea cu o aspiratie de o solutie salina 50% si amestec de mediu de contrast in interiorul sinusurilor respective via un cateter de calibru mare (SOFIA Plus, MicroVention, Aliso Viejo, CA USA) a dus la o recanalizarea completa a sinusurilor (Figura 1). Figura 1. RMN (fluid-attenuated inversion recoveryFLAIR) obtinut la 7 zile dupa o prima vaccinare AstraZeneca si imediat dupa o criza epileptica generalizata, prezentand sange in spatiul subarahnoidian (a). Timpul de zbor venos MR angiografia (b) a evidentiat ocluzia trombotica a sinusului sagital superior (sageata rosie) si a sinusului transvers stang (alb sageata). O examinare precoce de urmarire zece zile mai tarziu (c), sub heparinizare in doza completa sustinuta de endovascular trombectomia sinusurilor, a confirmat recanalizarea sinusului sagital superior (sageata galbena) si a mainii stangi sinusul transversal (sageata verde). Pacientul a primit 2 1000 mg levetiracetam (Keppra, UCB Pharma, Monheim, Germania) per os (PO) zilnic (doza initiala IV) timp de trei luni si 2 80 mg enoxaparina sodiu (Clexane, Sano-Aventis, Paris, Franta) subcutanat (SC) zilnic timp de zece zile, urmata de anticoagulare orala directa cu 2 150 mg dabigatran (Pradaxa, Boehringer- Ingelheim, Ingelheim, Germania) PO zilnic timp de sase luni. Urmarirea RMN in ziua 5 si ziua 10 dupa procedura endovasculara a confirmat recanalizarea sinusurilor venoase intracraniene fara hemoragie noua si nici edem. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 4 din 10 Cand pacientul a fost transferat la o unitate de reabilitare la 20 de zile dupa vaccinare, si la 13 zile dupa criza epileptica, starea ei clinica a fost cotata 0 conform scala Rankin modificata (mRS). Examenele de laborator de urmarire au evidentiat o spontana cresterea numarului de trombocite la 97.000/L la urmarirea precoce si normalizarea completa a fost confirmat dupa doua saptamani. 3.2. Pacientul #2 O femeie de 46 de ani, fara boala anterioara, nefumatoare si care nu foloseste oral contraceptia a prezentat dureri de cap severe la opt zile dupa primul ei vaccin AstraZeneca. tie. Cinci zile mai tarziu, ea a dezvoltat simptome neurologice focale cu afazie usoara si hemianopie la dreapta (13 zile dupa vaccinare). Vaccinarea a fost initial buna tolerat. La internare, era somnolenta. RMN-ul a aratat o ocluzie trombotica a sinusului sagital superior si a mainii stangi sinusul transvers si sinusul sigmoid. Un hematom intracerebral acut cu un diametru de 30 mm au fost observate in lobul occipital stang. Examenele de laborator au aratat trombocitopenie cu un numar de trombocite de 60.000/L. SARS-CoV-2-XPCR a fost negativ, nivelul de anticorpi SARS-CoV-2 S1/S2-IgG a fost 19,1 AU/mL, confirmand formarea de anticorpi anti-proteina S indusa de vaccin. The testul pentru HIT cu clivarina, heparina de sodiu, enoxaparina si danaparoid a fost negativ. Un IgG-ELISA pentru anticorpii complexului factor 4-heparina plachetar a fost pozitiv. Extensiv teste pentru markeri de trombofilie (activitatea proteinei S, activitatea proteinei C, inhibitori de lupus, homocisteina) au fost negative. DSA a demonstrat ocluzia sinusului sagital superior si a transversului stang sinusul si sinusul sigmoid. Indepartarea partiala a trombului a fost realizata prin endovascular reoliza in doua sesiuni separate, inclusiv angioplastia cu balon de tranzitie de la vena jugulara interna stanga pana la sinusul sigmoid. Pacientul a primit 2 80 mg enoxaparina sodica SC zilnic timp de doua zile. De la un HIT a fost suspectat, medicamentul a fost schimbat la 3 750 mg danaparoid (Orgaran, Aspen Pharmacare, Durban, Africa de Sud) SC zilnic, care nu a realizat un factor Xa suficient inhibitie, masurata printr-un test anti-factor Xa necalibrat. Acelasi lucru a fost valabil si pentru doza crescuta de 4 1250 mg danaparoid SC pe zi. Antifactorul Xa necalibrat testul poate da rezultate fals-scazute. anticoagulare orala directa cu 2 150 mg dabigatran PO zilnic timp de sase luni a fost initiat in ziua 14 dupa debutul clinic. RMN-urile de urmarire in zilele 3, 5 si 12 dupa procedura endovasculara au confirmat recanalizarea completa a sinusului sagital superior si recanalizarea partiala a stangi sinus transvers si sinus sigmoid, fara noua hemoragie si nici edem progresiv. Pacientul a fost transferat la o unitate de reabilitare in ziua 27 dupa vaccinare iar in ziua 14 dupa tratamentul endovascular. Starea ei clinica a fost evaluata mRS 1. Examenele de laborator de urmarire au aratat o crestere spontana a numarului de trombocite la 228.000/mL in ziua 11 dupa debutul clinic. 3.3. Pacientul #3 O pacienta de 36 de ani, slaba si fara probleme de sanatate anterioare, nefumatoare si fara utilizarea contraceptiei orale, a prezentat dureri de cap severe la sapte zile dupa prima Vaccinarea AstraZeneca, urmata de trei zile de febra si cefalee. De cand durerea de cap nu a raspuns la analgezicele conventionale, ea a fost trimisa la ureche, nas si gat (ORL) cu suspiciune de sinuzita, dar examenul a fost nerevelator. Dupa zece zile de cefalee (ziua 17 dupa vaccinare), ea a dezvoltat somnolenta acuta cu a hemipareza dreapta. RMN a aratat o ocluzie trombotica a sinusului drept si un tromb non-ocluziv in sinusul sagital superior. Edemul congestiv al ambelor talame a fost mai pronuntat partea stanga. Pacientul a primit 2250 UI danaparoid SC si a fost transferat la noi. Examenele de laborator au aratat trombocitopenie cu un numar de trombocite de 92.000/L. SARS-CoV-2-XPCR a fost negativ; nivelul de anticorpi antigen cu varf SARS-CoV-2 a fost J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 5 din 10 75 AU/mL. Testul pentru HIT cu clivarina, heparina de sodiu, enoxaparina si danaparoid a fost negativ. Un ELISA pentru anticorpi IgG impotriva complexului factor 4-heparina plachetar a fost pozitiv. Testele standard pentru trombofilie au fost negative. DSA a demonstrat ocluzia sinusului drept si un tromb non-ocluziv a sinusului sagital superior. Indepartarea semnificativa a trombului a fost realizata prin endovascular reoliza. Pacientul a primit 2 60 mg enoxaparina sodica SC zilnic timp de o saptamana, urmat prin anticoagulare orala directa cu 2 150 mg dabigatran PO zilnic timp de sase luni. RMN-urile de urmarire in zilele 1 si 3 dupa procedura endovasculara au confirmat recanalizarea sinusurilor venoase intracraniene si nici hemoragie noua, nici progresiva edem. La trimiterea manuscrisului, pacientul asimptomatic (mRS 0) era deja trans- transportat la o unitate de reabilitare. Examenele de laborator de urmarire au evidentiat o spontana cresterea numarului de trombocite la 150.000/L in ziua 3 dupa debutul clinic. 3.4. Caracteristici comune ale celor trei pacienti Trei femei aflate la varsta fertila fara antecedente medicale semnificative au primit pentru prima data Vaccinul COVID-19 AstraZeneca. In 7, 13 si 17 zile, au prezentat simptome IVST tomatic si trombocitopenie usoara pana la moderata (60.00092.000/L). IgG impotriva S-a gasit complexul PF4-heparina. SARS-CoV-2-XPCR-urile au fost negative, iar SARS-CoV- 2 niveluri de anticorpi-proteina spike au fost crescute. Markerii de trombofilie au fost negativi. Toti pacientii au primit heparina cu greutate moleculara mica (HBPM). Ei au aratat o continua- imbunatatirea numarului de trombocite si trombocitopenia s-au rezolvat spontan in <2 saptamani in cursul urmator fara administrare de imunoglobuline sau plasmafereza. Principalele constatari sunt rezumate in Tabelul 1. Tabel 1. Caracteristici clinice rezumate si constatari de laborator la 3 pacienti cu tromboza sinusala venoasa intracraniena dupa expunerea COVID-19 vaccin AstraZeneca. Pacientul #1 Pacientul #2 Pacientul #3 Varsta (ani) Aparitia durerilor de cap (zile dupa vaccinare) Simptome neurologice focale (zile dupa vaccinare) 22 4 7 46 8 13 Simptome focale Numarul de trombocite la internare (n/L) COVID-spike-Ab (AU/mL) HIPA-Ab PF4-Ab ADAMTS-13-activitate Antifolipid-Ab D-dimer (ng/ml) Activitatea proteinei C Activitatea proteinei S Protrombina G20210A Factorul V R5066 (Leiden) Homocisteina (mol/L) epileptic generalizat convulsii 75.000 +(19,8) + normal (76%) 2590 normal normal Genul mai salbatic Genul mai salbatic 19.7 afazie usoara, omonima hemianopie la dreapta 60.000 +(19,1) + normal (73%) 22.800 normal normal Genul mai salbatic Genul mai salbatic 5.5 MTHFR Genul mai salbatic N / A 36 7 17 afazie, redusa constiinta 92.000 +(75) + normal (86%) 2120 normal normal Genul mai salbatic Genul mai salbatic 17.1 mutatie heterozigota (C667T) HIPA = activarea trombocitara indusa de heparina; Ab = anticorp; PF4 = factor trombocitar 4; ADAMTS = o dezintegrina si metaloproteinaza cu enzima cu motive de trombospondine; MTHFR = metilen tetrahidrofolat reductaza. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 6 din 10 4. Discutie 4.1. Fiziopatologia 4.1.1. Tromboza sinusurilor venoase intracraniene (IVST) Ocluzia trombotica a sinusurilor venoase intracraniene este un eveniment rar. Raportat numerele variaza intre 3-40 de cazuri pe milion pe an [7]. Aproximativ 12% din toate IVST-urile sunt considerata idiopatica dupa excluderea factorilor de risc recunoscuti. Predispozitiv variantele trombofiliei includ deficienta de antitrombina, proteina C si proteina S, pro- polimorfismul trombinei, mutatia factorului V Leiden, anticorpi antifosfolipidici, hiper- homocisteinemie, sarcina, puerperie, chirurgie, cancer, imobilizare, contraceptie orala boli inflamatorii intestinale. Orice combinatie de astfel de factori poate creste risc de IVST [8,9]. 4.1.2. IVST si COVID-19 De la izbucnirea initiala a infectiilor cu SARS-CoV-2 in decembrie 2019, diverse mec- au devenit evidente anismele manifestarilor neurologice ale acestei boli [10]. IVST este printre sechelele mai putin frecvente, dar bine documentate ale COVID-19 [11]. Gunduz (2021) [12] a raportat cazul unei femei insarcinate cu IVST asociata cu COVID-19 cu anticorpi antinucleari si mutatie heterozigota protrombina, indicand trombofilie ca factor predispozant. Screeningul trombofiliei a dat rezultate pozitive in alte cateva pacienti [13], inclusiv aparitia anticorpilor antifosfolipidici tranzitori [14]. Tratamentul cel mai frecvent raportat a fost anticoagularea cu heparina. Endovascu- recanalizarea lar a sinusului trombozat a fost efectuata rar [15]. Mortalitatea a IVST asociata cu COVID-19 este in intervalul 35-50% [16,17]. 4.1.3. Trombocitopenie si complicatii tromboembolice Complicatii tromboembolice in ciuda trombocitopeniei (numarul de trombocite < 100.000/mL) pare a fi o caracteristica comuna a pacientilor cu IVST dupa COVID-19 vaccin AstraZeneca imunizare. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca foloseste ca vector chim-ul modificat, nereplicant. adenovirusul panzee ChAdOx1. Trombocitopenia a fost raportata in contextul replicarea adenovirusului [18]. Trombocitopenia sau IVST a fost raportata, de asemenea, pentru alte cateva vaccinari: Mittelmeier (1959) [19]: vaccinarea activa impotriva difteriei la un baiat de 15 luni care a murit la doua zile dupa a doua vaccinare; autopsia a evidentiat endoteliu generalizat afectarea si tromboza sinusului sagital superior si drept; Nieminen et al. (1993) [20]: vaccinarea rujeola-oreion-rubeola, incidenta 23/700.000, curs benign, fara complicatii tromboembolice; Hamiel et al. (2016) [21]: caz pediatric, trei aparitii; Yamamoto si colab. (2020) [22]: vaccinarea antigripala, debutul hemoragiei alveolare in termen de o zi dupa expunere. Un rezumat cuprinzator al subiectului trombo-ului imun asociat vaccinarii purpura citopenica (ITP), inclusiv cazurile negative la anticorpi antiplachetari, a fost data de Perricone si colab. (2014) [23]. In timp ce complicatiile hemoragice ale ITP sunt de obicei in prim-plan, trom- sunt posibile evenimente botice (VTE). Tana si colab. (2021) [24] a efectuat o meta-analiza a a publicat literatura de specialitate despre PTI primara si a constatat o incidenta crescuta a venosului cerebral tromboza la femeile tinere. Ei subliniaza ca numarul scazut de trombocite nu protejeaza Pacientii cu ITP din TEV. Anticoagularea pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala si un numar foarte scazut de trombocite este asociat cu un risc ridicat de rezultate fatale. Anticoagulare trebuie initiat cu un numar de trombocite > 30.00050.000/L. S-a discutat despre o purpura trombocitopenica trombotica mediata imun (iTTP) [25], cu toate acestea, ADAMTS13 (o dezintegrina si metaloproteaza cu tip trombospondina 1 motive, membru 13) activitatea enzimatica nu a fost redusa semnificativ in niciunul dintre cele trei pacientii. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 7 din 10 La toti cei trei pacienti, s-au gasit anticorpi impotriva factorului plachetar 4 (CXCL4). Aceste anticorpii anti-factor 4 plachetar formeaza un complex cu factorul trombocitar CXCL4 si se leaga la receptorul Fcy IIa al membranei trombocitelor. Consumul de trombocite, trom- bocitopenie si coagulare intravasculara diseminata. Acest patomecanism are asemanari cu trombocitopenia indusa de heparina (HIT) [26]. COVID-19 a fost descris ca un posibil factor predispozant pentru HIT [27]. La cei trei pacienti tratati de noi, trombocitopenie dupa vaccinul COVID-19 AstraZeneca a fost un fenomen trecator si s-a rezolvat pe termen scurt fara masuri specifice. sigur. 4.2. Consideratii terapeutice Managementul IVST depinde de amploarea ocluziei vasului si de sechele ale afectarii drenajului venos. Principalul management al IVST este complet- heparinizarea dozei [28,29]. Pragul la pacientii cu trombocitopenie este in interval de 50.000 de trombocite/L. Recanalizarea endovasculara a IVST este o optiune suplimentara pentru pacientii cu tromboza sinusala extinsa si se limiteaza la lumenul sinusal. Controversa asupra detaliilor tehnice ale modului de efectuare a acestui tip de procedura este in curs de desfasurare. In a noastra Cu toate acestea, experienta, reoliza si trombectomia prin aspiratie sunt atat sigure, cat si eficiente nu neaparat simplu [30]. Trombectomia partiala poate fi suficienta pentru a permite recanalizare ulterioara cu heparinizare continua [31]. Ca pentru multe accidente vasculare cerebrale endovasculare procedurilor, cheia este momentul potrivit (adica, tratamentul precoce). Odata ce cercul vicios al umflarea creierului si drenajul afectat a inceput, craniectomia decompresiva ramane ultima solutie [32]. La pacientii cu COVID-19 tratati cu heparina nefractionata, formarea de anticorpi impotriva complexului PF4-heparina a fost raportat. Nu a fost cazul la pacienti tratate cu heparina cu greutate moleculara mica [33]. Pacientii nostri #1 si #3 au fost tratati cu heparina cu greutate moleculara mica (enoxaparina sodiu) in doza terapeutica in faza acuta. Pacientul #2 a primit, dupa doua zile cu enoxaparina sodica, 3 750 mg danaparoid sodiu SC zilnic. Testul anti-factor Xa a evidentiat o inhibare insuficienta a factorului Xa, ceea ce a fost si cazul dupa o crestere a doza la 4 1250 mg danaparoid sodic SC zilnic. Dupa o saptamana, administrarea de heparina a fost oprita, iar cei trei pacienti au fost anticoagulant suplimentar cu 2 150 mg dabigatran PO pe zi timp de sase luni [34]. Pentru tratamentul purpurei trombotice trombocitopenice (TTP), glucocorticoizii, imunoglobulina intravenoasa si plasmafereza sunt standard de ingrijire. Acest lucru este, de asemenea, adevarat pentru pacientii cu COVID-19 cu aceasta tulburare hematologica [35,36]. La cei trei pacienti ai nostri cu trombocitopenie si IVST dupa expunerea la vaccinul COVID-19 AstraZeneca, pana acum, nu a fost necesar un tratament specific al trombocitopeniei. Observatia celor trei pacienti care sunt descrisi in aceasta lucrare nu poate fi luata ca dovada a relatiei cauzale dintre expunerea la vaccinul COVID-19 AstraZeneca si tromboza venoasa, desi incidente similare au fost raportate de la mai multi europeni tari. Niciunul dintre cei trei pacienti ai nostri nu a avut vreo tulburare sau medicamente care ar putea avea a explicat aparitia unui IVST. Majoritatea cazurilor raportate au vizat femei, iar aceasta preponderenta feminina ramane pana acum neexplicata. 5. Concluzii Trombocitopenia si IVST ar putea fi o continuare rara a vaccinului COVID-19 As- expunerea traZeneca. Declansatorul este necunoscut pana acum. Patomecanismul este probabil formarea de anticorpi impotriva PF4, determinand consumul de trombocite cu trombocite scazute numaratori si formarea de trombi. Factorii predispozanti nu au fost inca identificati. Pacientii cu dureri de cap severe reaparand sau alte semne si simptome neurologice in afara de a imunoreactie benigna timp de aproximativ doua zile dupa imunitatea COVID-19 vaccin AstraZeneca nizarea ar trebui sa fie supusa unor examinari de laborator si clinice. Trombocitopenie cu durerile de cap sau un deficit neurologic in aceasta situatie ar trebui sa declanseze examenul RMN/MRA cranian. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 8 din 10 natiunile. Pacientii cu IVST confirmat trebuie internati intr-o unitate neurovasculara dedicata centru. Heparinizarea sau anticoagularea cu urmarire atenta a numarului de trombocite este crucial pentru tratament. Ocluzie venoasa extinsa a sinusului, asociata cu intracraniana hemoragie, convulsii epileptice, deficit neurologic focal si tulburari de constienta, re- necesita interventii agresive si crescande. Recanalizarea endovasculara a trombozatilor sinusurile venoase folosind reoliza este primul pas. Craniectomia decompresiva este necesara in cazul umflarii masive a creierului. Diagnosticul precoce si tratamentul convingator al IVST si tulburarea de coagulare de baza este singura modalitate de a preveni handicapul sau moartea acestora pacientii. Punerea in comun a datelor pacientilor in cauza ar putea ajuta la imbunatatirea intelegerii noastre aceasta afectiune si sa identifice pacientii cu risc in avans, speram. Considerarea riscului-beneficiu de a utiliza diferite vaccinuri COVID-19 este dincolo de domeniul de aplicare al acestei lucrari. Contributii autor: Conceptualizare, H.B. si H.H.; curatarea datelor, M.E.W. si L.N.; formal analiza, L.N.; ancheta, P.B.; metodologie, H.B.; administrare proiect, P.B.; supraveghere, P.B.; scris schita originala, H.H.; scriererevizuire si editare, M.E.W., B.L., H.B. si P.B. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de evaluare institutionala: Comitetul de etica responsabil a emis o derogare pentru consultarea in contextul publicatiilor retrospective bazate pe caz. Declaratie de consimtamant informat: cei trei pacienti au fost de acord in forma scrisa cu anonimul publicarea istoricului lor medical. Declaratia de disponibilitate a datelor: Datele prezentate in acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzator. Datele nu sunt disponibile public din cauza protectiei confidentialitatii pacientului. Multumiri: Autorii ii multumesc lui Thomas Trottenberg, RMK Winnenden, pentru incredere cooperarea clinica; Dirk Mentzer, Paul-Ehrlich-Institut, Germania, pentru discutia raportului nostru cazuri; AC pentru revizuirea limbajului de specialitate a manuscrisului. Conicte de interese: Autorii nu au conicte de interese in acest sens. Abrevieri ADAMTS13: o dezintegrina si metaloproteaza cu motive de trombospondina de tip 1, membru 13; COVID-19: boala coronavirus 2019; DSA: angiografie digitala cu scadere; ELISA: legat de enzime test imunosorbent; ORL: medic urechi, nas si gat; FLAIR: inversie atenuata de fluid recuperare; HIPA: agregat de trombocite induse de heparina; HIT: trombocitopenie indusa de heparina; ITP: purpura trombocitopenica imuna; iTTP: puritate trombocitopenica trombotica mediata imun pura; IU: unitati internationale; IV: intravenos; IVST: tromboza sinusurilor venoase intracraniene; LMWH: heparina cu greutate moleculara mica; MRA: angiografie prin rezonanta magnetica; RMN: rezonanta magnetica imagistica; mRS: scala Rankin modificata; PF4: trombocitopenie indusa de heparina factor 4 plachetar anticorp; PO: per os; SARS: sindrom respirator acut sever; SC: subcutanat; TTP: trombotic purpura trombocitopenica; TEV: evenimente trombotice venoase. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. Devasagayam, S.; Wyatt, B.; Leyden, J.; Kleinig, T. Incidenta trombozei sinusurilor venoase cerebrale este mai mare decat se credea anterior: Un studiu retrospectiv bazat pe populatie. Stroke 2016, 47, 21802182. [CrossRef] [PubMed] Coutinho, J.M.; Zuurbier, S.M.; Aramideh, M.; Stam, J. Incidenta trombozei venoase cerebrale: un studiu transversal. Stroke 2012, 43, 33753377. [CrossRef] [PubMed] Silvis, S.M.; de Sousa, D.A.; Ferro, J.M.; Coutinho, J.M. Tromboza venoasa cerebrala. Nat. Rev. Neurol. 2017, 13, 555565. [CrossRef] [PubMed] Joly, B.S.; Coppo, P.; Veyradier, A. Purpura trombotica trombocitopenica. Blood 2017, 129, 28362846. [CrossRef] [PubMed] Yavasoglu, I. Vaccinarea si purpura trombocitopenica trombotica. Turc. J. Haematol. 2020, 37, 218219. [PubMed] Smythe, M.A.; Koerber, J.M.; Mattson, J.C. Incidenta trombocitopeniei recunoscute induse de heparina intr-un mediu tertiar mare spitalul didactic de ingrijire. Cufar 2007, 131, 16441649. [CrossRef] [PubMed] J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 9 din 10 7. 8. 10. Guenther, G.; Arauz, A. Tromboza venoasa cerebrala: o actualizare de diagnostic si tratament. Neurologia 2011, 26, 488498. [CrossRef] Iorio, A.; Barnes, C.; Vedovati, M.C.; Favaloro, E.J. Trombofilie si tromboza venoasa cerebrala. Fata. Neurol. Neurosci. 23, 2008 5576. 9. Maag, J.; Prayson, R.A. Tromboza sinusala intracraniena la un pacient cu boala Crohn si mutatia factorului V Leiden. Arc. Pathol. laborator. Med. 2003, 127, 10371039. [CrossRef] Jha, N.K.; Ojha, S.; Jha, S.K.; Dureja, H.; Singh, S.K.; Shukla, S.D.; Chellappan, D.K.; Gupta, G.; Bhardwaj, S.; Kumar, N.; et al. Dovezi ale patogenezei coronavirusului (CoV) si ale patogenului emergent SARS-CoV-2 in sistemul nervos: o revizuire a tulburari si manifestari neurologice. J. Mol. Neurosci. 2021, 19, 118. 11. Ramesh, S.V.; Ramesh, P.V.; Ramesh, M.K.; Padmanabhan, V.; Rajasekaran, R. edem papilar asociat cu COVID-19 secundar tromboza venoasa cerebrala la un pacient tanar. Indian J. Oftalmol. 2021, 69, 770772. [CrossRef] 12. Gunduz, Z.B. Tromboza sinusurilor venoase in timpul infectiei cu COVID-19 in sarcina: raport de caz. Sao Paulo Med. J. 2021, 139. [CrossRef] 13. Baldini, T.; Asioli, G.M.; Romoli, M.; Carvalho Dias, M.; Schulte, E.C.; Hauer, L.; Aguiar De Sousa, D.; Sellner, J.; Zini, A. Cerebral tromboza venoasa si infectie cu coronavirus-2 cu sindrom respirator acut sever: o revizuire sistematica si meta-analiza. EURO. J. Neurol. 2021, 113. [CrossRef] 14. Loos, C.M.J.; Yperzeele, L.; Jadoul, C.; Baar, I.; Jorens, P.G. Tromboza sinusului venos cerebral profund cu antifosfolipid tranzitoriu anticorpi in boala COVID-19. Acta Neurol. Belg. 2021, 121, 291293. [CrossRef] 15. Abdelkader, M.; Shaikh, S.P.; Siegler, J.E.; Cervantes-Arslanian, A.M.; Tiu, C.; Radu, R.A.; Tiu, V.E.; Jillella, D.V.; Mansour, O.Y.; Vera, V.; et al. Tromboza sinusului venos cerebral la pacientii cu COVID-19: un studiu multicentric si o revizuire a literaturii. J. AVC Cerebrovasc. Dis. 2021, 30, 105733. [CrossRef] 16. Beretta, S.; Da Re, F.; Francioni, V.; Remida, P.; Storti, B.; Fumagalli, L.; Piatti, M.L.; Santoro, P.; Cereda, D.; Cutelle, C.; et al. Raport de caz: Tromboza venoasa cerebrala masiva concomitenta si tromboza venoasa iliaca interna legate de paucisimptomatice Covid19 infectie. Fata. Neurol. 2021, 12, 136. [CrossRef] 17. Ostovan, V.R.; Foroughi, R.; Rostami, M.; Almasi-Dooghaee, M.; Esmaili, M.; Bidaki, A.A.; Behzadi, Z.; Farzadfard, F.; Marbooti, H.; Rahimi-Jaberi, A.; et al. Tromboza sinusului venos cerebral asociata cu COVID-19: o serie de cazuri si o revizuire a literaturii. J. Neurol. 2021, 112. [CrossRef] 18. Raadsen, M.; Du Toit, J.; Langerak, T.; van Bussel, B.; van Gorp, E.; Goeijenbier, M. Trombocitopenia in infectiile cu virus. J. Clin. Med. 2021, 10, 877. [CrossRef] 19. Mittelmeier, H. Generalisierte anaphylaktisch-toxische Gefasswandschadigung mit Sinusthrombose nach aktiver Diphtherie- Schutzimpfung (Zugleich ein Beitrag zur Atiologie und Pathogenese organischer Gefasskrankheiten) [anafilactic generalizat leziune toxica a peretelui vaselor de sange cu tromboza sinusala dupa vaccinarea activa impotriva difteriei cu un studiu asupra etiologiei si patogeneza bolilor organice ale vaselor de sange]. Monatsschr Kinderheilkd 1959, 107, 288293. 20. Nieminen, U.; Peltola, H.; Syrjala, M.T.; Makipernaa, A.; Kekomaki, R. Purpura trombocitopenica acuta dupa rujeola, vaccinarea oreionului si rubeolei. Un raport pe 23 de pacienti. Acta Pediatr. 1993, 82, 267270. [CrossRef] 21. Hamiel, U.; Kventsel, I.; Youngster, I. Trombocitopenie imuna recurenta dupa vaccinarea antigripala: Raport de caz. Pediatrie 2016, 138, e20160124. [CrossRef] 22. Yamamoto, Y.; Ohara, Y.; Iwai, A.; Hara, R.; Matsuki, T.; Fukushima, K.; Oshitani, Y.; Kagawa, H.; Tsujino, K.; Yoshimura, K.; et al. Trombocitopenia acuta asociata vaccinarii antigripala si hemoragia alveolara difuza. Intern. Med. 2020, 59, 16331637. [CrossRef] 23. Perricone, C.; Ceccarelli, F.; Nesher, G.; Borella, E.; Odeh, Q.; Conti, F.; Shoenfeld, Y.; Valesini, G. Trombocitopenica imuna purpura (ITP) asociata cu vaccinari: O revizuire a cazurilor raportate. Imunol. Res. 2014, 60, 226235. [CrossRef] 24. Tana, M.; Tana, C.; Rizzo, G.; Ricci, F.; Porreca, E. Factori de risc si managementul actual al tromboembolismului venos la pacienti 25. cu purpura trombocitopenica imuna primara. EURO. J. Intern. Med. 2021. [CrossRef] Sukumar, S.; Lammle, B.; Catalan, S.R. Purpura trombotica trombocitopenica: Fiziopatologie, diagnostic si management. J. Clin. Med. 2021, 10, 536. [CrossRef] 26. Hogan, M.; Berger, J.S. Trombocitopenia indusa de heparina (HIT): revizuirea incidentei, diagnosticului si managementului. Vasc. Med. 2020, 25, 160173. [CrossRef] 27. Mandala, S.; Krzyzak, M.; Dehghani, S. Este COVID-19 un factor de risc independent pentru trombocitopenia indusa de heparina? Cureus 2021, 13, e13425. Stam, J. Tromboza sinusala trebuie tratata cu anticoagulare. Arc. Neurol. 2008, 65, 984985. [CrossRef] 28. 29. Villringer, A.; Mehraein, S.; Einhaupl, K.M. Aspecte fiziopatologice ale trombozei venoase sinusurilor cerebrale (SVT). J. Neuroradiol. 1994, 21, 7280. 30. Bhogal, P.; AlMatter, M.; Aguilar, M.; Nakagawa, I.; Ganslandt, O.; Bazner, H.; Henkes, H. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale: Tratament endovascular cu reoliza si trombectomie prin aspiratie. Clin. Neuroradiol. 2017, 27, 235240. [CrossRef] 31. Lozano-Ros, A.; Luque-Buzo, E.; Garcia-Pastor, A.; Castro-Reyes, E.; Diaz-Otero, F.; Vazquez-Alen, P.; Fernandez-Bullido, Y.; Villanueva-Osorio, J.A.; Gil-Nunez, A. Tratamentul endovascular al trombozei sinusurilor venoase cerebrale (CVST): Este un recanalizarea necesara pentru un rezultat clinic bun? J. Neuroradiol. 2016, 43, 5154. [CrossRef] [PubMed] 32. Mohamed, M.W.F.; Aung, S.S.; Mereddy, N.; Ramanan, S.P.; Hamid, P. Rolul, eficacitatea si rezultatul decompresiei Craniectomia pentru tromboza cerebrala venoasa si sinusala durala (CVST): Este chirurgia intr-adevar o optiune? Cureus 2020, 17, e12135. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599 10 din 10 33. Dragonetti, D.; Guarini, G.; Pizzuti, M. Detectarea anticorpilor complexi anti-heparina-PF4 la pacientii cu COVID-19 pe heparina 34. Tran, P.N.; Tran, M.H. Rolul emergent al anticoagulantelor orale directe in gestionarea trombocitopeniei induse de heparina. Clin. 35. Albiol, N.; Awol, R.; Martino, R. Purpura trombocitopenica trombotica autoimuna (TTP) asociata cu COVID-19. Ann. 36. Bhattacharjee, S.; Banerjee, M. Trombocitopenia imuna secundara COVID-19: O revizuire sistematica. SN Compr. Clin. Med. terapie. Blood Transfus 2020, 18, 328. [PubMed] Appl. Tromb. Hemost. 2018, 24, 201209. [CrossRef] Hematol. 2020, 99, 16731674. [CrossRef] 2020, 111. [CrossRef] Raport de caz Alergie la polietilenglicolul vaccinului anti-SARS CoV2 Destinatar: un raport de caz al destinatarului tinerilor adulti si al Managementul expunerii viitoare la SARS-CoV2 Vincenzo Restivo 1,* Maurizio Raineri 4, Salvatore Tiralongo 1 si Ignazio Brusca 3 , Giuseppina Candore 2, Maria Barrale 3, Ester Caravello 1, Giorgio Graziano 1, Rosa Onida 3, 1 Directia Promovarea Sanatatii, Ingrijirea Mamei si a Copilului, Medicina Interna si Specialitati Medicale, Universitatea din Palermo, 90127 Palermo, Italia; caravelloester@hotmail.com (E.C.); giorgio.graziano@gmail.com (G.G.); salvatore.tiralongo@unipa.it (S.T.) 2 Departamentul de biomedicina, neurostiinte si diagnosticare avansata, Universitatea din Palermo, 3 90127 Palermo, Italia; giuseppina.cadore@unipa.it Laboratorul de Patologie Clinica, Spitalul Buccheri La Ferla, 90127 Palermo, Italia; marbarrale@gmail.com (M.B.); rossellaonida@gmail.com (R.O.); brusca.ignazio@fbfpa.it (I.B.) 4 Departamentul de Biopatologie si Biotehnologii Medicale, Universitatea din Palermo, 90127 Palermo, Italia; maurizio.raineri@unipa.it * Corespondenta: vincenzo.restivo@unipa.it Referire: Restivo, V.; Candore, G.; Barrale, M.; Caravello, E.; Graziano, G.; Onida, R.; Raineri, M.; Tiralongo, S.; Brusca, I. Alergie la Polietilenglicolul anti-SRAS Destinatarul vaccinului CoV2: Un caz Raportul destinatarului tinerilor adulti si managementul expunerii viitoare la SARS-CoV2. Vaccinuri 2021, 9, 412. https://doi.org/10.3390/vaccines 9050412 Editor academic: Ralph J. DiClemente Primit: 13 martie 2021 Acceptat: 19 aprilie 2021 Publicat: 21 aprilie 2021 Rezumat: Principala contraindicatie a vaccinului anti-SARS CoV2 este o reactie anafilactica la un componenta vaccinului. Necesitatea vaccinarii persoanelor alergice care prezinta un risc mai mare poate fi publica interes pentru sanatate si acest raport arata un caz de reactie alergica la PEG a unui HCW care a primit prima doza de vaccin anti-SARS CoV2. Timp de 5 ore de la administrarea vaccinului a avut aparitia petelor eritematoase pe fata si gat si senzatia de gura neclara si raguseala. Pentru a trata evenimentul, i s-a administrat intravenos 8 mg dexametazona, 1 flacon de maleat de clorfenamina intravenos, 250 ml NaCl intravenos 0,9% si oxigen conventional terapie (2 L/min) cu rezolvarea completa a reactiei adverse suspectate la medicament. In conformitate cu contraindicatie la testul cutanat pentru acest pacient, BAT a fost folosit pentru investigatii ulterioare. The pacientul care a suferit reactia adversa la vaccinul COVID-19 si alti cinci pacienti alergici care nu au raportat nicio reactie adversa dupa testarea vaccinarii. A fost o semnificatie activarea bazofilelor pacientului reactiv la vaccin cu 14,79 CD203 chigh% la concentratia de 0,2 mg/mL, in timp ce alti pacienti au fost negativi. Persoanele care au o reactie confirmata la un vaccin componenta ar trebui sa fie supusa unei investigatii suplimentare pentru a descoperi alte posibile reactii incrucisate si a selecta vaccinul potrivit pentru a-i imuniza. Cuvinte cheie: SARS CoV2; vaccin; CUIER; reactie adversa; vaccin m-ARN; anafilaxie; contraindica- tie; testul de activare a bazofilelor Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. 1. Introducere Eradicarea SARS CoV2 va depinde nu numai de posibilitatea de a asigura a distributia larga a vaccinurilor eficiente, dar si a conformitatii populatiei cu prevederile vaccinarea in sine. Principala contraindicatie pentru vaccinul anti-SARS CoV2 este anafilactic reactie la o componenta a vaccinului. In general, reactiile anafilactice la vaccinuri sunt rare, reprezentand aproximativ 1,31 cazuri la milion de doze [1]. Reactiile alergice la vaccinuri sunt in mare parte directionate catre componente precum stabilizatori, adjuvanti, conservanti si reziduuri contaminanti din procesul de productie. Cunoasterea tuturor componentelor formularea este utila in identificarea alergenului vinovat [2]. Desi anafilactic reactiile raportate cu vaccinul anti-SARS CoV2 au fost rar observate la diferite fazele testului si in stadiile incipiente ale campaniilor de vaccinare, acestea par sa fie mai multe frecvente si au starnit ingrijorari in randul populatiei [3]. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 412. https://doi.org/10.3390/vaccines9050412 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 412 2 din 7 Din februarie 2021, 10 vaccinuri au fost autorizate de cel putin un regulament national. autoritate de uz public: doua vaccinuri ARN, patru vaccinuri conventionale inactivate, trei vaccinuri cu vectori virali si un vaccin peptidic [4]. Pzer-BioNTech a introdus recent si-a redus vaccinul anti-SARS CoV2 in Marea Britanie, SUA si alte tari. Acesta este un vaccin bazat pe ARN mesager (ARNm) (tozinameran, BNT-162b2) si vaccinul contine mai multi excipienti si lipide, dintre care unul se bazeaza pe PEG-2000. Acesta este momentan singurul excipient al vaccinului cu potential alergenic recunoscut [5]. De la aprobarea vaccinurilor pe baza de ARNm, au fost publicate mai multe serii de cazuri. listate din Regatul Unit si Statele Unite cu privire la persoanele care au a experimentat reactii generale severe in cadrul vaccinarii anti-SARS CoV2. Chiar daca nu au fost observate episoade de anafilaxie in studiile clinice pentru niciunul dintre vaccinuri, acolo au fost raportate in Statele Unite si in alte tari reactii anafilactice care curatate dupa administrare in timpul campaniilor de vaccinare in masa. Pe baza datelor din SUA de la 1,8 milioane de doze de vaccin Pzer-BioNTech administrat, 175 de cazuri de alergie severa reactia a fost raportata la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS), dintre care 21 s-au dovedit a fi compatibile cu anafilaxia. Mai mult, dintre acestea, 17 cazuri au aparut la persoanele cu antecedente de reactii alergice, iar 70% dintre reactii au aparut in termen de 15 minute de la administrarea vaccinului [3]. Mai mult, vaccinul Moderna administra- a raportat 10 cazuri de posibila anafilaxie (2,5 cazuri de anafilaxie la un milion de doze). administrate) [6]. In special, Pzer-BioNTech are o rata de anafilaxie de patru ori mai mare decat vaccinul Moderna. In ceea ce priveste vaccinul Oxford-AstraZeneca COVID-19, Agentia de Reglementare a Medicamentului si Produselor de Sanatate din Marea Britanie (MHRA) a avut 234 de rapoarte anafilaxie de la aproximativ 11,7 milioane de vaccinari la 7 martie 2021 [7]. In orice caz, componentele vaccinului nu difera in mod semnificativ si motivul pentru aceasta sa observat in viteza de reactie incretita este necunoscuta. Aceasta rata de anafilaxie este semnificativ mai mare decat era raportat anterior pentru un milion de doze de alte vaccinuri, dar este inca destul de rar (11,1 cazuri per milion de doze de vaccin ale vaccinului Pzer-BioNTech). Lucratorii din domeniul sanatatii (HCW) sunt mai expusi la virusul SARS CoV2 si sunt indreptatit ca prima categorie de vaccinare datorita activitatilor lor de munca [8]. Cu toate ca reactiile alergice la PEG continut in vaccinul anti-SARS CoV2 au fost putine tratata in literatura stiintifica, necesitatea vaccinarii persoanelor alergice care sunt la nivel mai ridicat riscul poate fi de interes pentru sanatatea publica. Acest raport arata cazul unei reactii alergice la PEG la un HCW care a primit prima doza de vaccin anti-SARS CoV2. 2. Prezentarea cazului O tanara caucaziana, un medic rezident radiolog in varsta de 30 de ani, a avut clar semne ale unei reactii alergice la prima administrare a vaccinului Pzer-BioNTech. Era un subiect polialergic cu un episod de urticarie-angioedem raportat in 2009 si multe alte reactii cutanate imediate provocate de ciocolata, miere, unele cos- metici si detergenti. Prima reactie a aparut la cateva ore dupa ingerarea unei mese care contin creveti. Anamneza precisa a evidentiat o suspiciune de sensibilizare LTP. The produsele de igiena care au provocat o reactie imediata (urticarie), la pacient pot contine CUIER. Mai mult, subiectului i se administrasera, cu aproximativ 15 ani in urma, trei doze de a vaccin care contine polisorbat fara nicio reactie. Pacientii nu ingerasera alimente cu multe ore inainte de administrarea vaccinului si, din cauza anamnezei pozitive pentru reactia alergica, ea a fost sfatuita sa ia in urma premedicatiei: doua comprimate de 25 mg prednison cu 14 ore inainte de administrarea de vaccin, doua comprimate de 25 mg prednison cu 7 ore inainte si doua comprimate de 25 mg prednison si o fiola i.m. de maleat de clorfenamina (10 mg) cu 1 ora inainte de vaccinare. Pe de alta parte de mana, ea a raportat auto-administrarea de prednison (25 mg, un comprimat) cu 14 ore inainte, un comprimat 7 ore inainte si o tableta cu un i.m. flacon (10 mg) maleat de clorfenamina cu 1 ora inainte administrarea vaccinului. Dupa administrarea vaccinului, ea a fost observata timp de 30 min fara niciun fel modificari semnificative clinic. Timp de 5 ore dupa administrarea vaccinului (injectat Vaccinuri 2021, 9, 412 3 din 7 in bratul stang), avea aspectul unor pete eritematoase pe fata si gat si senzatia de gura neclara si raguseala. Pentru a trata evenimentul, ea a mers la serviciul de vaccinare. Ea a fost administrata, de catre medicii Sistemului de Raspuns Rapid (RRS), 8 mg dexametazona intravenos, un flacon de maleat de clorfenamina intravenos, 250 ml intravenos 0,9% NaCl si oxigenoterapie conventionala (2 L/min), cu rezolvarea reactiei adverse suspectate la medicament. Au fost efectuate teste de laborator pentru a analiza parametrii inflamatori, chimici si fizici. ters. Testele au aratat o valoare totala a IgE de 214 KU/L (interval normal: 0-100), o eozinofila 0% rata (interval normal: 08%), o valoare WBC de 7,89 103/Ul (interval normal: 411), o valoare de 93% rata de neutrofile (interval normal: 4074%), o rata de monocite de 0,5% (interval normal: 311%), o rata de 6% rata limfocitelor (interval normal: 20-48) si o rata bazofile de 0,4% (interval normal: 0-1,5%). Mai mult, testul triptazei serice a aratat o valoare mai mica (2,03 g/L) decat valoarea limita. (10 g/L). Un alt test de triptaza seric efectuat in conditii bazale aproape o luna a dezvaluit ulterior o valoare de 3,55 g/L. Prezenta si titrul anticorpului antinuclear seric (ANA) au fost testate pe HEp-2 lamele la o dilutie de ser initiala de 1:80 si probele pozitive au fost diluate in continuare pana la o dilutie finala. titrul de 1:1280. Probele de ser care au fost pozitive pentru ANA la dilutie 1:1280 au fost prelucrat in continuare pentru detectarea anticorpilor impotriva ADN-ului dublu catenar (anti-dsDNA) si antigen nuclear extractibil (ENA), de catre Crithidia luciliae IFA si un imunoblot respectiv, asa cum este recomandat de ANA Reex. In plus, fractia C3 a complementul a avut o valoare (96 mg/dL) care se afla la limitele inferioare ale intervalului normal (90180). Pacientul a fost, de asemenea, sfatuit sa aiba o vizita de catre echipa de alergologi care a examinat pacientul la 2 saptamani dupa rezolvarea simptomelor clinice. Pacientul a aratat un batran doza de IgE specifica cu pozitivitate pentru acarieni de praf, piersici si alte fructe. The testele au fost efectuate prin metoda CLIA pe un instrument Immulite 2000 (Siemens Heathcare AG, Erlangen, Germania). Diagnosticul component rezolvat nu a fost efectuat, nici doza de triptaza nu a fost. Ea suferea de dermatografie care nu permitea executarea unui test cutanat prick. Dincolo de dermatografie, pacienta nu a avut de suferit din urticaria acvagena. IgE specifice (Immunocap Thermo Scientific, Uppsala, Suedia), efectuat la 1 luna dupa reactia alergica, a confirmat pozitivitatea acarienilor de praf de casa si Pru p3, in timp ce tropomiozina de creveti a rezultat negativ. Test de activare a bazofilelor Cuantificarea citometrica in flux a activarii bazofilelor in vitro dupa incubarea alergenului s-a demonstrat ca un instrument de incredere pentru evaluarea alergenului specific dependent de IgE. si raspunsuri de reactie non-IgE-mediate la pacientii alergici [9]. Activarea bazofilelor testul (BAT) a fost recent aprobat de Organizatia Mondiala pentru Alergie pentru diagnostic a bolilor alergice [10]. Datorita caracteristicilor sale diagnostice, BAT a fost in mod specific propus pentru diagnosticul alergiilor la vaccin [11]. Conform contraindicatiei la testul cutanat pentru acest pacient, BAT a fost folosit pentru diagnostic. Acest test era deja disponibil ca alergen PEG 4000 care a fost preparat de BUHLMANN Laboratories AG, Schonenbuch, elvetian, conceput special pentru BAT folosind CD63 ca degranulare bazofile marker. Concentratia din flaconul de PEG 4000 a fost de 4 mg/mL. Protocolul BAT a fost adaptat folosind CD203c ca marker de activare a bazofilelor (kit de alergenitate, Beckman Coulter, Brea, California). Activarea CD203c necesita o concentratie mai mica de alergen decat CD63 deoarece molecula marcata de CD203c este asociata cu evenimente cu doze mici de chimiotaxie si nu este un marker de degranulare bazofile [12]. Aceste diferente au fost util pentru alegerea concentratiilor de PEG care urmeaza sa fie testate. Pacientul care a suferit reactia adversa la vaccinul COVID-19 si altul cinci pacienti alergici care nu au raportat nicio reactie adversa dupa vaccinare au fost testat (feme; varsta medie: 31,2 ani; interval: 2735). BAT a fost efectuat folosind instructiunile producatorului. Pe scurt, mostre de sangele integral in EDTA a fost incubat timp de 15 minute dupa adaugarea unor cantitati suficiente Vaccinuri 2021, 9, 412 4 din 7 de solutie de calciu pentru a depasi capacitatea de chelare a EDTA, cu PEG 4000 la urmatoarele concentratii: 4 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, si 0,08 mg/ml. Anticorpul anti-IgE la 4 pg/mL si PBS au fost utilizati ca martor. PC7- anti-CD3 conjugat, anti-CRTH2 conjugat cu FITC si anti-CD203c conjugat cu PE si s-au adaugat corpi in timpul incubatiei. Probele au fost analizate pe un DxFlex Citometru in flux (Beckman Coulter, Brea, California). Bazofilele au fost detectate si calculate pe baza caracteristicilor de imprastiere laterala inainte si a expresiei negative CD3 tiv si CRTH2 pozitiv. Supreglarea CD203c pe celule a fost stabilita folosind a prag definit de uorescenta pe celulele stimulate cu PBS (control negativ). Macar La fiecare test au fost analizate 500 de bazofile. Datele sunt exprimate ca CD203chigh%. figura 1 arata curba doza-raspuns a tuturor pacientilor. A existat o activare semnificativa a bazofile ale pacientului reactiv la vaccin cu 14,79 CD203 chigh% cu concentratia de 0,2 mg/mL, in timp ce alti pacienti au fost negativi. Figura 1. Curba doza-raspuns BAT a pacientilor testati cu PEG. 3. Discutie Acest raport descrie reactia adversa la PEG dupa prima doza de anti-SRAS Vaccinul CoV2 administrat unui HCW. A fost administrat vaccinul Pzer-BioNTech unui HCW care nu a confirmat niciodata o alergie la PEG sau la alte componente ale vaccinului. In plus, vaccinul Astrazeneca, sugerat ca alternativa la Pzer-BioNTech vaccin, a fost aprobat de EMA abia pe 29 ianuarie, la 3 saptamani dupa vaccinarea pacientului. tie. In prezent, FDA recomanda ca vaccinul sa fie contraindicat la pacienti cu o reactie alergica severa la prima doza de vaccin sau cu hipersensibilitate cunoscuta la orice ingredient/component al vaccinului. Cu toate acestea, este posibil sa luati in considerare reluarea vaccinarea folosind alte tipuri de vaccin. Mai ales in cazul unei reactii anafilactice severe, este de preferat sa nu se administreze a doua doza din acelasi vaccin si sa se ia in considerare posibilitatea reluarii vaccinarii de la zero folosind alte tipuri de vaccin (cu diferiti excipienti, dupa efectuarea testelor cutanate) [13]. Schema de premedicatie pentru pacientii alergici cu antecedente de episoade de anafie laxisul utilizat pentru pacient inainte de vaccinare este similar cu cel utilizat pentru alte proceduri ca test de radiodiagnostic cu mediu de contrast. Aceasta terapie, actionand prin modulare expresia genei, in general nu este semnificativa timp de 20-30 min. Mai mult, atunci cand administra- administrat intravenos, personalul medical implicat cu acesta trebuie sa aiba abilitati specifice in diagnostic si tratamentul reactiilor anafilactice [14]. In plus, indicatiile prevazute in schemele de premedicatie trebuie luate in considerare fara dovezi solide si liniile directoare Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 4 din 7 Pacientul care a suferit reactia adversa la vaccinul COVID-19 si altul cinci pacienti alergici care nu au raportat nicio reactie adversa dupa vaccinare au fost testat (feme; varsta medie: 31,2 ani; interval: 2735). BAT a fost efectuat folosind instructiunile producatorului. Pe scurt, mostre de sangele integral in EDTA a fost incubat timp de 15 minute dupa adaugarea unor cantitati suficiente de solutie de calciu pentru a depasi capacitatea de chelare a EDTA, cu PEG 4000 la urmatorul concentratii: 4 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL si 0,08 mg/mL. Anticorpul anti-IgE la 4 g/mL si PBS au fost utilizati ca martor. PC7-conjugat Anticorpii anti-CD3, anti-CRTH2 conjugati cu FITC si anti-CD203c conjugati cu PE au fost adaugate in timpul incubatiei. Probele au fost analizate pe un citometru de flux DxFlex (Beckman Coulter, Brea, California). Bazofilele au fost detectate si numarate pe baza a caracteristicilor de imprastiere laterala inainte si expresia CD3 negativ si pozitiv CRTH2. Supreglarea CD203c pe celule a fost stabilita folosind un prag definit de fluorescenta pe celulele stimulate cu PBS (control negativ). Cel putin 500 de bazofile au fost analizate. lizate la fiecare test. Datele sunt exprimate ca CD203chigh%. Figura 1 arata doza curba de raspuns a tuturor pacientilor. A existat o activare semnificativa a pacientilor reactiv la vaccin. Bazofilele pacientului cu 14,79 CD203high% cu o concentratie de 0,2 mg/mL, in timp ce alte pacientii au fost negativi. Figura 1. Curba doza-raspuns BAT a pacientilor testati cu PEG. 3. Discutie Acest raport descrie reactia adversa la PEG dupa prima doza de anti-SRAS Vaccinul CoV2 administrat unui HCW. S-a administrat vaccinul Pfizer-BioNTech unui HCW care nu a confirmat niciodata o alergie la PEG sau la alte componente ale vaccinului. In plus, vaccinul Astrazeneca, sugerat ca alternativa la Pfizer-BioNTech vaccin, a fost aprobat de EMA abia pe 29 ianuarie, la 3 saptamani dupa vaccinarea pacientului. cinatie. In prezent, FDA recomanda ca vaccinul sa fie contraindicat in pa- pacienti cu o reactie alergica severa la prima doza de vaccin sau cu hipersensibilitate cunoscuta sensibilitate la orice ingredient/component al vaccinului. Cu toate acestea, este posibil sa luati in considerare reluarea vaccinarii folosind alte tipuri de vaccin. Mai ales in cazul unei analizari severe reactie filactica, este de preferat sa nu se administreze a doua doza din acelasi vaccin si luati in considerare posibilitatea reluarii vaccinarii de la zero folosind alte tipuri de vaccin (cu diferiti excipienti, dupa efectuarea testelor cutanate) [13]. Schema de premedicatie pentru pacientii alergici cu antecedente de episoade de ana- Filaxia utilizata pentru pacient inainte de vaccinare este similara cu cea utilizata pentru alte proceduri. Vaccinuri 2021, 9, 412 5 din 7 sugereaza premedicatie in cateva circumstante cu dovezi foarte scazute [15]. Principalul explicatia poate fi ca nu au fost efectuate studii clinice randomizate adecvate din motive etice. In plus, eficacitatea la pacientul cu reactie adversa la vaccin poate sa fi fost redusa cu jumatate de doza de prednison, probabil invalidand eficacitatea a premedicatiei. Reactiile sistemice imediate raportate dupa vaccinul anti-SARS CoV2 pot fi cauzate de mai multe mecanisme patologice. In plus fata de reactiile mediate de IgE, non-IgE- mecanisme mediate prin receptorul X2 cuplat cu proteina G legat de MAS (MRGPRX2) sau cai de activare dependente de complement (pseudoalergie legata de activarea complementului = CARPA) poate juca un rol care nu poate fi neaparat detectat prin prick test. PEG este discutat ca declansator al reactiilor. Nu exista reactii la PEG in vaccinuri au fost raportate, dar PEG nu a fost un excipient utilizat in mod obisnuit in vaccinuri pana in prezent [15]. Este legat de o matrice lipozomala, care este o nanoparticula care acopera ARNm viral al Vaccin covid19. PEG-ul cu o greutate moleculara de 2000 (PEG2000) are rolul de prevenirea degradarii premature a nanoparticulelor prin fagocitoza mononucleara sistem si, de asemenea, ca solubilizator in timpul tranzitiei particulelor in intracelular citosol datorita proprietatilor sale higroscopice si ca adjuvant datorita imunogenului sau potential [5]. Avand in vedere utilizarea pe scara larga a PEG in numeroase produse de uz zilnic (cosmetice, medicamente, laxative, tablete), hipersensibilitatea la PEG este foarte rara. diverse manifestari alergice- au fost descrise ca reactii tardive, cum ar fi dermatita alergica de contact si, de asemenea urticaria de contact si anafilaxia ca reactii imediate. Cu toate acestea, nu exista studii privind prevalenta hipersensibilitatii imediate la PEG si nici nu se cunoaste incidenta reala a acesteia. Doar un studiu a analizat 10 pacienti diagnosticati cu alergie la PEG [16]. Opt pacienti a avut cel putin o reactie anafilactica care necesita tratament cu adrenalina, cauzata prin tablete cu antibiotice/analgezice, steroizi depozit, antiacide si laxative. Sapte pacienti au raportat reactii repetate inainte de diagnostic (mediana: 3; interval: 2-6). Niciunul dintre pacienti a suferit reactii alergice severe dupa diagnostic. Scorul Likert median al impactul asupra vietii de zi cu zi inainte de diagnostic a fost de 7 in comparatie cu 4 dupa diagnostic [16]. Cand o reactie alergica non-anafilactica (urticarie si/sau angioedem si/sau mancarime generalizata si/sau simptome respiratorii usoare) apare dupa prima doza de a vaccin, consultatia alergica prevede alergometria cutanata. Daca testele cutanate sunt pozitive pentru PEG se recomanda si efectuarea de teste cu polisorbat 20 si 80 pentru evaluare reactivitatea incrucisata descrisa si posibilitatea de a utiliza viitoare vaccinuri COVID-19 si trebuie luat in considerare un alt vaccin [17,18]. Polisorbatii sunt, de asemenea, folositi pe scara larga ca excipienti ai formularilor lichide si solide ale medicamentelor si sunt capabili sa induca ambele reactii anafilactice mediate imunologic si neimunologic [19]. Ar trebui de remarcat faptul ca polisorbatul 80, care se gaseste in mod obisnuit in vaccinurile antigripala si este prezenta, de asemenea, in vaccinurile anti-SARS CoV2 fara ARNm (mai putin de 100 g/doza), este potential reactiv incrucisat la PEG si poate provoca, de asemenea, reactii anafilactice [20,21]. In Regatul Unit, s-a recomandat ca pacientii cu alergie la PEG sa poata primi Vaccinul Astra-Zeneca sub 30 de minute de observatie, in timp ce in Statele Unite, CDC cel mai recent a clasificat o reactie anterioara la polisorbat 80 ca o contraindicatie pentru an Vaccin pe baza de ARNm [21]. Din pacate, vaccinul Astra-Zeneca nu a fost disponibil in Italia cand HCW din acest raport a fost vaccinat. Conform orientarilor europene EAACI, nivelul de triptaza este esential pentru exclude prezenta mastocitozei si caracterizeaza evenimentele anafilactice care pot apar in timpul vaccinarii [22]. In plus, este util sa se efectueze testul in acut faza (adica, 30 min dupa eveniment) cu repetarea ei in conditii bazale. O crestere in triptaza este considerata semnificativa daca rezultatele triptazei acute sunt mai mari decat cele bazale nivelul triptazei 1,2 (+2). Desi nu este posibil sa se excluda diagnosticul de alergie reactie, valoarea triptazei detectata in raport cu istoricul medical al pacientului nu a facut-o sugereaza o boala mastocitara. Vaccinuri 2021, 9, 412 6 din 7 De asemenea, a fost gasita o valoare de 1:1250 a ANA, dar asocierea acesteia cu lipsa ENA a fost incapabil sa diagnosticheze o stare autoimuna. Absenta bolii reumatologice reduce a raportat acuratetea testelor in randul celor 3-5% dintre persoanele sanatoase care sunt ANA pozitive [23]. Mai mult, valoarea redusa a fractiei C3 a complementului poate fi orientativa a bolilor inflamatorii si infectioase (artrita reumatoida, LES, bacterii subacute endocardita) [24]. 4. Concluzii In general, reactiile alergice la vaccinuri raman extrem de rare si la pacientii alergici merita acces la aceleasi vaccinuri recomandate public ca si pacientii non-alergici, cu exceptia cazului in care riscurile asociate cu vaccinarea depasesc castigurile. In aceasta etapa, este important ca astfel de evenimente nu duc la interpretari gresite si nu afecteaza implementarea globala a vaccinului. Persoanele care au o reactie confirmata la o componenta a vaccinului ar trebui sa fie supuse investigatii suplimentare pentru a descoperi alte posibile reactii incrucisate si pentru a selecta vaccinul potrivit imunizarea persoanelor cu antecedente alergice. BAT din istoricul raportat al pacientului identificat reactivitatea fata de PEG. Cu toate acestea, este necesar sa se colecteze date suplimentare pentru a evalua performante de sensibilitate si specificitate ale BAT fata de PEG. Contributii autor: Conceptualizare, V.R., G.G. si I.B.; metodologie G.C., E.C., M.B., R.O., G.G., M.R., I.B.; software G.C., E.C., M.B., R.O., I.B.; validare, G.C., E.C., M.B., R.O., I.B., G.G., S.T.; analiza formala, I.B., V.R., S.T.; ancheta, G.G.; resurse, G.C., I.B., V.R., M.R.; curatarea datelor, V.R. si I.B.; redactareintocmirea proiectului original, V.R.; scriererevizuire si editare, S.T., I.B., G.C., M.R.; vizualizare, I.B.; supraveghere, V.R. si I.B.; administrare proiecte, V.R.; achizitie de finantare, V.R., G.C., I.B., E.C. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratie institutionala a Comisiei de revizuire: Datorita naturii raportului de caz a manuscrisului, nu este etic a fost necesara aprobarea. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Declaratia de disponibilitate a datelor: Datele prezentate in acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzator. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. Su, J.R.; Moro, P.L.; Ng, C.S.; Lewis, P.W.; Said, M.A.; Cano, M.V. Anafilaxia dupa vaccinare raportata la Vaccine Adverse Sistem de raportare a evenimentelor, 1990-2016. J. Alergie Clin. Imunol. 2019, 143, 14651473. [CrossRef] [PubMed] 5. 3. 4. 2. Nilsson, L.; Brockow, K.; Alm, J.; Cardona, V.; Caubet, J.C.; Gomes, E.; Jenmalm, M.C.; Lau, S.; Netterlid, E.; Schwarze, J.; et al. Vaccinarea si alergia: document de pozitie EAACI, aspecte practice. Pediatr. Alergie Imunol. 2017, 28, 628640. [CrossRef] [PubMed] Centre pentru Controlul Bolilor; Echipa de raspuns pentru prevenirea COVID-19. Reactii alergice, inclusiv anafilaxia dupa primirea Prima doza de vaccin Pzer-BioNTech COVID-19 Statele Unite, 1423 decembrie 2020. Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2021, 70, 4651. [CrossRef] [PubMed] London School of Hygiene and Tropical Medicine. Urmaritorul vaccinului COVID-19. Disponibil online: https://vac-lshtm.shinyapps.io/ ncov_vaccine_landscape/ (accesat pe 14 februarie 2021). Agentia Europeana a Medicamentului. Informatii despre produse medicale Cominarnaty. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf (accesat la 14 februarie 2021). Reactii alergice, inclusiv anafilaxie, dupa primirea primei doze de vaccin Moderna COVID-19 Statele Unite ale Americii, 21 decembrie 202010 ianuarie 2021. Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2021, 70, 125129. [CrossRef] [PubMed] GOV.UK. Vaccinul impotriva coronavirusuluiRezumatul raportarii cartonasului galbenReglementarea medicamentelor si a produselor medicale Agentie. Disponibil online: https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/ coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting (accesat pe 5 aprilie 2021). SAGEl; CARE. Foaia de parcurs pentru prioritizarea utilizarilor vaccinurilor COVID-19 in contextul aprovizionarii limitate. Disponibil online: https:// www.who.int/docs/default-source/immunization/sage/covid/sage-prioritization-roadmap-covid19-vaccines.pdf (accesat pe 15 februarie 2021). 6. 8. 7. 9. Hoffmann, H.J.; Santos, A.F.; Mayorga, C.; Nopp, A.; Eberlein, B.; Ferrer, M.; Rouzaire, P.; Ebo, D.G.; Sabato, V.; Sanz, M.L.; et al. Utilitatea clinica a testarii de activare a bazofilelor in diagnosticul si monitorizarea bolilor alergice. Alergie 2015, 70, 13931405. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 412 7 din 7 10. Ansotegui, I.J.; Melioli, G.; Canonica, G.W.; Caraballo, L.; Vila, E.; Ebisawa, M.; Passalacqua, G.; Savi, E.; Ebo, D.; Gomez, R.M.; et al. Diagnosticarea alergiilor IgE si alte teste relevante in alergie, un document de pozitie al Organizatiei Mondiale pentru Alergie. Lume Organul de alergie. J. 2020, 13, 100080. [CrossRef] [PubMed] 11. Chirumbolo, S. Test de activare a bazofilului pentru a optimiza diagnosticul efectelor adverse in urma imunizarii la vaccinuri. Iranul. J. Alergie Astm Immunol. 2013, 12, 196202. [PubMed] 12. Chirumbolo, S.; Vella, A.; Ortolani, R.; De Gironcoli, M.; Solero, P.; Tridente, G.; Bellavite, P. Raspunsul diferential al omului Markeri de activare a bazofilelor: o abordare multi-parametrica de citometrie in flux. Clin. Mol. Alergie 2008, 6, 12. [CrossRef] [PubMed] 13. Garvey, L.H.; Nasser, S. Anafilaxia primului vaccin COVID-19: este polietilenglicolul (PEG) vinovatul? Br. J. Anaesth. 2021, 126, e106e108. [CrossRef] [PubMed] 14. Brunton, L.; Hilal-Dandan, R.; Knollman, B. Goodman si Gilmans The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, ed. a 13-a; McGraw Hill 15. Invatamant superior: New York, NY, SUA, 2018. Shaker, M.S.; Wallace, D.V.; Golden, D.B.K.; Oppenheimer, J.; Bernstein, J.A.; Campbell, R.L.; Dinakar, C.; Ellis, A.; Greenhawt, M.; Khan, D.A.; et al. Anafilaxie - o actualizare a parametrilor de practica in 2020, o revizuire sistematica si o clasificare a recomandarilor, Analiza de evaluare, dezvoltare si evaluare (GRADE). J Alergie Clin. Imunol. 2020, 145, 10821123. [CrossRef] [PubMed] 16. Bruusgaard-Mouritsen, M.A.; Johansen, J.D.; Garvey, L.H. Manifestari clinice si impact asupra vietii de zi cu zi a alergiei la polieti- len glicol (PEG) la zece pacienti. Clin. Exp. Alergie 2021, 51, 463470. [CrossRef] [PubMed] 17. Vierme, M.; Bauer, A.; Wedi, B.; Treudler, R.; Pfuetzner, W.; Brockow, K.; Buhl, T.; Zuberbier, T.; Fluhr, J.; Wurpts, G.; et al. Practic Recomandari pentru evaluarea riscului alergologic al vaccinarii impotriva COVID-19 O declaratie armonizata a centrelor de alergie in Germania. Allergol. Selectati 2021, 5, 7276. [CrossRef] [PubMed] Stone, C.A., Jr.; Liu, Y.; Relling, M.V.; Krantz, M.S.; Pratt, A.L.; Abreo, A.; Hemler, J.A.; Phillips, E.J. Hipersensibilitate imediata la polietilenglicoli si polisorbati: mai frecvente decat am recunoscut. J. Alergie Clin. Imunol. Practica. 2019, 7, 15331540. [CrossRef] [PubMed] 18. 19. Kato, M.; Oiso, N.; Uchida, S.; Yanagihara, S.; Sano, H.; Tohda, Y.; Kawada, A. Urticaria indusa biologic datorata polisorbatului 20. J. Dermatol. 2019, 46, e230e232. [CrossRef] [PubMed] 20. Perino, E.; Freymond, N.; Devouassoux, G.; Nicolas, J.F.; Berard, F. anafilaxia recurenta indusa de Xolair prin sensibilizare la excipientul polisorbat. Ann. Alergie Astm Immunol. 2018, 120, 664666. [CrossRef] [PubMed] 21. Public Health Anglia. COVID-19: Cartea verde, capitolul 14a. Disponibil online: https://assets.publishing.service.gov. uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/978508/Green_book_chapter_16April2021.pdf (accesat pe 15 februarie 2021). 22. Muraro, A.; Roberts, G.; Vierme, M.; Bilo, M.B.; Brockow, K.; Fernandez Rivas, M.; Santos, A.F.; Zolkipli, Z.Q.; Bellou, A.; Beyer, K.; et al. Anafilaxia: Ghid de la Academia Europeana de Alergie si Imunologie Clinica. Alergie 2014, 69, 10261045. [CrossRef] 23. Bossuyt, X.; De Langhe, E.; Borghi, M.O.; Meroni, P.L. Intelegerea si interpretarea testelor de anticorpi antinucleari in sisteme sistemice 24. boli reumatismale. Nat. Rev. Rheumatol. 2020, 16, 715726. [CrossRef] [PubMed] Sekine, H.; Reilly, C.M.; Molano, I.D.; Garnier, G.; Circolo, A.; Ruiz, P.; Holers, V.M.; Boackle, S.A.; Gilkeson, G.S. Complement componenta C3 nu este necesara pentru exprimarea completa a glomerulonefritei complexului imun la soarecii MRL/lpr. J. Immunol. 2001, 166, 64446451. [CrossRef] Cercetare JAMA | Investigatie originala Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale Cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021 Isaac See, MD; John R. Su, MD, PhD, MPH; Allison Lale, MD, MPH; Emily Jane Woo, MD, MPH; Alice Y. Guh, MD, MPH; Tom T. Shimabukuro, MD, MPH, MBA; Michael B. Streiff, MD; Agam K. Rao, MD; Allison P. Wheeler, MD, MSCI; Suzanne F. Beavers, MD; Anna P. Durbin, MD; Kathryn Edwards, MD; Elaine Miller, RN, MPH; Theresa A. Harrington, MD, MPH&TM; Adamma Mba-Jonas, MD, MPH; Narayan Nair, MD; Duong T. Nguyen, DO; Kawsar R. Talaat, MD; Victor C. Urrutia, MD; Shannon C. Walker, MD; C. Buddy Creech, MD; Thomas A. Clark, MD, MPH; Frank DeStefano, MD, MPH; Karen R. Broder, MD Pagina editoriala 2445 IMPORTANTA Tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) cu trombocitopenie, o rara si stare grava, a fost descrisa in Europa dupa primirea ChAdOx1 nCoV-19 vaccin (Oxford/AstraZeneca), care utilizeaza un vector adenoviral cimpanzeu. Un mecanism similar cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina (HIT) a fost propusa. In SUA, vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19 (Janssen/Johnson & Johnson), care utilizeaza un om vector adenoviral, a primit autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) la 27 februarie 2021. 12 aprilie 2021, aproximativ 7 milioane de doze de vaccin Ad26.COV2.S au fost administrate in SUA, si 6 cazuri de CVST cu trombocitopenie au fost identificate printre primitori, rezultand intr-o pauza nationala temporara a vaccinarii cu acest produs pe 13 aprilie 2021. OBIECTIV A descrie rapoartele de CVST cu trombocitopenie dupa Ad26.COV2.S bon de vaccin. PROIECTARE, DECLARARE SI PARTICIPANTI Serii de cazuri de 12 pacienti din SUA cu CVST si trombocitopenie in urma utilizarii vaccinului Ad26.COV2.S in conformitate cu EUA raportata la Vaccin Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (VAERS) din 2 martie pana in 21 aprilie 2021 (cu urmarire raportat pana la 21 aprilie 2021). EXPUNERI Primirea vaccinului Ad26.COV2.S. REZULTATE SI MASURI PRINCIPALE Curs clinic, imagistica, teste de laborator si rezultate dupa diagnosticul CVST obtinut din rapoartele VAERS, revizuirea dosarelor medicale si discutii cu clinicienii. REZULTATE Varsta pacientilor a variat de la 18 la mai putin de 60 de ani; toate erau femei albe, raportate din 11 state. Sapte pacienti au avut cel putin 1 factor de risc CVST, inclusiv obezitate (n = 6), hipotiroidism (n = 1) si utilizarea contraceptivelor orale (n = 1); niciunul nu a documentat anterior heparina expunere. Timpul de la vaccinarea Ad26.COV2.S pana la aparitia simptomelor a variat intre 6 si 15 zile. Unsprezece pacienti s-au prezentat initial cu cefalee; 1 pacient a prezentat initial dureri de spate iar mai tarziu a dezvoltat dureri de cap. Din cei 12 pacienti cu CVST, 7 au avut si intracerebral hemoragie; 8 au avut tromboze non-CVST. Dupa diagnosticul de CVST, 6 pacienti au primit initial tratament cu heparina. Nadirul trombocitelor a variat de la 9 103/L la 127 103/L. Toti cei 11 pacienti au fost testati pentru anticorpul HIT heparina-factor 4 trombocitar prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) screening-ul a avut rezultate pozitive. Toti pacientii au fost internati (10 intr-o unitate de terapie intensiva [UTI]). Incepand cu 21 aprilie 2021, rezultatele au fost deces (n = 3), continuarea ingrijirii in UTI (n = 3), continuarea spitalizare non-UTI (n = 2) si externare la domiciliu (n = 4). CONCLUZII SI RELEVANTA Primele 12 cazuri din SUA de CVST cu trombocitopenie dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S reprezinta evenimente grave. Aceasta serie de cazuri poate informa clinic indrumari, deoarece vaccinarea Ad26.COV2.S se reia in SUA, precum si investigatiile asupra relatie potentiala intre vaccinul Ad26.COV2.S si CVST cu trombocitopenie. JAMA. 2021;325(24):2448-2456. doi:10.1001/jama.2021.7517 Publicat online 30 aprilie 2021. 2448 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Afilieri autori: Centre pentru Controlul si prevenirea bolilor Echipa de raspuns la COVID-19, Atlanta, Georgia (Vezi, Su, Lale, Guh, Shimabukuro, Rao, Castori, Miller, Harrington, Nguyen, Clark, DeStefano, Broder); Alimente si medicamente Administratie, Centrul de Biologie Evaluare si cercetare, Silver Spring, Maryland (Woo, Mba-Jonas, Nair); Universitatea Johns Hopkins, Baltimore, Maryland (Streiff, Durbin, Talaat, Urrutia); Universitatea Vanderbilt Centrul medical, Nashville, Tennessee (Wheeler, Edwards, Walker, Creech). Autor corespondent: Isaac See, MD, Centrele pentru Controlul Bolilor si Raspuns pentru prevenirea COVID-19 Echipa, 1600 Clifton Rd, HT 16-3, Atlanta, GA 30329 (isee@cdc.gov). (Retiparit) jama.com Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Cercetare de investigatie originala La 27 februarie 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru doza unica Janssen/Johnson & Vaccinul Johnson COVID-19 (Ad26.COV2.S), o replicare- vaccin vector incompetent adenovirus uman 26.1 Din aprilie 12, 2021, aproximativ 7 milioane de doze din acest vaccin au fost administrate la nivel national.2,3 La 18 martie 2021, Agentia Europeana a Medicamentului a constatari anuntate ale unei tromboze rare cu trombocitopi sindromul nia (TTS) dupa primirea ChAdOx1 nCoV-19 vaccin (Vaxzevria, Oxford/AstraZeneca), care utilizeaza un vector adenovirus al cimpanzeului cu deficit de replicare binat.4-6 Tromboza sinusului venos cerebral (CVST), o rara si grava a fost observata in 72% dintre aceste rapoarte initiale TTS. Un mecanism asemanator tromului autoimun indus de heparina bocitopenie (HIT),8 in care anticorpii de activare a trombocitelor de- velop in absenta expunerii la heparina, a fost propus pentru a explica aparitia CVST cu trombocitopenie af- vaccinare ter ChAdOx1 nCoV-19.9-11 Un caz de CVST cu trombocitopenie la un pacient de sex masculin a fost raportat in timpul studiului clinic de faza 3 al Vaccin Ad26.COV2.S.12 Sase cazuri de CVST cu trombocito- penie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S au fost raportate prin intermediul Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS) catre Cen- pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) si FDA din aprilie 12, 2021; au fost publicate informatii despre 1 caz.13 La 13 aprilie, CDC si FDA au recomandat o pauza in utilizarea Ad26.COV2.S vaccin.2,14 Pana la 21 aprilie, 6 cazuri suplimentare de CVST cu trombocitopenie si urmaresc 3 cazuri de TTS non-CVST administrarea vaccinului Ad26.COV2.S au fost raportate VAERS.15 Pe 23 aprilie, dupa revizuirea datelor privind cazurile de TTS, dupa autorizare Ad26.COV2.S vaccinare, CDCs Advi- regretat Comitetul pentru Practici de Imunizare (ACIP) a reafirmat recomandarea sa intermediara de utilizare a vaccinului Ad26.COV2.S cine la toate persoanele cu varsta de 18 ani sau mai mult din SUA.16 Scopul acestei serii de cazuri a fost de a descrie aspectul clinic si detalii de laborator ale primelor 12 cazuri post-EUA din SUA de CVST cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S raportat la VAERS. Metode VAERS este supravegherea pasiva din SUA (raportare spontana) sistem pentru evenimente adverse dupa imunizare si este in comun administrat de CDC si FDA. Aceasta investigatie a fost con- conducte ca parte a activitatilor de rutina ale VAERS si ale Proiectul Clinical Immunization Safety Assessment (CISA).17 Activitatile de consultanta clinica VAERS si CISA sunt de lunga durata programe de supraveghere realizate in scopuri de sanatate publica. CDC nu considera ca acestea sunt activitati de cercetare. The activitatile de aici au fost confirmate a fi necercetare in cadrul Regula comuna in conformitate cu procedurile institutionale si, prin urmare, nu au fost supuse comisiei de revizuire institutionala cerinte. Consimtamantul informat nu a fost obtinut pentru aceasta utilizarea secundara a informatiilor existente (a se vedea, de exemplu, 45 CFR 46.102(I)(2), 21 CFR 56; 42 USC 241(d); 5 USC 552a; 44 USC 3501 si urmatoarele). Puncte cheie Intrebare Care au fost caracteristicile clinice ale primului SUA pacientii raportati ca au tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) cu trombocitopenie dupa primirea Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) Vaccin COVID-19? Constatari In aceasta serie de cazuri de 12 pacienti, toti erau femei, mai tanar de 60 de ani si a avut debutul simptomelor de la 6 pana la 15 zile dupa vaccinare care necesita spitalizare. Din 11 pacienti cu imunosorbent legat de enzima factor 4 heparina-trombocite test (ELISA) anticorp de trombocitopenie indusa de heparina (HIT). rezultatele testelor, toate au fost pozitive. La ultima urmarire, rezultatele au fost deces (n = 3), terapie intensiva (UTI) (n = 3), non-UTI spitalizare (n = 2) si externare la domiciliu (n = 4). Semnificatie Aceasta serie de cazuri poate informa indrumarile clinice si investigatii asupra relatiei potentiale dintre Vaccin Ad26.COV2.S si CVST cu trombocitopenie. VAERS accepta rapoarte de la medici, producatorii de vaccinuri turisti si public, indiferent de gravitatea clinica a evenimentului sau determinarea cauzalitatii. Medicii de la FDA au identificat re- porturi primite de VAERS care descriu cazuri de CVST cu trom- bocitopenie prin revizuirea manuala a tuturor rapoartelor grave. CDC si FDA a primit, de asemenea, notificare prin contact direct de la medici si functionari din domeniul sanatatii publice; aceste rapoarte au fost in cele din urma, capturat si in VAERS. In plus, CDC si FDA anchetatorii au cautat textul simptomelor si au efectuat auto- cautari de codificare asociate. Rapoarte din SUA de CVST cu tromboci- topenia in baza de date VAERS din 2 martie pana in 21 aprilie, 2021, in urma primirii vaccinului post-EUA Ad26.COV2.S au fost inclus. Confirmarea diagnosticului de CVST cu trombo- citopenie, precum si semne, simptome, teste de diagnosticare rezultatele si rezultatele cazurilor raportate au fost obtinute prin revizuirea dosarelor medicale sau discutii cu clinicienii tratati. Factorii de risc CVST au fost definiti asa cum este descris intr-o revizuire.7 Caz informatiile au fost, de asemenea, revizuite cu investigatorii medici din Proiectul CISA al CDC, inclusiv specialisti in boli infectioase facilitati, neurologie si hematologie. Au fost analizate si cazuri pentru a determina daca au satisfacut interimatul Brighton Collaboration definitia de caz 9.2 pentru TTS, care include un nou debut bocitopenie (numar de trombocite <150 103/L) fara dovezi de aglomerare trombocitara, tromboza venoasa sau arteriala si ab- sens de expunere prealabila la heparina.18 Pentru a proteja confidentialitatea pacientului, varsta este raportata in 2 categorii: 18 la 39 de ani sau 40 la 59 de ani. Cursa a fost remarcata din cauza COVID-19 a fost documentat ca afecteaza in mod disproportionat rasiul/etnicul grupuri minoritare.19 Rasa a fost clasificata ca alba, neagra, asiatica, sau toate celelalte curse si determinate pe baza revizuirii dosarului medical de catre extractorul CDC sau din cursa raportata in raportul VAERS. De asemenea, au fost colectate date despre etnia hispanica. Rezultate Au fost raportate 12 cazuri de CVST cu trombocitopenie in perioada 2 martie - 21 aprilie 2021, dupa primirea documentului Vaccin Ad26.COV2.S (Tabelul 1), care se administreaza ca a o singura doza. Ultima data de urmarire pentru rezultatele pacientului si jama.com (Retiparit) JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 2449 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S o N o N o N o N s e Y o N o N o N s e Y o N o N s e Y r A l u g u j l A n r e t n i t h g i r , T V D y t i m e r t X e r e w o l l A r e t A l i B s i s o b m o r h t n i e v c i t A p e h t h g i r , n i e v c i n e l p s , s i s o b m o r h t b o e d u c n l i s r o t c A f k s i r T S V C b . 1 2 0 2 , 1 2 l i r p A f o s A A t A D A 2450 JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Cercetare de investigatie originala Cutie. Prezentari clinice care au condus la diagnosticul initial 6 Pacienti cu tromboza de sinus venos cerebral si Trombocitopenie in urma primirii autorizatiei de urgenta a vaccinului Ad26.COV2.SSUA, 2021 Cazul 1 (Varsta 40 ani) La sase zile dupa vaccinare, pacientul a dezvoltat letargie. La opt zile dupa vaccinare, a inceput sa aiba o durere usoara de cap, care a devenit persistenta. La unsprezece zile dupa vaccinare, durerea ei de cap s-a agravat si ea a dezvoltat uscaciune uscata cu slabiciune din partea stanga. A fost transportata de serviciile medicale de urgenta la local spital unde numarul ei de trombocite a fost de 43 103/L si CT a capul a relevat o hemoragie temporoparietala dreapta mare. Pe parcursul transferati la un nivel superior de ingrijire in aceeasi zi, paramedicii a observat ca pupila ei dreapta a devenit dilatata si fixata. La sosire, Angiografia CT a capului si gatului identificat transversal drept si trombozele sinusului sigmoid. Cazul 2 (varsta 18-39 ani) La noua zile dupa vaccinare, pacientul a dezvoltat o persistenta durere de cap. vorbitor. La cincisprezece zile dupa vaccinare, a inceput sa aiba dificultati La saisprezece zile dupa vaccinare, a avut o durere puternica de cap asociat cu greata si dificultati crescute de vorbire. In UR, o tomografie computerizata a capului a aratat o hemoragie a lobului temporal stang si suspecteaza tromboza sinusala subiacenta. La transfer la un spital tertiar in aceeasi zi, numarul de trombocite a fost de 78 103/L si venograma CT a identificat tromboze in sinusul drept, confluenta sinusurilor, sinusul transvers stang, sinusul sigmoid stang, si vena jugulara interna intracraniana stanga. Cazul 3 (varsta 18-39 ani) La o zi dupa vaccinare, pacientul a facut febra tranzitorie. La aproximativ 8 zile de la vaccinare, ea a dezvoltat a dureri de cap si greata, care s-au rezolvat si ele. La aproximativ 11 zile dupa vaccinare, dureri de cap, greata si febra a recidivat, insotita de varsaturi. Pentru urmatoarele 4 zile, simptomele au continuat intermitent. La saptesprezece zile dupa vaccinare, ea a dezvoltat o schimbare in afecteaza, varsaturi si modificarea vorbirii. A fost dusa la urgenta, unde s-au notat deviatia privirii stangi si slabiciunea din stanga iar numarul ei de trombocite a fost de 18 103/L. A avut o criza in ED. Angiografia CT a capului si gatului si rezonanta magnetica imagistica si venograma creierului au evidentiat un lob frontal drept hemoragie, posibila hemoragie subarahnoidiana dreapta si dreapta tromboza venei sinusului sagital superior. Cazul 4 (varsta 18-39 ani) La opt zile dupa vaccinare, pacientul a facut frisoane si mialgii. La noua zile dupa vaccinare, a facut febra (temperatura pana la 38,0 C) si o cefalee posterioara severa care a progresat in partea dreapta a capului ei. Durerea de cap a crescut in severitate in urmatoarele 3 zile si a fost asociata cu greata si varsaturi. La douasprezece zile dupa vaccinare, a fost evaluata in UR si descarcat cu un produs fara prescriptie medicala care contine aspirina, acetaminofen si cofeina administrate pentru tratamentul unei posibile migrena. A existat o oarecare ameliorare a simptomelor ei. La paisprezece zile dupa vaccinare, a facut dureri abdominale cu balonare severa si temperatura maxima de 38,1 C. Cutie. (continuare) La saisprezece zile dupa vaccinare, ea s-a intors la urgenta pentru evaluarea durerii abdominale si a recidivei acesteia durere de cap. O ecografie a abdomenului a evidentiat o vena porta tromboza. Angiografia CT a toracelui a aratat un drept embolie pulmonara. S-a dezvaluit o venograma cu rezonanta magnetica o tromboza transversala dreapta si a sinusului sigmoid. Avea si ea un numar de trombocite de 127 103/L. Cazul 5 (varsta 18-39 ani) La scurt timp dupa vaccinare, pacientul a dezvoltat un singur episod febril autolimitat. La aproximativ 6 zile de la vaccinare, a facut febra, rigiditate, dificultati de respiratie, dureri de maxilare si cefalee. Testare la un ED nu a identificat o etiologie specifica; i s-a prescris azitromicina. Febra, rigiditatea si dificultatile de respiratie s-au rezolvat, dar durerile de cap asociate cu modificari vizuale au continuat. La aproximativ 16 zile de la vaccinare, ea a dezvoltat echimoze, petesii periorbitale si ale extremitatilor inferioare, bilaterale durere la nivelul extremitatilor inferioare si umflarea extremitatii inferioare drepte si scurtarea intermitenta a respiratiei. S-a prezentat la un ambulator facilitate pentru ingrijire. O ecografie a evidentiat o extremitate inferioara dreapta tromboza venoasa profunda si i s-a prescris dabigatran (un inhibitor direct al trombinei). Nu a fost inregistrat un numar de trombocite. La saptesprezece zile dupa vaccinare, si-a pierdut cunostinta si a fost transportat la UR; avea un numar de trombocite de 10 103/L. Imagistica prin rezonanta magnetica a creierului a fost dezvaluita tromboza venoasa a sinusului transvers drept si interna dreapta tromboza venei jugulare. Cazul 6 (Varsta 40 ani) La aproximativ 13 zile de la vaccinare, pacientul a dezvoltat dureri de spate si stare de rau. In urmatoarele 2 zile, ea a observat neex- vanatai clare la antebratul drept si dureri abdominale. La cincisprezece zile dupa vaccinare, numarul ei de trombocite a fost de 13 103/L la o vizita in ambulatoriu si a fost indrumata la urgenta, unde an ecografia abdomenului a evidentiat tromboza de vena porta cu hemoragie usoara retroperitoneala, intraperitoneala si pelviana. Ecografia extremitatilor inferioare a evidentiat tromboza venoasa profunda a venele tibiale si peroneale posterioare drepte. La saptesprezece zile dupa vaccinare, ea a raportat o durere de cap in zona occipitala posterioara si greata usoara; CT a capului a aratat tromboza sinusului transversal drept si a sinusului drept; cativa zile mai tarziu, pe CT a capului a fost observata hemoragia intracraniana. Abrevieri: CT, tomografie computerizata; Urgente, departamentul de urgente. numarul de trombocite a pacientilor a fost 21 aprilie 2021. A existat 1 suplimentar raportul national al unui pacient spitalizat pentru pneumo- nia dupa vaccinarea Ad26.COV2.S urmata de o spitalizare tie cu CVST si pneumonie; deoarece tromboza este cunoscuta complicatie a COVID-19,12 acest pacient nu este inclus in aceasta raport de serie de cazuri. Primele 6 cazuri de CVST si trombocitopenie care au condus pana la pauza in vaccinarea Ad26.COV2.S toate au avut loc la femei mai mic de 60 de ani; toate, cu exceptia unuia, prezentau initial cu cap- durere. Prezentarile clinice initiale pentru aceste prime 6 US raportate cazurile sunt furnizate in cutie. (continuare) Rezumatul datelor privind cazurile clinice si rezultatele celor 12 cazuri In urma identificarii primelor 6 cazuri de CVST cu trombocitopenie, au fost identificate inca 6 cazuri. Char- caracteristicile acestor 12 cazuri sunt descrise mai jos. Zece au intalnit jama.com (Retiparit) JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 2451 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Tabelul 2. Teste HIT imunologice si functionale Test Scop Metoda Heparina-factor trombocitar 4 (PF4) imunosorbent legat de enzime test (ELISA) Testul imunologic HIT ca masoara cantitatea de HIT anticorpi directionati impotriva PF4 (detecteaza functionale si anticorpi nefunctionali) Serul pacientului este adaugat pe o placa de microtitrare acoperita cu PF4 (sau complex heparina-PF4) IgG secundara anti-umana legata de alcalin-fosfataza se adauga anticorpi si se incubeaza cu probele de testat Dupa spalare se adauga un substrat colorimetric si densitatea optica a produsului colorat se masoara dupa a Incubare de 30 de minute Testul de eliberare a serotoninei (SRA) Latex imunoturbidimetric test (LIA) Testul expresiei p-selectinei (MAZARE) Testul HIT functional ca masoara eliberarea serotoninei din granule dense in trombocite ca a marker pentru activarea trombocitelor in prezenta inalte si scazute doze de heparina Serul pacientului este adaugat la trombocitele donatoare marcate cu 14C-serotonina in prezenta de nivel scazut (0,1 U/mL) si ridicat (100 U/mL) concentratii de heparina (si in unele laboratoare de referinta specializate, control tampon) Activarea trombocitelor este determinata de cantitatea de 14C-serotonina eliberata in supernatantul de reactie HIT imunologic functional test care detecteaza prezenta de anticorpi PF4 HIT pe baza capacitatea lor de a competitiv inhiba aglutinarea HIT-like anticorpii monoclonali legati de particule de latex Testul HIT functional ca masoara suprafata trombocitelor expresia p-selectinei ca a marker al activarii trombocitelor in prezenta si absenta heparina in doza mare Plasma pacientului este adaugata la particulele de latex acoperite cu un anticorp monoclonal asemanator HIT si molecule PF4 conjugat cu marker fluorescent Cu plasma negativa (cele fara anticorpi HIT), cel particule de latex/anticorp monoclonal si molecule PF4 aglutinat, care va creste fluorescenta detectabila Plasma pozitiva va concura cu latexul/monoclonalul particulele de anticorpi conducand la mai putina aglutinare si mai mici fluorescenta Serul pacientului este incubat cu trombocite pretratate cu PF4 purificat din trombocitele donatoare normale mare (100 U/mL) concentratia de heparina Activarea trombocitelor este determinata prin masurarea prezenta p-selectinei (CD62p) prin citometrie in flux Abreviere: HIT, trombocitopenie indusa de heparina. Gama de referinta Valorile densitatii optice 0-0,499 (de notat, fiecare unitate intreaga crestere este egala cu o crestere de 10 ori in intensitatea semnalului) <20% activare trombocitara diferenta dintre scazut si concentratii mari de heparina Solutia tampon nu este in general testat; daca se realizeaza, va exista sa nu fie semnificativa serotonina eliberare in tampon pentru HIT clasic 1,0 U/ml Eliberare procentuala cu PF4 vs PF4 + heparina in doza mare, raportata ca pozitiv, negativ sau limita definitie de caz interimara (versiunea 9.2), conform Brighton Colaborare pentru TTS (2 nu au avut dovezi de revizuire a a frotiu periferic pentru a exclude aglomerarea trombocitelor); toate aveau radio- dovezi grafice ale CVST care indeplinesc criteriile de nivelul 1, indicand cel mai inalt nivel de certitudine. O descriere a testelor selectate utilizate in diagnosticul HIT este inclusa in tabelul 2. Din cei 12 pacienti cu CVST si trombocitopenie re- portat la VAERS incepand cu 21 aprilie 2021, varstele pacientilor variau de la 18 pana la mai putin de 60 de ani, toate erau femei albe si etnia a fost raportata ca non-hispanica pentru 11 si necunoscuta pentru 1 (Tabelul 1). Unsprezece femei aveau mai putin de 50 de ani. Re- porturile proveneau din 11 state. Intervalul median de la vaccinare- Timpul pana la debutul simptomelor a fost de 8 zile (interval, 6-15 zile). eu- intervalul zilnic de la vaccinare pana la spitalizare a fost de 16 zile (interval, 10-25 zile). Timpul mediu de la debutul simptomelor pana la spital Pitalizarea a fost de 7 zile (interval, 2-13 zile). Cel putin 1 factor de risc pentru CVST a fost identificat la 7 pacienti: obezitate (n = 6; intervalul indicelui de masa corporala, 30,9-39,9 [calculat ca greutate in kilograme impartita la inaltimea in metri patrat]), hipotiroidism (n = 1) si utilizarea contraceptiei orale combinate tive (n = 1). Niciuna dintre paciente nu a fost insarcinata sau in varsta de 12 ani saptamani postpartum, a avut o tromboza anterioara, o problema personala sau familiala. istoric de trombofilie sau expunere anterioara documentata la heparina. In plus fata de CVST, 7 pacienti prezentau hemoragie intracerebrala. rage si 8 au avut tromboze non-CVST (Tabelul 1). trombocite nadirile au variat de la 9 103/L la 127 103/L (Tabelul 3). Valorile D-dimerului sau fibrinogenului au fost anormale la toti pacientii. Rezultatele ELISA cu anticorp HIT factor 4 heparina-trombocite (PF4). au fost pozitive la 11 pacienti; 1 nu a fost testat. Dintre cele 11 pacientii cu rezultate pozitive la anticorpi PF4 HIT ELISA, func- Rezultatele anticorpilor HIT trombocitar au fost urmatoarele: 1 pozitiv (atat testul de eliberare a serotoninei, cat si testul P-selectinei); 8 negative- tive (doar 6 teste de eliberare a serotoninei, 2 ambele eliberare de serotonina test si test imunoturbidimetric latex); si 2 fara testarea raportata. Au fost efectuate teste suplimentare de trombofilie. canalizat la 11 pacienti si a fost negativ (Tabelul 4), inclusiv teste pentru sindromul de anticorpi antifosfolipidici folosind 1 sau mai multe teste (anticorpi anticardiolipina, 2 glicoproteina 1 anticorpi si anticoagulant lupus). Un pacient a raportat un istoric de infectie cu SARS-CoV-2 ap- cu aproximativ 4 luni inainte de vaccinare; la acel pacient, Testarea virala SARS-CoV-2 si serologia nu au fost efectuate in timpul ing admiterea pentru CVST. Pentru ceilalti 11 pacienti, 10 au avut rezultate negative de amplificare a acidului nucleic SARS-CoV-2 in timpul internarea lor in spital; 1 a avut un SARS-CoV-2 negativ si- rezultatul testului tigen. Pentru acesti 11 pacienti fara un istoric raportat In cazul SARS-CoV-2, rezultatele testelor serologice au fost urmatoarele: 4 pacienti au fost testati negativ si 7 nu au fost testati (Tabelul 3). Toti pacientii au fost internati in spital si 10 au fost internati intr-un unitatea de terapie intensiva (UTI). Sase pacienti au primit initial hepa- rin pentru tromboze, toate internate initial la spital dupa inainte de notificarea publica a evenimentelor CVST si trombocitopenie (13 aprilie 2021) 2,14; toate au fost ulterior modificate intr-un non- anticoagulant heparinic. Doi pacienti nu au primit anti- agulare. Patru pacienti au primit anticoagulante fara heparina initial pentru tratamentul CVST (argatroban, n = 2; bivalirudin, n = 2). Pe langa anticoagulare, 7 pacienti au primit imunoglobulina intravenoasa (IVIG) si 3 dintre acestea, de asemenea, re- corticosteroizi sistemici primiti; 4 au avut transfuzii de trombocite. La momentul ultimei urmariri, rezultatele pacientului au fost deces (n = 3), continuarea ingrijirii in UTI (n = 3), continuarea non-UTI spitalizare (n = 2) si externare la domiciliu (n = 4). Dintre cele 9 2452 JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Cercetare de investigatie originala 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tabelul 3. Rezultatele testelor hematologice si SARS-CoV-2 pentru primii 12 pacienti cu tromboza a sinusului venos cerebral si trombocitopenie In urma primirii autorizatiei de urgenta a vaccinului Ad26.COV2.SSUA, 2021a Rabdator Nu. trombocite nadir, 103/Lb 12 Fibrinogen nadir, mg/dLb 93 Initiala SARS-CoV-2 aPTT, s Serologie Analiza virala Nu sa terminat Negativ (PCR) Heparina-PF4 test ELISA (densitatea optica)b,c Nu sa terminat trombocite functionale rezultatele testelor de testarec Nu sa terminat D-dimer varf, g/mLb >20,0 1.1 112.07 8.46 5.45 7.05 7,84 6.7 >4 13.47 41,71 45,57 166 82 240 141 59 77 239 332 128 206 149 69 18 127 10 13 64 90 15 9 102 20 INR 1.4 1.2 1.5 1.1 1.1 1.3 1.2 0,9 1.1 1.2 1.2 f 31 22.3 31.1 31.2 18.1 34.5 e 28 26.9 24.1 30.2 Nucleocapsid anticorp negativ Nu sa terminat Nu sa terminat Anticorp negativizat Anticorp de varf negativ Nu sa terminat Nu sa terminat Nucleocapsid anticorp negativ Nu sa terminat Nu sa terminat Negativ (PCR) Pozitiv (1,2) SRA negativ Negativ (PCR) Pozitiv (2,7) Negativ (PCR) Pozitiv (3,0) Negativ (PCR) Pozitiv (1,6) Negativ (PCR) Pozitiv (3,2) SRA negativ SRA negativ SRA negativ SRA negativ, negativ LIA Nu sa terminat Pozitiv (1,4) Nu sa terminat Negativ (antigen) Pozitiv (2,3) Negativ (PCR) Pozitiv (2,5) SRA negativ SRA negativ Negativ (PCR) Pozitiv (2,2) Nu sa terminat Negativ (PCR) Pozitiv (2,6) 26.4 Nu sa terminat Negativ (PCR) Pozitiv (2,1) SRA negativ, negativ LIA SRA si PEA pozitive, negativ LIA Abrevieri: aPTT, timp de tromboplastina partiala activata; CVST, cerebral tromboza sinusurilor venoase; TVP, tromboza venoasa profunda; ELISA, legat de enzime test imunosorbent; INR, raport international normalizat; LIA, latex test imunoturbidimetric; PCR, reactie in lant a polimerazei; PEA, P-selectina testarea expresiei; PF4, factor trombocitar 4; SRA, test de eliberare a serotoninei. Factori de conversie: Pentru a converti numarul de trombocite in celule/L, inmultiti valorile pana la 1000. a Datele sunt din 21 aprilie 2021. Niciun pacient nu a primit heparina inainte de detectare de trombocitopenie. b Domeniul de referinta poate varia in functie de laborator; intervalele reprezentative includ urmatoarele: D-dimer, <0,5 g/mL; fibrinogen, 200-400 mg/dL; heparina-PF4 densitate optica ELISA, 0-0,499 (fiecare unitate intreaga este egala cu o crestere de 10 ori in intensitatea semnalului); trombocite, 150- 450 103/L. c Consultati Tabelul 2 pentru mai multe detalii. d Nu au fost disponibile informatii pentru a distinge daca antinucleocapsid sau Au fost evaluati anticorpii anti-spike SARS-CoV-2. e Valoarea initiala a PTT la acest pacient a fost obtinuta atunci cand pacientul a facut-o deja a primit anticoagulare. a primit anticoagulare. f Valoarea INR initiala la acest pacient a fost obtinuta atunci cand pacientul a avut deja Tabelul 4. Rezultatele testarii selectate pentru starile hipercoagulabile la 12 pacienti initiali cu tromboza sinusului venos cerebral si trombocitopenie In urma primirii autorizatiei de urgenta a vaccinului Ad26.COV2.SSUA, 2021a Testarea anticorpilor antifosfolipidici Rabdator Nu. Anticorp anticardiolipina Anticorp 2 glicoproteina 1 Testul anticoagulant lupus Homocisteina nivel Antitrombina activitate IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM slab pozitiv (17,9 mg/dL), IgGb negativ IgM nedeterminat (16,0 mg/dL), IgGc negativ IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM slab pozitiv (15,3 mg/dL), IgGb negativ IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG dRVVT negativ dRVVT negativ dRVVT negativ Normal Normal Normal dRVVT negativ Normal dRVVT negativ dRVVT negativ dRVVT 86 (45 secunde)d confirmare hex in asteptare IgM negative, IgG IgM negative, IgG dRVVT negativ IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG IgM negative, IgG Raportul RVVT negativ Raportul RVVT negativ Normal Normal Normal Normal Normal Normal Abrevieri: dRVVT, timp de venin de vipera Russell diluat. Celulele goale indica asta testarea nu a fost gasita in fisele medicale. a Testarea suplimentara efectuata la cel putin 1 pacient include pentru proteina C si activitate proteina S, anticorpi antinucleari, citometrie in flux pentru paroxism hemoglobinurie nocturna, electroforeza a proteinelor serice si heparinaza testare; toate rezultatele au fost normale. Testarea pentru cauzele mostenite selectate ale hipercoagulabilitatea a fost negativa la toti pacientii pentru care au fost disponibile rezultate. b Interval de referinta: <15,0 mg/dL = negativ, 15,0-39,9 mg/dL = slab pozitiv. c Interval de referinta in unitati IgM fosfolipide (MPL): 0-12 = negativ, 13-19 = nedeterminat, 20-80 = scazut pana la moderat pozitiv, si (cid:2)81 = pozitiv ridicat. d Pacientul primea anticoagulare, deci valoarea crescuta nu este considerat anormal. jama.com (Retiparit) JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 2453 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S pacientii care erau inca in viata la ultima urmarire, 6 aveau trombocite numarati in intervalul normal (150 103/L pana la 450 103/L); toate a avut ultimul numar cunoscut de trombocite mai mare de 100 103/L. Dintre pacientii care au decedat, toti aveau hematii intraparenchimatoase orragie si dovezi ale efectului de masa asupra con- conducta in sectia de urgenta. Doi erau obezi; nici unul a avut alti factori de risc CVST. Timpul mediu de la admitere pana la moartea a fost de 1 zi (interval, 1-2 zile). Pe langa UTI de sprijin ingrijire, 1 a primit argatroban si IgIV; celelalte 2 nu au re- primiti anticoagulare sau IgIV inainte de a muri. Cazuri suplimentare CVST Din 21 aprilie 2021, 2 rapoarte suplimentare din SUA catre VAERS de CVST cu trombocitopenie in urma administrarii de Ad26.COV2.S au fost confirmate incepand cu 25 aprilie. Unul este barbat mai mic de 40 de ani; cealalta este o femeie cu varsta cuprinsa intre 40 de ani si 59 de ani. Ancheta este in curs. Discutie Aceasta serie de cazuri descrie primele 12 cazuri raportate de CVST cu trombocitopenie in urma vaccinarii Ad26.COV2.S in Statele Unite ale Americii. In multe privinte, prezentarea clinica si caracteristicile de laborator au fost similare cu cele observate in Europa dupa Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, un alt vector adenoviral Vaccin COVID-19.9-11 Similar cu cazurile europene de CVST descrise initial cu trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19- Cazurile din SUA ale acestei afectiuni au aparut, de asemenea, in principal in femeile cu varsta sub 40 de ani si la pacientii fara diagnostic trombofilie nasala.9,11 Pacientii europeni au avut o me- Numarul nadir al trombocitelor este de 19 103/L9,10 (pacientii din SUA au fost de asemenea, 19 103/L), iar mai multe aveau trombi de vase mari non-CVST bosis (30% din cazurile de CVST raportate initial dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCoV-199-11 vs 75% dupa Ad26.COV2.S vaccinare).9-11 In cazurile europene de CVST cu trom- bocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19, 50% din pacientii au murit,9-11 comparativ cu 25% dintre pacientii din SUA care au avut CVST cu trombocitopenie. Similar cu cazurile TTS (inclusiv CVST) descrise in Europa dupa primirea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, SUA cazurile de CVST cu trombocitopenie au avut, de asemenea, hepatite pozitive. teste ELISA cu anticorpi HIT arin-PF4 in absenta ex- dozarea la heparina, asa cum s-ar vedea in HIT autoimuna.8 Cum- vreodata, in rapoartele initiale europene CVST, 88% dintre pacienti testat cu testele de anticorpi HIT trombocitari functionali au avut pozitii rezultate tive9-11; in contrast, testul de anticorpi HIT trombocitar functional rezultatele au fost pozitive in doar 1/9 (11%) dintre cazurile din SUA cu re- sulturi disponibile. ELISA cu heparina-PF4 detecteaza prezenta anti- anticorpi PF4; testele de anticorpi HIT trombocitari functionali de- determinati masura in care acesti anticorpi activeaza trombocitele in prezenta heparinei conducand la agregare.20 Testele de anticorpi HIT trombocitari functionali au specificatii mai mari. fiabilitate decat heparina-PF4 ELISA si sunt de obicei pozitive in pacienti cu ELISA puternic pozitiv (de exemplu, densitate optica >1). Din acest motiv, anticorpul HIT trombocitar functional ca- spune sunt in general considerate a fi testul standard de criteriu pentru verificarea HIT clasica si autoimuna.20 In schimb, utilitatea acestor teste trombocitelor functionale pentru confirmarea TTS este neclar. Este posibil, avand in vedere scenariul clinic al acestor pa- pacienti, ca rezultatele testelor functionale negative ale trombocitelor pot reprezinta fals negative. Lipsa standardizarii in func- testele de anticorpi HIT plachetar pot duce la diferente in rezultate de catre diferite laboratoare.21,22 De exemplu, in ini- studii europene importante, anticorpul functional HIT trombocitar spune ca a inclus utilizarea unui tampon salin,9-11 care nu este deloc modalitati incluse la evaluarea pentru HIT clasic.8 European studiile nu au folosit nici testul de eliberare a serotoninei care a fost cel mai frecvent utilizat in cazurile din SUA.9-11 Poate fi important sa notifice laboratoarele de testare ca TTS postvaccinare este in curs evaluate, astfel incat metodele de testare sa poata fi ajustate daca este necesar.8 Avand in vedere ca numarul de cazuri de CVST cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S in SUA este inca mica, ob- avand informatii suplimentare despre HIT trombocitar functional Rezultatele testului de anticorpi ar putea ajuta la investigarea mecanismul CVST si trombocitopenia care urmeaza Vaccinarea Ad26.COV2.S. Rezultatele descrise in aceasta investigatie din SUA sugereaza ca CVST cu trombocitopenie dupa vaccinul Ad26.COV2.S natiunea este un sindrom rar cu sincronizare care pare sa se grupeze aproximativ 1 pana la 2 saptamani dupa vaccinare. Cel biologic mecanism pentru acest nou sindrom de CVST cu tromboci- topenia (si alte tipuri de TTS) este o zona activa de investigare. tie la nivel global. FDA a declarat ca o relatie cauzala este intre vaccinul Ad26.COV2.S si TTS este plauzibil si are si-a actualizat EUA cu un avertisment despre evenimente rare de coagulare ter Ad26.COV2.S vaccinare, in primul rand in randul femeilor in varsta 18 pana la 49 de ani.23 Cursul clinic si testul de laborator re- rezultatele sugereaza ca patogeneza TTS poate fi similara cu HIT autoimuna. HIT autoimuna este considerata a fi declansatoare. generata de formarea de anticorpi directionati impotriva PF4, a constituent al granulelor alfa trombocitelor eliberate in timpul placii. lasa activarea. Spre deosebire de HIT clasic in care exogene heparina declanseaza formarea de anticorpi, in HIT autoimuna, an polianion endogen, cum ar fi polifosfatii si condroi- sulfatul de staniu declanseaza formarea anticorpilor PF4.24 Cu toate acestea, in timp ce s-a propus ca o componenta a vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ar putea lua locul heparinei sau un polianion endogen9, mecanismul precis al TTS in legatura cu COVID-19, vaccinarea nu a fost inca stabilita lished. Comitetul consultativ global pentru siguranta vaccinurilor (GACS) a declarat ca este legat de un mecanism specific platformei la vaccinurile cu vectori adenovirus nu pot fi excluse.5 Al- desi vaccinul Ad26.COV2.S si vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ambele folosesc un vector adenoviral, vectorii virali sunt diferiti. ferent (om vs cimpanzeu).25 CVST si trombocitopenie in urma infectiei cu SARS-CoV-2 a fost raportata cel putin in 2 cazuri26; Testarea HIT nu a fost facuta in aceste cazuri. Din aprilie 21, 2021, nu exista raportari de CVST cu trombocitopenie. au fost raportate vaccinuri autorizate ARNm COVID-19 catre VAERS si confirmat. Aceste descoperiri au importanta sanatatea clinica si publica implicatii. CDC si-a actualizat consideratia clinica intermediara actiuni pentru utilizarea vaccinurilor autorizate impotriva COVID-19 pentru a indica acest lucru femeile cu varsta cuprinsa intre 18 si 49 de ani ar trebui sa fie constiente de cresterea 2454 JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Cercetare de investigatie originala riscul de TTS dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S.27 Pre- ponderea pacientilor cu teste ELISA heparina-PF4 pozitive sprijina recomandarile din Reteaua de alerte de sanatate a CDC- lucreaza pentru a evita heparina atunci cand se suspecteaza TTS si la puternic luati in considerare anticoagularea cu un agent nonheparinic.2 Clini- medicii ar trebui sa se consulte cu un hematolog atunci cand gestioneaza pacientii cu TTS si raporteaza astfel de cazuri la VAERS.2,23,27 The Societatea Americana de Hematologie a postat clinici suplimentare informatii si resurse medicale pentru clinicienii care ingrijesc pa- pacienti cu TTS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S.28 Cu exceptia constatarilor hematologice (tromboci- topenie, tromboza extracraniana), prezentarea clinica a pacientii din SUA cu CVST si trombocitopenie urmaresc Vaccinarea Ad26.COV2.S este similara cu CVST pa- pacienti.7,29 Unsprezece dintre cei 12 pacienti americani din aceasta serie au prezentat initial cu dureri de cap; dupa cum este ilustrat de vignetele de unii dintre primii 6 pacienti americani cu CVST si trombocito- penie, durerile de cap care apar cu CVST pot creste si scadea si chiar imbunatatiti cu tratamente fara prescriptie medicala. un sub- prezentarea acuta a cefaleei este prezenta la 90% dintre pacienti cu CVST tipic.7,29 Un aviz lansat de american Heart Association din 15 aprilie 2021, descrie simptomele inclusiv cefaleea care ar trebui sa creasca ingrijorarea pentru CVST sau alte tromboze.30 In studiul de faza 3 al Ad26.COV2.S vac- Cine, durerile de cap au aparut la 44% dintre pacientii sub 60 de ani ani in prima saptamana dupa vaccinare; majoritatea pacientilor simptomele au aparut in 2 zile si s-au remis in 2 zile.12 In SUA cazurile de CVST cu trombocitopenie fol- odata cu vaccinarea Ad26.COV2.S, simptomele au inceput cel putin 6 zile dupa vaccinare si a persistat cel putin o saptamana pt cel mai. Consultarea urgenta cu un neurolog este prudenta cand se suspecteaza sau se confirma ca un pacient are CVST. In in plus, din moment ce timpul median de la debutul simptomelor pana la spital Pitalizarea a fost de 7 zile in seria de cazuri CVST din SUA, pacient si educatia clinicianului ar putea scurta timpul pana la evaluarea clinica tie si deci tratament. Pacientii americani care au murit au avut avea caracteristici cunoscute a fi asociate cu rezultate slabe in CVST, in special hemoragie.31 Limitari Aceasta serie de cazuri are mai multe limitari. In primul rand, VAERS este un pas- sistem de supraveghere siver, deci chiar si cu notificarea publica a CVST si trombocitopenie dupa vaccinul Ad26.COV2.S natiune, cazurile de CVST cu trombocitopenie pot fi sub- raportat. In al doilea rand, majoritatea datelor au fost obtinute prin retrospectiva revizuirea dosarului medical si informatiile ar putea sa nu fie documentate mentata. In al treilea rand, unele investigatii de laborator nu au fost efectuate format la toti pacientii. Concluzii Primele 12 cazuri din SUA de CVST cu trombocitopenie dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S reprezinta evenimente grave. Acest caz seria poate informa ghidul clinic ca vaccinul Ad26.COV2.S- se reia in SUA precum si investigatiile asupra po- relatia potentiala dintre vaccinul Ad26.COV2.S si CVST cu trombocitopenie. INFORMATII ARTICOLULUI Acceptat pentru publicare: 26 aprilie 2021. Publicat online: 30 aprilie 2021. doi:10.1001/jama.2021.7517 Contributii autor: doctorii Lale si See au avut plin acces la toate datele din studiu si luati responsabilitatea pentru integritatea datelor si a acuratetea analizei datelor. Concept si design: See, Lale, Guh, Shimabukuro, Wheeler, Edwards, Creech, Clark, DeStefano, Broder. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: A se vedea, Su, Lale, Woo, Guh, Shimabukuro, Streiff, Rao, Wheeler, Beavers, Durbin, Miller, Mba-Jonas, Nair, Nguyen, Talaat, Urrutia, Creech, Clark, Broder. Redactarea manuscrisului: See, Lale, Woo, Guh, Rao, Nguyen, Broder. Revizuirea critica a manuscrisului pentru importanta continut intelectual: See, Su, Guh, Shimabukuro, Streiff, Wheeler, Beavers, Durbin, Edwards, Miller, Mba-Jonas, Nair, Talaat, Urrutia, Creech, Clark, DeStefano, Broder. Analiza statistica: Vezi, Su, Lale, Guh. Suport administrativ, tehnic sau material: Su, Lale, Guh, Shimabukuro, Streiff, Rao, Wheeler, Miller, Nair, Nguyen, Talaat, Creech, Clark, Broder. Supraveghere: See, Shimabukuro, Edwards, Nair, Clark, DeStefano, Broder. Altele - expertiza neurologica: Urrutia. Altele - expertiza clinica: Wheeler. Altele - citind toate rapoartele serioase: Woo. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr Streiff a raportat ca a primit granturi de la Janssen pentru Studiul clinic Cassini cu rivaroxaban pentru prevenirea tromboza asociata cancerului; taxe personale de la Janssen pentru ca a servit in consiliul consultativ al Procesul Cassini; de la Bayer, Bristol Myers Squibb si Dispersol pentru furnizarea de consiliere consultativa; din Bayer pentru cursuri CME; si de la Pfizer pentru CME prelegeri si a servi in consiliul consultativ. Dr. Strieff a raportat, de asemenea, ca a primit subventii de la NHLBI pentru un studiu privind dozele omise in profilaxia TEV, de la AHRQ pentru lucrul privind feedback-ul individualizat asupra Practici de profilaxie a TEV, iar de la PCORI pt cercetarea privind educarea pacientului sa se imbunatateasca acceptarea profilaxiei TEV. a raportat doctorul Durbin primind granturi de la Pfizer ca investigator pt testul vaccinului Pfizer COVID-19 si subventii de la NIH pentru ca a servit ca investigator principal al site-ului pentru studiul vaccinului AstraZeneca COVID-19; primind taxe personale de la Merck pentru consultanta cu privire la dezvoltarea vaccinului impotriva dengue; si servind pe consiliu stiintific consultativ pentru Valneva. Dr Edwards au raportat ca primesc granturi de la NIH si furnizeaza consultanta pentru BioNet si IBM; si ea a raportat serviciul de monitorizare a datelor si a sigurantei consiliile Pfizer, Moderna, Merck, Sanofi, Roche, X-4 Pharma si Seqirus. Dr Talaat a raportat primind granturi de la Pfizer pentru a servi drept site investigator principal pentru faza 3 adult Studiul vaccinului COVID-19 si faza 1-3 pediatrica (sub 12 ani) studiu de vaccin COVID-19, ambele la Johns Universitatea Hopkins; a mai raportat ca a primit granturi de la NIH-Prevenirea coronavirusului Retea pentru a servi ca co-investigator pe Studiul de faza 3 a vaccinului AstraZeneca COVID-19 in adultii. Dr. Urratia a raportat ca a primit granturi de la Genentech Inc pentru rolul de director al site-ului anchetator asupra procesului TIMELESS si munca sa asupra studiul principal OPTIMIST, sponsorizat de anchetator. Dr. Creech a raportat ca a primit subventii de la Merck ca precum si taxele personale de la Altimmune, Horizon, Karius, Premier si Astellas pentru furnizare sfaturi consultative. Nu au fost alte dezvaluiri raportat. Finantare/Suport: Aceasta lucrare a fost sustinuta de Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) Evaluarea clinica a sigurantei imunizarii (CISA) Contracte de proiect 200-2012-53664 catre Johns Universitatea Hopkins si 200-2012-50430 la Centrul Medical al Universitatii Vanderbilt. Rolul finantatorului/Sponsorului: CDC furnizat finantare catre doctorii Creech, Durbin, Edwards, Streiff, Talaat, Urrutia, Walker si Wheeler. CDC, inclusiv Autorii CDC impreuna cu coautorii non-CDC, a efectuat investigatiile; efectuat colectare, gestionare, analiza si interpretarea datelor; a fost implicat in pregatirea, revizuirea si aprobarea manuscris; si a luat decizia de a depune manuscris pentru publicare. Disclaimer: constatarile si concluziile din aceasta raport sunt ale autorilor si nu reprezinta in mod necesar pozitia oficiala a CDC sau Food and Drug Administration (FDA). Mentiunea unui produs sau a numelui companiei este pentru numai in scopuri de identificare si nu constituie aprobarea de catre CDC si FDA. Contributii suplimentare: Le multumim urmatoarelor Personalul CDC care a contribuit la acest articol fara compensatii in afara de salariile lor. Pentru date jama.com (Retiparit) JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 2455 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Tromboza de sinus venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S colectie: Kathy Byrd, MD, MPH (CDC COVID-19 Raspuns), Margaret Cortese, MD (CDC COVID-19 Raspuns), Amelia Jazwa, MSPH (CDC COVID-19 Raspuns), Anamika Khatri-Dua, MD (CDC Raspuns la COVID-19), Susan Lukacs, DO, MSPH (CDC COVID-19 Response), Mike McNeil, MD, MPH (CDC COVID-19 Response), Monica Parise, MD (CDC Raspuns la COVID-19), Allan Taylor, MD, MPH (CDC Raspunsul COVID-19). Pentru conducere si sprijin: Denise Cardo, MD (CDC COVID-19 Response). Noi multumesc de asemenea urmatoarelor persoane care a contribuit la acest articol cu sprijin financiar prin Proiectul CISA. Pentru programatic suport: Paula Campbell, MS, MPH (Vanderbilt University) si Braxton Hern, BS (Vanderbilt Universitate). Pentru expertiza in siguranta vaccinurilor: Elizabeth Barnett, MD (Universitatea din Boston), Neal Halsey, MD (Universitatea Johns Hopkins), Thomas Kickler, MD (Universitatea Johns Hopkins), Nicola Klein, MD, PhD (Kaiser Permanente Northern California), Philip LaRussa, MD (Universitatea Columbia), Stephen Pelton, MD (Universitatea din Boston), Elizabeth Schlaudecker, MD, MPH (Cincinnati Copii Hospital Medical Center), Michael Smith, MD, MSCE (Universitatea Duke), Mary Staat, MD, MPH (Cincinnati Centrul Medical al Spitalului de Copii), Melissa Stockwell (Universitatea Columbia), Emmanuel Chip Walter, MD, MPH (Universitatea Duke) si Jennifer Yui, MD, MS (Universitatea Johns Hopkins). Noi Deasemenea multumesc personalului clinic care s-a ocupat de acestea pacienti si care au raportat aceste evenimente la VAERS.. REFERINTE 1. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente. Janssen Vaccin covid19. Accesat 17 aprilie 2021. https:// www.fda.gov/emergency-preparedness-and- raspuns/boala-coronavirus-2019-covid-19/ vaccinul-janssen-covid-19 7. Idiculla PS, Gurala D, Palanisamy M, Vijayakumar R, Dhandapani S, Nagarajan E. Cerebral Venous Tromboza: o revizuire cuprinzatoare. Eur Neurol. 2020;83(4):369-379. doi:10.1159/000509802 8. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, Bernstein RA. Indus spontan de heparina sindrom de trombocitopenie: 2 cazuri noi si a propunere pentru definirea acestei tulburari. Sange. 2014;123 (23): 3651-3654. doi:10.1182/blood-2014-01-549741 9. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombotic trombocitopenie dupa ChAdOx1 nCov-19 vaccinare. N Engl J Med. Publicat online pe 9 aprilie 2021. doi:10.1056/NEJMoa2104840 10. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N Engl J Med. Publicat online 9 aprilie 2021. doi:10.1056/NEJMoa2104882 11. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Patologic anticorpi la factorul plachetar 4 dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. Publicat online 16 aprilie 2021. doi:10.1056/NEJMoa2105385 12. Food and Drug Administration. Briefing FDA Document: Janssen Ad26.COV2.S Vaccin pentru Prevenirea COVID-19. Vaccinuri si conexe Reuniunea Comitetului Consultativ pentru Produse Biologice. 26 februarie 2021. Accesat 27 aprilie 2021. https:// www.fda.gov/media/146217/download 13. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombocitopenia trombotica dupa Ad26.COV2.S vaccinare. N Engl J Med. Publicat online pe 14 aprilie 2021. doi:10.1056/NEJMc2105869 14. Declaratie comuna CDC si FDA privind Johnson & Vaccinul Johnson COVID-19. 13 aprilie 2021. Accesat 19 aprilie 2021. https://www.cdc.gov/media/ releases/2021/s0413-JJ-vaccine.html 2. CDC Health Alert Network. Cazuri de cerebrale tromboza sinusala venoasa cu trombocitopenie dupa primirea Johnson & Johnson COVID-19 vaccin. Accesat 17 aprilie 2021. https://emergency. cdc.gov/han/2021/han00442.asp 15. Shay DK, Gee J, Su JR, et al. Monitorizarea sigurantei a Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 vaccinStatele Unite ale Americii, martieaprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Publicat online pe 30 aprilie 2021. doi:10.15585/mmwr.mm7018e2 3. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Tracker de date COVID: vaccinarile COVID-19 in Statele Unite. Accesat 17 aprilie 2021. https:// covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#vaccinations 4. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccin covid-19 AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu un nivel scazut trombocitele sanguine. Accesat 20 aprilie 2021. https:// www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine- astrazeneca-beneficii-inca-depasesc-riscurile-in ciuda- posibil-link-rare-cheaguri de sange 5. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Consiliere globala Revizuirea Comitetului pentru Siguranta Vaccinurilor (GACVS). ultimele dovezi ale coagularii sangelui adverse rare evenimente cu vaccinul AstraZeneca COVID-19 (Vaxzevria si Covishield). Accesat 24 aprilie 2021. https://www.who.int/news/item/16-04-2021- comitet-consilier-global-pentru-siguranta-vaccinurilor- (gacvs)-review-of-ultime-dovezi-de-rare-adverse- evenimente-coagulare-sange-cu-astrazeneca-covid- 19-vaccin-(vaxzevria-si-covishield) 6. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, et al; Grupul Oxford de testare a vaccinului COVID. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat in regim prime-boost la tineri si adulti in varsta (COV002): un single-orb, studiu randomizat, controlat, de faza 2/3. Lancet. 2021;396(10267):1979-1993. doi:10.1016/S0140- 6736(20)32466-1 16. MacNeil JR, Su JR, Broder KR, et al Actualizat recomandarile Comitetului Consultativ privind Practici de imunizare pentru utilizarea Janssen (Johnson & Johnson) Vaccinul COVID-19 dupa raportari de tromboza cu trombocitopenie sindrom in randul beneficiarilor de vaccin Statele Unite State, aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Publicat online 27 aprilie 2021. doi:10.15585/mmwr. mm7017e4 17. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Evaluarea clinica a sigurantei imunizarii (CISA) Proiect. Accesat 24 aprilie 2021. https://www.cdc. gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/ cisa/index.html 18. Colaborarea Brighton. Definirea cazului provizoriu de tromboza cu sindrom de trombocitopenie. Accesat 25 aprilie 2021. https:// brightoncollaboration.us/thrombosis-with- trombocitopenie-sindrom-caz-interimar- definitie/ 19. Romano SD, Blackstock AJ, Taylor EV, et al. Tendinte ale disparitatilor rasiale si etnice in COVID-19 spitalizari, pe regiuneStatele Unite ale Americii, Martie-decembrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(15):560-565. doi:10.15585/mmwr. mm7015e2 20. Sahu KK, Jindal V, Anderson J, Siddiqui AD, Jaiyesimi IA. Perspective actuale asupra diagnosticului teste si anticorpi anti-PF4 pentru diagnosticul de trombocitopenie indusa de heparina. J Blood Med. 2020;11:267-277. doi:10.2147/JBM.S232648 21. Minet V, Dogne J-M, Mullier F. Teste functionale in diagnosticul indus de heparina trombocitopenie: o revizuire. Molecule. 2017;22(4): 617. doi:10.3390/molecules22040617 22. Onwuemene O, Arepally GM. Indus de heparina trombocitopenie: cercetari si actualizari clinice. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016(1):262-268. doi:10.1182/asheducation-2016.1. 262 23. Food and Drug Administration. Fisa informativa pentru furnizorii de servicii medicale care administreaza vaccin (furnizori de vaccinare). Utilizarea de urgenta Autorizarea (EUA) a Janssen COVID-19 vaccin pentru prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID-19). Accesat 24 aprilie 2021. https://www. fda.gov/media/146304/download 24. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Trombocitopenie autoimuna indusa de heparina. J Tromb Haemost. 2017;15(11):2099-2114. Publicat online 28 septembrie 2017. doi:10.1111/jth.13813 25. Sadoff J, Davis K, Douoguih M. Trombotic trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S: raspuns de la producator. N Engl J Med. Publicat online 16 aprilie 2021. doi:10.1056/ NEJMc2106075 26. Nwajei F, Anand P, Abdalkader M, et al. Trombozele sinusurilor venoase cerebrale la pacientii cu Infectia cu SARS-CoV-2: trei cazuri si o revizuire a literatura. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29 (12):105412. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020. 105412 27. CDC. Consideratii clinice intermediare pentru utilizarea Vaccinurile COVID-19 sunt autorizate in prezent in Statele Unite. Actualizat 27 aprilie 2021. Accesat 28 aprilie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/ covid-19/info-by-produs/consideratii-clinice. html 28. Societatea Americana de Hematologie. trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie: intrebari frecvente. Accesat 17 aprilie 2021. https://www.hematology. org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic- trombocitopenie 29. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, si colab; Consiliul american de accident vascular cerebral al Asociatiei Inimii si Consiliul pentru Epidemiologie si Prevenire. Diagnosticul si managementul venos cerebral tromboza: o declaratie pentru asistenta medicala profesionisti de la American Heart Asociatia/Asociatia Americana pentru AVC. Accident vascular cerebral. 2011;42(4):1158-1192. doi:10.1161/STR. 0b013e31820a8364 30. Asociatia Americana a Inimii. CVST si sange cheaguri potential legate de J&J COVID-19 vaccin: cunoasteti simptomele. Accesat 25 aprilie, 2021. https://newsroom.heart.org/news/cvst-and- cheaguri-de-sange-potential-legate-de-j-j-covid- 19-vaccin-cunoaste-simptomele 31. de Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J; Cerebral Grupul de studiu al trombozei sinusurilor venoase. Clinic caracteristici si factori de prognostic ai venoaselor cerebrale tromboza sinusala intr-o serie prospectiva de 59 pacientii. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2001;70(1): 105-108. doi:10.1136/jnnp.70.1.105 2456 JAMA 22/29 iunie 2021 Volumul 325, Numarul 24 (Retiparit) jama.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Articol Eruptii de boala mediata imun sau boala cu debut nou in 27 Subiecti in urma vaccinarii ARNm/ADN SARS-CoV-2 , Gabriele De Marco 4, Hussein Mahajna 2,5, Amit Druyan 2,3, Mailam Eltity 6, Nizar Hijazi 7, , Michal Brodavka 2,3, Yael Cohen 2,3, Abdulla Watad 1,2,3,4 Amir Haddad 7,8, Muna Elias 7,8, Devy Zisman 7,8 Arsalan Abu-Much 10, Muhanad Abu Elhija 7,8, Charlie Bridgewood 4, Pnina Langevitz 2,3, Joanna McLorinan 11, Nicola Luigi Bragazzi 12,13,* , Helena Marzo-Ortega 4 Leonard Calabrese 14, Edward Vital 4, Yehuda Shoenfeld 1,2, Howard Amital 1,2,3, , Merav Lidar 2,3, Cassandra Calabrese 14, si Dennis McGonagle 4,*, , Mohammad E. Naffaa 9 9050435 11 Departamentul de Reumatologie, Spitalele Mid Yorkshire, West Yorkshire WF8 1PL, Marea Britanie; 1 Departamentul de Medicina B, Centrul Zabludowicz pentru Boli Autoimune, Centrul Medical Sheba, 2 Tel-Hashomer 10457, Israel; watad.abdulla@gmail.com (A.W.); yehuda.shoenfeld@sheba.health.gov.il (Y.S.); Howard.Amital@sheba.health.gov.il (H.A.) Sackler Facultatea de Medicina, Universitatea Tel-Aviv, Tel-Aviv 69978, Israel; hmahajna@gmail.com (H.M.); Amit.Druyan@sheba.health.gov.il (A.D.); michal.brodavka@sheba.health.gov.il (M.B.); Yael.cohen2@sheba.health.gov.il (Y.C.); Pnina.Langevitz@sheba.health.gov.il (P.L.); Merav.Lidar@sheba.health.gov.il (M.L.) 3 Unitatea de Reumatologie, Centrul Medical Sheba, Tel-Hashomer 10457, Israel 4 NIHR, Centrul de Cercetare Biomedicala din Leeds, Spitalele didactice din Leeds NHS Trust si Institutul din Leeds Medicina reumatica si musculo-scheletica, Universitatea din Leeds, Leeds LS9 7TF, Marea Britanie; G.DeMarco@leeds.ac.uk (G.D.M.); C.D.Bridgewood@leeds.ac.uk (C.B.); h.marzo-ortega@leeds.ac.uk (H.M.-O.); E.M.J.Vital@leeds.ac.uk (E.V.) 5 Departamentul de Gastroenterologie, Centrul Medical Sheba, Tel-Aviv 10457, Israel 6 Departamentul de Neurologie, Centrul Medical Sheba, Tel-Aviv 10457, Israel; mailameltity@gmail.com 7 Unitatea de Reumatologie, Centrul Medical Carmel, Strada Michal, Haifa 3436212, Israel; NizarHi@clalit.org.il (N.H.); haddadamir@yahoo.com (A.H.); nelias1@bezeqint.net (M.E.); devyzisman@gmail.com (D.Z.); Mhndhija100@gmail.com (M.A.E.) 8 Ruth si Bruce Rappaport Facultatea de Medicina, Institutul de Tehnologie Technion-Israel, Haifa 3200003, Israel 9 Departamentul de Reumatologie, Centrul Medical Galileea, Facultatea de Medicina Azrieli, Universitatea Bar-Ilan, Safed 22100, Israel; MohammadN@gmc.gov.il 10 Leviev Heart Center, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Tel Aviv 10457, Israel; arsalanabumuch1@gmail.com joanna.mclorinan1@nhs.net Toronto, ON M3J 1P3, Canada Toronto, ON M3J 1P3, Canada 12 Centrul pentru Modelarea Bolilor, Departamentul de Matematica si Statistica, Universitatea York, 13 Fields-CQAM Laboratory of Mathematics for Public Health (MfPH), Universitatea York, 14 Cleveland Clinic Foundation, 9500 Euclid Avenue, Desk A50, Cleveland, OH 44195, SUA; calabrc@ccf.org (C.C.); calabrl@ccf.org (L.C.) * Corespondenta: bragazzi@yorku.ca (N.L.B.); D.G.McGonagle@leeds.ac.uk (D.M.) Acesti autori au contribuit in mod egal la acest studiu. Rezumat: Context: Bolile infectioase si vaccinurile pot provoca ocazional un nou debut sau eruptie boli mediate imun (IMD). Se bazeaza adjuvantitatea vaccinurilor disponibile SARS-CoV-2 fie asupra agonismului TLR-7/8, fie TLR-9, care este diferit de vaccinurile anterioare si este un mecanism patogen la IMD. Metode: Am evaluat crizele de IMD sau declansarea unei noi boli 28 de zile de vaccinare SARS-CoV-2 la cinci centre tertiare mari din tarile cu vaccinare precoce adoptie, trei in Israel, unul in Marea Britanie si unul in SUA. Am evaluat modelul de exprimare a bolii in ceea ce priveste fenotipul bolii autoimune, autoinflamatorii sau mixte si sistemul de organe afectat. Am evaluat si rezultatele. Constatari: 27 de cazuri au inclus 17 eruptii si 10 IMD cu debut nou. 23/27 au primit vaccinul BNT - 162b2, 2/27 mRNA-1273 si 2/27 vaccinuri ChAdOx1. The varsta medie a fost de 54,4 19,2 ani si 55% din cazuri au fost femei. Dintre cele 27 de cazuri, 21 (78%) a avut cel putin o boala autoimuna/reumatica de baza inainte de vaccinare. Printre acestea la pacientii cu eruptie sau activare, patru episoade au aparut dupa administrarea celei de-a doua doze si in un pacient au aparut atat dupa prima cat si dupa a doua doza. La acei pacienti cu un nou Referire: Watad, A.; De Marco, G.; Mahajna, H.; Druyan, A.; Eltity, M.; Hijazi, N.; Haddad, A.; Elias, M.; Zisman, D.; Naffaa, M.E.; et al. Eruptii de boala mediata imun sau Boala cu debut nou la 27 de subiecti In urma ARNm/ADN SARS-CoV-2 Vaccinare. Vaccinuri 2021, 9, 435. https://doi.org/10.3390/vaccines Editor academic: Eduardo Gomez-Casado Primit: 14 martie 2021 Acceptat: 23 aprilie 2021 Publicat: 29 aprilie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 435. https://doi.org/10.3390/vaccines9050435 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 435 2 din 23 boala de debut, doua au aparut dupa a doua doza si la un pacient au aparut ambele dupa prima doza (nou debut) si a doua doza (flare). Pentru oricare dintre doze, IMD au aparut in medie 4 zile mai tarziu. Dintre cazuri, 20/27 (75%) au fost de severitate usoara pana la moderata. Peste 80% din cazuri au avut o rezolutie excelenta de caracteristici inflamatorii, mai ales cu utilizarea terapiei cu corticosteroizi. Alte mediate imun afectiunile au inclus pericardita idiopatica (n = 2), neurosarcoidoza cu neuropatie cu fibre mici (n = 1), demielinizare (n = 1) si miastenia gravis (n = 2). In 22 de cazuri (81,5%), insurgenta Evenimentul advers dupa imunizare (AEFI)/IMD nu a putut fi explicat pe baza medicamentului primit de pacient. In 23 de cazuri (85,2%), dezvoltarea AEFI nu a putut fi explicata pe baza boala/comorbiditatile de baza. Doar intr-un singur caz (3,7%), fereastra de timp a insurgentei a efectului secundar a fost considerat incompatibil cu timpul de la vaccin pana la eruptie. Interpretare: In ciuda expunerii ridicate a populatiei in regiunile deservite de aceste centre, IMD-urile se are sau debuteaza. asociate temporal cu vaccinarea SARS-CoV-2 par rare. Majoritatea sunt moderate ca severitate si raspund la terapie, desi au aparut unele eruptii severe. Finantare: niciuna. Cuvinte cheie: siguranta vaccinurilor; COVID-19; vaccin pe baza de ARNm; vaccin pe baza de vector adenoviral; boli mediate imun 1. Introducere De la izbucnirea sa initiala la sfarsitul lunii decembrie 2019, Sindromul respirator acut sever- Infectia asociata cu coronavirus de tip 2 (SARS-CoV-2) a dus la peste 3,1 milioane de decese si a contribuit la consecinte medicale si economice suplimentare incomensurabile din cauza masuri de izolare menite sa controleze raspandirea virusului si sa reduca mortalitatea bolii [1]. The strategia de a pune capat pandemiei Boala coronavirus 2019 (COVID-19) se bazeaza aproape in intregime pe putinele medicamente disponibile aprobate de organismele de reglementare, precum Statele Unite ale Americii (SUA) Food and Drug Administration (FDA), cum ar fi Remdesivir [2], si asupra vaccinurilor, care, ca urmare, au fost dezvoltate rapid prin colaborari globale si fara precedent eforturi [3,4]. In timp ce vaccinarile reprezinta de obicei un instrument sigur si eficient impotriva bolilor infectioase mai multe etape critice ale dezvoltarii lor prezinta provocari distincte. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) au identificat sase etape: si anume, (i) ex- plorative, (ii) preclinice, (iii) dezvoltare clinica, (iv) revizuire si aprobare de reglementare, (v) fabricatie si (vi) fazele de control al calitatii [5]. In consecinta, obtinerea unui seif, vaccinul eficient este un proces care consuma timp si resurse, care de obicei dureaza pana la 10-15 ani in medie pentru a fi finalizati cu succes. Dimpotriva, intr-o evolutie rapida pandemie, un astfel de proces prelungit poate costa mult mai multe vieti decat ar putea salva. Prin urmare, din cauza situatiei de urgenta legata de pandemia de COVID-19, mai multe etape ale calea catre prevenire a fost accelerata. Acest lucru a crescut incertitudinile cu privire la eficacitatea si siguranta vaccinurilor pe termen lung [6]. Prin urmare, acest proces de dezvoltare prescurtat justifica un control sporit in supravegherea dupa punerea pe piata a partii plauzibile din punct de vedere biologic efecte. Printre acestea se numara fenomenele mediate imun. Pana in prezent, s-au aratat produsele autorizate de vaccin impotriva COVID-19 si cele care se asteapta aprobarea eficacitate buna, siguranta excelenta si tolerabilitate in studiile clinice randomizate (RCT) [7-12]. In plus, primul vaccin SARS-CoV-2 de pe piata - BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) a cunoscut o utilizare ridicata in mai multe jurisdictii, inclusiv Regatul Unit (Marea Britanie), Israel si SUA, unde lansarea vaccinului a inceput la inceputul pana la mijlocul lunii decembrie 2020. Desi milioane de persoane au fost vaccinate, au existat pana acum putine rapoarte de vaccinare- dezvoltarea bolii mediate imun (IMD) asociata, cu singura exceptie notabila a tromboza autoimuna rara, potential mediata imun [13]. Rolul antigenelor derivate din agentii infectiosi, inclusiv SARS-CoV-2 [14], ca IMD declansator, este bine recunoscut atat cu infectia naturala, cat si, mai rar, dupa vaccinare. O serie de mecanisme imunitare innascute si adaptative, inclusiv mimica moleculara, poate sa fie responsabil pentru aceste fenomene [15,16]. Adjuvantii sunt un grup de substante care conduc Vaccinuri 2021, 9, 435 3 din 23 activarea receptorului de recunoastere a modelelor sistemului imunitar innascut (PRR). Sunt de obicei utilizat in vaccinuri pentru a stimula reactivitatea imuna fata de antigenele tinta [17,18]. O legatura intre tulburari care se caracterizeaza prin dereglarea sistemului imunitar innascut si adaptativ iar expunerea la un adjuvant, cum ar fi aluminiu si squalen, a fost raportata [19-21]. Aceste tulburari, impreuna cu altele, cuprind un spectru larg de reactii, care in mod colectiv, au fost denumite sindromul asociat cu adjuvantul vaccinului, termen inventat de Gherardi in 2003 [22] si, ulterior, ca Autoimun/Autoinamator Sindromul indus de adjuvanti (sindrom ASIA) [23]. Cu toate acestea, aceste doua sindroame raman entitati foarte controversate [24,25]. Adjuvanticitatea vaccinurilor disponibile SARS-CoV-2 este noua si, intr-un mare de- gree, depinde de adjuvantitatea intrinseca a ARN-ului mesager al vaccinului (ARNm) sau ADN-ului care, respectiv, stimuleaza imunitatea innascuta prin endosolic si citoplasmatic receptori de acid nucleic, cum ar fi receptorii Toll-Like (TLR) 3, 7, 8 si 9 si componente a inflamazomului, incluzand gena I indusa de acid retinoic (RIG-I) si melanomul Gena 5 asociata diferentierii (MDA5) [26,27]. Mai multe IMD, in special bolile autoimune ale tesutului conjunctiv, pot fi legate la alterarea metabolismului si procesarii acidului nucleic, care s-a dovedit ca stimuleaza TLR-7 si TLR-9 experimental si la oameni [28,29]. Cu toate acestea, dezvoltarea vaccinului programele nu se desfasoara, in general, pe subiectii cu IMD in care probleme precum dis- usureaza activitatea si imunoterapia pot modifica cursul bolii. Aceste boli sunt prea neobisnuit pentru ca astfel de evenimente sa poata fi detectate in populatiile de studii standard cu vaccinuri [30]. Acestea afecteaza aproximativ 37% din populatia generala, cu o incidenta estimata de 80 per 105 persoane-ani [30]. In plus, evaluarea sigurantei vaccinurilor este in general considerata ca a obiectiv secundar, RCT-urile pivot fiind insuficiente pentru a permite analize statistice ale obiective ale efectelor secundare specifice, inclusiv IMD [31]. In plus, unele evenimente adverse ar putea fi greu de identificat, in special cele ale vaccinurilor produse utilizand noile tehnologii [31]. In timpul unei pandemii, este de o importanta capitala furnizarea de date in timp real privind siguranta vaccinului. Schimbul de informatii, chiar daca preliminar, poate face lumina mecanismele potentiale care stau la baza actiunii vaccinului [31] si genereaza ipoteze care pot fi testate in continuare prin anchete epidemiologice mari ad-hoc. Medicii din prima linie si publicul lucratorii din domeniul sanatatii, care sunt punctul de prim contact in cazul aparitiei unui eveniment advers, poate juca un rol cheie in acest sens. Exista doua modalitati majore de identificare si raportare a efectelor secundare dupa vaccinare. natiune: si anume, supraveghere activa sau pasiva. Primul implica, in general, data mining a sistemelor mari de evidenta medicala electronica si este capabil sa surprinda mai multe evenimente adverse decat supraveghere pasiva, chiar daca majoritatea sunt de obicei usoare. Acest din urma sistem, fiind pe a pe baza voluntara, este partinitoare catre raportarea evenimentelor adverse mai severe si mai timpurii si poate avea mai multe deficiente, cum ar fi subraportarea simptomelor usoare, diagnostic ferm si nu intotdeauna legaturi temporale clare intre administrarea vaccinului si dezvoltarea simptomelor. Chiar daca sistemul generat de supraveghere pasiva constituie coloana vertebrala a sistemului exploatat prin supraveghere activa, numai aceasta din urma poate permite a analiza riguroasa si compararea tendintelor epidemiologice (adica, incidenta/prevalenta rate) de evenimente adverse in urma imunizarii, din punct de vedere al tendintei spatio-temporale si stratificandu-le in functie de starea de vaccinare [31]. Avand in vedere situatia in continua evolutie si incertitudinea cu privire la cele aflate in desfasurare Pandemia COVID-19, este crucial sa colectam date direct de la medicii de prima linie [32]. In consecinta, am evaluat retelele clinice din trei tari la avangarda Programele de vaccinare SARS-CoV-2 care cauta dovezi ale unui nou debut sau a unei crize de imunitate boala legata temporal de administrarea vaccinului, culegand date din colaborare medici, utilizand un diagnostic de incredere, confirmat si incluzand, de asemenea, intarzierea de 1 luna simptome raportate. Vaccinuri 2021, 9, 435 4 din 23 2. Metode Acest studiu a fost raportat conform ghidurilor Case Reports (CARE) [33]. Consimtamantul verbal sau scris a fost obtinut de la toti pacientii pentru utilizarea anonimizata a datelor. Datele au fost obtinute din trei tari, Israel (Centrul Medical Sheba din Tel Aviv, Carmel Spitalul din Haifa si Centrul Medical Galilee din Nahariya), Marea Britanie (The Leeds Teaching Spitale NHS Trust) si SUA (Clinica Cleveland). Toate evenimentele raportate ale pacientului au avut loc in perioada de studiu din decembrie 2020 pana in februarie 2021. Am identificat pacienti care prezentau IMD, in special boli reumatice, inclusiv prezentari noi, recidive ale bolii noi sau agravare severa a bolii care s-a dezvoltat in scurt timp dupa vaccinare. Avand in vedere ca cea mai frecvent recunoscuta boala post infectioasa si tipul de artrita dupa vaccinare, numita artrita reactiva, poate fi diagnosticata la debut este in termen de o luna de la expunerea la infectie, am luat o limita de 28 de zile dupa vaccinare dupa cum este relevant. Conform ghidurilor Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) [34], Evenimente adverse In urma imunizarii (AEFI) poate fi definita ca orice nefavorabil, nefavorabil sau nefavorabil. aparitia medicala intentionata (de la indicatie, simptom, serie de simptome, boala, la constatari anormale de laborator) dupa vaccinare, nu neaparat prezentarea o relatie de cauzalitate consecventa cu administrarea produsului vaccin. Bazat in functie de natura asocierii cauzale, AEFI pot fi clasificate in: (i) produs vaccinal, (ii) reactii legate de defectele de calitate a vaccinului, (iii) eroare de imunizare sau anxietate si (iv) eveniment co-incident. Vaccinul poate actiona fie ca factor, fie ca co-factor impreuna cu subiacent conditii predispozante legate de alcatuirea biologica sau genetica a individului si interactiunea variabilelor de mediu. AEFIs sunt, ca atare, exemple concrete de evenimente complexe, multifactoriale [35]. Am evaluat cauzalitatea AEFI dupa vaccinarea COVID-19 pe baza OMS linii directoare, care propun o diagrama analitica si algoritmica cuprinzatoare in patru pasi- procesul de ming. Chiar daca instrumentul OMS a fost criticat [35], in prezent, acolo nu exista alternative valide si de incredere [36]. Toate alte cauze posibile care ar putea explica insurgenta AEFI, excluzand rolul etiopatologic al vaccinului, au fost initial considerata. In special, toti pacientii au fost bine controlati si au raportat stare generala de bine cu terapie farmacologica prealabila vaccinarii, cu exceptia cazului in care administrarea de rituximab a fost amanata in scop de imunizare. Dupa validare Diagnosticul IMD si excluzand cauzalitatile legate de non-vaccinare, plauzibilitatea biologica si compatibilitatea temporala intre imunizare si aparitia AEFI au fost evaluate (Figura 1). Pentru a asigura o evaluare fiabila a AEFIs, o evaluare multidisciplinara a fost efectuata evaluare, implicand diferiti specialisti, de la imunologi, medici reumatologi, medici de medicina interna si epidemiologi, conform recomandarilor Ghidurile OMS. Deoarece aceste linii directoare si liste de verificare se refera la AEFI generale si nu anumite clase de evenimente adverse dupa imunizare, in mod similar cu abordarea prezentata in [36], le-am adaptat la cazul specific al efectelor secundare asemanatoare IMD (Figura 1). Mai mult, pe baza tipului de IMD, AEFIs au fost clasificate in functie de im- continuum bolii munologice pentru clasificarea reactiilor la vaccin propus de Koenig et al. [37]. Aceasta schema include urmatoarele categorii, inclusiv imunitate adaptativa clasica boli meditate (care implica in principal celulele B si T si organele limfoide primare), boli innascute mediate imun (care afecteaza celulele sistemului imunitar innascut) si boli intermediare (inclusiv complexul major de histocompatibilitate (MHC) clasa I legate boala), hipersensibilitate non-imunoglobulina E (IgE) si IgE si innascuta boli determinate de sistemul imunitar sau autoinflamatorii, asa cum s-a propus mai devreme [38]. Statisticile descriptive au fost folosite pentru a rezuma varsta, sexul, istoricul IMD, epoca aparitiei simptomelor, severitatea, terapiile administrate si clinice cheie si descoperiri de laborator. Vaccinuri 2021, 9, 435 5 din 23 Figura 1. Evaluarea cauzalitatii Evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) dupa Coro- Navirus Disease 2019 (COVID-19) vaccinare bazata pe Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) linii directoare, care propun o diagrama analitica si algoritmica cuprinzatoare in patru pasi proces (si anume, evaluarea si evaluarea (i) asocierea temporala dintre administrarea vaccinului; tratament si AEFI/boala mediata imun (IMD); (ii) o fereastra de timp plauzibila intre vaccin administratie si AEFI/IMD; (iii) alte cauze, cum ar fi comorbiditatile subiacente sau medicamentele luate de catre pacient, ceea ce ar putea explica insurgenta AEFI/IMD; si (iv) puterea cauzalului asociere, bazata pe ceea ce se stie in prezent din literatura). 3. Rezultate Am identificat 27 de cazuri de IMD (15 femei, 55,6%; 12 barbati, 44,4%; varsta medie 54,44 19,20 ani). 21 aveau un fond autoimun/reumatic. Acest lucru ar putea fi mai departe subcategorii ca autoimune (n = 11, 52,4%), autoinamatoare (n = 4, 19,0%) si mixte tulburari tip (n = 6, 28,6%) inainte de vaccinarea COVID-19. La sase pacienti (22,2%), acolo nu a existat un fond autoimun/reumatic si pacientii au prezentat reumatisma nou debut si tulburari musculo-scheletale (RMD) si non-RMD (Tabelul 1). Alti factori, cum ar fi declansatorii infectiosi alternativi, infectia activa cu COVID-19 in jur vaccinare, traumatisme articulare sau interventii chirurgicale majore ca evenimente declansatoare nu au fost gasite, desi pacientii nu au fost testati sistematic pentru infectia cu SARS-CoV-2 decat daca au fost tipice simptome. Douazeci si trei (85,2%), doi (7,4%) si doi (7,4%) au primit BNT-162b2, ARNm- 1273 si, respectiv, vaccinurile ChAdOx1. Douazeci de cazuri (74,1%) au fost raportate in Israel, cinci (18,5%) in Marea Britanie si doua (7,4%) in SUA. Vaccinuri 2021, 9, 435 6 din 23 Tabelul 1. Caracteristicile de baza ale populatiei studiate. Abrevieri: AINS: anti- medicamentele inflamatorii. Varsta (media abaterea standard; mediana) 54,44 19,20; 55 Parametru Sex Femeie Masculin Antecedente autoimune/reumatice pre-vaccin Nici unul Artrita reumatoida boala lui Behcet Lupus eritematos sistemic (LES)/de tip SLE Pericardita Altii Zile de la vaccin pana la eruptie/noua aparitie Dupa prima doza Dupa a 2-a doza 21/27 (77,8%); mediana 4 zile [125 zile] 8/12 (66,7%); mediana 4 zile [17 zile] Valoare 15 (55,6%) 12 (44,4%) 6 (22,2%) 6 (22,2%) 4 (14,8%) 3 (11,1%) 2 (7,4%) 6 (22,2%) 23 (85,2%) 2 (7,4%) 2 (7,4%) 12 (44,4%) 15 (55,6%) 17 (63,0%) 10 (37,0%) 6 (22,2%) 14 (51,9%) 7 (25,9%) 21 (77,8%) 4 (14,8%) 3 (11,1%) 2 (7,4%) 1 (3,7%) 1 (3,7%) 1 (3,7%) 1 (3,7%) 7 (25,9%) 1 (3,7%) 21 (77,8%) 2 (7,4%) 2 (7,4%) 1 (3,7%) Vaccin BNT-162b2 ARNm-1273 ChAdOx1 Al 2-lea vaccin Administrat Neadministrat inca Flare Nou debut Severitate Bland Moderat Severa Terapie Glucocorticoizi colchicina AINS Schimb de plasma Hidroxiclorochina Rituximab Steroizi locali piridostigmina Combinatie de medicamente Fara tratament suplimentar Raspuns Raspuns rapid Rezolutie spontana Raspuns lent Intubatia Timpul mediu dintre vaccinare si nou-aparitia sau aparitia simptomelor a fost de 4 zile (mediana de 4 zile [125 zile] la cei care au dezvoltat un IMD dupa prima doza si un mediana de 4 zile [17 zile] la cei dupa a doua doza), majoritatea cazurilor aparand dupa prima inoculare (77,8%). Douasprezece cazuri au izbucnit dupa prima doza de vaccin, un caz a ars atat dupa prima, cat si dupa a doua doza de vaccin si patru cazuri au aparut numai dupa a doua doza de vaccin. doza de vaccin. Cincisprezece cazuri (55,6%) nu au primit a doua vaccinare. Desi nu am colectat in mod oficial date despre reactiile adverse binecunoscute ale vaccinului cum ar fi febra, durerile de cap, mialgia si durerea de brat dupa vaccinare, aceste caracteristici au facut-o Vaccinuri 2021, 9, 435 7 din 23 nu pare a fi sever din analiza dosarelor medicale. Majoritatea IMD au fost usoare pana la moderate din punct de vedere al severitatii (n = 20, 74,1%). In 22 de cazuri (81,5%), dezvoltarea AEFI/IMD nu a putut fi explicata pe baza medicamentul primit de pacient. In 23 de cazuri (85,2%), dezvoltarea AEFI nu a putut fi explicat pe baza bolii/comorbiditatilor de baza. Doar intr-un singur caz (3,7%) fereastra de sincronizare a insurgentei efectului secundar a fost considerata incompatibila cu timpul de la vaccin pana la eruptie (Tabelul 1). 3.1. Cazuri RMD Cazurile individuale sunt rezumate in tabelul 2. In total, 20/27 de cazuri au avut boala RMD. Dintre acestia, 11 pacienti aveau artrita, 9 crize, si 2 de nou debut, iar la 8/11 pacienti, artrita a fost singura prezentare fara caracteristici extraarticulare, 7 cazuri de artrita au fost artrita inflamatorie seronegativa si 3 au fost pozitivi pentru anticorpi anti-proteina citrulinata (ACPA+), pozitivi pentru factorul reumatoid (RF+) autoimun si 1 caz de tip mixt (Figura 1). Un caz de eruptie guta a fost observata cu eruptie in aceasta artropatie fiind bine raportata cu SARS-CoV-2 nativ infectie in timpul primului val al pandemiei [39]. Patru cazuri de eruptie a bolii Behcet (BD) au fost observate in Israel, toate acestea avand ulceratia orala eruptii cu o persoana care sufera de artrita asociata. Niciunul dintre cazurile BD a experimentat eruptii majore de organe interne sau episoade vasculare imunotrombotice cu boala limitata la eruptii cutanate si articulare (Figura 2). In ceea ce priveste bolile autoimune ale tesutului conjunctiv, 3 cazuri de lupus sistemic eritematos (LES) (2 crize si un caz cu caracteristici clinice predominante de LES discoid care s-au transformat in pleuropericardita confirmata). Un singur caz de cunoscut dermatomiozita a experimentat o eruptie in boala cutanata, dar nu a urmat miozita vaccinare (Tabelul 2) (Figura 3B). Au fost raportate trei cazuri de vasculita, toate cu debut nou, inclusiv un Henoch-Schonlein Modelul purpurei (HSP) si 2 cazuri de leziuni de gelofon (Figura 2). A fost raportat un nou caz de polimialgie reumatica (PMR) si 1 caz remisiv sinovita simetrica seronegativa cu edem pitting (RS3PE) (nou debut) a fost documentata mentata la un subiect cu PMR confirmat care a fost tratat cu 15 ani mai devreme. Fara cazuri de Au fost observate arterita cu celule gigantice (GCA). 3.2. Non-RMD Cazurile individuale sunt rezumate in Tabelul 2. In studiul nostru, 7 cazuri non-RMD au fost raportat. Dintre acestea, au fost constatate 4 tulburari neurologice autoimune. Doua cu debut nou au aparut cazuri de miastenie gravis, ambele dupa a doua doza de vaccin BNT162b2, una fiind severa. Un singur caz nou de scleroza multipla (SM) a fost raportat dupa o saptamana dupa prima doza de vaccin BNT162b2, care a fost moderat clinic si a raspuns bine la terapie (Figura 4, in special Figura 4C). Un caz de eruptie moderata de neurosarcoidoza si a fost raportata si neuropatia cu fibre mici care s-a rezolvat spontan. Am observat doua cazuri de pericardita pe care le-am considerat a fi mai autoinamatorii decat autoimun (Figura 4, in special Figura 4A,B). In special, un caz a fost sugereaza in mare parte o inflamatie indusa de vaccin ca la fiecare vaccinare, pericardita a aparut la 4 zile dupa prima doza si o eruptie la 4 zile dupa a doua doza. Ambele episoade au fost tratati cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si colchicina si a raspuns bine. Un caz suplimentar de eruptie de pericardita a fost notat intr-un caz ACPA+ RF+ RA, dar nu nu a fost nicio criza in boala articulara. Cazurile de diagnostic diverse au inclus un caz de ulceratie colita (UC) si sindromul hipereozinofil sever asociat care s-a aprins. Vaccinuri 2021, 9, 435 8 din 23 Tabelul 2. Descrierea pacientilor cu aparitie a unei tulburari imunitare/un nou debut dupa vaccinul SARS-CoV-2. Abrevieri: ACEi: inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; ANA: Antinuclear anticorp; BID: Bis in die/de doua ori pe zi; CBC: hemoleucograma completa; CCP: peptida citrulinata ciclica; CRP: proteina C-reactiva; DM: Dermatomiozita; dsDNA: ADN dublu catenar; VSH: viteza de sedimentare a eritrocitelor; IgE: imunoglobulina E; RMN: imagistica prin rezonanta magnetica; MTX: metotrexat; AINS: medicament antiinflamator nesteroidian; PLQ: Plaquenil; RF: factor reumatoid; RA: artrita reumatoida; RS3PE: sinovita simetrica seronegativa remisiva cu edem pitting; LES: Lupus eritematos sistemic; UC: colita ulceroasa. ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) 1 F 83 Polimialgie reumatica din moment ce 2005 (clinic diagnostic) Hipotiroidismul ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat inca 7 zile (dupa doza 1) 2 F 42 Tranzitoriu sinovita (una episod din 2015, clinic diagnostic) ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 4 zile (dupa doza 1) Severa Seronegativ Poliartrita cu Model RS3PE (clinic evaluare) Migratori artrita mica imbinari cu eritem si eruptie hemoragica pe degetele de la picioare (clinic evaluare) N F Severa (articular umflatura si sub- substantiala prescriptie de gama de miscare) Moderat (articular umflatura si moderat prescriptie de gama de miscare) CRP 74 mg/L; Screening ANA (inclusiv anti-dsDNA) negativ; Anti-PCC negativ; RF negativ CRP < 4 mg/L Screening ANA (inclusiv anti-dsDNA) negativ; RF negativ Prednisolon 15 mg pe zi Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Regatul Unit da Nu da Prednisolon 10 mg pe zi Regatul Unit da Nu da 3 M 43 F Moderat Israel Nu da da februarie 2021 BNT162b2 vaccin februarie 2021 3 (dupa prima doza) Intra neurosarcoidoza si neuropatie RMN al coloana vertebrala nu arata recidiva a mielitei Nu aditional tratament 4 M 38 Pericardita N Moderat Israel Nu Nu da ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Debut (4 zile dupa prima doza) si are (4 zile dupa a 2-a doza) CRP 45, ESR 60. Negativ pentru ANA Tratat cu AINS si colchicina. (primul eveniment) si 20 mg prednison (al doilea eveniment) Raspuns rapid la terapie cu grad scazut umflare de 4 articulatii fara tandrete dupa 1 saptamana Flare spontan imbunatatit dupa 2 saptamani, the pacientul primit a 2-a doza de vaccin cu nr latura suplimentara efecte Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Neurosarcoidos este si fibre mici neuropatie, diagnosticat 3 ani inainte de vaccinare. tratat cu iniximab pentru ultimii 2,5 ani si asimptomatica Sub tratament Hipertensiune; dislipidemie, si hipertrofic cardiomiopatie, tratat cu beta-blocante, ACEi, si atorvastatina Vaccinuri 2021, 9, 435 9 din 23 ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) Tabelul 2. Cont. 5 M 28 ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 4 zile dupa 1 doza F Severa IgE 41400, 9000 eozinofile, CRP 35 Israel Nu da da Colita ulcerativa (de 10 ani) + hipere- ozinofil sindrom (din moment ce 5 ani) (Vedoliziumab 300 mg la fiecare 8 saptamana si ciclosporina 150 mg BID) bine controlat pentru a an 6 M 70 Nu medical istorie decembrie 2020 BNT162b2 vaccin Nu dat 3 zile dupa 1 doza 7 F 45 Hipotiroidismul controlat cu Eltroxin 50 mcg zilnic decembrie 2020 BNT162b2 vaccin Nu dat 7 dupa prima doza Flare de hipere- ozinofil sindrom si UC cu piele veziculoasa eruptie cutanata, orala aftoza si hemoragic diaree Polimialgie reumatismale; rigiditate severa si durere in umerii si solduri, febra si oboseala Scleroza multipla cu piciorul stang slabiciune dezechilibru, si membrele inferioare amorteala distala 1 gr de sulomedrol zilnic timp de 3 zile, atunci prednison 60 mg/zi conic doza (scadere cu 20 mg la fiecare 2 saptamani) Raspuns lent, eozinofile ale 1200 dupa 2 saptamani de terapie, semnificativa si partial imbunatatire in diaree si piele eruptie cutanata, respectiv. Prednison doza 40 mg odata pe zi Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire 1 g de sulomedrol zilnic timp de 5 zile, atunci prednison 60 mg pe zi cu conic doza scazuta Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire CRP 175, ESR 90 Anti-CCP, RF si ANA negativ CBC normal si biochimie Peri multiple ventriculara materie alba modificari pe RMN. LCR- oligoclonal benzi. N Severa Israel Nu Nu da N Moderat Israel Nu Nu Nu Vaccinuri 2021, 9, 435 10 din 23 ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) 8 F 66 ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 2 zile dupa prima doza F ACPA pozitiv 5,4, RF 44, CRP 40, ESR 70 Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire. Israel Nu Nu da Idiopat pericardita, anemie normocitara normocromic, stanga femoro-poplitee TVP tratata cu rivaroxaban 20 mg 12.2020, spontan avortul de 1 trimestru Idiopat pericardita Tabelul 2. Cont. Bland (moderat dureri in piept, Nu simptome de inima esec, nu prescriptie de functie) A continuat Prednison 15 mg prednison. Pe 19 ianuarie 2021, doza a fost crescut la 30 mg si 1 mg de colchicina. de catre medic. 15 mg de Methotrex- ate era a inceput impreuna cu 5 mg de acid folic CBC normal, chimie, VSH si CRP. mus- US musculoscheletal fara sinovita sau tenosinovita (terminat 1/27, simptome au avut aproape rezolvat) Pericardita cu febra, tipica torace pleuritic durere, crescuta inflamatie markere Fara RA articulara manifestare. Dactilita de RT al 3-lea deget Debutul R 2nd si al treilea deget dureri articulare, rigiditate si etanseitate. De asemenea dezvoltat dureros eritematos macule peste suprafata palmara a mai multe degete pe amandoua mainile Gelabune de durere ca leziuni pe degetele (dureroase) 9 F 36 Psoriazisul de atunci copilarie, blanda decembrie 2020 MRNA- 1273 ianuarie 2021 10 zile dupa 1 doza N Bland STATELE UNITE ALE AMERICII Nu da da ibuprofen 800 mg Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire. Vaccinuri 2021, 9, 435 11 din 23 ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) Tabelul 2. Cont. Gelenii ca leziuni pe degete (dureros) de tip urticarian leziuni (semana urticariana multiforme). 10 zile dupa prima vaccin mancarimi dezvoltate leziuni urticariene peste aspect volar a ambelor incheieturi iar picioarele, leziuni evoluat peste coapsele (fara simptome) si extensor suprafetele ambelor coate, dureroase macular/nodular leziuni peste suprafata palmara amandoua mainile. Rezolvata in 7 zile 10 F 48 Nu este relevant N Moderat Fara treaba STATELE UNITE ALE AMERICII Nu Nu da ianuarie 2021 MRNA- 1273 februarie 2021 10 zile dupa 1 doza Hidrocortizon 0,5% Naproxen 500 mg Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire. 11 M 21 F Moderat Fara treaba Israel Nu Nu da boala lui Behcet (cunoscut pentru 3 ani) tratate cu colchicina 1,5 mg pe zi ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 5 zile dupa 1 doza Aftos oral ulcere 20 mg de prednison timp de 1 saptamana Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Vaccinuri 2021, 9, 435 12 din 23 ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) Tabelul 2. Cont. 12 M 55 F Moderat Fara treaba Israel Nu Nu da boala lui Behcet cunoscut de 20 ani si bine tratat controlat cu apremilast 30 mg BID. De asemenea CLL (cunoscut pentru 5 ani, controlat fara terapie) decembrie 2020 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin 7 zile dupa a 2-a doza Aftos oral ulcere si sinovita de mici articulatiilor (7 zile dupa a doua doza, sinovita in MCPS si PIPS ambele maini si a cateva zile mai tarziu ulcere pe limba) boala lui Behcet (cunoscut pentru 2 ani) tratate cu colchicina 1 mg zilnic decembrie 2020 BNT162b2 vaccin Nu dat 3 zile dupa 1 doza Aftos oral ulcere RA, tratat cu MTX 15 mg pe saptamana si Certolizumab 200 mg fiecare altul saptamana (pe remisie pentru ultimele 18 luni). Istoricul medical inclus hipertensiune decembrie 2020 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin 7 zile dupa a 2-a doza Poliartrita de articulatii mici 13 M 20 F Moderat Fara treaba Israel Nu Nu da 14 F 62 Pacient cu DZ tratate cu MTX si PLQ 200 mg BID ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin februarie 2021 BNT162b2 vaccin 7 zile dupa 1 doza Eruptie cutanata similara la eruptia cutanata cand diagnosticat cu DM F Bland Fara treaba Israel Nu Nu da Steroizi local crema 15 F 70 F Moderat CRP ridicat AINS Israel Nu Nu da colchicina 0,5 mg de doua ori zilnic si 5 mg prednison Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire A crescut doza de colchicina la 2 mg pe zi Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Flare spontan imbunatatit dupa a saptamana, pacientul primit al 2-lea doza de vaccin Cu nu latura suplimentara efecte Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Vaccinuri 2021, 9, 435 13 din 23 Tabelul 2. Cont. ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) 16 F 78 LES de laborator fara clinica manifestare ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 2 zile dupa 1 doza Febra, eritematos eruptie cutanata (generalizata acuta cutanata lupus), purpura, aftoasa orala ulcere si artrita +ANA, sus CRP si ESR, Biopsie de piele din purpura a fost compatibil cu leucocito- clastica vasculita A inceput pe hidroxi- clorochina Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire N Bland Israel da Nu da 17 F 50 SLE cu artrita, mucoase ulcere si hemoliza (2019 EULAR/ACR criteriile SLE) ianuarie 2021 ChAdOx1 nCoV-19 vaccin Nu dat 14 hemoliza severa, orala si nazala ulceratie, artralgie F Severa (clinic ca- sesizare) Hb 53, reticulocite 42%, bilirubina 48, LDH 864 Raspuns lent Regatul Unit da Nu da ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 5 zile dupa 1 doza Pielea pustuloasa leziuni -piele dezvoltata leziuni ca parte a lui Behcet boala pentru prima data boala lui Behcet (cunoscut pentru 10 ani, inclusiv artrita, uveita, eruptie cutanata, orala aftoza controlat pentru ultimele 12 luni, tratat cu colchicina si Humira), nu alte medicale istorie Recurent. pericardita - tratat cu colchicina in trecut 18 M 34 F Moderat Fara treaba Israel Nu Nu da 19 M 72 1 zi dupa a 2-a doza miastenia Gravis N Moderat ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin EMG- decrement de 2846% pe faciala si umar muschii Plasma schimb + Prednison 60 mg Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Israel Nu Nu da Doza mare glucocorti- coide (Pre- nizolon 60 mg pe zi) si rituximab Curs scurt a AINS si creste de colchicina doza Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Vaccinuri 2021, 9, 435 14 din 23 Tabelul 2. Cont. ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) 20 M 73 Nu este relevant N Severa Israel Nu Nu da Dec 2020 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin 7 zile dupa a 2-a doza 21 F 68 RA seropozitiv-bine controlat cu Actemra ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin februarie 2021 BNT162b2 vaccin 3 zile dupa a 2-a doza F Severa Israel Nu Nu da miastenia Gravis (in primul rand semnele oculare atunci aspectul de semne bulbare si respirator simptome) Eruptie de sinovita a articulatiilor mici CDAI = 41 comparativ cu CDAI = 4 din 19 ianuarie 2021 purpura palpabila, abdominala usoara durere si artralgie fara artrita, fara rinichi implicare. Diagnosticat cu Henoch Schlonein Pupura cu leucocitoclastice cutanat vasculita printre bipsie de piele Plasma Schimb valutar, piridostig- min si prednison Pacient intubat din cauza respiratorii simptome SUNT Depomedrol 160 mg Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire EMG- la limita scade, in mod marcat patologic framantare VSH=12 dupa depomedrol, CRP = 0,06 inainte de eruptie, CRP = 0,28 dupa are, RF = 1782 inainte are, RF = 2300 dupa eruptie, ANA negativ dupa vaccin Biopsie de piele a dezvaluit IgA si C3 depozite in peretii vasului Inaltime usoara in CRP la 0,8 mg/dL, usoara cota in IgA pana la 412 mg%, usoara leucocitoza la 11,5 k/ul 22 M 53 Nu este relevant ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 3 zile dupa mai intai doza N Bland- moderat Dexametazona 10 mg, prednison 60 mg dupa aceea Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Israel Nu Nu da Vaccinuri 2021, 9, 435 15 din 23 Tabelul 2. Cont. Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara ID Sex Varsta 23 F 80 Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Seronegativ RA2007 (ACR/EULAR clasa 2010. Crit.) stabil pe Metotrexat 15 mg saptamana Guta (cunoscuta pentru multi ani) bine controlat in ultimii 2 ani), hipertensiune arteriala si dislipidemie ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat Dec 2020 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Dreptul sever sinovita gleznei, incheietura mainii severe sinovita si 5 articulatie mica sinovita Monoartrita la cotul Rt (dupa prima doza) si la mijlocul piciorului (dupa a 2-a doza) F ESR 71 CRP 27 Severa (articular umflatura si sub- substantiala prescriptie de gama de miscare) Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) Regatul Unit Nu Nu da 24 M 70 F Moderat CRP 44 mg/L. Israel Nu Nu da 25 F 78 RA seropozitiv (nu este activ si fara terapie pentru multi ani) ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Nu dat 2 zile dupa mai intai doza Poliartrita implicand umerii, incheieturile, MCP-uri si PIP-uri F Moderat ANA negativ, RF 60, ESR 52, CRP 2,1 mg/dl Israel Nu Nu da Prednisolon 15 mg pe zi se ingusteaza si creste metotrex- a mancat doza Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Prednison 40 mg pt 7 zi Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Prednison 20 mg pe zi cu conic scade cu 5 mg in fiecare saptamana a fost prescris. Comun aspiratie si injectie de 80 mg depomedrol Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire 26 F 27 RA seronegativ stabil pe Adalimumab la fiecare 2 saptamani ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin ianuarie 2021 BNT162b2 vaccin Monoartrita de Rt genunchi F Moderat ANA negativ, RF negativ, CRP 1,3 mg/dl Israel Nu Nu da Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) 25 de zile are cu progres- sive inrautatirea 1 zi dupa prima doza si o alta are 1 zi dupa al doilea doza 4 zile dupa al doilea doza dezvoltat Rt genunchi monoartri- tis Vaccinuri 2021, 9, 435 16 din 23 ID Sex Varsta Pre-vaccin Istoria lui Imun Mediat Boala + Medicament Data 1 Vaccin Doza Data al 2-lea Vaccin Doza Zile din Vaccin pentru Flare/Nou- Debut (Numar) Imun Mediat Boala Complicatie Flare (F)/Nou- Debut (N) Severitate Laborator relevant Teste Terapie Comentarii la Terapie si Raspuns Tara Poate reactie fi explicat Bazat pe Medicament Primit langa Rabdator? (Da nu) Poate Reactia fie explicat Bazat pe Subiacent co- Morbiditate al Rabdator? (Da nu) Te simti sincronizarea al Efect secundar Compatibil cu Timp de la Vaccin pentru Flare? (Da nu) Tabelul 2. Cont. 27 F 60 4 zile F Bland Regatul Unit da da da februarie 2021 ChAdOx1 vaccin Nu dat inca Pericardic si efuziuni pleurale, posibil pericardita Central intermitent torace pleuritic durere, a avut CTPA si ecou la pat. Trop normal CRP 17.8 Prednison a crescut de la 8mg la 15 mg pentru 5 zile, colchicina 500 mcg BD Raspuns rapid la terapie cu simptom rapid imbunatatire SLE (niciodata anterior referit la reumatologie): Lupusul discoid din 2001, sever raynauds, alopecie, pancitopenie (din septembrie 2020), proteinurie (dezvoltat in sept 2020, diagnosticat ca lupus de clasa a IV-a nefrita martie 2021), hipocom- plementemie, ANA pozitiv, dsDNA, anti-cromatina si anti-ribozomal anticorp pozitiv), 2019 EULAR/ACR criteriile SLE) Boala de baza modificand terapie: Prednisolon 8 mg OD Vaccinuri 2021, 9, 435 17 din 23 Figura 2. Panoul (A) (Cazul 2) Artrita clinica florid a articulatiilor interfalangiene proximale (punctata cercuri rosii). Eruptie cutanata concomitenta, nedureroasa, pe doua varfuri de la picioare (cercuri portocalii). Panoul (B) (Cazul 23) Grav umflare articulara a gleznei drepte, incheieturii mainii stangi si a articulatiilor mici ale degetelor (cercuri rosii punctate). Panoul (C) (Cazul 9) - dactilita a celui de-al treilea deget (varfuri de sageti negre) asociata cu leziunea de gelofon al celui de-al doilea deget (sageata rosie). Panoul (D) (Cazul 10) leziuni asemanatoare degetelor ale degetelor si palmele, asociate cu leziuni urticariene ale incheieturilor mainii (patrat cu puncte albastre), coapselor si coatelor (albastru) sageti punctate). Figura 3. Cont. Vaccinuri 2021, 9, 435 18 din 24 Figura 3. Panouri (A,B) (Cazurile 11 si 12) Leziuni aftoase orale si artrita articulatiilor mici, boala Behcet boala. Panoul (C) (Cazul 22) Leziuni vasculare ale pielii de pe membrele inferioare si antebrate. Histologie in concordanta cu necroza fibrinoida a vaselor mici. Panoul (D) (Cazul 17) Leziuni cutanate pustuloase pe frunte si fata, boala lui Behcet. Un caz suplimentar de eruptie de pericardita a fost notat intr-un caz ACPA+ RF+ RA, dar nu nu a fost nicio criza in boala articulara. Cazurile de diagnostic diverse au inclus un caz de ulceratie colita (UC) si sindromul hipereozinofil sever asociat care s-a aprins. 3.3. Constatari de laborator Dintre 11 cazuri de artrita, doar 3 au fost autoimune (RF a fost pozitiv in doua cazuri iar 1 a fost anticorp antinuclear sau ANA pozitiv). ACPA a fost pozitiv intr-un singur caz de Vaccinuri 2021, 9, 435 18 din 23 Figura 3. Panouri (A,B) (Cazurile 11 si 12) Leziuni aftoase orale si artrita articulatiilor mici, boala Behcet boala. Panoul (C) (Cazul 22) Leziuni vasculare ale pielii de pe membrele inferioare si antebrate. Histologie in concordanta cu necroza fibrinoida a vaselor mici. Panoul (D) (Cazul 17) Leziuni cutanate pustuloase pe frunte si fata, boala lui Behcet. 3.3. Constatari de laborator Dintre 11 cazuri de artrita, doar 3 au fost autoimune (RF a fost pozitiv in doua cazuri iar 1 a fost anticorp antinuclear sau ANA pozitiv). ACPA a fost pozitiv intr-un singur caz de pericardita dar fara manifestare anume. CRP si ESR au fost in general ridicate. Alte testele de laborator sunt raportate in tabelul 1. Figura 4. Panoul (A) (Cazul 4) - Vedere parasternala, pe axa lunga dintr-o ecocardiograma 2-D care arata o mica revarsat pericardic posterior de dimensiuni (sageata alba). Panoul (B) (Cazul 27)Tomografie computerizata scanare care demonstreaza revarsat pericardic posterior (sageata alba) si revarsat pleural bilateral (alb varfuri de sageti). Panoul (C) (Cazul 7) - Imagistica prin rezonanta magnetica a creierului care arata demielinizatie leziuni in mezencefalic stang (sageata alba punctata) si in alb occipital periventricular drept materie (patrat punctat alb). Vaccinuri 2021, 9, 435 18 din 24 Figura 3. Panouri (A,B) (Cazurile 11 si 12) Leziuni aftoase orale si artrita articulatiilor mici, boala Behcet boala. Panoul (C) (Cazul 22) Leziuni vasculare ale pielii de pe membrele inferioare si antebrate. Histologie in concordanta cu necroza fibrinoida a vaselor mici. Panoul (D) (Cazul 17) Leziuni cutanate pustuloase pe frunte si fata, boala lui Behcet. Un caz suplimentar de eruptie de pericardita a fost notat intr-un caz ACPA+ RF+ RA, dar nu nu a fost nicio criza in boala articulara. Cazurile de diagnostic diverse au inclus un caz de ulceratie colita (UC) si sindromul hipereozinofil sever asociat care s-a aprins. 3.3. Constatari de laborator Dintre 11 cazuri de artrita, doar 3 au fost autoimune (RF a fost pozitiv in doua cazuri iar 1 a fost anticorp antinuclear sau ANA pozitiv). ACPA a fost pozitiv intr-un singur caz de Vaccinuri 2021, 9, 435 19 din 23 Dupa cum se subliniaza in tabelele 1 si 2, majoritatea cazurilor 21 (80,8%) au primit glucocorticoizi terapie. Alte medicamente au inclus colchicina, AINS, hidroxiclorochina, rituximab, plasma schimb si piridostigmina. La momentul scrierii, niciun pacient nu are rezistente severe sau boala progresiva cu toate cazurile care prezinta raspunsuri bune la terapie. 3.4. Terapie 4. Discutie Infectia virala naturala sau vaccinarea au fost remarcate ca declansatoare potentiale evenimente pentru boli inflamatorii de mai multe decenii [40,41]. Aici, am combinat datele de la trei tari din mari centre academice din regiunile in care este vaccinata anti SARS-CoV-2 programe derulate cu o populatie de captare estimata de 6-7 milioane de subiecti. Noi raportati natura eruptiilor la IMD cunoscute care au raspuns in general bine la corticosteroizi terapie. Am raportat IMD cu debut mai putin frecvente, dar notabile, asociate temporal cu administrarea vaccinarii, inclusiv a bolii neurologice, care reprezinta principala puterea prezentei anchete. In general, aceste constatari ale bolii cu debut nou par rare, avand in vedere nivelul populatiei. expunerea la latie in regiunile acoperite si este probabil sa fie apropiata de incidenta de fond a acestor conditii intr-o populatie atat de mare. Desi nu putem estima frecventa cu precizie, nivelul de vigilenta publica si medicala in jurul acestei noi interventii medicale ar sugera ca cazurile sunt mai putin probabil sa fie ratate in comparatie, de exemplu, cu cele sezoniere gripa. Ar fi necesare studii suplimentare pentru a compara frecventele IMD-urilor dupa aceste vaccinuri. In ciuda faptului ca este rara, aparitia AEFI reprezinta o problema de sanatate publica, prin aceea ca, daca nu sunt tratate rapid si corect, acestea ar putea submina increderea publicului spre vaccinare. Imunizarea impotriva COVID-19 pare a fi o strategie extrem de valida pentru a limita si a atenua povara impusa de pandemie si, pentru a atinge imunitatea de turma, sunt garantate rate ridicate de conformitate. Rata de acceptare spre Imunizarea impotriva COVID-19 este foarte variabila, variind de la aproximativ 90% pana la mai putin de 55%, in functie de tara, informatiile fiind difuzate si primite jucand un rol major in realizarea unei acoperiri optime si a imunitatii comunitare [42]. Prin urmare, Evaluarea sigurantei vaccinului COVID-19 este extrem de cruciala, mai ales la inceputul implementare la nivel de populatie. Datele noastre ajuta clinicienii sa recunoasca eruptiile presupuse care sunt in conformitate cu experienta noastra raportata. Rezultatele ofera o asigurare pentru public ca astfel de evenimente sunt rare si usor de gestionat si pentru clinicieni ca astfel de terapii conventionale deoarece glucocorticoizii sunt de obicei adecvatideosebit de importanti intr-un moment in care asistenta medicala resursele sunt foarte intinse. Din punct de vedere numeric, constatarile noastre arata cele mai clare asocieri pentru adjuvantul nespecific efectele vaccinurilor ARNm in declansarea unei multitudini de diferite tulburari inflamatorii. Aceasta este posibil sa existe vigilenta sporita fata de non-artrita si documentarea acestora RMD, deoarece acestea sunt mai probabil sa necesite o revizuire de specialitate, alte investigatii sau tratament spitalicesc. Cu toate acestea, proportia evenimentelor observate este disproportionata la frecventa obisnuita a acestor boli. Prevalenta obisnuita ar prezice RA cele mai multe lunar, urmat de alte artrite inflamatorii si, apoi, RMDS non-artrite. Aici noi a constatat ca aproape jumatate dintre evenimente apar ca forme de RMD non-artritice de obicei mult mai putin frecventa decat artrita inflamatorie. In artrita inflamatorie, spondiloartropatia- boala spectrului a fost mai frecventa decat RA, din nou diferita de prevalenta obisnuita, in timp ce un caz de RA a avut o caracteristica extra-articulara de obicei rara. Acest lucru sugereaza, desi da nu dovedi, cauzalitate. Cele mai multe dintre bolile raportate au fost eruptii, ceea ce sustine ideea de echilibrul delicat al homeostaziei imune in astfel de cazuri fiind momentan rasturnat in a stare proinflamatoare prin vaccinare. Majoritatea pacientilor din studiul nostru au primit vaccinuri ARNm, in timp ce doar doi au primit Vaccin pe baza de ADN. Acest lucru poate reflecta pur si simplu lansarea acestor vaccinuri, mai degraba decat o asociere cauzala cu IMD. Cu toate acestea, de o importanta deosebita, utilizarea TLR-7 si vaccinuri pe baza de agonism TLR-9 care stimuleaza imunitatea in moduri diferite fata de Vaccinuri 2021, 9, 435 20 din 23 mai multe vaccinuri TLR-4 si alaun pe baza de inflamazomi reprezinta o noua strategie de vaccin pentru boala umana [43]. Majoritatea cazurilor noastre, dar nu toate, au raspuns foarte bine la terapie si in cele mai multe cazuri a doua doza de vaccinuri au fost retinute. Infectia naturala cu SARS-CoV-2 a dus pana acum la peste 3,1 milioane de decese din cauza pneumonie virala severa unde hiperactivarea imuna contribuie de asemenea la mortalitate ca demonstrat de raspunsul la unii pacienti la corticosteroizi. Cel mai bine recunoscut Caracteristica asemanatoare RMD a infectiei naturale cu SARS-CoV-2 este diferitele vasculite cutanate- caracteristica similara, inclusiv degetele de la picioare COVID si Sindromul inflamator multisistem in Copii (MIS-C) [44]. De remarcat, aceste manifestari sunt in general observate la subiectii cu boala pulmonara minima sau nu care indica un raspuns imunitar hiperactiv care, in timp ce fiind protector impotriva pneumoniei, poate duce la leziuni colaterale la alte sisteme de organe. Infectia naturala a fost, de asemenea, asociata cu raportari de caz de vasculita, neurologica boala, inclusiv GBS si altele, in plus fata de alte IMD raportate ocazional [45-47]. Aici, raportam o mare varietate de eruptii asociate vaccinului sau de nou-aparitie in IMD, variind mai degraba de la boli autoinamatorii, cu model mixt (BD) si boli autoimune decat o imbogatire in boli autoimune care sunt legate de acid nucleic dezordonat metabolismul si semnaturile anormale ale genelor stimulate de interferon care implica TLR-7/9 cai [43]. Constatarile noastre arata prezenta concomitenta a artritei inflamatorii si a pielii obisnuite. eruptii cutanate in unele cazuri. Este bine stabilit ca subiectii mai tineri in special, fara COVID-19 sever, a avut congestie si leziuni eritematoase ale degetelor de la picioare care au avut cresteri asociate ale interferonului de tip I in piele contribuind la un tip de vasculita. De remarcat, stimularea TLR-7 si TLR-9 oferita de aceste noi generatii de vaccinuri ar putea fi de asteptat sa regleze genele stimulate de interferon (ISG) si sa contribuie la raspunsuri imune innascute timpurii robuste cu raspunsuri robuste de tip IFN de tip I tinand cont astfel pentru caracteristicile cutanate si potential alte. Metabolismul dereglat al acidului nucleic este asociat cu interferonopatii si LES si alte fenotipuri asociate ANA. Frecventa unor astfel de boli este scazuta in seria noastra, desi este similara cu rata noastra de RA ACPA-pozitiv, aceasta poate fi considerata disproportionat de mare. Am remarcat un caz a LES discoid care se transforma intr-un fenotip sistemic, cu pleuro-pericardita in scurt timp dupa vaccinul ADN care contine agonistul TLR-9, un caz de LES care a avut activitate scazuta, dar in cazul in care rituximab a fost amanat, pentru a spori eficacitatea vaccinului si acolo unde pacientul a ars dupa vaccinul ADN si un al treilea caz de dermatomiozita eruptie cutanata in urma vaccinului un vaccin ARN. Se stie ca interferonopatiile monogenice includ adesea geleni. In mod linistitor, miozita autoimuna nu a fost documentata, ceea ce este demn de remarcat dat calea intramusculara de administrare a vaccinului. Alte negative relevante au fost an absenta tiparelor de boala asemanatoare sindromului de activare a macrofagelor (MAS), cum ar fi adulti Boala Still cu debut (AOSD) si stari hiperinamatorii nedefinite care imita MIS-C, desi se recunoaste ca aceasta din urma este o boala a copiilor si adultilor tineri, niciuna dintre care au fost vaccinati in studiul de fata. In literatura existenta, au fost raportate doar cateva efecte secundare anecdotice, inclusiv reactii orale, oro-faciale si alergice [4850]. De notat, cazurile de paralizie a lui Bell si umflarea buzele, fata sau limba asociate cu anafilaxie, precum si eruptii de PR au fost raportate [50,51] Pe langa proprietatile nespecifice ale adjuvantului vaccinului, au declansat reactii ca dis- citat mai sus [5255], reactii anafilactice la vaccinurile pe baza de BNT162b2 si ARNm-1273 au fost raportate, presupuse atribuite unor adjuvanti, cum ar fi polietilenglicolul (PEG) 2000 prezent in filmul lipidic al celor doua produse vaccinale sau polisorbatul 80 utilizat ca formularea excipientului in prepararea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 [4850]. In studiul de fata, am observat si eruptii in BD. Cu toate acestea, cresteri ale nivelurilor de IFN si in special utilizarea IFN-alfa recombinant poate avea un rol terapeutic in BD, desi mecanismul de actiune al IFN-alfa in BD nu este pe deplin inteles si poate exista eterogenitatea patogena. In ciuda puterii sale, studiul nostru are cateva limitari, care ar trebui sa fie corect aplicate. cunoscut. Din proiectarea acestei acumulari nesistematice si raportarea IMD-urilor in aceasta Vaccinuri 2021, 9, 435 21 din 23 faza incipienta a lansarii vaccinului COVID-19 este imposibil de calculat incidenta AEFI evalua sau fi sigur de cauzalitate, chiar daca numarul de cazuri, prezentarile lor neobisnuite si raspunsul aparent de eliminare a provocarii din momentul administrarii vaccinului ridica posibilitatea capacitatea relatiei lor. Alte posibilitati includ faptul ca unele dintre cazuri ar putea de fapt au avut infectie concomitenta cu SARS-CoV-2, dar tabloul clinic nu a fost respirator simptomele nu sustin acest lucru. De asemenea, este posibil ca unele cazuri sa fi avut anterior COVID-19 boala care ar fi putut contribui la raspunsurile imune si nu am testat anterior Imunitatea SARS-CoV-2, evaluata prin raspunsurile anticorpilor. Rezumat, multiple con- factori fondatori, inclusiv infectia concomitenta cu SARS-CoV-2 si comorbiditati multiple in unele cazuri pot fi factori care contribuie la simptomatologia observata. Avand in vedere natura colectarii datelor este imposibil sa stim cat de frecvente IMD-ul nou debut sau eruptie dintre IMD existente sunt si este posibil ca aceste constatari sa fie coincidente. Cu toate acestea, unele caracteristici neobisnuite, inclusiv eruptii cutanate concomitente cu IMD, care au fost raportate cu infectia cu SARS-CoV-2 sugereaza o legatura intre vaccinare, cel putin, la unii subiecti. In concluzie, aceasta este prima serie mare de descriere a izbucnirilor sau de nou-aparitie a IMD asociat temporar cu vaccinarea SARS-CoV-2. Majoritatea cazurilor au avut boala care s-a rezolvat rapid cu terapia cu corticosteroizi. Mai mare de inalta calitate, sistematic prospectiv sunt necesare studii pentru a aborda problema vaccinarii impotriva COVID-19. In cele din urma, nu am facut-o intalnim orice caz de suspiciune de imunotromboza, desi am interactionat cu hematologi dar este de remarcat faptul ca 25/27 de cazuri au primit vaccinuri ARNm. Contributii autor: Conceptualizare, A.W. si D.M.; metodologie, N.L.B.; analiza formala, N.L.B.; ancheta, A.W. si D.M.; Colectarea datelor, A.W. si D.M.; Colectarea datelor, A.W., G.D.M., H.M., A.D., M.E. (Mailam Eltity), N.H., A.H., M.E. (Muna Elisa), D.Z., Y.C., A.A.-M., M.A.E., C.B., P.L., J.M., N.L.B., H.M.-O., M.L., C.C., L.C., E.V., Y.S., H.A. si D.M.; curatarea datelor, A.W. si D.M.; Colectarea datelor, A.W., G.D.M., H.M., A.D., M.E. (Mailam Eltity), N.H., A.H., M.E. (Muna Elisa), M.E.N., M.B., D.Z., Y.C., A.A.-M., M.A.E., C.B., P.L., J.M., N.L.B., H.M.-O., M.L., C.C., L.C., E.V., Y.S., H.A. si D.M.; scris pregatirea proiectului original, A.W., N.L.B., H.A. si D.M.; scriere, editare si revizuirea A.W. si D.M.; Colectarea datelor, A.W., G.D.M., H.M., A.D., M.E. (Mailam Eltity), N.H., A.H., M.E. (Muna Elisa), M.E.N., M.B., D.Z., Y.C., A.A.-M., M.A.E., C.B., P.L., J.M., N.L.B., H.M.-O., M.L., C.C., L.C., E.V., Y.S., H.A. si D.M.; supraveghere, A.W., H.A. si D.M.; finantarea achizitie, D.M. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat si scris de la toti subiectii implicati Studiul. Declaratie de disponibilitate a datelor: Toate datele generate sunt continute in manuscrisul prezent. Multumiri: G.D.M., H.M.-O., E.V. si D.M. sunt sustinute de Institutul National pentru Cercetarea in sanatate (NIHR) Centrul de Cercetare Biomedicala Leeds (LBRC). Parerile exprimate sunt acelea a autorilor si nu neaparat ai Serviciului National de Sanatate (Marea Britanie) (NHS), NIHR sau (Marea Britanie) Departamentul de Sanatate. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. Bonaccorsi, G.; Pierri, F.; Cinelli, M.; Flori, A.; Galeazzi, A.; Porcelli, F.; Schmidt, A.L.; Valensise, C.M.; Scala, A.; Quattrociocchi, W.; et al. Consecintele economice si sociale ale restrictiilor privind mobilitatea umana din cauza COVID-19. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2020, 117, 1553015535. [CrossRef] [PubMed] Neerukonda, S.N.; Katneni, U. O revizuire asupra virusologiei SARS-CoV-2, fiziopatologiei, modelelor animale si interventiilor antivirale. Patogeni 2020, 9, 426. [CrossRef] [PubMed] Onyeaka, H.; Al-Sharify, Z.T.; Ghadhban, M.Y.; Al-Najjar, S.Z. O revizuire a progreselor in dezvoltarea vaccinurilor pentru combate boala coronavirus 2019. Clin. Exp. Vaccin Res. 2021, 10, 612. [CrossRef] Golob, J.L.; Lugogo, N.; Lauring, A.S.; Lok, A.S. Vaccinurile SARS-CoV-2: un triumf al stiintei si al colaborarii. JCI Insight 2021. [CrossRef] Li, Y.D.; Chi, W.Y.; Su, J.H.; Ferrall, L.; Hung, C.F.; Wu, T.C. Dezvoltarea vaccinului impotriva coronavirusului: de la SARS si MERS la COVID-19. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 104. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 435 22 din 23 6. 7. 8. 9. Ball, P. Cautarea rapida a vaccinurilor COVID-Si ce inseamna aceasta pentru alte boli. Natura 2021, 589, 1618. [CrossRef] [PubMed] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] [PubMed] Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403416. [CrossRef] [PubMed] Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111. [CrossRef] 10. Ramasamy, M.N.; Minassian, A.M.; Ewer, K.J.; Flaxman, A.L.; Folegatti, P.M.; Owens, D.R.; Voysey, M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Babbage, G.; et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat intr-un regim prime-boost la tineri si adulti in varsta (COV002): un studiu de faza 2/3, unic-orb, randomizat, controlat. Lancet 2021, 396, 19791993. [CrossRef] 11. Ella, R.; Vadrevu, K.M.; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Siguranta si imunogenitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat, BBV152: un studiu dublu-orb, randomizat, de faza 1. Lancet Infect. Dis. 2021. [CrossRef] 12. Zhang, Y.; Zeng, G.; Pan, H.; Li, C.; Hu, Y.; Chu, K.; Han, W.; Chen, Z.; Tang, R.; Yin, W.; et al. Siguranta, tolerabilitate si imunogenitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat la adulti sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 59 de ani: un placebo, randomizat, dublu-orb. controlat, studiu clinic de faza 1/2. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 181192. 13. Wise, J. Covid-19: Raspunsul imun rar poate provoca cheaguri dupa vaccinul AstraZeneca, spun cercetatorii. BMJ 2021, 373, n954. 14. Dotan, A.; Muller, S.; Kanduc, D.; David, P.; Halpert, G.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 ca declansator instrumental al autoimunitatii. 15. Wucherpfennig, K.W. Mecanisme de inducere a autoimunitatii de catre agenti infectiosi. J. Clin. Investi. 2001, 108, 10971104. [CrossRef] Autoimun. Rev. 2021, 20, 102792. [CrossRef] [CrossRef] [PubMed] 16. Torres-Aguilar, H.; Sosa-Luis, S.A.; Aguilar-Ruiz, S.R. Infectii ca declansatori de eruptii in bolile autoimune sistemice: roman mecanismele imunitatii innascute. Curr. Opineaza. Reumatol. 2019, 31, 525531. [CrossRef] [PubMed] 17. Bragazzi, N.L.; Watad, A.; Sharif, K.; Adawi, M.; Aljadeff, G.; Amital, H.; Shoenfeld, Y. Progrese in intelegerea noastra despre imunizare si vaccinuri pentru pacientii cu lupus eritematos sistemic. Expert Rev. Clin. Imunol. 2017, 13, 939949. [CrossRef] [PubMed] 18. Toussirot, E.; Bereau, M. Vaccinarea si inducerea bolilor autoimune. Inam. Obiective de medicamente pentru alergii 2015, 14, 9498. [CrossRef] 19. Vera-Lastra, O.; Medina, G.; Cruz-Dominguez, M.D.P.; Jara, L.J.; Shoenfeld, Y. Sindrom autoimun/inamator indus de adjuvanti (sindromul Shoenfeld): Spectru clinic si imunologic. Expert Rev. Clin. Imunol. 2013, 9, 361373. 20. Pellegrino, P.; Clementi, E.; Radice, S. Despre adjuvantii vaccinului si autoimunitatea: dovezi actuale si perspective viitoare. Autoimun. Rev. 2015, 14, 880888. [CrossRef] 21. Gherardi, R.K.; Aouizerate, J.; Cadusseau, J.; Yara, S.; Authier, F.J. Adjuvanti de aluminiu ai vaccinurilor injectate in muschi: Soarta normala, patologia si boala asociata. Morphologie 2016, 100, 8594. [CrossRef] 22. Gherardi, R.K. Myofasciite a macrophages et hydroxyde daluminium: Vers the denition of a syndrome des adjuvants [Lectii din miofasciita macrofagica: spre definirea unui sindrom asociat adjuvantului vaccin]. Rev. Neurol. 2003, 159, 162164. (In Limba franceza) Shoenfeld, Y.; Agmon-Levin, N. ASIAsindrom autoimun/inamator indus de adjuvanti. J. Autoimun. 2011, 36, 48. [CrossRef] 23. 24. Ameratunga, R.; Gillis, D.; Gold, M.; Linneberg, A.; Elwood, J.M. Dovezi care infirma existenta autoimune/autoinflamatorii Sindromul indus de adjuvanti (ASIA). J. Alergie Clin. Imunol. Practica. 2017, 5, 15511555.e1. [CrossRef] 25. Blasco, L.M. Refutatia este un cuvant puternic pentru dovezi partiale in ASIA. J. Alergie Clin. Imunol. Practica. 2018, 6, 707708. [CrossRef] 26. Tatematsu, M.; Funami, K.; Seya, T.; Matsumoto, M. Sensarea ARN extracelular prin receptorii de recunoastere a modelelor. J. Innate Imun. 2018, 10, 398406. [CrossRef] 195197. [CrossRef] 27. Teijaro, J.R.; Farber, D.L. Vaccinuri COVID-19: moduri de activare imunitara si provocari viitoare. Nat. Rev. Immunol. 21, 2021 28. Rodero, M.P.; Crow, Y.J. Autoinflamatia monogenica mediata de interferon de tip I: interferonopatiile de tip I, un concept conceptual Prezentare generala. J. Exp. Med. 2016, 213, 25272538. [CrossRef] 29. Krug, A. Nucleic acid recognition receptors in autoimmunity. Handb. Exp. Pharmacol. 2008, 129151. [CrossRef] 30. El-Gabalawy, H.; Guenther, L.C.; Bernstein, C.N. Epidemiologia bolilor inflamatorii mediate imun: Incidenta, prevalenta lent, istorie naturala si comorbiditati. J. Rheumatol. Supl. 2010, 85, 210. [CrossRef] 31. Chandler, R.E. Optimizarea supravegherii sigurantei pentru vaccinurile COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 451452. [CrossRef] [PubMed] 32. Danova, J.; Kocourkova, A.; Celko, A.M. Studiu de supraveghere activa a evenimentelor adverse in urma imunizarii copiilor in Republica Ceha. BMC Public Health 2017, 17, 167. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 435 23 din 23 33. Gagnier, J.J.; Kienle, G.; Altman, D.G.; Moher, D.; Sox, H.; Riley, D.; Grupul CARE. Ghidurile CARE: bazate pe consens elaborarea ghidului de raportare a cazurilor clinice. J. Med. Case Rep. 2013, 7, 223. [CrossRef] [PubMed] 34. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Manual global de supraveghere a evenimentelor adverse dupa imunizare, actualizare 2016. Lume Organizatia Sanatatii. 2014. Disponibil online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/206144 (accesat la 27 aprilie 2021). 35. Bellavite, P. Evaluarea cauzalitatii evenimentelor adverse dupa imunizare: Problema patologiei multifactoriale. F1000Research 2020, 9, 170. [CrossRef] 36. Lee, H.; Kang, H.Y.; Cho, S.; Park, S.; Kim, A.Y.; Jung, S.Y.; Seong, B.L.; Lee, Y.M. Ghid de evaluare a cauzalitatii pentru efecte adverse Evenimente dupa imunizare cu accent pe sindromul Guillain-Barre. Vaccinuri 2020, 8, 101. [CrossRef] 37. Koenig, H.C.; Sutherland, A.; Izurieta, H.S.; McGonagle, D. Aplicarea continuumului bolii imunologice la studiu evenimente autoimune si alte evenimente inflamatorii dupa vaccinare. Vaccin 2011, 29, 913919. [CrossRef] 38. McGonagle, D.; McDermott, M.F. O propunere de clasificare a bolilor imunologice. PLoS Med. 2006, 3, e297. [CrossRef] 39. Lopez-Gonzalez, M.D.; Peral-Garrido, M.L.; Calabuig, I.; Tovar-Sugranes, E.; Jovani, V.; Bernabeu, P.; Garcia-Sevila, R.; Leon- Ramirez, J.M.; Moreno-Perez, O.; Boix, V.; et al. Serii de cazuri de artrita acuta in timpul admiterii COVID-19. Ann. Rheum. Dis. 2020. [CrossRef] Segal, Y.; Shoenfeld, Y. Autoimunitatea indusa de vaccin: rolul mimetismului molecular si al reactiei incrucisate imune. Celula. Mol. Imunol. 2018, 15, 586594. [CrossRef] 40. 41. Hussein, H.M.; Rahal, E.A. Rolul infectiilor virale in dezvoltarea bolilor autoimune. Crit. Rev. Microbiol. 2019, 45, 42. Lazar, J.V.; Ratzan, S.C.; Palayew, A.; Gostin, L.O.; Larson, H.J.; Rabin, K.; Kimball, S.; El-Mohandes, A. Un sondaj global al acceptarea potentiala a unui vaccin COVID-19. Nat. Med. 2021, 27, 225228. [CrossRef] 43. Duthie, M.S.; Windish, H.P.; Fox, C.B.; Reed, S.G. Utilizarea liganzilor TLR definiti ca adjuvanti in vaccinurile umane. Imunol. Rev. 394412. [CrossRef] 2011, 239, 178196. [CrossRef] 44. McGonagle, D.; Bridgewood, C.; Ramanan, A.V.; Meaney, J.F.M.; Watad, A. Vasculita COVID-19 si vasculita romana mimeaza. 45. Lancet Rheumatol. 2021. [CrossRef] Saad, M.A.; Alfishawy, M.; Nassar, M.; Mohamed, M.; Esene, I.N.; Elbendary, A. Covid-19 si boli autoimune: A Revizuirea sistematica a cazurilor raportate. Curr. Reumatol. Rev. 2021, 33, 150. 46. Liu, Y.; Sawalha, A.H.; Lu, Q. COVID-19 si boli autoimune. Curr. Opineaza. Reumatol. 2021, 33, 155162. 47. Ehrenfeld, M.; Tincani, A.; Andreoli, L.; Cattalini, M.; Greenbaum, A.; Kanduc, D.; Alijotas-Reig, J.; Zinserling, V.; Semenova, N.; Amital, H.; et al. Covid-19 si autoimunitatea. Autoimun. Rev. 2020, 19, 102597. 48. Castells, M.C.; Phillips, E.J. Mentinerea sigurantei cu vaccinurile SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 643649. [CrossRef] 49. Benucci, M.; Infantino, M.; Marotto, D.; Ardizzone, S.; Manfredi, M.; Sarzi-Puttini, P. Vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 la pacienti cu boli reumatismale: Indoieli si perspective. Clin. Exp. Reumatol. 2021, 39, 196202. 50. Cirillo, N. Efecte adverse orofaciale raportate ale vaccinurilor COVID-19: cele cunoscute si necunoscute. J. Oral Pathol. Med. 2021. [CrossRef] 51. Terracina, K.A.; Tan, F.K. Aparitia poliartritei reumatoide dupa vaccinarea COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021. [CrossRef] 52. Blumenthal, K.G.; Robinson, L.B.; Camargo CAJr Shenoy, E.S.; Banerji, A.; Landman, A.B.; Wickner, P. Reactii alergice acute la Vaccinuri ARNm COVID-19. JAMA 2021, e213976. [CrossRef] 53. Meo, S.A.; Bukhari, I.A.; Akram, J.; Meo, A.S.; Klonoff, D.C. Vaccinuri COVID-19: comparatie dintre biologice, farmacologice caracteristicile si efectele adverse ale vaccinurilor Pzer/BioNTech si Moderna. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021, 25, 16631669. [CrossRef] 54. Klimek, L.; Eckrich, J.; Hagemann, J.; Casper, I.; Huppertz, J. Allergische Reaktionen auf COVID-19-ImpfstoffeEvidenz und praxisorientiertes Vorgehen [Reactii alergice la vaccinurile COVID-19: dovezi si abordare orientata spre practica]. Internist 2021, 62, 326332. (In germana) [CrossRef] 55. Echipa CDC de raspuns la COVID-19; Administratia pentru Alimente si Medicamente. Reactii alergice, inclusiv anafilaxia dupa primirea Prima doza de vaccin Pzer-BioNTech COVID-19 Statele Unite, 14-23 decembrie 2020. MMWR Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2021, 70, 4651. [CrossRef] CERCETARE Evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie, si sangerari dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: populatie studiu de cohorta Anton Pottegard,1 Lars Christian Lund,1 ystein Karlstad,2 Jesper Dahl,2 Morten Andersen,3 Jesper Hallas,1 jvind Lidegaard,4,5 German Tapia,2 Hanne Lvdal Gulseth,2 Paz Lopez-Doriga Ruiz, 2 Sara Viksmoen Watle, 2 Anders Pretzmann Mikkelsen, 4,5 Lars Pedersen,6,7 Henrik Toft Srensen,6,7 Reimar Wernich Thomsen,6,7 Anders Hviid3,8 Pentru afilieri numerotate vezi sfarsitul articolului. Corespondenta cu: A Pottegard apottegaard@health.sdu.dk (sau @Pottegard pe Twitter: ORCID 0000-0001-9314-5679) Material suplimentar este publicat doar online. Pentru vizualizare va rugam sa vizitati jurnalul online. citati aceasta ca: BMJ 2021;373:n1114 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1114 Acceptat: 28 aprilie 2021 Abstract Obiectiv Pentru a evalua ratele cardiovasculare si hemostatice evenimente in primele 28 de zile dupa vaccinare cu Vaccinul Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia si pentru a le compara cu ratele observate in populatiile generale. Proiecta Studiu de cohorta bazat pe populatie. setare Registrele nationale de asistenta medicala din Danemarca si Norvegia. Participanti Toate persoanele cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani care au primit o premiera vaccinare cu ChAdOx1-S din 9 februarie 2021 pana la 11 martie 2021. Populatiile generale de Danemarca (2016-18) si Norvegia (2018-19) au servit drept cohorte comparatoare. Principalele masuri de rezultat S-au observat rate de 28 de zile ale contactelor spitalului pentru evenimente arteriale incidente, tromboembolism venos, trombocitopenie/tulburari de coagulare si sangerare in randul persoanelor vaccinate comparativ cu rate preconizate, in functie de varsta nationala si rate de fond specifice sexului din general populatiile celor doua tari. Ce se stie deja pe acest subiect Au fost descrise rapoarte de evenimente adverse spontane si serii de cazuri clinice apar trombocitopenie, sangerare si tromboze arteriale si venoase in cateva zile pana la saptamani dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca covid-19 vaccin (ChAdOx1-S) Nu se stie daca aceste cazuri reprezinta evenimente in exces peste ratele asteptate Ce adauga acest studiu Au fost observate rate crescute de tromboembolism venos in decurs de 28 de zile de vaccinare cu ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia, corespunzatoare la 11 evenimente in exces la 100 000 de vaccinari, inclusiv 2,5 exces venos cerebral evenimente de tromboza la 100 000 de vaccinari Rezultatele au fost in mare masura linistitoare pentru evenimentele arteriale, in timp ce au crescut usor ratele de trombocitopenie sau tulburari de coagulare si sangerare in grupul vaccinat ar putea fi influentat de o supraveghere sporita Riscurile absolute ale evenimentelor au fost mici si ar trebui interpretate in contextul beneficiile vaccinarii impotriva covid-19 atat la nivel social, cat si la nivel individual rezultate Cohortele vaccinate au cuprins 148 792 de persoane in Danemarca (varsta medie 45 de ani, 80% femei) si 132 472 in Norvegia (varsta medie 44 de ani, 78% femei), care au primit prima doza de ChAdOx1-S. Dintre 281 264 de persoane care au primit ChAdOx1-S, raportul de morbiditate standardizat pentru evenimentele arteriale a fost 0,97 (interval de incredere 95% 0,77 pana la 1,20). 59 evenimente tromboembolice venoase au fost observate in cohorta vaccinata comparativ cu 30 pe baza asteptata privind ratele de incidenta in populatia generala, corespunzatoare unui raport de morbiditate standardizat de 1,97 (1,50 la 2,54) si 11 (5,6 la 17,0) evenimente in exces la 100 000 de vaccinari. O mai mare decat se astepta s-a observat rata trombozei venoase cerebrale: raportul de morbiditate standardizat 20,25 (8,14 la 41,73); un exces de 2,5 (0,9 pana la 5,2) evenimente la 100 000 vaccinari. Raportul standardizat de morbiditate pentru oricare trombocitopenie/tulburari de coagulare a fost 1,52 (0,97 pana la 2,25) si pentru orice sangerare a fost de 1,23 (0,97 pana la 1,55). 15 decese au fost observate in cohorta de vaccin fata de 44 asteptate. CONCLUZII Printre beneficiarii de ChAdOx1-S, ratele crescute de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv cerebrale s-au observat tromboze venoase. Pentru restul rezultate de siguranta, rezultatele au fost in mare masura linistitoare, cu rate usor mai mari de trombocitopenie/coagulare tulburari si sangerari, care ar putea fi influentate prin supravegherea sporita a primitorilor de vaccin. The riscuri absolute de evenimente tromboembolice venoase au fost, totusi, mici, iar constatarile ar trebui sa fie interpretat in lumina efectelor benefice dovedite a vaccinului, contextul tarii date si limitarile generalizarii studiului constatari. Introducere De la inceputul lui aprilie 2021, pandemia covid-19 a avut a afectat peste 130 de milioane de oameni din intreaga lume si 2,8 milioane au murit.1 Vaccinurile reprezinta cel mai mult instrument puternic pentru controlul pandemiei.2 In prezent, patru vaccinuri sunt aprobate pentru utilizare impotriva covid-19 in Uniunea Europeana si acestea sunt fabricate de Pfizer-BioNTech (Comirnaty),3 Moderna,4 Oxford- (Vaxzevria),5 6 si, cel mai recent, AstraZeneca Janssen.7 In studiile mari controlate randomizate, acestea thebmj | BMJ 2021;373:n1114 | doi: 10.1136/bmj.n1114 1 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE vaccinurile au aratat o eficacitate de 66% pana la 95% impotriva simptomatic covid-19.3-6 numere de inregistrare, permitand date la nivel individual legatura intre registrele nationale.18 covid-19 cu De la inceputul pana la mijlocul lunii martie 2021, vaccinarea impotriva Oxford-AstraZeneca vaccinul ChAdOx1-S a fost intrerupt in mai multe Europe tari din cauza raportarilor spontane de grave iar uneori evenimente tromboembolice fatale printre persoanele vaccinate.8 Potrivit unei declaratii a Agentia Europeana a Medicamentului, 30 de cazuri de predominant evenimente tromboembolice venoase au fost raportate de 10 martie 2021 printre cele aproximativ cinci milioane destinatarii ChAdOx1-S in Europa la acea vreme.8 EMA a declarat ulterior ca Numarul a evenimentelor tromboembolice la persoanele vaccinate nu este mai mare decat numarul vazut in general populatie.9 Evenimentele adverse ar putea, totusi, fi substantial subestimat daca se bazeaza numai pe raportarea spontana a evenimentelor adverse. In plus, de la inceputul lunii martie 2021, un numar tot mai mare de cazuri rapoarte din Austria, Norvegia, Danemarca, Germania, Regatul Unit si alte tari au a sugerat un sindrom trombotic potential distinct asociat cu ChAdOx1-S.10-13 Aceste rapoarte au a descris trombocitopenie severa, sangerare, arteriala tromboza si tromboza venoasa in neobisnuit localizari anatomice (trombo-ul sinusurilor venoase cerebrale) sis sau tromboza la nivelul portalului, splanhnic sau hepatic vene) dar si tromboza venoasa a membrelor inferioare sau embolie pulmonara la unii pacienti, aparand in termen de cinci pana la 24 de zile de la vaccinare.14 Daca aceste cazuri reprezinta un exces asupra ratei preconizate este inca de stabilit. Riscul unor astfel de efecte adverse de asemenea, ramane necunoscut, deoarece evenimentele rare nu sunt identificate chiar si in studiile clinice mari si efectele adverse sunt adesea subraportate in timpul supravegherii dupa punerea pe piata. Avand in vedere pandemia covid-19 in curs si actuala lipsa de vaccinuri, este esential de important sa se evalueze riscuri cu vaccinurile covid-19 in mediile reale. Obiectivul colaborarii actuale intre centre stiintifice din Danemarca si Norvegia urma sa evalueze rate la nivel national ale cardiovasculare si hemostatice evenimente dupa vaccinarea cu ChAdOx1-S si la comparati aceste rate cu varsta si sexul corespunzatoare rate standardizate in populatia generala a doua tari. Metode Surse de date Am obtinut date din registrele daneze de asistenta medicala printr-un proces accelerat care implica inregistrarea agentiilor nationale de sanatate si protectia datelor Autoritatile. Registrul de pregatire pentru situatii de urgenta pentru covid-19 (Beredt C19) in Norvegia a furnizat norvegian date.15 Beredt C19 include deja informatii colectate de serviciile de sanatate, sanatate nationala registre si registre de calitate medicala. guverneaza- sisteme de sanatate finantate de ment in limba scandinava tarile ofera tuturor rezidentilor legali acces gratuit la asistenta medicala.16 17 Registrele nationale de sanatate ale aceste tari contin sanatate colectata prospectiv informatii despre toti rezidentii, cu personal civil Studiul a fost realizat conform eticii si cerintele legale ale fiecarei tari.19 Datorita reglementarile privind confidentialitatea datelor, niciun numar de celule nu este mai mic de cinci ar putea fi raportat. cohorte de studiu Cohortele de vaccin au fost formate din toate persoanele cu varsta de 18- 65 de ani in Danemarca si Norvegia care au primit o premiera vaccinare cu ChAdOx1-S din 9 februarie 2021 pana la 11 martie 2021 (data daneza si norvegiana programele de vaccinare au fost oprite din motive de siguranta preocupari). Am exclus beneficiarii vaccinului mai tineri peste 18 ani si peste 65 de ani si cei care a imigrat in tari cu 365 de zile inainte prima lor vaccinare (constatata din civil sisteme de inregistrare in cele doua tari). Generalul populatiile in varsta de 18-65 de ani din Danemarca in timpul 2016-18 si in Norvegia in perioada 2018-19 a servit ca cohorte de comparatie prespecificate. vaccinarea impotriva covid-19 Registrul de vaccinare danez20 si registrul norvegian de imunizare SYSVAK21 a furnizat datele la care toti membrii studiului cohortele au primit prima doza de ChAdOx1-S. The vaccinul a fost autorizat conditionat in intreaga UE la 29 ianuarie 202122 si lansat in Danemarca, Norvegia si alte tari europene la scurt timp dupa. In Danemarca, Norvegia si multe altele europene tari, ChAdOx1-S a fost administrat aproape in intregime celor mai tineri de 65 de ani. In concordanta cu vaccinarea daneza si norvegiana covid-19 strategii, majoritatea destinatarilor ChAdOx1-S au fost lucratorilor din domeniul sanatatii si serviciilor sociale. evenimente cardiovasculare si hemostatice Pentru a obtine date despre toate stationarile si spitalele contacte in ambulatoriu (inclusiv camera de urgenta vizite), am accesat registrele nationale de pacienti in Danemarca si Norvegia (acopera toate spitalele). Aceste registrele contin diagnostice inregistrate de medic pentru fiecare contact cu spitalul conform ICD-10 (international clasificarea bolilor, revizuirea a 10-a).16 17 23 24 Am evaluat ratele contactelor spitalului pentru o serie de diagnostice cardiovasculare si hemostatice prespecificate, grupate ca evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie/tulburari de coagulare si sangerare evenimente (vezi fisierul suplimentar pentru codurile ICD-10). In analizele rezultatelor individuale, am exclus persoane din cohortele vaccinate care aveau antecedente din acel rezultat specific pe parcursul celor 365 de zile inainte prima lor vaccinare. Pentru populatia generala cohorte, am exclus in mod similar persoanele cu antecedente a unui rezultat dat pe parcursul unui an de eliminare fixa perioada din calculele ratelor rezultatelor specifice. Rezultatele individuale au fost luate in considerare independent - de exemplu, cei cu antecedente recente de accident vascular cerebral au fost nu sunt excluse din estimarile specifice varstei si sexului rata emboliei pulmonare. B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 2 doi: 10.1136/bmj.n1114 | BMJ 2021;373:n1114 | thebmj CERCETARE analize statistice Numarul de evenimente incidente observate in cohortele vaccinate a fost obtinuta prin urmarirea cohorte incepand cu data primei vaccinari pentru pana la 28 de zile sau pana la data decesului, emigrarii, a eveniment de interes sau sfarsitul disponibilitatii datelor (31 martie 2021), oricare a avut loc primul. Numarul asteptat de evenimente la cei vaccinati cohortele a fost estimata pe baza ratelor de incidenta a rezultatelor date in generalul prespecificat cohorte de populatie. Aceste ratele de incidenta au fost estimat din datele pentru populatia generala in varsta 18-65 in perioada 2016-18 in Danemarca si in perioada 2018- 19 in Norvegia, cu rate calculate stratificate pe sex si varsta in intervale de cinci ani (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59 si 60-65, constatate la punctele de mijloc ale perioadelor de referinta). Generalul au fost urmarite cohortele de populatie pentru spitalul incident contacte pentru rezultatele individuale de la 1 ianuarie 2016 pana la 31 decembrie 2018 (Danemarca) sau 1 ianuarie 2018 - 31 decembrie 2019 (Norvegia), emigrare, decesul sau aparitia rezultatului in cauza, oricare a venit primul. Din aceasta populatie generala rate de incidenta, am estimat numarul asteptat de evenimente din cohorta vaccinata pentru fiecare dintre rezultate individuale folosind standardizarea indirecta. Mai exact, am inmultit varsta, sexul si tara rata de incidenta specifica a populatiei generale odata cu varsta, sex si timpul de urmarire specific tarii acumulat in cohortele vaccinate pana la 28 de zile dupa vaccinare. Pentru fiecare varsta, sex si tara stratul de primitori de vaccin, aceasta a dat un numar pentru numarul de evenimente asteptate, pe care apoi insumate pe straturi. In acest fel, am obtinut numarul asteptat de rezultate pe care le-am observa in membrii cohortei vaccinate daca au avut la fel rata rezultatelor ca populatie generala, cand luand in considerare varsta, sexul si tara. Pentru fiecare dintre rezultatele individuale prespecificate iar pentru grupuri de rezultate, am calculat danezul si ratele de incidenta a populatiei generale norvegiene, numarul de evenimente observate si asteptate si au urmat diferente la 100 000 de primitori de vaccin timp de 28 de zile: evenimente in exces (morbiditate standardizata diferente) la 100 000 de vaccinari si standardizate ratele de morbiditate. Am obtinut exact 95% incredere intervale pentru ambele din distributia Poisson.25 analize suplimentare Am efectuat o serie de suplimente prespecificate analize. In primul rand, pentru a investiga efectele subgrupurilor, noi a stratificat analizele dupa sex, precum si dupa tineri versus adulti de varsta mijlocie (categorii de varsta 18-44 ani si 45-65 ani). In al doilea rand, sa se concentreze in mod special pe timpuriu rezultate care ar putea fi mai probabile din cauza vaccinarii, am efectuat o analiza cu urmarire limitata la 14 zile. In al treilea rand, pentru a investiga efectul potential al constientizare sporita a diagnosticului si, prin urmare, incluziune a evenimentelor mai putin grave asociate cu spitalizarea scurta contactele dintre beneficiarii vaccinului, precum si riscul de codificare incorecta sau excluderea diagnosticelor de la astfel de contactele scurte fiind considerate drept rezultate reale, am restrans evaluarea evenimentelor la spital contacte cu o durata de cinci ore sau mai mult. In cele din urma, sa a evalua daca utilizarea unei populatii generale istorice cohorta de comparatie a influentat rezultatele, am folosit a cohorta populatiei generale a urmat de la 1 ianuarie 2020 pana la 15 martie 2021 in ambele tari. Implicarea publicului si a pacientului Niciun pacient nu a fost implicat in proiectare, executie sau interpretarea acestui studiu. Datorita atat urgentei si sensibilitatea intrebarii de studiu, precum si a datelor constrangeri de confidentialitate, nu a fost posibil sa se implice membrii publicului din studiu. rezultate Dintre 282 572 de persoane vaccinate impotriva covid-19 cu ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia din Din februarie 2021 pana in 11 martie 2021, 1308 (0,5%) au fost exclus din cauza varstei (<18 ani sau >65 ani) sau recent imigrare. Cohortele vaccinate finale incluse 281 264 persoane: 148 792 in Danemarca (varsta medie 45 (interval intercuartil 33-55) ani; 80,1% femei) si 132 472 in Norvegia (44 (32-55); 77,6% femei, tabel 1). Urmarirea completa de 28 de zile a fost disponibila pentru 206 894 persoane (73,6%) din cohortele finale. Printre ramanand 74 370 de persoane (26,4%) cu mai putin de 28 zile de urmarire disponibila, urmarire mediana disponibila a fost de 24 de zile (interquartil interval 23-26) zile in Danemarca si 23 (22-24) zile in Norvegia. Venos Analiza principala Evenimente arteriale au fost observate 83 de evenimente arteriale fata de 86 de asteptat, corespunzand unui standardizat raportul de morbiditate de 0,97 (interval de incredere 95% 0,77 la 1,20, fig 1). In cadrul grupului de evenimente arteriale, cel rata hemoragiei intracerebrale a fost crescuta, cu un raport de morbiditate standardizat de 2,33 (1,01 la 4,59), corespunzand la 1,7 (interval de incredere 95% 0,0 pana la 4.6) evenimente in exces la 100 000 de vaccinari. trombo- tromboembolism59 venoase au fost observate evenimente embolice fata de 30 asteptate, corespunzand unui raport de morbiditate standardizat de 1,97 (1,50 la 2,54) si la 11 (5,6 la 17,0) in exces evenimente la 100 000 de vaccinari (fig. 1). O crestere a fost gasit si pentru mai multe subgrupuri, inclusiv embolie pulmonara (raport standardizat de morbiditate 1,79 (1,11 pana la 2,74); 3,4 (0,5 pana la 7,5) evenimente in exces per 100 000 de vaccinari), tromboza venoasa a membrelor inferioare (1,47 (0,92 pana la 2,23); 2,6 (0,4 pana la 6,8) evenimente in exces per 100 000 de vaccinari) si alte tromboze venoase (1,99 (1,03 pana la 3,48); 2,2 (0,1 pana la 5,5) evenimente in exces per 100 000 de vaccinuri). Morbiditatea standardizata Raportul pentru tromboza venoasa cerebrala a fost de 20,25 (8,14 la 41,73) corespunzatoare a 7 evenimente observate versus 0,3 asteptate si un exces de 2,5 (0,9 pana la 5,2) evenimente la 100 000 de vaccinari. Orice morbiditate standardizata trombocitopenie/coagulare raport tulburare- orice pentru cel trombocitopenie/tulburare de coagulare a fost 1,52 (0,97 la 2,25), corespunzand la 3,0 (0,2 la 7,4) B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . thebmj | BMJ 2021;373:n1114 | doi: 10.1136/bmj.n1114 3 CERCETARE tabel1 | caracteristicile initiale ale 281 264 de participanti la studiu cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani care a primit vaccinul Oxford-astraZeneca impotriva covid-19 (chadOx1-s) in Danemarca si Norvegia caracteristici femei Varsta mediana (interval intercuartil) (ani): 18-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-65 Luna vaccinata: februarie 2021 martie 2021 Danemarca (n=148 792) 119 119 (80,1) 45 (33-55) 13 731 (9,2) 13 784 (9,3) 12 774 (8,6) 13 968 (9,4) 17 134 (11,5) 19 827 (13,3) 19 629 (13,2) 21 027 (14,1) 16 918 (11,4) norvegia (n=132 472) 102 848 (77,6) 44 (32-55) 13 092 (9,9) 12 704 (9,6) 13 002 (9,8) 13 199 (10,0) 14 365 (10,8) 15 582 (11,8) 15 916 (12,0) 17 630 (13,3) 16 982 (12,8) 84 359 (56,7) 64 433 (43,3) 53 678 (40,5) 78 794 (59,5) Cand contactele spitalului de mai putin de cinci ore au fost excluse din analiza, rezultatele pentru venoase tromboembolismul a ramas neschimbat, in timp ce nu au fost observate evenimente hemoragice in exces, iar excesul evenimente de trombocitopenie/tulburari de coagulare a fost diminuat (la 1,3 (-0,8 la 4,6) evenimente in exces per 100 000 de vaccinuri). Folosind generalul mai recent cohorta de comparatie a populatiei (2020-21), aproape au fost gasite rate identice ale populatiei generale pentru toate rezultatele si, ca atare, estimarile efectelor au ramas practic neschimbat (pentru rezultate complete vezi suplimentar tabelele 1 si 2). Analize post-hoc In primul rand, pentru a investiga daca semnalele pentru venoase tromboembolism sau tromboza venoasa cerebrala ar putea fi explicata prin confuzie nemasurata din utilizarea terapiei hormonale sistemice, proportia de femeile au fost cuantificate in danez vaccinate cohorta care a rascumparat o reteta pentru sistemica terapie hormonala (contraceptive orale sau estradiol) in cursul anului inainte de intrarea in cohorta precum si in cohorta de comparatie a populatiei generale. Acest lucru a aratat ca femeile care au primit ChAdOx1-S au fost in medie folosind terapia hormonala sistemica ceva mai rar decat populatia de fond (vezi tabelul suplimentar 3). In al doilea rand, valorile E au fost calculate pentru rezultate de tromboembolism venos si venoase cerebrale tromboza acestea reprezinta magnitudinea minima de asociere de care are nevoie un confundator nemasurat a avea atat cu expunerea cat si cu rezultatul la mutati estimarea astfel incat limita inferioara a Intervalul de incredere de 95% include unitatea.26 Aceasta a dat rezultate Valori E de 2,37 pentru tromboembolismul venos si 15,8 pentru tromboza venoasa cerebrala. In al treilea rand, pentru a oferi mai mult claritate cu privire la estimarea numarurilor asteptate si sa investigati daca ratele de incidenta in fundal populatia a fost stabila in timp, ratele anuale de incidenta au fost calculate pentru 2016-18 in Danemarca, 2018-19 in Norvegia si 2020-21 in ambele tari. Acest lucru a aratat rate de incidenta in general stabile in timp in ambele tari pentru toate rezultatele (a se vedea tabelele suplimentare 4-7). In al patrulea rand, sa investigheze potentiala influenta de la SARS-CoV-2 anterior sau concomitent infectie, proportia de primitori de vaccin cu oricare rezultatul testului pozitiv pentru covid-19 inainte de vaccinare a fost identificate (6,2% in Danemarca si 1,4% in Norvegia). Cand aceste persoane au fost excluse din analiza, estimarile atat pentru tromboembolia venoasa globala evenimente, si in special tromboza venoasa cerebrala, a ramas practic neschimbata (datele nu sunt afisate datorita la un numar mic care intra in conflict cu reglementarile privind confidentialitatea datelor). Cand urmarirea primitorilor de vaccin a fost mai departe cenzurat pe un rezultat pozitiv al testului covid-19 dupa vaccinare, care a avut loc pentru 0,24% (n=643) din cohorte combinate, rezultatele au ramas neschimbate (date nereprezentat). In cele din urma, pentru a contextualiza rezultatele studiului a unui semnal de tromboza venoasa cerebrala, riscul de 28 de zile de tromboza venoasa cerebrala dupa un covid-19 pozitiv rezultatul testului a fost evaluat pentru Danemarca si Norvegia, folosind date complete la nivel national despre polimeraza SARS-CoV-2 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . evenimente in exces la 100 000 de vaccinari (fig. 2). Acest a fost determinata de trombocitopenie nespecificata cu a raportul de morbiditate standardizat de 3,57 (1,78 la 6,38), corespunzand la 2,9 (0,9 la 6,1) evenimente in exces per 100.000 de vaccinuri. Orice sangerare raportul standardizat de morbiditate pt orice sangerare a fost de 1,23 (0,97 pana la 1,55), corespunzatoare pana la 5,1 (0,7 pana la 12,2) evenimente in exces la 100 000 vaccinari (fig 2). Aceasta a inclus un standardizat raportul de morbiditate de 2,21 (1,54 la 3,08) pentru sangerare de la tractul respirator (de exemplu, epistaxis si hemoptizie), corespunzand la 7,1 (3,2 la 12,2) evenimente in exces per 100 000 de vaccinari; si 3,30 (1,42 pana la 6,50) pentru sangerare nespecificata, corespunzatoare la 2,1 (0,4 pana la 4,9) evenimente in exces la 100 000 de vaccinari. Decese15 decese au fost observate la cei vaccinati cohorta comparativ cu 44 de decese asteptate pe baza ratele mortalitatii populatiei generale, corespunzatoare a raportul de morbiditate standardizat de 0,34 (0,19 la 0,57). analize suplimentare Figura 3 prezinta rezultatele din prespecificat analize suplimentare. Raportul de morbiditate standardizat estimarile au fost in general similare in randul celor in varsta 18-44 de ani comparativ cu cei de 45-65 de ani, cu exceptia tromboembolismului venos: 2,99 (1,94 pana la 4,42) in randul celor cu varsta cuprinsa intre 18-44 de ani versus 1,58 (1,09 pana la 2,20) in randul celor cu varsta cuprinsa intre 45-65 de ani, corespunzand unei rate absolute de exces ceva mai mare de evenimente din grupul mai tanar (13 evenimente in exces per 100 000 de vaccinari in randul celor cu varsta cuprinsa intre 18-44 de ani v 9 evenimente in exces la 100 000 de vaccinari printre acestea varsta 45-65 ani). Cand analiza a fost restransa la femei, fara o rata excesiva de trombocitopenie/ s-au observat tulburari de coagulare, in timp ce altele estimarile au fost in mare parte nemodificate. Cand se limiteaza la barbati, nu a existat o rata excesiva de tromboembolism venos observat: raportul de morbiditate standardizat 0,67 (0,22 pana la 1,56); rezultatele au fost insa imprecise. Cand analiza a fost limitata la 14 zile de urmarire, the raportul de morbiditate standardizat pentru trombocitopenie/ tulburari de coagulare au crescut la 1,93 (1,11 la 3,14), intrucat nu s-a observat o rata excesiva de sangerare. 4 doi: 10.1136/bmj.n1114 | BMJ 2021;373:n1114 | thebmj Rezultat Rata de incidenta* (Danemarca /Norvegia) observat Asteptat Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) Standardizat morbiditate diferenta /100 000 (95% CI) CERCETARE Evenimentele arteriale Evenimente cardiace Infarctul miocardic acut (IMA) Boala cardiaca ischemica fara IAM Evenimentele vasculare cerebrale Infarct cerebral Hemoragie intracerebrala Ocluzie si stenoza Accident vascular cerebral, nespecificat Hemoragia subarahnoidiana Atacul ischemic tranzitoriu Alte evenimente arteriale Tromboembolism venos Tromboza venoasa cerebrala Embolie pulmonara Tromboza venoasa a membrelor inferioare Tromboflebita profunda a venelor de la picioare Tromboflebita profunda nespecificata la membrele inferioare Tromboza splanhnica Alte tromboze venoase** Toate cauzele mortalitatii 4,52/4,71 2,93/3,56 1.04/1.21 2,58/3,35 1,62/1,21 1,03/0,75 0,20/0,14 0,07/0,21 0,40/0,06 0,14/0,09 0,07/0,09 0,11/0,10 1,58/1,26 0,02/0,01 0,57/0,57 0,94/0,48 0,35/0,38 0,66/0,05 0,04/0,06 0,22/0,36 2,54/1,84 83 52 20 46 27 16 8 n<5 n<5 0 0 n<5 59 7 21 22 10 12 12 15 n<5 -1,0 (-7,2 pana la 6,4) 0,97 (0,77 pana la 1,20) -1,9 (-6,8 pana la 4,1) 0,91 (0,68 pana la 1,19) 0,6 (-2,3 pana la 4,6) 1,09 (0,66 pana la 1,68) -2,2 (-6,8 pana la 3,5) 0,89 (0,65 pana la 1,18) -0,5 (-3,9 pana la 4,0) 0,95 (0,63 pana la 1,38) -0,5 (-3,0 pana la 3,2) 0,92 (0,53 pana la 1,50) 1,7 (0,0 pana la 4,6) 2,33 (1,01 pana la 4,59) -1,8 (-1,8 pana la -0,4) 0,00 (0,00 pana la 0,78) -0,6 (-0,6 pana la 0,8) 0,00 (0,00 pana la 2,24) NR NR NR NR NR NR 10,8 (5,6 pana la 17,1) 1,97 (1,50 pana la 2,54) 2,5 (0,9 pana la 5,2) 20,25 (8,14 - 41,73) 3,4 (0,5 pana la 7,5) 1,79 (1,11 - 2,74) 2,6 (-0,4 pana la 6,8) 1,47 (0,92 pana la 2,23) 0,9 (-1,0 pana la 4,0) 1,34 (0,64 pana la 2,46) 1,6 (-0,6 pana la 4,9) 1,54 (de la 0,79 la 2,69) NR NR 86 57 18 52 28 17 3 3 5 3 2 3 7 8 1 6 30 0,3 12 15 2,2 (0,1 pana la 5,5) 1,99 (1,03 - 3,48) 44 -10,6 (-13,0 pana la -7,0) 0,34 (0,19 pana la 0,57) 0,2 0,5 1 2 10 40 Fig1 | ratele de incidenta a populatiei generale, numarul de evenimente observate si asteptate, evenimente in exces la 100 000 de vaccinari si standardizate ratele de morbiditate ale evenimentelor arteriale, tromboembolism venos si mortalitate pentru toate cauzele in decurs de 28 de zile de la vaccinare intr-o cohorta de 18-65 de ani Danezi si norvegieni (n=281 264) care au primit prima doza de vaccin Oxford-astraZeneca (chadOx1-s). nr=nu este raportat din cauza reglementari de confidentialitate. *La 1000 de ani persoane in populatia generala. Evenimentele observate nu se exclud reciproc (adica un pacient poate contribui la doua rezultate diferite de al treilea nivel. Cu toate acestea, doua rezultate diferite de nivel al treilea ar conta o singura data pentru un rezultat comun de nivel al doilea, si in mod similar o singura data intr-un rezultat de prim nivel). evenimente asteptate pe baza ratelor de incidenta in populatia generala. Nume complet: Ocluzie si stenoza arterelor precerebrale sau cerebrale, care nu are ca rezultat infarct cerebral. inclusiv angiita hipersensibila, angiita hipersensibila cu purpura Schonlein-Henochs, sindrom Buerger, sindrom Goodpasture, microangiopatie trombotica, alte vasculite necrozante si purpura trombotica trombocitopenica. **inclusiv embolie si tromboza in vene nespecificate, embolie si tromboza in alte vene specificate venelor si embolia si tromboza venei cave rezultatele reactiei in lant pana la 31 martie 2021 din baze de date microbiologice daneze si norvegiene.27 28 Dintre toate cele 162 222 de persoane cu rezultat pozitiv la test intre 18 si 65 de ani in Danemarca, mai putin de au fost observate cinci evenimente de tromboza venoasa cerebrala pe o perioada de 28 de zile (numararea precisa nu este afisata datorita la reglementarile privind confidentialitatea datelor), in timp ce printre 66 721 persoane cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani cu rezultat pozitiv la test Norvegia, nu au fost evenimente de tromboza venoasa cerebrala observat. discutie In acest mare studiu de cohorta binationala a destinatarilor de vaccinul Oxford-AstraZeneca covid 19 (ChAdOx1 -S) in varsta de 18-65 de ani, rezultatele au fost linistitoare pentru majoritatea rezultate cardiovasculare si hemostatice. Noi a observat totusi o rata crescuta a venoaselor la 11 tromboembolice evenimente tromboembolice venoase in exces la 100 000 vaccinari si incluzand o rata net crescuta de corespunzator evenimente, tromboza venoasa cerebrala cu 7 evenimente observate fata de 0,3 evenimente asteptate in randul celor 282 572 de vaccinuri primitori (exces de 2,5 la 100 000 de vaccinari, sau unul din 40 000 de primitori de vaccin). Invers, noi nu a observat nicio crestere a ratei arteriale generale evenimente. Am observat o usoara crestere a ratei de trombocitopenie/tulburari de coagulare si sangerare ding, care a fost insa atenuat dupa excludere contacte scurte la spital (<5 ore) de la analiza. punctele forte si limitele acestui studiu Principalul punct forte al studiului nostru este populatia reala abordare bazata, implementata intr-un cadru cu serviciile nationale de sanatate care ofera acces gratuit la asistenta medicala si cu bine definit si aproape complet urmarire bazata pe registre computerizate cu complete acoperirea populatiei si actualizari zilnice. Studiul are, de asemenea, potentiale puncte slabe. Valabilitatea a constatarilor noastre depinde in cele din urma de exactitate codificarea rezultatelor. Sindromul clinic complex thebmj | BMJ 2021;373:n1114 | doi: 10.1136/bmj.n1114 5 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE Rezultat Rata de incidenta* (Danemarca /Norvegia) observat Asteptat Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) Standardizat morbiditate diferenta /100 000 (95% CI) Trombocitopenie/tulburari de coagulare Trombocitopenie Purpura trombocitopenica idiopatica Alte trombocitopenii primare Trombocitopenie secundara Trombocitopenie nespecificata Tulburari de coagulare Tulburari de coagulare, purpura Coagulare intravasculara diseminata Evenimente de sangerare Sangerare Anemia din sangerare Sangerare din tractul respirator Sangerare, nespecificata hematurie Sangerari intestinale Anemiile hemolitice 0,60/0,75 0,15/0,38 0,07/0,06 0,00/0,01 0,01/0,18 0,09/0,20 0,45/0,38 0,45/0,38 0,01/0,02 2.75/3.04 2,67/2,96 0,11/0,60 0,85/0,87 0,15/0,05 1,43/1,50 0,18/- 0,09/0,09 24 17 n<5 0 NR 11 7 7 0 74 74 35 8 25 n<5 n<5 0 16 3,0 (-0,2 pana la 7,4) 1,52 (de la 0,97 la 2,25) 4,2 (1,6 pana la 8,0) 3,02 (1,76 pana la 4,83) 0,1 -0,0 (-0,0 pana la 1,3) 0,00 (0,00 pana la 35,70) NR NR NR NR 2,9 (de la 0,9 la 6,1) 3,57 (1,78 pana la 6,38) -1,3 (-2,8 pana la 1,5) 0,67 (0,27 pana la 1,39) -1,3 (-2,8 pana la 1,5) 0,67 (0,27 pana la 1,39) -0,1 (-0,1 pana la 1,3) 0,00 (0,00 pana la 12,20) 5,1 (-0,7 pana la 12,2) 1,23 (0,97 pana la 1,55) 5,9 (de la 0,0 la 12,9) 1,27 (1,00 pana la 1,60) 7,1 (3,2 pana la 12,2) 2,21 (1,54 pana la 3,08) 2,1 (0,4 pana la 4,9) 3,30 (1,42 - 6,50) -2,1 (-5,4 pana la 2,3) 0,81 (0,53 pana la 1,20) -0,8 (-0,8 pana la 0,5) 0,00 (0,00 pana la 1,66) NR NR NR NR 6 1 2 3 10 10 0,3 60 58 8 16 2 31 2 2 Fig2 | ratele de incidenta a populatiei generale, numarul de evenimente observate si asteptate, evenimente in exces la 100 000 de vaccinari si standardizate ratele de morbiditate ale trombocitopeniei/tulburarilor de coagulare si evenimentele de sangerare in decurs de 28 de zile de la vaccinare intr-o cohorta de 18-65 de ani danezi si norvegieni (n=281 264) care au primit prima doza de vaccin Oxford-astraZeneca covid-19 (chadOx1-s). nr=nu este raportat din cauza reglementari de confidentialitate. *La 1000 de ani persoane in populatia generala. Evenimentele observate nu se exclud reciproc (adica un pacient poate contribui la doua rezultate diferite de al treilea nivel. Cu toate acestea, doua rezultate diferite de al treilea nivel ar conta o singura data pentru un rezultat comun de al doilea nivel si in mod similar o singura data intr-un rezultat de prim nivel). evenimente asteptate pe baza ratelor de incidenta in populatia generala. nu este disponibil in norvegiana sursa de date. inclusiv anemie hemolitica, sindrom hemolitic uremic si hemoglobinurie paroxistica nocturna 0,2 0,5 1 2 10 raportat cu ChAdOx1-S nu este capturat complet prin orice cod ICD-10 unic. In schimb, clinicienii sunt probabil sa foloseasca codurile care reflecta elementele dominante in prezentarea individuala a pacientilor. O lipsa generala de specificitatea diagnosticelor de rezultat s-ar reduce puterea oricaror potentiale asociatii. In orice caz, de la inceputul lunii martie accentul sporit pe advers evenimentele examinate s-ar fi putut accentua constientizarea clinica si, prin urmare, nivelul raportat diagnostice, peste cele documentate in referinta noastra populatiilor. Aceasta este probabil in principal o preocupare pentru evenimente adverse mai putin grave (de exemplu, epistaxis, usoare trombocitopenie) care altfel ar fi putut disparea nedetectate, deoarece acestea nu duc neaparat la a contactul spitalului. Aceasta constatare este sustinuta de rezultate a analizei suplimentare excluzand spitalul scurt contacte, in care semnalul pentru evenimentele hemoragice era indepartat si asocierea pentru trombocitopenie/ tulburarile de coagulare au fost diminuate (pe o scara absoluta), in timp ce semnalul observat pentru evenimente tromboembolice venoase, care sunt in general mai grav, a ramas in mare parte neschimbat. O alta limitarea este ca numarul nostru asteptat de rezultate au fost pe baza populatiei generale a fiecarei tari. Activ lucratorii din domeniul sanatatii si din serviciile sociale primul destinatari ai ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia probabil sa fie mai sanatoase decat populatia medie de aceeasi varsta.29 In masura in care sanatatea mai buna scade riscul rezultatelor studiate, aceasta va duce la o morbiditate standardizata fals scazuta rapoartele adica sa faca vaccinul sa para mai sigur si astfel nu putea explica semnalele de siguranta observate in studiul nostru. Se asteapta sa aiba un efect sanatos pentru vaccinul deosebit de pronuntata pentru mortalitatea de orice cauza,30 ca persoane cu comorbiditate severa sau terminale cunoscute boala in Danemarca si Norvegia, in general, nu au primit ChAdOx1-S. Mai mult, vaccinul este nu se administreaza persoanelor care raporteaza o boala acuta pe data planificata a vaccinarii. Aceste mecanisme de partinire sunt cea mai probabila explicatie pentru scaderea observata conteaza pentru decese in studiul nostru si impiedica semnificativ interpretarea mortalitatii de toate cauzele raportate efectele primirii vaccinului. In plus, daca se cunoaste factorii de risc pentru tromboembolismul venos au fost mai multi prevalenta in randul primitorilor de vaccin decat in general aceasta ar fi putut duce la o crestere fals a populatiei rate standardizate de morbiditate. Aceasta ar putea include riscul factori precum sexul feminin, utilizarea contraceptivelor orale, utilizarea terapiei hormonale pentru menopauza si recent interventie chirurgicala sau traumatism sau alte imobilizari.31 Evenimentul nostru tarifele au fost, totusi, standardizate pentru orice diferente in sex si varsta, iar utilizarea terapiei hormonale sistemice a fost nu mai mare la primitorii nostri vaccinati decat la general populatie, iar interventia chirurgicala sau imobilizarea este putin probabila 6 doi: 10.1136/bmj.n1114 | BMJ 2021;373:n1114 | thebmj B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . Rezultat observat Asteptat Rata de incidenta* (Danemarca /Norvegia) Standardizat morbiditate diferenta /100 000 (95% CI) Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) Standardizat raportul de morbiditate (95% CI) CERCETARE Varsta 18-44 ani Evenimentele arteriale Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,61/0,52 Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,59/1,05 Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,78/0,84 Evenimente de sangerare Varsta 45-65 ani Evenimentele arteriale Evenimente de sangerare Numai femei Evenimentele arteriale Evenimente de sangerare Doar barbati Evenimentele arteriale Evenimente de sangerare Urmarire de 14 zile Evenimentele arteriale Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,95/0,66 0,90/0,77 0,81/0,60 1,74/1,98 8.84/10.01 2.48/2.12 3,94/4,44 3,15/2,84 1.49/1.08 2,47/2,95 5,88/6,50 1,67/1,42 3.03/3.13 4,52/4,71 1,58/1,26 2.75/3.04 3.20/3.91 0,88/0,81 0,63/1,28 Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,60/0,75 Evenimente de sangerare Excluzand contactele scurte la spital Evenimentele arteriale Tromboembolism venos Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,19/0,57 Evenimente de sangerare Folosind o cohorta de comparatie mai recenta a populatiei generale Evenimentele arteriale 4,44/4,64 Tromboembolism venos 1.55/1.30 Trombocitopenie/tulburari de coagulare 0,49/0,75 Evenimente de sangerare 2,47/2,62 6 25 11 22 77 34 13 52 48 54 NR 56 35 5 n<5 18 39 27 16 34 62 40 12 14 83 59 24 74 8 8 8 20 78 22 8 40 54 22 13 46 31 7 3 14 45 16 8 31 64 18 8 20 83 30 14 52 -1,6 (-4,4 pana la 3,8) 0,74 (0,27 pana la 1,62) 12,6 (5,9 - 21,5) 2,99 (1,94 pana la 4,42) 2,6 (-1,6 pana la 9,1) 1,45 (0,73 pana la 2,60) 1,8 (-4,4 pana la 10,3) 1,12 (0,70 pana la 1,69) -0,4 (-12,3 pana la 13,7) 0,99 (0,78 pana la 1,24) 9,1 (1,5 pana la 18,9) 1,58 (1,09 - 2,20) 3,4 (-1,0 pana la 10,1) 1,57 (0,84 pana la 2,69) 3,4 (-1,0 pana la 10,1) 1,29 (de la 0,96 la 1,69) -2,9 (-8,8 pana la 4,4) 0,89 (0,65 pana la 1,17) 14,8 (8,5 pana la 22,5) 2,41 (1,81 pana la 3,14) NR NR 4,8 (-1,6 pana la 12,7) 1,23 (de la 0,93 la 1,59) 6,5 (-12,6 pana la 31,0) 1,11 (0,78 pana la 1,55) -4,4 (-10,4 pana la 7,4) 0,67 (0,22 pana la 1,56) NR NR 6,3 (-6,7 pana la 24,9) 1,25 (0,74 pana la 1,97) -4,3 (-12,3 pana la 6,0) 0,87 (0,62 pana la 1,19) 8,1 (1,6 pana la 16,9) 1,73 (1,14 - 2,52) 5,5 (de la 0,6 la 12,6) 1,93 (1,11 - 3,14) 1,8 (-5,6 pana la 11,5) 1,08 (0,75 pana la 1,51) -0,7 (-6,0 pana la 5,8) 0,97 (0,75 pana la 1,25) 8,3 (4,1 pana la 13,7) 2,28 (1,63 pana la 3,11) 1,3 (-0,8 pana la 4,6) 1,42 (0,73 pana la 2,48) -2,1 (-4,4 pana la 1,4) 0,71 (0,39 pana la 1,20) 0,1 (-6,2 pana la 7,5) 1,00 (de la 0,80 la 1,24) 10,9 (5,6 pana la 17,2) 1,99 (1,51 - 2,57) 3,5 (0,3 pana la 7,9) 1,66 (1,06 pana la 2,47) 8,1 (2,2 pana la 15,1) 1,42 (1,11 pana la 1,78) Fig3 | rezultate din analize suplimentare limitate la subgrupuri de pacienti pe sex si varsta, urmarire mai scurta si excluzand spitalul scurt contacte. nr=nu este raportat din cauza reglementarilor de confidentialitate. *La 1000 de ani persoane in populatia generala. Evenimentele observate nu sunt reciproc exclusiv (adica, un pacient poate contribui la doua rezultate diferite de al treilea nivel. Cu toate acestea, doua rezultate diferite de al treilea nivel ar conta o singura data spre un rezultat comun de al doilea nivel si, in mod similar, o singura data intr-un rezultat de primul nivel). evenimente asteptate bazate pe ratele de incidenta in general populatia. cohorta de comparatie a populatiei generale a fost urmarita din ianuarie 2020 pana in martie 2021 in ambele tari 0,2 0,5 1 2 10 sa fie marita in membrii fortei de munca active. In mod similar, asa cum sa observat si in analizele noastre post-hoc, orice crestere a tromboembolice venoase observate Este putin probabil ca evenimentele sa fie explicate de SARS-CoV-2 infectii care apar la persoanele vaccinate, ca atat prevalenta covid-19 si absolutul asociat riscul de evenimente tromboembolice a fost scazut in cadrul nostru.32 S-a sugerat analiza noastra post-hoc confuzanta (valori E). ca descoperirile noastre erau putin probabil sa fie explicate prin rezidual factori de confuzie nemasurati. Cu toate acestea, confuzia din alti factori nu poate fi exclusa datorita designului observational nerandomizat a studiului nostru. In sfarsit, exista limite importante in ceea ce priveste generalizarea rezultatelor studiului nostru. In primul rand, ca studiul nostru a fost limitat la persoanele cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani, acesta nu poate informa evaluarile privind siguranta ChAdOx1-S la persoanele in varsta. In mod similar, datele au fost disponibile numai pentru cei care au primit prima doza de vaccin si ca atare nu ofera informatii cu privire la siguranta a doua doza. In cele din urma, studiul a fost realizat in doua thebmj | BMJ 2021;373:n1114 | doi: 10.1136/bmj.n1114 7 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE Tarile scandinave si, prin urmare, rezultatele ar putea nu poate fi generalizata la populatiile de predominant etnii non-albe. comparatie cu alte studii Mecanismele specifice mediate imun ar putea contribui dar la riscul crescut de tromboembolism venos dupa vaccinarea cu ChAdOx1-S. Aceasta este in prezent sub investigatie. Rapoarte in New England Journal de Medicina au descris pana acum trei cazuri detaliate serie de 39 de pacienti (5 in Norvegia, 10 11 in Germania si Austria,11 si 23 in Marea Britanie12) care au prezentat cu trombocitopenie si debutul trombozei cinci pana la 24 de zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1-S. Un alt caz a fost revizuit in Danemarca.13 Printre acesti 40 de pacienti, 35 (88%) au prezentat orice forma venoasa tromboza, inclusiv o proportie mare (26 de pacienti, 65%) care au prezentat tromboza venoasa cerebrala, intrucat 6 (15%) au avut tromboza splanhnica si 7 (18%) embolie pulmonara, cu embolii multiple fiind comune. Acest lucru este acum denumit in mod colectiv ca trombocitopenie trombotica indusa de vaccin (VITT) sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS), cu un mecanism potential sugerat care implica anticorpi de activare a trombocitelor directionati impotriva trombocitelor factor 4, despre care se stie ca sunt declansate de heparina iar uneori alti factori de mediu.33 Incepand cu totusi, nu au fost indusi factori de risc la nivel individual pentru vaccin trombocitopenie trombotica sau tromboza cu sindromul trombocitopeniei au fost confirmate,14 cu cazuri raportate anterior printre ambele, pt de exemplu, barbati si femei si printre utilizatori si neutilizatori ai terapiei hormonale.10-13 In masura in care ca rata excesului de evenimente de tromboza venoasa raportat in acest manuscris este asociat cu vaccinul trombocitopenie trombotica indusa sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie, studiul nostru are date insuficiente si nu este conceput pentru a identifica subgrupuri cu risc deosebit, ceea ce constituie un domeniu important pentru cercetari ulterioare14. daca aceasta problema de siguranta este specifica pentru ChAdOx1-S sau daca este asociat fie cu toate adenovirusurile vaccinuri cu vectori covid-19 sau chiar toate vaccinurile covid-19 vaccinuri, este o problema importanta care ramane elucidat. Agentia Europeana a Medicamentului recent a ridicat evenimentele embolice si trombotice ca fiind noi semnal pentru vaccinul pe baza de vector adenovirus de la Janssen,34 si utilizarea sa a fost suspendata temporar de Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor si Administratia pentru Alimente si Medicamente din Statele Unite in timp ce investigatiile ulterioare erau in curs.14 Implicatii politice Implicatiile de reglementare ale constatarilor studiului nostru sunt complex. Avand in vedere protectia de aproape 70% a lui ChAdOx1-S impotriva unei infectii potential letale,5 6 riscul de a raportul beneficii al vaccinului intr-un scenariu de pandemie si la nivel de populatie este probabil sa ramana favorabil. Din perspectiva sanatatii publice, factori multipli ar trebui luate in considerare, inclusiv disponibilitatea regionala a alte vaccinuri, capacitatea sistemului local de sanatate, intarzieri in atingerea nivelului dorit de imunitate de turma, controlul regional al epidemiei prin alte masurile si importanta increderii in autoritati si incredere in programul de vaccinare. Multi dintre acesti factori influenteaza direct beneficiul primirea unui vaccin covid-19, atat la nivel social, cat si nivelul individual. In plus, aplicabilitatea dintre constatarile noastre intr-un context dat trebuie luate in considerare limitarile generalizarii studiului. Prin urmare, recomandarile de vaccinare trebuie sa fie dependente de context si specifica tarii. In orice caz, acces la date valide asupra amplorii riscului este esentiala. Asemenea informatii trebuie puse la dispozitie si actualizate continuu pentru toate vaccinurile covid-19 din lumea reala in mod ideal inclusiv studii care ofera direct cap la cap comparatii ale vaccinurilor atat in ceea ce priveste siguranta, cat si eficacitatea, care constituie un domeniu important pentru studii ulterioare. destinatari ai concluzii Studiul nostru ofera dovezi ale unei rate in exces de tromboembolism venos, inclusiv venos cerebral tromboza, printre Oxford- Vaccinul AstraZeneca covid-19 ChAdOx1-S in cadrul 28 de zile de la prima doza. Riscurile absolute ale acestora evenimentele au fost, totusi, mici. Pentru siguranta ramasa rezultate, rezultatele au fost linistitoare, cu putin mai mari ratele trombocitopeniei/tulburarilor de coagulare si sangerare, care ar putea fi influentata de cresterea supraveghere. Riscurile absolute descrise in aceasta studiul sunt mici in contextul beneficiilor dovedite de vaccinare impotriva covid-19 si cel mai mare nivel global incidenta cazurilor grave de infectie cu SARS-CoV-2. Afilierile Autorului 1 Farmacologie clinica, farmacie si medicina a mediului, Departamentul de Sanatate Publica, Universitatea Danemarcei de Sud, Odense, Danemarca 2 Institutul Norvegian de Sanatate Publica, Oslo, Norvegia 3Centrul de Cercetare in Farmacovigilenta, Departamentul de Proiectare a Medicamentului si Farmacologie, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca 4Departamentul de Ginecologie, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca 5 Departamentul de Medicina Clinica, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca 6 Departamentul de Epidemiologie Clinica, Spitalul Universitar Aarhus, Aarhus, Danemarca 7 Departamentul de Medicina Clinica, Universitatea Aarhus, Aarhus, Danemarca 8 Departamentul de Cercetare Epidemiologie, Statens Serum Institut, Copenhaga, Danemarca Contribuitori: AP, LCL, MA, JH, L, AM, LP, HTS, RWT si AH concepute Studiul. AP, LCL, JD, K, GT, PLDR si LP au procesat colectarea date. AP si JH au condus analizele, care au fost efectuate de LCL, GT, JD, K si LP. Toti autorii au participat la discutie si interpretarea rezultatelor. AP, JH, L, HTS si RWT au organizat redactarea si redactarea schitei initiale. Toti autorii au revizuit critic manuscris pentru continut intelectual si a aprobat versiunea finala. AP iar AH sunt garantii. Autorul corespunzator atesta ca toate autorii listati indeplinesc criteriile de autor si ca niciun altii nu indeplinesc criteriile criteriile au fost omise. Finantare: niciuna. Interese concurente: Toti autorii au finalizat uniforma ICMJE formularul de divulgare la http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf si declara: nu exista sprijin din partea vreunei organizatii pentru munca depusa. Autorii nu raporteaza niciun conflict de interese personal legat de aceasta B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 8 doi: 10.1136/bmj.n1114 | BMJ 2021;373:n1114 | thebmj CERCETARE munca. Departamentul de Epidemiologie Clinica, Universitatea Aarhus Spitalul, primeste finantare pentru alte studii din partea europeana Agentia Medicamentului si companiile sub forma de granturi de cercetare la (si administrat de) Universitatea din Aarhus. Niciunul dintre aceste studii au vreo legatura cu prezentul studiu. Raportul AP, JH si LCL participarea la proiecte de cercetare finantate de Alcon, Almirall, Astellas, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Novo Nordisk, Servier, Menarini Farmaceutice si LEO Pharma, toate fazele mandatate de reglementare Studii IV, toate cu fonduri platite institutiei lor (fara taxe personale) si fara nicio legatura cu munca raportata in aceasta lucrare. K rapoarte participarea la proiecte de cercetare finantate de Novo Nordisk si LEO Pharma, toate autoritatile de reglementare au mandatat studii de faza IV, toate cu fonduri platite la institutia sa (fara taxe personale) si fara legatura cu munca raportate in aceasta lucrare. HLG raporteaza participarea anterioara la cercetare proiecte si studii clinice finantate de Novo Nordisk, GSK, AstraZeneca, si Boheringer-Ingelheim, toate platite institutiei sale anterioare Oslo Spitalul Universitar (fara taxe personale). MA a mai participat in proiecte de cercetare finantate de Pfizer, Janssen, AstraZeneca, H Lundbeck & Mertz si Novartis cu granturi primite de Karolinska Institutet (fara taxe personale). MA a primit personal taxe pentru predare de la Atrium, Asociatia Daneza a Farmaceuticilor Industrie. Centrul de Cercetare in Farmacovigilenta este sustinut de a grant de la Fundatia Novo Nordisk (NNF15SA0018404) catre Universitatea din Copenhaga. Aprobare etica: Conform legislatiei daneze, studiile se bazeaza in intregime privind datele de registru nu necesita aprobarea unei comisii de evaluare a eticii. Cu toate acestea, analiza daneza a fost inregistrata la depozitul de Universitatea din Danemarca de Sud (11.346), iar accesul la date a fost aprobat de Autoritatea daneza de date privind sanatatea (FSEID-00005646). In Norvegia, a fost infiintat registrul de pregatire pentru situatii de urgenta conform Legii de pregatire pentru sanatate 2-4 si studiul a fost, de asemenea aprobat de Comitetul regional norvegian pentru etica cercetarii (REK Sr-st A, ref 122745). Partajarea datelor: Nu exista date suplimentare disponibile. Pentru legal si etic din motive, datele pacientului la nivel individual nu pot fi partajate de autori si sunt accesibile doar cercetatorilor autorizati dupa aplicarea la Autoritatea daneza de date privind sanatatea sau in Norvegia dupa aprobarea etica si cerere catre helsedata.no administrata de Directia de e-sanatate. Autorul principal (AP) afirma ca manuscrisul este un document onest, precis, si relatarea transparenta a studiului raportat; aia nu au fost omise aspecte importante ale studiului; si ca oricare discrepante din studiu conform planificarii (si, daca este relevant, inregistrate) au fost explicate. Diseminare catre participanti si pacienti si public aferent comunitati: diseminarea catre participantii la studiu nu este posibila. Cu toate acestea, rezultatele studiului vor fi diseminate atat in limba daneza, cat si Autoritatile de reglementare norvegiene si internationale. Provenienta si evaluare inter pares: Nu este comisionat; peer extern revizuit. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu Licenta Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), care le permite altora sa distribuie, sa remixe, sa adapteze, sa construiasca pe aceasta lucrare necomercial si licentiati lucrarile lor derivate pe diferite termeni, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata in mod corespunzator si utilizarea nu este comercial. Consultati: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/. 1 Organizatia Mondiala a Sanatatii. Epidemiologic saptamanal COVID-19 Actualizati. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel- coronavirus-2019/rapoarte-situatie. 2 Darby AC, Hiscox JA. Covid-19: variante si vaccinare. BMJ2021;372:n771. doi:10.1136/bmj.n771 3 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N si colab., Studiu clinic C4591001 Grup. Siguranta si eficacitatea ARNm-ului BNT162b2 Covid-19 Vaccin. N Engl J Med2020;383:2603-15. doi:10.1056/ NEJMoa2034577 4 Baden LR, El Sahly HM, Essink B si colab., Grupul de studiu COVE. Eficacitate si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med2021;384:403-16. doi:10.1056/NEJMoa2035389 5 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA si colab., Oxford COVID Vaccine Grup de incercare. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet2021;397:99-111. doi:10.1016/S0140-6736(20) 32661-1 6 Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA si colab., Oxford COVID Vaccine Grup de incercare. Administrarea in doza unica si influenta calendarul dozei de rapel privind imunogenitatea si eficacitatea Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): o analiza combinata a patru studii randomizate. Lancet2021;397:881-91. doi:10.1016/S0140- 6736(21)00432-3 7 Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Raport de evaluare EMA EMA/158424/2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ raport-evaluare/vaccin-covid-19-janssen-epar-public- evaluare-raport_ro.pdf. 8 Wise J. Covid-19: Tarile europene suspenda utilizarea Vaccinul Oxford-AstraZeneca dupa raportari de cheaguri de sange. BMJ2021;372:n699. doi:10.1136/bmj.n699 9 Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: PRAC investigheaza cazuri de evenimente tromboembolice - vaccinuri beneficiile in prezent depasesc riscurile - Actualizare. https://www. ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac- investigarea-cazuri-evenimente-tromboembolice-vaccinuri-beneficii. 10 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si Trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2104882 11 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2104840 12 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici impotriva trombocitelor Factorul 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2105385 13 Blauenfeldt RA, Kristensen SR, Ernstsen SL, Kristensen CCH, Simonsen CZ, Hvas AM. Trombocitopenie cu AVC ischemic acut si sangerare la un pacient nou vaccinat cu un vector adenoviral- vaccin pe baza de COVID-19. J Thromb Haemost2021. doi:10.1111/ jth.15347 14 Cines DB, Bussel JB. Imunitatea indusa de vaccin SARS-CoV-2 Trombocitopenie trombotica. N Engl J Med2021. doi:10.1056/ NEJMe2106315 15 Folkehelseinstituttet [Institutul Norvegian de Sanatate Publica]. Registrul de pregatire pentru situatii de urgenta pentru COVID-19 (Beredt C19). https:// www.fhi.no/en/id/infectious-diseases/coronavirus/emergency- registru-de-pregatire-pentru-covid-19/. 16 Furu K, Wettermark B, Andersen M, Martikainen JE, Almarsdottir AB, Srensen HT. Tarile nordice ca o cohorta pentru cercetarea farmacoepidemiologica. Basic Clin Pharmacol Toxicol2010;106:86-94. doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00494.x 17 Schmidt M, Schmidt SAJ, Adelborg K si colab. Asistenta medicala daneza cercetarea de sistem si epidemiologica: de la contactele de asistenta medicala la inregistrarile bazei de date. Clin Epidemiol2019;11:563-91. doi:10.2147/ CLEP.S179083 18 Schmidt M, Pedersen L, Srensen HT. Registrul civil danez Sistemul ca instrument in epidemiologie. Eur J Epidemiol2014;29:541-9. doi:10.1007/s10654-014-9930-3 19 Ludvigsson JF, Haberg SE, Knudsen GP si colab. Aspecte etice de cercetare bazata pe registre in tarile nordice. Clin Epidemiol2015;7:491-508. doi:10.2147/CLEP.S90589 20 Grove Krause T, Jakobsen S, Haarh M, Mlbak K. Danezul registrul de vaccinare. Euro Surveill2012;17:20155. doi:10.2807/ ese.17.17.20155-en 21 Trogstad L, Ung G, Hagerup-Jenssen M, Cappelen I, Haugen IL, Feiring B. Registrul norvegian de imunizare--SYSVAK. Euro Surveill2012;17:17. doi:10.2807/ese.17.16.20147-en 22 Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Raport de evaluare EMA EMA/94907/2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ raport-evaluare/vaxzevria-previously-covid-19-vaccine- astrazeneca-epar-public-assessment-report_en.pdf. 23 Bakken IJ, Ariansen AMS, Knudsen GP, Johansen KI, Vollset SE. Registrul Norvegian al Pacientilor si Registrul Norvegian pentru asistenta medicala primara: potential de cercetare a doua la nivel national registre de asistenta medicala. Scand J Public Health2020;48:49-55. doi:10.1177/1403494819859737 24 Schmidt M, Schmidt SAJ, Sandegaard JL, Ehrenstein V, Pedersen L, Srensen HT. Registrul National Danez al Pacientilor: a revizuirea continutului, a calitatii datelor si a potentialului de cercetare. Clin Epidemiol2015;7:449-90. doi:10.2147/CLEP.S91125 25 Breslow NE, Ziua NE. Metode statistice in cercetarea cancerului. Volumul II - Proiectarea si analiza studiilor de cohorta. IARC Sci Publ1987;82:1-406. 26 VanderWeele TJ, Ding P. Sensitivity Analysis in Observational Cercetare: Introducerea E-Value. Ann Intern Med2017;167:268- 74. doi:10.7326/M16-2607 27 Voldstedlund M, Haarh M, Mlbak K, Consiliul Reprezentantilor MiBa. Baza de date daneza de microbiologie (MiBa) 2010 pana in 2013. Euro Surveill2014;19:20667. doi:10.2807/1560-7917. ES2014.19.1.20667 28 Baza de date a Laboratorului National de Microbiologie. https://www.fhi.no/ nyheter/2020/nasjonal-laboratoriedatabase-for-covid-19-pa-plass/. 29 Thygesen LC, Hvidtfeldt UA, Mikkelsen S, Brnnum-Hansen H. Cuantificarea efectului lucratorului sanatos: un studiu de cohorta la nivel national B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . thebmj | BMJ 2021;373:n1114 | doi: 10.1136/bmj.n1114 9 CERCETARE printre electricienii din Danemarca. BMC Public Health2011;11:571. doi:10.1186/1471-2458-11-571 30 Jackson LA, Jackson ML, Nelson JC, Neuzil KM, Weiss NS. Dovada de partinire in estimarile eficacitatii vaccinului antigripal la varstnici. Int J Epidemiol2006;35:337-44. doi:10.1093/ije/dyi274 31 Wolberg AS, Rosendaal FR, Weitz JI si colab. Tromboza venoasa. Nat Rev Dis Primers2015;1:15006. doi:10.1038/nrdp.2015.6 32 Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, et al. Venos 33 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle P, Eichinger S. A Tulburare trombocitopenica protrombotica asemanatoare cu heparina Trombocitopenie indusa in urma vaccinarii impotriva Coronavirus-19. [Preprint] 2021. doi:10.21203/rs.3.rs-362354/v1 34 Agentia Europeana pentru Medicamente. Evaluarea riscului de farmacovigilenta Comitetul (PRAC). Proiect de ordine de zi pentru reuniunea din 06-09 aprilie 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/agenda/ agenda-prac-proiect-agenda-sedinta-6-9-aprilie-2021_ro.pdf. tromboembolism si sangerare majora la pacientii cu COVID-19: Un studiu de cohorta la nivel national, bazat pe populatie. Clin Infect Dis2021;ciab003. doi:10.1093/cid/ciab003 Anexa web: Material suplimentar B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b m j . n 1 1 1 4 o n 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . Fara reutilizare comerciala: vezi drepturile si reimprimarile http://www.bmj.com/permissions Abonare: http://www.bmj.com/subscribe Intensive Care Med (2021) 47:790791 https://doi.org/10.1007/s00134-021-06425-y IMAGING IN MEDICINA INTENSIVA Tromboza fatala a sinusului venos cerebral dupa Vaccinarea COVID-19 Matthieu Jamme1,2* , Elie Mosnino1, Jan Hayon1 si Guillaume Franchineau1,3 2021 Springer-Verlag GmbH Germania, parte a Springer Nature O femeie de 69 de ani cu hipertensiune arteriala tratata zilnic de hidroclorotiazida si receptorul de angiotensina antagonistul a primit o prima doza de Oxford-AstraZeneca vaccin. La unsprezece zile de la vaccinare, pacientul s-a dezvoltat dureri de cap asociate cu simptome comportamentale. La zi La 13 ani, fiica ei a gasit-o inconstienta. examen fizic- natiunea a dezvaluit o coma Glasgow 4/15, midriaza dreapta, Fig. 1 Tromboza venoasa cerebrala cu hemoragie intraparenchimatoasa frontala bilaterala. O secventiere T2 FLAIR a evidentiat stanga bilaterala (80 fluxul sanguin in sigmoizi si sinusul sagital superior 23 mm) hemoragii frontale intra parenchimatoase. B Studiul RMN cu contrast de faza venoasa a aratat o absenta venoasa 53 mm) si dreapta (56 *Corespondente: matthieu.jamme@ght-yvelinesnord.fr 1 Service de Reanimation polyvalente, Centre hospitalier intercommunal de Poissy Saint Germain en Laye (CHIPS), rue du Champ Gaillard nr. 10, 78300 Poissy, Franta Informatiile complete despre autor sunt disponibile la sfarsitul articolului 791 reflex Babinski bilateral fara instabilitate hemodinamica sau insuficienta respiratorie. A fost intubata si transferata in sectia noastra de terapie intensiva. Scanarea CT imediata urmata de RMN a evidentiat a hemoragie frontala bilaterala severa cu hernie cerebrala- tion complicand o tromboza venoasa cerebrala a vena jugulara interna stanga, sinusul sigmoid si lasa superioara sinusul ittal (Fig. 1). Mai mult decat atat, CT toracic a aratat embolie pulmonara segmentara concomitenta. Sange analiza la internare a evidentiat o trombopenie izolata masurata la 18G/L cu anticorpi anti-PF4 pozitivi. Evolutia a fost dramatic de slaba in urmatoarele ore cu moarte cerebrala, ducand la o procedura de donare de organe. Detalii autor 1 Service de Reanimation polyvalente, Centre hospitalier intercommunal de Poissy Saint Germain en Laye (CHIPS), 10 rue du champ Gaillard, 78300 Poissy, Franta. 2 INSERM U1018, Centre de recherche en epidemiologie et sante des populatii (CESP), Equipe Rein et Cur, Universite Paris Saclay, bulevardul 16 Paul Vaillant Couturier, 94800 Villejuif, Franta. 3 INSERMUMRS_1166-iCAN, Institutul de Cardiometabolism si Nutritie, Sorbonne Universites, UPMC Univ Paris 06, 75651 Paris Cedex 13, Franta. Contributii ale autorului MJ, EM, JH si GF au scris manuscrisul. Declaratii Conflicte de interes Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in public. harti listate si afilieri institutionale. Primit: 22 aprilie 2021 Acceptat: 27 aprilie 2021 Publicat online: 13 mai 2021 PRACTICA | CAZURI CPD Ischemia membrelor si tromboza arterei pulmonare dupa ChAdOx1 nCoV-19 (OxfordAstraZeneca) vaccin: un caz de imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica Melissa Jones MSc MD, Annie Boisvert MSc MD, Jennifer Landry BSc MD, Paul F. Petrasek MHCM MD n Citare ca: CMAJ 2021 iunie 14;193:E906-10. doi: 10.1503/cmaj.210795; lansat anticipat 14 mai 2021 Vezi articolul similar la www.cmaj.ca/lookup/doi/10.1503/cmaj.210882 Un barbat de 63 de ani s-a prezentat la serviciul de urgenta... ment cu un istoric de 5 zile de un picior stang rece, dureros, nou instalarea paresteziei piciorului si piciorului stang si severa dificultati de respiratie. Pacientul nu avea personal sau familie. istoric de evenimente trombotice si fara antecedente personale sau simptome de aritmie. Era un nefumator fara simptome sau anterioare documentarea vasculare periferice, coronariene sau cerebrovasculare boala culara. Avea antecedente de obezitate si hipertensiune arteriala. troleat cu un singur agent. Au fost doua teste rapide la punctul de ingrijire negativ pentru SARS-CoV-2 mai devreme in ziua prezentarii (Testul de acid nucleic izotermic Abbott ID NOW). Pacientul avea a primit prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 in 20 de zile inainte de aparitia simptomelor sale. La prezentare, am observat ca pacientul era obez (indice de masa corporala 41,8) si hipoxic (saturatie de oxigen 85% la aer din camera, normal > 90%). Piciorul lui stang era rece, palid si insensibil sat, cu functia motrica scazuta si absent Doppler arterial semnale (ischemie acuta a membrelor Rutherford IIB).1 Investigatii de laborator. gatii au prezentat trombocitopenie (trombocite 36 [normal 150 400] 109/L), D-Dimer > 10 000 (normal 50) ng/mL fibrinogen- unitati echivalente, fibrinogen 1,4 (normal 1,64,1) g/L si raportul international normalizat 1,3 (normal 0,91,1). Un calculat angiografia tomografica a aratat ocluzie a arterei poplitee stangi fara vase tibiale vizibile, chiar si la imagistica intarziata. De asemenea a prezentat trombi de artera pulmonara segmentara bilaterala si tromb aderent la peretele aortei infrarenale (Figura 1). Am inceput anticoagularea terapeutica cu intravenos heparina nefractionata. Trombectomie chirurgicala de urgenta a artera poplitea si toate arterele tibiale au dat o cantitate mare de tromb. Am infuzat activator de plasminogen tisular in arterele tibiale intraoperator. Am obtinut bun antegrad si flux retrograd, cu hiperemie marcata a pedalei si tri- semnale Doppler arteriale fazice la reperfuzie. intraopera- in mod intermitent, pacientul era hipoxic, in concordanta cu a lui tromb substantial de artera pulmonara. PUNCTE CHEIE Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) trebuie luat in considerare la orice pacient care se prezinta cu tromboza si trombocitopenie dupa ce a primit recent a vaccin pentru SARS-CoV-2 care utilizeaza un vector adenovirus (ChadOx1 nCoV-19 OxfordAstraZeneca sau Ad26.COV2.S Johnson & JohnsonJanssen). Prezentarea clinica si patobiologia VITT sunt similare cu cele ale trombocitopeniei induse de heparina (HIT), dar in VITT, un anticorp de imunoglobulina G (IgG) impotriva factorului trombocitar 4 declanseaza activarea trombocitelor, tromboza si trombocitopenie. Teste rapide utilizate in mod obisnuit pentru HIT, cum ar fi latex- imunotestul imbunatatit, poate fi fals negativ la pacienti cu VITT; cu toate acestea, testele imunosorbente legate de enzime pentru Testele HIT si de eliberare a serotoninei pot fi utilizate pentru a detecta si confirma VITT, respectiv. Daca se suspecteaza VITT, heparina trebuie intrerupta si inlocuit cu un anticoagulant alternativ; transfuzie de trombocite trebuie evitata si imunoglobulina intravenoasa ar trebui sa fie luate in considerare la pacientii care prezinta ingrijorare clinica Caracteristici. Cursul postoperator al pacientului nostru a fost complicat de hipoxie severa, trombocitopenie si loc chirurgical substantial sangerare, pentru care a primit mai multe transfuzii de trombocite si sange rosu. Dupa 24 de ore, hiperemia antepiciorului a evoluat spre cianoza, cu infarct ulterior al degetelor de la picioare, in ciuda tratamentului heparina potica intravenoasa (timp partial de tromboplastina 60-90 [normal 39] s). Nu am observat niciun semn clinic de compartimentare sindromul mental. Am efectuat un test rapid pentru heparina indusa trombocitopenie (HIT) de 3 ori si toate rezultatele au fost negative (Testul imunologic imbunatatit cu latex HemosIL HIT-Ab(PF4-H). Pacientul nu a avut o expunere anterioara la heparina. Un anticorp antifosfolipidic screening pentru anticardiolipina, anti-2 glicoproteina si lupus antico- agulant si teste pentru antigen nuclear extractibil, antinuclear E906 CMAJ | 14 IUNIE 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 24 2021 CMA Joule Inc. sau licentiatorii sai Figura 1: Angiografii computerizate de la un barbat de 63 de ani cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin, care arata (A) tromb bilateral al arterei pulmonare, (B) tromb aortic infrarenal si (C) intensificarea normala a contrastului popliteului neischemic (dreapta sus) si arterele tibiale (dreapta jos) in piciorul drept, fara amplificarea arterelor poplitee (stanga sus) si tibiale (stanga jos) corespunzatoare in piciorul stang ischemic. anticorpul, factorul de eliberare si mutatia JAK2 V617F au fost negative. O ecocardiograma postoperatorie nu a aratat o importanta clinica. foramen oval persistent, pe care l-am considerat exclus para- embolie doxicala. Am suspectat trombo-ul trombotic imun indus de vaccin. citopenie (VITT) bazata pe sangerare postoperatorie in curs, nou tromboza digitala si trombocitopenie care nu au raspuns la transfuzia de trombocite. Am inlocuit heparina nefractionata cu fondaparinux (10mg/zi subcutanat, doza recomandata pentru greutatea corporala >100 kg) si a administrat imunoglobulina intravenoasa (1g/kg/zi) timp de 2 zile consecutive (Gammunex). Ulterior, cel trombocitopenia pacientului s-a imbunatatit rapid (Figura 2) si sangerarea la locul lui chirurgical s-a oprit. Am confirmat VITT in ziua 11 postoperatorie de catre o enzima- test imunosorbent legat (ELISA) care a detectat factorii trombocitari tor 4 (PF4) complexe de imunoglobulina in serul pacientului, si printr-un test de eliberare a serotoninei care a aratat activarea trombocitelor atunci cand PF4 a fost adaugat in serul pacientului, fara hepa- rin (Laboratorul de imunologie trombocitara de la Universitatea McMaster, Hamilton, Ont.). In ziua 15 postoperatorie, arteriogramele con- retromboza partiala ferma a circulatiei tibiale. Aspiratie trombectomia a ajutat la eliminarea acestei retromboze (Figura 3), rezultand o reperfuzie substantiala a antepiciorului. Avem a planificat o amputare transmetatarsiana odata ce antepiciorul este complet delimiteaza (Figura 4). Discutie Trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin este un drom care a fost raportat pentru prima data in aprilie 2021 printre pacientii care primise recent vaccinul ChAdOx1 nCoV-19.27 Acesta indeaproape seamana cu HIT, in care anticorpi, de obicei imunoglobulina G (IgG), sunt produse impotriva complecsilor circulanti de PF4 si heparina endogena.810 Trombocitele neutralizeaza heparina endogena CMAJ | 14 IUNIE 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 24 E907 P R A C T eu C E s t e l e t A l p e s o d 1 s t e l e t A l p e s o d 1 s t e l e t A l p s e s o d 2 G eu V eu e s o d t s r i F G eu V eu e s o d d n o c e S L / 9 0 1 , t n u o c t e l e t A l P 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2 4 10 12 14 6 8 Zi postoperatorie Tinzaparin UFH Fara anticoagulare Fondaparinux Figura 2: Numarul de trombocite si anticoagularea in timpul cursului clinic al pacientului de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Farfuria- let count nu a raspuns la transfuzia de trombocite. Recuperarea substantiala a numarului de trombocite a avut loc dupa administrarea de imuno- globulina (IVIG). Nota: UFH = heparina nefractionata. si regleaza hemostaza prin eliberarea PF4, un pro-70 de aminoacizi. tein care leaga heparina. In HIT, anticorpul IgG de care se leaga complexul PF4-heparina se leaga, de asemenea, de receptorii trombocitari Fcy, declansarea activarii trombocitelor si favorizarea trombozei.10 In VITT, se crede ca vaccinul duce la dezvoltarea unei IgG care vizeaza PF4 (spre deosebire de complexul PF4-heparina), de asemenea legand receptorii Fcy plachetari si activand trombocitele.7 Desi IgG nu necesita heparina pentru a activa trombocitele in VITT, heparina poate agrava VITT deoarece circula complexe PF4-heparina se poate lega, de asemenea, IgG de la VITT ca de la HIT. Este important de retinut ca HIT rapid, imbunatatit cu latex immoassay utilizat in laboratorul nostru nu detecteaza IgG din VITT. Cu toate acestea, testele ELISA pentru HIT detecteaza in general VITT- IgG asociate si ar trebui sa fie prescris daca se suspecteaza VITT. Cu pacientul nostru, VITT a fost in cele din urma confirmat cu 2 teste care sunt disponibile in prezent pentru HIT: un ELISA pentru PF4 care evalueaza IgG de la VITT si testul de eliberare a serotoninei trombocitelor care con- firme VITT. In HIT, ambele teste detecteaza PF4-heparina-IgG poli- complexe anionice. In HIT, testul de eliberare a serotoninei deduce activarea trombocitelor prin masurarea eliberarii serotoninei cand serul pacientului care contine IgG este incubat cu heparina.9 In VITT, testul de eliberare a serotoninei detecteaza IgG anti-PF4 fara adaosul de heparina.11 Imunoglobulina intravenoasa este un tratament recomandat pentru pacientii cu VITT care au o prezentare clinica ingrijoratoare cum ar fi sangerarea si formarea continua a trombilor, ca si cu Figura 3: Arteriograma poplitea si tibiala a piciorului stang al pacientului aratand (A) retromboza postoperatorie a anterioarei si posterioare arterele tibiale (sageti), apoi (B) recanalizare dupa aspiratie trombectomie. E908 CMAJ | 14 IUNIE 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 24 E C eu T C A R P Nu este surprinzator, retragerea heparinei nefractionate si inlocuirea fondaparinuxului la 6 zile dupa internare (Figura 2) a facut nu reduce imediat trombocitopenia pacientului nostru si sangerare. Acest lucru a fost probabil din cauza capacitatii VITT-asociate IgG pentru a lega PF4 fara a necesita un complex PF4-heparina.7 Cum- vreodata, clinicienii ar trebui sa retraga heparina (sau sa nu o foloseasca deloc) in pacientii cu VITT, ca niveluri reduse de complexe PF4-heparina poate duce la un antigen PF4 mai putin circulant. In cazul nostru, am efectuat trombectomie chirurgicala de urgenta din cauza severitatii ischemiei membrelor. Desi am vazut excele- a acordat reperfuzie precoce a extremitatii ischemice, a pacientului VITT nerecunoscut a dus probabil la tromboza si infarct degetele de la picioare, in ciuda unei doze de fondaparinux ajustate in functie de greutate. trombocite transfuziile administrate pentru tratarea sangerarii pot avea agravarea bosis prin furnizarea de reactiv suplimentar pentru anticorpii asociati VITT pentru a declansa coagularea. Recunoasterea si tratamentul precoce al VITT cu imunoglobulina intravenoasa poate avea tromboza redusa dupa ceea ce parea a fi trombectomie chirurgicala eficienta. In cele din urma, incapacitatea imunotestului nostru imbunatatit cu latex pentru HIT pentru a detecta anticorpi VITT impotriva PF4 a contribuit la o intarziere in diagnostic. Cele mai vechi cazuri publicate de VITT descrise in cea mai mare parte atipice tromboze venoase, cum ar fi tromboza venoasa cerebrala si tromboza venelor splanhnice, la femeile tinere sanatoase 5-16 zile dupa prima doza de vaccinare ChAdOx1 nCoV-19.2,3 Intr-un studiu, toti pacientii cu VITT au fost asistenta medicala norvegiana lucratori cu varsta sub 65 de ani, dintre care 80% femei; la acea vreme, aceasta populatie era vaccinata preferential cu ChAdOx1 nCoV-19 in Norvegia.3 Este posibil ca aceste rapoarte timpurii sa nu fie descrie cu atentie distributia demografica reala si clinica comportamentul lui VITT. O publicatie recenta din Regatul Unit este mai reprezentativ pentru populatia generala care a fost dat vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. A identificat VITT intr-un mod mult un grup mai larg de persoane cu varsta cuprinsa intre 21 si 77 de ani, dintre care 60% erau femeie.7 Pacientul nostru era un barbat de varsta mijlocie ale carui simptome a inceput la 20 de zile dupa ce a primit prima doza de vaccin si el prezentata cu tromboza in paturi vasculare multiple. Recent publicatii de la Thrombosis Canada si International Societatea de Tromboza si Hemostaza ofera crize de diagnosticare teria si informatiile de tratament pentru VITT.14,15 Ei arata ca pacientii cu VITT pot prezenta o gama larga de trombotice evenimente si nu identifica niciun diagnostic de varsta sau gen criterii. Doua rapoarte recente descriu, de asemenea, VITT printre pacienti care au primit vaccinul Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson Janssen);6,16 Societatea Internationala de Tromboza si Hemo- staza identifica ambele vaccinuri care folosesc vectori de adenovirus (ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S) ca potentiali declansatori ai VITT.15 Concluzie Toti medicii ar trebui sa cunoasca VITT, avand in vedere utilizarea actuala a vaccinarii ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S impotriva SARS-CoV-2. Aceasta conditie ar trebui luata in considerare in orice pacient care prezinta tromboza si trombocitopenie dupa ce a primit recent un vaccin SARS-CoV-2 care utilizeaza un vector adenovirus. Constatarile clinice ale VITT sunt similare cu Figura 4: Fotografia antepiciorului stang al pacientului care arata ischemia ziua 14 postoperatorie. LOVIT. Credem ca acest tratament a contribuit la uniformizarea pacientului nostru imbunatatirea tuale. Decizia noastra de a utiliza imunoglobuline intravenoase Lin nu sa bazat pe numarul de trombocite, ci pe tabloul clinic de sangerare continua si tromboza care a continuat in ciuda cu- retragerea heparinei. Atat in HIT cat si in VITT, mecanismul de actiune a imunoglobulinei intravenoase se crede a fi o legatura competitiva actionarea receptorului trombocitar Fcy prin imunoglobulinei intravenoase IgG derivate, care nu activeaza trombocitele.12,13 CMAJ | 14 IUNIE 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 24 E909 P R A C T eu C E HIT, dar imunotestele rapide pentru HIT, cum ar fi latex- analiza imbunatatita, sunt adesea fals negative la pacientii cu VITT. In schimb, testele ELISA pentru HIT pot detecta VITT- IgG asociate, iar testul de eliberare a serotoninei confirma VITT daca serul pacientului declanseaza activarea trombocitelor atunci cand este incubat fara heparina. In cele din urma, daca se suspecteaza VITT, heparina ar trebui nu se utilizeaza si anticoagulante nonheparinice, cum ar fi fondaparinux, argatroban sau anticoagulante orale directe, ar trebui dat in schimb. Pentru pacientii cu sangerare intratabila - tromboza in curs sau alte caracteristici ingrijoratoare, intra- imunoglobulina venoasa poate fi benefica. Referinte 1. Rutherford RB, Baker JD, Ernst C, et al. Standarde recomandate pentru rapoarte care se ocupa de ischemia extremitatilor inferioare: versiune revizuita. J Vasc Surg 1997;26:517-38. 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021 Apr. 9 [Epub inainte de imprimare]. doi: 10.1056/NEJMoa2104840. 3. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021 Apr. 9 [Epub inainte de imprimare]. doi: 10.1056/NEJMoa2104882. 4. Mehta PR, Mangion SA, Benger M, et al. tromboza sinusurilor venoase cerebrale si trombocitopenie dupa vaccinarea COVID-19 - un raport de doua cazuri din Regatul Unit. Brain Behav Immun 2021 Apr. 20 [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.1016/j.bbi .2021.04.006. 5. Wolf ME, Luz B, Niehaus L, et al. Trombocitopenie si venoase intracraniene tromboza sinusala dupa expunerea COVID-19 Vaccine AstraZeneca. J Clin Med 2021;10:1599. 6. Muir K-L, Kallam A, Koepsell SA, et al. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med 2021 Apr. 14 [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.1056/NEJMc2105869. 7. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021 Apr. 16 [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.1056/NEJMoa2105385. 8. Warkentin TE, Sheppard J-I, Linkins L-A, et al. Caracteristicile de performanta ale un imunoturbidimetrimetric latex automatizat [HemosILHIT-Ab(PF4-H)] pentru diagnosticul trombocitopeniei imune induse de heparina. Tromb Res 2017;153:108-17. 9. Sheridan D, Carter C, Kelton JG. Un test de diagnostic pentru trompatia indusa de heparina bocitopenie. Blood 1986;67:27-30. 10. Hogan M, Berger JS. Trombocitopenia indusa de heparina (HIT): revizuirea inci- diagnostic, diagnostic si management. Vasc Med 2020;25:160-73. 11. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, et al. Recomandari pentru mediul clinic si de laborator Diagnosticul istoric al trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin (VITT) pentru infectiile cu SARS-CoV-2: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC privind Imunologie trombocitara. J Thromb Haemost 22 aprilie 2021 [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.1111/jth.15341. 12. Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratament si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev Hematol 2019;12:685-98. 13. Greinacher A, Liebenhoff U, Kiefel V, et al. Trombocitopenie asociata heparinei: efectele diferitelor preparate IgG intravenoase asupra trombocitelor mediate de anticorpi activare o posibila noua indicatie pentru doze mari i.v. IgG. Tromb Haemost 1994;71:641-5. 14. Trombocitopenie imuna protrombotica indusa de vaccin (VIPIT). Whitby: Tromboza Canada; 2021. Disponibil: https://thrombosiscanada.ca /wp-uploads/uploads/2021/04/51.-Vaccine-induced-protrobotic-immune -thrombcytopenia_02April2021.pdf (accesat 2021 mai 6). 15. ISTH publica orientari intermediare privind tromboticele imune induse de vaccin trombocitopenie (VITT) [comunicat de presa]. Carrboro (NC): Societatea Internationala despre tromboza si hemostaza; 20 aprilie 2021. Disponibil: www.isth.org/ news/561406/ (accesat 6 mai 2021). 16. A se vedea I, Su JR, Lale A, et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie, 2021. JAMA 2021 30 apr. [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.1001/jama.2021.7517 . Interese concurente: Nu a fost declarat niciunul. Acest articol a fost revizuit de colegi. Autorii au obtinut consimtamantul pacientului. Afilieri: Sectia de Chirurgie Vasculara (Jones, Boisvert, Petrasek) si Divizia de Medicina Interna Generala (Landry), Peter Lougheed Centrul si Scoala de Medicina Cumming, Universitatea din Calgary, Calgary, Alta. Contributori: Toti autorii au contribuit la conceptie si proiectarea lucrarii si colectarea datelor. Melissa Jones, Annie Boisvert iar Paul Petrasek a analizat datele si a redactat manuscrisul. Toate dintre autori l-au revizuit critic pentru continut intelectual important, a dat aprobarea finala a versiunii care urmeaza sa fie publicata si a fost de acord sa fie responsabil pentru toate aspectele muncii. Licenta de continut: Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu danseaza cu termenii Creative Commons Attribution (CC BY-NC- licenta ND 4.0), care permite utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca publicatia originala sa fie citata corespunzator, the utilizarea este necomerciala (adica, cercetare sau utilizare educationala) si nu este modificata. se fac cationi sau adaptari. Consultati: https://creativecommons.org/ licente/by-nc-nd/4.0/ Multumiri: Autorii le multumesc dr. Tania Pannu, Elisabeta Mackay si Jeffrey Shrum pentru expertiza si asistenta lor cu ingrijirea acestui pacient. De asemenea, ei multumesc personalului de la McMaster University Laboratorul de imunologie trombocitara (Hamilton, Ont.) pentru testare si interpretarea testului care a confirmat diagnosticul de vaccin indus trombocitopenie trombotica imuna. Corespondenta catre: Paul Petrasek, paul.petrasek@albertahealthservices.ca Sectiunea Cazuri prezinta scurte rapoarte de caz care transmit clar, lectii practice. Se acorda preferinta prezentarilor comune ale afectiuni rare importante si prezentari importante neobisnuite ale probleme comune. Articolele incep cu o prezentare de caz (500 maxim de cuvinte) si o discutie despre conditia de baza minime (maxim 1000 de cuvinte). Elemente vizuale (de exemplu, tabelele diferentelor diagnostic ferential, caracteristici clinice sau abordare diagnostica) sunt incurajat. Consimtamantul pacientilor pentru publicarea povestii lor este a necesitate. Consultati informatiile pentru autori la www.cmaj.ca. ARTICOL Fundatia Ferrata Storti Hematologica 2021 Volumul 106(8):2170-2179 Corespondenta: TAMAM BAKCHOUL tamam.bakchoul@med.uni-tuebingen.de FALKO FEND falko.fend@med.uni-tuebingen.de Primit: 16 aprilie 2021. Acceptat: 11 mai 2021. Prepublicat: 20 mai 2021. https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279000 2021 Fundatia Ferrata Storti Materialul publicat in Haematologica este acoperit de drepturi de autor. Toate drepturile sunt rezervate Fundatiei Ferrata Storti. Utilizarea de materialul publicat este permis in urmatorii termeni si conditii: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode. Copiile materialelor publicate sunt permise pentru personal sau inter- utilizare finala. Partajarea de materiale publicate in scopuri necomerciale pozitia este supusa urmatoarelor conditii: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode, secta. 3. Reproducerea si partajarea materialului publicat pentru com- scopurile comerciale nu sunt permise fara permisiunea scrisa de la editura. Hemostaza Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in Imun asociat cu vaccinarea SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica Karina Althaus,1,2* Peter Moller,3* Gunalp Uzun,2 Anurag Singh,1 Annika Beck,3 Martin Bettag,4 Hans Bosmuller,5 Martina Guthoff,6 Franziska Dorn,7 Gabor C. Petzold,8 Hans Henkes,9 Nils Heyne,6 Hassan Jumaa,10 Kornelia Kreiser,3 Caroline Limpach, 11 Beate Luz, 12 Matthias Maschke, 13 Janis A. Muller, 14 ian Munch, 14 Simon Nagel, 15 Bernd Potzsch, 16 Jens Muller, 16 Christoph Schlegel, 17 Andreas Viardot, 18 Hansjorg Bazner, 19 Marc Wolf, 19 Lisann Pelzl, 1 Verena Warm,5 Winfried A. Willinek,20 Jochen Steiner,21 Nicole Schneiderhan-Marra,22 Dominik Vollherbst, 15 Ulrich J. Sachs, 23 Falko Fend5# si Tamam Bakchoul1,2# 1Institutul de Medicina Clinica si Experimentala Transfuzionala, Facultatea de Medicina din Tubingen, Spitalul Universitar Tubingen, Tubingen; 2Centrul de Transfuzie Clinica Medicina, Spitalul Universitar Tubingen, Tubingen; 3Institutul de Patologie, Ulm Spitalul Universitar, Ulm; 4 Departamentul de Neurochirurgie, Krankenhaus der Barmherzigen Bruder Trier, Trier; 5Institutul de Patologie si Neuropatologie, Universitatea Tubingen Spitalul, Tubingen; 6Sectia Medicina Interna IV, Sectia Nefrologie si Hipertensiune, Spitalul Universitar Tubingen, Tubingen; 7 Departamentul de Neuroradiologie, Spitalul Universitar Bonn, Bonn; 8Sectia Neurologie Vasculara, Spitalul Universitar Bonn; 9Departamentul de Neuroradiologie, Klinikum Stuttgart, Stuttgart; 10Institut pentru Imunologie, Spitalul Universitar Ulm, Ulm; 11Departamentul de Neurologie, Krankenhaus der Barmherzigen Bruder Trier, Trier; 12 Institutul de Medicina Transfuzie, Klinikum Stuttgart, Stuttgart; 13Departamentul de Neurologie, Krankenhaus der Barmherzigen Bruder Trier, Trier; 14Institutul de Virologie Moleculara, Centrul Medical al Universitatii din Ulm, Ulm; 15 Departamentul de Neuroradiologie, Spitalul Universitar Heidelberg, Heidelberg; 16Institutul pentru Experimental Hematologie si Medicina Transfuzie, Bonn; 17Spitalul Universitar Ulm, Ulm; 18 Intern Medicina III, Spitalul Universitar Ulm, Ulm; 19 Departamentul de Neurologie, Klinikum Stuttgart, Stuttgart; 20Departamentul de Radiologie, Krankenhaus der Barmherzigen Bruder Trier, Trier; 21 Anestezie si Medicina Intensiva, Spitalul Universitar Tubingen, Tubingen; 22Institutul de Stiinte Medicale si Naturale, Universitatea din Tubingen, Reutlingen si 23Departamentul de Tromboza si Hemostaza si Institutul de Imunologie si Medicina transfuziei, Giessen, Germania *KA si PM au contribuit in mod egal ca co-primi autori. #FF si TB au contribuit in mod egal ca co-autori seniori. ABSTRACT Pandemia de COVID-19 a dus la o morbiditate semnificativa si mortalitate la nivel mondial. Pentru a preveni infectia severa, masa Campaniile de vaccinare impotriva COVID-19 cu mai multe tipuri de vaccin sunt cur- in chirie. Raportam constatari patologice si imunologice in opt pacienti care au dezvoltat tromboze trombotice imune induse de vaccin bocitopenie (VITT) dupa administrarea vaccinului SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19. Am analizat materialul pacientului folosind teste imune enzimatice, flux testul de citometrie si agregare plachetar indusa de heparina si efectuat autopsii pe doua cazuri fatale. Opt pacienti (cinci femei, trei barbati) cu o varsta medie de 41,5 ani (interval, 24-53) ne-au fost trimise cu suspecte complicatii trombotice la 6 pana la 20 de zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19- tie. Toti pacientii prezentau trombocitopenie la internare. Pacientii aveau o mediana numar de trombocite de 46,5x109/L (interval, 8-92). Trei au avut un rezultat fatal si cinci au fost tratate cu succes. Autopsiile au evidentiat trombi arteriale si venoase boses in diferite organe si ocluzia capilarelor glomerulare de catre hia- trombi de linie. Serurile de la pacientii cu VITT contin anticorpi cu titru ridicat impotriva factor trombocitar 4 (PF4) (densitate optica [OD] 2,590,64). Anticorpi PF4 in Pacientii cu VITT au indus o crestere semnificativa a markerilor procoagulanti (P- externalizarea selectinei si fosfatidilserinei) comparativ cu voluntarii sanatosi. teers si voluntari sanatosi vaccinati. Generatia de procoagulant trombocitele au fost dependente de PF4 si heparina. Demonstram contributia a activarii trombocitelor mediate de anticorpi in patogeneza VITT. 2170 hematologica | 2021; 106(8) Introducere Infectia cu COVID-19 a dus la morti considerabile biditatea si mortalitatea in ultimele 15 luni.1 In cadrul an timp exceptional de scurt, mai multe vaccinuri SARS-CoV-2 au fost licentiate si utilizate in intreaga lume.2 Semnale de siguranta au fost insa notate. Centrul pentru Prevenirea si Controlul Bolilor si Prevenire (CDC) in SUA raportate la inceput- 26 martie cazuri de tromboembolism venos, 20 cazuri de tromboza si 41 de accidente vasculare cerebrale ischemice la indivizi a fost vaccinat cu vaccinuri ARNm in SUA. Mai mult decat 200 de cazuri cu tromboza la 34 de milioane de persoane vaccinate cinate cu ChAdOx1 nCoV-19 au fost raportate baza de date europeana a reactiilor adverse suspectate, EudraVigilance. Dupa investigarea cazurilor raportate, Asociatia Medicala Europeana (EMA) a gasit un link intre ChAdOx1 nCoV-19 si trombotica neobisnuita evenimente si trombocitopenie concomitenta. desi Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) si EMA au concluzionat ca beneficiul vaccinarii cu ChAdOx1 nCoV-19 depaseste riscurile asociate trombozei si trombocitopenie, mai multe tari au instituit restrictii privind utilizarea ChAdOx1 nCoV-19. Clinica neobisnuita constelatie ica a trombozei sinusurilor venoase cerebrale (CVST) si trombocitopenia se numeste indusa de vaccin trombocitopenie trombotica imuna (VITT). studiem- ied opt cazuri cu trombocitopenie si in primul rand cu suspiciune de CVST dar si alte tromboembolice complicatii pentru a intelege mai bine fiziopatologia de VITT. In acest studiu, am identificat mediat de anticorpi trombocitele procoagulante ca un nou mecanism asociat cu VITT. Metode Cohorta de studiu si evaluarea datelor clinice Opt pacienti au fost indrumati catre diferite spitale universitare cu simptome neurologice sau hematologice dupa vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, Londra, Marea Britanie) intre 1 februarie si 6 aprilie 2021. Sase pacienti admisi la universitate spitale si doi pacienti, care au fost internati initial la local spitale, au fost ulterior transferate in spitalele universitare. Medical inregistrarile au fost folosite pentru a colecta tratamente si rezultat. Diagnostic a complicatiilor tromboembolice s-a facut cand a fost indicat de constatari clinice sau de laborator si/sau bazate pe tomograf computerizat rafie, ecografie sau in caz de deces prin autopsie. Au fost recoltate probe de sange pentru a exclude indusa de heparina trombocitopenie (HIT). Probe de sange de la nevaccinat donatori de sange sanatosi (n=24, 17 femei, varsta medie 36,113,7 ani) si de la sanatosi vaccinati inainte si dupa primul vaccin cinatie cu ChAdOx1 nCoV-19 (n=41, 29 de femei, varsta medie 37,310,9 ani) au servit drept martori sanatosi. In plus, seruri de la 29 de pacienti cu COVID-19 care au avut in serie HIT imunoglobulina G (IgG) - test imun enzimatic (EIA) masuratorile in timpul spitalizarii au fost, de asemenea, incluse in studiu (sapte femei, varsta medie 65,314,1 ani). Date clinice de la pacientii de la UTI COVID-19 si un pacient VITT (cazul #7) au fost raportate in studiile anterioare.3,4 Test multiplex pe baza de perle pentru detectarea COVID-19 anticorpi Anticorpii COVID-19 au fost masurati cu un test multiplex (NMI, Reutlingen, Germania) cu sistemul FLEXMAP 3D (Luminex Corporation, Austin, SUA).5 Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in VITT Testarea anticorpilor anti-PF4/heparina Un EIA disponibil comercial a fost utilizat in conformitate cu instructiunile producatorului (Hyphen Biomed, Neuville-sur-Oise, Franta). Capacitatea serurilor de a activa trombocite a fost testata folosind testul functional testul de agregare plachetar indusa de heparina (HIPA) asa cum este descris anterior.6 Pentru mai multe detalii, consultati Online Anexa suplimentara. Caracterizarea serologica a anticorpului PF4 Anticorpul care se leaga la PF4 si domeniul de legare la receptor al Proteina Spike (domeniul Spike-RBD si S2) a fost analizata utilizand un EIA interna. Evaluarea procoagulantului mediat de anticorpi trombocite Serurile pacientilor au fost incubate cu trombocite spalate (7,5x106) timp de 1,5 h* in diferite conditii la temperatura camerei. Trombocitele au fost apoi colorate cu anexina V-FITC si CD62-APC (Immunotools, Friesoythe Germania) si analizat direct de citometrie in flux (FC). Pentru mai multe detalii vezi online Anexa suplimentara. Declaratie de etica Studiul a fost realizat in conformitate cu Declaratia din Helsinki. Protocolul de studiu a fost aprobat de catre Consiliul de evaluare institutional al Universitatii din Tubingen (236/2021BO2, 224/2021BO2) si analiza serurilor din Indivizii vaccinati ChAdOx1 nCoV-19 au fost efectuate la Universitatea din Ulm (99/21). analize statistice Analiza statistica a fost efectuata folosind GraphPad Prism, Versiunea 7.0 (GraphPad, La Jolla, SUA). Deoarece potentialele variatii zilnice actiunile in masuratorile FC pot duce la partinire in analiza datelor, rezultatele testelor au fost normalizate la doi donatori sanatosi testati in par- alel in acelasi timp. Datele din text sunt prezentate ca mediana (interval), medie abatere standard (SD) sau numere (n in %). Declaratie de partajare a datelor autorul corespunzator. Datele pot fi solicitate pentru colaborare academica de la Rezultate Caracteristicile clinice si de laborator ale induse de vaccin trombocitopenie trombotica imuna Opt pacienti (cinci femei, trei barbati) cu o medie varsta de 41,5 ani (interval, 24-53) au fost trimisi cu sus- Complicatii trombotice preconizate dupa ChAdOx1 nCoV- 19 vaccinare. Datele demografice sunt rezumate in Tabelul 1. Pacientii au fost internati in spital 6 pana la 20 zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Toti pacientii a avut trombocitopenie la internare cu mediana numar de trombocite de 46,5x109/L (interval, 8-92). D-dimer a fost disponibil la cinci pacienti, care a fost de 9 g/mL sau mai mare. Tromboza a fost depistata la sase pacienti la internare si doi au dezvoltat tromboza in timpul spitalizarii (Figura 1). Evenimentele trombotice au inclus sinusul venos cerebral tromboza (cinci pacienti), embolie pulmonara (patru pacienti), tromboza venoasa profunda (un pacient) si tromboza bosis in alte organe (trei pacienti). Trei din opt pacientii au avut mai mult de un eveniment trombotic. Trei pacientii s-au prezentat initial cu semne de sangerare cu usor hematologica | 2021; 106(8) 2171 K. Althaus si colab. vanatai si petesii, care ar putea fi un semn precoce al VITT. Un pacient a suferit un tromb cu succes indepartarea prin reoliza endovasculara. Trei din opt pacienti a murit (in ziua 6 [cazul #1], ziua 10 [cazul #2] si ziua 7 [cazul #3] de spitalizare). Toti pacientii supravietuitori au primit anti- coagulare. Patru pacienti intravenos imunoglobulina (IVIG) combinata cu anti-heparina coagulare. primit Constatari patologice Autopsia a fost efectuata la doi dintre cei trei decedati pacientii. Autopsia cazului nr. 2 a evidentiat trom- obstructia botica a dreptului, sagital si transversal sinusuri cerebrale, hemoragie subarahnoidala, cerebrala edem si embolie pulmonara bilaterala la mijlocii arterelor si obstructia arteriolelor glomerulare si capilare prin microtrombi hialini care contin fibrina si trombocite (Figura 2A si B). Autopsia cazului nr. 3 a prezentat hemoragie cerebrala masiva si cerebrala edem, tromboembolism pulmonar bilateral si obstructia glomerulilor de catre microtrombi hialini (Figura 2C pana la G). Histologia maduvei osoase a fost normal in ambele cazuri, fara nici un indiciu de crestere trombopoeza. Tabelul 1. Date demografice si clinice ale cazurilor cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Caz # Varsta Sex Primele simptome Tromboza/ PLT trombotica, D-Dimer, Fibrinogen, INR aPTT, (>40s) dupa vaccinare Factori de risc hemoragici (150-450x109/L) (<0,5 mg/mL) (170-410 mg/dL) (zile) 1 47 f 7 CVST nici unul 10 >35 128 1,30 23 2 48 f 6 CVST, PE n.a. 40 n.a. N / A. 1.16 22.9 3 24 m 10 sangerare, heterozigota 22 n.a. 109 1,20 42 mutatie FVL multipla tromboza 4 53 m 9 TVP, PE nici unul 8 >35 126 1,01 25 5 47 f 7 CVST nici unul 56 9 263 1,25 35 6 32 m 20 PE nici unul 71 n.a. N / A. N / A. N / A. 7 36 f 17 CVST nici unul 92 13 n.a. 1.19 22 8 29 f 7 CVST contraceptie 53 32 274 1,00 23 CVST: indica tromboza sinusurilor venoase cerebrale; TVP: tromboza venoasa profunda; FVL: Factorul V Leiden; n.a.: nu este disponibil; PE, embolie pulmonara; PLT: trombocite. C F A D G B E H si Drept imagistica Figura 1. Exemplu de imagini de trei cazuri ilustrative. examen imagistic - Plecurile de caz #1 (A la C), cazul #8 (D la F) si cazul #4 (G si H). In caz #1, tomog computerizat neimbunatatit- rafie (A) a aratat a hemoragii parenchimatoase si subdurale furie (sageti in A), provocand un deplasare de linie (sageti in A). Digital angiografia prin scadere a fost efectuata format (B) prezentand tromboza de sigmoidul drept si transversal sinus, sinus sagital superior (sageti in B), sinusurilor. Angiografie dupa mecanica recanalizarea (C) arata recanalizarea sinusuri cerebrale izate (sagitatie superioara) tal sinus marcat cu sageti). In cazul #8, imagistica cerebrala 7 zile dupa vaccinare a fost neremarcabil (reconstructie curba a stangi sinusul transvers si sigmoid prezentat in coltul din dreapta sus al lui D si F). Ea s-a agravat, ceea ce a dus la o repetare... ed imagistica cerebrala, care arata o mare hemoragie intraparenchimatoasa in lobul temporal stang (sageata in E), cau- deplasarea liniei mediane (cap sageata in E), cauzata de o tromboza a trans- vers si sinusul sigmoid (sageti in F), precum si a tentori-ului adiacent al venelor. In cazul #4, un tromb inauntru artera pulmonara dreapta era observate (sageti in E; recon- structura prezentata in dreapta jos coltul lui G). De asemenea, imagini suplimentare trombi relevati in femural vene pe ambele parti (sageti in H). 2172 hematologica | 2021; 106(8) Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in VITT Profilul de legare a imunoglobulinei G al serurilor din vaccin trombocitopenie trombotica imuna indusa Anticorpii PF4/heparina cu titru ridicat au fost detectati in toate seruri (opt din opt, 100%) utilizand IgG PF4/heparina EIA. Interesant, legarea tuturor serurilor a fost inhibata in pres- concentratia mare de heparina (densitatea optica medie ty [OD] de anticorpi IgG impotriva complecsilor PF4/heparina: 2,5910,642 fata de 0,1760,073, respectiv, P<0,0001, Figura 3A). Nu s-a gasit nicio corelatie intre Anticorpii PF4/heparina si anti-COVID-19 detectat corpuri la pacientii cu VITT si la martorii vaccinati (Online Figura suplimentara S1A la D [I-IV]). Printre non-vaccina- ed controleaza doar un subiect (4%) a avut un PF4/heparina anti- organismele din EIA (datele nu sunt prezentate). Apoi am investigat seroconversia PF4 dupa vaccinare. natiune cu ChAdOx1 nCoV-19, precum si in perioadele severe Infectia cu SARS-CoV-2 (Figura 3B). Am gasit ca patru dintre 41 (9,8%) persoane sanatoase au vaccinat si patru din 25 (16%) pacienti cu COVID-19 sever seroconvertiti cu Anticorpi IgG impotriva complexelor PF4/heparina in 14 zile (Figura 3B). Apoi, am testat legarea IgG de trombocite de catre FC. O crestere a legarii IgG la trombocitele testate a fost observata (crestere de ori [FI] a fluorescentei medii [MF] intensitate comparativ cu martorii sanatosi [FI al IMF]: 4,391,15 vs. 11,10, P=0,026, Figura 4, Online Figura suplimentara S2A). Legarea IgG la trombocite a fost inhibata de heparina la concentratii mari (FI de MFI IgG legarea: 1,510,66, P=0,016), dar nu la concentratie scazuta. (FI al MFI al legarii IgG: 3,602,01, P=0,688). Numai un ser a prezentat legare crescuta de trombocite in prezenta PF4 si a vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (caz #4, Figura 4). Spike-RBD nu a indus un semnificativ modificarea legarii IgG la pacientii cu VITT (Figura 5A). Similar rezultatele au fost observate cand a fost adaugata proteina S2 (Figura 5B). Legarea IgG a fost de asemenea observata atunci cand serurile din ChAdOx1 nCoV-19 voluntari vaccinati cu IgG PF4 anticorpii au fost testati (Figura 2B suplimentara online). Cu toate acestea, pacientii cu COVID-19 sever cu IgG PF4 anti- organismele nu au prezentat o crestere a legarii IgG (Online Figura suplimentara S2C). Impactul Spike-RBD asupra legarii anti-PF4 anticorpi In comparatie cu martorii sanatosi, serurile de la pacienti VITT a aratat o legare puternica la PF4 in EIA intern (OD IgG anticorpi impotriva PF4: 1,030,04 vs. 0,1100,002, respectiv A C F Figura 2. Constatari histopatologice in cazul #2 si cazul #3. (A) Cazul #2: oclu- sionarea anselor capilare glomerulare prin hia- trombi de linie. Hematoxilina-Eozina (H&E) colorare, marire originala 200x. (B) Depunerea trombocitelor in vasele glomerulare Sele documentate prin colorarea CD42b, colorare cu imunoperoxidaza, marire tiune 200x. (C) Cazul #3: ocluzia anse capilare glomerulare prin hialina trombi cu depozite de fibrina evidentiate in rosu, pata tricroma a lui Masson, marita tiune 200x. (D) Imunocolorarea pentru CD61 si (E) fibrina demonstreaza masivul fibrina si depozite intravasculare de trombocite, colorare cu imunoperoxidaza, marire 200x. (F) Ocluzie trombotica leziuni ale vaselor submucoase in urinare vezica urinara cu hemoragie. colorare H&E, marire 40x. (F) Ocluzie trombotica sionarea vaselor pulmonare de dimensiuni medii. Stining H&E, marire 40x. (G) Introduceti prezinta depozite de trombocite in capacul pulmonar ilare colorate pentru CD61, imunoperoxi- colorare dase, marire 400x. D E B G hematologica | 2021; 106(8) 2173 K. Althaus si colab. A B Figura 3. Profilul de legare al serurilor din trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin. (A) Rezultatele enzimei PF4/heparina imunoglobulinei G (IgG) test imun (EIA) la pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) cu si fara heparina 100 UI/mL. Toti pacientii VITT au prezentat o legarea imbunatatita care a fost inhibata semnificativ la doze mari de heparina (100 UI/ml). (B) PF4-seroconversie dupa vaccinare si infectie severa cu SARS-CoV2 a fost urmat. Legarea anticorpilor IgG PF4/heparina are ca rezultat voluntari sanatosi inainte si dupa vaccinare, iar pacientii cu COVID-19 din unitatile de terapie intensiva au aratat patru voluntari vaccinati care prezinta un rezultat pozitiv EIA dupa 7-14 zile post-vaccinare (romane rosii goale). OD: densitate optica. de sera Figura 4. Legarea imunoglobulinei G- ing la trombocite prin citometrie in flux in induse de vaccin trombozie trombotica imuna- pacientii cu topenie. Imunoglobulina G (IgG) se leaga de spalate sanatoase trombocite (PLT) dupa incubare cu seruri din imunitatea indusa de vaccin trombotice trombocitopenie (VITT) au fost masurati (evaluat prin citometrie in flux si exprimat ca crestere de ori (FI) nor- malizat la controale). Pacientii VITT a aratat o legare semnificativ mai mare la linia de baza in comparatie cu controale sanatoase, care a fost inhibata- produs de heparina in doza mare. ns: nu semnificativ; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 si ****P<0,0001. 2174 hematologica | 2021; 106(8) Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in VITT in mod activ, P<0,0001, Figura 5A). Pe de alta parte, sera din Pacientii cu VITT au prezentat o legare usoara, dar nu semnificativa de Spike-RBD (Figura suplimentara online S2D). cele mai importante in mod pozitiv, in prezenta PF4, legarea IgG a fost redusa cand concentratia de RBD este crescuta peste 6,5 mg/mL (Figura 5A). Cu toate acestea, serurile de la pacientii VITT au facut-o nu prezinta legare semnificativa la proteina S2 cu si cu afara PF4 (Figura 5B; Figura suplimentara online S2E). Activarea trombocitelor in trombocitele induse de heparina analiza de agregare Pentru a investiga capacitatea serurilor pacientilor de a activarea trombocitelor, testul HIPA a fost utilizat cu mai multe modificari. Serurile au fost incubate cu spalate trombocite in prezenta i) tampon, ii) 0,2 UI/mL HBPM, iii) 100 UI/mL HNF, iv) un receptor Fcy IIa Anticorp monoclonal de blocare (FcyRIIA) (mAb IV.3), v) 30 mg/mL IVIG, vi) 25 mg/mL PF4, vii) 50 mg/mL Spike- RBD, viii) complexe PF4/Spike-RBD, ix) PF4+RBD sau x) ChAdOx1 nCoV-19. Conditiile cu PF4 si RBD au fost se repeta de asemenea in prezenta unei concentratii mari de heparina (100 UI/mL heparina nefractionata [HNF]). Noi activarea trombocitara observata in prezenta tamponului in opt din opt pacienti cu VITT (timpul median pana la trombocite agregare 5 minute [min], fara interval 5-10 min [min*], Figura 6A), dar nu in ser de la indivizi vaccinati Figura 5. Legarea imunoglobulinei G la SARS-CoV-2 Spike-RBD si S2 in prezenta si absenta PF4. (A) Legarea imunoglobulinei G (IgG) de SARS- CoV-2 Spike-RBD a fost evaluat prin IgG- enzima (EIA) si exprimat ca o crestere de ori pana la PF4 singur. (B) Legarea IgG la SARS-CoV-2 S2/PF4 complexe a fost evaluata prin EIA si exprimat ca o crestere de ori pana la PF4 singur. ns: nu este semnificativ; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 si ****P<0,0001. test imun A B hematologica | 2021; 106(8) 2175 K. Althaus si colab. cu anticorpi anti-PF4, care nu au dezvoltat nicio clinica semn cal al complicatiilor tromboembolice, fara lateral efecte (Figura suplimentara online S3A). Mai mult, numai unul dintre serurile de la pacienti cu COVID-19 sever care au fost testati pozitivi in PF4/heparina EIA au aratat (Pe net activarea trombocitelor testul HIPA. in Figura suplimentara S3B). Interesant, reactia a fost mai slab in prezenta heparinei cu greutate moleculara mica (timpul mediu pana la agregare: 5 min, 5-10 min [interval] vs. 30 min, 5->45min [interval], Figura 6A). Toate reactiile au fost inhibat de o doza mare de heparina (P=0,008, Figura 6A). In prezenta PF4, serurile de la pacientii cu VITT au aratat A B Figura 6. Activarea trombocitelor mediata de anticorpi si generarea de trombocite procoagulante. Rezultatele testului de activare a trombocitelor (HIPA) cu modificari ale pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Fiecare punct reprezinta mediana a patru donatori diferiti. (A) S-au prezentat toti pacientii VITT activarea trombocitelor (PLT) cu solutie tampon, care a fost crescuta semnificativ de PF4, dar inhibata cu doze mari de heparina. Trombocite procoagulante (CD62P/fos- fatidilserina [PS] pozitiv) in diferite setari au fost analizate prin colorarea cu anticorpi Anexin V-FITC si CD62p-APC. (B) Acolo unde este indicat, trombocitele au fost tratate cu PF4, 0,2 U/mL si 100 UI/mL heparina, RBD si ChAdOx1 nCoV-19A. Datele sunt prezentate ca medie abaterea standard a cresterii de ori masurate in comparatie a controla. ns: nu este semnificativ; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 si ****P<0,0001. Numarul de seruri testate este raportat in fiecare grafic. Liniile punctate reprezinta limitele au determinat testarea serurilor de la donatori sanatosi. FI: cresterea ori. 2176 hematologica | 2021; 106(8) Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in VITT activare puternica a trombocitelor (timpul mediu pana la agregarea trombocitelor) 5 min, 5-5 min [interval], Figura 6A). cele mai importante in mod pozitiv, activarea trombocitelor a fost complet inhibata de mAb IV.3 care blocheaza FcyRIIa si prin doze mari de IgG (>45 min, fara agregare, Figura 6A). Fara semnificatie modificarea cantitatii a fost gasita cand au fost complexe PF4/RBD adaugat. Activarea trombocitelor mediata de anticorpi a fost inhibata a fost utilizat atunci cand heparina cu greutate moleculara mica (HBPM). adaugat la concentratii scazute prin testarea a trei seruri. Cand serurile de la pacientii VITT au fost diluate, cu legare specifica a fost observata la PF4 in timp ce nu a fost nicio reactie in tampon gasit (Figura 7A). Seruri de tromboze trombotice imune induse de vaccin pacientii cu citopenie induc procoagularea dependenta de PF4 fenotipul lant Pentru a explora mecanismul tulburarilor de coagulare reglare in VITT, serurile au fost incubate cu spalate trombocite de la donatori sanatosi in prezenta tamponului, heparina, mAb IV.3, IVIG, PF4, PF4+IVIG, PF4+RBD, Proteina Spike-RBD sau vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. FC analizele au aratat ca serurile de la pacientii cu VITT induc schimbari remarcabile in distributia pozitiilor CD62p/PS (fi CD62p/PS trombocite pozitive [PLT]: 22,946,14 vs. 0,900,63, respectiv, P=0,009, Figura 6B, Online 7. induse de vaccin Mediat de anticorpi Figura activarea si generarea trombocitelor de trombocite procoagulante cu diluat- ed sera. (A) Rezultatele heparinei- testul de agregare plachetara indusa (HIPA) la diferite titrari ale serurilor din imun trombocitopenie trombotica (VITT) pacientii. Retineti ca serurile diluate (de la 1:64) numai trombocite activate in prezenta e de PF4. (B) Efect de seruri de la pacienti VITT la diferite titrari ent asupra dezvoltarii trombocite procoagulante. Retineti ca seruri diluate (de la 1:8) activate trombocite numai in prezenta e de PF4. Datele sunt prezentate ca medie abaterea standard a masurata crestere de ori (FI) comparativ cu con- trol. ns: nu este semnificativ; *P<0,05; **P<0,01, si ****P<0,0001. Numarul de seruri testat este raportat in fiecare grafic. Liniile punctate reprezinta limitele determinat din donatori sanatosi. seruri de testare ***P<0,001 A B hematologica | 2021; 106(8) 2177 K. Althaus si colab. Figura suplimentara S4). In contrast, populatia trombocita- a fost aproape neafectata dupa incubarea cu ser din controale vaccinate (Figura suplimentara online S5A). Interesant, generatia de procoagulant trombocitele au fost reduse cu 0,2 UI/mL HBPM (FI CD62p/PS PLT pozitiv: 13,3211,50, P=0,016, Figura 6B) si com- complet inhibat de concentratia mare de HNF in VITT pacienti (FI CD62p/PS pozitiv PLT: 1,920,96, P=0,008, Figura 6B, Figura suplimentara online S4). Aceste reactii au fost de asemenea inhibate de blocarea FcyRIIA cu mAb IV.3, precum si prin concentratii mari de IgG (FI CD62p/PS pozitiv PLT: 1,040,22, P=0,031 si FI CD62p/PS pozitiv PLT: 7,885,56, P=0,031, respectiv, Figura 6B). Nu exista o crestere semnificativa a procoagulantului trombocitele au fost observate si in prezenta PF4 (FI CD62p/PS pozitiv PLT: 37,0723,73, P=0,078) si in prezenta Spike-RBD singur (FI CD62p/PS PLT pozitiv: 22,0217,09, P=0,195). In timp ce o generatie crescuta de trombocitele procoagulante au fost observate dupa incubare de seruri de la pacienti cu COVID-19 sever, nu este semnificativ schimbarea a fost observata atunci cand serul de la indivizi vaccinati au fost testati medicamente cu anticorpi anti-PF4 (Online Figura suplimentara S5A si B). Pentru a identifica antigenul tinta al actiunii trombocitelor, anticorpi, analizele HIPA si FC au fost repetate ed la diferite titrari ale serurilor de la pacientii VITT. Interesant, serurile diluate (de la 1:64) au putut sa se activeze trombocite si induc un fenotip procoagulant numai in prezenta PF4 (Figura 7A si, respectiv, B). Discutie Numarul tot mai mare de rapoarte privind trombotice rare evenimentele dupa vaccinarea SARS-CoV-2 atrag atentia publicului si a condus la ingrijorari cu privire la siguranta acestei vacante cine din cauza incertitudinii originii acestor nedorite reactii.7-9 Pentru a intelege fiziopatologia acest fenomen, asa-numitul VITT, am analizat serurile de la opt pacienti. In mare parte tinerii nostri, in general in forma cohorta de pacienti, prezentate in mod acut cu trombi atipice bosis, in primul rand, dar nu exclusiv, implicand cerebral sinusurile venoase, o manifestare extrem de rara a trom- bosis in populatia generala. Toate cazurile au dezvoltat simptome in termen de 6-20 de zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 cinatie care arata o relatie temporala intre vaccinare natiune si simptome. Principalele constatari in aceste cazuri au fost trombocitopenie, D-dimer ridicat, fibrinogen scazut, si anticorpi IgG cu titru ridicat impotriva PF4 care pot induce fenotipul trombocitar procoagulant. Dupa investigatii intensive de laborator ale VITT cazuri, am putut identifica profilul serologic al anticorpii patologici. Intr-o cohorta mica de vaccinari voluntari, aproximativ 10% dintre indivizi au dezvoltat anticorpi IgG impotriva complexului PF4/polianion- este in termen de 14 zile de la prima vaccinare; niciunul dintre ei a fost expus la heparina in ultimele 100 de zile. Noi a observat ca IgG se leaga de PF4 in aceste seruri precum si in serurile VITT pot fi inhibate de heparina dar si de cresterea concentratiei de Spike-RBD. Aceste date poate sugera ca acesti anticorpi sunt specifici pentru conformitate modificari ale PF4 care ar putea fi induse de negativ structuri incarcate activ. De notat, nicio legare semnificativa a IgG- s-a observat transferul la trombocite in prezenta vaccinului. cine ChAdOx1 nCoV-19. In consecinta, este foarte putin probabil in vaccinat ca vectorul (pCDNA4) poate fi responsabil pentru mare Rata de seroconversie PF4 indivizii. Date comparabile au fost raportate de Greinacher et al.7 si Schultz et al.9 in doua rapoarte foarte recente aparute in timp ce manuscrisul nostru era in pregatire. Pe langa observatiile lor, am putut sa demonstram si asta serurile de la pacientii VITT induc direct procoagulant trombocite, sugerand un posibil mecanism de tromboza evenimente observate la pacientii cu VITT. Acest lucru este confirmat in continuare rostit de studiile patologice la doi dintre pacientii nostri. In ciuda cauzelor imediate distincte de deces in acestea doua cazuri fatale si anume tromboza sinusala cerebrala fatala si hemoragie intracerebrala, raporteaza cele doua autopsie a aratat asemanari izbitoare. Pe langa arteriala, arteria- tromboza olara si venoasa in diferite organe si pul- tromboembolism monaric, ambele cazuri au prezentat un izbitor ocluzia glomerulilor multipli si arteriolelor aferente de catre trombi hialini compusi din fibrina si trombocite, dar lipsit de eritrocite. Morfologia rinichilor poarta asemanare cu microangiopatia trombotica, dar noi nu a reusit sa identifice fragmentarea eritrocitelor, o caracteristica cheie de microangiopatie trombotica.10 Ambii pacienti insa, avea o functie renala normala (cel mai mare nivel al creatininei 0,5 mg/dL in cazul #2 si 0,8 mg/dL in cazul #3) pana pentru scurt timp inainte de moarte, indicand o dezvoltare preterminala rapida de microtromboza glomerulara. Trombi albi au fost asociat cu activarea trombocitara mediata de anticorpi.10,11 Datele noastre indica faptul ca anticorpii IgG impotriva PF4 creste generarea de trombocite procoagulante in VITT. Cu toate acestea, nu putem exclude alti co-factor(i) care ar putea induce, de asemenea, complicatii tromboembolice in vivo. Noi raport asupra VITT dupa ChAdOx1 nCoV-19, care este numai vaccin SARS-CoV-2 care include un aden- ovirus. Tulburarile trombocitelor au fost descrise in asocierea cu administrarea intravenoasa de aden- vectori de terapie genetica cu ovirus, desi nu este clar cum care ar putea avea legatura cu trombocitopenia izolata ca un eveniment advers al vaccinului.8 In cele din urma, caracteristicile clinice si de laborator observate ale VITT-urile sunt exceptionale si rare. Prin urmare, valoarea de vaccinarea COVID-19 pentru a oferi protectie critica ar trebui considerat mai mare in comparatie cu semnificativ riscul pentru sanatate de COVID-19. Cu o mai buna recunoastere a aceasta complicatie rara si disponibilitatea unui tratament eficient apies, raportul risc-beneficiu al ChAdOx1 nCoV-19 ar putea fi reconsiderata in continuare. Concluzie Desi incidenta VITT dupa ChAdOx1 nCoV- 19 vaccinarea este foarte scazuta, rata mortalitatii este ridicata (37,5% in seria noastra de cazuri). Din moment ce o camera de vaccinare globala Paign este in desfasurare si un numar mare de oameni va fi vaccinate, o crestere a numarului de persoane cu aceasta efect secundar este de asteptat, subliniind importanta a unei mai bune intelegeri a fiziopatologiei VITT. In acest studiu, prezentam imunologic si patologic constatari la pacientii cu VITT. In plus, aratam contributia activarii trombocitelor mediate de anticorpi in patogeneza VITT. Dezvaluiri Nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii KA, PM, UJS, FF si TB au conceput studiul; JS, MG, MP, 2178 hematologica | 2021; 106(8) Trombocitele procoagulante mediate de anticorpi in VITT MB, AB, HB, FD, AV, HH, NH, KK, CL, BL, JM, MM, SN, CS, BP, UJS, MW si GCP au fost responsabili pentru tratamentul pacienti si au colectat si analizat datele clinice; TB, GU, KA si FF a revizuit rapoartele medicale; KA, GU, JAM, AS si LP per- a format experimentele; WAW si DV au analizat radiologic imagini; HB, VW, FF si PM au analizat rezultatele autopsiei si a efectuat studii tisulare; HJ a produs proteina Spike; KA, LP, AS, GU, NS, FF si TB au analizat datele, au interpretat rezultatele si a scris manuscrisul. Toti autorii au citit si au aprobat manuscrisul. Multumiri Multumim tehnicienilor nostri Karoline Weich, Simone Weit, Franziska Lyshy, Marco Mikus si Flavianna Rigoni pentru ei suport tehnic excelent. De asemenea, ii multumim lui Harald Kluter si Martin Holderried pentru vaccinuri. Finantarea Aceasta lucrare a fost sustinuta de granturi din partea germanilor Fundatia de Cercetare si de la Herzstiftung la TB (BA5158/4 si TSG-Studiu), prin fonduri speciale de la statul de Baden-Wurttemberg pentru cercetarea COVID-19 bazata pe autopsie si reteaua DEFEAT PANDEMics finantata de BMBF catre PM si FF. JAM este sustinut de un grant din partea Germaniei Fundatia de Cercetare. Referinte 1. Grasselli G, Greco M, Zanella A, et al. Risc factori asociati cu mortalitatea printre pacienti cu COVID-19 aflati la terapie intensiva unitati din Lombardia, Italia. JAMA Intern Med. 2020;180(10):1345-1355. 2. Castells MC, Phillips EJ. Mentinerea sigurantei cu vaccinuri SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021;384(7):643-649. 3. Althaus K, Marini I, Zlamal J, et al. Trombocitele procoagulante induse de anticorpi in infectie severa cu COVID-19. Sange. 2021; 137(8):1061-1071. 4. Wolf ME, Luz B, Niehaus L, Bhogal P, Bazner H, Henkes H. Trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa AstraZeneca" vaccin "COVID-19 Expunere. J Clin Med. 2021;10(8):1599. 5. Becker M, Strengert M, Junker D, et al. Explorand dincolo de rutina clinica SARS- Serologia CoV-2 folosind MultiCoV-Ab pentru a evalua uate reactivitatea incrucisata a coronavirusului endemic. Nat Commun. 2021;12(1):1152. 6. Greinacher A, Michels I, Kiefel V, Mueller- Eckhardt C. Un test rapid si sensibil pentru diagnosticarea trombociilor asociate heparinei topenia. Tromb Haemost. 1991;66(6):734- 736. 7. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. trombocitopenie 8. Othman M, Labelle A, Mazzetti I, Elbatarny HS, Lillicrap D. Trom- indusa de adenovirus bocitopenia: rolul lui von Willebrand fac- tor si P-selectina in mediere accelerata clearance-ul trombocitelor. Sange. 2007;109(7):2832- 2839. 9. Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si Trombocitopenia dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2124-2130. 10. Brocklebank V, Wood KM, Kavanagh D. Microangiopatia trombotica si Rinichi. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2): 300-317. 11. Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN. Efectele trombogenice ale antifosfolipidelor anticorpii sunt mediati de celulele intercelulare molecula de adeziune-1, adeziunea celulelor vasculare molecula-1 si P-selectina. Circ Res. 2001;88 (2): 245-250. hematologica | 2021; 106(8) 2179 Journal of Neurology (2021) 268:44834485 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10599-2 SCRISOARE CATREEDITORII Au urmat imediat imunoglobuline intravenoase cu doze mari printratamentul direct cu inhibitori de trombina esteesential pentrusupravietuire inSars-Covid-19-adenoviral vector imunitar indus de vaccin trombocitopenie trombotica VITT cu sinus venos cerebral sitromboza venei porte TilmannGraf1 ThomasThiele2 RandolfKlingebiel3 AndreasGreinacher2 WolfRudigerSchabitz1 IsabellGreeve1 Primit: 28 aprilie 2021 / Revizuit: 3 mai 2021 / Acceptat: 4 mai 2021 / Publicat online: 22 mai 2021 Autor(i) 2021 Stimati domni, Aici, raportam un caz de sanatate publica a unui barbat de 29 de ani profesionist de ingrijire, vaccinat cu adeno-combinant vector viral care codifica antigenul proteic spike al SARS- CoV-2 (ChAdOx1 nCov-19, AstraZeneca) pe 29 Martie (ziua 1). Noua zile mai tarziu, a avut dureri de cap si dureri abdominale, in ziua 12 voma si abdominala crampe. In ziua 14, a fost internat de urgenta la spital din cauza durerilor de cap severe si a hematemezei. La admitere- s-a detectat trombocitopenie de 32/nL. Gastros- copie a aratat sangerare difuza a mucoasei. La imagistica RM a creierului, o tromboza completa a transversului stang iar sinusul sigmoid in jos pana la vena jugulara proximala stanga a fost demonstrat (Fig.1a). Pacientul a fost imediat transferat la Departamentul de Neurologie din spitalul nostru pital. Nu avea deficite neurologice la acel moment iar imagistica RM nu a aratat nicio implicare a parintelui chima si fara sangerare din cauza congestiei sinusurilor venelor. O angiografie CT abdominala a evidentiat extinsa tromboza venei mezenterice si porte, explicand * Isabell Greeve isabell.greeve@evkb.de 1 Departament de Neurologie, Evangelisches Klinikum Bethel, Spitalul Universitar OWL, Universitatea Bielefeld, Campusul Bielefeld-Betel, Bielefeld, Germania 2 Departamentul de Medicina Transfuzionala, Institutul pentruImunologie siMedicina transfuzionala, Universitatea Medicina Greifswald, Greifswald, Germania 3 Departamentul deNeuroradiologie, Evangelisches Klinikum Bethel, Spitalul Universitar OWL, Universitatea Bielefeld, Campusul Bielefeld-Betel, Bielefeld, Germania sangerarea abundenta a stomacului. Noul vaccin - trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT), descris pentru prima data in martie 2021, a fost suspectat in acest alt de fapt, tanarul sanatos nu a fost expus la heparina inainte de [1, 2]. Pentru a inactiva placa suspectata patogena- lasati anticorpii factor-4 (PF4)-heparina sa treaca prin receptorul Fc- blocare tor, tratament cu imunoglobuline in doze mari (IVIG) la o doza de 1g/kg greutate corporala in ziua 1 si ziua 2 a fost pornit [3, 4]. In primele 24 de ore, trombocitele numarul de trombocite a crescut doar marginal, dar dupa 48h imbunatatit la 98/nl (Fig.2). Tromismul multilocular sever bosis a fost tratat cu anticoagulare non-heparina de la inceputul inhibitorului direct de trombina argatroban imediat dupa prima doza de IgIV [5]. Datorita acestuia timpul scurt de injumatatire plasmatica si potentialul de a fi aplicat continuu, argatroban este superior altor non-heparin- anticoagulante derivate in aceasta stare grava cu imi- nent sangerare abundenta [5]. Eficacitatea a fost controlata de masurarea frecventa a timpului partial de tromboplastina (PTT) care ar trebui sa fie crescuta de pana la 1,5 ori fata de normal (5060s) (Fig.2). In prima noapte in spitalul nostru, dupa aplicarea a 90g IgIV, cu un numar de trombocite de 40/nl si un PTT de 50s, pacientul a suferit doua subse- determina crizele de epilepsie ca urmare a unei noi stangi hemoragie intracraniana temporo-parietala constatata pe CCT scanati (Fig.1c). Pacientul a dezvoltat afazie moderata iar apraxia si medicamentele antiepileptice au fost incepute. Dupa al doilea ciclu de 90g IVIG si normalizare succesiva tinerea numarului de trombocite (Fig.2), scaderea dimerilor D de la 65,7mg/L la prezentare la 12,32mg/L dupa 48h (Fig.2) si aplicarea continua a i.v. agatroban cu un timp PTT mediu de 42s (Fig.2), pacientul sa imbunatatit la a sindrom afazic usor. Sinusul transvers succesiv Vol.:(0123456789) 1 3 4484 Journal of Neurology (2021) 268:44834485 Fig. 1 Imagistica (RMN, CT) a raportului de caz. a, bconcentratie ponderata T1 Imagini RM axiale cu trast la internare (a) si dupa 2 saptamani jos (b). La internare, tromboza pronuntata este dezvaluita in sinusul transvers si sigmoid stang, cu recanalizare progresiva la RMN de urmarire (sageti). c CT cu cap simplu, afisat pe partea stanga hemoragie temporala Fig. 2 Numarul de trombocite pe nL, concentratia de D-Dimeri (mg/L) si timpul partial de tromboplastina (PTT) in secunde sunt prezentate in timp. aplica- cationul imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) si al inhibitorului direct de trombina argatroban este indicat prin sageti recanalizat asa cum sa demonstrat in ziua 16 de tratament (Fig.1b), la fel ca venele portal si mezenterice. lactat nivelurile serice au ramas normale si pacientul nu a mai avut disconfort abdominal. Dependent de PF4 mediat de anticorpi activarea trombocitelor a fost confirmata intr-o proba de sange prelevata inainte de tratamentul cu IgIV asa cum este descris [1] cateva zile dupa pacientul si-a revenit. In concluzie, acest caz ilustreaza faptul ca administrarea imediata istrarea IgIV in doze mari si anticoagularea cu direct inhibitor de trombina, evitand aplicarea concentratiei plachetare administrarea initiala de heparina, pare sa fie 1 3 Journal of Neurology (2021) 268:44834485 4485 crucial la pacientii cu VITT care pun viata in pericol chiar inainte de este detectat anticorpul patogen PF4-heparina. Din cele 16 publicatii pacienti enumerati (11 in Germania si Austria, 5 in Norvegia) cu evenimente trombotice neobisnuite, 9 au murit de VITT [1, 2]. Numai acei pacienti care au primit doze mari de IgIV aproape de diagnosticul de trombocitopenie si evenimente trombotice cu evitarea substitutiei trombocitelor, sporind in continuare trom- formarea autobuzelor a avut un prognostic favorabil in acest caz boala devastatoare. Contributiile autorilor Toti autorii au avut acces la date, au aprobat manuscris si a avut un rol activ in redactarea manuscrisului. Finantare Finantare cu acces deschis activata si organizata de Projekt AFACERE. Nu s-au primit fonduri, granturi sau alt sprijin. Declaratii Respectarea standardelor etice Toate procedurile efectuate in raportul de caz a fost in conformitate cu standardele etice ale in- comitetul de cercetare institutionala si cu declaratia de la Helsinki din 1964 si modificarile sale ulterioare sau standardele etice comparabile. Conflicte de interese Autorii declara ca nu au niciun conflict de interes. Consimtamant pentru publicare Pacientul a semnat consimtamantul informat cu privire la publicandu-si datele si scanarile CT/RMN. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un atribut Creative Commons licenta internationala 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca se modifica au fost facute. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care este indicat altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea dorita nu este permis de reglementarile statutare sau depaseste utilizarea permisa, veti face acest lucru trebuie sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza a copie a acestei licente, vizitati http:// creative iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Referinte 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (2021) Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840 (Epub 2021 Apr 9 PMID: 33835769) 2. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund- Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA (2021) Tromboza si trombocito- penie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 882 ( Epub 2021 Apr 9 PMID: 33835768) 3. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE (2017) Hepatice autoimuna trombocitopenie indusa de arina. J Thromb Haemost 15(11):2099 2114. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 13813 ( Epub 2017 28 septembrie PMID: 28846826) 4. Warkentin TE (2019) Imunoglobulina intravenoasa cu doze mari pentru tratamentul si prevenirea trombocitopilor induse de heparina nia: o recenzie. Expert Rev Hematol 12(8):685698. https:// doi. org/ 10. 1080/ 17474 086. 2019. 16366 45 (Epub 2019 Jul 5 PMID: 31274032) 5. Gray A, Wallis DE, Hursting MJ, Katz E, Lewis BE (2007) Arga- terapia troban pentru trombocitopenia indusa de heparina in acut pacientii bolnavi. Clin Appl Thromb Hemost 13(4):353361. https:// doi. org/ 10. 1177/ 10760 29607 303617 (PMID: 17911186) 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:4748 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10617-3 SCRISOARE CATREEDITORII Paralizia lui Bell in urma unei doze unice de vaccin ARNm SARS-CoV-2: un raport de caz C.MartinVillares1 A.VazquezFeito2 M.J.GonzalezGimeno3 B.delaNogalFernandez4 Primit: 12 aprilie 2021 / Revizuit: 13 mai 2021 / Acceptat: 18 mai 2021 / Publicat online: 25 mai 2021 Springer-Verlag GmbH Germania, parte a Springer Nature 2021 Draga editorule, In timpul vaccinarii impotriva gripei pandemice A (H1N1) cam- in 2009, a urmat riscul relativ pentru paralizia Bell (BP). vaccinul a crescut semnificativ [1]. Combinarea datelor de la atat vaccinul SARS-CoV-2 Pfizer-BioNTech, cat si Moderna studii, Ozonoff si colab. [2] sugereaza un dezechilibru in inci- comparatie a valorii TA dupa vaccinare (sapte cazuri). cu grupul placebo (un caz). Alimentele si medicamentele din SUA Administratia (FDA) a subliniat ca o relatie cauzala intre vaccinurile COVID-19 si BP nu pot fi definite excluse in mod activ si, in consecinta, recomandate farmaceutice stricte macovigilenta pentru BP dupa vaccinarea COVID-19 in general populatii [3]. In februarie 2021, am avut ocazia sa tratam o Femeie de 34 de ani care a dezvoltat o paralizie faciala dreapta scaderea vaccinului Moderna COVID-19. Ea a dezvoltat un drept Paralizia lui Bell in 2012 in timpul sarcinii (luna a 5-a), dar nu in timpul celei de-a doua sarcini (2017). Pe 12 februarie, nostru pacienta a primit prima doza de vaccin Moderna. Pe 14 februarie (a 2-a zi), a dezvoltat dureri faciale drepte cu * C. Martin-Villares crismvillares@gmail.com A. Vazquez-Feito lacianiego6522@gamil.com M. J. Gonzalez-Gimeno mjgonzalezgimeno@gmail.com B. dela Nogal-Fernandez mnogal@saludcastillayleon.es 1 Departament ORL, Spitalul El Bierzo, Universitatea dinLeon- CampusulPonferrada, Leon, Spania 2 Sectia de neurofiziologie clinica, Spitalul El Bierzo, Universitatea dinLeon-Campus dinPonferrada, Leon, Spania 3 Sectia ORL, Spitalul Infanta Sofia, Universitatea Europa, Madrid, Spania 4 Farmacist spital, Spitalul El Bierzo, Universitatea dinLeon-CampusulPonferrada, Leon, Spania o paralizie faciala de gradul III House-Brackmann. SARS-CoV-2 Testul PCR a fost negativ la tamponul nazal si IgG Varicela Zos- Ter Virus (VZV) Anticorpii au fost pozitivi la serologie. Numai limfocitoza a fost relevanta in hemograma. Deflaza- cort 30mg/zi, sprijinul pentru ochi si reabilitarea faciala au fost prescris. Nu au fost identificate rezultate relevante in RMN studiu. Studiile de conducere nervoasa (Fig.1) au aratat un axonal neuropatie faciala cu o scadere de CMAP 82% pentru mandibu- ramura mare, 66% pentru ramura nazala si 80% pentru ramura zigomatica ramura comparativ cu ramura contralaterala. Paralizie faciala a inceput sa se imbunatateasca pe 22 februarie (a 10-a zi) si in cele din urma mai departe 4 martie, s-a realizat recuperarea completa. A doua doza de vaccinul nu a fost administrat pacientului nostru. Pacientul a dezvoltat o paralizie faciala anterioara in timpul sarcinii in 2012 si in februarie 2021, singurele informatii disponibile pe paralizia faciala dupa prima doza de vaccin ARNm a fost un pacient care a dezvoltat o FP in timpul Pfizer-BioNTech test de vaccin, iar pacientul nu a primit o a doua doza [4]. La patru saptamani dupa prima doza de vaccin, pacientul nostru a fost testat pozitiv pentru anticorpi IgG SARS-CoV-2. in post- faza de autorizare, Colella etal. [5] au raportat primul caz de paralizie BP dupa vaccinul Pfizer-BioNTech in a cincea zi, dar din cunostintele noastre, nu exista rapoarte de FP dupa prima doza de vaccin Morderna. In raportul studiului Moderna [3], cercetatorii au considerat a stabilit asocierea temporala si plauzibilitatea biologica intre vaccin si BP, dar au sugerat ca cau- evaluarea salitatii ar putea fi confundata de factori predispozanti. tors. La pacientul nostru tanar si sanatos, o paralizie faciala anterioara in timpul sarcinii si prezenta anticorpilor VZV-IgG ar putea fi asociata cu o predispozitie crescuta la facial paralizie nervoasa, dar dovezi ale unei asocieri temporale intre administrarea vaccinului si paralizia nervului facial este clara: Paralizia lui Bell a aparut la 2 zile dupa administrarea Vaccin ARNm COVID-19. Vol.:(0123456789) 1 3 48 Journal of Neurology (2022) 269:4748 COND NERVIOSA MOTORA L Facial - Nazal COND NERVIOSA MOTORA R Facial - Nazal 40 ms 50 ms 2 1 3 4 5 Aguj.estilomastoideo 1 1 3 4 40 ms 1 mV 5 Aguj.estilomastoideo 1 40 ms 1 mV 2 2 50ms 5mV 2 50ms 5mV 1 mV 5mV Fig. 1 Potentialul de actiune musculara compus al nervului facial scapat vs afectat in studiile de conducere nervoasa cu tehnica conventionala [6] Declaratii Conflicte de interese Niciunul dintre autori nu declara vreun conflict de interese. ests. Aprobare etica Pacientul si-a dat consimtamantul explicit informat pentru raportare cazul ei clinic, iar efectul advers a fost comunicat autoritatile nationale de sanatate. Referinte 1. Bardage C, Persson I, Ortqvist A, Bergman U, Ludvigsson JF, Granath F (2011) Tulburari neurologice si autoimune dupa vaccinarea impotriva gripei pandemice A (H1N1) cu a vaccin monovalent cu adjuvant: studiu de cohorta bazat pe populatie in Stockholm, Suedia. BMJ 12(343):d5956. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. d5956 (PMID: 21994316; PMCID: PMC3192001) 2. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O (2021) Paralizia Bell si SARS- Vaccinuri CoV-2. Lancet Infect Dis. https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(21) 00076-1 (PMID: 33639103; PMCID: PMC7906673) 3. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (2020) Moderna COVID- 19 memorandum de revizuire a autorizatiei de utilizare in caz de urgenta a vaccinului. https:// www. fda. gov/ media/ 144673/ download 4. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (2020) Pfizer-BioNTech Mem- orandum. https:// www. fda. gov/ media/ 144416/ download 5. Colella G, Orlandi M, Cirillo N (2021) Bells palsy follow- vaccinarea impotriva COVID-19. J Neurol. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10462-4 6. Dumitru D, Walsh NE, Porter LD (1988) Electrophysiologic evaluarea nervului facial in paralizia Bell. Un revizuire. sunt J Phys Med Rehabil 67(4):137144 1 3 PostScript Scrisoare Accident vascular cerebral ischemic ca a caracteristica de prezentare a lui ChAdOx1 Indus de vaccin nCoV-19 imun trombocitopenie trombotica trombocitopenie Un sindrom imunitar indus de vaccin (VITT) trombotice a fost raportat recent in continuare ChAdOx1 nCoV-19 (OxfordAstra- Zeneca) vector adenoviral recombinant vaccin care codifica glicoproteina in varf de SARS-CoV- 2.14 Descris anterior pacientii au dezvoltat tromboza, in principal afectarea sinusurilor venoase cerebrale, cu trombocitopenie si anticorpi la factorul trombocitar 4 (PF4), dar caracterul caracteristicile VITT cu tromboza arteriala nu au fost descrise anterior. Aici, raportam trei pacienti cu VITT care prezentat cu AVC ischemic. Pacientul 1, o femeie asiatica de 35 de ani, dezvoltat episodic drept temporal si cefalee periorbitala la 6 zile de la primire vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Cinci zile mai tarziu, s-a trezit cu fata stanga, cu bratul si slabiciune a picioarelor, preferinta privirii drepte si somnolenta. CT fara contrast si Angiografia CT (CTA) a evidentiat ocluzia sion a arterei cerebrale medii drepte (MCA) segment M1 distal cu extins ischemie si transformari hemoragice (figura 1A- C)). Imagistica ulterioara a evidentiat tromboza in vena porta dreapta. Numarul de trombocite a fost de 64 x 109/L (referire interval 150 400 x 109/L); D-dimer a fost crescut la 11 220 g/L (interval de referinta 0550); si IgG Asserachrom HPIA testul pentru anticorpi anti-PF4 a fost pozi- tive (76,1%). Pacientul a suferit hemicraniectomie decompresiva urgenta (figura 1D). Numarul de trombocite a crescut dupa imunoglobuline intravenoase si plasmafereza. Ea a primit anticoagulante- tion cu doza intermediara fondaparinux. La paisprezece zile de la prezentare, ea nivelul constientului a scazut brusc; CT capul a prezentat hemoragie extinsa transformarea infarctului MCA stang cu efect de masa si hernie a creierul prin hemiul decompresiv craniectomie. Moartea trunchiului cerebral a fost sub- confirmat imediat. Pacientul 2, o femeie alba de 37 de ani, prezentat la 12 zile de la primirea Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 cu difuz cefalee, pierderea campului vizual stang, confu- sion si slabiciune a bratului stang. CTA a aratat ocluzia ambelor artere carotide interne (figura 1E) si sinusul transvers stang bosis (figura 1F); ponderat prin difuzie RMN-ul a evidentiat infarcte acute bilaterale la a distributia zonei de frontiera (figura 1G,H). Imagistica ulterioara a confirmat pulmo- embolie nara si tromboze ale Figura 1 Pacientul 1: (AD) CT neamplificat (A) arata cheag hiperdens in segmentul M1 distal drept (sageata), care corespunde locului ocluziei demonstrat pe angiografia CT (B, sageata). CT neamplificat la nivelul ganglionilor bazali (C) arata un cerebral mediu drept acut mare. infarct de artera cu pierderea diferentierii substantei cenusii-albe (sageti) si transformare hemoragica precoce (sageata scurta). Urmeaza un CT neamplificat Craniectomia de urgenta (D) demonstreaza umflarea emisferei drepte si extinderea transformarii hemoragice (sageti scurte). Pacientul 2: (EH) angiografia CT extracraniana (E) arata ocluzia ambelor artere carotide interne (sageti), dreapta fiind oclusa din portiunea sa postbulbosa si lasat la origine. Angiografia CT intracraniana (F) demonstreaza artere cerebrale medii patentate bilateral (sageti), care se umplu prin colaterale predominant din arterele comunicante posterioare. Exista, de asemenea, o lipsa de umplere a portiunilor medii si distale ale sinusului transvers stang (sageata scurta), suspect de o tromboza, confirmata ulterior cu o venograma CT dedicata. Imaginile ponderate prin difuzie prin rezonanta magnetica (G,H) dezvaluie mai multe infarcte acute in lobul occipital drept (sageata in G) si centrum semiovale bilateral (sagetile in H), corespunzand atat arterelor corticale, cat si profunde si superficiale teritoriile zonei de frontiera. 1247 J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h A i t r y : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / j n n p - 2 0 2 1 - 3 2 6 9 8 4 o n 2 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n n p . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . J Neurol Neurosurg Psychiatry Noiembrie 2021 Vol. 92 No 11 PostScript sinusurile transversale stangi si sinusurile sigmoide, stanga jugulara, hepatica dreapta si ambele vene iliace. Numarul de trombocite a fost 9 x 109/L; D-dimer a fost crescut la 34 000 ug/L; si anti- PF4 testul de anticorpi a fost pozitiv (99,7%). The numarul de trombocite a crescut dupa tratament tratament cu imunoglobuline intravenoase, doua impulsuri intravenoase de metilpred- nizolon si plasmafereza; pacientul apoi a primit fondaparinux si s-a imbunatatit clinic. Pacientul 3, un barbat asiatic de 43 de ani, prezentat la 21 de zile dupa ChAdOx1 Vaccin nCoV-19 cu disfazie. CT iar rezonanta magnetica (MR) a aratat o infarctul acut frontal stang si insular corect raspunzand la teritoriul cortical anterior a MCA stanga, cu un volum mic de transformarea hemoragica in cadrul infarct. Venografia RM si CT a aratat nicio dovada de sinus venos cerebral tromboza. Numarul de trombocite a fost de 48 x 109/L; D-dimerul a fost crescut la 24 000 pg/L; iar testul de anticorpi anti-PF4 a fost pozitionat tive. A fost tratat cu transport de trombocite imunoglobulinei fuziune, si fondaparinux si ramane clinic grajd. intravenos Observatiile noastre sugereaza ca, in plus tromboza venoasa, neurologia Spectrul ic al VITT poate include arterial ocluzie. Pacienti tineri care se prezinta cu accident vascular cerebral ischemic dupa primire vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ar trebui sa fie evaluat urgent pentru VITT cu laborator teste ratorii (inclusiv numarul de trombocite, D-di- meri, fibrinogen si anticorpi anti-PF4) si evaluarea venoasa coexistenta tromboze; acestea ar trebui gestionate de o echipa multidisciplinara (hematologie, accident vascular cerebral, neurochirurgie si neurologie, inclusiv intravenos neuroradiologie) pentru acces rapid la tratament mente imun globulina, metilprednisolon, plasma anticoagulante fereze si non-heparinice, de exemplu fondaparinux, argatroban sau anticoagulante orale directe. Endovascular terapie sau hemicranie decompresiva- tomia poate fi, de asemenea, indicata cu atentie pacienti selectati.1 3 5 Talal Al- Mayhani,1 Sadia Saber,1 Matthew J Stubbs,2 Nicholas A Losseff,1 Richard J Perry ,1,3 Robert J Simister,1,3 David Gull,4 Hans Rolf Jager,3,5 Marie A Scully,2 David J Werring 1,3 1 Serviciul cuprinzator de accident vascular cerebral, Spitalul National pentru Neurologie si Neurochirurgie, Colegiul Universitar London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie 2 Departamentul de Hematologie, Colegiul Universitar London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie Centrul de Cercetare 3Stroke, UCL Queen Square Institute of Neurologie, Londra, Marea Britanie 4Stroke Service, Sandwell si West Birmingham Spitale NHS Trust, Birmingham, Marea Britanie 5Unitatea Academica Neuroradiologica, UCL Queen Square Institutul de Neurologie, Londra, Marea Britanie Corespondenta catre profesorul David J Werring, Centrul de Cercetare a AVC, Institutul UCL Queen Square of Neurologie, Londra, Marea Britanie; d. werring@ ucl. ac. Regatul Unit Colaboratorii DJW si MAS au avut ideea pentru hartie. TA-M a pregatit primul draft cu DJW si SS. HRJ a pregatit proiectele de cifre. MJS, NAL, RJP, RS si DG au fost implicati in ingrijirea clinica a pacientilor. Toti autorii au revizuit in mod critic manuscrisul pentru continut intelectual. Finantare Autorii nu au declarat un anume grant pentru aceasta cercetare de la orice agentie de finantare din sectoare publice, comerciale sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Nu este necesar. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuite inter pare. Autor(i) (sau angajator(i)) 2021. Fara publicitate reutilizare. Vedeti drepturile si permisiunile. Publicat de BMJ. jnnp. bmj. com Pentru a cita Al-Mayhani T, Sabre S, Stubbs MJ, etal. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021;92:12471248. Primit la 27 aprilie 2021 Acceptat 28 aprilie 2021 Publicat online primul 25 mai 2021 http:// dx. doi. org/ 10. 1136/ jnnp- 2021- 327057 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021;92:12471248. doi:10.1136/jnnp-2021-326984 ID-uri ORCID Richard JPerry http:// orcid. org/ 0000- 0002- 4536- 9018 David JWerring http:// orcid. org/ 0000- 0003- 2074- 1861 REFERINTE 1 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/NEJMoa2105385. [Epub inainte de tiparire: 16 04 2021]. 2 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombotica trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/NEJMoa2104840. [Epub inainte de tiparire: 09 aprilie 2021]. 3 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/ NEJMoa2104882. [Epub inainte de tiparire: 09 aprilie 2021]. 4 Cines DB, Bussel JB. Indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica imuna. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/NEJMe2106315. [Epub inainte de tiparire: 16 apr 2021]. 5 Oldenburg J, Klamroth R, Langer F si colab. Diagnostic si managementul trombozei legate de vaccin in urma vaccinarii AstraZeneca COVID-19: indrumari declaratie de la GTH. Hamostaseologie 2021. doi:10.1055/a-1469-7481. [Epub inainte de tiparire: 01 apr 2021]. 1248 J Neurol Neurosurg Psychiatry Noiembrie 2021 Vol. 92 No 11 J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h A i t r y : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / j n n p - 2 0 2 1 - 3 2 6 9 8 4 o n 2 5 M A y 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n n p . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9, 26002605 doi:10.1210/clinem/dgab373 Articol de cercetare clinica Articol de cercetare clinica Urmeaza trei cazuri de tiroidita subacuta Vaccin SARS-CoV-2: postvaccinare ASIA Sindrom BurcinGonulIremli,1 SuleymanNahitSendur1 si UgurUnluturk1 1Divizia de Endocrinologie si Metabolism, Departamentul de Medicina Interna, Universitatea Hacettepe Scoala de Medicina, Hacettepe, Ankara, Turcia Numar ORCiD: 0000-0002-5054-1396 (U. Unluturk). Primit: 24 aprilie 2021; Decizie editoriala: 21 mai 2021; Prima publicare online: 27 mai 2021; Corectat si tiparit: 24 iunie 2021. Abstract Context: sindrom autoimun/inflamator indus de adjuvanti (sindrom ASIA) poate fi privit ca un fenomen postvaccinare care apare dupa expunerea la adjuvanti in vaccinuri care maresc raspunsurile imune. Exista date foarte limitate cu privire la Sindromul ASIA dupa sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS- vaccinuri CoV-2). Obiective: Aceasta lucrare are ca scop raportarea cazurilor de tiroidite subacute legate de SARS- Vaccinul CoV-2. Metode: Descriem caracteristicile clinice, de laborator si imagistice a 3 cazuri de tiroidita subacuta dupa vaccinul SARS-CoV-2 inactivat (CoronaVac). Trei femei lucratorii din domeniul sanatatii au aplicat la clinica noastra cu durere anterioara a gatului si oboseala 4 la 7zile dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Doua dintre ele erau in perioada de alaptare. Au fost negativi pentru anticorpi tiroidieni si nu au existat antecedente de tiroide boala, infectie a tractului respirator superior sau COVID-19. Rezultatele testelor de laborator si rezultatele imagistice au fost in concordanta cu tiroidita subacuta. Rezultate: Vaccinarea SARS-CoV-2 poate duce la tiroidita subacuta ca fenomen de sindromul ASIA. Tiroidita subacuta se poate dezvolta in cateva zile dupa SARS- Vaccinarea CoV-2. A fi in perioada postpartum poate fi un factor facilitator pentru dezvoltarea sindromului ASIA dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Concluzii: Acesta este primul raport al tiroiditei subacute ca fenomen al ASIA sindrom dupa vaccinarea inactivata impotriva COVID-19. Clinicienii ar trebui sa stie ca tiroidita subacuta se poate dezvolta ca o manifestare a sindromului ASIA dupa inactiv Vaccin SARS-CoV-2. Cuvinte cheie: tiroidita subacuta, SARS-CoV-2, COVID-19, vaccin, sindrom ASIA, alaptare, raport de caz 2600 https://academic.oup.com/jcem Autor(i) 2021. Publicat de Oxford University Press in numele Societatii Endocrine. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, va rugam sa trimiteti un e-mail la: journals.permissions@oup.com l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 ISSN Print 0021-972X ISSN Online 1945-7197 Tiparit in SUA Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9 2601 Noua boala coronavirus 2019 (COVID-19) cauzata de sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS- CoV-2) a dus la pandemie, afectand mai mult de 140 de milioane de oameni pana in aprilie 2021. SARS-CoV-2 tinde sa implicarea multiorganica datorita exprimarii pe scara larga a receptorilor enzimei de conversie a angiotensinei 2, virusul punctul de intrare (1). Prin urmare, COVID-19 provoaca diverse clin- scenarii ice variind de la un sindrom asemanator gripei la mai multe afectiuni severe, cum ar fi detresa respiratorie acuta, drom si moarte. COVID-19 poate afecta, de asemenea, endo- sistemul crine (1,2), iar disfunctia tiroidiana pare sa fie o problema comuna in timpul si dupa infectie (3-5). Tiroidita subacuta a fost asociata cu multe virusuri si prezinta adesea un istoric de tract respirator precedent infectii (6). In plus, tiroidita subacuta a fost raportate dupa infectarea cu SARS-CoV-2 (5). Sub pandemia catastrofala de COVID-19, vaccinuri au fost dezvoltate rapid si mai mult de 1 miliard oamenii au fost vaccinati in prezent impotriva SARS-COV-2 cu diferite vaccinuri, iar vaccinarea in masa continua. Evaluarile initiale ale campaniilor de vaccinare documenteaza o este un profil ridicat de protectie si siguranta impotriva boala (7); cu toate acestea, efectele secundare ale vaccinurilor ar trebui sa fie monitorizate si raportate in mod similar cu cele nou administrate medicamente (8,9). In principal se folosesc adjuvantii gasiti in vaccinuri pentru a creste raspunsul la vaccinare. In sustinere genetica indivizi sensibili, sindromul autoimun/inflamator se poate dezvolta drome indus de adjuvanti (sindrom ASIA). prin perturbarea echilibrului imunologic al gazdei, prin mimica moleculara, declansand activarea policlonala a B limfocite sau alte mecanisme etiopatogenetice similare (9). Mai multe cazuri de tiroidita autoimuna si subacuta au fost raportate dupa expunerea la vaccinuri, reflectand clinica sindromului ASIA (9-15). Cu toate acestea, exista foarte date limitate cu privire la sindromul ASIA dupa SARS- Vaccinarea CoV-2 (16). Din cunostintele noastre, nu exista cazuri de tiroidita subacuta au fost raportate dupa vaccinarea SARS-CoV-2 la Data. Va prezentam aici 3 cazuri diagnosticate cu subacut tiroidita ca fenomen clinic al sindromului ASIA dupa vaccinul SARS-CoV-2 (CoronaVac, Sinovac Life Stiinte, Beijing, China). Material si metode Cazul 1 O asistenta in varsta de 35 de ani a fost internata in ambulatoriul nostru clinica cu dureri anterioare severe ale gatului si palpitatii. A ei istoricul medical nu a indicat vreo boala tiroidiana sau antecedente infectii ale sistemului respirator superior sau COVID- 19. Alaptase de 15luni. Ea nu au antecedente familiale de boli autoimune. Ea re- a primit prima doza de CoronaVac pe 18 ianuarie 2021 si a doua ei doza pe 15 februarie 2021. La patru zile dupa a doua doza de vaccin, ea a simtit partea stanga a gatului anterior durere, febra, oboseala si palpitatii. A luat 500mg de paracetamol de doua ori pe zi timp de 4 zile. Durerea anterioara a gatului a progresat in partea dreapta chiar inainte de admiterea la spital. Cazul2 O femeie medic in varsta de 34 de ani s-a prezentat la cabinetul nostru clinica de endocrinologie pacient cu reclamatii anterioare dureri de gat, oboseala si pierdere in greutate. In trecutul ei istoric medical... tory, a avut o infectie usoara cu COVID-19 in august 2020 si nu a raportat niciun istoric medical anterior pentru afectiuni tiroidiene usureaza sau precedeaza infectia sistemului respirator superior. Ea nu a avut antecedente familiale de boli autoimune. Ea a primit prima doza de CoronaVac pe 15 ianuarie, 2021. La patru zile dupa vaccinare, a simtit gatul anterior durere, febra, oboseala si palpitatii. Cazul3 S-a prezentat o femeie medic in varsta de 37 de ani durere usoara anterioara a gatului la 7 zile dupa a doua doza de CoronaVac pe 12 februarie 2021. Ea nu a raportat niciunul antecedente medicale de boala tiroidiana sau anterioare infectie a sistemului respirator sau COVID-19. Ea a fost alaptarea timp de 5 luni. Ea nu avea nicio familie istoric de boli autoimune. Rezultate Cazul 1 La examenul fizic, ritmul cardiac a fost de 88/min; temperatura corpului a fost de 37,7C. La palpare, ta- glanda roida era destul de sensibila, dureroasa si marita. The test de reactie in lant a polimerazei cu tampon nazofaringian pentru SARS-CoV-2 a fost negativ. La investigatiile de laborator, functiile ei tiroidiene erau in limite normale. anti- tiroglobulina, peroxidaza antitiroidiana si anticorpi la receptorii tirotropinei au fost negativi, iar nivelurile de eritro- viteza de sedimentare a citului (ESR) si proteina C reactiva erau ridicate. Rezultatele de laborator sunt rezumate in tabel 1. Ecografia tiroidiana (USG) a aratat focal bilateral zone hipoecogene cu flux sanguin scazut pe Doppler USG (Fig. 1A). Astfel, diagnosticul de tiroidite subacute s-a facut si metilprednisolon 16 mg/zi si pro- pranolol 25mg/12h au fost incepute la 1 martie 2021. Ea durerile de gat si plangerile de palpitatie au disparut in a l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 2602 Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9 zi. Testele functiei tiroidiene in timpul urmaririi sunt prezentate in Tabelul 1. Pacientul este inca urmarit in al patrulea saptamana de tratament cu metilprednisolon 8mg/zi. Cazul2 La examenul fizic, ritmul cardiac a fost de 84/min; temperatura corpului a fost de 36,7C. A existat o sensibilitate bilaterala activitatea glandei tiroide la palpare. Nazofarina- test de reactie in lant a polimerazei cu tampon geal pentru SARS-CoV-2 a fost negativ. Testul functiei tiroidiene a fost compatibil cu tireotoxicoza. Anti-tiroglobulina, antitiroidian per- oxidaza, iar anticorpii la receptorul de tirotropina au fost negativ, iar VSH a fost in intervalul normal. USG tiroidian a evidentiat zone hipoecogene focale bilaterale cu diminuat fluxul sanguin (Fig. 1B). Pe baza simptomelor clinice si a la- examenele boratorii, diagnosticul pacientului a fost con- considerata a fi tiroidita subacuta. Metilprednisolon Au fost incepute 16mg/zi si propranolol 25mg de doua ori pe zi. Tratamentul cu metilprednisolon a fost apoi redus saptamanal. in legatura cu clinica pacientului, iar plangerile ei au regresat semnificativ. Nu a primit a doua doza de vaccin. In timpul urmaririi, dupa reducerea metilprednisolonului doza la 4mg/zi, plangerile pacientului de mialgie si durerile de gat au reaparut, iar doza de tratament cu glucocorticoizi mentul a fost crescut. Pacientul inca nu are plangeri cu 8mg/zi tratament cu metilprednisolon in al zecelea saptamana tratamentului ei. Tabelul 1. Rezultatele testelor de laborator ale cazurilor Cazul 1 Cazul 2 Cazul 3 La diagnostic TSH (0,38-5,33 mUI/L) fT4 (7,86-14,41 pmol/L) fT3 (3,8-6 pmol/L) Anti TPO (0-9 UI/ml) Anti Tg (0-4 UI/ml) TRAB (<1,5 UI/L) WBC (4,1-11/103 mm3) ESR (<20mm/h) CRP (<5mg/L) La urmarire (a 4-a saptamana) TSH (0,38-5,33 mUI/L) fT4 (7,86-14,41 pmol/L) fT3 (3,8-6 pmol/L) WBC (4,1-11/103 mm3) ESR (0-25mm/h) CRP (<5mg/L) 0,473 14.1 6.15 1.2 <0,9 <1,5 9.9 53 100,5 2.27 14.8 5.3 11.1 28 13.1 0,01 5.2 11.8 1.2 <0,9 <1,5 9.7 19 6 <0,015 25.85 8.02 9.7 16 5.3 0,9 13.85 6.05 4.1 <0,9 <1,5 6.3 25 2.4 0,018 26.1 6,99 7.8 44 N / A Abrevieri: anticorp anti-Tg, anti-tiroglobulina; anti-TPO, perox tiroidian anticorpi idaza; CRP, proteina C reactiva; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; fT3, triiodotironina libera; fT4, tiroxina libera; NA, neevaluat; TRAB, TSH anticorpi receptori; TSH, hormon de stimulare a tiroidei; WBC, sange alb celula. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 1. Ecografia tiroidiana imagini cu cazuri. (A) Focal zone hipoecogene cu flux sanguin scazut pe USG Doppler in ambele lobii tiroidieni (sageti). (B) Zone hipoecogene focale bilaterale cu de- flux de sange crestat pe Doppler USG (sageti). (C) Unpetice prost definit zona hipoecogena in lobul drept si zona hipoecogena difuza in istm si o mica zona focala hipoecogena in lobul stang cu de- flux de sange crestat pe Doppler USG (sageti). Cazul3 Examenul fizic a fost neremarcabil, cu exceptia unei usoare sensibilitate la palpare peste lobul drept al tau- glanda roida. USG tiroidian a prezentat hipoecogen bilateral zone cu margini neregulate si flux sanguin redus in Doppler USG (Fig. 1C). Examenul ei de laborator a fost neremarcabil, iar anticorpii tiroidieni au fost negativi (Tabel 1). Tiroidita subacuta a fost luata in considerare cu cea a pacientului constatari clinice si ecografice. Ea a fost urmarita fara tratament. In timpul urmaririi, rareori a avut nevoie paracetamol pentru durerile de gat. La controlul din a patra saptamana vizita, i-a fost palpat lobul drept al glandei tiroide ca destul de sensibil si marit. Examenul ei de laborator de control - inatia a evidentiat tireotoxicoza si un nivel crescut de Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9 2603 VSH (Tabelul 2). A fost diagnosticata cu tiroidita subacuta si a fost urmarita fara tratament, deoarece durerea ei era nu severa. La vizita de control din a opta saptamana, pacientul este a venit complet asimptomatica, iar functia ei tiroidiana a re- a devenitnormal. Discutie Programul de vaccinare impotriva COVID-19 a inceput in Turcia cu aprobarea de utilizare in caz de urgenta la 14 ianuarie 2021, la primirea rezultatelor analizelor intermediare ale fazei III studiu (17) al CoronaVac. CoronaVac este cel inactivat Vaccinul SARS-CoV-2 si efectele secundare si reactiile adverse In studiile de faza I/II au fost durerea, roseata, umflarea la nivelul locul injectarii, reactii alergice, tuse si febra (18,19). Pana in prezent, nu a fost raportat niciun caz de tiroidita subacuta. Va prezentam aici 3 cazuri care au fost diagnosticate cu subacuta tiroidita dupa administrarea CoronaVac. Receptorii enzimei de conversie a angiotensinei-2 sunt abundenti exprimat in mod lent in multe organe endocrine (20) si dovezile emergente sugereaza ca COVID-19 poate duce la implicare hipotalamica si hipopituitarism functional (2,21), necroza suprarenala si hemoragie (22,23), celule beta si disfunctii gonadale (2, 24) si inflamatie tiroidiana. tie, inclusiv tiroidita autoimuna si subacuta (3-5). Posibile mecanisme patogene ale daunelor SARS COV-2 la organele endocrine poate include intrarea directa a virusului in celulele si distrugerea celulelor, disfunctia celulara cauzata de inflamatie si hormonala mediata imun/anticorp disfunctie (2,20). Se caracterizeaza tiroidita subacuta prin inflamatie dureroasa a glandei tiroide si uzuale aliatul se dezvolta la 2 pana la 8 saptamani dupa o infectie virala (6). The patogenia tiroiditei subacute nu este inca clara, dar aceasta se dezvolta la indivizii predispusi genetic care poarta anumite haplotipuri de antigen leucocitar uman (25). in vaccinuri sunt folosit intentionat ca agenti de crestere a imunogenitatii pentru a induce adaptativul raspunsuri imune. Hidroxidul de aluminiu este utilizat in vaccinuri impreuna cu antigenele virale ca adjuvant cauza capacitatii sale de a spori raspunsurile imune cu utilizarea unor cantitati reduse de antigene (26). In orice caz, Adjuvanti adjuvantii pot declansa reactii imune adverse in indivizi predispusi aliati, provocand sindromul ASIA (27). De la prima definitie a sindromului ASIA in 2011, majoritatea cazurile raportate au aparut in principal in urma vaccinurilor directionata catre virusul papiloma uman, hepatita B si influenta enza (28). Sindromul ASIA postvaccinare ar putea duce la endocrinopatii, dar au fost raportate cazuri limitate in literatura [revizuit in (9)]. Acestea au fost cazuri de diabet de tip 1, insuficienta ovariana prematura, autoimuna tiroidita, insuficienta suprarenala si tiroidita subacuta. Tiroidita subacuta a fost descrisa mai ales dupa vaccinare. cine pentru papilomavirus uman si gripa si simptomele au aparut la 2zile pana la 2luni dupa vaccinare actiuni (9-15). Toate cazurile raportate, cu exceptia unuia, au fost negative pentru anticorpii tiroidieni si toti pacientii s-au recuperat complet. CoronaVac este un vaccin conventional cu virus intreg ucis. cine preparat cu metoda folosita pentru diferite vaccinuri de zeci de ani. Este creat din rinichi de maimuta verde africana celule (celule OMS Vero 10-87) inoculate cu SARS-CoV-2. Dupa perioada de incubatie, virusul este recoltat, inactiv tratat cu propiolactona si absorbit pe aluminiu hidroxid. Complexul de hidroxid de aluminiu este diluat in clorura de sodiu, solutie salina tamponata cu fosfat si apa. CoronaVac se administreaza in 2 injectii, la intervale de 2 sau 4 saptamani. Dupa injectarea vaccinului, un raspuns imun care poate neutralizeaza virusul este generat impotriva proteinei S (a parte a varfului SARS-CoV-2 S) (18,19). In prezent cazuri, tiroidita subacuta s-a dezvoltat la 5 zile dupa prima doza de CoronaVac sau la 4 si 7zile dupa a doua respectiv doza. Debutul simptomelor din cauza sub- tiroidita acuta a fost similara cu cazurile raportate dupa altele vaccinuri (9-15). In plus, cazurile noastre au fost negative pentru anticorpi tiroidieni si nu au avut antecedente de boala tiroidiana, precedand infectiile sistemului respirator superior sau COVID-19. Rezultatele testelor lor de laborator au fost com- compatibil cu tiroidita distructiva. Tiroidita postpartum pot fi incluse in diagnosticul diferential din 2 din cazurile sunt in perioada de alaptare. Cu toate acestea, postpartum tiroidita a fost exclusa deoarece caracteristicile clinice ale cazurile au inclus inflamatie dureroasa a tiroidei, tiroida anticorpii au fost negativi si ecografic tipic Tabelul 2. Comparatia clinicii tiroiditei subacute in functie de etiologii SAT clasic (postviral) SAT dupa COVID-19 infectie SAT dupa vaccinaria SAT dupa SARS- Vaccinarea Cov-2 Debutul simptomelor Nevoia de glucocorticoizi Durata de recuperare (saptamana) 2-8 saptamani De multe ori 8-16 2-3 saptamani De multe ori 4-8 2zile-8 saptamani In mod obisnuit 1-8 4-7zile In mod obisnuit ND Abrevieri: ND, nedeterminat; SAT, tiroidita subacuta. aDupa vaccinari cu papilomavirus uman, hepatita B si gripa. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 2604 Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9 au fost detectate constatari pentru tiroidita subacuta. Astfel, alu- hidroxid minim, compusul adjuvant CoronaVac, poate fi indus tiroidita subacuta ca fenomen al sindromul ASIA postvaccinare. Mai mult, s-a demonstrat ca SARS-CoV-2 a crescut proteine, nucleoproteine si proteine de membrana toate incrucisate au reactionat cu peroxidaza tiroidiana si multe peroxidaze tiroidiene secventele de peptida idaza au avut omologie sau asemanare cu secvente in diferite proteine SARS-CoV-2 (29). Recent, Boala lui Graves a fost raportata la 2 lucratoare din domeniul sanatatii care a primit un vaccin SARS-CoV-2 (Pfizer-BioNTech), compus dintr-un ARN nucleozidic care codifica un SARS- modificat Proteina Spike CoV-2 (16). Ei au dezvoltat manifeste clinice 3zile dupa vaccinare si au fost anterior sanatosi. Aceste descoperiri sustin faptul ca anticorpii generati impotriva SARS-CoV-2 poate promova tiroidita autoimuna. Este posibil ca proteinele SARS-CoV-2 din CoronaVac si alte vaccinuri reactioneaza incrucisat cu proteinele tinta tiroidiene datorate la mimica moleculara, iar acesta poate fi un factor suplimentar care faciliteaza declansarea sindromului ASIA. In cele mai multe cazuri, dupa vaccinare, simptome de tiroidite apar in primele zile (9-16). Un posibil motiv se poate ca concentratia proteinelor virale sa ajunga la ea atinge varful in cateva zile dupa vaccinare si declanseaza auto- imunitatea (8,16). Perioada postpartum este un imuno- timpul de rebound logic de la imunodepresia selectiva a sarcinii (30); deci fiind in postpartum perioada poate fi un factor facilitator pentru dezvoltare de sindrom ASIA, in special pentru cazul 3, care a fost in a cincea luna postpartum. Cursul clinic al subacutelor tiroidita dupa vaccinare poate fi usoara (13), ca in cazul 3, iar timpul de recuperare poate fi mai scurt decat cazurile postvirale (11,12). Caracteristicile clinice ale tiroiditei subacute ac- corelate cu diferite etiologii sunt rezumate in tabelul 2. Sindromul ASIA postvaccinare a fost raportat rar in ciuda vaccinarii in masa. Cauze posibile ale subraportarii include diversi factori de confuzie si de mascare in diagnosticul sindromului ASIA (9), caracterul autolimitant al majoritatea cazurilor (11-13) si lipsa de constientizare in randul clinicilor. iciani. Cu toate acestea, sunt necesare date suplimentare privind daca asocierea observata intre vaccinarea SARS-CoV-2 iar tiroidita subacuta este cauzala. Mai mult, COVID- 19 a dus la milioane de dizabilitati si decese la nivel mondial, iar riscurile de COVID-19 depasesc minorul riscurile vaccinului; prin urmare, vaccinarea ar trebui sa continue neclintit. Din cate stim, acesta este primul raport a tiroiditei subacute ca fenomen al ASIA syn- drome dupa vaccinarea inactivata impotriva COVID-19. De-ul- dezvoltarea tiroiditei subacute poate avea loc in cativa zile de la vaccinare. Fiind in perioada postpartum poate fi un factor facilitator pentru dezvoltarea ASIA sindrom. Sindromul ASIA postvaccinare pare a fi a fenomen rar si poate fi dificil de diagnosticat din cauza la factorii de confuzie, in special in timpul COVID-19 pandemic. Prin urmare, clinicienii ar trebui sa fie constienti de faptul ca sub- tiroidita acuta se poate dezvolta dupa SARS-CoV-2 inactiv vaccinare. Multumiri Multumim pacientilor care au fost de acord sa coopereze cu acest lucru studiu. Toti subiectii si-au dat consimtamantul informat in scris publica cazul lor (inclusiv publicarea imaginilor). Sprijin financiar: Autorii nu raporteaza nicio sursa de finantare externa. Contributii ale autorului: BGI si UU au realizat literatura cautarea si redactarea manuscrisului. Toti autorii (BGI, SNS si UU) a coordonat ingrijirea pacientului si a citit si a aprobat finalul manuscris. Informatii suplimentare Corespondenta: Ugur Unluturk, MD, Divizia de Endocrinologie si Metabolism, Departamentul de Medicina Interna, Hacettepe Uni- Versity School of Medicine, Hacettepe, 06100, Ankara, Turcia. E-mail: ugurunluturk@gmail.com. Dezvaluiri: Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat. Disponibilitatea datelor: partajarea datelor nu se aplica acestui articol ca nu au fost generate sau analizate seturi de date in timpul studiului curent. Referinte 1. ShekharS, WurthR, KamilarisCDC si colab. Conditii endocrine si COVID-19. Horm Metab Res. 2020;52(7):471-484. 2. Garg MK, Gopalakrishnan M, Yadav P, Misra S. Endocrine in COVID-19: mecanisme, caracteristici clinice, implicatii pentru ingrijire. Indian J Endocrinol Metab. implicare si 2020;24(5):381-386. 3. Lui DTW, Lee CH, Chow WS si colab. Disfunctie tiroidiana in legatura cu profilul imunitar, starea bolii si rezultatul la 191 de pacienti cu COVID-19. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):e926-e935. 4. Mateu-SalatM, UrgellE, ChicoA. SARS-COV-2 ca declansator pentru boala autoimuna: raportarea a doua cazuri de boala Graves dupa COVID-19. J Endocrinol Invest. 2020;43(10):1527-1528. 5. BrancatellaA, RicciD, CappellaniD, ViolaN, SgroD, SantiniF, Latrofa F. Este tiroidita subacuta un manifest subestimat a infectiei cu SARS-CoV-2? perspective dintr-o serie de cazuri. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(10):e3742-e3746. 6. DesailloudR, HoberD. Virusi si tiroidite: o actualizare. Virol J. 2009;6:5. 7. BrussowH. COVID-19: progresul vaccinului. Biotehnologia microbilor. Publicat online mai 2021. doi:10.1111/1751-7915.13818 8. DotanA, MullerS, KanducD, DavidP, HalpertG, ShoenfeldY. SARS-CoV-2 ca declansator instrumental al autoimunitatii. Autoimmun Rev. 2021;20(4):102792. 9. BragazziNL, HejlyA, WatadA, AdawiM, AmitalH, ShoenfeldY. Sindromul ASIA si tulburarile endocrine autoimune. Cel mai bun Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101412. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Jurnalul de Endocrinologie Clinica si Metabolism, 2021, Vol. 106, nr. 9 2605 10. GirgisCM, RussoRR, BensonK. Tiroidita subacuta in urma vaccinul H1N1. J Endocrinol Invest. 2010;33(7):506. Infect Dis. Publicat online februarie 2021. doi:10.1016/ S1473-3099(20)30987-7 11. Altay FA, Guz G, Altay M. Tiroidita subacuta in urma vaccinarea antigripala sezoniera. Hum Vaccin Immunother. 2016;12(4):1033-1034. 20. Lazartigues E, Qadir MMF, Mauvais-Jarvis F. Endocrine sign- importanta dependentei SARS-CoV-2 de ACE2. Endocrinologie. 2020;161(9):1-7. 12. Hsiao JY, Hsin SC, Hsieh MC, Hsia PJ, Shin SJ. Subacuta tiroidita dupa vaccinul antigripal (Vaxigrip) la o femeie tanara masculin. Kaohsiung J Med Sci. 2006;22(6):297-300. 21. Pascual-Goni E, Fortea J, Martinez-Domeno A, et al. COVID- 19-asociate oftalmopareza si implicarea hipotalamica. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(5):e823. 13. HernanMartinezJ, CorderE, UzcateguiM, GarciaM, SostreS, GarciaA. Tiroidita subacuta si diseritropoza dupa influenta vaccinarea enza sugerand o dereglare imuna. Bol Asoc Med P R. 2011;103(2):48-52. 14. Toft J, Larsen S, Toft H. Tiroidita subacuta dupa hepatita B vaccinare. Endocr J. 1998;45(1):135. 15. Passah A, Arora S, Damle NA, Reddy KS, Khandelwal D, AggarwalS. Aparitia tiroiditei subacute dupa gripa Vaccinare. Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(5):713-714. 16. Vera-Lastra O, Ordinola Navarro A, Cruz Dominguez MP, Medina G, Sanchez Valadez TI, Jara LJ. Doua cazuri de Graves boala dupa vaccinarea SARS-CoV-2: o boala autoimuna/in- sindrom inflamator indus de adjuvanti. Glanda tiroida. Publicat online mai 2021. doi:10.1089/thy.2021.0142 17. Akova M, Unal S. A randomizat, dublu-orb, placebo- studiu clinic controlat de faza III pentru a evalua eficacitatea si siguranta vaccinului SARS-CoV-2 (inactivat, celula Vero): o struc- rezumat al unui protocol de studiu pentru un control randomizat proces. Incercari. 2021;22(1):276. 18. Zhang Y, Zeng G, Pan H si colab. Siguranta, tolerabilitatea si im- munogenitatea unui in adulti sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18-59 de ani: un grup randomizat, dublu-orb, studiu clinic de faza 1/2 controlat cu placebo. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):181-192. vaccin SARS-CoV-2 inactivat 19. Wu Z, Hu Y, Xu M si colab. Siguranta, tolerabilitate si imuno- genicitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat (CoronaVac) la adulti sanatosi cu varsta de 60 de ani si peste: un randomizat, studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, de faza 1/2. Lancet 22. IugaAC, MarboeCC, MYilmazM, LefkowitchJH, GauranC, LaganaSM. Modificari vasculare suprarenale in autopsiile COVID-19. Arch Pathol Lab Med. 2020;144(10):1159-1160. 23. FrankelM, FeldmanI, LevineM si colab. hemoragia suprarenala bilaterala furie la pacientul cu boala coronavirus 2019: raport de caz. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):3745-3749. 24. Yang M, Chen S, Huang B si colab. Constatari patologice in Testele pacientilor cu COVID-19: Implicatii clinice. Eur Urol Concentreaza-te. 2020;6(5):1124-1129. 25. OhsakoN, TamaiH, SudoT si colab. Caracteristicile clinice ale sub- tiroidita acuta clasificata in functie de antigenul leucocitar uman tastare. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3653-3656. 26. Watad A, David P, Brown S, Shoenfeld Y. Autoimmune/in- sindrom inflamator indus de adjuvanti si auto-tiroidian imunitate. Endocrinol frontal (Lausanne). 2016;7:150. 27. Vera-Lastra O, Medina G, Cruz-Dominguez Mdel P, Jara LJ, Shoenfeld Y. Sindrom autoimun/inflamator indus de adjuvanti (sindromul Shoenfeld): clinici si imunologici spectru. Expert Rev Clin Immunol. 2013;9(4):361-373. 28. Jara LJ, Garcia-Collinot G, Medina G, et al. manie severa manifestari ale sindromului autoimun induse de adjuvanti (sindromul Shoenfeld). Immunol Res. 2017;65(1):8-16. 29. VojdaniA, VojdaniE, KharrazianD. Reactia mono-ului uman anticorpi clonali la proteinele SARS-CoV-2 cu antigene tisulare: pentru boli autoimune. Front Immunol. implicatii 2020;11:617089. 30. Stagnaro-Green A. Abordarea pacientului cu postpartum tiroidita. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):334-342. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m l / / / / / j c e m A r t i c e 1 0 6 9 2 6 0 0 6 2 8 7 0 0 3 b y g u e s t / o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Revizuire Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea COVID-19: In cautarea mecanismului de baza Piotr Rzymski 1,2,* , Bartomiej Perek 3 si Robert Flisiak 4 1 Departamentul de Medicina a Mediului, Universitatea de Stiinte Medicale din Poznan, 60-806 Pozna n, Polonia 2 Asociatia stiintifica integrata (ISA), Reteaua universala de educatie si cercetare stiintifica (USERN), 60-806 Pozna n, Polonia 3 Departamentul de Chirurgie Cardiaca si Transplantologie, Universitatea de Stiinte Medicale din Poznan, 4 Departamentul de Boli Infectioase si Hepatologie, Universitatea de Medicina din Bialystok, 15-540 Biaystok, Polonia; 61-848 Pozna n, Polonia; bperek@ump.edu.pl robert.isiak@umb.edu.pl * Corespondenta: rzymskipiotr@ump.edu.pl Rezumat: Lansarea vaccinurilor COVID-19 aduce speranta pentru atenuarea cu succes a pandemiei si controleaza transmiterea SARS-CoV-2. Afisate vaccinurile autorizate in Europa un profil bun de siguranta in studiile clinice. Cu toate acestea, in timpul utilizarii lor post-autorizare, neobisnuit evenimente trombotice asociate cu trombocitopenie au fost rareori raportate pentru vaccinurile cu vectori. Acest lucru a condus la suspendarea temporara a vaccinului AZD1222 (Oxford/AstraZeneca) in diverse Eu- tarile europene si vaccinul Ad26.COV2 (Janssen/Johnson&Johnson) in Statele Unite, cu organismele de reglementare care declanseaza investigatii asupra potentialelor asocieri cauzale. Tromboembolica reactiile au fost, de asemenea, rareori raportate dupa vaccinurile ARNm. Cauza exacta a acestor efecte adverse ramane de elucidat. Lucrarea de fata contureaza ipotezele privind mecanismele din spate trombocitopenia trombotica foarte rara raportata dupa vaccinarea COVID-19, impreuna cu dovezile existente in prezent si perspectivele viitoare de cercetare. Se discuta urmatoarele: (i) rolul a anticorpilor impotriva factorului plachetar 4 (PF4), (ii) interactiunea directa intre vectorul adenoviral si trombocite, (iii) reactivitatea incrucisata a anticorpilor impotriva proteinei spike SARS-CoV-2 cu PF4, (iv) reactivitatea incrucisata a anticorpilor anti-adenovirus si PF4, (v) interactiunea dintre proteina spike si trombocite, (vi) expresia trombocitara a proteinei spike si raspunsul imun ulterior si (vii) expresia plachetara a altor proteine adenovirale si reactiile ulterioare. Este de asemenea plauzibil ca trombocitopenia trombotica dupa vaccinul COVID-19 este multifactoriala. Elucidarea cauzele acestor evenimente adverse este esentiala in luarea masurilor de precautie si gestionarea vaccinului ezitare. Trebuie subliniat, totusi, ca cazurile raportate sunt in prezent sporadice si ca beneficiile vaccinurilor COVID-19 depasesc cu mult riscurile potentiale ale acestora. Cuvinte cheie: vaccinuri vectoriale; vaccinuri ARNm; tromboza; trombocitopenie; efecte adverse; COVID-19 Referire: Rzymski, P.; Perek, B.; Flisiak, R. Trombotic Trombocitopenie dupa COVID-19 Vaccinarea: In cautarea Mecanismul de baza. Vaccinuri 2021, 9, 559. https://doi.org/ 10.3390/vaccines9060559 Editor academic: Ralph J. DiClemente Primit: 21 aprilie 2021 Acceptat: 21 mai 2021 Publicat: 27 mai 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. 1. Introducere Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Lansarea vaccinurilor COVID-19 aduce speranta ca putem pune capat pandemic. In momentul scrierii, exista patru vaccinuri autorizate in Euro- pean Union: doua dezvoltate folosind platforma ARNm (BNT162b de BioNTech/Pzer, Germania, Mainz/New York, NY, SUA si mRNA-1273 de Moderna, Cambridge, MA, SUA) si doua vaccinuri vector bazate pe modificate, cu deficit de replicare (eliminare E1/E3) adenovirusuri (AZD1222, ChAdOx1 nCov-19 de la Oxford/AstraZeneca, Marea Britanie/Suedia si Ad26.COV2.S de Janssen/Johnson&Johnson, Leiden, Tarile de Jos/New Brunswick, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII). Toate aceste vaccinuri au fost puse la dispozitie cu o viteza nemaivazuta pana acum din cauza anilor a cercetarii si a progreselor tehnologice, utilizarea platformelor inovatoare permitand rapid dezvoltarea candidatilor, desfasurarea mai multor teste in paralel, finantare semnificativa si Vaccins 2021, 9, 559. https://doi.org/10.3390/vaccines9060559 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 559 2 din 12 ajutor din partea institutiilor de reglementare si a expertilor acestora care lucreaza intr-un ritm mai mare [13]. The studiile clinice au evidentiat un profil bun de siguranta cu reactogenitatea reprezentata in principal de scurta durata locala (de exemplu, durere la locul injectarii, roseata sau umflare) si sistemica (de exemplu, oboseala, cefalee sau febra) raspunsuri [47]. Cu toate acestea, trebuie subliniat ca, in ciuda miilor dintre participanti, aceste studii, la fel ca alte studii clinice, nu au fost concepute pentru a detecta reactii adverse foarte rare care pot aparea in urma administrarii vaccinului. Prin urmare, com- monitorizarea exhaustiva a sigurantei si gestionarea riscurilor prin farmacovigilenta este esentiala dupa autorizarea vaccinurilor si trebuie urmarite in mod continuu pe durata acestora utilizare generala in populatie [8]. Grupul de efecte secundare specifice neraportate in timpul studiile clinice sau frecventa lor care depaseste nivelurile de fond necesita investigatie pentru a intelege daca asocierea cu timpul de vaccinare este doar de natura corelativa sau daca este prezenta o relatie cauzala. Programele de vaccinare COVID-19 se desfasoara in conditii extraordinare si sa beneficieze de o mare atentie si acoperire in mediile de socializare traditionale si online. Prin urmare, rapoartele de evenimente severe dupa vaccinare pot provoca rapid teama publicului, ezitarea la vaccin tanta, presiuni politice si decizii inconsecvente [9,10]. In total, acest lucru duce la o nevoie pentru a elucida cat mai curand posibil daca exista o legatura cauzala intre astfel de evenimente si vaccinare exista, sa inteleaga mecanismul de actiune, sa identifice grupurile de risc potentiale si sa ofere a strategie de atenuare. In multe cazuri, aceasta poate fi o sarcina dificila si consumatoare de timp necesitand diferite tipuri de date derivate din observatii epidemiologice, de laborator teste, analize de autopsie si, in plus, experimente efectuate. Raportarile de evenimente trombotice aparute dupa vaccinarea cu AZD1222 au a ridicat ingrijorari cu privire la o posibila relatie cauzala. La inceputul lunii aprilie 2021, 169 cazuri de tromboza a sinusului venos cerebral (CVST) si 53 de cazuri de tromboza a venei splanhnice. sis (SVT) au fost raportate la EudraVigilance la 34 de milioane de persoane care au primit acest lucru vaccin in Europa, dand o rata globala de raportare de 6,5 evenimente per milion [11]. Acest poate inca scadea in nivelurile asteptate ale ratei de fond, deoarece incidenta CVST si SVT a fost raportata in studii internationale la 2-16 per milion pe an si 1-7 per milioane pe an, respectiv [1215]. Ar trebui, totusi, sa tinem cont de aceasta raportare rata nu poate fi comparata direct cu rata incidentei, in timp ce raportarea in sine poate varia in toate tarile si regiunile geografice, in functie de eficienta nationala sisteme de raportare. Cu toate acestea, evenimentele trombotice raportate dupa AZD1222 au fost reprezentate trimise in principal de CVST si SVT, in timp ce caracteristica lor particulara includea trombocitopenia. Acest lucru a condus la suspendarea lansarii AZD1222 in mai multe tari europene [16]. The studiu recent de cohorta pe populatie din Danemarca si Norvegia a constatat o rata in exces de tromboembolism venos, inclusiv CVST, in grupul care a primit prima doza de AZD1222. Cu toate acestea, dupa cum sa mentionat, riscul absolut al acestor evenimente a fost mic [17]. Intre timp, au fost sase evenimente de trombocitopenie trombotica, observate la 6,8 milioane de doze administrate. de asemenea, raportate in Statele Unite in urma imunizarii cu vaccinul Ad26.COV2.S, ducand la suspendarea temporara a lansarii vaccinului [18]. Important, in timpul clinicii Programul de testare pentru Ad26.CoV2.S, au existat 11 cazuri de evenimente tromboembolice venoase in grupul vaccinat (fata de 3 cazuri in grupul placebo) si un singur caz de CVST cu trombocitopenie la pacientul vaccinat [19,20], in timp ce in cazul studiilor clinice de AZD1222, au fost observate doar patru evenimente trombotice [4]. Dupa cum sa raportat recent folosind date de la Dosarele electronice de sanatate din SUA, incidenta CVST in 2 saptamani dupa vaccinul ARNm (BNT162b2 sau mRNA-1273) administrarea a fost de 4,1 per milion, ceea ce este relativ similar la o rata de raportare a acestor evenimente dupa vaccinarea AZD1222 in Europa. Insa incidenta trombozei venei porte a fost de 44,9 la milion, de 28 de ori mai mare decat conform datele colectate pe AZD1222 de catre Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) [21,22]. Inaintea acest raport, douazeci de cazuri de trombocitopenie imuna secundara aparenta dupa Vaccinarea ARNm a fost raportata si revizuita in SUA. Majoritatea acestor cazuri nu avea trombocitopenie preexistenta. Ancheta nu a confirmat si nici exclus posibilitatea ca aceste evenimente sa fi fost declansate de administrarea vaccinului s-a remarcat ca incidenta lor pare fie mai mica decat sau aproximativ comparabila cu nivelul de fond Vaccinuri 2021, 9, 559 3 din 12 in populatie [23]. Celalalt studiu a analizat cazuri de tromboza arteriala si venoasa raportat intre 13 decembrie 2020 si 16 martie 2021 catre Vigibase in urma administrarii tratarea vaccinurilor COVID-19 [24]. Evenimentele trombotice arteriale au fost categoric mai multe frecvente decat evenimentele trombotice venoase pentru ambele vaccinuri ARNm. In cazul AZD1222, proportia de tromboza venoasa si arteriala a fost distribuita uniform, cu cinci din sapte cazuri de CVST insotite de trombocitopenie [24]. Cu toate acestea, ar trebui sa fie constient a posibilelor partiniri in raportarea trombozei si trombocitopeniei dupa vaccinare, deoarece numai cazuri evidente clinic de astfel de evenimente sunt transmise bazelor de date relevante. Pentru a intelege adevarata prevalenta, toti indivizii vaccinati ar trebui sa fie supusi monitorizarea de rutina a numarului de trombocite si a indicilor acestora (pentru a detecta trombocitopenia) sau studii imagistice (pentru a diagnostica tromboza arteriala si venoasa), care este practic imposibila ble. In total, rarele cazuri de trombocitopenie trombotica asociate in timp cu Vaccinarea impotriva COVID-19 necesita studii suplimentare si multidimensionale. Aici, elaboram ipoteze potentiale cu privire la mecanismul din spatele acestor foarte rare cazuri de trombocitopenie trombotica in urma vaccinarii COVID-19 si discutati potentialele cai de cercetare de explorat. Se discuta urmatoarele: (i) rolul lui anticorpi impotriva factorului plachetar 4 (PF4), (ii) interactiunea directa dintre adenoviral vector si trombocite, (iii) reactivitatea incrucisata a anticorpilor anti-SARS-CoV-2 de proteina spike cu PF4, (iv) reactivitatea incrucisata a anticorpilor anti-adenovirus cu PF4, (v) interactiunea intre proteina spike si trombocite, (vi) expresia trombocitara a proteinei spike si raspunsul imun ulterior si (vii) expresia plachetara a altor proteine adenovirale si reactiile ulterioare. Elucidarea cauzelor acestor evenimente adverse este esentiala luarea masurilor de precautie si gestionarea ezitarii la vaccin legate de particular sau chiar toate vaccinurile COVID-19. Cu toate acestea, trebuie subliniat ca cazurile raportate trombocitopenia trombotica sunt in prezent sporadice, semnificativ mai putin frecvente decat in COVID-19 [22], si chiar daca acestea sunt rezultate din vaccinare, beneficiile de Vaccinurile COVID-19 inca depasesc cu mult riscurile potentiale. 2. Generarea de anticorpi impotriva factorului trombocitar 4 Deoarece evenimentele CVST si SVT raportate au fost adesea insotite de tromboci- topenia, seamana cu o imagine clinica observata in timpul trombocitopeniei induse de heparina (LOVIT). Aceasta din urma este o complicatie autoimuna in urma administrarii de heparina care duce la generarea de anticorpi patogeni care leaga complexul de heparina si factorul plachetar 4 (PF4), o citokina eliberata din granulele alfa de catre trombocite. Acest complex, la randul sau, interactioneaza cu FcyRIIA trombocitelor, deplasandu-se ulterior trombocitelor intr-o stare hipercoagulabila, provocand eliberarea suplimentara de PF4 si pro- miscand atat tromboza arteriala cat si cea venoasa [25]. Cu toate acestea, este recunoscut ca un similar mecanism poate aparea si in urma expunerii la alti compusi decat heparina, cum ar fi ca polivinil fosfonat [26]. Exista, de asemenea, rapoarte de pacienti cu un tromboembolic tulburare asemanatoare HIT, fara antecedente de utilizare a heparinei si fara cauzal identificabil factori [27,28]. Rapoartele de caz publicate recent despre tromboza si trombocitopi- nia au fost observate la 5-24 de zile dupa administrarea vaccinului AZD1222, aratand ca aceste evenimente seamana foarte mult cu HIT. Pacientii au prezentat niveluri crescute de d-dimer si niveluri scazute sau normale de fibrinogen si au necesitat spitalizare, in timp ce la unii subiecti starea a fost fatala. Dupa cum sa demonstrat, acesti pacienti, dintre care unii nu aveau antecedente de utilizare a heparinei, testat pozitiv pentru anticorpi impotriva complexului PF4-heparina si pe testul de activare a trombocitelor in prezenta PF4 independent de heparina [2931]. Intr-una studiu, anticorpii au fost purificati si, de asemenea, testati pozitiv pe o trombocita dependenta de PF4 test de activare. Rapoarte de caz de trombocitopenie trombotica la 14 zile dupa Ad26.COV2.S vaccinarea a aratat ca, in ciuda lipsei de anticorpi impotriva complexului PF4-heparina, mare au fost detectate niveluri de anticorpi impotriva polianionului PF4 - ar trebui sa retineti ca pacientul a primit tratament cu heparina inainte de aceasta testare [32]. Una peste alta, a raportat observatiile indica faptul ca aceste evenimente de tromboembolism seamana foarte mult cu HIT; prin urmare, Vaccinuri 2021, 9, 559 4 din 12 termenul de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) a fost inventat pentru consultati-le [29]. Evenimentele raportate arata o potentiala legatura cu vaccinarea AZD1222, desi posibilul mecanism din spatele lor necesita inca o elucidare suplimentara. Deocamdata, este necunoscut exact ce componenta a vaccinului este implicata in complexul PF4 impotriva caruia se genereaza anticorpi. In HIT, interactiunile electrostatice dintre PF4 incarcat pozitiv si negativ heparina incarcata conduce la formarea complexului PF4-heparina [33]. Suprafata de adenovirusurile sunt incarcate negativ [34]; prin urmare, s-ar putea postula ca PF4 a fost eliberat din trombocite poate forma un complex imunogen cu particule adenovirale, legat in continuare de anticorpi IgG. Un astfel de complex multimolecular s-ar putea lega ulterior la trombocite prin receptorul Fc, activand trombocitele si provocand un suplimentar eliberarea PF4, ceea ce duce la VITT. Alti autori au sugerat ca ADN-ul adenoviral liber in vaccinurile cu vectori ar putea declanseaza VITT, deoarece s-a demonstrat ca acizii nucleici formeaza complexe cu PF4, care poate induce anticorpi impotriva complexului PF4-heparina [35]. Pana acum, este nu se stie daca ADN-ul liber este prezent in vaccinurile AZD1222 sau Ad26.COV2.S. Mai mult- peste, un astfel de ADN liber ar fi predispus la degradare din cauza dezoxiribonucleazei serice activitate (ADNza) [36]. Cu toate acestea, ar putea fi eliberat din particulele adenovirale care urmeaza raspunsul sistemului imunitar innascut la vectorul viral [37,38]. De asemenea, necesita mai mult investigatie pentru a descoperi daca aceste cazuri rare de trombocitopenie trombotica pot rezulta din interactiunile cu alte ingrediente prezente in vaccinurile adenovirale, cum ar fi acid etilendiaminotetraacetic (EDTA). Desi se stie ca acest compus exercita o efect de anticoagulare [39], pseudotrombocitopenia dependenta de EDTA are, de asemenea, rar au fost raportate [4042]. Dupa cum sa demonstrat, acest fenomen rezulta din generatie de autoanticorpi antiplachetari care recunosc antigenele de pe membrana trombocitara modificata prin EDTA, care ulterior duce la aglomerarea trombocitelor [43,44]. Cu toate acestea, ar trebui retineti ca EDTA nu este un ingredient al niciunui vaccin COVID-19 dezvoltat folosind ARNm platforma si nu este utilizat in vaccinul Ad26.COV2.S. Prin urmare, implicarea sa potentiala in evenimentele trombotice trebuie luate in considerare numai in cazul vaccinului AZD1222. Nu se cunoaste daca pacientii investigati cu VITT aveau preexistent scazut nivelurile de anticorpi impotriva PF4. Este important de mentionat ca multi subiecti care sintetizeaza niveluri ridicate de anticorpi impotriva complexului PF4-heparina nu dezvolta HIT in timp ce fiind tratat cu heparina [4547]. Prin urmare, rolul potential al factorilor genetici in cazurile rare observate de trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea COVID-19 ar trebui luat in considerare. Ar fi de interes sa se studieze polimorfismul PF4 la pacienti cu VITT, desi pare a fi un contribuitor putin probabil la dezvoltarea HIT [48]. In la randul sau, genotipul 131RR al genei FCGR2A, care codifica FcyRIIA, a fost asociat cu un risc crescut de tromboza la subiectii care sintetizeaza niveluri semnificative de anticorpi impotriva complexului PF4-heparina [49,50]. Prin urmare, este rezonabil sa se investigheze daca pacientii homozigoti pentru alela FcyRIIA 131R sunt mai sensibili la VITT. In plus, HIT riscul a fost, de asemenea, legat de polimorfismul microsatelitului promotor al interleukinei-10 ca precum si polimorfismul PlA2 al glicoproteinei IIIa plachetare [51,52]. Stabilirea daca acestea factorii joaca, de asemenea, orice rol in riscul de VITT necesita studii suplimentare. 3. Interactiune directa intre vectorul adenoviral si trombocitele S-a stabilit ca unele adenovirusuri se pot lega de trombocite folosind coxsackie si receptorul de adenovirus (CAR), care reprezinta un pas initial pentru intrarea virusului in trom- bocite [53]. Vectorul cimpanzeu recombinant ChAdOx1 cu deficit de replicare (principalul componenta a vaccinului AZD1222) sa demonstrat ca utilizeaza CAR [54]. Cu toate acestea, are s-a observat ca adenovirusul uman de tip 26 (versiunea recombinanta cu deficit de replicare dintre care este componenta principala a vaccinului Ad26.COV2.S) nu utilizeaza CAR ca a receptorul de intrare primar. S-a sugerat ca CD46 joaca un astfel de rol [55], desi acest lucru a fost de asemenea exclus recent [56]. In schimb, sa demonstrat ca acidul sialic Vaccinuri 2021, 9, 559 5 din 12 reprezinta un receptor celular primar pentru adenovirusul uman de tip 26 [56]. Trombocitele umane sunt se stie ca difera in continutul de acid sialic, care a fost implicat in agregarea lor si aderenta si poate juca un rol in tulburarile trombocitelor, cum ar fi trombocitopenia [57]. Mai mult, studiile experimentale in vitro au mai aratat ca, pe langa CAR ChAdOx1 are un mecanism dependent de fibre, dar independent de CAR si CD46. atasarea celulei [54]. Prin urmare, interactiunile vectorilor ChAdOx1 si Ad26.COV2.S cu trombocitele sunt plauzibil, mai ales ca fiecare doza injectata intramuscular din acest vaccin contine 5 1010 particule virale [4,7]. Mai mult, asa cum s-a demonstrat folosind tipul de adenovirus uman 5 si adenovirusul uman de tip 3, legarea particulelor adenovirale de trombocitele circulante poate activa pe acestea din urma si duce la agregarea lor [58,59]. Trombocitele activate, la randul lor, elibereaza PF4 din granulele alfa [60]. Prin urmare, in acest moment, nu poate fi reglementata a constatat ca administrarea unui vaccin vector adenoviral poate duce in unele cazuri la aparitia particulelor adenovirale in sange, legarea trombocitelor, activarea lor si eliberarea ulterioara a PF4. Cu toate acestea, aparitia anticorpilor antiPF4 ar fi mai intai necesita PF4 pentru a forma un complex cu componenta vaccinului pana acum necunoscuta. De asemenea, este de interes sa intelegem daca complexul adenoviral-trombocite poate declansa ger raspunsul autoimun de la sine, in special in prezenta celui preexistent anticorpi impotriva PF4. In special, studiile anterioare la rozatoare, iepuri si pri- colegii au aratat ca administrarea intravenoasa a vectorilor adenovirali poate duce la acute trombocitopenie si coagulopatie cu debut in 24 de ore [6163]. Dupa cum sa demonstrat de asemenea, acesti vectori pot activa trombocitele si pot induce formarea agregarii trombocite-leucocite, factorul von Willebrand (WF) jucand un rol critic in initierea acestor pro- cecese [61]. Cu toate acestea, urmeaza un caz de embolie pulmonara si trombocitopenie Administrarea AZD1222 nu a raportat modificari ale WF plasmatic [64], in timp ce alte studii au raportat nu o investigati [2931]. Dupa cum sa mentionat deja, adenovirusurile pot utiliza CAR si alti receptori pentru a infecta trombocite. Studiile in vivo au aratat ca prezenta incarcaturii adenovirale ridicate in sange poate duce la trombocitopenie acuta [6163]. Administrarea intravenoasa de adenovirus tipul 5 la soarecii transgenici hCD46Ge a dus la degranularea activarii trombocitelor, citokina eliberarea, legarea trombocitelor de celulele endoteliale si activarea ulterioara a acestora din urma, promovand in cele din urma formarea de microtrombi [59]. Mai mult, cercetarea in vitro utilizarea adenovirusului uman de tip 5 cu deletie E1/E3 si cu deficit de replicare poate activa trombocitele umane, induc expresia rapida a P-selectinei si potenteaza trombocitele induse de ADP agregare [65]. Pana acum, nu exista studii similare asupra adenovirusului ChAdOx1 si uman adenovirus tip 26, utilizat in vaccinurile AZD1222 si, respectiv, Ad26.COV2.S, desi date fiind circumstantele, ele sunt urgente. Se administreaza ambele vaccinuri intramuscular, iar conform studiului de biodistributie la soareci BALB/c, cea mai mare numarul de copii virale este notat in muschiul scheletic la locul de administrare, cu scazut niveluri sporadic gasite in alte tesuturi - inima, ficat, ganglioni limfatici, ovar si testicule (studiu 0841MV38.001) [66]. Translocarea rara a vectorului adenoviral in afara locului de injectare poate ar putea avea ca rezultat interactiunea cu trombocitele - o ipoteza care merita explorata in continuare. 4. Reactivitatea incrucisata a anticorpilor de proteina Spike Anti-SARS-Cov-2 cu trombocitele Factorul 4 Reactivitatea incrucisata apare atunci cand un anticorp directionat impotriva unui antigen specific recunoaste fara probleme epitopii altor antigene [67]. De exemplu, anti-nucleocapsid si corpii generati dupa infectia cu SARS-CoV-1 pot reactiona incrucisat cu interleukina-11, un citokina antiinflamatoare derivata din celulele stromale ale maduvei osoase [68]. Potential incrucisare a fost, de asemenea, reactivitatea anticorpilor spike anti-SARS-CoV-2 si a diferitelor proteine tisulare postulat si cuprins: transglutaminaza 3, transglutaminaza 2, proteina bazica a mielinei, mitocondrii, antigen nuclear, -miozina, peroxidaza tiroidiana, colagen, claudina 5+6 si S100B [69]. Acest lucru duce la intrebarea daca anticorpii impotriva proteinei spike ar putea reactiona incrucisat cu PF4. Cu toate acestea, un astfel de mecanism este discutabil; altfel, inainte la lansarea vaccinului, cresterea trombocitopeniei trombotice trebuie raportata in Vaccinuri 2021, 9, 559 6 din 12 pacientii convalescenti. Este adevarat ca evenimentele tromboembolice aparute in urma COVID-19 sunt in spatele deteriorarii subite si mortii, desi s-a propus sa apara din stimularea plachetara directa de catre SARS-CoV-2 si angiotensina care leaga proteinele receptorul enzimei de conversie 2 (ACE2), precum si leziuni endoteliale datorate citokinei furtunile [70,71]. Potentiala reactivitate incrucisata a anticorpilor anti-SARS-CoV-2 cu proteina spike cu PF4 a fost investigat recent [72]. Dupa cum se arata folosind instrumentele de predictie si 3D- modelarea, trei motive ale secventelor proteinei spike au impartasit un posibil imunogen epitop cu PF4, desi experimentele cu proteina spike recombinata purificata, PF4 purificat si anticorpi anti-PF4 purificati prin afinitate colectati din probe de ser de indivizii vaccinati cu AZD1222 care au dezvoltat trombocitopenie trombotica gasite nu exista dovezi pentru reactivitate incrucisata [72]. Acest raport este linistitor ca SARS-CoV-2 a crescut proteina ramane o tinta imunologica optima pentru vaccinuri. Ar trebui, totusi, sa remarcam diferenta distinctiva a proteinei spike codificate de ambele Vaccinuri ARNm (BNT162b2 si ARNm-1273), vaccin cu vector Ad26.COV2 si AZD1222. In timp ce in toate cazurile, secventa care codifica conformatia de prefuzie a proteinei spike este eliberat, primii trei utilizeaza starea sus stabilizata a legarii receptorului domeniul [7375]. Spre deosebire de aceasta, AZD1222 utilizeaza codificarea vectorului adenovirus ChAdOx1 conformatia prefuziei nestabilizata si, asa cum s-a aratat experimental in celulele U2OS, majoritatea proteinelor spike de pe suprafata lor a fost prezentata intr-o conformatie de prefuzie. Cu toate acestea, s-au aratat, de asemenea, niveluri scazute de proteina spike post-fuziune [76]. Fie ca aceasta poate joaca orice rol in raspunsurile umorale, iar potentiala reactivitate incrucisata ramane de testata. 5. Reactivitatea incrucisata a anticorpilor anti-adenovirus cu factorul trombocitar 4 Se stie ca anticorpii anti-vectori preexistenti introduc o limitare semnificativa la utilizarea vaccinurilor vector, in special atunci cand se utilizeaza virusuri umani recombinanti. Pentru de exemplu, procentul de indivizi din populatia africana, americana si europeana prezentarea de anticorpi neutralizanti impotriva adenovirusului uman de tip 5 se ridica la >65%, >37% si respectiv >6% [7780]. Acest lucru poate fi depasit partial prin utilizarea mai putina imuno- vectori adenovirali genici, cum ar fi adenovirusul uman tip 26 sau care utilizeaza derivati de la animale adenovirusuri [81]. Cu toate acestea, o astfel de strategie nu limiteaza posibilitatea generatiei a anticorpilor anti-vectori post-vaccinare. Dupa cum se arata pentru AZD1222, anticorpul anti-ChAdOx1- a crescut in cele 28 de zile dupa administrarea primei doze si a ramas relativ stabil timp de cel putin 84 de zile [82]. Daca acesti anticorpi joaca un rol in VITT observat necesita studii detaliate. Acest lucru poate fi realizat experimental prin izolare si purificare. cation a anticorpilor anti-vectori si incubarea lor cu trombocite umane si utilizarea de instrumente pentru a prezice daca epitopii PF4 (sau epitopii altor factori plachetari de suprafata) pot fi recunoscute si legate de acesti anticorpi. 6. Interactiunea dintre Spike Protein si trombocite COVID-19 sever este adesea asociat cu o stare de hipercoagulabilitate si tromboza. Pacientii prezinta o productie primara redusa de trombocite, o distrugere crescuta a circuitului. trombocite care duc la trombocitopenie, precum si la activarea endoteliopatiei sistemul complementului si contribuind la eliberarea de citokine proinflamatorii. Toate aceasta poate duce la coagularea sangelui in diferite organe, cum ar fi plamanul, ficatul, inima, creierul, si rinichi [83,84]. In special, s-a dovedit ca, similar multor alti virusi (de exemplu, virusul gripal), SARS-CoV-2 poate activa direct trombocitele si, ulterior, poate declansa ger cascade de coagulare necontrolate si leziuni tisulare. Acest lucru se datoreaza faptului ca sunt robuste exprima ACE2, un receptor gazda si proteaza serina transmembranara 2 (TMPRSS2) care scindeaza proteolitic proteina spike la locul S2(cid:48) [70,85]. S-a demonstrat ca SARS-CoV-2 potenta agregarea plachetara ca raspuns la ADP, colagen si trombina si chiar mai mult important, un efect similar a fost observat in prezenta proteinei spike purificate. In plus, S-a descoperit ca proteina spike induce activarea integrinei IIb3 si expresia P-selectinei in absenta agonistilor [70]. Acest lucru arata in mod clar ca interactiunile dintre proteina spike Vaccinuri 2021, 9, 559 7 din 12 si ACE2 de pe suprafata trombocitelor sunt suficiente pentru a potenta functia protrombotica. Prin urmare, aceasta constatare duce la intrebarea daca proteina spike a produs in continuare vaccinarea cu vaccinuri vectoriale sau ARNm poate (si cat de des) sa fie secretata in mod gratuit se formeaza, apar in sange si, eventual, interactioneaza cu trombocitele intr-un mod similar. Ca urmare a vaccinarea cu vectori si vaccinuri ARNm si producerea de proteine spike, este degradat in continuare la peptida antigenica si prezentat la limfocitele T citotoxice prin calea complexului major de histocompatibilitate (MHC) I, dar pot fi de asemenea eliberate si luate de celulele dendritice si prezentate in continuare celulelor T helper si celulelor B prin MHC calea II [86]. Prin urmare, nu poate fi exclusa ca evadarea sporadica a proteinei spike si transportul acestuia poate avea loc. Pentru a intelege daca acesta este cu adevarat cazul si daca acest lucru ar putea conduc la interactiunea cu trombocitele, investigatiile care determina continutul de proteina in varf in sunt necesare probe de sange. 7. Expresia trombocitara a proteinei Spike In plus, nu poate fi exclusa in acest moment acea infectie sporadica a trombocitelor cu un vector adenoviral poate aparea. Este plauzibil deoarece trombocitele exprima CAR si acid salic care poate fi utilizat de catre adenovirusuri pentru intrarea in celule. Dupa cum am mentionat deja, translocarea vectorului adenoviral ChAdOx1 in afara locului de administrare pana la inima, ficatul, ganglionul limfatic, ovarul si testiculele au fost rar observate (studiul 0841MV38.001) [66]. Cu toate acestea, trombocitele infectate cu vector adenoviral nu vor exprima proteina spike de atunci ele exista in stare anucleata si sunt incompetenti pentru transcrierea ADN [87]. In schimb, ea expresia ar fi posibila in megacariocite, precursori plachetari localizati in os maduva, in care poate avea loc productia transcriptionala de ARN [88]. O astfel de posibilitate poate fi investigat in vitro, deoarece megacariocitele mature pot fi izolate, proliferate si diferentiat de celulele mononucleare din sangele periferic uman [89]. Fie ca infectia lor cu vector adenoviral si expresia proteinei spike poate duce la reactii imune si trombocitopenia ar necesita studii suplimentare in vivo. Vaccinurile ARNm pot, de asemenea pot fi transportate la trombocite prin endocitoza. Un studiu de biodistributie in vivo al BNT162b2 a dezvaluit ca proteina spike poate fi exprimata la niveluri scazute si tranzitoriu in ficatul (studiul R-20-0072) [90]. Prin urmare, ramane de studiat daca trombocitele (si megacariocitele) pot servi ca celule tinta ale vaccinurilor cu vector COVID-19 si/sau ARNm, conducand la sinteza proteinelor in varf si prezentarea acesteia in contextul MHC I [91] si al declansarea unui raspuns citotoxic de catre celulele CD8+. 8. Exprimarea trombocitara a proteinelor adenovirale In cazul infectiei sporadice a megacariocitelor cu vector adenoviral, acesta ramane trebuie elucidat daca, pe langa gena care codifica proteina spike SARS-CoV-2, poate aparea expresia genelor care codifica proteine adenovirale [92]. Dupa cum sa aratat deja folosind experimente in vitro, vectori adenovirali cu deficit de replicare, lipsiti de regiunile E1 si E3, de exemplu, ChAdOx1, poate exprima inca o gama larga de proteine structurale si nestructurale, pe langa un produs genetic heterolog. Cu toate acestea, acest fenomen pare sa fie limitat doar la tipurile de celule selectate, deoarece a fost observat la un nivel scazut in celulele A549 (un om linia continua asemanatoare epiteliului pulmonar derivat din tesut carcinomatos) dar a fost aproape absent in celulele MRC-5 (linie asemanatoare fibroblastului pulmonar uman) [92]. Nici nu este clar daca expresia diferitelor proteine adenovirale apare si dupa administrarea vaccinului si nici in ce tipuri de celule poate avea loc. Cu toate acestea, pare rezonabil sa studiem o astfel de posibilitate in diferite celule umane, de exemplu, megacariocite si, daca este confirmat, intelegeti potentialul consecinte, mai ales in contextul riscului de trombocitopenie trombotica. 9. Concluzii Aceasta lucrare ofera ipoteze selectate din spatele mecanismului potential care leaga rarele evenimentele de coagulare a sangelui observate dupa administrarea vaccinurilor vector si ARNm impotriva COVID-19. Pe baza discutiei oferite, dovezile se construiesc in ceea ce priveste rolul de anticorpi patologici la PF4. Cu toate acestea, ramane de elucidat ce componenta poate Vaccinuri 2021, 9, 559 8 din 12 formeaza un complex cu PF4 (proteina de varf pare putin probabila din cauza lipsei de afinitate) si daca predispozitiile genetice (de exemplu, polimorfismul FcyRIIA) pot juca un rol in sistemul imunitar. raspuns care duce la trombocitopenie trombotica dupa vaccinare. In acelasi timp, cercetarile ulterioare ar trebui, in special, sa testeze potentiala interactiune dintre adenovirale trombocitele vectoriale si umane, luati in considerare faptul ca alte componente ale vaccinului pot fi implicat, explorati posibilitatea reactivitatii incrucisate intre anticorpii anti-vectori si PF4, si elucidati daca interactiunea proteinei spike cu trombocite poate duce la un antiplachetar reactie imuna. Ar trebui sa tinem cont de posibilitatea ca factorul cauzal sa poata sa nu fie omogene in toate cazurile de asa-numitul VITT si ca nu toate aceste cazuri pot avea o relatie cauzala cu vaccinarea. Desi elucidand mecanismul cauzal dupa vaccinarea este o provocare si necesita timp, eforturile de cercetare fara precedent ca raspuns la pandemia de COVID-19 ridica o speranta ca cauzele observate sunt rare cazuri de trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea COVID-19 vor fi in cele din urma bine inteles. Contributii autor: Conceptualizare, P.R.; scrisintocmirea proiectului original, P.R.; scris- revizuire si editare, B.P. si R.F. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisul. Finantare: Aceasta cercetare a fost sustinuta financiar de Agentia de Cercetare Medicala (numar grant 2020/ABM/COVID19/) si din fondurile statutare ale Departamentului de Medicina a Mediului, Universitatea de Stiinte Medicale din Poznan. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Burgos, R.M.; Badowski, M.E.; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, R.O.; Michienzi, S.M. The Cursa catre un vaccin COVID-19: Oportunitati si provocari in dezvoltare si distributie. Contextul drogurilor 2021, 10. [CrossRef] Defendi, H.G.T.; da Silva Madeira, L.; Borschiver, S. Analysis of the COVID-19 Vaccine Development Process: An Exploratory Studiul factorilor de accelerare si al mediilor inovatoare. J. Pharm. Innov. 2021. [CrossRef] [PubMed] 3. Nowakowska, J.; Soboci nska, J.; Lewicki, M.; Lema nska, Z.; Rzymski, P. Cand stiinta devine virala: raspunsul cercetarii in timpul trei luni de la focarul de COVID-19. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110451. [CrossRef] [PubMed] Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111. [CrossRef] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] [PubMed] Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2020, 384, 403416. [CrossRef] [PubMed] Sadoff, J.; Le Gars, M.; Sukarev, G.; Heerwegh, D.; Truyers, C.; de Groot, A.M.; Stoop, J.; Tete, S.; Van Damme, W.; Leroux-Roels, I.; et al. Rezultatele intermediare ale unui studiu de faza 1-2a a vaccinului Ad26.COV2.S Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Excler, J.-L.; Saville, M.; Berkley, S.; Kim, J.H. Dezvoltarea de vaccinuri pentru bolile infectioase emergente. Nat. Med. 2021, 27, 591600. [CrossRef] Rzymski, P.; Borkowski, L.; Dr ag, M.; Flisiak, R.; Jemielity, J.; Krajewski, J.; Mastalerz-Migas, A.; Matyja, A.; Pyrc, K.; Simon, K.; et al. Strategiile de sprijinire a vaccinarii impotriva COVID-19 prin comunicarea bazata pe dovezi si combaterea dezinformarii. Vaccins 2021, 9, 109. [CrossRef] [PubMed] 10. Rzymski, P.; Zeyland, J.; Poniedziaek, B.; Maecka, I.; Wysocki, J. Perceptia si atitudinile fata de vaccinurile COVID-19: Un studiu transversal in Polonia. Vaccins 2021, 9, 382. [CrossRef] [PubMed] 11. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de sange neobisnuit Cheaguri cu trombocite scazute. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema- finds-posible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood (accesat la 19 aprilie 2021). 12. Capecchi, M.; Abbattista, M.; Martinelli, I. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale. J. Tromb. Haemost. 2018, 16, 19181931. [CrossRef] 13. Coutinho, J.M.; Zuurbier, S.M.; Aramideh, M.; Stam, J. Incidenta trombozei venoase cerebrale: un studiu transversal. [PubMed] Stroke 2012, 43, 33753377. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 559 9 din 12 14. Devasagayam, S.; Wyatt, B.; Leyden, J.; Kleinig, T. Incidenta trombozei sinusurilor venoase cerebrale este mai mare decat cea anterioara Gand: Un studiu retrospectiv bazat pe populatie. Stroke 2016, 47, 21802182. [CrossRef] 15. Valeriani, E.; Riva, N.; Di Nisio, M.; Ageno, W. Splanchnic Vein Thrombosis: Current Perspectives. Vasc. Managementul Riscului pentru Sanatate 2019, 16. Wise, J. Covid-19: Tarile europene suspenda utilizarea vaccinului Oxford-AstraZeneca dupa raportari de cheaguri de sange. BMJ 2021, 372, 15, 449461. [CrossRef] n699. [CrossRef] 17. Pottegard, A.; Lund, L.C.; Karlstad, .; Dahl, J.; Andersen, M.; Hallas, J.; Lidegaard, .; Tapia, G.; Gulseth, H.L.; Ruiz, P.L.-D.; et al. Evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. BMJ 2021, 373, n1114. [CrossRef] 18. Mahase, E. Covid-19: SUA suspenda lansarea vaccinului Johnson si Johnson din cauza cheagurilor de sange. BMJ 2021, 373, n970. [CrossRef] 19. Sadoff, J.; Gray, G.; Vandebosch, A.; Cardenas, V.; Sukarev, G.; Grinsztejn, B.; Goepfert, P.A.; Truyers, C.; Fennema, H.; Spiessens, B.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Sadoff, J.; Davis, K.; Douoguih, M. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea cu Ad26.COV2.S - Raspuns din partea producatorului turer. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 20. 21. Taquet, M.; Husain, M.; Geddes, J.R.; Luciano, S.; Harrison, P.J. Tromboza venoasa cerebrala: un studiu retrospectiv de cohorta 513 284 de cazuri confirmate de COVID-19 si o comparatie cu 489 871 de persoane care au primit un vaccin ARNm COVID-19. Versiunea 2. Disponibil online: https://osf.io/a9jdq/ (accesat pe 19 aprilie 2021). 22. Torjesen, I. Covid-19: Riscul aparitiei cheagurilor de sange cerebrale din cauza bolii este de 10 ori mai mare decat in urma vaccinarii, arata studiul. BMJ 2021, 373, n1005. [CrossRef] 23. Lee, E.-J.; Cines, D.B.; Gernsheimer, T.; Kessler, C.; Michel, M.; Tarantino, M.D.; Semple, J.W.; Arnold, D.M.; Godeau, B.; Lambert, M.P.; et al. Trombocitopenie dupa vaccinarea Pzer si Moderna SARS-CoV-2. A.m. J. Hematol. 2021, 96, 534537. [CrossRef] [PubMed] Smadja, D.M.; Yue, Q.-Y.; Chocron, R.; Sanchez, O.; Lillo-Le Louet, A. Vaccinarea impotriva COVID-19: Perspectiva din arteriala si aparitia trombozei venoase folosind datele din VigiBase. EURO. Respir. J. 2021, 2100956. [CrossRef] [PubMed] 24. 25. Arepally, G.M. trombocitopenie indusa de heparina. Blood 2017, 129, 28642872. [CrossRef] [PubMed] 26. Visentin, G.P.; Moghaddam, M.; Beery, S.E.; McFarland, J.G.; Aster, R.H. Heparina nu este necesara pentru detectarea anticorpilor asociat cu trombocitopenie/tromboza indusa de heparina. J. Lab. Clin. Med. 2001, 138, 2231. [CrossRef] 27. Okata, T.; Miyata, S.; Miyashita, F.; Maeda, T.; Toyoda, K. Sindrom de trombocitopenie indusa de heparina spontana fara orice expunere imediata la heparina, infectie sau stare inflamatorie: caracteristici clinice atipice cu trombocite dependente de heparina activarea anticorpilor. Trombocitele 2015, 26, 602607. [CrossRef] [PubMed] 28. Miyata, S. Sindrom de trombocitopenie indusa de heparina spontana (HIT): HIT fara nicio expunere la heparina. [Rinsho Ketsueki] Jpn. J. Clin. Hematol. 2016, 57, 21242135. [CrossRef] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 30. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 32. Muir, K.-L.; Kallam, A.; Koepsell, S.A.; Gundabolu, K. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Suvarna, S.; Espinasse, B.; Qi, R.; Lubica, R.; Poncz, M.; Cines, D.B.; Wiesner, M.R.; Arepally, G.M. Determinanti ai PF4/heparina imunogenitatea. Blood 2007, 110, 42534260. [CrossRef] [PubMed] 35. 34. Kim, S.-Y.; Kwon, W.-A.; Shin, S.-P.; Seo, H.K.; Lim, S.-J.; Jung, Y.-S.; Han, H.-K.; Jeong, K.-C.; Lee, S.-J. Interactiune electrostatica de adenovirusuri care vizeaza tumorile cu argila aminoa dobandeste o infectivitate sporita la celulele tumorale din interiorul vezicii urinare si are o mai buna activitate citotoxica. Livrare droguri. 2018, 25, 4958. [CrossRef] [PubMed] Jaax, M.E.; Krauel, K.; Marshall, T.; Brandt, S.; Gansler, J.; Furll, B.; Appel, B.; Fischer, S.; Block, S.; Helm, C.A.; et al. Complex formarea cu acizi nucleici si aptameri modifica proprietatile antigenice ale factorului plachetar 4. Blood 2013, 122, 272281. [CrossRef] 36. Tinazzi, E.; Puccetti, A.; Gerli, R.; Rigo, A.; Migliorini, P.; Simeoni, S.; Beri, R.; Dolcino, M.; Martinelli, N.; Corrocher, R.; et al. ADNza I seric, nivelurile solubile de Fas/FasL si expresia Fas la suprafata celulara la pacientii cu LES: o posibila explicatie pentru lipsa de eficacitate a tratamentului cu hrDNaza I. Int. Imunol. 2009, 21, 237243. [CrossRef] 37. Atasheva, S.; Shayakhmetov, D.M. 14-Raspunsul imun innascut la administrarea vectorului adenovirus in vivo. In adenoviral Vectors for Gene Therapy, a 2-a ed.; Curiel, D.T., Ed.; Presa academica: San Diego, CA, SUA, 2016; p. 349366. [CrossRef] 38. Muruve, D.A. Raspunsul imun innascut la vectorii de adenovirus. Zumzet. Gene Ther. 2004, 15, 11571166. [CrossRef] 39. Banfi, G.; Salvagno, G.L.; Lippi, G. Rolul acidului etilendiamintetraacetic (EDTA) ca anticoagulant in vitro pentru diagnostic 29. 31. 33. scopuri. Clin. Chim. laborator. Med. 2007, 45, 565576. [CrossRef] 40. Akbayram, S.; Dogan, M.; Akgun, C.; Caksen, H.; Oner, A.F. pseudotrombocitopenie dependenta de EDTA la un copil. Clin. Appl. Tromb./Hemost. 2011, 17, 494496. [CrossRef] Vaccinuri 2021, 9, 559 10 din 12 41. Ahn, H.L.; Jo, Y.I.; Choi, Y.S.; Lee, J.Y.; Lee, H.W.; Kim, S.R.; Sim, J.; Lee, W.; Jin, C.J. pseudotrombocitopenie dependenta de EDTA confirmat prin suplimentarea cu kanamicina; un raport de caz. Coreean J. Intern. Med. 2002, 17, 6568. [CrossRef] 42. Berkman, N.; Michaeli, Y.; Sau, R.; Eldor, A. Pseudotrombocitopenie dependenta de EDTA: un studiu clinic pe 18 pacienti si un trecere in revista a literaturii de specialitate. A.m. J. Hematol. 1991, 36, 195201. [CrossRef] 43. Bizzaro, N. Pseudotrombocitopenie dependenta de EDTA: Un studiu clinic si epidemiologic de 112 cazuri, cu urmarire pe 10 ani. A.m. J. Hematol. 1995, 50, 103109. [CrossRef] 44. Pegels, J.G.; Bruynes, E.C.; Engelfriet, C.P.; von dem Borne, A.E. Pseudotrombocitopenie: un studiu imunologic asupra trombocitelor anticorpi dependenti de tetraacetat de etilendiamina. Blood 1982, 59, 157161. [CrossRef] 45. Warkentin, T.E.; Levine, M.N.; Hirsh, J.; Horsewood, P.; Roberts, R.S.; Gent, M.; Kelton, J.G. trombocitopenie indusa de heparina la pacientii tratati cu heparina cu greutate moleculara mica sau heparina nefractionata. N. Engl. J. Med. 1995, 332, 13301335. [CrossRef] 46. Warkentin, T.E.; Cook, R.J.; Marder, V.J.; Sheppard, J.A.; Moore, J.C.; Eriksson, B.I.; Greinacher, A.; Kelton, J.G. Factorul anti-trombocite 4/anticorpi heparina la pacientii de chirurgie ortopedica carora li se administreaza profilaxie antitrombotica cu fondaparinux sau enoxaparina. Blood 2005, 106, 37913796. [CrossRef] 47. Pouplard, C.; mai, M.A.; Iochmann, S.; Amiral, J.; Vissac, A.M.; Marchand, M.; Gruel, Y. Anticorpi la factorul trombocitar 4-heparina dupa bypass cardiopulmonar la pacientii anticoagulati cu heparina nefractionata sau cu heparina cu greutate moleculara mica: clinic implicatii pentru trombocitopenia indusa de heparina. Tiraj 1999, 99, 25302536. [CrossRef] 48. Horsewood, P.; Kelton, J.G. Investigarea unui polimorfism al factorului plachetar 4 asupra raspunsului imun la pacientii cu heparina- trombocitopenie indusa. Trombocitele 2000, 11, 2327. [CrossRef] [PubMed] 49. Arepally, G.; McKenzie, S.E.; Jiang, X.-M.; Poncz, M.; Cines, D.B. Polimorfism FcyRIIA H/R131, anti-IgG specific subclasei Anticorpi heparina/factor trombocitar 4 si evolutie clinica la pacientii cu trombocitopenie si tromboza indusa de heparina. Blood 1997, 89, 370375. [CrossRef] [PubMed] 50. Rollin, J.; Pouplard, C.; Cheng Sung, H.; Leroux, D.; Saada, A.; Gouilleux-Gruart, V.; Thibault, G.; Gruel, Y. Risc crescut de tromboza la pacientii cu FcyRIIA 131RR cu HIT din cauza controlului defectuos al activarii trombocitelor de catre IgG2 plasmatic. Blood 2015, 125, 23972404. [CrossRef] 51. Pouplard, C.; Cornillet-Lefebvre, P.; Attaoua, R.; Leroux, D.; Lecocq-Lafon, C.; Rollin, J.; Grigorescu, F.; Nguyen, P.; Gruel, Y. Polimorfismele microsatelitilor promotorului interleukinei-10 influenteaza raspunsul imun la heparina si riscul de aparitie a heparinei. trombocitopenie. Tromb. Res. 2012, 129, 465469. [CrossRef] 52. Harris, K.; Nguyen, P.; Van Cott, E.M. Polimorfismul plachetar PlA2 si riscul de tromboza in trombocitul indus de heparina- 53. Gupalo, E.; Buriachkovskaia, L.; Othman, M. Trombocitele umane exprima CAR cu localizare la locurile de interactiune intercelulara. topenia. A.m. J. Clin. Pathol. 2008, 129, 282286. [CrossRef] Virol. J. 2011, 8, 456. [CrossRef] [PubMed] 54. Dicks, M.D.J.; Spencer, A.J.; Coughlan, L.; Bauza, K.; Gilbert, S.C.; Hill, A.V.S.; Cottingham, M.G. Imunogenitate diferentiala intre HAdV-5 si vectorul de adenovirus al cimpanzeului ChAdOx1 este independent de secventele buclei RGD de fibre si penton la soareci. Sci. Rep. 2015, 5, 16756. [CrossRef] 55. Li, H.; Rhee, E.G.; Masek-Hammerman, K.; Teigler, J.E.; Abbink, P.; Barouch, D.H. Adenovirusul serotipului 26 utilizeaza CD46 ca a receptorul celular primar si activeaza doar tranzitoriu limfocitele T dupa vaccinarea maimutelor rhesus. J. Virol. 2012, 86, 1086210865. [CrossRef] 56. Baker, A.T.; Mundy, R.M.; Davies, J.A.; Rizkallah, P.J.; Parker, A.L. Adenovirusul uman tip 26 utilizeaza glicani purtatori de acid sialic ca un receptor primar de intrare in celule. Sci. Adv. 2019, 5, eaax3567. [CrossRef] 57. Crook, M. Acid sialic: importanta sa pentru functia trombocitelor in sanatate si boala. Trombocitele 1991, 2, 110. [CrossRef] 58. Jin, Y.-Y.; Yu, X.-N.; Qu, Z.-Y.; Zhang, A.-A.; Xing, Y.L.; Jiang, L.-X.; Shang, L.; Wang, Y.-C. Adenovirusul de tip 3 induce trombocite activare in vitro. Mol. Med. Rep. 2014, 9, 370374. [CrossRef] [PubMed] Stone, D.; Liu, Y.; Shayakhmetov, D.; Li, Z.-Y.; Ni, S.; Lieber, A. Interactiunea adenovirus-trombocite in sange cauzeaza sechestrarea virusului la sistemul reticuloendotelial al ficatului. J. Virol. 2007, 81, 4866. [CrossRef] 59. 60. Arepally, G.; Poncz, M.; Cines, D.B. Autoanticorpi in trombocitopenia indusa de heparina. In Autoantibodies, ed. a 2-a; Shoenfeld, Y., Gershwin, M.E., Meroni, P.L., Eds.; Elsevier: Burlington, NJ, SUA, 2007; p. 511519. [CrossRef] 61. Othman, M.; Labelle, A.; Mazzetti, I.; Elbatarny, H.S.; Lillicrap, D. Trombocitopenia indusa de adenovirus: Rolul lui von Factorul Willebrand si P-selectina in mediarea clearance-ului accelerat al trombocitelor. Blood 2007, 109, 28322839. [CrossRef] 62. Lozier, J.N.; Csako, G.; Mondoro, T.H.; Krizek, D.M.; Metzger, M.E.; Costello, R.; Vostal, J.G.; Rick, M.E.; Donahue, R.E.; Morgan, R.A. Toxicitatea unui vector adenoviral de prima generatie la macaci rhesus. Zumzet. Gene Ther. 2002, 13, 113124. [CrossRef] 63. Cichon, G.; Schmidt, H.H.; Benhidjeb, T.; Loser, P.; Ziemer, S.; Haas, R.; Grewe, N.; Schnieders, F.; Heeren, J.; Manns, M.P.; et al. Administrarea intravenoasa a adenovirusurilor recombinate provoaca trombocitopenie, anemie si eritroblastoza la iepuri. J. Gene Med. 1999, 1, 360371. [CrossRef] 64. Muster, V.; Gary, T.; Raggam, R.B.; WOler, A.; Brodmann, M. Embolism pulmonar si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinare. Lancet 2021. [CrossRef] 65. Gupalo, E.; Kuk, C.; Qadura, M.; Buriachkovskaia, L.; Othman, M. Interactiunea trombocitelor-adenovirus vs. particule inerte: efect asupra agregarea si rolul receptorilor membranari plachetari. Trombocitele 2013, 24, 383391. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 559 11 din 12 66. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate. Rezumatul Raportului Public de Evaluare pentru AstraZeneca COVID-19 Vac- cine. Disponibil online: https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-covid-19-vaccine-astrazeneca/ rezumatul-raportului-public-de-evaluare-pentru-vaccinul-astrazeneca-covid-19 (accesat la 19 aprilie 2021). Sadrzadeh, H.; Baskin, L.; Kline, G. Variabile care afecteaza rezultatele testelor endocrine, prevenirea si atenuarea erorilor. In Endocrin Biomarkeri; Capitolul 1; Sadrzadeh, H., Kline, G., Eds.; Elsevier: Amsterdam, Olanda, 2017; pp. 140. [CrossRef] 67. 68. Cheng, M.; Chan, C.W.L.; Cheung, R.C.F.; Bikkavilli, R.K.; Zhao, Q.; Au, S.W.N.; Chan, P.K.S.; Lee, S.S.T.; Cheng, G.; Ho, W.K.K.; et al. Reactivitatea incrucisata a anticorpului impotriva proteinei nucleocapside SARS-coronavirus cu IL-11. Biochim. Biophys. Res. comun. 2005, 338, 16541660. [CrossRef] 69. Vojdani, A.; Kharrazian, D. Potentiala reactivitate antigenica incrucisata intre SARS-CoV-2 si tesutul uman cu o posibila legatura cu o cresterea bolilor autoimune. Clin. Imunol. 2020, 217, 108480. [CrossRef] 70. Zhang, S.; Liu, Y.; Wang, X.; Yang, L.; Li, H.; Wang, Y.; Liu, M.; Zhao, X.; Xie, Y.; Yang, Y.; et al. SARS-CoV-2 leaga trombocitele ACE2 pentru a creste tromboza in COVID-19. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 120. [CrossRef] [PubMed] 71. Kaur, S.; Bansal, R.; Kollimuttathuillam, S.; Gowda, A.M.; Singh, B.; Mehta, D.; Maroules, M. Furtuna care se profileaza: Sange si citokine in COVID-19. Blood Rev. 2021, 46, 100743. [CrossRef] [PubMed] 72. Greinacher, A.; Selleng, K.; Mayerle, J.; Palankar, R.; Wesche, J.; Reiche, S.; Aebischer, A.; Warkentin, T.E.; Muenchhoff, M.; Hellmuth, J.C. Raspunsurile de proteina cu varf anti-SARS-CoV-2 si de anticorpi anti-factor 4 antiplachetar induse de boala COVID-19 si Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Res. mp. 2021. [CrossRef] 73. Corbett, K.S.; Edwards, D.K.; Leist, S.R.; Abiona, O.M.; Boyoglu-Barnum, S.; Gillespie, R.A.; Himansu, S.; Schafer, A.; Ziwawo, CT.; DiPiazza, A.T.; et al. Proiectarea vaccinului ARNm SARS-CoV-2 permisa de pregatirea prototipului de agent patogen. Natura 2020, 586, 567571. [CrossRef] 74. Bos, R.; Rutten, L.; van der Lubbe, J.E.M.; Bakkers, M.J.G.; Hardenberg, G.; Wegmann, F.; Zuijdgeest, D.; de Wilde, A.H.; Koornneef, A.; Verwilligen, A.; et al. Vaccinul anti-COVID-19 pe baza de vectori Ad26 care codifica un Spike SARS-CoV-2 stabilizat prin prefuzie imunogenul induce raspunsuri imune umorale si celulare puternice. Vaccinuri NPJ 2020, 5, 91. [CrossRef] 75. Vogel, A.B.; Kanevsky, I.; Che, Y.; Swanson, K.A.; Muik, A.; Vormehr, M.; Kranz, L.M.; Walzer, K.C.; Hein, S.; Guler, A.; et al. A Vaccinul cu prefuziune SARS-CoV-2 Spike ARN este foarte imunogen si previne infectia pulmonara la primatele non-umane. bioRxiv 2020. [CrossRef] 76. Watanabe, Y.; Mendonca, L.; Allen, E.R.; Howe, A.; Lee, M.; Allen, J.D.; Chawla, H.; Pulido, D.; Donnellan, F.; Davies, H.; et al. Glicoproteina Spike SARS-CoV-2 nativa, exprimata de vaccinul ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222. ACS Cent. Sci. 2021. [CrossRef] 77. Chen, H.; Xiang, Z.Q.; Li, Y.; Kurupati, R.K.; Jia, B.; Bian, A.; Zhou, D.M.; Hutnick, N.; Yuan, S.; Gray, C.; et al. Pe baza de adenovirus vaccinuri: comparatie a vectorilor de la trei specii de adenoviridae. J. Virol. 2010, 84, 10522. [CrossRef] [PubMed] 78. Mast, T.C.; Kierstead, L.; Gupta, S.B.; Nikas, A.A.; Kallas, E.G.; Novitsky, V.; Mbewe, B.; Pitisuttithum, P.; Schechter, M.; Vardas, E.; et al. Epidemiologia internationala a adenovirusului uman preexistent (Ad) tip-5, tip-6, tip-26 si tip-36 neutralizant anticorpi: corelatii ale titrurilor ridicate de Ad5 si implicatii pentru potentiale studii de vaccin HIV. Vaccin 2010, 28, 950957. [CrossRef] [PubMed] 79. Abbink, P.; Lemckert, A.A.C.; Ewald, B.A.; Lynch, D.M.; Denholtz, M.; Smits, S.; Holterman, L.; Damen, I.; Vogels, R.; Thorner, A.R.; et al. Seroprevalenta si imunogenitatea comparativa a sase vectori rari de vaccin adenovirus recombinant de serotip din subgrupele B si D. J. Virol. 2007, 81, 46544663. [CrossRef] [PubMed] 80. Nwanegbo, E.; Vardas, E.; Gao, W.; Whittle, H.; Soare, H.; Rowe, D.; Robbins, P.D.; Gambotto, A. Prevalenta neutralizarii anticorpi la serotipurile adenovirale 5 si 35 la populatiile adulte din Gambia, Africa de Sud si Statele Unite. Clin. Diag. laborator. Imunol. 2004, 11, 351357. [CrossRef] [PubMed] Fausther-Bovendo, H.; Kobinger, G.P. Imunitate preexistenta impotriva vectorilor publicitari: raspuns umoral, celular si innascut, ce este important? Zumzet. Vaccin. Imunalt. 2014, 10, 28752884. [CrossRef] 81. 82. Barrett, J.R.; Belij-Rammerstorfer, S.; Dold, C.; Ewer, K.J.; Folegatti, P.M.; Gilbride, C.; Halkerston, R.; Hill, J.; Jenkin, D.; Stockdale, L.; et al. Studiul de faza 1/2 al vaccinului SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19 cu o doza de rapel induce anticorpi multifunctionali raspunsuri. Nat. Med. 2021, 27, 279288. [CrossRef] 83. Vinayagam, S.; Sattu, K. SARS-CoV-2 si tulburari de coagulare in diferite organe. Life Sci. 2020, 260, 118431. [CrossRef] 84. Martinez-Ribaya, B.; Areal, F.J. Exista o oportunitate de diferentiere a produselor intre produsele pe baza de soia modificate genetic si cele care nu sunt modificate genetic? in Argentina? Food Control 2020, 109, 106895. [CrossRef] 85. Bestle, D.; Heindl, M.R.; Limburg, H.; Van Lam van, T.; Pilgram, O.; Moulton, H.; Stein, D.A.; Hardes, K.; Eickmann, M.; Dolnik, O.; et al. TMPRSS2 si furina sunt ambele esentiale pentru activarea proteolitica a SARS-CoV-2 in celulele cailor respiratorii umane. Life Sci. Alianta 2020, 3, e202000786. [CrossRef] 86. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Vaccine Era-Mecanisme, platforma de droguri si prospectare clinica. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] 87. Pryzdial, E.L.G.; Lin, B.H.; Sutherland, M.R. Asociatii VirusPlachetare. In trombocite in tulburarile trombotice si non-trombotice: Fiziopatologie, farmacologie si terapie: o actualizare; Gresele, P., Kleiman, N.S., Lopez, J.A., Page, C.P., Eds.; Springer Editura Internationala: Cham, Elvetia, 2017; p. 10851102. [CrossRef] Schubert, S.; Weyrich, A.S.; Rowley, J.W. Un tur prin peisajul transcriptional al trombocitelor. Blood 2014, 124, 493502. [CrossRef] [PubMed] 88. Vaccinuri 2021, 9, 559 12 din 12 89. Salunkhe, V.; Papadopoulos, P.; Gutierrez, L. Cultura de megacariocite din celulele mononucleare din sangele periferic uman. Bio-Protocol 2015, 5. [CrossRef] 90. Agentia de reglementare a medicamentelor si a produselor medicale. Rezumatul raportului public de evaluare pentru Pzer/BioNTech COVID-19 Vaccin. Disponibil online: https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-pzer-biontech-vaccine- for-covid-19/summary-public-assessment-report-for-pzerbiontech-covid-19-vaccine (accesat la 19 aprilie 2021). 91. Chapman, L.M.; Aggrey, A.A.; Field, D.J.; Srivastava, K.; Ture, S.; Yui, K.; Topham, D.J.; Baldwin, W.M.; Morrell, C.N. Trombocitele prezinta antigenul in contextul MHC clasa I. J. Immunol. 2012, 189, 916923. [CrossRef] [PubMed] 92. Almuqrin, A.; Davidson, A.D.; Williamson, M.K.; Lewis, P.A.; Heesom, K.J.; Morris, S.; Gilbert, S.C.; Matthews, D.A. SARS-CoV-2 Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Infectia liniilor celulare umane dezvaluie niveluri scazute de transcriptie genetica virala, alaturi de Niveluri foarte ridicate ale transcriptiei genei glicoproteinei SARS-CoV-2 S. Genomul Med. 2021, 13, 43. [CrossRef] Articol Vaccinul si decesul impotriva COVID-19: algoritmul de cauzalitate in functie la Diagnosticul de Eligibilitate al OMS Cristoforo Pomara 1,*, Massimiliano Esposito 1 , Giovanni Maurizio Giammanco 6 Antonino Giarratano 8,9, Daniele Prati 10, Francesca Rappa 11 Pier Mannuccio Mannucci 13 si Paolo Zamboni 14 , Francesco Sessa 2, , Marcello Ciaccio 3,4 , Francesco Dieli 5 , Sebastiano Fabio Garozzo 7, , Monica Salerno 1, Claudio Tripodo 12 , , 1 Departamentul de Tehnologii Medicale, Chirurgicale si Avansate G.F. Ingrassia, Universitatea din Catania, 95121 Catania, Italia; massimiliano.esposito91@gmail.com (M.E.); monica.salerno@unict.it (M.S.) 2 Departamentul de Medicina Clinica si Experimentala, Universitatea din Foggia, 71122 Foggia, Italia; francesco.sessa@unifg.it 3 Medicina Moleculara Clinica si Medicina de Laborator, Institutul de Biochimie Clinica, Departamentul de Biomedicina, Neurostiinte si Diagnosticare Avansata, Universitatea din Palermo, 90127 Palermo, Italia; marcello.ciaccio@unipa.it 4 Departamentul Medicina de Laborator, AOUP P. Giaccone, 90127 Palermo, Italia 5 Laboratorul Central de Diagnostic Avansat si Cercetare Biomedicala (CLADIBIOR), Universitatea din Palermo, 90128 Palermo, Italia; francesco.dieli@unipa.it 6 Departamentul Promovarea Sanatatii, Ingrijirea Mamei si Copilului, Medicina Interna si Medicala Specialitati (Pro.M.I.S.E.), Universitatea din Palermo, 90128 Palermo, Italia; giovanni.giammanco@unipa.it 7 Unitatea de Patologie Clinica, Spitalul Garibaldi Centro, ARNAS Garibaldi, 95121 Catania, Italia; fgarozzo41@gmail.com 8 Departamentul de Chirurgie, Oncologie si Stiinte Orale (Di.Chir.On.S.), Universitatea din Palermo, 90128 Palermo, Italia; antonino.giarratano@unipa.it 9 Departamentul de Anestezie, Terapie Intensiva si Urgente, Policlinico Paolo Giaccone, 90128 Palermo, Italia 10 Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Departamentul de Medicina Transfuzie si Hematologie, 20162 Milano, Italia; daniele.prati@policlinico.mi.it 11 Departamentul de Biomedicina si Neurosstiinte si Diagnosticare Avansata, Universitatea din Palermo, 90127 Palermo, Italia; francesca.rappa@unipa.it 12 Unitatea de Imunologie Tumorala, Departamentul de Stiinte ale Sanatatii, Sectia de Patologie Umana, Universitatea din Palermo Facultatea de Medicina Palermo, 90128 Palermo, Italia; claudio.tripodo@unipa.it Rezumat: Provocarea actuala la nivel mondial este administrarea respiratorii acute anti-severe vaccinuri cu sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Chiar daca rar, reactii adverse vasculare severe legate temporal de administrarea vaccinului au indus diferente in populatia in general. In in special, cercetatorii din intreaga lume se concentreaza pe asa-numitele tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea COVID-19. Acest studiu isi propune sa stabileasca un flux de lucru practic pentru a defini relatia nava intre evenimentele adverse dupa imunizare (AEFI) si vaccinarea COVID-19, in continuare cadrul de baza al Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS). Investigatia post-mortem joaca a rol esential pentru a sustine aceasta relatie de cauzalitate atunci cand are loc moartea. Pentru a demonstra utilitatea si fezabilitatea fluxului de lucru propus, l-am aplicat la doua cazuri exemplificative de suspectare AEFI in urma vaccinarii impotriva COVID-19. Pe baza modelului propus, am luat in considerare orice posibila relatie de cauzalitate intre administrarea vaccinului COVID-19 si AEFI. Asta ne-a condus pentru a concluziona ca vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 poate determina dezvoltarea rara a sistemului imunitar trombocitopenie mediata de anticorpi de activare a trombocitelor impotriva factorului plachetar 4 (PF4), care imita clinic trombocitopenia autoimuna indusa de heparina. Propunem adoptarea metodologia propusa pentru a confirma sau exclude o relatie cauzala intre vaccinare si aparitia AEFI. Citate: Pomara, C.; Sessa, F.; Ciaccio, M.; Dieli, F.; Esposito, M.; Giammanco, G.M.; Garozzo, S.F.; Giarratano, A.; Prati, D.; Rappa, F.; et al. Vaccinul si decesul impotriva COVID-19: Algoritmul de cauzalitate Conform Diagnostic de eligibilitate OMS. Primit: 25 aprilie 2021 Acceptat: 24 mai 2021 Publicat: 26 mai 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Diagnosticare 2021, 11, 955. https:// 13 Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Angelo Bianchi Bonomi Hemophilia and doi.org/10.3390/diagnostics11060955 Centrul de tromboza, 20162 Milano, Italia; piermannuccio.mannucci@policlinico.mi.it 14 Centrul Hub pentru Boli Venoase si Limfatice Regione Emilia-Romagna, Spitalul Universitar SantAnna din Editor academic: Andreas Kjaer Ferrara, 44124 Ferrara, Italia; zambo@unife.it * Corespondenta: cristoforo.pomara@unict.it; Tel.: +39-095-3782-153 sau +39-333-2466-148 Acesti autori au contribuit in mod egal la aceasta lucrare. Diagnostice 2021, 11, 955. https://doi.org/10.3390/diagnostics11060955 https://www.mdpi.com/journal/diagnostics diagnostice (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Diagnosticare 2021, 11, 955 2 din 17 Cuvinte cheie: SARS-CoV-2; COVID-19; vaccin; trombocitopenie imuna; diseminat intravas- coagularea culara; tromboza venoasa profunda; campanie de vaccinare; protocol standard; autopsie; post- ancheta mortem 1. Introducere Provocarea actuala la nivel mondial este administrarea de respiratie acuta anti-severa. vaccinul cu sindromul tory coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Pana in prezent, Comunitatea Europeana, in urma recomandarii Agentiei Europene pentru Medicamente (EMA), a autorizat utilizarea a patru vaccinuri. Vaccinul companiei BNT162b2 (PzerBioNTech) a fost autorizat la 21 decembrie 2020 [1], al doilea mRNA-1273 (Moderna) a fost aprobat pe 6 ianuarie 2021 [2]; al treilea vaccin, ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca), a fost aprobat la data de 29 ianuarie 2021 [3]; ultimul vaccin este COVID-19 Vaccine Janssen (Johnson & Johnson), autorizat la 11 martie 2021 [4]. Multe alte vaccinuri sunt in curs de desfasurare clinica incercari [5]. Cu toate acestea, reactiile adverse severe sunt legate temporar de administrarea vaccinului au generat diferente in populatie, incetinind planul european de vaccinare. Pe 7 aprilie 2021, EMA a admis o posibila legatura cu cazuri foarte rare de sange neobisnuit cheaguri cu trombocite scazute dupa administrarea ChAdOx1 nCov-19 (fostul COVID- 19 Vaccin AstraZeneca) [6]. Din acest motiv, comunitatea stiintifica lucreaza la sprijina conceptul de vaccinari mai sigure impotriva COVID-19. Mai mult, cercetatorii din intreaga lume sunt concentrandu-si atentia asupra asa-numitei tromboze si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19, producand mai multe studii si publicatii [79]. In plus, dupa o oprire preventiva, pe 20 aprilie 2021, vaccinul COVID-19 Janssen a primit autorizatie pentru utilizarea sa de catre EMA care a furnizat indrumari actualizate, confirmand ca profilul general beneficiu-risc ramane pozitiv. Cu toate acestea, s-a confirmat ca un mic numarul de evenimente adverse vasculare care implica cheaguri de sange in combinatie cu trombocite scazute numaratoarea poate aparea in aproximativ una pana la trei saptamani de la vaccinare [10]. Acest studiu isi propune sa stabileasca un flux de lucru practic pentru a defini relatia cauzala intre evenimentele adverse dupa imunizare (AEFI) si vaccinarea COVID-19, coborand cadrul de baza al Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) [11]. Post-mortem investigatia joaca un rol esential pentru a sustine aceasta relatie de cauzalitate atunci cand decesul apare. Pentru a demonstra utilitatea si fezabilitatea fluxului de lucru propus, am aplicat la doua cazuri exemplificative de suspiciune de AEFI in urma vaccinarii impotriva COVID-19. 2. Materiale si metode Pentru a dezvolta un flux de lucru practic pentru a defini relatia dintre AEFI si COVID- 19 vaccinare dupa imunizare, am lucrat in doua etape: (i) aplicarea orientarile globale ale OMS privind doua cazuri fatale legate temporar de vaccinul COVID-19. minister care a fost supus autopsiei medico-legale; (ii) dezvoltarea unui flux de lucru practic catre sa fie adoptate in cazuri similare pentru a colecta informatii importante cu privire la evenimentele adverse care urmeaza vaccinare. 2.1. Structura Ghidurilor OMS AEFI In primul rand, este important sa se aplice cei patru pasi obligatorii pentru evaluarea cauzalitatii pentru fiecare caz AEFI: eligibilitate, lista de verificare, algoritm si clasificare. In primul pas, eligibilitate, este important sa ne asiguram ca vaccinul este administrat inainte de eveniment. Acest lucru poate fi stabilit prin obtinerea unui clinic foarte detaliat si atent istoric si descoperiri fizice plus colectarea de informatii de la informatorul relevant. Este de asemenea, esential pentru a avea un diagnostic valid pentru EAFI mentionat, care ar putea fi un advers sau semn nedorit, un rezultat de laborator exceptional, un simptom sau o boala. Deci autopsia ar trebui fi considerata obligatorie ca metoda standard de aur in medicina pentru a identifica exact cauza mortii. La sfarsitul acestui pas, intrebarea cauzalitatii este de obicei formulata. Pentru Diagnosticare 2021, 11, 955 3 din 17 De exemplu, evaluand AEFI dupa vaccinarea COVID-19, intrebarea este daca COVID-19 vaccinul a provocat trombocitopenie. Dupa acesti pasi, este important sa continuati cu lista de verificare, raspunzand la urmatoarele: intrebari: - - - - Exista dovezi puternice pentru alte cauze? Pentru a raspunde la aceasta intrebare, este fundamental sa analizeze istoricul medical al pacientului, concentrandu-se pe examenul clinic la confirma relatia. Exista o asociere cauzala cunoscuta cu vaccinul sau vaccinarea? Pentru aceasta intrebare, este important sa se analizeze produsul si calitatea vaccinului. Mai mult, este important sa se excluda erorile de imunizare si raspunsurile legate de stres de imunizare. Exista dovezi puternice impotriva unei asocieri cauzale? In acest moment, o analiza a literaturii ar trebui efectuata pentru a exclude prezenta dovezilor publicate impotriva a asocierea cauzala intre administrarea vaccinului si eveniment. In cele din urma, este important sa se analizeze alti factori de calificare pentru clasificare (de exemplu, afectiuni preexistente, evenimente legate de vaccinarile anterioare etc.). Daca relatia dintre cele doua evenimente persista, AEFI ar putea suferi algoritm raportat in documentul OMS. Urmand acest algoritm, va fi posibil clasifica AEFI. In special, patru categorii sunt identificate in clasificarea sectiunii: A. In concordanta cu asocierea cauzala cu imunizarea; B. C. D. Neclasificabil. nedeterminat; Incompatibil cu asocierea cauzala cu imunizarea; 2.2. Adaptarea orientarilor globale ale OMS la vaccinul AEFI post COVID-19 Pornind de la versiunea OMS a ghidurilor generale rezumate in sectiunea 2.1, am dezvoltat un set de articole adaptate pentru AEFI care au aparut dupa vaccinul COVID-19. 2.3. Caracteristicile vaccinului si revizuirea exhaustiva a literaturii In primul rand, am analizat caracteristicile fiecarui vaccin autorizat, punandu-ne accent pe efectele sale adverse (materiale suplimentare). Am analizat in special interimatul recomandarile OMS pentru utilizarea vaccinului PzerBioNTech COVID-19 [12], Vaccinul Moderna mRNA-1273 [13], ChAdOx1 nCoV-19 (ChAdOx1-S (recombinant)) vaccin dezvoltat de Universitatea Oxford si AstraZeneca [14] si Janssen Ad26.COV2.S (J&J) [15]. Mai mult, pentru a dezvolta itemi specifici bazati pe dovezi, o revizuire exhaustiva din literatura de specialitate a fost efectuata. Pana in prezent, au fost publicate mai multe rapoarte raportarea reactiilor adverse severe (tromboza si trombocitopenie) dupa vaccinarea COVID-19 natiune [79,1619]. Fiecare raport a fost analizat independent de fiecare autor al acestui articol pentru a identifica elemente specifice. Apoi am sintetizat calitativ dovezile si referintele in itemii din lista de verificare. Mai mult, am revizuit prima schita cu ajutorul a doi clinicieni si am modificat-o pe baza pe feedback-ul lor. Al doilea proiect a fost analizat de doi epidemiologi si urmatorii rapoartele lor independente, le-am adaptat. In cele din urma, a treia versiune a fost folosita intr-un caz pilot, analizand toate feedback-urile pentru a-si completa formularul final. 2.4. Cazuri exemplificative care necesita diagnostic AEFI dupa ChAdOx1 nCoV-19 Administrarea vaccinurilor Doua cazuri (cazul 1, 1 barbat, 50 de ani; cazul 2, 1 femeie, 37 de ani) de suspectare temporara de AEFI- Multe legate de administrarea vaccinului COVID-19 sunt prezentate in acest raport pentru a explica evaluarea cauzala. Ambii subiecti au murit dupa administrarea vaccinului COVID-19, constand a vectorilor adenovirali modificati genetic (ChAdOx1 nCoV-19). Inainte de autopsie, ambele fise medicale au fost consultate cu atentie. Mai mult, istoricele medicale de familie au fost obtinute de la medicii generalisti respectivi. In plus, inainte de fiecare autopsie, a fost efectuata o tomografie computerizata totala pentru a confirma absenta tumorilor. Toate scanarile au fost Diagnosticare 2021, 11, 955 4 din 17 efectuata cu corpul in decubit dorsal folosind un scaner CT elicoidal cu 16 felii (Philips Ct Brilliance 16). Aceasta constatare a fost confirmata de examinarea detaliata post-mortem a tuturor organelor. In cazul 1, pacienta suferea doar de apnee obstructiva in somn. S-a efectuat autopsia 24 de ore dupa moarte. In cazul 2, istoricul medical personal a fost nul. Autopsia a fost efectuata timp de 3 zile dupa moarte; cadavrul a fost pastrat la -4 C pentru a evita modificarile post-mortem. Toate biologice Fluidele colectate in timpul spitalizarii au fost depozitate corespunzator si utilizate pentru a efectua toate testele. Toate procedurile efectuate in studiu au fost aprobate de comitetul stiintific al Catedra de Stiinte Medicale si Chirurgicale si Tehnologii Avansate G.F. Ingrassia, Universitatea din Catania, (record nr. 21/2020) si au fost efectuate in conformitate cu Declaratia de la Helsinki din 1964 si modificarile sale ulterioare sau standardele etice comparabile. The procurorul a autorizat utilizarea datelor anonime conform legislatiei italiene. Nu informat este necesar consimtamantul pentru utilizarea informatiilor de la persoane decedate atunci cand aceste informatii sunt indispensabile si relevante pentru scopuri stiintifice si de cercetare. In cazul 1, un barbat care a suferit de dureri abdominale la 10 zile dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinarea a fost internata in departamentul de urgenta cu trombocitopenie severa, fibrinogen plasmatic scazut si niveluri foarte ridicate de D-dimer. CT a aratat portal ocluziv tromboza venoasa cu trombi mai mici in venele splenice si mezenterice superioare. Clinic conditiile s-au deteriorat rapid: o noua scanare CT a aratat o hemoragie intracerebrala masiva. Dupa diferite terapii, pacientul a murit la 4 zile de la aparitia simptomelor si la 16 zile dupa vaccinare. In cazul 2, o femeie a suferit de dureri puternice de spate si cefalee la 10 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. In dimineata devreme a zilei 11, a fost gasita inconstient si a fost transferat la Urgente. Parametrii de sange au fost similare cu cele din cazul 1 iar tomografia a aratat o hemoragie intracraniana foarte mare si prezenta unui tromb ocluziv in sinusul sagital superior. Ea a suferit craniotomie pentru a reduce hipertensiunea intracraniana si a indeparta hemoragia frontala. furie, dar la sfarsitul interventiei a ramas in coma. Conditiile ei clinice s-a agravat si a murit la 24 de zile dupa administrarea vaccinului. In ambele cazuri a fost efectuata o investigatie post-mortem completa, realizandu-se investigatii histologice si imunohistochimice (IHC). A fost efectuata colorarea IHC folosind sistemele de detectare a polimerilor Novolink (Leica Novocastra) sau Bond Polymer Kit de detectare Refine (Leica Novocastra) si DAB (3,3(cid:48)-Diaminobenzidina, Novocastra) ca cromogen substrat. Au fost utilizati urmatorii anticorpi: Anti-CD163 (clona 10D6, cod. PA0090, Leica Biosystems NewCastle Ltd), Anti-CD66b (clona BY114, cod. AM325, BioGenex), Anti-C1r (cod. HPA001551, Sigma-Aldrich), Anti-C4d (cod. 404A, Cell Marque), Anti-IgM (clona 8H6, cod.PA0278, Leica Biosystems NewCastle Ltd., Newcastle upon Tyne NE12 8EW, Marea Britanie), Anti-IgG (clona RWP49, cod. PA0905, Leica Biosystems NewCastle Ltd., Newcastle upon Tyne NE12 8EW, Marea Britanie). Am aplicat diagrama de flux propusa acestor cazuri exemplificative legate de un singur Vaccinul COVID-19, chiar daca recomandam sa-l aplicati la fiecare AEFI sever asociat Vaccinarea COVID-19. 2.5. Metodologia autopsiei Autopsia trebuie efectuata urmand ghidurile internationale [20,21] pentru post- investigarea mortem a cazurilor suspectate sau confirmate de persoane decedate cu/din cauza COVID-19 19 [2224]. Un tampon molecular negativ in timpul vietii nu exclude prezenta SARS- CoV-2 in caile respiratorii inferioare [25]. Astfel, am efectuat o evaluare tisulara a a test molecular pentru SARS-CoV-2. S-a efectuat autopsia celor doua cazuri exemplificative conform tehnicii Letulle recomandate pentru evaluarea clinica si criminalistica in caz de deces suspectat legat de administrarea vaccinului [26]. Inainte de fixarea tesuturilor, noi a colectat tesuturi proaspete din toate organele, introducand fiecare proba in casete care contin ARN- solutie de stabilizare si depozitarea acestora la 20 C. Pentru prima data, am adoptat protocolul stabilit de grupul regional de lucru din Sicilia pentru implementarea diagnosticului si Diagnosticare 2021, 11, 955 5 din 17 examinari autopsie la cadavre pozitive la COVID-19 sau in caz de post-vaccinare decese [27] Au fost colectate, de asemenea, fluide biologice, cum ar fi sange (de obicei din vena iliaca sau din dreapta). atrium), urina si bila. Am recoltat 2 probe de sange cadaveric si 1 proaspat proaspat tesut (de preferinta splina, de depozitat la -20 C) pentru a efectua testele genetice pentru ereditare trombofilie [2834]). Pentru a confirma absenta unui neoplasm mieloproliferativ, un os biopsia maduvei la nivelul crestei iliace stangi a fost efectuata inainte de examinarea autopsiei. Mai mult- peste, este probabil sa fie exclusa de istoricul negativ al acesteia si de hemogramele normale teste repetate efectuate de rutina inainte de eveniment la ambii subiecti. 2.6. Teste si biomarkeri Un set complet de investigatii histologice si imunohistochimice (IHC) au fost efectuata si asupra tesuturilor recoltate. Histopatologie si caracter patologic- isticile au fost analizate prin colorare standard cu hematoxilina si eozina (H&E) in urma protocol standard [35]. Mai mult, am efectuat investigatiile IHC pentru a caracteriza caracterizeaza, prin intermediul unor biomarkeri specifici, celulele inflamatorii implicate (in special CD163 si CD66b); pentru a verifica prezenta moleculelor de adeziune (anticorp anti-VCAM1) si activarea caii complementului (anticorp anti-C1r, anticorp anti-C4d); cel depunerea de anticorpi din clasele IgM si IgG si de anticorpi specifici de caz (trombocite factor 4 PF4/complex heparina). In plus, am efectuat urmatoarele teste atunci cand acestea nu au fost efectuate in timpul perioada de spitalizare: 1. Test panel de tromboza (D-dimer, timp de protrombina si raport international normalizat (PT/INR), timp partial de tromboplastina (PTT, aPTT), hemograma completa (CBC), anticorpi antifosfolipidici, testul anticoagulant lupus, antitrombina, proteina C, proteina S si testul anticorpilor ID-Heparina/PF4). Testare genetica pentru trombofilie (mutatie factor V Leiden, mutatie factor II 20210). 2. 3. Teste moleculare pentru detectarea SARS-CoV-2 folosind alte probe de plamani (adica, bronhii spalare (BW)/lavaj bronhoalveolar (BAL) specimene, tampon pulmonar post-mortem). 4. Teste moleculare pentru detectarea SARS-CoV-2 in probe atipice, folosind formalina specimene de tesut incorporate in parafina (FFPE). Panou pentru virusuri respiratorii (adenovirus, coronavirus (229E, HKU1, NL63, OC43), metapneumovirus uman, rinovirus/enterovirus uman, gripa A, gripa A H1, gripa A H1-2009, gripa A H3, gripa B, parainfluenza 1, parainfluenza 2, parainfluenza 3, paragripa 4, virusul respirator sincitial A, sincitial respirator virus B, pneumonie cu chlamydia, pneumonie cu micoplasma). Panel pentru agenti patogeni bacterieni respiratori (Bordetella pertussis, Chlamydophyla pneumo- niae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Haemophilus inuenza, Streptococ- pneumonie cus, Streptococcus pyogenes, Acinetobacter calcoaceticus-baumannii, Enterobacter aerogenes-cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, proteus spp., Pseudomonas aerug- inosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus). Teste pentru alte infectii virale (de exemplu, virusul citomegalo (CMV); virusul Epstein-Barr (EBV); virusul herpes simplex (HSV); virusul varicelo-zosterian (VZV). Detectarea vectorului viral al vaccinului COVID-19. 5. 6. 7. 8. 3. Rezultate 3.1. Structura Procedurilor AEFI pentru vaccinarea COVID-19 Procedurile propuse se bazeaza pe aceeasi structura a ghidului OMS AEFI- linii, inclusiv eligibilitatea (determinarea cazului), lista de verificare, algoritmul si clasificarea finala (Figura 1). Diagnosticare 2021, 11, 955 6 din 17 Figura 1. Structura ghidurilor de evaluare a cauzalitatii pentru AEFI dupa administrarea vaccinului COVID-19. Eligibilitatea reprezinta o conditie prealabila importanta care declanseaza urmatorul pas in evaluarea cauzalitatii. De obicei, in aceasta etapa, recenzentii au definit asa-numita cauzalitate intrebare". Avand in vedere efectele adverse severe raportate in literatura, in cazul vaccinarea COVID-19, intrebarea este daca vaccinul/vaccinarea COVID-19 a provocat tromboza si trombocitopenie. 3.2. Eligibilitate 3.3. Lista de verificare Pentru a explora posibila asociere cauzala intre vaccinarea COVID-19 si efecte adverse severe, mai multe intrebari au fost incluse in lista de verificare (Tabelul 1). The tabelul a fost organizat in patru sectiuni: (1). Ordinea probelor; (2). temporal proximitate; (3). dovezi pentru alte cauze; (4). dovezi publicate. Primul pas este definirea unei relatii temporare intre administrarea vaccinului COVID-19 si debutul efectelor adverse. Al doilea pas este de a analiza proximitatea temporala de confirmat ca simptomele au aparut intr-o fereastra de timp plauzibila dupa administrarea vaccinului. Conform literaturii de specialitate, trei saptamani dupa administrare reprezinta o perioada ideala care ar trebui monitorizat pentru a evalua AEFI dupa vaccinarea COVID-19 [8,9]. Diagnosticare 2021, 11, 955 7 din 17 Tabel 1. Orientari de evaluare a cauzalitatii pentru AEFI dupa administrarea vaccinului COVID-19: lista de verificare. Vaccinul COVID-19 a fost administrat inainte de aparitia simptomelor observate? da Nu 1. Ordinea evenimentelor 2. Proximitatea temporala Au aparut simptomele observate in decurs de 21 de zile de la vaccinare? Scrieti intervalul de timp dintre vaccinare si aparitia simptomelor observate da Nu Introduceti timpul in zile 3. Dovezi pentru alte cauze Pentru fiecare intrebare, va rugam sa raspundeti Y (Da), N (Nu), Marea Britanie (Necunoscuta), NA (Nu este cazul) Va rugam sa scrieti motivul alegerii dvs. in coloana de note. Categorie Articole Y N Regatul Unit N / A Nota A avut pacientul vreodata vreun element de mai jos inainte de manifestarea efectelor adverse severe ale vaccinului COVID-19? Daca da, va rugam sa indicati datele evenimentului. A fost efectuat un test dintre cele enumerate mai jos dupa manifestarea efectelor adverse severe ale vaccinului COVID-19? Daca da, scrieti data testului, rezultatul testului si alte informatii utile specifice. 3.1 Pacientul a fost vreodata testat pozitiv pentru infectia cu COVID-19? Va rog, scrieti ora si durata infectiei cu COVID-19 Istorie 3.2 Pacientul a mai fost vaccinat vreodata pentru infectia cu COVID-19? Daca da, va rugam sa scrieti numele vaccinului si data vaccinarii. 3.3 A suferit vreodata pacientul vreo boala dupa orice tip? de vaccinare? Al pacientului conditie inainte de aspectul de simptome 3.4 Infectii ale cailor respiratorii superioare 3.5 Antecedente personale de alte tromboze si embolii venoase (ICD-10- Cod de diagnostic CM Z86) 3.6 Cardiomiopatie severa (ICD-10-CM categoria I42) 3.7 Alte infectii (de exemplu, HBV, HCV, HIV) 3.8 Chirurgie 3.9 Alte patologii 3.10 Investigatie post-mortem (cu histologie si IHC investigatii 3.11 Testul panoului de tromboza 3.12 Testare genetica pentru hipercoagulabilitate Rabdator examinare 3.13 Teste moleculare pentru detectarea SARS-CoV-2 folosind altele probe de plamani 3.14 Teste moleculare pentru detectarea SARS-CoV-2 in probe atipice, folosind mostre de tesut incorporate in parafina fixate in formol (FFPE). 3.15 Panel pentru virusuri respiratorii 3.16 Panel pentru agenti patogeni bacterieni respiratori 3.17 Teste pentru alte infectii virale 3.18 Detectarea vaccinului cu vector viral COVID-19 Imunizare anxietate 3.19 Au fost simptomele observate un raspuns de stres la vaccinare? (de exemplu, raspuns la stres acut, sincopa vasovagala, hiperventilatie, anxietate etc.) Vaccin calitate 3.20 Vaccinul administrat acestui pacient ar putea avea un defect de calitate sau poate fi substandard sau contrafacut? (adica, verificarea lotului de productie, depozitare stare, etc.) Imunizare erori (va rog, tip de scriere de eroare, daca este cazul) 3.21 A aparut ceva neobisnuit in timpul pregatirii vaccinarii? (de exemplu., amestecare incorecta, utilizarea vaccinului expirat, fizic anormal stare, etc.) 3.22 A aparut ceva neobisnuit in timpul procedurii de vaccinare? (de exemplu, momentul/doza/locul/calea de inoculare, eroarea dimensiunii acului etc.) Daca exista alte cauze suspecte, altele decat cele enumerate mai sus, scrieti detaliile de mai jos. 4. Dovezi publicate (literatura, GACVS OMS, OIM etc.) privind o asociere cauzala intre vaccin si simptomele observate. Diagnosticare 2021, 11, 955 8 din 17 Al treilea pas este examinarea probelor pentru a exclude prezenta altor cauze. Acest pas poate fi subdivizat in sase subsectiuni: (a) istoric; (b) starea pacientului anterior simptome; (c) examinarea pacientului; (d) anxietatea de imunizare; (e) calitatea vaccinului; si (f) erori de imunizare. Mai mult, pentru a clarifica mai bine prezenta oricarui altul dovezi, se sugereaza introducerea oricarei cauze suspecte care sta la baza efectelor adverse. Lista de verificare reprezinta o indrumare importanta: dupa fiecare articol, este posibil sa se colecteze informatii fundamentale despre conditiile subiectului implicat in evenimentul AEFI. In ultima parte a listei de verificare, este important sa raportati dovezi actualizate, bazate pe studii evaluate de colegi, privind asocierea cauzala dintre vaccinurile COVID-19 si cele severe efecte adverse. Dovezile ar putea fie sa sustina, fie sa contrazica asocierea cauzala. 3.4. Teste de laborator si rezultate Informatiile despre analizele de laborator au fost obtinute analizand fisele medicale de fiecare caz. Cand testele nu au fost raportate, am efectuat analiza in diferite probe (probe de spitalizare, tesut proaspat/fix dupa autopsie, biologice cadaverice fluide). Rezumam principalele date efectuate pentru fiecare caz in Tabelul 2. Tabelul 2. Rezumatul principalelor teste efectuate raportat la fiecare caz propus. Datele obtinute din fisele medicale nu sunt raportat. Test Metoda Proba Rezultat Cazul 1 Cazul 2 Cazul 1 Cazul 2 PCR in timp real (CVD6 MULTIPLEX REAL TIME, laser nuclear Medicine s.r.l., Settala (MI), Italia) Spitalizare proba (sange), Sange cadaveric, Tesut cadaveric (splina) PCR in timp real (Allplex Testul SARS-CoV-2, Arrow Diagnostice, Genova, Italia) Spitalizare proba (sange), Genul mai salbatic Genul mai salbatic Plamanul cadaveric tampon Spalare bronsica proba Negativ Negativ PCR in timp real (urmarind protocol descris de Facchetti si colab. [36]) Tesuturi FFPE (plamani si intestin servetele) Tesuturile FFPE (plamani si intestin servetele) Negativ Negativ Testare genetica pentru hipercoagulabilitate (Factor V Leiden Mutatie, factor II Mutatia 20210) Teste moleculare pentru detectarea de Utilizarea SARS-CoV-2 alte probe de plamani Teste moleculare pentru detectarea de SARS-CoV-2 in probe atipice, folosind Formalin-Fixed Incorporat in parafina (FFPE) tesut exemplare Detectarea virusului vector COVID-19 virusul vaccinului IgG Anti-heparina/PF4 Spitalizare proba (sange) Spitalizare proba (sange) Tesuturile Cadaverice (plaman, splina, sange cadaveric) Tesuturile Cadaverice (plaman, splina, sange cadaveric) Negativ Negativ Negativ 0,0,2 U/ml (>1 U/ml pozitiv) Negativ 0,21 U/ml (>1 U/ml pozitiv) IgG Anti-polianion/PF4 Spitalizare proba (sange) Spitalizare proba (sange) Pozitiv Pozitiv PCR in timp real (urmarind protocol descris de Rohr si colab. [37]) Automatizat chimiluminiscent anti-heparina/PF4 imunotest Anti PF4/polianion complex (PF4 Test imbunatatit, Immucor, Waukesha, WI, SUA). Diagnosticare 2021, 11, 955 9 din 17 3.5. Autopsie Noutatea structurii propuse a evaluarii cauzalitatii pentru AEFI urmeaza Administrarea vaccinului COVID-19 este reprezentata de instrumentul de autopsie. In opinia noastra, este important de subliniat importanta investigatiei post-mortem in aplicarea algoritmul. Autopsia este o tehnica fundamentala de diagnostic in cazurile noi sau necunoscute patologii umane [38]: in acelasi mod, reprezinta metoda standard de aur pentru clarificarea bolilor necunoscute legate de administrarea vaccinului. In Italia, Regiunea Sicilia cu un act specific a stabilit un protocol care sa fie aplicat in cazurile suspectate de deces (Regional grup de lucru pentru implementarea rezultatelor diagnosticului si a examinarilor de autopsie in Cadavre pozitive la COVID-19 sau in cazul deceselor post-vaccinare) [27]. Autopsia ar trebui considerata obligatorie in toate decesele legate temporar de vaccin administrare. Efectuarea unei investigatii post-mortem complete si partajarea datelor sunt pasi foarte folositori pentru a garanta proceduri de vaccinare sigure. 3.6. Algoritm si clasificare Urmand lista de verificare pas cu pas, este posibil sa colectati informatii specifice in pentru a defini cauzalitatea dintre vaccinare si efectele adverse severe. Ca si anterior descris, este necesar sa se raspunda la cinci intrebari, considerand prima intrebare o pre- cerinta: identificarea unui AEFI dupa administrarea unui vaccin COVID-19 este necesar pentru a continua cu algoritmul de evaluare a cauzalitatii. Dupa cum se arata in Figura 2, raspunsul verde intareste asocierea de cauzalitate dintre cele doua evenimente, in timp ce cel rosu raspunsul implica o asociere cauzala slaba. Figura 2. Pentru fiecare AEFI, aceasta ograma ar trebui aplicata pentru a defini evaluarea cauzalitatii dintre cele doua evenimente, administrarea vaccinului si AEFI. Raspunsurile verzi intaresc relatia. La sfarsitul listei de verificare, este important sa clasificati evenimentul dupa cum urmeaza: 1. 2. AEFI este legat de administrarea vaccinului (in prezenta unor dovezi clare de administrarea vaccinului, confirmata printr-o relatie temporala, dupa excluderea alte cauze. Mai mult, exista dovezi publicate care au confirmat relatia). AEFI este probabil legat de administrarea vaccinului (in prezenta substantelor clare dovada administrarii vaccinului, confirmata printr-o relatie temporala, dupa Diagnosticare 2021, 11, 955 10 din 17 excluderea altor cauze, dar nu exista dovezi publicate care sa confirme relatia relatie). AEFI ar putea fi legat de administrarea vaccinului (in prezenta unor dovezi clare de administrare a vaccinului, confirmata printr-o relatie temporala. Prezenta lui alte cauze care ar putea fi legate de simptome). AEFI nu a putut fi legat de administrarea vaccinului (in prezenta clar dovezi ale administrarii vaccinului, nu exista o relatie temporala clara; in plus, asocierea cauzala nu este clara). AEFI nu are legatura cu administrarea vaccinului (nu exista dovezi de adaugire a vaccinului). slujire). 3. 4. 5. In sfarsit, cazul ar putea fi clasificat drept nedeterminat, atunci cand lipsesc informatii. in lista de verificare, cu imposibilitatea de a clasifica cazul. Cand apare acest caz, este obligatoriu pentru a colecta date suplimentare. 3.7. Aplicatie Pentru a verifica relatia dintre AEFI si administrarea vaccinului COVID-19, am efectuat aplicarea ghidurilor de evaluare a cauzalitatii adaptate la COVID-19 vaccinare pentru prima data. In special, pentru fiecare caz raportat, am aplicat cele propuse lista de verificare si, ulterior, algoritmul relativ pentru a determina un proiect de AEFI clasificare, conform uneia dintre cele sase categorii, definind daca cazul poate fi clasificat ca nedeterminat, neinrudit cu siguranta, inrudit putin probabil, posibil inrudit, probabil inrudit si inrudit cu siguranta. Aplicarea examenului post-mortem ajuta pentru a realiza in mod optim clasificarea finala. Dupa cum sa descris anterior, inovatia modelului propus este aplicarea examenul post-mortem pentru a stabili cauza exacta a mortii; in acest fel, ruda algoritmul pentru realizarea clasificarii finale poate fi aplicat in mod optim. Cazurile discutate au vizat doi subiecti, unul de sex masculin si unul de sex feminin starea anterioara de sanatate. Mai mult, au prezentat doua evenimente similare (trombocitopenie, tromboza si hemoragie cerebrala) cu consecinte letale. Din toate aceste motive, ambele cazurile au prezentat conditia prealabila pentru a suspecta un AEFI dupa vaccinarea COVID-19. In urma listei de verificare raportate in Tabelul 1, primul pas este evaluarea comanda de incidenta, raspunzand afirmativ la urmatoarea intrebare: A fost vaccinul COVID-19 administrat inainte de aparitia simptomelor observate?. Al doilea pas se refera la evaluarea proximitatii temporale: in cazul 1, simptoma- tom si moartea (exitus) pacientului a avut loc in decurs de 21 de zile de la vaccinare (simptome dupa 10 zile, moarte dupa 16 zile); in cazul 2, simptomele au aparut la 10 zile dupa vaccinare si deces dupa 24 de zile, chiar daca a ramas in stare comatoasa timp de 13 zile. Din aceste motive, se poate concluziona ca suspectul AEFI este temporar legate de administrarea vaccinului COVID-19. Pentru a exclude prezenta altor cauze pentru simptomul observat, am analizat fiecare categorie (antecedente; starea pacientului inainte de aparitia simptomelor; examinarea pacientul; anxietate de imunizare; calitatea vaccinului; erori de imunizare) pentru ambele cazuri. In sectiunea de istorie, ambii pacienti nu fusesera niciodata testati pozitiv pentru infectia cu COVID-19. Aceste date au fost confirmate prin imunotestul de chemiluminiscenta pe probe colectate in timpul spitalizarii (nu s-au gasit anticorpi IgM sau IgG). In plus, nu anti-COVID- 19 vaccinarea fusese administrata inainte de eveniment si ambii subiecti nu au facut-o niciodata a suferit boli dupa orice tip de vaccinare in timpul vietii. Analizand starile pacientilor inainte de aparitia simptomelor, istoricul clinic a fost negativ pentru toate articolele (vezi Tabelul 1, Sectiunile 3.43.7). Dupa cum s-a descris anterior, ancheta post-mortem permite colectarea probelor, jucand un rol esential pentru evaluarea cauzalitatii. La ambele s-a efectuat autopsia cazuri urmand ghidurile recomandate [24,26] si, efectuand histologic complet si investigatiile IHC (Tabelul 3). Diagnosticare 2021, 11, 955 11 din 17 Figura 3. IHC in cazurile exemplificative de VITT a demonstrat activarea imunitatii innascute si a caii complementului la nivelul tesuturilor vasculare si perivasculare ale organelor majore. (A) colorat pulmonar pentru fractia de complement C1r (20); (B) Vena cefalica cu tromboza venoasa profunda colorat pentru fractia de complement C4d (10); (C) hepatic pozitiv pentru infiltrate de celule CD 163 (20x); (D) grupuri de celule CD66 activate in plaman (20 ). Tabelul 3. Principalele constatari ale examinarii post-mortem. Constatari macroscopice Descoperiri microscopice (colorare H&E) Descoperirile IHC (Figura 3) Cazul 1 (barbat, 50 de ani) Cazul 2 (femeie, 37 de ani) Tromboza vena porta cu trombi mai mici in splena si venele mezenterice superioare. Hemoragia intracraniana in regiunea subarahnoidiana. Tromb ocluziv in sinusul sagital superior si a hemoragie foarte mare in lobul cerebral frontal. Mai mult, la nivelul axilar regiunea bratului stang, a a fost detectat tromb Evaluarea microscopica a evidentiat numeroase vasculare trombi si fenomene hemoragice intense localizate in spatiul meningian si extravazat in tesutul cerebral. The fenomenele trombotice au implicat vase mici si mijlocii cel mai probabil din cauza deteriorarii peretilor lor, care a indus activare endoteliala si o reactie inflamatorie cu a proces procoagulant si reactie trombotica. Imunohistochimia evidentiata la nivelul vasculare si tesuturile perivasculare ale inimii, plamanilor, ficatului, rinichilor, ileonului si profundului vene, expresia moleculelor de adeziune (VICAM1) si celule inflamatorii activate (CD66b+, CD 163, CD 61+) exprimand fractia de complement C1r. La endoluminal nivel, celulele inflamatorii pareau a fi aranjate in grupuri cu trombocite agregate. In cele din urma, o depunere masiva de imunoglobulinele din clasele IgM si IgG au fost evidente in aceleasi locatii vasculare si perivasculare (Figura 3). Mai mult, pentru a exclude tulburarile de coagulare preexistente, un panou de testare complet a fost efectuat (vezi casetele 3.11 si 3.12): nu au fost raportate constatari patologice. Cei doi cazurile au reactionat pozitiv pentru anticorpi la complexul factor 4 trombocitar PF4/heparina. Avand in vedere ca proba de tampon ar putea fi o partinire in determinarea COVID- 19 pozitivitate [25], pentru a confirma negativitatea fata de infectia cu SARS-CoV-2, moleculara testul a fost efectuat pe tampoane pulmonare pentru cazul 1 si pe lavaj alveolar bronsic pentru cazul 2. Mai mult, testul molecular RT-PCR pentru SARS-CoV-2 a fost efectuat pe intestin Diagnosticare 2021, 11, 955 12 din 17 Probele FFPE pentru a exclude persistenta virusului in tesutul intestinal infectie [39,40]. Toate probele au fost testate negative in ambele cazuri. In plus, panourile atat pentru virusurile respiratorii, cat si pentru agentii patogeni bacterieni respiratori testati negativ la ambele cazuri, precum si testul molecular pentru identificarea adenovirusului utilizat ca vector viral pentru vaccinul COVID-19 administrat (ChAdOx1 nCoV-19). Analizarea altor parametri (prezenta raspunsului la stres la vaccinare, calitatea vaccinului). prezenta erorilor de imunizare), ambele cazuri au fost negative la toate intrebarile. In cele din urma, au fost publicate mai multe rapoarte internationale care evidentiaza aceasta posibilitate a complicatiilor trombohemoragice in intervalul de timp de 5 pana la 16 zile dupa prima doza de vaccin vector adenoviral ChAdOx1-19 impotriva COVID-19 [79,18]: acestea datele au confirmat ca cazurile analizate pot fi clasificate definitiv ca fiind cauzate de AEFI prin vaccinare. 4. Discutie Cazurile rare de evenimente trombotice neobisnuite in combinatie cu trombocitopenie au au fost raportate de la sfarsitul lunii februarie 2021 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Lectia a invata din morti [41] ar trebui considerata o regula si nu doar o oportunitatea de a diagnostica post-mortem decese inexplicabile, mai ales cand este temporar legate de administrarea vaccinului. In aceste cazuri, instrumentul de autopsie reprezinta aurul metoda standard pentru a obtine toate informatiile despre moarte [38]. Aceeasi abordare ar putea fi utila pentru a diagnostica alte afectiuni morbide in alte contexte disciplinare (de exemplu, transfuzie de sange) [42]. Au fost raportate doua tipuri de boli: o forma rara de cerebrala tromboza sinusala venoasa (CVST) si cazuri de embolie pulmonara si vena splanhnica tromboza asociata cu trombocitopenie. Pe baza raportului EMA din 7 aprilie 2021, au existat 169 de cazuri de tromboza in vene cerebrale si 53 de cazuri de tromboza in venele abdominale, cu 18 cazuri fatale [6]. EMA, PRAC (Comitetul de evaluare a riscurilor in materie de farmacovigilenta), este responsabila pentru evaluarea tuturor aspectelor legate de managementul riscului produselor medicamentoase de uz uman. The faza de monitorizare include mai multi pasi, cum ar fi recunoasterea, evaluarea, reducerea riscului, si comunicarea reactiilor adverse [6]. In mod specific, in cazul ChAdOx1 nCoV-19, PRAC a analizat 62 de cazuri de CVST si 24 de cazuri de tromboza a venei splanhnice de la autorizare pana la 22 martie 2021. Pe baza acestui raport, majoritatea cazurilor au aparut la femei sub 60 de ani, de obicei in 2 saptamani de la prima doza. Mai mult, PRAC a concluzionat ca pana in prezent este foarte greu de stabilit cauza exacta a acestui fenomen, dar se crede ca vaccinul poate genera un raspuns imunitar care duce la o aparitie atipica indusa de heparina. tulburare asemanatoare trombocitopeniei [6]. Pentru a stabili posibilitatea ca vaccinul sa fie considerat un declansator pentru AEFI, fiecare ipoteza pentru alte cauze ar trebui exclusa. Pentru a atinge acest obiectiv, avem a sugerat o lista de verificare completa (Tabelul 1) ca ghid in scopuri clinice si criminalistice. Mai mult, am raportat un algoritm ca ghid pentru a defini evaluarea cauzalitatii. Conform algoritmului discutat, in primul caz, pacientul suferea doar de apnee de somn. Douasprezece zile mai tarziu, prima administrare a vaccinarii ChAdOx1 nCov-19, a fost internat la sectia de urgenta pentru tromboza vena porte. Pacientul a fost supus unui tampon in gat pentru SARS-CoV 2 de 3 ori in timpul perioadei de spitalizare (durata totala a spitalizarii a fost de 4 zile). In trecut, nu au fost raportate reactii alergice vaccinari. A fost efectuata o autopsie completa si a evidentiat trombo-ul portal extins. sora. Au fost efectuate si analize de laborator (test panel de tromboza, trombofilie genetica teste, test molecular pentru detectarea post-mortem a SARS-CoV2 in plamani tipici si atipici tesuturi intestinale si un panou complet pentru alte infectii cu microorganisme). Toate datele au fost negative. Cu toate acestea, cautarea anti PF4/polianion-anticorp a dat rezultate pozitive. Analiza histologica in H&E a confirmat tromboza venei porte si imunohistochimic analiza a fost puternic pozitiva pentru C1r, C4d si ICAM. Pregatirea si administrarea vaccinurilor Diagnosticare 2021, 11, 955 13 din 17 erorile de tratare au fost excluse deoarece a fost singurul caz de reactie adversa cu aceeasi lot de vaccin. In cel de-al doilea caz, pacientul a mers la urgenta la 10 zile dupa vaccinarea in stare inconstienta. Istoricul ei medical anterior a fost negativ. Ea a fost testat negativ la un tampon de gat pentru SARS-CoV 2 de doua ori, in timpul perioadei de spitalizare (durata totala a spitalizarii 26 de zile). In trecut, nu au fost raportate reactii alergice vaccinari. A fost efectuata o autopsie completa, confirmand prezenta unui foarte mare hemoragie intracraniana si a unui tromb ocluziv in sinusul sagital superior. Bazat la fisele medicale si la analizele de laborator toate rezultatele au fost negative, cu exceptia de anti PF4/polianion-anticorp care a prezentat rezultate pozitive. Analiza H&E confirmata tromboza sinusului cerebral drept si analiza imunohistochimica a fost puternic pozitiva pentru C1r, C4d si ICAM. Au fost greseli de pregatire a vaccinurilor si erori de administrare exclus deoarece a fost singurul caz de reactie adversa cu acelasi lot de vaccin. Pe baza fluxului de lucru propus (Figura 2), ultimul pas este prezenta literaturii in sprijinul efectelor cauzale dintre administrarea vaccinului si AEFI severe. Primul ipoteza se bazeaza pe studii anterioare efectuate pe subiecti care au suferit de evenimente trombotice similare. Intr-adevar, caracteristicile clinice ale subiectilor implicati in vaccin efectele adverse seamana cu o boala bine descrisa, asa-numita tromboza indusa de heparina. citopenie (HIT). Patogenia acestei boli este legata de aparitia anticorpilor fata de factorul trombocitar 4 (PF4, un factor implicat in formarea cheagurilor de sange). Anti-PF4 anticorpii care apartin clasei IgG pot fi produsi si de pacientii care nu primesc terapia cu heparina, cauzata probabil de expunerea la substante de natura polianionica (cum ca molecule implicate in compozitia vaccinului). Este important de retinut ca cazurile noastre a confirmat aceasta teorie: intr-adevar, prezenta anticorpilor anti-PF4 a fost intotdeauna detectata. Pentru a distinge HIT de acest nou sindrom, termenul VITT, adica indus de vaccin a fost formulata trombocitopenia trombotica. Celalalt mecanism de explicatie formarea de trombi legate de reducerea numarului de trombocite (trombocitopenie) au fost descrise anterior atat in timpul infectiilor (COVID-19, gripa), cat si de asemenea in urma administrarii altor tipuri de vaccinuri (polio, pneumococ, gripa, MPR-oreion, oreion, rubeola si hepatita). In aceste cazuri, cauza ar putea fi o incrucisare reactia cu trombocitele noului anticorp. Intr-adevar, urmand naturalul mentionat mai sus infectie sau administrare de vaccin, antigenele exprimate pe suprafata trombocitelor sau precursorii lor ar putea fi similari cu antigenii agentilor patogeni (acest fenomen este cunoscut sub numele de mimetism molecular). Ca rezultat al acestei reactii incrucisate, trombocitele sufera liza mediate de limfocitele T sau sunt fagocitate de celulele captatoare ale splinei [79]. In plus, nu este exclus ca trombocitele sa fie direct implicate in sinteza proteina spike dupa administrarea vaccinului, inducand un mecanism de autoimun raspuns impotriva acelorasi celule [4348]. In cazurile exemplificative prezentate aici, toate testele efectuate pe probe biologice au fost negative. Cealalta ipoteza pentru explicarea cazurilor descrise este asa-numita indusa de heparina trombocitopenia este ca acest eveniment genereaza coagulare intravasculara diseminata (DIC). DIC se caracterizeaza prin activarea sistemica a coagularii sangelui, ceea ce duce la formarea trombinei si fibrinei intravasculare, cu tromboza ulterioara de mici si vasele de marime medie si in final hemoragie severa datorata factorului de coagulare si consumul de trombocite si activarea fibrinolizei [49]. Acest tablou clinic este similar la cazurile exemplificative, avand in vedere ca am exclus coagularea preexistenta modificari. In mod intrigant, mecanismul dramatic de hipercoagulabilitate inflamatorie este similar cu cel al pacientilor cu prognostic prost pentru COVID-19 [50]. Acest lucru nu este complet surprinzator deoarece tabloul observat apartine mecanismului general al anticorpilor intensificare dirijata, unde, in mod paradoxal, forma grava a bolii impartaseste aspecte cu evenimente adverse la vaccin [51,52]. Pe aceasta baza, acum intrebarea deschisa este daca FP4- activarea trombocitara dependenta ar putea fi, de asemenea, implicata in patofiziologia bolii. Prin urmare, ar trebui explorate alte ipoteze pentru a explica efectele adverse observate. In primul rand, ar trebui exclusa existenta infectiei cu SARS-CoV-2 nediagnosticate, avand in vedere Diagnosticare 2021, 11, 955 14 din 17 ca problemele de coagulare sunt foarte asemanatoare cu pacientii cu COVID-19 [25,38,5357]. Aceasta ipoteza este exclusa in cele doua cazuri raportate, avand in vedere ca am efectuat mai multe investigatii moleculare in diferite probe de tesut, inclusiv tesuturi atipice (adica intestine). O alta ipoteza alternativa ar putea fi posibilitatea de impuritati in unele compu- elementele vaccinului. Aceasta ipoteza a fost exclusa in cele doua cazuri considerand ca doua s-au folosit diferite loturi. In cele din urma, rolul vectorului ar trebui investigat mai bine, in special al unui cimpanzeu adenovirus, testarea probelor post-mortem (plaman, splina si sange cadaveric) pentru prezenta vectorilor de adenovirus ai vaccinului administrat (ChAdOx1 nCoV-19). Acest ancheta a fost negativa in ambele cazuri. Pe baza dovezilor discutate, putem defini o relatie de cauzalitate intre Administrarea vaccinului COVID-19 si AEFI, iar patogeneza acestei boli este legata la dezvoltarea anticorpilor fata de factorul trombocitar 4. In special, ca si anterior descris, vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 poate determina dezvoltarea rara a sistemului imunitar trombocitopenie mediata de anticorpi activatori de trombocite impotriva PF4, care clinic imita trombocitopenia autoimuna indusa de heparina. Desi discutam aici cu doua cazuri exemplificative legate de ChAdOx1 nCoV- 19 vaccinare, va recomandam cu tarie folosirea acestei diagrame in toate cazurile de AEFI legate de Vaccinarea COVID-19, avand in vedere ca efectele adverse severe pot aparea cu orice fel de vaccin. 5. Concluzii Evaluarea cauzalitatii AEFI nu este doar cruciala pentru a contracara ezitarea actuala la vaccin. tanta si suspiciune, dar si pentru implementarea unei vaccinari internationale bazate pe dovezi politica. Deoarece fiecare AEFI are proprietati distinctive, comunitatea stiintifica este apelata sa elaboreze o lista de verificare specifica pentru fiecare vaccin. In aceasta lucrare, oferim un cadru de baza aplicabil la evaluarea cauzalitatii EAFI care apar dupa vaccinarea COVID-19. Desi am dezvoltat aceasta metodologie in Italia, ne asteptam ca aceasta sa fie generalizata. capabil pentru alte tari, deoarece a fost dezvoltat pe baza cadrului OMS, revizuirea literaturii internationale si dovezi suplimentare. Un sistematic si regulat revizuirea prin diferite expertize este de dorit si ar trebui sa fie sustinuta de guverne. Mai mult, avand in vedere noutatea vaccinurilor COVID-19, adoptarea standardelor pro- procedurile ar putea fi utile pentru a obtine informatii importante despre marea provocare a secolul actual. Materiale suplimentare: Urmatoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10 .3390/diagnostics11060955/s1. Contributii autor: Conceptualizare, F.S., P.Z., F.D., C.P.; metodologie, F.S., M.S., C.T., P.M.M., A.G., C.P.; validare, F.S., M.S. si C.P.; analiza formala, F.S., M.S., C.P.; ancheta C.T., M.C., G.M.G., S.F.G., D.P., F.R., F.S., M.S., C.P.; curatarea datelor, F.S., M.E., C.P.; scris proiectul original preparare, F.S., P.Z, C.P.; scrisrevizuire si editare, F.S., M.S., C.P., P.Z. Toti autorii au citit si a fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: Toate procedurile efectuate in studiu au fost aprobate de catre comitetul stiintific al Departamentului de Stiinte Medicale si Chirurgicale si Tehnologii Avansate G.F. Ingrassia, Universitatea din Catania, (record nr. 21/2020) si au fost efectuate in conformitate cu cu Declaratia de la Helsinki din 1964 si amendamentele sale ulterioare sau standarde etice comparabile. The procurorul a autorizat utilizarea datelor anonime conform legislatiei italiene. Declaratie de consimtamant informat: Nu este necesar consimtamantul informat pentru a utiliza informatiile de la decedat persoane atunci cand aceleasi informatii sunt indispensabile si relevante pentru scopuri stiintice si de cercetare. Declaratia de disponibilitate a datelor: Datele prezentate in acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzator. Datele nu sunt disponibile public din cauza restrictiilor de confidentialitate. Diagnosticare 2021, 11, 955 15 din 17 Multumiri: Autorii multumesc Procuraturii Catania si Gela (Zuccaro, Asaro, Santonocito, Consoli, Leo, Scuderi). Mai mult, autorii doresc sa multumeasca Ministerului Regional pentru Sanatatea Siciliei (R. Razza). Autorii multumesc Biroului Stiintific al Universitatii din Catania pentru suport lingvistic. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 9. EMA. EMA recomanda primul vaccin impotriva COVID-19 pentru autorizare in UE. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/ en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu (accesat la 27 martie 2021). EMA. EMA recomanda vaccinul Moderna impotriva COVID-19 pentru autorizare in UE. Disponibil online: https://www.ema.europa. eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-moderna-authorisation-eu (accesat la 27 martie 2021). EMA. EMA recomanda AstraZeneca vaccinul impotriva COVID-19 pentru autorizare in UE. Disponibil online: https://www.ema. europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-astrazeneca-authorisation-eu (accesat la 27 martie 2021). EMA. EMA recomanda vaccinul Janssen impotriva COVID-19 pentru autorizare in UE. Disponibil online: https://www.ema.europa. eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-janssen-authorisation-eu (accesat la 13 aprilie 2021). Karpi nski, T.M.; O zarowski, M.; Seremak-Mrozikiewicz, A.; Wolski, H.; Wlodkowic, D. Cursa din 2020 catre SARS-CoV-2 vaccinuri specifice. Theranostics 2021, 11, 16901702. [CrossRef] Vaccinul EMA AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu sange scazut Trombocitele. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link- foarte-rare-cazuri-neobisnuite-cheaguri-de-sange-low-blood (accesat pe 10 aprilie 2021). Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.-H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 8. Wolf, M.E.; Luz, B.; Niehaus, L.; Bhogal, P.; Bazner, H.; Henkes, H. Trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa Expunerea COVID-19 Vaccin AstraZeneca. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599. [CrossRef] Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 10. Vaccinul EMA COVID-19 Janssen: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases- inusual-blood-clots-low-blood (accesat pe 21 aprilie 2021). 11. CINE. Evaluarea cauzalitatii unui eveniment advers dupa imunizare, ed. a 2-a; Organizatia Mondiala a Sanatatii: Geneva, Elvetia, 2019; ISBN 9789241513654. 12. Recomandarile provizorii ale OMS pentru utilizarea vaccinului PzerBioNTech COVID-19, BNT162b2, in lista de utilizare de urgenta. Disponibil online: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-BNT162b2 -2021.1 (accesat pe 14 aprilie 2021). 13. Recomandari intermediare ale OMS pentru utilizarea vaccinului Moderna mRNA-1273 impotriva COVID-19. Disponibil online: https://www. who.int/publications/i/item/interim-recommendations-for-use-of-the-moderna-mrna-1273-vaccine-against-covid-19 (accesat la 14 aprilie 2021). 14. Recomandarile intermediare ale OMS pentru utilizarea vaccinului AZD1222 (ChAdOx1-S (recombinant)) impotriva COVID-19, elaborat de Universitatea Oxford si AstraZeneca. Disponibil online: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines- SAGE_recommendation-AZD1222-2021.1 (accesat pe 14 aprilie 2021). 15. Recomandari intermediare ale OMS pentru utilizarea vaccinului Janssen Ad26.COV2.S (COVID-19): indrumari intermediare. Disponibil online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340203 (accesat la 14 aprilie 2021). 16. Cines, D.B.; Bussel, J.B. Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic 17. Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 18. Bayas, A.; Menacher, M.; Hristos, M.; Behrens, L.; Rang, A.; Naumann, M. Tromboza venoasa oftalmica superioara bilaterala, ischemica 19. accident vascular cerebral si trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Lancet 2021, 397, e11. [CrossRef] Sadoff, J.; Davis, K.; Douoguih, M. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea cu Ad26.COV2.S - Raspuns din partea producatorului turer. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 19651966. [CrossRef] [PubMed] 20. Ghid interimar al OMS pentru prevenirea si controlul infectiilor pentru gestionarea in siguranta a unui cadavru in contextul COVID-19. J. Hosp. Infecta. 2020, 104, 246251. 21. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor Colectarea si depunerea de specimene postmortem de la persoane decedate cu COVID-19 cunoscut sau suspectat. Disponibil online: https://eaaf.org/wp-content/uploads/covid19-PDFs/EEUU/CDC-guidance- postmortem-specimens.pdf (accesat la 18 august 2020). 22. Pomara, C.; Volti, G.L.; Cappello, F. Decese din cauza COVID-19: suntem siguri ca este pneumonie? Te rog, Autopsie, Autopsie, Autopsie! J. Clin. 23. Med. 2020, 9, 1259. [CrossRef] [PubMed] Sriwijitalai, W.; Wiwanitkit, V. COVID-19 in personalul unitatii de medicina legala: Observatie din Thailanda. J. Leg. criminalistica. Med. 2020, 72, 101964. [CrossRef] [PubMed] Diagnosticare 2021, 11, 955 16 din 17 24. Pomara, C.; Salerno, M.; Sessa, F.; Esposito, M.; Barchitta, M.; Ledda, C.; Grassi, P.; Liberto, A.; Mattaliano, A.R.; Rapisarda, V.; et al. Strategii de management sigur in autopsiile clinice criminalistice ale cazurilor confirmate de COVID-19. Diagnosticare 2021, 11, 457. [CrossRef] Sessa, F.; Bertozzi, G.; Cipolloni, L.; Baldari, B.; Cantatore, S.; DErrico, S.; Di Mizio, G.; Asmundo, A.; Casorina, S.; Salerno, M.; et al. Descoperirile autopsiei clinico-legale pentru a invinge boala COVID-19: o analiza a literaturii. J. Clin. Med. 2020, 9, 2026. [CrossRef] 26. Pomara, C.; Fineschi, V. Autopsie criminalistica si clinica. An Atlas and Handbook, ed. a II-a; Pomara, C., Fineschi, V., Eds.; CRC 25. 27. Presa: Boca Raton, FL, SUA, 2020; ISBN 9780367330712. Sicilia Grup operativ regional pentru implementarea rezultatelor diagnosticului si a examinarilor de autopsie in cadavrele pozitive la Covid-19 sau in cazul deceselor post-vaccinare. Gazz. Uf. Della Reg. Sicil. 2021, 75, 32. 29. 28. Castaman, G.; Lunghi, B.; Missiaglia, E.; Bernardi, F.; Rodeghiero, F. Rezistenta fenotipica la proteina C activata homozigota asociat cu heterozigozitatea compusului pentru Arg506Gln (factor V Leiden) si substitutii His1299 Arg in factorul V. Br. J. Haematol. 1997, 99, 257261. [CrossRef] Segers, O.; Simioni, P.; Tormene, D.; Bulato, C.; Gavasso, S.; Rosing, J.; Castoldi, E. Modularea genetica a FVLeiden/normal Raportul FV si riscul de tromboza venoasa la heterozigotii cu factor V Leiden. J. Tromb. Haemost. 2012, 10, 7380. [CrossRef] 30. Bafunno, V.; Santacroce, R.; Chetta, M.; DAndrea, G.; Pisanelli, D.; Sessa, F.; Trotta, T.; Tagariello, G.; Peyvandi, F.; Margaglione, M. Polimorfisme in genele implicate in bolile autoimune si riscul dezvoltarii inhibitorului FVIII la pacientii italieni cu hemofilia A. Haemophilia 2010, 16, 469473. [CrossRef] 31. Varga, E. Trombofilia mostenita: Puncte cheie pentru consilierea genetica. J. Genet. Couns. 2007, 16, 261277. [CrossRef] [PubMed] 32. Santacroce, R.; Santoro, R.; Sessa, F.; Iannaccaro, P.; Sarno, M.; Longo, V.; Gallone, A.; Vecchione, G.; Muleo, G.; Margaglione, M. Screeningul mutatiilor hemofiliei A la 40 de pacienti italieni: O noua mutatie G-la-A in intronul 10 al genei F8 ca presupus cauza hemofiliei usoare a in sudul Italiei. Coagul de sange. Fibrinolysis 2008, 19, 197202. [CrossRef] 33. Bafunno, V.; Bury, L.; Tiscia, G.L.; Fierro, T.; Favuzzi, G.; Caliandro, R.; Sessa, F.; Grandone, E.; Margaglione, M.; Gresele, P. O noua disprotrombinemie congenitala care duce la maturarea defectuoasa a protrombinei. Tromb. Res. 2014, 134, 11351141. [CrossRef] [PubMed] 34. Esposito, M.; Montana, A.; Liberto, A.; Filetti, V.; Di Nunno, N.; Amico, F.; Salerno, M.; Loreto, C.; Sessa, F. Moartea anafilactica: A Nou flux de lucru criminalistic pentru diagnostic. Healthcare 2021, 9, 117. [CrossRef] Salthouse, T.N. Histochimie tehnica si practica histopatologica. Taur. Soc. Pharmacol. Mediul. Pathol. 1977, 70, 549. [CrossRef] Facchetti, F.; Bugatti, M.; Drera, E.; Tripodo, C.; Sartori, E.; Cancela, V.; Papaccio, M.; Castellani, R.; Casola, S.; Boniotti, M.B.; et al. Transmiterea verticala SARS-CoV2 cu efecte adverse asupra nou-nascutului dezvaluite prin imunohistochimic integrat, microscopia electronica si analizele moleculare ale placentei. EBioMedicine 2020, 59, 102951. [CrossRef] [PubMed] 37. Rohr, U.-P.; Wulf, M.-A.; Stahn, S.; Steidl, U.; Haas, R.; Kronenwett, R. Titrare rapida si fiabila a adeno-asociate recombinate virus de tip 2 folosind PCR cantitativ in timp real. J. Virol. Metode 2002, 106, 8188. [CrossRef] Sessa, F.; Salerno, M.; Pomara, C. Instrument de autopsie in boli necunoscute: experienta cu coronavirusuri (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Medicina 2021, 57, 309. [CrossRef] 39. Cheung, K.S.; Hung, I.F.N.; Chan, P.P.Y.; Lung, K.C.; Tso, E.; Liu, R.; Ng, Y.Y.; Chu, M.Y.; Chung, T.W.H.; Tam, A.R.; et al. Manifestari gastrointestinale ale infectiei cu SARS-CoV-2 si incarcaturii virale in probele fecale dintr-o cohorta din Hong Kong: sistematica Revizuire si meta-analiza. Gastroenterologie 2020, 159, 8195. [CrossRef] 40. Wu, Y.; Guo, C.; Tang, L.; Hong, Z.; Zhou, J.; Dong, X.; Yin, H.; Xiao, Q.; Tang, Y.; Qu, X.; et al. Prezenta prelungita a SARS-CoV-2 35. 36. 38. ARN viral in probele de fecale. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 434435. [CrossRef] 41. De Cock, K.M.; Zielinski-Gutierrez, E.; Lucas, S.B. Invatand de la morti. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 18891891. [CrossRef] 42. Bolcato, M.; Russo, M.; Trentino, K.; Isbister, J.; Rodriguez, D.; Aprile, A. Managementul sangelui pacientului: Cea mai buna abordare a managementul riscului medicamentului transfuzional. Transfus. Apher. Sci. 2020, 59, 102779. [CrossRef] 43. Denis, M.M.; Tolley, N.D.; Bunting, M.; Schwertz, H.; Jiang, H.; Lindemann, S.; Yost, C.C.; Rubner, F.J.; Albertine, K.H.; Swoboda, K.J.; et al. Scaparea limitelor nucleare: splicing pre-ARNm dependent de semnal in trombocite anucleate. Cell 2005, 122, 379391. [CrossRef] [PubMed] 44. Cel mai bun, M.G.; Vancura, A.; Wurdinger, T. Trombocitul ARN ca un biomarker circulant pentru diagnosticarea cancerului. J. Tromb. Haemost. 2017, 15, 12951306. [CrossRef] 45. Rowley, J.W.; Schwertz, H.; Weyrich, A.S. ARNm plachetar: semnificatia din spatele mesajului. Curr. Opineaza. Hematol. 2012, 19, 46. 385391. [CrossRef] Schubert, S.; Weyrich, A.S.; Rowley, J.W. Un tur prin peisajul transcriptional al trombocitelor. Blood 2014, 124, 493502. [CrossRef] [PubMed] 47. Marino Gammazza, A.; Legare, S.; Lo Bosco, G.; Fucarino, A.; Angileri, F.; Conway de Macario, E.; Macario, A.J.; Cappello, F. Insotitorii moleculari umani impartasesc epitopi antigenici SARS-CoV-2 potential capabili sa provoace autoimunitate impotriva celule endoteliale: Rolul posibil al mimetismului molecular in COVID-19. Cell Stres Chaperones 2020, 25, 737741. [CrossRef] [PubMed] 48. Angileri, F.; Legare, S.; Marino Gammazza, A.; Conway de Macario, E.; JL Macario, A.; Cappello, F. Mimica moleculara mai explicati daunele mai multe organe in COVID-19. Autoimun. Rev. 2020, 19, 102591. [CrossRef] [PubMed] 49. Levi, M.; Sivapalaratnam, S. Coagularea intravasculara diseminata: o actualizare asupra patogenezei si diagnosticului. Expert Rev. Hematol. 2018, 11, 663672. [CrossRef] Diagnosticare 2021, 11, 955 17 din 17 50. Zamboni, P. COVID-19 ca boala vasculara: lectie invatata din imagistica si biomarkeri de sange. Diagnostice 2020, 10, 440. [CrossRef] 51. Arvin, A.M.; Fink, K.; Schmid, M.A.; Cathcart, A.; Spreaco, R.; Havenar-Daughton, C.; Lanzavecchia, A.; Corti, D.; Fecioara, H.W. O perspectiva asupra potentialei imbunatatiri dependente de anticorpi a SARS-CoV-2. Natura 2020, 584, 353363. [CrossRef] [PubMed] 52. Lee, W.S.; Wheatley, A.K.; Kent, S.J.; DeKosky, B.J. Imbunatatirea dependenta de anticorpi si vaccinurile si terapiile SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 2020, 5, 11851191. [CrossRef] [PubMed] 53. Marone, E.M.; Rinaldi, L.F. Cresterea trombozei venoase profunde la pacientii afectati de COVID-19: date preliminare si posibile explicatii. J. Vasc. Surg. Limfatul venos. dezordine. 2020, 8, 694695. [CrossRef] [PubMed] 54. Middeldorp, S.; Coppens, M.; van Haaps, T.F.; Foppen, M.; Vlaar, A.P.; Muller, M.C.A.; Bouman, C.C.S.; Beenen, L.F.M.; Kootte, R.S.; Heijmans, J.; et al. Incidenta tromboembolismului venos la pacientii internati cu COVID-19. J. Tromb. Haemost. 2020, 18, 19952002. [CrossRef] [PubMed] 55. Wright, F.L.; Vogler, T.O.; Moore, E.E.; Moore, H.B.; Wohlauer, M.V.; Urban, S.; Nydam, T.L.; Moore, P.K.; McIntyre, R.C. Corelatia intre oprirea fibrinolizei cu evenimentele tromboembolice in infectia severa cu COVID-19. J. Am. col. Surg. 2020, 231, 193203.e1. [CrossRef] [PubMed] Snell, J. Infectia cu SARS-CoV-2 si asocierea acesteia cu tromboza si accident vascular cerebral ischemic: o revizuire. A.m. J. Emerg. Med. 2021, 40, 188192. [CrossRef] [PubMed] 56. 57. Cipolloni, L.; Sessa, F.; Bertozzi, G.; Baldari, B.; Cantatore, S.; Testi, R.; DErrico, S.; Di Mizio, G.; Asmundo, A.; Casorina, S.; et al. Dovezi preliminare post-mortem COVID-19 de leziuni endoteliale si hiperexpresie a factorului VIII. Diagnosticare 2020, 10, 575. [CrossRef] [PubMed] Acta Neurochirurgica (2021) 163:23592362 https://doi.org/10.1007/s00701-021-04860-w CAZ - NEUROCHIRURGIE VASCULARA - ALTE Tromboza sinusurilor venoase cerebrale la 2saptamani dupaprima doza deARNm Vaccin SARS-CoV-2 ZaitunZakaria1,2,3 NurAsmaSapiai2,3,4 AbdulRahmanIzainiGhani1,2,3 Primit: 13 aprilie 2021 / Acceptat: 20 aprilie 2021 Autor(i), sub licenta exclusiva a Springer-Verlag GmbH Austria, parte a Springer Nature 2021 / Publicat online: 8 iunie 2021 Abstract Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), cunoscut si sub numele de boala coronavirus 2019 (COVID-19) este un virus foarte transmisibil si a devenit pandemic. O parte a prevenirii raspandirii bolilor de catre guvernul malaezian mentul este prin obtinerea vaccinului COVID-19. Folosind tehnologia ARNm, vaccinul Pfizer/BioNTech este unul dintre vaccinuri a fost aprobat de Autoritatea de Control al Drogurilor din Malaezia. Aici, raportam o complicatie imediata a VST cerebrala dupa prima doza de vaccin Pfizer/BioNTech. Cuvinte cheie Sindrom respirator acut coronavirus 2 Boala coronavirus 2019 Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Introducere Lumea si-a deschis ochii de respiratia acuta severa sindromul ator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) care a inceput in Decembrie 2019 in Wuhan, Hubei, China. Sanatatea Mondiala Organizatia (OMS) a schimbat in mod adecvat numele in coronavirus boala 2019 (COVID-19), iar de atunci, infectia are deveni o pandemie. In Malaezia, masuri extinse au au fost luate pentru a preveni raspandirea COVID-19; cu toate acestea, noi se confrunta cu o situatie precara din cauza slabirii cresterea economica [16]. Aparitia unui promitator vaccinul anti-COVID-19 ofera o platforma de speranta ca Acest articol face parte din colectia Topical on Vascular Neurochirurgie * Abdul Rahman Izaini Ghani yoppghani@gmail.com 1 Departament deNeurostiinte, Scoalademedica Stiinte, Universiti Sains Malaysia, Kubang Kerian, 16150KotaBharu, Kelantan, Malaezia 2 Spitalul Universiti Sains Malaysia, Universiti Sains Malaezia, Health Campus, Jalan Raja Perempuan Zainab 2, 16150KotaBharu, Kelantan, Malaezia 3 Clusterul creierului si comportamentului, Scoala destiinte medicale, Universiti Sains Malaysia, Health Campus, Kubang Kerian, 16150KotaBharu, Kelantan, Malaezia 4 Departamentul de Radiologie, Scoala de Stiinte Medicale, Universiti Sains Malaysia, 16150KotaBharu, Kelantan, Malaezia virusul se va diminua in curand [15]. Programul national de vaccinare gram a inceput pe 24 februarie 2021 de catre Controlul Drogurilor Autoritatea a aprobat trei vaccinuri: vaccinul COVID-19 AstraZeneca, CoronaVac suspensie injectabila (Sinovac), si concentrat Comirnaty pentru dispersie injectabila (Pfizer/ BioNTech). Dezvoltarea rapida a vaccinurilor vine cu un regres intrucat studiile privind efectele pe termen lung sunt inca nedovedite. Un emergent- complicatii tromboembolice au fost raportate la pacienti cu COVID-19 fatalizati, cu o rata de 21-32% [5, 9, 10]. Starea de hipercoagulabilitate la acesti pacienti provoaca nu numai tromboembolismul venos (TEV) [5, 7], ci si tromboza sinusului venos cerebral (VST) [2], care poate fi fatal [4]. Cu toate acestea, riscul de a dezvolta VST cerebral dupa primirea vaccinarii nu a fost niciodata raportata, in special in ceea ce priveste vaccinul ARNm COVID-19. Aici, raportam o complicatie imediata a VST cerebrala dupa prima doza de vaccin Pfizer/BioNTech. Raport de caz Cazul implica un barbat malay in varsta de 49 de ani, care lucreaza ca ofiter medical de sanatate cu antecedente din copilarie astm, alergie la fructe de mare si medicamente nesteroidiene, si boala coronariana a unui singur vas tratata prin per- angioplastie coronariana transluminala cutanata cu 3 ani inainte. A urmat timp de un an dubla terapie antiagreganta, urmata de 6luni de terapie cu medicamente antiplachetare unice; ulterior, Vol.:(0123456789) 1 3 2360 Acta Neurochirurgica (2021) 163:23592362 a devenit neconform. In afara de asta, el este un non- fumator, ii place sa alerge (~ 4km/zi) si are o stare sanatoasa indicele de masa corporala de 22. Pacientul a primit prima doza a vaccinului subcutanat ARNm COVID-19 (EP2163, Pfizer/BioNTech) la 1 martie 2021 si a raportat usoara simptome de durere la locul injectarii si mialgie care a durat 24 de ore. Saisprezece zile mai tarziu (17 martie), cel pacientul s-a plans de un nou debut de usoara pana la moderata dureri de cap si ameteli, care initial au fost gandite de la efortul de a munci. Simptomul a persistat, necesita- la o vizita la spital 5zile mai tarziu (21 martie). Sistemic iar examinarile neurologice au fost neremarcabile, in timp ce teste de laborator de rutina pentru hemoleucograma completa, coagulare profil, proteina C reactiva si functia hepatica si renala testele au fost normale. In special, trombocitele au fost 302 109/L, raportul international normalizat de 0,98 (0,861,14), pro- timp de trombina de 13s (12,615,7), trombina partiala activata timp de boplastina de 38s (3045,8) si D-dimer de 0,2 (referire valoare nce, < 0,5). O tomografie computerizata (CT) fara contrast a creierului a prezentat hiperatenuare asemanatoare cordonului in transversul stang si sinusul sigmoid sugestiv de cordon sau semn de cheag dens (Fig.1a,b). Pacientul a ales sa ignore radiologic gasirea si perseverenta cu simptomele. Pe 22 martie, el a primit a doua doza de vaccin (EP9605, Pfizer/ BioNTech). Din cauza nerezolvate si oarecum inrautatite simptome, pacientul a fost de acord cu venografia cerebrala CT 2zile mai tarziu. Constatarea a confirmat o umplere lunga de segmente defect si semn delta gol in interiorul sagitalului superior sinus (SSS), extinzandu-se in torcula Herophili, stanga sinusul transvers si sinusul sigmoid pana la proximal intern vena jugulara (Fig.1c,d). A fost imediat pornit Clexane subcutanat terapeutic (1mg/kg de doua ori pe zi) si terapie antiplacheta (clopidogrel 75mg). Autoim- testul mune si screeningul trombofiliei au revenit la normal. Simptomele s-au ameliorat treptat. Cerc CT repetat Venograma ebrala la 2saptamani dupa tratament arata reziduuri VST cerebrala (Fig.1e). Defecte de umplere in interiorul proximal Fig. 1 Constatare radiologica. a, b Vederea axiala a CT fara contrast scanarea creierului prezinta hiperatenuare in sinusul transvers stang si sinusul sigmoid care sugereaza semnul cordonului (sageata). c Vederea coronala a Venograma cerebrala CT arata un semn delta gol cu vedere d axiala ilustrand un defect de umplere centrala in jugulara interna stanga proximala vena. Venograma CT repetata la 2saptamani dupa tratament in e sagital si f vedere axiala prezinta tromboza venoasa dura reziduala. Exista prezenta de defect de umplere in partea proximala a sinusului sagital superior si put vena jugulara interna stanga opacificata 1 3 Acta Neurochirurgica (2021) 163:23592362 2361 sectiunea sinusului sagital superior, sinusul transvers stang, si sinusul sigmoid stang au fost prezente (Fig. 1f). opacifi- cationi au fost vizualizate la partea distala a superioarei sinusul sagital, torcula Herophili si jugulara interna stanga vena. Pe parcursul acestor tehnici imagistice, nu cerebrale a fost observat infarct sau edem. Dupa aceea, clexanul a fost a trecut la apixaban (5mg de doua ori pe zi). Declaratii Consimtamantul informat Consimtamantul a fost obtinut pentru toate procedurile, inclusiv depunerea la jurnal. Conflict de interese Autorii declara ca nu au niciun conflict de interes. Discutie Fiziopatologia trombotica si hipercoagulabila state nu este pe deplin elucidata. La pacientii cu COVID-19 infectie, evenimentul asociat frecvent este activarea tinerea celulelor inflamatorii cu inducerea neutrofilelor capcane extracelulare (NET), reglarea descendenta naturala a anti- coagularea in timpul microcirculatorii sistemice afectate functioneaza ca raspuns la endoteliita si la capilare alveolara. microtrombi lari din imunitatea locala indusa de COVID-19 notromboza [11]. Prezenta sulfatului de heparina receptorul de suprafata celulara a actionat ca un loc de asistare a infectiei virale [8], dand un posibil sindrom similar cu cel autoimun trombocitopenie indusa de heparina [6, 14]. Poate ca, istoricul alergic al pacientului, raspunsul imunologic la vaccinul ARNm, precum si dereglarea receptorul de suprafata poate fi declansat sau activat trom- formarea bosisului. Riscul de VST cerebral este de asemenea notabil la pacientii cu COVID-19, care prezinta frecvent cu neu- simptome si deficite rologice [1, 13]. Pilonul de baza al tratamentul este similar cu TEV. Riscul de tromboembolism si VST cerebral dupa ce a primit OxfordAstraZeneca vaccinul este larg cunoscut [12]. Recent, trombi venoase profunde bosis a fost raportat la o femeie de 66 de ani care urmeaza a doua doza de vaccin ARNm Pfizer/BioNTech [3]. Similar pacientului nostru, pacientul raportat nu a facut-o au un profil anormal de coagulare, trombocitopenie, sau D-dimer crescut. Cu toate acestea, prezentarea a fost dupa a doua doza in timp ce pacientul nostru era in ziua 16 (dupa prima doza). Exista cazuri recent publicate de trom- trombocitopenia botica si VST cerebrala care apar in 9 pacienti dupa ce au primit vaccinul pe baza de adenovirus (AstraZeneca) [6]. Simptomele tipice de cefalee si febra a inceput din zilele 3 pana in 16. Din acele cazuri, fatalitate a fost raportat la 5 pacienti. In Norvegia, au existat altele 5 cazuri de VST cerebrala au fost identificate dupa prima doza a unui vaccin similar. Constatarile de laborator si clinice simptomele au fost aproape aceleasi, iar 3 dintre pacienti au avut o rezultat fatal [14]. Desi un singur caz nu dovedeste o asociatie, raportul nostru despre un VST cerebral la un barbat fara factori de risc dupa primirea primei doze de Vaccinul pe baza de ARNm provoaca ingrijorare. Referinte 1. Abdalkader M, Shaikh SP, Siegler JE, Cervantes-Arslanian AM, Tiu C, Radu RA, Tiu VE, Jillella DV, Mansour OY, Vera V, Chamorro A, Blasco J, Lopez A, Farooqui M, Thau L, Smith A, Gutierrez SO, Nguyen TN, Jovin TG (2021) Sinus venos cerebral tromboza la pacientii cu COVID-19: un studiu si o revizuire multicentric a literaturii. J Stroke Cerebrovasc Dis 30(6):105733 2. Abouhashem S, Eldawoody H, Taha MM (2021) Venos cerebral tromboza sinusala la pacientii cu infectie cu COVID-19. Interdiscip Neurosurg 24:101091 3. Carli G, Nichele I, Ruggeri M, Barra S, Tosetto A (2021) Deep tromboza venoasa (TVP) care apare la scurt timp dupa a doua doza de Vaccin ARNm SARS-CoV-2. Intern Emerg Med 16(3):803804 4. Cavalcanti DD, Raz E, Shapiro M, Dehkharghani S, Yaghi S, Lil- lemoe K, Nossek E, Torres J, Jain R, Riina HA, Radmanesh A, Nelson PK (2020) Tromboza venoasa cerebrala asociata cu COVID-19. AJNR Am J Neuroradiol 41(8):13701376 5. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F (2020) Prevalenta venoasa tromboembolism la pacientii cu noul pneu sever coronavirus monia. J Thromb Haemost 18(6):14211424 6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (2021) Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840 7. Kollias A, Kyriakoulis KG, Dimakakos E, Poulakou G, Stergiou GS, Syrigos K (2020) Risc tromboembolic si anticoagulant terapie la pacientii cu COVID-19: dovezi emergente si apel pentru actiune. Br J Haematol 189(5):846847 8. Liu J, Thorp SC (2002) Sulfat de heparan de suprafata celulara si rolurile sale in asistarea infectiilor virale. Med Res Rev 22(1):125 9. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher N, Studt JD, Sacco C, Bertuzzi A, Sandri MT, Barco S (2020) Compozitie tromboembolica venoasa si arteriala aplicatii la pacientii cu COVID-19 internati intr-un spital academic in Milano, Italia. Tromb Res 191:914 10. Longchamp A, Longchamp J, Manzocchi-Besson S, Whiting L, Haller C, Jeanneret S, Godio M, Garcia Martinez JJ, Bonjour T, Caillat M, Maitre G, Thaler JM, Pantet R, Donner V, Dumoulin A, Emonet S, Greub G, Friolet R, Robert-Ebadi H, Righini M, Sanchez B, Delaloye J (2020) Tromboembolismul venos in critica pacienti bolnavi cu COVID-19: rezultatele unui studiu de screening pentru tromboza venoasa profunda. Res Pract Thromb Haemost 4(5):842847 11. Obi AT, Tignanelli CJ, Jacobs BN, Arya S, Park PK, Wakefield TW, Henke PK, Napolitano LM (2019) empiric sistemic anticoagularea este asociata cu scaderea trombo-ului venos. embolie la gripa A H1N1 acuta respiratorie in stare critica pacientii cu sindrom de distres. J Vasc Surg Tulburare limfatica venoasa 7(3):317324 12. stergaard SD, Schmidt M, Horvath-Puho E, Thomsen RW, Srensen HT (2021) Tromboembolismul si Oxford-Astra- Vaccinul Zeneca COVID-19: efect secundar sau coincidenta? Lancet 397(10283):14411443 13. Ostovan VR, Foroughi R, Rostami M, Almasi-Dooghaee M, Esmaili M, Bidaki AA, Behzadi Z, Farzadfard F, Marbooti H, 1 3 2362 Acta Neurochirurgica (2021) 163:23592362 Rahimi-Jaberi A, Poursadeghfard M, Fadakar N, Bayat M, Owj- fard M, Salehi MS, Zafarmand SS, Mardi F, Safari A, Shahjouei S, Mowla A, Azarpazhooh MR, Zand R, Hooshmandi E, Borhani- Haghighi A (2021) Tromboza sinusului venos cerebral asociat cu COVID-19: o serie de cazuri si o revizuire a literaturii. J Neurol. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10450-8 14. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund- Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skat- tr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA (2021) Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea chadox1 nCov-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 882 15. Strizova Z, Smetanova J, Bartunkova J, Milota T (2021) Principles si provocari in dezvoltarea vaccinului anti-COVID-19. Int Arh Allergy Immunol 182(4):339349 16. Umair S, Waqas U, Faheem M (2021) COVID-19 pandemic: strin- masuri delicate ale Malaeziei si implicatii pentru alte tari. Postgrad Med J 97(1144):130132 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 De la Departamentele de Medicina (A.B., D.M.A., T.E.W., J.W.S., Z.A.A.A.M., A.S., J.G.K., I.N.) si Patologie si Mo- Medicina leculara (A.B., T.E.W.), Michael G. DeGroote School of Medicine, McMas- ter University, Hamilton, ON, De- sectia de Medicina, Scoala Cumming de Medicina, Universitatea din Calgary, Cal- gary, AB (T.P., J.M.S.), Departamentul de Hematologie/Oncologie, Centrul Hos- pitalier de la Universitatea din Montreal, Mon- treal (N.B.), si Departamentul de He- matologie/Oncologie, Hopital Regional de Saint-Jerome, St. Ieronim, QC (M.-C.L.) toate in Canada. Adresati cererile de retiparire catre Dr. Nazy la Departamentul de Medicina, Scoala de medicina Michael G. DeGroote cine, Universitatea McMaster, HSC 3H53, 1280 Main St. W., Hamilton, ON, Canada L8S 4K1, sau la nazyi@ mcmaster . ca. Acest articol a fost publicat pe 9 iunie 2021, si ultima actualizare pe 19 august 2021, la NEJM.org. N Engl J Med 2021;385:720-8. DOI: 10.1056/NEJMoa2107051 Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Raport scurt Adjuvant cu imunoglobulina indusa de vaccin Trombocitopenie trombotica imuna Alex Bourguignon, M.D., Donald M. Arnold, M.D., Theodore E. Warkentin, M.D., James W. Smith, B.Sc., Tania Pannu, M.D., Jeffrey M. Shrum, M.D., Zainab A.A. Al Maqrashi, M.D., Anjali Shroff, M.D., Marie-Claude Lessard, M.D., Normand Blais, M.D., John G. Kelton, M.D. si Ishac Nazy, Ph.D. Rezumat Utilizarea doze mari de imunoglobuline intravenoase (IVIG) plus anticoagulare este recomandat pentru tratamentul trombozelor trombotice imune induse de vaccin. citopenia (VITT), un efect secundar rar al vaccinurilor cu vector adenoviral impotriva coronavi- boala rus 2019 (Covid-19). Descriem raspunsul la terapia cu IgIV in trei dintre primii pacienti la care VITT a fost identificat in Canada dupa primirea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Pacientii aveau varste cuprinse intre 63 si 72 de ani; una era femeie. La momentul prezentului raport, Canada restrictionase utilizarea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 la persoanele cu varsta de 55 de ani sau mai mult pe baza a rapoartelor ca VITT a avut loc in principal la persoane mai tinere. Doi dintre pa- pacientii din studiul nostru au prezentat tromboza arterelor membre; al treilea avea cerebral tromboza venoasa si arteriala. Modele variabile de activare trombocitara indusa de ser au fost observate ca raspuns la heparina si factorul plachetar 4 (PF4), indicand eterogenitatea manifestarilor VITT in ser. Dupa initierea lui IgIV, activarea plachetara redusa indusa de anticorpi in ser a fost observata in toate trei pacientii. (Finantat de Institutul Canadien de Cercetare in Sanatate.) Recent, vaccinarea cu vaccinuri cu vector adenoviral impotriva boala coronavirus 2019 (Covid-19) a fost implicata intr-un pro- tulburare trombotica care a fost denumita tromarire imuna indusa de vaccin trombocitopenie botica (VITT).1-5 Majoritatea pacientilor la care VITT a fost diagnosticata. nas au avut varste cuprinse intre 20 si 55 de ani si s-au prezentat cu tromboze neobisnuite, cum ar fi tromboza sinusurilor venoase cerebrale si splanhnic- tromboza venoasa.1-5 Patogenia presupune producerea de anticorpi IgG care recunosc factorul plachetar 4 (PF4) si care activeaza puternic trombocitele prin receptorii lor FcyIIa, ducand la o scadere a numarului de trombocite (trombocite consumul) si activarea coagularii.1,3 Tulburarea mimeaza puternic auto- trombocitopenia imunitara indusa de heparina (HIT)6-8 pe baza ambelor aspecte clinice si dovezi serologice, chiar daca pacientii cu VITT de obicei nu au primit heparina. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare (IVIG) inhiba competitiv inter- actiunea anticorpilor VITT cu receptorii trombocitari FcyIIa, reducand astfel trombocite activare - un rezultat care poate fi o consideratie importanta a tratamentului. De cand exista date minime pentru tratarea pacientilor cu VITT, utilizarea recomandata a IVIG se bazeaza in primul rand pe o analogie cu tratamentul HIT autoimuna, in care administrarea de IgIV creste rapid numarul de trombocite si reduce hiperco- agulabilitate.9-11 Raportul nostru documenteaza inhibarea actiunii trombocitelor induse de ser. 720 n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Raport scurt dupa tratament cu IgIV in trei pa- pacientii la care VITT a fost diagnosticat intre 31 martie si 13 aprilie 2021. Studiul nostru, de asemenea arata modul in care testul de eliberare a serotoninei cel mai frecvent test de laborator pentru activarea trombocitelor care se efectueaza pentru a detecta HIT in Nord Laboratoarele americane de referinta pot fi adaptat pentru detectarea anticorpilor VITT. C a se R ep sau t s Pacientul 1 Pacientul 1 a fost o femeie de 72 de ani, cu un istoric medical remarcabil care a raportat ca avea un debut de durere la membrul stang si claudicatie 7 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (Covi- shield, un vaccin AstraZeneca autorizat pentru pro- inductie de catre Institutul de ser din India). A ei simptomele au progresat si a fost internata spital la 8 zile de la debutul simptomelor. imagine- ing a prezentat un tromb aortic suprarenal, cu ocluzia femoului profund si superficial stang arterele rale, plus tromboze partiale ale celiacului si arterele peronee drepte. La acea vreme, un dis- ordin asemanator trombocitelor induse de heparina penie nu a fost suspectata, deci hepatica nefractionata rin a fost inceput; 3 zile mai tarziu, pacientul a fost supus embolectomie chirurgicala. Pana atunci, VITT era suspectat, iar argatroban a fost initiat. De cand nu a existat nicio imbunatatire a numarului de trombocite intr-o perioada de 5 zile, s-au adaugat doze mari de IgIV slujita. Numarul de trombocite al pacientului a crescut, iar ea a fost externata acasa in timp ce primea apixaban oral. Pacientul 2 Pacientul 2 era un barbat de 63 de ani fara cardio- factori de risc vascular sau un istoric de tromboza care a raportat ca are crampe la piciorul stang egrenare la 18 zile dupa vaccinare. Patru zile mai tarziu, s-a dezvoltat dispnee acuta. A doua zi, a lui piciorul stang a devenit dureros si rece. El a prezentat la departamentul de urgenta (24 de zile dupa vaccinare cinatie), moment in care tomografie computerizata angiografia a aratat tromboza arteriala acuta in piciorul stang, plus embolie pulmonara extinsa. A primit tinzaparina (hepatice cu greutate moleculara mica arin) si a suferit o embolectomie chirurgicala. Scazut- ultrasonografia er-membre a evidentiat neocluziv tromboza venoasa profunda poplitea dreapta. Suspiciune de VITT a determinat trecerea de la heparina la fondaparinux si administrarea de IgIV. Desi nu au aparut noi tromboze dupa IgIV tratament, tromboza reziduala distala a membrelor inferioare a dus la necroza ischemica a piciorului distal, iar la momentul acestui raport, pacientul il astepta amputare. Pacientul 3 Pacientul 3 era un barbat in varsta de 69 de ani, cu diabet zaharat dependent de lin, hipertensiune arteriala, apnee obstructiva in somn, profunzime recent diagnosticata cancer de tata (inca nu stadializat) si fara antecedente de tromboza; a avut un istoric de expunere la heparina sigur cu 9 luni mai devreme in timpul aorului transcateter inlocuirea valvei tic, care a fost urmata de administrarea de aspirina (81 mg) zilnic. Doisprezece zile dupa vaccinare, a raportat ca avea cap- durere si confuzie si a fost admis la spital cu slabiciune progresiva pe partea stanga. Diagnosticul de VITT a fost pus in ziua spitalului 3 cand slabiciune suplimentara din partea stanga a devenit evidenta adancitura; accident vascular cerebral mijlociu drept cu a fost identificata transformarea hemoragica. Anunt- trombozele ditionale au fost documentate in artera carotida interna dreapta, trans-cerebral drept versul si sinusurile sigmoide, jugulara interna dreapta vena, vena hepatica si vena distala a membrelor inferioare; pul- s-a constatat si embolia monarica. A fost tratat cu fondaparinux si IVIG. Nicio noutate din punct de vedere clinic tromboze evidente au fost observate ulterior, desi pacienta a continuat sa aiba hemiplegie. O recidiva a trombocitopeniei a dus la administrarea de IgIV suplimentare, care a fost urmata de redus de o ameliorare tranzitorie a trombocitelor count, impreuna cu trecerea la rivaroxaban datorata la o ingrijorare cu privire la reactivitatea incrucisata a anticorpilor VITT ty cu fondaparinux; totusi, aceasta reactie incrucisata tivitatea a fost exclusa de testele de laborator. subse- Ulterior, pacientul a suferit plasma terapeutica schimb cu utilizarea plasmei de detergent solvent ca lichid de inlocuire, care a fost administrat in 13 schimburi din ziua 47 pana in ziua 62 dupa vaccinare natiune. Pacientul a avut ulterior im- dovedirea numarului sau de trombocite, care a ajuns la a nivel normal de 158.000 pe milimetru cub pe ziua 62. Eu metodele Consimtamant informat scris pentru publicarea datele lor au fost obtinute de la toti cei trei pacienti sau factorii de decizie inlocuitori ai acestora. Serul a fost obtinut atat inainte cat si dupa administrare n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 721 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii administrarea IgIV pentru a identifica orice modificari ale trombocitelor reactivitate activatoare (studii ex vivo). Am folosit un imunotestul comercial pentru detectarea anticorpilor impotriva complecsilor PF4-polianion (LIFECODES PF4 Imunosorbent legat de enzime IgG/IgA/IgM ca spune [ELISA], Immucor), conform manu- instructiunile producatorului. Am efectuat de asemenea o se- testul de eliberare a rotoninei, in care pacientul serul a fost incubat cu trombocite donatoare con- continand serotonina 14C radioactiva si diverse nivelurile de heparina. Pe acest test, cand anticorpul care este prezent in ser se leaga si activeaza trombocitele donatoare, elibereaza sero-marcat radioactiv. tonina din granulele trombocite. Astfel, o mai mare procentul de eliberare de serotonina indica mai mare activarea trombocitelor.12 Cu toate acestea, am folosit si an test care a inclus o modificare in care in- in ser s-au adaugat doze crescatoare de PF4 mai degraba decat heparina.13 Am efectuat alte ca- spune cu niveluri ridicate de heparina nefractionata (100 U pe mililitru), blocarea receptorilor Fc anticorp monoclonal (IV.3) (5 g per mililitru), si IVIG (Gammagard Liquid, Shire Pharma) (10 mg pe mililitru). S-a definit reactivitatea slaba ca o eliberare de serotonina de 20% pana la 49,9% si puternic reactivitate ca o eliberare de peste 80%. R e zultatele Modificari plachetare dupa IgIV Figura 1 prezinta numarul in serie de trombocite pentru trei pacienti in legatura cu tratamentul cu anti- coagulant si IVIG. Date privind pacientii consideratii privind inaltimea, greutatea si doza pentru IgIV administrare (conform dozei din Ontario calculator14) sunt furnizate in legenda Figura 1. La pacientul 1, numarul de trombocite a crescut de la 39.000 pana la 77.000 pe milimetru cub in timpul tratament cu heparina intravenos, care a fost oprit inainte de operatie. Numarul de trombocite a facut-o nu se modifica postoperator in perioada de 5 zile ministrarea argatrobanului. Cu toate acestea, dupa administrarea de IgIV, numarul de trombocite a crescut de la 74.000 la 114.000 pe milimetru cub timp pe o perioada de 2 zile, moment in care pacientul era externat in timpul tratamentului cu apixaban oral. La un vizita de urmarire 9 zile mai tarziu, numarul de trombocite a avut normalizat la 166.000 pe milimetru cub. Al- desi trombocitopenia usoara a recidivat in timpul in urmatoarele 3 saptamani, nivelurile d-dimerului s-au normalizat. Figura 1 (pagina din fata). Date clinice si de laborator pentru cei trei pacienti din studiu cu VITT. Numarari in serie de trombocite si teste de coagulare pentru d-dimer iar nivelurile de fibrinogen sunt prezentate in raport cu clinica evenimente la cei trei pacienti. Momentul de sange sam- plerile obtinute inainte si dupa administrarea imunoglobulinei intravenoase (IVIG) corespund performanta imunosorbantului legat de enzime teste si teste de activare a trombocitelor. Panoul A prezinta constatarile la pacientul 1, un barbat de 72 de ani femeie la care trombotic imun indus de vaccin trombocitopenia (VITT) a fost complicata de membre tromboza arterei si tromboza partiala a arterei celiace. Calculul dozei de IgIV sa bazat pe ambele greutate si inaltime, in functie de greutatea de dozare denumirea (1 g per kilogram de greutate corporala) a Calculator de doza Ontario.14 Astfel, pentru o pacienta cantarind 59 kg cu o inaltime de 162 cm, doza ar fi 55 g, pe care pacientul le-a primit. In orice caz, prima doza a fost impartita in portii de 15 g si 40 g, deoarece pacientul a avut o reactie adversa (severa frisoane) dupa infuzia initiala de 15 g de IgIV; Acolo- 40 g s-au administrat a doua zi fara incidente. Panoul B prezinta constatarile la pacientul 2, un barbat de 63 de ani barbat cu VITT care s-a complicat cu artera membrelor tromboza, embolie pulmonara si vena profunda tromboza. In conformitate cu greutatea de dozare de pe Calculator de doza din Ontario, pentru un pacient de sex masculin care cantareste 158 kg cu o inaltime de 198 cm, doza de IgIV ar fi 120 g; doza reala a pacientului a fost de 165 g deoarece medicul ordonator a optat pentru utilizarea unei doze mai aproape de greutatea corporala reala a pacientului. Panoul C prezinta constatarile la pacientul 3, un barbat de 69 de ani barbat cu VITT care a fost complicat de accident vascular cerebral implicat- ing artera cerebrala mijlocie dreapta, venoasa cerebrala tromboza sinusala (transversa cerebrala dreapta si sinusurile moi) si tromboze in partea dreapta interna artera carotida, vena jugulara interna dreapta, vena hepatica (ramura principala si stanga) si vena distala a membrului inferior (una ramura a trifurcatiei stangi), impreuna cu un diagnostic de embolie pulmonara. Conform dozajului greutate pe calculatorul de doza din Ontario, pentru un barbat de sex masculin tient cu o greutate de 140 kg cu o inaltime de 185 cm, IVIG doza ar fi de 105 g; doza reala pe care pacientul o re- primit a fost de 100 g. A fost administrata o a treia doza de IgIV ziua 24 din cauza ingrijorarii cu privire la o pierdere partiala a efectul IVIG, cu posibila exacerbare a VITT, deoarece numarul de trombocite al pacientului a scazut de la 125.000 la 106.000 pe milimetru cub si nivelul d-dimerului in a crescut de la 14,8 la mai mult de 20 mg pe litru. Dupa a treia doza de IgIV, numarul de trombocite a crescut la 165.000 pe milimetru cub, iar nivelul d-dimerului a scazut la 13,1 mg pe litru. SC inseamna subcutanat si Heparina nefractionata UFH (care este prezentata in unitati pe kilogram pe ora la Pacientul 2; detalii referitoare la dozele de heparina nu au fost disponibile pentru Pacientul 1). 722 n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Un pacient 1 ) 3 m m r e p ( t n u o C t e l e t A l P 180.000 150.000 120.000 90.000 60.000 30.000 0 B Pacientul 2 600.000 500.000 400.000 300.000 200.000 100.000 0 ) 3 m m r e p ( t n u o C t e l e t A l P C Pacientul 3 ) 3 m m r e p ( t n u o C t e l e t A l P 180.000 150.000 120.000 90.000 60.000 30.000 0 Raport scurt D-dimer (mg/litru) Fibrinogen (mg/dl) IVIG (g) ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare 237 447 372 2.24 2,64 3,35 307 233 258 55 15 40 55 Inainte de IVIG Dupa IVIG 1-a 2-a al 3-lea Imagistica: stanga superficiala si artera femurala profunda tromboza; partial tromboza la celiac si peroneala dreapta arterelor Debutul de simptome; durere de picior stang, claudicatia Chirurgical trombectomie (bufe cu ser fiziologic) 77.000 74.000 114.000 1,50 0,40 0,20 339 315 324 166.000 145.000 135.000 123.000 39.000 UFH (infuzie IV) Argatroban Apixaban (oral) 0 7 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 41 55 65 Zile de la vaccinare D-dimer (mg/litru) Fibrinogen (mg/dl) IVIG (g) ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare >10,0 140 180 360 310 4.9 480 4.3 3.8 570 540 165 165 Inainte de IVIG Dupa IVIG 1 al 2-lea 640.000 Debutul de simptome, crampe la picioare Dispneea Ischemic membrului embo- lectomie trombocite transfuzii 36.000 77.000 26.000 (nadir) 124.000 Tinzaparin (28.000 U SC) 1816 17 13 11 13 15 14 12 27.000 UFH (perfuzie IV) Fondaparinux (10 mg SC pe zi) 0 7 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Zile de la vaccinare D-dimer (mg/litru) Fibrinogen (mg/dl) IVIG (g) ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare Debutul de simptome, durere de cap, confuzie >20 >20 >20 19.4 16.6 14.8 >20 >20 19.5 15.5 14.9 13.1 10.9 14.7 >20 >20 18.9 19.3 15.9 9.9 10.4 210 220 200 260 320 330 350 330 380 440 430 460 480 490 480 460 450 470 420 600 100 100 100 50 50 Inainte de IVIG 1 2-a 3-a Dupa IVIG 168.000 al 4-lea 144.000 125.000 124.000 106.000 112.000 0 7 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Fondaparinux (10 mg SC pe zi) (7,5 mg SC pe zi) Rivaroxaban (15 mg de doua ori pe zi) Zile de la vaccinare 60.000 56.000 Progresist accident vascular cerebral troponina crestere Pulmonar embolie 35.000 29.000 (nadir) n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 723 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii Tabel 1. Reactivitate ELISA inainte si dupa tratamentul cu IgIV.* Pacientul nr. Rezultate ELISA Inainte de IVIG Dupa Intai Doza de IVIG Dupa Second Doza de IVIG Dupa a treia Doza de IVIG Dupa al patrulea Doza de IVIG Pacientul 1 Pacientul 2 Pacientul 3 2,70 1,78 2,69 2,80 2.38 2,72 unitati OD 2,86 2.39 2,76 2,91 N / A 2,70 N / A N / A 2,80 * Rezultatele sunt afisate in unitati de densitate optica (OD) la testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pentru IgG, IgA si IgM anticorpi impotriva factorului plachetar 4 (PF4)-complecsi polianioni (valoare de referinta, 0,40 unitati DO) inainte si dupa administrarea de imunoglobuline intravenoase (IVIG) la cei trei pacienti din studiu. Nu exista o reducere consistenta a rezultatelor ELISA activitate a fost observata dupa tratamentul cu IVIG, ceea ce indica faptul ca IVIG nu a inhibat legarea anticorpilor VITT la PF4. The adaugarea unui nivel ridicat de heparina (100 U per mililitru) a inhibat reactivitatea cu peste 90% in toate cele 12 probe testate (nu este prezentat in tabel). NA indica neaplicabil. La pacientul 2, numarul trombocitelor a crescut initial de la 36.000 la 77.000 pe milimetru cub dupa administrarea de heparina intravenoasa. sub- ulterior, numarul de trombocite a scazut si heparina a fost trecut la fondaparinux. Dupa tratament cu IgIV, numarul de trombocite a crescut de la 27.000 la 124.000 pe milimetru cub pe parcursul unei perioade de 3 zile riod; La 7 zile de la initierea IgIV, numarul de trombocite a fost de 640.000 pe milimetru cub. La pacientul 3, nu a fost administrata initial heparina. Dupa ce a fost diagnosticat VITT, IVIG si fondaparinux au fost administrate, ceea ce s-a soldat cu o crestere in numarul de trombocite de la 35.000 la 125.000 per milimetru cub pe parcursul unei perioade de 3 zile, a urmat cu o scadere la 106.000 pe milimetru cub si o crestere a nivelului d-dimerului; dupa o treime doza de IgIV (asa cum se arata in al patrulea sange esantion), numarul de trombocite a crescut la 165.000 per milimetru cub, iar nivelul d-dimerului a scazut o data din nou. Niciunul dintre cei trei pacienti nu a avut evidente clinice denta trombozei noi sau progresive dupa Tratamentul cu IgIV. Teste de laborator Doi dintre cei trei pacienti (pacientii 2 si 3) au avut dovezi de coagulare intravasculara diseminata tie, inclusiv niveluri crescute de d-dimer (>10 si >20 mg per litru, respectiv [interval de referinta, <0,50]), niveluri normale scazute de fibrinogen (140 si 200 mg per decilitru, respectiv [interval de referinta, 160 pana la 420]), si o crestere internationala usor crescuta. raport normalizat normal (varf, 1,3 si 1,4, re- in mod specific [interval de referinta, <1,2]). Aceste rezultate a indeplinit criteriile pentru diseminarea intravasala evidenta coagularea culara.15 Dupa tratamentul cu IgIV, cei doi pacienti au avut o reducere a dimerului d serial niveluri si o crestere a nivelurilor de fibrinogen in serie, constatari care au fost in concordanta cu a scazut hipercoagulabilitate. Analize imunologice plachetare Toti cei trei pacienti au fost testati puternic pozitiv pentru anticorpi impotriva complecsilor PF4-polianion pe ELISA (Tabelul 1). Nicio reducere consistenta a ELISA reactivitate a fost observata dupa tratamentul cu IgIV, ceea ce a indicat ca IVIG nu a inhibat VITT se leaga anticorpul la PF4. Pacientul 2 a fost testat negativ tive pe un test imunoturbidimetric pe baza de latex (HemosIL HIT-Ab(PF4-H), Laboratoare de instrumentare tory), un test local de screening rapid pentru HIT anti- corpuri. Conform unui raport recent4, acest ecran- testul a aratat rezultate negative pentru VITT anticorpi. Ser obtinut inainte de administrarea IgIV (de referinta) la cei trei pacienti au prezentat trei di- diferite modele de reactie asupra eliberarii serotoninei test, testul standard de activare a trombocitelor pentru LOVIT. Pacientul 1 a fost testat slab pozitiv pentru HIT, cu ser care produce 19% eliberare de serotonina cu heparina la o concentratie de 0 U pe mililitru, 41% la 0,1 U pe mililitru, 23% la 0,3 U pe mililitru lilitru si 0% la 100 U pe mililitru (Fig. 2A). (La acest test, un rezultat pozitiv este o eliberare a >20% cu heparina la o concentratie de 0,1 U pe mililitru sau la o concentratie de 0,3 U per mililitru care este inhibat la 100 U pe mililitru.) Testarea serului de la pacientul 2 a aratat o atipie rezultat cal, cu eliberare de serotonina de 35% observata in absenta heparinei care a fost inhibata sa 724 n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Raport scurt mai putin de 5% cu adaugarea de heparina la a concentratie de 0,1 U pe mililitru si 0,3 U pe mililitru. Testarea serului de la pacientul 3 a prezentat si un rezultat atipic, cu serotonina eliberare de 78% cu heparina la o concentratie de 0 U pe mililitru si 72% la 0,1 U pe mililitru. litru. Pentru toti cei trei pacienti, secretia indusa de ser eliberarea de rotonina nu a fost observata dupa una sau doua doze de IgIV. La Pacientii 1 si 2, adaugarea de PF4 (10 g pe mililitru) la serul obtinut la momentul initial a prezentat eliberare puternica (>80%) de serotonina (Fig. 2B). Nu a fost observat niciun efect al PF4 in serul initial de la pacientul 3, care a prezentat o serotonina de 78%. eliberare in absenta PF4. In toate cele trei pa- pacienti, ser care a fost obtinut dupa tratamentul cu IgIV ment a aratat o reducere a reactivitatii in prezenta PF4; aceste reduceri au variat de la marcat (la pacientul 3) la minor (la pacientul 2). Pacientul 2, al carui ser a prezentat cea mai mica reducere tion in eliberarea serotoninei in prezenta PF4 dupa administrarea de IgIV, a avut cea mai mare in- cresterea numarului de trombocite (de la 27.000 la 640.000 pe milimetru cub pe o perioada de 7 zile). Discutie Utilizarea de doze mari de IgIV pentru a trata tromboza este neobisnuit, mai ales avand in vedere ca trombotic evenimentele au fost bine documentate dupa IVIG administrare la pacientii cu trombi imun- purpura bocitopenica, o tulburare hemoragica.16,17 Cu toate acestea, in cazul pacientilor cu autoim- mune HIT9-11 iar in cei trei pacienti din studiul nostru cu VITT, inhibarea trombocitelor induse de ser proprietatile de activare ale IVIG au fost asociate cu cresterea numarului de trombocite. Aceste descoperiri reflecta probabil inhibitia in vivo tiunea activarii trombocitelor induse de anticorpi si hipercoagulabilitate redusa, dupa cum arata an cresterea nivelului de fibrinogen si scaderea Nivelurile d-dimerului la Pacientii 2 si 3. Cresterea numarul de trombocite este deosebit de important atunci cand pa- pacientii au trombocitopenie severa si multi- tromboze neobisnuite care necesita tratament anticoagularea dozei, mai ales in contextul transformare hemoragica dupa infectii cerebrale farctie. Mai mult, anticorpii care au fost implicate in HIT activeaza si monocitele18 si neutrofile19 prin receptorii membranari Fcy. Deoarece pacientii cu VITT pot avea trombi severe bocitopenie care poate dura mai multe saptamani, administrarea precoce a IgIV poate fi un importanta terapie adjuvanta la anticoagulare pt conducerea VITT. In prezent, mai multe Ghidurile de tratament VITT recomanda in avans administrarea de doze mari de IgIV atunci cand VITT este puternic suspectat si tromboza este prezenta.20-22 Recomandarea de dozare este de 1 g pe kilogram greutate corporala 20-22 in doua zile consecutive (adica, un total de 2 g pe kilogram) poate fi ambiguu, intrucat greutatea corporala aplicabila poate varia de la Greutatea ideala pana la real sau un intermediar valoare numita greutate de dozare.14 Va sugeram utilizarea greutatii de dozare cel putin si prefer- in mod eficient greutatea corporala reala in realizarea acestora calcule,20,22 avand in vedere efectele dependente de doza de IVIG in scaderea trombocitelor induse de anticorpi activare.9,23 Studiul nostru arata, de asemenea, modul in care activarea trombocitelor test de testare utilizat in laboratorul de referinta din America de Nord ratorii testul de eliberare a serotoninei pot fi adaptat pentru a detecta anticorpii VITT prin includerea a reactie bine pentru PF4. Recent, Greinacher si colegii1 au descoperit ca suplimentarea cu PF4 (10 g per mililitru) a fost de ajutor in diagnosticare VITT cu utilizarea unei activari trombocite spalate test bazat pe detectarea vizuala a agresiunii plachetare gation. Am constatat ca modelele de reactivitate ale serul obtinut de la pacientii studiului nostru cu VITT au fost eterogene, deoarece doua probe a fost testat pozitiv (unul slab) pe cea conventionala testeaza pentru HIT, desi modelul de reactie in serul obtinut de la pacientul 3 a fost atipic. In Pacientii 1 si 2, care au avut slab si negativ rezultate, respectiv, la testul conventional pt anticorpi dependenti de heparina, adaugarea de PF4 a dus la o eliberare puternica de serotonina. Prin urmare, sugeram ca testarea pentru HIT si VITT anti- corpurile pot fi realizate cu usurinta prin testul standard de activare a trombocitelor la conditii obisnuite, cu adaugarea de PF4 (10 g pe mililitru) fara heparina. De asemenea, recomandam- testarea corecta la 0 U pe mililitru ca tampon control, deoarece eliberarea serotoninei indusa de ser in absenta heparinei este o caracteristica a autoim- mune HIT.6,7 Observatiile noastre sprijina rec- recomandare de a testa anticorpii VITT in se- rom inainte de administrarea IgIV pentru a evita fals rezultate negative la testul de eliberare a serotoninei.24 In contrast, reactivitatea ELISA nu a fost inhibata de Tratamentul cu IgIV, asa cum se arata in Tabelul 1 si ca re- portat la pacientii cu HIT.9,23 In studiul nostru, descriem trei dintre primele n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 725 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii Inainte de a primi IVIG Dupa ce a primit mai intai doza de IgIV Dupa ce a primit al doilea doza de IgIV Dupa ce a primit al treilea doza de IgIV Dupa ce a primit al patrulea doza de IgIV O eliberare de serotonina ca raspuns la heparina Pacientul 1 B Eliberarea serotoninei ca raspuns la PF4 Pacientul 1 100 100 100 100 Pacientul 2 Pacientul 2 100 100 Pacientul 3 Pacientul 3 ) % ( e s A e l e R n n o t o r e S i 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ) % ( e s A e l e R n n o t o r e S i 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0,1 0,3 100 0,3 0 10 25 50 50 50 Heparina (U/ml) PF4 (g/ml) heparina (U/ml) +IV.3 PF4 (g/ml) +IV.3 PF4 (g/ml) +IVIG 726 n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Raport scurt Figura 2 (pagina din fata). Rezultatele activarii trombocitelor Teste. Panoul A prezinta rezultatele unui test de trombocite conventional. test de activare pentru trombocitopenia indusa de heparina (un test de eliberare a serotoninei) la cei trei pacienti din studiu. Activarea trombocitelor a fost inhibata in serul obtinut de la cei trei pacienti dupa tratament cu IgIV. Tigaie- el B arata rezultatele unei activari plachetare modificate test pentru detectarea anticorpilor VITT reactivi impotriva placilor lasa factorul 4 (PF4) la cei trei pacienti. Niveluri variabile de inhibare a eliberarii serotoninei intensificate cu PF4 au fost observate in serul pacientilor obtinut dupa tratamentul cu IVIG. Inhibarea completa a fost observata cu adaugarea a anticorpului monoclonal care blocheaza receptorul FcyIIa (IV.3) sau adaugarea de IVIG la o concentratie de 10 mg pe mililitru. pacientii din Canada la care a fost diagnosticat VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Toate trei pacientii au primit doze de vaccin care au fost pro- condus de Institutul Serum din India, care la timpul acestui studiu a furnizat aproximativ doua treimi din dozele de ChAdOx1 nCoV-19 ad- slujita in Canada.25 Dupa cazurile initiale de VITT au fost raportate in Europa (incepand tarziu martie 2021), lansarea AstraZeneca vac- programul de cinema din Canada a fost limitat la per- fii care aveau 55 de ani sau mai mult. Acest restrictia a reprezentat varstele mai inaintate ale noastre trei pacienti (72, 63 si 69 de ani). De retineti, toti cei trei pacienti aveau una sau mai multe arteriale evenimente trombotice. In plus, doi pacienti au avut tromboza venoasa. Din cei 41 de pacienti cu VITT care fusese descris la momentul acestei re- port, tromboza arteriala fusese diagnosticata in doar 5.1-5 Totusi, pacientii care au fost descrise in alte studii au fost in mare parte mai tineri decat cele din raportul nostru. Banuim ca mai vechi persoanele cu VITT pot avea mai multe sanse de a prezenta cu evenimente trombotice arteriale. Nota editorului: Dupa trimiterea acestui manuscris, un in- grup dependent de autori a prezentat un rezumat al cazului al pacientului 2 raportat aici Asociatiei Medicale Canadei Jurnal, iar acel raport a fost publicat (CMAJ 2021 iunie 14;193:E906-910). Sprijinit printr-un grant (CIHR 452655, catre Dr. Nazy) de la Institutul Canadian de Cercetare in Sanatate. Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Multumim lui Jane C. Moore, B.Sc., pentru asistenta tehnica; Jo-Ann I. Sheppard, B.Sc., pentru pregatirea versiunilor anterioare ale cifre; Genevieve Huynh-Trudeau, M.D., Renaud Allen-Lefeb- vre, M.D., si intreaga echipa implicata in ingrijirea Pacientului 1; si Elizabeth A. MacKay, M.D., Leslie Skeith, M.D., Paul F. Petrasek, M.D., Melissa Jones, M.D., Annie Boisvert, M.D. si intregii echipe implicate in ingrijirea Pacientilor 2 si 3. Referinte 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Throm- trombocitopenie botica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092-101. 2. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, si colab. Tromboza si trombocito- penie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19- tie. N Engl J Med 2021; 384: 2124-30. 3. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:2202-11. 4. Muir K-L, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombocitop trombotic- nia dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med 2021; 384: 1964-5. 5. Sadoff J, Davis K, Douoguih M. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26. Vaccinarea COV2.S raspunsul din partea producator. N Engl J Med 2021; 384: 1965-6. 6. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. trombi autoimune induse de heparina bocitopenie. J Thromb Haemost 2017; 15: 2099-114. 7. Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kel- tona JG. o boala protrombotica spontana ordin asemanator tromului indus de heparina bocitopenie. Am J Med 2008; 121: 632-6. 8. Vayne C, Nguyen T-H, Rollin J, et al. Caracterizarea noului PF4- monoclonal anticorpi specifici ca instrumente utile pentru studii asupra hepatopatiei tipice si autoimune trombocitopenie indusa de rin. Tromb Haemost 2021; 121: 322-31. 9. Warkentin TE. Doze mari intravenoase imunoglobulina pentru tratament si prevenirea trombo-ului indus de heparina citopenie: o revizuire. Expert Rev Hematol 2019; 12: 685-98. 10. Park BD, Kumar M, Nagalla S, et al. Imunoglobulina intravenoasa ca adjuvant terapie in persistenta indusa de heparina trombocitopenie. Transfus Apher Sci 2018; 57: 561-5. 11. Hwang SR, Wang Y, Weil EL, Padma- nabhan A, Warkentin TE, Pruthi RK. Ce- asociat trombozei sinusului venos rebral ed cu heparina spontana indusa sindrom de trombocitopenie dupa total artroplastie de genunchi. Trombocitele 2020 octombrie 1 (Epub inainte de tiparire). 12. Sheridan D, Carter C, Kelton JG. Un di- test agnostic pentru tromismul indus de heparina bocitopenie. Sange 1986; 67: 27-30. 13. Nazi I, Arnold DM, Warkentin TE, Smith JW, Staibano P, Kelton JG. distinctie diferenta intre factorul anti-trombocite 4/ anticorpi heparina care pot si nu provoaca trombocitopi indus de heparina nia. J Thromb Haemost 2015; 13: 1900-7. 14. Coordonatorul regional de sange din Ontario- ing Network. Calculul greutatii corporale ideale tor cu dozare IgIV. 2021 (https://ivig . transfuzieontario . org/ doza/ ). 15. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Spre definitie, clinica si criterii de laborator si un sistem de notare pentru coagulare intravasculara diseminata. Tromb Haemost 2001; 86: 1327-30. 16. Woodruff RK, Grigg AP, Firkin FC, Smith IL. Evenimente trombotice fatale in timpul tratamentul trombocitelor autoimune penie cu imunoglobulina intravenoasa la pacientii in varsta. Lancet 1986; 2: 217-8. 17. Daniel GW, Menis M, Sridhar G, et al. Imunoglobuline si afectiuni trombotice evenimente in versuri inregistrate intr-un mare administrativ baza de date informativa in perioada 2008-2010. Transfuzie 2012; 52: 2113-21. 18. Arepally GM, Mayer IM. Anticorpi de la pacientii cu tromologie indusa de heparina bocitopenia stimuleaza celulele monocitare sa exprima factor tisular si secreta interleu- kin-8. Sange 2001; 98: 1252-4. 19. Gollomp K, Kim M, Johnston I, et al. Acumularea de neutrofile si eliberarea NET contribuie la tromboza in HIT. JCI In- vedere 2018; 3(18): e99445. n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 727 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Raport scurt 20. Pai M, Chan B, Stall NM, et al. vac- tromboza imunitara indusa de cine bocitopenie (VITT) dupa adenovirus vaccinare vector COVID-19. Stiinta rezumate ale Ontario COVID-19 Science Tabel Consultativ. 7 mai 2021 (https://doi . org/ 10 . 47326/ ocsat . 2021 . 02 . 17 . 2 . 0). 21. Indrumari de la expertul in hematologie gy Panel (EHP) despre vaccinul Covid-19 indus trombocitopenie imuna si trombo- sora (VITT). Ghid actualizat privind gestionarea ment, versiunea 1.7. 20 aprilie 2021 (https:// b - s - h . org . uk/ media/ 19590/ ghidare - versiune - 17 - on - mngmt - of - vitt - 20210420 . pdf). 22. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al. Diagnosticul si managementul vac- tromboza legata de cine dupa Astra- Vaccinarea Zeneca COVID-19: ghid declaratie de la GTH. Hamostaseologie 1 aprilie 2021 (Epub inainte de tiparire). 23. Warkentin TE, Climans TH, Morin P-A. Imunoglobulina intravenoasa la pre- evacueaza trombocitopenia indusa de heparina. N Engl J Med 2018; 378: 1845-8. 24. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, et al. Recomandari pentru clinica si diagnosticul de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare de la Subcomitetul ISTH SSC pentru impunerea trombocitelor munologie. J Thromb Haemost 2021; 19: 1585-8. 25. Health Canada. Vaccinarea Covid-19 in Canada. 2021 (https://sanatate - baza informativa . canada . ca/ covid - 19/ vaccinare - acoperire/ ). Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. specialitati si subiecte la nejm.org Paginile de specialitate de pe site-ul Jurnalului (NEJM.org) prezinta articole in cardiologie, endocrinologie, genetica, boli infectioase, nefrologie, pediatrie si multe alte specialitati medicale. 728 n engl j med 385;8 nejm.org 19 august 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Prima doza de ChAdOx1 si BNT162b2 COVID-19 vaccinuri si trombocitopenice, tromboembolice si evenimentele hemoragice din Scotia 2, E. Vasileiou2, S. V. Katikireddi 2, L. D. Ritchie6, J. Murray4, J. Pan7, D. T. Bradley C. R. Simpson1,2, T. Shi U. Agrawal5, S. A. Shah R. Wood2,4, A. Chuter10, J. Beggs10, H. R. Stagg2, M. Joy11, R. S. M. Tsang R. Hobbs11, R. A. Lyons12, F. Torabi C. Robertson4,7 si A. Sheikh 12, S. Bedston12, M. OLeary4, A. Akbari 2,10 8,9, S. J. Stock 11, S. de Lusignan 2, 11, 12, J. McMenamin4, 3, S. Kerr2, E. Moore4, C. McCowan5, Rapoartele privind trombocitopenia asociata vaccinului ChAdOx1 si evenimentele adverse vasculare au condus la restrictionarea unor tari utilizarea acestuia. Folosind o cohorta nationala prospectiva, am estimat asocierile dintre expunerea la prima doza de ChAdOx1 sau BNT162b2 vaccinare si evenimente adverse hematologice si vasculare utilizand un studiu de caz-control, comparat cu incidente si un studiu de confirmare. analiza seriilor de cazuri autocontrolate (SCCS). S-a gasit o asociere intre vaccinarea ChAdOx1 si idiopatica purpura trombocitopenica (ITP) (0-27 zile dupa vaccinare; raportul de rata ajustat (aRR) = 5,77, interval de incredere (IC) 95%, 2,4113,83), cu o incidenta estimata de 1,13 (0,621,63) cazuri la 100.000 de doze. O analiza SCCS a confirmat acest lucru a fost putin probabil din cauza partinirii (RR=1,98 (1,293,02)). A existat, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice arteriale (aRR = 1,22, 1,121,34) 027 zile dupa vaccinare, cu un SCCS RR de 0,97 (0,931,02). Pentru evenimentele hemoragice 0-27 zile dupa vaccinare, aRR a fost de 1,48 (1,121,96), cu un SCCS RR de 0,95 (0,821,11). O prima doza de ChAdOx1 a fost asociata cu riscuri mici crescute de ITP, cu dovezi sugestive ale unui risc crescut de evenimente tromboembolice arteriale si hemoragice. Atenuarea efectului constatata in analiza SCCS inseamna ca exista potentialul de supraestimare a rezultatelor raportate, care ar putea indica prezenta unei confuzii reziduale sau a unei confuzii prin indicatie. Autoritatile de sanatate publica ar trebui informeaza jurisdictiile lor despre aceste riscuri crescute relativ mici asociate cu ChAdOx1. Nu au fost observate asocieri pozitive intre BNT162b2 si evenimente trombocitopenice, tromboembolice si hemoragice. Boala cu coronavirus 2019 (COVID-19) imunizare- programul de tie in Regatul Unit (Marea Britanie) recomanda Vaccinarea COVID-19 pentru adultii cu varsta de 18 ani si peste. Un inde- organism dependent la nivelul intregii Marii Britanii, Comitetul mixt pentru vaccinare si Imunizarea (JCVI), a recomandat vaccinarea tuturor adultilor incepand cu cei cu cel mai mare risc de aparitie grava a COVID-19 vine in special, spitalizarile si decesele (Suplimentar Tabelul 1)1. Cele trei vaccinuri care se administreaza in prezent in Marea BritanieChadOx1 nCoV-19 (OxfordAstraZeneca, in continuare- ter ChAdOx1), ARNm BNT162b2 (PfizerBioNTech, in continuare BNT162b2) si ARNm-1273 (Moderna) - s-a demonstrat ca reduce infectiile cu COVID-19, spitalizarile si decesele25. Dat ca prima doza de ARNm-1273 a fost administrata in Scotia abia pe 7 Aprilie 2021, acest articol se va concentra pe ChAdOx1 si BNT162b2. Riscul de evenimente adverse dupa administrarea vaccinului are fost evaluat in studii clinice. Acestia au constatat ca ChAdOx1 si Vaccinurile BNT162b2 au fost in general bine tolerate6,7. Cel mai evenimentele adverse raportate frecvent au inclus reactii la locul injectarii, cum ar fi durere, roseata, sensibilitate si umflaturi si negrave reactii sistemice, cum ar fi mialgie, cefalee, greata si febra68. Raportarile de evenimente adverse grave au fost rare9. Cu toate acestea, con- au fost ridicate probleme cu privire la siguranta vaccinului ChAdOx1 si acest lucru a dus la suspendarea temporara a mai multor tari si apoi restrictionarea utilizarii ChAdOx1 la anumite grupe de varsta1013. Pana la 4 aprilie 2021, Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a avut a primit 169 de rapoarte de evenimente tromboembolice venoase centrale14,15, si s-a incheiat un raport de evaluare a semnalului EMA la 8 aprilie 2021 ca s-a remarcat un semnal de disproportionalitate pentru evenimente rare, cum ar fi ca coagulare intravasculara diseminata, sinus venos cerebral tromboza (CVST), precum si tromboembolice arteriale si hem- AVC orragic, care a justificat investigatii suplimentare16. Marea Britanie Medicamente si produse medicale si agentie de reglementare (MHRA) a primit, la 21 aprilie 2021, 209 rapoarte de trombocitopenie si cazuri tromboembolice, dupa 22 de milioane de prime doze si 6,8 milioane Lion a doua doza de vaccin ChAdOx117. Trei cazuri separate seriile au descris pacienti care au dezvoltat trombocitopenie si evenimente trombotice dupa vaccinarea ChAdOx1, care clinic imita calm trombocitopenia indusa de heparina1113. ChAdOx1 rezumatul caracteristicilor produsului a fost acum actualizat conform ingly. JCVI a recomandat ca persoanele de 18-39 de ani 1Scoala de Sanatate, Facultatea de Sanatate Wellington, Universitatea Victoria din Wellington, Wellington, Noua Zeelanda. 2 Institutul Usher, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie. 3MRC/CSO Unitatea de Stiinte Sociale si Sanatatii Publice, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Marea Britanie. 4Public Health Scotland, Glasgow, Scotia. 5 Scoala de Medicina, Universitatea St. Andrews, St. Andrews, Marea Britanie. 6Centrul de Asistenta Academica Primara, Universitatea din Aberdeen, Aberdeen, Marea Britanie. 7 Departamentul de Matematica si Statistica, Universitatea Strathclyde, Glasgow, Marea Britanie. 8 Queens University Belfast, Belfast, Marea Britanie. 9Agentia de Sanatate Publica, Belfast, Nord Irlanda. 10Health Data Research UK, BREATHE Hub, Edinburgh, Marea Britanie. 11 Departamentul de stiinte medicale de ingrijire primara Nuffield, Universitatea din Oxford, Oxford, REGATUL UNIT. 12Population Data Science, Universitatea Swansea, Swansea, Marea Britanie. e-mail: aziz.sheikh@ed.ac.uk 1290 MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine Articole https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4 care nu au o afectiune de baza ar trebui sa li se ofere o alternativa la ChAdOx1, daca este disponibila18,19. Au mai fost raportari de exacerbare post-vaccinare a idiopatiei cronice sau purpura trombocitopenica imuna in randul persoanelor care primesc Vaccinuri ARNm (inclusiv BNT162b2)2022. Avand in vedere preocuparile publice, profesionale si de reglementare in curs si corpul limitat de dovezi bazate pe populatie, exista o nevoie urgenta de dovezi privind siguranta tuturor vaccinurilor COVID-19 si, in special, orice asociere intre vaccinurile COVID-19 si ITP si tromboembolie venoasa (inclusiv CVST) si arte- evenimente tromboembolice si hemoragice riale. Pentru a investiga acest lucru, am folosit o cohorta nationala de supraveghere prospectiva a COVID-19 in Scotia, care consta din baze de date conectate care contineau persoane individuale date la nivel de pacient referitoare la starea de vaccinare, reversul virusologic reactie in lant a polimerazei de transcriptie (RT-PCR) COVID-19, teste de laborator si inregistrari clinice si de mortalitate care acopera 5,4 milioane oameni lei (~99% din populatia scotiana). Rezultate Intre 8 decembrie 2020 si 14 aprilie 2021, 2,53 milioane de oameni (57,5% din populatia adulta cu varsta 18 ani) au primit primele doze a vaccinurilor COVID-19 in Scotia. Dintre acestia, 1,71 milioane de oameni au fost vaccinati cu vaccinul ChAdOx1 si 0,82 milioane de oameni au fost vaccinati cu vaccinul BNT162b2 (Date extinse Fig. 1), cu mai putin de 10.000 de persoane care au primit vaccinul ARNm-1273. Evenimente trombocitopenice. Pentru evenimentele de trombocitopenie (exclusiv ing ITP), aRR in perioada 027 zile dupa vaccinare pt Vaccinarea ChAdOx1 a fost 1,42 (IC 95%, 0,862,37). A existat evi- influenta unui risc crescut de evenimente la 0-6 zile dupa vaccinare (aRR = 2,80, 95% CI, 1,395,67) (Tabelul 1). In populatia adulta, diferenta dintre evenimentele asteptate fata de cele observate pentru trombocitopi- nia a fost de 1,33 (95% CI, -0,342,97) la 100.000 de doze. SCCS analiza, folosita ca analiza post-hoc pentru a investiga confuzia prin indicatie, pentru ChAdOx1 si trombocitopenie (excluzand ITP) a gasit un RR de 1,07 (IC 95%, 0,801,42) (Tabelul suplimentar 3). Nu a fost gasit un risc crescut de evenimente trombocitopenie pentru vaccinul BNT162b2 (Tabelul 2) in timpul oricareia dintre post-vaccinare perioade de timp. Nu a fost gasita nicio asociere pentru BNT162b2 vaccin in analiza SCCS (Tabelul suplimentar 3). ITP. Pentru ITP, aRR in perioada 0-27 zile dupa vaccinare pentru ChAdOx1 a fost 5,77 (95% CI, 2,4113,83). Aceasta reprezinta o estimare incidenta asociata de 1,13 (0,621,63) cazuri la 100.000 de doze. Acest Riscul crescut a fost gasit pentru prima data la 7-13 zile dupa vaccinare (aRR = 4,60, IC 95%, 1,3715,42) si a fost cel mai pronuntat la 2127 zile (aRR = 14,07, IC 95%, 2,4680,31) (Tabelul 1). CI-urile largi reflecta numar mic de cazuri incidente de ITP pe parcursul perioadei de studiu. SCCS analiza post-hoc RR pentru vaccinarea ChAdOx1 si ITP (28 zile dupa vaccinare fata de 14 zile si 104 zile inainte de vaccinare) a fost de 1,98 (95% CI, 1,293,02) (Tabelele suplimentare 3 si 4). Diferenta in evenimentele asteptate fata de cele observate pentru ITP in timpul post-ChAdOx1 perioada de vaccinare pentru persoanele de 40-49 de ani a fost de 0,62 evenimente (95% CI, 0,011,36) la 100.000 de doze (Tabelul 3). La populatia adulta- diferenta dintre evenimentele asteptate fata de cele observate a fost 0,46 evenimente (IC 95%, -0,441,33) la 100.000 de doze. Pacientii care au avut ITP dupa vaccinarea ChAdOx1 comparativ cu cei care au fost nevaccinati in momentul evenimentului aveau tendinta de a fi mai in varsta (varsta medie, 69 de ani fata de 54 de ani, P = 0,01), sa fie mai mult probabil sa aiba cel putin o conditie clinica de risc (85% comparativ cu 40%, P = 0,001) si sa fi fost in spital la momentul evenimentului (52% fata de 28%, P = 0,05). Distributia pe sexe a fost aceeasi pentru ITP dupa vaccinarea ChAdOx1 comparativ cu cei care au fost nevaccinat. Pentru cei 22 de pacienti cu ITP post-vaccinare si pt pentru care numarul de trombocite a fost disponibil dupa vaccinare, toate cu exceptia a doua a avut un numar mai mic de 100.000 per l. In plus, 48% dintre pacientii cu MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine ITP post-ChadOx1 a avut prescriptii anterioare care ar putea induce ITP, comparativ cu 35% dintre cei care erau nevaccinati la momentul de evenimentul lor ITP. Cinci sau mai putini (10%) pacienti cu ITP au fost pre- terapii ITP prescrise de catre medicii generalisti din comunitate dupa vaccinarea cu ChAdOx1. Nu s-a gasit nicio asociere pozitiva intre vaccinul BNT162b2 cine si ITP (Tabelul 2): aRR la 0-27 zile dupa vaccinare a fost 0,54 (IC 95%, 0,103,02). De asemenea, nu a existat nicio dovada clara a asocierii a fost gasita pentru vaccinul BNT162b2 in analiza SCCS (Tabelul suplimentar 3). In total, trei decese au fost raportate dupa ITP. Aceste morti au aparut atat la indivizi vaccinati, cat si la cei nevaccinati, de toate varstele peste 70 de ani si din motive care nu sunt asociate cu ITP. Numarul de evenimente pe zi pentru ITP din septembrie 2019 este disponibile in Fig. 2 cu date extinse, care arata rate stabile pana in ianuarie 2021, cand vaccinul ChAdOx1 a fost introdus in Marea Britanie, redus de o crestere a numarului de evenimente pe zi. Datele de vaccinarea si tipul de vaccin pentru persoanele cu un eveniment ITP in perioada de studiu sunt disponibile in Extended Data Fig. 3. Evenimente tromboembolice venoase. Nu am gasit nicio asociere intre vaccinarea anterioara ChAdOx1 si tromboemul venos evenimente bolice (inclusiv CVST) la 0-27 zile dupa vaccinare (aRR = 1,03, 95% CI, 0,891,21) sau pentru vaccinarea BNT162b2 027 d dupa vaccinare (aRR = 0,50, 95% CI, 0,400,62). Nicio crestere in sansele de evenimente tromboembolice venoase a fost gasit in timpul oricare dintre perioadele de timp post-vaccinare analizate pentru ChAdOx1 (Tabelul 1) sau vaccinurile BNT162b2 (Tabelul 2). Analiza SCCS- sis pentru ChAdOx1 si evenimente tromboembolice venoase gasite an RR = 0,94 (95% CI, 0,871,02) (Tabelul suplimentar 3). fara asociat a fost gasita in analiza SCCS pentru vaccinul BNT162b2 (Tabelul suplimentar 3) Diferenta dintre cazurile observate fata de cele asteptate pentru grupele de varsta mai tinere dupa vaccinarea ChAdOx1 a fost de 10,41 (95% CI, 4,6416,65) la 100.000 de doze pentru persoanele de 1639 de ani si 9,60 (IC 95%, 5,57-13,69) la 100.000 de doze pentru 40-59 de ani indivizi (Tabelul 4). In populatia adulta inclusa in studiu, diferenta dintre evenimentele asteptate fata de cele observate a fost de 4,46 evenimente (95% CI, -0,599,43) la 100.000 de doze. O analiza de subgrup a trombozei venoase profunde (TVP) si pul- embolia monarica (EP) nu a gasit nicio asociere clara cu ChAdOx1 vaccinare (027 zile dupa vaccinare: TVP: aRR = 1,21, 95% CI, 0,951,54; PE: aRR = 0,78, 95% CI, 0,630,96) sau BNT162b2 vaccinare (027 zile dupa vaccinare: TVP: aRR = 0,79, 95% CI, 0,561,11; PE: aRR = 0,35, 95% CI, 0,260,48). CVST. Cand ne-am concentrat pe evenimentele CVST, au fost 19 incidente in total inregistrate in randul tuturor persoanelor (vaccinate si nevaccinate). Printre cei vaccinati inainte de evenimentul incident, au fost insuficiente evenimente pentru a alimenta in mod adecvat o analiza (n = 6). Incitia post-vaccinare evenimente dent au fost inregistrate pentru ambele vaccinuri. Doi dintre acei indivizi cu un eveniment CVST post-vaccinare a murit. Rezultatele numarului de trombocite au fost disponibil pentru 17 din 19 persoane identificate ca avand CVST. Acolo nu a existat nicio dovada a numarului de trombocite <150.000 per l la niciun moment la oricare dintre cele 17 persoane cu un eveniment CVST post-vaccinare. Evenimente tromboembolice arteriale. La 0-27 zile dupa vaccinare, risc crescut intre vaccinarea ChAdOx1 si trom- au fost gasite evenimente boembolice (aRR = 1,22, 95% CI, 1,121,34) (Tabelul 1). Acest lucru a fost observat pentru prima data la 7-13 zile dupa vaccinare (aRR = 1,25, 95% CI, 1,081,44) si, de asemenea, la 1420 zile dupa vaccinare (aRR = 1,26, IC 95%, 1,091,46). Pentru toate varstele combinate, au fost mai putine evenimente observate in perioada post-vaccinare (3.288) comparativ la 3.328 asteptate (Tabelul 4). Analiza SCCS RR pentru ChAdOx1 iar evenimentele tromboembolice arteriale au fost de 0,97 (IC 95%, 0,931,02) (Tabelul suplimentar 3). 1291 Medicina Naturii Articole Tabelul 1 | Evenimente trombocitopenice, venoase si arteriale tromboembolice si hemoragice raportate pentru vaccinul ChAdOx1 Perioada de timp dupa vaccinare Trombocitopenie (excluzand ITP) Numar de persoanea Numar de evenimenteb RR neajustat (95% CI) Numarul de grupuri de risc RR ajustat (IC 95%) RR complet ajustat (95% CI) c Nevaccinat 2.343 207 (8,8%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) Evenimente tromboembolice venoase (inclusiv CVST) Nevaccinat 26.843 2.449 (9,1%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) Nevaccinat 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 027 d ITP 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 027 d 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 027 d 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 027 d 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 027 d Evenimente hemoragice Nevaccinat 101 127 95 91 407 414 702 35 51 39 17 48 142 952 1.074 1.131 953 3.616 4.110 67.599 3.211 3.333 3.352 3.261 13.925 13.157 8.972 337 350 324 314 1.316 1.325 18 (17,8%) 8 (6,3%) 10 (10,5%) 10 (11,0%) 48 (11,8%) 46 (11,1%) 58 (8,3%) 5 (14,3%) 7 (13,7%) 7 (17,9%) 5(29,4%) 1,60 (1,212,12) 1,10 (0,771,57) 1,48 (1,121,96) Evenimente tromboembolice arteriale Nevaccinat 5.937 (8,8%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) aNumarul de indivizi din grupul de expunere la vaccin. bNumarul de evenimente este numarul de persoane cu o consultare incidenta in perioada post-vaccinare. Procentul este numarul de evenimente impartit la n si ar trebui sa fie egal cu 8,34% daca nu exista o asociere intre vaccinare si evenimentul reprezentand raportul de 10:1 dintre martori si cazuri. cAjustat pentru numarul de grup de risc clinic, statutul socioeconomic si numarul de teste RTPCR pe care o persoana le-a avut inainte de 8 decembrie 2020. n5 denota valoarea minima admisa raportata. Cazurile observate comparativ cu cele asteptate pentru grupele de varsta mai mici au fost 5,87 (95% CI, 1,8310,36) la 100.000 de doze pentru 1639 de ani indivizi si 31,35 (IC 95%, 24,6938,08) la 100.000 de doze pentru Persoane de 40-59 de ani (Tabelul 4). Nu a existat un risc crescut de evenimente tromboembolice arteriale asociat cu vaccinarea BNT162b2 la 0-27 zile dupa vaccinare 1292 (aRR = 0,92, 95% CI, 0,811,04) sau in timpul oricarei perioade post-vaccinare perioadele de timp analizate (Tabelul 2 si Tabelul suplimentar 3). Evenimente hemoragice. La 0-27 zile dupa vaccinare, risc crescut intre vaccinarea ChAdOx1 si evenimentele hemoragice a fost gasit (aRR = 1,48, 95% CI, 1,121,96) (Tabelul 1). Acest lucru a fost vazut pentru prima data la MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii Tabelul 2 | Evenimente trombocitopenice, venoase si arteriale si hemoragice raportate pentru vaccinul BNT162b2 Numar de persoanea Numar de evenimenteb RR neajustat (95% CI) Numarul de grupuri de risc RR ajustat (IC 95%) RR complet ajustat (95% CI) c Perioada de timp dupa vaccinare Trombocitopenie (excluzand ITP) Nevaccinat 2.343 Evenimente tromboembolice venoase (inclusiv CVST) Nevaccinat 26.843 2.449 (9,1%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) Nevaccinat 0-6 d 713 d 1420 d 2127 d 28+ d 0,88 (0,721,08) 0,73 (0,600,90) 0,58 (0,470,73) 0,53 (0,420,66) 0,48 (0,390,61) 1,69 (0,923,09) 1,40 (0,762,58) 1,08 (0,562,09) 0,93 (0,471,81) 1,00 (1,001,00) 1,10 (0,592,06) 0,76 (0,391,50) 1,62 (0,912,88) 1,40 (0,792,50) 1,27 (0,712,27) 0,79 (0,391,57) 0,70 (0,351,41) 0,60 (0,301,22) 1,44 (1,042,00) 1,26 (0,901,76) 1,07 (0,761,51) 1,25 (0,891,77) 1,08 (0,771,53) 0,92 (0,641,30) Evenimente tromboembolice arteriale Nevaccinat 26.843 2.449 (9,1%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) Evenimente hemoragice Nevaccinat 8.972 785 (8,7%) 1,00 (1,001,00) 1,00 (1,001,00) Inf, infinit. aNumarul de indivizi din grupul de expunere la vaccin. bNumarul de evenimente este numarul de persoane cu o consultare incidenta in perioada post-vaccinare. Procentul este numarul de evenimente impartite la n si ar trebui sa fie egal cu 9,1% daca nu exista o asociere intre vaccinare si eveniment reprezentand raportul de 10:1 dintre martori si cazuri. cAjustat pentru numarul de grupe de risc clinic, statutul socioeconomic si numarul de teste RT-PCR pe care le-a avut un individ inainte de 8 decembrie 2020. n5 denota valoarea minima admisa raportata. 713 zile dupa vaccinare (aRR = 1,87, 95% CI, 1,232,84) si tot la 1420 zile dupa vaccinare (aRR = 1,67, 95% CI, 1,072,62). Pentru toate varstele combinate, au fost observate mai putine evenimente in timpul perioada post-vaccinare (301 evenimente) fata de 349 asteptate evenimente (Tabelul 4). Analiza SCCS (folosita pentru a investiga elementele de confuzie ing prin indicatie) nu a gasit nicio dovada clara de asocieri intre ChAdOx1 (RR = 0,95, 95% CI, 0,821,11) si evenimente hemoragice (Tabelul suplimentar 3). Cazurile observate comparativ cu cele asteptate pentru grupele de varsta mai mici au fost 2,22 (95% CI, -0,825,81) la 100.000 de doze pentru 1639 de ani indivizi si 2,18 (95% CI, -0,114,60) la 100.000 de doze pentru Persoane de 40-59 de ani (Tabelul 4). MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine 1293 Medicina Naturii Articole Tabelul 3 | Trombocitopenie observata fata de asteptata si evenimente ITP dupa vaccinarea COVID-19 Trombocitopenie (excluzand ITP) ITP Observat evenimentele Numar asteptat a evenimentelorb Observat asteptat (95% CI) c Observat evenimentele Numar asteptat a evenimentelorb Observat asteptat (95% CI) c Varsta grup Studiul numerelor indivizii vaccinat ChAdOx1 1639 4059 6079 80+ BNT162b2 1639 4059 6079 80+ 181.635 740.800 606.854 178.673 144.393 230.802 409.429 36.428 5d 22 49 32 7 6 27 5d 5d 14.3 40,6 26.6 3.8 13.0 34.2 5d 1,17 (1,835,13) 7,71 (2,7118,63) 8,41 (10,0827,10) 5,40 (12,8923,00) 5 5d 6 14 5d 3,23 (1,859,30) 7,00 (13,590,07) 5d 7,24 (21,637,54) 5d 3,38 (8,021,53) 0 5d 1.4 7.1 11.3 5d 5d 5d 2.7 2,62 (0,386,62) 4,58 (0,1010,05) 6,85 (2,2315,96) 6,26 (16,763,25) 1,20 (1,134,47) (0,33(2,662,23) 2,05 (8,243,81) 2,70 (4,960,90) aEvenimentele observate au fost cazuri incidente dupa vaccinare luate in calcul pe durata observata a perioadei post-vaccinare. bEvenimentele asteptate sunt numarul de evenimente pe zi in perioada prevaccinarii perioada impartita la populatie si inmultita cu zilele de risc din perioada post-vaccinare pentru toti vaccinati si apoi insumate. c Diferenta dintre asteptate (numarul de evenimente pe zi in perioada prevaccinare impartita la populatie si inmultita cu zilele cu risc in perioada postvaccinare pentru toate vaccinarile si apoi insumate) si evenimentele observate in timpul postvaccinarii perioada, cu CI obtinute dintr-un bootstrap parametric, sa bazat pe distributia Poisson folosind 10.000 de esantioane. Au existat oportunitati limitate de potrivire in aceasta analiza si, prin urmare, constatarile trebuie interpretate cu prudenta. dn 5 denota valoarea minima admisa raportata. Nu a existat un risc crescut de evenimente hemoragice asociate cu vaccinare BNT162b2 la 0-27 zile dupa vaccinare (aRR = 0,92, 95% CI, 0,641,30) sau in oricare dintre perioadele post-vaccinare perioadele analizate (Tabelul 2). De asemenea, nu a existat nicio dovada clara a asocierii a gasit pentru vaccinul BNT162b2 (Tabelul suplimentar 3). Rezultate multiple si predictori. Se suprapune in rezultatele noastre cu indivizii care se prezinta cu evenimente multiple de interes a fost rara. Printre cei vaccinati cu ChAdOx1, au existat sase frecvente de ITP cu hemoragie, tromboembolie venoasa sau trom- evenimente de bocitopenie, cea mai frecventa combinatie fiind ITP si trombocitopenie. Am descoperit un risc crescut de ITP si arteriala post-vaccinare evenimente tromboembolice si hemoragice combinate asociate odata cu cresterea varstei (in special peste 60 de ani), sexul masculin, avand anumite comorbiditati (cum ar fi insuficienta cardiaca, boala coronariana, boala vasculara generala, boala mintala severa, drepanocita, anterior accident vascular cerebral, diabet de tip 1 si 2 si boala cronica de rinichi (stadiul 5)), tensiune arteriala foarte mare si fumat (Tabelul suplimentar 5). Analize de sensibilitate. Limitarea datei de incheiere a analizei la 21 Februarie 2021 pentru ITP si evenimente hemoragice au dus la mai putine Evenimente asociate cu ChAdOx1 si RR similare cu CI mai largi (ITP: aRR = 8,80, 95% CI, 0,70108,00; eveniment tromboembolic arterial: aRR = 1,11, IC 95%, 0,961,28; eveniment hemoragic: aRR = 1,16, 95% CI, 0,711,90). Se limiteaza la cei care nu au fost niciodata testati pozitiv anterior pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a dezvaluit RR similare (ITP: 6,06, 95% CI, 2,2816,12; tromboembolice arteriala: 1,28, IC 95%, 1,161,41; hemoragic eveniment: 1,57; 95% CI, 1,172,10). Ajustare suplimentara pentru anumite conditiile de sanatate nu au modificat substantial asociatia estimata pentru ChAdOx1 si ITP (Tabelul suplimentar 2). Discutie Aceasta analiza nationala scotiana bazata pe populatie intre 2,53 milioane oameni leu care au primit primele doze de vaccin SARS-CoV-2 cines dezvaluie o potentiala asociere intre primirea unei prime doze Vaccinarea ChAdOx1 si aparitia ITP, cu o incidenta de 1,13 cazuri la 100.000 de vaccinari. Pentru vaccinarea ChAdOx1, acolo a fost o dovada sugestiva a asocierii cu tromboemie arteriala evenimente bolice si hemoragice. Pentru aceste rezultate, o atenuare de efect a fost gasit in analiza SCCS, ceea ce ar putea indica prezenta confuziei reziduale sau a confuziei prin indicatie. Pentru orice eveniment tromboembolic venos, au fost observate mai multe decat evenimente asteptate pentru grupurile de varsta mai tinere (16-59 de ani) asociatii a fost tratat cu ChAdOx1, dar acest lucru nu a fost observat in incidentul nostru principal analiza caz-control. Din cauza capacitatii noastre limitate de a se potrivi in analiza observata versus cea asteptata, aceasta constatare ar trebui tratata cu prudenta considerabila. Au fost 19 incidente CVST observate in populatia de studiu: 6 dintre acestea au aparut dupa vaccinare, aceste evenimente fiind vazute atat dupa ChAdOx1 cat si dupa BNT162b2 vaccinuri. Doua persoane cu evenimente CVST post-vaccinare au murit. Pentru CVST (si alte afectiuni rare), au existat un numar insuficient de sa traga concluzii de incredere, altele decat daca exista vreo legatura este probabil sa reprezinte un rezultat extrem de rar. Pentru Vaccinul BNT162b2, analiza noastra nu a gasit nicio dovada de crestere evenimente adverse pentru trombocitopene, tromboembolice venoase sau rezultate hemoragice de interes. Din cate stim, acesta este unul dintre primele con- studii temporanee care identifica toti indivizii vaccinati din interior o populatie nationala si evaluand vaccinul COVID-19 trombocitopenica, tromboembolica venoasa sau arteriala si hemoragica evenimente adverse ragice. Un studiu publicat pe oameni cu varsta cuprinsa intre 18 si 65 de ani ani care au primit vaccinul ChAdOx1 in Danemarca si Norvegia au observat rate crescute de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasa cerebrala (raportul de morbiditate standardizat de 1,97 si IC 95%, 1,502,54) si hemoragie intracerebrala (standard- raportul de morbiditate izat de 2,33 si IC 95%, 1,014,59)23. In acel studiu, Pottegard si colab. a gasit un raport standardizat de morbiditate pentru orice trom- bocitopenie/tulburari de coagulare de 1,52 (0,972,25) si pentru orice sangerare de 1,23 (0,971,55). Studiul nostru are mai multe puncte forte, inclusiv capacitatea noastra de a face rapid acceseaza si analizeaza date privind starea vaccinala si medicala si deces inregistrari din bazele de date nationale legate2426. Acest studiu este, prin urmare, mai putin susceptibile de a reaminti sau a prejudecati de clasificare gresita decat studiile despre esantioane ale populatiei. O populatie mare a ajutat puterea de studiu sa faciliteaza analiza evenimentelor rare, cum ar fi ITP. Credem ca al nostru descoperirile au posibilitatea generalizarii in tarile care utilizeaza aceste vaccinuri ca parte a programelor nationale de vaccinare care au prioritizat vaccinurile cinarea populatiilor cu risc ridicat. Studiul nostru are mai multe limitari. Asa cum putini indivizi au avut a primit doua doze de vaccin in momentul analizei, aceasta (a doua doza) 1294 MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii Tabelul 4 | Evenimente tromboembolice si hemoragice venoase si arteriale observate fata de asteptate dupa vaccinarea COVID-19 Varsta grup Numar studiu indivizii vaccinat ChAdOx1 Evenimente tromboembolice venoase (inclusiv CVST) Evenimente tromboembolice arteriale Evenimente hemoragice Observat evenimentele Asteptat Un numar de evenimenteb observat- asteptat (95% CI) Observat evenimentele Asteptat Un numar de evenimenteb observat- asteptat (95% CI) Observat evenimentele Asteptat Un numar de evenimenteb observat- asteptat (95% CI) 1639 181.635 30 11.1 4.3 10,67 (3,3318,81) 9 80+ 178.673 246 275,3 1.157 1.519,0 103 151,9 4059 740.800 178 106,9 283,8 6079 606.854 439 423,4 1.600 1.521,0 BNT162b2 1639 144.393 24 4059 230.802 80 22.9 97,3 5 8.9 217 258,0 6079 409.429 259 357,2 1.156 1.283,4 80+ 36.428 58 66,0 225 364,0 15 516 18.90 (8.4230.25) 71.11 (41,66100,51) 15.60 (44,5374,57) 29,28 (83,5625,40) 1.09 (9,3412,21) 17,29 (38,854,78) 98,22 (144,8251,85) 8.00 (26,3811,01) 232,23 (182,63282,63) 78,96 (32,80188,70) 362,03 (488,57239,94) 3,90 (8,951,79) 41,00 (76,374,39) 127,38 (222,7235,17) 138,96 (177,1999,42) 58 131 10 37 88 29 5.0 41.9 149,9 10.2 38.1 126,4 36.4 4.04 (1,5710,47) 16.13 (0,8534,07) 18,85 (52,5014,35) 48,95 (87,6410,46) 0,24 (6,867,11) 1.11 (15.3213.30) 38,41 (65,8511,24) 7,43 (20,356,31) aEvenimentele observate au fost cazuri incidente dupa vaccinare luate in calcul pe durata observata a perioadei post-vaccinare. bEvenimentele asteptate sunt numarul de evenimente pe zi in perioada prevaccinarii perioada impartita la populatie si inmultita cu zilele de risc din perioada post-vaccinare pentru toti vaccinati si apoi insumate. c Diferenta dintre asteptate (numarul de evenimente pe zi in perioada prevaccinare impartita la populatie si inmultita cu zilele cu risc in perioada postvaccinare pentru toate vaccinarile si apoi insumate) si evenimentele observate in timpul postvaccinarii perioada, cu CI obtinute dintr-un bootstrap parametric, sa bazat pe distributia Poisson folosind 10.000 de esantioane. Au existat oportunitati limitate de potrivire in aceasta analiza si, prin urmare, constatarile trebuie interpretate cu prudenta. subgrupul nu a fost investigat separat. O analiza suplimentara asupra a doua doza va fi efectuata in timp util. In plus, al nostru Studiul a inclus putini tineri vaccinati (<40 ani), in special pentru vaccinul ChAdOx1, deoarece programul de vaccinare are a fost vizata in principal de varsta si de comorbiditatile subiacente pana acum. Desi inregistrarile electronice de medicina generala ale spitalizarii- tie si decese au fost accesibile, si legate de spitalizare si inregistrarile de mortalitate, decalaje in datele finale codificate de externare a spitalului si s-ar putea ca modificari postmortem ale certificarii decesului sa fi dus la depasirea cauzelor initiale inregistrate de spitalizari si decese in anumite imprejurari. Cu toate acestea, analiza noastra de sensibilitate se limiteaza la o data mai devreme de urmarire este mai putin supusa unor astfel de partiniri potentiale si am gasit rezultate similare. In plus, ITP este un diagnostic de excludere sion. Avand in vedere ca am bazat aceasta analiza pe date inregistrate de clinician, a trebuit sa presupunem ca clinicienii au investigat in mod corespunzator pacientilor pentru trombocitopenia lor inainte de inregistrarea acestui diagnostic sora. Discutiile cu hematologii scotieni au indicat ca asa a fost o presupunere rezonabila, intrucat diagnosticul de ITP se face numai de specialisti intr-un context scotian. Cu toate acestea, poate exista incertitudine despre diagnosticul de ITP, iar experienta publicata indica faptul ca diagnosticul de ITP este adesea schimbat atunci cand pacientii sunt urmariti de catre hematologi calificati27,28. Exista, de asemenea, posibilitatea ca unii dintre aceste cazuri de ITP ar fi putut reprezenta reactivarea bolii care a fost in remisie de mai bine de 1 an. Am facut, totusi, efectuati o analiza post-hoc a tuturor evenimentelor ITP post-vaccinare pentru cei cu numar de trombocite disponibil anterior (testat in primara cadru de ingrijire) si prescriptiile relevante care ar putea provoca trombo- citopenie. De asemenea, am efectuat o analiza a terapiei directionate catre ITP dupa vaccinare (inclusiv corticosteroizi orali). Nu am putut pentru a accesa informatiile despre frotiul de sange, deoarece acestea nu sunt capturate in mod obisnuit in sistemele de inregistrare la care am avut acces. In plus, 48% din pacientii cu evenimente ITP post-ChAdOx1 au avut prescriptii anterioare MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine care ar putea induce ITP, comparativ cu 35% dintre cei nevaccinati. cinate la momentul evenimentului lor ITP. Terapia directionata catre ITP pre- prescris de medicii generalisti din comunitate pacientilor cu ITP post-vaccinare a fost mai putin frecventa (10%). Covarsitoarea majoritatea terapiei directionate de ITP (de exemplu, dexamatha-pulsat) sone, prednisolon cu sau fara imunoglobulina intravenoasa, rituximab si imunosupresoare) este, totusi, probabil sa aiba fost initiat in mediul spitalicesc de catre hematologi, dar acestia datele nu ne-au fost accesibile, deoarece prescrierea spitalelor din Scotia ramane predominant pe hartie29. Acesti pacienti cu comuni- prescrierea de corticosteroizi orali este probabil sa fi persistat cort ITP care a fost gestionat in asistenta primara. Desi am folosit un design de studiu caz-control imbricat, potrivit in functie de varsta, sex si geografie si ajustat pentru mai multi factori de confuzie, factorii de confuzie nemasurati ar fi putut inca influenta estimarile noastre (Tabelul suplimentar 2). Pentru a atenua acest risc, unde asociatii intre ChAdOx1 si orice eveniment advers au fost observate (adica ITP si evenimentele tromboembolice si hemoragice arteriale), con- a efectuat o analiza SCCS post-hoc de confirmare. Modelele SCCS pot tin cont de confuzie invarianta in timp, dar sunt mai putin potrivite acolo unde evenimentele recurente nu sunt independente. Desi tiparul de gasire- este in mare masura similara in diferite abordari analitice de remarcat faptul ca amploarea asocierilor difera. Estimari tinde sa fie mai mare in analiza caz-control, ceea ce ar putea aparea de la potentiala confuzie reziduala prin indicatie care ar fi cel mai mult duce probabil la o supraestimare a dimensiunilor reale ale efectului. Prin contrast, cel Analiza SCCS a avut tendinta de a estima dimensiuni mai mici ale efectului, dar potentialul corelarea initiala a rezultatelor intr-un individ in timp ar putea estimarile de partinire spre nul. Prin urmare, cele doua abordari pro- vedeti limite rezonabile pentru efectul adevarat, cu rezultatele noastre principale supraestimarea potentiala a riscului de daune asociate vaccinurilor si, prin urmare, fiind cel mai conservator pentru luarea deciziilor. Datorat 1295 Medicina Naturii Articole la numarul mic de evenimente adverse, pentru a identifica predictorii dintre indivizii vaccinati am combinat rezultatele de interes: ITP si evenimentele tromboembolice si hemoragice arteriale. Aceasta ca un domeniu pentru lucrari viitoare, de exemplu printr-o meta-analize a vac- studii de siguranta cinematografica. In cele din urma, platforma EAVE II este o publicatie nationala. lic platforma de supraveghere a sanatatii care a fost infiintata la cerere a guvernului scotian pentru a ajuta la informarea sanatatii publice raspuns la pandemie. Ea a reunit o serie de nationali seturi de date privind asistenta medicala pentru intreaga populatie pentru prima data in public Sanatate Scotia. Permisiunea etica pentru acest studiu a fost acordata si Comitetul de sanatate publica pentru beneficiul public si confidentialitatea Scotia a aprobat legatura si analiza de-identificate seturi de date. Intrucat scopul politicii era acoperirea nationala, nu a fost posibil posibilitatea de a obtine consimtamantul individual al pacientului. Aceasta, prin urmare, restransa capacitatea noastra de a interoga si raporta asupra anumitor dosare individuale date in detaliu. Pentru CVST, de exemplu, au fost foarte putine evenimente, si, in conformitate cu permisiunile noastre, am suprimat actualul numarul de evenimente gasite pentru a minimiza riscul de distorsiuni accidentale inchiderea identitatii30. De asemenea, adjudecarea centralizata a rezultatelor noastre prin revizuirea cazului de catre un grup independent de experti a fost nu este posibil deoarece accesul la date a fost limitat la un numar mic de cercetatori aprobati. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au estimat ca 60.000 100.000 de americani mor anual din cauza tromilor venoase. boembolism (Statele Unite ale Americii: 2,8 milioane de decese anual) aliat)31. Evenimentele tromboembolice venoase sunt frecvente la pacienti cu COVID-19. Aproximativ 10% dintre pacientii cu COVID- 19 in spitale (unitatea de terapie non-intensiva (UTI)) sunt diagnosticate cu tromboembolism venos si 28% dintre cei din UTI11,32,33,34. Evenimentele adverse induse de vaccin dupa administrarea Vaccinurile SARS-CoV-2 pe baza de adenovirus (inclusiv ChAdOx1 vaccin) au fost descrise ca trombi imune induse de vaccin. sindromul trombocitopeniei botice (VITT) sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie care are ca rezultat un venos sau arterial tromboza, inclusiv CVST si trombocitopenie35. Sin- dromul a fost caracterizat ca fiind similar cu cel indus de heparina trombocitopenie, o reactie adversa pro-trombotica cauzata prin producerea tranzitorie de anticorpi IgG activatori de trombocite clasa care recunoaste complexe multimoleculare de trombocite (cationice). factorul 4 legat de heparina (polianionica)36. Am fost insuficient alimentat pentru a oferi estimari ale mai rarelor VITT CVST si splanch- tromboza venoasa nic. Acesta este un domeniu pentru lucrari ulterioare, probabil cel mai bun dat in judecata prin seturi de date mai mari si meta-analize. ITP a aparut, de asemenea, ca o complicatie importanta a COVID-19, cu dovezi epidemiologice timpurii sugerand o rata de 0,34% in randul pacientii internati. Au existat si rapoarte de post-vaccinare ITP la pacientii care au primit vaccinuri ARNm (inclusiv BNT162b2), si s-a postulat ca unii indivizi ar fi putut avea trombocitopenie compensata usoara de diverse cauze si severa trombocitopenia ar fi putut fi indusa prin intensificarea clearance-ul mediat de macrofage sau afectarea productiei de trombocite ca parte a unui raspuns inflamator sistemic la vaccinare21. ITP, cum- vreodata, ca eveniment advers dupa administrarea vaccinului, este foarte rar. Studiul nostru sugereaza ca ar putea exista o crestere a riscului de acest lucru rezultat foarte rar pentru ChAdOx1 care este similar cu alte vaccinuri, inclusiv hepatita B; rujeola, oreion si rubeola; si gripa37,38. Acest risc foarte mic este important, dar trebuie privit in context. textul beneficiilor foarte clare ale vaccinului ChAdOx1. Ca urmare a constatarilor din farmacovigilenta si supravegherea din Regatul Unit date de lance (inclusiv de la anchetatorii EAVE II), a fost emis aviz in aprilie 2021 privind limitele grupelor de varsta pentru vaccinul ChAdOx1 pentru persoanele cu varsta sub 30 de ani18 si apoi, in luna mai 2021, pentru persoanele cu varsta sub 40 de ani19. Replicare studiul nostru in alte tari este necesar pentru a confirma rezultatele noastre. Intentionam sa ne actualizam analiza pe masura ce programul de vaccinare este extins persoanelor mai tinere, mai sanatoase si pe masura ce devin vaccinuri noi disponibil. De asemenea, intentionam sa extindem eforturile noastre de farmacovigilenta la acoperiti a doua doza din aceste vaccinuri si alte vaccinuri. In concluzie, nu am identificat niciun risc general crescut in evenimentele adverse de interes la persoanele care au primit BNT162b2. Prima doza de ChAdOx1 a fost asociata cu mici riscuri crescute de ITP, cu dovezi sugestive ale unui risc crescut a evenimentelor tromboembolice si hemoragice arteriale. Avand in vedere acestea riscuri mici crescute pentru ChAdOx1, vaccinuri alternative pentru indivizi Utilizatorii cu risc scazut de COVID-19 ar putea fi garantati atunci cand aprovizionarea o permite. Continut online Orice metode, referinte suplimentare, raport Nature Research- rezumate, date sursa, date extinse, informatii suplimentare informatie, multumiri, recenzii inter pares; detaliile contributiile autorilor si interesele concurente; si declaratii ale datele si disponibilitatea codului sunt disponibile la https://doi.org/10.1038/ s41591-021-01408-4. Primit: 4 mai 2021; Acceptat: 26 mai 2021; Publicat online: 9 iunie 2021 Referinte 1. Comitetul mixt pentru vaccinare si imunizare. Grupuri prioritare pentru Vaccinarea impotriva coronavirusului (COVID-19): sfaturi de la JCVI, 30 decembrie 2020. https://www.gov.uk/government/publications/priority-groups-for- sfaturi-vaccinare-coronavirus-covid-19-de-la-jcvi-30-decembrie-2020 (2020). 2. Lopez Bernal, J. et al. Eficacitatea Pfizer-BioNTech si Vaccinuri Oxford-AstraZeneca asupra simptomelor legate de covid-19, spital internari si mortalitate la adultii in varsta din Anglia: test negativ studiu caz-control. Br. Med. J. 373, n1088 (2021). 3. Vasileiou, E et al. Constatari intermediare din prima doza in masa COVID-19 lansarea vaccinarii si spitalizarile COVID-19 in Scotia: studiu national de cohorta prospectiv pe 5,4 milioane de oameni. Lancet 397, 16461657 (2021). 4. Simpson, C. R. si colab. Evaluarea eficacitatii, impactului si sigurantei vietii vaccinarea antigripala atenuata si sezoniera inactivata: protocol pentru Studiu Eficacitatea vaccinarii impotriva gripei sezoniere II (SIVE II). BMJ Open 7, e014200 (2017). 5. Baden, L. R. et al. Eficacitatea si siguranta mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccin. N. Engl. J. Med. 384, 403416 (2021). 6. Fisa cu informatii despre produs vaccinul ARNm COVID-19 BNT162b2. https:// assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/967861/Temporary_Authorisation_HCP_Information_ BNT162_7_0_UK_.pdf (2020). 7. Fisa cu informatii despre produs pentru vaccinul COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant]). https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/963838/AZD1222_Information_for_Healthcare_ Profesionisti_-_22-02-2021.pdf (2020). 8. Vaccinul COVID-19 Fisa cu informatii despre produs Moderna. https://assets. publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_ data/file/955847/Information_for_HCP_Moderna_26012021.pdf (2020). 9. Agentia de reglementare a medicamentelor si a produselor medicale. Vaccin coronavirus - rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben. https://www.gov.uk/government/ publicatii/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reacts/coronavirus- rezumatul-vaccinului-raportarea-cartonasului-galben#analiza-datelor (2021). 10. Wise, J. Covid-19: Tarile europene suspenda utilizarea OxfordAstraZeneca vaccin dupa raportari de cheaguri de sange. Br. Med. J. 372, n699 (2021). 11. Greinacher, A. et al. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov-19 vaccinare. N. Engl. J. Med. https://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa2104840 (2021). 12. Schultz, N. H. si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N. Engl. J. Med. https://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa2104882 (2021). 13. Scully, M. si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2105385 (2021). 14. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: beneficii inca depasesc riscurile, in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu sange scazut trombocite. https://www.ema.europa. eu/en/news/covid-19- vaccine-astrazeneca- beneficiile-inca- depasesc-riscurile- in ciuda-posibile-legaturi-cheaguri de sange-rar (2021). 15. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: constata EMA posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute. https://www.ema.europa. eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds- posibil-legatura-cazuri-foarte-rare-cheaguri-de-sange-neobisnuite-sange-scazut (2021). 1296 MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii 16. Comitetul de evaluare a riscurilor de farmacovigilenta al Agentiei Europene a Medicamentului (PRAC). Raport de evaluare a semnalului privind evenimentele embolice si trombotice (SMQ) cu vaccin COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant]) Vaxzevria (anterior COVID-19 Vaccine AstraZeneca) (Alte vaccinuri virale). https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/ raport-evaluare-semnal-evenimente-embolice-trombotice-smq-covid- 19-vaccine-chadox1-s-recombinant_en.pdf (2021). 17. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate. Vaccin coronavirus - rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben. https://www.gov.uk/government/ publicatii/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactii/ rezumatul-vaccinului-coronavirus-raportarea-cartonasului-galben (2021). 29. Cresswell, K., Slee, A. & Sheikh, A. Cinci recomandari cheie pentru implementarea Prescriptiei si Medicamentelor electronice spitalicesti Sisteme de administrare in Scotia. J. Innov. Sanatate Informare. 23, 904 (2017). 30. Echipa eDRIS. Ghidul cercetatorului: solicitarea rezultatelor de la Safe Haven si controlul dezvaluirii. https://www.isdscotland.org/products-and-services/edris/_ docs/Researcher-guide-to-disclosure-control-V1-2.pdf (2018). 31. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Date si statistici privind vena tromboembolism. https://www.cdc.gov/ncbddd/dvt/data.html (2020). 32. Boonyawat, K. si colab. Incidenta tromboembolismului la pacientii cu COVID-19: o revizuire sistematica si meta-analiza. Tromb. J. 18, 34 (2020). 18. Comitetul mixt pentru vaccinare si imunizare. Declaratie JCVI privind utilizarea 33. Bhattacharjee, S. & Banerjee, M. Trombocitopenie imuna secundara vaccinul AstraZeneca COVID-19: 7 aprilie 2021. https://www.gov.uk/ guvern/publicatii/utilizarea-vaccinului-astrazeneca-covid-19- declaratie-jcvi/declaratie-jcvi-pentru-utilizarea-vaccinului-astrazeneca-covid-19- 7-aprilie-2021 (2021). 19. Comitetul mixt pentru vaccinare si imunizare. JCVI ofera sfaturi despre Vaccin COVID-19 pentru persoanele cu varsta sub 40 de ani. https://www.gov.uk/government/ stiri/jcvi-advises-on-covid-19-vaccine-for-people-in-varsta-sub-40 (2021). 20. Toom, S., Wolf, B., Avula, A., Peeke, S. & Becker, K. Familial aparitia trombocitopeniei dupa prima doza de ARNm-1273 Covid-19 vaccin. A.m. J. Hematol. 96, E134E135 (2021). 21. Lee, E.-J. et al. Trombocitopenie dupa Pfizer si Moderna Vaccinarea SARS-CoV-2. A.m. J. Hematol. 96, 534537 (2021). 22. Tarawneh, O. & Tarawneh, H. Trombocitopenia imuna la un tanar de 22 de ani vaccin post Covid-19. A.m. J. Hematol. 96, E133E134 (2021). 23. Pottegard, A. si colab. Evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. Br. Med. J. 373, n1114 (2021). 24. Simpson, C. R. si colab. Evaluare timpurie a pandemiei si supraveghere imbunatatita de COVID-19 (EAVE II): protocol pentru un studiu observational folosind linked Date nationale scotiane. BMJ Open 10, e039097 (2020). 25. Simpson, C. R. si colab. Portofoliul de cercetare a gripei pandemice din Regatul Unit: a model pentru cercetarile viitoare privind infectiile emergente. Lancet Infect. Dis. 19, e295e300 (2019). 26. Simpson, C. R. si colab. Marea Britanie a hibernat cercetarea gripei pandemice portofoliu: declansat pentru COVID-19. Lancet Infect. Dis. 20, 767769 (2020). 27. Arnold, D. M. si colab. Diagnosticul gresit al trombocitopeniei imune primare si frecventa sangerarii: lectii de la McMaster ITP Registry. Sange Adv. 1, 24142420 (2017). 28. Schifferli, A. si colab. Trombocitopenie diagnosticata gresit la copii si adolescenti: analiza Registrului de Pediatrie si Adulti privind PTI cronica. Sange Adv. 5, 16171626 (2021). COVID-19: o revizuire sistematica. SN Compr. Clin. Med. https://doi. org/10.1007/s42399-020-00521-8 (2020). 34. Kewan, T. si colab. Rezultatele si managementul trombocitopeniei imune secundar COVID-19: experienta Cleveland Clinic. Transfuzie https://doi. org/10.1111/trf.16368 (2021). 35. Societatea Americana de Hematologie. Tromboza cu trombocitopenie sindrom (numit si trombocitopenie trombotica indusa de vaccin). https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic- trombocitopenie (2021). 36. Greinacher, A., Selleng, K. & Warkentin, T. E. indusa de heparina autoimuna trombocitopenie. J. Tromb. Haemost. 15, 20992114 (2017). 37. Perricone, C. si colab. Purpura trombocitopenica imuna (ITP) asociata cu vaccinari: o revizuire a cazurilor raportate. Imunol. Res. 60, 226235 (2014). 38. Cecinati, V., Principi, N., Brescia, L., Giordano, P. & Esposito, S. Vaccine administrarea si dezvoltarea purpurei trombocitopenice imune la copii. Zumzet. Vaccin. Imunalt. 9, 11581162 (2013). Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta Creative Commons Licenta internationala de atribuire 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau altele Materialele tertelor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea intentionata a dvs. nu sunt permise de statut. sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/. Autor(i) 2021 MEDICINA NATURII | VOL 27 | IULIE 2021 | 12901297 | www.nature.com/naturemedicine 1297 Medicina Naturii Articole Metode Etica si permisiunile. Permisiunea etica pentru acest studiu a fost acordata de catre South East Scotland Research Ethics Committee 02 (12/SS/0201). Publicul Comitetul pentru beneficii si confidentialitate al sanatatii publice din Scotia a aprobat legarea si analiza seturilor de date de-identificate pentru acest proiect (19200279). Cadrul de studiu si populatia. Serviciul National de Sanatate din Scotia (NHS Scotia) ofera servicii complete de sanatate care sunt gratuite la punctul de grija pentru toti rezidentii. Populatia noastra de baza pentru acest studiu a fost de 5,4 milioane de locuitori (~99% din populatie) inregistrat la un cabinet medical general in Scotia. Design de studiu. In urma unui plan de analiza prestabilit, am inceput cu o potrivire studiu caz-control imbricat in cohorta prospectiva EAVE II. Un caz a fost definita ca orice persoana cu un eveniment incident inregistrat de trombocitopenie venoasa tromboembolism, tromboembolism arterial sau hemoragie dupa debutul programul de vaccinare COVID-19 din Scotia. Practica generala clinica datele au continut inregistrari ale evenimentelor specificate din 1 septembrie 2019 pana in 14 septembrie Aprilie 2021. Un caz de incident a fost definit ca fiind primul eveniment din perioada de la cand vaccinarea a inceput la 8 decembrie 2020 fara trombocitopenie prealabila, evenimente clinice tromboembolice sau hemoragice venoase de la 1 septembrie 2019. Am comparat cazuri care au experimentat rezultatele de interes in timpul perioada de la 8 decembrie 2020 la 14 aprilie 2021 pe baza inregistrarii comorbiditati demografice si preexistente (Tabelul suplimentar 2) la controale care nu experimentase inca rezultatul intr-un imbricat cu potrivire incidenta design caz-control. Cazurile de incidente au fost corelate cu controalele in functie de varsta (in ani exacti pana la 80 de ani si apoi grupe de varsta de 2 ani pana la 90 de ani si intervale de varsta de 5 ani peste aceasta pentru a permite date rare), sex si zona de resedinta folosind clasificarea zonei intermediare. Exista 1.271 de astfel de zone in Scotia (cuprinzand intre 2.500 si 6.000 de gospodarii, cu o populatie medie de 4.200), care sunt aliniate geografic cu practicile generale. Zece comenzi au fost selectate pe caz. Datele de diagnostic ale cazurilor au fost luate ca date index pentru controale. Am investigat confuzia prin indicatie si am efectuat un SCSS post-hoc analiza pentru a estima riscul de utilizare a vaccinarii impotriva COVID-19 si a evenimentelor ITP regresie logistica conditionata cu o compensare pentru durata perioadei de risc39. Surse de date. Aproape toti rezidentii din Scotia sunt inregistrati la un cabinet general si au un numar unic de indice de sanatate comunitara (CHI) utilizat de NHS Scotland. Am folosit numarul CHI pentru a lega in mod determinist toate seturile de date cu vaccinarea inregistrari in Public Health Scotland (Date extinse Fig. 4). Informatii despre vaccinare a fost extras din fisele de medicina generala si Vaccinarea Turas Sistem de instrumente de management; impreuna, acestea au capturat toate dosarele de vaccinare, inclusiv cei vaccinati in practici generale, centre comunitare de vaccinare si alte medii, cum ar fi casele de ingrijire si spitalele din Scotia40. Mai multe detalii despre sursele de date utilizate in acest studiu sunt disponibile intr-un protocol de proiect publicat24. Definirea expunerii. Am studiat primele doze de BNT162b2 (ref. 41) si vaccinuri ChAdOx1 (ref. 42). Un individ a fost definit ca fiind expus la fiecare vaccin daca au primit prima doza de vaccin intre 8 decembrie 2020 si 14 aprilie 2021. Avand in vedere numarul limitat de persoane care au primit al doilea vaccin pana la aceasta ora, am raportat doar evenimentele asociate primei doze. Rezultate. Rezultatele analizate in acest studiu au fost unul sau mai multe (1) trombocitopenic, (2) tromboembolic arterial sau venos sau (3) hemoragic (excluzand hemoragiile traumatice, gastrointestinale si genito-urinale). Noi a intreprins analize suplimentare de subgrup a priori concentrate pe ITP si CVST si analize post-hoc de subgrup pentru TVP si PE43. Au fost folosite codurile de citire (versiunea 2). determina evenimentele incidente adverse inregistrate in sistemul de asistenta medicala primara electronica inregistrare (Tabelul suplimentar 6), care au fost apoi urmarite in RAPID conectat set de date si National Records Scotland pentru rezultatele spitalizarii si mortalitatii, respectiv (Extended Data Fig. 4). Covariabile. Date privind numarul de comorbiditati inregistrate in medicina generala inregistrarile au fost derivate din grupurile de risc QCovid la 1 decembrie 2020 (ref. 22). Statutul socioeconomic a fost masurat prin chintile ale Indexului Scotian al Multiplelor Deprivarea18. Numarul de teste RT-PCR din programul pre-vaccinare a fost extras din inregistrari ca un marker de a fi intr-o populatie cu risc crescut de expunere (de exemplu, lucratorii din domeniul sanatatii si din domeniul asistentei sociale la care se efectueaza teste regulate a fost recomandat). Analize statistice. Analiza de regresie logistica conditionata a fost utilizata cu cazul si grupuri de potrivire de control ca straturile. Modelul neajustat a inclus nr covariate altele decat straturile si expunerea. Separat, o simpla ajustare a fost facuta pentru numarul de grupuri de risc clinic per pacient44. Apoi, un plin ajustarea a inclus statutul socioeconomic24 si numarul de teste RTPCR an individ a avut inainte de 8 decembrie 2020, deoarece le-am considerat a priori pe acestea variabile care afecteaza primirea vaccinarii (toate trei) si riscul de rezultate (risc grupuri si privare). Ratele de sanse pentru a fi un caz intre vaccinati versus indivizii nevaccinati au fost estimati din regresia logistica, care, dat Ziua 104 Ziua 15 Data vaccinului administrare Ziua 28 Perioada pre-risc Clearance Perioada de risc 90 d 14 d 28 d Fig. 1 | Prezentarea schematica a studiului de serie de cazuri autocontrolat proiecta. Albastru, perioada de control (pre-risc): perioada de 90 de zile inainte de 14d inainte de vaccinare (adica, 15-104 zile inainte de primirea vaccinului). Verde, de 14 zile perioada de autorizare. Portocaliu, perioada de timp de la data primei vaccinari doza la 28d dupa, ca perioada de risc (expusa). designul de esantionare incidenta-densitate, sunt echivalente din punct de vedere matematic cu RR. Au fost calculate RR neajustate si ajustate, impreuna cu IC de 95%. In plus, am investigat grupurile individuale de risc QCovid ca potential confuzie variabile (prin ajustare statistica) sau variabile care modifica efectul (prin interactiune)44. Am identificat, de asemenea, predictori (grupuri de risc QCovid si varsta) pentru noi evenimente de interes combinate cu rezultate, si anume ITP si hemoragie si arteriala evenimente tromboembolice. Am efectuat o analiza a cazurilor incidente observate in perioada post-vaccinare perioada comparativ cu cele asteptate dintr-o perioada prevaccinare. The perioada de prevaccinare utilizata a fost perioada de 28 de zile dupa 1 octombrie 2020. Pentru eveniment care urmeaza sa fie incident, nu au existat trombocitopene, tromboembolice venoase sau evenimente hemoragice la acelasi individ in perioada de la 1 septembrie 2019. In perioada post-vaccinare, evenimentele clinice au fost legate de vaccinare inregistrarile si cazurile incidente dupa vaccinare au fost numarate pentru cele observate durata perioadei post-vaccinare. Evenimentele asteptate au fost numarul de evenimente pe zi din perioada prevaccinare impartita la populatie si inmultit cu zilele de risc din perioada post-vaccinare pentru toti cei vaccinati si apoi insumat. Diferenta dintre evenimentele asteptate si observate in timpul perioada post-vaccinare a fost utilizata pentru a calcula cazurile suplimentare asteptate per 100.000 de doze de vaccin. CI au fost obtinute dintr-un bootstrap parametric bazat pe Distributie Poisson folosind 10.000 de esantioane. Analizele au fost efectuate de un statistician (C.R.) si verificate independent de catre statisticieni suplimentari (E.M., U.A. si R.M.). Toate analizele au fost efectuate cu Versiunea software R 3.6.1 (ref. 45). Analize post-hoc. Metoda caz-control imbricata a fost folosita in primarul nostru analiza, spre deosebire de o metoda SCCS, deoarece evenimentele adverse recurente ale interesele au fost considerate putin probabil sa fie independente. Cu toate acestea, am investigat confuzie prin indicatie si a efectuat o analiza SCSS post-hoc pentru a estima riscul vaccinarii impotriva COVID-19 si evenimentele adverse de interes folosind conditional regresie logistica cu o compensare pentru durata perioadei de risc39. Aceasta analiza a comparat riscul pentru aceiasi indivizi in perioadele de timp inainte si dupa vaccinare. Am luat in considerare perioada de timp de la data primei vaccinari doza la 28 zile dupa perioada de risc (expusa). Perioada de control (pre-risc) a fost perioada de 90 de zile inainte de 14 zile inainte de vaccinare (adica 15-104 zile inainte de vaccinare chitanta), permitand o perioada de lichidare de 14 zile. Principalele comparatii au fost rata a evenimentelor adverse intre (1) perioada de risc si perioada pre-risc si (2) perioada de risc perioada de eliminare si perioada pre-risc (Fig. 1). Ca o analiza post-hoc suplimentara pentru a intelege daca cazurile de ITP ar putea au reprezentat reactivarea bolii si daca prescriptii relevante care putea provoca trombocitopenie au fost prescrise si terapie directionata catre ITP dupa vaccinarea a fost administrata, numarul de trombocite pentru indivizi cu rezultatul au fost extrase din fisa electronica de medicina generala (Extended Data Fig. 4), si au fost extrase retete care ar putea provoca trombocitopenie (inclusiv cefalosporine de amiodarona, ciprofloxacina, etambutol, furosemid, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (tirofiban, abciximab si eptifibatida), haloperidol, heparina, ibuprofen, irinotecan, linezolid, mirtazapina, naproxen, oxaliplatin, paracetamol, peniciline, fenitoina, chinidina, chinina, rifampicina, salmeterol, valproat de sodiu, sulfonamide, tiazide de tacrolimus, trimetoprim si vancomicina). Au fost extrase urmatoarele retete legate de ITP: azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, danazol, dapsona, imunoglobulina intravenoasa, micofenolat, corticosteroizi orali, rituximab, alcaloizi vinca, eltrombopag si terapia cu romiplostim. Analize de sensibilitate. Pentru a reduce potentialul de partinire a constatarii, am efectuat a realizat o analiza de sensibilitate cu o data de cenzura inainte de primele rapoarte media a posibilelor evenimente trombotice asociate cu ChAdOx1 (adica 21 februarie 2021)46. O analiza pentru a explora orice influenta asupra testarii (RT-PCR) pozitiva inainte un eveniment (restrictionand analiza noastra la cei care nu au fost niciodata testati pozitivi anterior) A fost intreprinsa. MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii Am efectuat o analiza SCCS incluzand indivizi nevaccinati cu o stratificare temporala suplimentara a timpului calendaristic pentru a permite orice potential tendinte seculare in rezultat. In aceasta analiza, toate evenimentele din perioada de la 26 august 2020 (data 90 + 14 zile inainte de inceperea vaccinarii) au fost luate in considerare. Indivizii au fost impartiti in perioade de risc versus perioade de control - adica cei care nu au fost niciodata vaccinati si indivizii vaccinati cu <14 zile inainte de vaccinare au fost etichetate ca nevaccinate. Persoanele vaccinate ar putea fi, de asemenea, in perioada de eliminare inainte de vaccinare sau perioada de risc post-vaccinare. Pentru asta analiza, a fost comparata incidenta evenimentelor din perioada de risc specific vaccinului la aceea in cei nevaccinati. Raportare. Pentru a minimiza riscurile indivizilor identificati, bine stabiliti au existat garantii care acordau acces la date doar unui numar limitat de anchetatori acreditati, limitand accesul la informatiile personale identificabile si impunand politici de control al divulgarii statistice. De exemplu, nu putem raportati rezultatele pe baza a cinci evenimente sau mai putine sau efectuati analize de cazuri specifice a datelor persoanelor fizice30. Am urmarit Raportarea Studiilor Efectuate folosind Date observationale colectate in mod obisnuit47 si consolidarea raportarii Studii observationale in epidemiologie48 liste de verificare pentru a ghida raportarea transparenta din acest studiu de cohorta (Tabelul suplimentar 7). Rezumatul raportarii. Informatii suplimentare despre proiectarea cercetarii sunt disponibile in Rezumatul raportarii cercetarii naturii este legat de acest articol. Disponibilitatea datelor Un dictionar de date care acopera seturile de date utilizate in acest studiu poate fi gasit la https:// github.com/ EAVE-II/EAVE-II- dictionar de date. Datele care sustin constatarile din acest studiu nu sunt disponibile public, deoarece se bazeaza pe de-identificate fisele clinice nationale. Acestea sunt, totusi, disponibile prin cerere prin Scotlands National Safe Haven din Public Health Scotland. Datele utilizate in acest studiu pot sa fie accesat de cercetatori prin intermediul NHS Scotlands Public Benefit and Privacy Panel prin intermediul Serviciului sau de cercetare si inovare a datelor electronice49. Disponibilitatea codului Tot codul folosit in acest studiu este disponibil public la https://github.com/EAVE-II/ Covid-vaccin-siguranta-hemo. Referinte 39. Glanz, J. M. si colab. Patru modele de studiu diferite pentru a evalua siguranta vaccinului au fost in egala masura validate cu limitari contrastante. J. Clin. Epidemiol. 59, 808818 (2006). 40. Serviciile Nationale Scotia. Catalogul national de date. Preliminare rapida Datele pacientului internat (RAPID). https://www.ndc.scot.nhs.uk/National-Datasets/data. asp?SubID=37 41. Voysey, M. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru randomizati studii controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 397, 99111 (2021). 42. Polack, F. P. et al. Siguranta si eficacitatea ARNm-ului BNT162b2 Covid-19 vaccin. N. Engl. J. Med. 383, 26032615 (2020). 43. Institutul Paul Ehrlich. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca evaluarea sigurantei rezultat: vaccinul este sigur si eficient in lupta impotriva COVID-19. https://www.pei.de/EN/newsroom/hp-news/2021/210319-covid-19-vaccine- astrazeneca-safety-assessment-result-vaccine-safe-and-effective.html (2021). 44. Clift, A. K. et al. Algoritmul de predictie a riscului de viata (QCOVID) pentru riscul de internare in spital si mortalitate prin coronavirus 19 la adulti: national studiu de cohorta de derivare si validare. Br. Med. J. 371, m3731 (2020). 45. Echipa Cod R. R: un limbaj si mediu pentru calculul statistic. https://www.r-project.org/ (R Project for Statistical Computing). 46. BBC. OxfordAstraZeneca: UE spune ca vaccinul fara indicatie este legat de cheaguri. https://www.bbc.com/news/world-europe-56357760 (2021). 47. Benchimol, E. I. et al. Raportarea studiilor efectuate folosind Declaratie de observare a datelor de sanatate colectate de rutina (RECORD). PLoS Med. 12, e1001885 (2015). 48. von Elm, E. si colab. Consolidarea raportarii studiilor observationale in Epidemiologie (STROBE) declaratie: linii directoare pentru raportarea observationala studii. Int. J. Surg. 12, 14951499 (2014). 49. Grupul de beneficii publice si confidentialitate pentru sanatate si asistenta sociala. Constitutie si Termenii de referinta. https://www.informationgovernance. scot.nhs.uk/ pbpphsc/ wp-content/uploads/ sites/2/2021/03/ HSC-PBPP-Termeni-de- Referinta- v2.4.pdf (2020). Multumiri EAVE II este finantat de Consiliul de Cercetare Medicala (MC_PC_19075) cu sprijinul BREATHE: Centrul de Cercetare a datelor privind sanatatea pentru sanatatea respiratorie (MC_PC_19004), care este finantat prin cercetare si inovare industriala din Regatul Unit Strategy Challenge Fund si furnizat prin Health Data Research UK. Aditional sprijinul a fost oferit prin Public Health Scotland si Comunitate Directia de sanatate si asistenta sociala a guvernului scotian. recunoaste R.H sprijin din partea Institutului National de Cercetare in Sanatate (NIHR) Scoala Primara Care Research, Colaborarea NIHR pentru leadership in cercetarea aplicata in domeniul sanatatii si Care Oxford si Centrul NIHR Oxford BREATHE. Multumim lui D. Kelly de la Albasoft Limited pentru sprijin pentru punerea la dispozitie a datelor de ingrijire primara si J. Pickett, W. Inglis-Humphrey, V. Hammersley, M. Georgiou, L. Brook si L. Gonzalez Rienda pentru sprijin in managementul si administrarea proiectelor. Multumim Publicului EAVE II Grupul consultativ. Multumirile noastre lui J. Quint, R. Al-Shahi Salman si Q. Hill pentru ajutor cu revizuirea listelor de coduri. Multumirile noastre si lui G. Schiff si L. Smeeth pentru revizuirea acestui lucru lucreaza inainte de a fi trimis la Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Sanatate din Marea Britanie. Contributii ale autorului A.S., C.R.S., C.R., L.R., S.V.K. iar J.M. a conceput acest studiu. C.R.S., A.S., T.S., S.V.K., E.M. si C.R. au comentat lucrarea, au supravegheat analiza si au editat manuscrisul final. C.R.S., A.S., C.R., T.S. si S.V.K. a condus redactarea lucrarii. C.R. si E.M. au facut curatenie si analizat datele. Toti autorii au contribuit la designul studiului. Toti autorii au contribuit la redactarea lucrarii si a revizuit manuscrisul pentru un continut intelectual important. Toate autorii au dat aprobarea finala a versiunii care urmeaza sa fie publicata. Interese concurente LA FEL DE. este membru al ofiterului medical sef al guvernului scotian COVID-19 Grupul consultativ si Stratificarea riscurilor amenintarilor cu virusuri respiratorii noi si emergente Subgrupul si grupul operativ de trombocitopenie COVID-19 al AstraZeneca; toate rolurile sunt remunerat catre A.S. sau institutia sa. C.R.S. declara finantare de la Cercetarea Medicala Consiliul, Institutul National de Cercetare in Sanatate, Biroul Oamenilor de Stiinta si Ministerul Noua Zeelanda pentru Afaceri, Inovare si Ocuparea Fortei de Munca si Cercetare in Sanatate Consiliul in timpul efectuarii acestui studiu. S.V.K. este copresedinte al guvernului scotian Grupul de referinta de experti privind COVID-19 si etnie, este membru al Scientific Grupul consultativ pentru situatii de urgenta subgrupul privind etnia si recunoaste finantarea de la un NHS Research Scotland Senior Clinical Fellowship, Consiliul de Cercetare Medicala si biroul sef de stiinta. C.R. este membru al Guvernului Scotian Chief Medical Grupul consultativ COVID-19 al ofiterilor, Grupul stiintific pentru gripa pandemica Modelare si beneficiul de vaccin al agentiei de reglementare a medicamentelor si a produselor medicale si Grupul de lucru pentru riscuri. H.R.S. este consilier al Parlamentului Scotian privind COVID-19 Comitet. Toti ceilalti autori raporteaza ca nu exista conflicte de interese financiare. Informatii suplimentare Datele extinse sunt disponibile pentru aceasta lucrare la https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4. Informatii suplimentare Versiunea online contine materiale suplimentare disponibil la https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4. Corespondenta si cererile de materiale trebuie adresate catre A.S. Informatii peer review Nature Medicine multumeste Eric Topol, Nilanjan Chatterjee si celalalt(i), anonim(i), pentru contributia lor la evaluarea de catre colegi a acestei lucrari. Jennifer Sargent a fost redactorul principal al acestui articol si a gestionat procesul editorial al acestuia si evaluarea inter pares in colaborare cu restul echipei editoriale. Retiparirile si informatiile privind permisiunile sunt disponibile la www.nature.com/reprints. MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Medicina Naturii Articole Date extinse Fig. 1 | Adoptarea de vaccin in functie de tipul de vaccin pentru persoanele din Scotia, pana la 10 aprilie 2020 - (a) numar dupa tip de vaccin, (b) procent al populatiei in functie de tipul de vaccin si (c) procentul de absorbtie in functie de varsta si sex. Nota: (a) si (b) vaccinuri ChAdOx1 (AZ) sau BNT162b2 (PB), (c) ambele vaccinuri. Procentele se bazeaza pe populatia in viata la 8 decembrie 2020. Acesta este derivat din cohorta infiintata la 1 martie 2020 prin eliminarea indivizi care au murit. Persoanele din populatie care au murit inainte de vaccinare vor numara la numitor, dar nu pot numara la numarator si aceasta explica scaderea procentului de absorbtie la varstnici. MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii Date extinse Fig. 2 | Numarul de evenimente ITP pe zi din septembrie 2019. Nota: linia provine dintr-un model Poisson aditiv generalizat montat la numarul de cazuri cu un termen spline simplu pentru tendinta. Grafic bazat pe date de pana la 22 martie 2020. Una dintre ipotezele standardului analiza serii de cazuri autocontrolata este ca ratele de baza ale evenimentului sunt constante in timp. Fig. S2 arata numarul de evenimente pentru idiopatic purpura trombocitopenica (ITP) din septembrie 2019. Un model generalizat de aditiv Poisson a fost adaptat datelor zilnice cu o spline pentru numarul de zile de la 1 septembrie 2019 si un factor pentru luni. Nu a existat nicio dovada a vreunui model sezonier asociat cu lunile anului (p=0,189, folosind un test de modificare a deviantei), dar au existat dovezi ale unei tendinte neliniare (p=0,0138). Au fost intreprinse investigatii suplimentare asupra tendintei prin includerea modificarii binare a variabilelor de nivel asociate cu perioada post BNT162b2 (8 decembrie 2020) si post ChAdOx1 (5 ianuarie 2021). a aratat ca nu a existat o tendinta de crestere reziduala (p=0,58), nici o modificare a nivelului dupa introducerea BNT162b2 (p=0,4315), dar a existat dovezi ale unei modificari a nivelului in valoare de 0,44 (95% CI 0,20, 0,68; p=0,0003), evenimente suplimentare pe zi in perioada de dupa introducerea Vaccinul ChAdOx1. MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Medicina Naturii Articole Date extinse Fig. 3 | Datele vaccinarii si tipul de vaccin pentru persoanele cu un eveniment ITP in perioada de studiu. Nota: Figura arata cand persoanele cu un eveniment ITP au fost vaccinate. Majoritatea au primit vaccinul ChAdOx1 (AZ) mai degraba decat vaccinul BNT162b2 (PB). MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Articole Medicina Naturii Date extinse Fig. 4 | Diagrama de conectare a datelor. Nota: Numerele Indexului Sanatatii Comunitare (CHI) au fost folosite pentru a lega toate seturile de date. Detalii despre aceste seturi de date sunt disponibile in protocolul nostru publicat (Simpson CR, Robertson C, Vasileiou E, et al. Early Pandemic Evaluation and Enhanced Surveillance of COVID-19) (EAVE II): protocol pentru un studiu observational folosind date nationale scotiane legate. BMJ Open 2020;10:e039097. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039097) Exista doua metode de baza de inregistrare a livrarii vaccinurilor, sistemul national Turas Management Vaccination Tool (TMVT) si sistemele IT locale de GP. TMVT a fost dezvoltat ca o aplicatie web de catre National Education Scotland (NES). Este in general metoda preferata de inregistrare a unei vaccinari unde aceasta se face in afara locatiilor normale de vaccinare, in principal centre de vaccinare dedicate si programe comunitare. Cele mai multe vaccinuri livrate in general, setarile de practica sunt inregistrate in sistemele IT locale; exista cateva zone geografice care au impus totusi utilizarea TMVT in fiecare cadru, inclusiv practicile GP. In prezent, medicii de familie sunt platiti pentru 100 de vaccinuri administrate, asa ca sunt foarte motivati sa inregistreze informatiile cu acuratete. Daca acest lucru nu este inregistrat la un standard minim, ei nu vor primi plata. Toate vaccinurile sunt administrate prin centrele de vaccinare si comunitate programele sunt contabilizate zilnic. Toate vaccinurile inregistrate prin TMVT sunt transferate in magazinul national de date clinice (NCDS), apoi catre Albasoft zilnic. La ora 21:00 in fiecare noapte, acestea sunt incarcate intr-o baza de date securizata si fiecare practica interogeaza depozitul de date ca parte a pompei de date ESCRO. rulati intre orele 12:00 si 5:00 in fiecare zi pentru a solicita inregistrarile pentru practica lor specifica. Acestea sunt apoi incarcate intr-o coada locala la practica pentru procesare mai tarziu in cursul zilei. Ca parte a aceleiasi functionari a pompei de date, sistemul local IT GP este interogat si toate inregistrarile de vaccinare pentru ziua anterioara sunt extrase (cu o suprapunere de 10 zile pentru a captura orice inregistrare retrospectiva) Aceste inregistrari sunt apoi transferate inapoi la Albasoft si adunate intr-o singura inregistrare sursa de date care este returnata la Magazinul National de Date clinice (NCDS) la ora 8 dimineata. Ca urmare, toate vaccinarile inregistrate fie de TMVT, fie Sistemele GP IT trec prin Albasoft intr-un ciclu de 24 de ore. Ca parte a acordului de furnizare a acestor date pentru EAVE II, registrele de vaccinare de la ambele Sistemele IT TMVT si GP sunt transferate in fiecare zi dupa procesarea Magazinului National de Date Clinice catre depozitul de date securizat EAVE II in Sanatate Publica Scotia (PHS). Acest lucru asigura ca datele EAVE II sunt cat mai actualizate posibil. Prin urmare, este extrem de putin probabil ca vreo vaccinare sa fi fost ratat. Prescriptii: Inhibitori de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, abciximab si eptifibatida), heparina, cefalosporine, linezolid, peniciline, sulfonamide, trimetoprim, vancomicina, chinina, etambutol, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, valproat de sodiu, ibuprofen, naproxen, amiodarona, furosemid, chinidina, tiazide, haloperidol, paracetamol, irinotecan, mirtazapina, oxaliplatina, salmeterol, tacrolimus si ciprofloxacina trombocitopenie); corticosteroizi orali, imunoglobulina intravenoasa, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, danazol, dapsona, micofenolat, rituximab, alcaloizi vinca, eltrombopag, romiplostim (prescriptie asociata ITS). MEDICINA NATURII | www.nature.com/naturemedicine Medicina Naturii Articole Journal of Travel Medicine, 2021, 13 https://doi.org/10.1093/jtm/taab090 Data publicarii cu acces in avans: 14 iunie 2021 Scrisoare de cercetare Scrisoare de cercetare Rate ridicate de anafilaxie in urma vaccinarii cu vaccinul ARNm Pzer BNT162b2 impotriva COVID-19 la lucratorii din domeniul sanatatii japonezi: o analiza secundara a datelor initiale de siguranta post-aprobare Takanao Hashimoto, PhD1,*, Akihiko Ozaki, MD, PhD2, Divya Bhandari, MHS3, Toyoaki Sawano, MD4, Ranjit Sah, MD5 si Tetsuya Tanimoto, MD6 1Departamentul de Farmacie, Centrul Medical al orasului Sendai, Sendai, Miyagi, Japonia, 2Departamentul de Chirurgie a sanilor, Jyoban Spitalul Fundatiei Tokiwa, Iwaki, Fukushima 972-8322, Japonia, 3Medical Governance Research Institute, Tokyo 108-0074, Japonia, 4 Departamentul de Chirurgie, Jyoban Hospital of Tokiwa Foundation, Iwaki, Fukushima 972-8322, Japonia, 5Tribhuvan University Teaching Hospital, Institutul de Medicina, Kathmandu 44600, Nepal si 6Internal Medicine, Navitas Clinica Kawasaki, Kanagawa 210-0007, Japonia *Cui trebuie adresata corespondenta. Takanao Hashimoto, PhD, Departamentul de Farmacie, Centrul Medical al orasului Sendai, 5-22-1, Tsurugaya, Miyagino-ku, Sendai, Miyagi 983-0824, Japonia. Tel: +81-22-252-1111; Fax: +81-22-252-0454; E-mail: pharm.hashi@gmail.com Depus 12 aprilie 2021; Revizuit la 20 mai 2021; Acceptat la 2 iunie 2021 Cuvinte cheie: BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccin, anafilaxie, siguranta, Japonia Pentru a limita pandemia de coronavirus 2019 (COVID-19), dezvoltarea si lansarea vaccinurilor au progresat rapid lumea. Dupa dezvoltarea cu succes a vaccinului COVID-19, urmand exemplele trecute de boli prevenibile prin vaccin,1 au fost derulate programe de vaccinare la nivel national rapid la scara globala. ARNm BNT162b2 COVID-19 vaccinul (Comirnaty, Pfizer-BioNTech, SUA) este unul dintre vaccinuri a acordat cea mai devreme aprobare de reglementare la nivel global.2,3 In Japonia, rapid- Vaccinul a fost aprobat pe 14 februarie 2021, cu furnizarea programata a aproximativ 140 de milioane de doze. The vaccinul a fost singurul produs aprobat din mai 2021 si guvernul japonez a stabilit sa acorde prioritate vaccinarii in 4.84 milioane de lucratori din domeniul sanatatii (HCW) datorita aprovizionarii secventiale de doze limitate. Prima runda a programului de vaccinare al Japoniei impotriva COVID-19 a fost initiat la 100 de institutii medicale eligibile pentru vaccinarea prioritara pentru aproximativ 40 000 de HCW din 17 februarie 2021.4 Cu toate acestea, de la inceputul lunii martie 2021, Programul de vaccinare a fost extins la 4,8 milioane HCW la alte servicii medicale institutiilor inainte de a dezvalui date initiale de siguranta, inclusiv anafilaxia observate anterior institutiilor. Incepand cu 16 martie 2021, >350 000 de HCW aveau a primit prima doza de vaccin si > 9000 de HCW primise a doua doza. Cu intarziere, pe 12 martie 2021, Ministerul Sanatatii, Muncii si Asistentei Sociale (MHLW) date preliminare inchise privind reactiile adverse grave la vaccin. Prin urmare, folosind date disponibile public de catre MHLW, noi a efectuat o analiza secundara a sigurantei initiale dupa aprobare date privind reactiile adverse grave ale anafilaxiei privind programul de vaccinare la HCW japonezi. Pentru diagnosticul de anafilaxie, fiecare institutie medicala in mod voluntar au raportat cazuri posibile pe baza propriei lor judecati. subse- Ulterior, comitetul de experti al MHLW le-a evaluat pe baza criteriilor de definire a cazului Brighton Collaboration (denumit in continuare criteriile Brighton).5 Analiza statistica nu a fost efectuata. format din cauza numarului mic de subiecti cu anafilaxie. Consideratiile etice nu au fost aplicate acestui studiu. Datele au inclus 181 184 HCW care au primit unul sau mai multi doze de vaccinare pana la 11 martie 2021.6 Dupa cum se arata in Tabelul 1, 37 au fost observate cazuri de anafilaxie, echivaland cu 204,2 cazuri per milioane de doze administrate. Dintre acestea, doar 17 (45,9%) cazuri au fost evaluate pe baza criteriilor Brighton. Din care sapte (41,1%) cazuri au indeplinit criteriile Brighton 1, 2 sau 3, rezultand 38,6 cazuri la milionul de doze administrate. Varsta medie de 37 de cazuri avea 40,4 ani, iar cazurile predominante au fost femei (35, 94,5%). Douazeci si unu de pacienti (56,8%) au avut antecedente de alergie dupa cum se arata in Tabelul 1. In 30 de minute de la vaccinare, 31 (83,8%) Autor(i) 2021. Publicat de Oxford University Press in numele Societatii Internationale de Medicina Calatorie. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, va rugam sa trimiteti un e-mail: journals.permissions@oup.com l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m / j t / m A r t i c e 2 8 7 / / l / t / A A b 0 9 0 6 2 9 8 5 0 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 2 Journal of Travel Medicine, 2021, Vol. 28, 7 Tabelul 1. Caracteristicile cazurilor de anafilaxie Istoricul alergiilor Toate N = 37 40,4 11,0 [2358] 35 (86,5) 9 3 12 7 6 18.2 13.1 2 4 1 10 20 Sex feminin, N (%) Timp de la vaccinare pana la debutul anafilaxiei, min Criteriile de definire a cazului de colaborare Brighton Varsta medie [interval] 05 610 1120 2130 31 Media (N = 36)a 1 2 3 4, 5 Neevaluat In general, medicamente si vaccinuri Dintre acestea, vaccinul antigripal Analgezice sau AINS Agenti antibacterieni Vaccin impotriva hepatitei Agenti de contrast In general alimente Dintre acestea, ou Animal (pisica) Produse cosmetice Crustacee (creveti, crabi etc.) Macrou, hrisca sau grau Nu (N = 16) 39,4 10,5 15 (93,8) 4 1 5 4 2 16,2 10,5 2 3 3 8 Da (N = 21) 41,2 11,3 20 (95,2) 5 2 7 3 4 19,7 14,5 1 1 7 12 Detalii despre alergiib 15 5 4 2 2 2 10 4 3 Fiecare 1 2 4 Folosind datele publicate de Ministerul Sanatatii, Muncii si Bunastarii din 11 martie 2021.5 Toate cazurile au fost prima doza de vaccinare. a O persoana care a avut nevoie de 145 de minute pentru a dezvolta anafilaxie (fara antecedente de alergie) a fost considerata o valoare aberanta care afecteaza media si a fost exclusa din aceasta analiza. bNumarul total nu ajunge neaparat la 21, deoarece unii pacienti au mai multe istorice alergice. cazurile au dezvoltat anafilaxie. Cei cu antecedente alergice au avut o timp de debut mai lung si o abatere standard mai mare decat acestea fara (19,7 14,5 vs 16,2 10,5 min). Rezultatele au fost raportat ca recuperare sau ameliorare usoara in toate cazurile. In Japonia, cazurile estimate la un milion de doze administrate au fost pana la 204,2 pe baza raportului spontan si au fost 38,6 chiar daca sunt limitate la cazurile evaluate ca nivelul 1, 2 sau 3 al criteriilor Brighton. Potrivit SUA CDC, dintr-un total de 9 943 247 de doze de BNT162b2 Vaccin ARNm administrat in perioada 14 decembrie 2020 - 18 decembrie ianuarie 2021, cazurile de anafilaxie la un milion de doze administrate au fost 4.7.3 Motivele care stau la baza unei astfel de inci- densa anafilaxiei in Japonia sunt necunoscute, dar prezenta de aditiv de polietilen glicol (PEG),7 care este, de asemenea, utilizat in multe produse cosmetice si farmaceutice este considerata a fi unul dintre motivele inducerii anafilaxiei de catre BNT162b2 vaccin ARNm. Dintre cei 37 de HCW care au dezvoltat anafilaxie, 57% au avut un istoric de alergie, iar patru pacienti au avut a istoric de alergie la produse cosmetice, sugerand posibila implicare de PEG. pentru reactii adverse este deja in vigoare, dar informatiile privind siguranta vaccinului ARNm BNT162b2 dupa aprobare este inca limitat. Am constatat ca MHLW nu a evaluat pe deplin anafilaxia vaccinului in faza incipienta a pro- gram, si este de inteles ca guvernul japonez a incercat sa compenseze lansarea intarziata a vaccinului in comparatie cu altele tarile cu venituri mari sub raspandirea necontrolata a COVID- 19 in tara. Cu toate acestea, masurile de precautie ar trebui sa fie platit pentru ezitarea la vaccin care predomina in Japonia, dupa cum este ilustrat in controversa trecuta privind vaccinul cu papilomavirus uman.8 Una dintre primele institutii medicale care s-au alaturat programului de vaccinare Programul intentioneaza sa efectueze un studiu de siguranta (COV-Safe) folosind un serviciu de retele sociale pentru HCW, iar unele spitale au si-au inceput eforturile de verificare a sigurantei.9 De asemenea, US CDC3 si Agentia Europeana pentru Medicamente10 continua sa monitorizeze si sa faca publice siguranta vaccinurilor impotriva coronavirusului in mod continuu baza. Pentru a promova programul de vaccinare, mai departe efortul ar trebui indreptat pe plan intern si international catre asigura siguranta vaccinurilor cu evaluare prompta si in timp util publicare. In Japonia, bazat pe Legea privind imunizarea si Pharmaceuti- Cals and Medical Devices Act, un sistem de raportare spontana Sunt cateva limitari. In primul rand, datele despre ana- filaxia s-a bazat pe rapoarte spontane fara exact l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m / j t / m A r t i c e 2 8 7 / / l / t / A A b 0 9 0 6 2 9 8 5 0 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Journal of Travel Medicine, 2021, Vol. 28, 7 3 definitie din institutiile medicale si unele cazuri raportate nu au fost evaluate de MHLW folosind criteriile Brighton. Acest lucru ar fi putut duce la supraestimarea sau subestimarea efectului. In al doilea rand, desi proportia mare de femei se confrunta reactiile adverse este in concordanta cu studiile anterioare,3 un factor prejudecata de gen este posibila deoarece toti participantii au fost HCW. In al treilea rand, nu am putut efectua cercetari in comun cu MHLW folosind date brute, iar studiul nostru a inclus cele disponibile publicului numai date, impiedicandu-ne sa efectuam o explorare aprofundata de subiect. In concluzie, acest studiu sugereaza ca incidenta ana- filaxia prin vaccinul ARNm BNT162b2 poate fi mai mare in anumite populatii, cum ar fi japonezii. Alte studii de siguranta care tin cont de etnia si rasa sunt necesare. Mai departe global eforturile ar trebui indreptate pentru a asigura siguranta vaccinurilor cu evaluare prompta si publicare la timp pentru a promova eficient programe de vaccinare. Contributiile autorilor Takanao Hashimoto a scris manuscrisul. Toti autorii critic revizuit manuscrisul, sunt de acord sa fie pe deplin responsabil pentru asigurare integritatea si acuratetea lucrarii si a aprobat finalul manuscris. Finantarea Niciuna nu a declarat. Conicte de interese Dr. Ozaki raporteaza taxele personale de la Medical Network Systems, MNES Inc. in afara lucrarii depuse. Dr Tanimoto relateaza taxe personale de la Medical Network Systems, MNES Inc. si Bionics co. ltd, in afara lucrarii depuse. Referinte 1. Heymann DL, Wilder-Smith A. Eradicarea cu succes a variolei: ce putem invata sa controlam COVID-19? J Travel Med 2020; 27. doi: 10.1093/jtm/taaa090. 3. 2. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N si colab. Siguranta si eficacitatea vaccinul BNT162b2 ARNm Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:260315. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Shimabukuro TT, Cole M, Su JR. Raportari de anafilaxie dupa primirea de ARNm COVID-19 vsaccine in SUA-decembrie 14, 202018 ianuarie 2021. JAMA 2021; 325:11012. doi: 10.1001/jama.2021.1967. [Japoneza] Ministerul Sanatatii, Muncii si Asistentei Sociale: Vaccinarea pentru Furnizorii de servicii medicale impotriva noului coronavirus. https://www. mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/vaccine_iryoujuujisha.html (20 martie 2021, data ultimei accesari). 4. 5. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas JM si colab. Anafilaxie: caz definit initiere si linii directoare pentru colectarea, analiza si prezentarea datelor a datelor privind siguranta imunizarii. Vaccin 2007; 25:567584. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.02.064. [japonez] Ministerul Sanatatii, Muncii si Protectiei Sociale: Al 53-lea Immu- comitetul de revizuire a reactiilor adverse la vaccinuri. https:// www.mhlw.go.jp/stf/newpage_17208.html (20 martie 2021, data ultima accesare). 6. 7. Bruusgaard-Mouritsen MA, Johansen JD, Garvey LH. om clinic- ifestarile si impactul asupra vietii de zi cu zi a alergiei la polietilen glicol (PEG) la zece pacienti. Clin Exp Allergy 2021; 51:46370. doi: 10.1111/cea.13822. 8. Ozawa K, Hineno A, Kinoshita T si colab. Efecte adverse suspectate dupa vaccinarea cu papilomavirus uman: o relatie temporala intre administrarea vaccinului si aparitia simptomelor in Japonia. Drug Saf 2017; 40:121929. doi: 10.1007/s40264-017-0574-6. [Japoneza] Spitalul National Mie: Buletin informativ (martie 2021). https:// mie.hosp.go.jp/common/letter/nl_2103_02.pdf (21 martie 2021, data ultimei accesari). 9. 10. Agentia Europeana pentru Medicamente: COVID-19: Ultimele actualizari. https:// www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health- amenintari/coronavirus-disease-covid-19/covid-19-lastest-updates (24 martie 2021, data ultimei accesari). l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m / j t / m A r t i c e 2 8 7 / / l / t / A A b 0 9 0 6 2 9 8 5 0 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Journal of Thrombosis and Thrombolysis (2021) 52:689691 https://doi.org/10.1007/s11239-021-02505-4 SCRISOARE CATRE EDITOR Microparticule procoagulante: o posibila legatura intre induse de vaccin trombocitopenie imuna (VITT) si sinus venos cerebral tromboza BenjaminMarchandot1 AdrienCarmona1 AntoninTrimaille1,2 AnaisCurtiaud1 OlivierMorel1,2 Acceptat: 7 iunie 2021 / Publicat online: 15 iunie 2021 Autor(i), sub licenta exclusiva pentru Springer Science+Business Media, LLC, parte a Springer Nature 2021 Cuvinte cheie COVID-19 Vaccin Tromboza Trombocitopenie PF4 Microparticule Abrevieri CDC CSVT FDA LOVIT parlamentarii PF4 PS TF VITT Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor Tromboza venoasa a sinusului cerebral Administratia pentru Alimente si Medicamente trombocitopenie indusa de heparina Microparticule Factorul trombocitar 4 Fosfatidilserina Factorul tisular trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie factorul von Willebrand VWF Pentru editor, Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) (numit si tromboza trombotica indusa de vaccin) citopenie sau trombocitopenie imuna indusa de vaccin sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) prin CDC si FDA) se caracterizeaza prin (i) venoase sau arte- tromboza riala; (ii) trombocitopenie usoara pana la severa; (iii) factor antiplachetar 4 pozitiv (PF4)anticorpi polianion sau anticorpi anti-PF4-heparina detectati de HIT (heparina- trombocitopenie indusa) test ELISA (iv) care apar cinci pana la 24 de zile dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 sau Ad26.COV2.S cinatie [1]. In rapoartele initiale, pacientii erau probabil tineri iar sub 50 de ani, femeie (mai mult de doua treimi), mediana * Olivier Morel olivier.morel@chru-strasbourg.fr 1 Divizie de Medicina Cardiovasculara, Nouvel Hopital Civil, Spitalul Universitar din Strasbourg, Place de lHopital nr. 1, 67000Strasbourg, Franta 2 INSERM (Institutul National de Sanatate si Medicina din Franta Cercetare), FMTS, UMR 1260, Nanomedicina regenerativa, Strasbourg, Franta numar de trombocite la diagnostic aproximativ 20 pana la 30 109L1, fara risc factori de tromboza si s-au confruntat cu locuri neobisnuite pentru tromboza inclusiv tromboza venoasa a sinusurilor cerebrale (mai mult de doua treimi) sau vena porta cu rate mari de mortalitate. VITT este asociat asociata cu detectarea anticorpilor anti-PF4, fara legatura la utilizarea anterioara a terapiei cu heparina. Independent de heparina activarea trombocitelor, cunoscuta ca indusa de heparina autoimuna trombocitopenia (aHIT) a fost descrisa anterior in pacienti cu anticorpi antiPF4-polianion pozitivi [2]. Similar cu aHIT, anticorpii PF4 sunt cautati sa se activeze trombocite prin receptorii FcyRIIA plachetari, dar exista data nu exista date clare care sa sustina ca PF4 este fie un spectator componenta dintr-un complex imunitar care activeaza placa- permite sau contribuie direct la agregarea trombocitelor [3]. Pe baza dovezilor actuale, a mecanismelor precise si cai moleculare care declanseaza producerea de anti-PF4 anticorpii dupa vaccinurile vectorizate cu adenovirus raman sa fie determinat. Ad26.COV2.S si ChAdOx1 nCoV-19 vaccinurile au fenotipuri diferite de vaccin cu diferite receptorii celulei gazda si efectele biologice neclare care componenta a vaccinului (secventa adenovirale, spike proteine, alta componenta) poate fi considerat responsabil pentru producerea de anticorpi anti-PF4. Factorii potentiali de risc pentru VITT pot include varsta frageda si sexul feminin in timpul terapiei de substitutie cu estrogeni sau oral contraceptivele au fost raportate inconstant in randul femeilor. In plus, nicio dovada pana in prezent nu este suficienta pentru a stabili a relatia cauzala dintre aceste evenimente si terapia hormonala apy. Topografia neobisnuita si incidenta rara pentru acuta tromboza venoasa a sinusurilor cerebrale (CSVT), ne-au condus la ipoteza ca microparticulele procoagulante (MP) s-au imbogatit in fosfatidilserina (PS) si factorul tisular (TF) pot fi cofactori importanti in patogeneza VITT. Microparticulele (MP) se refera la vezicule mici, variind de la 0,1 la 2 m, provenind din membrana plasmatica brana de celule stimulate sau apoptotice, inclusiv trombocite, Vol.:(0123456789) 1 3 690 B.Marchandot si colab. leucocite si celule endoteliale. Mps sunt constituite din material din celulele lor de origine si transporta sau exprima lipide proinflamatorii, glicoproteine membranare specifice (selectine, molecule de adeziune, CD-uri...), antigene, ARNm etc. MP procoagulante (derivate de trombocite si monocite) sunt MP circulanti care exprima fosfatidilserina (PS) si factor tisular (TF) si contribuie la pro-coagulant raspunsuri. Deci, ce leaga micro-procoagulantul circulant particule, VITT si CSVT? In primul rand, trombocitopenia acuta indusa de heparina (HIT) este caracterizata printr-un nivel crescut de circulatie procoagulanta ing MP si un fenotip distinct de purtator de PF4 circulant MP asociate cu un risc crescut de tromboza [4]. Nevzorova si colab. a confirmat ca patogenul care contine PF4 complexele imune duc la activarea trombocitelor, fosfati- expunerea la dilserina si la P-selectina pe prospectul exterior al membrana plasmatica trombocitara impreuna cu varsarea MP procoagulante care exprima PS [5]. In plus, HIT Ab complexele induse expresia factorului tisular de catre monocite si eliberarea parlamentarilor purtatori de TF. In total aceste date a sustinut importanta unui TF dependent si condus stare protrombotica sustinuta de trombocite si leucocite MP derivate in HIT [5,6]. In al doilea rand, distributia venoasa cerebrala atipica a trombi in VITT pot fi explicate prin faptul ca (i) circuitul TF lating este mai probabil sa joace un rol in tromboza venoasa care nu este asociat cu deteriorarea navei [7] si (ii) TF implicarea este cruciala in trombo-ul microvascular cerebral. geneza, cu TF asociat celulelor endoteliale care mediaza acest lucru raspuns in venule, dar nu in arteriole [8]. Acest lucru da ecou interactiunea trombocite-neutrofile declansata de anticorpul HIT- se stie ca activeaza endoteliul vascular [9]. Prin urmare, formulam ipoteza ca pato- geneza VITT implica (i) o cale a receptorilor FcyRIIA cu complexe de anticorpi PF4 circulanti care leaga trombocitele si receptorii FcyRIIA monocitici, determinand monocitar celular activarea si eliberarea de MP procoagulante (ii) o actiune directa vatia endoteliului de catre complecsii HIT Ab conducand la trombogenitate crescuta prin eliberarea de P-selectine, E-selectine, factor von Willebrand si IL-6 [10]. Cu totul, aceasta are ca rezultat o expresie imbunatatita a PS si TF si subse- generarea de trombinei (Fig.1) este mai probabil sa apara in Fig. 1 Mecanisme propuse pentru tromboza venoasa a sinusurilor cerebrale in trombocitopenia imuna indusa de vaccin (VITT). ne-am propus ca tromboza venoasa poate fi impartita in doua complementare si cai sinergice in VITT. In primul rand, anticorpii PF4 circulanti com- plexurile leaga trombocitele si receptorii monocitici FcyRIIA, provocand celule activarea si eliberarea de microparticule procoagulante (MP). Al doilea, endoteliul este activat direct de complexele de anticorpi PF4 si exprima proteinele de adeziune E-selectin P-selectin si von factorul Willebrand (VWF). TF+/MPs circulant, PF4+/TF+/MPs, trombocitele si leucocitele se leaga de endoteliul activat si de plumb la activarea cascadei de coagulare. Sinus venos cerebral tromboza in VITT este probabil consecinta (i) rolului cheie jucat de TF circulant in tromboza venoasa fara legatura cu vasul deteriorarea si (ii) rolul cheie al caii TF asociate celulelor endoteliale- mod in trombogeneza microvasculara cerebrala. microparticule MPs, PF4 factor trombocitar 4, factor tisular TF, factor Von Willebrand VWF 1 3 691 5. Nevzorova TA, Mordakhanova ER, Daminova AG si colab (2019) Complexele imune care contin factor plachetar 4 induc trombocite activare urmata de moartea trombocitelor dependenta de calpaina. Celula Death Discov 5:106. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41420- 019- 0188-0 Publicat 24 iunie 2019. 6. Kasthuri RS, Glover SL, Jonas W et al (2012) PF4/heparin- complexul de anticorpi induce expresia factorului tisular monocitar si eliberarea de microparticule pozitive pentru factor tisular prin activare de FcyRI. Blood 119(22):52855293. https:// doi. org/ 10. 1182/ sange- 2011- 06- 359430 7. Mackman N, Tilley RE, Key NS (2007) Role of the extrinsic path- mod de coagulare a sangelui in hemostaza si tromboza. arte- rioscler Thromb Vasc Biol 27(8):16871693. https:// doi. org/ 10. 1161/ ATVBA HA. 107. 141911 8. Nagai M, Yilmaz CE, Kirchhofer D, Esmon CT, Mackman N, Granger DN (2010) Rolul factorilor de coagulare in vena cerebrala tromboza microvasculara sinusala si cerebrala. Neurochirurgie 66(3):560566. https:// doi. org/ 10. 1227/ 01. NEU. 00003 65745. 49583. FD 9. Walenga JM, Jeske WP, Prechel MM, Bakhos M (2004) Mai nou perspective asupra mecanismului trombocitopului indus de heparina nia. Semin Tromb Hemost 30 (Suppl 1):5767. https:// doi. org/ 10. 1055/s- 2004- 823004 10. Blank M, Shoenfeld Y, Tavor S si colab. (2002) Factorul antiplachetar 4/anticorpi de heparina de la pacienti cu tromologie indusa de heparina bocitopenia provoaca activarea directa a endotelui microvascular celule liale. Int Immunol 14(2):121129. https:// doi. org/ 10. 1093/ intimm/ 14.2. 121 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. sistemul venos cerebral datorita trombogenului sau specific procesul esis. Contributia autorului BM, AC, AT, AC, OM: redactarea articolului. OM: revizuirea critica a articolului. Finantare Aceasta lucrare a fost sustinuta de Fondation Cur et Recherche. Conflict de interese Toti autorii nu au nimic legat de aceasta lucrare dezvaluie. OM a primit Granturi Institutionale de Cercetare de la Federation Francaise de Cardiologie. Declaratii Referinte 1. Makris M, Pavord S, Lester W, Scully M, Hunt BJ (2021) Vaccin- trombocitopenie si tromboza imuna induse (VITT). Res Practicati Tromb Haemost. https:// doi. org/ 10. 1002/ rth2. 12529 2. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE (2017) Hepatice autoimuna trombocitopenie indusa de arina. J Thromb Haemost 15(11):2099 2114. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 13813 3. Cines DB, Bussel JB. Imunitatea indusa de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica [publicat online inainte de tiparire, 16 aprilie 2021]. N Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMe 21063 15 4. Campello E, Radu CM, Duner E etal (2018) Activated trombocite- microparticule circulante derivate si derivate din leucocite si riscul de tromboza in trombocitopenia indusa de heparina: a rolul microparticulelor purtatoare de PF4? Citometrie B Clin Cytom 94(2):334341 Microparticule procoagulante: o posibila legatura intre trombocitopenia imuna indusa de vaccin... 1 3 Intensive Care Med (2021) 47:10341036 https://doi.org/10.1007/s00134-021-06458-3 IMAGING IN MEDICINA INTENSIVA Tromboaspiratia sifibrinoliza perfuzie pentru tromboza portomezenterica dupavaccinul AstraZeneca COVID-19 administrare Matthias Barral1*, Lionel Arrive2, Sanaa El MouhadiBarnier2 si Francois H. Cornelis1 2021 SpringerVerlag GmbH Germania, parte a Springer Nature O femeie de 57 de ani a dezvoltat vaccin portomezenteric. tromboza imuna asociata cu cine si trombocito- penie (VITT) la 12 zile dupa o a doua administrare de AstraZeneca (AZ) (ChAdOx1 nCov-19, Marea Britanie) COVID-19 vaccin. Tomografia computerizata abdominala (CT) demon- stratificat absenta umplerii de contrast a trunchiului portal si ramuri portal si corticomedul renal bilateral hipodensitate triunghiulara lara corespunzatoare unui complet tromboza trunchiului portal si a ramurilor cu bilat- infarcte renale segmentare generale (Fig.1A). Anticoagularea si corticosteroizii au fost introducere- dus. Portografia transhepatica a aratat completa tromboza portala si vena mezenterica superioara cu dezvoltarea colateralelor venoase perigastrice (Fig. 1B). Tromboaspiratia urmat de 12 h-intra-portal fibrinoliza a dus la o dezobstructie a portomelor vene enterice cu o ramura portala dreapta marginalizata tromb rezidual si disparitia colului venos. laterale (Fig. 1C). La o saptamana dupa, CT abdominal a gasit a recanalizare completa a venelor portomenterice (Fig.1D). Au fost raportate in scurt timp cazuri foarte rare de VITT dupa administrarea vaccinului AZ cu unele ori rezultat fatal, ingrijorari in crestere cu privire la administratie implementarea unui astfel de vaccin. Portomezenteric extensiv tromboza venoasa poate necesita agresivitate si escaladare interventii. Tromboaspiratie precoce cu fibrinoliza pare sigur si eficient si poate fi considerat ca un optiune pentru tratarea VITT portomezenterica. *Corespondente: matthias.barral@aphp.fr 1 Departamentul de Radiologie, Hopital Tenon, Universitatea Sorbona, 4 rue de la Chine, 75020 Paris, Franta Informatiile complete despre autor sunt disponibile la sfarsitul articolului 1035 Fig. 1 O femeie in varsta de 57 de ani a dezvoltat tromboza imuna asociata vaccinului portomezenteric si trombo- citopenie dupa oa doua administrare a vaccinului AstraZeneca COVID-19. Un CT abdominal arata complet tromboza trunchiului portal si a ramului portal drept (sageata) si infarctele de rinichi stang (stelele albe). B Digital Portografia prin scadere arata ocluzia venei porte si a ramurilor si ocluzia mesei superioare. vena enterica (sageata). Obstructia venelor portomezenterice are ca rezultat dezvoltarea coloanei gastrice si splenice. laterale (varfuri de sageata). C Portografie digitala cu scadere dupa tromboaspiratie mecanica si fibrinoliza de 12 ore prezinta dezobstructia completa a trunchiului portal, a ramului portal stang si a venei mezenterice (sageti) si a marcajului. tromb rezidual ginat in ramura portala dreapta (cap sageata). Aceasta dezobstructie are ca rezultat disparitia a colateralelor venoase. D CT abdominal reformatat coronal in proiectia de intensitate maxima arata complet recanalizarea venelor portomezenterice la 7zile dupa tratament 1036 Detalii autor 1 Departamentul de Radiologie, Hopital Tenon, Universitatea Sorbona, 4 rue de la China, 75020 Paris, Franta. 2 Departamentul de Radiologie, Hopital Saint-Antoine, 75012 Paris, Franta. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in public harti listate si afilieri institutionale. Declaratii Conflicte de interes Autorii nu raporteaza niciun conflict de interese sau niciun interes financiar. Primit: 1 iunie 2021 Acceptat: 9 iunie 2021 Publicat online: 16 iunie 2021 SCRISOARE DE CERCETARE Miocardita asociata temporar cu Vaccinarea COVID-19 Carolyn M. Rosner, MSN, NP-C, MBA; Leonard Genovese, MD; Behnam N. Tehrani, MD; Melany Atkins, MD, MRMD; Hooman Bakhshi, MD; Saquib Chaudhri, MD, MBA; Abdulla A. Damluji, MD, PhD, MPH; James A. de Lemos, MD; Shashank S. Desai, MD, MBA; Abbas Emaminia, MD; Michael Casey Flanagan, MD; Amit Khera, MD; Alireza Maghsoudi Matthew W. Sherwood, MD; Shashank S. Sinha, MD, MSc; Christopher M. OConnor, MD; Christopher R. deFilippi , MD; Girum Mekonnen, MD, MPH; Alagarraju Muthukumar, MD; Ibrahim M. Saeed, MD; , MD Boala coronavirus globala 2019 (COVID-19) pandemia a adus o mortalitate semnificativa cu mai mult peste 3 milioane de decese in intreaga lume din ianuarie 2020.1 Eforturi concertate concentrate pe dezvoltarea sensibila la timp mentul vaccinurilor a dat 3 vaccinuri COVID-19 care au primit aprobarea provizorie a Administratiei pentru Alimente si Medicamente din SUA: Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162b2; Pfizer, Inc; Phil- adelphia, PA), Moderna (ARNm-1273; ModernaTX, Inc; Cambridge, MA) si Janssen (Ad.26.COV2.S; Johnson si Johnson; New Brunswick, NJ).1 Toate vaccinurile dem- a prezentat profiluri excelente de siguranta si eficacitate clinica in studii clinice. Incepand cu 5 iunie 2021, peste 170 de milioane indivizi din Statele Unite si 894 de milioane de persoane la nivel mondial a primit cel putin o doza de vaccin COVID-19 cine. In ciuda evenimentelor adverse grave rare izolate, au fost bine tolerate si asociate cu scaderea ing povara bolii in zonele cu rate ridicate de vaccinare.2 Miopericardita a fost raportata ca o vaccinare rara complicatie.3 Prezentam o serie de cazuri de 7 pacienti hos- Pitalizat pentru o boala acuta asemanatoare miocarditei dupa COVID-19 vaccinare, de la 2 centre medicale americane din Falls Church, VA, si Dallas, TX. Toti erau barbati <40 de ani si de culoare alba sau rasa/etnia hispanica (Tabel). Doar 1 pacient a raportat antecedente de infectie cu COVID-19. Sase pacienti a primit un vaccin ARNm (Moderna sau Pfizer/BioNTech), si 1 a primit vaccinul impotriva adenovirusului (Johnson si John- fiul). Toti pacientii s-au prezentat la 3 pana la 7 zile dupa vaccinare cu dureri toracice cu debut acut si dovezi biochimice de leziuni miocardice, prin cTnI ([troponina cardiaca I]; Abbott Diag- nostici, Lake Forest, IL) (varf mediu, 15,77 ng/mL; mediana varf, 12,01 ng/mL) sau cTnI de inalta sensibilitate crescuta (Abbott Diagnosticare) (varf, 7000 ng/L). Toate au fost hemodinamic stabil si niciunul nu a avut frecare sau eruptie cutanata pericardica. ECG modelele au variat de la normal la supradenivelarea segmentului ST. Trei pacientii au fost supusi angiografiei coronariene invazive si niciunul nu avea dovezi de boala coronariana obstructiva. Ecocardiogramele au evidentiat fractia de ejectie a ventriculului stang variind de la 35% la 62%, cu 5 din 7 avand un anumit grad a hipokinezei. Pacientii au fost supusi unei rezolutii magnetice cardiace imagistica intre 3 si 37 de zile dupa vaccinare, inclusiv secvente SSFP multiplanare, axa scurta T1 si T2 stive, cartografiere T1 cand este disponibila si miocare multiplanara dial late gadolinium enhancement. Multifocal subepicardic intensificarea tardiva a gadoliniului a fost prezenta la 7 din 7 pacienti si cresterea suplimentara tardiva a gadoliniului midmiocardic a fost 4 din 7 pacienti. A existat miocardic corespunzator edem la 3 din 7 pacienti. Doi pacienti care au fost supusi masinii imagistica prin rezonanta magnetica diac > 7 zile de la prezentare nu a avut edem, cu imagini T2 suplimentare ale pacientului limitat de artefact. Un pacient a suferit endomiocardic biopsie fara semne patologice de miocardita. Nu pacientii au raportat palpitatii si nu au existat dovezi aritmii sustinute. Niciun pacient nu a avut dovezi de un activ boli virale sau boli autoimune si 6 din 7 au avut poli- testarea reactiei in lant a merasei pentru infectia acuta cu COVID-19 in timpul spitalizarii (toti 6 au fost negativi). Evaluare a Serologia COVID-19 a fost obtinuta pentru 6 din 7 pacienti, cu 4 din 6 aratand prezenta anticorpilor IgG de proteina spike. Cuvinte cheie: COVID-19 vaccinuri COVID-19 miocardita Corespondenta catre: Christopher deFilippi, MD, Inova Heart and Vascular Institute, Inova Fairfax Medical Campus, 3300 Gallows Road, Falls Church, VA 22042. E-mail christopher.defilippi@inova.org Acest manuscris a fost trimis Verei Bittner, Senior Guest Editor, pentru revizuire de catre arbitri experti, decizie editoriala si dispozitie finala. Podcastul si transcrierea sunt disponibile ca supliment de date la https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891. Pentru surse de finantare si dezvaluiri, consultati pagina 503. 2021 American Heart Association, Inc. 502 10 august 2021 Circulatie. 2021;144:502505. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891 Circulatie Circulatia este disponibila la www.ahajournals.org/journal/circ D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Abrevieri si acronime nestandard Boala coronavirus COVID-19 2019 cTnI troponina I cardiaca Tratamentul a variat si a inclus -blocante si antiinflamatoare. medicatie matorie. Durata spitalizarii a fost de 31 zile, si toate simptomele pacientilor s-au rezolvat prin externarea din spital. Toate cazurile au fost raportate la Raportul evenimentelor adverse ale vaccinului - ing System si Centrele pentru Controlul Bolilor. Institutional pentru acest raport a fost obtinuta aprobarea comisiei de revizuire. Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autor corespondent la cerere rezonabila. In 1990, Statele Unite au creat vaccinul Sistemul de raportare a evenimentelor adverse si din 1990 pana in 2018, miopericardita a cuprins 0,1% din toate evenimentele adverse pana in prezent, in timp ce anecdotele cu potentiale miocar- ditis de la vaccinurile COVID-19 au fost raportate in media laica4 si Centrele SUA pentru Controlul Bolilor si Prevenirea a recunoscut investigarea potentialului cazuri, din cunostintele noastre nu exista serii de cazuri raportate a bolii asemanatoare miocarditei asociate cu vaccinul COVID-19 cinatie la adulti. Seria noastra de 7 vaccinuri pentru barbati COVID-19- beneficiarii care au prezentat o boala asemanatoare miocarditei sustine o potentiala asociere cauzala cu vaccinarea avand in vedere relatia temporala, prezentarea clinica si descoperiri imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca. Cu toate ca biopsia endomiocardica a fost negativa in cazul unic in care a fost efectuat, aceasta poate reprezenta esantionare partinire, avand in vedere natura neuniforma a inflamatiei miocardice in miocardita.5 Din cei 2 pacienti fara varf masurabil proteina IgG, ambele prezentate la scurt timp dupa primul lor vaccin doza. Acest raspuns cu anticorpi nu este neasteptat, dar poate indica un mecanism imunitar alternativ legat de vaccin sau absenta cauzalitatii cu vaccinul. Este necesar un studiu suplimentar pentru a confirma daca rata a bolii asemanatoare miocarditei este mai mare dupa vaccinare decat rata de fond a miocarditei la varste similare indivizi din populatie. La nivel global, miocardita este diagnosticata nasul la aproximativ 10 pana la 20 de indivizi la 100 000 persoana-ani.5 In plus, studiile de imunofenotipizare atenta sunt necesare pentru a investiga mecanismele potentiale de vaccinare. leziuni miocardice asociate cu cine. Astfel de studii ar putea ajuta determinarea populatiilor cu risc mai mare de aparitie a acestui potential vin si posibile strategii de tratament si ar trebui sa informeze clinicienii despre posibilitatea unei boli asemanatoare miocarditei in pacienti cu simptome adecvate in primele zile dupa vaccinarea COVID-19. Considerente de tratament pentru miocardita includ medicamente antiinflamatoare si adaugarea de terapie medicala dirijata de ghid daca este lasata ven- fractia de ejectie triculara este redusa5, desi nu exista date specificate. sunt disponibile specifice pana la miocardita asociata vaccinului. Cursul clinic al miocaratarii asociate vaccinului boala asemanatoare ditis pare favorabila, cu rezolutie de simptome la toti pacientii. Avand in vedere potentiala morbiditate de infectie cu COVID-19 chiar si la adultii mai tineri, riscul... decizia de beneficiu pentru vaccinare ramane extrem de favorabila. Raportarea evenimentelor adverse la vaccin ramane de mare importanta sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanism fiziopatologic pentru a putea identifica sau prevenirea evenimentelor viitoare. INFORMATII ARTICOLULUI Datele care sustin concluziile acestui studiu si materialele de cercetare, de asemenea ca proceduri si protocoale experimentale, sunt disponibile de la corespunzatoare autor la cerere rezonabila. Afilieri Divizia de Cardiologie, Inova Heart and Vascular Institute, Fairfax, VA (C.M.R., L.G., B.N.T., M.A., H.B., S.C., A.A.D., S.S.D., A.E., G.M., A. Maghsoudi, I.M.S., M.C.F., M.W.S., S.S.S., C.M.OC., C.R.d.F.). Centrele de radiologie Fairfax, VA (MA). Departamentele de In- Medicina si patologie, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX (J.A.d.L., A.K., A. Muthukumar). Virginia Heart, Falls Church, VA (I.M.S., A. Maghsoudi). Divizia de Cardiologie, Universitatea Duke, Durham, NC (C.M.OC.). Multumiri Autorii recunosc Familiei Dudley pentru contributiile lor continue si sprijinul Centrului Familiei Inova Dudley pentru Inovare Cardiovasculara. The autorii ii recunosc de asemenea pe Kee Hyo Kang, Dr Lucy Nam si Holly ODonnell pentru contributiile lor de laborator si sprijinul acestui proiect. Surse de finantare Dr. Damluji primeste finantare pentru cercetare de la Programul Pepper Scholars Universitatea Johns Hopkins Claude D. Pepper Varstnicii americani Centura pentru independenta ter finantat de Institutul National pentru Imbatranire (P30-AG021334) si un mentorat Premiul pentru dezvoltarea carierei in cercetare orientat catre pacient de la National Heart, Institutul pentru plamani si sange (K23-HL153771-01). Dr deFilippi primeste finantare de la Centrul National pentru Avansarea Stiintei Translationale a Nationalului Institutes of Health (premiul UL1TR003015). Dezvaluiri Dr. Tehrani este consultant pentru Medtronic si face parte din consiliul consultativ pentru Abbott Medical si Retriever Medical. Dr. Atkins face parte din consiliul consultativ al Arterys. Dr de Lemos a primit sprijin de la Abbott Diagnostics si Roche Venituri de diagnosticare si consultanta de la Siemens Health Care Diagnostics, Or- tho Clinical Diagnostics si Quidel, Inc. Dr. Desai face parte din Consiliul consultativ la Abbott Medical. Dr. Muthukumar a primit sprijin de la Abbott si Roche Diagnostics. Dr deFilippi primeste finantare pentru cercetare pentru Inova de la Abbott Diagnostics, Roche Diagnostics, Siemens Healthineers si Ortho Diagnostics; si ofera consultanta pentru FujiRebio, Roche Diagnostics, Siemens Healthineers si Ortho Diagnosticare. Ceilalti autori raporteaza niciun conflict. REFERINTE 1. Damluji AA, Christenson RH, deFilippi C. Aplicarea clinica a testului serologic- pentru boala coronavirus 2019 in practica cardiovasculara contemporana. J Am Heart Asoc. 2021;10:e019506. doi: 10.1161/JAHA.120.019506 2. Menni C, Klaser K, May A, Polidori L, Capdevila J, Louca P, Sudre CH, Nguyen LH, Drew DA, Merino J, et al. Efectele secundare ale vaccinului si infectia cu SARS-CoV-2 Dupa vaccinare la utilizatorii aplicatiei COVID Symptom Study din Regatul Unit: a studiu observational prospectiv. Lancet Infect Dis. 2021;7:939949. 3. Su JR, McNeil MM, Welsh KJ, Marquez PL, Ng C, Yan M, Cano MV. Mio- pericardita dupa vaccinare, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1990-2018. Vaccin. 2021;39:839845. doi: 10.1016/j.vaccine. 2020.12.046 4. Mandavilli A. C.D.C. investigheaza o problema cu inima in cateva vaci tinere destinatarii cine. The New York Times. 22 mai 2021. https://www.nytimes. com/2021/05/22/health/cdc-heart-teens-vaccination.html?smid=em- actiune. Accesat 25 mai 2021. 5. Tschope C, Ammirati E, Bozkurt B, Caforio ALP, Cooper LT, Felix SB, Hare JM, Heidecker B, Heymans S, Hubner N, et al. Miocardita si inflamatorie cardiomiopatie: dovezi actuale si directii viitoare. Nat Rev Cardiol. 2021;18:169193. doi: 10.1038/s41569-020-00435-x Circulatie. 2021;144:502505. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891 10 august 2021 503 C O R R E S P O N D E N C E Rosner si colab Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Masa. Caracteristicile pacientului si rezultatele Varsta, a Sex Rasa/etnia Tip de vaccin ARNm Adenovirus Zile de la administrare la prezentare Prezentarea simptomelor Cazul 1 Cazul 2 Cazul 3 Cazul 4 Cazul 5 Cazul 6 Cazul 7 alb alb alb hispanic alb alb 28 M alb 5 Y (J&J) 39 M 3 39 M 4 24 M 7 19 M 2 20 M 3 23 M 3 Y (Pf, al doilea) Y (Mod, al doilea) Y (Pf, primul) Y (Pf, al doilea) Y (Pf, al doilea) Y (Pf, al doilea) Istoricul COVID-19 anterior infectie Refuzata/la distanta PCR negativa refuzat/ PCR negativa refuzat/ PCR negativa refuzat/ PCR negativa refuzat/ PCR negativa Da/ PCR negativa refuzat/ PCR negativa Dureri in piept in repaus, nonpleuritic, non- efort; fara febra, tuse... ing, sau scurtarea de respiratie Debut brusc 7 din 10 piept durere dupa 2 zile vaccin, asociat mancat cu scurt- dificultati de respiratie; mai rau cand minti- ing plat si cu inspiratie Febra, frisoane, scurt- dificultatea de respiratie si greutate/durere in piept simptome Intermitent, piept pozitional durere cu stanga amorteala de brat si furnicaturi Midsternal ascutit dureri in piept, epilare cu ceara/ si po- sitional; usurat cu aplecarea redirectiona Midsternal durere in piept cu inspiratie profunda- tie. Febre subiective, mialgie difuza, si dureri de cap ziua de incepere a vaccinare; debut brusc al durere toracica ascutita noaptea de dinainte admiterea ca a persistat la 3 out de intensitate 10, agravat cand a sta intins Tensiunea arteriala, mm Hg 145/82 116/76 103/70 114/56 108/71 121/78 131/80 Semne vitale la prezentare Temperatura, C Ritmul cardiac, bpm Respiratii, pe min Constatari cu raze X toracice 37 70 18 36.6 93 18 36.9 79 16 Fara pulmo- boala nara Fara pro- cess Nu este activ detectabil cardio pulmonar boala 36.9 69 36.5 77 16 18 Fara ab- normalitate Fara boli acute usura 37.9 112 18 37.1 96 16 Fara anomalii acute malitate Nicio dovada de masina acuta- diopulmonara boala Constatari ECG ST se modifica Ritm Ecocardiograma Ejectie ventriculara stanga fractiune Ventricularul stang terminal diastolic dimensiunea interna Diametrul septal intraventricular grosime stolica (2D) Denivelare ST de 1 mm in II, V5V6 depresie PR in II, aVF, V4V6 inversarea undei T sectiunea V1 Fara segment ST acut schimbarile mentale Nu acuta Segmentul ST schimbari Nespecific ST-T modificari 1-mm ST eleva- tiunea V2V5 eleva ST difuza tiuni Sinusul normal ritm Sinusul normal ritm Ritm sinusal normal Sinusul normal ritm Sinusul normal ritm tahie sinusala- cardia Tahicardie sinusala 6 zile postvac- cine 3 zile postvac- cine 4 zile dupa vaccin 7 zile postvac- cine 2 zile postvac- cine 5 zile dupa- vaccin 4 zile postvac- cine 51% 35% pana la 40% 61% 53% 55% 50% pana la 55% 58% 4,8 cm 4,9 cm 4,4 cm 5,2 cm 4,7 cm 4,34 cm 5,0 cm 1,0 cm 1,1 cm 1,0 cm 1,0 cm 0,6 cm 1,1 cm 1,0 cm Miscarea peretelui regionala anormala malitati Usoara hipo- kinesis Nici unul Nici unul Nici unul Nici unul Global usor ventricular stang hipokineza; usor scazut ventricular drept functie hipoki- nesi in mijlociu spre distal anterosept si apex Functia diastolica Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Rezonanta magnetica cardiaca imagistica 37 de zile postvac- cine 11 zile dupa- vaccin 5 zile dupa vaccin 7 zile postvac- cine 3 zile postvac- cine 6 zile dupa- vaccin 3 zile postvac- cine Ejectie ventriculara stanga fractiune 50% (fara regional miscarea peretelui anormala malitati) 56% (fara regiune- miscarea peretelui anomalii) 52% (fara regional miscarea peretelui anormala malitati) 48% (nr zidul regional miscare anormala malitati) 50% (fara regiune- miscarea peretelui anomalii) 52% (api- cal septal si lateral apical hipokinezie) 50% (fara regional miscarea peretelui ab- normalitati) (Continuare) 504 10 august 2021 Circulatie. 2021;144:502505. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891 E C N E D N O P S E R R O C Rosner si colab Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Masa. A continuat LGE Cazul 1 Cazul 2 Cazul 3 Cazul 4 Cazul 5 Cazul 6 Cazul 7 pete usor sub- LGE epicardica pe tot parcursul mijlocul spre apical stang peretii ventriculari; fara pericardic ingrosarea sau in- hancement Subepicardic LGE de-a lungul anterior si peretii laterali; fara pericardic ingrosare sau ef- fuziune multifocal sub- epicardice si LGE midmiocardica; proeminenta a pericardul suprapus peretele anterior cu sporire Miocardic LGE in septembrie tal si inferior ziduri; subepi- cardial LGE in anterior, lateral si in- peretii inferiori; fara pericardic efuziune Multifocal subepie neuniforma cardial si mijlociu miocardic LGE in cadrul lateral si in- peretii ferolaterali; fara pericardic ingrosarea sau sporire Subepicardic LGE in cadrul lateral, infero- lateral si an- peretii terolaterali cu global ventricular stang apex; nici un peri- se ingroasa cardial- ing sau efuziune antero-bazal mijlocul septal zidul intarziat sporire; urme pericardice sporire Cartografierea T1 1046 ms 1000 ms T2 Nu definitiv edem Nu definitiv edem T2 WI suboptim secundar la band- artefact si respi- miscare ratorie Miocardic edem in laterale si infectioase zidurile riorului Miocardic edem in lateral zid la nivel a bazei Subtil inferior perete miocardic edem 1125 ms Nu definitiv edem Numarul de celule albe din sange 8.08 9.01 8.28 11.14 8.33 10.56 9.46 Troponina cardiaca I ng/mL (<0,04 ng/mL) 3,55 17.08 <0,01 8 Prezentare Varf Dupa externare cTnI, ng/L (<17 ng/L) Prezentare Varf Dupa externare Peptida natriuretica de tip B, pg/mL ND Viteza de sedimentare a eritrocitelor varf, mm/h Anticorp SARS-CoV-2 3.41 13.00 0,037 97 23 4.24 11.01 <0,01 22 8 5.1 Varful proteinei C reactive, mg/dL 1.3 11.70 Screening de anticorpi antinucleari Negativ Negativ Negativ Negativ Spike IgG Negativ* Pozitiv* Pozitiv Negativ Pozitiv* Nucleocapsid IgG Negativ Negativ ND ND Negativ Panoul viral respirator ND ND Negativ Negativ Negativ 0,37 0,37 ND <10 4 0,1 ND 4.49 44,80 0,19 57.2 ND 3.1 0,48 8.36 ND 29 10 8.2 ND ND ND 2601 7000 6 68 32 7.3 ND Pozitiv Negativ Negativ cu exceptia Coxsackie B4 (IgG 1:320) Constatari de angiografie coronariana ND ND ND ND Nicio dovada de artera coronariana boala Nicio dovada de artera coronariana boala Curs clinic Tratament(e) Durata spitalizarii 2 zile 4 zile 3 zile 2 zile 3 zile 4 zile 2 zile -blocant, angio- receptor de tensina blocant, statina 3 zile steroizi IV colchicina, ibuprofen, fa- motidina colchicina, ibuprofen, fa- motidina Ibuprofen, fa- motidina -blocant, col- chicine -blocant, angioten- convertirea pacatului in- inhibitor de enzime, aspi- rin si clopidogrel (2 doze, oprit la externare) Maparea T1 se refera la valorile native T1 obtinute prin secventa de impulsuri de recuperare a inversarii Look-Locker Modificata. Imaginile T2 au fost achizitionate prin mapare T2 sau pe axa scurta T2- secventa saturata de grasimi ponderate. 2D indica doua dimensiuni; COVID-19, boala coronavirus 2019; cTnI, troponina I cardiaca de inalta sensibilitate; IgG, imunoglobulina G; IgM, imunoglobulina M; IV, intravenos; J&J, Johnson si Johnson (New Brunswick, NJ); LGE, intensificare tardiva cu gadoliniu; Mod, vaccin Moderna (ARNm-1273; Cambridge, MA); ND, testare neobtinuta; PCR, reactie in lant a polimerazei; Pf, vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162b2; Philadelphia, PA); si SARS-CoV-2, respiratorie acuta severa sindromul coronavirus 2. *Efectuat utilizand testul Siemens Healthineers Dimension EXL SARS-CoV-2 IgG. Efectuat folosind Abbott ARCHITECT SARS-CoV-2 IgG. Efectuat utilizand testul DiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG. Efectuat folosind caseta de testare rapida Healgen COVID-19 IgG/IgM. Panoul viral respirator a fost realizat folosind FilmArray BioFire Respiratory Panel 2.1 si contine detectarea calitativa a acidului nucleic patogen respirator pentru urmatoarele virusuri: adenovirus, coronavirus 229E, coronavirus HKU1, coronavirus NL63, coronavirus OC43, SARS-CoV-2, metapneumovirus uman, rinovirus/enterovirus uman, gripa A, gripa A/H1, gripa AH1 2009, gripa A/H3, gripa B, virusul paragripal 1, virusul paragripal 2, virusul parainfluenza 3, virusul paragripal 4, sincitial respirator virus, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Chlamydophila pneumoniae si Mycoplasma pneumoniae. Circulatie. 2021;144:502505. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891 10 august 2021 505 Negativ cu exceptia mea... IgG coplasma; Cox- sackie B1, B2, B3 (IgG 1:8) si B4, B5, B6 (IgG 1:16) Fara coro- boala arterelor nare; circumflex proximal; stenoza usoara de 30%. C O R R E S P O N D E N C E Rosner si colab Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 RAPORT DE CAZ EXCEPTIONAL RAPORT DE CAZ EXCEPTIONAL Un caz de trombocitopenie si tromboze multiple dupa vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 Anne Louise Tlbll Srensen,1 Magalie Rolland,2 Jacob Hartmann,3 Zitta Barrella Harboe,2,4 Casper Roed,2 Tomas . Jensen, 2 Lilian Kolte,2 Daniel El Fassi,1,4 Jens Hillings,5 Aneta Radziwon-Balicka,6 Robert Sebastian Soyka,7 Klaus Hansen,8 Nikolai Kirkby,9 Jens P. Goetze,10 Mikkel Gybel-Brask,11 Eva Birgitte Leine,1 Anne-Mette Hvas,12,13 Peter Kampmann1 si Jakob Stensballe11,14 1Departamentul de Hematologie, Spitalul Universitar Copenhaga, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca; 2Sectia de Medicina Pulmonara si Boli Infectioase si 3Departamentul de Medicina de Urgenta, Spitalul Universitar din Copenhaga, Zeelanda de Nord, Danemarca; 4Departamentul de Medicina Clinica, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca; 5Departamentul de Chirurgie si Transplant, Spitalul Universitar Copenhaga, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca; 6Departamentul de Biochimie Clinica si 7Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar din Copenhaga, Zeelanda de Nord, Danemarca; 8 Departamentul de Neurologie, 9 Departamentul de Microbiologie Clinica, 10 Departamentul de Biochimie clinica si Sectia 11 de Medicina Transfuzie, Departamentul de Imunologie Clinica, Spitalul Universitar Copenhaga, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca; 12Departamentul de Biochimie Clinica si 13Departamentul de Medicina Clinica, Universitatea Aarhus, Aarhus, Danemarca; si 14 Departamentul de Anestezie, Copenhaga Spitalul Universitar, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca Puncte cheie (cid:1) Descriem un 30- femeie de un an care trombocie dezvoltata- topenie si multipla tromboze dupa ea a primit ChAdOx1 nCoV-19 vaccin. (cid:1) Un HIT de maxim 4T scor si un pozitiv imunotest pentru anti- anticorpi PF4 indicat autoimun HIT ca potential patogen mecanism. Recent, rapoarte de tromboze severe, trombocitopenie si hemoragie la persoane vaccinat cu vaccinul vectorizat cu adenovirusul cimpanzeului (ChAdOx1 nCoV-19, AZD1222, Vaxzevria; Oxford/AstraZeneca) impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 a aparut. Descriem o femeie de 30 de ani, altfel sanatoasa, care a dezvoltat trombocitopenie, echimoza, tromboza de vena porta si venoasa cerebrala tromboza sinusala a doua saptamana dupa ce a primit vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Examenul de diagnostic extins pentru predispozitiile la tromboza a aratat heterozigozitate pentru mutatia protrombina, dar nu exista dovezi de neoplazie mieloproliferativa sau infectioasa sau boli autoimune. Singurul ei factor de risc temporar a fost utilizarea pe termen lung a orala pilulele contraceptive (OCP). Desi atat mutatia protrombina cat si utilizarea OCP predispun la tromboza venoasa portala si cerebrala, aparitia multiplelor tromboze intr-un timp scurt si modelul asociat de trombocitopenie si coagulopatiile de consum sunt extrem de neobisnuite. Un maxim 4T indus de heparina Scorul de trombocitopenie (HIT) si un imunotest pozitiv pentru factorul antiplachetar Anticorpii 4/heparina au identificat HIT autoimun ca un mecanism potential patogen. Desi cauzalitatea nu a fost stabilita, cazul nostru subliniaza importanta constientizarea clinica. Studiile suplimentare ale acestei noi entitati clinice au sugerat ca ar trebui privita ca o trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Introducere In mijlocul pandemiei de COVID-19, mai multe autoritati nationale de sanatate din Europa au decis sa o faca vaccinul vectorizat cu adenovirusul cimpanzeului1 (ChAdOx1nCoV-19, intrerupeti administrarea AZD1222; Vaxzevria; Oxford/AstraZeneca) pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS- CoV-2), dupa raportari sporadice de cazuri severe de trombocitopenie, sangerare sau invaciune cu tromboza. indivizi nated.2 Prezentam un caz probabil si detaliem cursul diagnostic si clinic. Acest raportul este in conformitate cu principiile Declaratiei de la Helsinki. l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Depus 5 aprilie 2021; acceptat 22 aprilie 2021; publicat online la 17 iunie 2021. DOI 10.1182/bloodadvances.2021004904. (cid:1) 2021 de catre Societatea Americana de Hematologie 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 2569 Descrierea cazului si rezultate O femeie de 30 de ani a prezentat cefalee de 3 zile si stare generala de rau. Istoricul ei medical a inclus migrena si ea numai medicamentele obisnuite au fost de a treia generatie (risc scazut de tromboza) pilule contraceptive orale cu estrogen/progestin (OCP) luate de ani de zile. Nu avea antecedente de boli autoimune, tromboembolie venoasa. lism, sangerare sau predispozitie genetica cunoscuta la acestea si fara antecedente expunerea la heparina. Ea a primit prioritate pentru vaccinare din cauza risc profesional de infectare cu SARS-CoV-2 si a primit primul doza de ChAdOx1 nCoV-19 cu 8 zile inainte de aparitia simptomelor. Constatarile la examenul ei fizic au fost neremarcabile, si ea indicele de masa corporala a fost de 22 kg/m2. Ea a fost testata negativ pentru SARS- CoV-2. Analizele de sange au relevat trombocitopenie (51 3 109/L), dar nu exista alte constatari remarcabile (Tabelul 1). Rezultatele compozitiei fara contrast tomografie (CT) a capului au fost normale. Migrena tratamentul i-a imbunatatit simptomele si a fost externata cu re- feral la ambulatoriul de hematologie. Doua zile mai tarziu, a fost readmisa pentru dureri de cap persistente si ocazii. cursul echimozei. Analizele de sange au aratat trombocitopenie si coagulopatie de consum cu niveluri scazute de fibrinogen, D-di- mer si alanin aminotransferaza crescuta marginal (Figura 1). Trombelastografia a demonstrat cheagul normal initiere, dar de- amplificarea si forta cheagului sifonat, reflectand scaderea trom- niveluri scazute de fibrinogen si trombocite reduse generare bin, functie. Un frotiu de sange periferic a aratat celule rosii normale morfologie fara prezenta schistocitelor si o normala numar de celule albe din sange, dar un numar redus de placi de dimensiuni normale- lets, inclusiv cateva agregate plachetare. Imagistica prin rezonanta magnetica a capului cu venograma a fost exclusa patologia intracraniana, inclusiv tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST). Analiza lichidului cefalorahidian a exclus meningita. La suspiciunea clinica ca tulburarea protrombotica rara este re- portat a fost asociat cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, pro- a fost initiata filaxia cu tinzaparina 4500 UI o data pe zi. Din cauza coagulopatiei, examinare extinsa pentru tromboza a fost efectuat. Ultrasonografia duplex a extremitatilor inferioare si Angiografia pulmonara CT a produs rezultate normale. In contrast, du- ecografie plex a abdomenului si CT de confirmare a abdomenului Angiografia finala a demonstrat tromboza vena porta. Anticoagulant tratamentul a fost intensificat cu tinzaparina 100 UI/kg de doua ori pe zi, fibrino- inlocuirea genului care vizeaza 100 mg/dL a fost administrata la o singura ocazie. nivelul de fibrinogen pentru prevenire sion initial pentru a asigura o noncritica sangerare, iar pacientul a fost transferat la un spital tertiar, unde analize de laborator extinse, inclusiv factor anti-trombocite 4/ testarea anticorpilor heparina (anti-PF4), a fost initiata la sosire. In urmatoarele 2 zile, simptomele s-au imbunatatit in paralel cu o crestere treptata a numarului de trombocite si imbunatatirea coagularii parametrii (Figura 1). Ecografia repetata nu a evidentiat nicio pro- Gresiune a trombozei venei porte. In a treia zi dupa initiere de tratament terapeutic cu tinzaparina durerea de cap s-a intensificat si venografia CT rebral a demonstrat CVST nou dezvoltat. Acolo nu au fost semne de staza venoasa cerebrala, infarct sau sangerare. Risc notarea pe scara 4T HIT a dat un punctaj maxim de 8 si astfel a probabilitate mare de trombocitopenie autoimuna indusa de heparina (aHIT).3 In consecinta, tinzaparina a fost inlocuita cu fondaparinux 7.5 mg o data pe zi, iar doza a fost crescuta 2 zile mai tarziu la 5 mg de doua ori pe zi, pe baza monitorizarii anti-factor Xa.4 Pacientul a fost externat dupa 15 zile de spitalizare unde se afla rivaroxaban prescris la externare. Venografia CT de urmarire demonstrata regresia CVST si tromboza venei porta si pacientul recuperat fara sechele majore, desi ameteli si cap usor durerea a persistat. Analizele de sange nu au aratat semne de hemoliza, sange periferic repetat frotiurile au fost fara prezenta schistocitelor, o antiglobulina directa testul a fost negativ si activitatea normala a ADAMTS13 (1,07 kIU/L) a condus scoaterea purpurei trombotice trombocitopenice. Grupa de sange a fost O RhD- pozitiv. Niveluri crescute atat ale factorului VIII, cat si ale factorului von Willebrand au fost detectate, in concordanta cu semnele de activare a celulelor endoteliale. Evaluarea trombofiliei mostenite si dobandite, inclusiv mie- neoplazie loproliferativa, analizata printr-o malignitate mieloida interna panoul de gene folosind secventierea tintita de generatia urmatoare, a aratat het- erozigozitate pentru mutatia protrombina G20210A; in caz contrar. Nu au fost gasite variante (Tabelul 1). Anticorpi antinucleari si anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili au fost negative. Analiza de screening a complementului (Complement Sys- tem Ecran WIESLAB; Euro-Diagnostica, Malmo, Suedia) demon- strated scaderea severa a activarii caii clasice si activarea usor scazuta a caii lectinei, in concordanta cu consumul de proteine din complement mediat de anticorpi. concentrare ratiunile de complement C3 si C4 au fost in intervalul normal. Anticorpi anti-plachetari au fost detectati impotriva glicoproteinei GPIIb- IIIa si GPIa-IIa, dar au fost neconcludente in ceea ce priveste trombocitele umane - anticorpi specifici (testul Pak Lx; Immucor, Waukesha, WI). Tipul HLA a fost A32,33; B14,44; C04,08; DRB1*01,11; DQB1*03:01,05; si DPB1*02:01,04:01 (reactie in lant a polimerazei tie; QTYPE SSP; CareDX, Stockholm, Suedia). O ampla in- a fost efectuata evaluarea bolilor infectioase si a rezultat negativ rezultate (Tabelul 1). In ziua 22 dupa vaccinare, un test imunosorbent legat de enzime a confirmat prezenta anticorpilor IgG la compozitia polianionului PF4 plexuri, dupa cum este indicat de o densitate optica de 2,2 (limita superioara a nor- mal, %0,4 (LIFECODES PF4 IgG de la Immucor, Norcross, Georgia).5 Un test de activare a trombocitelor indusa de heparina a fost negativ. Sangele testul pentru testul anti-PF4 a fost efectuat la 36 de ore dupa initierea tinzaparina. Discutie Raportam un caz de femeie tanara anterior sanatoasa care pre- trimis cu trombocitopenie, echimoza, coagulop- athy, tromboza de vena porta si un CVST a doua saptamana dupa administrarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19. O ampla di- examenul agnostic a aratat heterozigozitate pentru mutatia protrombina. care creste riscul de tromboza venoasa de (cid:3) de 1,5 ori,6 cu o crestere suplimentara a riscului atunci cand vaccinul este utilizat in combinatie cu OCP,7 desi acest risc scade odata cu durata de utilizare si alegerea OCP de a treia generatie.8 Nu am gasit nicio dovada de mielo- neoplazie proliferativa sau boli infectioase sau autoimune. Ambii mutatia protrombinei si utilizarea OCP predispun la vena porta tromboza si CVST, dar aparitia mai multor tromboze intr-un timp scurt, in ciuda anticoagularii terapeutice, si a model asociat de trombocitopenie si coagulop de consum athy, sunt neobisnuite si sustin notiunea de un puternic protrombotic l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 2570 TLBLL SRENSEN si colab 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 Tabel 1. Rezultatele de laborator ale unui pacient care prezinta trombocitopenie si tromboze multiple dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 Hematologie Hemoglobina, g/dL (ref., 11,8-15,3) Trombocite, 3109/L (ref., 145-390) Trombocite, citrat, 3109/L (ref., 145-390) Leucocite, 3109/L (ref., 3.-8.8) Bazofile, 3109/L (ref., 0,01-0,10) Eozinofile, 3109/L (ref., 0,01-0,5) Monocite, 3109/L (ref., 0,2-0,80) Neutrofile, 3109/L (ref., 1,6-5,9) Limfocite, 3109/L (ref., 1,0-3,5) D-dimer, mg/L FEU (ref., ,0,5) CRP, mg/L (ref., ,10) Hemostaza INR Factorii de coagulare II, VII, X (ref., .0.60) aPTT, s (ref., 25-37) Fibrinogen plasmatic, mg/dL (ref., 180-350) Proteina ADAMTS13, kIU/L (ref., 0,61-1,31) Trombofilie Homocisteina, mmol/L (ref., ,15,0) Antitrombina, 3103UI/L (ref., 0,83-1,15) Proteina C, 3103 UI/L (ref., 0,70-1,30) Proteina S, 3103 UI/L (ref., 0,57-1,30) Mutatia factorului V Leiden R506Q Mutatia genei protrombinei (G20210A) Lupus anticoagulant Cardiolipina IgG/IgM, 3103 UI/L (ref., ,10,0) b-2-GP1 IgG/IgM, kU/L (ref., 0-10) Marker pentru organe ALT, U/L (ref., 10-45) Serologie SARS-CoV-2, proteina spike IgG, AU/mL (ref., 34-280) SARS-CoV-2, nucleoproteina IgG (ref., ,1.0) Citomegalovirus IgG/IgM Virusul Ebstein-Barr IgG/IgM Hepatita A, hepatita B s-Ab/s-Ag, hepatita C HIV1 si HIV2 (Ag1Ab) Parvovirus B19 IgG/IgM Reactia polimerazei in lant SARS-CoV-2 (tampon orofaringian) Gripa tip A1B, adenovirus, metapneumovirus, paragripa, respiratorii virus sincitial si rinovirus (tampon orofaringian) Panou de meningita bacteriana si virala (lichidul cefalorahidian) 11 14 15 16 17 18 19 13.4 13.9 57 39 11.0 0,05 0,27 0,98 6.25 3.42 36 1.0 0,91 56 46 11.0 0,07 0,20 0,71 4,51 5,61 .20 19 1.0 1.01 38 78 Neg Neg 13.7 70 11.0 0,07 0,36 1.13 4.45 4,99 12 14 1.0 1.11 39 85 12.3 88 10.3 0,11 0,51 1.10 6.10 4,93 5.9 18 1.0 1.05 36 139 1.07 6.2 0,95 1.20 0,85 Nu a fost detectat Heterozigot N / A* 2,2/2,5 ,0,6 /,0,9 20.8 ,0,070 Poz/neg Poz/neg Poz/neg Neg Neg Neg Neg 11.6 119 12.1 0,06 0,71 0,88 4.02 5.26 4.1 21 1.0 0,99 38 176 11.5 159 10.8 187 10.1 9.1 1.6 26 1.1 0,90 40 244 1.2 22 1.0 0,97 43 244 29 61 134 123 115 95 0,99 1.03 1.04 1.13 1.12 l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Ab, anticorp, Ag, antigen; ALT, alanin aminotransferaza; anti-MPO, anti-mieloperoxidaza; anti-PR3, anti-proteinaza 3; aPTT, timp de tromboplastina partiala activata; CRP, C-reactiv proteina; FEU, unitati echivalente de fibrinogen; INR, raport international normalizat; PCR, reactie in lant a polimerazei; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2. *Anticoagulantul lupus nu a putut fi evaluat din cauza heparinizarii sangelui. Nicio crestere pe culturi, iar testarea PCR pentru un panou de 14 agenti patogeni a fost negativa (BioFire FilmArray Meningitis-Encephalitis (ME) Panel; bioM(cid:2)erieux). 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 TROMBOZE MULTIPLE CU VACCIN ChAdOx1 nCoV-19 2571 Tabelul 1. (continuare) Imunologie C3, g/L (ref., 0,811-1,570) C4, g/L (ref., 0,129-0,392) IgG antinucleara (ref., 0,1) IgG ADN anti-dublu catenar, kIU/L (ref., , 10) Anti-Smith, anti-(U1) snRNP, anti-SSA, anti-SSB, anti-scl-70, anti-Jo1, anti-MPO, anti-PR3, membrana bazala anti-glomerulara, si imunoglobulina G 11 14 15 16 17 18 19 1.42 0,345 0,1 3.7 Neg Ab, anticorp, Ag, antigen; ALT, alanin aminotransferaza; anti-MPO, anti-mieloperoxidaza; anti-PR3, anti-proteinaza 3; aPTT, timp de tromboplastina partiala activata; CRP, C-reactiv proteina; FEU, unitati echivalente de fibrinogen; INR, raport international normalizat; PCR, reactie in lant a polimerazei; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2. *Anticoagulantul lupus nu a putut fi evaluat din cauza heparinizarii sangelui. Nicio crestere pe culturi, iar testarea PCR pentru un panou de 14 agenti patogeni a fost negativa (BioFire FilmArray Meningitis-Encephalitis (ME) Panel; bioM(cid:2)erieux). stat. In cele din urma, gasirea de anticorpi anti-PF4 la un pacient fara expunerea anterioara la heparina presupune si alte explicatii potentiale. HIT este o tulburare protrombotica dobandita caracterizata prin bocitopenie, coagulopatie si un risc ridicat de tromboza9,10 adica indusa de anticorpii care vizeaza neoepitopii formati prin legare a PF4 la heparina.11,12 Legarea acestor complexe imune la placa- lasa receptorii FcgRIIa duce la activarea trombocitelor, degranulare, NE- Toza si activarea endoteliala, agravate si mai mult de activarea sistemul complementului.13 HIT autoimuna sau HIT spontana se refera la o tulburare clinic si serologic imposibil de distins de HIT, dar fara expunere prealabila sigur la heparina.14-16 Contextul fiziopatologic este incom- pe deplin inteles, dar se presupune ca este cauzat de altii polianioni care se complexeaza cu antigene care formeaza PF4 la care anti- Anticorpii PF4/polianion se pot lega. Mai multe rapoarte de caz au de- aHIT scrisa cauzata de factori declansatori nonheparina.17-19 Un scor maxim de risc HIT 4T a dat o probabilitate mare prezisa de HIT si demonstrarea anticorpilor anti-PF4 de catre an A treia vizita la E D cu cefalee + echim RI-H ead cu venograma fara C V S T A doua vizita la E D cu dureri de cap Prima vizita la E D cu dureri de cap Internat in spital, A b d o mianal U S si C T angio show p ortal thro m b osis. Pt(cid:2) transferat la o unitate tertiara C T-H ead cu venograma prezinta C V S T Cresterea durerilor de cap, Anticorp anti-P F 4/heparina E LIS Apozitiv regresia C V S T si tro m b oza p ortala C T-head/afiseaza neschimbat C V S T si sangerare spontana din cavitatea bucala Descarcat in stare buna cu HIP A negativ (colectat in ziua 1 7) Vizita la E D din cauza autolimitarii regresia tro m bozei p ortale Cititi trimis la spitalul primar cu dureri de cap C T-H ead arata o regresie suplimentara a C V S T P octm ent ambulatoriu cu dureri de cap si ameteli 35 M l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 i D - d n n e r [ m g / L ( F E U ) ] 30 25 20 15 10 5 0 -5 Tinzaparin 4500 UI (cid:2)(cid:3)1 Tinzaparin 100 UI/kg (cid:2)(cid:3)2 Fondaparinux 7,5 mg (cid:2)(cid:3)1 Fondaparinux 5 mg (cid:2)(cid:3)2 Rivaroxaban 15 mg (cid:2) 2 timp de 21 de zile, urmat de 20 mg (cid:2)(cid:3)1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Zile dupa vaccinare Numarul de trombocite Fibrinogen D-dimer Figura 1. Cronologia de la prezentarea primelor simptome la 8 zile dupa vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 pana la urmarirea postvaccinare in ambulatoriu pana in ziua 35. Sunt prezentate rezultatele testelor de coagulare in serie: numar de trombocite, D-dimer si fibrinogen. Punctele de timp pentru rezultatul testului de anticorpi anti-PF4 si evenimentele clinice cheie, sunt prezentate, de asemenea, calendarul evenimentelor de tromboza si modificarile tratamentului anticoagulant. UR, sectia de urgente; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; ELISA, Test legat de imuno absorbtia enzimelor; HIPA, activare trombocitara indusa de heparina; FEU, unitati echivalente de fibrinogen. 2572 TLBLL SRENSEN si colab 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 i p - F b r i n o g e n [ m g / d L ] l l P A t e e t c o u n t [ 1 0 9 / L ] 350 300 250 200 150 100 50 0 imunotestul a sustinut diagnosticul aHIT. Tipurile HLA DRB1*11 si DQB1*03:01 sunt asociate cu un risc crescut de purpura trombotica trombocitopenica, iar DRB1*11 este strans legat de DRB3*01:01, identificat ca un potential factor de risc pentru de- dezvoltarea HIT.20 Tratamentul anticoagulant cu tinzaparina (100 UI/kg de doua ori pe zi) a fost a continuat din ziua 17 pana in ziua 19 dupa vaccinare, in ciuda suspiciunii de aHIT, pe masura ce starea clinica s-a imbunatatit. Analize de laborator in paralel lel a aratat normalizarea numarului de trombocite si imbunatatirea coagulopatia, iar ultrasonografia nu a demonstrat nicio progresie a tromboza venei porte (Figura 1). Tinzaparina a fost prioritizata fata de toate alternative (argatroban, fondaparinux sau inhibitori orali directi ai factorului Xa) din cauza riscului ridicat estimat de hemoragie. Prin urmare, utilizarea unui anticoagulant cu timp de injumatatire scurt in combinatie cu usurinta in administrare a fost de preferat sa fie tratata in afara unei unitati de terapie intensiva. La momentul de Diagnosticul CVST in ziua 19 dupa vaccinare, monitorizarea antifactorului Activitatea Xa a demonstrat niveluri in intervalul terapeutic inferior, tinza- parina a fost considerata insuficienta si anticoagulante tratamentul a fost a trecut prompt la fondaparinux cu o potenta mai mare anti-Xa si utilizarea cazuistica in HIT.4,21 Prezenta anticorpilor anti-PF4 a fost con- rmat in ziua 22 dupa vaccinare printr-un test imuno. S-a propus ca imunoglobulina intravenoasa sa fie un potential tratamentul benefic al aHIT.15 Dat fiind mic risc crescut de tromboembolism asociat imunoglobulinei intravenoase,22 starea predominant protrombotica a pacientului si o recuperare In cazul numarului de trombocite, acest tratament a fost intrerupt. Datele noastre demonstreaza activarea caii clasice a com- sistem de completare. Activarea in cascada a complementului a fost de- descrise ca fiind patogene in HIT,13 si modularea acestuia prin inhibare de C1 sau C5 ar putea reprezenta o tinta presupusa pentru interactiunea terapeutica. interventie in aHIT refractare.23 Desi cauzalitatea nu a fost stabilita, cazul nostru subliniaza importanta efectuarii unor studii suplimentare pentru a caracteriza aceasta po- entitate clinica potential noua descrisa recent cu cele sugerate numele trombocitopului trombotic imun indus de vaccin- nia.24,25 Este important ca medicii sa fie atenti la acest sindrom Referinte caracterizata prin tromboza in locuri neobisnuite, trombocitopenie, si coagulopatie cu risc de sangerare care necesita atentie prompta. Paternitatea Contributie: A.L.T.S., M.R., J.H., Z.B.H., C.R., T..J., D.E.F., E.B.L., M.G-B. si J.S. a analizat si interpretat datele si a scris manuscris; si L.K. J.H., A.R.-B., R.S.S., K.H., N.K., J.P.G., A.-M.H., si P.K. a analizat si interpretat datele. Dezvaluirea conictului de interese: A.L.T.S. este fost angajat al Novo Nordisk Biopharm si a primit onorari pentru prelegere de la Takeda si onorariile consiliului consultativ de la SOBI (ambele nu au legatura la prezenta cauza). Z.B.H. a primit o bursa de cercetare fara restrictii de la Fondul Independent de Cercetare Danemarca (nu are legatura cu cazul de fata) si a primit cheltuieli de deplasare pentru a participa la un medical conferinta de la Pzer. C.R. a primit cheltuieli de deplasare pentru organizarea conferintelor medicale de la Pzer si MSD. L.K. are re- a primit un onorariu pentru o prelegere despre boala pneumococica din MSD. J.H. primeste taxe de consultanta pentru Novo Nordisk cu privire la livrarea de medicamente ery. E.B.L. a primit onorari de la Amgen pentru o prelegere despre im- trombocitopenie muna (nu are legatura cu cazul de fata). A.-M.H. are a primit un grant de cercetare nerestrictionat de la CSL Behring (nu ed la prezenta cauza) si a primit onorari pentru prelegeri de la CSL Behring, Bayer, Astellas si Boehringer-Ingelheim. P.K. a primit onorari pentru prelegeri de la uniQure si Takeda si cheltuieli de deplasare pentru participarea la conferinte medicale de la universitate Qure. Autorii ramasi declara ca nu exista concurenta financiara interese. profile ORCID: A.L.T.S., 0000-0003-4537-2505; J.H., 0000- 0003-0829-2645; Z.B.H., 0000-0001-5552-0095; T..J., 0000- 0003-0398-4431; D.E.F., 0000-0001-8226-1658; A.R.-B., 0000- 0002-5123-5710; M.G.-B., 0000-0002-5716-5899. Corespondenta: Casper Roed, Departamentul de Medicina Pulmonara Cine si Boli Infectioase, Spitalul Universitar din Copenhaga, North Zealand, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerod, Danemarca; e-mail: casper.roed@regionh.dk. 1. 2. 3. 5. 6. 7. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al; Grupul Oxford de testare a vaccinului COVID. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii controlate randomizate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet. 2021;397(10269):99-111. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile, in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu trombocitele sanguine. Disponibil la: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benets-still-outweigh-risks-despite-possible-link- cheaguri de sange rare Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluarea scorului clinic pretest (4 T) pentru diagnosticul de heparina indusa trombocitopenie in doua situatii clinice. J Tromb Haemost. 2006;4(4):759-765. 4. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Trombocitopenie autoimuna indusa de heparina. J Tromb Haemost. 2017;15(11):2099-2114. Juhl D, Eichler P, Lubenow N, Strobel U, Wessel A, Greinacher A. Incidenta si semnificatia clinica a anticorpilor anti-PF4/heparina ai IgG, Clasa IgM si IgA din 755 de mostre consecutive de pacienti trimise pentru teste de diagnostic pentru trombocitopenia indusa de heparina. Eur J Haematol. 2006;76(5):420-426. Sode BF, Allin KH, Dahl M, Gyntelberg F, Nordestgaard BG. Risc de tromboembolism venos si infarct miocardic asociat cu factorul V Leiden si mutatii ale protrombinei si grupa sanguina. CMAJ. 2013;185(5):E229-E237. Aznar J, Vay(cid:2)a A, Estrell(cid:2)es A, et al. Riscul de tromboza venoasa la purtatorii variantei de protrombina G2010A si a factorului V Leiden si ai acestora interactiunea cu contraceptivele orale. hematologica. 2000;85(12):1271-1276. l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 TROMBOZE MULTIPLE CU VACCIN ChAdOx1 nCoV-19 2573 8. Lidegaard , Lkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Contraceptia hormonala si riscul de tromboembolism venos: studiu national de urmarire. BMJ. 2009;339:b2890. 9. Greinacher A. PRACTICA CLINICA. Trombocitopenie indusa de heparina. N Engl J Med. 2015;373(3):252-261. 10. Marchetti M, Zermatten MG, Bertaggia Calderara D, Aliotta A, Alberio L. Trombocitopenia indusa de heparina: o revizuire a noilor concepte in Patogenie, diagnostic si management. J Clin Med. 2021;10(4):683. 11. Kelton JG, Sheridan D, Santos A, et al. Trombocitopenie indusa de heparina: studii de laborator. Sange. 1988;72(3):925-930. 12. Chong BH, Ismail F. Mecanismul agregarii trombocitelor induse de heparina. Eur J Haematol. 1989;43(3):245-251. 13. Khandelwal S, Ravi J, Rauova L, et al. IgM polireactiv initiaza activarea complementului de catre complecsii PF4/heparina prin calea clasica. 14. Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kelton JG. O tulburare protrombotica spontana asemanatoare cu trombocitopenia indusa de heparina. Am J Med. 15. Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa cu doze mari pentru tratamentul si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev Sange. 2018;132(23):2431-2440. 2008;121(7):632-636. Hematol. 2019;12(8):685-698. 16. Poudel DR, Ghimire S, Dhital R, Forman DA, Warkentin TE. Sindrom HIT spontan post-operatie de inlocuire a genunchiului cu recuperare intarziata a trombocitopenie: raport de caz si revizuire a literaturii. Trombocitele. 2017;28(6):614-620. 17. Pruthi RK, Daniels PR, Nambudiri GS, Warkentin TE. Trombocitopenia indusa de heparina (HIT) in timpul tromboprofilaxiei cu warfarina postoperatorie: a al doilea exemplu de HIT spontana de chirurgie postortopedica. J Tromb Haemost. 2009;7(3):499-501. 18. Okata T, Miyata S, Miyashita F, Maeda T, Toyoda K. Sindrom de trombocitopenie indusa de heparina spontana fara heparina apropiata expunere, infectie sau stare inflamatorie: caracteristici clinice atipice cu anticorpi de activare a trombocitelor dependenti de heparina. Trombocitele. 2015;26(6):602-607. 19. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, Bernstein RA. Sindromul trombocitopeniei spontane induse de heparina: 2 cazuri noi si o propunere pentru definirea acestei tulburari. Sange. 2014;123(23):3651-3654. 20. Karnes JH, Shaffer CM, Cronin R, et al. Influenta alelelor antigenului leucocitar uman (HLA) si a receptorilor asemanatori imunoglobulinei celulei ucigase (KIR) Tipuri de trombocitopenie indusa de heparina (HIT). Farmacoterapia. 2017;37(9):1164-1171. 21. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. Ghidurile Societatii Americane de Hematologie 2018 pentru managementul tromboembolismului venos: heparina- trombocitopenie indusa. Sange Adv. 2018;2(22):3360-3392. 22. Daniel GW, Menis M, Sridhar G, et al. Imunoglobuline si evenimente adverse trombotice inregistrate intr-o baza de date administrativa mare in 2008 prin 2010. Transfuzie. 2012;52(10):2113-2121. 23. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. Un studiu randomizat, primul la om, voluntar sanatos al sutimlimab, un anticorp umanizat pentru Inhibarea specifica a caii complementului clasic. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663. 24. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 [publicat online inainte de tiparire 9 aprilie 2021]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2104882.. 25. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 [publicat online inainte de tiparire 9 aprilie 2021]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2104840. l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / A s h p u b l i c A t i l / o n s . o r g b o o d A d v A n c e s / A r t i c e - p d l f / / / / / 5 1 2 2 5 6 9 1 8 1 0 3 1 9 A d v A n c e s A d v 2 0 2 1 0 0 4 9 0 4 p d . f b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 2574 TLBLL SRENSEN si colab 22 IUNIE 2021 (cid:129) VOLUMUL 5, NUMARUL 12 Cercetare JAMA OtolaringologieChirurgie cap si gat | Investigatie originala Asociatia Vaccinarii impotriva COVID-19 si Paraliziei Nervului Facial Un studiu de caz-control Asaf Shemer, MD; Eran Pras, MD; Adi Einan-Lifshitz, MD; Biana Dubinsky-Pertzov, MD, MPH; Idan Hecht, MD Comentariu invitat pagina 743 Articol inrudit pagina 767 IMPORTANTA Paralizia nervului facial periferic (Bell) a fost raportata si sugerata pe scara larga ca o posibil efect advers al vaccinului BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19. Israelul este in prezent, tara lider in rate de vaccinare pe cap de locuitor, folosind exclusiv BNT162b2 vaccin, iar toti rezidentii din Israel sunt membri obligatorii ai unui registru national digital de sanatate sistem. Acesti factori permit analiza timpurie a evenimentelor adverse. OBIECTIV Sa examineze daca vaccinul BNT162b2 este asociat cu un risc crescut de paralizie acuta a nervului facial periferic. DESIGN, DECLARARE SI PARTICIPANTI Acest studiu caz-control a fost realizat de la 1 ianuarie pana la 28 februarie 2021, la departamentul de urgenta al unui centru tertiar de trimitere din centrul Israelului. Pacientii internati pentru paralizie a nervului facial au fost comparati in functie de varsta, sex si data admiterii control pacienti internati din alte motive. EXPUNERI Vaccinarea recenta cu vaccinul BNT162b2. REZULTATE SI MASURI PRINCIPALE Rata de cote ajustata pentru expunerea recenta la BNT162b2 vaccin in randul pacientilor cu paralizie acuta a nervului facial periferic. Proportia de pacientii cu paralizie Bell expusi la vaccinul BNT162b2 au fost comparati intre grupuri, si au fost calculate cotele brute si ajustate pentru expunerea la vaccin. Un secundar comparatia cu numarul total de pacienti cu paralizie a nervului facial in anii precedenti a fost efectuat. REZULTATE Treizeci si sapte de pacienti au fost internati pentru paralizie a nervului facial in perioada de studiu, 22 (59,5%) dintre ei erau barbati, iar varsta lor medie (SD) a fost de 50,9 (20,2) ani. Printre pacienti vaccinati recent (21 [56,7%]), timpul mediu (SD) de la vaccinare pana la aparitie de paralizie a fost de 9,3 (4,2 [interval, 3-14]) zile de la prima doza si 14,0 (12,6 [interval, 1-23]) zile din a doua doza. Printre 74 de controale potrivite (raport 2:1) cu varsta, sexul si data admiterii, o proportie similara au fost vaccinate recent (44 [59,5%]). Ajustat odds ratio pentru expunere a fost 0,84 (95% CI, 0,37-1,90; P = 0,67). In plus, analiza numarul de internari pentru paralizia nervului facial in aceeasi perioada din anii precedenti (2015-2020) a relevat o tendinta relativ stabila (media [SD], 26,8 [5,8]; mediana, 27,5 [interval, 17-35]). CONCLUZII SI RELEVANTA In aceasta analiza caz-control, nu a fost gasita nicio asociere intre vaccinarea recenta cu vaccinul BNT162b2 si riscul de paralizie a nervului facial. Afilieri autor: Departamentul de Oftalmologie, Shamir Medical Centru, Beer Yaakov, Israel (Shemer, Pras, Einan-Lifshitz, Dubinsky-Pertzov, Hecht); Sackler Facultatea de Medicina, Tel Aviv Universitatea din Tel Aviv, Israel (Shemer, Pras, Einan-Lifshitz, Dubinsky-Pertzov, Hecht); The Oftalmogenetica lui Matlow Laborator, Departamentul de Oftalmologie, Shamir Medical Center, Beer Yaakov, Israel (Pras). Autor corespondent: Asaf Shemer, MD, Departamentul de Oftalmologie, Shamir Medical Centru, Be'er Ya'akov, Tzrifin 70300, Israel (shemerasafmd@gmail.com). JAMA Otolaryngol Cap Gat Surg. 2021;147(8):739-743. doi:10.1001/jamaoto.2021.1259 Publicat online 24 iunie 2021. 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. (Retiparit) 739 Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Asociatia Vaccinarii impotriva COVID-19 si Paraliziei Nervului Facial C OVID-19 este cauzat de SARS-CoV-2, iar imunitatea poate fie realizat prin imunizare nativa sau preventiva tiunea populatiei. Pana acum, SUA Food and Drug Administratia a emis o autorizatie de utilizare in caz de urgenta pentru 3 noi vaccinuri COVID-19.1 La 11 decembrie 2020, Vaccinul BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) a fost primul care a fost realizat aceasta autorizatie si milioane de oameni din intreaga lume au fost vaccinat cu acesta.2 Paralizia nervului facial periferic a fost raportata si pe scara larga sugerat ca un posibil efect advers al BNT162b2 vaccin.3-9 Acest lucru a fost initial determinat de dezechilibrul in cazuri de paralizie a nervului facial periferic raportate in eficacitatea originala studiu cacy publicat in decembrie 2019.10,11 Facial periferic paralizia nervoasa a fost raportata in 4 cazuri in randul participantilor vaccinati. participanti si niciunul dintre controale.10,11 De atunci, mai multe caz rapoarte si comentarii4-9 si multa atentie mass-media au a fost dedicat subiectului,3,5,6,12,13, dar dovezi solide sunt rara. La 19 decembrie 2020, Israelul a lansat un vaccin national programul natiunii. Israelul este tara lider in vaccinare rate pe cap de locuitor, cu aproximativ 92% si 85% din populatie. mai vechi de 50 de ani imunizati cu primul si sec- doze, respectiv, incepand cu 1 martie 2021.14 In prezent, vac- cinatia in Israel este promovata exclusiv cu BNT162b2 vaccin. Toti rezidentii Israelului sunt membri ai unei digitale nationale sistemul de registru sanitar. Acesti factori ofera o optiune unica oportunitatea de a efectua o analiza timpurie din lumea reala a efectelor adverse evenimentele datorate vaccinului BNT162b2 si raportati asupra unui ciation sau lipsa acesteia cu privire la nervul facial periferic paralizie dupa vaccinare. Metode Acest studiu a aderat la principiile Declaratiei de la Helsinki15 si a fost aprobat de catre consiliul de revizuire institutional al Centrul Medical Shamir. Datorita caracterului sau retrospectiv, a s-a acordat renuntarea la consimtamantul informat. A urmat acest studiu Consolidarea raportarii studiilor observationale in Ghid de raportare a epidemiologiei (STROBE). Design si populatie de pacienti Vaccinul BNT162b2 a primit autorizatie de utilizare de urgenta de catre Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente la inceputul lunii decembrie ber 2020. A fost autorizat pentru toate persoanele mai in varsta de 16 ani si se injecteaza in 2 prize separate de 21 de zile interval. Am efectuat un studiu caz-control care examineaza aso- intre expunerea la vaccinul BNT162b2 si facial paralizie nervoasa. Cazurile au fost definite ca pacienti care au fost internati trimis la departamentul de urgenta a unei singure trimiteri tertiare centru din Israel (Shamir Medical Center [fost Assaf Harofeh], Tzrifin) si au fost diagnosticati cu periferie cu debut nou paralizia nervului facial general de la 1 ianuarie pana la 28 februarie 2021. In Israel, este o practica standard sa trimiteti toti pacientii cu paralizie a nervilor periferici de debut pentru evaluare in urgenta departament. Datele au fost colectate de un spital computerizat sistem conform Clasificarii Internationale a Bolilor, Puncte cheie Intrebarea este vaccinul Pfizer-BioNTech BNT162b2 COVID-19 asociat cu risc crescut de paralizie a nervului facial periferic? Constatari In acest studiu caz-control pe 37 de pacienti cu paralizie a nervului facial cu debut acut si un grup de control potrivit, nr dupa vaccinare a fost observat un risc crescut de paralizie a nervului facial. In plus, nu exista o crestere semnificativa a numarului de admiteri pentru paralizia nervului facial a fost observata comparativ cu precedentul ani. Semnificatie Aceste rezultate sugereaza ca vaccinarea recenta cu vaccinul BNT162b2 nu este asociat cu un risc crescut de paralizia nervului facial. A noua revizuire, cod 351.0 (paralizia clopot). Revedem retrospectiv vizualizat fiecare fisa medicala si ratele inregistrate manual si momentul vaccinarii cu vaccinul BNT162b2. Inclus au fost toti pacientii cu varsta mai mare de 18 ani si de orice mediu starea cal. Martorii au fost pacienti care au fost internati acelasi departament de urgenta din orice alt motiv decat paralizie a nervului facial si au fost potrivite pentru varsta, sex si admitere. data intrarii in termen de 48 de ore. Controalele au fost comparate pentru data admiterii pentru 2 cazuri. fii. In primul rand, sezonalitatea sa dovedit a fi un factor de risc pentru paralizia nervului periferic si potrivirea ne-au permis sa excludem acest lucru ca o posibila partinire intre grupuri. In al doilea rand, vaccinurile erau s-a lansat in Israel in aceasta perioada, iar mai tarziu admiterea pre- a dispus un anumit pacient la o sansa mai mare de a fi vaccinat nated. Potrivirea pentru data admiterii a fost o modalitate de a asigura asta momentul nu a fost un posibil factor de partinire. Doua controale au fost potrivite pentru fiecare caz si au fost efectuate domn selectat. In ambele grupuri, procentul de pacienti ex- pus la vaccinul BNT162b2 (prima sau a doua doza) in cadrul ultimele 30 de zile au fost calculate si ajustate si ne- Au fost comparate cotele ajustate (OR) pentru expunere CI corespunzatoare de 95%. Varsta, sexul si sezonalitatea sunt factori de risc. tors pentru paralizia nervului facial si sunt controlate in mod inerent de catre proiectarea studiului; cu toate acestea, existenta sistemului imunitar sau inflamator tulburari legate de matrice, diabet si un episod anterior de paralizia nervilor periferici sunt, de asemenea, implicate ca posibile riscuri. tors. Acesti factori au fost extrasi si un OR ajustat con- s-a calculat si trollingul pentru acesti factori. Ca analiza secundara, toate cazurile de paralizie a nervului facial in timpul in aceeasi perioada (ianuarie pana in februarie) in 6 precedente ani au fost extrasi conform Clasificarii Internationale of Diseases, a noua revizuire, coduri si in comparatie cu 2021. The lunile ianuarie si februarie au fost selectate deoarece na- campania nationala de vaccinare in Israel a inceput pe 19 decembrie, 2020, iar pana la 1 martie 2021, peste 92% din populatie mai in varsta de 50 de ani a fost deja vaccinat cu prima doza.14 Astfel, evenimentele adverse postvaccinare timpurii ar trebui sa fie evidentiate. dent in aceasta perioada. Pentru aceasta analiza, datele sunt pre- trimise asa cum sunt si tendinta generala este prezentata fara analize statistice. Analize statistice Analiza statistica a fost efectuata folosind IBM SPSS Statistics, versiunea 25 (IBM Corp). Variabile categoriale precum sexul si 740 JAMA Otolaringologie Chirurgie la cap si gat August 2021 Volumul 147, Numarul 8 (Retiparit) jamaotolaryngology.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Asociatia Vaccinarii impotriva COVID-19 si Paraliziei Nervului Facial Cercetare de investigatie originala Tabelul 1. Caracteristicile pacientilor cu paralizie a nervului facial periferic cu debut recent dupa vaccinare recenta Cu vaccinul BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Pacientul nr. Comorbiditati Lateralitate Starea la ultima urmarire HB grada IV Recuperat partial Recuperat partial 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Nici unul Nici unul Dislipidemie Hipertensiune Hipertensiune arteriala, cancer de prostata Nici unul Stimulator cardiac Dislipidemie Nici unul Nici unul Hepatita C Astm Nici unul Nici unul Diabet Nici unul Nici unul Neuropatie cu fibre mici Hipertensiune arteriala, SAOS, boala cohleara Meniere Stanga Dislipidemie, hipotiroidism, talasemie Hipertensiune arteriala, HBP, diabet Dreapta Dreapta Stanga Stanga Stanga Dreapta Stanga Dreapta Dreapta Dreapta Dreapta Dreapta Dreapta Dreapta Dreapta Stanga Dreapta Dreapta Stanga Stanga N / A IV IV N / A N / A VI IV III III N / A N / A III N / A N / A II III IV III III N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A Recuperat partial Recuperat partial Recuperat partial Recuperat partial Recuperat partial Recuperat partial Recuperat partial Abrevieri: HBP, prostatica benigna hiperplazie; HB, House-Brackmann; NA, nu este disponibil; OSA, obstructiv apnee de somn. a Obtinut la admitere. Gama de scoruri de la I la VI, cu scoruri mai mari indicand leziuni severe ale nervilor. existenta diabetului a fost comparata folosind testul 2. Con- distributiile variabile tinuoase au fost testate pentru normalitate de catre Testul Shapiro-Wilk. Testele t independente cu 2 cozi au fost conducte pentru variabile continue cu distributie normala si testul Mann-Whitney pentru variabile continue cu un non- distributie normala. OR pentru expunerea la vaccin a fost calculat cu IC 95% corespunzator. P cu doua fete < .05 a fost considerat semnificativ statistic. Pentru calculul esantionului- A fost utilizat un model caz-control cu un CI de 0,95 si putere a fost stabilit la 80%. Presupunand o proportie expusa de 0,6 dintre controalele si un OR asteptat de 4,00, dimensiunea totala a esantionului necesare (in ambele grupuri) pentru a detecta o asociere semnificativa a fost calculat a fi 88 de pacienti. Calculele dimensiunii esantionului au fost efectuat folosind software-ul MedCalc, versiunea 17 (MedCalc Software Ltd). Rezultate Pe parcursul perioadei de studiu au fost internati in total 37 de pacienti pentru o paralizie acuta a nervului facial. Pacientul mediu (SD). varsta a fost de 50,9 (20,2) ani; 22 (59,5%) erau barbati si 15 (40,5%) erau femei. Majoritatea pacientilor au fost externati pe acelasi zi si doar 2 au fost admisi pentru evaluare ulterioara. Dintre 37 de pacienti, 4 (10,8%) aveau diabet, 2 (5,4%) aveau imunitate sau tulburari inflamatorii asociate (femeni mediteraneene familiale) ver si psoriazis), iar 2 (5,4%) au avut un episod anterior de pe- paralizia nervului facial periferic. O descriere detaliata a cazurilor este prezentat in Tabelul 1. Comparand vaccinati recent (21 din 37 [56,7%]) cu pacienti nevaccinati (16 din 37 [43,2%)] nu a prezentat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste varsta (media [SD], 55,5 [19,2] vs 44,9 [20,5] ani; P = 0,12) sau sex (13 [61,9%] barbati vs 9 [56,3%] masculin; P = .73). Printre pacientii recent vaccinati care re- primit doar prima doza, timpul mediu (SD) de la vaccinare. Raportul la aparitia paraliziei nervului facial a fost de 9,3 (4,2 [interval, 3-14]) zile; dintre cei care au finalizat programul de vaccinare cu a doua doza (10 din 37 [27,0%]), timpul mediu (SD) de la vaccinare a fost de 14,0 (12,6 [interval, 1-23]) zile. Pentru fiecare pacient internat cu un caz de boli cu debut nou paralizie a nervului facial periferic, au fost efectuate 2 controale potrivite. domn selectat. Nu au fost observate diferente semnificative intre controale si cazuri in ceea ce priveste diagnosticul de diabet (4 din 37 [10,8%] dintre cazuri vs 15 din 74 [20,3%] dintre con- troluri; diferenta, 9,5% [95% CI, 6,4% la 21,8%]), ratele im- tulburari legate de mune sau inflamatie (2 din 37 [5,4%] dintre cazuri vs 3 din 74 [4,1%] printre martori; diferenta, 1,3% [95% CI, -6,8% pana la 13,9%]), si un episod anterior de nerv periferic paralizie (2 din 37 [5,4%] in randul cazurilor vs 0 din 74 in randul controalelor; diferenta, 5,4% [IC 95%, -0,9% pana la 17,7%]). In general, 21 din 37 persoanele (56,8%) cu paralizie a nervului facial au fost recent vaccinate cinata cu prima sau a doua doza de vaccin BNT162b2 cine, comparativ cu 44 din 74 (59,5%) in grupul de control (Masa 2). OR neajustat pentru expunerea la vaccin printre cazuri a fost 0,90 (95% CI, 0,40-1,99; P = .79). Dupa ajustarea pentru existenta sistemului imunitar sau inflamator tulburari asociate, diabet zaharat si un episod anterior de periferie paralizia nervoasa terminala, sala de operare pentru expunerea la vaccin printre cazuri a fost de 0,84 (IC 95%, 0,37-1,90; P = 0,67). In plus, noi com- a redus numarul total de pacienti cu tratament facial cu debut acut paralizie nervoasa cu cea din anii precedenti, inainte de aparitia pandemia sau vaccinul COVID-19. Tabelul 3 arata numarul ber de cazuri de paralizie a nervului facial admis in cursul lunii ianuarie si jamaotolaryngology.com (Retiparit) JAMA OtolaryngologyHead & Neck Surgery August 2021 Volumul 147, Numarul 8 741 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Cercetare Investigatie originala Asociatia Vaccinarii impotriva COVID-19 si Paraliziei Nervului Facial Tabelul 2. Distributia pacientilor vaccinati si nevaccinati Printre cazurile cu paralizie a nervului facial periferic cu debut nou si comenzile potrivite Grup de pacienti Vaccinat Nevaccinat Total Nr de cazuri Nr. de controale Nr. total 21 16 37 44 30 74 65 46 111 Tabelul 3. Cazuri de paralizie a nervului facial in ianuarie si februarie 2021 si in aceeasi perioada in cei 6 ani precedenti Nr de cazuri Varsta, medie (SD), a Barbat, nr. (%) An 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 28 26 28 17 27 35 37 49,5 (17,8) 51,4 (17,7) 50,2 (20,8) 52,3 (21,9) 48,5 (21,0) 49,2 (19,4) 50,9 (20,2) 17 (60,7) 17 (65,4) 17 (60,7) 12 (70,6) 15 (55,6) 23 (65,7) 22 (59,5) februarie 2021 si in aceeasi perioada in cele 5 anterioare ani de viata. Un volum similar de admiteri a fost observat in 2021 pentru paralizia nervului facial comparativ cu anii precedenti (media [SD], 26,8 [5,8] cazuri; mediana, 27,5 [interval, 17-35] cazuri). Discutie In acest studiu, aparitia paraliziei nervului facial cu debut acut a fost evaluat pentru o asociere cu vaccinul recent SARS-CoV-2- cu vaccinul BNT162b2. Intr-o comparatie caz-control fiul cu controale potrivite pentru varsta, sex si data admiterii sion, nicio asociere intre paralizia nervului facial si vaccinare starea a fost observata. In plus, cand se compara numarul pacientii internati pentru paralizie a nervului facial in timpul aceleiasi perioada din anii precedenti, un volum similar de admiteri este vazut. Aceste rezultate sunt demne de remarcat avand in vedere ca primul vaccin natiune a avut loc in Israel pe 19 decembrie 2020 si pana in martie 1, 2021, mai mult de 92% din populatia Israelului este mai in varsta de 50 de ani a fost deja vaccinat cu prima doza.14 Dat chiar si o mica asociere a vaccinului cu paralizia nervului facial, ar fi trebuit evidenta o crestere dramatica a cazurilor. In studiul original BNT162b2 privind siguranta si eficacitatea a aparut in decembrie 2020,10,11 paralizia nervului facial periferic a fost raportat in 4 cazuri in randul participantilor vaccinati si niciunul dintre controale. Rezultate similare au fost publicate ulterior in ceea ce priveste ARN-ul mesager (ARNm1273 [Moderna] Vaccinul SARS-CoV-2.10 Autorii au raportat 3 participanti care a dezvoltat paralizia Bell in grupul de vaccin, comparativ cu doar 1 participant in grupul placebo in timpul observatiei perioada de vatie a studiului (>28 zile dupa injectare).10 Aceasta detaliile aparent mici au starnit o atentie considerabila. Mai multe articole de opinie si rapoarte de caz4,7-9 au fost publicate pe aceasta tema, iar atentia presei a fost extins.3,5,6,12,13 Aceasta atentie ar putea influenta vaccinarea rate pe langa efortul de sanatate publica globala de a elimina ratele de infectare nating. Anterior, paralizia nervului facial a fost raportata ca un posibil eveniment advers posibil in alte vaccinari, inclusiv vaccinul enza si vaccinul meningococic conjugat.9,16 The Se crede ca mecanismul pentru aceasta implica adjuvantul aditiv. vanzatori care initiaza un raspuns imunomodulator in cadrul celule.17 Cu toate acestea, vaccinurile pe baza de ARNm produse de Pfizer- BioNTech si Moderna folosesc un mecanism diferit fara a- juvanti. Un raspuns imun este totusi o compozitie necesara component pentru eficacitate si, fie prin imitarea moleculelor gazda sau activarea observatorului a celulelor T autoreactive latente, a ar putea aparea asocierea teoretica cu paralizia nervului facial.18 O alta posibilitate este ca vaccinul BNT162b2 ar putea in- duce la activarea imuna innascuta si producerea de interferon proteine printr-un efect combinat al ARNm si al lipidelor.9 Nervul facial paralizia a fost raportata ca o posibila complicatie rara a terapia cu interferon.19 Limitari Acest studiu are mai multe limitari. In primul rand, numai efectele re- vaccinare au fost evaluate, iar rezultatele pe termen lung sunt momentan indisponibil pentru analiza. In al doilea rand, am examinat doar paralizia nervului facial ca rezultat. In al treilea rand, toti pacientii au primit vaccinul BNT162b2, iar rezultatele nu pot fi generalizate la alte tipuri de vaccin SARS-CoV-2. In cele din urma, analiza secundara- numarul total de pacienti internati comparativ cu anii precedenti ar putea fi partinitoare de factori nemasurati, cum ar fi trimiterea modele. Concluzii In acest studiu caz-control, nicio asociere intre acuta paralizie a nervului facial si vaccinare recenta cu BNT162b2 vaccinul a fost observat. In plus, in ciuda rapida si extinsa vaccinare siva a populatiei, un volum similar de admisi- siuni pentru paralizia nervului facial a fost observata in comparatie cu aceeasi perioada din anii precedenti. INFORMATII ARTICOLULUI Acceptat pentru publicare: 6 mai 2021. Publicat online: 24 iunie 2021. doi:10.1001/jamaoto.2021.1259 Contributii autor: Drs Shemer si Hecht au avut acces deplin la toate datele din studiu si luati responsabilitatea pentru integritatea datelor si a acuratetea analizei datelor. Concept si design: Shemer, Pras, Hecht. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Shemer, Einan-Lifshitz, Dubinsky-Pertzov, Hecht. Redactarea manuscrisului: Shemer, Pras, Dubinsky-Pertzov. Revizuirea critica a manuscrisului pentru importanta continut intelectual: Shemer, Einan-Lifshitz, Hecht. Analiza statistica: Hecht. Suport administrativ, tehnic sau material: Shemer, Dubinsky-Pertzov, Hecht. Supraveghere: Shemer, Pras, Einan-Lifshitz, Hecht. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. REFERINTE 1. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente. COVID-19 vaccinuri. Actualizat 11 mai 2021. Accesat martie 10, 2021. https://www.fda.gov/emergency- pregatire-si-raspuns/boala-coronavirus- 2019-covid-19/covid-19-vaccinuri 2. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente. Vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19. Actualizat pe 11 mai 2021. Accesat 30 ianuarie 2021. https://www.fda. guvern/pregatire-si-raspuns-in caz de urgenta/ 742 JAMA Otolaringologie Chirurgie la cap si gat August 2021 Volumul 147, Numarul 8 (Retiparit) jamaotolaryngology.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Asociatia Vaccinarii impotriva COVID-19 si Paraliziei Nervului Facial Cercetare de investigatie originala coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer- biontech-covid-19-vaccin online 21 februarie 2021. doi:10.1007/s00415-021- 10462-4 Accesat la 1 martie 2021. https://datadashboard. health.gov.il/COVID-19/general 3. Vaccin Awasthi P. COVID-19: 13 din aproape 2 mil israelieni sufera de paralizie faciala. 15 ianuarie 2021. Accesat la 30 ianuarie 2021. https://www.jpost. com/health-science/13-people-sufered-face- paralizie-dupa-vaccin-corona-655542 4. Repajic M, Lai XL, Xu P, Liu A. Paralizia Bell dupa a doua doza de vaccinare Pfizer COVID-19 intr-un pacient cu antecedente de paralizie Bell recurenta. Creier Comportati sanatatea imuna. 2021;13:100217. doi:10.1016/ j.bbih.2021.100217 5. Shapiro N. Se poate face vaccinul impotriva coronavirusului duce la paralizia lui Bell? 16 decembrie 2020. Accesat 21 martie 2021. https://www.forbes.com/sites/ ninashapiro/2020/12/16/can-getting-the- vaccin-coronavirus-lead-to-bells-paralyy/ 6. Buntz B. Exista o legatura intre paralizia lui Bell si Vaccinuri covid19? 2 martie 2021. Accesat martie 21, 2021. https://www.massdevice.com/is-there-a- link-intre-clopotele-paralizia-si-vaccinurile-covid-19/ 7. Shemer A, Pras E, Hecht I. Nervul facial periferic paralizie dupa vaccinarea BNT162b2 (COVID-19). Isr Med Assoc J. 2021;23(3):143-144. 8. Colella G, Orlandi M, Cirillo N. Bells palsy in urma vaccinarii impotriva COVID-19. J Neurol. Publicat 9. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O. Bells paralizy and Vaccinuri SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis. 2021;21(4): 450-452. doi:10.1016/S1473-3099(21)00076-1 10. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al; C4591001 Grup de studii clinice. Siguranta si eficacitatea vaccinul BNT162b2 ARNm COVID-19. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615. doi:10.1056/ NEJMoa2034577 11. Shimabukuro T. Siguranta vaccinului COVID-19 actualizare, Comitetul Consultativ pentru Imunizare intalnire de practici (ACIP). 27 ianuarie 2021. Accesat la 30 ianuarie 2021. https://www.cdc.gov/ vaccinuri/acip/intalniri/descarcari/diapozitive-2021- 01/06-COVID-Shimabukuro.pdf 12. Drumm C. Poate provoca vaccinul COVID-19 Paralizia lui Bell? expertii spun ca nu. 25 ianuarie 2021. Accesat 21 martie 2021. https://thehealthnexus. org/can-the-covid-19-vaccine-cause-bells-palsy- expertii-spun-nu/ 13. Paralizia faciala Marea Britanie. Paralizia faciala si COVID-19 vaccin. Actualizat 26 martie 2021. Accesat 21 februarie 2021. https://www.facialpalsy.org.uk/ stiri/vaccin-paralizia-faciala-si-covid-19/ 14. Ministerul Sanatatii din Israel. Virusul corona in Israel situatie generala. Actualizat 13 mai 2021. Comentariu invitat Paralizia Bell si COVID-19 Depasirea fricii de necunoscute cunoscute C. W. David Chang, MD 15. Asociatia Medicala Mondiala. Medical Mondial Declaratia de asociere de la Helsinki: etica principii pentru cercetarea medicala care implica oameni subiecte. JAMA. 2013;310(20):2191-2194. doi:10.1001/jama.2013.281053 16. Zhou W, Pool V, DeStefano F, si colab.; VAERS Grupul de lucru. Un potential semnal al paraliziei lui Bell dupa vaccinuri antigripale inactivate parenterale: raporteaza la Raportarea evenimentelor adverse la vaccin System (VAERS)Statele Unite ale Americii, 1991-2001. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13(8):505-510. doi:10.1002/pds.998 17. Mutsch M, Zhou W, Rhodes P, si colab. Utilizarea vaccinul gripal intranazal inactivat si riscul de paralizia lui Bell in Elvetia. N Engl J Med. 2004; 350(9):896-903. doi:10.1056/NEJMoa030595 18. Principi N, Esposito S. Au vreun rol vaccinurile ca o cauza a sindroamelor neurologice autoimune? Frontul Sanatatii Publice. 2020;8(8):361. doi:10.3389/ fpubh.2020.00361 19. Hwang I, Calvit TB, Cash BD, Holtzmuller KC. Paralizia Bell: o complicatie rara a interferonului terapie pentru hepatita C. Dig Dis Sci. 2004;49(4):619- 620. doi:10.1023/b:ddas.0000026389.56819.0c Articole inrudite paginile 739 si 767 Autorizatia de utilizare de urgenta a primilor 2 ARN mesageri Vaccinurile COVID-19 din SUA au dat nastere unui studiu fascinant a problemelor de influenta medicala si sociala otolaringologica. Incepand cu 1 mai 2020, pandemia de COVID-19 a dus la mai mult de 151 milioane de cazuri si 3,2 milioane moartea leilor in intreaga lume. In SUA, aceste statistici includ 32,4 milioane de cazuri (9757 per 100 000 de locuitori) si 576 000 de decese (173 la 100 000 de locuitori).1 Stea rece- rilitatea numerelor este greu de pus in context. La fel, cand Pfizer-BioNTech si Moderna au dezvaluit cazuri de paralizie Bell in studiile lor de vaccinuri, au crescut ingrijorarile cu privire la potentialul vaccinurile pentru a provoca paralizia Bell. Numerele aruncate la oricare demonstrarea sau respingerea sigurantei sunt, de asemenea, dificile pentru public. lic a contextualiza. Epidemiologic, legand vaccinul cu un eveniment advers necesita o estimare precisa a incidentului evenimentului. in asociere cu vaccinul, comparatie cu a grup nevaccinat si intelegerea contextului incidenta. Ratele istorice de fond pentru supravegherea sigurantei pro- vedeti un anumit context, dar utilizarea lor nu este lipsita de avertismente. Tarife variaza nu numai in functie de factorii pacienti, cum ar fi varsta (asociatii de varsta inaintata). cu incidenta mai mare) si sex (rezultate mixte), dar si variaza in functie de geografie, timp si metoda de colectare (traditionala vs. revizuire a fisei medicale electronice [EMR], in spital vs evaluarea bazata pe practica generala vs de la usa in usa). Desi multe publicatii citeaza o incidenta de 11,0 pana la 51,9 la 100 000 de persoane-ani,2 aceste rate pot varia foarte mult. Pentru de exemplu, un studiu amplu in Marea Britanie folosind Practica Clinica Research Datalink (una dintre cele mai mari date longitudinale din lume) baze care contin EMR de la peste 640 de medici generale din Regatul Unit tice) a identificat 14 460 de pacienti cu paralizie Bell, un incidenta de 37,7 la 100 000 persoane-ani din 2001 pana in 2012. Au fost incluse doar cazuri noi de paralizie Bell.2 In schimb, an Studiu israelian folosind date EMR de la un or- organizatia din 2003 pana in 2012 a identificat 4463 de pacienti cu an incidenta globala de 87,0 la 100 000 persoana-ani.3 In continuare ratele de fond confuze, pandemia COVID-19 insusi s-a teoretizat ca afecteaza incidenta paraliziei Bell, cu constatari mixte. In acest numar al JAMA Otolaryngology, Tamaki si colab. a creat o baza de date EMR la scara larga la care a contribuit 41 de asistenta medicala organizatii pe o perioada de 1 an pentru a analiza mai precis ratele de paralizie Bell la pacientii cu diagnostic de COVID-19. De 348 088 de pacienti identificati cu COVID-19, 284 au avut un diagnostic paralizie Bell in 8 saptamani de la diagnosticul COVID-19: 153 pa- pacientii aveau paralizie Bell de nou-aparitie, in timp ce 131 aveau Bell recurent paralizie. Autorii traduc acest lucru la o incidenta de 8 saptamani de 82 la 100.000 de pacienti cu COVID-19. Cu toate acestea, daca utilizati un brut analiza si presupunand o rata prepandemica de 40 la 100 000 ani persoana si fara sezonalitate, paralizia Bell ar fi fost se preconizeaza sa apara in mod natural doar la 21 din 348 088 de pacienti pe o perioada de 8 saptamani. Acest lucru sugereaza ca COVID-19 ar putea jamaotolaryngology.com (Retiparit) JAMA OtolaryngologyHead & Neck Surgery August 2021 Volumul 147, Numarul 8 743 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 https://doi.org/10.1007/s11739-021-02793-x IM-PUNCT DE VEDERE Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin: legatura evaziva intretromboza sivaccinurile SARS-CoV-2 pe baza de adenovirus RossellaMarcucci1 MarcoMarietta2 Primit: 16 mai 2021 / Acceptat: 9 iunie 2021 / Publicat online: 30 iunie 2021 Societa Italiana di Medicina Interna (SIMI) 2021 Abstract Efortul uimitor de vaccinare impotriva COVID-19, cu peste 2 miliarde de doze de vaccin administrate in toata perioada lumea, incepand cu 16 iunie 2021, a schimbat istoria acestei pandemii, reducand drastic numarul de cazuri grave sau decese in tarile in care s-a desfasurat campania de vaccinare in masa. Cu toate acestea, entuziasmul tot mai mare al oamenilor a fost tocit la sfarsitul lunii februarie 2021, prin raportarea mai multor cazuri de evenimente trombotice neobisnuite in combinatie cu trombocitopenie dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria), iar cateva luni mai tarziu tot dupa Ad26.COV2. S vaccinuri. De remarcat, ambele produse au folosit o platforma bazata pe adenovirus (AdV) pentru a furniza molecula de ARNm - care codifica proteina de varf a SARS-CoV-2. O entitate clinica caracterizata prin tromboza a venei cerebrale si/sau splanhnice, adesea asociata cu multiple trombozele, cu trombocitopenie si sangerare si uneori coagulare intravasculara diseminata (DIC), a fost in curand recunoscut ca un nou sindrom, numit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) sau tromboza cu sindromul trombocitopeniei (TTS). VITT a fost observat in principal la femeile sub 55 de ani, intre 4 si 16 zile dupa ce a primit doar vaccin pe baza de adenovirus si a afisat o rata a mortalitatii serios ridicata. Acest lucru a determinat Medicina Agentiile de reglementare din diferite tari sa puna in aplicare programele de farmacovigilenta si sa ofere cateva sfaturi pentru a restrictiona utilizarea vaccinurilor pe baza de AdV la unele grupe de varsta. Acest punct de vedere are scopul de a oferi o revizuire cuprinzatoare a probleme epidemiologice, ipoteze patogenetice si strategii de tratament ale acestui sindrom rar, dar convingator, ajutand astfel medicii sa ofere o consiliere actualizata si bazata pe dovezi pacientilor lor adesea alarmati. Cuvinte cheie COVID-19 Vaxzevria Trombocitopenie trombotica indusa de vaccin Indusa de heparina Trombocitopenie Vaccinul COVID-19 Janssen fundal Istoricul inca in desfasurare a vaccinarii impotriva COVID-19 arata ca un roller coaster pentru asteptarile oamenilor. Dezvoltarea rapida fara precedent a vaccinurilor are legatura cu Dle speranta de a fi gasit in sfarsit calea de iesire din pandemie. Entuziasmul in crestere a fost stins la sfarsitul lunii februarie 2021 prin raportarea mai multor cazuri de trombotica neobisnuita evenimente in combinatie cu trombocitopenie dupa vaccinare tie cu ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria). * Marco Marietta marco.marietta@unimore.it 1 Departament de Medicina Experimentala si Clinica, Spitalul Universitar Careggi, Universitatea din Florenta, Florenta, Italia 2 Unitatea de Hematologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria, via del Pozzo 71, 41124Modena, Italia In urma acelui raport, la mijlocul lunii martie, mai multe europene tarile au intrerupt distributia vaccinului COVID-19 realizat de Universitatea din Oxford si de farmaceutica firma AstraZeneca. Analiza analizelor datelor din sistemul european de farmacovigilenta la care a subliniat EudraVigilance (EUDRA). semnale de tromboembolism atipic (adica vena cerebrala sinusala [TVC] si/sau tromboza venoasa splanhnic [SVT] si tromboza arteriala [AT]), cu sau fara trombocitopi nia, care apare in principal la femeile sub 60 de ani, cu a timpul obisnuit pana la debut in 2saptamani dupa vaccinare. La 7 aprilie 2021, Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) Comitetul de evaluare a riscurilor de farmacovigilenta (PRAC) a concluzionat ca o relatie de cauzalitate intre vaccinare cu Vaxzevria si evenimente adverse de tromboza in combinatie natiunea cu trombocitopenie (TTS) a fost cel putin un motiv posibilitate capabila dar a confirmat ca beneficiile generale ale Vaxzevria in prevenirea COVID-19 a depasit Vol.:(0123456789) 1 3 1114 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 riscuri de la evenimente adverse, inclusiv tromboza in combinatie cu trombocitopenie [1]. Tarile europene au reluat apoi vaccinarile, desi Germania, Spania si Italia au restrictionat utilizarea Vaxzevria persoanelor peste 60 de ani, Marea Britanie celor peste 30 de ani si Franta la subiecti de peste 55 de ani. Pana la 12 aprilie 2021, 6 cazuri de CVST cu trombocitopi- nia au fost identificati printre destinatarii a aproximativ 7 milioane Ad26.COV2. S doze de vaccin in SUA, rezultand in o pauza temporara a vaccinarii cu acest produs in aprilie 13, 2021 in SUA si Europa [2] In urma unei analize amanuntite de siguranta, U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrele pentru Boli din SUA Control si Prevenire (CDC) si PRAC determinat ca utilizarea Ad26.COV2. Vaccinul S ar trebui reluat. Ca masura de precautie, Agentia Italiana de Medicina (AIFA) a recomandat utilizarea preferentiala si a acestui vaccin. cine la persoanele cu varsta peste 60 de ani. Despre ce vorbim? O lucrare recenta din Danemarca a aratat ca, in totalitate, cazuri de tromboembolism venos raportate in raport cu vaccinul Vaxzevria nu a depasit incidenta asteptata rata [3]. Cu toate acestea, cazuri foarte rare de sindrom deosebit, caracter terizata de tromboza a venei cerebrale si/sau splanhnice, adesea asociat cu tromboze multiple, cu trombocitopi- nia si sangerari si uneori diseminate intravasculare coagulare (DIC), care apare la subiectii altfel sanatosi au fost raportate [48]. Acest sindrom, numit tromn imun indus de vaccin- trombocitopenie botica (VITT) sau tromboza cu tromboza sindromul bocitopenie (TTS), a fost observat in principal in femeile sub 55 de ani, intre 4 si 16 zile dupa primind Vaxzevria si in alte cateva cazuri dupa Ad26. COV2. Vaccinul S [9] si a prezentat o mortalitate serios mare rata. Dar adevarata intrebare este: cat de rar este de fapt atat de rar sindrom, foarte intrigant pentru cercetatori, dar foarte tulburator pentru oamenii de rand? Vaccinurile COVID-19 au fost testate in studii clinice cu mii de participanti inaintea autorului guvernelor au determinat utilizarea lor pe scara larga. Cu toate acestea, chiar si cea mai mare clinica studiile medicale nu sunt dimensionate pentru a detecta efecte secundare extrem de rare, care ar putea aparea in numar mai mic de un caz pe 100.000 de vaccinari. Acum, mai mult de un miliard de oameni au fost vaccinate impotriva COVID-19 si nu este sigur apreciind ca chiar si evenimentele adverse foarte rare, cum ar fi VITT, pot apar in rapoartele de siguranta. Tabelul1 rezuma cazurile de tromboembolie majora evenimente raportate de Agentiile de Reglementare implicate. Aceste date merita cateva comentarii suplimentare. In primul rand, incidenta VITT raportata in Tabelul1 se refera la intreaga populatie de subiecti vaccinati. O inci- rata de influenta dupa prima doza de Vaxzevria a fost raportate la grupele de varsta adultilor mai tineri (18-49ani) comparativ cu cei mai in varsta (peste 50ani): 18,0 vs. 10,2 pe milion de doze, respectiv. Mai mult, exista dovezi ca rata de incidenta este mai mare la femei decat la barbati, desi acest lucru nu este observat la toate grupele de varsta si diferentele referinta ramane mica. Pe de alta parte, in echilibrarea riscurilor si beneficiilor, acesta trebuie luat in considerare si faptul ca COVID-19 pare in sine Tabelul 1 Cazuri de VITT raportate de agentiile de reglementare Cazuri MHRA din 26 mai Cazuri EUDRA din aprilie, 21 Cazuri VAERS din mai, 7 VAXZEVRIA 128 de cazuri (varsta medie 46ani) VAXZEVRIA Ad26.COV2. S 28 de cazuri (varsta medie 40ani; intervalul 18-59ani) 220 (varsta medie 54,5ani) 142 de cazuri Sinusul venos cerebral tromboza cu trom- bocitopenie Alte trombo-uri majore evenimente embolice cu trombocitopenie Incidenta estimata a cazurilor 13,6 per milion de doze (348/24,3 5,68 per milion de doze 3,2 per milion de doze (28/8,7 milioane de doze) milioane de dozea) (142/25 milioane dozeb) MHRA UH Agentia de reglementare a medicamentelor si a produselor de ingrijire medicala guvernamentala; EUDRA Sistemul european de farmacovigilenta EudraVigi- lance; Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor VAERS din SUA a 18 cazuri raportate la 13,4 milioane de doze secunde (incidenta estimata a cazului: 1,3 la un milion de doze). https:// www. guvern. Marea Britanie/ guvernare/ publicatii/ coron avirus- covid- 19- vaccin ne- reactii adverse/ coron avirus- vaccin ne- rezumat- al- cartonas galben- raportare b Date din mai, 1. https:// www. ema. europa. eu/ en/ documente/ refer ral/ use- vaxze vria- preve nt- covid- 19- artic le- 53- procedure- assess ment- report_ ro. pdf c https:// www. CDC. gov/ vacci nes/ acip/ meetings/ slides- 2021- 05- 12. html 1 3 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 1115 pentru a creste riscul de tromboembolism venos atipic. Intr-adevar, o incidenta a CVT prima diagnosticata in COVID- 19 pacienti de 35,3 per milion (95% CI 22,655,2) au fost gasit, semnificativ mai mare decat cel observat la a cohorta potrivita de pacienti cu gripa (RR = 3,83, 95% CI 1,569,41, P <0,001) sau persoane care au primit un ARNm vaccin (RR = 6,67, 95% CI 1,9822,43, P < 0,001) [4]. In acelasi studiu, incidenta primului diagnostic Portal Tromboza venoasa (PVT) la pacientii cu COVID-19 a fost de 175,0 per milion (95% CI 143,0214,1), semnificativ mai mare decat care a raportat intr-o cohorta de pacienti cu gripa (RR = 1,39, IC 95% 1,061,83, P = 0,02) si persoanele care a primit un vaccin ARNm (RR = 7,40, 95% CI 4,8711,24, P < 0,001) [10]. In acest context, o relatie de cauzalitate intre vaccinare iar aceste evenimente adverse au fost considerate plauzibile de catre PRAC al agentiei EMA [11]. Aceasta abordare prudenta are sens, deoarece VITT indeplineste doar partial conventia Bradford Hills Criteria- aliatul a cerut sa trece de la o asociatie observata la a verdictul de cauzalitate [12]. Printre acestea, cea a plauzibilitatii biologice este probabil cea mai intriganta, deoarece ridica problema care meca- nismul ar putea induce o coexistenta aparent paradoxala a tromboza si trombocitopenie. Care ar putea fi conexiunea intrecheaguri de sange sivaccinuri? Asocierea dintre trombocitopenie si trombo- sora, cu un tablou clinic catastrofal care demonstreaza ambele trombozele venoase si arteriale, au crescut rapid atentia tiunea clinicienilor. Curand a fost clar ca ne confruntam cu o boala noua, probabil asociata cu un declansator legat de Vaccinuri SARS-CoV-2 pe baza de adenovirus. Faptul ca aceste imagini clinice nu au fost observate dupa vaccinarea ARNm cines pun adenovirusurile in banca. Rapoartele ulterioare de cazuri similare asociate cu vaccinul Janssen, consolidate aceasta ipoteza. Binomul constituit de trombocitopenie si tromboza este foarte rara in medicina. O putem recunoaste in (a) Purpura trombotica trombocitopenica impreuna cu semne de anemie si hemoliza; (b) indusa de heparina trombocitopenie si HIT autoimuna; (c) Catastrofal Sindromul antifosfolipidic [13]; (d) intravasale diseminate coagularea culara impreuna cu semnele factorilor de coagulare consum. Acesta din urma, insa, reprezinta o conditie care poate complica mai multe boli asociate cu coagularea activare si nu reprezinta o boala per se. Rapid a aparut ipoteza HIT ca fiind cea mai plau- unul abil. Fereastra de timp pentru debutul simptomelor - intre 4 si 16zilecomparabil cu cel vazut in HIT coroborat ipoteza. HIT este o reactie adversa rara la medicamente, mediata imun care apar dupa expunerea la heparina [14]. Este un grav si stare potential fatala, care poate fi asociata cu dezvoltarea evenimentelor trombotice arteriale sau venoase. Din din punct de vedere fiziopatologic, molecule circulante de heparina se leaga de factorul plachetar 4 (PF4), un plasmatic pozitiv proteina incarcata eliberata la activarea trombocitelor. PF4 nor- mally se leaga de glicozaminoglicanii incarcati negativ pe endoteliul, deplasand antitrombina si astfel activand coagularea ing. Cu toate acestea, PF4 se leaga cu o afinitate mai mare la complexele heparina/PF4, care devin neoantigene si induc formarea de anticorpi impotriva lor. hep- complexele imune arin-PF4-IgG activeaza trombocitele prin intermediul receptorii lor FcyRIIA, determinand activarea lor, agregarea si eliberarea suplimentara de PF4, determinand astfel a bucla de feedback pozitiv pentru activarea ulterioara a trombocitelor. Pre-test probabilitate clinica, screening pentru anticorpi anti-PF4/heparina si documentarea capacitatii lor de activare a trombocitelor sunt pietrele de temelie ale diagnosticului. Ambele teste imunologicela detectati prezenta si cuantificati titrul de PF4-heparina anticorpi si teste functionale pentru a evalua capacitatea de anticorpi anti-PF4-heparina pentru legarea si activarea trombocitelor prezenta heparinei, sunt necesare pentru a confirma diagnosticul. Fereastra de timp pentru aparitia simptomelor, prezenta atat de trombocitopenie cat si de tromboza, cu venoasa si localizarile arteriale, sunt punctele care sunt similare lar intre HIT si VITT. In primele cazuri descrise in Europa, letalitatea a fost foarte mare (aproximativ 20%) diferit din care observam de obicei in HIT. Mai mult, intr-o semn- proportie semnificativa de pacienti cu VITT, boala a fost complicata de DIC, cu prezenta unor niveluri foarte scazute a numarului de trombocite (in majoritatea cazurilor < 20.000/mmc). Aceste caracteristici fac aceasta entitate clinica mai asemanatoare la HIT autoimuna in raport cu HIT clasica. autoim- mune HIT [15], de fapt, este adesea complicat de DIC si acesta se caracterizeaza printr-un numar foarte scazut de trombocite. Autoimuna HIT este termenul adoptat pentru a defini forma de HIT in care expunerea anterioara la heparina nu este intotdeauna prezenta: in acestea cazuri, putem demonstra prezenta atat a heparinei- activarea anticorpilor dependenti si independenti de heparina trombocite. In HIT autoimuna, unele rapoarte de caz [16] documenteaza mentionati eficacitatea clinica a administrarii de doze mari de IgG care, dimpotriva, nu este folosit de rutina in HIT clasic. PF4 de asemenea, se leaga de polianioni exprimati pe peretele celular al unei largi varietate de bacterii Gram-negative si Gram-pozitive si joaca un rol in apararea gazda bacteriana. Legarea PF4 la poli- anionii are ca rezultat schimbarea conformationala a acestuia. Acesti anticorpi sunt asociate in populatia generala cu prezenta a infectiilor bacteriene cronice, cum ar fi boala parodontala [17]. Rezulta un continuum de sechele clinice din anticorpi anti-PF4/polianion (anti-PF4/P-ABS): the 1 3 1116 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 majoritatea indivizilor raman asimptomatici, in timp ce in HIT, anti-PF4/P-ABS activeaza trombocitele si sistemul de coagulare, rezultand complicatii trombotice care pun viata in pericol cand pacientii primesc heparina polianionica. Anti-PF4/P-ABS sunt indusa de asemenea dupa o interventie chirurgicala majora fara tratament cu heparina atunci cand dispozitivele mecanice de compresie sunt utilizate pentru trombo- profilaxia sis [18]. In acest caz, compresia tisulara continua sion actioneaza probabil ca semnal de pericol. Sechela extrema este HIT autoimuna, in care indi- Persoanele dezvolta ocluzii de vase multiple fara niciun medicament expunere. De obicei, la acesti pacienti se gasesc PF4/P-ABS prin imunotest enzimatic (EIA) la titruri foarte mari si activeaza trombocitele in absenta polianionilor in functional teste. Pe 9 aprilie 2021, au fost publicate doua lucrari de raportare doua serii de cazuri din UE de pacienti afectati de aceasta afectiune, numit pentru prima data VITT [4, 5]. In ambele lucrari, autorii au putut documenta prezenta anticorpilor circulanti capabil sa activeze trombocitele. Doua lucrari publicate foarte recent au adus mai multe cunostinte despre succesiunea plauzibila a evenimentelor care conduc la VITT. Mc Gonagle si colegii au sugerat ca localul microtraumatismele tisulare in urma inocularii vaccinului aduce ADN-ul adenoviral in contact cu PF4, cu substantial cresterea productiei de autoanticorpi anti-PF4 in susceptibili subiecte ble [19]. Autoanticorpii circulanti cu titru ridicat impotriva PF4 poate duce la imuno-tromboza in locuri specifice de susceptibilitate, cum ar fi circulatia portala si vena cerebrala. in cazul in care un factor extins al trombocitelor 4 (PF4)-virusuri/ interactiunea microbiota exista deja pentru a asigura nor- imunitatea mal si clearance-ul antigenului. Un alt mecanism postulat se bazeaza pe disponibilitate a variantelor solubile de proteine Spike intr-o maniera sistemica ca a rezultat al evenimentelor alternative de imbinare [20]. Aceste Spike solubile variantele se pot lega de celulele endoteliale care exprima ACE2, care la randul sau, poate declansa o celula dependenta de anticorp mediata Citotoxicitate (ADCC) sau citotoxicitate dependenta de complement- ity (CDC). Se poate presupune ca acest fenomen patologic cel mai probabil va avea loc in acele vase in care astfel de solubile Variantele proteinei Spike se pot acumula din cauza unei non-uni- fluxul sanguin directional, adica sinusurile venoase cerebrale [20]. Oricare ar fi mecanismul patogen al VITT, in ordine pentru a documenta si a diagnostica acest sindrom rar, pe langa clinica, caracteristici medicale (trombocitopenie plus tromboza cu mai multe localizari tiple, in principal tromboza venoasa cerebrala si tromboza splanhnica), laboratorul ar trebui sa demonstreze prezenta anticorpilor anti-PF4 si, eventual, capacitatea de activare a trombocitelor. Din pacate, nu toate imunologi- testele cal pentru detectarea Ab anti-PF4/heparina au aceleasi capacitatea de a detecta si acesti anticorpi VITT (6) si administrarea i.v. IgG ar putea masca capacitatea functionala de activare a trombocitelor. Ce test de laborator, dacaestenecesar inainte sau dupa vaccinare? Nu sunt disponibile date despre posibila utilitate a unui laborator test inainte de vaccinare. De fapt, nu a fost demonstrata nicio corelatie onstrate intre debutul acestei reactii si laborator evaluarea, de exemplu, a markerilor functiei de coagulare, cum ar fi ca PT sau aPTT. In mod similar, evaluarea numarului de trombocite nu are niciun rol in acest cadru inainte sau dupa vaccinare. Noi stiu ca vaccinarea poate fi asociata cu un aspecific reducerea numarului de trombocite, dar acest mecanism este absolut diferit de cel descris in VITT. Prin urmare, identificarea tificarea unei reduceri slabe a numarului de trombocite ar trebui genereaza alarmism nejustificat si interventie medicala. In HIT clasic, care reprezinta modelul nostru in acest context, se dezvolta o proportie mare de pacienti expusi la heparina anticorpi anti-PF4/heparina, dar doar o mica parte din ei dezvolta anticorpi capabili sa activeze trombocitele si sa determine manifestari trombotice. La momentul scrierii acestei lucrari, trebuie sa ne descurajam clinicieni de la orice fel de test de laborator inainte de vaccinare- pentru a identifica eventual pacientii cu risc mai mare de dezvoltare VITT. Cum sagestionatiindus de vaccin Trombocitopenie trombotica? Confruntat cu severitatea VITT si cu lipsa probelor despre managementul sau, multe societati stiintifice au oferit indrumari care ajuta medicii sa abordeze o astfel de fitopatologie entitate biologica [2123]. Tabelul2 rezuma principalele recomandari furnizate de aceste societati. Trebuie remarcat ca avem de-a face cu recomandari slabe recomandari, bazate doar pe consensul expertilor. Acest lucru este de asteptat avand in vedere raritatea acestei boli, ca silite pentru a colecta dovezi mai puternice decat acestea oferite prin studii de serie de caz. Mai mult, trebuie sa ne amintim ca din cauza raspandire larga a procedurilor de vaccinare, de asemenea, medicii nu expert in tulburari trombo-hemoragice ar trebui sa se confrunte pacientii cu VITT suspectat sau confirmat. In acest scop, a un cadru conceptual ca acesta poate fi foarte util pentru a permite o abordare mai oportuna si mai standardizata a acestei convingatoare boala. 1 3 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 1117 Tabelul 2 Cum se administreaza VITT Suspect Pacient care prezinta simptome care sugereaza tromboembolism venos sau arterial atipic, cum ar fi: Tromboza sinusurilor cerebrale (CSVT): Cefalee persistenta si severa Simptome neurologice focale Convulsii sau vedere incetosata sau dubla Embolie pulmonara sau sindrom coronarian acut: Dificultati de respiratie sau dureri in piept Tromboza venei splanhnice Durere abdominala Tromboza venoasa profunda sau ischemie acuta a membrelor: Umflarea membrelor, roseata, paloare sau raceala Si Un numar de trombocite 150.000/mmc In termen de 28de zile dupa vaccinarea COVID-19 A confirma Efectuati o evaluare rapida a prezentei trombozei in alte locuri decat cele care duc la spitalizare (de exemplu, prin angio-computer total al corpului tomografie). Va rugam sa retineti ca imagistica pentru a exclude CVST include si imagistica vasculara, fie cu cap CT/venograma CT sau RM venograma capului/MR. Acest potential diagnostic ar trebui investigat de urgenta cu neuroimagistica in aceeasi zi Efectuati screening hemostatic pentru DIC impreuna cu o hemoleucograma completa Evaluati anticorpii anti-PF4 Consultati un expert in hemostaza si tromboza Trata Admite pacientul intr-o Unitate de Terapie Intensiva sau Dependenta Inalta, pentru a realiza o observare, tratament si ingrijiri medicale mai intense decat atat asigurat intr-o sectie generala Daca numarul de trombocite este < 50.000/mmc, tratati trombocitopenia pentru a permite inceperea terapiei anticoagulante: i.v. Ig (1g/kg/zi timp de 2zile) si dexametazona (40mg/zi timp de 4zile) Luati in considerare transfuzia de trombocite dupa i.v. Ig in caz de sangerare care pune viata in pericol Luati in considerare plasmafereza sau schimbul de plasma in cele mai severe cazuri, care nu raspunde la masurile de mai sus, Evitati heparina si heparina cu greutate moleculara mica, cu exceptia cazului in care pozitivitatea pentru anti-PF4 a fost exclusa Ajustati intensitatea tratamentului anticoagulant in functie de numarul de trombocite: Trombocite < 20.000/mmc: Evitati anticoagularea Trombocite 2050.000/mmc: Fondaparinux 2,5/5mg (cl < / > 50kg) Argatroban (raportul aPTT 1,5; de preferat este GFR < 30ml/min sau ICH) Trombocite 50100.000/mmc: Fondaparinux 5/7,5mg (cl < / > 50kg) Argatroban (raportul aPTT 1,52,5; de preferat este GFR < 30ml/min sau ICH) Trombocite > 100.000/mmc: Fondaparinux 5/7,5/10mg (cl < 50/50100/ > 100kg) Argatroban (raportul aPTT 1,5; de preferat este GFR < 30ml/min sau ICH) Anticoagulantele orale directe nu sunt recomandate pentru a fi off-label pentru aceasta indicatie in unele tari, pentru gestionarea dificila a dozelor si probleme. lems de administrare la subiectii inconstienti Luati in considerare FFP (15-20ml/kg) daca coagulopatie de consum cu sangerare si raportul PT sau aPTT > 1,5 Luati in considerare concentratul de fibrinogen (2g) daca pacientul sangereaza activ si nivelul de fibrinogen in plasma este < 1,5g/L in ciuda administrarii FFP bw greutate corporala; aPTT activat Partial Thromboplastin Time; Rata de filtrare glomerulara GFR; Hemoragie intracraniana ICH; FFP Fresh Fro- Plasma zen 1 3 1118 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 Concluzie siperspective de viitor Aceasta perioada de pandemie a fost una grea si adesea... informatiile confuze au contribuit cu siguranta la realizarea acesteia chiar mai greu. Acum, una dintre principalele responsabilitati ale medicilor este sa oferi pacientilor o solutie solida din punct de vedere stiintific, bazata pe dovezi si consiliere echitabila pentru a face fata in cel mai bun mod intrebarilor lor probleme si preocupari cu privire la problema vaccinarii. Baza incontestabila este ca beneficiile asteptate ale vaccinuri in prevenirea COVID-19 si a complicatiilor grave asociate cu acesta depasesc cu mult orice latura cunoscuta in prezent efecte, asa cum a aratat in mod foarte eficient EMA asupra institutiilor sale site-ul national [24]. Intr-adevar, nu trebuie uitat ca COVID-19 este foarte boala grava, care in sine favorizeaza o hipercoagulare stare care duce la un risc substantial de evenimente tromboembolice si decesul la pacientii afectati [25]. Prin urmare, medicii trebuie sa sustina cu fermitate aceasta practica de vaccinare la toti pacientii, avand incredere in fiabilitatea Regu- agentiilor de laborator sa evalueze siguranta oricaror medicamente, inclusiv cele dezvoltate foarte rapid, cum ar fi vaccinul COVID-19 cines. Intr-adevar, sistemele de farmacovigilenta au afisat un capacitate de raspuns extraordinara in sesizarea chiar si a semnalelor mici de evenimente grave rare legate de vaccinurile COVID-19. Desi comitetul de siguranta al EMA (Pharmacovigi- lance Risk Assessment Committee, PRAC) a incheiat pe April14 ca o relatie de cauzalitate intre vaccinare cu Vaxzevria si cazuri foarte rare de VITT este plauzibila, mai multe intrebarile despre aceasta problema raman inca fara raspuns, in primul rand totul despre siguranta celei de-a doua doze de Vaxzevria sau Ad26.COV2. S. Intr-adevar, un risc crescut de VITT cu a doua doza ar putea fi posibila datorita cresterii potentialului anti-PF4 anti- corpuri care au fost elicitate (subclinice) dupa primul doza. Pe de alta parte, persoanele care nu au dezvoltat acest lucru complicatia dupa prima doza poate fi, de asemenea, mai putin probabila sa-l dezvolte dupa a doua doza, din cauza bine- fenomen cunoscut de epuizare a sensibililor. Dupa cum este raportat in Tabelul1, incidenta generala dupa secunda dozele a fost de aproximativ 1,3 per milion de doze. Momentan, nu exista cazuri dupa o a doua doza au fost raportate la pacienti in varsta 1849ani, cu aproximativ 2,7 milioane in aceasta grupa de varsta primind ambele doze, desi timpul pentru urmarire iar identificarea cazurilor din aceasta cohorta este mai limitata ca comparativ cu cel al subiectilor care au primit primul. Mai mult, o lucrare foarte recenta a raportat o prevalenta foarte scazuta. 1,2% (95% CI: 0,42,2) de anticorpi la PF4/poli- complexe de anioni printre lucratorii norvegieni din domeniul sanatatii dupa vaccinarea cu prima doza de Vaxzevria (6 indivizi pozitivi persoane dintre 492 de lucratori din domeniul sanatatii testati 10-35zile post vaccinare, toate cu numar de trombocite > 150.000/mmc;). In aceeasi cohorta, 8 subiecti au avut un numar redus de trombocite, toate peste 100.000/mmc. Niciun subiect nu a avut trombo- citopenie [26]. Desi aceste date suna destul de linistitor, Regula- Agentiile nationale continua o monitorizare stricta a vaccinurilor siguranta, culegand mai multe informatii despre efectele adverse grave evenimente care au urmat administrarii vaccinului. Prin acest efort urias, va fi posibil sa ne imbunatatim in continuare profilul de siguranta deja excelent al vaccinurilor, nu numai de a din punct de vedere al populatiei, dar si de unul mai individualizat abordare, ori de cate ori anumiti factori de risc ar putea fi fiabil evaluat. Declaratii Conflict de interese Autorii declara ca nu au niciun conflict de interes. Declaratie privind drepturile omului si animalelor Nu este cazul. Consimtamant informat Nu este cazul. Referinte 1. Stiri EMA. Disponibil la: https:// www. ema. europa. eu/ en/ stiri/ astra zenec as- covid- 19- vaccin ne- ema- gaseste- posibil- link- foarte- rare-cazuri- neobisnuit al- cheaguri de sange- sange scazut. Accesat pe 1 mai, 2021. 2. https:// www. fda. guvern/ stiri- evenimente/ presa- anunturi/ fda- si- cdc- lift- recomandat- pauza- johns on- johns on- janss en- covid- 19- vaccinul ne- folose- urmeaza- thoro ugh 3. stergaard SD, Schmidt M, Horvath-Puho E etal (2021) Throm- boembolism si vaccinul Oxford-AstraZeneca COVID-19: efect secundar sau coincidenta? Lancet. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(21) 00762-5 4. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE etal (2021) Trombotic trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840 5. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab (2021) Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 882 6. Scully M, Singh D, Lown R si colab (2021) Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2105 385 7. Tiede A, Sachs UJ, Czwalinna A et al (2021) Protrombotic trombocitopenie imuna dupa vaccinul COVID-19. Sange. https:// doi. org/ 10. 1182/ sange. 20210 11958 8. Turi MC, Spitaleri F, Gori AM, Parruti G, Rogolino AA, Albani A, Giusti B, Agostinone L, Cesari F, Ranalli P, Pulini S, Di Gioacchino G, Paganelli R, Marcucci R (2021) A case of vac- trombocitopenie trombotica imuna indusa de cine (VITT) cu tromboza artero-venoasa masiva. Transfusul sanguin. https:// doi. org/ 10. 2450/ 2021. 0131- 21 9. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ etal (2021) rapoartele de caz din SUA ale tromboza sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 7517 1 3 Medicina interna si de urgenta (2021) 16:11131119 1119 10. Torjesen I (2021) Covid-19: Risc de cheaguri de sange cerebrale de la Boala este de 10 ori mai mare decat cea de la vaccinare, arata studiul. BMJ 16(373):n1005. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. n1005 11. Agentia Europeana pentru Medicamente. Actualizare privind siguranta vaccinului COVID-19. VAXZEVRIA AstraZeneca AB. 14 aprilie 2021. Disponibil la: https:// www. ema. europa. eu/ en/ docum ents/ covid- 19- vacci ne- safety- update/ covid- 19- vaccin ne- safety- update- vaxze vria- anterior- covid- 19- vaccin ne- astra zeneca- 14- aprilie- 2021_ en. pdf. Accesat pe 9 mai 2021. 12. Hill AB (1965) Mediul si boala: asociere sau cauzalitate? Proc R Soc Med 58:295300 13. Pontara E, Cheng C, Cattini MG, Bison E, Pelloso M, Denas G, Pengo V (2019) Un model invitro pentru a imita tromboticele ocluzia vaselor mici in sinteza catastrofala antifosfolipide drome (CAPS). Lupus 28:16631668. https:// doi. org/ 10. 1177/ 09612 03319 886915 14. Marcucci R, Berteotti M, Gori AM si colab. (2021) Heparin induced trombocitopenie: document de pozitie de la Societatea Italiana pe tromboza si hemostaza (SISET). Transfusul sanguin 19(1):1423 15. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE (2017) Autoim- trombocitopenie indusa de heparina mune. J Tromb Haemost 15:20992114 16. Gonzales M, Pipalia A, Weil A (2019) Refractory heparin- trombocitopenie indusa cu sinus venos cerebral bosis tratat cu IgIV, steroizi si o combinatie de anti- agulanti: raport de caz. J Investig Med High Impact Case Rep 7:2324709619832324 17. Greinacher A, Holtfreter B, Krauel K etal (2011) Association of factor antiplachetar natural 4/anticorpi heparina cu parodontal boala. Blood 118(5):13951401 18. Bito S, Miyata S, Migita K etal (2016) Mechanical prophy- laxisul este un risc independent de heparina pentru factorul antiplachetar 4/ formarea de anticorpi heparina dupa interventia chirurgicala ortopedica. Sange 127(8):10361043 19. McGonagle D, De Marco G, Bridgewood C (2021) Mecanisme de imunotromboza in trombozele trombotice induse de vaccin citopenie (VITT) in comparatie cu infectia naturala cu SARS-CoV-2. J Autoimmun 19(121):102662. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jaut. 2021. 102662 20. Kowarz E, Krutzke L, Reis J, Bracharz S, Kochanek S, Marschalek R (2021) Sindromul mimetismului Covid-19 indus de vaccin: imbinare rezultatul reactiilor din cadrul de lectura deschis SARS-CoV-2 Spike in variantele proteinei Spike care pot provoca evenimente tromboembolice la pacientii imunizati cu vaccinuri pe baza de vectori. Piata Res. https:// doi. org/ 10. 21203/ rs.3. rs- 558954/ v1 21. Societatea Britanica pentru Hematologie. Panel de experti in hematologie (EHP) Ghid privind tromboza si tromboza induse de vaccin citopenie (VITT). Disponibil la: https://b-s-h. org. Marea Britanie/ despre- noi/ stiri/ indrumare- produs ced- de- expert- hematologie- panel- ehp- focus sed- on- vaccin ne- indus ed- throm bosis- and- throm bocyt openia- vitt. Accesat pe 2 mai 2021. 22. Gresele P, Marietta M, Ageno W etal (2021) Management of tromboza venei cerebrale si splanhnice asociate cu tromboze bocitopenie la subiectii vaccinati anterior cu Vaxzevria (AstraZeneca): o declaratie de pozitie a Societatii Italiene pentru Studiul hemostazei si trombozei (SISET). Transmisia de sange- fus. https:// doi. org/ 10. 2450/ 2021. 0117- 21 23. Societatea Americana de Hematologie. Tromboza cu trombo- Sindromul citopeniei (numit si trombotic indus de vaccin trombocitopenie). Disponibil online la: https:// www. hemat ologie. org/ covid- 19/ vaccin ne- indus- imun- trom botic- trom Bocyt openie. Accesat pe 2 mai 2021. 24. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: beneficii si riscuri in context. Disponibil online la: https:// www. ema. europa. eu/ en/ news/ astra zenec as- covid- 19- vaccin ne- beneficii- riscuri- conte xt. Accesat pe 7 mai 2021. 25. Marietta M, Coluccio V, Luppi M (2020) COVID-19, coagulopa- tromboembolismul tau si venos: mai multe intrebari decat raspunsuri. Intern Emerg Med 15(8):13751387. https:// doi. org/ 10. 1007/ s11739- 020- 02432-x 26. Srvoll IH, Horvei KD, Ernstsen SL etal (2021) An observational studiu pentru a identifica prevalenta trombocitopeniei si anti- Anticorpi PF4/polianion la lucratorii norvegieni din domeniul sanatatii dupa Vaccinarea COVID-19. J Tromb Haemost. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 15352 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Comunicare Consideratii neurochirurgicale privind decompresia Craniectomie pentru hemoragie intracerebrala dupa Vaccinarea SARS-CoV-2 in tromboticele induse de vaccin Trombocitopenie - VITT Florian Gessler 1,* Sae-Yeon a castigat 1, Matthias Wittstock 5, Erdem Guresir 2 Wolfgang Miesbach 7, Thomas Freiman 1, Hartmut Vatter 2 si Patrick Schuss 2 , Alexis Hadjiathanasiou 2 , Ann Kristin Schmitz 2, Daniel Dubinski 1, Joshua D. Bernstock 3, Felix Lehmann 4 , Julian Zimmermann 6 , , Consideratii privind wolfgang.miesbach@kgu.de Craniectomie decompresiva pt * Corespondenta: florian.gessler@med.uni-rostock.de; Tel.: +49-3814946439 1 Departamentul de Neurochirurgie, Universitatea de Medicina Rostock, 18055 Rostock, Germania; daniel.dubinski@med.uni-rostock.de (D.D.); sae-yeon.won@med.uni-rostock.de (S.-Y.W.); Thomas.freiman@med.uni-rostock.de (T.F.) 2 Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Bonn, 53127 Bonn, Germania; ann_kristin.schmitz@ukbonn.de (A.K.S.); erdem.gueresir@ukbonn.de (E.G.); alexis.hadjiathanasiou@ukbonn.de (A.H.); hartmut.vatter@ukbonn.de (H.V.); patrick.schuss@ukbonn.de (P.S.) 3 Departamentul de Neurochirurgie, Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, SUA; jbernstock@partners.org 4 Departamentul de Anestezie si Medicina Intensiva, Spitalul Universitar Bonn, 53127 Bonn, Germania; felix.lehmann@ukbonn.de 5 Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicina Rostock, 18055 Rostock, Germania; matthias.wittstock@med.uni-rostock.de 6 Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar Bonn, 53127 Bonn, Germania; julian.zimmermann@ukbonn.de 7 Departamentul de tulburari de coagulare, Spitalul Universitar Frankfurt, 60590 Frankfurt, Germania; Rezumat: Avand in vedere eforturile globale in curs de vaccinare impotriva SARS-CoV-2, constientizarea clinica trebuie sa fie a fost ridicata cu privire la posibilitatea unei incidente crescute a imunitatii legate de vaccinul SARS-CoV-2 trombocitopenie mediata la pacientii cu hemoragie intracerebrala (ICH) secundara cerebrala tromboza sinusala si venoasa (TVC) care necesita tratament neurochirurgical (de urgenta) in contextul trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Abia recent, o asociatie a au fost descrise vaccinari si tromboza sinusala si venoasa cerebrala. Intr-o serie de cazuri, tratamentul neurochirurgical este justificat pentru acesti pacienti si sunt justificate consideratii speciale cand se abordeaza coagularea perioperatorie. Noi, aici, descriem managementul trecut al pacientilor cu VITT si a stabilit un algoritm ghidat de literatura pentru tratamentul pacientilor atunci cand se adreseaza coagularea afectata la acesti pacienti. Cresterea perspectivelor referitoare la patofiziologia Trombocitopenia mediata imun legata de vaccinul SARS-CoV-2 ii ghideaza pe medici in dezvoltarea un algoritm interdisciplinar care sa tina cont de consideratiile speciale ale acestei boli. Cuvinte cheie: tromboza venoasa si sinusala cerebrala (TVC); craniectomie decompresiva; intracerebral hemoragie (ICH); Covid19; vaccinare; SARS-CoV-2; tromboza imunitara indusa de vaccin bocitopenie (VITT) Referire: Gessler, F.; Schmitz, A.K.; Dubinski, D.; Bernstock, J.D.; Lehmann, F.; Won, S.-Y.; Wittstock, M.; Guresir, E.; Hadjiathanasiou, A.; Zimmermann, J.; et al. Neurochirurgical Hemoragia intracerebrala dupa Vaccinarea SARS-CoV-2 in vaccin Trombotica indusa Trombocitopenie - VITT. J. Clin. Med. 2021, 10, 2777. https://doi.org/ 10,3390/jcm10132777 Editor academic: Luca Costanzo Primit: 15 mai 2021 Acceptat: 23 iunie 2021 Publicat: 24 iunie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. 1. Introducere Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Tromboza venelor cerebrale si a sinusurilor durale este un eveniment rar, dar grav, cu o incidenta de aproximativ 1,3 la 100.000 de ani-persoana [1], care poate duce la o multitudine de situatii devastatoare. efecte asupra sistemului nervos central (SNC). Din pacate, patogeneza cerebrala tromboza sinusala si venoasa (TVC) ramane evaziva. Este prudent sa retineti ca mai multe clinice afectiunile au fost asociate cu dezvoltarea CVT (de exemplu, chirurgie intracraniana, J. Clin. Med. 2021, 10, 2777. https://doi.org/10.3390/jcm10132777 https://www.mdpi.com/journal/jcm Jurnalul de Medicina clinica (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 2 din 8 compresie tumorala si tulburari endocrine), Refs. [24] rezultand adesea CVT in sine in hemoragia intracerebrala (ICH) [5]. Dupa observarea initiala a doar cateva cazuri, creste numarul de tromboembolici au fost publicate complicatii la pacientii carora li se administreaza vaccinul SARS-CoV-2 [68]. Mecanismul patogenetic care sta la baza acestei afectiuni a numit imun indus de vaccin trombopenia trombotica (VITT) a fost identificata de Greinacher si colegii: The induc- a anticorpilor anti-factor-plachetar-4 (PF4) care provoaca activarea trombocitelor si asemanatoare o boala asemanatoare trombocitopeniei induse de heparina [9,10]. Acest mecanism patofiziologic nismul implica potentiale consecinte neurochirurgicale relevante din care ar putea fi derivate cel putin sechelele CVT. Incidenta VITT este necunoscuta si este descrisa a afecta doar cativa pacienti dintre milioanele de indivizi vaccinati [9] cu cea mai mare incidenta descrisa in Norvegia (1 din 26.000) [11]. Cu o afectiune identificata doar recent si numai Au fost identificate peste 200 de cazuri, din pacate sunt disponibile doar informatii limitate despre rezultat de acum. La multi dintre acesti pacienti care au dezvoltat VITT, cauza mortii a fost intracraniana hemoragie [12]. Exista o serie de abordari medicale cu privire la managementul clinic al TVC, inclusiv terapia intravenoasa cu heparina [13], terapia trombolitica endovasculara directa apy [14] si/sau utilizarea heparinei cu greutate moleculara mica (HBPM) [15]. In plus, pacientii care dezvolta CVT cu hernie iminenta pot fi, de asemenea, tratati chirurgical prin craniectomie decompresiva (DC) [16]. Cand se are in vedere administrarea de anticoagulante sau alte terapii de sustinere concepute pentru a viza mediatorii sistemici ai mediati imun trombocitopenie, riscurile de hemoragie intracraniana vs. progresia CVT trebuie sa fie cantarit [17]. In acest studiu, autorii fac lumina asupra evolutiei daunatoare pe care o pot face pacientii luati dupa internare pentru sangerare intracraniana in contextul imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica. In plus, propunem actiuni specifice care trebuie intreprinse si care urmeaza sa fie evitata de medicii de diverse specialitati in tratamentul comun al acestor pacienti complexi. 2. Prezentarea cazului exemplar Aici, autorii prezinta o perspectiva neurochirurgicala asupra managementului a trei pacientii cu TVC dupa vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) si vaccinul Ad26.COV2.S (JNJ-78436735) pentru SARS-CoV-2. A fost obtinuta aprobarea etica anterior colectarii datelor (IRB nr. A2021 0112). Toti pacientii s-au prezentat la Urgenta Sectie cu dureri de cap progresive la 7, 10 si, respectiv, 12 zile dupa prima vaccinare; toti cei trei pacienti au suferit o deteriorare neurologica rapida in cateva ore. Tomografia computerizata a capului, inclusiv venogramele, a evidentiat sinusuri la scara larga tromboza si ICH rezultand un efect de masa cu semne clinice de hernie care justifica interventie chirurgicala emergenta (Figura 1). Niciunul dintre pacientii raportati aici nu a avut o istoricul medical al oricarei boli preexistente cunoscute si/sau consumul regulat de medicamente. In in special, nu a existat niciun istoric de tromboza arteriala si/sau venoasa preexistenta boala/complicatii sau terapie hormonala inainte de ictus. In plus, nicio alta venoasa tromboza a fost diagnosticata in perioada scurta de spitalizare. Valorile de laborator la internare au demonstrat o trombocitopenie substantiala in toate trei pacienti (adica, numar de trombocite de 9 G/L; 24 G/L; respectiv 48 G/L; Tabelul 1). J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 3 din 8 Figura 1. (A) Scanare CT preoperatorie care demonstreaza hemoragie de staza parenchimatoasa si o hematom subdural acut spontan cu deplasare asociata liniei mediane si hernie iminenta. (B, C) Imagini axiale si, respectiv, coronale, care demonstreaza tromboza marcata a venei sinusale (sageti) pe venografia CT (CTV). (D) Scanare CT postoperatorie dupa craniectomie decompresiva. Tabelul 1. Caracteristici de laborator la internare. Nu. = numar; NR = intervalul valorilor normale ale laboratorului respectiv; yrs = ani; PT = timpul de protrombina; INR = raportul international normalizat; s = secunde; roTEG = tromboelastograma rotationala phy; R = timpul de reactie; min = minute; K = timpul cinetic; min = minute; ME = elasticitate maxima; h = ore; APRV = cale respiratorie ventilatie cu eliberare a presiunii; O2 = fractiunea de oxigen inspirat; pCO2 = presiunea partiala a dioxidului de carbon. Vaccin SARS-CoV2 ChAdOx1 nCoV-19 ChAdOx1 nCoV-19 Pacientul nr. 1 Pacientul nr. 2 9 (NR 150370) 24 (NR 150450) 48 (NR 150370) varsta (ani) sex istoricul medical medicamente inainte de ictus numar de trombocite (G/L) timpul de la vaccinare pana la internare (zile) timpul de la internare pana la primul creier imagistica (min) PT INR fibrinogen roTEG R roTEG K roTEG ME D-dimer 47 Femeie - - 12 zile 15 minute 1.3 10,7 s (NR 7,69,8) 13 min (NR 816) >60 min (NR 310) 12 (NR 80150) 50 Femeie 7 zile 25 min 1.44 - - - - - - - timp partial de tromboplastina activat (aPTT) timpul de coagulare a trombinei 20,9 s (NR < 20,5) 23,0 s (NR 2535) 28 s (NR 2737) 19,9 s (NR 2535) 128 mg/dL (NR 180355) 1,1 g/L (NR 1,83,5) 294 mg/dL (NR 180355) Pacientul nr. 3 Ad26.COV2.S 44 Femeie - - 10 zile 21 min 8,6 s (NR 7,69,8) 1.0 18,8 s (NR < 20,5) 12 min (NR 816) 10 min (NR 310) 52 (NR 80150) setarile ventilatorului preoperator pCO2 preoperator (mmHg) timpul de la admitere pana la deces (h) >35,2 mg/L (NR 00,5) >35 mg/L (NR 00,5) >35 mg/L (NR 00,5) APRV 18/10, 2,3 s/2,3 s, O2 30% 31,9 (NR 3546) BIPAP 17/7, O2 50% 34,8 (NR 3546) APRV 20/10, 2,5 s/2,5 s, O2 30% 32,2 (NR 3546) 39 h 49 h 20 h J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 4 din 8 Avand in vedere ca a fost suspectata trombocitopenia mediata imun, terapia cu intra- Imunoglobulina venoasa (IgIV la 1 g/kg) si corticosteroizii au fost initiate imediat dupa consultarea cu departamentul de Hematologie deoarece managementul a fost extrapolat din tratamentul HIT imun [18]. Avand in vedere semne radiografice/clinice de iminent hernie si necesitatea urgenta de interventie chirurgicala decompresiva, trombocitele au fost date in toate cazuri perioperator in ciuda suspiciunii de anticorpi anti-PF4. Intraoperator, sever sangerarea si staza venoasa reprezentau inca o provocare pentru chirurg care necesita imaculat hemostaza in ciuda unei strategii intraoperatorii prudente, cu un efort de a evita ranirea creierul. In toate cele trei cazuri, utilizarea de hemostiptice artificiale si transfuzii ulterioare sangerare intraoperatorie controlata, permitand astfel o decompresie chirurgicala suficienta a emisferei afectate prin DC. Toti pacientii au fost transferati la terapie neuro-intensiva unitate pentru terapie ulterioara postoperator. Argatroban a fost folosit pentru anticoagulare. La un pacient, trombectomia venoasa mecanica a fost efectuata printr-un interventional neuroradiolog ca raspuns la cresterea postoperatorie a CVT observata pe imagistica seriala. Imagistica postoperatorie/postinterventionala a demonstrat o imbunatatire a CVT, dar si a evidentiat progresia marcata a ICH si leziunile cerebrale rezultate. Pana la urma, toate trei pacienti au cedat in urma leziunilor craniene extinse. 3. Discutie Tratamentul chirurgical al ICH legat de staza venoasa rezultata din CVT ramane dificil. lengandu-se. Pentru a aborda o astfel de situatie clinica provocatoare, o abordare multidisciplinara rapida care combina expertiza unei multitudini de specialisti, inclusiv experti in hematologie, imunologie radiologia, ingrijirea critica si neurochirurgia sunt in cele din urma justificate (Figura 2). Figura 2. Algoritmul de tratament propus in cazul CVT legat de VITT. Cand VITT este suspectat in pacientilor cu simptome de TVC, trebuie efectuate diagnostice de verificare a diagnosticului. In timp ce in asteptarea rezultatelor testarii anticorpilor HIT (PF4 ELISA si/sau testul functional), pacientii trebuie sa fie tratate empiric pentru VITT incorporand expertiza din specialitatile relevante. J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 5 din 8 3.1. Consideratii neurochirurgicale Prezentarea emergenta a unui pacient cu nevoie de DC duce la sistematic executarea procedurilor neurochirurgicale standardizate. Claritate in timp util despre coagulare situatia este o necesitate importanta atat pentru neurochirurgul curant, cat si pentru medici implicate in ingrijirea perioperatorie a acestor pacienti. In cazurile descrise mai sus, trombo- citopenia a fost initial detectata in laboratorul de rutina de urgenta. Datorita informatiilor dat in istoricul medical despre recenta vaccinare SARS-CoV-2, un ca- a fost suspectata asociatia atat in ceea ce priveste CVT, cat si trombocitopenia. Cu toate acestea, procedura de DC mai ales in prezenta presiunii intravenoase suplimentar crescute (datorita CVT)reprezinta o provocare clara pentru managementul perioperator, de asemenea cu privind o situatie optima de coagulare. In timp ce transfuzia de trombocite inainte de operatie este critic pentru neurochirurg, administrarea de trombocite poate fi de fapt daunatoare la pacientii care sufera de o boala imunologica [19]. Recomandari re- transfuzia de trombocite in contextul VITT variaza conform recomandarilor generale ca transfuziile profilactice de trombocite trebuie evitate, dar trebuie furnizate inainte interventii chiar si in cazul VITT suspectat sau diagnosticat [12]. Cu toate acestea, transportul trombocitelor fuziunile trebuie efectuate numai dupa administrarea de IgIV, daca este posibil/permis din punct de vedere clinic. Datorita semnelor clinice de hernie, o luare in considerare a riscurilor si s-a facut merite, si s-a efectuat transfuzia de trombocite pentru optimizarea intraoperatorie coagulare in cazurile raportate. In plus, sangerarile secundare atribuite fie trombozei progresive si/sau anti- coagularea au fost descrise in VITT si CVT [10]. Managementul preoperator a pacientilor care primesc anticoagulante pot prezenta un interes deosebit pentru neurochirurg. La fel de descris mai jos, argatrobanul poate servi ca un anticoagulant adecvat la acesti pacienti. The timpul scurt de injumatatire al argatrobanului (aproximativ 45 min) poate permite intreruperea tratamentului anticoagulant ca masura preoperatorie adecvata, fara a fi necesara inversarea functia anticoagulanta [20]. Managementul postoperator al anticoagularii la pacienti cu ICH reprezinta provocari suplimentare pentru medicii care trateaza acesti pacienti. Intr-un mare studiu care evalueaza riscul pacientilor cu ICH si un risc ridicat de evenimente tromboembolice fara a avea legatura cu VITT, autorii sugereaza un punct de plecare cel mai timpuriu al tratamentului anticoagulant terapeutic. ulation in ziua 6 [21]. In conformitate cu o astfel de observatie, ar trebui initiata anticoagularea postoperator in CVT pentru a preveni tromboza progresiva chiar si in cazurile de ICH, dozarea, cu toate acestea, ar trebui sa se limiteze la efectele preventive in cursul imediat postoperator. O hemicraniectomie unilaterala, centrata pe locul celui mai mare hematom si/sau infarctul venos poate fi considerat ca obiectiv al interventiei chirurgicale [22]. Noi credem ca recomandari pentru hemicraniectomie deosebit de mare (12 cm in diametru) pentru mijloc infarctul arterei cerebrale/hemoragia subarahnoidiana ar trebui sa se aplice si CVT deoarece scaderea ICP crescuta este scopul principal al DC [23]. Tratamentul medicamentos al edemului cerebral trebuie continuat in perioada postoperatorie si poate fi, de asemenea, ghidat de monitorizarea ICP. Nu exista inca linii directoare definitive pentru monitorizarea ICP inainte sau dupa DC. Postoperator Imagistica consta in CT a capului si CT-angiografie la 24 de ore postoperator sau inainte in caz de complicatii perioperatorii si/sau ICP crescuta. Lamboul osos trebuie inlocuit o data umflarea creierului s-a diminuat pentru a evita complicatiile postoperatorii care de obicei dureaza aproximativ trei luni [24,25]. 3.2. Consideratii hematologice Observatiile anterioare au indicat ca trombocitele joaca un rol esential in intercelulare. comunicare mai larga, mediand activitatile inflamatorii si imunomodulatoare dincolo hemostaza si tromboza [26]. Pe langa activarea trombocitelor, alte constatari de laborator, cum ar fi trombocitopenie, o reducere a fibrinogenului, dimeri D crescuti si anticorpi circulanti impotriva factorului trombocitar 4 (PF-4) poate ajuta la diagnosticarea VITT [9-12]. In cazurile de trombo- citopenie si/sau dovezi de tromboza, un test pentru trombocitopenia indusa de heparina (HIT-ELISA), care se bazeaza pe detectarea imunologica a anticorpi impotriva complexului de factor plachetar 4 (PF4) si heparina. Ca diferential J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 6 din 8 diagnosticul de trombocitopenie dupa vaccinare, o trombocitopenie imuna secundara trebuie exclus [7]. Recomandarile actuale pentru testarea VITT de laborator includ utilizarea unui instrument sensibil, test titiv, imunologic si evitarea testelor imunologice rapide [27]. A PF4/polianion ELISA este testul de screening recomandat in prezent. Daca testul PF4 este pozitiv, un clasic Testul HIPA (HIPA, activarea trombocitara indusa de heparina) sau un test de eliberare a serotoninei (SRA, testul de eliberare a serotoninei) poate fi solicitat suplimentar in prezenta hepatitei proximale. expunerea la arina [9,11]. Daca un test este negativ pentru PF4, VITT poate fi totusi considerat ca fiind patologia de baza pentru TVC in functie de istoricul pacientului [28]. In conformitate cu aceasta observatie, definitia actuala a CDC nu impune constatari pozitive PF4 in cazuri clinic concludente. Diagnosticele de laborator suplimentare pentru VITT trebuie efectuate intotdeauna inainte ca IVIG sa fie efectuat administrate, deoarece dozele mari de imunoglobuline pot duce la un rezultat fals negativ al testului. Urmatoarea procedura trebuie urmata in cazul unei suspecte de VITT [29]: Rapid coordonare interdisciplinara privind diagnosticarea ulterioara (imagistica), terapie si altele ingrijirea pacientului internat. Opriti imediat orice terapie cu heparina si incepeti imunomodulatorul terapie cu IgIV 1 g/kg greutate corporala timp de doua zile [29,30]. Daca tromboza este prezent, initierea anticoagularii poate fi justificata (dupa consultarea interdisciplinara- tie, in functie de trombocitopenie si imagistica efectuata), in principal cu argatroban (Argatra). Ca alternativa la argatroban, bivalirudin, fondaparinux si rivaroxoban au fost descrise ca un tratament potential pentru VITT in urma vaccinarii ChAdOx1 nCov-19- tie [9]. In special, pentru a valida in continuare optiunile potentiale pentru a sprijini coagularea afectata la pacientii cu CVT/ICH si VITT (de exemplu, acid tranexamic, desmopresina, recombinant factor VIIa) [31], studii viitoare care abordeaza potentialele efecte sistemice ale SARS-CoV-2 vaccinarea pe sistemul de coagulare sunt in mod clar necesare pentru a ajuta la stratificarea riscului si a determina strategia optima de vaccinare pentru pacientul cu risc pentru dezvoltarea VITT. 4. Concluzii In timp ce autorii sunt de acord ca orice asociere definitiva intre vaccinare si dezvoltarea CVT/ICH va necesita studii suplimentare, simtim ca o astfel de relatie va fi critica pentru examen intr-un mod orb/prospectiv. Avand in vedere situatia globala in curs de desfasurare a SARS-CoV- 2-eforturi de vaccinare, prezentul raport are scopul de a creste gradul de constientizare clinica cu privire la posibilitatea unei incidente crescute a vaccinului SARS-CoV-2 mediat imun legat de trombocitopenie la pacientii cu ICH/TVC care necesita interventie chirurgicala, intr-un efort de optimizare ingrijiri neurochirurgicale. Contributii autor: Conceptualizare, F.G. si P.S.; metodologie, F.G., A.K.S., D.D., A.H., P.S.; validare si analiza formala, F.G. si P.S.; ancheta, F.G., A.K.S., W.M., J.Z., P.S.; resurse, H.V. si T.F.; scrisintocmirea proiectului original, F.G., J.D.B., W.M., P.S.; scriere - revizuire si editare, A.K.S., D.D., F.L., E.G., A.H., M.W., J.Z., S.-Y.W., T.F., H.V.; Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: aprobarea etica a fost obtinuta inainte de colectarea datelor (IRB Nu. A2021 0112). Declaratie de consimtamant informat: consimtamantul informat a fost renuntat dupa eforturi ample ale autorilor impreuna cu consultari repetate cu departamentul juridic care confirma anonimizarea suficienta a datele pacientului, asa cum sunt raportate in manuscris. Presedintele si vicepresedintele corespondentei institutia autorilor isi asuma intreaga responsabilitate pentru anonimizarea suficienta a datelor furnizate in cadrul manuscrisul. Declaratie de disponibilitate a datelor: Datele pot fi disponibile la cerere rezonabila. Conicte de interese: J.D.B. detine o pozitie de capital in Avidea Technologies, Inc., care este comerciala cializarea tehnologiilor de livrare a medicamentelor pe baza de polimeri pentru aplicatii imunoterapeutice. J.D.B. are o pozitie de capital in Treovir LLC, o companie in stadiu clinic oHSV si este membru al POCKiT Consiliul de diagnostic al consilierilor stiintifici. J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 7 din 8 Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Coutinho, J.M.; Zuurbier, S.M.; Aramideh, M.; Stam, J. Incidenta trombozei venoase cerebrale: un studiu transversal. Stroke 2012, 43, 33753377. [CrossRef] Amoozegar, F.; Ronksley, P.E.; Sauve, R.; Menon, B.K. Contraceptivele hormonale si riscul de tromboza venoasa cerebrala: sistematic revizuire si meta-analiza. Fata. Neurol. 2015, 6, 7. [CrossRef] Gessler, F.; Bruder, M.; Duetzmann, S.; Tritt, S.; Bernstock, J.D.; Seifert, V.; Senft, C. Factorii de risc care guverneaza dezvoltarea tromboza venei cerebrale si sinusului dural dupa craniotomie la pacientii cu tumori intracraniene. J. Neurochirurgie. 2018, 128, 373379. [CrossRef] [PubMed] Stam, J. Tromboza venelor si sinusurilor cerebrale. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 17911798. [CrossRef] [PubMed] Schuss, P.; Bode, C.; Borger, V.; Coch, C.; Guresir, A.; Hadjiathanasiou, A.; Hamed, M.; Kuchelmeister, K.; Lehmann, F.; Muller, M.; et al. Examenul imagistic RM si diagnosticul histopatologic al pacientilor cu hemoragie intracerebrala lobara spontana: Rezultatele unui studiu institutional de registru prospectiv. Diagnostice (Basel) 2021, 11, 368. [CrossRef] Carli, G.; Nichele, I.; Ruggeri, M.; Barra, S.; Tosetto, A. Tromboza venoasa profunda (TVP) care apare la scurt timp dupa a doua doza de Vaccin ARNm SARS-CoV-2. Intern. Emerg. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] Lee, E.J.; Cines, D.B.; Gernsheimer, T.; Kessler, C.; Michel, M.; Tarantino, M.D.; Semple, J.W.; Arnold, D.M.; Godeau, B.; Lambert, M.P.; et al. Trombocitopenie dupa vaccinarea Pzer si Moderna SARS-CoV-2. A.m. J. Hematol. 2021. [CrossRef] Tarawneh, O.; Tarawneh, H. Trombocitopenia imuna intr-un vaccin post Covid-19 vechi de 22 de ani. A.m. J. Hematol. 2021. [CrossRef] Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Schultz, N.H.; Sorvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattor, T.H.; Tjonnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] 12. Makris, M.; Pavord, S.; Lester, W.; Scully, M.; Hunt, B. Trombocitopenie si tromboza imuna induse de vaccin (VITT). Res. Relatii cu publicul. Tromb Haemost Res. Practica. Tromb. Haemost. 2021, 5, e12529. 13. Einhaupl, K.M.; Villringer, A.; Meister, W.; Mehraein, S.; Garner, C.; Pellkofer, M.; Haberl, R.L.; Pfister, H.W.; Schmiedek, P. Tratamentul cu heparina in tromboza venoasa sinusala. Lancet 1991, 338, 597600. [CrossRef] 14. Barnwell, S.L.; Higashida, R.T.; Halbach, V.V.; Dowd, C.F.; Hieshima, G.B. Terapia trombolitica endovasculara directa pentru durala tromboza sinusala. Neurochirurgie 1991, 28, 135142. [CrossRef] [PubMed] 15. de Bruijn, S.F.; Stam, J. Studiu randomizat, controlat cu placebo, al tratamentului anticoagulant cu heparina cu greutate moleculara mica pentru tromboza sinusurilor cerebrale. Stroke 1999, 30, 484488. [CrossRef] [PubMed] 16. Coutinho, J.M.; Majoie, C.B.; Coert, B.A.; Stam, J. Hemicraniectomia decompresiva in tromboza sinusului cerebral: consecutiv seria de cazuri si trecerea in revista a literaturii de specialitate. Stroke 2009, 40, 22332235. [CrossRef] 17. Neunert, C.; Terrell, D.R.; Arnold, D.M.; Buchanan, G.; Cines, D.B.; Cooper, N.; Cuker, A.; Despotovic, J.M.; George, J.N.; Gratie, R.F.; et al. Ghidurile Societatii Americane de Hematologie 2019 pentru trombocitopenia imuna. Sange Adv. 2019, 3, 38293866. [CrossRef] [PubMed] 18. Warkentin, T.E. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratamentul si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: Un revizuire. Expert Rev. Hematol. 2019, 12, 685698. [CrossRef] [PubMed] 19. Goel, R.; Ness, P.M.; Takemoto, C.M.; Krishnamurti, L.; King, K.E.; Tobian, A.A. Transfuzii de trombocite la consumatorii de trombocite tulburarile sunt asociate cu tromboza arteriala si mortalitate in spital. Blood 2015, 125, 14701476. [CrossRef] [PubMed] 20. Thomas, S.; Makris, M. Inversarea anticoagularii in practica clinica. Clin. Med. (Land.) 2018, 18, 314319. [CrossRef] 21. Kuramatsu, J.B.; Sembill, J.A.; Gerner, S.T.; Sprugel, M.I.; Hagen, M.; Roeder, S.S.; Endres, M.; Haeusler, K.G.; Sobesky, J.; Schurig, J.; et al. Managementul anticoagularii terapeutice la pacientii cu hemoragie intracerebrala si valve cardiace mecanice. EURO. Heart J. 2018, 39, 17091723. [CrossRef] [PubMed] 22. Guresir, E.; Vatter, H.; Schuss, P.; Oszvald, A.; Raabe, A.; Seifert, V.; Beck, J. Tehnica de inchidere rapida in craniectomia decompresiva. J. Neurochirurgie. 2011, 114, 954960. [CrossRef] [PubMed] Jabbarli, R.; El, S.Q.; Darkwah Oppong, M.; Herten, A.; Chihi, M.; Pierscianek, D.; Dammann, P.; Sigur, U.; Wrede, K.H. Dimensiunea face chestiune: Rolul craniectomiei decompresive pentru rezultatul hemoragiei subarahnoidiene anevrismale. EURO. J. Neurol. 2021. [CrossRef] 24. Borger, V.; Schuss, P.; Kinfe, T.M.; Vatter, H.; Guresir, E. Craniectomia decompresiva pentru accident vascular cerebral: cranioplastia precoce este un predictor pentru complicatii postoperatorii. World Neurosurg. 2016, 92, 8388. [CrossRef] [PubMed] Schuss, P.; Vatter, H.; Marquardt, G.; Imohl, L.; Ulrich, C.T.; Seifert, V.; Guresir, E. Cranioplastie dupa craniectomie decompresiva: Efectul timpului asupra complicatiilor postoperatorii. J. Neurotrauma 2012, 29, 10901095. [CrossRef] 26. Yun, S.H.; Sim, E.H.; Doamne, R.Y.; Park, J.I.; Han, J.Y. Activarea trombocitelor: mecanismele si potentialii biomarkeri. Biomed. Res. 23. 25. Int. 2016, 2016, 9060143. [CrossRef] 27. Vayne, C.; Rollin, J.; Gruel, Y.; Pouplard, C.; Galinat, H.; Huet, O.; Memier, V.; Geeraerts, T.; Marlu, R.; Pernod, G.; et al. PF4 Teste imunologice in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] J. Clin. Med. 2021, 10, 2777 8 din 8 28. Platton, S.; Bartlett, A.; MacCallum, P.; Makris, M.; McDonald, V.; Singh, D.; Scully, M.; Pavord, S. Evaluarea analizelor de laborator pentru anticorpii anti-Factor 4 plachetar dupa vaccinarea ChAdOx1 nCOV-19. J. Tromb. Haemost. 2021. [CrossRef] [PubMed] 29. Oldenburg, J.; Klamroth, R.; Langer, F.; Albisetti, M.; von Auer, C.; Ay, C.; Korte, W.; Scharf, R.E.; Potzsch, B.; Greinacher, A. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinurilor dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: Declaratie de orientare de la GTH. Hamostaseologie 2021. [CrossRef] 30. American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, L. Diagnostic and Management of Cerebral Venous Tromboza sinusala cu trombocitopenie trombotica indusa de vaccin. Stroke 2021. [CrossRef] 31. Nagrebetsky, A.; Al-Samkari, H.; Davis, N.M.; Kuter, D.J.; Wiener-Kronish, J.P. Trombocitopenia perioperatorie: dovezi, evaluare si terapii emergente. Br. J. Anaesth. 2019, 122, 1931. [CrossRef] [PubMed] Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 https://doi.org/10.1186/s12348-021-00251-5 Jurnalul de oftalmologie Inflamatie si infectie B R I E F R E P O R T Acces deschis Reactivarea lui Vogt-Koyanagi-Harada boala sub control de mai mult de 6 ani, in urma anti-SARS-CoV-2 vaccinare Ioannis Papasavvas si Carl P. Herbort Jr.* Abstract Context/scop: Boala Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) este o coroidita stromala primara cu bilaterala panuveita granulomatoasa. Daca VKH cu debut initial este tratata precoce si necrutator boala poate fi controlata si chiar vindecat intr-un numar substantial de cazuri. Raportam despre un pacient tratat precoce si sustinut moda care a fost fara inflamatie timp de sapte ani, dar care a prezentat o reactivare la 6 saptamani dupa a doua doza de vaccinare anti-SARS-CoV-2. Raport de caz: O femeie de 43 de ani s-a prezentat cu boala VKH cu debut initial sever, care a fost adusa controlul utilizand imunosupresie steroidica si nesteroidiana (acid micofenolic si ciclosporina) cu suplimentar perfuzii cu infliximab din cauza persistentei coroiditei subclinice identificate pe ICGA. Numai sub infliximab boala a fost lipsita de inflamatie, fara afectiuni subclinice si absenta fundului de ochi stralucitor la apus timp de 6 ani. Cu toate acestea, in urma vaccinarii anti-SARS-CoV-2, a aparut o reaparitie severa a bolii cu exudativ retinian. detasamente. Boala a fost adusa rapid din nou sub control cu terapie orala cu prednison (1 mg/kg) si o noua terapie schema de incarcare a terapiei cu infliximab. Concluzie: boala VKH rezulta dintr-un proces autoimun indreptat impotriva antigenelor asociate melanocitelor care poate fi controlat la introducerea unui tratament imunosupresor precoce si sustinut. Se pare ca anti- Vaccinarea SARS-CoV-2 poate fi la originea reactivarii bolii controlate de lunga durata. Cuvinte cheie: boala Vogt-Koyanagi-Harada: angiografie verde indocianina, coroidita stromala autoimuna, anti- Vaccinarea SARS-CoV-2 Introducere Boala Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) este primara coroidita stromala [1, 2] cauzata de un autoimun reactie impotriva proteinelor asociate melanocitelor [3, 4]. Implicarea ochilor este asociata cu manifestari sistemice incluzand inflamatia meningelor (LCR pleiocitoza mononucleara) si tulburari auditive [5, 6]. * Corespondenta: cph@herbortuveitis.ch Boli Retiniene si Inflamatorii Oculare, Centru de Specialitate Oftalmologica Care (COS), Centrul didactic Clinic Montchoisi, Lausanne, Elvetia De la mijlocul anilor 1990, investigarea precisa a coroidienilor inflamatia se obtine datorita ICGA, permitand sa detecta boala subclinica in timpul bolii de debut initial si pentru a monitoriza recidivele subclinice oculte in timpul urmaririi sus [79]. Intr-o masura mai mica, acest lucru este posibil si cu En- Tomografie cu coerenta optica cu imagistica in profunzime (EDI-OCT) [10]. Raportam un caz de boala severa VKH pt caruia inflamatia a fost adusa sub control dupa cateva luni cu combinate steroidice si nesteroidiene imunosupresie si cine a fost in- fara inflamatie cu un tratament de intretinere de Autorul(i). 2021 Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Atribuire 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat oferiti credit adecvat autorului(i) original(i) si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in Creative Commons al articolului licenta, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca materialul nu este inclus in Creative Commons al articolului licenta si utilizarea prevazuta de dvs. nu este permisa de reglementarile legale sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 Pagina 2 din 6 infliximab la fiecare 10 saptamani timp de 6 ani, dar prezentat o reactivare severa la 6 saptamani dupa a doua doza de vaccinare Pfizer anti-SARS-CoV-2. Raport de caz O femeie de 43 de ani a consultat Centrul de Oftalmologie. mic Specialized Care (COS) din Lausanne, Elvetia, din cauza scaderii bilaterale a acuitatii vizuale, fotofobiei, si sensibilitatea ochilor. Cu o luna mai devreme incepuse pentru a experimenta dureri de cap, sensibilitate crescuta a scalpului, gat rigiditate si ochi rosii tratati cu picaturi care contin an antibiotic si dexametazona timp de doua saptamani. Noi am vazut pacientul la 5 saptamani dupa simptomele prodromale. Cel mai bun acuitatea vizuala corectata (BCVA) a fost redusa la 0,7 (OD) si 0,8 (OS) (diagrama Snellen). Presiunea intraoculara (PIO) a fost de 9 mmHg ODS. Anulare semnificativa negranulomatoasa Inflamatia camerei interioare a fost observata cu eruptie cu laser valori ale fotometriei (LFP) de 137,5 ph/ms OD si 148,2 ph/ms OS (valori normale 46 ph/ms) si au fost 1+ (OD) si 2+ (OS) celule in vitros. coerenta optica ence tomografia a evidentiat pliuri retiniene si subretiniene OCT pentru imagini fluide si de profunzime imbunatatita (EDI-OCT) a aratat o grosime coroidala atat de crescuta incat nu masurarea a fost posibila (Fig. 1). Fluoresceina Angiog- rafia (FA) (Fig. 2) a prezentat dezlipire exudativa de retina mente care au fost vazute si pe angiografia cu indocianina (ICGA) care a aratat, de asemenea, numeroase hipofluorescente puncte intunecate (HDD-uri) (Fig. 1 si 2). Deoarece aceasta boala VKH cu debut initial a fost dincolo de Interval de 3-4 saptamani considerat a fi in cadrul terapiei fereastra de oportunitate pentru vindecarea bolii [11], am decis sa aplicam un tratament viguros si sustinut. Tratamentul supresor al inflamatiei. Am inceput cu metilprednisolon intravenos (1000 mg/zi) pt 3 zile urmate de prednison oral cu concomitent ciclosporina (4,5 mg/kg) si acid micofenolic (Myfor- tic, 720 mg de doua ori pe zi). Dupa reducerea prednisonului oral, pe ICGA s-a observat recurenta coroiditei subclinice Fig. 1 Cazul VKH la prezentare. ODS imagine ICGA arata dezlipiri exsudative si numeroase HDD-uri. OCT arata retina pliuri si lichid subretinian si coroide foarte ingrosate imposibil de masura pe EDI-OCT Fig. 2 FA: dezlipiri exsudative de retina in jurul discului optic (a) si temporal la OS foveei (b) Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 Pagina 3 din 6 (Fig. 3) si infliximab (5 mg/kg) a fost adaugat urmat de rezolvarea tuturor inflamatiilor coroidale 3 luni mai tarziu. In cadrul acestui tratament, constatari oculare, inclusiv anter- Inflamatie a camerei si a vitrosului, retiniana exudativa dezlipiri si grosime coroidiana inversata la normal 9 luni de la debutul bolii. Cu exceptia infliximabului, toate celelalte tratamente au fost oprite, inclusiv medicamentele orale. nizona in 9 luni, ciclosporina in 13 luni si acid micofenolic in decurs de 22 de luni. Infliximab in- fuziunile s-au administrat la fiecare 6 saptamani timp de 30 de luni si la fiecare 10 saptamani in timpul celor 3 ani urmatori, toate bolile parametrii fiind sub control, fara activitate a bolii, fara coroidita oculta si fara fundus stralucitor la apus (Fig. 4a & b). Cu toate acestea, dupa 6 saptamani cel a doua doza de Administrarea vaccinului Pfizer anti-SARS-CoV-2, cel pacientul a prezentat o reactivare severa a bolii cel mai mult la fel de pronuntat ca in timpul bolii cu debut initial. Cea mai buna acuitate vizuala corectata (BCVA) a ramas plina la 1.0 ODS. A existat un segment anterior substantial in- valori ale inflamatiei cu laser flare photometrie (LFP). de 34,8 ph/ms OD si 64,2 ph/ms OS si de aceasta data, Fig. 3 ODS ICGA al pacientului cu VKH la momentul intreruperii tratamentului cu prednison. ICGA arata reaparitia HDD-urilor in momentul prednisonului intreruperea tratamentului, in ciuda tratamentului cu acid micofenolic si ciclosporina care a dus la introducerea tratamentului cu infliximab Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 Pagina 4 din 6 Fig. 5 Recidiva bolii VKH dupa 6 ani fara inflamatie. In timp ce boala cu debut initial a fost non-granulomatoasa, grasime de oaie KP au fost observate in timpul OD post-vaccin (sageti galbene) ICGA (Fig. 6). Dupa 5 zile de prednison oral (1 mg/ kg), inflamatia segmentului anterior LFP cvasi-normal- setata la 9,1 ph/ms OD si 7,0 ph/ms OS si grosimea oidala se diminuase din nou substantial si grosimea crescuta ar putea fi masurata din nou cu a medie de 506 56 m OD si 454 28 m (Fig. 6). S-a administrat ultima perfuzie de infliximab Cu 3 saptamani inainte de prima vaccinare si cu 7 saptamani inainte a doua vaccinare, asta explica probabil faptul ca reactivarea a avut loc numai dupa a doua vaccinare. Infliximab a fost din nou administrat dupa o incarcare- schema de dozare cu evolutie pozitiva pe termen scurt. Discutie Multe efecte secundare sistemice usoare sau moderate dupa anti S-a raportat vaccinarea SARS-CoV-2. Exista probabil o tendinta, cu vaccinarea masiva cam- paign asemanator cu nimeni altul, a supraatribui multe adverse evenimente la aceasta vaccinare. In cazul nostru, intarzierea de 6 saptamani pana cand reactivarea inflamatiei VKH pare destul de lunga sa sa fie legate de vaccinare. Cu toate acestea, faptul ca dis- usurinta a fost complet sub control timp de 6 ani si a recidivat dintr-o data dupa vaccinare indica puternic spre ea fiind declansatorul acestei reactivari, tinand cont ca nimic in starea de sanatate, tratament sau in viata- stilul acestui pacient s-a schimbat. Mai mult, reactivarea a unui mecanism imunologic complex, probabil nevoi ceva timp pentru a se traduce in reaparitia bolii. Fig. 4 a ICGA si OCT dupa 6 ani de tratament cu infliximab. ICGA imaginile arata o coroida normala lipsita de HDD si OCT normala imagini ODS (inserare). b Fundus fotografia ODS sapte ani dupa boala VKH cu debut initial. Absenta fundului de ochi cu stralucire notabila la apus 2 luni inainte de reaparitia post-vaccinare 3-4 precipitate cheratice mici de grasime de oaie OD au fost prezent (fig. 5). Au existat pliuri retiniene si subretinere inal grosimea a fost crescut semnificativ si nemasurabil pe EDI-OCT (Fig. 6). Erau din nou numeroase HDD-uri vizibile pe fluid pe OCT si coroidian Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 Pagina 5 din 6 Fig. 6 Recurenta VKH dupa a doua doza de vaccinare anti-SARS-CoV-2. Pe ICGA, numeroase HDD-uri ODS dispersate pe ambele fundi sunt prezent. OCT prezinta dezlipiri exsudative de retina si coroida marcat ingrosata nemasurabila OCT OD1 si OCT OS1. Grosimea a scazut substantial dupa 5 zile de corticosteroizi orali la 506 50 m OD si 454 28 m OG (OCT OD 2 & OCT OD 2) Este interesant de observat ca, in primele 9 luni dupa debutul bolii, cand prednisonul a fost redus si oprit, combinatia de ciclosporina si micofeno- acidul lic nu a putut preveni reactivarea oculta a coroi- ditis care a fost detectat de ICGA. Aceasta din urma modalitate este cunoscut a fi foarte sensibil, aratand cu sarguinta ca, pentru a dat pacientului daca el/ea raspunde la un anumit tratament apy. Intr-adevar, ICGA sa dovedit a fi foarte sensibil la rap- sa detecteze cu prezenta daca un tratament a fost eficient sau nu si sa ajustarea terapiei in coroidita stromala primara [12]. numerosi Un alt punct de interes este ca, datorita sustinutului tratament nu a avut loc nici un fund de ochi de stralucire notabil la apus [13]. Boala VKH este in mod clasic o boala granulomatoasa. Cu toate acestea, boala cu debut initial la acest pacient nu a fost KP granulomatoase si granulomatoase dezvoltate numai dupa recidiva declansata de vaccinare. posterior dupa au fost raportate diverse vaccinari, inclusiv sindromul punctelor evanescente multiple (MEWDS) dupa vaccinarea antigripala cu cel putin 9 cazuri raportate [14, 15], epiteliomie pigmentara placoid posterior acut pathy (APMPPE) dupa vaccinarea antigripala [16] si maculopatia acuta idiopatica unilaterala (UIAM) dupa vaccinarea de tip A [17]. The H1N1 inflamator gripa evenimente evenimente inflamatorii in aceste cazuri au avut loc intre 1 si 3 saptamani dupa vaccinare. Trei rapoarte privind dezvoltarea bolii VKH au au fost identificate dupa hepatita B, febra galbena si BCG vaccinuri.[1820] Toate acestea au fost boli care au dezvoltat- oped de novo. Un document de opinie recent despre vaccinarea COVID-19 in bolile mediate imun au ajuns la concluzia ca oculare (im- este foarte putin probabil sa se intample efecte secundare mediate de mune), ceea ce insa nu ar trebui sa ne impiedice sa fim vigilenti [21]. Concluzie Reactivarea bolii VKH este o alta parte potentiala efectul vaccinarii anti-SARS-CoV-2 care trebuie adaugat lista efectelor datorate acestei vaccinari. Ar trebui cum- vreodata sa fie subliniat ca un numar substantial de efecte secundare trebuie sa ne asteptam intr-o astfel de amploare fara precedent vaccinare la scara. Cele mai multe dintre aceste efecte secundare sunt benigne si, ca pentru noi pacient, tratamentul este de obicei disponibil. Este destul de evident ca, in ceea ce priveste vaccinurile ARNm, si probabil si alte vaccinuri anti-SARS-CoV-2, cel beneficiul vaccinarii depaseste cu mult posibilul dar risc foarte scazut de reactii adverse oculare. in caz de reactii adverse mai severe, Papasavvas si Herbort Journal of Oftalmic Inflammation and Infection (2021) 11:21 Pagina 6 din 6 tomografie cu coerenta optica de penetrare. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250(7):10891095. https://doi.org/10.1007/s00417-011-1910-7 11. Herbort CP Jr, Abu El Asrar AM, Takeuchi M, Pavesio CE, Couto C, Hedayatfar 12. A, Maruyama RX, Silpa-Archa S, Somkijrungroj T (2019) fereastra terapeutica de oportunitate in Vogt-Koyanagi cu debut initial timpuriu Uveita Harada poate vindeca boala. Int Ophthalmol 39(6):14191425. https://doi.org/10.1007/s10792-018-0949-4 Elahi S, Gilllmann K, Gasc A, Jeannin B, Herbort CP Jr (2019) Sensibilitatea angiografia cu verde de indocianina comparativ cu angiografia cu fluoresceina si tomografie cu coerenta optica imbunatatita a imaginii in profunzime in timpul inclinarii si reglarea fina a terapiei in coroidita stromala primara. J Curr Oftalmol 31(2):180187. https://doi.org/10.1016/j.joco.2018.12.006 13. Herbort CP Jr, Abu El Asrar AM, Yamamoto JH, Pavesio CE, Gupta V, Khairallah M, Tugal-Tutkun I, Soheilian M, Takeuchi M, Papadia M (2017) Reevaluarea managementului bolii Vogt-Koyanagi-Harada: apus Fondul stralucitor nu mai este o fatalitate. Int Ophthalmol 37(6):13831395. https:// doi.org/10.1007/s10792-016-0395-0 14. Abou-Samra A, Tarabishi AB (2019) Punct alb evanescent multiplu sindrom ca urmare a vaccinarii intradermice antigripal. Ocul Immunol Inflamm 27(4):528530. https://doi.org/10.1080/09273948.2017.1423334 15. CC Ng, Jumper JM, Cunningham RT Jr. Punct alb evanescent multiplu sindrom ca urmare a imunizarii vaccinului antigripal un multimodal studiu imagistic. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;19:100845. https://doi. org/10.1016/j.ajoc.2020.100845. eCollection 2020 sept. 16. Gonome T, Suzuki Y, Metoki T, Takahashi S, Nakazawa M (2016) Acute 17. epiteliopatie pigmentara placoida multifocala postrioara si granulomatoasa uveita dupa vaccinarea antigripala. Am J Ophthalmol Case Rep. 4:60-3. https://doi.org/10.1016/j.ajoc.2016.08.008. Ferreira Jorge L, de Pinho Queiroz R, Gasparin F, Vasconcelos-Santos DV. Presupusa maculopatie idiopatica acuta unilaterala dupa H1N1 vaccinare. Ocul Immunol Inflamm 2020:1-3. https://doi.org/10.1080/09273 948.2020.1734213. Sood AB, OKeefe G, Bui D, Jain N (2019) boala Vogt-Koyanagi-Harada asociat cu vaccinarea impotriva hepatitei B. Ocul Immunol Inflamm 27(4):524 527. https://doi.org/10.1080/09273948.2018.1483520. Epub 2018 28 iunie 19. Campos WR, Cenachi SPF, Soares MS, Goncalves PF, Vasconcelos-Santos DV (2021) Boala asemanatoare Vogt-Koyanagi-Harada dupa vaccinarea impotriva febrei galbene. Ocul Immunol Inflamm 29(1):124127. https://doi.org/10.1080/09273948.201 9,1661498 18. 20. Dogan B, Erol MK, Gengiz A. Boala Vogt-Koyanagi-Harada dupa BCG vaccinare si tuberculoza. Springerplus 2016; doi: https://doi.org/10.101 6/j.ajoc.2020.100845. eCollection 2020, 5, 1 septembrie 603. Ferretti F, Canatelli R, Benucci M, Carmagnola S et al (2021) How to manage Vaccinarea COVID-19 in bolile inflamatorii mediate imun: an avizul de specialitate al grupului de studiu al IMID. Front Immunol 12:656362. https://doi. org/10.3389/fimmu.2021.656362 eCollection 2021 21. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Abrevieri VKH: Vogt-Koyanagi-Harada; LCR: lichid cefalorahidian; EDI-OCT: imbunatatit Tomografie cu coerenta optica pentru imagini in profunzime; HDD-uri: intuneric hipofluorescent puncte; FA: Angiografie cu fluoresceina; ICGA: Angiografie cu indocianina; BCVA: cea mai buna acuitate vizuala corectata; LFP: Fotometrie cu flare laser Multumiri N / A Contributiile autorilor Scriere/editare CPH, scriere/editare IP. Autorul(ii) au citit si au aprobat manuscrisul final. Finantarea Nu am primit nicio finantare. Disponibilitatea datelor si materialelor Pentru date, va rugam sa consultati autorul corespunzator. Declaratii Aprobarea etica si acordul de participare Acest scurt raport a fost realizat in conformitate cu etica standardele stabilite in 1964 prin declaratia de la Helsinki si ulterior amendamente. Rapoartele de caz anonime sunt aprobate de etica comitetul institutiei noastre (EC-COS-MTC) atata timp cat este consimtamantul scris obtinute de la pacienti. Consimtamant pentru publicare Consimtamantul a fost semnat de pacient. Interese concurente Fara conflict de interese. Primit: 3 iunie 2021 Acceptat: 10 iunie 2021 Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Bouchenaki N, Herbort CP (2004) Coroidita stromala. In: Pleyer U, Mondino B (eds) Esentiale in oftalmologie: uveita si tulburari imunologice. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 234253 Herbort CP Jr, Mantovani A, Tugal-Tutkun I, Papasavvas I (2021) Clasificare a coroiditei neinfectioase si/sau mediate imun: o scurta prezentare a esentiale. Diagnosticare. 11(6):939. https://doi.org/10.3390/diagnostics11 060939 Gocho K, Kondo I, Yamaki K (2001) Identificarea celulelor T autoreactive in boala Vogt-Koyanagi-Harada. Invest Ophthalmol Vis Sci 42(9):20042009 Lavezzo MM, Sakata VM, Morita C, Rodriguez EE, Abdallah SF, da Silva FT, Hirata CE, Yamamoto JH (2016) Boala Vogt-Koyanagi-Harada: revizuirea unei boala autoimuna rara care vizeaza antigenele melanocitelor. Orphanet J Rare Dis 11(1):29. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0412-4 Attia S, Khochtali S, Kahloum R, Zouali S, Khairallah M (2012) Vogt-Koyanagi- boala Harada. Expert Rev Ophthalmol 7(6):565585. https://doi.org/10.1 586/eop.12.63 Koyanagi Y (1929) Disakusis, alopecia und poliosis bei schwerer uveitis nicht traumatischen ursprungs. Klin Monatsbl Augenheilkd 82:194211 Bouchenaki N, Herbort CP (2001) Contributia verdelui de indocianina angiografie la evaluarea si managementul Vogt-Koyanagi-Harada boala. Oftalmologie 108(1):5464. https://doi.org/10.1016/S0161-642 0(00)00428-0 Kawaguchi T, Horie S, Bouchenaki N, Ohno-Matsui K, Mochizuki M, Herbort CP (2010) Terapia suboptimala controleaza boala aparenta clinic, dar nu progresia subclinica a bolii Vogt-Koyanagi-Harada. Int Oftalmol 30(1):4150. https://doi.org/10.1007/s10792-008-9288-1 9. Miyanaga M, Kawaguchi T, Miyata K, Horie S, Mochizuki M, Herbort CP (2010) Constatari angiografie verde indocianina in pretratamentul acut initial Boala Vogt-Koyanagi-Harada la pacientii japonezi. Jpn J Ophthalmol 54(5): 377382. https://doi.org/10.1007/s10384-010-0853-6 10. Nakai K, Gomi F, Ikuno Y, Yasuno Y, Nouchi T, Ohguro N, Nishida K (2012) Observatii coroidale in boala Vogt-Koyanagi-Harada folosind CEP Clin Exp Pediatr Vol. 64, nr. 8, 400405, 2021 https://doi.org/10.3345/cep.2021.00717 Revizuieste articolul Tromboza si sindrom respirator acut sever vaccinuri impotriva coronavirusului 2: trombotice imunitare induse de vaccin trombocitopenie Young Shil Park, MD, PhD Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar Kyung Hee din Gangdong, Scoala de Medicina, Universitatea Kyung Hee, Seul, Coreea Dezvoltarea vaccinurilor impotriva respiratorii acute severe sindromul coronavirus 2, care prezinta o mortalitate ridicata si ratele de morbiditate, a progresat intr-un ritm fara precedent si vaccinurile sunt in prezent utilizate in intreaga lume. Evenimente trombotice dupa vaccinare sunt insotite de trombocitopenie si aceasta problema a fost numita recent trombi imun induse de vaccin. trombocitopenie botica. Acest manuscris descrie recent orientari publicate si alte probleme conexe si demonstreaza cazuri caracteristice. Cuvinte cheie: vaccin SARS-CoV-2, trombocitopenie, Tromboza, Tromboza cu sindrom de trombocitopenie, Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Mesaj cheie Tromboza si trombocitopenie care apar in intervalul 4-28 zile dupa sindromul respirator acut sever coronavirus 2 vaccinarea necesita atentie. Termenii trombozie trombotica imuna indusa de vaccin- topenie (VITT) si tromboza cu trombocitopenie sunt utilizate sindromul TTS. VITT este similar patogenetic cu trombo-ul indus de heparina. citopenie. VITT/TTS ar putea fi asociat cu dezvoltarea anticorpi anti-factor 4 de activare a trombocitelor. Pentru VITT/TTS suspectate, decizii de tratament precoce (intra- imunoglobulina venoasa, anticoagulant non-heparinic si evitarea transfuziilor de trombocite) sunt importante. Introducere Boala coronavirus 2019 (COVID-19), o boala infectioasa usurinta cauzata de noul sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), poate duce la mortalitate ridicata si morbiditate.1) Pandemia COVID-19 a creat o continua criza medicala globala. Vaccinurile impotriva SARS-CoV-2 cuprind o solutie cruciala pentru depasirea acestei pandemii. Pana in mai 2021, World Health Organizatia a aprobat utilizarea de urgenta a COVID-19 vaccinuri dezvoltate de Pfizer/BioNTech, AstraZeneca (AZ), Janssen, Moderna, Sinopharm si Sinovac.2) Mai multe altele vaccinuri, inclusiv Novavax si Sputnik V, sunt in curs pregatit pentru aprobare. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente a aprobat 3 vaccinuri, 2 vaccinuri pe baza de ARN mesager (Pfizer/BioNTech si Moderna) si un pe baza de adenoviral vaccin (Janssen), pentru utilizare de urgenta.3) Medicamentele europene Agentia a aprobat vaccinurile distribuite de Pfizer/BioNTech, Moderna, Janssen si AZ.4) Viteza de dezvoltare si aprobare a acestor vaccinuri impotriva SARS-CoV-2 este fara precedent. Recent au aparut diverse probleme ridicat. Printre altele, unele cazuri de evenimente trombotice atipice dupa vaccinarea cu codificarea vectorului adenoviral recombinant antigenul proteic de varf al SARS-CoV-2 a crescut multi preocupari. Vaccinul AZ consta dintr-un vaccin cu deficit de replicare vector adenoviral cimpanzeu care codifica glicoproteina in varf de SARS-CoV-2,5) si vaccinul Janssen este un recombinant, vector adenovirus incompetent de replicare tip 26 care codifica Glicoproteina cu varf SARS-CoV-2.6) Aceasta revizuire discuta mai multe cazuri si detalii conexe si ofera diverse orientari si recomandari. trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie Unele cazuri de evenimente trombotice anormale cu trombocito- penia au fost identificate pentru prima data la pacienti la sfarsitul lunii februarie 2021 dupa vaccinarea cu vaccinul AZ. Dupa aceea, asemanator au fost raportate cazuri de tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea cu vaccin AZ in aprilie 2021.7,8) Simp- Tomele comune acestor cazuri includ urmatoarele: (1) tromboza, in special in locuri mai putin frecvente; (2) usoara pana la severa trombocitopenie; si (3) factor plachetar pozitiv 4 (PF4)- Autor corespondent: Young Shil Park, MD, PhD. Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar Kyung Hee din Gangdong, 892 Dongnam-ro, Gangdong-gu, Seul 05278, Coreea E-mail: pysped@khu.ac.kr, https://orcid.org/0000-0002-6643-4245 Primit: 24 mai 2021, revizuit: 17 iunie 2021, acceptat: 21 iunie 2021 Acesta este un articol cu acces liber distribuit in conformitate cu termenii licentei Creative Commons Attribution Non-Comercial License (http://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0/), care permite utilizarea, distributia si reproducerea fara restrictii necomerciale pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata in mod corespunzator. Copyright 2021 de catre Societatea Coreeana de Pediatrie testul imunosorbent legat de enzime heparina (ELISA) si testele de activare a trombocitelor, iar aceste simptome apar de obicei intre aproximativ si 4-28 de zile dupa vaccinarea COVID-19 pe baza vectorului adenoviral. Sindromul care arata acestea simptomele au fost denumite recent induse de vaccin trombocitopenie trombotica imuna (VITT), tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) sau indus de vaccin trombocitopenie imuna protrombotica (VIPIT).7-13) Rapoarte pana in prezent a declarat ca 95%100% din cazuri apar dupa prima doza a vaccinului.14) Intr-un raport de 5 cazuri in Norvegia,8) tromboza insotita prin trombocitopenie a aparut la pacientii cu varsta cuprinsa intre 32-54 de ani 5-10 zile dupa vaccinarea cu vaccinul AZ. Cel afectat situsurile au fost neobisnuite si au inclus sinusul venos cerebral, portal vena si/sau vena splanhnica; 3 din cei 5 pacienti au murit. Nici unul nu a avut a fost administrat anterior heparina, si anticorpi la In toate au fost identificate complexe PF4-polianion. Un raport din Regatul Unit7) a afirmat ca 11 pacienti pentru care datele clinice disponibile au avut una sau mai multe boli trombotice plicatii post vaccinare cu vaccin AZ. Pacientul median varsta a fost de 36 de ani (interval, 22-49 de ani); 9 dintre ei erau femei. Toate au prezentat grade diferite de trombocitopenie (minimum median numar, 20.000/mm3; interval, 9000107.000/mm3). Nici un pacient a primit heparina inainte de eveniment. In toate esantioanele din 4 dintre aceste 11 pacienti si 24 de pacienti cu evenimente trombotice similare, PF4- rezultatele testelor imunologice cu heparina si PF4 au fost pozitive si au demonstrat Activarea trombocitara dependenta de PF4. Cazuri similare care au aparut dupa administrarea Janssen vaccin au fost raportate si in Statele Unite.15) A anterior O femeie alba sanatoasa, in varsta de 48 de ani, a vizitat Urgenta Sectie cu istoric de 3 zile de stare generala de rau si abdominala durere. A fost vaccinata cu vaccinul Janssen de 14 zile inainte de aparitia simptomelor. Rezultatele de laborator au fost marcate trombocitopenie (numar de trombocite, 13.000/mm3), o fibrino- gen, un timp prelungit de tromboplastina partiala activata si crestere severa a nivelului D-dimerului. Tomografie computerizata a abdomenului si bazinului a evidentiat vena-splanhnic extinsa tromboza. Pana in acest moment, starea ei nu s-a rezolvat. Nu au fost detectate semne trombotice in studiile clinice ale AZ vaccin,5) care a fost administrat la 34 de milioane de oameni la nivel mondial pana in prezent. Testul de faza 3 a vaccinului Janssen a inclus 19.630 de participanti vaccinati si 19.691 placebo participanti.6) Evenimente trombotice venoase au fost observate in 11 participanti in grupul de vaccin si 3 participanti la placebo grup. Tipurile de tromboza au fost tromboza venoasa profunda (TVP), embolie pulmonara si tromboza sinusala transversa. In acest raport, autorii au afirmat ca majoritatea participantilor care tromboza dezvoltata a avut afectiuni medicale subiacente si ca factorii predispozanti ar fi putut contribui la aceste evenimente. Alte vaccinuri adenovirale includ CanSino si Sputnik V, dar nu exista raportari de VITT la pacientii care au primit acest lucru vaccin.9) In iunie 2021, incidenta raportata a fost de 242 de 22.600.000 in Regatul Unit, 28 din aproximativ 8,7 milioane in Statele Unite si 5 din 132.686 in Norvegia.8,15,16) In Coreea, aceasta a fost raportat 2 din 9,03 milioane de persoane (Tabelul 1).17) Incidenta variaza intre tari;8,15-19) in special, incidenta in Coreea se pare ca este mai mica decat cea din alte tari. Nu toate mecanismele sunt cunoscute, dar multe dintre cele clinice si caracteristici de laborator dupa vaccinarea cu AZ sau Janssen vaccinul seamana cu cele observate la pacientii cu imunitate trombocitopenia indusa de heparina (HIT), care este caracteristica terizat de pozitivitatea puternica a anticorpilor anti-PF4/heparina si duce la activarea trombocitelor (Tabelul 2).10,12,20) PF4 este o chemokina Tabelul 1. Publicat si raportat incidenta indusa de vaccin trombocitopenia trombotica in diferite tari Tara Vaccin tip Cazuri (n) Vaccinat estimat persoane fizice (n) Incidenta 1:26.500 - - AZ AZ AZ 5 132.686 Norvegia8) Canada18) UK15) Franta19) SUA16) Coreea17) AZ, AstraZeneca; Marea Britanie, Regatul Unit; SUA, Statele Unite ale Americii. 24.300.000 8.739.657 9.032.826 Janssen 27 28 348 2 AZ AZ - 1:55.000 1:69.800 0,8:100.000 1:312.000 0,002:1.000.000 Tabelul 2. Caracteristicile clinice ale trombocitopeniei clasice induse de heparina (HIT) si trombocitopeniei trombotice induse de vaccin (VITT) Variabil Varsta Sex Incidenta Istoricul heparinei Debut Diagnosticul de laborator Anticorp anti-PF4/heparina Test functional Tratament Fatalitate 0,1%-5% dintre pacientii care primesc doze terapeutice de heparina 1:26.5001:4.500.000 HIT clasic >50 de ani Incert + Pozitiv Pozitiv ~20% 5-10 zile dupa heparina Opriti heparina Anticoagulante non-heparinice VITT <5560 ani Masculin < Femeie Nici unul 5-28 de zile dupa vaccinare Rezultate ELISA pozitive Negativ in unele cazuri IVIG Anticoagulante non-heparinice ~20% Probabil din cauza recunoasterii intarziate a VITT ELISA, test imunosorbent legat de enzime; IgIV, imunoglobulina intravenoasa. www.e-cep.org https://doi.org/10.3345/cep.2021.00717 401 1. 428 de zile dupa vaccinarea COVID 2. Semne si simptome A. Cefalee severa, activitate asemanatoare convulsiilor B. Dureri abdominale severe C. Durere sau umflare a picioarelor D. Dureri in piept si/sau dificultati de respiratie Hemoleucograma completa & Studiu imagistic adecvat Constatari pozitive: trombocitopenie (trombocite <150.000/mm3) si tromboza acuta Evaluare initiala Posibil VITT 1. Alte teste de coagulare: PT/aPTT, fibrinogen si D-dimer 2. Test imunologic pentru factorul trombocitar 4 (PF4) ELISA este cel mai fiabil PF4 ELISA pozitiv: a confirmat VITT PF4 ELISA negativ: practica standard Daca imunotestul cu anticorpi PF4 nu este disponibil si niveluri crescute marcate de D-dimer, VITT sugerat Fig. 1. Diagrama de diagnosticare a VITT bazata pe International Society on Thrombosis and Hemostasis Ghid intermediar (actualizat la 20 aprilie 2021). In Coreea, ELISA PF4 se efectueaza in prezent prin trimiterea unui esantion dupa raportarea unui caz suspect de pacient la Agentia de Control si Prevenire a Bolilor din Coreea. COVID, boala coronavirus; PT, timp de protrombina; aPTT, timp de tromboplastina partiala activata; PF4, factor trombocitar 4; ELISA, test imunosorbent legat de enzime; VITT, imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica. stocate in granule alfa trombocitelor care sunt eliberate atunci cand trombocitele sunt activate si leaga polianionii cu afinitate mare. heparina poate actiona ca o haptena, adica atunci cand se leaga de PF4, productia de anticorpii specifici este stimulat.21,22) Desi mecanismul este complicata, in prezent este descrisa ca dezvoltare a anticorpi impotriva complecsilor PF4/heparina. HIT este o complicatie a terapiei cu heparina. Apare la aproximativ 5-10 zile dupa prima administrare de heparina si prezinta un risc ridicat de tromboza. HIT apare de peste 3 ori mai frecvent in interventii chirurgicale si pacientii cu traumatisme majore decat la pacientii medicali si este rar observat la populatiile pediatrice.21,23) Activarea trombocitara este de asemenea promovat de PF4 in HIT ca si in VITT. HIT autoimuna cu an curs atipic poate aparea intr-un numar mic de cazuri fara un istoric de administrare de heparina.21) Poate aparea in cazuri de leziuni tisulare, cum ar fi interventia chirurgicala ortopedica sau inflamatia datorata la infectie.9,21,22) Trombocitopenie, tromboza si anti- Pozitivitatea PF4 poate insemna, de asemenea, ca VITT poate fi un autoimun tip de HIT. De asemenea, explica faptul ca interactiunea dintre va afecta vaccinul si trombocitele sau intre vaccin si PF4 patogeneza acestuia.7) Identificarea anticorpilor circulanti anti-PF4/heparina este un de- test de diagnostic finitiv.10,11) Nu poate fi detectat in comun metode utilizate precum testul de imunoturbiditate latex (LIA).9,10,12) LIA detecteaza anticorpii HIT pe baza inhibarii competitive cu agregarea particulelor de latex acoperite cu un HIT- ca anticorpul monoclonal. ELISA este cea mai buna metoda de diagnosticare. Prin urmare, daca rezultatele nu au fost inca eliberate dar tromboza a fost insotita de trombocitopenie, potrivit tratamentul poate fi luat in considerare inainte ca rezultatele sa fie confirmate. Testele functionale, cum ar fi testul de eliberare a serotoninei, sunt de asemenea se pare pozitiv, dar unii pacienti testeaza negativ.24) Pe baza acestor continuturi, diverse societati si organizatii academice organizatii, inclusiv Societatea Internationala de Tromboza si Hemostasis (ISTH), au prezentat urmatorul ghid: linii (Fig. 1).10-13) Daca la 428 apar urmatoarele simptome zile de la vaccinarea cu vaccinul AZ sau Janssen, inca diagnosticul este necesar pentru suspiciunea de VITT/TTS (de exemplu, sever, dureri de cap persistente; durere acuta in piept sau abdomen; picior umflare sau durere). Examinarile importante includ un complet analiza hemoleucogramei pentru verificarea numarului de trombocite, frotiu de sange, D-dimeri si, in functie de simptome, imagini adecvate studii ing. Daca trombocitopenia si tromboza acuta sunt confirmat, ar trebui sa fie un imunotest pentru anticorpul PF4 efectuat. Dupa cum sa mentionat mai sus, HIT ELISA pentru anti-PF4/ anticorpul heparina este cel mai fiabil test non-ELISA in VITT, iar sensibilitatea si specificitatea sa necesita o validare suplimentara. A test imunologic cu anticorpi PF4 pozitiv, mai ales in cazuri de citiri cu densitate optica ridicata, sugereaza o probabilitate mare de VITT. Daca este posibil, tratamentul trebuie initiat imediat pentru a confirma testul adecvat pentru confirmarea functiei anticorpului PF4. Tratament Daca diagnosticul de VITT pare probabil, poate fi nevoie de tratament trebuie inceput inainte ca rezultatele complete sa fie confirmate. Tratamente sugerate de ghidurile ISTH si alte recomandari sunt dupa cum urmeaza10-13,25): (1) imunoglobulinei intravenoase zilnic (0,51 g/kg zilnic timp de 2 zile), (2) luati in considerare steroizi (de exemplu, prednison 12 mg/kg) daca numarul de trombocite este mai mic de 50.000/ 402 Parcul YS. Tromboza si vaccinuri SAR-CoV-2 www.e-cep.org mm3; (3) evitati transfuziile de trombocite (cu exceptia cazului in care pacientul cere interventii chirurgicale urgente), heparina, heparina cu greutate moleculara mica si antagonisti ai vitaminei K; si (4) sa administreze un anticontionant non-heparinic. agulant, cum ar fi fondaparinux sau argatroban sau un oral direct anticoagulant (de exemplu, apixaban, rivaroxaban) daca numarul de trombocite este >50.000/mm3 si nu exista sangerare grava. Tratamentele descrise mai sus sunt in continua schimbare ca apar noi rapoarte. Conform rapoartelor anterioare, VITT a fost nerecunoscut in mod clar, evolutia pacientului s-a agravat dupa trombocite transfuzie si administrare de heparina. In rapoartele anterioare, rata mortalitatii a fost de pana la 20%7,8,25); cu toate acestea, un raport recent a prezentat un curs de succes cu un anticoagulant non-heparinic, imunoglobulina intravenoasa si steroizi.26) Alte vaccinuri SARS-CoV-2 si tromboza/ trombocitopenie Un caz de tromboza dupa a doua doza de ARNm SARS- A fost raportat vaccinul CoV-2.27) O femeie de 66 de ani cu nicio problema clinica raportata a primit 2 doze de Pfizer/ Vaccinul BioNTech. Dupa 24 de ore de la a doua doza de vaccin, a avut febra cu frisoane, oboseala si mialgii; 72 de ore dupa a doua doza de vaccin a fost internata pentru evaluare din cauza durerii severe si a dificultatii de mers. Prezenta lui TVP care implica vena peroneana dreapta care se extinde pana la vena poplitee a fost confirmata prin ecografie Doppler color. Pacienta a inceput sa ia apixaban ca anticoagulant si ea simptomele s-au rezolvat. In acest caz, testarea anticorpilor PF4 nu a fost efectuat. Cazuri secundare de trombocitopenie imuna care apar dupa vaccinarea cu un vaccin ARNm (de exemplu, Pfizer/BioNTech si Au mai fost raportate vaccinuri Moderna).28,29) Conform la un raport, 20 de cazuri de trombocitopenie dupa vaccinare au fost identificate pe baza diferitelor recenzii de date si pe autori a raportat ca incidenta trombocitopeniei simptomatice dupa vaccinare a fost mult mai scazuta decat SARS-CoV-2 mor- ratele de morbiditate si talitate. Tabelul 3. Rezumatul a 7 cazuri de tromboembolism venos printre copii si adolescenti cu sindrom respirator acut brusc coronavirus 2 (7 din 27 [26%)])32) Caracteristica Varsta, mediana (interval) Sex, masculin:femeie Locul trombozei Tromboza venoasa profunda Embolie pulmonara 11 ani (2 luni 21 ani) Valoare 4:3 4 3 Varful D-dimer (g/mL), mediana (interval) 10.09 (3.8116.19) Suport ventilator Toti pacientii coagularea ramane necunoscuta. Se poate presupune ca a raspunsul imun dereglat este coordonat si controlat prin citokine inflamatorii, apoptoza limfocitara, hipoxie si leziuni endoteliale.31) Exista putine raportari de coagulopatie la copii si adolescenti. mirosuri infectate cu COVID-19. Recent, a fost raportat ca copiii si adolescentii cu COVID-19 simptomatic au de fapt o coagulopatie grava asemanatoare pacientilor adulti (Tabelul 3).32) Alaturi de coagulopatie, o crestere a D-dimerului si au fost, de asemenea, rate crescute ale tromboembolismului venos (TEV). observate in acest grup, in special cei cu respiratorii severe complicatii. Pe baza datelor de la un spital de copii, the caracteristici clinice si rezultate de laborator legate de coagularea 27 de copii si adulti tineri tratati pentru simptomatic COVID-19 au fost investigate. A aparut o tromboembolism. TEV a aparut la 7 pacienti (26%), dintre care 3 au fost TVP si 4 au fost embolie pulmonara. Un alt raport a sugerat ca tromboprofilaxia pediatrica poate fi de ajutor.33) Baza acestei sugestii este ca copiii cu sindrom inflamator multisistemic poate avea si cu coagulopatie. Copii cu sindrom inflamator multisistemic drome (MIS-C) a avut o incidenta mai mare a evenimentelor trombotice (6,5% [9 din 138]) decat cei cu COVID-19 (2,1% [9 din 138]) 426]) sau SARS-CoV-2 asimptomatic (0,7% [2 din 289]). Cel mai evenimente trombotice (89%) au avut loc in COVID-19 sau MIS-C pacienti cu varsta de 12 ani sau mai mult. Coagulopatia in COVID-19, in special la copii Concluzie La pacienti au fost observate complicatii trombotice mari cu infectie cu COVID-19, iar acest lucru a fost atribuit recent la o interactiune complexa si unica intre coronavirus si celule endoteliale, raspunsuri inflamatorii locale si sistemice si sisteme de coagulare.30) Conform mai multor rapoarte recente, in cei mai severi pacienti, coagulopatii si intravasculare masive coagularea precum coagularea intravasculara diseminata sunt observate frecvent la pacienti. coagulo asociat COVID-19 - patia poate fi reprezentata de D-dimer crescut si crescut produsii de degradare a fibrinei/fibrinogenului si aceste modificari in biomarkerii mosttici indica faptul ca coagulopatia implica formarea pe scara larga a fibrinei. Cu toate acestea, mecanismul de la baza- Pandemia COVID-19 cauzata de SARS-CoV-2 are a prezentat rate ridicate de morbiditate si mortalitate. Pentru a depasi acest lucru, vaccinurile au fost dezvoltate si administrate in intreaga lume la un rata fara precedent. Cu toate acestea, evenimente adverse neasteptate au au fost raportate, dar nu au fost inca confirmate in studiile clinice. In in special, evenimente trombotice dupa vaccinarea SARS-CoV 2, care a devenit o problema recent, au fost insotite de trombocitopenie; prin urmare, in prezent se numeste VITT. Desi patogeneza si mecanismul sau exact nu sunt inca cunoscut, s-a ajuns la un consens cu privire la diagnosticul VITT si tratament. In plus, s-a raportat trombocitopenie survenit dupa vaccinare. Investigarea suplimentara a datelor si re- cautare sunt necesare pentru a clarifica mecanismele si tratamentele pentru www.e-cep.org https://doi.org/10.3345/cep.2021.00717 403 diverse probleme legate de vaccin. Note de subsol Conflicte de interese: Nu exista un potential conflict de interese relevant pentru acest articol a fost raportat. Referinte 1. Wiersinga WJ, Rhodos A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. pato- fiziologia, transmiterea, diagnosticul si tratamentul bolii coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire. JAMA 2020;324:782-93. 2. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Boala coronavirus (COVID-19) [Internet]. Geneva (Elvetia): Organizatia Mondiala a Sanatatii; 2021 [citat 2021 jun 15]. Disponibil la: https://extranet.who.int/pqweb/vaccines/covid-19- vaccinuri. 3. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente. Vaccinuri COVID-19 [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2021 [citat 2021 15 mai]. Disponibil de la: https://www.fda.gov/emergency-preparedness- and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines. 4. Agentia Europeana pentru Medicina. Vaccinuri COVID-19 [Internet]. Amsterdam (Olanda): Agentia Europeana pentru Medicina; 1995-2021 [citat 2021 mai 5]. Disponibil la: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/ prezentare generala/amenintari-sanatatii-publice/boala-coronavirus-covid-19/tratamente- vaccinuri/vaccinuri-covid-19. 5. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru controlate randomizate studii in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021;397:99-111. 6. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, Cardenas V, Shukarev G, Grinsztejn B, et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid19. N Engl J Med 2021;384:2187-201. 7. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092-101. 8. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:2124-30. 9. Warkentin TE, Cuker A. COVID-19: trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie (VITT) [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2021 [citat 15 iunie 2021]. Disponibil de la: https://www.uptodate.com/contents/ covid-19-vaccin-indus-imuno-trombotic-trombocitopenie-vitt? cautare=COVID-19:%20indus de vaccin%20immune%20trombotic%20 trombocitopenie%20(VITT)&source=search_result&selectedTitle=1~ 150&usage_type=default&display_rank=1. 10. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, McKenzie SE, Choi P, Althaus K, et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al vaccinului- trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT) pentru SARS-CoV-2 infectii: Comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC privind Imunologie trombocitara. J Thromb Haemost 2021;19:1585-8. 11. Societatea Internationala de Tromboza si Hemostaza. ISTH interimar Ghid pentru diagnosticul si tratamentul imunului indus de vaccin Trombocitopenie trombotica (Actualizat 20 aprilie 2021) [Internet]. Carrboro (NC): ISTH; 2021 [citat 15 iunie 2021]. Disponibil de la: https:// www.isth.org/resource/resmgr/ISTH_VITT_Guidance_2.pdf. 12. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C, et. al. Diagnosticul si managementul trombozei asociate vaccinului Vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare din partea GTH. Hamostaseologie 2021;41:184-9. 13. Indrumari elaborate de Grupul de experti in hematologie (EHP) s-au concentrat pe Tromboza si trombocitopenie induse de vaccin (VITT) [Internet]. Londra: Societatea Britanica pentru Hematologie; 2021 [citat 15 iunie 2021]. Disponibil de la: https://b-s-h.org.uk/about-us/news/guidance-produced- de catre expertul-panoul-hematologie-ehp-concentrat-pe-induse-de-vaccin- tromboza-si-trombocitopenia-vitt/. 14. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Thrombotic thrombo- citopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med 2021;384: 1964-5. 15. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate. Coronavirus vaccin - rezumatul saptamanal al raportarii cartonasului galben - Date incluse: 09.12.2020 pana la 05.04.2021 [Internet]. GOV.UK; 2021 [citat 2021 jun 15]. Disponibil la: https://www.gov.uk/government/publications/coro- reactii-adverse-vaccin-navirus-covid-19/rezumat-vaccin-coronavirus -de-raportare-cartonas galben. 16. Actualizare: Tromboza cu sindrom trombocitopenie (TTS) in continuare Vaccinarea COVID-19 [Internet]. Atlanta (GA): Centers for Disease Control si Prevenire; 2021 [citat 15 iunie 2021]. Disponibil de la: https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-05- 12/07-COVID-Shimabukuro-508.pdf. 17. Shin SM. Al doilea caz de tromboza trombocitopenica in sud Kore. YONHAP NEWS [Internet]. 16 iunie 2021 [citat 16 iunie 2021]. Disponibil de la: https://www.yna.co.kr/view/AKR20210616107651530 ?input=1195m. 18. Comitetul National Consultativ pentru Imunizare (NACI). Un sfat Declaratia Comitetului (ACS) Comitetul National Consultativ pentru Imunitate nizare (NACI) [Internet]. Ottawa (ON): Agentia de Sanatate Publica din Canada; 2021 [citat 15 iunie 2021]. Disponibil de la: https://www.canada. ca/content/dam/phac-aspc/documents/services/immunization/national- comitet-consilier-pentru-imunizare-naci/recomandari-utilizare- covid-19-vaccines/recommendations-use-covid-19-vaccines-en.pdf. 19. Gras-Champel V, Liabeuf S, Baud M, Albucher JF, Benkebil M, Boulay C, si colab. Tromboza atipica asociata cu VaxZevria (AstraZeneca) vaccin: date de la Reteaua franceza de farmacovigilenta regionala Centrele. Therapie 2021:S0040-5957(21)00130-X. 20. Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:2254-6. 21. Greinacher A. Trombocitopenie indusa de heparina. N Engl J Med 2015;373:252-61. 22. Warkentin TE. Tabloul clinic al trombocitopeniei induse de heparina (HIT) si diferentierea acesteia de trombocitopenia non-HIT. Tromb Haemost 2016;116:813-22. 23. Obeng EA, Harney KM, Moniz T, Arnold A, Neufeld EJ, Trenor CC. Trombocitopenie indusa de heparina pediatrica: prevalenta, trombotica riscul si aplicarea sistemului de notare 4Ts. J Pediatr 2015;166:144- 50. 24. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, et al. cazul SUA raportari de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325: 2448-56. 25. Arepally GM, Ortel TL. tromboza imunitara indusa de vaccin bocitopenie (VITT): ceea ce stim si ce nu stim. Sange 2021: sange.2021012152. 26. Thaler J, Ay C, Gleixner KV, Hauswirth AW, Cacioppo F, Grafeneder J, et al. Tratamentul de succes al imunitatii protrombotice induse de vaccin trombocitopenie (VIPIT). J Thromb Haemost 2021;19:1819-22. 27. Carli G, Nichele I, Ruggeri M, Barra S, Tosetto A. Deep vena thrombosis (TVP) care apare la scurt timp dupa a doua doza de ARNm SARS-CoV-2 vaccin. Intern Emerg Med 2021;16:803-4. 28. Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, Kessler C, Michel M, Tarantino MD, et al. Trombocitopenie dupa Pfizer si Moderna SARS-CoV-2 vaccinare. Am J Hematol 2021;96:534-7. 29. Helms JM, Ansteatt KT, Roberts JC, Kamatam S, Foong KS, Labayog JS, et al. Trombocitopenie imuna refractara severa care apare dupa SARS- Vaccinul CoV-2. J Blood Med 2021;12:221-4. 30. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH indrumari intermediare privind recunoasterea si gestionarea coagulopatiei in COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1023-6. 31. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J. Coagulopathy in COVID-19. J Tromb Haemost 2020;18:2103-9. 404 Parcul YS. Tromboza si vaccinuri SAR-CoV-2 www.e-cep.org 32. Mitchell WB, Davila J, Keenan J, Jackson J, Tal A, Morrone KA, et al. Copii si adulti tineri internati pentru expozitie severa COVID-19 coagulopatie trombotica. Pediatr Blood Cancer 2021;68:e28975. 33. Whi worth HB, Sartain SE, Kumar R, Armstrong K, Ballester L, Betensky M, si colab. Rata trombozei la copiii si adolescentii internati cu COVID-19 sau MIS-C. Sange 2021;sange.2020010218. Cum sa citez acest articol: Park ES. Tromboza si acuta severa sindrom respirator coronavirus 2 vaccinuri: induse de vaccin trombocitopenie trombotica imuna. Clin Exp Pediatr 2021; 64:400-5. https://doi.org/10.3345/cep.2021.00717 Raport de caz Tromboza sinusului venos cerebral dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 cu a prima scanare RMN cerebrala inselatoare Benno Ikenberg ,1 Antonia Franziska Demleitner ,1 Thomas Thiele,2 Benedikt Wiestler, 3 Katharina Gotze, 4 Georg Momer, 5 Paul Lingor 1 Pentru a cita: IkenbergB, DemleitnerAF, ThieleT, etal. Sinusul venos cerebral tromboza dupa ChAdOx1 vaccinare nCov- 19 cu un prim cerebral inselator Examinare RMN. Accident vascular cerebral si vascular Neurologie 2021;6: e001095. doi:10.1136/svn-2021-001095 BI si AFD au contribuit in mod egal. Primit la 3 mai 2021 Acceptat la 9 iunie 2021 Publicat online mai intai 8iulie2021 REZUMAT Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) si tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) au a fost descris recent ca complicatii rare care urmeaza vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 cu vaccinuri vector. Raportam un caz al unei tinere care s-a prezentat cu VITT si CVST cerebral la 7 zile dupa vaccinare cu ChAdOx1 nCov- 19 (AstraZeneca). In timp ce RMN-ul initial a fost considerat lipsit de constatari patologice, RMN 3 zile mai tarziu a evidentiat CVST extins al transversal si sigmoidal sinus cu hemoragie intracerebrala. Teste diagnostice inclusiv o activare trombocitara indusa de factorul 4 trombocitar testul a confirmat diagnosticul de VITT. Tratament cu imunoglobulinele intravenoase si argatroban au dus la a normalizarea numarului de trombocite si remisiunea CVST. si a raportat mialgie usoara, holocefalica dureri de cap si frisoane, care s-au diminuat in interior 24 de ore. Examenul neurologic a fost normal. In special, fara meningism si nu s-au observat petehia. Rezultate de laborator a prezentat un trom- bocitopenie de 97 000/L si un C reactiv proteina de 8,1 mg/dL (figura 1A). Un cerebral Scanarea RMN a fost fara descoperire patologica, in special fara niciun semn clar pentru CVST (figura 1B-1). Pacientul a fost externat de la spitalul nostru in aceeasi zi. FUNDAL Vaccinarea activa impotriva SARS-CoV-2 este in prezent una dintre cele mai importante masuri pentru a limita pandemia de COVID-19. Cu un numar tot mai mare de ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) vaccinari, evenimente adverse precum trombocitopenia trombotica si tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) au fost observate ca complicatii foarte rare.1 Indus de vaccin trombocito- penie (VITT) mediata de activarea trombocitelor anticorpii impotriva factorului plachetar 4 (PF4) a fost observate si considerate cauzatoare pentru astfel de evenimente vasculare.2 Aici raportam un caz de VITT provocand un CVST intr-un alt mod sanatos tanara care urmeaza ChAdOx1 nCov- 19 vaccinare si evidentiati un anumit lucru caracteristici istorice si imagistice care pot sfatui luarea deciziilor clinice in urmatoarele saptamani. trombotice PREZENTAREA CAZULUI O tanara la inceputul anilor 30 i s-a prezentat departamentul nostru de urgenta cu un izolat cefalee (Scala de evaluare numerica (NRS) scor=5). Pacientul a negat orice premeditare cation (inclusiv contraceptia orala sau prealabil tratament cu heparina), factori de risc vascular si boala preexistenta sau antecedente familiale eveniment trombotic. Ea a primit prima doza de Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 cu 7 zile inainte INVESTIGATII Trei zile mai tarziu, pacientul a fost indrumat departamentul nostru cu dureri de cap persistente (Scor NRS=8), trombocito- penia de 37 000/L si un D-dimer crescut fibrinogen concentratie de 12 859 g/L unitate echivalenta (FEU) (interval de referinta: <500 g/L FEU). Testul de screening pentru trombocitopenie indusa de heparina (HIT) a fost pozitiva (imu- nu test pentru anticorpi impotriva PF4/heparina, polivalent, adica nu specific pentru anticorpii IgG; ID-PaGIA Heparin/PF4 Anticorp Test, DiaMed). Testul PCR pentru SARS-CoV-2 de la un tampon nazofaringian a fost negativ. Pe clin- examen ic, pacientul a prezentat o ataxie discreta a mersului si progrese raportate dificultati amnestice cat si discrete afazie amnezica. Un nou RMN a dezvaluit CVST din stanga transversala si sigmoidala sinusul cu un temporal stang si cerebelos stang hemoragie intracerebrala (figura 1B- 2). Rezultatele trombocitelor induse de heparina testul de activare (HIPA) si trombocite- Testul de activare a trombocitelor indusa de factor 4 (PIPA, un test HIPA modificat) a aratat puternic Activarea plachetara mediata de receptorul IgG in atat prezenta cat si absenta heparinei confirmand diagnosticul de VITT. in plus s-a aratat o evaluare a starii hipercoagulabile nicio constatare relevanta. Autor(i) (sau lor angajator(i) 2021. Reutilizare permis in conformitate cu CC BY-NC. Nu reutilizare comerciala. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. 1 Departamentul de Neurologie, Klinikum rechts der Isar der Universitatea Tehnica Munchen, Munchen, Germania 2Institut fur Immunologie und Transfusionsmedizin, Universitatsmedizin Greifswald, Greifswald, Germania 3 Departamentul de Diagnostic und Neuroradiologie interventionala, Klinikum rechts der Isar der Universitatea Tehnica Munchen, Munchen, Germania 4 Departamentul de Medicina III, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitat Munchen, Munchen, Germania 5Institutul de Chimie Clinica si Patobiochimie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitat Munchen, Munchen, Germania Corespondenta catre Dr Benno Ikenberg; benno. ikenberg@ tum. de 668 S t r o k e V A s c N e u r o l : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / s v n - 2 0 2 1 - 0 0 1 0 9 5 o n 8 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / s v n . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . IkenbergB si colab. Accident vascular cerebral si neurologie vasculara 2021;6:e001095. doi:10.1136/svn-2021-001095 Acces deschis REZULTAT SI URMARIRE Sub anticoagulare continua cu argatroban, the pacientul s-a ameliorat cu cefalee regresiva, dar persistenta ataxie minima a mersului, deficite amnestice precum si discrete afazie amnezica. O scanare RMN ulterioara a aratat ca persista CVST dar hemoragie cerebeloasa regresiva cu o usoara edem perifocal temporal progresiv (figura 1B- 3). subse- in consecinta, numarul de trombocite a crescut in zilele urmatoare (figura 1A). DISCUTIE In concordanta cu descrierea initiala a VITT care urmeaza Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19,1 2 raportam un tanar femeie cu antecedente medicale neremarcabile care sufera de CVST. Intarzierea dintre vaccinare si aparitia simptomelor a fost de 7 zile, ceea ce este in intervalul 5-16 zile raportat pentru VITT. Un PIPA pozitiv a confirmat diagnosticul. In urma testului de screening HIT pozitiv, tratamentul pentru CVST a fost inceput cu argatroban. Din cauza continu- ameliorare clinica, acest tratament a fost continuat inainte de a trece pacientul la anticoagulare cu dabig- atran (Pradaxa) in ziua 8 dupa spitalizare. In conformitate la recomandarile actuale3, am tratat pacientul cu imunoglobuline intravenoase timp de 2 zile. Ulterior, numarul de trombocite a crescut continuu. Desi pacientul nostru suferea de dureri de cap si usoare trombocitopenie la prima prezentare, scanarea RMN initiala a fost fara nicio constatare patologica clara. Urmarirea Scanarea RMN a evidentiat totusi un CVST extins. Este o dezbatere in curs despre modalitatea de imagistica adecvata pentru detectarea CVST. Intr-o meta-analiza recenta, CT si RMN au avut performante de diagnostic similare. Retrospectiv, am remarcat mici nereguli in partea inferioara a sinusului transvers stang in imaginea T1w cu contrast sporit (figura 1B-1). In vedere al cursului clinic, acest lucru garanteaza o sensibilitate ridicata si pentru (mici) anomalii ale venelor cerebrale si sinusurilor din acestea pacientii. Provocarea clinica a gestionarii unor astfel de pacienti iar importanta vigilentei ridicate sunt sustinute si de a pacient similar care s-a deteriorat si la a doua prezentare la spital intr-o serie recenta de cazuri.1 Avand in vedere numarul mare de pacienti care se prezinta la urgente, sectii de agentie cu cefalee sau alte nespecifice simptome dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 sau alte vaccinuri vectori pentru SARS-CoV-2, sustinand cazul nostru- acorda prioritate inalta pacientilor cu semne de trom- bocitopenie si/sau D-dimer crescut. Important, al nostru cazul demonstreaza ca o scanare RMN initiala poate fi normala iar o reexaminare trebuie efectuata daca este clinica suspiciunea persista. Progresia trombocitopeniei trebuie monitorizata, in timp ce inlocuirea trombocitelor nu este recomandat deoarece ar putea agrava si mai mult tromboza si trombocitopenie.3 Desi testul nostru HIT a fost pozi- tive, este important de retinut ca sunt disponibile comercial testele nu sunt suficiente pentru a exclude/confirma VITT pana acum iar literatura ar trebui verificata in mod regulat pentru a fi capacitatea de noi teste/recomandari3 in acest sens rapid domeniu in evolutie. Avand in vedere numarul mare de vaccinari S t r o k e V A s c N e u r o l : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / s v n - 2 0 2 1 - 0 0 1 0 9 5 o n 8 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / s v n . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 1 Un curs in timp al caracteristicilor clinice si rezultate de laborator dupa vaccinare. Numarul de trombocite este infatisat cu rosu. Valoarea zilei 9 inaintea secundei prezentarea in spitalul nostru a fost asigurata de generalist. Intensitatea durerii de cap este indicata cu negru conform Scala de evaluare numerica. (B) Scanari RMN cerebrale in serie. Superior rand: secventa axiala T2* a creierului infratentorial; rand inferior: secventa coronala T1w a cerebelului, lobul temporal si sinusul transvers. (B-1) Scanare RMN la prima prezentare in sectia noastra de urgente cu trombocitopenie si durere de cap. La prima vedere, scanarea RMN a fost fara un semn clar pentru CVST. Retrospectiv (sageti rosii), o usoara neregularitate ca indicator al debutului trombozei poate fi discutat. (B-2) Primul RMN de urmarire 3 zile mai tarziu a evidentiat un CVST de sinusul transvers si sigmoidal stang (sageti rosii) cu a hemoragie intracerebrala stanga temporala si cerebeloasa stanga (asteriscuri). (B-3) Cel mai recent RMN de urmarire care arata a CVST persistenta si hemoragie intracerebrala cu a edem perifocal usor progresiv. Volumul cerebelos hemoragia a scazut usor. CVST, venoasa cerebrala tromboza sinusala; Urgente, camera de urgenta; HIPA, heparina- testul de activare a trombocitelor induse; HIT, indusa de heparina trombocitopenie; IgIV, imunoglobulina intravenoasa; PIPA, Testul de activare a trombocitelor indusa de factor 4 de trombocite. TRATAMENT Pacienta a fost internata in unitatea noastra de AVC; anticoagu- administrarea cu argatroban (Argatra) a fost initiata imediat ately; si terapia cu imunoglobuline intravenoase (1 g/kg greutate corporala/zi timp de 2 zile) a fost aplicat pentru tratamentul de banuit VITT. 669 Acces deschis IkenbergB si colab. Accident vascular cerebral si neurologie vasculara 2021;6:e001095. doi:10.1136/svn-2021-001095 cu ChAdOx1 nCov- 19, aparitia VITT si CVST ulterioara trebuie considerata o complicatie foarte rara. cation: conform unei agentii europene recente pentru medicamente raportul din 4 aprilie 2021, 34 de milioane de oameni au fost vaccinat cu ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria, anterior Vaccinul COVID-19, AstraZeneca) si 169 de cazuri de CVST iar 53 de cazuri de tromboza a venei splanhnice au fost inregistrate de EudraVigilance.5 Raportul nostru de caz intentioneaza sa ridice in departamentele de urgenta si pentru a oferi un diagnostic evaluari nostice si terapeutice pentru aceasta complicatie rara de vaccinuri vectori impotriva SARS-CoV-2. Puncte de invatare Ar trebui sa se acorde prioritate inalta pacientilor care prezinta dureri de cap dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Screening-ul pentru trombocitopenie si/sau D-dimer crescut este obligatoriu. tory la astfel de pacienti. Scanarile RMN cerebrale initiale pot fi normale daca exista suspiciuni clinice pentru tromboza sinusala persista, trebuie efectuata o scanare RMN repetata. formata la pacientii dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Trombocitopul indus de heparina disponibil in comert testele de screening nia nu sunt suficiente pentru a diagnostica induse de vaccin trombocitopenie trombotica. Multumiri Suntem datori pacientului care a dat consimtamantul informat pentru publicarea acestui raport de caz. Contributori Neurologi tratatori: BI, AFD si PL; Analiza RMN si interpretare: BW; teste de laborator si interpretare: TT, KG si GM; primul proiect: BI; supraveghere: PL. Toti autorii au revizuit si au aprobat versiunea finala a manuscris. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Nu este necesar. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuite inter pare. Acces deschis Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu Licenta Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora sa distribuie, sa remixe, sa adapteze, sa construiasca pe aceasta lucrare in scopuri necomerciale, si licentiati lucrarile lor derivate in conditii diferiti, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citat in mod corespunzator, se acorda creditul corespunzator, se indica orice modificare efectuata si utilizarea este necomercial. Consultati: http:// creativecommons. org/ licente/ by- nc/ 4. 0/. ID-uri ORCID BennoIkenberg http:// orcid. org/ 0000- 0002- 0798- 7149 Antonia FranziskaDemleitner http:// orcid. org/ 0000- 0001- 9557- 9243 PaulLingor http:// orcid. org/ 0000- 0001- 9362- 7096 REFERINTE 1 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:212430. 2 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombotica trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 3 Oldenburg J, Klamroth R, Langer F. Diagnostic si management de tromboza legata de vaccin in urma AstraZeneca COVID-19 vaccinare: ghid de la GTH. Hamostaseologie 2021. 4 Xu W, Gao L, Li T si colab. Performanta CT versus RMN in diagnosticul diferential al trombozei venoase cerebrale. Tromb Haemost 2018;118:106777. 5 Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu foarte cazuri rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ astrazenecas- covid- 19- vaccin- ema- gaseste- posibila- legatura- foarte- rare- cazuri- neobisnuit- sange- cheaguri- scazut- sange [Accesat 16 apr 2021]. S t r o k e V A s c N e u r o l : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / s v n - 2 0 2 1 - 0 0 1 0 9 5 o n 8 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / s v n . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 670 Acces deschis IkenbergB si colab. Accident vascular cerebral si neurologie vasculara 2021;6:e001095. doi:10.1136/svn-2021-001095 J Korean Med Sci. 2021 Iul 12;36(27):e197 https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 eISSN 1598-6357pISSN 1011-8934 Comunicare scurta Boli infectioase, Microbiologie si parazitologie Incidenta estimata si observata de Evenimente tromboembolice printre Coreenii vaccinati cu ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 Kyungmin Huh Munkhzul Radnaabaatar ,1* Yewon Na ,2,3* Young-Eun Kim ,4* ,2 Kyong Ran Peck ,1 si Jaehun Jung 2,5 1 Divizie de Boli Infectioase, Departamentul de Medicina, Centrul Medical Samsung, Sungkyunkwan Scoala Universitara de Medicina, Seul, Coreea 2 Centrul de convergenta de inteligenta artificiala si date mari, Gil Medical Center, Colegiul Universitar Gachon din Medicina, Incheon, Coreea 3Scoala Absolventa de Sanatate Publica, Universitatea Nationala din Seul, Seul, Coreea 4Departamentul de Strategie pentru Big Data, Serviciul National de Asigurari de Sanatate, Wonju, Coreea 5Departamentul de Medicina Preventiva, Colegiul de Medicina al Universitatii Gachon, Incheon, Coreea Primit: 23 iunie 2021 Acceptat: 28 iunie 2021 ABSTRACT Adresa de corespondenta: Jaehun Jung, MD, PhD Departamentul de Medicina Preventiva, Gachon Colegiul Universitar de Medicina, 38 Dokjeom- ro, 3-beon-gil, Namdong-gu, Incheon 21565, Republica Coreea. E-mail: eastside1st@gmail.com Kyong Ran Peck, MD, PhD Divizia de Boli Infectioase, Samsung Centrul medical, Universitatea Sungkyunkwan Scoala de Medicina, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seul 06351, Republica Coreea. E-mail: krpeck@skku.edu *Kyungmin Huh, Yewon Na si Young-Eun Kim a contribuit in egala masura la aceasta lucrare. 2021 Academia Coreeana de Medicina Stiinte. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile Creative Commons Licenta necomerciala de atribuire (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie corecta citat. ID-uri ORCID Kyungmin Huh https://orcid.org/0000-0002-5140-3964 Yewon Na https://orcid.org/0000-0002-0692-6299 https://jkms.org Am folosit baza de date la nivel national pentru a calcula incidenta evenimentelor trombotice si prezice incidenta lor globala de 2 saptamani. Din 2006 pana in 2020, incidenta venei profunde tromboza (TVP), embolie pulmonara (EP) si coagulare intravasculara diseminata (DIC) a avut tendinta de a creste. Spre deosebire de tromboza venoasa intracraniana (ICVT) si intracraniana tromboflebita (ICTP), care nu a aratat nicio diferenta de varsta, alte embolii venoase si tromboza (OVET), DIC, TVP si EP au fost semnificativ mai frecvente in peste 65 de ani. Incidenta globala a ICVT la 2 saptamani a fost de 0,21/1.000.000 (interval de incredere [IC] de 95%), 0,110,32). ICTP, OVET, DIC, TVP si PE erau de asteptat sa apara in 0,08 (95% CI, 0,02 0,14), 7,66 (IC 95%, 6,089,23), 5,95 (IC 95%, 4,887,03), 13,28 (IC 95%, 11,9214,64), 14,09 (95% CI, 12,8015,37) la 1.000.000, respectiv. Pana in prezent, din 8.548.231 de pacienti vaccinati cu ChAdOx1 nCoV-19 in Coreea, doi aveau tromboza confirmata cu trombocitopenie sindrom in 2 saptamani. Incidenta observata a ICVT dupa vaccinare a fost 0,23/1.000.000. Cuvinte cheie: COVID-19; Tromboza cu sindrom de trombocitopenie; Vaccinare; Evenimente adverse la vaccin Au fost raportate mai multe evenimente trombotice neobisnuite dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen), doua adenovirale vaccinuri vectoriale impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2).1-3 Aceste evenimente au caracteristici clinice distincte, inclusiv tromboza in locatii neobisnuite si trombocitopenia, care apare mai frecvent la adultii tineri si la femei.1,4 In plus, Anticorpul anti-factor 4-heparina a fost detectat la majoritatea pacientilor, sugerand un lucru similar patogeneza la cea a trombocitopeniei autoimune induse de heparina.1 Dupa o revizuire amanuntita a datelor epidemiologice si clinice, European Medicine Agentia a anuntat o posibila legatura cu cazurile foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu nivel scazut 1/6 Incidenta estimata si observata a evenimentelor tromboembolice Young-Eun Kim https://orcid.org/0000-0003-0694-6844 Munkhzul Radnaabaatar https://orcid.org/0000-0003-4968-5031 Kyong Ran Peck https://orcid.org/0000-0002-7464-9780 Jaehun Jung https://orcid.org/0000-0002-4856-3668 Finantarea Acest studiu a fost sustinut de granturi de la Centrul Medical Gil al Universitatii Gachon (numarul grantului 201911). De asemenea, aceasta lucrare a fost sustinuta de un grant al Nationalului Agentia de Promovare a Industriei IT (NIPA) si Institutul de Informatii si Comunicatii Planificarea si evaluarea tehnologiei (IITP) (numar grant 2020-0-01907), finantat de Ministerul Stiintei si TIC. Sponsorii din studiu nu au fost implicati in studiu proiectarea, analiza, interpretarea datelor, redactarea raportului sau decizia de a prezenta concluziile studiului spre publicare. Dezvaluire Autorii nu au conflicte de interese pentru declara. Contributii ale autorului Conceptualizare: Peck KR, Jung J. Data curatorie: Huh K, Na Y, Kim YE. Analiza formala: Kim YE. Metodologie: Na Y, Kim YE. Software: Radnaabaatar M. Scriere - schita originala: Huh K, Na Y, Kim YE. Scriere - revizuire si editare: Radnaabaatar M, Peck KR, Jung J. trombocitele din sange, denumite mai tarziu tromboza cu sindrom trombocitopenie (TTS).5,6 Aceasta evaluarea a fost urmata de restrictii bazate pe varsta asupra ChAdOx1 nCoV-19 in diferite tari europene tari. Aproximativ o saptamana mai tarziu, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA si Food and Drug Administration au recomandat o pauza in vaccinarea cu Ad26.COV2.S dupa raportari ale unui numar mic de evenimente trombotice rare similare cu cele asociate cu ChAdOx2 nCoV-19. Ar trebui luati in considerare mai multi factori atunci cand se decide cu privire la utilizarea celor doua vaccinuri - daca sa le continue utilizarea si in cine. Incidenta initiala a unor afectiuni similare trebuie luat in considerare deoarece riscul de TTS pare extrem de scazut. In plus, trombotice rare evenimentele si incidenta TTS este neclara in randul asiaticilor. Am examinat baza de date la nivel national pentru a estima incidenta asteptata a cazurilor rare evenimente trombotice din Coreea. Am extras numere bisaptamanale de evenimente trombotice rare din National Health Baza de date de daune medicale a Serviciului de Asigurari, care ofera informatii complete despre utilizarea asistentei medicale in Coreea. Conditiile de studiu au fost identificate din diagnosticele primare ale tuturor spitalizari din 2006 pana in 2020 folosind Clasificarea Internationala a Bolilor si probleme de sanatate conexe, editia a 10-a. Au fost selectate sase categorii de evenimente trombotice: tromboza venoasa intracraniana (ICVT; I63.6, I67.6), tromboflebita intracraniana (ICTP; G08), alte embolii venoase si tromboza (OVET; I82.2, I82.3, I82.8, I82.9), coagulare intravasculara diseminata (DIC; D65), embolie pulmonara (PE; I26, I26,0, I26,9) si tromboza venoasa profunda (TVP; I80,1). 80.3) (Tabelul suplimentar 1). Incidenta bisaptamanala la 1.000.000 de locuitori a fost calculata din numarul fiecaruia eveniment si populatie de la jumatatea anului a fiecarui an. Am construit modele de predictie folosind medie mobila integrata autoregresiva (ARIMA) din incidenta observata. Model parametrii au fost determinati folosind functia auto.arima din pachetul prognoza al lui R software. Incidenta anuala estimata in anul 2021 a fost impartita la 26 pentru a obtine 2 saptamani incidenta, deoarece majoritatea cazurilor de TTS au fost raportate ca apar in decurs de 14 zile dupa vaccinare. Analiza subgrupurilor a fost efectuata pentru grupele de varsta in conformitate cu US Post-licensure Programul de monitorizare a sigurantei imunizarii rapide.7 Parametrii modelului ARIMA sunt enumerate in Tabelul suplimentar 2. Analiza statistica a fost efectuata folosind R (versiunea 4.0.4; R Fundatia pentru Calcul Statistic, Viena, Austria). Incidenta generala estimata a ICVT la 2 saptamani a fost de 0,21/1.000.000 (interval de incredere 95% [CI], 0,110,32). ICTP si OVET erau de asteptat sa apara in 0,08 (IC 95%, 0,020,14) si 7,66 (95% CI, 6,089,23) la 1.000.000, respectiv (Tabelul 1, Fig. 1). Nu au existat diferente semnificative intre grupele de varsta in ceea ce priveste incidenta ICVT si ICTP. Cu toate acestea, OVET, DIC, TVP si PE au fost semnificativ mai frecvente in randul celor cu varsta 65 de ani. ani (Figurile suplimentare 1-3). Pana la 16 iunie 2021, au existat doua cazuri confirmate de TTS in decurs de 2 saptamani dupa vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 in Coreea printre 8.548.231 de persoane care au fost vaccinate cu acelasi vaccin. Incidenta observata a ICVT dupa vaccinare a fost de 0,23/1.000.000. Nu https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 2/6 Incidenta estimata si observata a evenimentelor tromboembolice Tabelul 1. Incidenta estimata a evenimentelor tromboembolice Conditie Incidenta estimata la 1.000.000 2 saptamani Anual Per total Varsta 20-49 de ani Tromboza venoasa intracraniana Tromboflebita intracraniana Alte embolii venoase si tromboze Coagulare intravasculara diseminata Tromboza venoasa profunda Embolie pulmonara Tromboza venoasa intracraniana Tromboflebita intracraniana Alte embolii venoase si tromboze Coagulare intravasculara diseminata Tromboza venoasa profunda Embolie pulmonara Varsta 50-64 de ani Tromboza venoasa intracraniana Tromboflebita intracraniana Alte embolii venoase si tromboze Coagulare intravasculara diseminata Tromboza venoasa profunda Embolie pulmonara Varsta 65 de ani Tromboza venoasa intracraniana Tromboflebita intracraniana Alte embolii venoase si tromboze Coagulare intravasculara diseminata Tromboza venoasa profunda Embolie pulmonara 0,21 (0,110,32) 0,08 (0,020,14) 7,66 (6,089,23) 5,95 (4,887,03) 13,28 (11,9214,64) 14.09 (12.8015.37) 0,23 (0,120,35) 0,07 (0,000,14) 4,34 (3,275,41) 4,30 (3,215,39) 5,72 (4,756,69) 4,80 (3,985,63) 0,27 (0,010,54) 0,10 (0,000,25) 8,64 (6,2311,06) 7,62 (5,769,48) 13.02 (10.9015.14) 12.01 (10.3413.68) 0,40 (0,001,07) 0,16 (0,000,43) 21,28 (15,5926,96) 12,90 (9,7216,07) 43,63 (37,6449,63) 54,10 (48,2359,97) 5,10 (2,497,71) 1,87 (0,433,31) 183,72 (145,91221,53) 142,84 (116,95168,74) 318,60 (285,97351,23) 337,99 (307,15368,83) 5,54 (2,798,29) 1,56 (0,003,31) 104,15 (78,43129,86) 103,12 (77,04129,19) 137,19 (113,96160,41) 115,22 (95,48134,96) 6,33 (0,1012,78) 2,38 (0,006,02) 207,41 (149,47265,35) 182,83 (138,18227,48) 312,44 (261,51363,36) 288,08 (248,02328,14) 9,45 (0,0025,65) 3,76 (0,0010,28) 510,57 (374,14646,99) 309,50 (233,30385,71) 1.047,17 (903,251.191,10) 1.298,28 (1.157,381.439,19) Modelele de predictie au fost construite folosind media mobila integrata autoregresiva din incidenta observata in perioada 2006-2019. a fost raportata aparitia ICVT sau a altor evenimente trombotice rare printre cei care au primit vaccinuri pe baza de ARNm (BNT162b2, Pfizer-BioNTech).8 Am masurat si urmarit traiectoriile incidentei unui total de sase conditii care ar putea fi asociate cu evenimente trombotice rare si severe. Pe baza acestora analizelor, am prezis incidenta anuala si pe 2 saptamani a conditiilor pentru anul 2021. Incidenta majoritatii bolilor a avut tendinta de a creste in timp; in special, a existat o crestere marcata a TVP, PE si CID. In Tarile de Jos, Coutinho si colab. au investigat cazuri de adulti cu vena cerebrala tromboza (TVC) intr-un studiu transversal retrospectiv.9 Rata de incidenta a fost calculata folosind cifrele populatiei din 2008 pana in 2010 in doua provincii olandeze. Incidenta generala a fost de 1,32/100.000 persoana-ani (IC 95%, 1,061,61). In special, la femeile cu varsta intre 31 si 50 de ani, incidenta a fost de 2,78 (IC 95%, 1,983,82). In Australia, incidenta TVC a fost investigata la adultii internati in toate spitalele publice din Adelaide din 2005 pana in 2011. Un total de 105 pacienti au fost diagnosticati cu TVC folosind imagistica cerebrala dintre 955.390 pacienti internati, ceea ce se traduce printr-o incidenta de 15,7 cazuri per milion pe an (95% CI, 12,919,0).10 La femei au aparut cincizeci si cinci de cazuri si riscul relativ de a dezvolta CVT la femeile de varsta reproductiva a fost mai mare decat la barbati (1,18; 95% CI, 0,941,48). Un studiu retrospectiv11 a fost realizat in Statele Unite pentru a determina incidenta tromboza sinusului venos cerebral (CVST) folosind date medicale de la adult din judetul Olmsted https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 3/6 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Incidenta estimata si observata a evenimentelor tromboembolice DVT ICVT ICTP A ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu D ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu 30 20 10 0 30 20 10 0 2015 2014 2013 An PE 2013 2015 2014 An B ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu E ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu 0,6 0,4 0,2 0 20 15 10 5 0 2015 2014 2013 An OVET 2015 2014 2013 An C ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu F ) 0 0 0 , 0 0 0 , 1 r e p ( e c n e d c n i eu 0,3 0,2 0,1 0 15 10 5 0 2015 2014 2013 An DIC 2015 2014 2013 An 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Fig. 1. Incidente observate si prezise ale conditiilor de studiu. (A) TVP; (B) ICVT; (C) ICTP; (D) PE; (E) OVET; (F) DIC. DIC = coagulare intravasculara diseminata, TVP = tromboza venoasa profunda, ICTP = tromboflebita intracraniana, ICVT = tromboza venoasa intracraniana, PE = embolie pulmonara, OVET = alta embolie venoasa si tromboza. rezidenti din 1990 pana in 2015. Ratele de incidenta au fost ajustate in functie de varsta si distributia pe sexe a populatiei albe din SUA in 2010. Un total de 46 de pacienti (varsta medie, 39,9; au fost identificate femei, 65%) cu CVST si incidenta generala ajustata in functie de varsta si sex a CVST a fost de 1,47/100.000 pe an (IC 95%, 1,031,91). Incidenta a fost de 1,16/100.000 per an pentru barbati (IC 95%, 0,571,75) si 1,78/100.000 pe an pentru femei (IC 95%, 1,132,43). Dintre femeile cu CVST, 53,3% au primit terapie hormonala. In Germania, o cohorta studiul12 utilizand date privind reclamatiile a estimat incidenta CVST la 100.000 pe an din 2015 pana in 2019. Rata medie de incidenta in perioada de observatie a fost calculata de estimarea numarului mediu anual de cazuri impartit la numarul mediu anual de persoane aflate in pericol. Aproximativ 3,2 milioane de adulti pe an au fost inclusi in studiu. Media incidenta anuala a CVST a fost de 1,9/100.000 (95% CI, 1,42,3) intre 2015 si 2019. In persoanele cu varsta cuprinsa intre 18 si 59 de ani, incidenta CVST a fost mai mare la femei decat la barbati (femei: 2,4/100.000 [IC 95%, 1,53,4], barbati: 1,0/100.000 [IC 95%, 0,41,7]). Cu toate acestea, la pacientii > La varsta de 60 de ani, incidenta CVST a fost similara intre femei si barbati. In acest studiu, incidenta initiala a fiecarei afectiuni timp de doua saptamani in conditii generale a fost calculat pentru intreaga populatie coreeana. In ultimii 15 ani, ICVT si ICTP au avut foarte multe incidenta scazuta la coreeni si nu a avut un model specific; s-a confirmat insa ca incidenta majoritatii evenimentelor tromboembolice a crescut in timp in acest studiu. Linia de baza incidenta evenimentelor tromboembolice prezisa in acest studiu poate fi utilizata pentru a evalua posibilitatea unui risc crescut de evenimente adverse rare si grave dupa vaccinarea COVID-19. Acest studiu a avut o limitare similara aplicata studiului anterior13 care a masurat valoarea de baza aparitia a 11 afectiuni enumerate in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 4/6 Incidenta estimata si observata a evenimentelor tromboembolice Deoarece acest studiu nu furnizeaza subgrupuri detaliate, este insuficient pentru a evalua factorii de risc intr-o anumita populatie. In plus, exista limitari inerente in studiile epidemiologice folosind datele privind cererile de asigurare de sanatate. De asemenea, trebuie remarcat faptul ca TTS asociat cu Vaccinul COVID-19 poate fi diagnosticat in mod fiabil cu un test specific de anticorpi. Astfel, confirmat cazurile de TTS asociate vaccinului sunt incidente in exces, la care rezultatele noastre nu pot fi comparat direct. In concluzie, incidenta initiala a evenimentelor tromboembolice creste anual, iar incidenta ICVT, care poate aparea ca o caracteristica a TTS, este foarte scazuta. Aceste rezultate pot fi utilizat pentru evaluarea cauzalitatii si monitorizarea reactiilor adverse potentiale dupa vaccinare. Declaratie de etica Protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul Institutional de Revizuire al Centrului Medical Gil, Colegiul de Medicina al Universitatii Gachon (GFIRB2020-284). si cerinta de a obtine s-a renuntat la consimtamantul scris din cauza naturii retrospective a acestui studiu; pacientii si cel publicul nu a fost implicat in proiectarea studiului, colectarea datelor, analiza sau interpretarea acestora date. Toate metodele de studiu au fost realizate pe baza Declaratiei de la Helsinki. MATERIALE SUPLIMENTARE Tabelul suplimentar 1 Codurile ICD-10 utilizate pentru a surprinde conditiile trombotice de interes Tabelul suplimentar 2 Parametrii modelului si eroarea procentuala medie absoluta a integratului autoregresiv modelul mediei mobile construit din incidenta observata in perioada 20062019 Suplimentar Fig. 1 Incidente observate si prezise ale conditiilor de studiu in populatia cu varsta cuprinsa intre 20-49 de ani. Fig. 2 suplimentara Incidente observate si prezise ale conditiilor de studiu in populatia cu varsta cuprinsa intre 50-64 de ani. Suplimentar Fig. 3 Incidente observate si prezise ale conditiilor de studiu in populatia cu varsta peste 65 de ani. Click aici pentru a vizualiza Click aici pentru a vizualiza Click aici pentru a vizualiza Click aici pentru a vizualiza Click aici pentru a vizualiza https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 5/6 Incidenta estimata si observata a evenimentelor tromboembolice REFERINTE 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384(22):2092-101. PUBMED | CROSSREF 2. Dotan A, Shoenfeld Y. Perspective on vaccine induced thrombotic thrombocytopenia. J Autoimun 3. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26.COV2.S 2021;121:102663. PUBMED | CROSSREF vaccinare. N Engl J Med 2021;384(20):1964-5. PUBMED | CROSSREF Med. Urmeaza 2021. DOI: 10.1016/j.ajem.2021.05.001. PUBMED | CROSSREF 4. Yocum A, Simon EL. Purpura trombotica trombocitopenica dupa vaccinarea Ad26.COV2-S. Am J Emerg 5. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute. https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas- vaccinul-covid-19-ema-gaseste-posibil-legatura-cazuri-foarte-rare-cheaguri-de-sange-neobisnuite-sange-scazut. Actualizat 2021. Accesat 31 mai 2021. 6. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 Janssen: evaluarea cazurilor foarte rare de sange neobisnuit cheaguri cu trombocite scazute continua. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen- evaluarea-foarte-rare-cazuri-neobisnuite-cheaguri-sange-scaderea-trombocitelor-continua. Actualizat 2021. Accesat mai 31, 2021. 7. Baker MA, Nguyen M, Cole DV, Lee GM, Lieu TA. Monitorizarea rapida a sigurantei imunizarii dupa licenta caracterizarea datelor programului (PRISM). Vaccine 2013;31 Suppl 10:K98-112. PUBMED | CROSSREF 8. Agentia Coreeana pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Comunicat de presa (6.16). http://www.kdca.go.kr/board/board. es?mid=a20501000000&bid=0015&list_no=713681&act=view. Actualizat 2021. Accesat 16 iunie 2021. 9. Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M, Stam J. The incidence of cerebral venous thrombosis: a cross- studiu sectional. Stroke 2012;43(12):3375-7. PUBMED | CROSSREF 10. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J, Kleinig T. incidenta trombozei sinusurilor venoase cerebrale este mai mare decat gandit anterior: un studiu retrospectiv bazat pe populatie. Stroke 2016;47(9):2180-2. PUBMED | CROSSREF 11. Fairbanks A, Chodnicki K, Lesser E, Hodge D, Leavitt J, Garrity J si colab. Incidenta bazata pe populatie si rezultatele vizuale ale trombozei sinusurilor venoase cerebrale. In: ARVO Annual Meeting Abstract. Rockville, MD: Asociatia pentru Cercetare in Vedere si Oftalmologie; 2018. 12. Jacob J, Klamroth R, Ploner T, Harder T, Koch J, Wichmann O, et al. Incidenta sinusului venos cerebral tromboza la adulti din Germania un studiu retrospectiv folosind date privind mentiunile de sanatate. Res Sq. Urmeaza 2021. DOI: 10.21203/rs.3.rs-428469/v2. CROSSREF 13. Huh K, Kim YE, Radnaabaatar M, Lee DH, Kim DW, Shin SA si colab. Estimarea incidentei initiale a conditii potential asociate cu evenimentele adverse ale vaccinului: un apel pentru un sistem de supraveghere care utilizeaza Datele privind cererile de asigurari nationale de sanatate din Coreea. J Korean Med Sci 2021;36(9):e67. PUBMED | CROSSREF https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e197 6/6 RAPOARTE DE CAZ Tromboza venoasa cerebrala masiva din cauza trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie De la izbucnirea bolii coronavirus (COVID-19) peste 3 milioane de oameni au murit in intreaga lume1 si au fost dezvoltate diferite vaccinuri, testate in faza III studii clinice si utilizate in populatia generala. Putini raportari de trombocitopenie moderata pana la severa si tromboze (in special cerebral-venoase si splanhnice- tromboze venoase) dezvoltandu-se aproximativ 4-14 zile dupa ce au fost raportate vaccinari. Aceste evenimente au fost legate de adus la vaccinurile ADN pe baza de vector adenovirus (OxfordAstraZeneca)2,3,4 sau ChAdOx1 Ad26.COV2.S (Johnson&Johnson/Janssen).5 Recent, acest nou sindrom autoimun rar care imita a fost definita trombocitopenia indusa de heparina (HIT)3 ca trombocitop trombotic imun indus de vaccin- nia (VITT).4 Chiar daca detalii privind fiziopatologia sunt inca putine, recomandari diagnostice si terapeutice au fost propuse de organizatiile stiintifice internationale- tions.6-8 Nu sunt raportate date certe despre factorii de risc si nu se stie daca optiunile terapeutice sunt sau nu adoptate in prezent pentru HIT sunt valabile si pentru VITT. nCoV-19 Cu acest context, descriem un caz italian de tromboza venoasa cerebrala (CVT) severa legata de VITT si hemoragie bi-emisferica, care a fost cu succes tratat cu argatroban, imunoglobulina intravenoasa (IVIG) si corticosteroizi. Raportul de caz este descris conform CARE (Case Report)-declaratie si verificare- lista.9 O femeie de 26 de ani anterior sanatoasa s-a prezentat la departamentul de urgenta la 14 zile dupa prima injectie vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 cu o durere de cap non- raspund la medicamentele antiinflamatoare. La admitere, avea slabiciune pe partea dreapta si tulburari de vedere. Ea a fost sub tratament combinat (estrogen-progestativ) traceptive de mai bine de 10 ani, dar trecutul ei medical istoria a fost de altfel neremarcabila si nu a existat expunerea prealabila la heparina. In timp ce examenul general si semnele vitale au fost mal, examenul neurologic a constatat o severa pe partea dreapta slabiciune, dar fara defecte ale campului vizual. Computerizat tomografia (CT) la internare a aratat o hiper- sinusul rect dens si vena lui Galen (Figura 1A). Venografia prin rezonanta magnetica (RMN) a aratat tromboza venoasa multifocala cu ocluzie bilaterala a vene corticale parietale, sinus drept, vena de Galen, inter- venele cerebrale nale si sinusul sagital inferior. Transversal sinusurile au fost si ele partial implicate, dar inca patentate (Figura 1B). La parietal drept si frontoparietal stang lobi un infarct venos extins cu hemoragic transformarea a fost prezenta (Figura 1C). D-dimer a fost a crescut dramatic la 12.204 mg/L (valoare de referinta <500 mg/L) si numarul de trombocite a fost 134x109/L. Data ei expunerea recenta la ChAdOx1 nCoV-19 si prezenta clinica a fost tratata mai intai cu fondaparinux (5 mg subcutanat) si a internat-o la terapie intensiva unitate. Starea ei clinica sa deteriorat rapid cu scaderea constientei, hemiplegie pe partea dreapta si sindrom Balint complet. Pentru a efectua un amplu laborator de hemostaza examen inainte si dupa terapii, s-a recoltat sange in momente diferite (T0=13 aprilie; T1=15 aprilie si T2=20 aprilie 2021) in tuburi vidate care contin 1/10 volume de trisodiu-citrat 0,109 M, K-EDTA sau simplu tuburi. Timpul partial de tromboplastina activat (aPTT), pro- timpul de trombina (PT), D-dimer, fibrinogen si factor (F)VIII au fost obtinute. Factorul trombocitar 4 (PF4) IgG heparina anticorpii (aPF4) au fost evaluati de catre un testul imunosorbant legat de enzime (ELISA) disponibil (Immucor, Waukesha, WI, SUA). Anti-activarea trombocitelor corpurile au fost evaluate printr-un test de activare a trombocitelor (PAT).2,10 Functia trombocitelor a fost de asemenea evaluata prin utilizarea dispozitivul de analiza a formatiunii de trombi totale (T-TAS, Zacros, Fujimori-Kogyo, Tokyo, Japonia), 11-12 a flow-cham- dispozitiv care evalueaza trombul mediat de trombocite pentru mation in canale capilare prin intermediul urmatoarelor parametri: aria sub curba debit-presiune (AUC), timpul de incepere a ocluziei (OST) si timpul de ocluzie (OT). Generarea de trombina (TG) a fost masurata in trombocite- plasma saraca (PPP).13 Martorii au fost probe de plasma din subiectii negativi pentru aPF4 si TG normal. PT, aPTT si fibrinogen au fost in limitele normale; Mutatiile FV-Leiden si G20210A-protrombina au fost absent; antitrombina si proteina C/S au fost normale; lupus anticorpii anticoagulanti si antifosfolipidici au fost neglijati. activ. Serul pacientului (T1) a fost pozitiv la aPF4-heparina ELISA (OD=1,918, valoare de referinta <0,4) si a fost inhibata- ed (OD<0,5) cu 100 U/mL heparina. Ser pacient (T1) a aratat o puternica activare a trombocitelor asupra PPP din doua con- trol in prezenta si absenta heparinei in doza mica, in timp ce serul de control nu a prezentat activare trombocitara. Dupa cinci zile (T2), serul pacientului a prezentat semne reducerea semnificativa a reactivitatii aPF4 (OD=0,6) si nr mai mult timp a activat trombocitele (Figura 2A la C). La T0, Formarea trombului plachetar a fost afectata, ASC a fost mai mic si OT mai lung decat intervalul de referinta. in con- trast, la T1 si T2 stabilitatea trombului s-a imbunatatit si T- Parametrii TAS, precum si numarul de trombocite s-au imbunatatit de asemenea (Figura 2D pana la F). Rezultate la momentul internarii in spital (T1) a prezentat o stare marcata de hipercoagulabilitate cand comparativ cu martor, asa cum este indicat de timpul scurt de intarziere (8.5 minute [min] vs. 21,3 min), cresterea varfului de trombina (289 nM vs. 115 nM), timp scurt pana la varf (11,8 min vs. 26,2 min), ETP crescut (2.158 nM/min fata de 1.684 nM/min) si raportul ETP-TM (0,99 vs. 0,79) (Figura 3). FVIII, unul dintre cei mai puternici procoagulante, a fost mai mare (200 U/dL) decat limita superioara a intervalului de referinta (<150 U/dL). Spre deosebire de PC, inhibitorul fiziologic la FVIII activat a fost normal (88 U/dL). Dezechilibrul intre FVIII si PC corespundea unei cresteri Raportul FVIII/PC (2,3), considerabil mai mare decat asteptarile- ed unitate si in concordanta cu hipercoagulabilitatea aratat de TG. Exista potentiale limitari ale TG evaluare. In primul rand, masuratorile (datorita testului com- plexitate si volume sanguine limitate) au fost efectuate numai in PPP. Prin urmare, rolul potential al procoagulantului trombocitele in sustinerea TG nu au putut fi evaluate. Al doilea, TG nu a putut fi evaluat pe probele obtinute in timpul cursul in timp al bolii deoarece la scurt timp dupa debutul simptomele si diagnosticul preliminar pacientului a fost tratat cu anticoagulante, astfel incat rezulta TG ar fi fost nesigur. Avand in vedere conditiile clinice si de laborator rezultate, IgIV (1 g/kg o.d. timp de 2 zile) si dexametazona (40 mg/zi, timp de 4 zile) au fost incepute.6-8 Datorita pos- nevoia posibila de o interventie neurochirurgicala decompresiva brusca interventie, anticoagularea cu fondaparinux a fost inlocuit cu medicamentul cu actiune scurta argatroban (pornire doza 1 mg/kg/min cu un raport aPTT [pacient/normal] tinta de 1,5-2,0). Argatroban a fost ulterior crescut la 3 mg/kg/min. Conditiile neurologice ale pacientului s-au imbunatatit in urmatoarele zile. Era treaza si raspundea pe deplin la stimuli cu o recuperare progresiva a membrului superior drept puterea, ataxie optica partiala si regresia apraxiei. hematologica | 2021; 106(11) 3021 Rapoarte de caz La o scanare CT ulterioara, sinusul dreptului si vena de Galen a prezentat densitate normala cu edem la nivelul creierului tesut pe ambele emisfere (Figura 1D). RMN de urmarire venografia a aratat flux venos restabilit in rect sinusul si vena lui Galen; vena cerebrala interna dreapta iar venele corticale frontoparietale bilaterale erau inca oclusat (Figura 1E) si marele intraparenchimal infarctul venos a fost neschimbat (Figura 1F). In urmatoarele cateva zile, numarul trombocitelor este progresiv a crescut la 339x109/L si D-dimerul a scazut la normal niveluri, in paralel cu o reducere semnificativa a aPF4 reactivitate dupa 3 zile (OD=0,9) si dupa 1 saptamana (OD=0,6) serul pacientului nu a mai putut sa se activeze trombocite (Figura 2). In prezent (la aproape 2 luni dupa debutul simptomelor), pacientul are un handicap moderat: nu are deficite neuropsihologice, poate merge neintrerupt sistat pe distante scurte (clonus sustinut si spasticitate coexista in piciorul drept) si bratul drept aproape complet A B C D E F Figura 1. Constatari neuroradiologice la momentul initial si urmarire. (A) tomografia computerizata (CT) initiala (la internare) arata sinusul rect hiperdens si vena lui Galen ca semne de tromboza (sageata). (B) Examinarea prin rezonanta magnetica (IRM) (ziua 1) confirma ocluzia completa a sinusului drept, a venei de Galen, vena cerebrala interna dreapta (sageata) si vene corticale frontoparietale pe ambele parti (cap sageata) pe angiografia venoasa. (C) Pe imaginile coronale T2-FLAIR infarctele venoase extinse cu transformare hemoragica pot fi observate in regiunile parietale drepte (sageata) si frontoparietale stangi (cap sageata). (D) La urmarire CT (ziua 6) sinusul dreptului si vena lui Galen arata densitate normala (sageata) cu edem in tesutul cerebral pe ambele emisfere (cap sageata). RMN de urmarire (ziua 7) prezinta (E) curgerea venoasa restabilita in sinusul dreptului si vena lui Galen (sageata); vena cerebrala interna dreapta si venele corticale frontoparietale bilaterale sunt inca oclus. (F) Pe imaginile ponderate T2, infarctele venoase bilaterale mari sunt inca vizibile cu transformare hemoragica in girusul pre- si postcentral in partea stanga (sageata). 3022 hematologica | 2021; 106(11) Rapoarte de caz recuperat. Fondaparinux a fost inlocuit cu vitamina orala antagonist K. Pe scurt, raportam un caz de femeie in varsta de 26 de ani care a dezvoltat VITT in urma primei doze de ChAdOx1 nCoV-19. Pacientul avea aPF4 cu titru ridicat si semne de activare a trombocitelor. Diverse regimuri de tratament au fost sugerate pentru acest sindrom rar, fiind toate bazate pe abordari derivate din HIT. Protocolul nostru de tratament col, pe baza de IgIV, dexametazona si argatroban a avut succes cu un laborator clinic aproape complet si raspunsul radiologic. VITT ar trebui luat in considerare in cazurile post-vaccinare de A B C D E F Figura 2. Testul de activare a trombocitelor si analiza formarii trombilor. (A la C) Rezultatele testului de activare a trombocitelor (PAT) evaluate in diferite conditii. S-a colectat sange citrat de la doi donatori sanatosi si s-a preparat plasma bogata in trombocite si saraca in trombocite (PRP, PPP) prin centrifugare (15 minute [min]) la 200 g sau, respectiv, 1400 g si mentinute la 37C.14 Numarul de trombocite pentru PRP a fost de 5,6x109/L. Ser inactivat la caldura (56C, 30 min) de la pacient sau martori (negativ pentru aPF4) a fost incubat cu PRP cu sau fara HBPM 0,2 U/mL sau heparina nefractionata (UFH) 100 U/mL. Agregarea a fost evaluata prin mijloace a unui agregometru cu transmisie luminoasa (Chrono-log, Mascia-Brunelli, Milano, Italia). Rezultatele au fost exprimate ca crestere a transmisiei luminii (%LT). PAT a fost con- considerat pozitiv daca agregarea a avut loc la cel putin unul dintre cei doi donatori in absenta si prezenta HBPM scazut si a fost inhibata de HNF. Panoul (A) arata PAT rezulta la T1 cu ser pacient care a determinat activarea trombocitelor in prezenta HBPM (2), dar si in absenta heparinei (1) (85%, respectiv 77%LT), in contrast, nivelurile ridicate de UFH au inhibat reactia (3) (0%LT). Serul de control negativ nu a provocat agregare (4) (0%LT). S-au obtinut rezultate similare cu PRP al celuilalt donator sanatos. Panoul (B) arata rezultatele PAT la T2 cu serul pacientului care s-a comportat ca serul de control negativ (adica nu s-a activat trombocite in oricare dintre conditii) (1-2-3-4) (0%LT). Panoul (C) arata rezultatele PAT cu serul unui subiect asimptomatic pozitiv la aPF4 legat de enzima test imunsorbant, dar negativ la PAT (1-2-3-4) (0%LT). Panourile (D la F) arata rezultatele analizei formatiei totale de trombi (T-TAS). Pentru a analiza trom- formarea busului in conditii de curgere, sange integral a fost aplicat pe aschii acoperite cu colagen de tip 1 la un debit de 24 ml/min, ceea ce corespunde unei forfecare a peretelui. stres de 2.000s-1. Formarea trombilor a fost analizata prin urmatorii parametri: AUC, definita ca aria sub curba presiunii de curgere (D), OST (min), definit ca timp de incepere a ocluziei (adica timpul necesar pentru a atinge presiunea de baza care indica debutul formarii trombului plachetar) (E) si OT, definit ca timp de ocluzie (adica, momentul in care este atinsa presiunea de ocluzie (F). Liniile orizontale punctate reprezinta intervalele de referinta (2,5-97,5 centile). aPF4: anticorpi IgG cu factor plachetar 4 (PF4) heparina. A B Figura 3. Generarea de trombina. Generarea palpitantelor (TG) a fost evaluata asa cum s-a descris anterior13 dupa activarea coagularii in vitro a plasma sarac in trombocite. ma prin clorura de calciu fara adaos de declansatori exogeni. Reactia TG a fost monitorizata cu ajutorul substratului fluorogen timp de 20 de minute (min) intr-un fluorimetru icat (Ascent, Fluoroscan, Thermolab System, Helsinki, Finlanda). Procedura a fost efectuata in absenta (A) sau prezenta (B) de iepure solubil trombomodulina (TM) (2 nM), care actioneaza ca principalul activator fiziologic al proteinei C (PC) si este localizata pe celulele endoteliale. TM a fost titrat pentru a reduce ETP a plasmei normale cu 50%.13 Parametrii evaluati au fost timpul de intarziere, definit ca timpul (min) necesar pentru a incepe TG, inaltimea varfului de trombina (nM), timpul pana la atingerea varfului (min) si aria de sub curba, definita ca potential de trombina endogen (ETP) (nM/min). ETP reprezinta sumele nete de trombina pe care o poate genera plasma sub fortele motrice opuse ale pro- si anticoagulantelor care opereaza in plasma. Rezultatele ETP au fost, de asemenea, exprimate ca Raportul ETP-TM prin impartirea ETP in absenta la ETP in prezenta TM. Raportul ETP-TM reprezinta rezistenta la activitatea anticoagulanta a TM si este sensibil la dezechilibrul procoagulant dintre factorul (F)VIII si PC (cu cat este mai mare raportul ETP-TM, cu atat este mai mare raportul FVIII/PC si, prin urmare, hipercoagulabil-). ity).13 Liniile continue si intrerupte reprezinta plasma pacientului si de control. hematologica | 2021; 106(11) 3023 Rapoarte de caz tromboza in locuri neobisnuite, chiar si atunci cand apare pro- sunt identificati factorii de risc trombotici (contraceptive orale in cazul nostru) si indiferent de valoarea initiala a trombocitelor numara. Intr-adevar, acest pacient a avut o usoara trombocitopenie la admitere, dar testare istorica efectuata anterior VITT a inregistrat un numar de trombocite de 275x109/L. Astfel, cel numarul de trombocite a scazut cu aproximativ 50%, in acord cu criteriile de diagnostic HIT si VITT. Constient a posibilului diagnostic de VITT, am evitat initial a tratament cu heparina potential daunator, iar aceasta decizie sion este probabil sa fi jucat un rol major in determinarea rezultatul pozitiv.2,3 O alta decizie importanta a fost pentru a incepe cu promptitudine terapia imunomodulatoare care a determinat reducerea titrului aPF4 si a dimerului D. The mecanismul protrombotic cauzal in raportat pacientul este probabil sa se datoreze anticorpilor la PF4 care a indus o activare trombocitara puternica chiar si in absenta expunerea la heparina. Faptul ca pacientul a inceput sa se amelioreaza la scurt timp dupa ce titrul de anticorpi a scazut puternic sustine acest mecanism. Unul dintre potentialele mecanice nisme care pot explica pierderea activitatii serului in testele functionale (PAT) ar putea fi blocarea IVIG a receptorii trombocitelor FC si/sau supresia anticorpilor. Interesant este ca capacitatea trombocitelor de a promova trombul pentru in vitro a fost mult redusa la internare, proba- bly ca o consecinta a activarii trombocitelor in vivo si a formarea trombocitelor epuizate asa cum s-a observat in alte stari patologice, cum ar fi diseminat intravascu- coagulare lar sau sepsis. Testele de laborator au corelat bine cu cursul clinic si radiologic. Una peste alta, al nostru experienta sprijina aplicarea unei metode timpurii si multiple abordare terapeutica tidisciplinara in cazurile de VITT, cu posibilitatea de a evita decesele si de a obtine o rezolutie a sindromului ca in acest caz. Sara Bonato,1 Andrea Artoni,2 Anna Lecchi,2 Ghil Schwarz,1 Silvia La Marca,2 Lidia Padovan,2 Marigrazia Clerici,2 Chiara Gaudino,3 Giacomo Pietro Comi,4,5 Armando Tripodi2 si Flora Peyvandi2,6 1 Fundatia IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Unitate de accident vascular cerebral; 2Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centrul de hemofilie si tromboza Angelo Bianchi Bonomi, si Fondazione Luigi Villa; 3Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Unitatea de Neuroradiologie; 4Fundatia IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Unitatea de Neurologie; 5Universitatea din Milano, Centrul Dino Ferrari, Departamentul de Fiziopatologie si transplant si 6Universitatea din Milano, Departamentul de Fiziopatologie si Transplant, Milano, Italia Corespondenta: FLORA PEYVANDI - flora.peyvandi@unimi.it doi:10.3324/haematol.2021.279246 Primit: 26 mai 2021. Acceptat: 2 iulie 2021. Prepublicat: 15 iulie 2021. Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: SB a gestionat cazul clinic, a colectat date clinice si a scris partea clinica a manuscrisului; AA, GS, CG si GPC a gestionat cazul clinic, a colectat date clinice si a revizuit critic manuscrisul; AL a efectuat testele de laborator, a interpretat rezultate si a contribuit la scrierea manuscrisului; SLM, LP si MC a efectuat analizele de laborator; AT a organizat testele hemostatice, a interpretat rezultatele si a contribuit la scrierea manuscrisului; FP a conceput studiul si a scris manuscrisul. Toti autorii citesc si a aprobat manuscrisul final. Multumiri: autorii ii multumesc lui Luigi Flaminio Ghilardini (Universita degli Studi di Milano, Milano) pentru ajutorul acordat cu cifrele. Finantare: aceasta activitate a fost sustinuta partial de Ministerul italian of Health-Bando Ricerca Corrente 2020. Referinte 1. Wiersinga WJ, Rhodos A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Fiziopatologia, transmiterea, diagnosticul si tratamentul coro- boala navirus 2019 (COVID-19): o revizuire. JAMA. 2020;324(08): 782-793. 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov- 19 vaccinare. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. 3. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;84(22):2124-2130. 4. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la trombocite factor 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;384(23):2202-2211. 5. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombotic bocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med. 2021; 384(20):1964-1965. 6. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al. Diagnosticare si management- mentul trombozei asociate vaccinului ca urmare a AstraZeneca COVID- 19 vaccinare: GTH. Hamostaseologie. 2021;41(3):184-189. afirmatie indrumare din 7. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, et al. Recomandari pentru clinica diagnosticul ic si de laborator al tromilor imune induse de vaccin trombocitopenie botica (VITT) pentru infectiile cu SARS-CoV-2: com- comunicare de la Subcomisia ISTH SSC pentru trombocite Imunologie. J Tromb Haemost. 2021;19(6):1585-1588. 8. Gresele P, Marietta M, Ageno W, et al. Managementul cerebral si tromboza venei splanhnice asociate cu trombocitopenie in subiecti vaccinati anterior cu Vaxzevria (AstraZeneca): a declaratie de pozitie a Societatii Italiane pentru Studiul Hemostaza si tromboza (SISET). Transfusul sanguin. 2021;19 (4):281-3. 9. Riley DS, Barber MS, Kienle GS si colab. Ghid CARE pentru caz rapoarte: document explicativ si de intocmire. J Clin Epidemiol. 2017;89:218-235. 10.Brodard J, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, Nagler M. Accuracy of test de agregare plachetara indusa de heparina pentru diagnosticul de trombocitopenie indusa de heparina. Tromb Res. 2020;185:27-30. 11.Hosokawa K, Ohnishi T, Kondo T, et al. Un roman automatizat sistem cu camera de curgere cu microcip pentru a evalua cantitativ trom- formarea autobuzelor si agenti antitrombotici in conditii de flux sanguin tiuni. J Tromb Haemost. 2011;9(10):2029-2037. 12.Ghirardello S, Lecchi A, Artoni A, et al. Evaluarea trombocitelor formarea de trombi in conditii de flux la pacientii adulti cu COVID-19: un studiu observational. Tromb Haemost. 2021;121 (8):1087-1096. 13.Tripodi A. Detectarea dezechilibrului procoagulant. Endoge modificata potential de trombina noi cu rezultate exprimate ca raport de valori cu sau fara trombomodulina. Tromb Haemost. 2017; (5);117:830-36. 14.Cattaneo M, Cerletti C, Harrison P, et al. Recomandari pentru standardizarea agregometriei transmisiei luminii: un consens de grupul de lucru din subcomisia de fiziologie trombocitara a ssc/isth. J Tromb Haemost. 2013;11(6):1183-1189. 3024 hematologica | 2021; 106(11) Rapoarte de caz Hemoragia intracerebrala asociata cu trombocitopenie trombotica indusa de vaccin in urma vaccinului ChAdOx1 nCOVID-19 in a femeie insarcinata Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) s-a raspandit la nivel global, provocand morti semnificative biditate si mortalitate. Prin urmare, vaccinuri foarte eficiente joaca un rol important in cresterea imunitatii populatiei si prevenirea bolilor severe. ChAdOx1 nCoV-19 Vaccinul (Oxford-AstraZeneca) consta dintr-o replicare- vector adenoviral cimpanzeu deficitar care contine Antigenul de varf al glicoproteinei structurale de suprafata SARS-CoV-2 gena.1 Niciun semnal pentru evenimente trombotice crescute a fost detectat in studiile clinice ale acestui vaccin care au implicat 23.848 participanti1, care acum a fost administrat la mai multi peste 34 de milioane de oameni din intreaga lume.2 Dupa cum sa raportat pana in prezent, 20,8 milioane de doze de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 au fost aplicate in Brazilia.3 ChAdOx nCoV-19 a fost asociate cu trombocii trombotice induse de vaccin- topenia (VITT),4 un eveniment advers rar, dar grav. The mecanismul asociat potential de baza este forma- tiunea de anticorpi anti-heparina/factor trombocitar 4 (PF4), dar factorii de risc altii decat varsta frageda raman neclari.2,5 The boala determinata de imunitate seamana cu heparina trombocitopenie (HIT) deoarece anti-activarea trombocitelor corpurile recunosc complexe multimoleculare intre PF4 cationic si heparina anionica, dar in mod clasic exista nicio expunere la heparina in VITT.5 Pana in prezent, incidenta VITT este de aproximativ un caz la 100.000 de expuneri la Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19.2 Din punct de vedere clinic, este caracter- izate de trombocitopenie si tromboza in mod neobisnuit localizari, in special venoase cerebrale sau venoase splanhnice tromboza. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST), a eveniment care pune viata in pericol, a fost descris in 72% din VITT rapoarte.6 Studiile clinice nu au inclus femei gravide, iar datele disponibile proveneau din sarcini accidentale.7 Pacientii insarcinate cu COVID-19 au mai multe sanse de a muri sau au nevoie de terapie intensiva in comparatie cu femeile care nu sunt insarcinate fii de varsta reproductiva.1 Prezentam aici un caz fatal a unei femei gravide de 35 de ani care a dezvoltat intrac- hemoragie erebrala in lobul temporal stang asociata cu VITT la 12 zile dupa ChAdOx1 off-label Vaccinarea nCOVID-19 si aratam caracteristicile tiunea profilului hemostatic. O femeie alba de 35 de ani femeia materna la 23 de saptamani de gestatie a fost in curs de dezvoltare prenatala. scazut cu numar normal de trombocite si controlat hipotiroidism datorat bolii Hashimoto. Ea a primit prima doza de vaccin ChAdOx1 nCov-19 la sfarsitul lunii aprilie 2021 (ziua 0). A doua zi, ea a raportat ca simptome minore (stare de rau, frisoane, tremor si raceala senzatie"). In ziua 2, ea a prezentat o eruptie cutanata generalizata pe picioare, abdomen si spate cu rezolutie spontana lutie (vezi Figura 1A). Examenele prenatale din ziua 3 identificate infectie urinara cauzata de Morganella morganii trimetoprim-sulfametoxazol si tratat cu 148.000/mm3 trombocite la sangele complet de rutina numara. In ziua 7, a prezentat dureri de cap, greata, non- stare de rau specifica, polaciurie, durere la membrele inferioare si solduri. In ciuda faptului ca avea 121.000/mm3 de trombocite, ea a primit analgezice si a fost externat din urgenta obstetricala. camera de agentie. In zilele urmatoare, ea a mentinut dureri de cap si dureri bilaterale ale picioarelor, partial sensibile la dipirona. In ziua 11, ea a raportat o durere de cap severa situat in regiunea maxilara stanga, iar in ziua 12, ea a fost internat cu trombocite de 33.000/mm3 si un durere de cap mancand. In timpul tomografiei computerizate (CT) examen, a devenit comatoasa si a suferit endotra- intubarea cheala, care a impiedicat realizarea CT venografia cerebrala, confirmand suspiciunea de central tromboza sinusurilor venoase. CT a creierului a aratat o acuta mare hematom intraparenchimatos in lobul temporal, insu- la, si tranzitia temporoparietala a cerebralului stang emisfera care masoara aproximativ 10,1x5,4x5,5 cm. Hematomul era inconjurat de edem vasogen cu deplasarea liniei mediane spre dreapta, hernie a uncusului, efect compresiv marcat asupra mezencefalului si subtotal colapsul sistemului ventricular supratentorial (Figura 1B). Pacientul a primit o transfuzie de concentrat de trombocite si a suferit o neurochirurgie urgenta pentru hematom drenaj si craniectomie decompresiva. Dupa primire proceduri de ingrijire critica, ecografia obstetricala depistata moartea fetala. Nu existau aglomerari de trombocite, semne de ery- fragmentarea trocitelor sau celulele blastice pe filmul de sange. Ea Tabelul 1. Caracteristicile de laborator ale pacientului. Analiza de laborator Valoarea de referinta D12 D15* Hemoglobina (g/dL) 10,5- 14,8 12,7 6,2 Numarul de trombocite (per mm3) 155.000 -409.000 33.000 32.000 Leucocite (per mm3) 4.500 -11.000 12.199 10.030 D-dimer (ng/mL) 298-1.653 >20.000 - Fibrinogen (mg/dL) 340-853 221 - Timp de tromboplastina partiala activata (rel) <1,25 1,04 - Raportul international normalizat 0,8 1,2 1,17 - Lactat dehidrogenaza (UI/L) 81 234 164 - Proteina C reactiva (mg/dl) <0,3 6,00 16,54 Aspartat aminotransferaza (U/L) 15 37 57 - Alanin aminotransferaza (U/L) 6 - 45 37 - Hormon de stimulare a tiroidei (mUI/ml) 0,4 4,3 - 10,03 Tiroxina libera (ng/dL) 0,93 1,7 0,99 ELISA anti-heparina/PF4 (OD) 0,4 >10 - IL18 (pg/mL) 31536 - 1.075 IL1b (pg/mL) 48 - 92 * Test functional. OD: densitate optica; ELISA: test imunosorbant legat de enzime. IL: interleukina: D: zi. hematologica | 2021; 106(11) 3025 Rapoarte de caz A B C D E F Figura 1. Imagini cu eruptii cutanate, hemoragie cerebrala si placenta. (A) Eruptie cutanata generalizata pe picioare cu rezolutie spontana; (B) tomograf computerizat pe creier- rafie cu hematom intraparenchimatos acut mare in lobul temporal, insula si tranzitia temporoparietala a emisferei cerebrale stangi masurarea aproximativ 10,1 x 5,4 x 5,5 cm inconjurat de edem vasogen cu deplasare a liniei mediane spre dreapta, hernie de uncus, efect compresiv marcat asupra colapsul mezencefal si subtotal al sistemului ventricular supratentorial; (C) suprafata taiata a placentei prezinta parenchim palid cu neregulat si ferm rosu-brun zone; (D) tromb ocluziv intr-un vas decidual inconjurat de un infarct recent; (E) vilozitati coriale acoperite de fibrina perivila si celule rosii din sange cu unele conservarea stratului trofoblastic si a stromei viloase; capilarele viloase sunt rare; (F) zona cu depunere masiva de fibrina interviloasa, unele leucocite si hematii cu vilozitate degenerativa configurand o tromboza interviloasa. a primit 80 g (1 g/Kg) imunoglobulina (Ig) si 2 g fibra- rinogen fara succes. Pacientul a murit in ziua 17 (dupa vaccinare) cu hipertensiune intracraniana refractara sion in ciuda tuturor masurilor de control al presiunii. SARS-CoV-2 reactia in lant a polimerazei cu transcriptie inversa (RT-PCR) de tampon nazofaringian si placenta a fost negativ. Serologie la dengue, Chikungunya, Zika, HIV, hepatita B si C, citomeglaovirus, virus Eppstein-Barr, toxoplas- moza si rubeola au fost negative. Rudele au negat trecutul Infectia cu COVID-19, expunerea la heparina sau hormonii apy. Nu a existat niciun istoric personal sau familial de trom- bosis sau avort spontan. Rezultatele de laborator sunt prezentate in Tabelul 1. Nivelul d-dimerului a fost peste 20.000 ng/dL si fibrinogen 221 mg/dL (referinta in al doilea trimestru de sarcina 298-1.653 ng/mL si 340-853 mg/dL, respectiv). Rezultatele altor analize de sange au fost nor- mal cu exceptia alanin aminotransferazei si C-reactiv nivelurile de proteine, care au fost crescute. Nivelurile pro- citokine inflamatorii IL-1b 92 pg/mL si IL-18 1.075 pg/ml au fost crescute (comparativ cu martorii sanatosi la 4b8 pg/mL si, respectiv, 31536 pg/mL). Screening pentru trombofilia ereditara cu factor V Leiden si testul mutatiei protrombina 20210 a fost negativ. Anticorpi antinucleari, IgG si IgM anticardiolipina, anticoagulant lupus si anticorpi IgG b2glicoprotein1 nu au fost detectate. Nu au existat semne de hemoliza. Test imunosorant legat de enzime anti-heparina/PF4 (ELISA) Anticorpii IgG au fost detectati cu o optic valoarea densitatii peste 10 (referinta 0,4). Cel patologic studiul placentei a evidentiat o intensitate inflamatorie activitate cu fibrino-trombotica intervilosa crescuta zone, colapsul vilozitatilor care configureaza zonele preinfarctate si infarcte recente si focare de tromnizare a vaselor deciduale bosis (Figura 1C pana la F). Activare trombocitara si functionala testul au fost efectuate conform descrierii.9,10 Dupa cum se arata in Figura 2, trombocitele de la pacient au prezentat semne de activitate. vatie. Cresterea expresiei suprafetei CD63, un marker al secretie de granule dense, a fost observata in comparatie pentru a controla (Figura 2A si B). Mai mult, desi trombocite expresia de suprafata a CD62p nu a fost diferita intre pacientului si controalelor, niveluri ridicate de circulatie sCD62p si microparticule derivate din trombocite care exprima CD62p au fost observate la pacient comparativ cu con- trols (Figura 2C la E). Activitatea functionala a pacientului ma pentru a activa trombocitele de la voluntari sanatosi a fost demonstrat in Figura 2F la H. Declansatorul cu plasma pacient expresie crescuta de suprafata a CD62p, CD63 si eliberarea de microparticule derivate din trombocite care exprima CD62p. In schimb, activarea trombocitelor indusa de plasma a fost inhibata de o concentratie mare de heparina (100 UI/ml). Va prezentam in continuare primul raport al VITT Vaccinarea ChAdOx1 nCOVID-19 la o gravida femeie. In ciuda lipsei verificarii imaginii cerebrale tromboza, caracteristicile clinice au fost sugestive. Creierul initial CT poate fi negativ pentru CVST in aproximativ 30% din cazuri.11 In afara de aceasta, s-a observat tromboza la nivelul vaselor placentare. sels. Constelatia de semne si simptome sugereaza Diagnosticul VITT complicat de hemoragie intracraniana cu un rezultat fatal atat pentru fat, cat si pentru mama. Trei descrieri independente a 39 de persoane care prezinta VITT dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 a evidentiat a marea majoritate fiind femei sub 50 de ani iar unii dintre ei primesc terapie de inlocuire a estrogenului py sau contraceptive orale. Cu toate acestea, majoritatea par- participantii nu aveau factori de risc preexistenti pentru trom- bosis.2 Pacientii care prezinta VITT au neobisnuit de severa 3026 hematologica | 2021; 106(11) A B Rapoarte de caz C D E F G H Figura 2. Cresterea activarii trombocitelor si activarea trombocitelor indusa de plasma. Procentul de trombocite care exprima CD63 (A) si CD62p (C) este prezentat mai jos trombocite izolate de la donatori sanatosi (HD) sau de la pacient. Graficul de contur reprezentativ al expresiei CD63 (intensitatea medie a fluorescentei, MFI) prin imprastierea laterala a HD (gri) sau trombocitele pacientului (verzi) (B). Concentratia de P-selectina solubila (sCD62P) in plasma de la HD sau pacient (D). Procentul de circulatie microparticule derivate din trombocite (MP) care exprima CD62p (E). Procentul de trombocite care exprima CD62p (F) si CD63 (G) dupa incubarea cu plasma (10%) cu (verde) sau fara (gri) prezenta heparinei (100 UI/mL). IMF CD62p-FITC in microparticule derivate din trombocite din supernatant de trombocite HD stimulate cu plasma pacientului cu (verde) sau fara (gri) prezenta heparinei (100 UI/mL) (H). Liniile punctate reprezinta valorile a grupurilor martor (trombocite HD incubate cu plasma HD heterologa). trombocitopenie, frecventa crescuta a diseminatei coagulare intravasculara si trombotica atipica evenimente. Serul de la acesti pacienti prezinta o reactie puternica activitate pe ELISA PF4-heparina si activeaza trombocitele in prezenta si absenta heparinei, dar o concentratie ridicata tratarea heparinei inhiba complet efectul,5 ca a avut loc in cazul nostru. In plus, am observat trombocite activare confirmata de expresia crescuta a suprafetei CD63 sion, nivelurile circulante de sCD62p si derivate din trombocite microparticule care exprima CD62p. Interesant este ca identificam a inregistrat o crestere a IL-1b in plasma pacientului si IL-18 comparativ cu martori. De notat, IL-1b si IL-18 sunt mediatori centrali ai inflamatiei si trombozei, activarea inflamasomului.12 Intr-adevar, eliberat pe activarea inflamazomului si eliberarea IL-1b joaca multiple functii care pot favoriza tromboza venoasa si arteriala inclusiv inducerea activitatii procoagulante, pro- miscarea de aderenta a leucocitelor la endoteliul vascular celule, inducerea capcanelor extracelulare pentru neutrofile si piroptoza.13 Studiile viitoare ar trebui sa abordeze daca sau nu acest lucru se observa si in alte cazuri VITT si participa- pate in fiziopatologia bolii. Accidentul vascular cerebral afecteaza 30 per 100.000 de sarcini, cu ischemie, CVST si hemoragie furie care provoaca un numar aproximativ egal si cel mai mare risc in peripartum si postpartum.14 Cu toate acestea, nu este clar daca sarcina in sine ar putea creste riscul de tromboza evenimente ic in urma vaccinarii ChAdOx1 nCov-19 cu formarea anticorpilor anti-PF4. Un alt element care trebuie subliniat, in acest caz, este istoria tiroidita. Hipotiroidismul este un risc subestimat hematologica | 2021; 106(11) 3027 Rapoarte de caz factor pentru CVST, desi majoritatea pacientilor au toti factorii de risc, sugerand o hipercoagulare multifactoriala bility.11 Acest raport de caz atrage atentia asupra acestui posibil efect secundar sever al vaccinului in randul femeilor insarcinate si provocarile legate de un diagnostic precoce. Cand simptom- Tomate, femeile insarcinate intampina dificultati de diagnosticare VITT datorita evitarii metodelor de screening care implica ing radiatii si prezentand caracteristici posibil legate de sarcina, cum ar fi trombocitopenia. Prezenta lui dureri de cap persistente si trombocitopenie in 30 zilele de vaccinare ar trebui sa ridice suspiciunea de VITT. D-dimerul, fibrinogenul si examenele imagistice ajuta la ghidare tratament prompt, prevenind o boala rapid progresiva usurinta.5 Cel putin cinci tari instituisera limitari in primul rand pe baza varstei la care ar trebui sa primeasca pacientii vaccinul ChAdOx1 nCoV-192 si Brazilia recent a suspendat temporar administrarea acestui vaccin in femeile gravide.15 Cele afectate fie de VITT fie aflat sub investigatie pentru aceasta complicatie nu ar trebui primiti un al doilea vaccin ChAdOx1 nCoV-19. Medicii ar trebui sa aiba un prag scazut pentru recunoasterea semnelor VITT si simptome si solicitarea testarii ELISA pentru Anticorpi PF4-polianion si functionali confirmatori teste. Desi rar, VITT este un fenomen nou cu efecte devastatoare pentru adultii tineri altfel sanatosi, si asocierea acesteia cu vaccinarea COVID-19 necesita o analiza amanuntita risc-beneficiu in special pentru gravide femei. Daniela P. Mendes-de-Almeida,1,2,3 Remy Martins- Goncalves,4 Renata Morato-Santos,5 Gustavo Adolpho C. de Carvalho,6,7 Silas A. Martins,6,7 Lohanna Palhinha,4 Vanessa Sandim,8 Elyzabeth Avvad-Portari,9,10 Fernando A. Bozza,11,12 Robson Q. Monteiro,8 Patricia T. Bozza4 si Pedro Kurtz12,13,14 1 Departamentul de Hematologie, Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundacao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brazilia; 2Divizia de Carcinogeneza Moleculara, Centrul de Cercetare, Instituto Nacional de Cancer (INCA), Rio de Janeiro, Brazilia; 3Diviziune de Epidemiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MNS, SUA; 4 Laboratorul de imunofarmacologie, Instituto Oswaldo Cruz, Fundacao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brazilia; 5Departamentul de Obstetrica, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO), Rio de Janeiro, Brazilia; 6 Departamentul de neurochirurgie, Spitalul Sao Lucas, Rio de Janeiro, Brazilia; 7Sectia de Neurochirurgie, Spitalul Adventista Silvestre, Rio de Janeiro, Brazilia; 8Institutul de Biochimie Medicala Leopoldo de Meis, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazilia; 9Departamentul de Anatomie Patologica, Instituto Nacional de Saude da Mulher, da Crianca si do Adolescente Fernandes Figueira, Fundacao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brazilia; 10 Departamentul de Anatomie Patologica, Histologie si Embriologie, Facultatea de Stiinte Medicale, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, Brazilia; 11Laboratorul de Terapie Intensiva, Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundacao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brazilia; Institutul de Cercetare 12D'Or si Educatie, Rio de Janeiro, Brazilia; 13 Departamentul de Neurointensive Care, Instituto Estadual do Cerebro Paulo Niemeyer (IECPN), Rio de Janeiro, Brazilia si 14 Departamentul de Medicina Intensiva, Spital Copa Star, Rio de Janeiro, Brazilia Corespondenta: PEDRO KURTZ - kurtzpedro@mac.com doi:10.3324/haematol.2021.279407 Primit: 14 iunie 2021. Acceptat: 8 iulie 2021. Prepublicat: 15 iulie 2021. Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: DPMA, PTB si PK au conceput studiul; DPMA, RMS, GACC, SAM si PK au participat la pacient si au analizat datele clinice; DPMA, RMG si PTB au scris manuscrisul. RMG, LP si VS au efectuat testul functional; EAP efectuat examenul patologic; RQM, FAB si PTB au revizuit manuscris si a supravegheat studiul. Toti autorii au vazut si au aprobat manuscrisul si depunerea acestuia. Multumiri: multumim rudelor pacientului pentru informare consimtamant, Dr. Beatriz Grinsztejn, Dr. Valdileia Veloso, Dr. Maria de Lourdes Maia si Filipe Santos-Bueno pentru suport tehnic si Prof. Logan Spector pentru recenzia lingvistica. Declaratie de partajare a datelor: documentatia este disponibila pentru un motiv- cerere in masura catre autorul corespunzator. Referinte 1. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: un analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Sud Africa si Marea Britanie. Lancet. 2021;397(10269):99-111. 2. Cines DB, Bussel JB. Vaccinul SARS-CoV-2 imunitar indus de trom- trombocitopenie botica. N Engl J Med. 2021;384(23):2254-2256. 3. Ministerio da Saude. Localiza SUS, Vacinometro SUS. https://local- izasus.saude.gov.br/. Accesat 29 mai 2021. 4. Agentia Europeana pentru Medicamente - Stiinte Medicina Sanatate. COVID- 19 Vaccin AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile, in ciuda posibila legatura cu cheaguri rare de sange cu trombocite scazute. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine- astrazeneca-beneficii-inca-depasesc-riscurile-in ciuda-posibile-legaturi-rare- cheaguri de sange. Accesat 29 mai 2021. 5. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la trombocite factor 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384(23):2202-2211. 6. Vezi I, Su JR, Lale A, et al. Rapoarte de caz din SUA de sinus venos cerebral tromboza cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S- tiune, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA. 2021;325(24):2448-2456. 7. Barbat V. Sunt vaccinurile COVID-19 sigure in timpul sarcinii? Nat Rev Imunol. 2021;21(4):200-201. 8. Zambrano LD, Ellington S, Strid P, et al. Actualizare: caracteristici ale femei simptomatice de varsta reproductiva cu analize de laborator infectie cu SARS-CoV-2 confirmata in functie de starea de sarcina - Statele Unite ale Americii, 22 ianuarie-3 octombrie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69(44):1641-1647. 9. Michelson AD, Barnard MR, Krueger LA, Frelinger AL, Furman MI. Evaluarea functiei trombocitelor prin citometrie in flux. Metode. 2000; 21(3):259-270. 10. Hottz ED, Azevedo-Quintanilha IG, Palhinha L, et al. Actiune trombocitara formarea agregatelor trombocite-monocite declanseaza fac- expresia tor la pacientii cu COVID-19 sever. Sange. 2020; 136(11):1330-1341. 11. Idiculla PS, Gurala D, Palanisamy M, Vijayakumar R, Dhandapani S, Nagarajan E. Tromboza venoasa cerebrala: o revizuire cuprinzatoare. Eur Neurol. 2020;83(4):369-379. 12. Henao-Mejia J, Elinav E, Strowig T, Flavell RA. Inflamazomii: departe dincolo de inflamatie. Nat Immunol. 2012;13(4):321-324. 13. Inflamazomul Takahashi M. NLRP3 ca factor cheie al bolilor vasculare usura. Cardiovasc Res. 23 ian 2021;cvab010. [Epub inainte de tiparire] 14. Swartz RH, Cayley ML, Foley N, et al. Incidenta sarcinii- accident vascular cerebral asociat: o revizuire sistematica si meta-analiza. Int J Stroke. 2017;12(7):687-697. 15. Fantinato FFST, Cruz LM. Nota Tecnica nr. 627/2021- CGPNI/DEIDT/SVS/MS. Nota 627/2021 https://saude.rs.gov.br/upload/arquivos/202104/27181903-nota-tec- nica-467-2021-cgpni-deidt-svs-ms.pdf. Accesat 24 mai 2021. tehnica Nu. 3028 hematologica | 2021; 106(11) Raport de caz Tromboza arterei celiace si a arterei splenice complicata cu infarct splenic dupa 7 zile prima doza de vaccinare Oxford, cauzala relatie saucoincidenta? Sareesh Bandapaati,1 Hemababu Bobba,1 Mitrakrishnan Rayno Navinan2 REZUMAT Noul coronavirus SARS-CoV-2 a devenit global pandemie la sfarsitul anului 2019 si este inca in desfasurare in 2021 provocand morbiditate si mortalitate semnificativa. Venirea de vaccinari au anuntat schimbarea valului. The Oxford jab, un vaccin pe baza de vectori a fost favorizat datorita costul sau scazut si usurinta de depozitare. Totusi, potentialul sau a rezultat asocierea cu evenimente adverse tromboembolice in controversa si a perturbat lansarea si utilizarea acestuia. The etiopatogenia acestor evenimente tromboembolice si asocierea sa cu vaccinul Oxford sunt inca speculative si nesigure, cu atat mai mult in fundal a infectiei cu SARS-CoV-2 fiind foarte trombogena in propriul sau drept. Aceasta lucrare prezinta un caz de altfel Barbat caucazian sanatos de 50 de ani care a dezvoltat acut dureri abdominale la 7 zile dupa prima doza de Oxford vaccin si s-a constatat ca are artera celiaca si splenica tromboza complicata cu infarct splenic. FUNDAL Virusii corona (CoV) au dus la pandemii in Asia si Orientul Mijlociu in ultimele doua decenii, de exemplu, SARS-CoV-2 si Orientul Mijlociu sindrom respirator- CoV. Noul coronavirus SARS-CoV-2 care a aparut la sfarsitul anului 2019 a devenit o pandemie globala si a provocat morbiditate si mortalitate larga, cu decesul global taxa ajungand la 3 milioane pana in aprilie 2021.1 Aparitia a diferitelor vaccinari au anuntat cotitura a mareei ca ARN mesager, subunitate proteica iar vaccinurile pe baza de vectori au aratat o imunitate buna raspuns impotriva SARS-CoV-2. Vaccinul Oxford (ChAdOx1 nCov-19) care se bazeaza pe un chim- vector adenovirus panzee cu includere genetica secvente ale proteinei spike din SARS-CoV-2 are s-a demonstrat ca provoaca un raspuns imun bun cu an eficacitate de 81,3% cu doua doze la intervale de 12 saptamani a devenit un precursor printre concurentii sai. tori datorita usurintei sale de depozitare, costului scazut pe doza si a fost implementat la nivel global, asa cum fusese dovedit eficiente si sigure prin studiile clinice de faza III.2 Cu toate acestea, au fost ridicate ingrijorari cu privire la acesta siguranta dupa o serie de raportari de tromboembolie evenimente din intreaga Europa in urma utilizarii sale.3 Pean Medicine Agency (EMA) a recunoscut recent- a marginit relatia de cauzalitate potentiala dintre vaccinul Oxford si evenimente tromboembolice.4 Accidente vasculare cerebrale si cardiopulmonare complicatii embolice impreuna cu vena profunda trombozele alcatuiesc majoritatea acestor evenimente notate.5 Doar un infarct splenic anterior a fost inregistrat de Siguranta evenimentelor adverse dupa punerea pe piata a AstraZeneca baza de date.5 Raportam un caz de celiac si splenic tromboza arteriala cu infarc splenic asociat o saptamana dupa prima doza de Oxford vaccin. PREZENTAREA CAZULUI Un barbat caucazian de 50 de ani anterior sanatos prezentat cu debut brusc pe partea stanga abdominala durere de 6 ore pana la plecarea de urgenta ment. Durerea era ascutita in natura si persista si s-a agravat pe parcursul zilei pana la o intensitate de 8/10 cu raspuns slab la paracetamol oral, necesitand internare in spital. Fusese bine inainte de prezentarea lui in aceeasi dimineata cu fara alte simptome gastrointestinale sau urologice. El a negat si simptomele constitutionale. El a avut nu a avut simptome respiratorii recente sau febra si nu a avut COVID-19 anterior. In afara de fumatul a 5-10 tigari pe zi pentru a deceniu, nu a avut un trecut semnificativ medical, chirurgical sau istoric familial de relevanta si nu a fost pe niciuna medicamente de rutina, prescrise sau neetichetate. El a negat orice antecedente de palpitatii. Primise prima doza de vaccin Oxford cu 7 zile inainte de prezentarea lui actuala. Examenul general a fost normal. El a fost afebrila cu o temperatura de 36,3C. Pulsul lui a fost de 73 de batai pe minut si obisnuit cu un sange presiune de 125 mm Hg sistola si 62 mm Hg dia- tole. Saturatia sa in aer a fost de 99%. Respiratia lui- examinarea sistemului cardiovascular si a sistemului cardiovascular a fost normal. A aparut abdomenul la inspectie normal, fara asimetrie sau distensie. Era moale la palpare cu sensibilitate notandu-se in stanga flancul si cadranul inferior la palparea profunda cu nici o tandrete de revenire. Nota de percutie era normala cu auscultatie dezvaluind doar zgomote intestinale ale frecventa normala. INVESTIGATII Electrocardiograful sau cu 12 derivatii a demonstrat ritm sinusal normal. Gazul sanguin venos initial a demonstrat un lactat seric marginal crescut nivel de 2,45 mmol/L (0,21,80) cu un pH de 7,335 (7,357,45). Analiza sangelui intreg a relevat in primul rand o leucocitoza izolata cu crescut numar de 18,0109/L (411) cu predominant 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 7 9 9 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Departamentul de Urgente, Spitalul General Kettering, Kettering, Marea Britanie 2 Departamentul de Cardiologie, Spitalul General Kettering, Kettering, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Sareesh Bandapaati; sareesh. bandapaati@ nhs. net Acceptat 4 iulie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: BandapaatiS, BobbaH, NavinanMR. BMJ Caz Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021- 243799 BandapaatiS, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021-243799 Raport de caz Tabelul 1 Parametrii de laborator de referinta Investigatii si intervale de referinta Hemoleucograma completa Globule albe (x109/L (411)) Neutrofile (x109/L (7,511)) Limfocite (x109/L (1,54,0)) Hemoglobina (g/dL (11-15)) PCV (L/L (0,4054)) Numarul de trombocite (x109/L (150 000450 000)) Functiile renale Sodiu seric (mmol/L (135145)) Potasiu seric (mmol/L (3,55,1)) Creatinina serica (mol/L (4497)) Uree din sange (mmol/L (2,5 pana la 7,1)) EGFR mL/min/1,73 m2 Markeri inflamatori Proteina C reactiva (<5 mg/dL) Ecran de coagulare aPTT (23,031,0 s) PT (9,513,5 s) TT (13,719 s) Fibrinogen (1,83,5 g/L) Functiile ficatului Bilirubina (0-21 umol/L) Alanin transaminaza (<41 UI/L) Albumina (3550 g/L) Fosfat alcalin (30130 U/L) Proteine totale (6080 g/L) Amilaza (28100 UI/L) Screening trombotic Anticardiolipin Ab IgG (GPL U/mL (<10)) Anticardiolipin Ab IgM (MPL U/mL (<10)) Glicoproteina B2 IgG Ab (u/mL (<10)) Glicoproteina B2 IgM Ab (u/mL (<10)) D-dimer ((ug/L) <500) Fibrinogen (g/L (1,83,5)) Mutatia JAK2 V617F Screening viral Antigenul de suprafata al hepatitei B Anticorpi de hepatita C Anti HIV Profil lipidic SARS-CoV-2 RT polimeraza Colesterol (<5,2 mmol/L) Trigliceride (0,82,3 mmol/L) HDL (0,91,6 mmol/L) Non-HDL Valori 18 15.3 1.9 167 0,469 340 139 4.2 61 4.6 >90 5 21.5 12 15 3.3 10 39 49 105 70 62 0,8 2.7 <1 <3 3026 3.3 Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ 4.9 1.9 0,8 4.1 Figura 1 Angiografia arterei mezenterice CT cu contrast (indicat cu sageata) demonstreaza un tromb in celiacul proximal axul chiar inainte de a elibera ramura arterei gastrice stangi. testul a fost negativ. Avand in vedere nivelul disproportionat de simptome toms, o CT urgenta cu contrast a abdomenului si s-a facut pelvis care a demonstrat un tromb non-ocluziv in trunchiul celiac cu 50% obstructie luminala, extinzandu-se in artera splenica distala cu splenica regionala concomitenta infarct fara ischemie intestinala si fara anomalii renale asociate malitate sau limfadenopatie. Pentru a clarifica mai mult acest lucru, un CT selectiv s-a facut angiografia mezenterica care a confirmat trombul in axul celiac proximal (figura 1) cu neopacificare a arterei gastrice stangi si tromb care implica artera splenica (figura 2) provocand infarct splenic la polul inferior (figura 3). The Nivelurile de D-dimer au fost verificate retrospectiv la descoperirile imagistice imediat si a fost semnificativ crescuta cu o valoare de 3026 ug/L (<500). Investigatii ulterioare cu anticardiolipina anti- s-au dovedit a fi negativ (tabelul 1). Ecocardiobidimensionale transtoracice gram nu a evidentiat tromb ventricular stang si valva normala s-a remarcat morfologia. TRATAMENT Pacientului i s-a administrat analgezie sub forma de codeina orala 60 mg, morfina intravenoasa 5 mg impreuna cu administrarea intravenoasa ondansetron 4 mg pentru ameliorarea durerii. In urma descoperirii lui artera celiaca si trombul arterei splenice si dupa hematologie consult, i s-a initiat anticoagulare subcutanata heparina cu greutate moleculara mica (HBPM) de 125 mg sub forma de trombocite numarul a ramas normal (si probabilitatea de anti-PF4/heparina aPTT, timp partial de tromboplastina activat; EGFR, rata de filtrare glomerulara estimata; GPL, unitati fosfolipide IgG; HDL, lipoproteine de inalta densitate; MPL, fosfolipide IgM Unitati; PCV, volumul celulelor ambalate; PT, timp de protrombina; TT, timp de trombina. neutrofilie de 15,3109/L (27,5). Numarul de trombocite a fost normal cu o valoare de 340109/L (150450). Restul investigatii incluzand functiile hepatice, functiile renale, coagularea profil de latie (cu exceptia unui aPTT marginal prelungit) si C proteinele reactive au fost normale (tabelul 1). Nivelul de fibrinogen seric a fost normal cu o valoare de 3,3 g/L (1,83,5). Urina a fost scufundata si a fost negativa pentru leucocite, sange, proteine si nitriti. SARS-CoV-2 nazal si gat reactie in lant a polimerazei cu transcriptie inversa prin tampon (RT-PCR) 2 BandapaatiS, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021-243799 Figura 2 Angiografia arterei mezenterice CT cu contrast (indicat cu sageata) demonstreaza un tromb in artera splenica. B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 7 9 9 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Raport de caz et al, in Norvegia si Danemarca s-a remarcat ca riscul general tromboembolismul venos sa fie in general dublat, cu dispro- risc proportional mai mare in anumite subtipuri, de exemplu, CVST de pana la 20 de ori.14 Deoarece aceasta populatie este compusa in principal din personalului medical, aceasta ar putea foarte bine sa fie o subestimare cand extrapoland la populatia generala in ansamblu. Etiopatogeneza exacta care rezulta in aceste trombotice evenimentele dupa vaccinul Oxford sunt inca in curs de investigare- tie si sunt speculative. Cu toate acestea, anumite asociatii sunt fiind mai frecvent observate. Greinacher et al, intr-o lucrare in preprint, postuleaza rolul anticorpilor anti- PF4/heparina si un mecanism similar cu trombocitopenia indusa de heparina cu un profil serologic alternativ ca o cauza potentiala pentru Vaccinul Oxford pentru a provoca tromboza la cei cu simultan prezenta trombocitopeniei complicate cu o trombo- eveniment embolic.15 In plus, in anumite cazuri prezenta trombocitopenie asociata cu sangerare complicata cu tromboembolismul pune sub semnul intrebarii rolul potential al diseminate coagularea intravasculara in etiologia sa.11 Un nou alternativ mecanism a fost sugerat si de Kowarz si colab., intr-o lucrare in pre-print care presupun ca dupa vaccinare, un codificat proteina precipita evenimente tromboembolice atunci cand se leaga de ACE-2 exprimat in celulele endoteliale din vasul de sange. ei a numit aceasta mimetism COVID-19 indus de vaccin.16 Indiferent a mecanismului, aceasta potentiala asociere a tromboembolicilor evenimentele care au urmat utilizarii vaccinului Oxford au erodat credinta publicului si a guvernelor deopotriva si a dus la intreruperea lansarii vaccinului in Europa si Canada ca unele natiunile si-au incetat desfasurarea in asteptarea unei investigatii suplimentare.3 13 Autoritatea Europeana pentru Medicina si OMS ambele initial impresionat independent pe lipsa asocierii cauzale a aceste evenimente datorate vaccinului Oxford si a incurajat utilizarea acestuia ca beneficiul general al vaccinului a depasit riscurile acestuia.3 In plus, mai mult, o analiza independenta a pacientului Danish National registru de stergaard et al, care compara incidenta trom- evenimente boembolice in epoca prevaccinului si in urma utilizarii de lansare a vaccinului Oxford a concluzionat ca utilizarea Oxford vaccinul nu a crescut incidenta relativa a tromboem- evenimente bolice in comparatie cu incidenta asteptata in randul populatia generala.12 Nu este posibil sa se asocieze fara echivoc un eveniment advers in urma imunizarii la vaccin direct. Evenimentul poate se datoreaza produsului vaccin in sine sau calitatii produsului. Poate fi din cauza manipularii necorespunzatoare a produsului sau a cutiei chiar sa fie legat de anxietate. In caz contrar, poate fi complet coin- dentare. Pentru a ajunge la o concluzie trebuie sa existe o evaluare la nivel individual si populatie cu analiza datelor intr-o structura calea turata asa cum este specificat de OMS.17 18 Cu toate acestea, un recent actualizarea de catre EMA in aprilie 2021 a sugerat o relatie cauzala- navei intre evenimentele trombotice in prezenta trombocitelor scazute considera ca fiind plauzibil, in acelasi timp intarind ca generalul beneficiul depaseste riscul.4 Acest lucru a condus la recunoasterea fenomenul de tromnire imunitara indusa de vaccinul SARS-CoV-2 trombocitopenie botica.19 Pe baza dovezilor disponibile an indrumarea initiala a fost eliberata in cazul in care timpul de la vaccinare (intre 4 si 28 de zile de la vaccinare) si trombocite scazute numararile (<150109/L) au fost factorii determinanti cheie pentru at indivizi cu risc. Aceasta a fost urmata de o lansare a unui ghid amplu pentru investigarea si managementul general al gastrointestinelor manifestari tinale secundare trombozei induse de vaccin. Liniile directoare sugereaza totusi sa se stabileasca un trom- bocitopenie inainte de a continua cu hematologice si investigatii imagistice in urmarirea evenimentelor tromboembolice suspectat de a fi indus de vaccin. Rolul D- dimerului si 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 7 9 9 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 3 Angiografia arterei mezenterice CT cu contrast (indicat cu sageata) demonstreaza infarctul splenic al polului inferior. mecanismul anticorpilor fiind patologia primara a fost mai putin probabil). El a fost revizuit de echipa chirurgicala si echipa vasculara si intrucat a ramas stabil clinic s-a decis pentru conservator management. A fost observat timp de 3 zile ca pacient internat si fara a mai evolua simptomele cu care a fost externat un plan de urmarire cu echipa de hematologie si vasculara ca an ambulatoriu cu continuarea HBPM la aceeasi doza. REZULTAT SI URMARIRE Dupa externare, a fost asimptomatic. El a fost revizuit in clinica de chirurgie vasculara si ramane bine pana in prezent. DISCUTIE Tromboza arterei celiace este foarte putin frecventa. Poate aparea din cauza la fenomenul embolic prin fibrilatie atriala sau tromboza din cauza aterosclerozei, vasculitei, afectiunilor maligne si coagularii 6 7 Varsta inaintata este considerata un risc pentru acest fenomen. enon. Spectrul de prezentare poate fi, de asemenea, foarte variabil, de exemplu, de la simptome dispeptice la abdomen acut si simptomele depind de intinderea teritoriului ischemic si perfuzie colaterala.8 9 Acest lucru poate duce la diagnosticare gresita, stresant importanta imagisticii in diagnosticul sau precis.8 Mai jos luam in considerare posibilele mecanisme care ar fi putut duce la aceasta fenomen care include medierea vaccinului, trombotic eveniment datorat asimptomatic post-COVID-19, risc inerent factori inclusiv ateroscleroza care are ca rezultat ruperea placii si stari protrombotice si discuta meritele lor individuale in nostru rabdator. Pe baza lansarii actualizate a vaccinului COVID-19 rezumatul raportarii cartonasului galben pe 9 iunie 2021 de catre Autoritatea de Reglementare a Medicamentului si a Produselor de Sanatate, 390 de evenimente tromboembolice au fost documentate in Marea Britanie in urma utilizarii vaccinului AstraZeneca. Varsta afectata de acesti pacienti au variat intre 18 si 93 de ani, majoritatea fiind mai putini peste 60 de ani. Evenimentele au fost, de asemenea, relativ mai notabile in femeile (53%).10 Spectrul de evenimente a fost extins si au inclus accidente cerebrovasculare, infarct miocardic acut, tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara, tromboza multipla bosis si tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST).5 11 12 Celiaca tromboza arteriala dupa vaccinul AstraZeneca a fost doar raportate rar.5 Varsta medie pentru CVST a fost de 46 de ani si pentru toate celelalte evenimente tromboembolice combinate a fost de 54 de ani.10 Evenimentele tromboembolice au fost observate chiar si in perioada initiala studiile clinice ale vaccinului Oxford, desi numarul a fost in general mai scazut in grupul vaccinat fara un risc crescut de sangerare.13 Dar intr-un studiu de cohorta bazat pe populatie al lui Pottergard BandapaatiS, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021-243799 Raport de caz nivelurile de fibrinogen au fost retrogradate la un al doilea nivel pentru confirmare. 20 21 Cu toate acestea, mecanismul si relatia vaccinului Oxford provocand evenimente tromboembolice in populatie in absenta de trombocitopenie este inca incerta si ramane de elucidat. datata in ciuda numarului de incidente raportate. Pacientul nostru a avut un numar normal de trombocite, dar niveluri semnificativ crescute de dimer D in prezenta trombozei. Acest lucru pune sub semnul intrebarii rolul de extindere a spectrului mecanismelor de screening initial cand suspiciunea clinica este mare pentru a se asigura ca un diagnostic clinic nu este ratat, avand in vedere lipsa relativa de informatii cu privire la diferite mecanisme potentiale care pot duce la tromboembolie fenomen in urma utilizarii vaccinului Oxford. De asemenea, este stabilit ca infectia cu COVID-19 este protrom- botic. Un spectru extins de trombotice arteriale si venoase iar evenimentele tromboembolice au fost documentate in literatura in timpul infectiilor acute, chiar si atunci cand sunt anticoagulate adecvat, imprimand rolul pe care il joaca trombogeneza in etiopato- geneza COVID-19.22 Un raport de caz de Del Nonno et al, docu- menteaza un pacient asimptomatic care a fost initial pozitiv si ulterior a fost testat negativ in mod repetat, care apoi a continuat pentru a dezvolta un eveniment trombotic arterial fatal la o luna dupa diagnosticul initial23, subliniind in continuare rolul trombogenitatii si durata impactului acestuia dupa COVID-19 chiar si in cazuri asimp- pacientii tomatici. Prin urmare, nu este nerezonabil sa le punem la indoiala episoade de tromboembolie ca spectru post-COVID-19 sindrom sau menstruatie,11 care apare incidental in perioada post-vaccin contextul de tiune. Pacientul nostru nu a avut simptome inainte de vaccinare. perioada natiunii si a fost bine. In plus, era un antigen rapid negativ la internare si atunci cand a fost testat ulterior, a fost si el SARS-CoV-2 RT-PCR negativ facand astfel o infectie activa perioada post-COVID-19 improbabila si asimptomatica mai putin probabila ca bine. Celalalt potential diferential care ar fi putut provoca tromboza arterei celiace la pacientul nostru a fost aterosclerotica ruperea placii, deoarece acesta este un factor de risc stabilit pentru aceasta fenomen. Pacientul nostru nu avea un alt factor de risc predis- punandu-l in ateroscleroza in afara de antecedente de fumat. Nu era un vasculopat cunoscut si nici nu avea sugestii... simptome cardiace si nu a avut anterior simptome cardiace relevante. vance. In plus, tromboza arterei celiace secundara aceasta etiologie este de obicei in cadrul aterosclerozei cronice, ceea ce pune la indoiala ca este etiopatogeneza primara in pacientul nostru.24 Un alt considerent alternativ este un intrinsec stare protrombotica. Pacientul nostru nu avea antecedente familiale si ale lui screeningul protrombotic a fost negativ, constituind o cauza intrinseca mai putin probabil. Dar a avut un aPTT usor scurtat, care este a factor de risc recunoscut pentru trom- mul mai ales venos, dar si arterial bosis.25 26 Cu toate acestea, aceasta ipoteza si asociere a fost si provocat.27 Mai mult, pacientul nostru nu a avut niciodata prealabil venos evenimentele embolice si incidenta aPTT scazuta fiind singura cauza pentru tromboza arterei celiace nu au fost raportate anterior facand aceasta asociere destul de improbabila, desi nu imposibila. Pacientul nostru a avut factori de risc suprapuneri pentru ambii celiaci tromboza trunchiului (varsta si potentiala ateroscleroza) precum si tromboembolism postvaccinal (varsta si calendarul vaccinarii) si, prin urmare, intra in spectrul unui candidat care ar putea fi considerata cu risc pentru complicatii tromboembolice din cauza vaccinul AstraZeneca. Cu toate acestea, o relatie cauzala definitiva- nava nu poate fi dovedita in raportul nostru de caz decat pentru a specula pe baza asocierii dintre momentul administrarii vaccinului tractiunea si prezentarea tromboembolica in aceasta altfel subiect sanatos. Indiferent, exista un deficit de date in ceea ce priveste demografia populatiei afectate de aceste evenimente (care poate fi denaturata de mecanismul dependent de lansarea vaccinului privind varsta si prioritate), timpul de la vaccinare pana la simptom debutul si prezentarea variata a tabloului clinic datorata la lipsa de raportare sau subrecunoastere.12 Astfel, ar fi prudent sa documenteze aceste evenimente tromboembolice in literatura deoarece speram ca ar contribui la o mai buna intelegere a acestui lucru fenomen potential in viitor. LIMITARI Avand in vedere stadiul incipient al lansarii vaccinurilor si cunostintele marginea spectrului potential de evenimente adverse dupa punerea pe piata, este inca prea devreme pentru a asocia sau a ignora aceasta tromba arteriala eveniment boembolic asociat cu vaccinul Oxford. Incepand cu acum, inca nu este definitiva in asociere data fiind absenta de trombocitopenie, care este in prezent singura constatare- scenariu marginal in care s-a gasit vaccinul Oxford provoaca evenimente tromboembolice. Cu toate acestea, ghidarea este rapida schimbarea si o mai mare recunoastere a acestor incidente rare poate ajuta la obtinerea unei mai bune intelegeri a potentialei incidente si spectrul de evenimente tromboembolice in urma utilizarii Vaccinul Oxford. Perspectiva pacientului Initial am crezut ca e vant prins sau constipatie. Dupa auzind diagnosticul am crezut ca ar putea fi din cauza vaccinului. M-am simtit mai bine dupa ce am primit enoxaparina si durerea rapid s-a domolit. Ma simt mai bine dupa externare, desi inca ma simt nerabdator. Puncte de invatare Stratificarea riscului si evaluarea clinica ar trebui utilizate pentru prezentari postvaccinale sugestive de tromboembolism. Cu toate acestea, daca prezentarea este foarte sugestiva, clinica judecata ar trebui sa aiba prioritate pentru a largi domeniul de aplicare al investigatia initiala pentru a ajunge la un diagnostic cat timp este inca luand in considerare etiologii alternative. Exista o posibila relatie cauzala intre Oxford vaccin si fenomen tromboembolic. Cu toate acestea, plin spectrul de mecanisme care cauzeaza aceasta complicatie trebuie sa fie mai bine inteles si definit in continuare pentru a eficientiza alegerea investigatiilor de screening si diagnostic si sa decide asupra managementului initial adecvat. Spectrul tromboembolismului postvaccinal atat in manifestarile si prezentarea acestuia pot fi extinse. Raportarea unor astfel de evenimente clinice ne va ajuta in continuare intelegerea acestui fenomen. Multumiri Dorim sa multumim asistentilor medicali si echipei de ingrijire a sanatatii de la Spitalul General Kettering pentru daruirea si pasiunea fata de bunastarea pacientului. Colaboratorii HB si SB au diagnosticat starea clinica. Toti autorii au contribuit pentru ingrijirea pacientului. MRN si SB au cercetat si au elaborat manuscrisul. Toate autorii au citit, editat si aprobat manuscrisul. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 7 9 9 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 4 BandapaatiS, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021-243799 Raport de caz scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. BMJ 2021;373:n1114. REFERINTE 1 CINE. OMS Coronavirus (COVID 19) Dashboard Word Health Organization, 2021. Disponibil: https:// covid19. OMS. int/ table [Accesat 17 apr 2021]. 2 Knoll MD, Wonodi C. Oxford- AstraZeneca COVID-19 vaccin eficacy. Lancet 2021;397:724. 3 Mahase E. Covid-19: cine spune ca lansarea vaccinului AstraZeneca ar trebui sa continue, deoarece Europa se divide in privinta sigurantei. BMJ 2021;372:n728. 4 EMA. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute: Agentia Europeana pentru Medicina, 2021. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ astrazenecas- covid- 19- vaccine- ema- gaseste- posibila- legatura- foarte- rare- cazuri- neobisnuit- sange- cheaguri- sange scazut [Accesat 16 apr. 2021]. 5 Raport de evaluare a semnalului privind evenimentele embolice si trombotice (SMQ) cu COVID-19 Vaccin (ChAdOx1- S [recombinant]) Vaccin COVID-19 AstraZeneca (Altele vaccinuri virale), 2021. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ documente/ practica recomandare/ semnal- evaluare- raport- embolic- evenimente trombotice- smq- covid- 19- vaccin- chadox1- s- recombinant- covid_ en. pdf [Accesat 14 apr 2021]. 6 Keskin HA, Yetisir F, Bayram H si colab. tromboza arterei celiace si mezenterica superioara Stenoze arteriale cu trombocitemie esentiala: raport de caz. Caz Rep Med 2012;2012:13. 7 Kelekis NL, Athanassiou E, Loggitsi D, etal. Ocluzia acuta a axului celiac si a acestuia ramuri cu perforatie de fund gastric si infarct splenic, constatari pe spirala tomografie computerizata: raport de caz. Casele J 2010;3:82. 8 Saravana K, Zainal AA, Lee SK. Tromboza arterei celiace: o cauza neobisnuita a unei abdomen acut. Med J Malaysia 2011;66:2735. 9 Jerraya H, Sbai A, Khalfallah M si colab. Tromboza acuta a trunchiului celiac evidentiata pe cale biliara peritonita. Diagn Interv Imaging 2015;96:1199201. 10 MHRA. Vaccin impotriva coronavirusului - rezumatul raportarii Cartonasului galben: MHRA, 2021. Disponibil: https:// active. publicarea. serviciu. guvern. Marea Britanie/ guvern/ incarcari/ sistem/ uploads/ attachment_ data/ file/ 994726/ 20210616_ Coronavirus_ vaccine_-_ summary_ of_ Yellow_ Card_ reporting__ v2_-_ clean. pdf [Accesat 20 iunie 2021]. 11 Mahase E. Covid-19: Vaccinul AstraZeneca nu este asociat cu un risc crescut de cheaguri de sange, gaseste agentia europeana de medicina. BMJ 2021;372:n774. 12 stergaard SD, Schmidt M, Horvath- Puho E, etal. Tromboembolismul si Vaccinul OxfordAstraZeneca COVID-19: efect secundar sau coincidenta? The Lancet 2021;397:14413. 13 Dyer O. Covid-19: EMA apara vaccinul AstraZeneca in timp ce Germania si Canada se opresc lansari. BMJ 2021;373:n883. 15 si colab. Greinacher AT, Warkentin T, Weisser ET. O trombocitopenica protrombotica tulburare asemanatoare cu trombocitopenia indusa de heparina dupa Coronavirus-19 vaccinare, 2021. Disponibil: https://www. patrat de cercetare. com/ articol/ rs- 362354/ v1 [Accesat 1 apr 2021]. 16 Kowarz E, Krutzke L, Reis J, si colab. Sindromul mimetismului Covid-19 indus de vaccin: Reactiile de imbinare in cadrul cadrului de citire deschis SARS-CoV-2 Spike au ca rezultat Spike variante proteice care pot provoca evenimente tromboembolice la pacientii imunizati cu vaccinuri bazate pe vectori. Preprint din Research Square, 2021. 17 CINE. Vaccinuri COVID-19: Manual de supraveghere a sigurantei - modul: raspuns la efecte adverse evenimente dupa imunizarea impotriva COVID-19 (AEFI). OMS, 2020. https://www. OMS. int/ vaccin_ siguranta/ comitet/ Modul_ AEFI. pdf? ua=1 18 CINE. Evaluarea cauzalitatii unui eveniment advers dupa imunizare (AEFI), 2018: 68. 19 Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:22546. 20 Diagnosticul si managementul manifestarilor gastrointestinale induse de vaccin thrombosis & thrombocytopenia syndrome (VITT), 2021. Disponibil: https://www. rcseng. ac. uk/-/ media/ files/ rcs/ coronavirus/ vitt- guidance- gi- manifestations- 6- mai- 2021. pdf 21 RCEM R, SAM,EHP,BSNR. Managementul pacientilor care se prezinta la urgenta Sectie/ medicina acuta cu simptome, 2021. Disponibil: https://www. rcem. ac. uk/ docs/ Policy/ ED- AM% 20% 20Vaccine% 20pathway% 20concerns% 20-% 20RCP% 20-% 20SAM% 20-% 20RCEM. pdf [Accesat 16 apr 2021]. 22 Ahmed S, Zimba O, Gasparyan AY. Tromboza in boala coronavirus 2019 (COVID-19) prin prisma triadei lui Virchow. Clin Rheumatol 2020;39:252943. 23 Del Nonno F, Colombo D, Nardacci R, etal. Tromboza arteriala pulmonara fatala in a Pacient cu COVID-19, cu antecedente asimptomatice, a aparut dupa negativizarea pe tampon. Tromb J 2021;19:1. 24 Pedersoli F, Schonau K, Schulze- Hagen M, etal. Revascularizare endovasculara cu implantarea de stent la pacientii cu ischemie mezenterica acuta datorata arteriala acuta tromboza: rezultat clinic si factori predictivi. Cardiovasc Intervent Radiol 2021;44:10308. 25 Abdullah WZ, Moufak SK, Yusof Z si colab. Tromboplastina partiala activata scurtata timp, un marker hemostatic pentru starea de hipercoagulare in timpul evenimentului coronarian acut. Transl Res 2010;155:3159. 26 Legnani C, Mattarozzi S, Cini M, etal. Partial activat anormal de scurt Valorile timpului tromboplastinei sunt asociate cu risc crescut de recidiva a tromboembolism venos dupa intreruperea anticoagulantei orale. Br J Haematol 2006;134:22732. 14 Pottegard A, Lund LC, Karlstad ystein, etal. Evenimente arteriale, venoase 27 Shervinrad M, Tormey C, Siddon A. Pt si aPTT nu sunt predictori de tromboembolie tromboembolism, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinarea cu Oxford- evenimente. Am J Clin Pathol 2019;152:S36- S. Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 7 9 9 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 5 BandapaatiS, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243799. doi:10.1136/bcr-2021-243799 Raport de caz Embolie pulmonara, atac ischemic tranzitoriu si trombocitopenie dupa Johnson & Johnson Vaccin covid-19 Bilal Malik, 1 Atefeh Kalantary, 1 Kamal Rikabi, 1 Arvind Kunadi2 REZUMAT Ca si in cazul bolilor anterioare, a fost luata o abordare pentru a vaccina populatia si a opri raspandirea COVID-19. La 13 aprilie 2021, SUA Food and Drug Administratia a cerut oprirea administratiei a vaccinului Johnson & Johnson (J&J) COVID-19 la raportari de tromboza si trombocitopenie fiind asociat cu vaccinarea. Prezentam cazul lui o femeie de 43 de ani cu antecedente de dislipidemie, depresie, boala de reflux gastro-esofagian si obezitatea care se prezinta cu dispnee, cefalee si lumina headedness cu durata de 3 zile. Cu zece zile inainte, a facut-o a primit vaccinul J&J COVID-19. A fost gasita sa au trombocitopenie, D-dimeri crescuti, pulmonare emboli si s-a prezentat la 1 zi dupa externare cu an cheag arterial in ciuda faptului ca este pe apixaban. Alte sase SUA- cazuri bazate de evenimente trombotice venoase sunt in curs revizuita in prezent. Pacientii trebuie informati cu privire la posibilitatea ca astfel de evenimente sa dea consimtamantul informat. FUNDAL La 12 aprilie 2021, Comisia Consultativa privind practicile de imunizare (ACIP) convocat la revizuirea complicatiilor grave experimentate de sase pacienti dupa ce au luat Johnson and Johnson (J&J) Vaccinarea COVID-19. Alimentele SUA si Administratia medicamentelor (FDA) si centre pentru Controlul si prevenirea bolilor (CDC) in comun a recomandat o pauza in utilizarea J&J vaccin in asteptarea unei revizuiri ulterioare.1 2 Interesant, toate sase pacienti care au fost raportati in citarea de mai sus au suferit tromari ale sinusurilor venoase cerebrale bosis (CVST), au fost femele caucaziene intre varste de 18 si 40 de ani si au fost gasite sa fie trombocitopenica.2 3 Scully et al4 identificate o tendinta similara cu AstraZeneca COVID-19 vaccin, prin care 23 de pacienti au dezvoltat CVST si trombocitopenie in decurs de 1 saptamana de la vaccin preluare.4 In timpul evaluarii AstraZeneca vaccin, Marea Britanie pentru medicamente si produse medicale ucts Regulatory Agency (MHRA) si European Agentia pentru Medicina (EMA) a ajuns la concluzia ca risc trombotic asociat cu absorbtia vaccinului nu a fost crescuta in raport cu riscul in general populatia.4 In ciuda recunoasterii posibilitatii a evenimentelor trombotice ca evenimente adverse rare asociate asociate cu astfel de vaccinuri, agentiile de mai sus au a subliniat beneficiile care depasesc riscurile prezentate pandemia COVID-19.4 Concluzii similare au fost desenate pe baza US FDA, CDC si Evaluarile EMA in perioada 20-25 aprilie 2021, unde au ajuns la concluzia ca beneficiile au depasit riscurile, avertismentele trebuiau adaugate la informatiile despre produs. pentru vaccinuri, iar administrarea urma sa fie reluat.57 In plus, producatorul Vaccinul J&J a lansat, de asemenea, un raspuns direct la autorii raportului de caz intitulat Trombotic Trombocitopenie dupa vaccinul Ad26.COV2.S- tie,8 declarand ca au avut un singur caz de CVST si trombocitopenie in timpul lor clinice program de proba in care au primit 50 000 de pacienti vaccinul activ.9 Evenimentul advers a fost investi- tigata si la acel moment in timp, rezultand in nu se stabileste nicio relatie de cauzalitate explicita.9 Totusi, de remarcat a fost factorul trombocitar 4 (PF4) pozitivitatea la pacientul in cauza, care a fost de asemenea identificate la alti pacienti care se confrunta cu aceasta entitate. Autorii au facut, de asemenea, un punct de a sublinia incidenta CVST este rara (0,2-1,57 la 100 000 persoana- ani) si cazurile aparute cu Vaccinul AstraZeneca ca in intervalul de incidenta de fond a CVST.9 Astazi va prezentam cazul unui barbat de 43 de ani Femeie caucaziana fara istoric sau predispozitie cunoscuta pozitie pentru tromboza. Ea primise J&J vaccin si s-a descoperit ca are trombocito- penie si o embolie pulmonara (EP) la tomografie ning 10 zile mai tarziu. Initial s-a crezut ca are CVST pe baza unei angiografii CT a capului si gatul efectuat din cauza plangerilor de dureri de cap si stari de cap usor. Acest lucru a fost clarificat ulterior sa fie o granulatie coriala, asa cum se evidentiaza la RMN a capului si a gatului. Ea a fost condusa in unitate de terapie intensiva cu imunoglob intravenos ulin (IVIG) si fondaparinux (Arixtra). Pana la urma, a fost externata pe anticoagulare orala cu a agent non-heparinic, dar a revenit 1 zi mai tarziu la un episod suspect de accident vascular cerebral in care a suferit amorteala faciala si membru superior drept rienced si furnicaturi. Cazurile mentionate in ACIP, FDA si CDC raporteaza toate CVST cu experienta si trombo- citopenie. Acesta este primul caz, in cele mai bune dintre ele cunostinte, cu un receptor de vaccin J&J dezvoltat oping PE, trombocitopenie si un ulterior cheag arterial in ciuda faptului ca este sub anticoagulare. Cu o incidenta de 0,87 la un milion de vaccinuri administrate a pus, pe baza datelor disponibile, intrebarea cum referitor la aceste constatari apare intr-un mod deja incert tain peisaj. PREZENTAREA CAZULUI Pacienta noastra este o femeie caucaziana de 43 de ani cu antecedente de hiperlipidemie, anxietate, depresie, 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 9 7 5 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Medicina interna, McLaren Health Care Corp/ MSU, Flint, Michigan, SUA 2 Nefrologie/ Medicina interna, McLaren Health Care Corp/ MSU, Flint, Michigan, SUA Corespondenta catre Dr. Bilal Malik; Bilal. Malik@ mclaren. org Acceptat la 25 iunie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: MalikB, KalantaryA, RikabiK si colab. Cazul BMJ Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021- 243975 MalikB si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021-243975 Raport de caz Figura 1 Stanga (A): angiografia CT a capului si gatului demonstrand un defect de umplere in confluenta sinusului venos. Dreapta (B): RMN-ul creierului demonstrand acelasi lucru, delimitand in continuare leziunea ca granulatie arahnoidiana. Sageti galbene: identificati leziune in ambele imagini. obezitate, apnee obstructiva in somn si reflux gastro-esofagian boala care s-a prezentat la urgente cu antecedente de 3 zile de cefalee generalizata, febra, dureri corporale, frisoane, dispnee usoara si ameteli. Aproximativ 10 cu zile inainte de prezentare, ea a primit J&J COVID-19 vaccin. Ea a raportat o temperatura maxima de 103,8F. Ea a decis sa caute evaluare datorita naturii progresive a ei durere de cap, care devenise insuportabila pentru pacientul de la momentul evaluarii ei. Angiografia CT a capului si gatului a fost realizata si semnificativa pentru o umplutura rotunjita de densitate mica defect in confluenta sinusurilor venoase, ingrijorator pentru CVST (figura 1A). Hemoleucograma completa (CBC) si metabolismul de baza profil (BMP) au fost efectuate in acest moment si semnificative pentru trombocitopenie cu trombocite de 27000109/L. COVID-19 testarea a fost negativa. In acest moment, pacientul a fost transferat la facilitatea noastra pentru prelucrare si gestionare ulterioara. La sosire, a fost efectuat un RMN al capului pentru continuare evaluarea defectului de umplere. RMN-ul a evidentiat o obturatie focala defect in regiunea confluentei sinusurilor, caracterizandu-l ca aspectul tipic pentru o granulatie arahnoidiana (figura 1B). Nu a fost prezenta nicio hemoragie intracraniana sau leziune in masa la RMN. Semnele vitale au fost stabile cu o tensiune arteriala de 124/80 mm Hg, ritmul cardiac de 65 batai/min, o temperatura de 37,9oC, un viteza de 20 respiratii/min si o saturatie de oxigen de 96%. aerul camerei. La examenul respirator pacientul avea aer bun intrarea bilaterala fara respiratie suieratoare in campurile pulmonare si fara trosnituri la bazele plamanilor. Examenul neurologic a fost in limite normale, fara deficite focale motorii sau senzoriale. A fost efectuata o evaluare suplimentara de laborator si D-dimerul ei a revenit crescut la 35,20 mg/L. Ea a negat orice utilizare a nico- produse pentru tine sau medicamente hormonale (inlocuire hormonala terapie sau pilule contraceptive orale). Imagini Doppler bilaterale extremitatile superioare si inferioare au fost negative pentru orice dovada de tromboza venoasa profunda (TVP). In legatura cu dispneea ei, D-dimerul ei crescut a determinat evaluarea pentru un PE cu CT angiografia pulmonara, care s-a dovedit pozitiva pentru partea superioara dreapta lobul, lobul inferior drept si lobul inferior stanga lobar si segmentar embolii pulmonari (figura 2). Hematologie a fost consultata pentru evaluarea ulterioara a unui sub- stare de hipercoagulare mincinoasa. Pacientul a negat orice antecedente de a fi experimentat un cheag de sange in trecut sau orice alt semn semnificativ istoric familial contributiv. Avand in vedere apelul pentru intreruperea administrarii implementarea vaccinului J&J cu doar o saptamana inainte si recent complicatii trombotice cu vaccinul AstraZeneca, the pacientului i s-a administrat o doza de 60 g de IgIV si a inceput cu 7,5 mg Figura 2 Angiografia CT a plamanilor. (A, C) Artera pulmonara dreapta demonstrarea emboliei. (B, D) Demonstreaza artera pulmonara stanga embolii. Sagetile galbene indica defecte de umplere (emboli) in fiecare zona respectiva. fioricet de fondaparinux subcutanat zilnic dupa aceea, cu prudenta pentru a evita produsele cu heparina. Durerea ei a fost controlata (butalbital-acetaminofen-cofeina) cu cat este necesar si topiramat programat. Tabelul 1 afiseaza rezultatele de la un examen hematologic amplu. De notat, ea a fost pana la urma pozitiv pentru anticorp PF4, anticorp antinuclear (ANA) si lama revizuire/ frotiu periferic semnificativ pentru trombocitopenie cu volumul mediu crescut al trombocitelor si insuficienta trombocitara. Ea a primit doua doze totale de 60 g de IgIV, ceea ce a avut succes - sa-si imbunatateasca complet numarul de trombocite la 132 103/ L in cele 6 zile admitere. La externare, i s-a prescris apixaban 5 mg pe cale orala, de doua ori pe zi pentru anticoagulare, si fioricet si topiramat pentru cefalalgie. Pana la urma, nu a existat nicio alternativa explicatie disponibila pe langa expunerea ei recenta la J&J Vaccinarea COVID-19 ca eveniment instigator in cascada evenimente care au dus la spitalizarea ei. REZULTAT SI URMARIRE Din pacate, la 1 zi de la externare, pacientul a prezentat amorteala si furnicaturi ale fetei si bratului drept si a fost evaluata utilizat pentru un posibil accident vascular cerebral cu RMN cerebral fara contrast, Angiografia CT a capului si capului CT fara contrast. RMN iar CT a capului fara contrast au fost negative pentru oricare procesele intracraniene, dar angiografia CT a capului si gatului a fost pozitiv pentru o artera carotida interna dreapta non-ocluziva (ICA) tromb in bulbul carotidian drept/ACI drept proximal. Aceasta masurata 1,5 cm in dimensiunea craniocaudala (figura 3). The pacientul a fost diagnosticat cu atac ischemic tranzitoriu (AIT) si admis pentru conducere ulterioara. Ea este inca nemiscata locuieste si a fost externat acasa pe fondaparinux 7,5 mg subcu- simultan, o data pe zi, timp de 1 luna si urmeaza sa fie trecut la apixaban 5 mg pe cale orala, de doua ori pe zi, timp de 5 luni, in total 6 luni de terapie anticoagulanta. Ea va fi urmarita ca o ambulatoriu de catre hematologul ei si medicul primar pt management in continuare. DISCUTIE Eforturile continue de control al pandemiei de COVID-19 au avut a condus la aprobarea mai multor vaccinuri pe tot globul, inclusiv 2 MalikB si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021-243975 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 9 7 5 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Tabelul 1 Tabel rezumat care descrie prelucrarea efectuata pentru a exclude tulburari trombotice subiacente Test Teste unice La admitere La externare La readmitere Negativ 168 132 Scazut trombocite suficienta 5,77 6.14 Trombocitopenie cu medie mare volumul trombocitelor (MPV) 233 COVID-19 (Rapid Abbott) Timp de protrombina (PT) (s) Activat partial Timpul de tromboplastina (aPTT) (s) International Normalizat Raport (INR) Fibrinogen (mg/dL) Trombocite (103/L) Revizuire slide D-dimer (mg/L) Numarul de globule albe (WBC) (103/L) Factorul reumatoid (UI/ml) ADN anti-DS Anticorp anti-Smith Negativ Negativ Cardiolipina IgA/G/M (U/mL) 0,7/<1,6/1,8 Mutatia factorului V Leiden Negativ Frotiu periferic Lactat dehidrogenaza (LDH) (U/L) Coombs indirect Grupa sanguina ABO/Rh Factorul protrombinic II 20210G>O mutatie anticorpi antinucleari (ANA) Pozitiv Activitatea antitrombinei III 143 % Antigenul antitrombina III Negativ O pozitiv Negativ 113% 113% 117% 88% 113% Activitatea proteinei C Antigenul proteinei C Activitatea proteinei S Antigenul proteinei S fosfolipide hexagonale Negativ Ab trombocitar indus de heparina (HIT) (PF4 Ab) (Unitati - OD) 2.702 Flux direct al trombocitelor Ab citometrie Negativ Antigenul factorului VIII 180% Inhibitor de lupus/anticoagulant Creatinina (mg/dL) troponina I (ng/ml) PF4, factor trombocitar 4. 9 Negativ 12.2 26.4 1.13 142 21 Scazut trombocite suficienta >35,20 7.14 Negativ, test sugestiv pentru heparina efect 0,8 0,003 0,8 0,87 0,1070 Pfizer (BNT162b2mRNA), Moderna (mRNA-1273), J&J (Ad26.COV2.S) si vaccinuri AstraZeneca (AZD1222). Multiplu tarile au raportat o serie de incidente tromboembolice rare adancituri, cel mai frecvent CSVT sau TVP ale membrelor inferioare, asociate asociat cu trombocitopenie si care apare la 7-14 zile dupa vaccinarea cu anumite vaccinuri COVID-19.10 Aceste adverse evenimentele au condus multe tari, inclusiv Germania si SUA, pentru a intrerupe temporar administrarea vaccinurilor in intrebare pentru a investiga in continuare aceste cazuri. CVST este o afectiune rara care afecteaza 0,22-1,57 la 100 000 populatia anuala si reprezinta aproximativ 0,5%-1% a tuturor accidentelor vasculare cerebrale pe an.9 Varsta mediana a pacientilor care se prezinta cu CVST are 37 de ani si aproximativ 8% dintre pacienti au 65 de ani sau mai mult la momentul diagnosticului. Identari multiple au fost identificati factori de risc determinabili, inclusiv protrom- afectiuni botice (mostenite sau dobandite), utilizarea terapiei hormonale (inclusiv pilulele contraceptive orale), sarcina si perioada post- perioada de nastere, malignitate, infectie si precipitatii mecanice tants (punctii lombare). Incepand cu 12 aprilie 2021, au existat Raport de caz B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 9 7 5 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 3 Angiografia CT care demonstreaza un tromb partial ocluziv in artera carotida interna dreapta (sageata galbena). sase cazuri raportate de CVST asociate cu trombocitopenie (numar de trombocite <150 000/mm3) in SUA dupa administrarea a aproximativ 6,86 milioane de doze de J&J Vaccinarea COVID-19.9 Mecanismul fiziopatologic care sta la baza acestor evenimente are a fost numit trombocitoar trombotic imun indus de vaccin penia (VITT) (denumita acum tromboza cu trombocitopenie sindrom (TTS) de catre FDA si CDC din SUA intr-o actualizare recenta).11 Imita trombocitopenia indusa de heparina (HIT) cu o pozitie Anticorp activ de activare a trombocitelor la factorul 4 plachetar (PF4 Ab)/ complexe de heparina, trombocitopenie si predispozitie la formand trombi. Se crede ca mecanismul este emulat de constituentii polianionici ai vaccinului AZD1222 (AstraZeneca) natiune.10 Mecanismul exact din spatele acestor evenimente adverse in vaccinarea J&J se crede ca este similara cu procesul descrise pentru vaccinarea AZD1222.12 Societatea Americana de Hematologie a prezentat VITT/ TTS ca entitate medicala in aprilie 2021. Criteriile de diagnostic au inclus (1) vaccinul COVID-19- (AstraZeneca sau J&J) cu 4-30 de zile inainte, (2) trom- bosis (adesea cerebrala sau abdominala), (3) trombocitopenie, (4) pozitiv PF4 HIT ELISA.11 Trebuie indeplinite toate cele patru criterii pentru a calificati pentru diagnostic, ca si in cazul pacientului nostru. O constatare suplimentara unic pentru pacientul nostru in comparatie cu cele sase cazuri publicate in articolul lui See et al13 a fost dezvoltarea TIA (arte- tromb rial) la 1 zi dupa externare, in ciuda faptului ca este pe apixaban. Formarea trombului arterial in sine este un fenomen rar si nostru pacientul nu a avut nici un factor predispozant prezent la momentul respectiv de evaluare. Probabil, TIA ei si trombul arterial asociat au fost, de asemenea, asociate cu starea ei de hipercoagulabilitate, atribuita de aici pana la adoptarea vaccinarii cu doar 10 zile inainte. Pana acum nu a fost stabilit un tratament definitiv, dar au sugerat cercetarile efectuate de von Hundelshausen et al schimbul de plasma cu plasma mai degraba decat cu albumina este un efect eficient mod de reducere a incarcaturii patologice de anticorpi in ser si asigurand corectarea hipofibrinogenemiei.10 In acelasi cercetare, von Hundelshausen et al au propus un tratament alternativ pentru TTS prin utilizarea inhibitorilor de tirozin kinaza Bruton (Btk). Inhibitorii Btk sunt in prezent aprobati pentru afectiunile maligne ale celulelor B 3 MalikB si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021-243975 Raport de caz si actioneaza pentru a viza pleiotropic mai multe cai in jos- fluxul receptorului gamma Fc IIa (FcyRIIA). Ei au fost demonstrat ca inhiba eficient agregarea trombocitara, densa secretia granulara, expresia selectinei P si neutrofilul trombocitar formarea agregatelor stimulata de reticulare FcyRIIA.10 In plus, receptorul asemanator lectinei de tip C plachetar-2 (CLEC-2) si activarea plachetara mediata de glicoproteina Ib, interactiunea si activarea monocitelor si eliberarea de neutrofile extracel- Capcanele celulare (cum sunt intalnite in HIT) sunt, de asemenea, atenuate de Btk inhibitori.10 In ciuda trombocitopeniei semnificative care poate fi intalnita cu acesti pacienti, evitarea transfuziilor de trombocite este critic. Trombocitele suplimentare ar oferi un substrat pentru mai departe activarea trombocitara mediata de anticorpi si coagulopatia.10 De vreme ce TTS imita HIT (adica este PF4 Ab pozitiv) si este un hipercoag- stare utilizabila, anticoagulare cu un anticoagulant non-heparinic, precum argatroban, danaparoid, fondaparinux sau direct oral anticoagulante, se recomanda.4 Evaluare ulterioara pentru evaluare pentru etiologii alternative de hipercoagulabilitate sau subiacente tulburari procoagulante, inclusiv trombotice-trombocitopenice purpura, sindrom hemolitic uremic atipic si antifosfo- sindrom lipidic, trebuie efectuat inainte de diagnosticarea STT.14 Un diagnostic alternativ ar putea avea un impact semnificativ asupra managementului decizii. Medicii ar trebui sa aiba un prag scazut pentru mai departe evaluarea la pacientii care au primit recent J&J COVID-19 vaccin (adica, in decurs de 4-30 de zile) si prezinta semne/simptome de tromboza (TVP, CVST, intra-abdominal). Anticoagulare ar trebui luate in considerare asa cum este detaliat mai sus. Perspectiva pacientului Am simtit ca am avut un accident vascular cerebral si ca as putea muri. nu am simtit in siguranta acasa pentru ca ma gandeam ca orice ar putea se intampla in orice moment. Am fost frustrat ca facand un pas spre protejeaza-ma de COVID-19, am experimentat multe altele complicatii. Sunt recunoscator ca sunt in viata, dar chiar daca ar trebui sa iau vaccinul din nou as face-o avand in vedere riscul ca COVID-19 ipostaze. Puncte de invatare Luati in considerare tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) ca parte a diagnosticului diferential la un pacient care se prezinta cu tromboza (tromboza sinusului venos cerebral, vena profunda tromboza, embolie pulmonara) in 30 de zile de la primire Vaccinurile AstraZeneca sau Johnson & Johnson COVID-19. Utilizati cele patru criterii descrise de Societatea Americana de Hematologie pentru a diagnostica TTS. In situatia clinica adecvata in care clinicianul suspiciunea pentru TTS este mare si nu exista absolute contraindicatii, utilizati anticoagulante non-heparinice pentru anticoaguleaza pacientul. Oferiti pacientilor informatii cu privire la posibilitatea de experimentarea unor evenimente trombotice in timpul procesului de partajare luarea deciziilor cu privire la vaccinare. Colaboratorii BM, A Kalantary si KR au contribuit in mod egal la cercetare, redactarea si editarea manuscrisului. Un Kunadi a supravegheat proiectul si a realizat modificari semnificative ale manuscrisului final. Toti autorii au fost de acord cu manuscrisul finalizat urmand a fi trimis spre publicare. Toti autorii au fost de acord sa fie responsabil pentru toate aspectele muncii in asigurarea ca intrebarile legate de acuratetea sau integritatea oricarei parti a manuscrisului sunt investigate in mod corespunzator si rezolvate. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID BilalMalik http:// orcid. org/ 0000- 0001- 8762- 7321 REFERINTE 1 Acinternist. org. Preocupari de cheaguri cu vaccinuri cu adenovirus COVID-19, anticorpi recomandari si date de tratament [Internet], 2021. Disponibil: https:// acpinternist. org/ saptamanal/ arhive/ 2021/ 04/ 20/ 1. htm? utm_ campaign= FY20- 21_ NEWS_ INTERNIST_ DOMESTIC_ 042021_ EML& utm_ medium= email& utm_ source= Eloqua 2 Shimabukuro T. ACIP 14 aprilie 2021 Prezentare Slides | Practici de imunizare | CDC [Internet], 2021. Disponibil: https://www. CDC. guvern/ vaccinuri/ acip/ intalniri/ diapozitive- 2021- 04. html 3 Schuchat A, Marks P. Declaratie comuna CDC si FDA privind COVID-19 Johnson & Johnson Vaccine [Internet], 2021. Centre pentru controlul si prevenirea bolilor. Disponibil: https://www. CDC. gov/ media/ releases/ 2021/ s0413- JJ- vaccin. html 4 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:220211. 5 Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 Janssen: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute - Agentia Europeana pentru Medicamente [Internet], 2021. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ vaccin covid- 19- janssen- ema- gaseste- posibila- legatura- foarte- rare- cazuri- neobisnuit- sange- cheaguri- sange scazut 6 Johnson & Johnson. Vaccinul Johnson & Johnson COVID-19 va fi reluat in Europa In urma revizuirii Agentiei Europene pentru Medicamente (EMA), EMA confirma in ansamblu Beneficiu-Risc Profil Remains Positive [Internet], 2021. Disponibil: https://www. jnj. com/ johnson- johnson- covid- 19- vaccin- lansare- pentru a- relua- in- europa- urmand- european- medicamente- agentie- ema- reviewema- confirma- general- beneficiu- profil de risc- ramane- pozitiv 7 Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. CDC recomanda utilizarea Johnson & CV-ul Johnsons Janssen COVID-19 Vaccine [Internet], 2021. Disponibil: https:// www. CDC. gov/ coronavirus/ 2019- ncov/ vaccines/ safety/ JJUpdate. html 8 Muir K- L, Kallam A, Koepsell SA, etal. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26. Vaccinarea COV2.S. New England Journal of Medicine 2021;384:19645. 9 Sadoff J, Davis K, Douoguih M. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26.COV2.S Vaccinare - Raspuns din partea producatorului. N Engl J Med 2021;384:19656. 10 von Hundelshausen P, Lorenz R, Siess W, etal. Vaccin - trombotic imun indus trombocitopenie (VITT): tintirea mecanismelor patologice cu tirozin kinaza Bruton inhibitori. Thromb Haemost 2021. doi:10.1055/a-1481-3039. [Epub inainte de tiparire: 13 apr 2021]. 11 si colab.Bussel J, Connors J, Cines D. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie [Internet]. Hematologie. org, 2021. Disponibil: https://www. hematologie. org/ covid- 19/ indusa de vaccin- imun- trombotic- trombocitopenie 12 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 13 A se vedea I, Su JR, Lale A, etal. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325:2448. 14 Oldenburg J, Klamroth R, Langer F. Diagnostic si management of vaccine-related tromboza dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare de la GTH. Hamostaseologie 2021. doi:10.1055/a-1469-7481 4 MalikB si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021-243975 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 9 7 5 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Raport de caz Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 9 7 5 o n 1 4 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 5 MalikB si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243975. doi:10.1136/bcr-2021-243975 Jurnalul International de Hematologie (2021) 114:626629 https://doi.org/10.1007/s12185-021-03190-y RAPORT DE CAZ Purpura trombotica trombocitopenica: o noua amenintare dupa COVID vaccin bnt162b2 SyedHamzaBinWaqar1 AnoshAslamKhan2 ShehzeenMemon2 Primit: 19 mai 2021 / Revizuit: 2 iulie 2021 / Acceptat: 9 iulie 2021 / Publicat online: 15 iulie 2021 Aceasta este o lucrare guvernamentala S.U.A. si nu este protejata prin drepturi de autor in S.U.A.; protectia drepturilor de autor straine se poate aplica in 2021 Abstract Purpura trombotica trombocitopenica (TTP) este o amenintare cunoscuta in hematologie si este destul de rara in practica cu declansatoare. In ultima perioada, in pandemia de COVID-19, hematologia a cunoscut o noua patologie printre care TTP asociat cu Vaccinul cu ARN mesager (ARNm) COVID-19 este unic. Raportam un caz al unui barbat de 69 de ani cu multiple comorbiditati. legaturi care s-au prezentat la spital cu oboseala severa si dificultati de respiratie. Laboratoarele au fost semnificative pentru trombocitopenie, anemie si hemoliza cu schistocite in concordanta cu TTP cu o a doua doza de vaccin ARNm BNT162b2 ca probabil vinovat a fost documentat. Cuvinte cheie COVID-19 Vaccin TTP Tromboza Trombocitopenie Descrierea cazului Un barbat in varsta de 69 de ani cu antecedente medicale cunoscute de hiper- tensiune, boala cronica de rinichi, HIV pe tratament antiretroviral apy (ART), hepatita cronica B, doua episoade anterioare de deep tromboza venoasa gestionata cu warfarina orala zilnica, prezentata la departamentul de urgenta cu plangeri primare ale oboseala severa si un nou inceput de dificultati de respiratie din trecut trei zile. Dificultatile de respiratie a fost progresiva, limita- atingandu-si capacitatea de a merge si chiar de a vorbi in propozitii complete fara sa se opreasca sa-si traga rasuflarea. El a negat orice incitare- evenimentul ing. Nu a existat nicio asociere cu febra, frisoane, noapte transpiratii, scadere in greutate, dureri de cap, modificari ale vederii, tuse, spu- dureri in piept, dureri abdominale, eruptii cutanate, sangerari, vanatai, edem, slabiciune focala sau modificari ale intestinului sau ale obiceiurilor urinare este. Pacientul a primit o a doua doza de ARNm BNT162b2 vaccin cu o saptamana inainte de aparitia simptomelor ingrijoratoare. La examinare, pacientul era febril si hemodi- stabil namic cu o saturatie de oxigen de 96% in camera aer. Pacientul parea fragil si obosit, dar nu aparent * Syed Hamza Bin Waqar Syed.waqar@downstate.edu 1 Departament de Medicina Interna, Downstate Medical Center, Universitatea de Stat dinNew York (SUNY), 186 Lenox Rd, Apartament 1H, NYC, Brooklyn, NY11226, SUA 2 Departamentul de Medicina Interna, Universitatea de Sanatate Dow Stiinte, Karachi, Pakistan suferinta. O examinare amanuntita a fost neremarcabila cu nr deficite neurologice. O analiza initiala de laborator de referinta a fost trimis (Tabel1), care a evidentiat anemie, trombocito- penie si bilirubina crescuta. De notat, pacientul a avut o stare normala hemoglobina si numar de trombocite fara semne de hemoli- sis in laboratoare inainte de admitere. factorul von Willebrand testul nu a fost trimis in timpul studiului nostru de TTP. Numarul de celule T CD4 al pacientului a fost de 354 cu incarcatura virala detectabila, care arata complianta pacientului la medicamente ART. Au fost prezentate analize suplimentare de sange (Tabelul2). numar crescut de reticulocite de 2,8% (Referinta: 0,51%), lactat dehidrogenaza crescuta, nivel scazut de haptoglobina 10 (Referinta: 50220mg/dL) si bilirubina indirecta de 1,4mg/dL. Frotiul periferic a fost remarcabil pentru globule rosii citice, normocrome, cu policromazie, un numar mare de sferocite si schistocite, impreuna cu un numar scazut de trombocite fara nicio dovada de aglomerare. Toate aceste constatari au fost in concordanta cu fenomen hemolitic. De acum inainte, un diagnostic tentativ sis de purpura trombotica trombocitopenica (TTP) a fost facut. De remarcat, tomografia computerizata a toracelui cu contrastul a fost efectuat pentru probleme de embolie pulmonara, ceea ce era normal. Scorul PLASMIC pentru estimare Deficienta ADAMTS13 a fost de sapte, indicand un risc ridicat de deficienta severa. S-a luat o decizie urgenta de initiere terapie cu schimb de plasma. Deoarece statusul HIV al pacientului este stabil cu un numar de CD4 peste 200, declansatorul TTP a fost presupus a fi vaccinare recenta. Vol:.(1234567890) 1 3 4.7 15 46 92 374 138 4.2 101 25 18 1,98 9.1 4.0 7.4 0,2 23 19 26 15.2 1.3 61 24 652 985 287 1.2 Purpura trombotica trombocitopenica: o noua amenintare dupa vaccinul COVID bnt162b2 627 Tabelul 1 Rezultate de laborator ale pacientul la prezentare Componenta Gama de referinta Laboratoare cu 1luna inainte de prezentare Laboratoarele pacientului la ziua 1 de prezentare tie WBC HGB HCT MCV Numarul de trombocite Sodiu Potasiu Clorura CO2 BUN Creatinina Calciu Albumina Proteine totale Bilirubina totala Fosfataza alcalina ALT (SGPT) AST (SGOT) 4,5010,90K/uL 14,0 - 18,0g/dL 42,052,0% 78,095,0 fl 130400K/uL 136146mmol/L 3,55,0mmol/L 98-106mmol/L 24-31mmol/L 8,023,0mg/dL 0,701,20mg/dL 8,810,2mg/dL 3,36,1g/dL 6,48,3g/dL 0,01,2mg/dL 35145 U/L 041 U/L 1050 U/L 8.25 9.3 29.5 89,4 22 139 4.1 102 26 29,0 2.01 9,0 4.4 8.3 1.8 110 22 35 Tabelul 2 Parametri hematologici Componente Gama de referinta Ziua Prezentarii Ziua 1* Ziua 2* Ziua 3* Ziua 4* Ziua 5* Timp de protrombina (PT) INR Numararea trombocitelor tromboplastina partiala activata 9,412,5s raport 0,81,2 130400K/uL 2537s timp (aPTT) Lactat dehidrogenaza (LDH) d-Dimer Fibrinogen Bilirubina totala 135225 U/L 0243ng/mL 200393mg/dL 0,01,2mg/dL 69,5 6.0 22 41 1229 136 509 1.8 51,0 4.3 19 25 1333 225 318 1.5 *Laboratoarele hematologice au fost tendinte in aceleasi zile dupa fiecare sesiune de plasmafereza 14.6 1.2 133 394 629 485 0,6 14.8 1.2 164 24 316 199 262 0,7 0,9 Pacientul a primit cinci sesiuni de plasmafereza cu trendul zilnic al profilului hematologic. Pred- Nizona de 1mg/kg (60mg) IV a fost, de asemenea, administrata de-a lungul sedinte de plasmafereza. Activitatea ADAMTS13 a fost mai jos 2% si anticorpi anti-ADAMTS13 (titru > 90 UI/ml) au fost detectat, confirmand prin urmare TTP dobandit. Numarul de trombocite a fost imbunatatita considerabil pana la a cincea sesiune (Tabel2). Dupa aceea, am inceput reducerea prednisonului. Pacientul a suferit dis- incarcat dupa prima doza de perfuzie de rituximab si urmatoarele patru doze programate in centrul nostru de perfuzie ambulatoriu. Discutie TTP este o tulburare rara caracterizata prin microangiopatica anemie hemolitica si trombocitopenie, adesea cu sau fara anomalii neurologice sau renale cu com- pentada totala observata la doar o treime dintre pacienti [1]. gen- In general, trombocitopenia este atribuita infectiei, osului suprimarea maduvei, lipsa de nutritie, cauze genetice sau procesele autoimune, de exemplu, trombotice imune 1 3 628 S.H.B.Waqar si colab. trombocitopenie, puritate trombocitopenica trombotica pura, sindrom hemolitic uremic sau vas- diseminat coagularea culara [2]; cu toate acestea, caracteristica pacientului nostru simptomele si frotiul de sange periferic indica un foarte diagnostic noz de TTP. TTP este clasificat in doua tipuri: congeni- tale si dobandite [1]. TTP congenital sau primar in principal apare din cauza unei mutatii sau a autoanticorpilor directionati catre gena ADAMTS13. In schimb, TTP dobandit este asociat cu boli autoimune, cum ar fi lupusul sistemic. thematosus si sclerodermie, sarcina, transplant, neoplasme sau medicamente antineoplazice [1, 2]. Avem nevoie si noi de mentionat ca pacientii infectati cu COVID-19 pot dezvolta exces de factori pro-coagulanti cu tromboza si asocierea concomitenta a trombocitopeniei, patogen- nu este pe deplin inteleasa si probabil multifactoriala [3]. Pandemia bolii coronavirus 2019 (SARS- COV2) a prezentat noi provocari care au umilit geniul minti in lumea medicala si stiintifica, recunoscand gravitatea situatiei si eforturile pentru ameliorarea acesteia ratie. Prin urmare, diferite companii au folosit diverse tehnici variind de la utilizarea acizilor nucleici virali sau a subunitatilor virusul SARS-CoV2 la utilizarea unui atenuant inactivat sau viu virus sau vectori virali pentru a crea vaccinuri in speranta infranand acest furaj pe tot globul [4]. Vaccinuri, cum ar fi infectii, activeaza imunitatea defensiva a unei persoane prin medierea unui raspuns imun care ar putea declansa in cele din urma ger dezvoltarea unei tulburari autoimune precum imun purpura trombocitopenica (ITP) sau trombocire trombotica purpura topenica (PTT) [5] sau sindromul GuillainBarre [1]. Cazurile anterioare au fost inregistrate in literatura medicala dand nastere terminologiei proces induse de vaccin trombocitopenie imuna trombotica (VIPIT) sau vaccin- tromboza indusa cu trombocitopenie (VITT) care este o tulburare rara care afecteaza un individ din 1 milion oameni din intreaga lume [6]. Studiile sugereaza o posibila presiune aparitia antigenelor vaccinale impotriva genei specifice ADAMTS13, responsabil pentru crearea unui raspuns imun robust [6]. In populatia varstnica post-vaccinarea pneumococica, cazuri de purpura trombocitopenica au fost inregistrate cu an indicarea antigenelor prezente in vaccin impotriva Gena ADAMTS 13 [1]. Anticorpi impotriva factorului plachetar 4 (PF4) au fost gasite in VIPIT ca si complexele de heparina format in purpura trombocitopenica indusa de heparina, indiciu- la mecanisme imunitare analoge [7]. Cu toate acestea, fiind un boala noua, literatura despre efectele adverse ale SARS- Vaccinarea impotriva CoV2 (COVID-19) este inca insuficienta. Rapoartele privind vaccinul Ad26.COV2.S au raportat simptome cum ar fi edem bilateral la nivelul piciorului inferior si dificultati de respiratie, impreuna cu evenimente trombotice trombocitopenice la femeile in varsta mai putin de 60ani [8]. Yocum [9] si Sissa [10] au raportat femei cu co-mor- bitate intr-o grupa de varsta similara cu care se prezinta pacientul nostru simptome similare intr-o luna de la administrarea Vaccinurile ARNm Ad26.COV2.S si BNT162b2, respectiv in mod clar, indicand prezenta unui posibil diagnostic de VIPIT care a fost tratat eficient cu plasmafereza in ambele cazuri. De remarcat, in ultimul caz care implica BNT162b2, pacienta a suferit de recidiva exact sase zile dupa a doua doza de vaccin COVID, la fel ca in cazul nostru desi pacientul nostru nu a avut niciodata TTP inainte. TTP este com- tratate lunar cu plasmafereza, chimioterapice, pt de exemplu vincristina si corticosteroizi cu splenectomie pastrat ca ultima solutie in caz de boala refractara [1]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a verifica posibilitatea asocieri intre microangiopatic, trombocitopenic tulburari trombotice si administrarea de vaccinuri impotriva COVID-19, astfel incat amenintarea poate fi eliminata din rasputeri inainte ca eforturile prezumtive de recompensa sa fie in zadar. Contributii autorilor Toti autorii au participat la analiza, proiectare continut intelectual, aprobarea finala a versiunii si sunt responsabile pentru integritatea muncii lor. Garant: Syed Hamza Bin Waqar. Declaratii Conflict de interese Nu avem nimic de dezvaluit. Referinte 1. Kojima Y, Ohashi H, Nakamura T, Nakamura H, Yamamoto H, Miyata Y, si colab. Purtarea trombocitopenica acuta trombotica pura dupa vaccinarea pneumococica. Fibrinol coagul de sange. 2014;25(5):5124. https:// doi. org/ 10. 1097/ MBC. 00000 00000 000058. 2. Perricone C, Ceccarelli F, Nesher G, Borella E, Odeh Q, Conti F, si colab. Purpura trombocitopenica imuna (ITP) asociata asociat cu vaccinari: o revizuire a cazurilor raportate. imu- nol Res. 2014;60(23):22635. https:// doi. org/ 10. 1007/ s12026- 014- 8597-x. 3. Althaus K, Marini I, Zlamal J, Pelzl L, Singh A, Haberle H, si colab. Trombocite procoagulante induse de anticorpi in COVID-19 sever infectie. Sange. 2021;137(8):106171. https:// doi. org/ 10. 1182/ sange. 20200 08762. 4. Amanat F, Krammer F. Vaccinuri SARS-CoV-2: raport de stare. Imunitate. 2020;52(4):5839. https:// doi. org/ 10. 1016/j. imun. 2020. 03. 007. 5. Brodin-Sartorius A, Guebre-Egziabher F, Fouque D, Cozon G, Villar E, Laville M si colab. tromboza trombotica idiopatica recurenta purpura bocitopenica: un rol al vaccinarii in recidiva bolii? Am J Rinichi Dis. 2006;48(3):314. https:// doi. org/ 10. 1053/j. ajkd. 2006. 04. 090. 6. Pai M, Grill A, Ivers N, Maltsev A, Miller KJ, Razak F si colab. Trombocitopenie imuna protrombotica indusa de vaccin VIPIT in urma vaccinarii AstraZeneca COVID-19. Rezumate stiintifice ale Tabelul consultativ stiintific COVID-19 din Ontario. (2021); 1(17). https:// doi. org/ 10. 47326/ ocsat. 2021. 02. 17.1.0 7. von Hundelshausen P, Lorenz R, Siess W, Weber C. Vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT): tinta- pato-mecanisme cu inhibitori de tirozin kinaza Bruton. Tromb Haemost. 2021. https:// doi. org/ 10. 1055/a- 1481- 3039. 1 3 Purpura trombotica trombocitopenica: o noua amenintare dupa vaccinul COVID bnt162b2 629 8. Shay DK, Gee J, Su JR, Myers TR, Marques P, Liu R si colab. Siguranta monitorizarea vaccinului Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 cineStatele Unite ale Americii, martieaprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(18):6804. 9. Yocum A, Simon EL. Trombotic trombocitopenic. purpura dupa vaccinarea Ad26 COV2-S. Am J Emerg Med. 2021;S0735 6757(21):0037684. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ajem. 2021. 05. 001. 10. Sissa C, Al-Khaffaf A, Frattini F, Gaiardoni R, Mimiola E, Mon- torsi P, si colab. Recidiva purpurei trombotice trombocitopenice dupa vaccinul COVID-19. Transfus Apher Sci. 2021. https:// doi. org/ 10. 1016/j. trans ci. 2021. 103145. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Stiinte neurologice (2021) 42:47474749 https://doi.org/10.1007/s10072-021-05467-w SCURTA COMUNICARE Un caz de poliradiculoneuropatie acuta demielinizanta cu bilaterala paralizie faciala dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 NicolaAlessandroNasuelli1 RobertoPettinaroli1 GiovanniSavoini1 LauraGodi1 FabiolaDeMarchi1,2 MichelaCecchin1 IreneDePaoli1 SusannaOnorato1 Primit: 5 mai 2021 / Acceptat: 4 iulie 2021 Fondazione Societa Italiana di Neurologia 2021 / Publicat online: 17 iulie 2021 Abstract Context Pandemia globala a bolii coronavirus 2019 (COVID-19), cauzata de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a inceput la sfarsitul anului 2019. Cercetatorii din intreaga lume lucreaza in mod agresiv pentru a dezvolta un vaccin. cine. Unul dintre vaccinurile aprobate impotriva COVID-19 este vaccinul Oxford-AstraZeneca pentru adenovirusul cimpanzeului. ChAdOx1 nCoV-19. Raport de caz Am descris un pacient care a dezvoltat parestezie distala la patru membre, instabilitate posturala si diplegie faciala, zece zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (ABW1277). Constatarile electrofiziologice au fost compatibile cu cele acute polineuropatie motorie demielinizanta (sindrom Guillain-Barre). Discutie Prin urmare, dorim sa descriem o corelatie temporala intre administrarea ChAdOx1 nCoV-19(ABW1277) vaccin si GBS fara dovezi ale altor factori infectiosi sau autoimuni predispozanti. Aceasta lucrare isi propune sa evidentieze importanta farmacovigilentei si a rapoartelor ulterioare vor fi necesarepentru a evalua posibila corelatie intre aceste doua evenimente. Cuvinte cheie COVID-19 Pandemie Vaccin Sindrom Guillain-Barre fundal Pandemia globala a bolii coronavirus 2019 (COVID-19), cauzate de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a inceput la sfarsitul anului 2019. Cercetatorii din jurul lumea lucreaza agresiv pentru a dezvolta un vaccin [1] si acest mod este considerat crucial pentru stabilirea imunitatii de turma in pandemia de COVID-19. Unul dintre vaccinurile aprobate impotriva COVID-19 este cimpanzeul Oxford-AstraZeneca Vaccinul cu vector de adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 [2], care este sigur si eficient in reducerea riscului de infectii grave tie la aproape 100%. Cu toate acestea, pentru prima data, francezii Agentia Nationala pentru Siguranta Medicamentului si a Produselor de Sanatate (ANSM) a raportat in 14 aprilie cinci noi cazuri de infectie faciala paralizie si trei de poliradiculoneuropatie acuta (inclusiv sindromul Guillain-Barre) dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccin (https:// ansm. sante. fr/ actua lites/ point- de- situatie- sur- la- surve illan ce- des- vacci ns- contre- la- covid- 19- perio de- du- 02- 04- 2021- au- 08- 04- 2021, consultat la data de 17/04/21), alertand clinicienii cu privire la aceasta posibilitate. La scurt timp dupa, doua cazuri serii din Marea Britanie si India [3, 4] au raportat constatari similare. Aceste evenimente, desi rare, necesita supraveghere post-vaccinare. programe de lansare si o monitorizare si urmarire speciala. * Nicola Alessandro Nasuelli nasuellinicola@gmail.com; nicolaalessandro.nasuelli@asl.novara.it 1 Departament de Neurologie, ASL NO, Spitalul Borgomanero, Viale Zoppis 10, 28021Borgomanero,Novara, Italia 2 Departamentul deNurologie siCentrul ALS, Translational Medicina, UniversitateaPiemonte Orientale, Maggiore Della Spitalul Carita, Novara, Italia Raport de caz Am descris un caz al unui barbat caucazian de 59 de ani care dezvoltate acut patru parestezii distale ale membrelor si posturale instabilitate la zece zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV- 19 (ABW1277). Din cauza persistentei simptomelor pe a cincisprezecea zi dupa vaccinare, a suferit un neuro- examen logic. Istoricul medical a fost doar pozitiv pentru hipertensiune arteriala si hiperuricemie. Vol.:(0123456789) 1 3 4748 Tabelul 1 Electromiografie constatari dupa 10zile Stiinte neurologice (2021) 42:47474749 Conducere viteza (Domnisoara) R L Nervul stimulat Locul de stimulare *Amplitudine Latenta (ms) Unda F pero superficial nervul (nervurile) neal Vitel Ulnar (e) sural (e) radiale (e) Fata (m) Ulnar (m) tibial (m) peroneala (m) R 21 4.2 28 10 0,2 9 7 7 1.1 1.7 2.3 2.3 2.2 L 18 25 5.2 3 2.4 2.1 2.1 R 3 2 2.3 1.9 3.1 3.8 8.6 10.9 9.9 15.4 12.6 19.8 22.4 L 2.7 2.9 7.6 15.8 9.3 14.4 16.6 R 44 50 52 47 50 43 58 43 42 L 51 48 48 60 54 Incheietura Vitel Incheietura Falca Incheietura Sub cot Deasupra cotului Glezna Fosa poplitea Glezna Sub peroneu Deasupra fibulei * Amplitudine motor = mV, senzorial = V; m,studiu motor; s,studiu senzorial; R, dreapta; L, stanga Absent Absent Absent Absent Absent Absent Examenul fizic a evidentiat ataxie la mers, are- flexie si parestezie distala atat la partea inferioara cat si la cea superioara membre; paletezia era normala. Forta segmentara a fost diferita conservat prin fuzibil (MRC: 5/5). Fara nerv cranian, vegetativ, sau s-a observat implicarea sfincterului. Nu avea coloana vertebrala nivel senzorial. A fost supus electromiografiei (EMG), care a dezvaluit poliradiculoneuropatie motorie cu dispersie temporala a Potentialul de actiune musculara compus al nervului tibial (cMAP) bilateral, cu reflexul F absent in toate raioanele. A fost fara implicare senzoriala, in special fara dispersie temporala al nervului sural potentialul de actiune senzoriala (SAP) bilateral aliat. Constatarile electrofiziologice au fost compatibile cu polineuropatia motorie demielinizanta. Pe baza acestor constatari, pacientul a fost internat in spital pentru investigatii ulterioare. Tamponul molecular orofaringian a fost negativ pentru infectia cu COVID-19. Rezultatele de rutina de laborator au fost clinic nesemnificative (inclusiv functia tiroidiana). Test serologic pentru HBV, HCV, Mycoplasma, Zika, Chikungunya, virusul West Nile, Borrelia Burgdorferi si Cytomegalovirus au fost negativi pentru activ infectie. Investigatia fecale pentru Campylobacter jejuni a fost negativ. Screeningul hematologic autoimun a fost neremarcabil. In urmatoarele 24 de ore, pacientul a prezentat o agravare clinica ing, din cauza afectarii nervilor cranieni cu facial bilateral paralizie (House-Brackmann gradul V), fara disfagie sau disfonie, limitari ale motilitatii oculare sau respiratorii suferinta. A fost efectuata punctie lombara si analiza LCR. Sis a prezentat proteine crescute: 140mg/dl (valori normale: 20,0040,00mg/dl), cu numar normal de globule albe si glicorahie. Anticorpii lichior si ser antiGM1 IgG-IgM, GQIb IgG-IgM, GM2 IgG-IgM, anti MAG, anti- sulfatida si anti-GAD au fost negative. Creierul si colul uterin RMN cu perfuzie de gadoliniu au fost neremarcabile, fara amplificare patologica. Dupa obtinerea consimtamantului informat, pacientii au inceput IV imunoglobulina (IgIV) 0,4mg/kg timp de 5zile. El a inceput fizioterapie. In a cincea zi, pacientul s-a imbunatatit incet mai intai pentru mers, iar apoi pentru motilitatea fruntii cu mod- elimina miscarea; ochii se inchid complet cu efort; gura era usor slaba cu efort maxim (House- Brackmann gradul IV). Dupa 10zile, am repetat EMG-ul. Nu este surprinzator, examenul a aratat o agravare a descoperirii electrofiziologice cu semne difuze si evidente de demielielizare a nervului motor. natiune (membrele superioare si inferioare si districtul cranian) (Tabel1; Fig.1a si b). Discutie Aceasta lucrare a raportat un caz de sindrom GuillainBarre (GBS) drome la un pacient care a primit recent ChAdOx1 vaccinul nCoV-19. GBS este o inflamatie acuta generalizata poliradiculoneuropatia torica asociata cu mai multe virale infectii (de exemplu, Campylobacter jejuni, virusul Epstein-Barr, 1 3 Stiinte neurologice (2021) 42:47474749 4749 Fig. 1 Tibial (a) si facial (b) actiunea musculara compusa nervos potential (cMAP), care arata dispersie temporala potentiala citomegalovirus, gripa). Etiopatogenia GBS pare a fi mediat imun, in care anticorpii raspund la antigene si reactioneaza incrucisat cu antigenele de terminatie nervoasa, cu slabiciune ascendenta, areflexie si eventual respiratorie esec [5]. Manifestarile neurologice la pacientii cu SARS-Cov-2 sunt, de asemenea, binecunoscute, din cauza unei posibile imune aberante raspuns, inclusiv GBS [6, 7] dar, pana in prezent, riscul aparent factori pentru GBS (atat in timpul infectiei cu COVID-19, cat si dupa vaccinul pentru acesta) nu au fost definite in mod consecvent in literatura. Prin urmare, dorim sa descriem o corelatie temporala intre administrarea ChAdOx1 nCoV-19 (ABW1277) vaccin si GBS, la un pacient fara dovezi ale altora factori predispozanti infectiosi sau autoimuni. Aceasta lucrare isi propune sa evidentieze importanta covigilenta si supraveghere post-comercializare pentru a evalua posibila corelatie intre aceste doua evenimente. In plus, majoritatea cazurilor de GBS sunt tratate in mod obisnuit cu IgIV (de obicei administrat la 0,4g/kg greutate corporala zilnic timp de 5zile sau la 2g/kg greutatea corporala in 2zile), care poate fi asociata cu trom- evenimente adverse boembolice. Din cauza tromboembolicului riscul asociat cu ChAdOx1 nCoV-19, aceste cazuri ar trebui sa fie puternic monitorizat in timpul tratamentului [8]. Insa cursul clinic a fost benign cu ameliorare clinica dupa imunoglobulina si kinetoterapie confirma un risc/beneficiu raport in favoarea administrarii vaccinului in populatie, asa cum sa raportat deja si pentru vaccinurile antigripale, unde raritatea evenimentului nu ar justifica dezactivarea vaccinului antigripal. continuare [9]. Ca practica clinica, vrem in prezent indicati o precautie pentru revaccinare (adica a doua doza) numai la pacientii cu antecedente de GBS dupa un vaccin COVID-19. Conflict de interese Autorii nu declara interese concurente. Referinte 1. Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle CR (2020) O revizuire a progresul si provocarile dezvoltarii unui vaccin pentru COVID-19. Front Immunol 14(11):585354. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2020. 585354 2. Knoll MD, Wonodi C (2021) Oxford-AstraZeneca COVID-19 vac- eficacitatea cine. Lancet 397(10269):7274. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140-6736(20) 32623-4 3. Maramattom BV, Krishnan P, Paul R, Padmanabhan S, Cheruku- dal Vishnu Nampoothiri S, Syed AA, Mangat HS (2021) Guillain- Sindromul Barre dupa vaccinul ChAdOx1-S/nCoV-19. Ann Neurol. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26143 4. Allen CM, Ramsamy S, Tarr AW, Tighe PJ, Irving WL, Tanasescu R, Evans JR (2021) Apare varianta sindromului Guillain-Barre dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Ann Neurol. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26144 5. Donofrio PD (2017) Sindromul Guillain-Barre. Continuum (Minneap Minn) 23(5, Nervul periferic si neuronul motor) comenzi): 12951309. https:// doi. org/ 10. 1212/ CON. 00000 00000 000513 6. Gutierrez-Ortiz C, Mendez-Guerrero A, Rodrigo-Rey S etal (2020) Sindromul Miller Fisher si polinevrita craniana in COVID-19. Neurologie 95(5):e601e605. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 009619 7. Whittaker A, Anson M, Harky A (2020) Manifestari neurologice- COVID-19: o revizuire sistematica si o actualizare curenta. Acta Neurol Scand 142(1):1422. https:// doi. org/ 10. 1111/ ane. 13266 8. Guo Y, Tian X, Wang X, Xiao Z (2018) Efecte adverse ale imunitatii terapie cu noglobuline. Front Immunol 8(9):1299. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2018. 01299 9. Dodd CN, Romio SA, Black S etal (2013) Global H1N1 GBS Consortiu. Colaborare internationala pentru evaluarea riscului de Sindromul Guillain Barre in urma gripei A (H1N1) 2009 vaccinuri monovalente. Vaccin 31(40):444858. https:// doi. org/ 10. 1016/j. vaccin ne. 2013. 06. 032 Multumiri Dorim sa multumim Dr. Savoini G., un cu experienta neurolog, care ne-a prezentat cazul in luna pensionarii sale. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Declaratii Aprobare etica Am obtinut consimtamantul informat al pacientului pentru publicarea acestui raport. 1 3 Jurnalul Mediteranean de Hematologie si Boli Infectioase Scrisoare catre editor Un caz rar de tromboza venoasa oftalmica superioara si trombocitopenie In urma vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 Cuvinte cheie: COVID-19; Tromboza venoasa oftalmica; Trombocitopenie. Publicat: 1 iulie 2021 Primit: 6 iunie 2021 Acceptat: 12 iunie 2021 Referire: Panovska-Stavridis I., Pivkova-Veljanovska A., Trajkova S., Lazarevska M., Grozdanova A., Filipche V. A rare case of superior tromboza venei oftalmice si trombocitopenia dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2. Mediterr J Hematol Infect Dis 2021, 13(1): e2021048, DOI: http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2021.048 Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu termenii licentei de atribuire Creative Commons (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), care permite utilizarea, distributia si reproducerea fara restrictii pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata in mod corespunzator. Pentru redactor. Din decembrie 2020, omenirea, in incercarea de a controleaza pandemia de COVID-19, a experimentat cel mai mare proces de vaccinare si imunizare de pana acum amintit. De la 1 mai 2021, peste 1 miliard au fost administrate doze de vaccin COVID-19 la nivel mondial. Exista mai multe vaccinuri COVID-19 disponibile, dar doar patru dintre ele au primit aprobare de utilizare in caz de urgenta de catre EMA si/sau FDA.1 Studiile in curs inca analizeaza eficacitatea lor impotriva noile variante mutante emergente SARS-CoV2 si profilul lor de siguranta.2 Prezentam un caz de protrombotic indus de vaccin tulburare trombocitopenica imunitara (VIPIT). Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 la o varsta de 29 de ani, inainte sanatoasa, femela caucaziana, care s-a manifestat cu tromboza de vena oftalmica superioara (SOV) si trombocitopenie.3,4 Pacientul a fost indrumat la noi Clinica pe 30 martie 2021, plangandu-se de grav cefalee, umflarea orbitala stanga si ochiul stang incetosat viziune. Constatarile initiale au aratat trombocitopenie de 18109 per L in asociere cu niveluri ridicate de D-dimeri de 35712 g/L. La examenul fizic, pacientul a prezentat umflare a globului ocular stang cu proptoza, limitata motilitatea oculara si diplopie la privirea verticala (Figura 1a). si Simptomele dateaza cu o zi inainte de internare, incepand cu simptome asemanatoare gripei si febra. Ea are a primit prima doza de vaccin impotriva SARS-CoV-2, ChAdOx1 nCoV-19, cu zece zile inainte de admitere. A ei medical istoria au fost farmacologic negativ neremarcabil. Ea a raportat, de asemenea, o zi de febra dupa vaccinare. Scanarea CT a capului a fost normal. Examenele diagnostice de sange au aratat a frotiu de sange normal, in afara de trombocitopenie, CRP crescuta (142 mg/l) si protrombina normala, tromboplastina partiala activata si timpul de trombina si nivelul de fibrinogen (2,5 g/L). Tamponul nazofaringian pt Testarea acidului nucleic SARS-CoV2 a fost negativa si serologia a evidentiat prezenta IgG SARS-CoV-RBD 59,46 si IgM 1,5 AU/ml, desi pacientul avea nu istoric de infectie de la inceputul pandemiei. RMN-ul cu contrast a demonstrat umplerea centrala defecte (Figura 1b) si semnal hiper T2 (Figura 1c) in vena oftalmica superioara stanga (SOV), revelatoare tromboza.5 Screening pentru anticorpi pentru heparina/factor trombocitar complex 4 (PF4) folosind un test imun pe gel de particule (ID- Testul PaGIA Heparin/PF4 Antibody) a evidentiat un nivel foarte ridicat nivelul de anticorpi agenti complexul PF4.6 Testarea trombofiliei ereditare (Factor V Mutatia Leiden R506Q, gena Protrombinei G20210A mutatie) si alti factori declansatori pentru tromboza si anticoagulant lupus, trombocitopenie, activitatea proteinei C si S, cardiolipina IgG si IgM anticorpi, hepatita B si virusul C, HIV, citomegalovirus si infectie cu Helicobacter pylori, au fost toate negative. inclusiv imun Prezenta unor D-dimeri crescuti in asociere cu trombocitopenie imuna si confirmata prin RMN tromboza face diagnosticul de vaccin indus trombocitopenie (VIPIT) protrombotica probabil.3 Tratamentul pentru aceasta afectiune a fost initiat urmand recomandarea Drugs & Biologics Ghidurile de practica clinica Grupul de lucru si Ontario COVID-19 Science Advisory Table.4 Imunoglobulina intravenoasa (IVIG) 1 g/kg corp greutate zilnic timp de doua zile, antibiotice cu spectru larg si inhibitor oral direct anti-Xa, Rivaroxaban, 15 mg au fost administrate de doua ori pe zi timp de 21 de zile. Dupa aceea, imunosupresia a fost oral prednisolon 1 mg/kg bw timp de sapte zile, cu diminuare dupa aceea. Pacientul si-a revenit remarcabil de rapid, toate simptomele s-au rezolvat in 4 pana la 5 zile (Figura 1d), trombocite crescute la nivel normal dupa o saptamana de tratament, iar nivelurile D-dimerului au ajuns la normal dupa doua saptamani de tratament. Pacientul a fost externat acasa dupa sase a continuat cu www.mjhid.org Mediterr J Hematol Infect Dis 2021; 13; e2021048 Pag. 1/3 Figura 1. Prezentarea clinica a trombozei VIPIT si SOV dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. A: prezentarea pacientului la internare cu proptoza marcata, B: RMN cu contrast a evidentiat tromboza SOV, prezentata cu SOV largit si defecte de umplere, C: secventa T2 tromboza SOV confirmata in continuare cu intensitatea semnalului sporita a SOV, D: fara simptome dupa cinci zile de tratament, publicat cu permisiunea pacientului. zile. cu vaccinul Janssen ad26.cov2.s (COVID-19). Astfel, ambele agentii de reglementare subliniaza ca beneficiile ambelor vaccinuri sunt mult mai mari decat riscul lor.7,8 Majoritatea pacientilor raportati cu VIPT s-au prezentat tromboza sinusurilor venoase cerebrale si a venei splanhnice, dar sunt posibile alte complicatii trombotice rare, iar cazul nostru de tromboza SOV este al doilea descrise.5 Ea este inca pe prednisolon si Rivaroxaban 20 mg zilnic si va continua inca doua luni. De cand 9 aprilie 2021, EMA a fost listata in starea de apar cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute in primele doua saptamani dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccin ca efect secundar foarte rar al acestui vaccin. Cativa saptamani mai tarziu, FDA a asociat acelasi efect secundar Irina Panovska-Stavridis1, Aleksandra Pivkova-Veljanovska1, Sanja Trajkova1, Menka Lazarevska3, Aleksandra Grozdanova4 si Venko Filipche5. 1 Universitatea Ss. Cyril si Methodius Skopje, Facultatea de Medicina, Clinica Universitara de Hematologie Skopje, Republica de Nord Macedonia. 2 Universitatea Ss. Cyril si Methodius Skopje, Facultatea de Medicina, Clinica Universitara de Radiologie Skopje, Republica de Nord Macedonia. 3 Universitatea Ss. Cyril and Methodius Skopje, Facultatea de Farmacie Skopje, Republica Macedonia de Nord. 4 Universitatea Ss. Cyril si Methodius Skopje, Facultatea de Medicina, Clinica Universitara de Neurochirurgie Skopje, Republica de Nord Macedonia. Interese concurente: Autorii nu declara niciun conflict de interese. Corespondenta cu: Ass. Prof. Dr. Irina Panovska-Stavridis. Clinica Universitara de Hematologie-Skopje, Majka Tereza 17, Skopje, Republica Macedonia de Nord. E-mail: dr_irina@yahoo.com Referinte: 1. CINE. OMS tinta profiluri de produse pentru vaccinurile COVID-19 9 aprilie, https://www.who.int/publications/m/item/whotarget-product- analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Sud J; 397(10269):99-111. Africa, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1 2020. profile-for-COVID-19-vaccines (accesat, 5 mai 2021). Regatul Unit. Lancet 2021 si 2. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: un 3. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. www.mjhid.org Mediterr J Hematol Infect Dis 2021; 13; e2021048 Pag. 2/3 9; NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00872-2 Engl N J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 PMid:33835769 PMCid:PMC8095372 2021 Aprilie 4. Pai M, Chan B, Stall NM, et al. trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie (VITT) in urma vectorului adenovirus COVID-19 vaccinare. Rezumate stiintifice ale avizului stiintific COVID-19 din Ontario Masa. 2021;2(17):1-7. 5. https://doi.org/10.47326/ocsat.2021.02.17.2.0 6. Bayas A, Menacher M2, Christ M, et al. Oftalmic superior bilateral tromboza venoasa, accident vascular cerebral ischemic si trombocitopenie imuna dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 Lancet 2021 1 mai; 397(10285):e11. 7. Strobel E. Utilizarea testului ID-PaGIA Heparin/PF4 Anticorp ca a test de screening pentru anticorpi heparina/factor 4 plachetar. Transfusul sanguin. 2017;15(3):268-271. https://doi.org/10.2450/2016.0302-15 8. https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-COVID-19-vaccine- ema-gaseste-legatura-posibila-cazuri-foarte-rare-cheaguri-de-sange-neobisnuite-sange-scazut (accesat, 5 mai 2021) 9. https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and- raspuns/boala-coronavirus-2019-COVID-19/janssen-COVID-19- vaccin (accesat, 5 mai 2021) www.mjhid.org Mediterr J Hematol Infect Dis 2021; 13; e2021048 Pag. 3/3 Urmeaza paralizii secventiale ale nervului facial contralateral Prima si a doua doza de vaccinare impotriva COVID-19 Abigail Burrows, Theo Bartholomew, James Rudd, David Walker Raport de caz REZUMAT Un barbat de 61 de ani s-a prezentat la urgenta ORL clinica cu antecedente de paralizie unilaterala a nervului facial care apar la scurt timp dupa fiecare doza de Pfizer-BioNTech Vaccin covid19. Primul episod a dezvoltat 5 ore dupa administrarea primei doze si a a doua la 2 zile dupa administrarea celei de-a doua doze. Investigatii la prezentarea initiala la urgenta departamentul au fost neremarcabile, iar pacientul a fost diagnosticat cu paralizie Bell in ambele ocazii. Noi descrie primul caz de paralizie Bell care apare dupa fiecare doza de orice vaccin COVID-19 aprobat de Regatul Unit. Singur au fost episoade de paralizii unilaterale ale nervului facial raportate in studiile clinice si in rapoartele de caz ulterioare. Nu a existat, insa, nicio dovada a unui episod dupa fiecare doza. De asemenea, descriem cel mai precoce debut al simptome de la momentul administrarii vaccinului, sugerand in continuare ca paralizia lui Bell a fost asociata vaccinul. FUNDAL Efectele adverse ale noilor vaccinuri COVID-19 sunt in continua evolutie si primesc o atentie semnificativa atat in reviste medicale, cat si in mass-media.1 2 Unilat- initial au fost raportate paralizii ale nervului facial au fost aprobate studiile clinice ale tuturor celor trei vaccinuri majore pentru utilizare in Marea Britanie.35 In vaccinul de faza 3 a mRNA Pfizer-BioNTech proces au fost raportate patru cazuri de paralizie a lui Bell in bratul vaccin comparativ cu zero cazuri in bratul placebo dintr-un total de 38 000.6 Aceasta a fost raportat ca nu mai mare decat incidenta asteptata in populatia generala si o relatie de cauzalitate prin urmare nu a fost stabilit. Cazurile au aparut la 3, 9, 37 si 48 de zile dupa vaccinare. unu caz complet rezolvat in timp ce celelalte trei au fost descrise ca fiind solutionante sau in continuare colectarea datelor sa incheiat. FDA recomanda supravegherea continua pentru paralizia lui Bell ca vaccin distributia continua, iar guvernul Regatului Unit site-ul web listeaza caderea faciala ca un potential efect secundar pentru vaccinul Pfizer-BioNTech intr-unul din 1000 oameni.5 In Marea Britanie au fost 291 de cazuri de paralizie faciala asociata cu Pfizer-BioNtech vaccin raportat din 9 decembrie 2020 pana in 5 aprilie 2021 prin sistemul de raportare a cartonasului galben.7 The MHRA comenteaza ca acest numar este similar cu cel rata asteptata in populatie; cu toate acestea, sunt continuand monitorizarea rapoartelor. In vaccinul Moderna ARNm COVID-19 studii de faza 3, au fost raportate patru cazuri de Paralizia lui Bell: trei in bratul vaccin si unul in bratul placebo implicand peste 30 420 de participanti randomizat pe o baza 1:1.8 Au fost sase cazuri de paralizie a nervului facial raportat in analiza de siguranta stabilit pentru vaccinul COVID-19 Oxford/AstraZeneca studii: trei in bratul vaccin de 12 021 participanti pantaloni si trei in bratul placebo de 11 724 de ipants.4 9 O analiza recenta a disproportionalitatii folosind baza de date de farmacovigilenta a OMS a aratat nu diferenta dintre rata de raportare a nervului facial paralizie cu vaccinuri ARNm COVID-19 cand comparativ cu alte vaccinuri virale.10 Paralizii unilaterale ale nervului facial care apar dupa fiecare doza de vaccin COVID-19 nu a fost raportata in oricare dintre cele trei studii de vaccin si nici nu a fost acest lucru raportate in literatura. PREZENTAREA CAZULUI Prezentam cazul unui caucazian de 61 de ani barbat care s-a prezentat cu doua contralatii discrete episoade generale ale paraliziei lui Bell la scurt timp dupa primire prima si a doua doza de Pfizer-BioNTech Vaccin covid19. Pacientul avea un trecut de hipertensiune arteriala, hipercolesterolemie si diabet zaharat de tip 2 insulino-dependent. Individul avea un indice de masa corporala de 29 kg/m2 si un recent HbA1c de 77 mmol/mol (tinta tipica pentru diabet zaharat 48 mmol/mol), dar nici un diabetic microvascular cunoscut complicatii. Nu a existat o istorie anterioara a paralizia nervului facial. Medicamente obisnuite incluse amlodipina, ezetimib, Lantus si NovoRapid. Nu au fost cunoscute alergii la medicamente sau anterioare reactii la vaccinuri. Pacientul a fost testat negativ pentru anticorpii COVID-19 la 16 iunie 2020. Pacientul dezvoltat initial pe partea dreapta slabiciune faciala la 5 ore dupa prima doza de Vaccinul Pfizer- BioNTech pe 18 ianuarie 2021 si a prezentat departamentului local de urgenta ziua urmatoare. La examinare, a existat un drept paralizie faciala a neuronului motor inferior cu incompleta inchiderea ochilor si fara miscare a fruntii; in orice caz, un scor House Brackmann nu a fost documentat. Sangele de rutina erau neremarcabile si un cap CT nu a prezentat patologie acuta. Pacientul a fost diagnosticat nasul cu paralizia lui Bell si externat cu un 60 doza mg de prednisolon si intarcarea ulterioara doza pe o perioada de 4 saptamani. In urma tratamentului cu steroizi- ment, paralizia nervului facial din dreapta este complet rezolvate. Pacientul a fost rezervat pentru o rutina al doilea vaccin. La sase saptamani de la administrarea primului vaccin, pacientul a primit a doua doza de Pfizer- Vaccinul BioNTech. Doua zile mai tarziu, pacientul a dezvoltat a suferit o paralizie mai severa a nervului facial stang. El a frecventat din nou sectia de urgenta si a fost a prescris o cura de 7 zile de 60 mg prednisolon 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 8 2 9 o n 1 9 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . ORL, comitatul Royal Surrey Spitalul NHS Foundation Trust, Guildford, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Abigail Burrows; abigail. vizuini@ nhs. net Acceptat la 3 iunie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: BurrowsA, BartholomewT, RuddJ, etal. BMJ Case Rep 2021;14:e243829. doi:10.1136/bcr-2021- 243829 BurrowsA si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243829. doi:10.1136/bcr-2021-243829 Raport de caz cu trimitere la clinica ORL de urgenta ca urmarire. Ambii dozele de vaccin au fost administrate in bratul stang. Pacientul a fost revizuit in clinica noastra la 7 zile de la debutul simptome si dupa 1 saptamana de tratament cu doze mari de steroizi. El a descris simptome de dribling si disfagie, cu aceasta episodul fiind mai grav decat ultimul. La examinare acolo a fost o paralizie severa a nervului facial stang al Casei Brackmann gradul 4 cu inchiderea incompleta a ochiului stang si Sunnybrook Sistemul de evaluare faciala a fost 13. Scara House Brackmann este un instrument folosit pentru a descrie severitatea paraliziei nervului facial, cu gradul 1 fiind normal si gradul 6 reprezentand totalul paralel- ysis.11 Sistemul de gradare faciala Sunnybrook este un descriptor sive care incorporeaza simetria de repaus, sinkineza si simetria miscarii voluntare.12 Restul neurologic examinarea si mersul au fost normale. Pacientul a fost continuat pe steroizi timp de inca o saptamana, trimisa urgent la oftalmologie mologie si rezervat pentru o revizuire de 6 saptamani in ORL. REZULTAT SI URMARIRE Pacientul a fost urmarit cu un apel telefonic 2 saptamani mai tarziu cand a raportat ca simptomele s-au ameliorat mult si aproape revenise la normal. Pacientul a fost sfatuit pentru a discuta despre viitoarele vaccinuri ARNm cu medicul de familie, de la caz la caz baza, luand in considerare riscul versus beneficiul de a avea fiecare vaccin. DISCUTIE Paralizia Bell este definita ca o pareza faciala unilaterala rapida sau ysis de cauza necunoscuta.13 Desi etiologia este neclara, cel Se crede ca mecanismul patogen este legat de nervul facial inflamatie si edem cauzate de un virus. Majoritatea pacientilor arata o oarecare recuperare fara interventie in 2-3 saptamani si majoritatea cazurilor se rezolva in 3-4 luni. Factorii de risc includ diabet, obezitate, hipertensiune arteriala, sarcina, preeclampsie si boala cailor respiratorii superioare.13 Desi majoritatea cazurilor spontan recupera in timp, simptomele pot provoca semnificativ temporar handicap pentru pacienti, afectandu-le expresia faciala si capacitatea sa manance si sa bea. Slabiciunea faciala pe termen lung poate duce la morbiditatea cantului impreuna cu rate ridicate de anxietate si depresie.14 Paralizia lui Bell a fost anterior legata de vaccinul antigripal. natiunile. In 2004, vaccinul gripal intranazal inactivat sa demonstrat ca creste semnificativ riscul de paralizie a lui Bell si a fost intrerupt.15 Incidenta crescuta a paraliziei Bell are de asemenea a fost descrisa cu administrarea altor gripe multiple si vaccinurile meningococice, desi nu a existat o legatura cauzala stabilit.16 Un posibil mecanism de actiune ar putea implica reactivarea virusul latent din SNC care provoaca inflamarea nervului facial tie sau edem dupa administrarea vaccinului. Un propus mecanismul paraliziei nervului facial idiopatic sugereaza reactivarea de virus herpes latent intr-un mecanism similar cu Ramsey Hunt sindromul si reactivarea virusului varicelo-zosterian.17 Autopsiile au confirmat, de asemenea, ca ARN viral COVID-19 este prezente in SNC.18 Cu toate acestea, nu suntem in masura sa contabilizam instalarea rapida a paraliziei nervului facial. O revizuire a literaturii actuale a produs doua cazuri formale rapoarte de paralizie unilaterala a nervului facial care apar dupa primire vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19. In Los Angeles, a O femeie in varsta de 57 de ani a dezvoltat o paralizie severa Bell in 36 de ore dupa administrarea celei de-a doua doze ei de vaccin.19 Doza a fost administrat la 19 zile dupa prima doza. Pacientul avea stanga- paralizie faciala laterala si imbunatatita cu un antiviral si steroizi. De retineti, pacientul a avut un istoric de trei episoade anterioare ale lui Bell paralizie care o afectase de ambele parti. In mod similar, unilateral paralizia nervului facial a fost raportata la un italian sanatos de 37 de ani barbat, care apare la 5 zile dupa prima doza de vaccin. Pacientul nu a avut antecedente medicale semnificative sau paralizie anterioara a lui Bell si a facut unele imbunatatiri cu doze mari de steroizi.20 Descriem primul caz de doua faciale contralaterale discrete paralizii nervoase sa fie raportate in literatura dupa ambele doze a vaccinarii Pfizer-BioNTech. Acest caz descrie, de asemenea, debutul cel mai precoce al simptomelor dupa administrarea vaccinului comparativ cu cele doua cazuri mentionate mai sus si cu cele din cadrul studiile clinice. Aparitia episoadelor imediat dupa fiecare doza de vaccin sugereaza cu tarie ca paralizia lui Bell a fost atribuit vaccinului Pfizer-BioNTech, desi cauzal relatia nu poate fi stabilita. Puncte de invatare Avand in vedere lansarea rapida a vaccinului COVID-19, asa este esential ca medicii sa fie vigilenti si sa raporteze efectele adverse in timp util. Cazul nostru este prima incidenta raportata a doua discrete episoade contralaterale de paralizie Bell la scurt timp dupa primire prima si a doua doza de Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccin. Datele actuale din studiile clinice nu comenteaza in totalitate pe istoricul medical relevant sau cazurile anterioare de paralizie a lui Bell cei care au suferit efecte secundare. Profesionistii din domeniul sanatatii ar trebui sa continue sa raporteze si sa distribuie aceste constatari pentru a investiga in continuare potentialul a unei relatii cauzale si a fiziopatologiei care sta la baza Paralizia lui Bell. Un studiu longitudinal de cohorta ar putea fi utilizat pentru analiza ulterioara a acestor cazuri. Contributors AB a scris schita initiala si a revizuit proiectul. TB asistata in scris si a revizuit proiectul. JR a supravegheat si revizuit proiectul. DW supravegheat si revizuit schita. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID JamesRudd http:// orcid. org/ 0000- 0002- 9976- 2376 REFERINTE 1 Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile, in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu trombocite scazute, 2021. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ covid- 19- vaccin- astrazeneca- beneficii- inca- depasesc- riscurile- in ciuda- posibile- legaturi- rare- cheaguri de sange [Accesat 8 apr. 2021]. 2 Cirillo N. Efecte adverse orofaciale raportate ale vaccinurilor COVID-19: cunoscutele si necunoscutele. J Oral Pathol Med 2021;50:4247. 3 Raport de evaluare publica - Vaccin COVID-19 Moderna, dispersie 0,20 mg/mL pentru injectare, 2021. Disponibil: https:// assets. publicarea. serviciu. guvern. Marea Britanie/ Guvernul/ uploads/ system/ uploads/ attachment_ data/ file/ 962920/ Public_ Assessment_ Report_ pentru vaccinul Moderna COVID- 19. pdf [Accesat 8 apr 2021]. 4 MHRA. Raport de evaluare publica COVID-19 Vaccin AstraZeneca, solutie pt injectare in recipient multidoza Vaccin COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant]), 2021. Disponibil: https:// assets. publicarea. serviciu. guvern. Marea Britanie/ guvern/ incarcari/ sistem/ B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 8 2 9 o n 1 9 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 2 BurrowsA si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243829. doi:10.1136/bcr-2021-243829 Raport de caz uploads/ attachment_ data/ file/ 963928/ UKPAR_ COVID_ 19_ Vaccine_ AstraZeneca_ 23. 02. 2021. pdf [Accesat 8 aprilie 2021]. 5 GOV.UK. Informatii pentru beneficiarii din Marea Britanie despre vaccinul Pfizer/BioNTech COVID-19 [Internet], 2021. Disponibil: https://www. guvern. Marea Britanie/ guvern/ publicatii/ reglementare- aprobare- a- pfizer- biontech- vaccin- pentru- covid- 19/ informare- pentru- uk- destinatarii- pe- pfizerbiontech- covid- 19- vaccine [Accesat 8 apr 2021]. 6 FDA. Document informativ al FDA Pfizer- BioNTech Covid-19 Vaccine [Internet], 2020. Disponibil: https://www. fda. gov/ media/ 144245/ download [Accesat 8 apr 2021]. 7 ARNm COVID-19 Pfizer-Tiparire de analiza a vaccinului BioNTech [Internet]. Active. publicarea. serviciu. guvern. uk, 2021. Disponibil: https:// assets. publicarea. serviciu. guvern. Marea Britanie/ Guvernul/ incarcari/ sistem/ incarcari/ atasament_ date/ fisier/ 977005/ COVID- 19_ ARNm_ Pfizer-_ BioNTech_ Vaccine_ Analysis_ Print. pdf [Accesat 20 apr 2021]. 8 Baden LR, El Sahly HM, Essink B si colab. Eficacitatea si siguranta ARNm-1273 SARS- 9 Vaccinul CoV-2. N Engl J Med 2021;384:40316. Studii clinice. gov [Internet] Biblioteca Nationala de Medicina (SUA). Faza III dublu-orb, studiu controlat cu placebo al AZD1222 pentru prevenirea COVID-19 la adulti. NCT04516746. Disponibil: https:// clinicaltrials. gov/ ct2/ show/ NCT04516746 [Accesat 01 apr 2021]. 10 Renoud L, Khouri C, Revol B. Asociatia paraliziei faciale cu ARNm COVID-19 vaccinuri. JAMA Intern Med 2021;383. 12 Ross BR, Fradet G, Nedzelski JM. Dezvoltarea unei gradari faciale clinice sensibile sistem. Eur Arch Otorrinolaringol 1994:1801. 13 Baugh RF, Basura GJ, Ishii LE si colab. Ghid de practica clinica. Otolaringol Cap Gat Surg 2013;149:S127. 14 Walker DT, Hallam MJ, Ni Mhurchadha S, si colab. Impactul psihosocial al facial paralizie: experienta noastra la o suta douazeci si sase de pacienti. Clin Otolaryngol 2012;37:4747. 15 Mutsch M, Zhou W, Rhodes P, si colab. Utilizarea gripei intranazale inactivate vaccin si riscul de paralizie a lui Bell in Elvetia. N Engl J Med Overseas Ed 2004;350:896903. 16 Ozonoff A, Nanishi E, Levy O. Bells paralizie si SARS-CoV-2 vaccins. Lancet Infect Dis 2021;21:4502. 17 Canapea RB. Vaccinarea nazala, enterotoxina Escherichia coli si paralizia Bell. N Engl J Med Overseas Ed 2004;350:8601. 18 Andalib S, Biller J, Di Napoli M si colab. Manifestari ale sistemului nervos periferic asociat cu COVID-19. Curr Neurol Neurosci Rep 2021;21:9. 19 Repajic M, Lai XL, Xu P si colab. Paralizia lui Bell dupa a doua doza de Pfizer COVID-19 vaccinare la un pacient cu antecedente de paralizie Bell recurenta. Comportamentul creierului Imun Sanatate 2021;13:100217. 11 Casa JW, Brackmann DE. Sistem de clasificare a nervilor faciali. Otorinolaringol Cap Gat Chirurgie 20 Colella G, Orlandi M, Cirillo N. Paralizia Bell dupa vaccinarea COVID-19. J Neurol 1985;93:1467. 2021;383. Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 3 8 2 9 o n 1 9 J u y 2 0 2 1 . l l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 3 BurrowsA si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e243829. doi:10.1136/bcr-2021-243829 Infectie (2021) 49:10711074 https://doi.org/10.1007/s15010-021-01658-x COMENTARIU Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19: esteriscul de tromboza crescuta prin aplicarea intravasculara a vaccinului? LutzGurtler1 RainerSeitz2 WolfgangSchramm3 Primit: 25 mai 2021 / Acceptat: 30 iunie 2021 / Publicat online: 21 iulie 2021 Autor(i) 2021 Cuvinte cheie Tromboza venoasa Vaccinarea SARS-CoV-2 Vector adenovirus Anticorp PF4 Trombocitopenie In prezent, o campanie de vaccinare fara precedent impotriva COVID-19 se desfasoara la nivel mondial, implicand multe milioane de oameni. Studii clinice de pre-autorizare ale noile vaccinuri pot include doar un numar limitat de subiecti; prin urmare, este necesara o farmacovigilenta riguroasa pentru a detecta efecte secundare rare. Supravegherea adenovirusului recombinant Vaccin COVID-19 ChAdOx1-S (Oxford, Astra-Zeneca) care contine adenovirusul cimpanzeului (AdV) care codifica Glicoproteina cu varf SARS-CoV-2, a evidentiat tromboze rare cu trombocitopenie concomitenta, inclusiv trombi venoase bosuri in locuri neobisnuite, cum ar fi tromnul sinusal venos cerebral bosis (CVST), tromboze intestinale venoase si arteriale [1]. La scurt timp dupa aceea, Evaluarea Riscului de Farmacovigilenta Comitetul (PRAC) al Agentiei Europene pentru Medicamente (EMA) a raportat, de asemenea, un semnal privind tromboembolia evenimente cu trombocitopenie dupa vaccinarea cu Ad26.COV2-S vaccin COVID-19 (Johnson & Jonhnson) [2], care contine glico-ul clonat SARS-CoV-2. proteina in AdV tip 26. Ambele vaccinuri mai sus mentionate sunt prescurtat in cele ce urmeaza ca AdV-S. Cele descrise mai sus complicatiile trombotice dupa AdV-S au intre timp Rainer Seitz s-a pensionat de la Paul-Ehrlich-Institute. * Lutz Gurtler Lutz.guertler@gmx.de Rainer Seitz Rainer-Seitz@t-online.de Wolfgang Schramm Wolfgang.Schramm@med.uni-muenchen.de 1 Universitatea Ludwig-Maximilians (LMU), Max von Institutul Pettenkofer, Munchen, Germania 2 Adresa actuala: Sofienstrae 70, 63225Langen, Germania 3 Universitatea Ludwig-Maximilians (LMU) siRudolf Marx Stiftung, Munchen, Germania sa fie numit TTS (sindrom de tromboza trombocitopenie), VIPIT (trombo-imunitar protrombotic indus de vaccin) citopenie) sau VITT (trombocitopenie indusa de vaccin) [35]. Pentru alte vaccinuri SARS-CoV-2, care nu folosesc ade- vectori novirus, au fost raportate doar observatii similare pana acum la doua femei [6, 7]. Majoritatea cazurilor raportate pana in prezent au avut loc in per- fiii sub 60 de ani in termen de 2 saptamani de la primirea prima doza de vaccin [3]. Deoarece femelele au consimtit mai mult ca sa fie vaccinate erau mai multe femei decat barbati vaccinati implicati, dar aceasta observatie este in conformitate cu experienta cu privire la factorii de risc pentru sinusul venos cerebral tromboza [811]. Aparitia trombozei concentrat pe CVST dupa vaccinarea AdV-S si trebuie echilibrat cu frecventa sinusului venos cerebral spontan tromboza [12] si CVST asociate cu SARS-CoV-2 infectie [13, 14]. Perioada de timp a aparitiei CVST la pacientii cu COVID-19 chiar si sub tratament antitrombotic tratamentul este raportat a fi aproximativ 3-30zile dupa debutul infectiei. tie [3, 15]. S-a raportat ca la pacientii cu COVID-19 pneumonie o incidenta intre 7,7 si 28% din cerebrale tromboza a fost gasita in Unitatile de Terapie Intensiva, dependente de varsta, sexul, comorbiditatile si eliberarea de citokine, comparate la o incidenta generala de 2515 cazuri la un milion de oameni [9]. Frecventa trombozei atipice dupa vaccinare trebuie ponderat cu cel al trombozei in general populatiei [16] si frecventa mai mare a trombozei la pacientii cu COVID-19 din sectiile de urgenta, care va fi redusa puternic prin vaccinare [17, 18]. Factori contribuind la afectiunea preferentiala a genului feminin in trombozele observate dupa vaccinarea AdV-S poate include productia de adenovirus sezoniera sustinuta prin beta-estradiol [19] si activarea hormonala a trom- bocite [20]. Poate exista o contributie suplimentara la a tendinta de hipercoagulare de catre factori genetici, din moment ce Vol.:(0123456789) 1 3 1072 L.Gurtler si colab. cinetica formarii cheagurilor dupa vaccinare este de cel putin cinci ori sporit atunci cand exista mutatii in factorii von Willebrand deficit de proteaza de scindare tor G20210A (ADAMTS-13) [10] si prezenta mutatiei factorului V Leiden, imbunatatita prin utilizarea contraceptivelor orale [2123], care totusi nu au fost o cauza aparenta a majoritatii cazurilor observate pana acum de tromboza atipica dupa vaccinare [24, 25]. Constatari la cativa dintre primii pacienti cu neobisnuit tromboza dupa vaccinarea AdV-S a aratat asemanari cu trombocitopenie indusa de heparina (HIT) cu niveluri ridicate de anticorpi la factorul trombocitar 4 (PF4)-compozitie polianionica plexuri [5, 2426]. PF4 este sinonim cu CXCL4, un puternic citokina care este eliberata din trombocitele activate si asociate cu tromboze trombotice imune induse de vaccin bocitopenie [27, 28]. Trombocitele activate cu serul pacientului [24, 25] mai puternic in prezenta factorului trombocitar 4; bloc- experimentele au demonstrat ca activarea trombocitelor a avut a aparut prin receptorii trombocitari Fcy [24]. Autorii a sugerat ca ramane de elucidat daca anti- corpurile gasite sunt autoanticorpi impotriva PF4 indusi de stimul inflamator puternic al vaccinarii sau al anticorpilor induse de vaccin care reactioneaza incrucisat cu PF4 si placa- sa [24]. In contextul anticorpilor activatori de trombocite impotriva PF4 gasit dupa vaccinarea cu vaccin AdV-S, poate fi interesant faptul ca adenovirusul se leaga negativ de glicozaminoglicani incarcati cum ar fi sulfatul de heparan [29]. The conceptul de patogeneza a HIT [30] include acel serial Moleculele PF4 devin aliniate prin legarea la heparina, prin leaga moleculele IgG anti-PF4, ceea ce duce la formarea tion de complexe mari. Anticorpii implicati in trom- bocitopenia dupa vaccinarea AdV-S a aparut fara niciuna terapia anterioara cu heparina si efectul acestora asupra activarii trombocitelor a fost mai degraba blocata de heparina [24]. S-ar putea specula asta structurile presupus incarcate pozitiv de pe AdV suprafata care leaga glicozaminoglicanii incarcati negativ, ar putea provoca anticorpi care reactioneaza incrucisat cu PF4, ceea ce ar putea explicati constatarea ca atat componentele PF4, cat si AdV activarea trombocitara sporita a vaccinului [5]. AdV au fost utilizate pe scara larga ca vectori pentru terapia genica. Livrarea intravasculara a AdV-S determina atat un primar raspuns imunologic innascut la vector, caracter- izate de cresteri rapide ale nivelurilor de citokine serice si chemokine si imunologice adaptative ulterioare raspunsuri care restrictioneaza administrarea repetata a tor. Mai mult, aplicarea intravasculara a vaccinului pe baza de AdV. cines este limitat de tropismul hepatic inerent al unora AdV si de raspunsurile inflamatorii asociate ale gazdei la vectorul [31, 32], precum si interactiunea cu placa- permite [33], celulele endoteliale si cascada de coagulare [26, 34]. Astfel, vaccinul AdV-S care invadeaza fluxul sanguin poate contribuie direct la activarea trombocitelor [5]. PEGylat- s-a redus cantitatea de AdV5 utilizat ca vector pentru terapia genica toxicitatea, coagularea si activarea complementului, citokina eliberare in sangele uman, in timp ce aplicarea iv a AdV-5 ar putea fi asociat cu furtuna de citokine, hipercoagularea necroza celulelor hepatice [35]. Factorul X (FX) se leaga de hexonul AdV5 si promoveaza intrarea in hepatocite si activarea caii legate de TRL4 [34]. Pentru a reduce efectele secundare se bazeaza prezentul vaccin AdV-S pe AdV care codifica glicoproteina S1 a SARS-CoV-2 cor- raspund la 2,5 108 unitati infectioase (UI) (producator informatie). Vaccinul trebuie injectat IMintramus- in mod particular, iar AdV-ul clonat se va atasa de miocite, fibro- blasturi, celule dendritice, macrofage si alte celule in apropiere locul de injectare ca celule prezentatoare de antigen [29]. Cel clonat virusul induce un raspuns imun puternic [36] mai ales dupa a doua injectie de rapel a vaccinului cu o celula T larga raspunsul imun si producerea de anticorpi IgG [37] care sunt distribuite pe cale limfogena si hematogena. In sange, AdV se va atasa de toate celulele, inclusiv de eritrocite [38] si trombocite, heparan, sulfat de heparan, glicozaminogli- poate [29], si activeaza trombocitele [34], formeaza complexe, care s-ar putea atasa de celulele endoteliale si poate induce eliberarea de citokine [5, 31]. O alta modalitate de formare complexa este eliberarea de AdV-ADN de catre celulele prezentatoare de antigen, prin microtrauma sau microsangerare care are ca rezultat acces intravascular si atasare mentarea AdV-ADN la PF4 si in cele din urma conducand la VITT [5]. ADN-ul are asemanari electrochimice cu heparina, se leaga la PF4 si complecsi cu autoanticorpi PF4 care sunt intalnit mai frecvent la femelele mai tinere [5]. Cand acestea complexele circula in sangele pot fi dis- staruiti in timpul trecerii lor prin capilare sau putere cresc in locuri predispuse la turbulente si forte de forfecare ca pentru exemplu in sinusul carotidian [39] se ataseaza la endoteliu si in final provoaca CVST [14, 25]. Conform recomandarilor actuale [40], aspiratia inainte de injectarea intramusculara IM de vaccinuri sau toxoide (adica, tragerea inapoi a pistonului seringii dupa IM intra- inserarea acului muscular, dar inainte de injectare) nu mai este necesar deoarece nu sunt prezente vase de sange mari la nivelul locul recomandat de injectare a muschilor deltoid. Daca intamplator vaccinul este injectat intr-un vas de sange, AdV-S se va atasa la celulele sanguine si la celulele endoteliale si activeaza trombo- citele. Dupa 1-2saptamani, trombocitele activate pot duce la formarea de complexe de celule sanguine, in prezenta a anticorpilor PF4 si a componentelor sistemului de coagulare si poate duce la tromboza [3, 5, 25]. In ceea ce priveste cinetica si timpul si frecventa formarii trombozei dupa vaccinare, exista loc pentru speculatii ca cheag formarea ar fi favorizata prin aplicare intravasculara a vaccinului, care este inca un eveniment rar de < 1 din 100.000 [5]. Fie ca un motiv tehnic- nicio aspiratie, injectie la loc gresit sau motiv anatomic aberante vasele mari, prezenta hemangiom- sau motiv imunologic de ex. hiperreactivitatea trombocitelor contribuie la patologia reactia cala la aplicarea vaccinului AdV-S da loc pentru 1 3 investigatii suplimentare in aplicarea vaccinului, in special asupra site-ul tehnic. Bilantul global risc-beneficiu in favoarea vaccinarii ramane clar pozitiv [37]. Cu toate acestea, in functie de rau experiente cu vectorul AdV intravascular initial terapia genica, efecte adverse prin aplicatia intravasculara trebuie evitata administrarea vaccinului AdV-S, iar o IM stricta injectia intramusculara ar trebui sa fie justificata. Contributii autorilor Toti autorii au contribuit in mod egal la finalizare a manuscrisului. Declaratii Conflict de interese Toti autorii nu au niciun conflict de interese. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un atribut Creative Commons licenta internationala 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca se modifica au fost facute. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care este indicat altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea dorita nu este permis de reglementarile statutare sau depaseste utilizarea permisa, veti face acest lucru trebuie sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza a copie a acestei licente, vizitati http:// creative iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Referinte 1. Hernandez AF, Calina D, Poulas K, Docea AO, Tsatsakis AM. Siguranta vaccinurilor anti-COVID-19 administrate in UE: ar trebui fii ingrijorat? Toxicol Rep 2021;8:87179. 2. Vallee A, Chan-Hew-Wai A, Bonan B, Lesprit P, Parquin F, Catherinot E si colab. Vaccin Oxford-AstraZeneca COVID-19: necesitatea unei campanii de vaccinare motivata si eficienta. Sanatate Publica 2021;196:13537. 3. Long B, Bridwell R, Gottlieb M. Tromboza cu trombocito- sindromul peniei asociat cu vaccinurile COVID-19. Am J Emerg Med. 2021;49:5861. 4. Thater J, Ay C, Gleixner KV, Hauswirth AW, Cacioppo F, Grafeneder J, si colab. Tratamentul cu succes al pro- trombocitopenia imuna trombocitara (VITIP). J Throm Hae- cel mai. 2021;19:19181922. 5. McGonagle D, De Marco G, Bridgewood C. Mecanisme ale imunotromboza in trombociile trombotice induse de vaccin topenia (VITT) in comparatie cu infectia naturala cu SARS-CoV-2. J Autoimunitate. 2021;121:102662. 6. Al Maqbali JS, Al Maqbali S, Kashoub MS, Al Hinaai AM, Farhan H, Rawahi A si colab. O femeie de 59 de ani cu extensie tromboza venoasa profunda si tromboembolism pulmonar 7 zile dupa o prima doza de ARNm Pfizer-BioNTech BNT162b2 Vaccin covid19. Am J Case Rep. 2021;22: e932946. 7. De Bruijn S, Maes MB, De Waele L, Vanhoorelbeke K, Gadis- seur A. Primul raport al unui episod ITTP de novo asociat cu an Vaccinarea anti-COVID-19 pe baza de ARNm. J Tromb Haemost. 2021. https:// doi. org/ 10. 1111/ JTH. 15418. 1073 8. Capecci M, Abbattista M, Martinelli I. Sinus venos cerebral tromboza. J Trombos Haemost. 2018;16:191831. 9. Dakay K, Cooper J, Bloomfield J, Overby P, Mayer SA, Nuoman R si colab. Tromboza venoasa cerebrala ca prezentare a COVID- 19. J Strole Cerebrovascul Dis. 2021;30:105434. 10. Furlan M, Robles R, Galbuseera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Bren- ner B, si colab. Proteaza de scindare a factorului von Willebrand in trombotica purpura trombocitopenica si sindromul hemolitic uremic. N Engl J Med. 1998;339:157884. 11. RKI. Beschluss der STIKO zur 4. Aktualisierung der COVID-19 Impfung und die dazugehorige wissenschaftliche Begrundung. Epidemiol Bull. 2021;16:18. 12. Dentali F, Gianni M, Crowther MA, Ageno W. Natural his- Istoricul trombozei venoase cerebrale: o revizuire sistematica. Sange. 2006;108:112934. 13. Violi F, Pastori D, Cangemi R, Pignatelli P, Loffredo L. Hyper- coagulare si tratament antitrombotic in coronavirus 2019. Tromb Haemost. 2020;120:94956. 14. Snell J. Infectia cu SARS-CoV-2 si asocierea acesteia cu tromboza si accidentul vascular cerebral ischemic: o revizuire. Am J Emerg Med. 2021;40:18892. 15. Friedrich SM, Studt JD, Braun J, Spahn DR, Kaserer A. Corona- coagulopatie indusa de virus in cursul bolii. PLoS UNU. 2020;15: e0243409. 16. stergaard SD, Schmidt M, Horvath-Puho E, Thomsem RW, PALARIA Sorensen. Tromboembolismul si Oxford-Astra Zen- Vaccinul eca COVID-19: efect secundar sau coincidenta. Lanet. 2021;397:14413. 17. Rieder M, Goller I, Jeserich M, Baldus N, Pollmeier L, Wirth L si colab. Rata tromboembolismului venos intr-un prospect cohorta tuturor vine cu COVID-19. J Tromboliza Trombolului. 2020;50:55866. 18. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, si colab. Risc ridicat de tromboza la pacientii cu infectie severa cu SARS_CoV-2: o cohorta prospectiva multicentrica studiu. Terapie Intensiva Med. 2020;46:108998. 19. James CBL, Vanderpool EA, Roane P. Acceleration of adeno- replicarea virusului si cresterea productiei de virion prin tratament cu hormonul steroid 17 beta-estradiol. Microbiol Immunol. 1992;36:99103. 20. Farre AL, Modrego J, Zamorano-Leon JJ. Efectele hormonilor asupra agregarea trombocitara. Hom Mol Biol Clin Invest. 2014;18:2736. 21. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Manucci PM. Risc ridicat de tromboza a venei cerebrale la purtatorii unei protrombina mutatii genetice si la utilizatorii de contraceptive orale. N Engl J Med. 1998;338:17937. 22. Gonzalez JV, Barboza AG, Vazques FJ, Gandara E. Prevalenta si variatia geografica a mutatiei protrombinei G20210A in pacientii cu tromboza venoasa cerebrala: o revizuire sistematica si meta-analiza. Plus unu. 2016;11: e0151607. 23. Manucci PM. Microangiopatiile trombotice: trecutul ca pro- log. Eur J Int Med. 2013;24:4845. 24. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle P, Eich- inger S. O trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov- 19 vaccinare. New Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840. 25. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund- Johansen F, Ahlen MT si colab. Tromboza si trombocito- penie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. New Engl J Med. 2021;384:212430. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 882. 26. Cai Z, Greene MI, Zhu Z, Zhang H. Caracteristici structurale si PF4 functii care apar in trombocitopenia indusa de heparina (HIT) complicat de COVID-19. Anticorpi (Basel). 2020;9:52. 27. Volkmann ER, Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Khanna D, Furst DE si colab. Modificarile nivelurilor plasmatice de CXCL4 sunt asociate cu imbunatatiri ale functiei pulmonare la pacientii carora li se administreaza Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19: esteriscul detromboza crescut... 1 3 1074 L.Gurtler si colab. terapie imunosupresoare pentru scleroza sistemica legata de inter- boala pulmonara stitiala. Artrita Res Ther. 2016;18:305. si eficacitatea serotipului 5 adenvirusului PEGilat si nemodificat in sangele uman intreg. Gene Ther. 2010;17:75262. 28. Nazy I, Staibano CP, Warkentin TE, Larche M, Moore JC, Smith JW si colab. Raspunsul imun celular la factorul trombocitar 4 si hepa- complexe rin la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina. J Tromb Haemost. 2018;16:140212. 29. Dechecchi MC, Tamanini A, Bonizzato A, Cabrini G. Heparan glicozaminoglicanii sulfat sunt implicati in adenovirusul de tip 5 si interactiuni cu 2 celule gazda. Virologie. 2000;268:38290. 30. Greinacher A. Trombocitopenie indusa de heparina. J Tromb Haemost. 2009;7(Supl. 1):912. 31. Parker AL, Nicklin SA, Baker AH. Interactiunile adenovirusului vectori cu sange: Implicatii pentru terapia genica intravasculara aplicatii. Curr Opin Mol Ther. 2008;10:120. 32. Bary M. Vectori de adenovirus cu un singur ciclu in vaccinul actual peisaj. Expert Rev Vaccinuri. 2018;17:16373. 33. Stone D, Liu Y, Shayakhmetov D, Li Z-Y, Ni S, Lieber A. Interactiunea adenovirus-trombocite in sange determina sechestrarea virusului la sistemul reticuloendotelial al ficatului. J Virologie. 2007;81:486671. 34. Antoniak S, Mackman N. Multiple roles of the coagulation pro- tease cascada in timpul infectiei cu virus. Sange. 2014;123:260513. 35. Danielsson A, Elgue G, Nilsson BM, Nilsson B, Lambris ID, Tot- termann TH si colab. Un sistem de bucla exvivo modeleaza toxicitatea 36. Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, Heerwegh D, Truyers C, de Groot AM si colab. Rezultatele intermediare ale unui studiu de faza 1-2a cu Ad26. Vaccin COV2.S Covid-19. N Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2034 201. 37. Angeli F, Spanevello A, Reboldi G, Visca D, Verdecchia P. SARS- Vaccinuri CoV-2: lumini si umbre. Eur J Int Med. 2021;88:18. 38. Schagen FHE, Graat CA, Carette JE, Vellinga J, van Geer MA, Hoeben RC si colab. Inlocuirea receptorului nativ de adenovirus situsurile de legare cu o noua portiune de atasare diminueaza hepatic tropism si imbunatateste biodisponibilitatea la soareci. Hum Gene Ther. 2008;19:78394. 39. Lehmann M, Schoeman RM, Krohl PJ, Wallbank AM, Samaniuk JR, Perrus MJ, Neeves KB. Trombocitele determina propagarea trombului tie in mod dependent de hematocrit si glicoproteina VI intr-un model de tromboza venoasa in vitro. Tromb Aterioscler Vas Biol. 2018;38:105262. 40. Kroger A, Bahta L, Hunter P. General Best Practice Guidelines for Imunizare. Ghidul privind cele mai bune practici al comitetului consultativ- tee on Imunization Practices (ACIP). 2021. www. CDC. gov/ vacci nes/ hcp/ acip- recs/ general al- recs/ download oads/ general al- recs. pdf 1 3 Revizuire clinica si educatie Imagini Oftalmice Neuroretinopatie maculara acuta bilaterala dupa vaccinare Impotriva SARS-CoV-2 Benedikt A. J. Book, MD; Barbara Schmidt, MD; Andreas M. H. Foerster, MD A Imagistica cu reflectanta in infrarosu, ochiul stang B Tomografie cu coerenta optica in domeniul spectral, ochiul stang 200 m 200 m Figura. A, Imagistica cu reflectanta in infrarosu a ochiului stang care arata 2 leziuni circumscrise (varfuri de sageata). B, domeniul spectral Tomografia cu coerenta optica a ochiului stang peste 1 leziune care arata ingrosarea stratului plexiform exterior (varful sagetii). Sageata verde verticala din imaginea A indica directia scanarii tomografiei cu coerenta optica B prezentata in imaginea B. O tanara de 21 de ani, in stare buna de sanatate (acuitate vizuala cel mai bine corectata, 20/16 OU) au raportat scotoame paracentrale bilaterale la 3 zile dupa re- primeste primul vaccin impotriva COVID-19 (Vaxzevria [AstraZeneca]). Oph- talmoscopia a evidentiat leziuni intunecate paracentrale circumscrise bilaterale. siuni care erau usor vizibile pe imaginile cu reflectanta in infrarosu (Figura, A) si se potriveste cu ingrosarea si disconfortul stratului exterior plexiform tinuitatea benzii elipsoidale a segmentului interior al fotoreceptorului pe opti- tomografie de coerenta cal (Figura, B). demonul microperimetriei- scotoame bilaterale stratate corespunzatoare acestor leziuni. Bilateral a fost diagnosticata neuroretinopatia maculara acuta. Fara ocupatie suplimentara patologii lar, orbitale si cerebrale au fost gasite pe oftalmologie clinica. analize microfon, neurologice si imagistice, inclusiv rezolutii magnetice nance angiografie. In afara de utilizarea contraceptivelor (levonorgestrel si etinilestradiol), istoricul medical al pacientului a fost neremarcabil. Deoarece neuroretinopatia maculara acuta a fost descrisa recent in pacientii cu COVID-19,1 testarea reactiei in lant a polimerazei pentru SARS- S-a efectuat CoV-2, cu rezultat negativ. Dat fiind idiopatul natura neuroretinopatiei maculare acute si a sutelor de mil- lei de oameni care primesc vaccinare COVID-19, concluzii privind precautia din acest caz nu trebuie extrase salitatea sau corelatia directa. INFORMATII ARTICOLULUI Afilieri autor: Departamentul de Oftalmologie, Spitalul Universitar Essen, Essen, Germania (Carte, Foerster); Departamentul de Oftalmologie, Evangelisches Krankenhaus Mulheim, Mulheim, Germania (Schmidt). Autor corespondent: Benedikt A. J. Book, MD, Spitalul Universitar Essen, Hufelandstr 55, Essen 45147, Germania (benedikt.book@uk-essen.de). Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Contributii suplimentare: Multumim pacientului pentru acordand permisiunea de a publica aceste informatii. REFERINTA 1. Fecioara J, Mohamed M. Mediu acut paracentral maculopatia si neuroretinopatia maculara acuta in urma infectiei cu SARS-CoV-2. Ochi (Londra). 2020;34(12):2352-2353. doi:10.1038/s41433-020- 1069-8 jamaophthalmology.com (Retiparit) JAMA Ophthalmology iulie 2021 Volumul 139, numarul 7 1/1 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 NOTA CLINICA/STIINTIFICA Adenovirus cu vector COVID-19 Tromboza imuna indusa de vaccin Artera carotida Un raport de caz Uwe Walter, MD, FEAN, Mario Fuchs, Annette Grossmann, MD, Michael Walter, MD, Thomas Thiele, MD, Alexander Storch, MD, si Matthias Wittstock, MD Neurology 2021;97:716-719. doi:10.1212/WNL.0000000000012576 Abstract Obiective Tromboza venoasa si trombocitopenie dupa vaccinarea cu adenovirus vectorizat Vaccinul COVID-19 ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) a fost asociat cu anticorpii serici impotriva complecsilor cu factor 4 plachetar (PF4)-polianion. Raportam aici izolarea indusa de vaccin tromboza arteriala carotidiana. Corespondenta Dr. Walter uwe.walter@ med.uni-rostock.de MAI MULT ONLINE Resurse COVID-19 Pentru cele mai recente articole, comentarii invitate si bloguri de la medici in jurul lumii NPub.org/COVID19 Metode Sunt prezentate rezultatele imagistice si de laborator, deciziile de tratament si rezultatul acestui caz. Video Rezultate La opt zile dupa ce a primit prima doza de vaccin ChAdOx1 nCov-19, un barbat de 31 de ani a fost internat in unitatea noastra de AVC cu cefalee acuta, afazie si hemipareza. D-dimerii au fost usor crescut, dar numarul de trombocite si nivelul de fibrinogen au fost normale. Sistem principal confirmat prin RMN ocluzia arterei cerebrale medii s-a rezolvat in decurs de 1 ora dupa inceperea trombolizei IV. A trombul neocluziv aderent la perete in bulbul carotidian ipsilateral a fost identificat ca fiind sursa de embolie. Embolia cardiaca sau paradoxala (venoasa) a fost exclusa. Screening pentru prezenta anticorpilor legati de trombocitopenie indusi de heparina a fost pozitiva si inalt anticorpii IgG seric crescuti impotriva complecsilor PF4-polianion au fost ulterior dovediti. Tratamentul cu aspirina si danaparoid subcutanat, urmat de fenprocumon, a condus la contractia si dizolvarea trombului in 19 zile si rezultat clinic favorabil. Discutie Istoricul vaccinului este important la pacientii nu numai cu trombo- venoase, ci si arteriale. evenimente embolice. Tromboza imuna indusa de vaccin a arterelor de alimentare a creierului poate fi manipulate. De la Departamentul de Neurologie (U.W., M.F., A.S., M. Wittstock), Centrul Medical al Universitatii Rostock, Rostock, Germania; Institutul de Diagnostic si Radiologie Interventionala, Radiologie si Neuroradiologie Pediatrica (A.G.), Centrul Medical al Universitatii Rostock, Rostock, Germania; Institutul de Chimie Clinica si Medicina de Laborator (M. Walter), Rostock Centrul Medical Universitar, Rostock, Germania; si Institutul de Imunologie si Medicina Transfuzie (T.T.), Centrul Medical al Universitatii Greifswald, Greifswald, Germania. Accesati Neurology.org/N pentru dezvaluiri complete. Informatiile de finantare si dezvaluirile considerate relevante de catre autori, daca exista, sunt furnizate la sfarsitul articolului. 716 Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie. Reproducerea neautorizata a acestui articol este interzisa. Figura 1 Imagistica creierului si arterelor intracraniene s-au gasit complexe polianionice.2-4 VITT se manifesta tipic cu tromboze venoase, deseori cerebrale, si, de asemenea, cateva arteriale s-au notat tromboze.2-5 In acest studiu, descriem un caz cu tromboza arteriala izolata in prezenta unei reactii puternice anticorpi de activare a trombocitelor directionati impotriva PF4. Comitetul local de etica a aprobat acest studiu (identificator: A2021-0089). Pacientul a oferit consimtamantul informat in scris. Metode Rezultate Prezentare clinica Un lucrator de ingrijire a copiilor in varsta de 31 de ani a fost internat in unitatea noastra de AVC cu cefalee acuta, afazie si tiv incomplet pe partea dreapta ipareza. El primise prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 vaccin cu 8 zile inainte si a suferit simptome minore (oboseala, mialgie si cefalee usoara) timp de cateva zile, dar apoi a ramas asimptomatic pana in ziua 8, cand a avut debut brusc dureri de cap severe. Durerea de cap a persistat in ciuda faptului ca a luat cum- lativ 2 g paracetamol. Se simtea obosit si cheltuia cel mai mult al zilei dormind. Cand l-a trezit, partenerul lui a observat hemiplegie si oprirea vorbirii si numita urgenta. Nu avea nicio afectiune medicala preexistenta si nu avea in mod regulat ia orice medicament. Singurul factor de risc cardiovascular a fost fumatul de tigara (10/zi) de la 12 ani. Bunicul lui avea a avut un accident vascular cerebral la varsta mare; nu mai existau cardiovasculare evenimente din istoria familiei. Constatari diagnostice Un examen RMN la internare a evidentiat ischemie acuta de teritoriul arterei cerebrale medii stangi (MCA) din cauza ACM distal ocluzia trunchiului principal (Figura 1). tromboliza IV cu alterare plase a fost inceputa si a fost planificata o trombectomie urgenta. Pe angiografia cu cateter, totusi, MCA-M1 si MCA-M2 segmentele au fost reperfuzate la 50 de minute dupa inceperea plase; a fost observat un tromb carotidian aderent la perete, dar nu disectia arteriala. Scanarea CT a creierului de a doua zi a aratat 2 zone mici de infarct cerebral. angiografie CT si ecografie nografia a confirmat un tromb solid parietal in cavitatea stanga. bulb rotid (Figura 2), cu o coada mobila la capatul sau proximal (Videoclipul 1). Ecocardiografia transesofagiana si trans- testarea Doppler cranian cu solutie salina agitata a exclus o aorta, sursa cardiaca sau paradoxala (venoasa) de embolie. Prin urmare, trombul carotidian a fost considerat sursa de embolie in MCA. Testele de sange initiale au aratat o crestere usoara a dimerilor D, leucocite numarul si proteina C reactiva (Tabel). Numarul trombocitelor si - nivelul de brinogen a fost normal, la fel ca standard de laborator examinare, incluzand lipidele serice, homocisteina si lipoproteine (a), screening pentru trombofilie (antitrombina III, factor V, factor VIII, proteina C, rezistenta la proteina C activata, anti- protrombina si fosfolipide anticorpi, cautare pentru Constatari imagistice multimodale ale creierului si arterelor intracraniene ale pacientului cu AVC ischemic acut in ziua 8 postvaccinare. (A, B) Difuzie- RMN ponderat care evidentiaza ischemie acuta pe teritoriul cerebral mediu stang artera (MCA). (C) Angiografie RM in timpul zborului care arata tulpina principala distala ocluzia MCA stanga (sageata). (D) Angiografia digitala de scadere 50 de minute dupa inceperea terapiei cu tromboliza IV a confirmat reperfuzia M1 si segmentele M2 ale MCA stangi, cu doar o ramura M3 temporala mica ramanand oclus (sageata). (E, F) CT scanare efectuata la 24 de ore dupa terapia tromboliza care arata mici infarcte in insula stanga si cortexul temporal (sageti). Pentru a lupta impotriva pandemiei de COVID-19, medicamentele europene Agentia a aprobat 4 vaccinuri pana in martie 2021. Dintre acestea, ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) este un defect de replicare, vaccin vectorizat cu adenovirusul cimpanzeului care contine lungime sindrom respirator acut sever coronavirus tip 2 (SARS-CoV-2) gena glicoproteinei spike.1 In raportat recent 23 de pacienti care nu au utilizat heparina cu ChAdOx1 nCov-19 tromboza si trombocitopenie induse de vaccin (VITT), anticorpi IgG seric foarte crescuti la factorul plachetar 4 (PF4)- Neurology.org/N Neurologie | Volumul 97, Numarul 15 | 12 octombrie 2021 717 Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie. Reproducerea neautorizata a acestui articol este interzisa. Figura 2 Imagistica arterelor carotide extracraniene Constatari imagistice multimodale ale ca- artera rotida (CCA) si artera carotida interna (ICA) in zilele postvaccinare 11, 16 si 23. (A) CT angiografie (ziua 11) care arata un tromb parietal in bulbul CCA, extinzandu-se in urmasii lui ICA, determinand o stenoza a lumenului <50% (sageata). (B) Sonograma coronala (ziua 11) a acestui anunt de perete herent 190-mm3 tromb (sageata). (C) Axial sonograma (ziua 11) a acestei tromb de ocluzie cu coada usor mobila la capatul sau proximal (sageata; vezi si Video 1). (D) Sonograma axiala (ziua 16) la acelasi nivel cu prezentat in (C), demonstrand inceputul contractiei (140 mm3) a trombului (sageata). (E) Axial sonograma (ziua 23) la acelasi nivel ca cel prezentat in (C), care demonstreaza o contractie marcata (50 mm) a trombului (sageata). (F) Sonograma sagitala (ziua 23) a trombului rezidual (sageata). mutatia g.20210 G > A), si teste pentru anticorpi antinucleari si anticorpi citoplasmatici antineutrofili. Pentru ca trom- bosis a aparut in intervalul de timp tipic pentru VITT,2 we examinat pentru trombocitopenia indusa de heparina anti- corpuri in ciuda numarului normal de trombocite, cu un rezultat pozitiv al testului. Examenele ulterioare s-au dovedit a fi foarte crescute IgG serice anti- corpi impotriva complecsilor PF4-polianion. Acesti anticorpi trombocite activate in prezenta PF4 intr-o trombocite spalate test de activare.2 Tratament si rezultat Tromboliza IV a implicat o recuperare neurologica dramatica in interior 1 ora. Simptomele care persistau in zilele 9-28 au fost foto usoare. parafazie nemica si dificultati in sarcini cognitive complexe. Tabel Rezultatele de laborator si ecografie 828 d dupa vaccinare (debutul accidentului vascular cerebral in ziua 8) Constatari in ziua postvaccinarii nr. Referinta 8 9 10 11 18 23 28 Parametru Constatari de laborator Numar de trombocite, 109/l Numar de leucocite, 109/l Proteina C reactiva, mg/L Timpul de protrombina, INR Fibrinogen, g/L D-dimeri, mg/L Timp de tromboplastina partiala activata, s ELISA specifica heparina/PF4 IgG Testul de activare a trombocitelor indus de heparina Test de activare a trombocitelor indus de vaccin Testul RT-PCR SARS-CoV-2 Descoperiri ecografice Volumul trombului carotidian, mm3 150450 49 <5,0 0,801,25 2737 1,83,5 <0,5 Neg Neg Neg Neg 0 217 10.5 13.0 0,98 27.5 2.7 1.1 Neg 159 9,72 Poz Neg Poz Neg 190 196 7.19 2.42a 165 8.46 22.8 1.03 29.4 152 7,54 12.5 1.05 30.1 2.5 201 7.17 2.01a 40.9a 0,34 208 6.49 3.0 2.57a 40.6a 2.3 0,48 Poz Neg ND Abrevieri: INR = raport normalizat international; Neg = negativ; PF4 = factor trombocitar 4; Pos = pozitiv; RT-PCR = revers transcriptaza-PCR. Constatari anormale cu caractere aldine. a Valori crescute la terapia anticoagulanta orala cu antagonist al vitaminei K (fenprocumona). 190 140 50 0 718 Neurologie | Volumul 97, Numarul 15 | 12 octombrie 2021 Neurology.org/N Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie. Reproducerea neautorizata a acestui articol este interzisa. anticoagulare combinata cu aspirina 100 mg/zi si sub- danaparoid cutanat 2 750 mg/zi in zilele 9-13, urmat de fenprocumon (raport international normalizat tinta 23),6 a dus la o contractie marcata a trombului (Figura 2, Video 1) si dizolvarea completa in ziua 28. Discutie Raportam un pacient tanar cu accident vascular cerebral ischemic intr-un mod tipic fereastra de timp pentru VITT,2-5 fara trombocitopenie definita. Pentru trombocitopenia imunogena, o scadere a numarului de trombocite de >50% in 48 de ore este, de asemenea, relevant, ceea ce poate sa fi avut loc in cadrul numarului normal de trombocite. Avea carotida izolata tromboza cu embolie secundara in MCA, impreuna cu anticorpi foarte ridicati impotriva compozitiei de polianion PF4 plexuri, dar numar normal de trombocite. Prin urmare, standardul IV a urmat tromboliza cu alteplaza si aspirina ulterioara prin anticoagulare orala cu antagonisti ai vitaminei K, a fost initiata si a dus la un rezultat favorabil. Anticoagularea antagonista a vitaminei K in stadiul incipient al VITT care apare cu trombocitopenie si coagularea intravasculara diseminata nu este recomandata din cauza declinului rapid al proteinei C, care ar putea potenta agraveaza tromboza. Cu toate acestea, am considerat utilizarea ca sigur deoarece nu exista trombocitopenie si nu exista semne de diseminare. coagularea intravasculara determinata au fost prezente la pacientul nostru. La evitati administrarea de heparina, danaparoid a fost administrat pentru pro- filaxia trombozei venoase profunde. Tratament cu intravenos imunoglobuline, recomandate in special pentru vaccinare- a indus tromboza sinusului venos cerebral pentru a intrerupe Fcy activarea trombocitelor mediata de receptor2,7 a fost omisa aici deoarece cauza numarului normal de trombocite. Concluzionam ca orice tromboza neobisnuita la 4-20 de zile dupa vaccinarea pe baza de vectori impotriva COVID-19 ar trebui sa solicite investigarea anticorpilor VITT. Confirmare Autorii doresc sa multumeasca pacientului pentru ca a fost de acord cu acest lucru raport de caz si Kerstin Baier, Tehnologia informatiei si Media Center la Universitatea Rostock, pentru realizare tehnica a videoclipului insotitor. Finantarea studiilor Autorii raporteaza nicio finantare vizata. Dezvaluire Autorii nu raporteaza nicio dezvaluire relevanta pentru manuscris. Accesati Neurology.org/N pentru dezvaluiri complete. Istoricul publicatiilor Primit de Neurologie 22 aprilie 2021. Acceptat in final 19 iulie 2021. forma Anexa Autorii Nume Locatie Contributie Uwe Walter, MD, FEAN Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicina Rostock Center, Rostock, Germania Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scriere medicala pentru continut; rol major in achizitie de date; conceptul de studiu sau proiecta; si analiza sau interpretarea datelor Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scris medical pentru continut, si analiza sau interpretarea datelor Departamentul de Neurologie Mario Fuchs, Universitatea de Medicina Rostock Center, Rostock, Germania Annette Grossmann, MD Institutul de Diagnostic si radiologie interventionala, Radiologie pediatrica si Neuroradiologie, Rostock Centrul Medical Universitar, Rostock, Germania Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scriere medicala pentru continut; rol major in achizitie de date; si analiza sau interpretarea datelor Mihai Walter, MD Institutul de Chimie Clinica si medicina de laborator, Universitatea de Medicina Rostock Center, Rostock, Germania Thomas Thiele, MD Institutul de Imunologie si medicina transfuziei, Universitatea Greifswald Centrul medical, Greifswald, Germania Alexandru Storch, MD Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicina Rostock Center, Rostock, Germania Matthias Wittstock, MD Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicina Rostock Center, Rostock, Germania Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scriere medicala pentru continut; rol major in achizitie de date; si analiza sau interpretarea datelor Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scriere medicala pentru continut; rol major in achizitie de date; si analiza sau interpretarea datelor Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scris medical pentru continut, si analiza sau interpretarea datelor Redactarea/revizuirea articol pentru continut, inclusiv scriere medicala pentru continut; rol major in achizitie de date; si analiza sau interpretarea datelor Referinte 1. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet. 2021; 397(10269):99-111. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombotic trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021;384(22): 2092-2101. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenia dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2124-2130. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;384(23):2202-2211. Mehta PR, Mangion SA, Benger M, et al. tromboza sinusurilor venoase cerebrale si trombocitopenie dupa vaccinarea COVID-19 - un raport de doua cazuri din Regatul Unit. Creier Comportament Imun. 2021;95:514-517. Cuker A. Managementul fazelor multiple ale trombocitopeniei induse de heparina. Tromb Haemost. 2016;116(5):835-842. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al. Diagnosticul si managementul vaccinului - Tromboza asociata dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: indrumari Declaratie de la GTH. Hamostaseologie. 2021;41(3):184-189. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Neurology.org/N Neurologie | Volumul 97, Numarul 15 | 12 octombrie 2021 719 Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie. Reproducerea neautorizata a acestui articol este interzisa. Vaccin COVID-19 cu vector de adenovirus Tromboza imuna indusa a carotidei Artery: Un raport de caz Uwe Walter, Mario Fuchs, Annette Grossmann si colab. Neurologie 2021;97;716-719 Publicat online inainte de tiparire 26 iulie 2021 DOI 10.1212/WNL.0000000000012576 Aceste informatii sunt actuale din 26 iulie 2021 Informatii actualizate si Servicii inclusiv cifre de inalta rezolutie, pot fi gasite la: http://n.neurology.org/content/97/15/716.full Referinte Citate Colectii de subspecialitati Acest articol citeaza 7 articole, dintre care 0 le puteti accesa gratuit la: http://n.neurology.org/content/97/15/716.full#ref-list-1 Acest articol a fost citat de 1 articole gazduite de HighWire: http://n.neurology.org/content/97/15/716.full##otherarticles Acest articol, impreuna cu altele pe subiecte similare, apare in urmatoarea (urmatoarele colectii): COVID-19 http://n.neurology.org/cgi/collection/covid_19 AVC la adultii tineri http://n.neurology.org/cgi/collection/stroke_in_young_adults Ecografie http://n.neurology.org/cgi/collection/ultrasound Permisiuni si licente Informatii despre reproducerea acestui articol in parti (figuri, tabele) sau in intregul sau poate fi gasit online la: http://www.neurology.org/about/about_the_journal#permissions Retipariri Informatii despre comandarea retiparirilor pot fi gasite online: http://n.neurology.org/subscribers/advertise Neurologie este jurnalul oficial al Academiei Americane de Neurologie. Publicat continuu de atunci 1951, acum este un saptamanal cu 48 de numere pe an. Copyright 2021 Academia Americana de Neurologie. Toate drepturi rezervate. ISSN tiparit: 0028-3878. ISSN online: 1526-632X. - Pain Ther (2021) 10:13091330 https://doi.org/10.1007/s40122-021-00296-3 CERCETARE ORIGINALA Dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 19 (Coronavirus SARS-CoV-2) cu ChAdOx1 Vaccin nCoV-19 (AZD1222): un multicentric Studiu de cohorta observational . Axel Heinze. Sarah Karstedt. Mascha Morscheck . Carl H. Gobel Lilian Tashiro. Anna Cirkel . Qutyaba Hamid . Rabih Halwani . Mohamad-Hani Temsah . Malte Ziemann . Siegfried Gorg. Thomas Munte. Hartmut Gobel Primit: 14 iunie 2021 / Acceptat: 15 iulie 2021 / Publicat online: 27 iulie 2021 (cid:2) Autorul(ii) 2021 ABSTRACT Introducere: Cel mai mult raportat frecvent eveniment neurologic advers al ChAdOx1 nCoV- Vaccinul 19 (AZD1222) este durere de cap in 57,5%. Mai multe cazuri de tromboza venoasa cerebrala (CVT) s-au dezvoltat dupa vaccinare. Cap- durerea este simptomul principal al CVT. Pentru C. H. Gobel (&) (cid:2) A. Cirkel (cid:2) T. Munte Sectia Neurologie, Spitalul Universitar Schleswig-Holstein, Campus Lubeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lubeck, Germania e-mail: carl.goebel@neuro.uni-luebeck.de C. H. Gobel (cid:2) A. Heinze (cid:2) S. Karstedt (cid:2) M. Morscheck (cid:2) L. Tashiro (cid:2) A. Cirkel (cid:2) H. Gobel Centrul pentru Migrene si Cefalee din Kiel, Kiel, Germania Q. Hamid (cid:2) R. Halwani Institutul de Cercetare Medicala din Sharjah, Universitatea din Sharjah, Sharjah, Emiratele Arabe Unite Q. Hamid (cid:2) R. Halwani Departamentul de Stiinte Clinice, Colegiul din Medicina, Universitatea din Sharjah, Sharjah, Statele Unite Emiratele Arabe Unite M.-H. Temsah Colegiul de Medicina, Universitatea King Saud, Riad, Regatul Arabiei Saudite M. Ziemann (cid:2) S. Gorg Institutul de Medicina Transfuzionala, Universitatea Spitalul Schleswig-Holstein, Campus, Lubeck, Germania diagnosticul diferential al durerilor de cap atribuite acest vaccin si durerile de cap atribuite CVT, ea are o importanta clinica centrala daca si, daca deci, cum sunt fenotipurile si cursul acestora durerile de cap pot fi diferentiate. Studiul urmareste pentru a examina in detaliu fenotipul cefaleei atribuite acestui vaccin. Metode: Date clinice caracteristici si variabilele corespunzatoare au fost inregistrate folosind a chestionar online standardizat din acest studiu de cohorta observational ticenter. pri- marile rezultate ale acestui studiu sunt cele clinice caracteristicile durerilor de cap dupa vaccinare. Constatari: Un total de 2464 de participanti au raportat dureri de cap dupa vaccinarea cu ChAdOx1 vaccin nCoV-19 (AZD1222). In medie, durerile de cap au aparut la 14,5 21,6 ore dupa vaccinare. natiune si a durat 16,3 30,4 ore. Un bilateral locatia a fost descrisa de 75,8% dintre participanti. Acesta se gaseste cel mai adesea pe frunte (40,0%) si temple (31,4%); 50,4% au raportat a apasare si 37,7% un caracter de durere surda. Intensitatea durerii de cap a fost cel mai adesea severa (38,7%), moderat (35,2%) sau foarte sever (15,5%). Simptomele insotitoare au fost cele mai multe (36,1%), de obicei oboseala (44,8%), frisoane epuizare (34,9%) si febra (30,4%). Concluzie: dureri de cap atribuite COVID- 19 vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccinul demonstreaza o extindere si complex caracteristic de simptome. The 1310 Pain Ther (2021) 10:13091330 descoperirile au cateva implicatii clinice importante cationi pentru diferentierea post-vaccinale dureri de cap si alte tipuri primare si secundare dureri de cap secundare. Roman Cuvinte cheie: COVID-19; coronavirus SARS-CoV-2; ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin; Vaccinare; Efecte secundare; Cerebral International tromboza venoasa; Durere de cap; Clasificarea tulburarilor de cefalee; ICHD-3 Constatarile au mai multe importante implicatii clinice pentru diferentierea cefaleei post-vaccinale si cefaleea venoasa cerebrala tromboza ca o complicatie a vaccinare. Pe baza acestei analize si prin o analogie cu ICHD-3, ne propunem noi criterii de diagnostic ale durerilor de cap atribuita vaccinarii COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin. Puncte cheie de rezumat De ce sa facem acest studiu? Cel mai frecvent raportat neurologic eveniment advers al ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccinul este durere de cap in 57,5%. Mai multe cazuri de venoase cerebrale trombozele (TVC) s-au dezvoltat dupa vaccinare. Durerea de cap este liderul simptom al CVT. Pentru diagnosticul diferential al durerilor de cap atribuite acestui vaccin si altora dureri de cap primare sau secundare, este de importanta clinica centrala daca si, daca da, cum sunt fenotipurile si cursul aceste dureri de cap pot fi diferentiate. Studiul isi propune sa analizeze si sa descrie in detaliaza fenotipul cefaleei atribuit ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin. Ce s-a invatat din studiu? Dureri de cap atribuite COVID-19 vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccinul demonstreaza o complex extins de simptome. Setul specific de insotire simptome, impreuna cu temporal si caracteristicile cefaleei spatiale descriu a fenotip cefalee caracteristic pt dureri de cap atribuite COVID-19 vaccinare. INTRODUCERE sindrom respirator In decembrie 2019, cazuri de virale atipice a devenit cunoscuta pneumonia de cauza necunoscuta in Wuhan, China. Un nou coronavirus, sever acut coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a fost identificat ca cauzator agent al acestei boli coronavirus (COVID-19). Virusul s-a raspandit pandemic de atunci [1, 2]. Cele mai frecvente simptome sunt febra, tuse, oboseala, dificultati de respiratie, si pierderea mirosului si a gustului. In timp ce infectia se poate prezenta cu intensitate usoara pana la moderata in unii pacienti, formele severe pot duce la pro- dispnee accentuata, insuficienta respiratorie si ulti- moartea matelui [3]. Pe langa comportamentale interventii, cum ar fi distantarea sociala, recent au dezvoltat vaccinuri care sunt disponibile inca din a doua jumatate a anului 2020 sunt cele mai importante contramasuri pentru prevenirea raspandirii virusul [4]. Conform datelor disponibile, cei vaccinati aprobate de autoritatile de reglementare pana in prezent au a eficacitatea pozitiva si profilul efectelor secundare [4-11]. La nivel mondial, exista in prezent 66 de vaccinati clinic si 176 in dezvoltare preclinic [4], dintre care unele sunt deja aprobate. Acest studiu face parte dintr-o serie de analize ale durerilor de cap ca a latura vaccinarea impotriva COVID-19 cu diversi vaccinati. Aici noi raport asupra fenotipului de cefalee atribuit la vaccinarea impotriva COVID-19 (coronavirus ca urmare a efect Pain Ther (2021) 10:13091330 1311 SARS-CoV-2) cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin. Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) este un vaccin monovalent compus dintr-un singur cimpanzeu recombinant, cu deficit de replicare vector adenovirus (ChAdOx1) care codifica Glicoproteina S a SARS-CoV-2 [9, 1221]. The vaccinul se administreaza intramuscular in doua doze administrate intre 4 si 12 saptamani. Este indicat pentru imunizare activa pentru prevenire COVID-19 cauzat de SARS-CoV-2 la persoane fizice 18 ani si peste [9, 14]. Conform datele disponibile, cele mai frecvent raportate eveniment advers neurologic atribuit vaccinului natiune impotriva COVID-19 (coronavirus SARS- CoV-2) cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccinul este dureri de cap la 57,5% dintre vaccinuri. nated [9, 14, 16, 22]. Informatii detaliate despre caracteristicile clinice ale acestui cap- durerea nu a fost inca descrisa. Faza 3 rezultatele studiilor clinice mentioneaza doar ca usoara durerile de cap apar la 37,6%, dureri de cap moderate in 17,6%, iar dureri de cap severe in 2,4% [14]. Mai multe cazuri de tromboza venoasa cerebrala evenimente trombotice cu si altele neobisnuite trombocitopenia s-a dezvoltat dupa vaccinare natiune cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin [23]. Acest lucru a dus la o varsta extinsa in multe tari din jurul restrictii lume, inclusiv incetarea completa a utilizarea acestui vaccin. Durerea de cap este liderul simptom de tromboza venoasa cerebrala [24]. diagnosticul diferential al durerilor de cap Pentru atribuite acestui vaccin si dureri de cap atribuit trombozei venoase cerebrale, este de importanta clinica centrala daca si, daca da, cum fenotipurile si cursul acestor cap- durerile pot fi diferentiate. Durerile de cap asociate vaccinarii nu sunt inca clasificate prin Clasificarea Internationala a Tulburari de cefalee ICHD-3, nici nu sunt diagnostice criteriile furnizate [25]. In plus, ChA- Vaccinul dOx1 nCoV-19 (AZD1222) este un nou vaccin neutilizat anterior [14]. Un detaliat fenotipul clinic asociat vaccinarii durerile de cap nu sunt cunoscute pana in prezent, inclusiv pentru exemplu, latenta precisa dintre vaccinare aparitia si aparitia durerii de cap, durata acesteia localizare, tie, caracter durere si simptome, modulator al durerii insotitor factori precum si posibilele stari comorbide. In prezent, este supus vaccinarii globale campania impotriva COVID-19 permite acest nou forma de cefalee care urmeaza sa fie studiata alaturi. The scopul acestui studiu este astfel de a delimita caracteristicile clinice detaliate ale durerilor de cap care apar dupa vaccinarea impotriva COVID-19 (AZD1222) cu ChAdOx1 nCoV-19 vaccin. METODE Proiectarea si configurarea studiului observational multicentric continuu Acest studiu care insoteste COVID-19 cohorta obiectivele campaniei de vaccinare pentru a analiza cefalee fenotip dupa vaccinarea cu Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). The comitetul de etica al Universitatii din Kiel a aprobat studiul (D403/21), care a fost per- format in conformitate cu principiile Declaratia de la Helsinki din 1964 si ulterioara revizuiri ulterioare. Toti subiectii si-au dat informatii consimtamantul inainte de participare. Aspecte specifice ale fenotipului cefaleei si variabilele aferente sunt colectate folosind un chestionar online disponibil. Intrebarea- tionarul este disponibil in mai multe limbi si consta din 43 de intrebari despre clinic caracteristicile durerilor de cap dupa COVID-19 vaccinare. Intrebarile sunt impartite in urmatoarele grupe: tipul de vaccin utilizat, cel aparitia durerilor de cap dupa vaccinare, posibile dureri de cap dupa vaccinari anterioare impotriva altor boli, parametri temporali ai cefaleea, localizarea cefaleei, cefaleea caracteristici, intensitatea cefaleei, acompaniament simptome, antecedente de cap- dureri, si comorbid variabile sociodemografice. boli, alte Va prezentam aici datele colectate de la vaccinati intre 8 ianuarie 2021 si 4 aprilie, 2021. Conform ordonantei germane privind dreptul cel Coronavirus SARS-CoV-2, vaccinarile au fost acordata cu cea mai mare prioritate oamenilor peste varsta de 80 de ani, precum si locuitorilor si la vaccinarea impotriva 1312 Pain Ther (2021) 10:13091330 angajatii din casele de ingrijire rezidentiala pentru batrani. Lucratorii din domeniul sanatatii prezinta un risc foarte mare de de asemenea, expunerea la coronavirusul SARS-CoV-2 a primit cea mai mare prioritate pentru vaccinare. Deoarece contactul direct cu vaccinurile nu este posibil din cauza reglementarilor privind protectia datelor, managementul caselor de ingrijire rezidentiala a fost contactat prin e-mail si i s-a cerut sa transmita informatii despre studiu catre rezidenti si personalul. Douasprezece mii de ingrijire rezidentiala au fost contactate case din Germania. In plus, departamentele responsabil de organizare Vaccinarile impotriva COVID-19 la unitatile universitare pitale in Germania si Emiratele Arabe Unite au fost contactati, cerand informarea angajatilor despre studiu. S-a atras atentia si asupra studiul prin intermediul site-urilor web si sociale ale institutelor platforme media. Aceasta evaluare raporteaza cefalee clinica acestea pacientii care au primit ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin. caracteristicile Colectare de date (chestionar legatura: Subiecte Datele privind caracteristicile clinice si corespondenta variabilele de raspuns au fost inregistrate folosind un chestionar online dardized, raspunsurile de care au fost colectate intr-o baza de date online https:// sistem schmerzklinik.de/impfung). au fost informat la inceputul chestionarului acele date au fost colectate anonim, adica ca in urma acestei anonimizari ar fi nu poate fi revocata participarea la studiati dupa ce au fost trimise orice raspunsuri. Partici- ipantii puteau completa chestionarul oricand timp dupa debutul durerii de cap, nu a existat limita. De cand a fost initiata colectarea datelor imediat cu inceperea vaccinarii campanie, raspunsurile se refera in general la prima doza. Rezultate Rezultatele primare ale acestui studiu sunt caracteristicile clinice ale cefaleei dupa vaccinare impotriva COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin. In plus, comorbiditatile, tratament cu medicamente si socio-demo- sunt analizate variabilele grafice. Prejudecati si date lipsa Personalul medical din spitalele universitare tertiare si persoane care sunt ingrijite in case de ingrijire rezidentiala pentru persoanele in varsta sunt suprareprezentate in acest studiu comparativ cu populatia generala, ca ambele apartin grupelor cu cele mai mari vaccinari prioritatea natiunii in Germania. Studiul nu poate analizati caracteristicile durerilor de cap de la oameni care nu au participat voluntar la aceasta studiu. Datele complete nu erau disponibile pentru toti variabile, deci numitorii difera intre analize individuale. Datele lipsa nu au fost presupuse pentru aceasta analiza descriptiva. Analize statistice Media aritmetica si abaterile standard sunt folosite pentru a reprezenta variabile continue. Fre- frecventa (%), daca nu se specifica altfel, este folosita pentru reprezinta variabile categoriale. Analize statistice ysis pentru diferente semnificative sau continue variabilelor a fost efectuata folosind testul t. Statisticile- informatiile de cal se bazeaza pe date care nu lipsesc. Nivelul de semnificatie de 5% (alfa = 0,05) a fost Tabelul 1 Date demografice ale pacientilor Parametru n Sex, nu. (%) Femeie Masculin Varsta la vaccinare (ani) Media aritmetica Deviatie standard Median Gama Inaltime (cm) Greutatea corporala (kg) Valoare 2464 1534 (84,7%) 276 (15,2%) 39,0 12.7 39 1878 170,2 8,1 75,8 18,6 Pain Ther (2021) 10:13091330 1313 considerate a fi semnificative statistic. statistici- analizele tice au fost efectuate folosind SPSS 27. REZULTATE Participantii In perioada de studiu din 8 ianuarie 2021 pana la 4 aprilie 2021, au raportat 2464 de participanti ca durerile de cap au aparut dupa vaccinare impotriva COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin (Tabelul 1). Participantii format din 84,7% femei si 15,2% barbati. The inaltimea medie a fost de 170,2 8,1 cm si media greutate corporala 75,8 18,6 kg. Varsta medie era 39,8 12,7 ani la momentul vaccinarii, the mediana a fost de 39 de ani, iar intervalul a fost de 18- 78 de ani participantii au raportat ca nu au experimentat niciuna in urma vaccinarilor anterioare dureri de cap (Fig. 2) si au indicat 7,4% dintre participanti acea In ultimul grup, 90,2% a raportat ca durerea de cap dupa COVID-19 vaccinarea a fost diferita de cea anterioara dureri dupa vaccinarile anterioare, deci doar 9,8% asemanatoare de (Fig. 1); 92,6% din cu experienta participantii au avut. cel dureri de cap dupa vaccinarea lor impotriva COVID-19 comparativ cu vaccinarile anterioare. Fara inainte istoric de tulburari de cefalee a fost raportat de 35,3% dintre participanti; 26,9% dintre participanti au raportat o cefalee de tip tensional, 15,3% a migrena, iar 12,6% coexistenta ambelor cefalee de tip tensional si migrena; 0,9% dureri de cap in grup raportate; 8,7% au raportat a istoric de alte tulburari de cefalee (Fig. 3). The cele mai frecvente alte boli comorbide au fost metabolic/hormonal pulmonar (20,8%), si tulburari mintale (13,0%). O com- Lista completa de frecvente poate fi gasita in Fig. 4. (22,7%), Parametrii temporali ai durerii de cap dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in medie The latenta dintre vaccinari impotriva COVID-19 si aparitia durerilor de cap a fost de 14,5 21,6 ore. Peste jumatate dintre cei vaccinati a suferit dureri de cap dupa mai putin de 10 ore si 80% in 20 de ore dupa vaccinare. In mai putin de 6,3% dintre participanti, seful- durerile au inceput doar la mai mult de 2 zile dupa vaccinare (fig. 5). Fig. 1 Distributia pe varsta (ani) a participantilor 1314 Pain Ther (2021) 10:13091330 Fig. 2 Distributia relativa a frecventei durerilor de cap dupa vaccinari anterioare Fig. 3 Distributia de frecventa a istoricului altor tulburari de cefalee Pain Ther (2021) 10:13091330 1315 Fig. 4 Distributia de frecventa a bolilor comorbide Fig. 5 Distributia cumulativa a frecventei latentei (h) intre vaccinare si debutul durerii de cap 1316 Pain Ther (2021) 10:13091330 Fig. 6 Distributia cumulativa a frecventei a duratei (h) a durerii de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 Durata durerii de cap a fost de 16,3 30,4 ore in medie. La 50% dintre cei vaccinati durerea de cap durata a fost mai mica de 6 ore, iar in 74,9%, a fost mai putin de 22 ore. Durerea de cap a durat mai mult decat 48 de ore la doar 4,8% dintre participanti. lung- este durata durerii de cap raportata intr-un singur caz a fost de 504 ore (Fig. 6). In general, 67,4% dintre participanti au indicat acest lucru durerea de cap a aparut continuu ca unica episod fara intrerupere; 32,6% au raportat ca durerea de cap a aparut in mai multe faze. Locatia durerilor de cap si radiatiile Cefaleea a fost localizata cel mai frecvent in zona fruntii (40,0% stanga, 39,7% dreapta) scazut de regiunea templului (30,4% ramase, 31,4% dreapta) si partea din spate a capului (24,1% stanga, 24,6% dreptate). Durerea retroorbitala a fost raportata de 24,7%. Durerea in partea superioara a craniului a fost indi- cated cu 21,6%, pe partea stanga a gatului de 17,8%, iar pe partea dreapta cu 19,6% (Fig. 7). O cefalee bilaterala a aparut la 75,8% din participantii. O durere unilaterala nevariabila a fost indicat de 17,2% dintre participanti. Un cefaleea unilaterala alternanta a fost raportata de 7,0% dintre participanti (Fig. 8). Nu a fost experimentat nicio radiatie de durere 56,6% dintre participanti, durerea radiaza catre gat si umar cu 26,6%, iar in frunte cap si tample cu 16,7% (fig. 9). Caracter de durere de cap In general, 50,4% dintre participanti au indicat a apasare si 37,7% un caracter de durere surda (Fig. 10). Mai rar, 18,0% dintre pacienti a experimentat o durere pulsatorie (fluctu- dureri cu fiecare bataie a inimii) si 17,3% o durere intepatoare (injunghiuri scurte repetate de durere) caracter. O durere pulsanta (pulsari, bataie senzatie care se intampla iar si iar) a fost raportata cu 16,28%, o durere puternica cu 14,4%, si o durere de tragere de 13,1% dintre participanti. Alte caractere dureroase au fost raportate de mai putin de 10% dintre participanti. Pain Ther (2021) 10:13091330 1317 Fig. 7 Distributia de frecventa a localizarii cefaleei Fig. 8 Distributia de frecventa a lateralizarii laterale a cefaleei 1318 Pain Ther (2021) 10:13091330 Fig. 9 Distributia de frecventa a radiatiei durerii Fig. 10 Distributia de frecventa a caracterului cefaleei Pain Ther (2021) 10:13091330 1319 Fig. 11 Distributia de frecventa a intensitatii cefaleei Fig. 12 Distributia de frecventa a efectului activitatii fizice de rutina asupra durerilor de cap 1320 Pain Ther (2021) 10:13091330 Intensitatea durerilor de cap Dupa vaccinarea COVID-19 cu ChAdOx1 vaccinul nCoV-19 (AZD1222), durerea de cap intensitatea a fost documentata ca severa de 38,7% din participantii, moderat cu 35,2%, si foarte severa cu 15,5%. O usoara durere de cap a fost documentata mentata de 9,1% si o durere de cap foarte usoara de 1,5% dintre participanti (Fig. 11). In general, 45,6% dintre participanti au constatat ca activitatea fizica de rutina nu a afectat capul intensitatea durerii; 49,6% au indicat aceasta rutina activitatea fizica a inrautatit intr-adevar capul durere, in timp ce 4,7% au gasit ca rutina fizica activitatea a ameliorat de fapt durerea de cap (Fig. 12). Simptome insotitoare Am evaluat insotirea tipica a migrenei simptome si alte simptome insotitoare separat. Sensibilitate la zgomot (33,4%), sensibilitate tivitatea la lumina (31,8%) si greata (28,1%) au fost simptomele cele mai frecvent raportate tipice (24,2%), de de migrena. apetit Pierderi hipersensibilitate la miros (3,7%) si varsaturi (4,0%) au fost mai putin frecvente (Fig. 13). Celelalte acomodatii raportate cel mai frecvent simptomele de panicare au fost oboseala (44,8%), frisoane (36,1%), epuizare (34,9%) si febra (30,4%) (Fig. 14). Cu o frecventa cuprinsa intre 10,6% si 28,2%, participantii au prezentat slabiciune, dureri articulare, ameteli, dureri de gat, cresterea per- spiratie, slaba concentrare si inrosire a locul de vaccinare. Sensibilitate la atingere, mus- cle durere, instabilitate la mers, gat rigiditate, iritabilitate, anxietate, piele palida, lacrimi- au fost experimentate tulburari vizuale cu o frecventa intre 5% si 10%. Alte simptome insotitoare experimentate de mai putin mai mult de 5% sunt enumerate in Fig. 14. Asociere cu dureri de cap preexistente Tulburari De asemenea, am investigat efectul preexistentei boli de cefalee pe parametri cantitativi de dureri de cap dupa vaccinarea COVID-19 la descoperi o posibila legatura intre pre-ex- apar tulburari persistente de cefalee si cefalee- inel dupa vaccinarea COVID-19 (Tabelul 2). In Fig. 13 Distributia de frecventa a simptomelor insotitoare asemanatoare migrenei Pain Ther (2021) 10:13091330 1321 Fig. 14 Distributia de frecventa a altor simptome insotitoare participanti cu antecedente de migrena, acolo nu a avut niciun efect asupra timpului dintre vaccinari natiune si debutul durerii de cap comparate la participantii care nu au avut cefalee primara. Cu toate acestea, durata durerilor de cap dupa COVID-19 vaccinarea a fost semnificativ mai lunga la pacienti cu antecedente de migrena decat la participanti fara cefalee primara (20,9 32,6 vs. 13,0 18,5 h; p = 0,002). In plus, pacientii 3,2 0,9; (3,7 0,8 cu migrene p \ 0,001) durere de cap (3,5 0,8 vs. 3,2 0,9; p \ 0,010) a raportat o intensitatea durerii cefaleei semnificativ mai mare scala de evaluare verbala (VRS 05) dupa COVID-19 vaccinare comparativ cu participantii care au avut fara antecedente de migrena. vs. de tip tensiune si Participanti cu antecedente de tip tensiune cefaleea sau cefaleea in grup nu au prezentat diferente diferenta in intervalul de timp dintre vaccinari tie si aparitia durerilor de cap precum si a durata durerii de cap dupa vaccinul COVID-19 comparatie cu participantii fara pri- cefaleea Maria (Tabelul 2). Diferentele dintre sexe Nu au existat diferente semnificative in latenta dintre vaccinare si debutul cefaleea si durata durerii de cap intre femei si barbati (Tabelul 3). Aceeasi a fost adevarata in ceea ce priveste intensitatea durerii de cap (VRS 05) atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 (3,6 0,9 la femei vs 3,2 0,8 la barbati; p \ 0.000). Efectul Varstei Pentru a analiza un efect de varsta, am impartit participantii intr-un grup de pana la 55 de ani si peste peste 55 de ani. Nu am gasit nimic semnificativ diferente in ceea ce priveste intervalul dintre vac- cinarea si debutul durerii de cap, precum si durata durerii de cap (Tabelul 4) intre aceste doua grupe de varsta. Cu toate acestea, durerea de cap intensitatea a fost semnificativ mai mare la vaccinati persoane sub 55 de ani decat 55 de ani (3,2 0,9 vs. 3,6 0,8; varsta p \ 0.000). Si mai sus 1322 Pain Ther (2021) 10:13091330 Tabelul 2 Comparatia pacientilor cu dureri de cap primare preexistente (migrena, cefalee de tip tensional sau durere) cu pacienti fara dureri de cap primare preexistente in ceea ce priveste parametrii cantitativi ai cefaleei atribuiti la vaccinarea COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Latenta dintre vaccinare si aparitia durerii de cap 14,3 20,6 14,2 20,0 9,4 4,5 14,8 22,9 Durata durerii de cap atribuita COVID-19 20,9 32,6 16,8 35,2 22,0 35,6 13,0 18,5 Intensitatea durerii de cap atribuita COVID-19 3,7 0,8 3,5 0,8 3,6 0,9 3,2 0,9 Migrena Tip de tensiune durere de cap Cluster durere de cap Fara primar dureri de cap n = 274 n = 497 n = 16 n = 1060 p = 0,719 p = 0,582 p = 0,343 n = 201 n = 361 n = 11 n = 490 p = 0,002 p = 0,159 p = 0,333 n = 247 n = 501 n = 16 n = 602 p \ 0,001 p = 0,010 p = 0,479 (ore) vaccinare (ore) vaccinare (VRS 05) Media aritmetica si abaterea standard. Analiza statistica folosind testul t Tratament DISCUTIE In ceea ce priveste medicatia pentru cefaleea acuta, 53,1% din participantii au folosit paracetamol, urmat de ibuprofen (50,7%) si metamizol (12,0%). Alte medicamente utilizate sunt enumerate in Fig. 15. Participantii luand mai multe medicamente au fost a cerut sa se claseze pentru cel mai eficient medicament. Smochin- ure 16 arata frecventa relativa cu care un ingredient activ a fost evaluat ca fiind cel mai mult medicament eficient. In consecinta, acidul acetilsalicilic a fost numit cel mai frecvent drept cel mai eficient optiune de tratament activ cu 46,2%. Dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). prezinta un complex extins de simptome cu caracteristici clinice concise. Setul specific de simptome insotitoare impreuna cu caracteristicile cefaleei temporale si spatiale caracterizeaza un fenotip unic de cefalee pentru dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19. Acest fenotip este diferit de cel al primarului dureri de cap. Aceste dureri de cap apar cu similare simptome la toate grupele de varsta. Mai putin de 8% din Tabelul 3 Comparatia de grup a femeilor si barbatilor in ceea ce priveste parametrii cantitativi ai durerilor de cap atribuite COVID- 19 vaccinare cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Latenta dintre vaccinare si aparitia durerii de cap (ore) 14,3 20,9 15,6 23,8 p = 0,342 femei Barbati testul t Durata durerii de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 (ore) 17,3 33,4 13,7 16,6 p = 0,130 Intensitatea durerii de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 (VRS 0-5) 3,2 0,8 p \ 0,001 n = 1518 n = 274 n = 1086 3,6 0,9 n = 207 n = 1533 n = 276 Media aritmetica si abaterea standard. Analiza statistica folosind testul t Pain Ther (2021) 10:13091330 1323 Tabelul 4 Compararea grupelor de varsta a participantilor cu varsta C 55 ani si \ 55 ani in ceea ce priveste parametrii cantitativi ai dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) 55 < 55 testul t Latenta dintre vaccinare si aparitia durerii de cap (ore) 15,4 19,9 14,3 21,7 p = 0,473 Durata durerii de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 (ore) 15,7 22,4 16,9 32,7 p = 0,609 Intensitatea durerii de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 (VRS 0-5) p \ 0,001 n = 271 n = 1519 n = 191 3,2 0,9 n = 273 n = 1101 3,6 0,8 n = 1533 Media aritmetica si abaterea standard. Analiza statistica folosind testul t cei afectati au experimentat dureri de cap rezultand din vaccinarile anterioare. Si dintre acestea, peste 90% raporteaza ca durerea de cap dupa COVID-19 vaccinarea este diferita de cefaleea reducerea altor vaccinari anterioare. In medie, durere de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 apare la 15 h dupa vaccinare cu o durata de 17 h. In aproximativ doua treimi durerea de cap dureaza intre 1 si 12 h. Peste 67% experimenteaza a cefalee monofazica. Apare durerea de cap bilateral in peste 75%, principalele local- izarea fiind fruntea, tamplele, spatele cap si regiunea retroorbitala. Ei nu radiaza in mod obisnuit in alte regiuni. Durerea caracter este cel mai frecvent descris ca apasator si plictisitor, cu intensitatea durerii fiind cel mai adesea moderata pana la severa. Fizic de rutina activitatea poate agrava durerea. Cel mai fre- urmatoarele simptome insotitoare sunt oboseala, frisoane, epuizare, sensibilitate la zgomot si sensibilitate la lumina. La femei, intensitatea de durerea de cap este semnificativ mai mare decat la barbati. Persoanele cu varsta sub 55 de ani au semnat intensitati semnificativ mai mari ale durerilor de cap decat cei care sunt vaccinati in varsta de 55 de ani sau peste. In studiile clinice de aprobare, utilizarea de Paracetamolul a fost recomandat profilactic inainte de vaccinare in toate studiile (cu exceptia in introdus ca un studiu COV005; modificare in timpul studiului COV001 [14]. The vaccinatilor li sa recomandat sa continue 1000 mg de paracetamol la intervale de 6 ore timp de 24 de ore pentru a reduce efectele secundare induse de vaccin. The de analizate COV001 a fost studiu efect cel paracetamol asupra imunogenitatii utilizand un stan- ELISA dardizat pe participanti [19]. Cand participantii la studiu care au primit paracetamol au fost comparati cu cei care nu, difera- ence in generarea raspunsurilor anti-S au fost neobservat. Cu toate acestea, este posibil ca fenotipul cefaleei a fost atenuat la acestea studii prin administrarea profilactica a paracetamol. In aplicatia deschisa din cadrul domeniul de aplicare al acestui studiu, nicio administrare profilactica a avut loc tratarea paracetamolului. In Germania, utilizarea preventiva a paracetamolului nu a fost corectata laudat. De asemenea, nu este inclus in pachet- insert de varsta. Fenotipul cefaleei inregistrat prin urmare, aici poate oferi o imagine mai realista, poza demascata. Fenotipul cefaleei descoperite la noi studiul nu este nici cel al migrenei, nici cel al a cefalee de tip tensional. Este posibil ca simptomele clinice ale acestor doua principale durerile sunt incluse in rapoartele chestionarului si se suprapun cu fenotipul cefaleei atribuita vaccinarii impotriva COVID-19. In orice caz, complexul de simptome descris de cefalee atribuita vaccinarii COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) difera semnificativ din durerile de cap primare mentionate mai sus. Clasificarea internationala a durerilor de cap enumera durerile de cap atribuite Tulburari [25] fie infectii intracraniene si sistemice bacteriene, virale, fungice sau parazitare. Dureri de cap atribuite infectiei virale sistemice sunt de asemenea descris. Un fenotip specific de cefalee, nu este descrisa in aceste cazuri. in orice caz, 1324 Pain Ther (2021) 10:13091330 Fig. 15 Distributia de frecventa a medicatiei utilizate Fig. 16 Frecventa medicamentelor evaluata ca fiind cea mai eficienta Pain Ther (2021) 10:13091330 1325 Tabel 5 Propunere de criterii de diagnosticare a durerilor de cap atribuite vaccinarii COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------- Cefalee acuta atribuita vaccinarii impotriva Covid-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin Criterii de diagnostic: A. Orice cefalee noua care indeplineste cel putin trei dintre urmatoarele cinci caracteristici: 1. localizare bilaterala 2. caracter apasator sau surd cefalee 3. intensitate moderata pana la severa 4. Sensibilitate la zgomot si/sau lumina 5. Activitatea fizica de rutina nu amelioreaza B. Vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) a fost efectuata C. Dovezi de cauzalitate demonstrate de cel putin doua dintre urmatoarele: 1. cefalee dezvoltata in 24 de ore dupa vaccinare 2. cefaleea s-a dezvoltat in stransa relatie temporala cu alte simptome si/sau clinice semne ale vaccinarii cel putin doua dintre urmatoarele oboseala frisoane epuizare febra 3. cefaleea s-a ameliorat semnificativ in paralel cu stabilizarea sau ameliorarea alte simptome si/sau semne clinice ale vaccinarii. D. Oricare dintre urmatoarele: 1. durerea de cap s-a rezolvat in 72 de ore 2. durerea de cap nu s-a rezolvat inca, dar inca nu au trecut 72 de ore E. Nu este mai bine explicat de un alt diagnostic ICHD-3. -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------- Cefalee persistenta atribuita vaccinarii impotriva Covid-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin Criterii de diagnostic: A. Cefaleea diagnosticata anterior ca cefalee acuta atribuita vaccinarii Covid-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). B. Cefaleea a persistat > 72 de ore dupa debutul durerii de cap C. Nu este mai bine explicat de un alt diagnostic ICHD-3 -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------- Durerile de cap dupa vaccinare nu sunt inca enumerate in Clasificarea Internationala a Cefaleei Tulburari. In special, fara cunostinte detaliate exista despre forma durerilor de cap care apar dupa vaccinarea cu un singur recombinant, deficit de replicare adenovirus (ChAdOx1) vector care codifica glicoproteina S de SARS-CoV-2 in general si in mod specific cu cimpanzeu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Pentru pentru prima data, constatarile descrise in aceasta raportul ofera o imagine de ansamblu asupra fenotipului de aceasta durere de cap, care poate aparea in mai mult de 57% dintre participanti dupa vaccinare ca cel mai frecvent simptom neurologic [9, 14]. In Tabelul 5, rezumam rezultatele si pro- pune criterii de diagnostic pentru acute si persistente 1326 Pain Ther (2021) 10:13091330 dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). prin analogie cu criteriile actuale ICHD-3 [25], supuse unor studii empirice ulterioare. Cunoasterea acestor criterii de diagnostic este crucial deoarece aceste dureri de cap pot aparea in pacienti care nu au alta tulburare de cefalee. De asemenea, permite diferentierea vaccinarii- a atribuit spontan dureri de cap de la altii care apar dureri de cap cauze. In timp ce durerile de cap intra de obicei, in legatura cu o infectie virala sistemica nu au dureri de cap specifice caracteristici privind aspectele temporale, caracterul durerii, locatia si simptomele insotitoare, cel concluziile acestui studiu delimiteaza un cap specific fenotip de durere cu acompaniament caracteristic simptome care nu. tromboza Descoperirile noastre au mai multe clinice importante implicatii pentru diferentierea cefaleei dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin, care poate aparea in peste 57% dintre persoanele vaccinate [14] si cefalee din cauza venoaselor cerebrale (CVT). Cefaleea este de departe cel mai frecvent simptom de TVC, prezenta in 8090% din cazuri, precum si cel mai frecvent simptom inaugural [25]. Aceste durerile de cap nu prezinta caracteristici specifice, dar cel mai adesea sunt difuze, progresive si severe, si asociate cu alte semne de intracraniena hipertensiune. CVT poate imita, de asemenea, alte pri- maria si durerile de cap secundare. In peste 90%, CVT este asociata cu semne neurologice focale si/sau semne de hipertensiune intracraniana, sub- encefalopatie acuta sau sinusurilor sindrom. cavernos Durerile de cap post-vaccinare apar in medie in 15 ore si dureaza 16 ore. Doar mai putin de 5% dintre cei vaccinati au dureri de cap care dureaza mai mult de 3 zile. Semne neurologice focale cum ar fi tulburarile de vorbire, tulburarile senzoriale sau vedere dubla apare in mai putin de 3%. Capul- durerile sunt de obicei monofazice si nu se manifesta un curs ondulat. Durerile de cap sunt prezent in principal in zona fruntii si a templului si arata un caracter plictisitor, apasator. In contrast, venoasa sau arteriala se poate dezvolta tromboza aproximativ 5-20 de zile dupa vaccinare [23]. Daca durerile de cap incep abia in acest moment dupa vaccinarea (sau reapare dupa prima post- cefaleea vaccinala s-a diminuat), insotita prin trombocitopenie si neurologica focala semne, aceasta poate indica CVT. Dureri de cap atribuite unui virus sistemic infectia necesita, conform ICHD-3 [25], dovezi diagnostice ale unei infectii virale sistemice fara semne de meningita sau encefalita. Durerea de cap trebuie sa fie strans legata de debutul infectiei virale, se agraveaza ca infectia virala se agraveaza si se imbunatateste pe masura ce virala infectia dispare. Durerea este descrisa ca difuz si de intensitate moderata sau severa. Cu toate acestea, dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) nu se datoreaza unui vaccin sistemic infectie virala. Pentru prima data, descriem timpul precis dintre vaccinare si debut a durerii de cap, a duratei cefaleei, a caracter de durere de cap, locatia si simptome specifice insotitoare in acest studiu. Aceste caracteristici nu si-au gasit inca durere de cap cale clasificare. international in cel Mecanismele fiziopatologice ale cefalee atribuita vaccinarii impotriva COVID-19 ramane neclar. Daca S gli- coproteina SARS-CoV-2, sintetizata intracel- utilizand in mod celular gena furnizata de vaccin, este el insusi responsabil pentru durerea de cap sau daca aceasta se datoreaza declansarii raspunsului imun rezultat gered de acea proteina [8, 2632] trebuie sa ramana deschis in prezent. Formarea intracelulara a proteina spike si imunul declansat raspunsul ar putea fi direct legat de dezvoltarea optiunea fenotipului de cefalee descris, inclusiv simptomele insotitoare de oboseala gue, frisoane, epuizare, slabiciune, dureri articulare, si ameteli. Se speculeaza ca microorganismele ismele pot activa substante antiinflamatorii cum ar fi oxidul nitric, prostaglandinele si citokine [29]. In timpul unei infectii cu COVID-19, cantitati mari de citokine proinflamatorii pot a fi eliberat. Conform rezultatelor noastre, 36,1% din subiectii cu dureri de cap atribuite vaccinarii a raportat frisoane si 30,4% febra ca an simptom insotitor. Prin urmare, poate fi se presupune ca mediatorii inflamatori sunt de asemenea implicate in dezvoltarea durerilor de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19. preexista- ca tulburari primare de cefalee migrena duce la o durata crescuta si durere Pain Ther (2021) 10:13091330 1327 intensitatea durerii de cap atribuita COVID- 19 vaccinare. Este posibil ca sensibilizarea tie cu hiperexcitabilitate a trigeminovasculare neuronii existenti in cauzele cefaleei primare o crestere a sensibilitatii la durere si ca aceasta este relevante pentru durata crescuta si durere intensitatea durerilor de cap atribuite COVID-19 vaccinare. Acest studiu are o serie de limitari. par- participanti cu cap deosebit de pronuntat durerile ar fi putut participa in mod preferential aceasta recrutare voluntara. Cel descoperit fenotipul clinic al cefaleei ar putea astfel reprezenta a trimis forme deosebit de severe. Cu toate acestea, noi a incercat sa surprinda fenotipul cefaleei in cel mai detaliat mod posibil prin recrutarea unui foarte numar mare de participanti. Vaccinarile au fost incepute pana la varsta de 18 ani. Prin urmare, este putin probabil ca primar de nou debut durerile de cap sunt confundate cu datele. In ceea ce priveste raportul de gen cu mai multe femei decat barbatii, o afirmatie definitiva nu este posibila. Deoarece participarea la studiu a fost voluntara si populatia de vaccinati este necunoscuta, este posibil posibil ca un numar excesiv de dureri de cap au participat suferinzi din grupul de femei in studiu, avand in vedere o proportie disproportionata a femeilor vaccinate in studiu. The rata de raspuns a pacientilor din ingrijire rezidentiala casele a fost decat rata de raspuns a personalului spitalului universitar. In in plus, vaccinarea in randul personalului spitalului a fost initial foarte rapid. Aceasta explica varsta mai mare repartizarea participantilor la lucru. The proportie mare de femei participante poate fi explicata prin numarul mare de Femeie angajatii din spitale (medici, asistente, personal administrativ, asistenti). Pentru ca cap- durerile apar foarte frecvent, indiferent de oricare vaccinare, datele pot fi confundate cu celelalte dureri de cap. Nu am incercat delimiteaza frecventa aparitiei durerilor de cap dupa vaccinarea COVID-19. Faza 3 studii clinice ale diferitelor candidaturi de vaccinare datele ofera aceste informatii prin inregistrarea frecventa posibilelor efecte secundare ale vaccinului natiune [5, 711, 16, 3338]. Dimpotriva, nu pre- cise clinic fenotipul este cuprins in aceste studii. cand- apoi fenotipul cefaleei descris aici semnificativ mai jos informatie in ceea ce priveste cel apare in acelasi mod sau intr-o forma diferita cu alte vaccinuri impotriva COVID-19 ramane inca deschis si face obiectul unui subgrup suplimentar analizele din aceasta serie de studii [39]. CONCLUZII Dureri de cap atribuite vaccinarii impotriva COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). demonstreaza o extinsa si caracteristica complex de simptome. Setul de insotire- ing simptome, impreuna cu temporale si caracteristicile cefaleei spatiale descriu a fenotip unic de cefalee pentru dureri de cap atribuita vaccinarii impotriva COVID-19. Descoperirea- au cateva implicatii clinice importante- tii pentru diferentierea post-vaccinale dureri de cap si alte tipuri primare si secundare dureri de cap secundare. Pe baza constatarilor, noi criterii de diagnostic pentru aceasta forma de cap- durerea poate fi dezvoltata. MULTUMIRI Multumim participantilor la studiu. Finantarea. Aceasta cercetare nu a primit niciuna grant specific de la agentiile de finantare din sectoare publice, comerciale sau non-profit. Nu au fost primite fonduri pentru publicarea acestuia articol. Paternitatea. Toti autorii numiti indeplinesc Comitetul International al Jurnalului Medical Criteriile editorilor (ICMJE) pentru calitatea de autor pentru aceasta articol, asumati responsabilitatea pentru integritatea munca in ansamblu si au dat lor aprobarea pentru ca aceasta versiune sa fie publicata. Contributiile autorilor. Dr. Carl H. Gobel proiectarea si conceptualizarea Studiul, interpretarea rezultatelor, a contribuit la analiza statistica, redactarea primului proiect al manuscrisul. Dr. Axel Heinzecontributie la interpretare si analiza. Sarah Karstedt contributia la interpretare si analiza. Mascha Morscheckcontributie la interpretare Tashiro tare analiza. Lilian si 1328 Pain Ther (2021) 10:13091330 contributia la interpretare si analiza. Dr. Anna Cirkel contributie la interpretare si analiza. prof. Qutyaba Hamidcontribuie- tine la interpretare si analiza. prof. Rabih Halwanicontributie la interpretare si analiza. Dr. Mohamad-Hani Temsahcontri- bution la interpretare si analiza. Dr. Malte Ziemanncontributie la interpretare si analiza. Prof. Siegfried Gorgcontributie la interpretare si analiza. prof. Toma Munte proiectarea si conceptualizarea studiu, contributie la interpretare si analiza ysis. Prof. Hartmut Gobel design si conceptie contribuit la tualizarea statistic cel de manuscris. cel analiza, co-scris studiu, Dezvaluiri. Dr. Carl H. Gobel, Dr. Axel Heinze, Dr. Sarah Karstedt, Mascha Morscheck, Lilian Tashiro, Dr. Anna Cirkel, Prof. Qutyaba Hamid, Prof. Rabih Halwani, Dr. Mohamad- Hani Temsah, Dr. Malte Ziemann, Prof. Sieg- fried Gorg, Prof. Thomas Munte si Prof. Hartmut Gobel nu declara conflicte financiare si fara interese concurente. Respectarea Ghidurilor de etica. The comisia de etica a facultatii de medicina a Universitatea Christian-Albrechts din Kiel a aprobat studiul (D403/21). Toti subiectii si-au dat consimtamantul informat inainte de participare. The studiul a fost realizat in acord cu Declaratia de la Helsinki. Disponibilitatea datelor. Seturile de date generate in timpul si/sau analizat in timpul curentului studiu sunt disponibile de la corespondente autor la cerere rezonabila. Acces deschis. Acest articol este licentiat sub a Creative Commons Attribution-NonCommer- Licenta internationala cial 4.0, care permite orice utilizare necomerciala, partajare, adaptare, distributie si reproducere in orice mediu sau format, atata timp cat acordati credit corespunzator catre autor(i) original(i) si sursa, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in Creative Commons al articolului licenta, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-un credit linie la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea prevazuta de dvs. nu este permisa de lege reglementare sau depaseste utilizarea permisa, dvs va trebui sa obtina permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licente, vizita http://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0/. REFERINTE Resursa despre coronavirus de la Universitatea Johns Hopkins Centru. Tabloul de bord COVID-19 al Centrului pentru Stiinta si Ingineria Sistemelor (CSSE) la Johns Universitatea Hopkins. 2021. https://coronavirus.jhu. edu/map.html. Accesat la 14 iunie 2021 Liu HQ, Yuan B, An YW si colab. Caracter clinic- istica si analiza de urmarire a 324 externati Pacientii cu COVID-19 din Shenzhen in timpul recuperarii fiecare perioada. Int J Med Sci. 2021;18:34755. 3. Dixon BE, Wools-Kaloustian K, Fadel WF, et al. Simptome si grupuri de simptome asociate cu Infectia cu SARS-CoV-2 la populatia comunitara latii: rezultate dintr-o epidemiologica la nivel de stat studiu. medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.10.11.20210922. 4. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Vaccin covid-19 tracker si peisaj. 2021. https://www.who.int/ publicatii/m/item/draft-landscape-of-covid-19- candidat-vaccinuri. Accesat la 14 iunie 2021 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG si colab. Un Vaccin ARNm impotriva SARS-CoV-2 - preliminar raport. N Engl J Med. 2020;383:192031. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shchebliakov DV, et al. Siguranta si eficacitatea unui rAd26 si rAd5 COVID-19 de tip prime-boost heterolog bazat pe vector vaccin: o analiza intermediara a unui con- trial de faza a treia in Rusia. Lancet. 2021;397: 67181. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Siguranta si imunogenitatea unui rAd26 si rAd5 COVID-19 de tip prime-boost heterolog bazat pe vector vaccin in doua formulari: doua deschise, studii de faza 1/2 domise din Rusia. Lancet. 2020;396:88797. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, si colab. Siguranta si eficacitatea vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:260315. 1. 2. 5. 6. 7. 8. Pain Ther (2021) 10:13091330 1329 9. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ si colab. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 cine administrat in regim prime-boost in tineri si adulti in varsta (COV002): un single-orb, studiu randomizat, controlat, de faza 2/3. Lancet. 2021;396:197993. 10. Tebas P, Yang S, Boyer JD, et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ADN INO-4800 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei etichete deschise, studiu clinic de faza 1. EClinicalMedicine. 2021;31: 100689. 11. Xia S, Zhang Y, Wang Y, et al. Siguranta si imunogenitatea unui SARS-CoV-2 inactivat vaccin, BBIBP-CorV: un vaccin randomizat, dublu-orb, studiu de faza 1/2 controlat cu placebo. Lancet Infect Dis. 2021;21:3951. 12. Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S, Dold C, et al. Studiu de faza 1/2 a vaccinului SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19 cu o doza de rapel induce multifunc- raspunsurile anticorpilor nationali. Nat Med. 2021;27: 27988. 13. Emary KRW, Golubchik T, Aley PK si colab. Eficacitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva Varianta de ingrijorare SARS-CoV-2 202012/01 (B.1.1.7): o analiza exploratorie a unui control randomizat proces. Lancet. 2021;397:135162. studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud, si Marea Britanie. Lancet. 2021;397:99111. 20. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al. Administrarea in doza unica si influenta calendarul dozei de rapel asupra imunogenitatii si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): o analiza comuna a patru studii randomizate. Lancet. 2021;397:88191. 21. Wouters OJ, Shadlen KC, Salcher-Konrad M, et al. Provocari in asigurarea accesului global la COVID-19 vaccinuri: productie, accesibilitate, alocare si implementare. Lancet. 2021;397:102334. 22. Kim SH, Wi YM, Yun SY, et al. Evenimente adverse in lucratorii din domeniul sanatatii dupa prima doza de ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 sau BNT162b2 ARNm COVID-19- tie: o experienta cu un singur centru. J Korean Med Sci. 2021;36:e107. 23. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Trombotica trombocitopenie dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. 2021;384: 2092101. 24. Spadaro A, Scott KR, Koyfman A, et al. Cerebral tromboza venoasa: diagnostic si management in setarea departamentului de urgenta. Am J Emerg Med. 2021;47:249. 14. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccin covid-19 AstraZeneca. 2021. Raport de evaluare. Procedura Nr. EMEA/H/C/005675/0000. EMA/94907/2021: 1181 25. Comitetul de clasificare a durerilor de cap al Inter- National Headache Society (IHS). Internationalul Clasificarea tulburarilor de cefalee, editia a III-a. Cefalalgie. 2018;38:1211. 15. Ewer KJ, Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S, et al. T raspunsurile celulelor si anticorpilor induse de un singur doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) in a studiu clinic de faza 1/2. Nat Med. 2021;27:2708. 26. Alnefaie A, Albogami S. Current approaches used in tratarea COVID-19 printr-un mecanism molecular si perspectiva raspunsului imun. Saudi Pharm J. 2020;28:133352. 16. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, un singur orb, studiu controlat randomizat. Lan- cet. 2020;396:46778. 17. Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, et al. Ce defineste un vaccin eficient impotriva COVID-19? Un revizuire a provocarilor de evaluare a eficacitatii clinice a vaccinuri impotriva SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis. 2021;21:e2635. 18. Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Eficacitatea vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 impotriva J Med. 2021;384: varianta B.1.351. N Engl 188598. 19. Voysey M, SaC C, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitate cacy a vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru 27. Anwar MM. Imunoterapii si relatie cu COVID-19 ted manifestari neurologice: o cuprinzatoare revizuieste articolul. Test imunologic Immunochem. 2020;41:96075. J 28. De Leon-Rodriguez SG, Hernandez-Rico B, Olmo- Vazquez GD si colab. SARS-CoV-2: corona precedenta- virusuri, raspunsul imun si dezvoltarea vaccinuri. Bol Med Hosp Infant Mex. 2020;77: 25261. 29. Magdy R, Hussein M, Ragaie C, et al. Caracteristici de cefalee atribuita infectiei cu COVID-19 si predictori ai frecventei si intensitatii sale: o cruce studiu sectional. Cefalalgie. 2020;40:142231. 30. Orsucci D, Ienco EC, Nocita G, et al. Neurologic Caracteristicile COVID-19 si tratamentul lor: o revizuire. Contextul drogurilor. 2020;9:51. https://doi.org/10. 7573/dic.2020-5-1. 1330 Pain Ther (2021) 10:13091330 31. Schlickeiser S, Schwarz T, Steiner S, et al. Boala severitatea, febra, varsta si sexul se coreleaza cu SARS- Raspunsurile anticorpilor de neutralizare CoV-2. Fata Imunol. 2020;11:628971. 36. Wu S, Zhong G, Zhang J si colab. O singura doza de an Vaccinul cu vector de adenovirus ofera protectie impotriva provocarii SARS-CoV-2. Nat Commun. 2020;11:4081. 32. Steiner S, Sotzny F, Bauer S, et al. HCoV- si SARS- Celulele T reactive incrucisate CoV-2 la pacientii cu CVID. Fata Imunol. 2020;11:607918. 33. Ella R, Reddy S, Jogdand H, et al. Siguranta si imunogenitatea unui SARS-CoV-2 inactivat vaccin, BBV152: rezultate intermediare dintr-un dublu studiu orb, randomizat, multicentric, de faza 2 si Urmarire de 3 luni a unui dublu-orb, randomizat incercare de faza 1. Lancet Infect Dis. 2021;21:63746. 34. Jones I, Roy P. Sputnik V vaccinul COVID-19 poate- didate pare sigur si eficient. Lancet. 2021;397: 6423. 35. Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Interimar rezultatele unui studiu de faza 1-2a a Ad26.COV2.S Covid- 19 vaccin. N Engl J Med. 2021;384:182435. 37. Zhu FC, Guan XH, Li YH, et al. Imunogenitatea si siguranta unui adenovirus recombinant de tip 5 vectorizat Vaccinul COVID-19 la adultii sanatosi cu varsta de 18 ani sau mai in varsta: randomizat, dublu-orb, placebo-con- troleat, incercare de faza 2. Lancet. 2020;396:47988. 38. Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. Siguranta, tolerabilitate, si imunogenitatea unui adenovirus recombinant Vaccin COVID-19 vectorizat de tip 5: o doza-escala- tie, deschis, nerandomizat, primul in om proces. Lancet. 2020;395:184554. 39. Gobel C, Heinze A, Karstedt S, et al. Caracter clinic caracteristicile cefaleei dupa vaccinarea impotriva COVID-19 (coronavirus SARS-CoV-2) cu Vaccinul ARNm BNT162b2: o observatie multicentrica studiu de cohorta national. Brain Commun. 2021;3(192):1. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcab169. Stiinte Neurologice (2021) 42:43974399 https://doi.org/10.1007/s10072-021-05496-5 COVID-19 Paralizia lui Bell dupa vaccinarea COVID-19 cu anticorpi LCR ridicat raspuns MarkObermann1 MaliqeKrasniqi1 NadjaEwers2 JaberFayad1 UtaHaeberle1 Primit: 31 martie 2021 / Acceptat: 12 iulie 2021 Fondazione Societa Italiana di Neurologia 2021 / Publicat online: 29 iulie 2021 Stimati domni, Relatia cauzala dintre paralizia lui Bell si COVID- 19 vaccinuri ARNm nu sunt clare. BioNTech/Pfizer inclus peste 43.000 de oameni in programul lor de dezvoltare, afara dintre care jumatate au primit vaccinul activ, in timp ce ceilalti primit placebo. Au fost raportate patru cazuri de paralizie a lui Bell in grupul vaccin, in timp ce niciunul nu sa intamplat in grupul placebo Grupa 1]. Programul de testare Moderna (mRNA-1273, Mod- erna) a inclus 30.000 de persoane si a raportat, de asemenea, 4 cazuri de Paralizia lui Bell, cu doar trei in grupul de vaccin si unul in grupul placebo [2]. Intervalul de timp dintre vaccinare iar debutul paraliziei Bell la toti pacientii studiului a variat foarte mult si a avut loc la 3, 9, 37 si 48zile dupa vaccinare. The programul de securitate a vaccinurilor al Institutului Paul-Ehrlich (PEI), Germania a raportat pana acum 10 cazuri de paralizie a lui Bell, care au desfasurat intre ore si 12zile dupa vaccinare (raport data 31.01.2021) [3]. Un caz a fost depus anonim cu informatii insuficiente, astfel incat nu este clar daca acesta este al unsprezecelea caz. Prezentarea cazului O asistenta de 21 de ani care lucreaza intr-o casa de batrani. a suferit paralizie faciala dreapta la 2zile dupa ce a primit prima doza a vaccinului ARNm SARS-CoV-2 Comirnaty (BNT162b2, BioNTech/Pfizer). Ea a raportat ca a experimentat o senzatie de furnicaturi usoare a doua zi dupa vaccinare si trezit a doua zi dupa vaccinare cu muschi facial paralizie (Fig.1). A existat sensibilitate musculara minima la locul injectarii, dar fara alte reactii adverse. Ea i-a prezentat * Mark Obermann mark.obermann@uni-due.de 1 Departament de Neurologie, Spitalul Weser-Egge, Brenkhauser Str. 71, 37671Hoxter, Germania 2 MVZ Diamedis GmbH, Bielefeld, Germania unitatea noastra de urgenta la 10zile de la aparitia simptomelor. Magnetic imagistica prin rezonanta (RMN) a capului ei nu a evidentiat leziune niala sau alta patologie. Lichidul cefalorahidian (CRF) analiza a fost neremarcabila cu 2 celule/l, pro- teina (0,41g/l), lactat si glucoza. Tipul herpes simplex 1 (HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), virusul rujeolei si Anticorpii Borrelia au fost negativi. Potentialele evocate motorii (MEP) la muschiul nazal a prezentat o latenta normala si amplitudine pe partea stanga de la stimularea corticala, temporala tiune peste osul petros, precum si stimulare asupra foramenul stilomastoid, in timp ce partea dreapta nu a provocat orice potential (Fig.2). Anticorpi SARS-CoV-2 impotriva Proteina S1 au fost detectabile in sange si LCR folosind com- anti-SARS-CoV-2-ELISA disponibil comercial (Euroimmun) demonstrand un raspuns imun bun la primul vaccin natiune (SARS-CoV-2-IgA: raport 4,5, neg: < 0,8, pos: > 1,0; SARS-CoV-2-IgG: raport 5,4, neg: < 0,8, pos: 1,0, SARS- Cant. CoV-2-IgG. > 288,0 BAU/ml (BAU = legare anti- unitati corporale)). Ser SARS-CoV-2-IgG AI (indice de anticorpi). a fost de 64,3 RU/ml (RU = unitati relative de cuantificare), LCR a fost de 19,8 RU/ml, iar SARS-CoV-2-IgG AI a fost de 86. Total serul IgG a fost de 927mg/dl; totalul de IgG CSF a fost de 33mg/l. The Testul coronavirus SARS-CoV-2-ARN a fost negativ pentru a exclude infectie acuta (Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 negativ: 0,07 COI (indice de taiere), neg: < 1,0, pos: 1,0). Pacientul a fost tratat cu prednisolon oral 100mg pe zi, timp de 5zile, a fost aratat antrenamentul muscular al fetei si a primit unguent de protectie a ochilor si un plasture pentru ochi peste noapte. A fost externata la 3zile de la internare si a raportat asta a tolerat bine tratamentul si a inceput sa-si recapete inchiderea capacului fara o imbunatatire substantiala a muschilor fetei inferiori. Discutii si concluzii Acesta ar fi al unsprezecelea caz confirmat in Germania de la inceputul programului de supraveghere insoti- eforturile de vaccinare (27.12.202031.01.2021) Vol.:(0123456789) 1 3 4398 Fig. 1 Paralizia nervului facial (A) si dupa o strambatura (B) Stiinte Neurologice (2021) 42:43974399 Fig. 2 Potentia evocata motor- tiale care prezinta o buna stimulare raspuns de la muschiul nazal (A) si nici un raspuns asupra celor afectati partea cu paralizie a nervului facial (B) din 2.432.766 de persoane care au fost vaccinate (2,2 la 100.000 persoane) [3]. Chiar daca relatia cauzala dintre vaccinarea si debutul paraliziei lui Bell raman incerte, relatia temporala dintre simptomele clinice si vac- cinatia este mult mai plauzibila decat ceea ce a fost raportat din studiile clinice. In doua cazuri raportate, debutul de simptome a fost la doar ore de la vaccinare, astfel incat an efectul vaccinarii pare destul de putin probabil. In alta cazuri, ramane incert daca nervul facial a fost afectat cu adevarat [13]. Am incercat sa demonstram clar afectiunea faciala nerv folosind potentiale evocate motorii si, de asemenea, demonstrat vaccinarea cu succes prin cuantificarea anticorpilor impotriva proteinei spike (S1). Indicele ridicat de anticorpi (AI) compararea serului cu LCR ar putea fi chiar interpretata ca a raspuns la vaccin potential coplesitor, sau mai mult decat patrunderea obisnuita in sistemul nervos central, astfel incat nervul facial ar putea fi afectat. O IA ridicata ar fi un risc factor de dezvoltare a paraliziei Bell dupa vaccinare si ar trebui duce la un diagnostic precoce si un tratament rapid pentru a preveni afectarea pe termen lung a nervului facial? Paralizia lui Bell este de obicei o afectiune benigna cu mare rate de recuperare spontana de 71%. Sechelele au fost generate usoara la 12% dintre pacienti, usoara la 13% si severa numai in 4% [4]. Rata de incidenta estimata a paraliziei Bell in gen- Populatia generala variaza de la 15 la 30 de cazuri la 100.000 per- fiul-ani. Din moment ce cei 40.000 de participanti la bratul vaccinului au fost urmata pentru o medie de 2luni, siguranta combinata populatia care primeste vaccin in cele doua studii reprezentand trimite aproximativ 6700 de ani-persoana de timp de observare pentru un incidenta asteptata a paraliziei Bell de unul pana la doua cazuri, in in concordanta cu cazul unic observat in placebo combinat arme. Prin urmare, incidenta observata a paraliziei lui Bell in bratele vaccinului este intre 3,5 si 7 ori mai mare decat ar fi de asteptat in populatia generala [5, 6]. Un studiu recent din nordul Italiei a demonstrat a incidenta mai mare a paraliziei Bell la pacientii care sufera de 1 3 Stiinte Neurologice (2021) 42:43974399 4399 COVID-19 decat s-ar fi asteptat din datele anterioare an in aceeasi regiune, astfel incat un mecanism imunologic nismul poate fi asociat atat cu infectia cat si cu vaccinarea [7]. Aceasta ipoteza este subliniata de faptul ca alte vaccinuri virale, de exemplu, hepatita B recombinant vaccin sau vaccin antigripal, au fost, de asemenea, suspectate de plumb la paralizia tranzitorie a nervului facial [8, 9]. Mimica gazdei molecule sau activarea observatorului a autoreactivei latente Celulele T au fost discutate ca posibile mecanice fiziopatologice. nism [10]. Vaccinul ar putea induce, de asemenea, imunitatea innascuta activarea si producerea de proteine interferon conducand la paralizia nervului facial [11]. Este nevoie de mai multe cercetari pentru a dezvalui posibilele mecanisme fiziopatologice sau de a asigura o coexistenta incidentala a vaccinarii si a paraliziei lui Bell, respectiv. Relatia cauzala dintre vaccinare si dezvoltarea paraliziei lui Bell ramane incerta. Temporalul relatia cu vaccinarea ar trebui sa incurajeze ingrijirea sanatatii profesionistii sa fie vigilenti fata de oamenii care dezvolta Bell paralizie dupa vaccinarea SARS-CoV-2 cu vaccin ARNm. Diagnosticul si tratamentul trebuie sa fie rapid si decisiv. Contributia autorului MO si UH au scris prima versiune a manualului scenariul, MK si JF au diagnosticat si tratat pacientul, iar NE a facut-o analiza sangelui si a LCR. Toti autorii au citit si au aprobat finala manuscris. Disponibilitatea datelor Nu se aplica. Declaratii Aprobare etica A fost renuntata la aprobarea etica. Consimtamant pentru publicare Consimtamant informat scris pentru publicare a detaliilor clinice si/sau imaginilor clinice ale acestora a fost obtinuta de la rabdator. O copie a formularului de consimtamant este disponibila pentru examinare. Conflict de interese Autorii nu declara interese concurente. Referinte 1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N etal (2020) Siguranta si eficienta cacy a vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 383(27):26032615 2. Baden LR, El Sahly HM, Essink B si colab. (2021) Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 384(5):403416 3. Institutul Paul-Ehrlich. sicherheitsbericht-2712-bis-310121.pdf [Internet]. [citat 6 februarie 2021]. Disponibil de la:https:// www. pei. de/ Share dDocs/ Downloads/ DE/ newsr oom/ dossiers/ siche rheit sberi chte/ siche rheit sberi cht- 27- 12- bis- 31- 01- 21. pdf?__ blob= publi cationFile &v=5. Accesat la 2 februarie 2021 4. Hughes GB (1990) Managementul practic al paraliziei Bell. Otolar- yngol-Head Neck Surg 102(6):658663 5. Grogan PM, Gronseth GS (2001) Parametru de practica: steroizi, aciclovir si interventia chirurgicala pentru paralizia lui Bell (o revizuire bazata pe dovezi): raport al Subcomitetului pentru standarde de calitate al americanului Academia de Neurologie. Neurologie 56(7):830836 6. Mustafa AHK, Suleiman AM. Paralizia lui Bell: un studiu prospectiv. Int J Dent [Internet] 2020 [citat 2021 31 ianuarie];2020. Disponibil de la:https:// www. ncbi. nlm. NIH. gov/ pmc/ artic les/ PMC71 02454/. Accesat la 2 februarie 2021 7. Codeluppi L, Venturelli F, Rossi J etal (2021) Facial palsy during pandemia COVID-19. Brain Behav 11(1):e01939 8. Paul R, Stassen LFA (2014) Paralizie tranzitorie a nervului facial (paralizia lui Bell) dupa administrarea de hepatita B recombinant vaccin: raport de caz. Br Dent J 216(2):6971 9. Mutsch M, Zhou W, Rhodes P et al (2004) Utilizarea inactivatelor vaccinul gripal intranazal si riscul de paralizie a lui Bell in Elvetia zerland. N Engl J Med 350(9):896903 10. Principi N, Esposito S (2020) Vaccinurile au un rol ca cauza a sindroame neurologice autoimune? Front Public Health 8:361 11. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O (2021) Paralizia Bell si SARS- Vaccinuri CoV-2. Lancet Infect Dis 21(4):450452 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Leitthema Radiolog 2021 61:923932 https://doi.org/10.1007/s00117-021-00887-3 Agenommen: 24. iunie 2021 Publicat online: 29. Juli 2021 Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021 In diesem Beitrag CVST Istorie si Fiziopatologie Epidemiologie Symptomatik der vakzininduzierten CVST Labordiagnostik der vakzininduzierten Allgemeine Prinzipien bei CVST Allge- meine Prinzipien bei DIC Vorgehen bei Bildgebung der vakzininduzierten CVST Standard-cMRT/Venose MRA Stan- dard-cCT/venose CTA Fallbeispiele Therapie der vakzininduzierten CVST Praklinik Akutbehandlung Meldever- V. a. vakzininduzierte CVST fahren und Nachsorge QR-Code scannen & Beitrag online lesen Hirnvenen- und Sinusthrombose nach COVID-19-Schutzimpfung Neurologisch-radiologisches Prozedere Uwe Walter1 Erik Volmer2 Matthias Wittstock1 Alexander Storch1 Marc-Andre Weber2 Annette Gromann2 1 Klinik und Poliklinik fur Neurologie, Universitatsmedizin Rostock, Rostock, Deutschland 2 Institut fur Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Kinder- und Neuroradiologie, Universitatsmedizin Rostock, Rostock, Germania Zusammenfassung Hintergrund: Die vakzininduzierte zerobrale Venen- und Sinusthrombose (VI-CVST) la aplicarea COVID-19-Vakzine ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria; AstraZeneca) ist eine seltene Impfkomplication. Fragestellung: Entwicklung eines diagnostischen und therapeutischen Standards. Material si metoda: Es werden Grundlagenarbeiten und Expertenempfehlungen sowie Erfahrungen in eigenen Fallen ausgewertet. Ergebnisse: Die VI-CVST tritt i. d. R. 424 Tage nach der Impfung auf, vorwiegend bei unter 60-Jahrigen und bei Frauen. Meist spielt eine Immungenese durch Antikorper gegen Plattchenfaktor-4/Polyanion-Komplexe eine patogenetische Rolle, die zu thrombotischer Thrombozytopenie und z. T. schweren klinischen, auch todlichen Verlaufen fuhrt. Leitsymptom ist der Kopfschmerz, der meist wahrend einiger Tage an Intensitat zunimmt und variabel sein kann. Auch Krampfanfalle, Sehstorungen, Fokal-neurologische Symptome und Zeichen des erhohten Hirndrucks sind moglich. Bei Verdacht auf VI-CVST ist die Controlle von D-Dimeren, Thrombozytenzahl und Screeningul terapeutic al trombozitopeniei (HIT2) a heparininduziei richtungweisend. Bildgebende Methode der Wahl zur Bestatigung bzw. Ausschluss der VI-CVST este die Magnetresonanztomographie (MRT) mit venoser MR-Angiographie (MRA). In MRT-T2*- und suszeptibilitatsgewichteten (SWI) Sequenzen verursacht der Thrombus ausgepragte Suszeptibilitatsartefakte (Inflorire), deci dass auch isolierte Thrombosen kortikaler Venen detektiert werden konnen. Mit der MRT/MRA bzw. Computertomografie (CT)/CT-Angiographie kann die Diagnose einer VI-CVST in Sinopsis mit den klinischen und Laborbefunden meist zuverlassig gestellt werden. Schlussfolgerung: Die VI-CVST erfordert die rasche labormedizinische und Diagnostic radiologic. Bei Nachweis einer Thrombozytopenie und/oder pathogener Antikorper werden spezische Therapien zur Anticoagulation und Immunmodulation empfohlen. Schlusselworter SARS-CoV-2 Impfkomplication Magnetresonanztomografie Vakzininduzierte thrombotische Trombozitopenie Imunglobulina intravenoasa Das Bekanntwerden von teilweise todlich verlaufenen Fallen mit zerebraler Venen- si Sinusthrombose (CVST) si Impfung mit der COVID-19-Vakzine der Firma Astra- Zeneca (ChAdOx1 nCov-19; Vaxzevria) hat seit Marz zu einer gehauften Anforde- treapta von Magnetresonanztomografie- Untersuchungen des Kopfes (cMRT) ge- fuhrt. Um eine Unter- bzw. Uberdiagnostic zu vermeiden, ist eine Abstimmung des diagnostischen Vorgehens zwischen Neu- rologen und Radiologen erforderlich. Hier stellen wir ein interdisziplinar vereinbartes Prozedere bei Verdacht auf vakzininduzier- te zerebrale Venen- und Sinusthrombose (VI-CVST) vor, das in unserem Hause un- ter Einbeziehung der Empfehlungen der Der Radiologe 10 2021 923 Leitthema Gesellschaft fur Thrombose- und Hamo- staseforschung (GTH) erstellt wurde. Istorie si Fiziopatologie Seit Anfang 2020 betrit die COVID-19- Pandemie die Lander in Europa und welt- weit. In der EU sind bislang von der Euro- paischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zwei ARN-Impfstoe und zwei adenovirusba- sierte Vektorimpfstoe gegen den Erreger SARS-CoV-2 zugelassen worden. Diese ha- ben eine gute Wirksamkeit und Sicherheit. Schwere Nebenwirkungen, wie z. B. akute schwere allergische Reaktionen, sind sehr selten [1]. Seit Marz 2021 wurde jedoch vermehrt uber Einzelfalle mit zum Teil todlich ver- laufenen Thrombosen nach Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine (Vaxzevria) fie- richtet. Bis zum 16. Marz 2021 hatten in Europa (vorwiegend in Grobritannien) ca. 20 de milioane. Menschen die AstraZeneca- Vakzine erhalten, und in diesem Zeit- raum waren der EMA nur 7 Falle von Thrombosen multipler Venen in Assozia- tion mit einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) und 18 Falle von VI- CVST gemeldet worden [2]. Von den bis dahin in Deutschland bei > 1,6 Mio. verabreichten Impfdosen der Firma Astra- Zeneca aufgetretenen 13 Fallen mit VI- CVST waren mehrere todlich verlaufen. Die Thrombosen traten 416 Tage nach der Impfung mit der AstraZeneca-Vak- zine bei 12 Frauen und einem Mann im Alter von 2063 Jahren auf [3]. A muri Ahnlichkeit mit der heparininduzierten, antikorperbedingten Trombozitopenie (HIT2) motivierte mehrere europaische Arbeitsgruppen zur Aufklarung des ange- nommenen autoimmunologischen Pro- zesuri [46]. Die Arbeitsgruppe um Prof. Greinacher von der Universitatsmedizin Greifswald konnte in Kooperation mit dem Robert-Koch-Institut (RKI) erstmals den an- tikorpervermittelten Pathomechanismus belegen [3, 4]. Zuvor waren bereits bei an COVID-19-Erkrankten auallig hohe Anti- korpertiter gegen Plattchenfaktor 4 (PF4)/ Heparin gefunden worden, die allerdings ohne thrombozytenaktivierende Wirkung waren [7]. Die neuen Erkenntnisse legen nahe, dass durch den adenovirusbasier- ten Vektorimpfsto anders als durch das SARS-CoV-2-Virus selbst trombo- 924 Der Radiologe 10 2021 zytenaktivierende Antikorper gegen PF4/ Polyanion-Komplexe induziert werden [46]. Diese konnen in Einzelfallen zu einer Verbrauchskoagulopathie (dissemi- nierte intravasale Gerinnung, DIC) mit Entwicklung von Thrombosen o atipie schen Lokalisationen fuhren, insbesondere CVST, aber auch in den Mesenterialvenen und vereinzelt in Arterien [46, 8]. Diese Komplikation wird als vakzininduzierte trombozitopenie trombotica (VITT) bezeichnet [4]. Gema einem neueren Review kann die VITT 424 Tage nach der Impfung auftreten [9]. Nach Prufung dieser Falle durch die EMA si das RKI wurden die Informatii nen uber das seltene Risiko impfassoziier- ter Thrombosen mit Thrombozytopenie in den am 18. Marz 2021 aktualisierten Auf- klarungsbogen fur die COVID-19-Schutz- impfung mit einem Vektorimpfsto aufge- nommen [1]. Zudem empehlt die Standi- ge Impfkommission die Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine im Regelfall nur bei Menschen im Alter 60 Jahre, wahrend bei Jungeren eine individuelle Entscheidung fur die Impfung mit dieser Vakzine moglich bleibt,dienachAufklarunguber dieRisiken gemeinsam von Arzt/Arztin und PatientIn getroen werden muss [1]. Insbesondere sollen alle Personen, die nach der Imp- Simptom neurologic al ciupercii, wie starke oder anhaltende Kopfschmer- zen oder Sehstorungen, oder bei denen nach einigen Tagen auf der Haut Blutergus- se oder punktformige Hautblutungen (Pe- techien) auerhalb des Verabreichungs- ortes der Impfung auftreten, umgehend einen Arzt aufsuchen. Inzwischen wur- den auch fur die Einmal-Vakzine der Fir- ma Johnson & Johnson (vaccin COVID-19 Janssen Injektionssuspension) mehrere Falle mit VITT (ausschlielich Frauen) be- richtet [9]; daher wurde auch fur diese Vakzine ein Rote-Hand-Brief mit der Emp- fehlung herausgegeben, auf Zeichen einer Thrombose in den ersten 3 Wochen nach Impfung zu achten, insbesondere bei Frau- ro; die epidemiologische Relevanz ist hier allerdings noch unklar. Epidemiologie Die Zahl der bekannten Falle in germana- teren mit gefahrlichen VI-CVST in Zusam- menhang mit der AstraZeneca-Vakzine lag am 26.03.2021 bei 15 [10]. Dies entspricht, in Relation zu ca. 2,1 milioane. zwischen dem 29.01.2021 si dem 19.03.2021 mit die- ser Vakzine Geimpften (RKI-Impfquoten), einer Citat von ca. 4,3 Fallen auf 100.000 Geimpfte (unter 65-Jahrige). Sunt Vergleich mit der Inzidenz der spontanen CVST (cca. 1,3/100.000 Einwohner [11]) spricht dies fur ein relativ erhohtes Risiko der VI- CVST. Davon sind bislang weit uberwie- gend Frauen im Alter von bis zu 63 Jahren (seltener auch alter) betroen [36, 8, 9]. Neben ausgedehnten (teils todlich verlaufenden) Thrombosen der groen intrakraniellen Sinus konnten auch rein kortikale zerebrale Venenthrombosen be- obachtet werden. Symptomatik der vakzin- induzierten CVST Simptomele craniozerebrale ale VI- CVST und spontaner aseptischer CVST un- terscheidet sich nicht: subakute bis akute, i. d. R. holozephale Kopfschmerzen, epileptische Anfalle, Wesensveranderung, Delir, Sehstorungen, zentrale Paresen und andere fokal- simptom neurologic, Bewusstseinseintrubung bis zum Koma. Da bei der VI-CVST zusatzlich oft eine Trombozitopenia infolge de la DIC aftritt, ist auf damit ggf. verbundene zusatzliche Blutungszeichen zu achten: kutane Hamatome, Petechien, anhaltende Nachblutung kutaner Punktionsstellen, evtl. gastrointestinale Blutungen. Labordiagnostik der vakzin- induzierten CVST Allgemeine Prinzipien bei CVST Bei venoser Thrombose jeglicher Lokalisa- tiune este i. d. R. eine D-Dimer-Erhohung im Nachweisbar cu plasma. Ein normalr D-Di- mer-Wert schliet allerdings eine CVST nicht vollstandig aus, insbesondere bei Patienten mit (1) izolierten Kopfschmer- zen oder (2) seit > 1 Woche bestehender T2 PC 3D 10_10_10 54,20 8,68 15 120 120 757 Tab. 1 Magnetresonanztomographie(MRT)-Protokoll bei Verdacht auf vakzininduzierte zerebrale Venen- und Sinusthrombose (VI-CVST; Siemens Avanto; 1,5 T) Wichtung Sequenzname Nativ T2 DWI T2 FLER T2 T2*/HEMO T1 T1 MPR Ggf. Contrastmittel T1 T1 T1 MPR postKM MRA (6 18) 7000 98 150 230 230 75 1120 3 15 230 230 75 4100 89 90 230 230 75 908 25,7 20 230 230 78,1 TR (ms): TE (ms): Flipwinkel (grad): FOV (mm): Faza procentuala FOV (%): Schichtdicke (mm): Schichtorien- tierung: Akquisitionszeit (min): DWI diffusion-weighted imaging (diffusionsgewichtete Sequenz, B1000), FLAIR fluid-attenuated inversion recovery, FOV camp de vedere, KM Kontrast- mittel, MIP maximum intensity projection, MPR multiplanare Rekonstruktion, MRA MR-Angiographie, PC phase contrast (Phasenkontrastangiographie), TR Repetitionszeit, TE Echozeit Transversal, sagital si koronar 03:35 1120 3 15 230 230 75 2,97 1,15 15 270 270 81,3 Transversal, sagital si koronar 03:35 3D MPR + MIP 06:55 3D MPR + MIP Transversal Transversal Transversal 02:40 01:50 02:22 02:09 3,0 5,0 3,0 3,0 2,0 5,0 5,0 A m e h t t i e L Tab. 2 busalter. (Mod. nach [17]) Sequenz Signalgebung des Thrombus in der Magnetresonanztomographie (MRT) nach Throm- Tromboza Frische Isobis hipointens T1w nativ Hipointens T2w nativ Inflorit SWI/T2*w Kein Flusssignal Venose PCA Zentrale Aussparung Venose TOF T1w 3D postKM Zentrale Aussparung KM Kontrastmittel, PCA Phasenkontrastangiographie, SWI susceptibility-weighted imaging, TOF Timp de zbor-Angiografie 1 Woche alte Throm- bose Hiperintens Hipointens Inflorit Kein Flusssignal Pseudouss Pseudoanreicherung 26 Wochen alte Throm- bose Hiperintens Hiperintens Inflorit Kein Flusssignal Pseudouss Pseudoanreicherung Beschwerdesymptomatik [12]. Generell ist bei Patienten mit CVST zu klaren, ob er- worbene Risikofaktoren einer Thrombose gegeben sind (Tumorerkrankung, Infekt, Exsikkose, Einnahme von Ssteroiden usw.), und bei Frauen zusatzlich, ob die Einnah- me oraler Kontrazeptiva bzw. eine Schwan- gerschaft vorliegt. Bei unklarer oder ver- muteter kombinierter Atiologie wird ei- ne Thrombophilie-Diagnostik empfohlen [12]: heterozigot sau homozigot Faktor- Mutatia V-Leiden (1025 % der Falle), heterozigot sau homozigot Mutatia protrombina G20210A, angeborener Antitrombin-Mangel, proteina angeborener-C- o proteina- S-Mangel, persistierend erhohter Faktor VIII, Antifosfolipide-Antikorper, hiperhomozisteinamie, sehr selten Dysfibrinogenamien. Allgemeine Prinzipien bei DIC Eine schwere, sich rasch entwickelnde DIC wird durch den Nachweis einer Thrombo- zytopenie, einer verlangerten partillen Tromboplastina (PTT) si protrom- binzeit (PT), erhohter Werte von Plasma-D- Dimer (sau Fibrinspaltprodukten) si ei- nes verminderten Fibrinogen-Plasmaspie- geluri diagnostiziert. Vorgehen bei V. a. vakzininduzierte CVST Die Laboranforderung richtet sich zu- nachst nach der Graduierung des klini- schen Verdachts auf eine VI-CVST: moderat- ter Verdacht oder hochgradiger Verdacht (. Infobox 1). 1. Laboranforderung bei moderatem Verdacht vor Indicationsstellung zur Zerebralen Bildgebung: jBlutbild (Trombozytenzahl!) jGerinnung (D-Dimere!) jEntzundungswerte (C-reactive Proteine [CRP], Leucozyten) Bei Thrombozytopenie erganzend Test auf EDTA-assoziierte Pseudotrombope- nie sowie ein manuelles Blutbild anfordern (mit Verweis auf AstraZeneca-Impfung) dann wird in travaliu la trombozitenag- gregate im Blutausstrich (DIC) geachtet. Bei normaler Thrombozytenzahl und normalen D-Dimeren Standard-MRT mit nativ Venendarstellung. Ansonsten immer zusatzlich kontrastmittelgestutzte MR-Angiografie (sau CT-Angiografie) der intrakraniellen Venen! 2. Zusatzliche Laboranforderung bei Patienten mit hochgradigem Verdacht oder bildgebend nachgewiesener CVST: jHIT2-Screening (Blutbank-Labour, an vielen Kliniken 24/7 verfugbar) jImunxare (zum Ausschluss eines IgA-Mangels, s. unten) jTrombophilie-Diagnostik (s. oben) Bei positivem HIT2-Screening Labor- untersuchung auf HIPA (heparininduzier- Der Radiologe 10 2021 925 Leitthema Abb. 1 9 Sulkale subarahnoidal- blutung mit in der Magnetreso- nanztomografie (MRT) T2*w (a) Zen hipointens- tralfurche, zart semnal intens in T1w nativ (b), signalreich in FLAIRw (c) und hiperintens in der diziuni gewich- teten Bildgebung (DWI) B1000 (d) te Plattchenaktivierung) und falls HIPA negativ modificator HIPA-Test (PIPA- Test, transfusionsmedizinisches Labor der Universitatsmedizin Greifswald); erst ein pozitiv HIPA- sau PIPA-Test beweist die VITT [3]. Bei pozitivm HIT2-Screening und bildgebend nachgewiesener CVST rasche Entscheidung zur Gabe von intravenosen Immunglobulinen (Pestera: vorheriger Aus- schluss eines IgA-Mangels! [3]). Bildgebung der vakzininduzierten CVST Die radiologische Bildgebung bei Verdacht auf CVST ist etabliert [1317]. Die kranielle Schnittbildgebung sollte auch schon bei moderatem Verdacht auf VI-CVST mit neu- rologischen Deziten und/oder aualliger Paraklinik (trombozitopenie, trombo- zytenabfall, D-Dimere eher unzuverlas- sig) notfallmaig erfolgen. Bei moderat- tem Verdacht auf VI-CVST ohne Vorlie- gen neurologischer Dezite und unaual- liger Paraklinik (trombozitenele normale) zahl, normale D-Dimere) sollte die Bild- gebung zeitnah, moglichst innerhalb vom 24 h veranlasst werden. Die Wahl der Me- thode kranielle MRT (cMRT) sau kra- nielle CT (cCT) nativ und mit Kontrast- mittel (KM) orientiert sich an ihrer Ver- fugbarkeit, dem Zustand des Patienten, ggf. bestehenden Kontraindikationen und der vorhandenen neuroradiologischen Ex- pertise. Bei nur moderatem Verdacht auf VI-CVST und unaualligen Laborwerten stellt die cMRT die Methode der Wahl dar; die zunachst nativ Untersuchung soll- te jedoch bei suspekten und nicht ein- deutig interpretierbaren Befunden (siehe auch weiter unten Merksatze sowie pit- cade) durch eine KM-Applikation mit veno- ser Angiographie (CE-MRA) erganzt wer- den. Alternativa ist auch hier die cCT, die aber immer kontrastmittelgestutzt mit ve- noser Angiographie (venoser CTA) erfol- gen muss. Aufgrund der fehlenden Strah- lenexposition sollte die cMRT bei junge- ren PatientInnen sowie in der Schwanger- schaft bevorzugt eingesetzt werden. Zu- dem erlaubt die cMRT die Abklarung eines Breiteren dierenzialdiagnostischen Spek- trums und kann auch kleinere Thromben direkt darstelen. Abb. 2 8 Thrombose im Bereich kortikaler Bruckenvenen mit signalarmer Venendarstellung (Bloo- ming; Pfeil) in der Magnetresonanztomographie (MRT) T2*w (a, b) und fehlender Darstellung der be- troflenen Bruckenvenen (Sternchen) in der Phasenkontrast-Angiographie (PCA; c, d), deutlicher in der kontrastmittelverstarkten MR-Angiografie (e, f) 926 Der Radiologe 10 2021 A m e h t t i e L Caseta informativa 1 Caseta informativa 2 Klinische Graduierung des Verdachts auf vakzininduzierte CVST Moderator Verdacht auf vakzininduzierte CVST Nach Impfung neu aufgetretener und bis mindestes zum Tag 4 nach Impfung anhaltender oder am Tag 416 nach Impfung aufgetretener, izolierter Kopfschmerz Hochgradiger Verdacht auf vakzininduzierte CVST Nach Impfung neu aufgetretener und bis mindestens zum Tag 4 nach Impfung anhaltender oder am Tag 416 nach Impfung neu aufgetretener Kopfschmerz in Kombination mit epileptischen Anfallen und/oder anderen zerebralen Symptomen und/oder Zeichen der DIC (s. Text) Standard-cMRT/MRA venoasa In domo erhalten PatientInnen, die sich > 3 Tage nach Impfung mit der Astra- Zeneca-Vakzine mit Kopfschmerzen und sonst unaualliger Neurologie vorstellen und im Labor weder eine D-Dimer-Erho- hung noch eine Thrombopenie aufwei- sen, zeitnah eine native cMRT-Untersu- chung (. Tab. 1). Die T2-FLAIRw erlaubt die Abgrenzung und ggf. zeitliche Einord- nung entzundlicher, raumfordernder und ischamischer Hirnlasionen. Die T2*w ist eine T2-gewichtete Gradientenecho(GRE)- Sequenz, die zur Detektion von Desoxy- hemoglobina, metamoglobina sau Hamo- siderin als indirekte Marker stattgehab- ter Blutungen/Blutablagerungen dient, deci auch von atypischen Blutungen bei CVST. Prinzipiell este o Stelle der T2*w auch die suszeptibilitatsgewichtete Sequenz (SWI) anwendbar. SWI nutzt Phaseninformati- pe zur Kontrastverstarkung zwischen ver- schiedenen Geweben mit unterschiedli- chen Suszeptibilitaten und ist damit sensi- tiver als Standard-GRE-Sequenzen. Insbe- sondere das in den Venen reichlich enthal- tene und bei venoser Stase noch zuneh- mende Desoxyhamoglobin fuhrt zu einem deutlichen Signalabfall, deci dass mit SWI Thrombosen kortikaler Hirnvenen sehr gut detektiert werden. In der SWI-Darstellung Fallstricke in der radiologischen Diagnos- tik der CVST Variante anatomice: Hypoplasie des Sinus transversus Sinusduplicaturen Pacchionische Granulationen Pseudo-Delta goala-Zeichen (hoher Conuens sinuum) Blutviskositat/Tromboza: Frisches Thrombussignal gleicht Blutuss- semnal (MRT-T1w si T2w semnalarm) Pseudouss durch hyperintenses Met- hemoglobina in TOF-MRA si contrast- mittelverstarkter MRA (T1w signalreich ca. 16 Wochen) Pseudovaskularisierung des Thrombus (cca. 16 Wochen) Pseudotromboza bei erhohtem Hamato- krit Aufnahmetechnik: Dynamik der Kontrastmittelantung In plan-Flussausloschung in der Phasenkontrast-MRA hangt das Thrombussignal von seinem Al- ter und der Degradation des Hamoglobins ab: In der akuten bis fruh subakuten Faza zeigt sich die thrombosierte Vene deutlich hipointens mit Blooming-Artefakt (ver- dickt und massiv hypointens). Nach unse- rer Erfahrung detektiert die T2*w kortikale Venenthrombosen sehr sensitiv und hat gegenuber der SWI-Sequenz den Vorteil, dass thrombosierte und nichtthrombosier- te Venen leichter unterscheidbar sind (bei- de hypointens in SWI). Merke. Die MRT ist der CT uberlegen in der Diagnostic der kortikalen Venenthrombo- se. Der Diusionsbildgebung kommt u. A. Bedeutung in der Detektion einer Ischamie und der Diskrimination von zytotoxischem und vasogenem Hirnodem zu. Die zeitlich aufgeloste Phasenkontrast- Angiografie (PCA) dient der nativen Dar- stellungder venosenSinus.DiePCA beruht, im Gegensatz zur Time-of-flight(TOF-)An- giografie, auf phasenabhangigen T2-Ef- fekten. Grundlage sind zusatzlich geschal- tete Gradientenfelder, die eine Flusskodie- rung basierend auf dem Phasenverhalten bewegter Objekte ermoglichen. Kurzum: Das detektierte Signal bildet lediglich das aktuell perfundierte Gefasystem ab. A muri PCA este in der Diagnostik der kortikalen Ve- nen allerdings weniger aussagekraftig, zu- mal diese eine groe inter- und intraindivi- duelle Variabilitat aufweisen. Bei Vorliegen laborchemischer Aualligkeiten (erhohte D-Dimere, Trombozitopenie) bzw. hoch- gradigem Verdacht auf VI-CVST wird an- stelle der PCA die kontrastmittelverstarkte MRA durchgefuhrt, da sie eine genaue- re Abbildung sowohl kleinerer Venen als auch der Sinus erlaubt [18, 19]. Die dazu verwendeten T1-Sequenzen zeigen Met- hamoglobin bereits nativ signalintens und liefern zudem den besten Kontrast fur paramagnetische Kontrastmittel wie Ga- doliniu. Die in domo durchgefuhrten zeitlich aufgelosten 6 18 MR-Angiogra- phien basieren auf schnellen dreidimen- sionalen GRE-Techniken (unghi rapid scazut imagistica prin rezonanta magnetica, FLASH- MRT). Gegenuber der PCA sau TOF-MRA kann die Aufnahmedauer der kontrastmit- telverstarkten MRA deutlich verkurzt wer- den. Generell hat die T2*-Sequenz (und ggf. die SWI-Sequenz) die hochste Sensitivitat in der Detektion von CVST (97 %), gefolgt von der T1-Sequenz (7078 %), FLAIR-Se- quenz (4050 %) si venoser MRA (43 %; [20, 21]). Diagnostische Fallstricke sind in . Infobox 2 zusammengestellt. Zeichen einer CVST in der MRT: fehlendes flux gol (Signalaus- loschung) in betroenen venosen Blutleitern, Semnal trombofil abhangig vom Throm- busalter und verwendeter Sequenz (. Tab. 2), Parenchymlasion (Odem, atypische Blutung, sulkale Blutung). Bei unaualliger MRT, unaualligem neu- rologischem Status sowie normaler Pa- raklinik (D-Dimere, Thrombozytenzahl) ist eine VI-CVST ausgeschlossen und i. d. R. die simptomatische Kopfschmerzbehand- pulmonar ausreichend (ggf. nach Ausschuss an- derer Differenzialdiagnosen). Standard-cCT/venose CTA Alternativ zur cMRT kann die cCT (obligatoriu mit kontrastmittelverstarkter venoser CTA) herangezogen werden. Zum Ausschluss bzw. der Beurteilung groerer Raumfor- derungen und bereits kleiner Blutungen Der Radiologe 10 2021 927 Leitthema Abb. 3 8 Native cranielle Computertomographie (cCT) a mit hyperintensem Sinus transversus rechts (Sternchen), kontrastmittelverstarkte Magnetresonanztomographie (MRT) T1w b mit Thrombusdar- stellung (Sternchen), Phasenkontrast-Angiographie (PCA) c mit Flussausloschung im rechten Sinus transversal (Sternchen) ist die cCT aussagekraftig. Gea atipica legene Blutungen konnen suggestiv fur Sinusthrombosen im Rahmen der veno- sen Kongestion sein und werden ggf. mit- tels Kontrastmittel von malignomsuspek- ten Lasionen mit Perifokalodemen abge- grenzt. Zeichen einer CVST in der nativen cCT sind: Darstellung des Throm hiperdens- materiale pentru autobuze (in der betreffenden Vene als semn de vena densa bzw. im Sinus als semn de cablu), Parenchymlasion (Odem, Blutung). Merke. Eine unauallige native CT schliet eine CVST nicht aus. Ein hyperdenser Sinus kann Hinweis auf einen Thrombus sein, wird aber auch z. B. bei erhohtem Hamatokritwert und nach epileptischem Anfall gefunden. Zeichen einer CVST in der kontrastmit- telverstarkten cCT sind: KM-Aussparung in betronen Sinus und Hirnvenen (semn delta gol, semn triunghi gol; Sensitivat ca. 30 %, wenig sensitiv fur kortikale Venentrombosen). Fallbeispiele 1. Cadere: Sulkale Subarahnoidal- blutung Eine 65-jahrige Patientin mit Hemihypas- thesie rechts und latenter Armschwache rechts gab leichte Kopfschmerzen und Wortndungsstorungen an. Die cMRT zeigt eine umschriebene sulkale sub- arachnoidale Blutung links (. Abb. 1). 928 Der Radiologe 10 2021 Bei dieser Patientin wurde ursachlich ei- ne passagere Bruckenvenenthrombose vermutet, diese war in der kontrastmittel- verstarkten MRA allerdings nicht (mehr) nachweisbar. Merke. Eine sulkale Subarahnoidalblu- tung kann Folge einer kortikalen Venen- thrombose sein, tritt aber auch bei der Zerebralen Amyloidangiopathie und bei ei- nem reversiblen zerebralen Vasokonstrik- tionssyndrom auf. 2. Toamna: Impfassoziierte Brucken- venentromboza Die 25-jahrige Patientin verspurte ab dem 12. Tag nach Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine dauerhafte Kopf- schmerzen, Schmerzstarke 7/10. Zudem bestanden eine Photo- und Phonopho- bie mit Schwankschwindel, v. a. beim Aufstehen. Das richtungweisende bild- morphologische Korrelat einer kortikalen Razboiul venentrombozei infloreste in T2*w, mit Bestatigung der Venenthrom- bose in der MRA (. Abb. 2). Der Fall Zeigt, dass es wichtig ist, bei der MRT auch den Vertex zu erfassen. Merke. Eine Flussausloschung in der PC- MRA kann eine Thrombose vortauschen. Flussartefakte der nativen MRA sind in der kontrastmittelverstarkten MRA veri- zierbar. 3. Cadere: Sinus hiperdens in der nativ cCT Bei dieser 22-jahrigen Patientin war die hiperdensa Darstellung des rechten Sinus transversus in der nativen cCT auallig, die MRT bestatigte den Verdacht auf Si- nustromboza (. Abb. 3). Merke. Die native cCT ist nicht geeignet zum Ausschluss einer CVST; da semnul cordonului des Sinus sagittalis superior hat eine niedri- ge Sensitivat (64 %) si Spezitat (97 %; [15]). 4. Cadere: Triunghi gol-Zeichen Eine 32-jahrige Frau stellt sich mit Kopf- schmerzen und Sehstorungen vor. Die multi- timodale cMRT (. Abb. 4) zeigt eine aus- gedehnte Thrombose des Sinus sagittalis superior. Merke. Zu hyperdensen Gefaen in der nativen cCT gibt es neben der Thrombose eine breite dierenzialdiagnostische Palet- te anderer Ursachen. 5. Toamna: Atypische Hirnparenchym- blutung Eine 68-jahrige Patientin wird mit Vigi- lanzminderung und Hemiparese links in die Notaufnahme gebracht. In . Abb. 5a, b kommen Blutungen in der cCT und der MRT-T2*w zur Darstellung. Blutungsursa- che war eine Thrombose im Sinus sagittalis superior von ca. 3 cm lungime. 6. Caderea: Vasogenes Hirnodem Eine 21-jahrige Patientin stellt sich wegen holozephaler Kopfschmerzen seit 1 Woche und einer seit dem Vorabend bestehen- den Feinmotorikstorung der rechten Hand vor. Die MRA zeigte eine langerstreckige Tromboza sinusului sagittalis superior. Die Disionsssequenzen zeigen sowohl ein vasogenes als auch ein zytotoxisches Legaturi parietale Hirnodem (. Abb. 5c, d). Merke. Vasogenes si zytotoxisches Odem konnen bei der CVST nebeneinan- der auftreten. Zur Dierenzierung sind die ADC-Parameterkarten der DWI-Sequenz hilfreich. 7. Cadere: Innere Hirnvenenthrombose Eine 43-jahrige Patientin litt seit 3 Tagen sub Kopfschmerzen. Am Aufnahmetag kam es zu einer deutlichen Verstarkung der Kopfschmerzen, Ubelkeit, Erbrechen und Somnolenz. Die cCT mit CTA zeigte eine kombinierte Thrombose der Venae A m e h t t i e L Caseta informativa 3 Caseta informativa 4 Caseta informativa 5 Indikationen zur Aufnahme auf die Intensivstation bei VI-CVST Raumfordernde Stauungsinfarkte/- blutungen Hirnodem Bewusstseinsminderung Epileptische Anfallsserien bis hin zum Status epilepticus Klinische bzw. laborchemische Zeichen der disseminierten intravasalen Gerinnung Instabilitate Kardiopulmonale internae sowie des Sinus rectus cerebri und Sinus sagittalis inferior (. Abb. 6). Merke. Bei Cephalgie mit Vigilanzminde- rung kann eine innere Hirnvenenthrom- bose vorliegen. In der nativen cCT hat die hyperdense Darstellung der inneren Hirnvenen (dens semnul venei) eine hohe Sensitivitat (100 %) und Spezitat (99 %) fur deren Thrombose [15]. Therapie der vakzininduzierten CVST Praklinik Bei Verdacht auf eine VI-CVST oder Vor- liegen petechialer Hautblutungen ist die notfallmaige Klinikeinweisung indiziert. Bei klinisch unklarer Bewertung (bei am- bulanter Vorstellung) sollte das Blutbild kontrolliert werden im Fall einer Throm- bozytopenie ist dann die sofortige Klinik- einweisung indiziert [22]. Akutbehandlung Bei gesicherter VI-CVST erfolgt die Behand- pulmonar wegen des potenziell foudroyanten Verlaufs in den ersten Tagen auf der Stroke Unit oder, bei schwerem Verlauf (. Infobox 3), auf der (Neuro-)Intensivsta- tion mit regelmaiger neurologischer Uberwachung. Die allgemeinen Manah- men folgen den Leitlinien zur Therapie jeglicher CVST [12]. Die besonderen Ma- nahmen bei VI-CVST werden nachfolgend dargelegt. Bei VI-CVST in Kombination mit einer Thrombopenie erfolgt noch vor Erhalt des Ergebnisses des HIT2-Screenings die sofor- tige Antikoagulation mit einem bei HIT2 zugelassenen Praparat, vorzugsweise mit Anticoagulation bei VI-CVST Argatroban (z. B. Argatra) Therapieeinleitung: 2 g pro kg Korpergewicht pro Minute intravenos als Perfusor Dosisreduktion bei Leberinsuzienz und Kritisch Kranken (0,5 g/kgKG/min) Fortfuhrung der Therapie: Anpassung der Dosis nach PTT Ziel: 1,5- pana la 3,5-fache PTT (60100 s) Maximale Therapiedauer 14 Tage (keine klinische Erfahrung langerer Anwendungen) Danaparoid (z. B. Orgaran) Therapieeinleitung: 2250 Anti-Xa-Einheiten als Bolus (3 Injek- tionslosungen a 750 E Anti-Xa-Einheiten) Nach dem Initialbolus und vor der Erhaltungsdosis zunachst 400 Einheiten in 4 h, dann 300 Einheiten in 3 h, in der Folge die Erhaltungsdosis geben Fortfuhrung der Therapie: Erhaltungsdosis 150200 Anti-Xa- Einheiten/h i.v. uber 57 Tage (Steuerung nach Anti-Xa-Zielwerten: 0,50,8 Anti-Xa IE/ml) Im Verlauf Umstellung auf subkutane Gabe moglich: 1250 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1, ggf. auch 1-1-1, Anti-Xa-Ziel 0,50,8 IE/ml Reduktion auf 750 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1 bei Beginn der Anschlusstherapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten Maximale Therapiedauer 14 Tage, langer nur wenn keine therapeutische Alternative Argatrobanoder Danaparoid (. Infobox 4). Bei negativem HIT2-Screening ist nicht mehr von einer VITT auszugehen, und es kann auf die gewichtsadaptierte Gabe (Therapeutische Dosis) eines niedermo- lekularen Heparins umgestellt werden. Im Fall des positiven HIT2-Screeningtests besteht der Verdacht auf VITT, und es wird die Anticoagulation gema . Caseta informativa 4 fortgefuhrt. Zudem ist dann rasch uber die Gabe hoch dosierter intravenoser Imun- globuline (IVIG) zu entscheiden [3, 23]. Die GTH empehlt eine Dosis von jeweils 1 g/kg Korpergewicht an Tag 1 and Tag 2 (Pestera: zuvor Ausschluss eines IgA-Man- geluri; Infuziisgeschwindigkeit 10 g/h; [3]). Das Wirkprinzip der IVIG bei immuno- gener thrombogener Thombozytopenie este in . Infobox 5 aufgefuhrt [3, 23, 24]. Bei fehlendem Ansprechen auf IVIG kommen Plasmapherese si evtl. mai mult imun- Suppresiv Therapien in Betracht [25]. Bei Wirkung der intravenosen Immunglobuli- ne bei VITT Pathomechanismus der VITT: Stimulation der Bildung pathogener Antikorper gegen Plattchenfaktor-4 (PF4)/ Polyanion-Komplexe (ausgelost durch Oberachenantigen des viralen Vektors? Ausgelost durch andere Bestandteile der Vakzine?) Bindung dieses Antikorpers an den Fc- Rezeptor FcyIIa auf den Thrombozyten Vernetzung des Fc-Rezeptors durch Antikorper-PF4/Polyanion-Komplexe fuhrt zur Thrombozytenaktivierung Durch Thrombozytenaktivierung Verstar- kung der Thrombinbildung und damit des Sindroame procoagulatoare Wirkung der IVIG: Competitive Inhibition der Interaktion der VITT-Antikorper mit dem Fc-Rezeptor auf den Thrombozyten Dadurch Reduktion der Thrombozy- tenaktivierung und der intravasalen Trombusbildung Sekundare Normalisierung (Wiederan- stieg) der Thrombozytenzahl im Blut stabilisierter Gerinnungssituation ist im Fall eines deutlich raumfordernden Hirn- odems eine Dekompressionskraniotomie zu erwagen [12]. Mor neuroradiologice Interventie cu langsamer Fibrinolyse- behandlung des Thrombus von arterieller Seite uber einen Mikrokatheter, ggf. in Combinatie cu mecanisme transvenoser scher Recanalisation, z. B. mittels eines Absaugkatheters, ist aufgrund der negati- ven Ergebnisse der TO-ACT-Studie derzeit nicht generell zu empfehlen [26]. Ande- reseits haben wir bei einer VITT der A. ca- rotis interna mit sekundar-embolischem Hauptstammverschluss der A. cerebri media (ohne Thrombozytopenie) einen sehr guten Verlauf nach systemischer [27], Trombolizeterapie beobachtet so dass eine lokale Fibrinolysebehand- pulmonar eine Option in verzweifelten Fallen der VI-CVST sein konnte. Je nach Verlauf und Blutungsrisiko (Normalisierung der Thrombozytenzahl!) kann die parenterale Anticoagulation nach 12 Wochen auf eine orale Antikoagulation mit einem Vitamina-K-Antagonisten (z. B. Falithrom, Marcumar) umgestellt werden [28]. Modifica- nativ kommt insbesondere bei kleinerer VI-CVST, nach Ausschluss eines Antiphos- [29], mor Sindroame folipide-Antikorper Der Radiologe 10 2021 929 Leitthema Abb. 4 9 Tromboza des Sinus sagital superior kombiniert mit Verschlus- sen der kortikalen Venen (Bruckenvenen). Nativ kranielle computertomo- grafie (cCT; a), Magnetre- sonanztomografie (MRT) T2*w (b), T1w nativ (c), nativ Phasenkontrast-An- giografie (PCA; d) und kontrastmittelverstarkte T1w (e, f) mit Empty-trian- gle-Zeichen (contrastmit- telumspulter Tromb) in e wissenschaftliche Fallsammlungen auf na- tionaler und europaischer Ebene initiiert worden. Alle neurologischen Kliniken in Deutschland waren von der Deutschen Ge- Sellschaft fur Neurologie (DGN) aufgefor- dert, Falle von VI-CVST, intrazerebralen Blu- tungen oder zerebralen Ischamien in zeit- lichem Zusammenhang mit einer COVID- 19-Impfungzu melden; bis Mitte aprilie 2021 wurden Daten von uber 60 PatientInnen gesammelt, die sich aktuell in Auswertung benden und zeitnah publiziert werden. Eine Zweitimpfung mit einem adeno- virusbasierten Vektorimpfsto nach einer VI-CVST este contraindiziert. Es sollte dann eine fachinternistische impfarztliche Bera- tung und Entscheidung uber evtl. booster- Impfung mit einem RNA-Impfsto erfol- gen. Die Dauer der oralen Anticoagulation ist mit 412 Monaten anzusetzen. Vor Ab- Setzen kann eine Controlle der Serum-IgG- Antikorper gegen PF4/Polyanion-Komple- xe erwogen werden, da mit relevanten An- tikorpertitern uber mindestens etwa 100 Tage zu rechnen ist. Actualisierte Emp- fehlungen der medizinischen Fachgesell- schaften zur Akut- und Nachbehandlung der VI-CVST sollten berucksichtigt werden. Abb. 5 9 Nativ Kranielle Compu- tertomografie (cCT; a) si Ma- gnetresonanzto- mografie (MRT) T2*w (b) zeigen bi- laterale Hirnblutun- gen bei Thrombo- se des parietalen Abschnitts des Si- nus sagittalis supe- rior. Bei langstre- ckiger Tromboza sunt Sinus sagittalis superior (anderer Fall) zeigt die DWI- B1000-Sequenz (c) vasogenes und zy- totoxisches Odem hiperintens, muri ADC-Sequenz (d) vasogenes Odem hiperintens si zy- totoxisches Odem hipointens Einstellung auf Dabigatran in Betracht [30]. Meldeverfahren und Nachsorge Falle von VITT sind bei dem Paul-Ehrlich- Institut (PEI) meldepichtig, zudem soll- te auch der pharmazeutische Hersteller informiert werden. Daruber hinaus sind 930 Der Radiologe 10 2021 A m e h t t i e L Abb. 6 8 Native kranielle Computertomographie (cCT; a, b) bei akuter innerer Hirnvenenthrombose: Stauungsblutungen und hiperdens Vv. cerebri internae beidseits (Pfeil). Die Zeichnung (c) zeigt die Anatomie der inneren Hirnvenen. (Aus [15]). Nach 3 Wochen zeigt die cCT (d) keine venose Hyperdensitat mehr. Native cMRT(e, f) am Aufnahmetag: Stauungsodem in FLAIRw undStauungsblutungensowie thrombosierte innere HirnveneninT2*w.Kontrastmittelverstarkte MRA(g):Verschluss von Sinus sagittalis inferior, Vv. cerebri internae, Vena Galeni und Sinus rectus. Die thrombosierten Sinus und Venen sind in (h) Blau nachgezeichnet Fazit fur die Praxis 4 Leitsymptom der VI-CVST este der Kopf- schmerz mit Beginn 424 Tage nach Imp- ciuperca. Auch erstmalige Krampfanfalle, Seh- storungen, fokal-neurologische Sympto- me und Zeichen des erhohten Hirndrucks sind moglich. 4 Bei Verdacht auf VI-CVST ist die Kontrolle von D-Dimeren, Thrombozytenzahl und ein HIT2-Screening therapeutic rich- tungsweisend. 4 Methode der Wahl zur Bestatigung bzw. Ausschluss der CVST ist die MRT mit ve- noser MRA. In T2*-/SWI-Sequenzen verur- sacht der Thrombus Suszeptibilitatsarte- de fapt, die zur ausgepragten Signalauslo- schung fuhren (Inflorire). 4 MRT/MRA sowie CT/CTA konnen die Dia- gnose in Sinopse mit den klinischen und Laborbefunden meist zuverlassig stellen. 4 Die VI-CVST erfordert bei Thrombozy- topenie und/oder Nachweis der patho- genen Antikorper gegen PF4/Polyanion- Complexe spezische Therapien zur Anti- coagulare si imunulare. Adresa corespondenta prof. dr. Uwe Walter Clinica si Policlinica pentru Neurologie, Universitatsmedizin Rostock Rostock, Germania uwe.walter@med.uni-rostock.de Danksagung. Die Recherche zu dieser Arbeit erfolg- te mit Unterstutzung des BMBF (SASKit Studie, FKZ 01ZX1903A). Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonikt. U. Walter, E. Volmer, M. Wittstock, A. Storch, M.-A. Weber und A. Gromann geben an, dass kein Interessenkonikt besteht. Fur diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgefuhrt. Fur die aufgefuhrten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Literatura 1. Robert-Koch-Institut (2021) Beschluss der STIKO zur 4. Aktualisierung der COVID-19-Impfemp- fehlung und die dazugehorige wissenschaftliche Begrundung. https://www.rki.de/DE/Content/ Infekt/EpidBull/Archiv/2021/16/Tabelle.html; jsessionid=C5BDD05E44D5BCBC06D9D3C89B84 CF0C.internet071?nn=2371176 (Erstellt: 8. apr. 2021). Zugegriffen: 25. apr. 2021 2. Agentia Europeana pentru Medicamente (2021) COVID-19 Vac- cine AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu un nivel scazut trombocitele sanguine. https://www.ema.europa.eu/en/ stiri/covid-19-vaccin-astrazeneca-beneficii- inca-depasesc-riscurile-in ciuda-posibile-legaturi-rare- cheaguri de sange (Erstellt: 18. Marz 2021). Zugegrien: 25. apr. 2021 3. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F et al (2021) Diagnosticul si managementul legat de vaccin tromboza in urma AstraZeneca COVID-19 vaccinare: ghid de la GTH. Hamostaseologie 41:184189 4. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE et al (2021) Trombocitopenia trombotica dupa ChAdox1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 384:20922101 5. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. (2021) Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdox1 vaccinarea nCoV-19. N Engl J Med 384:21242130 6. Scully M, Singh D, Lown R si colab. (2021) Pathologic anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa ChAdox1 nCoV- 19 vaccinare. N Engl J Med 384:22022211 7. Brodard J, Kremer Hovinga JA et al (2021) COVID- 19 pacienti prezinta adesea un titru mare non-plachetar. activarea anticorpilor IgG anti-PF4/heparina. J Thromb Haemost 19:12941298 8. Mehta PR, Mangion SA, Benger M et al (2021) Tromboza si tromboza sinusurilor venoase cerebrale- topenie dupa vaccinarea COVID-19 - Un raport de doua cazuri din Marea Britanie. Brain Behav Immun 95:514517 Der Radiologe 10 2021 931 Abstract Tromboza sinusurilor venoase cerebrale dupa vaccinarea COVID-19. Management neurologic si radiologic Context: tromboza venoasa cerebrala si sinusala indusa de vaccin (VI-CVST) este o complicatie rara la beneficiarii bolii coronavirus cu vector de adenovirus 2019 (COVID-19) vaccin ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria; AstraZeneca). Obiective: Dezvoltarea unui standard diagnostic si terapeutic. Materiale si metode: Analiza rezultatelor cercetarii clinice si de baza, expert opinii si experienta cu propriile noastre cazuri. Rezultate: VI-CVST se manifesta de obicei in ziua 4-24 dupa vaccinare, mai ales la indivizi cu varsta < 60 de ani si femei. In majoritatea exista o patogeneza imuna cauzata prin anticorpi impotriva complexelor factor 4 plachetar/polianion, ducand la trombotica trombocitopenie care poate duce la o evolutie severa, uneori fatala. Cardinalul simptomul este durerea de cap care se agraveaza in cateva zile, care, totusi, poate fi de asemenea variabila intensitate. Alte simptome posibile sunt convulsii, tulburari vizuale, neurologice focale deficiente si semne de crestere a presiunii intracraniene. Daca se suspecteaza VI-CVST, determinarea nivelului plasmatic de D-dimer, a numarului de trombocite si screening-ul pentru heparina- trombocitopenia indusa (HIT-2) sunt esentiale pentru luarea deciziei de tratament. Imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) cu angiografie RM venoasa este neuroimagistica modalitatea de alegere pentru a confirma sau exclude VI-CVST. La RMN ponderat cu susceptibilitate T2*, cheagul din sinusuri sau vene produce artefacte de susceptibilitate marcate (inflorire), care permite de asemenea detectarea trombozelor venoase corticale izolate. RMN/MR- angiografia sau tomografia computerizata (CT)/CT-angiografia permit de obiceiin combinatie cu constatari clinice si de laborator - diagnostic fiabil al VI-CVST. Concluzii: Suspiciunea clinica de VI-CVST necesita laborator urgent si examen neuroimagistic. In prezenta trombocitopeniei si/sau patogena anticorpii, medicamentele specifice pentru anticoagulare si imunomodulare sunt recomandat. Cuvinte cheie SARS-CoV-2 Complicatii ale vaccinarii Imagistica prin rezonanta magnetica Induse de vaccin trombocitopenie trombotica Imunoglobuline intravenoase 25. Patriquin CJ, Laroche V, Selby R et al (2021) Schimbul plasmatic terapeutic in indus de vaccin trombocitopenie trombotica imuna. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2109465 26. Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser MG et al (2020) Efectul tratamentului endovascular cu medicamente management vs ingrijire standard pe cerebrale severe tromboza venoasa: TO-ACT randomizat studiu clinic. JAMA Neurol 77:966973 27. Walter U, Fuchs M, Grossmann A et al (2021) Indus de vaccin COVID-19 cu vector de adenovirus tromboza imuna a arterei carotide: un caz raport. Neurologie. https://doi.org/10.1212/WNL. 0000000000012576 28. Cuker A (2016) Management of the multiple fazele trombocitopeniei induse de heparina. Tromb Haemost 116:835842 29. Schaefer JK, McBane RD, Black DF et al (2014) Esecul de a preveni dabigatran si rivaroxaban sindromul tromboembolisminantifosfolipidic: o serie de cazuri de trei pacienti. Tromb Haemost 112:947950 30. Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F et al (2019) Siguranta si eficacitatea dabigatran etexilat fata de doza warfarina ajustata la pacientii cu venoase cerebrale tromboza: un studiu clinic randomizat. JAMA Neurol 76:14571465 9. Douxls J, Favresse J, Dogne JM et al (2021) Hipo- tezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu sindrom de trombocitopenie dupa SARS- Vaccinarea CoV-2. Tromb Res 203:163171 10. Focus Online (2021) Allgauer Krankenschwester stirbt nach Astrazeneca-Impfung mit Verdacht auf Hirnthrombose. https://www.focus.de/ corona-virus/weiterer-todesfall-nach-impfung- krankenschwester-stirbt-nach-astrazeneca- impfung-mit-verdacht-auf-hirnthrombose_ id_13116468.html (Erstellt: 26. Marz 2021). Zugegriffen: 25. apr. 2021 11. Rother J, Schaumberg J (2019) Sinus- und Hirnvenenthrombosen. In: Diener H, Steinmetz H, Kastrup O (Hrsg) Referenz Neurologie, 1. Au. Thieme, Stuttgart, S 424429 12. WeimarC, KurthTetal(2018)ZerebraleVenen- und Sinusthrombose, S2k-Leitlinie, 2018. In: Deutsche Gesellschaft fur Neurologie (Hrsg) Leitlinien fur DiagnosticandTherapieinderNeurologie.https:// dgn.org/leitlinien/ll-030-098-zerebrale-venen- und-sinusthrombose-2018/. Zugegriffen: 25. apr. 2021 13. Weber MA, Steiner T, Mohr A (2003) Plotzlich einsetzende Hemisymptomatik rechts. unifica- raler venoser Infarkt des linken Thalamus bei Thrombose der inneren Hirnvenen. Radiolog 43:7780 14. Muller-Forell W, Urban P (2007) Die isolierte oberachliche Hirnvenenthrombose. Klinisches und neuroradiologisches Spektrum. Radiolog 47:255261 15. Linn J, Wiesmann M, Bruckmann H (2011) Atlas Klinische Neuroradiologie des Gehirns. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, S 185192 16. Koennecke HC (2017) Zerebrale Sinus- und Venentrombosen. In: Berlit P (Hrsg) Klinische Neurologie. Springer Referinta Medizin. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 17. Ditter P, Marx C, Hattingen E (2018) Bildgebung Zerebraler Sinus- und Venenthrombosen. Radiol Actualizare 18:5162 18. Liang L, Korogi Y, Sugahara T et al (2001) Evaluare a sinusurilor durale intracraniene cu un contrast 3D- secventa MP-RAGE imbunatatita: compozitia potentiala paraison cu venografie MR 2D-TOF si digitala angiografie prin scadere. AJNR Am J Neuroradiol 22:481492 19. OzparR, Tonkaz M, ErkalDetal(2021)Non-contrast venografie prin rezonanta magnetica cu Inhance 3D Viteza: performanta de diagnostic pentru intracraniana tromboza venoasa. Neuroradiologie. https://doi. org/10.1007/s00234-021-02710-1 20. Idbaih A, Boukobza M, Crassard I et al (2006) IRM of tromboza clotincerebralvenoasa: diagnostic ridicat valoarea imaginilor ponderate in functie de susceptibilitate. Accident vascular cerebral 37:991995 21. Linn J, Michl S, Katja B et al (2010) Vena corticala tromboza: valoarea diagnostica a diferitelor modalitati de imagistica. Neuroradiology 52:899911 22. Ganser A, Langer F, Tiede A et al (2021) Astra- Zeneca COVID-19-Vakzine. Umgang mit dem Risiko von Gerinnungskomplikationen. https:// www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/ gute-aerztliche-praxis/coronavirus/astrazeneca- vakzine-gerinnungsstoerungen-20210330.pdf (Erstellt: 30. Marz 2021). Zugegriffen: 25. apr. 2021 23. Bourguignon A, Arnold DM, Warkentin TE et al (2021) Imunoglobuline adjuvante pentru vaccin- trombocitopenie trombotica indusa. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107051 24. Greinacher A, Lubenow N, Hinz P, Ekkernkamp A (2003) Heparininduzierte Thrombozytopenie. Dtsch Arztebl 100:A2220A2229 932 Der Radiologe 10 2021 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18501854 https://doi.org/10.1007/s00392-021-01916-w SCRISOARE CATREEDITORII Aparitiamiocarditei acute asemanatoare infarctului dupaCOVID-19 vaccinare: doar ocoincidenta accidentala saumai degraba miocardita autoimuna asociata vaccinarii? BishwasChamling1 PatrickMueller3 MichaelBietenbeck1 HolgerReinecke4 ClaudiaMeier1 AliYilmaz1 VolkerVehof1 StefanosDrakos1 MareikeWeil1 PhilippStalling1 ChristianVahlhaus2 Primit: 25 iunie 2021 / Acceptat: 28 iulie 2021 / Publicat online: 31 iulie 2021 Autor(i) 2021 Cuvinte cheie CMR Infarct miocardic Miocardita Vaccinarea COVID-19 Efect secundar Domnilor: prevalenta ridicata a sindromului respirator acut sever- dromul coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ne conduce spre Urgenta vaccinarii pentru controlul bolii coronavirus Pandemia 2019 (COVID-19) cat mai curand posibil. Patru diferite Au fost autorizate diferite vaccinuri impotriva COVID-19 in Uniunea Europeana (UE), in urma evaluarii de catre Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) pana acum, inclusiv doua vaccinuri (PfizerBioNTech si AstraZeneca) care au a fost deja folosit la milioane de adulti si unul dintre ei (PfizerBioNTech) fiind recent aprobat chiar si pentru copii cu varsta 12ani [1]. Dincolo de ocazional, usor pana la moderat post- efecte secundare ale vaccinarii care dispar in mod normal in cativa ore/zile, alte efecte adverse rare, cum ar fi cerebrale tromboza sinusala venoasa, miodenivelare acuta a segmentului ST infarct cardiac (STEMI) cu tromb mare la nivelul coronarian arterele [2] precum si miocardita (autoimuna) [3] au a fost de asemenea raportat recent. Am dori sa va prezentam descoperirile a trei pacienti diferiti care s-au prezentat la spitalul nostru pital pana la jumatatea lunii iunie 2021 si a dat dovada de o gravitate neobisnuita evenimente cardiovasculare adverse de miocardita asemanatoare infarctului (in * Ali Yilmaz Ali.Yilmaz@ukmuenster.de 1 DepartamentulCardiologie I, SectiaCardiovasculara Imagistica, Spitalul Universitar Munster, Munster, Germania 2 Departamentul decardiologie siangiologie, Klinikum Leer, Augustenstrasse 35-37, 26789Leer, Germania 3 Departamentul decardiologie, electrofiziologie, Gastroenterologie siendocrinologie, Klinikum Vest GmbH, Dorstener Strasse 151, 45657Recklinghausen, Germania 4 SectiaCardiologie I, Coronariana siPeriferica Boli vasculare, insuficienta cardiaca, Spitalul Universitar Munster, Albert Schweitzer Campus 1, A1, 48149Munster, Germania absenta CAD), posibil legata de COVID-ul precedent 19 vaccinare. Imagistica CMR a dezvaluit niste patologii interesante leziuni miocardice care sugereaza autoimune miocardita care prezinta unele diferente minore la nivelul bine- modelul CMR cunoscut al miocarditei virale. Pacientul 1 era o doamna de 68 de ani de varsta mijlocie care a initiat prezentata in mod curent la medicul ei generalist din cauza toracelui acut durere cu radiatii la umarul ei stang. Troponina rapida testul a fost pozitiv; prin urmare, dupa administrarea orala de nitroglicerina a fost trimisa imediat la departamentul nostru de urgenta. ment. De remarcat, aceasta doamna fusese vaccinata cu prima doza de AstraZeneca in ziua precedenta. Dupa aceea, ea a avut o febra unica pana la 39,0C, frisoane si dureri de cap. Pe internare, un ECG de repaus a aratat o unda neremarcabila- forma. La ecocardiografie, functia sistolica biventriculara a fost normal si anomaliile regionale ale miscarii peretelui ar putea sa nu fie vizualizate. Parametrii de laborator nu au evidentiat semne de inflamatie (Tabelul suplimentarS1). Cu toate acestea, masina- enzime diac (troponina-T cardiaca cu sensibilitate ridicata (hsTrop- T), creatinkinaza (CK) si creatinkinaza-miocardica (CK-MB)) au fost crescute si au prezentat un alt semn nu poate creste in urmatoarele sase ore (Fig.1). Considera- ing aceasta crestere dinamica si istoria ei trecuta cunoscuta CAD cu doua vase, o angiografie coronariana imediata a fost efectuate, dar nu a putut fi identificata nicio leziune vinovata. Con- evitand posibila miocardita dupa vaccinarea COVID-19, a fost efectuat un studiu CMR in ziua urmatoare (Fig.2, sus panou): un model non-ischemic de afectare miocardica sugerat- gestiv al unui proces inflamator activ a fost observat in segmentele bazale si apicale ale peretelui septal indicand o miocaritate autoimuna probabil asociata vaccinarii ditis. De remarcat, nu a existat un model ischemic de mio- afectare cardiaca excluzand o conceptie ischemica de MINOCA stelare. Datorita functiei sistolice pastrate si ameliorarii Vol:.(1234567890) 1 3 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18501854 1851 Fig. 1 Modificari dinamice ale enzimelor cardiace in decurs de 6 ore de la admitere. sion. Grafic care ilustreaza modificarile enzimelor cardiace in decurs de sase ore dupa internarea in spital. A Acest grafic prezinta probleme de inalta sensibilitate. valorile ponin-T (hsTrop-T) la internare si control de urmarire dupa sase ore. Toti pacientii au demonstrat valori crescute ale hsTrop-T internare cu o crestere suplimentara sugerand leziuni miocardice acute. B Acest grafic ilustreaza valorile creatin kinazei (CK) cu un pat- tern ca hsTrop-T la toti pacientii. Valori limita pentru hsTrop-T si CK sunt marcate cu linii subtiri intrerupte Fig. 2 Imagini CMR ale pacientilor care prezinta modele de afectare miocardica. varsta dupa vaccinarea COVID-19. Rezolutia magnetica cardiovasculara imagini de nance (CMR), inclusiv imagini cinematografice la diastola si sistola (primele doua coloane), imagini cu imbunatatire cu gadoliniu tarziu (LGE). si in vederile pe axa lunga si pe axa scurta (coloana a treia si a patra). ca imagini cu edem ponderat T2 in vederi pe axa lunga (coloana a cincea). Fenotipul cardiac individual bazat pe CMR al (a) pacientului 1 dupa Prima doza de vaccin AstraZeneca (panoul superior), (b) pacientul 2 dupa Prima doza de vaccin PfizerBioNTech (al doilea panel) si (c) pacient 3 dupa a doua doza de vaccin PfizerBioNTech (al treilea panou) sunt ilustrate tratate. Pentru comparatie, panoul de jos arata constatarile CMR ale a pacient tanar care a suferit de miocardita virala simptome, o procedura invaziva de biopsie endomiocardica nu a fost indicata si, prin urmare, nu a fost efectuata. Pacientul 2, un tanar sanatos in varsta de 25 de ani, a determinat disconfort toracic dupa ce se trezeste dimineata si 1 3 1852 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18501854 a anuntat serviciul de urgenta din cauza simptomelor sale clinice a persistat ore intregi. Prin urmare, a fost dus la urgenta departament al unui spital local cu suspiciune coronariana acuta sindrom. De remarcat, acest pacient a primit primul doza de vaccin PfizerBioNTech cu 10zile inainte de inceperea ning de durere toracica acuta. Un ECG de repaus a demonstrat infe- supradenivelari ale segmentului ST fara alte aritmii. Dupa aplicarea imediata de aspirina si heparina intravenoasa, a fost efectuata angiografie coronariana si CAD obstructiva ar putea fi exclus. Ventriculul stang a prezentat o sistolica normala functia (bazata atat pe levocardiografie, cat si pe ecocardiografie) grafie) fara semne de anomalii de miscare a peretelui. Parametrii de laborator nu au evidentiat semne de inflamatie (Tabelul suplimentarS1). Cu toate acestea, hsTrop-T crescut si Valorile CK cu o crestere suplimentara dupa sase ore au fost sugerate a leziunii miocardice acute (Fig.1). Prin urmare, acest pacient a fost transferat la spitalul nostru universitar pentru diagnosticare ulterioara notic work-up inclusiv CMR care a fost efectuat pe a patra zi dupa prezentarea initiala (fig.2, al doilea panou): Imaginile CMR au dezvaluit un focar inflamator non-ischemic in peretele inferolateral bazal pana la mijlocul ventricular al stangi ventricul sugestiv de miocardita acuta. Cel miocardic model de deteriorare (o locatie unica si destul de bine delimitata tion) a fost oarecum diferita de modelul binecunoscut de miocardita virala care apare mai degraba neregulata si este rar limitat la un singur segment (fig.2, panoul de jos). De cand nu au existat simptome clinice de infectie in afara de vaccinarea sus-mentionata inainte de inceperea durere toracica acuta, probabil asociata vaccinarii. Miocardita imuna a fost presupusa la acest pacient. Pacientul 3, un tanar ofiter de politie in varsta de 20 de ani, foarte sanatos, prezentat la sectia de urgenta a unui spital local cu suspiciune de sindrom coronarian acut din moment ce el brusc a suferit o durere toracica foarte severa. Acest pacient a raportat dupa ce a primit o a doua doza de vaccin PfizerBioNTech cu trei zile inainte de acest eveniment. Ca si cazul precedent 2, a ECG de repaus a demonstrat supradenivelari ale segmentului ST in derivatii II, V4, V5 si V6 si a crescut semnificativ hsTrop-T ca precum si valorile CK cu crestere dinamica suplimentara (Fig.1). Toti ceilalti markeri de laborator, cum ar fi CRP, numarul de leucocite, si D-dimerul au fost normali (Tabelul suplimentarS1). sub- examinari consecutive, inclusiv cateterizarea inimii stangi iar ecocardiografia transtoracica nu a aratat nicio anomalie legaturi la toate. Prin urmare, a fost suspectata o constelatie MINOCA, iar pacientul a fost trimis la spitalul nostru pentru diagnostic suplimentar lucrare. Din nou, imagistica CMR a evidentiat o patologie non-ischemica. tern de afectare miocardica acuta in segmentul bazal al peretele inferior VS si segmentul apical al VS anterior perete (Fig.2, al treilea panou) - sugestiv pentru miocardita acuta. Din nou, o miocardita autoimuna asociata vaccinarii trebuia luand in considerare vaccinul anterior COVID-19 natiune si modelul de afectare miocardica la acest pacient. Mai multe detalii privind caracteristicile pacientilor cu un accent major pe constatarile CMR sunt disponibile in Tabelul1 si in tabelulS1. Infectia acuta cu COVID-19 a fost exclusa in toate cazurile pe baza negativa SARS-CoV-2 in timp real reactia in lant a polimerazei cu transcriptie inversa (RT-PCR) testele probelor obtinute cu ajutorul tampoanelor nazofaringiene. Numeroase cazuri de peri- si/sau miocardita asociata administrat cu diferite vaccinuri COVID-19, asa cum au fost colectate in sistemul de raportare a efectelor adverse ale vaccinurilor din Statele Unite (VAERS) [4] precum si in baza de date europeana (EudraV- inteligenta) [5], au fost descrise pana acum. Pentru a analiza prevalenta peri-/miocarditei cu troponina crescuta dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech, un studiu prospectiv a fost deja initiat [6]. Cu toate acestea, in cele mai bune dintre ele cunostinte, fara cazuri post-vaccinare de auto-infarct miocardita imuna au fost raportate pana acum ilustrand o constelatie MINOCA non-ischemica bazata pe multi- imagini CMR parametrice. Tabelul 1 Caracteristicile de baza ale pacientilor Pacientul 1 Pacientul 2 Pacientul 3 Varsta (ani) Sex IMC (kg/m2) Prezentare clinica Diagnostic Constatari ECG majore Vaccinarea COVID-19 Timp de la vaccinare pana la internare (zile) Timp de la eveniment la CMR (zile) SARS-COV-2 (PCR) 68 Femeie 28.3 Durere toracica acuta, CCS IV Non-STEMI Fara supradenivelare ST Prima doza de AstraZeneca 1 5 Negativ 25 Masculin 26.3 Durere toracica acuta, CCS IV STEMI supradenivelare ST in II, III, aVF Prima doza de PfizerBioNTech 10 6 Negativ 20 Masculin 25.1 Durere toracica acuta, CCS IV STEMI supradenivelare ST in II, III, avF A doua doza de PfizerBioNTech 3 4 Negativ Toate caracteristicile sunt din ziua admiterii daca nu este mentionat altfel indicele de masa corporala IMC, scorul anginei CCS conform Societatii Canadei de Cardiovasculare; STEMI infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST, Reactie in lant a polimerazei PCR, rezonanta magnetica cardiovasculara CMR 1 3 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18501854 1853 Pana la jumatatea lunii iunie 2021, au fost 309 (cu varste intre 18 si 64 de ani) cazuri raportate de miocardita asociata cu PfizerBioN- Tech, 19 (varsta 6585ani) cu AstraZeneca in EudraV- baza de date de igilance [5]. In mod similar, 76 si 70 de cazuri de miocar- infarct de cadran, posibil asociat cu PfizerBioNTech si, respectiv, vaccinarea AstraZeneca au fost descrise in aceeasi grupa de varsta ca cea descrisa mai sus [5]. Teoretic, vaccinarea impotriva COVID-19 poate duce la o exagerare raspunsul imun generat la unii oameni si, prin urmare, poate duce la leziuni miocardice autoimune se presupune pentru a reprezenta miocardita autoimuna. Cu toate acestea, este inca nu este clar daca exista o legatura directa intre COVID- 19 vaccinare si miocardita. Si daca da, care patologie sunt implicate mecanisme (de exemplu, mecanica de mimetizare moleculara) nism intre proteinele spike codificate cu ARNm ale SARS-CoV-2 si antigenele cardiomiocite)? Mai mult, nu stim daca vaccinuri diferite sunt asociate cu diferite cai imune care pot declansa miocardita autoimuna si asta poate chiar determina atat frecventa, cat si severitatea a unui astfel de efect advers. Atat datele experimentale, cat si cele clinice indica faptul ca este virala infectia poate provoca miocardita acuta virala si, prin urmare declanseaza, de asemenea, procese autoimune cronice care sunt implicate in patogenia cardio-dilative post-inflamatorii miopatie (DCM) [7]. Cu toate acestea, date detaliate cu privire la asocierea dintre vaccinarea COVID-19 si ulterioara miocardita autoimuna - cu un accent major pe fenotipul cardiac activ inca lipsesc. Intr-un caz recent raport, infectia acuta cu SARS-Cov-2 a fost exclusa pe teste PCR repetate, dar o potentiala reactivitate antigenica incrucisata a fost presupusa in observarea unui model serologic care a fost compatibil cu imunitatea post-vaccinare [8]. O alta un studiu recent a raportat sapte cazuri de miocardita acuta cu cresterea troponinei la sapte adolescenti de sex masculin dupa administrare vaccinarea PfizerBioNTech COVID-19, dar CMR imaginile care ilustreaza fenotipul cardiac subiacent au fost administrat doar la un singur pacient (si limitat doar la imagini LGE) [9]. Aspectul special si nou al prezentului nostru raport este bazata pe fenotiparea cardiaca precisa si cuprinzatoare folosind imagistica CMR la trei pacienti care se prezinta cu o model clinic asemanator unui infarct dupa vaccinarea COVID-19- tie. CMR multiparametric - folosind, printre altele, robuste Imagistica LGE si imagistica edem ponderata T2permite descrie chiar si leziuni miocardice subtile si pentru a diferi si mai mult diferentia intre un proces inflamator acut vs. mai degraba cicatrici miocardice cronice [10]. Mai mult, modelul de afectarea miocardica vizualizata prin CMR ofera cateva indicii cu privire la etiologia bolii de baza, precum si la pato- fiziologie [11]. In acest context, toti cei trei pacienti in mod clar a demonstrat una pana la doua localizari miocardice VS de acuta inflamatie miocardica sugerand prezenta acute miocardita. Respectivele subepicardice si/sau intramurale model (denumit model non-ischemic) a exclus an originea ischemica a MINOCA la acesti pacienti. De cand Miocardita virala se caracterizeaza prin prezenta multifocala a unui model LGE non-ischemic predominant in cel liber peretele inferolateral VS precum si septul diagnosticul de miocardita a fost facuta la pacientii nostri. Totusi, ca ilustratie tratata in Fig.2 (panoul de jos), miocardita virala severa este frecvent caracterizata printr-un model neregulat de LGE care nu este prezent doar in unul sau doua segmente. In contrast, cel zonele de afectare miocardica la cei trei pacienti au fost limitate ited si foarte bine delimitat. Prin urmare, aceste usoare difera- enceturile pot reflecta fie o severitate diferita a miocardului inflamatie si/sau un alt patomecanism subiacent in cazul autoimune asociate vaccinarii COVID-19 miocardita comparativ cu miocardita virala comuna. Viitor studiile ar trebui, prin urmare, sa ia in considerare cu atentie fenomenele cardiace nici un tip de miocardita la acesti pacienti. Important este ca problema potentialului vaccin COVID-19- miocardita autoimuna asociata devine si mai mult important atunci cand luam in considerare persoanele mai tinere, deoarece (a) evenimentele adverse asociate vaccinarii au fost observate mai mult frecvent la participantii la studiu mai tineri (cu varsta < 55ani) in studiile de aprobare respective si (b) persoanele mai tinere au un risc mai mare de efecte adverse imunologice din cauza reactogenitate mai mare [8]. Prin urmare, o crestere rapida a rapoartelor a miocarditei post-vaccinare va din pacate nu fi surprinzator pe baza datelor disponibile, daca vaccinuri mari vor incepe campanii de promovare pentru tineri. Prin urmare, cu privire la discutiile curente care abordeaza risc-beneficiu raportul de vaccinare impotriva COVID-19 a copiilor si adolescentilor, efecte adverse asociate vaccinarii inclusiv autoim- miocardita mune trebuie luata in considerare cu atentie, deoarece tinerii prezinta un risc foarte scazut de COVID-19 sever infectie chiar si fara vaccinare. In cele din urma, prezentul raport indica clar ca vom face trebuie sa ia in considerare vaccinarea COVID-19 asociata autoim- miocardita mune ca o alta cauza posibila (neischemica). din MINOCA. Prin urmare, clinicienii vor incepe sa ceara in mod obisnuit momentul vaccinarii impotriva COVID-19 la pacientii care se prezinta cu o MINOCA. Nu putem exclude cu siguranta prezenta virala miocardita in cazurile noastre (efectuarea vaccinarii COVID-19 un spectator nevinovat), din moment ce nu am avut performante invazive biopsie endomiocardica (EMB). Desi EMB inca reprezinta trimite standardul de aur pentru diagnosticarea inflamatiei miocardice mation[12], nu a fost chiar indicat in cazurile noastre din cauza mentinerea functiei sistolice si imbunatatirea destul de rapida a simptome clinice la fiecare pacient. Absenta precedentului simptome infectioase (cum ar fi cele respiratorii sau gastro-intestinale simptome) la pacientii nostri nu exclude o cauza virala. in sine, dar il face destul de putin probabil. In caz de boala pro- gresiune, colectarea probelor EMB invazive ar fi indispensabil. 1 3 1854 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18501854 Informatii suplimentare Versiunea online contine informatii suplimentare material disponibil la https:// doi. org/ 10. 1007/ s00392- 021- 01916-w. Contributii ale autorului BC a conceput proiectul si principalul concept idee, a scris manuscrisul; VV si SD au contribuit la colectarea de probe tie; MW, MB si PS au oferit feedback critic si au contribuit la modelarea cercetare si analiza; CV, PM si HR au contribuit la colectarea de probe a oferit feedback critic si a contribuit la formarea cercetarii, analizei si manuscris, CM a contribuit la colectarea probelor, interpretare a rezultatelor si a oferit feedback critic, AY a supravegheat munca, a contribuit la interpretarea rezultatelor, a oferit feedback critic si a contribuit la formarea cercetarii, analizei si manuscrisului. Finantare Finantare cu acces deschis activata si organizata de Projekt AFACERE. Nici unul. Disponibilitatea datelor si materialelor Nu se aplica. Declaratii Conflict de interese Nici unul. Consimtamant pentru participare si consimtamant pentru publicare Scris informat consimtamantul a fost obtinut de la fiecare individ. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un atribut Creative Commons licenta internationala 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca se modifica au fost facute. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care este indicat altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea dorita nu este permis de reglementarile statutare sau depaseste utilizarea permisa, veti face acest lucru trebuie sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza a copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Referinte 1. Agentia Europeana pentru Medicamente. https:// www. ema. europa. eu/ en/ Reglementare umana/ Privire de ansamblu/ Amenintari pentru sanatatea publica/ Virusul coronului- boala se- covid- 19/ tratamente- vaccinuri/ vaccinuri- covid- 19/ covid- 19- vaccinuri- autho rised# autho rised- covid- 19- vaccin s- secti on 2. Tajstra M, Jaroszewicz J, Gasior M (2021) Arbore coronarian acut tromboza dupa vaccinarea pentru COVID-19. JACC Cardiovasc Interviul 14:e103e104. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcin. 2021. 03. 003 3. Bautista Garcia J, Pena Ortega P, Bonilla Fernandez JA, Cardenes Leon A, Ramirez Burgos L, Caballero Dorta E (2021) Acute mio- cardita dupa administrarea vaccinului BNT162b2 impotriva COVID-19. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). https:// doi. org/ 10. 1016/j. rec. 2021. 04. 005 4. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) (2019) The Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). https:// www. CDC. gov/ coron avirus/ 2019- ncov/ vaccins/ safety/ adver se- events. html 5. EudraVigilance. Baza de date europeana a medicamentelor suspectate adverse rapoarte de reactie EudraVigilancebaza de date europeana a suspectilor reactie adversa la medicament. https:// dap. ema. europa. eu/ analy tics/ saw. dll? Porta lPages 6. Prevalenta perimiocarditei dupa vaccinul covid-19. https:// clini caltr iale. gov/ ct2/ show/ NCT04 865900 7. Heymans S, Eriksson U, Lehtonen J, Cooper LT (2016) Cautarea pentru noi abordari in miocardita si cardiomio-inflamatie patie. J Am Coll Cardiol 68:23482364. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jacc. 2016. 09. 937 8. Talotta R (2021) Sunt puse in pericol vaccinurile pe baza de ARN COVID-19? a bolilor mediate imun? Ca raspuns la potential antigenic reactivitate incrucisata intre SARS-CoV-2 si tesutul uman cu a posibila legatura cu o crestere a bolilor autoimune. Clin Immu- nr. 224:108665. https:// doi. org/ 10. 1016/j. clim. 2021. 108665 9. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, Jaggi P, Gagliardo C, Collins JS, Shaughnessya R, Carona R, Fuss C, Corbin KJE, Emuren L, Faherty E, Hall EK, Di Pentima C, Oster ME, Paintsil E, Sid- diqui S, Timchak DM, Guzman-Cottrill JA (2021) simptomatic miocardita acuta la sapte adolescenti dupa PfizerBioNTech Vaccinarea COVID-19. Pediatrie. https:// doi. org/ 10. 1542/ peds. 2021- 052478 10. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, Kramer CM, Car- bone I, Sechtem U, Kindermann I, Gutberlet M, Cooper LT, Liu P, Friedrich MG (2018) Rezonanta magnetica cardiovasculara in inflamatie miocardica neischemica: recomandari ale expertilor. J Am Coll Cardiol 72:31583176. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jacc. 2018. 09. 072 11. Yilmaz A, Ferreira V, Klingel K, Kandolf R, Neubauer S, Sech- tem U (2013) Rolul imagistica prin rezonanta magnetica cardiovasculara (CMR) in diagnosticul miocarditei acute si cronice. inima Fail Rev 18:747760. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10741- 012- 9356-5 12. Caforio ALP, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, Fu M, Helio T, Heymans S, Jahns R, Klingel K, Lin- hart A, Maisch B, McKenna W, Mogensen J, Pinto YM, Ristic A, Schultheiss H-P, Seggewiss H, Tavazzi L, Thiene G, Yilmaz A, Charron P, Elliott PM (2013) Starea actuala a cunostintelor despre etiologia, diagnosticul, managementul si terapia miocarditei: a declaratia de pozitie a societatii europene de munca de cardiologie- grupul ing pe boli miocardice si pericardice. Eur Heart J 34(263648):2648a2648d. https:// doi. org/ 10. 1093/ eurhe artj/ ARTICOL https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x DESCHIS Infarct cerebral malign dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19: o varianta catastrofala de trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie 1 M. De Michele O. G. Schiavo1, E. Sbardella1, I. Berto7, L. Petraglia1,10, N. Caracciolo7,10, M. Chiara8, S. Truglia9 & D. Toni7 1, F. Pulcinelli4, B. Cerbelli5, E. Merenda6, 2, A. Chistolini 3, E. Nicolini , M. Iacobucci ; , : ) ( 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin cu tromboza venoasa cerebrala este un drom descris recent la adultii tineri in decurs de doua saptamani de la prima doza de Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Aici raportam doua cazuri de artera cerebrala medie maligna (MCA) infarct si trombocitopenie la 9-10 zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Cele doua cazuri au ajuns in unitatea noastra cam in aceeasi perioada, dar din zone geografice diferite zone, care pot exclude legaturile epidemiologice; intre timp, nu a fost gasita nicio anomalie in loturile respective de vaccin. Pacienta 1 a fost o femeie de 57 de ani care a suferit craniectomie decompresiva in ciuda a doua trombectomii mecanice anterioare, de succes. Pacientul 2 a fost o femeie de 55 de ani care a dezvoltat un infarct malign bilateral fatal cu ACM. Ambii pacienti au manifestat tromboza pulmonara si venoasa porta si nivel ridicat de anticorpi la complecsi cu factor 4-polianion trombocite. Niciunul dintre pacienti nu a primit vreodata heparina trecutul inainte de debutul accidentului vascular cerebral. Observatiile noastre privind trombozele arteriale rare pot contribui la evaluarea posibilelor efecte adverse asociate vaccinarii impotriva COVID-19. 1 Departamentul de Urgenta, Unitatea de AVC, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 2 Unitatea de Neuroradiologie, Departamentul de Neurostiinte Umane, Sapienza Universitatea din Roma, Roma, Italia. 3 Hematologie, Departamentul de Medicina Translationala si de Precizie, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 4 Departamentul de Medicina Experimentala, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 5 Departamentul de Stiinte Medico-Chirurgicale si Biotehnologii, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 6 Departamentul de Stiinte Radiologice, Oncologice si Patologice, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 7 Departamentul de Uman Neurostiinte, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 8 Neurochirurgie, Departamentul de neurostiinte umane, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 9 Clinica Lupus, Unitatea de Reumatologie, Dipartimento Di Scienze Cliniche Internistiche Anestesiologiche e Cardiovascolari, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia. 10Acesti autori au contribuit in mod egal: L. Petraglia, N. Caracciolo. e-mail: M.DeMichele@policlinicoumberto1.it COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications 1 ARTICOL COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x Vaccinarea globala impotriva sindromului respirator acut sever- coronarovirus-2 (Sars-cov-2) a devenit o prioritate pentru atenuarea pandemiei de COVID-19. Adenovirusul cimpanzeului care codifica glicoproteina Spike SARS-CoV-2 (ChAdOx1) este Vaccin Oxford-AstraZeneca (redenumit Vaxzevria) autorizat de Agentia Europeana pentru Medicamente la 29 ianuarie 2021 (ref. 1). Trei lucrari publicate recent24 au raportat serii de cazuri de neobisnuite si preponderent tromboza devastatoare, in special venoase cerebrale tromboza, asociata cu trombocitopenie si un nivel ridicat de anticorpi impotriva trombocitelor factor 4 (PF4)-heparina, in curs de dezvoltare intre 5 si 15 zile de la prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 vaccin. O trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) s-a sugerat sa denumeasca acest sindrom clinic, in pentru a o deosebi de trombociile induse de heparina topenie (HIT)2. Ulterior, patru cazuri VITT prezentate cu accident vascular cerebral ischemic dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 au fost raportat5,6. Un sindrom similar a fost observat si la unii cazuri de femei adulte tinere (varsta medie a fost 37, intervalul 18-59 ani) care primisera vaccinul Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen)79. Mecanism fiziopatologic isme ale inductiei de anticorpi PF4polianion post-vaccinare sunt inca necunoscute. Aici descriem o posibila varianta a VITT caracterizata printr-o implicare catastrofala predominanta a creierului arterial district. Ambii pacienti au dezvoltat trombocitopenie cu anti- infarct si venos anticorpi PF4/polianion, tromboza pulmonara si a venei porte, in 10 zile dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Medicii ar trebui sa fie constienti despre aceasta prezentare rara, dar severa a VITT, pentru a incepe imediat tratamentul adecvat. cerebral mare Rezultate Caracteristicile pacientului. Pacientul 1 era o femeie sanatoasa de 57 de ani cu antecedente medicale de hipotiroidism usoara, in ingrijirea ulterioara dupa cancer mamar tratat chirurgical in 2012. Ultima mamografie si ecografiile mamare efectuate cu 4 luni mai devreme au fost normale. Ea prezentat la Departamentul nostru de Urgente (UR) la 9 zile dupa primul doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 si la 1 ora dupa debutul brusc hemiplegia stanga, deviatia privirii la dreapta, disartrie si neglijarea stanga, cauzata de ocluzia arterei cerebrale medii drepte (MCA). De la sange testele au aratat trombocitopenie izolata severa (44.000 mm3), the pacientul nu a primit tromboliza intravenoasa si a suferit trombectomie mecanica de succes dupa transfuzia de trombocite. Doua ore mai tarziu, a fost supusa unui al doilea tratament endovascular cu succes. ment dupa dovezi ale unei ocluzii repetate a MCA la nivelul creierului magnetic rezonanta (MR) si agravarea simptomelor neurologice. In a fost colectat si analizat trombul ambelor proceduri. nefericire- De regula, la 12 ore distanta, pacientul a dezvoltat un infarct malign (adica un ischemie care implica intreg teritoriul MCA care provoaca edem cerebral ocupant spatiu care duce la rapid neurologic deteriorare)10, din cauza reocluziei MCA drept. decom- craniectomia presiune a fost efectuata in ziua 3 de la debutul AVC (Fig. 1). Betametazona intravenoasa 4 mg b.i.d. a fost prescris. Total tomografie computerizata corporala (CT) a aratat pulmonar extins tromboza de artera si vena porta, fara semne de subiacenta malignitate. O ecocardiograma transtoracica (ETT) a evidentiat a inima structural normala. Transcranian Doppler color ultra- ecografia cu test cu bule a fost negativa pentru suntul de la dreapta la stanga. Numarul de trombocite a continuat sa scada cu un nadir de 23.000 mm3 ziua 2. Imunoglobuline intravenoase cu doze mari (1 g/kg) (IVIG) au fost administrate in zilele 4 si 5. Numarul de trombocite a crescut pana la 344.000 mm3 in decurs de 3 zile, dar a reinceput scazand la scurt timp dupa, atingand un numar de trombocite de 32.000 mm3 la 13 zile dupa IgIV administrare (fig. 2). Prin urmare, s-a efectuat schimbul de plasma pe trei zile consecutiv (schimb de 3 L cu 5% inlocuire de albumina) ment) cu un raspuns scazut (Fig. 2). Tratament cu fondaparinux 2,5 mg subcutanat u.i.d. a fost inceput cand numarul de trombocite a atins 50.000 mm3. The pacientul nu fusese niciodata tratat cu heparina atat in trecut si recent inainte de accident vascular cerebral. Analiza gazelor din sange s-a inrautatit ziua 11. S-a efectuat o tomografie toracica de control, care a aratat o atenuare larg raspandita de sticla slefuita sugerand o grava sindromul bolii respiratorie acute. Pacientul este inca internat in stare critica. Pacientul 2 era o femeie sanatoasa de 55 de ani, fara preexistente afectiuni cu exceptia hipotiroidismului usor. Ea nu fusese niciodata tratate cu heparina. La sapte zile dupa primirea primei doze de Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 a inceput sa se planga de abdomen- durere inala si prezentat la primul ajutor in dimineata zilei 10. Examenele de rutina de sange au fost normale, cu exceptia nivelului ridicat de D-dimer (5441 ng/mL) si trombocitopenie usoara (PLT 133.000). Ecografia abdominala a fost normala. Dupa amiaza, in timpul spitalizarii, ea a experimentat un episod tranzitoriu de afazie si hemipareza dreapta, urmate 2 ore mai tarziu de generalizata convulsii si coma. S-a efectuat intubatie orotraheala. Creier Scanarea CT, angio-CT si CT de perfuzie au aratat ocluzia capatul arterei carotide interne drepte si MCA stanga, miezuri ischemice extinse si hipoperfuzie bilaterala severa, fara penumbra tratabila (Fig. 3). Pacientul a fost transferat la serviciul nostru de urgenta. Examinarea sangelui repetat 10 ore mai tarziu a aratat o agravare a trombocitopeniei (PLT 97.000 mm3) cu o scadere suplimentara in ziua urmatoare (PLT 59.000 mm3). Tratament cu IgIV (1 g/kg pe zi) si dexametazona 40 mg u.i.d. au fost incepute in ziua 1. TTE a fost normal. La douasprezece ore dupa accident vascular cerebral, a fost dezvaluit o tomografie totala a corpului tromboza vena porta extinsa cu ocluzie a stangi ramuri intrahepatice subsegmentala tromboza arterelor pulmonare. Scanarea CT a creierului a aratat bilateral infarct malign MCA cu hernie uncal (Fig. 3). Creier moartea a fost declarata 24 de ore mai tarziu. Autopsia nu a fost efectuata din cauza sa consimta refuzul de catre rude. si a plecat inferior lob Testare de laborator. Nivelurile de D-dimer au fost crescute la ambii pacienti la admitere. Parametrii de coagulare au fost normali. Fara semne de hemoliza au fost evidente. Un frotiu de sange periferic a aratat trombocite gigantice la pacientul 1 si anizocitoza trombocitara la pacientul 2. Pacientul 1 a dezvoltat o normocroma severa progresiva anemie normocitara cu un nivel nadir al hemoglobinei de 5,4 g/dL in ziua 4 cand s-a efectuat transfuzia de globule rosii. Rabdator a primit o a doua transfuzie in ziua 14 pentru o transfuzie ulterioara reducerea nivelului hemoglobinei (nadir 7,4 g/dL). Screeningul pentru trombofilie a fost negativ la ambii pacienti. Anticoagulant lupus, anticardiolipina si beta-2 glicoproteina anticorpi si anticorpi antinucleari testati negativ. Factorul VIII de coagulare a fost gasit crescut in ambele pacientii. Factorul XIII a fost semnificativ scazut la pacientul 1 si nu dozat la pacientul 2. Am observat niveluri circulante crescute de Antigenul factorului von Willebrand (VWF:Ag) si o crestere a nivelurile de cofactor VWF-ristocetina (VWF:RCo). Testarea trombocitelor. Serul ambilor pacienti a prezentat niveluri ridicate de pan anticorpi (IgG, IgM si IgA) la complecsii PF4-polianion. Cu toate acestea, pacientul 1 nu a fost initial pozitiv, ci niveluri ridicate de anticorpii au fost gasiti in ziua 15 (1,68 densitate optica - OD405). Pacientul 2 a rezultat pozitiv din ziua 1 (1,29 OD405). Functional testul de activitate a aratat ca trombocitele de la donatori sanatosi au fost activat clar de serurile pacientului 1 si 2 in absenta adaugarii heparina (solutie salina), cu un procent de eliberare de ATP dupa 20 min de 2 COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x ARTICOL Fig. 1 Constatari radiologice la pacientul 1. a Angiografia computerizata cu tomografie (CTA) a evidentiat ocluzia proximala a segmentului M1 a cerebralului mijlociu drept. artera (MCA) (sageata galbena); b, c Hartile de perfuzie CT (CTP): timpul mediu de tranzit (MTT) (b) si volumul sanguin cerebral (CBV) (c) au aratat o zona mare de nepotrivire indicand penumbra recuperabila; d, e trombectomia mecanica endovasculara a realizat recanalizarea completa (e) a ocluziei MCA (sageata alba in d); f, g Reocluzie MCA pe segmentul M2 la 2 ore dupa procedura, asa cum se arata prin imagistica prin rezonanta magnetica 3D time of light (TOF) secventa (IRM) (sageata alba in f), cu penumbra ischemica pe harta timpului mediu de tranzit in RMN de perfuzie (g); h, i al doilea endovascular complet recanalizare (h inainte si i dupa trombectomia mecanica); j, k atenuat cu lichid de recuperare a inversiunii RMN la 12 ore a aratat extinderea ischemiei la teritoriu MCA superficial si profund drept cu efect de masa asupra sistemului ventricular (j), cu ocluzie a MCA la angiografia prin rezonanta magnetica TOF (sageata alba in k). Extinderea ocluziei arteriale la artera carotida interna dreapta (asterisc galben in l si m). 22%, respectiv 14%. Activarea trombocitelor nu a fost inhibata eficient cu doze mari de heparina la ambii pacienti (la suta din eliberare de ATP dupa 20 de minute de 19%, respectiv 9%). Ser de la voluntari sanatosi nu a indus secretia de trombocite. Tabelul 1. Testare serologica COVID-19. Anticorpi serici impotriva proteinei de varf Sars-CoV-2 (IgG) au fost pozitive la pacientul 1 si negative in pacientul 2. Ambii pacienti au avut COVID-19 negativ in timp real test de reactie in lant a polimerazei-reverse transcriptaza (rRT-PCR). pe tampon nazofaringian. Pacientul 2 lavaj bronhoalveolar (BAL) testat in ziua 1 a fost de asemenea negativ. Analiza cheagurilor. Cheag colectat de la pacientul 1 (suplimentar Fig. 1) in timpul primei trombectomie a fost compusa in principal din trombocite (85% din materialul total examinat) si a fost masiv infiltrat de neutrofile cu dovezi rare de cariorexie. Caracteristici histologice in concordanta cu prezenta neutrofilelor Au fost observate capcane extracelulare ADN (NET). Cheagul colectat in timpul celei de-a doua proceduri endovasculare a fost a tromb bogat in globule rosii (90% din celulele rosii din sange si 10% fibrina si trombocite) cu neutrofile rare (Figura 2 suplimentara). Pentru descrierea detaliata a constatarilor de laborator, consultati Suplimentar Discutie infarct, sistemic Prezentam doua cazuri de malign cerebral tromboza venoasa si trombocitopenie concomitenta in doi tinere femei adulte sanatoase in termen de 10 zile de la vaccinare impotriva SARS-CoV-2 cu ChAdOx1 nCov-19. Niveluri serice ridicate de anticorpi la complecsii PF4-polianion s-au gasit in ambele pacientii. Unele constatari relevante din aceste doua cazuri necesita consideratii. Tromboza arteriala in VITT pare a fi un eveniment rar com- comparatie cu tromboza venoasa. Un studiu de cohorta bazat pe populatie in Norvegia si Danemarca au descris o rata crescuta a venoaselor evenimente tromboembolice, dar nu ale evenimentelor arteriale printre reci- pacienti de ChAdOx1 nCoV-19 (ref. 11). Greinacher et al.2 a raportat 1 pacient, din 11, cu tromboza aorto-iliaca, in timp ce Scully et al.4 au descris doi pacienti, din 23, afectati de MCA ocluzie. In seria de cazuri a lui Shultz nu a existat nicio tromboza arteriala raportat3. Mai recent, Blauenfeld et al.5 au raportat primul caz de VITT in Danemarca care a dezvoltat bilateral COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications 3 ARTICOL COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x Fig. 2 Cursul numarului de trombocite la pacientul 1. AVC ischemic acut AIS, trombectomie mecanica MT, craniectomie decompresiva DC, vena porta PVT tromboza, sindromul de detresa respiratorie acuta SDRA. Datele sursa sunt furnizate ca fisier de date sursa. Fig. 3 Constatari radiologice la pacientul 2. a Angiografie computerizata tomografica (CTA) a evidentiat ocluzia proximala a segmentului M1 a mijlocului stang artera cerebrala (MCA) (sageata neagra) si ocluzia capatului terminal al arterei carotide interne drepte (sageata galbena); b Perfuzia CT (CTP) a prezentat bilateral miez de infarct (volumul de sange cerebralCBVharta in c) si hipoperfuzie (timp mediu de tranzitMTTharta in b), fara penumbra tratabila; d 24 ore dupa, CT cerebral a evidentiat infarcte MCA maligne bilaterale; e tromboza de vena porta cu extensie la ramurile intrahepatice stangi (sageata neagra); f subsegmental tromboza arterei pulmonare (sageata alba). hemoragia suprarenala si un accident vascular cerebral ischemic masiv letal tratate cu craniectomie decompresiva, la 7 zile dupa primirea Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Alte trei cazuri de VITT prezentandu-se cu AVC ischemic dupa administrarea de Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 in Regatul Unit a fost descris6. VITT pare a fi similar cu HIT2 autoimun. Gama de complicatiile trombotice in HIT sunt ample cu 15-20% din pacientii care sufera de evenimente arteriale, iar 3060% dezvolta venoase cheaguri (unii pacienti primesc o combinatie de venoase si arteriale tromboza)12. Endoteliul a fost identificat ca un potential tinta pentru anticorpii HIT. Recent, s-a demonstrat ca 4 COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x ARTICOL S-au activat sirurile VWF eliberate de corpurile WeibelPalade endoteliu, sunt capabili sa lege PF4 eliberat din activat trombocite. Complexele PF4/VWF rezultate formand antigen situsurile sunt recunoscute de anticorpii HIT cu consecinta mai mare acumularea de trombocite in endoteliul arterial afectat, formarea trombilor si propagarea13. Pacientul 1 a avut un accident vascular cerebral drept MCA din cauza ocluziei Segment M1. In ciuda a doua tratamente endovasculare de succes, cel pacientul a prezentat o ocluzie repetata a aceluiasi vas si a dezvoltat un infarct malign de MCA. Putem formula ipoteza ca a doua si a treia ocluzie la acelasi loc vascular ar putea fi datorita complexelor PF4/VWF recunoscute de anticorpii HIT pe endoteliul arterial lezat post-trombectomie. Un nivel inalt de VWF si VWF:RCo, D-dimer si factor VIII de coagulare sustin aceasta ipoteza, sugerand o stare protrombotica ridicata si disfunctia endoteliului. In special, la momentul respectiv pacientul 1 era admis, nu eram inca la curent cu VITT, ca prima lucrare raportarea acestui sindrom a fost publicata cateva zile mai tarziu. Prin urmare, gasind un numar scazut de trombocite, o transfuzie de trombocite a fost pre- scris inainte de prima trombectomie, probabil exacerband stare de hipercoagulabilitate. Histologia primului tromb indepartat a aratat o trombocite- cheag bogat cu neutrofile, in timp ce al doilea a prezentat un cheag rosu cheag bogat in celule sanguine. Trombii bogati in trombocite sunt formati de VWF, NET-uri si fibrina14. Trombi de trombocite/fibrina au fost de asemenea gasite in modelul experimental de HIT in vene si artere de multiple organs15 si HIT este cunoscuta si din acest motiv, ca cheag alb sindrom16. Nu putem spune daca diferentele histologice dintre cele doua trombii reprezinta o fiziopatologie diferita. Principala diferen- diferenta dintre cheaguri era varsta lor. Formarea trombilor este a proces foarte dinamic: primele straturi de globule rosii si fibrina sunt componentele principale ale materialului trombotic, iar apoi trombocitele iar celulele albe din sange devin predominante. Al doilea tromb a fost recuperat mai devreme (aproximativ 2 ore dupa formarea sa), asa ca putem presupunem ca a fost mai proaspata decat prima17. Patogenia anemiei normocrome normocitare severe dezvoltat de pacientul 1 nu a fost definit. Am exclus activ sangerare prin tomografia abdominala, fara melena sau hematemeza erau evidente. Rezultatele de laborator au exclus anemia hemolitica. Examenul maduvei osoase nu a fost facut din cauza criticii conditiile pacientului si din cauza stabilitatii rosului celulele sanguine numara dupa transfuzie. Am gasit un nivel ridicat de anticorpi serici IgG Sars-cov-2 sugerand o infectie asimptomatica anterioara COVID-19 in pacientul 1. Nu au fost prezenti anticorpi serici IgG Sars-CoV-2 in serul pacientului 2. Aceste date ar sugera ca anti-spice anticorpii proteici ar putea sa nu fie relevanti in patogeneza la PF4polianion acest complexele au fost initial negative in serul pacientului 1, in timp ce a nivel ridicat de anticorpi a fost gasit in serul colectat si testat 2 saptamani mai tarziu. Interesant, anticorpii sindrom. Modelul serologic al acestor doua cazuri este similar cu cel al asa-numita HIT autoimuna, deoarece serul de la pacientii nostri puternic trombocite activate in absenta heparinei (independenti de heparina activarea trombocitelor)18. In plus, secretia de trombocite a fost cu greu sensibil la inhibarea cu doze mari de heparina, asa cum sa observat in doua pacienti descrisi de Schultz si colab.3 iar intr-unul descris de Greinacher et al.2. O coagulare intravasculara diseminata nu a fost observate la pacientii nostri. Ambii pacienti aveau tromboza arteriala extinsa a plamanilor si tromboza venoasa a cartierului splanhnic. Un hipercoa- s-a observat o stare gulabila atat la pacientii cu un nivel ridicat de VWF si VWF:RCo, D-dimer si factor VIII de coagulare. Factorul XIII a fost semnificativ scazut la pacientul 1, probabil din cauza consum excesiv in trombi19. Tratamentul acestui sindrom este o provocare. Administrarea de s-au sugerat doze mari de IgIV in incercarea de a inhiba Fcy activarea plachetara mediata de receptor, deoarece in tratamentul HIT autoimuna severa acest tratament a dus la o crestere rapida in numar de trombocite18,20. Din pacate, raspunsul plachetar al pacientului 1 la doze mari de IgIV a fost izbitor dar tranzitoriu. Saraci trombocite cresterea a fost observata dupa trei sedinte de PEx. timpuriu non- anticoagulare cu heparina, pe langa doze mari de IgIV si steroizi, este garantat in VITT pentru prevenirea trombozei21,22 si, in din perspectiva pacientului 1 curs clinic, ar fi trebuit con- la scurt timp dupa trombectomie pentru a preveni reocluzia a vasului avariat. Cu toate acestea, anticoagularea timpurie a pacientilor afectate de infarct cerebral mare creste riscul de hemoragie transformarea23. In plus, pacientul a suferit decom- craniectomia presiune in ziua 3, care este un contra- indicatie pentru anticoagularea precoce in doza completa. Prin urmare, am inceput cu Fondaparinux 2,5 mg pe zi si am crescut doza la 7,5 mg pe zi dupa 2 saptamani de la debutul accidentului vascular cerebral. Multe intrebari stiintifice referitoare la VITT sunt inca fara raspuns dupa cum subliniaza un editorial recent publicat24. desi lim- date la doi pacienti, datele colectate in acest raport intaresc ipoteza ca trombocitele ar putea fi activate initial de necunoscut factori legati de interactiunea vaccin/gazda ChAdOx1 nCov-19. O HIT autoimuna atipica poate fi evenimentul consecvent care ar putea amplifica activarea trombocitelor si cascada de coagulare. The aparitia rara a VITT si la pacientii carora li sa administrat Ad26. Vaccinul COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen)79 sugereaza a posibil rol patogen al vectorului adenoviral. In plus, a rol potential pentru cultura celulara a vaccinului ChAdOx1 nCov-19- proteine si componente derivate (adica EDTA) a fost recent postulat25. Sunt necesare mai multe investigatii pentru a elucida acest lucru si alte ipoteze26 si clarifica patogeneza acestei categorii sindrom astrofic. O limitare a prezentei lucrari este ca nu am testat titrul de anticorpi PF4 imediat dupa schimbul de plasma si deci nu stim daca trombocitopenia recurenta s-a datorat unui nivel ridicat persistent al titrului de anticorpi PF4. O alta limitarea este ca nu am dozat ADN solubil sau citrulinat in serul pacientilor. NET-urile sunt histone, markeri ai NET-urilor, eliberat de neutrofile ca raspuns la stimuli extracelulari sa contina infectia, dar formarea lor excesiva poate fi daunatoare. mental prin inducerea trombozei microvasculare si propagarea inflamatie27. Greinacher et al.25 au observat ca pacientul VITT serul incubat cu PF4 si neutrofile purificate induce NET formare (NEToza) cu raspuns puternic imbunatatit in prezenta trombocitelor. NEToza ar putea juca un rol in amplificare formarea de trombi in VITT, dar sunt necesare studii suplimentare confirmati aceasta problema. In concluzie, cele doua cazuri ale noastre de femei adulte tinere cu masiv tromboza arterei cerebrale in plus fata de venoasa sistemica extinsa trombocitopenie si anticorpi PF4-polianion, tromboza, dezvoltat in termen de 10 zile de la vaccinarea ChAdOx1 nCov-19, ar putea reprezenta o varianta de accident vascular cerebral a recent numitului VITT syn- drome. Accidentul vascular cerebral ischemic poate fi primul simptom grav al VITT. Medicii ar trebui sa fie constienti de aceasta posibilitate si trebuie sa fie atenti investigati istoricul medical al pacientului solicitand orice vaccin anterior natiune (in decurs de 428 de zile) in special in cazul accidentului vascular cerebral tanar de sex feminin pacientii. Daca ar fi prezent un numar scazut de trombocite (ar putea fi si usoara initial), trebuie efectuata o tomografie toracica toracica si abdominala pentru a exclude tromboza venoasa, impreuna cu un anti-PF4/heparina Imunotestul enzimatic IgG si testul functional al trombocitelor. Daca diagnostic de VITT este confirmat (dar si daca suspectul de VITT este mare, fara asteptarea unor teste specifice), anticoagulare non-heparinica trebuie inceput imediat, daca numarul de trombocite este de pana la 50 109/L, ca precum si terapia cu doze mari de steroizi si IgIV. trombocite transfuzia trebuie evitata. COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications 5 ARTICOL COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x Metode Teste functionale si serologice. Ambii pacienti au fost testati pentru COVID-19 printr-un test rRT-PCR nas/gat. Un test molecular pentru COVID-19 pe BAL a fost efectuat si pentru pacientul 2. Anticorpii serici (IgG) la proteina spike a Sars-cov-2 au fost masurati cu sistemul Liaison-CLIA-DiaSorin pe probe de sange ale ambilor pacienti. Factorii de coagulare VIII si XIII, nivelurile totale de VWF:Ag si capacitatea acestuia de a adera la complexul glicoproteic plachetar GPIb-IX-V (VWF:RCo) au fost dozate. Anticorpii la PF4/polianion din ser au fost testati de doua ori la pacientul 1 (in ziua 1 si in ziua 15) si o data la pacientul 2 (in ziua 1), prin utilizarea unei enzime comerciale imunotest (IgG/IgA/IgM, Immucor, Lifecodes, Waukesha, WI). Sa efectuat testul functional cu concentratie mare de heparina (100 UI/ml)28. Pe scurt, 73 L de suspensie de trombocite spalate au fost distribuite in microplaci si activat cu ser de pacient inactivat la caldura (56 C timp de 30 min) (27 L) in prezenta sau absenta dozei mari de heparina (100 U/mL) si lasata timp de 20 de minute in camera temperatura pentru a permite activarea. Pentru a evita orice posibil efect de trombina Hirudin (5 U/ml) a fost adaugat la serurile pacientului. ATPlite (PerkinElmer, Waltham, MA) si Sistemul de monitorizare ATP bazat pe metoda luciferina/luciferazei, (25 L) a fost atunci adaugate la microplaci. Lumina emisa a fost masurata cu un luminometru cu placa (Victor 3, PerkinElmer). Toate dozele au fost efectuate in dublu exemplar. ATP eficient eliberarea a fost calculata conform instructiunilor companiei. Adecvarea trombocitelor a fost evaluata cu U-46619 plus eliberare de ATP indusa de epinefrina (2 + 20 M). Datele sunt raportate ca procent de eliberare de ATP indusa de ser/total cantitatea de ATP intraplachetar. Analiza cheagurilor. Materialul cheagurilor de la pacientul 1 a fost indepartat de pe stent retriever in timpul primei proceduri endovasculare si colectate prin tromboaspiratie tehnica in timpul celei de-a doua proceduri. Sectiuni histologice obtinute din Materialele incorporate in parafina fixate in formol au fost colorate cu hematoxilina-eozina si acid fosfotungstic-hematoxilina. Imunohistochimia pentru CD61 a fost de asemenea efectuat pentru evidentierea componentei trombocite. Consimtamant informat. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la toti participantii conform regulamentului italian, iar procedura experimentala a fost aprobata de Institutional Review Board de la Universitatea Sapienza din Roma si a fost condusa in conformitate cu Declaratia de la Helsinki. Rezumatul raportarii. Informatii suplimentare despre designul cercetarii sunt disponibile in Nature Rezumatul raportarii cercetarii este legat de acest articol. Disponibilitatea datelor Datele acestui raport sunt disponibile de la autorul corespunzator, in conditii rezonabile cereri. Datele sursa sunt furnizate impreuna cu aceasta lucrare. Primit: 8 iunie 2021; Acceptat: 18 iulie 2021; Referinte 1. Voysey, M. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru randomizati studii controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 397, 99111 (2021). 2. Greinacher, A. et al. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov-19 Vaccinare. N. Engl. J. Med. 384, 20922101 (2021). Schultz, N. H. si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N. Engl. J. Med. 384, 21242130 (2021). Scully, M. si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2105385 (2021). Blauenfeldt, R. A. et al. Trombocitopenie cu AVC ischemic acut si sangerare la un pacient nou vaccinat cu un vector pe baza de adenoviral Vaccin covid19. J. Tromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.15347 (2021). 6. Al-Mayhani, T. si colab. Accident vascular cerebral ischemic ca caracteristica de prezentare a Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin ChAdOx1 nCoV-19. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie https://doi.org/10.1136/jnnp-2021-326984 (2021). 7. Muir, K. L., Kallam, A., Koepsell, S. A. & Gundabolu, K. Thrombotic trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N. Engl. J. Med. 384, 19641965 (2021). Sadoff, J., Davis, K. & Douoguih, M. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S raspuns de la producator. N. Engl. J. Med. 384, 19651966 (2021). 3. 4. 5. 8. 6 9. A se vedea, I. et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu Trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 325, 24482456 (2021). 10. Hacke, W. et al. Infarctul teritoriului arterei cerebrale medii malign: clinic curs si semne de prognostic. Arc. Neurol. 53, 309315 (1996). 11. Pottegard, A. si colab. Evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. BMJ 373, n1114 (2021). 12. Warkentin, T. E. HIT: inca ne insira. Sange 135, 11931194 13. (2020). Johnston, I. si colab. Recunoasterea complexelor PF4-VWF de catre heparina indusa anticorpii de trombocitopenie contribuie la propagarea trombilor. Sange 135, 12701280 (2020). 14. Staessens, S. et al. Analiza structurala a trombilor AVC ischemic: histologic indicatii pentru rezistenta la terapie. Haematologica 105, 498507 (2020). 15. Reilly, M. P. et al. Trombocitopenie/tromboza indusa de heparina la a modelul de soarece transgenic necesita factor 4 de trombocite umane si trombocite activare prin FcgammaRIIA. Blood 98, 24422447 (2001). 16. Towne, J. B., Bernhard, V. M., Hussey, C. & Garancis, J. C. White clot sindrom. Complicatiile vasculare periferice ale terapiei cu heparina. Arc. Surg. 114, 372377 (1979). 17. Bacigaluppi, M., Semerano, A., Gullotta, G. S. & Strambo, D. Insights from trombi recuperati in accident vascular cerebral din cauza ocluziei vaselor mari. J. Cereb. Circulatie sanguina Metab. 39, 14331451 (2019). 18. Greinacher, A., Selleng, K. & Warkentin, T. E. indusa de heparina autoimuna trombocitopenie. J. Tromb. Haemost. 15, 20992114 (2017). 19. Zabczyk, M., Natorska, J. & Undas, A. Factorul XIII si proprietatile cheagurilor de fibrina in tromboembolism venos acut. Int. J. Mol. Sci. 22, https://doi.org/10.3390/ ijms22041607 (2021). 20. Warkentin, T. E. Imunoglobulina intravenoasa cu doze mari pentru tratament si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev. Hematol. 12, 685698 (2019). 21. Thaler, J. si colab. Tratamentul de succes al protromboticului indus de vaccin trombocitopenie imuna (VIPIT). J. Tromb. Haemost. https://doi.org/ 10.1111/jth.15346 (2021). 22. Graf, T. si colab. Imunoglobuline intravenoase cu doze mari imediate urmate de Tratamentul direct cu inhibitori de trombina este crucial pentru supravietuirea in Sars-Covid-19- trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin vector adenoviral VITT cu tromboza sinus venoasa cerebrala si vena porta. J. Neurol. 13 (2021). 23. Paciaroni, M. et al. Transformarea hemoragica la pacientii cu acuta accident vascular cerebral ischemic si fibrilatie atriala: timpul pana la initierea anticoagulantului oral terapie si rezultate. J. Am. Inima conf. 7, e010133 (2018). 24. Cines, D. B. & Bussel, J. B. trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMe2106315 (2021). 25. Greinacher, A. et al. Catre intelegerea indusa de vaccinul ChAdOx1 nCov-19 trombocitopenie trombotica imuna (VITT). Preprintare la https://doi.org/ 10.21203/rs.3.rs-440461/v1 (2021). 26. Douxfils, J. et al. Ipotezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Tromb. Res. 203, 163171 (2021). 27. Papayannopoulos, V. Capcane extracelulare de neutrofile in imunitate si boala. Nat. Rev. Immunol. 18, 134147 (2018). 28. Guarino, M. L. et al. Noua metoda functionala a trombocitelor pentru identificarea anticorpi patogeni la pacientii cu HIT. Trombocitele 28, 728730 (2017). Multumiri Aceasta cercetare nu a primit un grant de la agentia de finantare. Contributii ale autorului M.D.M. a conceput si proiectat studiul, a inrolat pacientii, a interpretat rezultatele, si a pregatit manuscrisul original. M.I. este radiologul neurointerventional care a extras trombii pacientului 1, a revizuit si a editat Fig. 1 si 3 din manuscris. A.C. este consultantul hematolog care a oferit luarea deciziilor de tratament si coa- analiza parametrilor de reglare; E.N. a editat tabelul si Fig. 2 si a revizuit critic manuscris., O.G.S., E.S., I.B., L.P. si N.C. au participat la colectarea datelor pacientilor; B.C. si E.M. au efectuat examenul histopatologic al trombilor recuperati si au editat Fig. 1 suplimentara; F.P. a efectuat analiza functionala si serologica a trombocitelor si a contribuit la interpretarea rezultatelor; M.C., S.T. si D.T. revizuite critic si a editat manuscrisul. Interese concurente Autorii nu declara interese concurente. COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications COMUNICATII NATURII | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x ARTICOL Informatii suplimentare Informatii suplimentare Versiunea online contine materiale suplimentare disponibil la https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x. Corespondenta si cererile de materiale trebuie adresate M.D.M. Informatii de evaluare inter pares Nature Communications ii multumeste lui Massimo Radin si celuilalt, anonim, recenzent(i) pentru contributia lor la evaluarea de catre colegi a acestei lucrari. Peer rapoartele recenzentilor sunt disponibile. Retipariri si informatii despre permisiuni sunt disponibile la http://www.nature.com/reprints Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta Creative Commons Licenta internationala de atribuire 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptare, distributie si reproducere in orice mediu sau format, atata timp cat oferiti credit adecvat pentru autor(i) original(i) si sursa, furnizati un link catre reclama Licenta Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte terte parti materialele din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care indicat altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea prevazuta de dvs. nu sunt permise de lege regulament sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/ licente/de/4.0/. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Autor(i) 2021 COMUNICATII NATURII | (2021) 12:4663 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-25010-x | www.nature.com/naturecommunications 7 Siguranta medicamentelor (2021) 44:12091214 https://doi.org/10.1007/s40264-021-01104-9 ARTICOL ORIGINAL DE CERCETARE Raportarea cumulata a evenimentelor adverse ale anafilaxiei dupa ARNm Injectii cu vaccinul COVID19 (PfizerBioNTech) inJaponia: The Raportul pentru prima luna ToyotakaIguchi1 HikariUmeda1 MichieKojima1 YuriKanno1 YutaTanaka1 NatsumiKinoshita1 DaisakuSato2 Acceptat: 18 iulie 2021 / Publicat online: 4 august 2021 Autor(i), sub licenta exclusiva a Springer Nature Switzerland AG 2021 Abstract Introducere La mijlocul lunii februarie, planul national de imunizare pentru prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID- 19) a inceput in Japonia (la inceput concentrat in primul rand pe profesionistii din domeniul sanatatii) folosind un vaccin pe baza de ARNm (Pfizer/BioNTech). In perioada de introducere progresiva din februarie pana in martie, atentia s-a concentrat asupra anafilaxiei si anafilactoidei post-vaccinare. simptome din punctul de vedere al asigurarii sigurantei programului de vaccinare. Obiectiv Scopul acestui raport a fost de a oferi o actualizare a starii anafilaxiei si a simptomelor anafilactoide. inel dupa vaccinare pentru COVID-19, asa cum este raportat in cadrul sistemului de raportare a evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) in Japonia. Metode Agentia Farmaceutica si Dispozitive Medicale (PMDA) a primit rapoarte AEFI de la profesionistii din domeniul sanatatii si producatorii in cadrul sistemului de raportare pentru AEFI dupa vaccinarea pentru COVID-19, care a fost in functiune de la jumatatea Februarie 2021. AEFI raportate de anafilaxie si simptome anafilactoide au fost evaluate folosind Brighton Collaboration Criterii de evaluare a certitudinii diagnosticului. Rezultate La o luna de cand Japonia a inceput programul de vaccinare pentru COVID-19 in februarie 2021, au fost primite 578.835 de doze. administrate profesionistilor din domeniul sanatatii, PMDA primind 181 de rapoarte de evenimente suspectate de anafilaxie si anafilaxie. simptome toid. In 171 din aceste 181 de cazuri, femeile au dezvoltat aceste simptome. Dintre 181 de cazuri evaluate conform Criteriile de colaborare Brighton, 47 de cazuri (26%) au fost clasificate ca nivel 1-3 (rata de raportare: 8,1/100.000 de doze). Concluzie Rezultatele par similare cu AEFI raportate in studiile straine privind administrarea vaccinului impotriva coronavirusului in sanatate profesionisti, desi rata de raportare a fost mai mare. Sunt necesare lucrari suplimentare pentru a examina relatia cauzala a anafizei. reactii laxe la administrarea vaccinului impotriva coronavirusului. Raman, de asemenea, probleme de raportare multipla si posibile partiniri de sex/varsta fi analizat. 1. Introducere La 14 februarie 2021, Ministerul Sanatatii, Muncii si Welfare (MHLW) a primit aprobare speciala pentru urgenta pentru primul vaccin impotriva coronavirusului Comirnaty (Pfizer/BioN- Tehnologie; denumit in continuare vaccin pe baza de ARNm) injectie intramusculara - pentru prevenirea coronavirusului * Daisaku Sato sato-daisaku@pmda.go.jp 1 Biroul deFarmacovigilenta II, Produse farmaceutice siAgentia pentru dispozitive medicale, Tokyo, Japonia 2 Centrul pentrustiinta de reglementare, produse farmaceutice simedicala Agentia de dispozitive, cladirea Shin-Kasumigaseki, 3-3-2 Kasumigaseki, Chiyoda-ku, Tokyo100-0013, Japonia boala 2019 (COVID-19) in Japonia. La mijlocul lunii februarie, cel a inceput planul de imunizare la nivel national, la inceput axat pe profesionistii din domeniul sanatatii din spitalele nationale reteaua de grup si alte spitale de prima linie. Pro- gram a fost extins la alti profesionisti din domeniul sanatatii, urmat de catre populatiile varstnice, in mai 2021. In timpul introducerii tranzitorii perioada din februarie pana in martie, cadrele medicale care primit initial vaccinarea au fost monitorizate indeaproape pentru evenimente adverse (EA). In special, anafilaxia si simptome anafilactoide care s-au dezvoltat dupa vaccinari au fost de mare interes in ceea ce priveste determinarea sigurantei vaccinarea. Scopul acestui raport a fost de a actualiza starea analizei filaxie si simptome anafilactoide raportate sub Raportarea evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI). Vol.:(0123456789) 1210 Puncte cheie In Japonia, la 1luna dupa inceperea programului de vaccinare folosind boala coronavirus ARNm 2019 (COVID-19) vaccin (Pfizer-BioNTech), au fost 578.835 doze administrate. Oferim o actualizare a efectelor adverse raportate evenimente dupa imunizare (AEFI), concentrandu-se pe anafilaxie. Au fost raportate 47 de cazuri de anafilaxie confirmate ca AEFI, corespunzand la 8,1/100.000 doze. Acesta este un rata mai mare decat cea observata cu vaccinurile conventionale, dar este similare cu ratele raportate in studiile straine ale corona- vaccin cu virus. sistem din Japonia, pentru a evalua nevoia de siguranta suplimentara masuri pe masura ce programul de vaccinare este extins. 2 Metode [Evenimente adverse care urmeaza Sistem de raportare a imunizarii (AEFI)] Agentia pentru dispozitive farmaceutice si medicale (PMDA) este organismul operational care, dupa vaccinari, primeste Rapoartele AEFI de la profesionistii din domeniul sanatatii si producatorii in temeiul Legii Imunizarii si al Produselor Farmaceutice si Legea dispozitivelor medicale. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt obligati raporteaza AEFI atunci cand intalnesc cazuri de AE dupa vaccinare natiunea, in conformitate cu aceste acte. Anafilaxia si ana- simptomele filactoide au fost desemnate ca AEFI grave pentru fi raportat. Raportarea AEFI dupa vaccinare pentru COVID-19 este in functiune de la autorizarea de urgenta in mijlocul lunii februarie 2021. Numarul de doze administrate a fost colectate de la locurile de vaccinare la nivel national reteaua de informatii despre furnizarea de vaccinuri, unitatea de vaccinare- (V-SYS) [1], operat de MHLW, care a fost folosit ca numitor pentru calcularea frecventei de raportare AEFI. AEFI raportate au fost evaluate de Experti medicali PMDA/MHLW. Colaborarea Brighton- Au fost aplicate criterii pentru clasificarea rapoartelor de evenimente de sus- anafilaxia preconizata si simptomele anafilactoide conform la certitudinea diagnosticului (nivelul 1 este cea mai mare certitudine si nivelul 5 este cel mai scazut) [2]. Brighton Colabo-ul folosit pe scara larga Criteriile de ratie au fost utile pentru a permite compararea intre diferite studii. T.Iguchi si colab. Pentru comparatie, am calculat si raportul de raportare a anafilaxia si simptomele anafilactoide la populatia adulta latie (peste 16 ani) pentru vaccinuri antigripal HA, din date din baza de date de raportare AE a PMDA (JADAR) in timpul cele 5 sezoane din 2015 pana in 2019. Numarul total estimat dozele de vaccin antigripal HA pe parcursul celor cinci sezoane a fost 262,48 milioane [3]. 3 Rezultate (Suspect de anafilaxie Raportare) Incepand cu 21 martie 2021, 578.835 de doze de ARNm bazate pe vaccinul a fost administrat si, pana in prezent, 733 (85 de barbati [12%], 647 de femei [88%], 1 necunoscut [< 1%]) AEFI au au fost raportate din institutiile medicale. Printre acestea, acolo au fost 181 (prima doza: 177; a doua doza: 3; necunoscut: 1) raportari suspectate de anafilaxie [4], rezultand o raportare- rata de ing de 31,3/100.000 doze. In 171 din 181 de cazuri, femei a dezvoltat anafilaxie suspectata si simptome anafilactoide toms. Dupa 1luna de monitorizare AEFI, Comitetul privind Siguranta medicamentelor pentru afaceri farmaceutice si igienizarea alimentelor Consiliul de administratie si Vaccine Adverse Reaction Review Comitetul (denumit in continuare Comitetul mixt) al MHLW a evaluat aceste cazuri folosind Brighton Col- Criterii de lucru. Patruzeci si sapte din 181 (26%) cazuri raportate pana la 21 martie au fost evaluate ca cazuri de niveluri 1-3 (raportare rata: 8,1/100.000 de doze) (Tabel1). Treizeci si cinci din cele 47 de cazuri (74%) au avut antecedente de alergie boala sau reactii alergice la medicamente si/sau alimente. In 44 din 47 de cazuri (94%), femeile au dezvoltat anafilaxie. The caracteristicile generale ale anafilaxiei raportate sunt rezumate clasificate in tabelul2. 4. Discutie Intr-un rezumat al raportarii Cartonasului galben a coronavi- rus vaccin, British Medicines and Health Products Agentia de Reglementare (MHRA) a raportat 215 cazuri de anafie- laxis si simptome anafilactoide dupa administrarea de 11,5 milioane de doze de vaccin (rata de raportare: aproximativ 1,9/100.000 doze) [5]. Se bazeaza experienta din Marea Britanie in principal pe vaccinul adenovirus si este nevoie de grija in compararea AEFI a vaccinurilor ARNm cu cele ale adenovicilor vaccinuri rus. Printre vaccinurile ARNm, Shimabukuro si colab. a raportat o rata a evenimentelor de anafilaxie de 0,47/100.000 doze pentru vaccinul Pfizer-BioNTech din SUA, conform Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS), in timpul o perioada de 1 luna (14 decembrie 202018 ianuarie 2021) [6]. Tabelul 1 Rapoarte de reactie de anafilaxie confirmata (nivelul Brighton 1, 2 sau 3) dupa vaccinarea COVID-19 Nr. Varsta (ani) Sex Lot nr. Debut dupa vaccinare (minute) b fundal istoria de alergie Altele posibile cauza Evaluare a Brightonul colaborare criterii Tratament Tratament rezultat 1 36 F EP2163 5 Bronsica astm Bronsica astm Urticarie Bronsica astm, medicament Alimente, alergice boala Nici unul Urticarie Nici unul Necunoscut Animale Mancare, droguri Nici unul Nici unul Nici unul 5 30 Imediat dupa vac- cinatie (1 min) 9 55 EP2163 10 Bronsica Nici unul astm, ana- filaxie EP2163 secunda 13 3 EP2163 Medicament Urticarie Nici unul Nici unul EP9605 EP2163 EP2163 secunda 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 24 29 52 37 33 27 48 44 38 29 51 44 15 33 16 17 55 50 18 34 19 42 20 37 21 43 22 23 35 24 24 25 26 46 50 49 F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F EP2163 EP9605 EP2163 EP2163 EP9605 EP2163 EP9605 doza EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 25 20 5 22 29 10 10 30 15 9 5 7 3 5 13 10 13 15 10 Nici unul Necunoscut Nici unul Bronsica Nici unul astm, medicament Mancare, droguri Nici unul Boala alergica Niciuna Nici unul Mancare, polen Nici unul Mancare, droguri Necunoscut Mancare, droguri Nici unul Bronsica astm, animale, praf de casa Alimente Urticarie Bronsica astm Necunoscut Nici unul Nici unul Nici unul Necunoscut 1 1 2 3 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 1 1 1211 Adrenalina Corticosteroid SABA amino- filina Adrenalina Adrenalina Corticosteroid Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic Adrenalina Adrenalina Adrenalina Corticosteroid Recuperarea Recuperat Recuperat Recuperat Recuperat Recuperat Recuperarea Recuperarea Corticosteroid Antihistaminic Recuperat Recuperarea Recuperarea Recuperarea Corticosteroid Adrenalina Antihistaminic Nespecificat Recuperat Nu se recupereaza informatii Recuperat Adrenalina Corticosteroid Corticosteroid Antihistaminic Nu au fost recuperate informatii Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic Adrenalina Antihistaminic Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic SABA Steroizi Antihistaminic Adrenalina Corticosteroid Recuperare antihistaminica Recuperarea Corticosteroid Antihistaminic Recuperarea Recuperat Recuperat Nerecuperata Fara informatii Corticosteroid Corticosteroid Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic Recuperarea Recuperarea Recuperarea Rata de anafilaxie dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech in Japonia 1212 Tabelul 1 (continuare) Nr. Varsta (ani) Sex Lot nr. Debut dupa vaccinare (minute) b fundal istoria de alergie Altele posibile cauza Evaluare a Brightonul colaborare criterii Tratament Tratament rezultat 30 26 31 32 39 38 33 25 34 55 35 36 37 38 48 43 42 50 39 42 40 41 24 37 42 38 43 54 44 56 27 44 F EP9605 Alimente Nici unul 28 24 M EP9605 Mancare, polen Nici unul 29 22 M EP9605 EP9605 480 Medicament 10 10 15 5 7 15 50 30 5 10 20 20 230 40 60 10 5 20 EP2163 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP9605 EP2163 doza EP9605 EP9605 EP9605 F F F F F F F F F F F F F F F F M EP9605 F EP2163 secunda 30 2 2 3 2 2 3 2 1 2 2 2 3 2 1 2 2 2 2 1 2 3 2 Nici unul Nici unul Medicament Bronsica Menstruatie Nici unul astm, alimente, metal ton cronice- silita Nici unul Medicament, polen Nici unul Nici unul Polen Medicament Droguri, alimente, cosmetica- ic, alergic boala Mancare, polen Medicament Bronsica astm Necunoscut Nici unul Nici unul Nici unul Nici unul Nici unul Bronsica Nici unul astm, medicament Bronsica astm Nici unul Bronsica Nici unul astm, droguri, polen Urticarie, alimente, Necunoscut Nici unul medicament 45 41 EP9605 46 47 31 47 EP9605 EP2163 T.Iguchi si colab. Recuperat Recuperarea Recuperarea Corticosteroid Antihistaminic Corticosteroid Antihistaminic Corticosteroid Antihistaminic Corticosteroid Antihistaminic Nu se recupereaza informatii Recuperat Corticosteroid Antihistaminic Recuperarea Recuperat Recuperarea Adrenalina Antihistaminic Corticosteroid Antihistaminic Nu au fost recuperate informatii Recuperat Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic Recuperare antihistaminica Recuperat Adrenalina Corticosteroid Adrenalina Recuperarea Nerecuperata Recuperat Recuperat Antihistaminic Recuperat Corticosteroid Antihistaminic Adrenalina Corticosteroid SABA Adrenalina Antihistaminic Corticosteroid Antihistaminic Aminofilina Adrenalina Corticosteroid Antihistaminic Antihistaminic Recuperat Antihistaminic Recuperat Recuperarea Recuperarea Boala coronavirus COVID-19 2019, F femeie, M masculin, SABA -agonisti cu actiune scurta a Aceste cazuri au fost raportate pana la 21 martie 2021 si au fost evaluate pentru Criteriile de colaborare Brighton pana la 25 martie 2021 b Debut dupa vaccinare include estimari ale timpului scurs inainte de debut pentru cazurile in care timpul exact nu a fost inregistrat c Criteriile de colaborare Brighton sunt utilizate pentru a defini nivelul de certitudine diagnostic al cazurilor raportate de anafilaxie si anafilactoid. simptome, bazate pe combinatii de simptome. Nivelul 1 este cel mai inalt nivel de certitudine diagnostica. Nivelurile 4 si 5 nu indeplinesc Brighton Definirea criteriilor de colaborare a anafilaxiei d Majoritatea cazurilor au primit tratamente (adrenalina si/sau corticosteroizi si/sau medicamente antihistaminice) intr-un spital dupa debutul anafilaxiei si si-a revenit sau si-a revenit pana la data limita Tabelul 2 Caracteristicile anafilaxiei raportate (nivelul Brighton 1, 2 sau 3) dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Japonia (14 februarie-21 martie). 2021) Caracteristici Numar de cazuri (%) [n=47] Varsta, ani [mediana (interval)] Sexul feminin Timp pana la debut, min [mediana (interval)] Debutul simptomelor, min 5 30 > 30 Antecedente alergice Alergii si reactii alergice la alimente, droguri, polen, animale Anafilaxie anterioara Dozele de vaccin Primul Al doilea nivelul Brighton 1 2 3 Rata de raportare a anafilaxiei 41 (2256) 44 (94) 10 (< 1480) 30 (64) 41 (87) 6 (13) 34 (72) 1 (2) 45 2 7 (15) 33 (70) 7 (15) 8,1/100.000 1213 Blumenthal si colab. a demonstrat ca generalul de masa Brigham angajatii care au primit prima doza de vaccin COVID-19 cine a dezvoltat anafilaxie cu o rata de 25/100.000 de doze [8]. Ar putea exista si alti factori relevanti, cum ar fi raportarea partinire, diferente in demografia populatiei vaccinate latie, etc. Posibilitatea de anafilaxie a fost mare mediatizat in contextul atentiei acordate corona- vaccinuri virale de catre mass-media. Am descoperit ca cazuri feminine a reprezentat 88% din cele 733 de rapoarte AEFI, iar mediana varsta cazurilor care au raportat AEFI anafilaxice a fost de 41 de ani, dar aceste constatari pot reflecta pur si simplu demografia populatia vaccinata. MHLW a avertizat profesionistii din domeniul sanatatii fiti precauti in cazul vaccinatilor care au un antecedente medicale de reactii alergice sistemice, inclusiv anafilaxie, alergie sau sensibilitate severa la orice vaccin, alimente etc. [9]. Cand a inceput programul de vaccinare, comitetul mixt al MHLW a recomandat ca pentru cei care au avut simptome alergice severe in trecut, inclusiv anafilaxia, urmarirea dupa vaccinari ar trebui sa fie efectuat timp de 30min, in timp ce pentru altii, urmarirea ar trebui sa fie efectuat timp de cel putin 15min [10]. Datele sunt exprimate ca n(%), daca nu se specifica altfel Boala coronavirus COVID-19 2019 5. Concluzie De asemenea, am revizuit inregistrarile suspectelor de anafie laxis si simptome anafilactoide raportate in trecut pt vaccinuri gripale HA comparabile. In ultimele 5 sezoane (20152019), numarul raportat de suspecte de anafilaxie iar reactiile legate de alergie a fost de 56, corespunzatoare unei rate de 0,02/100.000 doze, in baza de date JADER a PMDA (material electronic suplimentar). Rata cea mai frecventa raportarea suspectarii anafilaxiei pentru vaccinul gripal HA cine a fost de 1,0/100.000 de doze in sezonul 2009 (H1N1) [7]. Dintre 118 cazuri de anafilaxie suspectata, 55 (46,8%) au fost nivelul 13 conform criteriilor de colaborare Brighton. In vaccinarile antigripala H1N1 din 2009, rata de cazurile de femei cu suspiciune de anafilaxie a fost de aproximativ 75% din total, care este similar cu rata de dezvoltare in femei in ultimele 5 sezoane de raportare dupa gripa vaccinari. Astfel, tendinta pentru o rata mai mare de raportare a anafilaxia si simptomele anafilactoide la femeile din apare si populatia adulta dupa vaccinarea antigripala sa fie cazul vaccinarii impotriva COVID-19 in Japonia. Rata actuala japoneza de anafilaxie si anafi- raportarea simptomelor lactoide (8,1/100.000 doze) [nivel 13 conform criteriilor de colaborare Brighton] pare relativ ridicat. Mai multi factori pot fi potential asociati cu aceasta rata ridicata de raportare. De exemplu, cei vaccinati au fost profesionisti din domeniul sanatatii care au fost monitorizati indeaproape si carora li s-a cerut sa raporteze AEFI. Pentru comparatie, La o luna dupa ce Japonia a inceput programul de vaccinare pentru COVID-19 in februarie 2021, au fost 578.835 de doze administrate profesionistilor din domeniul sanatatii. Printre 181 AEFI Evaluarea cazurilor de anafilaxie si a simptomelor anafilactoide conform criteriilor Brighton Collaboration, 47 cazurile (26%) au fost clasificate ca nivel 1-3 (rata de raportare: 8,1/100.000 de doze), care este similar cu cele raportate AEFI in studii straine despre administrarea vaccinului impotriva coronavirusului la profesionistilor din domeniul sanatatii, dar mai mari decat ratele raportate pentru vaccinuri programate conventionale. Sunt necesare lucrari suplimentare pentru a examina relatia cauzala a reactiilor de anafilaxie la administrarea coronavirusului vaccin. In plus, problemele raportarii multiple si raportarea partinirii sex/varsta ramane, de asemenea, de analizat. in plus Pana in prezent, este disponibil un singur tip de vaccin impotriva coronavirusului. in Japonia, prin urmare, compararea raportarii AEFI ratele dintre diferitele tipuri de vaccinuri impotriva coronavirusului vor fi o provocare pentru viitor. In acest moment, nu suntem in stare concluzioneaza ca caracteristicile raportarii AEFI ale vaccinul impotriva coronavirusului este diferit de cel al altor vaccinuri cinematografe disponibile pe piata; cu toate acestea, vor fi mai departe evaluat pe baza acumularii de rapoarte AEFI in Japonia si din restul lumii. Trebuie sa continuam monitorizarea atenta a raportarii tendinta de suspiciune de anafilaxie si simptom anafilactoid cazuri dupa vaccinari, deoarece populatiile tinta de vaccinuri natiunea au fost mutate de la profesionistii din domeniul sanatatii la cei in varsta Rata de anafilaxie dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech in Japonia 1214 T.Iguchi si colab. populatia in mai 2021. PMDA, in colaborare cu MHLW, va publica periodic cumulativul rezultatele raportarii evenimentelor. Referinte Informatii suplimentare Versiunea online contine informatii suplimentare material disponibil la https:// doi. org/ 10. 1007/ s40264- 021- 01104-9. Multumiri Opiniile exprimate in acest articol sunt acelea a autorilor si nu reflecta neaparat pozitia oficiala a PMDA. Declaratii Finantare Nu a fost primita nicio finantare pentru aceasta cercetare. Conflict de interese Toyotaka Iguchi, Hikari Umeda, Michie Kojima, Yuri Kanno, Yuta Tanaka, Natsumi Kinoshita si Daisaku Sato de- clarificarea intereselor concurente. Aprobare de etica Nu se aplica (renuntat de catre Comitetul de etica al PMDA). Consimtamantul de participare Nu se aplica. Toate datele sunt disponibile publicului de pe site-urile web MHLW si PMDA. Consimtamant pentru publicare Nu este cazul. Toate datele sunt disponibile publicului de pe site-urile web MHLW si PMDA. Toti autorii au aprobat publicarea mentiunea acestui articol. Disponibilitatea datelor si a materialelor disponibile de la MHLW si site-urile PMDA. Disponibilitate cod Nu se aplica. Contributii ale autorului HU, MK, NK, YK si YT gestionate si analizate a lizat datele. TI si DS au scris manuscrisul. Toti autorii citesc si a aprobat versiunea finala. 1. Ministerul Sanatatii, Muncii si Bunastarii. Despre Vaccination Facility Sistemul de itare (V-SYS). Actualizat decembrie 2020. 2021. https:// www. mhlw. merge. jp/ content/ 10906 000/ 00070 7430. pdf. Accesat 3 iunie 2021. 2. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas JM si colab.; Brighton colaborare- Grupul de lucru pentru anafilaxie. Anafilaxia: definitia cazului si linii directoare pentru colectarea, analiza si prezentarea datelor date privind siguranta imunizarii. Vaccin. 2007;25(31):567584. https:// doi. org/ 10. 1016/j. vaccin ne. 2007. 02. 064. 3. Agentia Farmaceutica si Dispozitive Medicale. Japonezi Baza de date de raportare a evenimentelor adverse ale medicamentelor. 2021. https:// www. pmda. merge. jp/ safety/ info- servi ces/ drugs/ adr- info/ suspe cted- adr/ 0003. html. Accesat 29 martie 2021. 4. Ministerul Sanatatii, Muncii si Bunastarii. Raport de anafilaxie Reactii. Actualizat la 26 martie 2021. 2021. https:// www. mhlw. merge. jp/ content/ 10906 000/ 00075 9517. pdf. Accesat 29 martie 2021. 5. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate (MHRA), REGATUL UNIT. Vaccinul impotriva coronavirusului rezumatul saptamanal al cartonasului galben raportare. Actualizat martie 2021. 2021. https:// www. guvern. uk/ guvernator nment/ publi cations/ coron avirus- covid- 19- vaccin ne- adver se- reaction ioni/ virusul coronului- vaccinuri- rezumat- al- cartonas galben- raportare. Accesat 29 martie 2021. 6. Shimabukuro TT, Cole M, Su JR. Raportari de anafilaxie dupa primirea vaccinurilor ARNm COVID-19 in SUA 14 decembrie, 202018 ianuarie 2021. JAMA. 2021;325(11):11012. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama2 021. 1967. 7. Ministerul Sanatatii, Muncii si Bunastarii. Raport de anafilaxie Reactii. Actualizat august 2010. 2010. https:// www. mhlw. merge. jp/ stf2/ shing i2/ 2r985 20000 00n6tv- att/ 2r985 20000 00n7j8. pdf. Accesat 29 martie 2021. 8. Blumenthal KG, Robinson LB, Camargo CA si colab. Acut Reactii alergice la vaccinurile ARNm COVID-19. JAMA. 2021;325(15):15625. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 3976. 9. Agentia Farmaceutica si Dispozitive Medicale. Etichetarea Comirnaty. Actualizat februarie 2021. 2021. https:// www. pmda. merge. jp/ droguri/ 2021/ P2021 02120 01/ 67221 2000_ 30300 AMX00 231_ B101_1. pdf. Accesat 29 martie 2021. 10. Ministerul Sanatatii, Muncii si Bunastarii. Comitetul pentru vaccinuri umente. Actualizat februarie 2021. 2021.https:// www. mhlw. merge. jp/ stf/ shing i2/ 00001 92554_ 00004. html. Accesat 29 martie 2021. PRACTICA | CAZURI CPD Sindromul scurgerii capilare sistemice dupa ChAdOx1 nCOV-19 (OxfordAstraZeneca) vaccinare Julie Robichaud MD PhD, Catherine Cote BPharm MSc, Fanny Cote MD n Citare ca: CMAJ 2021 30 august;193:E1341-4. doi: 10.1503/cmaj.211212; lansat anticipat 6 august 2021 Un barbat de 66 de ani s-a prezentat la serviciul de urgenta... cu un istoric de 1 zi de stare generalizata de rau, greata mare, dureri abdominale si ameteli. La prezentare temperatura corpului pacientului a fost de 36,5 C, tensiunea arteriala 112/78mmHg, ritm cardiac112batai/min si saturatie in oxigen 96% (aerul camerei), iar ritmul respirator a fost normal. El a raportat fara alergii, fara abuz de droguri sau alcool si fara utilizare curenta a vreunuia medicamente sau produse fara prescriptie medicala. Cu doua zile mai devreme, el primise prima doza de ChAdOx1 nCOV-19 (Oxford AstraZeneca) vaccin. Istoricul medical al pacientului a inclus gama monoclonala cale de semnificatie incerta (imunoglobulina G [IgG]k) si a stop cardiac in 2017. La acel moment, el a prezentat cu general- slabiciune si un episod sincopal. Pentru ca hemoglobina lui nivelul a fost crescut (210 [normal 130180]g/L), policitemia a fost suspectat si s-a efectuat flebotomie. Curand dupa aceea, pacientul a devenit hipotensiv si a intrat in electricitate fara puls arestarea activitatii. A fost resuscitat cu succes, recuperat cu... a eliminat deficite substantiale si a fost externat acasa 5saptamani mai tarziu. Rezultatul testului sau pentru gripa de tip A a fost pozitiv, iar soc a fost atribuita infectiei virale. La aceasta prezentare, nivelul hemoglobinei pacientului a fost a crescut semnificativ la 224g/L. Avea hipoalbuminemie (28 [normal 3455] g/L) si un nivel crescut al creatininei (133 [normal 62115] mol/L). Parametri de coagulare, cardiace si enzimele hepatice, proteina C reactiva si procalcitonina au fost normal. Rezultatele screening-ului pentru SARS-CoV-2 si respiratie prelungita panoul de virus tory au fost negativi. Examinari cu radiografie toracica rafie, tomografie computerizata abdominala, electrocardiografie si evaluare focalizata cu ecografie pentru ecocar- diografiile au fost neremarcabile (Tabelul1 si Tabelul 2). Am inceput fluide intravenoase si tratament empiric cu piperacilina-tazobactam, in ciuda improbabilitatii unei infectii proces tios. Douasprezece ore mai tarziu, pacientul primise mai mult mai mult de 6 L de lichid, dar tensiunea arteriala i se deteriorase pana la 93/60 mm Hg, frecventa cardiaca a fost de 125 batai/min si poli- citemia a persistat (hemoglobina 223 g/L). Am recunoscut pacientului la unitatea de terapie intensiva (UTI). In lipsa altora cauzele socului iminent, am diagnosticat capilar sistemic sindromul de scurgere (SCLS). Puncte cheie Cazurile rare de sindrom de scurgeri capilare sistemice (SCLS) au au fost raportate la nivel mondial dupa vaccinarea cu adenoviral vaccinuri cu vector si ARNm impotriva SARS-CoV-2; un numar are a aparut la pacientii cu antecedente de SCLS. Sindromul de scurgere capilara sistemica este un potential de viata tulburare imunitara amenintatoare, caracterizata prin tranzitorie, episoade recurente de hiperpermeabilitate endoteliala vasculara care sunt adesea declansate de infectii virale ale cailor respiratorii superioare. Hipotensiune arteriala, hemoconcentratie, hipoalbuminemie si anasarca sunt caracteristici proeminente ale SCLS, reflectand masivul scurgeri de lichide si proteine in tesuturile periferice. SCLS acut poate evolua rapid spre soc si insuficienta multiorganica, iar tratamentul vizeaza mai ales corectarea hipovolemiei si evitarea afectarii organelor terminale; administrare profilactica lunara de imunoglobuline poate ajuta la prevenirea episoadelor ulterioare. Nu se recomanda vaccinurile cu vectori adenovirali impotriva SARS-CoV-2 pentru pacientii cu antecedente de SCLS. In primele 24 de ore de la internare, pacientul a primit mai mult de 10L de lichid intravenos, dar hemoglobina lui si lactic nivelurile de acid au ramas crescute (Tabelul1), iar nivelul de creatinine a continuat sa se ridice. Presiunea venoasa centrala a fost constant de 0-1mm Hg. Nu a avut nevoie de vasopresoare si a avut nevoie doar de oxigenoterapie trecator. A dezvoltat o anasarca substantiala si a luat 15kg. In cele din urma, starea lui hemodinamica s-a imbunatatit, anomalii de laborator malitatile s-au rezolvat si a fost externat 4zile mai tarziu. Am luat in considerare diverse cauze ale hipotensiunii, policitemie si hipoalbuminemia si le-a eliminat pe toate (Tabel2). Pentru ca SCLS lui s-a dezvoltat la 2 zile dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 si nu am identificat alti factori declansatori, am banuit ca a posibila reactie adversa la vaccinul ChAdOx1 nCOV-19 si a raportat reactia departamentului nostru local de sanatate publica. Interpretare Sindromul de scurgere capilara sistemica este o afectiune rara asociata cu episoade recurente de extravazare de lichid si proteine in spatiul interstitial.1,2 Au fost mai putin de 500 cazuri 2021 CMA Joule Inc. sau licentiatorii sai CMAJ | 30 AUGUST 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 34 E1341 Tabelul 1: Rezultatele testelor de laborator pentru pacient in timpul sederii sale de 4 zile in spital Test de laborator Hemoglobina, g/L (normal 130180 g/L) Hematocrit, % (normal 39%52%) Numarul de celule albe din sange, 109/L (normal 4,411,0 109/L) Numar de neutrofile, 109/L (normal 1,87,0 109/L) Numar de limfocite, 109/L (normal 1,04,0 109/L) Trombocite, 109/L (normal 140440 109/L) Albumina, g/L (normal 3455 g/L) Creatinina, mol/L (normal 62115 mol/L) Nivelul de lactat, mmol/L (normal 0,52,2 mmol/L) Nivelul D-dimerului, g/L (normal 0500 g/L) Timp de protrombina, INR (normal 0,9-1,1) Timp partial de protrombina, s (normal 20,126,4 s) Nota: ND = neterminat, INR = raport international normalizat. La admitere 224 65 14.5 10.5 2.4 222 28 133 ND 353 1.1 28.4 4 h 226 68,8 19.7 15.7 2.2 237 ND 133 ND ND ND ND Rezultatul testului 24 h 184 54,8 21.5 16.7 3.2 202 25 122 3.3 ND ND ND 12 h 223 68 24.5 21.3 2.4 251 ND 159 3.8 ND ND ND 48 h 142 41.9 11.4 7.6 2.5 173 ND 90 1.1 ND ND ND 72 h 131 38.4 7.6 4.6 2.1 164 ND 71 ND ND ND ND 96 h 136 40 6.9 4.3 2 174 38 79 ND ND ND ND raportat. Recunoasterea SCLS poate fi o provocare, deoarece prezenta a fost adesea precedata de un prodrom de simptome asemanatoare gripei. toms si poate fi confundat cu sepsis. Nu exista diagnostice specifice criteriile nostice pentru SCLS. Odata ce alte cauze de soc au fost exclusa, triada clasica hipotensiune arteriala, hemoconcentrare iar hipoalbuminemia sprijina diagnosticul SCLS.2 Impreuna cu edem generalizat, acele 3 caracteristici sunt manifestari ale hiperpermeabilitatea vasculara si hipovolemia extrema care apar cu acest sindrom. Fiziopatologia exacta a SCLS este in mare parte necunoscuta. tipic- aliat, exacerbarile pot fi declansate de caile respiratorii superioare virale infectii.1,35 Un raspuns imunitar coplesitor si reglare tiunea mediatorilor inflamatori si angiogeni solubili in timpul eruptiile par sa fie legate de hiperpermeabilitate endoteliala vasculara. 2 Gammopatie monoclonala de semnificatie incerta (pre- predominant IgG) este observata la 68%-85% dintre pacientii cu SCLS, desi un rol patogen al paraproteinei trebuie inca sa fie stabilit.2 Exista rapoarte de pacienti cu SCLS care au avut un stop diac declansat de gripa de tip A, similar cu experienta nce a pacientului nostru in 2017.5,6 Este probabil ca stopul sau cardiac la acel timp a avut loc in timpul unui episod nerecunoscut de SCLS; el a avut hipoalbuminemie (29g/L), hemoconcentratie si hipovo- lemia. Cu toate acestea, SCLS nu a fost suspectat pana la aceasta admitere. Episoadele aproape fatale ale pacientului nostru ilustreaza acest lucru nerecunoscut SCLS poate pune viata in pericol; SCLS este asociat cu o estimare rata mortalitatii la 10 ani imperecheata de 25%34%.1,4 In plus fata de soc si insuficienta renala si cardiopulmonara care rezulta din intravascu- depletie de volum mare, evenimente tromboembolice si compartiment poate aparea sindromul. Sindromul scurgerii capilare sistemice poate fi clasificat ca grad1 (hipotensiune arteriala care raspunde la hidratarea orala), grad2 (lichide intravenoase fara internare in spital), grad3 (pune viata in pericol si necesita internare intr-o UTI) si gradul4 (fatal).1 Nu au fost alte interventii decat resuscitarea cu fluide s-a dovedit ca stopeaza sau intarzie progresia unei eruptii de SCLS.2 Cele mai multe epi- sodele sunt autolimitate si se rezolva in 4zile.1 Frecventa de recurenta a SCLS variaza, variind de la o data pe saptamana la o data la fiecare 10 ani. Administrarea profilactica lunara intra- Ig-urile venoase pot reduce frecventa episoadelor.1,2 Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) raporteaza ca 3,8 miliarde au fost administrate doze de vaccin impotriva SARS-CoV-2 disponibile la nivel mondial (din 29 iulie 2021; OMS Coronavirus [COVID-19] Tabloul de bord, disponibil la https://covid19.who.int). Efecte adverse sunt de obicei blande si de natura locala; cu toate acestea, rare grave pot aparea reactii adverse, cum ar fi pericardita sau miocardita, anafilaxie, sindrom Guillain-Barre si tromboembolie evenimente cu niveluri scazute concomitente de trombocite (acestea din urma apar mai ales cu vaccinuri cu vectori adenovirali).7 In aprilie 2021, a raportat Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). 6 cazuri de SCLS dupa primirea vaccinului ChAdOx1 nCOV-19 cine (inclusiv 1fatality).8 Trei dintre acesti pacienti au avut o anterioare istoricul SCLS. Peste 78 de milioane de doze de ChAdOx1 Vaccinul nCOV-19 a fost administrat in Europa, cu a rata raportata de 1 caz de SCLS la 13 milioane de doze.8 In iunie 2021, Health Canada a emis primul raport de SCLS la un pacient care primise un vaccin ChAdOx1 nCOV-19 in Canada.9 The Reglementarea pentru medicamente si produse medicale din Regatul Unit Agentia (MHRA) a raportat 8cazuri potentiale de SCLS care au aparut la scurt timp dupa administrarea vaccinului ChAdOx1 nCOV-19.7 Pacientul nostru a avut un scor de cel putin 4 la medicamentul advers Naranjo Scala probabilitatii de reactie, 10, ceea ce face ca acesta sa fie un caz posibil de exacerbarea SCLS indusa de vaccinul ChAdOx1 nCOV-19. Multe agentii de sanatate au ajuns la concluzia ca SCLS, desi rar, ar trebui considerat un advers grav si potential fatal efectul vaccinului ChAdOx1 nCOV-19 si acum ofera sfaturi impotriva utilizarii sale la pacientii cu SCLS cunoscut.79 Dupa EMA E1342 CMAJ | 30 AUGUST 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 34 E C eu T C A R P Tabelul 2: Cauzele policitemiei, hipoalbuminemiei si hipotensiunii arteriale si motivele excluderii la pacientul nostru Prezentare Diagnostic diferentiat Motivul excluderii Mostenit: Malformatii cardiace congenitale Ecocardiograma transtoracica normala Policitemie Policitemie primara Secundar policitemie Achizitionat: Policitemia vera leucemie Hipoxie cronica sau cardio pulmonar anomalii Eritropoietina-secretoare tumori Deshidratare Sindromul scurgerii capilare Policitemie relativa Hipoalbuminemia Sindrom nefrotic Hipotensiune arteriala si soc Septicemie Absenta mutatiei Janus kinazei 2 (JAK-2) (Val671Phe) Absenta mutatiei BCR-ABL t(9;22). Fara simptome clinice de apnee obstructiva in somn si risc scazut conform scorului STOP-BANG Nicio boala pulmonara cronica cunoscuta Fara sindrom de hipoventilatie obezitate si fara hipercapnie in timpul zilei Fara crestere a nivelului de eritropoietina: 4,6 (interval normal 5,016,0) UI/L Niveluri normale ale hemoglobinei si hematocritului intre episoadele acute Fara istoric de calatorii la altitudine mare Nivelul eritropoietinei nu este ridicat Nu este exclus Fara proteinurie, raport negativ proteina din urina/creatinina: nedetectabil (normal< 0,15 g Nu exista dovezi de hiperlipidemie care ar putea fi asociata cu sindromul nefrotic (normal proteine/g creatinina) profil lipidic a jeun) nutritie sau ciroza Nutritie proasta sau ficat ciroza Corectarea rapida a nivelurilor de albumina seric este in contradictie cu hipoalbuminemia de la saraci Fara caracteristici de ciroza hepatica sau ascita pe CT abdominal Nivel normal de procalcitonina 0,28 (normal 0,000,39) g/L si nivel de proteina C reactiva 4,9(normal 0,010,0)mg/L Nu exista dovezi de infectie la radiografia toracica si CT abdominal Doua rezultate negative pentru hemoculturi Rezultat negativ pentru urocultura Rezultat negativ la testul de screening (RTPCR) pentru SARS-CoV-2 (kit de diagnostic direct COVID-19) Rezultat negativ la testul de screening serologic pentru SARS-CoV-2 IgG Rezultate negative pentru screening-ul pentru virusurile respiratorii comune si agentii patogeni: sincitial virus respirator; gripa de tip A (H1 si H3); gripa de tip B; virusurile paragripale 1, 2, 3 si 4; metapneumovirus uman; entero-rinovirus, coronavirus NL 63, HKU1, OC43 si 229E; adenovirus; Bordetella pertussis si parapertussis; Chlamydophilia pneumoniae; sau Mycoplasma pneumoniae Rezultate negative la testul de screening serologic pentru HIV-1 si -2 (combo p24) Ecografia FAST normala in sectia de urgente Electrocardiograma normala Ecocardiografie transtoracica normala si rezultat negativ la testul de efort (recent investigatii ambulatoriu) Absenta edemului pulmonar si cresterea presiunii venoase centrale Enzime cardiace normale (troponina < 3 [normal 018]ng/L) si niveluri de dimer D (353 [normal < 500]g/L) V/Q negativ Absenta semnelor sau simptomelor clinice tipice asociate cu anafilaxia (de exemplu, compromis, eruptie cutanata, prurit, angioedem sau simptome gastrointestinale persistente) Nivel normal de triptaza: 3,0 (normal < 11) g/L Activitate normala a esterazei C4 (0,20 [normal 0,130,40] g/L) si activitate a esterazei C1 (0,97 [normala) 0,691,42] g/L) Absenta factorilor epidemiologici asociati de obicei cu aceste diagnostice Cardiogen si soc obstructiv Anafilaxia Angioedem ereditar Reactii la medicamente pentru cancer Hemofagocitar limfohistiocitoza Febra hemoragica virala Otravirea muscaturii de sarpe Alte boli exclus Nota: CT = tomografie computerizata, FAST = evaluare focalizata cu sonografie pentru trauma, IgG = imunoglobulina G, RT-PCR = transcriptie inversa-reactie in lant a polimerazei. CMAJ | 30 AUGUST 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 34 E1343 P R A C T eu C E Raportul din iulie 2021 a 3cazuri de SCLS sever, 2 cu rezultate fatale, care au fost potential legate de vaccinul Ad26.COV2.S (John- fiul & JohnsonJanssen; un vaccin vector adenoviral), similar sfaturi impotriva utilizarii vaccinului Ad26.COV2.S la pacientii cu a s-a facut istoricul SCLS.8 In iunie 2021, o serie de cazuri a descris 3 pacienti care pre- trimis cu SCLS acut in 2zile de la primirea unui SARS-CoV-2 vaccin.11 Toti aveau gammapatie monoclonala de incerta semnificatie si SCLS preexistent. Cei 3pacienti primiti difera- vaccinuri ent: Ad26.COV2.S, ARNm-1273 (Moderna) si BNT162b2 (PfizerBioNTech). Din cate stim, nu alte cazuri de SCLS au fost raportate care au fost asociate cu ARNm Vaccinuri SARS-CoV-2 si pana acum fara avertismente sau recomandari au fost eliberate informatii legate de SCLS cu privire la ARNm- 1273 sau vaccinuri BNT162b2. Daca sunt declansate exacerbari de catre vectorii adenovirali insisi sau de antigenul SARS-CoV-2 (proteina de varf) ramane de determinat. Administrarea de vaccinuri ARNm SARS-CoV-2 poate fi folosita in continuare la pacientii cu antecedente de SCLS, daca se iau in considerare beneficiile depasesc riscurile. Dupa vaccinare, medicii si pacientii trebuie fii deosebit de vigilent, deoarece exacerbarile se pot dezvolta rapid si pacientii pot necesita evaluare medicala urgenta. In opinia noastra, pacientii trebuie monitorizati indeaproape in urmatoarele 7-10zile vaccinare cu supraveghere la domiciliu a tensiunii arteriale, ritmului cardiac, greutate si urina; nivelurile de hemoglobina si albumina ar trebui sa fie masurata de cel putin o data sau de doua ori. De asemenea, sugeram ca profilaxia cu imunoglobuline intravenoase se incepe inainte de vaccinare, daca nu este deja dat lunar. Concluzie Am prezentat cazul unui pacient cu o exacerbare acuta de SCLS dupa vaccinarea ChAdOx1 nCOV-19. Recunoasterea timpurie si tratamentul SCLS acut este crucial. Cand un pacient se prezinta cu edem generalizat, stare generala de rau, hipotensiune arteriala, hemoconcentrare sau hipoalbuminemie la scurt timp dupa administrarea unui SARS-CoV-2 vaccin, indiferent de vaccinul administrat, SCLS ar trebui luat in considerare. O istorie de SCLS este acum considerata o con- traindicatie la vaccinurile cu vectori adenovirali impotriva SARS-CoV-2. Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa raporteze orice suspect de reactii adverse reactii la vaccinurile SARS-CoV-2 la agentia lor de sanatate publica. Referinte 1. Druey KM, Greipp PR. Revizuire narativa: sindromul scurgerii capilare sistemice. Ann Intern Med 2010;153:90-8. 2. Druey KM, Parikh SM. Sindromul de scurgere capilara sistemica idiopatica (Clarkson boala). J Allergy Clin Immunol 2017;140:663-70. 3. Sousa A, Len O, Escola-Verge L, et al. Infectia cu virusul gripal A este asociata cu sindrom de scurgere capilara sistemica: raport de caz si revizuire sistematica a literatura. Antivir Ther 2016;21:181-3. 4. Gousseff M, Arnaud L, Lambert M, et al. Sindromul scurgerii capilare sistemice: o serie de cazuri de 28 de pacienti dintr-un registru european. Ann Intern Med 2011;154: 464-71. 5. Ebdrup L, Druey KM, Druey K, et al. Sindrom de scurgere capilara severa cu cardiac stop declansat de infectia cu virusul gripal. BMJ Case Rep 2018 aug. 29; 2018:bcr2018226108. doi: 10.1136/bcr-2018-226108. 6. Lawrence JL, Hindi H. Sindromul scurgerii capilare agravat de gripa de tip A infectie. Cureus 2018;10:e2554. 7. Vaccin impotriva coronavirusului rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben. Londra (Marea Britanie): Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA); 2021. Disponibil- capabil: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/ uploads/ attachment_data/file/1005194/Coronavirus_vaccine_-_summary_ of_Yellow_Card_reporting_14.07.21_clean.pdf (accesat in 18 iulie 2021). 8. Comitetul de evaluare a riscurilor de farmacovigilenta (PRAC). Covid19 pandemie. Amsterdam (Olanda): Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Disponibil: https://www.ema.europa.eu/ (accesat in 11 iunie 2021). 9. Rechemare si alerte de siguranta: Health Canada emite modificarea etichetei pe AstraZeneca si vaccinurile COVISHIELD COVID-19. Ottawa: Health Canada; 29 iunie 2021. Disponibil: https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc -sc /2021 /75389a-eng.php (accesat in 28 iulie 2021). 10. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. O metoda de estimare a probabilitatii a reactiilor adverse la medicamente. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45. 11. Matheny M, Maleque N, Channell N, et al. Exacerbari severe ale capacitatii sistemice sindromul de scurgere ilara dupa vaccinarea COVID-19: o serie de cazuri. Ann Intern Med 2021 Jun 15;L21-0250 [Epub inainte de tiparire]. doi: 10.7326/L21-0250. Interese concurente: Nu a fost declarat niciunul. Acest articol a fost revizuit de colegi. Autorii au obtinut consimtamantul pacientului. Afilieri: Departamentele de Medicina Critica si Interna Medicina (Robichaud), Farmacie (C. Cote) si Medicina interna (F.Cote), CIUSSS Saguenay-Lac-Saint-Jean, Chicoutimi, Que. Contributori: Toti autorii au interpretat datele si au participat pated in mod egal in scris manuscrisul, a dat aprobarea finala a versiunea sa fie publicata si a fost de acord sa fie responsabila pentru toate aspectele A muncii. Licenta de continut: Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu danseaza cu termenii Creative Commons Attribution (CC BY-NC- licenta ND 4.0), care permite utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca publicatia originala sa fie citata corespunzator, the utilizarea este necomerciala (adica, cercetare sau utilizare educationala) si nu este modificata. se fac cationi sau adaptari. Consultati: https://creativecommons.org/ licente/by-nc-nd/4.0/ Corespondenta catre: Julie Robichaud, julie.robichaud.med@ssss.gouv.qc.ca Sectiunea Cazuri prezinta scurte rapoarte de caz care transmit clar, lectii practice. Se acorda preferinta prezentarilor comune ale afectiuni rare importante si prezentari importante neobisnuite ale probleme comune. Articolele incep cu o prezentare de caz (500 maxim de cuvinte) si o discutie despre conditia de baza minime (maxim 1000 de cuvinte). Elemente vizuale (de exemplu, tabelele diferentelor diagnostic ferential, caracteristici clinice sau abordare diagnostica) sunt incurajat. Consimtamantul pacientilor pentru publicarea povestii lor este a necesitate. Consultati informatiile pentru autori la www.cmaj.ca. E1344 CMAJ | 30 AUGUST 2021 | VOLUMUL 193 | NUMARUL 34 E C eu T C A R P Stiinte Neurologice (2021) 42:44214423 https://doi.org/10.1007/s10072-021-05513-7 COVID-19 Tromboza venoasa cerebrala masiva si infarct venos cacomplicatii tarzii aleCOVID-19:un raport de caz FatmaSimsek1 RavzaTosunoglu1 Primit: 25 aprilie 2021 / Acceptat: 18 iulie 2021 Fondazione Societa Italiana di Neurologia 2021 / Publicat online: 10 august 2021 Stimate redactor-sef, In acest raport de caz, un pacient de sex masculin care a fost recuperat din COVID-19 cu simptome usoare, dar s-a dezvoltat masiv TVC insotita de infarcte venoase ale bazinului hidrografic ca si complicatii tardive. este prezentata aplicatiile COVID-19. Pacientul de sex masculin de 39 de ani care face obiectul acestui raport de caz prezentat la serviciul de urgenta cu cefalee puternica care a inceput acum 2 zile si a continuat de atunci. Semnele vitale erau stabile. Examenul neurologic a fost normal, cu exceptia pentru edem papilar bilateral. Cu trei luni inainte de spitalul sau talizare din cauza durerilor de cap severe, el fusese testat pozitiv pentru COVID-19, pe baza analizei in timp real a transcriptazei inverse. test de reactie in lant a ymerazei (RT-PCR) efectuat prin nazo- tampon faringian. Nici el, nici familia lui nu au avut antecedente tromboembolism venos. Tomografia computerizata (CT) a dezvaluit scanarea creierului sau facuta la serviciul de urgenta o crestere a calibrarii si a densitatii in transversal bilateral sinus, sinus drept si sinus sagital superior (Fig.1). The rezultatele analizelor de laborator ale pacientului, care a fost considerat destinate sa aiba CVT pe baza scanarii CT a creierului, sunt date in Tabel1. Tomografia computerizata a toracelui de inalta rezolutie a pacientului a evidentiat sticla slefuita imperceptibila minima Repere Tromboza venoasa cerebrala (TVC) este o complicatie rara a Covid19 infectie. Complicatiile neurologice tardive pot fi observate in COVID-19 Infarctele venoase ale bazinului hidrografic sunt rare, iar CVT este de asemenea rara. CVT este mai frecventa in cazurile cu un curs usor de COVID infectie. infectie. * Fatma Simsek klamaks@hotmail.com Ravza Tosunoglu Ravza.tosunoglu@gmail.com 1 Departamentul de Neurologie, Facultatea de Medicina, Ataturk Universitatea din Erzurum, Turcia imagini in lobii inferiori bilaterali. Acest rezultat a fost atribuit folosit la COVID-19. Pacientul a fost internat si el a fost a inceput cu 2 60mg/zi subcutanat cu greutate moleculara mica heparina, 2 1 g/zi ceftriaxona intravenoasa, 4 125 cc manitol intravenos si 3 250 mg acetazolamida orala. Manitol a fost administrat timp de 3zile, ceftriaxona timp de 2saptamani, si heparina cu greutate moleculara mica timp de 3saptamani. Acetazola- mide a fost continuat pana ce durerea de cap a fost ameliorata si edem papilar s-a diminuat. Testul RT-PCR a fost efectuat din nou de la tamponul nazofaringian la internare si a fost negativ. Nivelul sau de anticorpi imunoglobulina G (IgG) a fost gasit a fi 3,34g/L. A dat negativ la protrombina test de mutatie genetica, care a fost administrat in cautarea etiologia. S-a descoperit ca are metilen heterozigot tetrahidrofolat reductaza si mutatia genei factor V Leiden tiuni. Rezultatele anticorpului sau antinuclear, anti-ds-ADN, anticorpi antifosfolipidici si teste de anticorpi anticardiolipina a iesit ca fiind negativ. Imagistica prin rezonanta magnetica craniana (RMN) a evidentiat zona de infarct venos in talamusul drept; RMN si venografia prin rezonanta magnetica (MRV) au fost dezvaluite sinus transversal bilateral, sinus drept, sagital superior sinus, vena cerebrala interna dreapta si tromb in dreapta vena talamostriata; si imagini ponderate prin difuzie dezvaluite zone de infarct bazin hidrografic restrangand difuzia in granita regiuni ale substantei albe profunde (Fig.2). carotido-vertebrale ultrasonografia Doppler arteriala nu a evidentiat nimic anormal, la fel ca electrocardiografia, ecocardiografia, Test cu monitor Holter si angiografie prin rezonanta magnetica. Dupa 3saptamani de tratament, aproape durerile de cap ale pacientului s-au injumatatit, iar nivelurile de proteina C reactiva (CRP) au revenit la normalul. El a inceput sa ia warfarina de sodiu, dupa ce se stabileste rata de corectie internationala aferenta (INR) sa fie in interval de 2-2,5 si apoi a fost externat, avand programat o vizita de urmarire timp de 1luna de la data externarii. El era inca urmarit pana la momentul in care s-a prezentat la serviciu de urgenta cu cefalee severa. S-a raportat in numeroase studii ca COVID-19 provoaca simptome neurologice. Constatarile neurologice au fost Vol.:(0123456789) 1 3 4422 Stiinte Neurologice (2021) 42:44214423 Fig. 1 Scanarea CT a creierului a evidentiat cresteri ale densitatilor, care sunt in concordanta cu tromboza venoasa cerebrala hiperdensa, in partea dreapta. sinusul transvers, b sinusul drept si c sinusul transvers stang Tabelul 1 Datele de laborator ale pacientului Tipul esantionului si intervalul normal WBC (3,910,8 103/L) Neutrofile (1,917,61 103/L) Limfocite (1,163,61 103/L) Hemoglobina (14,818,3g/dL) Trombocite (145345 103/L) PT (1216 sn) APTT (2535s) INR (0,91,3) Fibrinogen (245400mg/dL) CRP (05mg/L) ESR (020mm/h) AT3 (80120) Proteina C (70130%) Proteina S (65140%) Homocisteina (5-15 umol/L) COVID-19 IGG (01) Leucocite leucocite, timp de protrombina PT, APTT partial activat timpul de tromboplastina, proteina reactiva CRP C, sedimentarea eritrocitelor VSH rata de mentiune, AT3 antitrombina 3, rata internationala de corectie INR observat in 36,4% din cazuri, si s-a constatat ca acestea descoperirile neurologice au fost asociate cu accident vascular cerebral si coagulare. lopatie la pacientii cu infectie severa cu COVID-19 [1]. A revizuirea sistematica a aratat ca pacientii care au dezvoltat CVT operati din cauza COVID-19 sunt, in general, pacienti tineri cu simptome usoare si fara comorbiditati [2]. Pacienti (33,3%) care au dezvoltat CVT din cauza COVID-19 Datele pacientului 12,71 103 9,78 103 1,38 103 15.2 184 103 14.6 32.4 1.08 526 53.3 22 81 91 92 13.3 3.34 s-a determinat ca infectia are vene cerebrale interne si implicarea sinusurilor drepte si morbiditatea si mortalitatea ratele au fost raportate a fi mai mari la pacientii care aveau trom- bosis in aceste regiuni [3]. In literatura, mortalitate mai mare ratele au fost raportate la pacientii cu implicare bilaterala in venele cerebrale profunde. In paralel, faptul ca pacientul prezentat in acest raport de caz avea doar venos profund unilateral implicarea a contribuit la prognosticul bun. In orice caz, contrar cazurilor raportate in literatura, in care S-a raportat ca dezvoltarea CVT a fost observata in primele cateva saptamani dupa infectarea cu COVID-19, faptul ca constatarile clinice ale CVT au aparut la pacient prezentat aici la 3luni de la infectarea cu COVID-19 sugereaza ca pot aparea complicatii legate de COVID-19 pana la 2-3luni dupa boala. Zonele de infarct acut in mata alba cerebrala profunda observate la pacientul prezentat aici au fost generate aliat observat in infarctul cerebral hipotensiv. Acolo sunt rapoarte de caz din literatura cu constatari similare, in care zone de infarct venos bazin hidrografic rar vazut dupa Au fost raportate CVT [4, 5]. Dupa cum sa observat in cazul pre- trimise aici, se pot observa zone de infarct acut din cauza drenaj afectat in tromboza a aparut in venele profunde in aceasta regiune. Unul dintre posibilii factori care contribuie la intarziere tromboza venoasa intracraniana la un pacient cu factor V Mutatia heterozigota Leiden este o infectie anterioara cu COVID tie. In concluzie, acest raport de caz este prezentat pentru a face a contributie la literatura prin faptul ca prezinta dezvoltarea CVT ment ca o complicatie tardiva a infectiei cu COVID-19 si asta este primul caz in care zonele de infarct bazin hidrografic insotesc nying CVT au fost observate dupa COVID-19. 1 3 Stiinte Neurologice (2021) 42:44214423 4423 Fig. 2 RMN a evidentiat 1, vena Galen; 2, sinus drept; 3, sag superior- sinusul ittal (a); 4, vena cerebrala interna dreapta; si 5 talamo drepte- vena triata (b) defecte de umplere compatibile cu trombul hipointens in secventa sagitala T2. Axial FLAIR (inversie atenuata de fluid recuperare) secventa a relevat zona hiperintensa (c) compatibila cu infarct venos in talamusul drept. MRV a dezvaluit fluxul in sinusul sigmoid stang dar nu a evidentiat celelalte vene superficiale (d). Imaginile ponderate prin difuzie au evidentiat hiperintensitate in B1000 in regiunea parietooccipitala dreapta (e), hipointensa in ADC (f) si venoasa zone de infarct bazin hidrografic in care s-a observat restrictie de difuzie Conflict de interese Autorii nu declara interese concurente. Declaratii Referinte 1. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W si colab. (2020) Coagulopatie si anticorpi antifosfolipidici la pacientii cu Covid19. N Engl J Med 382:e38 2. Tu TM, Goh C, Tan YK, Leow AS, Pang YZ, Chien J etal (2020) Tromboza venoasa cerebrala la pacientii cu infectie COVID-19 tie: o serie de cazuri si o revizuire sistematica. J Stroke Cerebrovasc Dis29(12):105379. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jstro kecer ebrov asdis. 2020. 105379 3. Yeo L, Lye P, Yee K, Cunli Y, Ming T, Ho A si colab (2020) Deep tratamentul trombozei venoase cerebrale: utilizarea cazului endovascular aspirarea si revizuirea diferitelor modalitati de tratament. Clin Neuroradiol 30:661670 4. Singh R-J, Saini J, Holla VV, Kamble N (2017) Infarcte venoase mimand boala arteriala a vaselor mari: leziuni ale bazinului hidrografic in adancime tromboza venoasa cerebrala. J Stroke Cerebrovasc Dis 2:455456 5. Washida K, Kowa H, Tsuji Y, Sekiguchi K, Kanda F, Toda T (2016) Multiple leziuni hiperintense de substanta alba profunda pe difuzie. imagistica ponderata sion: semn precoce al trombozei sinusului drept. J Accident vascular cerebral Cerebrovasc Dis 25:e131e133 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Cercetare JAMA Cardiologie | Raport scurt Asocierea miocarditei cu ARN mesager BNT162b2 Vaccinul COVID-19 intr-o serie de cazuri de copii Audrey Dionne, MD; Francesca Sperotto, MD; Stephanie Chamberlain; Annette L. Baker, MSN, CPNP; Andrew J. Powell, MD; Ashwin Prakash, MD; Daniel A. Castellanos, MD; Susan F. Saleeb, MD; Sarah D. de Ferranti, MD, MPH; Jane W. Newburger, MD, MPH; Kevin G. Friedman, MD Continut suplimentar IMPORTANTA Vaccinul cu ARN mesager BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 a fost autorizat la 10 mai 2021, pentru utilizare de urgenta la copiii cu varsta de 12 ani si peste. Initiala rapoartele au aratat ca vaccinul a fost bine tolerat fara evenimente adverse grave; in orice caz, de la aprobare au fost raportate cazuri de miocardita. OBIECTIV Sa revizuiasca rezultatele imagistica cardiaca cuprinzatoare la copiii cu miocardita dupa vaccinul COVID-19. DESIGN, CADRE SI PARTICIPANTI Acest studiu a fost o serie de cazuri de copii sub 19 ani ani spitalizat cu miocardita in 30 de zile de la ARN mesager BNT162b2 COVID-19 vaccin. Setarea a fost o unitate de referinta pediatrica cu un singur centru si au avut loc internari intre 1 mai si 15 iulie 2021. PRINCIPALE REZULTATE SI MASURI Toti pacientii au fost supusi evaluarii cardiace, inclusiv un electrocardiograma, ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. REZULTATE Cincisprezece pacienti (14 barbati [93%]; varsta medie, 15 ani [interval, 12-18 ani]) au fost internati pentru gestionarea miocarditei dupa ce au primit BNT162b2 (Pfizer) vaccin. Simptomele au inceput la 1 pana la 6 zile dupa primirea vaccinului si au inclus durere in piept 15 pacienti (100%), febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (mediana, 0,25 ng/ml [interval, 0,08-3,15 ng/ml]) si a atins un maxim la 0,1 pana la 2,3 zile dupa internare. De examenul ecocardiografic, scaderea fractiei de ejectie (FE) a ventriculului stang (LV) a fost prezenta la 3 pacienti (20%), iar incordarea globala longitudinala sau circumferentiala anormala a fost prezent la 5 pacienti (33%). Niciun pacient nu a avut revarsat pericardic. Magnetic cardiac Rezultatele imagistice prin rezonanta au fost in concordanta cu miocardita la 13 pacienti (87%) inclusiv intensificare tardiva a gadoliniului la 12 pacienti (80%), hiperintensitate regionala la T2 imagistica la 2 pacienti (13%), fractie de volum extracelular crescuta la 3 pacienti (20%) si T1 nativ global crescut al VS la 2 pacienti (20%). Niciun pacient nu a avut nevoie de unitate de terapie intensiva internare, iar durata medie de spitalizare a fost de 2 zile (interval 1-5). La urmarire 1 pana la 13 zile dupa externarea din spital, 11 pacienti (73%) au prezentat simptomele rezolvate. Un pacient (7%) a avut functie sistolica joasa limita persistenta a VS la ecocardiograma (FE 54%). Nivelurile troponinei a ramas usor crescuta la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) a avut ventricular nesustinut tahicardie pe monitor ambulator. CONCLUZII SI RELEVANTA In acest studiu de serie mica de cazuri, miocardita a fost diagnosticata in copii dupa vaccinarea COVID-19, cel mai frecvent la baieti dupa a doua doza. In acest seriile de cazuri, in urmarirea pe termen scurt, pacientii au fost usor afectati. Riscurile pe termen lung asociate cu miocardita postvaccinare raman necunoscute. Studii mai mari cu mai lungi sunt necesare monitorizari pentru a informa recomandarile pentru vaccinarea COVID-19 in acest sens populatia. JAMA Cardiol. 2021;6(12):1446-1450. doi:10.1001/jamacardio.2021.3471 Publicat online 10 august 2021. 1446 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Afilieri autor: Departamentul de Cardiologie, Boston Childrens Spitalul din Boston, Massachusetts (Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Prakash, Castellanos, Saleeb, de Ferranti, Newburger, Friedman); Departamentul de Pediatrie, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Prakash, Castellanos, Saleeb, de Ferranti, Newburger, Friedman). Autor corespondent: Audrey Dionne, MD, Departamentul de Cardiologie, Boston Children's Spitalul, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115 (audrey.dionne@ cardio.chboston.org). (Retiparit) jamacardiology.com Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Asocierea miocarditei cu vaccinarea BNT162b2 la copii Scurt raport de cercetare S ARS-CoV-2 a fost identificat pentru prima data in China si a evoluat rap- cu mana la o pandemie globala. Vaccinuri pentru prevenirea SARS- Infectia cu CoV-2 este abordarea standard actuala pentru stoparea pandemiei. In SUA, ARN-ul mesager BNT162b2 (ARNm) (Pfizer-BioNTech), ARNm-1273 (Moderna) si Vaccinurile Ad26.COV2.S (Janssen) au primit utilizarea de urgenta autorizatie pentru adulti. Pe 10 mai 2021, utilizarea de urgenta autorizatia pentru vaccinul BNT162b2 a fost extinsa la copii dren cu varsta de 12 ani si peste.1 Miocardita a fost raportata ca o complicatie rara a vaccinarea impotriva altor virusuri.2 Nu a fost raportata in testele initiale de vaccin ARN-ul mesager COVID-19, desi capacitatea de a detecta evenimente rare a fost limitata de dimensiunea esantionului. De cand autorizatia de utilizare in regim de urgenta, miocardita la adolescenti si adultii tineri dupa ce a fost raportat vaccinul COVID-19.3-5 In aceasta serie, detaliem aparitia miocarditei dupa Vaccinarea COVID-19 la o populatie adolescenta, inclusiv evaluarea imagistica cardiaca cuprinzatoare si urmarirea. Metode Populatia Aceasta serie de cazuri a inclus toti pacientii cu varsta sub 19 ani si mantuit la centrul nostru cu miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 cinatie. Miocardita a fost definita ca durere in piept si un nivelul de troponina a scazut in absenta unui diagnostic alternativ. Consiliul de revizuire institutional de la Spitalul de Copii din Boston a aprobat acest studiu si a acordat o scutire de consimtamantul format din cauza utilizarii datelor deidentificate si a re- cerintele 45 CFR 46. Acest studiu a urmat raportarii ghid pentru seria de cazuri. Colectarea datelor si definitii Elemente de date clinice, inclusiv caracteristicile demografice au fost colectate ticuri, valori de laborator si curs spitalicesc din fisa medicala electronica. Rasa si etnia pacientilor nici au fost auto-raportate de catre pacienti sau parinti conform categoriile de recensamant din SUA6 si au fost colectate din cauza asocierea lor cunoscuta cu bolile legate de COVID-19. Nivelul crescut al troponinei T a fost definit ca o valoare a troponinei mai mare de 0,01 ng/ml. Evaluare cardiaca pentru toti pacientii a inclus electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR). sistem ventricular- disfunctia tolica a fost definita ca o ejectie a ventriculului stang (LV) fractie de tiune egala sau mai mare de 55% pe ecocardio- rezultate gram sau CMR. Varful ecocardiografic global deformarea longitudinala a fost masurata dintr-o camera apicala cu 4 camere vizualizarea si deformarea circumferentiala globala maxima de la un paraster- Vedere finala pe axa scurta la nivel mediu papilar folosind software (Tom Tec Image Arena, versiunea 4.6; TOMTEC). Valorile deformarii au fost considerate anormale daca scorul z era mai mic decat sau egal cu 2 pentru varsta. Disfunctia diastolica a fost definita ca z scor mai mic sau egal cu -2 pentru varsta, pentru tesutul septal e Doppler, peretele liber LV e sau raportul E/e. Evaluarea CMR a inclus fractia de ejectie VS, miocardic ponderat T2 imagistica, VS global nativ T1, VS global T2, volum extracelular umezeala si imbunatatirea tardiva cu gadoliniu (LGE). Puncte cheie Intrebare Care sunt constatarile privind imagistica cardiaca la copii cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19? Constatari In acest caz serii de 15 copii care au fost internati in spital cu miocardita dupa primirea ARN-ului mesager BNT162b2 Vaccinul COVID-19 timp de 1 pana la 5 zile, baietii au fost cel mai des afectati dupa a doua doza de vaccin, 3 pacienti au avut ventriculare sistolica disfunctie, iar 12 pacienti au avut o crestere tardiva cu gadoliniu imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. Nu a existat nici o mortalitate si toti pacientii, cu exceptia unui, au avut rezultate normale ale ecocardiogramei la urmarirea 1 pana la 13 zile dupa externare. Ceea ce inseamna ca miocardita asociata vaccinului COVID-19 poate avea a curs benign pe termen scurt la copii; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Analize statistice Statisticile descriptive au fost calculate pentru toate variabilele de studiu. Variabilele cantitative au fost rezumate ca mediana si interval si variabile categorice ca frecvente si procente. Rezultate Cincisprezece pacienti au fost internati la Departamentul de Cardi- ologie, Spitalul de Copii din Boston pentru managementul mio- cardita dupa vaccinarea COVID-19 intre 1 mai si iulie 15, 2021. Varsta medie a fost de 15 ani (interval, 12-18 ani), iar majoritatea pacientilor erau barbati (n = 14 [93%]). Pacientii auto- identificat ca non-hispanic alb (n = 8 [53%]), hispanic Alb (n = 2 [15%]), altii hispanici (n = 1 [8%]), altii non- Hispanic (n = 1 [8%]) si necunoscut (n = 3 [20%]) (Tabel). Toti pacientii au primit vaccinul ARNm BNT162b2. simptom- toms au aparut dupa a doua doza de vaccin in toate in afara de 1 caz. Niciun pacient nu a avut o infectie anterioara cunoscuta cu COVID-19, desi 1 avea anticorpi reactivi SARS-CoV-2 la proteina nucleocapside. Durerea toracica la 15 din 15 pacienti (100%) a inceput la mediana 3 zile (interval, 1-6 zile) dupa primirea vaccinului si a durat 1 la 9 zile. Alte simptome au inclus febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). Sapte pacienti (47%) au fost tratati cu imunitate intravenoasa. noglobuline (2 g/kg) si metilprednisolon (1 mg/kg/doza de doua ori pe zi, a trecut la prednison in momentul externarii). Durata spitalizarii a fost o medie de 2 zile (interval, 1-5 zile), si nici un pacient nu a necesitat internare la terapie intensiva. troponina Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (me- dian, 0,25 ng/mL [interval, 0,08-3,15 ng/mL]) si a atins un maxim de la 0,1 la 2,3 zile de la internare (Tabel). La momentul externarii, cel Nivelul troponinei a scazut substantial, dar a ramas el- eliminat la toti pacientii (Figura 1). Ecocardiograma La ecocardiograma de internare, 3 pacienti (20%) aveau VS global disfunctie ventriculara sistolica (EF 44%, 49% si 53%), unul jamacardiology.com (Retiparit) JAMA Cardiology Decembrie 2021 Volumul 6, Numarul 12 1447 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Raport de cercetare pe scurt Asocierea miocarditei cu vaccinarea BNT162b2 la copii Masa. Caracteristicile a 15 pacienti cu miocardita dupa vaccinul COVID-19 Mediana (interval) La momentul admiterii 15 (12 - 18) Urmarire in ambulatoriu N / A Debutul simptomului dupa vaccin, d Caracteristica Varsta, a Sex, nr. (%) Masculin Femeie Rasa/etnie, nr. (%) Alb non-hispanic alb hispanic Alta Hispanica Alte non-hispanice Necunoscuta Ziua de urmarire, d Durata simptomelor, d Durere in piept, nr. (%) Febra, nr. (%) Mialgie, nr. (%) Dureri de cap, nr. (%) Oboseala, nr. (%) Durata spitalizarii, d Tratament imunomodulator, nr. (%) Valori de laborator Nivelul troponinei, ng/mL (normal 0,01) BNP, pg/mL (normal <10) CRP, mg/dL (normal 0,50) ECG Denivelare difuza a segmentului ST, nr. (%) inversarea undei T, nr. (%) Ecocardiograma Fractia de ejectie (%) Tensiune circumferentiala (%) Scorul z al deformarii circumferentiale Tensiune longitudinala (%) Scorul z al deformarii longitudinale Septal e', cm/s Scorul septal e'z Raportul E/e septal Raportul E/e septal z scor E' lateral, cm/s Scorul e'z lateral Raportul E/e' lateral Raportul E/e lateral z scor RMN cardiac Timpul de la debutul simptomelor, d Hiperintensitate regionala la imagistica ponderata T2, nr. (%) Fractia de volum extracelular (%) VS global T2, ms VS global nativ T1, ms Amplificare tardiva cu gadoliniu, nr. (%) 14 (93) 1 (7) 3 (de la 1 la 6) 8 (53) 2 (15) 1 (8) 1 (8) 3 (20) N / A 3 (de la 1 la 9) 15 (100) 10 (67) 8 (53) 6 (40) 6 (40) 2 (de la 1 la 5) 7 (47) 9 (60) 0 (0) 6 (de la 1 la 13) N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A 1 (7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (20) N / A 7 (47) 6 (40) 3 (30) 0,25 (0,08 pana la 3,15) 22 (de la 10 la 184) 3,01 (de la 0,69 la 10,00) 0,01 (0,01 pana la 0,16) 12 (de la 10 la 64) 0,24 (0,03 pana la 0,86) 58,6 (43,7 pana la 64,7) 23,4 (34,2 pana la 15,3) 1,8 (4,0 pana la 1,1) 19,2 (26,8 pana la 11,1) 0,9 (3,3 pana la 1,8) 12,6 (11,0 pana la 18,2) 0,5 (1,3 pana la 2,2) 6,9 (5,0 pana la 8,4) 0,1 (1,2 pana la 0,9) 15,3 (11,1 pana la 22,7) 1,3 (2,7 pana la 1,3) 5,9 (3,0 pana la 7,6) 0,5 (1,4 pana la 1,7) 3 (de la 1 la 7) 2 (13) 27 (22 pana la 37) 51,5 (47,0 pana la 57,6) 1048 (963 pana la 1121) 12 (80) 59,3 (54,4 pana la 71,5) 28,8 (35,0 pana la 23,2) 0,3 (1,9 pana la 1,4) 20,7 (24,4 pana la 15,1) 0,3 (2,0 pana la 1,0) 13,0 (9,4 pana la 18,4) 0,4 (2,0 pana la 2,2) 7,9 (4,1 pana la 10,1) 0,6 (1,8 pana la 1,9) 16,9 (10,4 pana la 25,6) 0,7 (2,8 pana la 2,3) 5,7 (3,4 pana la 9,2) 0,4 (1,2 pana la 2,6) N / A N / A N / A N / A N / A N / A Abrevieri: BNP, peptida natriuretica cerebrala; CRP, proteina C reactiva; e, devreme viteza Doppler tisular diastolic; E, aflux mitral diastolic precoce pulsat-Doppler viteza; ECG, electrocardiograma; VS, ventricular stang; RMN, rezonanta magnetica imagistica; T2, timp de relaxare transversala; T1, timp de relaxare longitudinala. Factori de conversie SI: Pentru a converti BNP in nanograme pe litru, inmultiti cu 1; CRP la miligrame pe litru, inmultiti cu 10; si troponina la micrograme pe litru, inmultiti cu 1,0. a Rasa/etnia a fost auto-raportata de catre pacienti sau parinti conform SUA Categoriile de recensamant6 si au fost colectate datorita asocierii lor cunoscute cu boli legate de COVID-19. dintre care prezentau si anomalii regionale de miscare a peretelui la varf. Doi pacienti (13%) cu disfunctie sistolica au avut diametre anormale. indici ai functiei stolice si 1 pacient (7%) cu FE limita (55%) au avut dovezi de disfunctie diastolica. Cinci pacienti (33%) avea o circumferentiala globala longitudinala sau globala anormala tulpina (Figura 2; eFigura 1 si eTable din supliment). Nu pacientii aveau un anevrism de artera coronariana sau pericardic efuziune. 1448 JAMA Cardiology Decembrie 2021 Volumul 6, Numarul 12 (Retiparit) jamacardiology.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Asocierea miocarditei cu vaccinarea BNT162b2 la copii Scurt raport de cercetare Figura 1. Nivelul troponinei si fractia de ejectie a ventriculului stang (LVEF) A Nivelul troponinei B FEVS L m / g n , n n o p o r T i 3.2 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0,8 0,4 0 0 % , F E V L 70 65 60 55 50 45 40 0 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 14 16 Timp de la admitere, d Timp de la admitere, d A, nivelul troponinei in timpul spitalului admitere si urmarire. B, FEVS in timpul internarii in spital si urmare. Fiecare linie reprezinta valori in timp pentru pacienti separati. Factorul de conversie SI: Pentru a converti troponina la micrograme pe litru, inmultiti cu 1,0. Figura 2. Scorurile z la momentul internarii in spital si urmarirea Electrocardiograma Cea mai frecventa constatare a fost denivelarea difuza a segmentului ST. persistenta cu pericardita, prezenta la internare la 6 pacienti (40%), iar la un moment dat in timpul internarii in spital la 8 pacienti (53%). Patru pacienti suplimentari au avut modificari nespecifice ale segmentului ST. unu pacient (functie ventriculara sistolica si diastolica normala; LGE pe CMR) a avut tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul admiterea pital. Modificarile undei ST-T au persistat la momentul spitalizarii externare la 9 pacienti (69%). Niciun pacient nu a avut interval PR, QRS du- ratie sau prelungirea duratei QTc. Rezonanta magnetica cardiaca Imagistica CMR a fost efectuata la toti pacientii la 1 pana la 7 zile dupa debutul simptomelor. Disfunctia sistolica a VS a fost prezenta la 3 pa- pacienti (25%). Constatari in concordanta cu miocardita au fost gasite in 13 pacienti (87%). LGE a fost prezent la 12 pacienti si majoritatea dintre- zece gasite in inferolateral (n = 3) si anterolateral (n = 4) re- gions (eTable si eFigura 2 din supliment). Extracelul- fractia de volum mare a fost la limita crescuta (28%-30%) in 4 pa- pacienti (27%) si crescute (>30%) la 3 pacienti (25%). LV global T1 nativ a fost crescut la limita (1080-1100 milisecunde) in 2 pacienti si crescut (>1100 milisecunde) la 2 pacienti. Doua pa- pacientii au avut hiperintensitate regionala la imagistica ponderata T2. LV T2 global a fost ridicat la limita (56-60 milisecunde) in 1 pacient. Urmare Au fost disponibile informatii de urmarire dupa externarea din spital pentru toti pacientii (vizita virtuala la 1 pacient; in persoana cu test- la 14 pacienti) si a aparut la 1 pana la 13 zile dupa externare. Patru pacientii (27%) au fost asimptomatici cu nivel normal de troponina, ECG si rezultate ecocardiograme. Patru pacienti (27%) au avut simptome persistente, inclusiv oboseala la 3 pacienti (25%) si durere toracica continua la 1 pa- tient (7%). Niciunul dintre pacientii cu simptome persistente nu a avut EF scazut la momentul prezentarii initiale (1 cu anormal tulpina) si 3 pacienti (75%) au avut rezultate CMR anormale cu LGE. Un pacient asimptomatic (7%) a avut frontiera persistenta FE linie scazuta LV (54%), deformare circumferentiala redusa (scor z, FEVS LVEDV Tensiune circumferentiala VS Tensiune longitudinala VS Viteza e' laterala Raportul E/e' lateral Viteza e' septala Septa I E/e' raport Admitere Urmare 5 4 3 2 0 1 2 3 1 z Scor Casetele indica percentila 25, mediana si percentila 75. Punctele reprezinta valori aberante. Mustatii indica intervalele minime si maxime. LV indica stanga ventricular; LVEDV, volumul telediastolic al ventriculului stang; FEVS, ventricular stang fractia de ejectie. 2,3), si viteza laterala redusa e (scor z, 2,8) masurata prin ecocardiograma la 8 zile dupa externare; toate celelalte pa- pacientii au avut rezultate normale la ecocardiograma. sistem ventricular- functia tolica si-a revenit (EF>55%) in 2 pana la 11 zile (Figura 1). Modificarile ECG au persistat la 4 pacienti (33%) si au fost incluse modificari nespecifice ale undei ST-T la 4 pacienti (33%) sau noi T- inversarea undelor la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) cu non- tahicardie ventriculara sustinuta in timpul internarii in spital a avut recurenta tahicardiei ventriculare nesustinute la 6 zile de monitorizare ECG ambulatorie, in ciuda initierii terapia beta-blocante. Nivelurile de troponine au ramas usor crescute la urmarire in 3 pacienti (20%) (Figura 1). Un pacient (7%) cu o persistenta nivelul de troponina foarte crescut (0,05 ng/ml) a avut fa- tigue. Toti pacientii cu niveluri crescute persistente de troponine a avut anterior anomalii la CMR (2 pacienti cu LGE, 1 pacient cu fractie de volum extracelular crescuta). jamacardiology.com (Retiparit) JAMA Cardiology Decembrie 2021 Volumul 6, Numarul 12 1449 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Raport de cercetare pe scurt Asocierea miocarditei cu vaccinarea BNT162b2 la copii Discutie In aceasta experienta timpurie de 15 cazuri, miocardita apare de obicei tratata la pacientii de sex masculin dupa a doua doza de COVID-19 vaccin. Toti pacientii din aceasta serie au avut o evolutie benigna; niciunul re- a cerut internarea la terapie intensiva si toti au fost externati in viata de la spital in 5 zile. Functia sistolica VS la prezenta a fost normala la majoritatea pacientilor si s-a normalizat in cativa zile la toti pacientii, cu exceptia unuia, care aveau LV scazut la limita persistent functie. Aceasta constatare difera de alte forme de miocardita in care disfunctia sistolica VS si aritmiile sunt mai comune luni, cu 50% dintre copii care necesita internare la terapie intensiva durata medie de spitalizare de 14,4 zile si un rata de itate de 7,8%.7-9 Desi cazurile de miocardita asociate vaccinului pana in prezent au avut un curs necomplicat pe termen scurt, pe termen lung prognosticul ramane neclar. De remarcat, CMR LGE a fost un frecvent constatare la momentul diagnosticului. In acest cadru clinic, LGE re- reflecta un volum crescut de distributie a gadoliniului- pe baza de agent de contrast in regiunea afectata probabil legat de mio- necroza citica si/sau edem extracelular. in non-vaccin- miocardita asociata, prezenta LGE este asociata cu risc crescut de evenimente cardiovasculare adverse in timpul urmarire.10-12 Astfel, studiile longitudinale ale pacientilor cu mio- cardita dupa vaccinul COVID-19 va fi importanta pentru a dezvalui mai bine intelege riscurile pe termen lung. Pana in prezent, au existat 1226 de rapoarte de miocardita dupa Vaccinarea cu ARN mesager la evenimentul advers al vaccinului Sistemul de portare (VAERS), inclusiv 687 la persoanele cu varsta mai mica peste 30 de ani.13 Ratele brute de raportare utilizand administrarea de vaccinuri datele de tractiune estimeaza cea mai mare rata in randul indivizilor de sex masculin. Alte cu varste cuprinse intre 12 si 17 ani (62,8 cazuri per milion), similar cu a noastra observatii. In ciuda riscurilor de miocardita asociate cu vaccinare, beneficiile vaccinarii depasesc probabil riscurile la copii si adolescenti. Se estimeaza ca COVID-19 vac- cinatia la barbati cu varsta cuprinsa intre 12 si 29 de ani poate preveni 11 000 Cazuri COVID-19, 560 de spitalizari, 138 de terapie intensiva internari si 6 decese, in comparatie cu 39 pana la 47 asteptate cazuri de miocardita. Limitari Acest studiu are limitari. Limitarile acestei serii includ lipsa datelor despre administrarea vaccinului COVID-19, ceea ce face nu permite calcularea incidentei sau identificarea factorilor de risc. tors pentru miocardita. Este posibil ca cazurile usoare sa fi fost omise din cauza noutatea acestei complicatii si lipsa rutinei screening. Concluzii Miocardita poate fi o complicatie rara dupa vaccinul COVID-19. natiune la pacientii cu varsta sub 19 ani. In acest caz, seria studiu, cursul clinic pe termen scurt a fost usoara in majoritatea pacientilor. tients; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Riscuri si beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 trebuie luate in considerare recomandari ghid de vaccinare la aceasta populatie. INFORMATII ARTICOLULUI REFERINTE Acceptat pentru publicare: 20 iulie 2021. Publicat online: 10 august 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.3471 Contributii autor: Dr. Dionne a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analiza datelor. Concept si design: Dionne, Baker, Prakash, Saleeb, Newburger, Friedman. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, De Ferranti, Newburger, Friedman. Redactarea manuscrisului: Dionne, Prakash, Friedman. Revizuirea critica a manuscrisului pentru importanta continut intelectual: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, Saleeb, De Ferranti, Newburger, Friedman. Analiza statistica: Dionne, Sperotto. Suport administrativ, tehnic sau material: Chamberlain, Baker, Castellanos, Saleeb, Friedman. Supraveghere: Baker, Prakash, Newburger, Friedman. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Finantare/Sprijin: Acest studiu a fost finantat de Fundatia McCance (JWN). Rolul Finantatorului/Sponsorului: Finantatorul a avut nr rol in proiectarea si realizarea studiului; colectare, gestionare, analiza si interpretarea datelor; pregatire, revizuire sau aprobarea manuscrisului; si decizia de depunere manuscrisul spre publicare. 1. Food and Drug Administration. Utilizare de urgenta Scrisoare de autorizare pentru Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccin. 10 mai 2021. Accesat la 1 iulie 2021. https://www.fda.gov/media/144412/download 2. Engler RJ, Nelson MR, Collins LC Jr, et al. Un studiu prospectiv al incidentei miocardita/pericardita si cardiaca de nou debut simptome ca urmare a variolei si gripei vaccinare. Plus unu. 2015;10(3):e0118283. 3. Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F. Miocardita care apare dupa imunizare cu Vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm. JAMA Cardiol. Publicat online 29 iunie 2021. doi:10.1001/ jamacardio.2021.2821 4. Montgomery J, Ryan M, Engler R, et al. Miocardita in urma imunizarii cu ARNm Vaccinurile COVID-19 la membrii armatei SUA. JAMA Cardiol. Publicat online 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2833 5. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, et al. Miocardita acuta simptomatica la sapte adolescenti in urma vaccinarii Pfizer-BioNTech COVID-19. Pediatrie. Publicat online 4 iunie 2021. doi:10.1542/ peds.2021-052478 6. Biroul de recensamant al Statelor Unite: rasa. Accesat 16 iulie 2021. https://www.census.gov/ quickfacts/fact/note/US/RHI625219 7. Foerster SR, Canter CE, Cinar A, et al. ventriculara remodelarea si supravietuirea sunt mai favorabile pt miocardita decat pentru idiopatica dilatata cardiomiopatie in copilarie. Circ Heart Failure. 2010; 3(6):689-697. 8. Anderson BR, Silver ES, Richmond ME, Liberman L. Utilitatea aritmiilor ca predictori ai mortii si utilizarea resurselor la copiii cu miocardita. Sunt J Cardiol. 2014;114(9):1400-1405. 9. Klugman D, Berger JT, Sable CA, He J, Khandelwal SG, Slonim AD. Pacienti pediatrici internat cu miocardita. Pediatr Cardiol. 2010;31(2):222-228. 10. Aquaro GD, Perfetti M, Camastra G, et al; Grupul de lucru pentru rezonanta magnetica cardiaca al Societatea Italiana de Cardiologie. RMN cardiac cu intarziere intensificarea gadoliniului in miocardita acuta cu functia sistolica pastrata. J Am Coll Cardiol. 2017;70(16):1977-1987. 11. Yang F, Wang J, Li W si colab. Valoarea de prognostic de intensificare tardiva a gadoliniului in miocardita si miocardita suspectata clinic. Eur Radiol. 2020; 30(5):2616-2626. 12. Imazio M, Angelico G, Andriani M, et al. Prevalenta si impactul prognostic al septului tardiv intensificarea gadoliniului in miocardita acuta cu sau fara functia ventriculara stanga pastrata. sunt J Cardiol. 2018;122(11):1955-1958. 13. Gargano JW, Wallace M, Hadler SC, et al. Utilizarea de Vaccinul ARNm COVID-19 dupa rapoarte de miocardita in randul primitorilor de vaccin. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(27):977-982. 1450 JAMA Cardiology Decembrie 2021 Volumul 6, Numarul 12 (Retiparit) jamacardiology.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Articol original Caracteristicile clinice ale induse de vaccin Trombocitopenie imuna si tromboza Sue Pavord, F.R.C.Path., Marie Scully, M.D., Beverley J. Hunt, M.D., William Lester, M.D., Catherine Bagot, M.D., Brian Craven, M.B., B.Ch., Alex Rampotas, M.R.C.P., Gareth Ambler, Ph.D. si Mike Makris, M.D. A BS T R AC T FUNDAL Trombocitopenia si tromboza imuna induse de vaccin (VITT) este un nou sin- drom asociat cu vaccinul vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 impotriva sindrom respirator acut sever coronavirus 2. Lipsesc date clinice caracteristicile si criteriile de prognostic ale acestei tulburari. METODE Am efectuat un studiu de cohorta prospectiv care a implicat pacienti cu suspiciune de VITT care s-a prezentat la spitalele din Regatul Unit intre 22 martie si 6 iunie, 2021. Datele au fost colectate prin utilizarea unui formular electronic anonimizat si cazurile au fost identificate ca VITT certe sau probabile conform criteriilor prespecificate. ria. Caracteristicile initiale si caracteristicile clinicopatologice ale pacientilor, risc au fost determinati factorii, tratamentul si markerii de prognostic prost. REZULTATE Dintre 294 de pacienti care au fost evaluati, am identificat 170 siguri si 50 cu probleme. cazuri capabile de VITT. Toti pacientii au primit prima doza de ChAdOx1 vaccinul nCoV-19 si a prezentat la 5 pana la 48 de zile (mediana, 14) dupa vaccinare. The Intervalul de varsta a fost de la 18 la 79 de ani (mediana, 48), fara preponderenta sexuala si nu factori de risc medical identificabili. Mortalitatea totala a fost de 22%. Sansele de moarte crescut cu un factor de 2,7 (interval de incredere [IC] 95%, 1,4 pana la 5,2) in randul pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala, cu un factor de 1,7 (IC 95%, 1,3 la 2,3) pentru fiecare scadere cu 50% a numarului initial de trombocite, cu un factor de 1,2 (IC 95%, 1,0 pana la 1,3) pentru fiecare crestere de 10.000 de unitati echivalent fibrinogen in nivelul initial de d-dimer si cu un factor de 1,7 (IC 95%, 1,1 pana la 2,5) pentru fiecare Scaderea cu 50% a nivelului initial de fibrinogen. Analiza multivariata a identificat numarul initial de trombocite si prezenta hemoragiei intracraniene ca fiind asociat independent cu moartea; mortalitatea observata a fost de 73% printre pacientii cu numar de trombocite sub 30.000 pe milimetru cub si intracranian hemoragie. CONCLUZII Mortalitatea ridicata asociata cu VITT a fost cea mai mare in randul pacientilor cu un nivel scazut numar de trombocite si hemoragie intracraniana. Tratamentul ramane incert, dar identificarea markerilor de prognostic poate ajuta la ghidarea managementului eficient. (Finantat de Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust.) De la Departamentul de Hematologie, Spitalele Universitatii Oxford NHS Fonda- dation Trust, Oxford (S.P., A.R.), De- Departamentul de Hematologie, Universitatea Col- lege London Hospitals NHS Foundation Programul de incredere si cardiometabolic Institutul National de Cercetare in Sanatate Spitalele University College London Centrul de Cercetare Biomedicala (M.S., B.C.), Centrul de tromboza si hemofilie tre, Fundatia NHS Guys si St. Thomas tion Trust si Kings College London (B.J.H.), si Departamentul de Statistica- Cal Science, University College London Spitale NHS Foundation Trust (G.A.), Londra, Departamentul de Hematologie, Spitale universitare Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham (W.L.), Departamentul de Hematologie, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow (C.B.) si Departamentul de Infectie, Imunitate si Boli cardiovasculare, Universitatea din Shef- camp, Sheffield (M.M.) toate in Statele Unite Regatul. Adresati cererile de retiparire Dr. Pavord la Departamentul de Haematol- ogie, Spitalul John Radcliffe, Headley Way, Headington, Oxford OX3 9DU, Statele Unite Regatul, sau in judecata. pavord@ ouh . nhs . Regatul Unit. Acest articol a fost publicat pe 11 august 2021 si actualizat la 12 august 2021, la NEJM.org. N Engl J Med 2021;385:1680-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2109908 Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. 1680 n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Trombocitopenie si tromboza induse de vaccin sus indrumari de management bazate pe observatii a pacientilor si extrapolarea cunostintelor de alte forme de trombocitoza mediata imun penie si tromboza.10 Aici, descriem primele 220 de cazuri de restabilire a VITT certa sau probabila portat in Regatul Unit. O luare rapida este disponibil la NEJM.org Din 6 iunie 2021, aproximativ 175 milioane de sindrom respirator acut sever infectii cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) si 3,8 milioane de decese din cauza coronavirusului in 2019 (Covid-19) au fost raportate la nivel mondial.1 Pro- grame oferind o clinica rapida fara precedent au fost stabilite dezvoltarea vaccinurilor. Un numar de vaccinuri impotriva SARS-CoV-2 au au fost aprobate si multe persoane din lume au fost vaccinate.2 Una dintre cele mai raspandite vaccinurile administrate este ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford AstraZeneca), care utilizeaza o sonerie nereplicativa adenovirusul panzee pentru a furniza antigenul spike destinatarului.3,4 Lansarea ChAdOx1 nCoV-19 vaccinul a inceput in Regatul Unit in ianuarie 4 ianuarie 2021.5 Vaccinul a fost administrat pentru prima data adultilor in varsta si apoi grupelor de varsta mai tinere; pana pe 6 iunie, aproximativ 16 milioane de primele doze fusese administrat persoanelor de 50 de ani varsta sau mai mare si au fost administrate 8 milioane destinate celor sub 50 de ani. The ultima populatie cuprindea in principal asistenta medicala si asistentii sociali si persoanele vulnerabile. In martie 2021, au aparut preocupari cu privire la un risc crescut de tromboza asociat cu trombocitopenie la persoanele care au avut a primit ChAdOx1 nCoV-19. Pana la sfarsitul luna, grupuri din Norvegia, Germania, Austria, iar Regatul Unit a raportat despre persoane internat la spital intre 5 si 24 de zile dupa vaccinare cinatie cu ChAdOx1 nCoV-19. Acesti pacienti a avut tromboza in locuri neobisnuite, trombocito- penie, niveluri dimer d-dimer crescute disproportionat, si niveluri reduse de fibrinogen.6-8 Cele mai multe dintre acestea pacientii erau anterior tineri in forma si sanatosi. Acest sindrom raportat a fost administrat variat nume, dar am folosit termenul vaccin- trombocitopenie imuna indusa si bosis (VITT) sa-si recunoasca patogenitatea asemanari cu trombocitoarea indusa de heparina penie (HIT), chiar daca VITT apare in absenta heparinei.9 Clinica si de laborator asemanarile cu HIT sunt sustinute de descoperirea in serul pacientilor de anti-titru ridicat corpilor la factorul trombocitar 4 (PF4) care se activeaza trombocite.6-8 Din aceasta cauza neobisnuita si severa sindromul trombotic si importanta probabila de lansare timpurie a populatiei a ChAdOx1 vaccinul nCoV-19, am convocat un expert hema- comitetul de tologie pentru a evalua pacientii in timp ce pre- trimis, discutati despre tratament si dezvoltati consimtamantul Eu metodele Proiectarea si supravegherea studiului Informatiile despre pacient au fost obtinute din zilnic intalniri ale grupului de experti in hematologie, care a inceput la 22 martie 2021. Hematologia mai larga comunitatea a fost alertata de existenta panel de experti in hematologie de catre Societatea Britanica pentru Hematologie si a fost incurajat sa raporteze cazuri suspecte de VITT. Un total de 182 consul- medici hematologi au prezentat cazuri din 96 Na- Trusturile Serviciului National de Sanatate. Un anonimizat formular electronic de raportare, elaborat cu Public Health England, a fost completat pentru fiecare pacient de catre echipa locala participanta. Acest formular a capturat caracteristicile de prezentare, locul de tromboza, masurile istorice, tratamentul initial si rezultatul. Toate cazurile au fost raportate simultan la Reglementarea medicamentelor si a produselor medicale Agentie.11 Cazuri care au fost identificate retroactiv considerat ca a avut loc inainte de recunoastere a Au fost incluse si VITT la mijlocul lunii martie. Studiul a fost conceput de grupul de baza al grupul de experti in hematologie. Articolul a fost scris de primul autor cu contributii de la grupul de baza al grupului de experti in hematologie si toti autorii au contribuit la editarea documentului manuscris. Cazurile descrise aici au fost re- portat pana la 6 iunie 2021. Definitia cazului Cazurile de VITT au fost definite in functie de cinci criterii dupa cum urmeaza: debutul simptomelor 5 la 30 de zile dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2, prezenta trombozei, trombocitopeniei (numar de trombocite <150.000 pe milimetru cub), a nivel d-dimer mai mare de 4000 fibrinogen- unitati echivalente (FEU) si prezenta anticorpi la PF4 detectati prin intermediul enzimelor- test imunosorbent legat (ELISA). Persoane care au indeplinit toate cele cinci criterii au fost considerate ca au sigur VITT. Persoane care nu le-au intalnit pe toate cinci au fost considerate criterii probabile, posibile, sau improbabil VITT conform clasificarii n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 1681 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii Tabelul 1. Criterii de definire a cazului pentru trombocitopenia imuna indusa de vaccin si tromboza (VITT), conform unui panel de experti in hematologie.* Tipul VITT Hotarat VITT Descriere Toate cele cinci dintre urmatoarele criterii: Debutul simptomelor la 5-30 de zile dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 (sau 42 de zile la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara) Prezenta trombozei Trombocitopenie (numar de trombocite <150.000 per milicub metru) nivel d-dimer >4000 FEU Anticorpi anti-PF4 pozitivi pe ELISA Probabil VITT nivelul d-dimerului >4000 FEU, dar un criteriu nu este indeplinit (timpul, tromboza, trombocitopenie sau anticorpi anti-PF4) sau nivelul d-dimerului necunoscut sau 20004000 FEU si tot alte criterii indeplinite Posibil VITT Nivelul d-dimerului necunoscut sau 20004000 FEU cu unul altul Putin probabil VITT criteriul nu este indeplinit sau alte doua criterii nu sunt indeplinite (timpul, tromboza, trombocitopenie sau anticorpi anti-PF4) Numarul de trombocite < 150.000 pe milimetru cub fara trom- bosis cu nivelul d-dimerului <2000 FEU, sau tromboza cu numar de trombocite >150.000 pe milimetru cub si d-dimer nivel <2000 FEU, indiferent de rezultatul anticorpilor anti-PF4, iar diagnosticul alternativ mai probabil * ELISA denota testul imunosorbent legat de enzime, FEU echivalentul fibrinogenului unitatea imprumuta, factorul trombocitar PF4 4 si sindromul respirator acut sever SARS-CoV-2 drom coronavirus 2. prezentate in Tabelul 1. Absenta unui criteriu ar fi putut fi o absenta adevarata sau testul poate nu au fost efectuate (de exemplu, anticorpi anti-PF4- este posibil sa fi fost masurate inainte ca VITT sa fie recunoscut ca un sindrom). Confirmarea tipului de vaccin impotriva SARS-CoV-2 primit si daca a fost primul sau a doua doza a fost obtinuta de la asistenta medicala primara practicieni sau organisme de sanatate publica. Toate cazurile suspectele VITT au fost clasificate in mod independent rizat de doi membri experti ai comisiei de hematologie; daca a existat discrepanta, cazul a fost punctat de un al treilea membru al grupului de experti hematologie si categorizarea finala s-a facut prin consens. Al nostru analiza a implicat pacienti care au fost clasificati ca avand VITT certa sau probabila. Teste de laborator Teste standard care au fost efectuate in local laboratoarele au inclus numarul de trombocite, pro- timp de trombina, tromboplastina partiala activata timp, nivelul de fibrinogen masurat de Clauss metoda si nivelurile d-dimerului. Intervalele normale pentru teste de coagulare au fost determinate la laboratoare locale sau cu pragurile utilizate de producatorii de reactivi. rezultate pentru nivelurile d-dimerului sunt raportate in FEU; normalul nivelul este mai mic de 500 FEU (echivalent cu <250 ng pe mililitru). Multe laboratoare nu cuantifica niveluri de d-dimer peste 20.000 FEU; prin urmare, 20.000 FEU au fost inregistrate cand rezultatul a fost peste acest nivel. In 17 laboratoare de specialitate din Statele Unite Kingdom, anticorpii anti-PF4 au fost detectati de o metoda HIT ELISA cu utilizarea Lifecodes PF4 (Immucor), Asserachrom HPIA (Stago), Zymutest HIA (Hyphen BioMed) sau Aeskulisa (Aesku Diagnostics) monospecific (IgG) sau poli- teste specifice (IgG, IgA, IgM). Pozitivul pragurile s-au bazat pe producatori pragurile de densitate optica sau pe derivate local intervale normale. Teste de chimiluminescenta cu sensibilitatea ridicata pentru HIT s-a dovedit a fi nesigura. capabil in detectarea anticorpilor anti-PF4 la pacienti cu VITT; prin urmare, rezultatele acestor teste nu au fost utilizate in aceasta analiza. Imagistica radiologica Imagistica radiologica a fost efectuata la discretie a echipelor clinice locale. Pentru pacientii care prezentat cu dureri de cap, tomograf computerizat- imagistica ic sau venografie prin rezonanta magnetica a fost recomandat. Analize statistice Variabilele de rezultat studiate au fost numarul de zile de la vaccinare la prezentare; Site-ul de tromboza, inclusiv tromboza arteriala si tromboza la mai multe locuri; hemoragii intracraniene- furie; tromboza suprarenala, hemoragie sau ambele; si moartea. Variabile masurate in raport cu acestea rezultatele au fost sex, zile de la vaccinare, placa- lasa sa conteze, nivelul de fibrinogen, nivelul d-dimerului, prezenta anticorpilor anti-PF4, venoase cerebrale tromboza sinusala si hemoragie intracraniana. Variabilele sunt descrise ca numere si per- procente sau ca mediane, intervale si interquar- game de placi, dupa caz. Un logis multivariabil- Modelul de regresie tic a fost utilizat pentru a investiga asocierea dintre variabile si mortalitate. Toate variabilele numerice, cu exceptia varstei si d-dimerului nivel, au fost transformate in log pentru analiza pentru a re- mutati asimetria pozitiva. Am folosit ecuatii inlantuite pentru a imputa valorile lipsa in predictor variabile cu imputare multipla. Zece seturi de date au fost create cu ajutorul unei imputari model care a inclus toate variabilele predictoare si rezultatul. Din cauza esantionului mic 1682 n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Trombocitopenie si tromboza induse de vaccin dimensiune, numai variabile cu o valoare P univariata de mai putin de 0,20 au fost introduse in acest model. A a fost apoi aplicat algoritmul de eliminare inversa pliate cu utilizarea unei valori P mai mici de 0,05. Variabil Varsta - an Tabelul 2. Caracteristicile clinicopatologice initiale ale pacientilor cu VITT.* R e zultatele Identificarea pacientului Din 294 de pacienti care au fost evaluati, 31 au fost identificate retrospectiv odata ce VITT fusese recunoscut ca un sindrom. Un total de 57 de pacienti au fost clasificate ca fiind putin probabil sa aiba VITT din cauza a trei puncte de date lipsa, nerealizate criterii, sau ambele (50 de pacienti) sau pentru ca an cauza alternativa a simptomelor pacientului a fost probabil (7 pacienti). Cauzele alternative au fost coagulare intravasculara cronica diseminata din anevrism de aorta abdominala (la 3 pacienti) si cancer metastatic (la 4 pacienti). Din re- mentinand 237 pacienti carora li sa considerat au suspectat VITT, 17 au fost clasificati ca av- posibil VITT; 50 au fost clasificate ca avand probabil VITT deoarece unul dintre criterii a fost nu sunt indeplinite (in majoritatea cazurilor din cauza lipsei datelor) (Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibil disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org); iar 170 au fost clasificate ca avand VITT definit. Toti pacientii care au fost clasificati ca avand VITT cert sau probabil prezentat dupa primul vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (Fig. S2). Pana la sfarsitul studiului, aproximativ 16 milioane leu primele doze de ChAdOx1 nCoV-19 au fost administrat persoanelor de peste 50 de ani, si 8 milioane de prime doze fusesera administrate persoanelor cu varsta mai mica de 50 de ani. Prin urmare, incidenta aproximativa a VITT a fost cel putin 1:100.000 in randul pacientilor cu varsta de 50 de ani sau mai in varsta si cel putin 1:50.000 printre pacientii din grupa mai tanara (<50 ani).11 Caracteristicile initiale ale pacientilor Caracteristicile initiale si clinicopato- trasaturi logice ale celor 220 de pacienti cu definite sau VITT probabile sunt prezentate in Tabelul 2. Un total de 97% s-au prezentat la 5 pana la 30 de zile dupa vaccinare- tie; cei 3% dintre pacienti care s-au prezentat intre 30 si 48 de zile au avut tromboem venos izolat bolism (tromboza venoasa profunda sau em- bolism). Varsta la prezentare a variat intre 18 ani pana la 79 de ani, cu o mediana de 48 de ani (inter- interval de quartile, de la 38 la 56). Un total de 56% din pacientii aveau varsta mai mica de 50 de ani si Valoare 48 (3856) 1879 119/217 (55) 98/217 (45) 90/99 (91) 9/99 (9) 14 (1016) 548 13 (1014) 1030 29 (2230) 2057 2,2 (1,23,1) 0,34,4 47.000 (28.00076.000) 6.000344.000 Mediana (IQR) Gama Sex - nr./nr. total (%) Cursa nr./nr. total. (%) Femeie Masculin alb asiatic Mediana (IQR) Gama Mediana (IQR) Gama Mediana (IQR) Gama Mediana (IQR) Gama Numarul de trombocite pe mm3 Timp de protrombina - sec Nivelul de fibrinogen - g/litru Mediana (IQR) Gama nivelul d-dimerului FEU Mediana (IQR) Gama Zile de la vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 Timp de tromboplastina partiala activata sec 24.000 (8.00037.000) 5.00080.000 * Se arata numarul de pacienti din fiecare categorie pentru care au fost date cunoscut. Datele privind varsta si numarul de trombocite au fost disponibile pentru 218 pacienti, au fost disponibile date privind zilele de la vaccinare pentru 219 pacienti, date privind timpul de protrombina si timpul de tromboplastina partiala activata au fost disponibile pentru 185 de pacienti si au fost disponibile date despre nivelurile de fibrinogen si d-dimer 202 pacienti. IQR desemneaza intervalul intercuartil. 85% erau mai tineri de 60 de ani. Acolo au fost putin mai multe femei (54%) decat barbati. The timpul mediu de la vaccinare pana la prezentare a fost de 14 zile (interval intercuartil, 10 pana la 16). Date pe varsta pacientilor, zilele de la vaccinare, si numarul initial de trombocite si fibrinogen si Nivelurile d-dimerului sunt prezentate in Figura 1. Istoricul medical Au fost disponibile informatii despre istoricul medical pentru 165 din cei 220 de pacienti; 68 dintre acesti pacienti n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 1683 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii In viata Decedat B s t n e i t A P f o . o N D s t n e i t A P f o . o N 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 30 20 10 0 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Varsta (an) Zile de la vaccinare 0 40 80 120 160 200 240 280 320 0,5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 Numarul de trombocite (103/mm3) Nivelul de fibrinogen (g/litru) 50 40 30 20 10 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 A s t n e i t A P f o . o N C s t n e i t A P f o . o N E s t n e i t A P f o . o N 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 Nivelul D-dimer/1000 FEU Figura 1. Distributia initiala a variabilelor la pacientii cu trombocitopenie si tromboza imuna induse de vaccin (VITT). Sunt prezentate variabilele la pacientii cu VITT, inclusiv cei care nu au supravietuit. (41%) nu au avut diagnostice medicale anterioare. Dintre 97 de pacienti (59%) au raportat ca au un trecut sau boala medicala actuala, fara diagnostice sau utilizare medicamentele au aparut la o frecventa care ar fi fi neasteptat in populatia generala. condi- actiunile care au fost examinate in mod special au fost auto- boala imunitara, tromboemie venoasa anterioara bolism, tulburari protrombotice (inclusiv trombofilie si sindrom antifosfolipidic), cancer si infectie anterioara cu SARS-CoV-2. Ar- factori de risc terial si utilizarea hormonilor preparatele si anticoagulantele au fost, de asemenea, sesat (Tabelul S2). Niciunul dintre pacienti nu fusese expus la heparina in cele 3 luni precedente prezentarea lor cu VITT, iar 104 din pacientii nu primeau niciun medicament. In 1684 n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Trombocitopenie si tromboza induse de vaccin cei 7 pacienti care au primit anticoagulante orale terapie lationara cand au prezentat VITT, nivelul median al d-dimerului nu a fost semnificativ mai mic decat cel documentat la pacientii cu VITT definit (23.850 FEU) sau cele cu probleme capabil VITT (20.000 FEU). Trombocitopenie Numarul initial median de trombocite a fost de 47.000 pe milimetru cub (interval, de la 6.000 la 344.000). Unsprezece dintre cei 220 de pacienti (5%) au prezentat a numar normal de trombocite (mediana, 175.000 pe cub milimetru; interval, 153.000 pana la 344.000). Toate au avut anticorpi anti-PF4 pozitivi; in 9 dintre aceste pa- pacientilor, numarul de trombocite a scazut ulterior sub limita inferioara a intervalului normal (adica, <150.000 pe milimetru cub). La 2 pacienti (<1%) singurele numar de trombocite disponibile au fost cele masurate la prezentare; la 1 pacient care prezentat cu infarct al arterei cerebrale medii, numarul de trombocite a fost de 153.000 pe mililiu cub. metru, iar la un pacient cu si- tromboza nus, numarul de trombocite a fost de 173.000 pe milimetru cub. Dintre 217 pacienti pt pentru care erau disponibile date despre numarul de trombocite, numarul initial de trombocite a fost mai mic de 30.000 per milimetru cub la prezentare la 56 de pacienti (26%), iar numarul de trombocite a fost mai mic decat 30.000 pe milimetru cub la 73 de pacienti (34%). La 6 pacienti, trombocitopenie si toate celelalte au fost indeplinite criteriile, dar tromboza nu a fost documentata. mentata. Desi acesti pacienti au fost clasificati ca avand probabil, mai degraba decat definitiv, VITT, it este probabil ca lipsa trombozei sa reflecte recunoasterea precoce si tratamentul VITT. Anticorpi anti-PF4 Anticorpii anti-PF4 au fost prezenti in 198 din 220 pacienti (90,0%) cu VITT certa sau probabila. ELISA nu a fost efectuat la 16 din 220 de pacienti (7,3%) pentru ca au murit inainte de anti-PF4 anti- testarea corpului sau a avut VITT care a fost diagnosticat retroactiv inainte de recunoasterea implicarii ment de anticorpi anti-PF4. Rezultatul a fost negativ la 6 pacienti (2,7%). Acesti pacienti s-au intalnit toate celelalte criterii pentru diagnosticul VITT, in- inclusiv activarea profunda a coagularii si ei a primit tratament pentru VITT. Densitati optice nu au fost corelate cu severitatea bolii (trom- bosis la prezentare sau deces) deoarece diferit S-au folosit metode ELISA. Tromboza si tromboembolism Cel mai frecvent loc trombotic la prezenta- a fost venele cerebrale; acesta a fost cel putin unul locul de tromboza la 110 din cei 220 de pacienti (50%) cu VITT certa sau probabila. In 40 din acesti pacienti (36%), sinus venos cerebral tromboza a fost complicata de secundar intra- hemoragie craniana; la 2 pacienti, intracraniena hemoragia a fost raportata in asociere cu a accident vascular cerebral. hemoragia intracraniana- rage a fost mai frecventa la pacientii cu mai mici numarul de trombocite (mediana, 34.000 pe mililiu cub) metru) decat la cei cu numar mai mare de trombocite (mediana, 50.000 pe milimetru cub). Adancul venele picioarelor si arterele pulmonare au fost al doilea cel mai frecvent site si au fost afectat la 82 din cei 220 de pacienti (37%) (40 de cazuri de tromboza venoasa profunda si 63 de cazuri de pulmo- embolie nara; 21 de pacienti au avut ambele). Un total de 41 de pacienti (19%) au avut tromboza venoasa splanhnic sora; aceasta tromboza a afectat cel mai adesea circulatie portala (30 de cazuri de trom- bosis si 22 de cazuri de alte vene splanhnice tromboza; 11 pacienti au avut ambele). Patruzeci si sapte pacientii (21%) au avut unul sau mai multe trombi arteriale evenimente botice; tromboza aortica sau membru ischemic a fost observat la 26 de pacienti (12%) si cardiac sau evenimentele arteriale cerebrale au fost observate la 26 de pacienti (12%), cu 9 infarcte miocardice si 17 accidente cerebrovasculare. In 64 din 220 pa- pacienti (29%) cu VITT certa sau probabila, doi sau au fost implicate mai multe paturi vasculare (Tabelul S3). Numarul de evenimente in functie de locul bolii este prezentat in Figura 2. Treizeci si unu de pacienti au avut tromboembolism venos izolat (toate incluse embolie pulmonara cu exceptia unui pacient care avea trombi venoase superficiale si profunde extinse boses). Nu au fost observate diferente semnificative printre pacientii care s-au prezentat cu cerebrale tromboza sinusurilor venoase, cei care au prezentat cu trombolism venos izolat, si acelea care s-a prezentat cu tromboza arteriala cu in functie de varsta, numar de trombocite (mediana si interval), nivelul d-dimerului, nivelul fibrinogenului sau zilele de la vaccinare cinatie (Tabelul S4). Tratament Formele de tratament utilizate la pacienti clasificati considerate ca avand VITT certe sau probabile sunt prezentate in tabelul S6. globul imunitar intravenos lin a fost utilizat la 72% dintre pacienti (la toate placile- n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 1685 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii s e s A C f o . o N 120 100 80 60 40 20 0 Venele adanci ale piciorului M orragie intracraniena Site-uri multiple Arterele cerebrale Artere coronare Arterele bratului sau piciorului Vasele suprarenale Vasele renale Vase splanhnice Vena portala Arterele pulmonare Venele cerebrale Alt site Locul bolii Figura 2. Locurile bolii la 220 de pacienti cu VITT certa sau probabila. Locurile bolii (tromboza sau sangerare) care nu sunt prezentate includ intestinul si venele pelvine, retiniene, oftalmice si jugulare interne. lasati sa numere niveluri) in doza de 1 g pe kilogram de greutatea corporala administrata in ziua 1 de admitere sion. La 11% dintre pacienti, o a doua doza pt s-a administrat boala in curs sau recidivat. Un total de 17 pacienti cu boala severa in- tromboza sinusurilor venoase cerebrale, bosis la mai multe locuri sau ambele au suferit plas- ma schimb; cu aceasta terapie a fost asociata 90% supravietuire. Ambii pacienti care au suferit schimb de plasma si a murit a avut o extindere intra- hemoragie craniana la prezentare. Octaplas Sa folosit plasma detergent cu solvent (Octapharma); fara reactii alergice, sangerari, hemodinamice compromis sau alte complicatii au fost observate. Glucocorticoizi sistemici au fost utilizati in 26% din pacientii si la 50% dintre cei cu trombocite numarati sub 30.000 pe milimetru cub. pregati- ratiile au inclus metilpredniso- dexametazona singura, orala sau intravenoasa si prednisolon oral. Pacientii cu o placa initiala- lasati sa numarati mai putin de 30.000 pe mililiu cub metru au fost de trei ori mai multe sanse de a primi a transfuzie de trombocite, de obicei in pregatire pentru neurochirurgie sau pentru anticoagulare. In 15% din pacientii cu sinus venos cerebral extins tromboza cu sau fara intracrase secundara hemoragie niala, neurochirurgie sau trombectomie a fost efectuata de radiologi interventionisti. Anticoagularea a fost administrata la 91% din pacientii; anticoagulare fara heparina, inclusiv argatroban, fondaparinux, apixaban, si dabigatran, a fost utilizat in 68%. Heparina era administrat la un moment dat in timpul admiterii in 50 de pacienti (23%). Utilizarea sa a fost universala in pacientii care s-au prezentat inainte de jumatatea lunii martie si a primit un diagnostic retrospectiv si a fost administrat altor pacienti inainte de diagnosticare s-a luat in considerare nosis si anticoagulantul a fost comutat. Mortalitatea in randul acestor pacienti a fost 20%, comparativ cu 16% dintre cei re- primind anticoagulante non-heparina. Moarte La momentul analizei datelor, 170 din 220 pa- pacientii cu VITT cert sau probabil erau in viata si 49 au murit (22%). Rezultate date de supravietuire au fost indisponibile pentru 1 pacient. clinic si de laborator caracteristici rationale cu privire la rezultatele pacientului sunt prezentate in Tabelul 3 si Tabelul S5. In aceste 220 pacientilor, sansele de deces au crescut cu un factor de 2,7 (IC 95%, 1,4 pana la 5,2) printre cei cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale, cu un factor de 1,7 (IC 95%, 1,3 pana la 2,3) pentru fiecare scadere de 50%. in numarul initial de trombocite, cu un factor de 1,2 (95% CI, 1,0 pana la 1,3) pentru fiecare crestere de 10.000 FEU in nivelul initial de d-dimer si de un factor de 1,7 (IC 95%, 1,1 pana la 2,5) pentru fiecare scadere de 50% in nivelul initial de fibrinogen. analiza multivariata- S-a identificat numarul initial de trombocite si prezenta hemoragiei intracraniene ca fiind in- asociat dependent cu moartea; cele observate incidenta decesului a fost de 73% in randul pacientilor cu atat un numar de trombocite sub 30.000 pe cub milimetru si o hemoragie intracraniana. Discutie Pe fundalul unei vaccinari reusite program in Regatul Unit, VITT are a aparut ca o complicatie rara, dar devastatoare. Am descoperit ca afecteaza adesea tinerii, altii, primitori intelepti sanatosi de vaccin si ca este asa cum- asociat cu o mortalitate ridicata. Studiul nostru a implicat- primii 220 de pacienti cu VITT raportati in Regatul Unit arata ca conditia se manifesta de obicei la 5 pana la 30 de zile dupa primul vaccin. cinatie cu ChAdOx1 nCoV-19, asa cum a fost si remarcat intr-un studiu efectuat in Scotia.12 In nostru cohorta, 85% dintre pacienti au fost mai tineri decat 60 de ani, in ciuda predominantei de Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 la adultii in varsta. 1686 n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Trombocitopenie si tromboza induse de vaccin Tabelul 3. Caracteristici clinice si de laborator in ceea ce priveste rezultatele la pacientii cu VITT.* Pacienti care erau in viata (N = 170) Pacientii care au murit (N = 49) 48 (4055) 47 (3256) Variabil Varsta an (interval) Sex - nr./nr. total (%) Masculin Femeie Zile medii de la vaccinare (IQR) Tromboza sinusului venos cerebral nr./nr. total. (%) Hemoragie intracraniana nr./nr. total. (%) Numarul de trombocite <30.000 per mm3 nr./nr. total. (%) Nu da Nu da Nu da PF4 nr./nr. total. (%) Negativ Pozitiv Neefectuata 79/97 (81) 90/120 (75) 14 (1117) 100/117 (85) 70/102 (69) 145/172 (84) 25/47 (53) 135/161 (84) 33/56 (59) 5/6 (83) 159/198 (80) 6/16 (38) 18/97 (19) 30/120 (25) 13 (1016) 17/117 (15) 32/102 (31) 27/172 (16) 22/47 (47) 26/161 (16) 23/56 (41) 1/6 (17) 38/198 (19) 10/16 (62) Numarul median de trombocite (IQR) per mm3 52.000 (34.00080.000) 30.000 (16.00057.000) Nivelul mediu de fibrinogen (IQR) - g/litru 2,3 (1,53,2) 1,7 (1,12,9) Nivelul median al d-dimerului (IQR) FEU 20.000 (7.00036.000) 28.000 (13.00057.000) * Se arata numarul de pacienti din fiecare categorie pentru care erau cunoscute date. Date privind varsta si numarul de trombocite au fost disponibile pentru 217 pacienti (167 care erau in viata, 49 care au murit si 1 cu un rezultat necunoscut), date pe zile deoarece vaccinarea a fost disponibila pentru 218 pacienti (168 care erau in viata, 49 care au murit si 1 cu un out- au fost disponibile date privind nivelurile de fibrinogen si d-dimer pentru 202 pacienti (160 care erau in viata, 41 care aveau a murit si 1 cu un rezultat necunoscut). Incidenta VITT in randul persoanelor tinere- peste 50 de ani a fost 1:50.000, consecvent cu rapoarte din alte tari. Insa incidenta ar fi putut fi mai mare, deoarece pacientii s-au prezentat probabil inainte de afectiune a fost recunoscut, alte cazuri poate sa nu fi fost ne-au raportat, iar unele cazuri s-ar putea sa fi fost gresit clasificat. Lipsesc date despre cifre de persoane vaccinate pe deceniu de varsta dintre cei mai tineri de 50 de ani si acolo- prin urmare nu putem determina incidente specifice varstei. Nu a fost observata nicio preponderenta sexuala si nici starea cal a fost observata la o frecventa mai mare decat ar fi de asteptat pentru populatia de fond tie, chiar daca programul de vaccinare in Regatul Unit a acordat prioritate persoanelor cu afectiunile medicale subiacente. Natura extinsa a evenimentelor trombotice a fost remarcabil si deseori simultan implicate paturi vasculare multiple si atat cele circulatii venoase si arteriale. desi cere- trombozele venoase brale au dominat clinica prezentare, tromboza venoasa profunda si pulmo- embolie nara, vena portala si splanhnica tromboza si evenimentele arteriale care afecteaza vascularizatia periferica si cea miocardica si arterele cerebrale erau de asemenea frecvente. Cerebral tromboza sinusurilor venoase implica adesea multe dintre sinusurile venoase (Fig. S3), cu trombi ex- tinzand in venule. Obstructie la iesire cu presiune venoasa crescuta la pacientii cu trombocitopenia a fost probabil dominanta explicatie pentru hemoragia secundara. In unele pacienti, craniectomie sau radiologie interventionala n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 1687 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii pentru trombectomie pentru ameliorarea venoasa cerebrala drenajul era justificat. Dovezi de laborator ale coagularii mai severe activare cu un numar scazut de trombocite, un nivel scazut nivelul de fibrinogen si nivelurile mai ridicate de d-dimer au fost toate asociate cu rezultate mai rele. Riscul de a decesul a fost deosebit de mare in randul pacientilor care prezentat cu un numar de trombocite sub 30.000 per milimetru cub, sinus venos cerebral trom- bosis si hemoragie intracraniana. Generalul nostru rata de letalitate a fost de 23%, ceea ce compara fa- vorbesc cu descrieri ale colaborarii anterioare, mai mici horts cu o rata a letalitatii de 50%.6,7 Nicio cale terapeutica nu a demonstrat eficacitate pentru tratamentul VITT. Motivul pentru utilizarea imunoglobulinei intravenoase se bazeaza pe prevenirea complexelor antigen-anticorp de la activarea trombocitelor prin receptorul Fcy II; acest rationament este extrapolat din abordari la HIT spontan. O comparatie a eficacitatii de anticoagulante nu a fost posibila in seria noastra din cauza numarului mic de pacienti si atribuire non-aleatorie; cu toate acestea, heparina a facut-o nu par a fi daunatoare la pacientii care re- a primit-o. Analiza cohortei noastre ne-a determinat sa ne adaptam abordarea noastra terapeutica a diverselor clinice fenotipuri. De exemplu, mortalitatea ridicata in randul pacientilor cu hemoragie intracraniana si un numar de trombocite sub 30.000 per milicub metru ne-a determinat sa folosim schimbul de plasma in cei cu acest numar scazut de trombocite si extinde- tromboza arteriala sau tromboza sinusala venoasa cerebrala bosis (Fig. S4). Supravietuirea dupa schimbul de plasma a fost de 90%, considerabil mai bine decat ar fi prezis avand in vedere caracteristicile de baza. Constelatia clinica si de laborator caracteristicile din VITT par sa provina din pro- producerea de anticorpi anti-PF4 ca raspuns la componentele vaccinului, desi ramane ne- clar care sunt componentele implicate.13 Am folosit HIT ELISA pentru a detecta anticorpii anti-PF4 dupa ce a constatat anterior ca desi acestea testele sunt pozitive in majoritatea cazurilor de VITT, the testele rapide non-ELISA sunt adesea negative.14 Cum- vreodata, 6 pacienti cu probabil VITT au testat negativ activ pentru anticorpii anti-PF4. Recomandarea noastra- este de a repeta testarea cu o alternativa Metoda ELISA14, dar nu este clar daca acestea pacientii au anticorpi la un epitop care nu este recunoscute de testele disponibile in prezent. A studiu care implica lucratori norvegieni din domeniul sanatatii a detectat anticorpi anti-PF4 la 6 din 492 de pacienti (1,2%) dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19; toate au avut un numar normal de trombocite, dar studiile sunt lipsind sa se determine daca acesta este un factor de risc pentru VITT.15 O potentiala slabiciune a studiului nostru este cazul- prejudecata de constatare. VITT este un sindrom nou, si fara o intelegere deplina a patologiei fiziologie, inclusiv de ce anumite paturi vasculare sunt mai susceptibile si cu incidenta reala de anticorpi PF4 dupa vaccinare in sanatos populatie necunoscuta, pot fi incluse cazuri care nu sunt adevarate VITT sau altfel pot fi ratate daca nu indeplinesc criterii imediate precum numar de trombocite la internare. Mai mult, din moment ce recunoasterea VITT a avut loc abia la mijlocul lunii martie, cand lansarea vaccinului a ajuns la cei mai tineri grupe de varsta, este posibil ca inainte de aceasta ora, pacienti in varsta cu tromboza, moarte subita, sau ambele ar fi avut VITT si pot fi fost ratat. Am definit clinica si cea de laborator fenotipurile VITT la o cohorta mare de pacienti in Regatul Unit. Nu am gasit niciunul factori de risc individuali pentru VITT, dar am gasit mortalitate crescuta in randul pacientilor care pre- trimis cu trombocitopenie severa, cerebrala tromboza sinusala venoasa, hemoragie intracraniana rage, markeri de laborator de coagulare severa activare sau toate aceste variabile. In cohorta noastra, cazurile de VITT au fost asociate numai cu prima vaccinare ChAdOx1 nCoV-19 si VITT a afectat in principal pacientii cu varsta sub 60 de ani de varsta. Tromboze cu mai multe locuri si arteriale evenimentele erau comune. Impreuna cu anticoagulante- tie, imunoglobulina intravenoasa a fost pilonul terapiei; anecdotic, pacientii cu boala mai severa poate sa fi beneficiat schimb de plasma. Sprijinit de Fundatia NHS a Spitalelor Universitatii Oxford incredere. Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Este disponibila o declaratie de partajare a datelor furnizata de autori cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Multumim tuturor colaboratorilor nostri clinici, de laborator si de sanatate publica ligi, in special numerosii hematologi clinici care au a participat la intalnirile noastre zilnice, a prezentat cazuri si a perseverat cu colectarea datelor; Public Health England, in special Dr. Mary Ramsay; Reglementarea medicamentelor si a produselor medicale Agentie; si Thrombosis UK, al caror personal a oferit servicii de psihologie sprijin cal si ajutor pentru pacienti. 1688 n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Trombocitopenie si tromboza induse de vaccin Referinte 1. Worldometru. Coronavirus Covid-19 pandemic. 8 iulie 2021 (https://www . worldometres . info/ coronavirus/ ). 2. Mathieu E, Ritchie H, Ortiz-Ospina E, et al. O baza de date globala a vaccinurilor COVID-19 cinatii. Nat Hum Behav 2021 10 mai (Epub inainte de tiparire). 3. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, si colab. Siguranta si imunogenitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 administrat intr-un regim prime-boost la tineri si adulti in varsta (COV002): un singur orb, alergat domizat, controlat, studiu de faza 2/3. Lan- cet 2021; 396: 1979-93. 4. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS- CoV-2: o analiza intermediara a patru studii controlate domizate in Brazilia, Sud Africa si Marea Britanie. Lancet 2021; 397: 99- 111. 5. Guvernul Regatului Unit. Primii oameni care au primit Oxford Universitatea/AstraZeneca Vaccin COVID-19 astazi. Comunicat de presa. 7 ianuarie 2021 (https://www.gov.uk/government/news/ primul - oameni - pentru a - primi - oxford - universityastrazeneca - covid - 19 - vaccin - azi - 4 - ianuarie - 2021). 6. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, si colab. Tromboza si trombocito- penie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19- tie. N Engl J Med 2021; 384: 2124-30. 7. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Throm- trombocitopenie botica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092-101. 8. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384: 2202-11. 9. Makris M, Pavord S, Lester W, Scully M, Hunt B. Imun indus de vaccin trombocitopenie si tromboza (VITT). Res Pract Thromb Haemost 2021; 5(5): e12529. 10. Pavord S, Lester W, Makris M, Scully M, Hunt B. Ghid produs de Ex- pert Hematology Panel (EHP) concentrat privind tromboza si tromboza induse de vaccin bocitopenie (VITT). Societatea Britanica pentru Hematologie. 28 mai 2021 (https://b - s - h . org . uk/ despre - noi/ stiri/ indrumare - produs - de catre - expertul - hematologie - panel - ehp - concentrat - pe - vaccin - indus - tromboza - si - trombocitopenie - vitt/ ). 11. Medicamente si produse medicale Reg- Agentia ulatorie. Vaccin coronavirus - rezumatul saptamanal al raportarii cartonasului galben. 2021 (https://www.gov.uk/guvern/ publicatii/ coronavirus - covid - 19 - vaccin - reactii adverse/ coronavirus - vaccin - rezumat - de - galben - cartonas - raportare). 12. Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, et al. Prima doza de ChAdOx1 si BNT162b2 Vaccinuri COVID-19 si trombocitopi- nic, tromboembolic si hemoragic evenimentele din Scotia. Nat Med 2021 9 iunie (Epub inainte de tiparire). 13. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al. Spre intelegerea ChAdOx1 trombii imune induse de vaccinul nCov-19 trombocitopenie botica (VITT). Aprilie 20, 2021 (https://doi . org/ 10 . 21203/ rs . 3 . rs - 440461/ v1). pretiparire. 14. Platton S, Bartlett A, MacCallum P, et al. Evaluarea analizelor de laborator pentru anticorpi anti-factor 4 plachetar dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCOV-19. J Tromb Haemost 2021 10 mai (Epub inainte de imprimare). 15. Srvoll IH, Horvei KD, Ernstsen SL, et al. Un studiu observational pentru a identifica prevalenta trombocitopeniei si anticorpi anti-PF4/polianion in Norvegia lucratorii din domeniul sanatatii giganti dupa COVID-19 vaccinare. J Thromb Haemost 2021; 19: 1813-8. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. n engl j med 385;18 nejm.org 28 octombrie 2021 1689 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. J Korean Med Sci. 2021 Aug 16;36(32):e229 https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 eISSN 1598-6357pISSN 1011-8934 Raport de caz Tulburari cardiovasculare Imagistica cardiaca a miocarditei acute In urma vaccinarii ARNm COVID-19 In-Cheol Kim Jin-Young Kim ,1,2 Hyungseop Kim 3 ,1 Hee Jeong Lee ,1 Ji Yoon Kim ,1 si 1 Divizie de Cardiologie, Departamentul de Medicina Interna, Centrul Medical Dongsan al Universitatii Keimyung, Daegu, Coreea 2 Departamentul de Cardiologie, Scoala de Medicina si Institutul de Stiinte Medicale, Universitatea Keimyung, Daegu, Coreea 3Departamentul de Radiologie, Centrul Medical Dongsan al Universitatii Keimyung, Daegu, Coreea Primit: 28 iulie 2021 Acceptat: 2 august 2021 ABSTRACT Adresa de corespondenta: Hyungseop Kim, MD, PhD Centrul medical Dongsan al Universitatii Keimyung, 1035 Dalgubeol-daero, Dalseo-gu, Daegu 42601, Republica Coreea. E-mail: khyungseop@dsmc.or.kr 2021 Academia Coreeana de Medicina Stiinte. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile Creative Commons Licenta necomerciala de atribuire (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie corecta citat. ID-uri ORCID In-Cheol Kim https://orcid.org/0000-0002-5751-2328 Hyungseop Kim https://orcid.org/0000-0001-7056-4221 Hee Jeong Lee https://orcid.org/0000-0002-0243-6954 Ji Yoon Kim https://orcid.org/0000-0002-2800-8704 Jin-Young Kim https://orcid.org/0000-0001-6714-8358 Finantarea Aceasta lucrare a fost sustinuta de cercetare grant de promovare de la Universitatea Keimyung Centrul Medical Dongsan in 2020. Dezvaluire Autorii nu au posibile conflicte de interes de dezvaluit. Va rezulta o crestere a ratei de acoperire a vaccinarii impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19). in mai multe reactii adverse legate de vaccin, inclusiv miocardita acuta. In Coreea, prezentam un barbat de 24 de ani cu miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 (BNT162b2). Durerea sa in piept s-a dezvoltat a doua zi dupa vaccinare si au crescut biomarkerii cardiaci. Ecocardiografia a aratat revarsat pericardic minim, dar contractilitate miocardica normala. Electrocardiografia a evidentiat supradenivelare difuza a ST in derivatia II si V2-5. Magnetic cardiac Imaginile de rezonanta au aratat intensitatea ridicata a semnalului a imaginii de recuperare a inversarii tau scurte T2, valoarea mare a secventei de cartografiere T2 si cresterea tardiva a gadoliniului in baza inferioara si peretele inferolateral. S-a presupus ca vaccinarea ARNm COVID-19 a fost probabil responsabil de miocardita acuta. Evolutia clinica a pacientului a fost favorabila si a fost externat fara niciun eveniment advers. Cuvinte cheie: COVID-19; Miocardita; Vaccinare INTRODUCERE Boala cu coronavirus 2019 (COVID-19) a fost raspandita la nivel global si arata un nivel ridicat infectivitate si mortalitate.1 In Coreea, vaccinarea impotriva COVID-19 a fost initiata in martie 2021 si de acum, aproximativ 14% dintre coreenii au primit a doua vaccinare folosind una dintre cele patru vaccinuri COVID disponibile in Coreea. Cu toate acestea, odata cu cresterea vaccinarii, complicatiile sunt, de asemenea, raportate din ce in ce mai mult pe tot globul.2,3 Printre multe complicatii, mialgia, senzatia febrila si febra usoara sunt foarte frecvente, dar recent, un numar tot mai mare de miocardite acute au fost raportate in continuare Vaccinarea COVID-19, in special in vaccinul ARNm.1-5 Miocardita este caracterizata cu un inflamatia miocardului, care este, de asemenea, legata de cresterea biomarkerilor miocardici, modificari electrocardiografice si dureri in piept sau disconfort echivalent. Din pacate, este dificil sa se diferentieze durerea toracica atipica a miocarditei de toracica asemanatoare mialgiei disconfort. Cu toate acestea, cunoasterea miocarditei legate de vaccinare ar fi importanta pentru medicii responsabili pentru imunitatea de turma continua. Aici, am raportat despre un barbat tanar cu miocardita acuta in urma vaccinarii ARNm COVID-19. https://jkms.org 1/6 Miocardita acuta cu vaccinare COVID-19 Contributii ale autorului Conceptualizare: Kim H. Curatarea datelor: Kim JY. Analiza formala: Lee HJ, Kim JY. Investigatie: Kim IC, Kim H. Metodologie: Kim IC, Kim JY. Validare: Lee HJ. Vizualizare: Kim JY, Kim H. Scriere - original proiect: Kim IC. Scriere - recenzie si editare: Kim IC, Kim H. DESCRIEREA CAZULUI Un barbat de 24 de ani s-a prezentat la spital cu dureri in piept care nu erau legate de efort sau munca. Durerea toracica a evidentiat o durata mai mica de 2-3 minute, o natura atipica plictisitoare pe zona substernala si disconfort neradiant si constant. Aceasta durere in piept nu a fost ameliorata si a persistat toata ziua timp de 2 zile; prin urmare, a fost transferat la spitalul nostru de la un localnic clinica medicala. Cu o zi inainte de durerea in piept, el primise a doua doza de BNT162b2 (Pfizer- vaccin BioNTech COVID-19). Prima sa doza de vaccin COVID-19 a fost initiata cu 21 de zile inainte, si nu a experimentat niciun disconfort sau efecte secundare ale vaccinarii. Spre deosebire de primul vaccinare, a doua zi dupa a doua doza, mialgie si oboseala s-au dezvoltat fara definitie febra, dar era tolerabil si isi putea desfasura activitatea zilnica obisnuita fara disconfort. Urmatorul ziua, a aparut durere in piept si l-a determinat sa viziteze departamentul nostru de urgenta. Cu In ceea ce priveste istoricul sau personal, era sanatos si nu fuma si nu bea alcool. El a negat orice medicament si nu a avut nicio boala de baza. La prezentare, temperatura lui a fost de 36,4C, tensiunea arteriala 125/80 mmHg, inima rata a fost de 85 de batai pe minut. Examenul fizic a fost neremarcabil si zgomotele cardiace erau regulate si fara nici un murmur sau frecare. In ceea ce priveste evaluarea de laborator, cardiaca biomarkerii si factorii de producere a inflamatiei au fost crescuti: fractia creatin kinaza-MB a fost ridicata pana la 15,3 ng/mL (normal: < 4,87 ng/mL), creatin fosfokinaza 226 U/L (normal: < 190 U/L), troponina-I 2,28 ng/mL (normal: < 0,3 ng/mL), proteina C reactiva 7,7 mg/dL (normal: < 0,5 mg/dL), viteza de sedimentare a eritrocitelor 27 mm/ora (normal: < 15 mm/h). Cu toate acestea, altele rezultatele testelor de sange, inclusiv nivelul N-terminal al peptidei pro-B-natriuretice, au fost in limite normale intervalul si sindromul respirator acut sever coronavirus 2 cu alti markeri virali serologici precum adenovirusul, coxsackievirus B1 si parvovirusul B19 au fost toate negative. Angiografia coronariana tomografica computerizata a evidentiat artere coronare normale cu nr stenoza sau ocluzie. O electrocardiografie a aratat o usoara supradenivelare a segmentului ST in derivatiile I, II, aVF si V2-6 (Fig. 1). Ecocardiografia a aratat contractilitate miocardica normala si cantitate minima de revarsat pericardic. Deformarea longitudinala globala (GLS) bazata pe 2D de Harta taurului a relevat valoarea inrautatita a deformarii in segmentele bazale inferioare si inferolaterale, mai ales in epicard decat endocard (Fig. 2). Rezonanta magnetica cardiaca (CMR) imagistica (3 tesla, Magnetom VIDA, Siemens Healthineers, Germania) a aratat anormale constatari compatibile cu miocardita acuta conform criteriilor Lake Louise revizuite din 20186; intensitate ridicata a semnalului pe imaginile scurte de recuperare a inversarii tau ponderate T2, valoare T2 ridicata activata Secventa de cartografiere T2 (51 ms, valoare de referinta normala: 40 ms) si model sub-epicardic tarziu intensificarea cu gadoliniu (LGE) in segmentul bazal inferior si inferolateral (Fig. 3). Bazat pe aceste constatari, miocardita acuta a fost in cele din urma diagnosticata, iar pacientul a fost atent observat si tratate cu terapie simptomatica din cauza episoadelor minore de disconfort toracic. In faza de recuperare (5 zile de la internare), segmentul ST electrocardiografic a inceput sa se recupereze in derivatiile V2-6 (Fig. 1), iar GLS a fost complet recuperat si biomarkerii cardiaci normalizati (Fig. 2). Declaratie de etica Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire institutional al Universitatii Keimyung Dongsan Medical Center (Nr. 2021-07-079) si a fost obtinuta cerinta consimtamantului informat. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 2/6 Miocardita acuta cu vaccinare COVID-19 Fig. 1. Modificari dinamice ale segmentului ST. La camera de urgenta, supradenivelari difuze ale segmentului ST sunt prezentate in derivatiile I, II, aVF, si V2-6 (sus). In timpul fazei de recuperare, elevatiile segmentului ST incep sa fie recuperate de la derivatiile V2-6 (de jos). DISCUTIE Pana acum, in Coreea, sunt disponibile patru tipuri de vaccinari impotriva COVID-19 si au fost initiate de la la sfarsitul lunii februarie 2021: doua tipuri de ARNm de la Pfizer-BioNTech (BNT162b2) si Moderna (ARNm- 1273), si alte doua tipuri de vector de AstraZeneca (adenovirus recombinant tip 26) si Janssen (adenovirus recombinant tip 5). Din cauza infectiei cu COVID-19 fara precedent, exista date limitate despre complicatiile legate de vaccin, cum ar fi miocardita acuta. Efectele secundare sau reactiile adverse ale vaccinurilor sunt frecvent legate de eficacitatea acestuia si raspunsul sistemului imunitar. In ciuda acestor reactii fiziologice, grav periculoase evenimentele adverse trebuie evitate. Revizuirea literaturii de specialitate a indicat ca caracteristicile Pacientii cu miocardita acuta erau barbati tineri, in special in varsta de douazeci de ani sau mai putin de 30 de ani ani (pana la 40 de ani) care au fost toti vaccinati cu tipurile de ARNm.7-11 In plus, cei din al zecelea au fost raportate.12 Aparitia miocarditei a fost estimata a fi de 5 ori mai mare in https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 3/6 Miocardita acuta cu vaccinare COVID-19 Tulpina sistolica de varf (Epi) Tensiune sistolica maxima (Mijloc) Tulpina sistolica de varf (endo) Fig. 2. Harta ochi de taur a GLS in ecocardiografie. In prima zi de internare, peretele bazal inferior prezinta o scadere severa a GLS de la epicard spre endocard (top). Cu toate acestea, in momentul descarcarii, un GLS redus a fost recuperat complet (de jos). GLS = deformare longitudinala globala. pacienti cu varsta mai mica decat peste douazeci de ani.10 Nu este sigur ce vaccin intre Pfizer-BioNTech iar Moderna ar fi in mod obisnuit inrudit cu miocardita acuta. Interesant, doar unul caz a fost raportat in urma vaccinului adenovirus-vector (Janssen).9 In ceea ce priveste numarul de Vaccinarile, majoritatea miocarditei au fost legate de o a doua doza de vaccinare din cauza mai puternica raspunsul imun comparativ cu prima doza, asa cum se arata in cazul nostru7,10,13. miocardita de la vaccinare a fost mai mica de 5 zile.14 In ceea ce priveste depistarea sau diagnosticarea precoce a miocarditei acute, ar trebui sa existe o suspiciune puternica necesar deoarece este dificil sa distingem disconfortul toracic intre miocardita si mialgie sau simptome asemanatoare gripei. In caz contrar, biomarkerii cardiaci si electrocardiografia devin primii ajutor pentru a ghida medicii pentru reactiile adecvate la miocardita, cum ar fi supravegherea implicarea cardiaca cu infectia cu COVID-19.15 Rolul imagistica cardiaca este util pentru depistare inflamatia miocardica folosind ecocardiografie si CMR.14,16 Recent, GLS bazat pe 2D poate sugereaza deformarea miocardica, care se agraveaza mai devreme decat indicatorii structurali, cum ar fi ca fractie de ejectie a ventriculului stang.17 Dupa cum sa aratat in cazul nostru, agravarea GLS in epicard a fost Fig. 3. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca a miocarditei acute. T2 sensibil la edeme-inversie tau scurta recuperarea arata intensitate mare a semnalului pe segmentul bazal inferior-inferolateral (stanga). Aceasta regiune este compatibila cu intensificare tardiva cu gadoliniu (mijloc). In plus, valoarea T2 este crescuta pana la 51 ms (referinta de 40 ms). aceeasi regiune pe harta T2 (dreapta). https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 4/6 Miocardita acuta cu vaccinare COVID-19 similar cu LGE epicardica a CMR care este privita ca un model tipic al miocarditei acute. Prin urmare, avand in vedere fezabilitatea ecocardiografiei, modelul epicardic al agravarii GLS ar putea sa fie un test de screening pentru miocardita acuta inainte de CMR sau biopsie cardiaca. Desi miocardita acuta grava severa dupa vaccinarea COVID-19 a fost rar supraveghere rapida raportata, cum ar fi markeri cardiaci, electrocardiografie sau imagistica cardiaca ar trebui sa fie necesar pentru diagnosticarea sa precoce la pacientii cu disconfort toracic in decurs de o saptamana in urma vaccinarii. MULTUMIRI Autorii ar dori sa multumeasca lui J-H Jeon, RN si S-Y Kim, NR pentru semnificative contributii la acest studiu. Prezentul raport de caz este publicat cu acordul pacient folosind datele sale clinice. REFERINTE 1. Wiersinga WJ, Rhodos A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Fiziopatologie, transmitere, diagnostic, si tratamentul bolii coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire. JAMA 2020;324(8):782-93. PUBMED | CROSSREF 2. Kaur RJ, Dutta S, Bhardwaj P, Charan J, Dhingra S, Mitra P, et al. Evenimente adverse raportate de COVID-19 studii de vaccin: o revizuire sistematica. Indian J Clin Biochem 2021;27:1-13. PUBMED 3. Pormohammad A, Zarei M, Ghorbani S, Mohammadi M, Razizadeh MH, Turner DL, et al. Eficacitatea si siguranta vaccinurilor COVID-19: o revizuire sistematica si meta-analiza a studiilor clinice randomizate. Vaccinuri (Basel) 2021;9(5):467. PUBMED | CROSSREF 4. Albert E, Aurigemma G, Saucedo J, Gerson DS. Miocardita dupa vaccinarea COVID-19. Cazul Radiol Rep 2021;16(8):2142-5. PUBMED | CROSSREF 5. Deb A, Abdelmalek J, Iwuji K, Nugent K. Acute myocardial injury after COVID-19 vaccination: a case raportarea si revizuirea dovezilor actuale din baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor. J Prim Care Community Health 2021;12:21501327211029230. PUBMED | CROSSREF 6. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, Kramer CM, Carbone I, Sechtem U, et al. Cardiovascular rezonanta magnetica in inflamatia miocardica neischemica: recomandari ale expertilor. J Am Coll Cardiol 2018;72(24):3158-76. PUBMED | CROSSREF 7. Abu Mouch S, Roguin A, Hellou E, Ishai A, Shoshan U, Mahamid L, et al. Miocardita dupa COVID-19 8. Albert E, Aurigemma G, Saucedo J, Gerson DS. Miocardita dupa vaccinarea COVID-19. Cazul Radiol vaccinarea ARNm. Vaccine 2021;39(29):3790-3. PUBMED | CROSSREF Rep 2021;16(8):2142-5. PUBMED | CROSSREF 9. Rosner CM, Genovese L, Tehrani BN, Atkins M, Bakhshi H, Chaudhri S si colab. Miocardita asociata temporal cu vaccinarea COVID-19. Circulatie. Urmeaza 2021. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055891. PUBMED | CROSSREF 10. Ministerul Sanatatii [ISR]. Coronavirus. https://www.gov.il/en/departments/news?OfficeId=104cb0f4- d65a-4692-b590-94af928c19c0&limit=10&topic=3ef9cac8-a1a9-4352-91d4-860efd3b720d&skip=0. Actualizat 2021. Accesat 2 februarie 2021. 11. Montgomery J, Ryan M, Engler R, Hoffman D, McClenathan B, Collins L si colab. Urmeaza miocardita imunizarea cu vaccinuri ARNm COVID-19 la membrii armatei SUA. JAMA Cardiol. Urmeaza 2021. DOI: 10.1001/jamacardio.2021.2833. PUBMED | CROSSREF https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 5/6 Miocardita acuta cu vaccinare COVID-19 12. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, Jaggi P, Gagliardo C, Collins JS si colab. Miocardita acuta simptomatica la sapte adolescenti dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech COVID-19. Pediatrie. Urmeaza in 2021. DOI: 10.1542/peds.2021-052478. PUBMED | CROSSREF 13. Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, Vogler I, Kranz LM, Vormehr M, et al. Vaccinul COVID-19 BNT162b1 determina raspunsuri la anticorpi umani si celulele T TH1. Nature 2020;586(7830):594-9. PUBMED | CROSSREF 14. Kim HW, Jenista ER, Wendell DC, Azevedo CF, Campbell MJ, Darty SN si colab. Pacientii cu acuta miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. JAMA Cardiol. Urmeaza in 2021. DOI: 10.1001/ jamacardio.2021.2828. PUBMED | CROSSREF 15. Kim IC, Song JE, Lee HJ, Park JH, Hyun M, Lee JY si colab. Implicatia scorului de leziune cardiaca asupra in- mortalitatea spitaliceasca a bolii coronavirus 2019. J Korean Med Sci 2020;35(39):e349. PUBMED | CROSSREF 16. Matsubara D, Kauffman HL, Wang Y, Calderon-Anyosa R, Nadaraj S, Elias MD, et al. Ecocardiografica descoperiri in sindromul inflamator multisistem pediatric asociat cu COVID-19 in Statele Unite. J Am Coll Cardiol 2020;76(17):1947-61. PUBMED | CROSSREF 17. Haji K, Marwick TH. Utilitatea clinica a masuratorilor ecocardiografice a deformarii si a vitezei de deformare. Curr Cardiol Rep 2021;23(3):18. PUBMED | CROSSREF https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e229 6/6 J Korean Med Sci. 16 august 2021;36(32):e232 https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 eISSN 1598-6357pISSN 1011-8934 Articol original Tulburari cardiovasculare Primit: 8 iulie 2021 Acceptat: 3 august 2021 Adresa de corespondenta: Yae-Jean Kim, MD, PhD Departamentul de Pediatrie, Samsung Medical Centru, Scoala Universitatii Sungkyunkwan din Medicina, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seul 06351, Coreea. E-mail: yaejeankim@skku.edu *Hwanhee Park si Ki Wook Yun au contribuit in egala masura la aceasta lucrare. 2021 Academia Coreeana de Medicina Stiinte. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile Creative Commons Licenta necomerciala de atribuire (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie corecta citat. ID-uri ORCID Parcul Hwanhee https://orcid.org/0000-0002-3337-408X Ki Wook Yun https://orcid.org/0000-0002-0798-6779 Kyung-Ran Kim https://orcid.org/0000-0003-2557-3000 Seung Ha Song https://orcid.org/0000-0002-3453-7645 Bin Ahn https://orcid.org/0000-0002-3806-4275 Doo Ri Kim https://orcid.org/0000-0001-5233-4043 Gi Beom Kim https://orcid.org/0000-0002-7880-280X https://jkms.org Epidemiologie si caracteristici clinice de Miocardita/Pericardita inainte Introducerea ARNm COVID-19 Vaccin la copiii coreeni: un studiu multicentric Parcul Hwanhee Bin Ahn Yae-Jean Kim ,2 Doo Ri Kim 1 ,1* Ki Wook Yun ,2* Kyung-Ran Kim ,1 Gi Beom Kim ,2 iunie Huh ,1 Seung Ha Song ,1 Eun Hwa Choi ,2 ,2 si 1 Departamentul de Pediatrie, Centrul Medical Samsung, Scoala de Medicina a Universitatii Sungkyunkwan, Seul, Coreea 2 Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii al Universitatii Nationale din Seul, Colegiul Universitar National din Seul de Medicina, Seul, Coreea ABSTRACT Context: Autoritatea sanitara coreeana intentioneaza sa vaccineze adolescentii impotriva coronavirusului boala 2019 (COVID-19) inceperea seniorilor de liceu in vacanta de vara 2021. Cu toate acestea, miocardita/pericardita dupa vaccinul COVID-19 a fost raportata recent la adolescenti si adulti tineri. Acest studiu a fost realizat pentru a raspunde intrebarilor urgente despre epidemiologia de baza si evolutia clinica a miocarditei/pericarditei in spitalizare pacienti inainte de introducerea vaccinurilor COVID-19 in populatia pediatrica. Metode: O analiza retrospectiva a dosarului medical, inclusiv frecventa, clinica caracteristicile, etiologia si evolutia miocarditei/pericarditei a fost efectuata in 17 ani si pacienti mai tineri care au fost internati in doua spitale de referinta din Coreea intre 2010 si 2019. Rezultate: In total 142 de pacienti cu miocardita (n = 119) si/sau pericardita (n = 23) au fost identificat. Varsta mediana a fost de 5,4 ani (interval interquartil, 0,612,9 ani; interval, 11 zile17,8 ani), iar barbatii au fost 61%. La adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani, raportul barbati/femei a fost de 3,2. Miocardita/pericardita a aparut 0,70 la 1.000 de pacienti internati in perioada de studiu: 0,96 (< 1 an), 0,50 (15 ani), 0,67 (611 ani) si 1,22 (1217 ani) la 1.000 de pacienti internati, respectiv. A existat o tendinta de crestere a frecventei anuale de la 0,34 in 2010 la 1,25 la 1.000 de pacienti internati in 2019 (P = 0,021). Dintre cei 56 (40%) agenti patogeni dovediti la internare, Mycoplasma pneumoniae (n = 11, 8%) si enterovirusul (n = 10, 7%) au fost cele mai multe uzual. Dintre cei 142 de pacienti, 99 (70%) au necesitat ingrijire in unitatea de terapie intensiva pediatrica si 10 (7%) au primit transplant de inima. In plus, 61 de pacienti (61/131, 47%) fara inima medicatia la internare a avut nevoie de medicamente pentru inima cand au fost externati. Unsprezece (7,7%) pacientii au murit, dintre care cinci pacienti erau anterior sanatosi. Varsta medie a decedatului pacientii a fost mai mic decat grupul de supravietuire (0,8 vs. 6,3 ani, P = 0,014). Concluzie: Frecventa miocarditei/pericarditei a fost cea mai mare in randul adolescentilor de sex masculin pacienti internati; cu toate acestea, rezultatul a fost favorabil in acest grup fara nicio mortalitate. Cuvinte cheie: Miocardita; Pericardita; Epidemiologie; Vaccinuri covid-19 1/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea INTRODUCERE iunie Huh https://orcid.org/0000-0003-4523-9632 Eun Hwa Choi https://orcid.org/0000-0002-5857-0749 Yae-Jean Kim https://orcid.org/0000-0002-8367-3424 Dezvaluire Autorii nu au posibile conflicte de interes de dezvaluit. Contributii ale autorului Conceptualizare: Kim YJ. Conservarea datelor: Parc H, Song SH, Kim KR, Ahn B. Analiza formala: Park H, Kim KR, Yun KW. Metodologie: Kim GB, Huh J. Investigatie: Kim DR. scris - proiectul original: Kim YJ, Park H, Yun KW. Scris - recenzie si editare: Kim GB, Huh J, Choi EH, Kim YJ. Miocardita/pericardita este una dintre cele mai grave boli infectioase si/sau inflamatorii care poate rezulta din diverse etiologii, cel mai frecvent infectie virala,1,2 si poate fi, de asemenea cauzate de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2).3 De la aparitia SARS-CoV-2 la sfarsitul anului 2019, la nivel global, au fost 181,9 milioane de cazuri confirmate de boala coronavirus 2019 (COVID-19) si 3,9 milioane de decese ca din 30 iunie 2021.4 Vaccinurile COVID-19 au fost dezvoltate cu o viteza fara precedent in 2020, iar la 30 iunie 2021, 3,0 miliarde de doze au fost vaccinate cu una dintre vaccinuri autorizate.4 In Coreea de Sud, doua vaccinuri cu vector viral (AZD1222 [AstraZeneca] si Ad26.COV2.S [Janssen]) si doua vaccinuri ARNm (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech] si ARNm- 1273 [Moderna]) sunt autorizate pentru utilizare in caz de urgenta.5 La 30 iunie 2021, 18,8 milioane de doze de vaccinuri au fost administrate si 84.839 de cazuri de evenimente adverse au fost raportate in principal pentru AZD1222 Vaccinurile [AstraZeneca] si BNT162b2 [Pfizer-BioNTech].6 In prezent, vaccinul BNT162b2 [Pfizer-BioNTech] este singurul vaccin care a fost autorizat pentru utilizare la adolescentii cu varsta peste 16 ani din Coreea si multe alte tari. In plus, pe 12 mai 2021, Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare din SUA (ACIP) interimar recomandari pentru utilizarea vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19 la adolescentii in varsta au fost eliberati 12-15 ani, iar vaccinarea a fost efectuata la copiii cu varsta de pana la 12 ani in S.U.A.; 22,1% dintre adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani au fost complet vaccinati la 1 iulie 2021.7 Incepand cu 11 iunie 2021, au fost administrate 4.229.597 de doze la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12-17 ani si 147 de cazuri de miocardita/pericardita au fost raportate (19 cazuri din 2.189.726 doze administrate la femei, 128 de cazuri din 2.039.871 de doze administrate la barbati presupunand o observatie de 7 zile dupa vaccinare fereastra).8 Se pare ca riscul de a dezvolta miocardita/pericardita este mai mare dupa a doua doza. In Coreea, vaccinurile impotriva COVID-19 nu au fost administrate persoanelor tinere sub varsta de ani 18 ani, dar autoritatea coreeana de sanatate intentioneaza sa vaccineze adolescentii care incep de sus seniori in timpul vacantei de vara din 2021.9 Cu acest context, exista o nevoie urgenta de o revizuire a epidemiologiei si manifestarilor clinice ale miocarditei/ pericardita la copiii coreeni. Am efectuat un studiu retrospectiv la pacientii care au fost internati in doua spitale majore din Coreea din cauza miocarditei/pericarditei timp de 10 ani inainte de era COVID-19. METODE Proiectarea studiului si masurile O revizuire retrospectiva a diagramei a fost efectuata la copii si adolescenti cu varsta de 17 ani si mai tineri care au fost internati in Centrul Medical Samsung (SMC), Universitatea Sungkyunkwan si Spitalul de Copii al Universitatii Nationale din Seul (SNUCH) din 2010 pana in 2019. Pacientii care au fost internati cu miocardita/pericardita au fost identificati cu coduri pe baza Clasificarii Internationale a Bolilor a Centrului National de Statistica in Sanatate, editia a 10-a (ICD-10). Codurile incluse au fost I40.0, I40.1, I40.8, I40.9, I41.0, I41.1, I41.2, I41.8, I51.4, I30.0, I30.1, I30.8, I30.9, I31.9, I32.0 si I32.1. Prin revizuirea graficului, a fost a confirmat daca criteriile de diagnostic pentru miocardita/pericardita, cum ar fi durerea toracica, https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 2/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea au fost indeplinite markeri cardiaci crescuti si ecocardiografie anormala.10,11 Un pacient care a fost internat din cauza miocarditei/pericarditei recidivante a fost inclus doar primul episod de miocardita/pericardita. In plus, un caz de miocardita/pericardita a fost anterior pacientul spitalizat a fost, de asemenea, inrolat in studiu. Pacienti cu afectare cronica a inimii cu boala de inima reumatica, sarcoidoza si boli autoimune si pacienti cu cancerul au fost excluse. Numarul de globule albe (WBC), numarul absolut de neutrofile, proteina C reactiva (CRP), CK- MB, troponina I, troponina T, peptida natriuretica cerebrala (BNP) sau nivelul NT-pro BNP si fractia de ejectie la ecocardiografie a fost masurata in momentul diagnosticarii. Pentru etiologie evaluare, rezultate din cultura, reactii in lant a polimerazei sau serologie obtinute in cadrul au fost recuperate trei zile de spitalizare. Pentru Mycoplasma pneumoniae, 1:640 sau mai mare in testul imunologic cu particule de gelatina unica a fost considerat pozitiv.12 Ratele de mortalitate in spital-zile 14 si 28, si mortalitatea generala in spital au fost masurate. analize statistice Analiza statistica a fost efectuata utilizand software-ul SPSS versiunea 27 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA). Datele categorice au fost comparate folosind testul 2 sau testul exact Fisher. Datele continue au fost analizate folosind testul Mann-Whitney. S-a calculat frecventa pentru analize specifice anului, varstei si sexului folosind numarul de spitalizati pacienti pe an si varsta la ambele spitale, cu exceptia pacientilor cu cancer. Factori de risc pentru fatalitate cazuri sau rezultat slab, inclusiv oxigenarea prin ventilator sau membrana extracorporeala ingrijirea (ECMO), transplantul cardiac si decesul au fost evaluate prin logistica multivariabila analiza regresiei. Variabilele cu o valoare P mai mica de 0,1 in analiza univariabila au fost ales pentru analiza multivariabila. Tendintele anuale ale frecventei miocarditei/pericarditei au fost efectuate folosind testul de tendinta Cochran-Armitage. A fost considerata o valoare p < 0,05 semnificativ din punct de vedere statistic. Declaratie de etica Consiliul de examinare institutional al Centrului Medical Samsung si al Universitatii Nationale din Seul Spitalul (SNUH) au fost aprobate pentru acest studiu, respectiv (aprobare nr. 2021-06-141 de catre SMC si 2106-129-1228 de catre SNUH). Consimtamantul informat a fost renuntat din cauza retrospectivei natura studiului. REZULTATE Caracteristicile pacientului Au fost identificati in total 142 de pacienti, iar informatiile demografice ale pacientilor sunt prezentate in Tabelul 1. Varsta mediana a tuturor pacientilor a fost de 5,4 ani (interval interquartil [IQR], 0,612,9 ani; interval, 11 zile17,8 ani). Varsta medie a pacientilor de sex masculin si feminin a fost de 6,8 ani (IQR, 1,114,1 Tabelul 1. Datele demografice ale pacientilor Subiecte si varsta pe grupuri Varsta, an < 1 an 1-5 ani 6-11 ani 12-17 ani Valorile sunt prezentate ca mediana (interval intercuartil) sau numar (%). aValoarea a comparat diferentele dintre barbati si femei. Total (n = 142) 5,4 (0,612,9) 39 (27) 35 (25) 26 (18) 42 (30) 22/87 (25) 16/87 (18) 17/87 (20) 32/87 (37) Barbat (n = 87, 61,3%) 6,8 (1,114,1) Femeie (n = 55, 38,7%) 3,9 (0,510,7) 17/55 (31) 15/55 (27) 13/55 (24) 10/55 (18) Valoarea P 0,05a 0,121 Raport (masculin:femei) 1.6 1.3 1.1 1.1 3.2 https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 3/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea ani) si, respectiv, 3,9 ani (IQR, 0,510,7 ani). Barbatii au fost 61% (n = 87) si barbati Raportul de femei a fost de 3,2 in grupul de adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani. Proportiile de pacienti in grupa de varsta 12-17 ani a fost de 30%, urmata de 27% intr-un grup < 1 an. Frecventa miocarditei/pericarditei la copiii internati Frecventa miocarditei/pericarditei la 181.656 de pacienti internati excluzand pacientii cu cancer au fost de 0,08% in perioada de studiu: 0,78 la 1.000 de pacienti internati. The frecventele in fiecare grupa de varsta au fost 0,96 la 1000 de pacienti internati (< 1 an), 0,50 la 1000 pacienti internati (15 ani), 0,67 la 1.000 de pacienti internati (611 ani) si 1,22 la 1.000 de pacienti internati (1217 ani), respectiv. Frecventa anuala a aratat o crestere semnificativa a tendintelor de la 0,34 in 2010 la 1,25 la 1.000 de pacienti internati in 2019 (P = 0,021) (Fig. 1). Douazeci si sase la suta dintre pacienti au avut boli de baza si 11% au avut inima congenitala boli. A avut loc pe tot parcursul anului (Tabelul 2). Agentii patogeni identificati in 72 de ore de la spitalizare La 85 de pacienti (85/142, 60,0%), niciun agent patogen nu a fost identificat. M. pneumoniae (n = 11) si enterovirusul (n = 10) au fost cei mai frecventi agenti patogeni, urmati de rinovirus (n = 7), adenovirus (n = 6), virus respirator sincitial (n = 5), virus gripal (n = 4), paragripa virus (n = 3) si parvovirus (n = 2). Doi sau mai multi agenti patogeni au fost detectati in fiecare dintre trei pacienti: adenovirus si coronavirus endemic, metapneumovirus si rinovirus si Virusul Epstein-Barr si, respectiv, M. pneumoniae. Rezultatul si mortalitatea Dintre cei 142 de pacienti, 99 de pacienti (99/142, 70%) au necesitat ingrijire in unitatea de terapie intensiva pediatrica, 56 pacientii (56/99, 57%) au necesitat ingrijiri ventilatoare si 27 de pacienti (27/99, 27%) au avut nevoie de ECMO (Masa 2). In cele din urma, 10 pacienti (10/142, 7%) au primit transplant de inima. Opt pacienti (8/142, 6%) au avut nevoie de stimulator cardiac. La un an dupa transplantul de inima, mortalitatea a fost de 10% (1/10 pacienti). 017 < 1 15 611 1217 (ani) s t n e i t A p s i t i d r A c i r e p / s i t i d r A c o y m f o . o N s t n e i t A p - n i 0 0 0 , 1 r e p 2.5 2.0 1.5 1.0 0,5 0 0,34 0,72 0,68 0,67 0,86 0,86 0,47 1.02 0,92 1.25 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Fig. 1. Numarul de pacienti cu miocardita/pericardita la 1.000 de pacienti internati din 2010 pana in 2019. Bara marcata arata numarul de pacienti cu miocardita/pericardita la 1.000 de pacienti internati in 0-17 ani. Fiecare linia cu culorile rosu, albastru, portocaliu si maro arata numarul de pacienti la 1.000 de pacienti internati in <1, 15, 611, 12-17 ani, respectiv. Cea mai frecventa grupa de varsta este de 12-17 ani in aproape ani, urmata de grupa de sub de un an. Tendinta numarului total de miocardite/pericardite creste de-a lungul anilor. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 4/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea Tabelul 2. Caracteristicile pacientului si comparatie dupa rezultate Total (n = 142) Caracteristici Agea 5,4 (0,6 ani12,9 ani, 11 zile17,8 ani) Varsta pe grupe A supravietuit (n = 131) 6,3 (1,1 ani13,6 ani, 11 zile17,8 ani) Fatal (n = 11) 0,8 (0,2 ani0,3 ani, 14 zile12,4 ani) Miocardita Pericardita Miocardita si pericardita Boala de baza < 1 an 1-5 ani 6-11 ani 12-17 ani Masculin Diagnostic CHD Sezonalitatea martie-mai iunieaug septembrienoiembrie Dec-feb Constatari de laborator b WBC, /L ANC, /L CRP, mg/dL Troponina I, ng/mL CK-MB, ng/mL BNP, pg/ml NT-proBNP, pg/mL EF, mod M (%) Cazuri de UTI Cazuri de ventilator Cazuri de ECMO Cazuri de transplant de inima Tratament IVIG Metilprednisolon 39/142 (27) 35/142 (25) 26/142 (18) 42/142 (30) 87/142 (61) 119/142 (83) 16/142 (11) 7/142 (5) 37/142 (26) 16/142 (11) 35 (25) 31 (22) 39 (28) 37 (26) 33/131 (25) 32/131 (24) 24/131 (18) 42/131 (32) 82/131 (63) 108/131 (82) 16/131 (12) 7/131 (5) 31/131 (24) 14/131 (11) 32 (24) 30 (23) 36 (28) 33 (25) 6/11 (55) 3/11 (27) 2/11 (18) 0 5/11 (45) 11/11 (100) 0 0 6/11 (54) 2/11 (18) 3 (27) 1 (9) 3 (27) 4 (36) 10.235 (3.69073.160) 5.900 (56049.896) 1,2 (0,141,5) 1.460 (0.006180.970) 13,4 (0,21.604,5) 2.051 (1031.168) 4.898,0 (9,936.874,0) 49,0 (7,881,7) 99/142 (70) 56/99 (57) 27/99 (27) 10/142 (7) 10.290 (3.69073.160) 6.213 (56049.896) 1,5 (0,138,4) 1.330 (0.006180.970) 13,4 (0,21.604,5) 1.358 (1031.168) 4.898,0 (9,936.874,0) 51,6 (7,881,7) 88/131 (67) 45/88 (51) 21/88 (24) 10/131 (8) 50/142 (35) 28/142 (20) 44/131 (34) 24/131 (18) 10.180 (4.31043.090) 5.200 (1.03019.820) 0,1 (0,141,5) 2,796 (0,05029,432) 17,0 (0,0149,0) 4.996 (2.12913.795) 18.113,5 (395,035.000,0) 26,2 (15,046,7) 11/11 (100) 11/11 (100) 6/11 (55) 0 6/11 (55) 4/11 (36) Valoarea P 0,014 0,042 0,337 0,035 0,358 0,735 0,439 0,625 0,008 0,446 0,623 0,028 0,527 0,004 0,034 < 0,001 0,007 0,195 0,227 Valorile sunt prezentate ca mediana (interval intercuartil si interval sau interval) sau numar (%). Valori normale de referinta: CRP (< 0,50 mg/dL), troponina I (SMC: < 0,780 ng/mL, SNUCH: < 0,028 ng/mL), CK-MB (SMC: < 5,0 ng/mL, SNUCH: < 6,6 ng /ml), BNP (< 100 pg/mL), NT-proBNP (< 88,0 pg/mL). CHD = boala cardiaca congenitala, WBC = globule albe, ANC = numarul absolut de neutrofile, CRP = proteina C-reactiva, BNP = peptida natriuretica cerebrala, EF = fractia de ejectie, UTI = unitate de terapie intensiva, ECMO = oxigenare membranara extracorporeala, IVIG = imunoglobulina intravenoasa. Cand au fost comparate valorile de laborator intre pacientii supravietuiti si pacientii decedati, au existat diferente semnificative in nivelurile CRP, nivelurile BNP si valorile fractiunii de ejectie (1,45 fata de 0,08 mg/dL, P = 0,008; 1.358 fata de 4.996 pg/mL, P = 0,028; 51,6% fata de 26,2%, P = 0,004) in timp ce numarul de leucocite si alti markeri cardiaci (Troponina I, CK-MB si NT-pro-BNP) erau comparabile. Toate cazurile de mortalitate si rezultatele slabe (ventilator, ingrijire ECMO, inima transplant si/sau deces) au aparut numai la pacientii cu miocardita. Numai pentru pacientii cu miocardita (n = 119), analiza univariabila a aratat ca pacientii sub 1 an au avut rezultate slabe (P = 0,002) (Tabelul 3). Cu toate acestea, nu exista diferente semnificative au fost gasite in rezultate slabe in functie de varsta de 12-17 ani, sex sau prezenta boala de baza. Analiza multivariabila a mai aratat ca varsta sub 1 an a fost singurul factor de risc independent pentru rezultatele slabe la copiii cu miocardita (P < 0,01). De asemenea, am efectuat o analiza multivariabila folosind boala de baza si varsta de mai putin de 1 an cu o valoare P mai mica de 0,1 printre factorii de risc pentru cazurile fatale, dar nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 5/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea Tabelul 3. Factori de risc ai rezultatelor slabe conform analizelor univariabile si multivariabile Nu. (%a) Variabile Model univariabil Rezultat slab (n = 59) Model multivariabil Rezultat slab 37 (31,1) 27 (22,7) 71 (59,7) 34 (28,6) Varsta, < 1 an Varsta, 12-17 ani Genul masculin Boala de baza Grupul cu rezultate slabe include pacienti cu ventilator, ingrijire de oxigenare cu membrana extracorporala, transplant de inima si/sau cazuri fatale. aOR = raportul de cote ajustat, CI = interval de incredere. aProportia pacientilor cu numai miocardita (n = 119) excluzand pericardita; bProportia pacientilor cu rezultat slab in functie de fiecare variabila; c Multivariabil modelul a fost realizat separat pentru fiecare grupa de varsta. *P < 0,01. aOR 3.643* 0,497 0,455 1.938 95% CI 1.5438.599 0,1971,254 0,2071,002 0,8194,584 Nu. (%b) 26 (70,3) 9 (33,3) 30 (42,3) 21 (61,8) Valoarea P 0,002 0,055 0,052 0,093 Dintre toti pacientii, mortalitatea a aparut la 11 pacienti (11/142, 7,7%). Informatii detaliate asupra caracteristicilor lor clinice este descrisa in Tabelul 4. Sase pacienti aveau subiacent cardiologic sau stari neurologice (6/11, 55%). De remarcat, dintre cinci copii anterior sanatosi, doi pacientii (SMC-32 si SMC-52) au dezvoltat miocardita din cauza complicatiilor infectioase (una micoplasma si un enterovirus), doi pacienti (SNU-9 si SNU-12) au expirat din cauza dilatatiei cardiomiopatie, iar un pacient (SNU-20) a prezentat stop cardiac si cauza stop cardiac nu a fost clar. Dintre pacientii supravietuiti, 61 de pacienti (61/131, 47%) fara niciun medicament pentru inima pe internarea a necesitat medicatie cardiaca cand au fost externati (Fig. 2). DISCUTIE Acest studiu a investigat epidemiologia, manifestarile clinice si rezultatul la pediatrie pacienti care au fost internati din cauza miocarditei/pericarditei inainte de epoca COVID-19. Am observat ca miocardita/pericardita apar la toate varstele cu o predominanta in grupa de varsta a adolescentilor masculini 12-17 ani si a avut un rezultat favorabil fara nicio mortalitate. In in plus, o tendinta de crestere a frecventei anuale a miocarditei/pericarditei a fost observate in perioada de studiu. In timpul pandemiei de COVID-19, vaccinul a fost cea mai de succes masuratori controlati focarul, pe langa politica de distantare sociala. S-a inregistrat o scadere dramatica a 8% 10/131 47% 61/131 46% 60/131 Pacienti care nu au primit medicamente in timpul spitalizarii sau intrerupta la externare Pacienti care nu au avut medicamente la internare, dar au continuat sau a inceput la externare Pacienti care erau deja tratati cu medicamente pentru inima la internare si a continuat sau adaugat medicamente suplimentare pentru inima la externare Fig. 2. Proportia pacientilor supravietuiti cu medicatie cardiaca la externare. Medicamentele pentru inima au inclus digoxina, captopril, enalapril, carvedilol, furosemid si spironolactona. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 6/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea n o i t A t o N o N o N o N o N o N o N o N o N o N o N V L d e s A e r c e d y t i l i t c A r t n o c l A t i p s o h s y A d s y A d - n A l p s n A r t U C eu P o t e s u A C - n eu 8 2 4 1 t r A e H O M C E r o t A l i t n e V n o i s s i m d A i d o r e t S G V eu eu , P N B - o r P , P N B , eu i n n o p o r T , B M - K C , P R C , C B W L m / g p L m / g p L m / g n L m / g n L d / g m L / y t i l A t r o M t n e m t A e r t e v i s n e t n eu t n e m t A e r T % , F E s t l u s e r y r o t A r o b A L n e g o h t A P g n i y l r e d n U s i s o n g A D i e g A X e S t n e i t A P s e s A c l A t A f f o s c i t s i r e t c A r A h c l A c n i l i C . 4 e l b A T e s A e s i d D eu F O T 3 2 D H s e Y s e Y s e Y 1 D H s e . y A d l A t i p s o h = D H , y h t A p o y m o d r A c d e t A l i i d = P M C D , n o i t A n e g y X o e n A r b m e m l A e r o p r o c A r t X e = O M C E , t i n u e r A c e v i s n e t n i c i r t A d e p i https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 7/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea povara morbiditatii si mortalitatii COVID-19 in mai multe tari in care COVID-19 vaccinurile au fost lansate in populatia adulta la inceputul anilor 2020-2021. Cu toate acestea, au existat modificari ale politicilor de recomandare a vaccinurilor, cum ar fi restrictionarea varstelor sau adaugarea de avertismente dupa raportarile privind tromboza cu sindrom trombocitopenie in urma adenovirusului vaccinare COVID-19 vectorizata in multe tari.13-16 Desi acest lucru a starnit ingrijorari pentru problemele legate de siguranta vaccinurilor si ezitarea, guvernele din toate tarile au continuat COVID-19 vaccinare cu monitorizare atenta a evenimentelor adverse si evaluarea riscurilor si- analiza beneficiilor. In urma adultilor, vaccinarea in populatia pediatrica a fost cea subiect de discutie si dezbatere. Dupa lansarea vaccinurilor la adulti in Coreea, februarie 2021, vaccinurile COVID-19 au nu a fost recomandata populatiei pediatrice inca de la sfarsitul lunii iunie 2021, boala Coreea Agentia de Control si Prevenire intentioneaza sa vaccineze elevii de liceu in timpul verii pauza scolara in iulie 2021. Cu toate acestea, de la primul raport privind sapte adolescenti care s-au dezvoltat miocardita acuta simptomatica dupa vaccinurile BNT162b2 [Pfizer-BioNTech] in S.U.A.,17 miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 a alertat medicii si autoritatile sanitare. Majoritatea infectiilor cu COVID-19 in populatia pediatrica au prezentat simptome usoare si evolutii clinice favorabile, dar manifestari severe au fost observate la unii pacienti cu sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). In S.U.A., cumulativ incidenta MIS-C la 100.000 de persoane cu varsta mai mica de 21 de ani a fost de 2.1.18 Pe de alta parte. de mana, incepand cu 11 iunie 2021, numarul de miocardite/pericardite raportate la 1.000.000 dozele de vaccinuri ARNm au fost de 4,0,8, ceea ce este mai putin frecvent in comparatie cu incidenta MIS-C. Cu toate acestea, incidenta MIS-C in Coreea cu varsta sub 20 de ani este mai mica (doar 3 cazurile au fost raportate la sistemul national de supraveghere pe parcursul a sapte luni de supraveghere perioada, 0,03 la 100.000 de persoane) decat cele din S.U.A. sau Europa.19,20 In plus, siguranta probleme au fost preocupate dupa initierea vaccinului ARNm la pediatrie populatia. Ar trebui luata in considerare incidenta in functie de varsta deoarece incidenta miocarditei dupa vaccinarea ARNm a fost raportata pana la 66 de cazuri la 1.000.000 de doze la varsta de 12-17 ani barbati.8 Prin urmare, beneficiile si riscurile vaccinarii si ale miocarditei/pericarditei ar trebui trebuie luate in considerare luand in considerare diferentele dintre regiune, rasa si varsta. Miocardita rezulta adesea din infectii virale care au o predilectie pentru miocard care provoaca inflamatie nedorita mediata imun si in cele din urma celule miocardice disfunctie si contractilitate redusa.1 Miocardita post-vaccinare este cunoscuta, dar rara. eveniment advers dupa alte vaccinari, cum ar fi variola sau difteria, pertussis cu celule intregi, si vaccinarea cu toxoid tetanic (DTP).21,22 Dupa vaccinarea impotriva variolei, miocardita a aparut la o rata de 1 la 12.819 vaccinati primari (sau 7,8 la 100.000 de persoane) in randul personalului militar american naiv la vaccinia cu varsta medie de 26,5 ani (2034 de ani). Timpul de la vaccinare pana la debutul simptomelor a fost in medie 10,5 zile (interval, 7-19 zile), iar toate cazurile au fost barbati albi.21 Pentru miocardita dupa vaccinarea DTP, exista doar cateva rapoarte de caz, in principal dupa vaccinarea impotriva pertussis cu celule intregi, care nu este utilizata in Coreea sau alte dezvoltate tarile in care se folosesc vaccinuri acelulare. Incidenta initiala a miocarditei poate varia; In Coreea, s-a raportat ca apare in 1,4 la 100.000 de copii in 2007 si 2,1 la 100.000 de copii in 2016 la nivel national Baza de date a serviciului de evaluare si evaluare a asigurarilor de sanatate (datele despre cererile copiilor si adolescenti cu varsta 19 ani).23 A fost raportat ca 1,95 la 100.000 persoana-an la copiii < 15 ani. ani in Finlanda24 si 2,16 cazuri preconizate la 100.000 de membri ai serviciului militar american https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 8/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea intr-o perioada de 30 de zile.21 Desi datele la nivel de populatie din daunele de asigurare pot oferi a imagine de ansamblu, mai multe date detaliate cu ajutorul dosarelor medicale ale spitalului ar fi inca de interes pentru clinicieni. In acest studiu, datele despre copiii care au fost internati in doua spitale majore de referinta in Coreea si prezinta in plus observatii utile si oarecum distincte. In plus, frecventa miocarditei a crescut de la 0,34 in 2010 la 1,25 in 2019 la 1.000 de pacienti internati in acest studiu. Aceasta tendinta este similara cu alte studii si a fost dificil de demonstrat cauza exacta in acest studiu. Cu toate acestea, alte studii sugereaza ca cresterea incidentei se datoreaza modificarilor perceptiei medicului asupra miocarditei23 si dezvoltarea tehnicilor de diagnostic precum imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN).25 Intr-un studiu realizat de Kim si Cho23, acestia au inclus doar codurile ICD-10 pentru I40, I41 sau I51.4, in timp ce noi a inclus mai multe coduri asa cum este descris in metode. In plus, Kim si Cho23 au combinat date pentru transplantul de inima cu datele pacientilor decedati, dar am combinat datele pentru transplant de inima cu datele pacientilor supravietuiti, deoarece din punctul de vedere al clinicianului, inima primitorii de transplant sunt inca in viata. Din moment ce am vrut sa ne uitam la frecventele de baza ale Date despre miocardita/pericardita in grupele de varsta in care vaccinarea COVID-19 in pas este de asteptat sa se extinda, clasificarea noastra pe grupe de varsta a fost impartita in continuare in copii de un an si mai in varsta. Proportia de pacienti a fost de 27% fata de 25% fata de 18% fata de 30% in patru grupe de varsta (< 1 an vs. 15 ani vs. 611 ani vs. 1217 ani), respectiv. S-a remarcat, de asemenea, ca in la grupa de varsta 1217 ani s-a observat predominanta masculina. Kim si Cho23 au observat ca aproape 50% din cazuri au avut loc intre ianuarie si martie, dar studiul nostru nu a aratat niciunul sezonalitate semnificativa. Frecventa miocarditei a aratat o tendinta bimodala la sugari si adolescenti in acest sens studiu, care a fost comparabil cu studiile anterioare privind miocardita pediatrica.25,26 In plus, varsta mai mica de un an a fost factorul de risc pentru un rezultat slab in acest studiu de fata cu mortalitate mai mare decat alte grupe de varsta. Un studiu multicentric din SUA a raportat ca grupul deces/transplant a avut o varsta medie mai mica decat grupul supravietuit (7,75 ani vs. 14 ani).26 In plus, un studiu care utilizeaza date din Korean Health Insurance Review si Serviciul de Evaluare, miocardita fulminanta a prezentat cea mai mare incidenta la sugarii sub 28 de ani zile, iar incidenta a scazut odata cu inaintarea in varsta.23 Studiul actual poate prezenta date suplimentare despre medicatia de externare si informatii detaliate asupra cazurilor de mortalitate. In plus, analizele statistice pe datele de laborator au aratat ca au existat diferente in nivelul CRP, nivelul BNP si valoarea fractiei de ejectie intre grupul de supravietuire si grupul mortii. In plus, varsta mai mica de 1 an si miocardita fara pericardita au fost principalul factor de risc pentru rezultatele slabe compozite. Acestea pot fi utile markeri pentru a prezice evolutia si rezultatul pacientului pentru clinicieni la inceputul cursului boala, iar acest lucru trebuie confirmat in continuare in studiile viitoare. In acest studiu, dosarul de vaccinare nu a fost revizuit in raport cu miocardita/pericardita dezvoltare, iar biopsia sau RMN nu a fost efectuata la toti pacientii pentru a determina definitiv diagnostic de etiologie. Acest studiu a fost realizat in doua centre tertiare din zona capitalei. Prin urmare, s-ar fi putut produce o prejudecata de selectie. In plus, evaluarea etiologiei nu a fost realizata uniform. In concluzie, am observat ca miocardita/pericardita a aparut cel mai frecvent la tineri sugari si adolescenti cu predominanta masculina, in special la adolescenti. Spre deosebire de sugari, https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 9/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea rezultatul a fost corect la adolescenti. Monitorizare atenta a aparitiei miocarditei/ pericardita este necesara dupa introducerea vaccinului COVID-19 la adolescenti. MULTUMIRI Dorim sa ne exprimam recunostinta lui Joong Hyun Ahn pentru sfaturile sale cu privire la statistica analiza datelor descrise in acest manuscris. REFERINTE 1. Pollack A, Kontorovich AR, Fuster V, Dec GW. Miocardita virala - diagnostic, optiuni de tratament si controversele actuale. Nat Rev Cardiol 2015;12(11):670-80. PUBMED | CROSSREF 2. Fung G, Luo H, Qiu Y, Yang D, McManus B. Miocardita. Circ Res 2016;118(3):496-514. PUBMED | CROSSREF 3. Basso C, Leone O, Rizzo S, De Gaspari M, van der Wal AC, Aubry MC, et al. Caracteristici patologice de leziuni miocardice asociate cu COVID-19: un studiu de patologie cardiovasculara multicentric. Eur Heart J 2020;41(39):3827-35. PUBMED | CROSSREF 4. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Tabloul de bord OMS coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/. La curent 5. Kang HM, Choi EH, Kim YJ. Actualizari privind vaccinul impotriva bolii coronavirus 2019 si luare in considerare in 2021. Accesat la 1 iulie 2021. copii. Clin Exp Pediatr 2021;64(7):328-38. PUBMED | CROSSREF 6. Agentia coreeana de control si prevenire a bolilor. Eveniment advers saptamanal de vaccinare impotriva COVID-19 (Saptamana 17). https:// ncv.kdca.go.kr/board.es?mid=a11707010000&bid=0032#content. Actualizat 2021. Accesat 2 iulie 2021. 7. Centers for Disease Control and Prevention, tracker de date COVID. https://covid.cdc.gov/covid-data- tracker/#vaccinations-cases-trends. Actualizat 2021. Accesat 6 iulie 2021. 8. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare (ACIP), COVID-19 Actualizari privind siguranta vaccinurilor, 23 iunie 2021. http://cdc.gov/coronavirus. Actualizat 2021. Accesat 6 iulie 2021. 9. Agentia coreeana de control si prevenire a bolilor. Comunicat de presa, 1 iulie 2021. http://ncov.mohw.go.kr/ tcmBoardView.do?brdId=3&brdGubun=31&dataGubun=&ncvContSeq=5626&contSeq=5626&board_ id=312&gubun=ALL. Actualizat 2021. Accesat 2 iulie 2021. 10. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Starea actuala a cunostinte despre etiologia, diagnosticul, managementul si terapia miocarditei: o declaratie de pozitie a Grupul de lucru al Societatii Europene de Cardiologie privind bolile miocardice si pericardice. Eur Heart J 2013;34(33):2636-48. PUBMED | CROSSREF 11. Adler Y, Charron P, Imazio M, Badano L, Baron-Esquivias G, Bogaert J, et al. Orientarile CES din 2015 privind diagnosticul si managementul bolilor pericardice. Eur Heart J 2015;36(42):2873-4. PUBMED | CROSSREF 12. Kim NH, Lee JA, Eun BW, Shin SH, Chung EH, Park KW si colab. Comparatia lantului polimerazei reactie si testul de anticorpi de aglutinare indirecta a particulelor pentru diagnosticul Mycoplasma pneumoniae pneumonie la copii in timpul a doua focare. Pediatr Infect Dis J 2007;26(10):897-903. PUBMED | CROSSREF 13. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384(22):2092-101. PUBMED | CROSSREF 14. Agentia coreeana de control si prevenire a bolilor. Comunicat de presa, 11 aprilie 2021. http://ncov.mohw.go.kr/ tcmBoardView.do?brdId=3&brdGubun=31&dataGubun=&ncvContSeq=5156&contSeq=5156&board_ id=312&gubun=BDJ. Actualizat 2021. Accesat 2 iulie 2021. 15. Agentia de reglementare a medicamentelor si a produselor medicale (Marea Britanie). Comunicat de presa, 7 aprilie 2021. https://www. gov.uk/government/news/mhra-issues-new-advice-concluding-a-possible-link-between-covid-19-vaccine- astrazeneca-si-extrem de rar- putin probabil sa apara-cheaguri de sange. Actualizat 2021. Accesat 2 iulie 2021. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e232 10/11 Miocardita/Pericardita inainte de era vaccinului COVID-19 in Coreea 16. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute, 7 aprilie 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ astrazenecas-covid-19-vaccin-ema-gaseste-legaturi-posibile-cazuri-foarte-rare-cheaguri-de-sange-neobisnuite-sange-scazut. Actualizat 2021. Accesat 2 iulie 2021. 17. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, Jaggi P, Gagliardo C, Collins JS si colab. Miocardita acuta simptomatica la sapte adolescenti dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech COVID-19. Pediatrie. Urmeaza in 2021. DOI: 10.1542/peds.2021-052478. PUBMED | CROSSREF 18. Belay ED, Abrams J, Oster ME, Giovanni J, Pierce T, Meng L, et al. Tendinte geografice si temporale Distributia copiilor din SUA cu sindrom inflamator multisistem in timpul pandemiei de COVID-19. JAMA Pediatr 2021;175(8):837-45. PUBMED | CROSSREF 19. Choe YJ, Choi EH, Choi JW, Eun BW, Eun LY, Kim YJ si colab. Supravegherea asociata cu COVID-19 sindrom inflamator multisistem la copii, Coreea de Sud. Emerg Infect Dis 2021;27(4):1196-200. PUBMED | CROSSREF 20. Serviciul de Informatii Statistice Koean. Recensamantul populatiei din 2019 actualizat de KOSIS. https://kosis.kr/ statisticsList/statisticsListIndex.do?vwcd=MT_ZTITLE&menuId=M_01_01#content-group. La curent 2021. Accesat 7 iulie 2021. 21. Halsell JS, Riddle JR, Atwood JE, Gardner P, Shope R, Poland GA, et al. Urmeaza miopericardita vaccinarea impotriva variolei in randul personalului militar american naiv la vaccinare. JAMA 2003;289(24):3283-9. PUBMED | CROSSREF 22. Kumar V, Sidhu N, Roy S, Gaurav K. Miocardita dupa difterie, pertussis cu celule intregi si tetanos vaccinarea cu toxoid la un copil mic. Ann Pediatr Cardiol 2018;11(2):224-6. PUBMED | CROSSREF 23. Kim J, Cho MJ. Miocardita acuta la copii: un studiu de 10 ani la nivel national (20072016) bazat pe Baza de date a serviciilor de evaluare si evaluare a asigurarilor de sanatate din Coreea. Korean Circ J 2020;50(11):1013-22. PUBMED | CROSSREF 24. Arola A, Pikkarainen E, Sipila JO, Pykari J, Rautava P, Kyto V. Aparitia si caracteristicile copilariei miocardita: un studiu la nivel national in Finlanda. J Am Heart Assoc 2017;6(11):e005306. PUBMED | CROSSREF 25. Vasudeva R, Bhatt P, Lilje C, Desai P, Amponsah J, Umscheid J, et al. Tendinte legate de miocardita acuta spitalizari pediatrice in Statele Unite, 20072016. Am J Cardiol 2021;149:95-102. PUBMED | CROSSREF 26. Butts RJ, Boyle GJ, Deshpande SR, Gambetta K, Knecht KR, Prada-Ruiz CA, et al. Caracteristici de miocardita pediatrica diagnosticata clinic intr-o cohorta multicentrica contemporana. Pediatr Cardiol J Korean Med Sci. 9 august 2021;36(31):e223 https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 eISSN 1598-6357pISSN 1011-8934 Raport de caz Boli infectioase, Microbiologie si parazitologie Primit: 16 iulie 2021 Acceptat: 28 iulie 2021 Adresa de corespondenta: Seong-Rim Kim, MD, PhD Departamentul de Neurochirurgie, Bucheon St. Spitalul Mary, Colegiul de Medicina, The Universitatea Catolica din Coreea, 327 Sosa-ro, Bucheon 14647, Republica Coreea. E-mail: operatua@gmail.com *Jae-Ki Choi si Sunghan Kim au contribuit in egala masura la aceasta lucrare si impartasesc primul autor. 2021 Academia Coreeana de Medicina Stiinte. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile Creative Commons Licenta necomerciala de atribuire (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie corecta citat. ID-uri ORCID Jae-Ki Choi https://orcid.org/0000-0003-4666-960X Sunghan Kim https://orcid.org/0000-0001-9384-7427 Seo Ree Kim https://orcid.org/0000-0001-7461-103X Jong-Youl Jin https://orcid.org/0000-0001-9106-3194 Seon Woong Choi https://orcid.org/0000-0001-8611-3660 Hoon Kim https://orcid.org/0000-0003-1841-0991 Jin-Hong Yoo https://orcid.org/0000-0003-2611-3399 Parcul Ik Seong https://orcid.org/0000-0002-8187-7204 https://jkms.org Hemoragia intracerebrala datorata Tromboza cu trombocitopenie Sindromul dupa vaccinare impotriva COVID-19: primul caz fatal din Coreea Jae-Ki Choi Seon Woong Choi 2 Seong-Rim Kim ,1* Sunghan Kim ,2* Seo Ree Kim ,3 Jong-Youl Jin ,3 ,2 Hoon Kim ,2 Jin-Hong Yoo ,1 Ik Seong Park ,2 si 1 Divizia de Boli Infectioase, Departamentul de Medicina Interna, Spitalul Bucheon St. Mary, Colegiul de Medicina, Universitatea Catolica din Coreea, Seul, Coreea 2 Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Bucheon St. Mary, Colegiul de Medicina, Universitatea Catolica din Coreea, Seul, Coreea 3 Divizia de Hematologie/Oncologie, Departamentul de Medicina Interna, Spitalul Bucheon St. Mary's, Colegiul de Medicina, Universitatea Catolica din Coreea, Seul, Coreea ABSTRACT Vaccinarea cu un vaccin vector adenoviral impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) poate duce la dezvoltarea rara a trombozei cu trombocitopenie mediata de anticorpi de activare a trombocitelor impotriva factorului 4 plachetar (PF4). Aceasta este o afectiune care pune viata in pericol, care poate fi insotita de sangerare din cauza trombocitopenie cu tromboza a sinusului venos cerebral sau a venei splanhnice. Aici, descriem primul caz mortal de tromboza cu sindrom de trombocitopenie in Coreea, prezentand hemoragie intracraniana cauzata de tromboza sinusului venos cerebral. A Un barbat coreean in varsta de 33 de ani a primit prima doza de vaccinare ChAdOx1 nCoV-19. El a dezvoltat cefalee severa cu varsaturi la 9 zile dupa vaccinare. Douasprezece zile dupa vaccinare, a fost internat la spital cu simptome neurologice si a fost diagnosticat cu tromboza sinusala venoasa cerebrala, care a fost insotita de hemoragie intracraniana. Au fost observate trombocitopenie si cresterea dimerului D, iar rezultatul enzimei PF4- testul de anticorpi cu test imunosorbent legat a fost raportat a fi puternic pozitiv. In ciuda tratament intensiv, inclusiv injectarea intravenoasa cu imunoglobuline si endovasculare trombectomie mecanica, pacientul a murit la 19 zile dupa vaccinare. Medicii trebuie sa fie constient de tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) la vaccinati cu vectori adenovirali pacientii. Trombectomia mecanica endovasculara ar putea fi o optiune terapeutica utila pentru tratamentul TTS cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale. Cuvinte cheie: vaccinuri COVID-19; Factorul trombocitar 4; Tromboza sinusala intracraniena; Proceduri endovasculare; Tromboliza mecanica INTRODUCERE Vaccinuri cu vectori adenovirali impotriva sindromului respirator acut sever corona virus 2 (SARS-CoV-2) (ChAdOx1 nCoV-19 [AstraZeneca] si Ad26.COV2.S [Johnson & Johnson/ Janssen]) sunt administrate pe scara larga la nivel mondial pentru a depasi boala coronavirus 2019 1/6 Caz fatal TTS dupa vaccinul COVID-19 in Coreea Seong-Rim Kim https://orcid.org/0000-0002-8634-5610 Finantarea Aceasta lucrare a fost sustinuta de un national coreean Grant Enterprise for Clinical Trials (KONECT). finantat de guvernul coreean (nr. HE21C0006030021). Dezvaluire Autorii nu au posibile conflicte de interes de dezvaluit. Contributii ale autorului Conceptualizare: Yoo JH, Kim SR. Date curatorie: Choi JK, Kim S, Kim SR, Choi SW, Kim H. Analiza formala: Choi JK. Kim S. Finantare achizitie: Choi JK. Investigatie: Choi JK, Kim S, Kim SR. Metodologie: Choi JK, Kim S, Yoo JH, Kim SR. Software: Choi JK. Validare: Jin JY, Yoo JH, Park IS, Kim SR. Vizualizare: Kim S. Scriere - schita originala: Choi JK, Kim S. Scriere - recenzie si editare: Choi JK, Kim S, Kim SR, Jin JY, Choi SW, Kim H, Yoo JH, Park IS, Kim SR. (COVID-19).1 Aceste vaccinuri arata o eficacitate si eficacitate acceptabile in prevenirea infectie severa cauzata de SARS-CoV-2. Cu toate acestea, evenimente trombotice in locatii neobisnuite (sinus venos cerebral, vena splanhnica) cu trombocitopenie au fost rareori raportate dupa aceasta vaccinare si sunt denumite tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS; de asemenea, uneori denumita trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin).2 Aici, descriem primul caz mortal de TTS in Coreea la un pacient care s-a prezentat cu intracranian hemoragie si tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVT). Pacientul a fost supus endovascular trombectomie mecanica (EMT) cu tratament conventional TTS. DESCRIEREA CAZULUI Un barbat de 33 de ani fara antecedente medicale semnificative a primit prima doza de vaccinul ChAdOx1 nCOV-19 (ziua 0). A raportat simptome usoare in seara zilei ziua vaccinarii (febra si cefalee). Cu toate acestea, simptomele s-au imbunatatit dupa 2-3 zile. In ziua 9 dupa vaccinare, a facut din nou o durere de cap si a avut si varsaturi. A primit tratament la o clinica privata, dar simptomele nu s-au ameliorat si treptat agravat in ciuda ingrijirii simptomatice. La douasprezece zile dupa vaccinare, a fost internat la camera de urgenta cu ambulanta din cauza aparitiei bruste a unei senzatii de furnicaturi in bratul drept si schimbarea mentala. A fost alert cand a plecat de acasa, dar a devenit somnoros dupa ce a ajuns la urgente si a dezvoltat simptome neurologice cu disartrie si hemipareza dreapta. Era febril, usor hipertensiv (155/90 mmHg), si testul SARS-CoV-2 Xpert in timp real de reactie in lant a polimerazei cu transcriptaza inversa a unui tampon nazofaringian si orofaringian a fost negativ. Rezultatele de laborator sunt prezentate in Tabelul 1. Numarul de trombocite a fost de 14.000/mm3, proteina C-reactiva a fost de 3,42 mg/L (valoare de referinta, < 5), fibrinogenul a fost 77 mg/dL, iar D-dimerul a fost > 35,2 mg/L (referinta valoare, < 0,5). Nu au existat constatari specifice, in afara de trombocitopenia la nivelul periferic frotiu de sange. Tomografia computerizata a creierului neamplificata a identificat o dimensiune de 5 4 3 cm3 hematom subcortical in lobul parietal stang si o hemoragie subarahnoidiana adiacenta, Tabelul 1. Rezultatele de laborator ale pacientului Analize de laborator Hemoglobina Numarul de celule albe din sange Numarul de trombocite Viteza de sedimentare a eritrocitelor proteina C-reactiva Azot ureic din sange Creatinina Proteine totale Albumina Bilirubina totala Aspartat aminotransferaza Alanina aminotransferaza Fosfataza alcalina Lactat dehidrogenaza Fibrinogen Antitrombina III Produsi de degradare a fibrinei Timpul de protrombina Timp partial de tromboplastina activat D-dimer troponina-T Creatin kinaza-MB Rezultat 17.8 7.40 14 2 3.42 12.5 0,97 7.3 4.3 0,91 14 15 85 203 77 110,7 64,6 14.0 28,0 > 35,2 13.9 0,721 Unitate g/dL pe mm3 pe mm3 mm/h mg/L mg/dL mg/dL g/dL g/dL mg/dL U/L U/L U/L U/L mg/dL % g/mL sec sec mg/L pg/mL pg/mL Valoare de referinta 13.018.0 4,010,0 140450 015 05 6,020,0 0,701,20 6,68,7 3.44.8 0,01,4 040 040 40129 135225 180415 60120 < 5,1 10,114,0 23,430,3 00,55 014 0,04,87 https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 2/6 Caz fatal TTS dupa vaccinul COVID-19 in Coreea care sugereaza infarct venos hemoragic (fig. 1A). La doua ore dupa sosirea la spital, a fost transferat la sectia de neurochirurgie si internat la intensiv unitate de ingrijire pentru management ulterioara. Trei halbe de plasma proaspata congelata si 8 halbe de trombocite Concentratul a fost transfuzat imediat. La sapte ore dupa ce a ajuns la spital, el a devenit stuporoasa, iar hemipareza dreapta a devenit mai severa de la gradul motor 2 la 1. On venograma prin rezonanta magnetica (RM), doar sinusul sigmoid stang si jugulara interna vena au fost vizualizate, iar sinusul venos dural ramas nu a fost vizualizat, sugerand CVT extins (Fig. 1B). Conform ghidurilor coreene TTS, pacientul a fost luat in considerare un caz probabil de TTS. Am solicitat un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) pentru anticorpi impotriva factorului plachetar 4 (testul PF4 ELISA Ab) pentru a confirma diagnosticul. Saisprezece la cateva ore dupa ce a ajuns la spital, a primit imunoglobulina intravenoasa in doze mari (IVIG) 1.000 mg/kg pe zi si steroid (metilprednisolon 1,5 mg/kg/zi). Heparina nu era folosit la sosirea la spital si contraindicat. Simptomele nici macar nu s-au ameliorat in timpul terapiei de intretinere cu IgIV si steroizi; la treizeci si sase de ore de la sosirea la spital, cel nivelul de constienta s-a deteriorat pana la semicoma. Trombectomie mecanica endovasculara A D Sinusul sagital superior B E POST EVT Rt sinusul transvers C F Fig. 1. CT a creierului, venograma RM si DSA. (A) Imaginea axiala a CT initiala a creierului neamplificat identifica un hematom subcortical de 5 4 3 cm3 in parietalul stang lob si o hemoragie subarahnoidiana adiacenta, care sugereaza infarct venos hemoragic. (B) Vederea laterala a venogramei RM demonstreaza doar sinusul sigmoid stang si vena jugulara interna (sageti) si restul sinusului venos dural nu sunt vizualizate. Sistemele de drenaj venos profund, cum ar fi vena cerebrala interna si vena cerebrala mare a lui Galen (capete de sageti), pot fi identificate. (C) Vedere AP a DSA efectuata inainte de aparitia trombectomiei mecanice multiple defecte de umplere in sinusul transversal drept si stang (sageti). (D) Vederea laterala a venografiei sinusului sagital superior arata un superior greu vizualizat sinusul sagital si blocarea fluxului venos catre sinusul transvers din cauza trombozei extinse in sinusul venos dural. Reflux venos cortical din cauza s-a remarcat si blocarea fluxului venos in sinusul sagital superior (varfuri de sageata). (E) Vedere laterala a venografiei sinusului sagital superior dupa endovascular trombectomia mecanica arata ca iesirea venoasa a sinusului sagital superior si a sinusului transvers a fost complet restabilita. (F) Un numar mare de cheaguri care au fost indepartate prin trombectomie mecanica endovasculara. CT = tomografie computerizata, MR = rezonanta magnetica, DSA = angiografie digitala cu scadere, AP = antero-posterior. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 3/6 Caz fatal TTS dupa vaccinul COVID-19 in Coreea a fost efectuata pentru recanalizarea sinusului venos dural oclus. Venografia a sinusul transvers (Fig. 1C) si sinusul sagital superior (Fig. 1D) efectuate inainte de EMT a dezvaluit CVT extinsa. Trombectomia mecanica endovasculara a fost efectuata folosind a cateter de aspiratie de calibru mare si stent retriever, care este utilizat pentru trombectomia arteriala in ocluzia acuta a arterei mari. Dupa EMT, scurgerea venoasa a sinusului sagital superior si ambele sinusuri transversale au fost complet restaurate (Fig. 1E). Desi tratament endovascular a avut succes, pacientul a devenit comat din cauza leziunilor cerebrale extinse din cauza grav presiune intracraniana crescuta. In ziua spitalului 8 (ziua 19 dupa vaccinare), rezultatul din testul PF4 ELISA Ab a fost raportat ca fiind puternic pozitiv (0,72, unitati de densitate optica, Testul Lifecodes PF4 IgG (Immucor Inc., Norcross, GA, SUA) [interval normal, < 0,4]). The numarul de trombocite nu a crescut si a fost initiat schimbul de plasma; pacientul a murit la 20 de zile dupa vaccinare. El a fost recunoscut ca fiind primul deces in urma si ca urmare a COVID-19 vaccinare in Coreea. DISCUTIE Acesta este primul caz mortal de TTS prin vaccinare impotriva COVID-19 in Coreea. In acest caz, diagnosticul initial a fost amanat la clinica primara. La momentul admiterii in urgenta camera, tratamentul a fost dificil din cauza trombozei extinse cu hemoragie cerebrala. In plus, transfuzia de trombocite a fost efectuata inainte de recunoasterea precoce a TTS, rezultand cu prognostic prost. Vaccinuri cu vector adenoviral SARS-CoV-2 de la AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19, Vaxzevria) si Janssen (Ad26.COV2.S, JNJ-78436735) au fost gasite foarte cauzeaza rareori TTS. Anticorpii inruditi cu PF4 indusi de vaccinarea cu adenovector se activeaza trombocitelor, scad numarul de trombocite si provoaca tromboza.3 Incidenta TTS pare sa sa fie intre 1 din 125.000 si 1 din 1.000.000 de indivizi vaccinati in Europa.4 Incidenta de TTS in Coreea este foarte scazut in comparatie cu cel din alte tari. Din 13 iulie 2021, un total din doua cazuri confirmate de TTS au fost raportate de Controlul si Prevenirea Bolilor din Coreea Agentia a urmarit aproximativ 12.800.000 de doze de vaccin cu vector adenoviral SARS-CoV-2 administrat in Coreea (incidenta 0,156 la 1.000.000). Aceasta diferenta de incidenta este se crede ca se datoreaza diferentelor rasiale si este sustinut indirect de o populatie studiul.5 Desi incidenta STT este scazuta, are o mortalitate si morbiditate foarte mare, iar diagnosticul si tratamentul precoce sunt necesare pentru un prognostic bun, medicii trebuie sa o faca sensibilizarea cu privire la TTS. Potrivit unui studiu de model animal publicat recent, intravenos injectarea de ChAdOx1 nCov-19 declanseaza autoimunitatea tintita de trombocite in splina, care poate rezultat TTS. Prin urmare, injectia intramusculara sigura, cu aspiratie inainte de injectare, ar putea fi a potentiala masura preventiva la administrarea vaccinurilor pe baza de adenovirus.6 In majoritatea cazurilor de TTS, locul trombozei era venele cerebrale si splanhnic. tromboza venoasa si embolia pulmonara au fost alte manifestari frecvente.4 Clinic prezentarile de CVT pot fi diverse si foarte variabile, variind de la cele nespecifice simptome, cum ar fi dureri de cap sau vedere incetosata, pana la coma.7 Ilyas si colab.8 au rezumat un numarul de serii de cazuri de CVT; conform raportului lor, durerea de cap a fost cea mai frecventa prezentarea CVT, care a fost urmata de deficit neurologic focal, convulsii si alterate starea mentala. Deoarece aceste simptome sunt foarte probabil sa fie confundate cu cele conventionale evenimente adverse care pot aparea dupa vaccinarea SARS-CoV-2, diagnosticul de TTS cu CVT necesita un indice ridicat de suspiciune.9 Pentru diagnosticarea precoce a STT, este util sa se verifice trombocitopenie prin efectuarea CBC atunci cand o persoana tanara despre care se stie ca prezinta un risc ridicat are a dureri de cap sau dureri abdominale. Simptome precum febra si cefalee care apar imediat https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 4/6 Caz fatal TTS dupa vaccinul COVID-19 in Coreea dupa vaccinare dispar de obicei dupa 2-3 zile mai tarziu; cu toate acestea, TTS are o medie de 10 zile (interval 524 zile) dupa vaccinare.4 Progresia de tip Crescendo a simptomelor de-a lungul a cateva zile cu un istoric recent de vaccinare cu vector adenoviral SARS-CoV-2 ridica o puternica posibilitatea de CVT, care ar trebui urmata de studii de laborator si imagistice adecvate pentru diagnosticul STT.10 Prezentarile clinice si prognosticul STT cu CVT depind de localizare si amploarea trombozei.7 Principalul tratament al TTS cu CVT este dozele mari de IgIV. iar anticoagularea folosind anticoagulante orale directe (DOAC).4,11,12 IgIV este eficienta in intreruperea activarii trombocitelor de catre anticorpii PF4, manifestandu-se ca o restabilire rapida a numarul de trombocite. Anticoagularea este un alt tratament important pentru TTS cu CVT; heparina nefractionata sau heparina cu greutate moleculara mica trebuie evitate deoarece acestea poate exacerba TTS printr-un mecanism similar cu cel indus de heparina autoimuna trombocitopenie. Prin urmare, anticoagularea pentru tratamentul TTS cu CVT trebuie sa fie efectuate folosind DOAC-uri. Intre timp, anticoagularea la pacientii cu un numar foarte scazut de trombocite are potentialul provoaca sangerare fatala. Mai mult, sunt necesare modalitati terapeutice speciale pentru pacientii cu progresia rapida a simptomelor din cauza CVT extinsa. Pentru a rezolva aceste probleme, o speciala este necesara o strategie, iar EMT poate fi raspunsul. Trombectomie mecanica endovasculara poate restabili fluxul venos normal, atenua congestia venoasa si reduce cresterea presiune intracraniana prin recanalizarea rapida si definitiva a sinusurilor venoase ocluzate.7,8 Ilyas et al.8 au analizat un total de 17 studii cuprinzand 235 de pacienti cu TVC tratati prin EMT, 40,2% dintre pacientii inclusi in studiu au fost TVC severe care au prezentat encefalopatie sau coma, dar 67% dintre pacienti au avut un rezultat clinic bun dupa EMT. In plus, societatea de Chirurgie NeuroInterventionala a recomandat EMT pentru pacientii cu CVT severe cu clinice deteriorare in ciuda anticoagularii, sau cu deficite neurologice severe sau coma.7 In caz din TTS, Wolf et al.13 au raportat 3 cazuri care au fost tratate cu succes de EMT. Endovascular trombectomia mecanica pentru TTS cu CVT ar putea fi un bun adjuvant terapeutic pentru anticoagulare care scurteaza durata de utilizare a DOAC, reducand astfel riscul de deces sangerare si oprirea progresiei simptomelor cu recanalizare rapida si definitiva a sinusuri venoase ocluse. Desi rezultatul trombectomiei endovasculare in acest caz nu a fost bine, s-a realizat recanalizarea completa a intregului sinus venos cerebral; prin urmare, ar putea fi de asteptat un rezultat mai bun daca s-a efectuat tratamentul endovascular mai devreme inainte de inceperea ocluziei venoase corticale, care poate provoca o crestere severa presiune intracraniana si leziuni cerebrale ulterioare. Prin urmare, daca CVT cauzata de TTS este suspectat clinic si simptomele pacientului se agraveaza rapid, este necesara EMT precoce fara a astepta rezultatul testului de confirmare sau efectul IgIV. In concluzie, diagnosticul de TVC din cauza TTS trebuie facut cu suspiciune ridicata deoarece a manifestarilor sale clinice rapide si diverse. Trombectomie mecanica endovasculara ar putea fi o optiune terapeutica utila pentru tratamentul TTS cu CVT. Declaratie de etica Acest raport a fost aprobat de Consiliul nostru de examinare institutionala si cerinta pentru s-a renuntat la consimtamantul informat (numar subiect: HC21ZASI0073). https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 5/6 Caz fatal TTS dupa vaccinul COVID-19 in Coreea REFERINTE 1. Yoo JH. Ceea ce stim si nu stim inca despre vaccinurile COVID-19 de la inceputul anului 2021. J Korean Med Sci 2021;36(6):e54. PUBMED | CROSSREF 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384(22):2092-101. PUBMED | CROSSREF 3. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384(23):2202-11. PUBMED | CROSSREF 4. Franchini M, Liumbruno GM, Pezzo M. Tromboza imuna asociata cu vaccinul COVID-19 si trombocitopenie (VITT): Recomandari diagnostice si terapeutice pentru un nou sindrom. Eur J Haematol 2021;107(2):173-80. PUBMED | CROSSREF 5. Huh K, Na Y, Kim YE, Radnaabaatar M, Peck KR, Jung J. Incidenta estimata si observata a evenimente tromboembolice in randul coreenilor vaccinati cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. J Korean Med Sci 2021;36(27):e197. PUBMED | CROSSREF 6. Nicolai L, Leunig A, Pekayvaz K, Anjum A, Riedlinger E, Eivers L, et al. Trombocitopenie si splenic raspunsuri imune directionate plachetar dupa administrarea intravenoasa de ChAdOx1 nCov-19. bioRxiv. Urmeaza 2021. DOI: 10.1101/2021.06.29.450356. CROSSREF 7. Lee SK, Mokin M, Hetts SW, Fifi JT, Bousser MG, Fraser JF; Societatea de Chirurgie NeuroInterventionala. Strategii endovasculare actuale pentru tromboza venoasa cerebrala: raport al standardelor SNIS si Comitetul de orientari. J Neurointerv Surg 2018;10(8):803-10. PUBMED | CROSSREF 8. Ilyas A, Chen CJ, Raper DM, Ding D, Buell T, Mastorakos P si colab. Trombectomie mecanica endovasculara pentru tromboza sinusurilor venoase cerebrale: o revizuire sistematica. J Neurointerv Surg 2017;9(11):1086-92. PUBMED | CROSSREF 9. Mowla A, Shakibajahromi B, Shahjouei S, Borhani-Haghighi A, Rahimian N, Baharvahdat H, et al. Tromboza sinusului venos cerebral asociata cu SARS-CoV-2; o serie de cazuri multinationale. J Neurol Sci 2020;419:117183. PUBMED | CROSSREF 10. Lee SK, Kim BS, Terbrugge KG. Prezentarea clinica, imagistica si tratamentul venos cerebral 11. Cattaneo M. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie asociata cu vectorul viral COVID-19 tromboza (TVC). Interv Neuroradiol 2002;8(1):5-14. PUBMED | CROSSREF vaccinuri. Eur J Intern Med 2021;89:22-4. PUBMED | CROSSREF 12. Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratamentul si prevenirea heparinei. trombocitopenia indusa: o revizuire. Expert Rev Hematol 2019;12(8):685-98. PUBMED | CROSSREF 13. Wolf ME, Luz B, Niehaus L, Bhogal P, Bazner H, Henkes H. Trombocitopenia si vena intracraniana tromboza sinusala dupa expunerea la vaccinul COVID-19 AstraZeneca. J Clin Med 2021;10(8):1599. PUBMED | CROSSREF https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e223 6/6 Constatari imagistice si hematologice in tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) Vaccinarea Anmol Gangi, MBChB, BSc , FRCR* Behnaz Mobashwera, MBBS, MRCP* Mary Ganczakowski, MBBS, FRCP, FRCPath, PhD Robert Ayto, MBBS, PhD, FRCPath, FRCP, BSc De la Departamentele de Radiologie (A.G.) si Hematologie (B.M., M.G., R.A.), Queen Alexandra Hospital, Southwick Hill Road, Portsmouth, PO6 3LY, Anglia. Primit 18 iunie 2021; revizuire solicitata 12 iulie; revizuire primita 28 iulie; acceptat 2 august. Corespondenta adresata catre A.G.(e-mail: anmolgangi@nhs.net). * A.G. si B.M. a contribuit in mod egal la aceasta lucrare. Conflictele de interese sunt enumerate la sfarsitul acestui articol. Radiologie 2022; 302:319325 https://doi.org/10.1148/radiol.2021211546 Cod continut: Aceasta serie de cazuri raporteaza sase pacienti (patru barbati si doua femei; varsta medie, 38 de ani; intervalul intercuartil, 26-48 de ani) care pre- trimis cu trombocitopenie si tromboza induse de vaccin incepand cu 3-26 de zile dupa primirea primei doze de ChAdOx1 Vaccin nCoV-19 (AstraZeneca) pentru COVID-19. Pacientii au fost internati intr-un spital general intre 9 si 31 de zile dupa prima doza. Toti pacientii prezentau anticorpi anti-factor 4 antiplachetar si tromboza severa. Caracteristicile de laborator in- a inclus trombocitopenia si nivelurile crescute de d-dimer. Evenimentele trombotice au fost predominant venoase; doi pacienti aveau arterial sau tromboza mixta arteriala si venoasa. Toti pacientii s-au recuperat dupa ce au primit imunoglobulina intravenoasa si non-heparina anticoagulare. RSNA, 2021 O versiune anterioara incorecta a aparut online. Acest articol a fost corectat pe 18 august 2021. Aceasta serie de cazuri demonstreaza evenimente tromboembolice rare si trombocitopenie dupa primirea primei doze de vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca). La noi cunostinte, nu au fost gasite evenimente tromboembolice studii randomizate de siguranta ale vaccinului AstraZeneca (1,2). trombocitop trombotic imun indus de vaccin- nia (VITT) este un sindrom rar de tromnii determinate de imun bosis si trombocitopenie, care se prezinta de obicei 5-28 de zile dupa vaccinare. In prezent, nu este clar indicarea factorilor de risc, desi varsta mai mica a fost sugerat. Caracteristicile clinice includ trombocitopenia, niveluri ridicate de d-dimer, factor antiplachetar 4 pozitiv (PF4) si corpi si evenimente trombotice (3,4). S-au detectat anticorpi anti-PF4 pe indusa de heparina trombocitopenie (HIT) legata de enzime imuno- testul indoit al subclasei de imunoglobuline G poate recunoaste nizati neoantigenele trombocite PF4. Ele evoca un pronuntat raspunsul imun, care duce la tromboza prin actiunea trombocitelor si sunt independente de heparina, spre deosebire de HIT. Locurile de tromboembolism raportate sunt atipice. ei includ locuri venoase, arteriale, intracraniene si abdominale (5), care se aseamana mai mult cu pacientii cu mieloproliferative tulburari sau hemoglobinurie paroxistica nocturna. Acest seria de cazuri din spitale evidentiaza imagistica si hemato- constatari logice in VITT. GTI Diagnostics) a fost folosit pentru a ajuta la detectarea anticorpilor anti-PF4. ies; o densitate optica mai mare de 0,4 a fost limita pentru a rezultat pozitiv al testului HIT. Trombozele arteriale si venoase au fost reprezentate cu CT, RMN si ecografie abdominala. Rezultate Caracteristicile pacientului Sase pacienti (patru barbati; varsta medie, 38 de ani; interquartil [IQR], 2648 ani]) au fost admise dupa vaccinare natiune cu trombocitopenie. Patru pacienti aveau cerebral tromboza venoasa, doi au avut embolii pulmonare, unul a avut tromboza portomezenterica, una avea si arteriala pelviana tromboza si o alta tromboza coronariana dezvoltata bosis. Doi pacienti au fost transferati la un centru tertiar si unul necesita terapie intensiva. Informatii clinice, laborator rezultatele clinice si tratamentul sunt rezumate in tabel. Toti pacientii au fost internati intre 9 si 31 de zile dupa scaderea primei doze de vaccin cu dezvoltarea simptomelor 3-26 de zile dupa inoculare. Un pacient lua pilula contraceptiva orala, iar un altul a avut un istoric de sec- policitemie secundara. Toti pacientii au continuat sa se imbunatateasca pe o luna de urmarire. Tratamentul a inclus nonheparina- anticoagulare pe baza de steroizi, imunoglob intravenos- ulin si schimbul plasmatic terapeutic. Materiale si metode Renuntand la aprobarea etica, acesta este un singur centru retrospectiv studiul pacientilor consecutivi internati intr-un raion mare spitalul general (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Anglia), cu VITT intre martie 2021 si mai 2021. Testul imunosorbent legat de enzime (PF4 IgG, Immucor Teste de laborator Numarul de trombocite nadir a variat intre 8-117 3 109 pe litru, cu o valoare mediana de 50 3 109 pe litru (n = 6 [IQR, 18111 3 109]). Nivelul d-dimerului a fost crescut in toate pa- pacienti (mediana, 5690 mcg/litru; n = 5 [IQR, 539542750) mcg/litru]). Timpul partial de tromboplastina activat si Aceasta copie este doar pentru uz personal. Pentru a comanda copii tiparite, contactati reprints@rsna.org CERCETARE ORIGINALA SERIE DE CAZURI Abrevieri HIT = trombocitopenie indusa de heparina, IQR = interquartil interval, PF4 = factor trombocitar 4, VITT = imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica rezumat Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin rareori complica Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) si se prezinta cu tromboza extinsa, cheaguri de sange la locuri atipice, asimptomatice trombus, trombocitopenie si niveluri crescute de d-dimer. raportul international normalizat a fost normal la toti pacientii. fi- nivelul brinogenului a fost foarte scazut (0,1 g/L) la pacientul 4, ducand la suport crioprecipitat (valoare mediana, 2,1; n = 5 [IQR, 0,8 2,85]). Nivel ridicat de troponina a fost gasit la pacientii 1 si 3 care prezentat cu tromboza coronariana si em- bolism, respectiv. Niciun pacient nu a avut antecedente de tromboza, semne de hemoliza sau semne de fragmente de celule rosii pe sange film. Toti pacientii aveau densitati optice mari pe enzima HIT- test imunosorbant legat (valoarea mediana a densitatii optice, 2,5 [IQR, 0,82,85]). Constatari CT, RMN si US Pacientul 1 a fost internat cu supradenivelare ST posterior-inferioara infarct miocardic. Angiografia diagnostica demonstrata tromboza in circumflexul proximal si posterior arterele descendente, iar pacientul a fost supus percutanat interventie coronariana. Nu a fost identificat nici un aterom semnificativ. Angiografia pulmonara CT obtinuta in ziua 4 din cauza in- necesarul de oxigen sifonat a aratat embolii pulmonare multiple si un tromb mare din apendicele atriului stang (Fig 1A) in plus la opacificarea bilaterala din sticla slefuita in plamani (Fig 1B). A dezvoltat o leziune renala acuta in ziua a 6-a si imagistica a facut-o nu confirma tromboza intraabdominala. Caracteristici de laborator a inclus trombocitopenie, nivel ridicat de d-dimer si puternic anticorpi anti-PF4 pozitivi (Tabel). Pacientul 2 a fost internat cu dureri de cap si vedere incetosata. CT cap fara contrast a demonstrat hiperdensitate care implica sinusul sagital superior si sinusurile transversale bilaterale. CT ve- nografia a confirmat boala trombotica in aceasta distributie (Fig. 2A, 2B). Starea lui s-a deteriorat si mai mult pe masura ce s-a dezvoltat convulsii si scorul sau la Glasgow Coma Scale a scazut. El a fost transferat la o unitate de terapie intensiva tertiara pentru a fi luate in considerare a craniotomiei decompresive. La o saptamana dupa admiterea initiala, sion, pacientul a dezvoltat o noua slabiciune pe partea stanga, variabila semne senzoriale si reflexe rapide. Imagini RMN ale creierului demon- semnal T2 ridicat in lobii frontali, gandit bilateral pentru a reprezenta infarctele venoase (Fig 2C, 2D). Pacientul 3 a prezentat dificultati de respiratie, hemoptizie si durere toracica pleuritica; o angiografie pulmonara CT de internare Rezumatul informatiilor clinice, rezultatelor de laborator si managementului fiecarui pacient cu imun indus de vaccin Trombocitopenie trombotica Parametru Pacientul 1 Pacientul 2 Pacientul 3 Pacientul 4 Pacientul 5 Pacientul 6 Varsta Sex Doza de vaccinare Vaccinarea la 47 Masculin 1 9 ora de admitere (d) Timp de la 7 vaccin la simptome (d) Prezentarea plangere Dureri in piept Medical trecut istorie Hipertensiune, diverticulita Expunerea anterioara Nu la heparina Nadir trombocitar (109/L) nivelul d-dimerului activat admitere (mcg/L) 8 5370 28 Masculin 1 12 34 21 Femeie 1 31 48 Masculin 1 15 26 3 54 Masculin 1 19 11 da 117 5420 26 Femeie 1 11 11 Nu 64 N / A Dureri de cap severe, vedere incetosata, varsaturi Cardiomiopatie, secundar policitemie Pleuritic dureri in piept, hemoptizie, scurtarea de suflare Soldul stang artroscopie Dureri de cap, retro- dureri orbitale, durere abdominala Depresie Durere de cap Durere de cap Guillain Barre (in aprilie 2019) COVID-19 infectie (in 2020) Astm, depresie PCOS, curent fumator Nu 37 Nu 111 Nu 18 5690 19500 66000 Tabel (continuare) 320 radiology.rsna.org n Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 Constatari in tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea AstraZeneca (g/L) SARS-CoV-2 test de anticorpi HIT ELISA la detecteaza PF4 anticorp Venos cerebral tromboza Porto-mezenteric tromboza Pulmonar embolie Alte Nu da (Continuare): Rezumatul informatiilor clinice, rezultatelor de laborator si managementului fiecarui pacient cu vaccin indus Trombocitopenie trombotica imuna Parametru Pacientul 1 Pacientul 2 Pacientul 3 Pacientul 4 Nadir fibrinogenului 1.5 2.1 3.6 0,1 Pacientul 5 2.1 Pacientul 6 N / A Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Pozitiv, OD de 3,5 Pozitiv, Pozitiv, Pozitiv, Pozitiv, OD de 2,2 OD de 3,0 OD de 2,04 OD de 2,5 Necunoscut Necunoscut da Necunoscut N / A Nu Nu da N / A da da Necunoscut da Nu Nu iliaca interna dreapta trombul arterei N / A Artera coronariana si atriala stanga apendice tromboze Fondaparinux, argatroban (in timpul TPE), DOAC IVIG (doua doze), steroizi, TPE, clopidogrel Recuperare totala Anticoagulare Fondaparinux Fondaparinux, DOAC Fondaparinux, argatroban (in timpul TPE), warfarina IgIV, steroizi, TPE Fondaparinux, warfarina Doza de tratament HBPM, fondaparinux, warfarina steroizi, TPE steroizi Alte tratamente IgIV (1 doza) IgIV, steroizi IgIV (doua doze), IgIV (cinci doze), Rezultat Transferat catre Recuperare totala Recuperare totala Recuperare totala centru tertiar (recuperare totala) Nota.DOAC = anticoagulant oral direct, ELISA = test imunosorbent legat de enzime, HIT = trombocitopenie indusa de heparina, IVIG = imunoglobulina intravenoasa, HBPM = heparina cu greutate moleculara mica, NA = nu este disponibila, OD = densitate optica, PCOS = sindromul ovarului polichistic, PF4 = factor trombocitar 4, SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2, TPE = terapeutic schimb de plasma. Pozitiv (OD efectuate la tertiar spital) da da Nu N / A Transferat catre tertiar centru (plin recuperare) Figura 1: Imaginile angiografice pulmonare CT axiale la un barbat de 47 de ani demonstreaza (A) un tromb al apendicelui atrial stang (sageata albastra), embolul pulmonar lobar drept (sageata alba) si (B) opacificare bilaterala din sticla slefuita. Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 n radiology.rsna.org 321 Gangi si Mobashwera si colab a prezentat pulmonar extins emboli (Fig 3A), caracteristici de dreapta incordarea inimii (Fig 3B) si pulmo- infarcte nare (fig3C). abdomen- venografia nal US si CT a facut nu demonstreaza vena porta, vena hepatica sau venoasa cerebrala tromboza. O ecocardiograma a prezentat insuficienta ventriculara drepta- ment si regurgitare tricuspidiana. Pacientul 4 a prezentat durere de cap, durere retroorbitala, durere pleuritica in piept si abdomen durere interna. Avea trombocitele scazute numar si nivel ridicat de d-dimer. Venografia CT a aratat trom- bosis in interiorul transversal drept sinus (Fig 4A) si jugulara dreapta vena. CT a abdomenului si pelvisul a demonstrat extins trombi ocluzivi in interiorul vena porta principala, dreapta si stanga ramuri de vena porta (Fig 4B), vena mezenterica superioara si vena splenica. In plus, CT a prezentat tromb acut in interior infarctul renal drept (Fig 4C) iar in interiorul dreptului artera iliaca (Fig 4D). (A) Imaginea CT a capului axial la un barbat de 28 de ani arata sinusuri cerebrale transversale bilaterale hiperdense Figura 2: (sageti) si (B) imaginea venogramei CT axiale demonstreaza defecte de umplere in sinusurile cerebrale transversale bilateral (sageti). (C, D) Imaginile RMN ale creierului de recuperare inversa atenuata de fluid coronal T2 demonstreaza focare mici de semne T2 ridicate. nal in interiorul lobilor frontali se crede bilateral ca reprezinta infarcte venoase (sageti). Pacientul 5 a prezentat o durere de cap si CT demon- hiperdensitate asimetrica stratificata sit in interiorul transversal stang, sigmoid si sinusuri drepte. Defecte de umplere extinse in interior transversal stang, sigmoid si sinusuri drepte (Fig 5A, 5B) in plus fata de vena jugulara stanga a fost confirmata cu venografie CT ulterioara. Nu mai departe tromboza a fost identificata la CT a toracelui, abdomenului si pel- vis. La o zi de la internare, pacientul a dezvoltat nou convulsii. O CT repetata a capului a aratat o corticala temporala stanga de 2 cm hemoragie venoasa (Fig 5C). Pacientul 6 a fost internat cu dureri de cap, fotofobie si greata. mare. CT a capului a demonstrat hiperdensitatea sagitalului inferior si sinusurile transversale (Fig 6A). Pacientul a fost transferat la centru neurologic tertiar. Tromb in sinusul drept, bi- sinusurile transversale laterale (Fig 6B) si vena jugulara interna dreapta a fost confirmata cu venografie CT ulterioara. US abdominal a fost efectuat in ziua 6 din cauza nivelului crescut al alanin transaminazei, care a confirmat tromismul intrahepatic principal si porta drept bosis (Fig 6C) cu suspiciune de transformare cavernoasa. Discutie Aceasta serie de cazuri descrie rezultatele imagistice si hematologice la sase pacienti cu tromboze trombotice imune induse de vaccin bocitopenie dupa vaccinarea AstraZeneca. Similar cu pub- date, am constatat ca tromboza sinusurilor venoase cerebrale a fost cel mai frecvent loc de tromboza, urmat de intraabdominal tromboza (5,6). Pacientii, ca in seria noastra, prezinta de obicei simptome la 5-28 de zile dupa vaccinare cu moderata pana la se- trombocitopenie si tromboza in locuri neobisnuite (4,68). Pacientii au avut un nivel ridicat de d-dimer, numar scazut de trombocite si atipice. tromboza arteriala sau venoasa; au dezvoltat simptome 4 saptamani sau mai putin dupa prima doza de vaccin. Nivelurile de fibrinogen erau in mare parte normale. Exista reguli limitate pentru Regatul Unit, care includ cele publicate de Royal Colleges si British Society of Hematologie (3,9,10). Acestea vor fi revizuite si evoluate cu pariu ter intelegere clinica. Am identificat asimptomatici intracar- tromb diac la un pacient. Ar putea fi argumentat imagistica regiunilor asimptomatice suplimentare la pacientii cu VITT, in special pentru coexistenta tromilor venoase cerebrale asimptomatice bosis, care poate modifica alegerea anticoagularii orale. Raportare radiologii ar trebui sa ramana atenti la posibilitatea de suplimentare incarcatura trombotica, atat in locuri atipice, cat si ca constatari incidente. Intelegerea actuala este insuficienta pentru a sti daca exista vreo comorbiditate genetica preexistenta sau deficit imunitar laic prezic VITT. 322 radiology.rsna.org n Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 Constatari in tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea AstraZeneca (A) Imaginea angiografica pulmonara CT axiala in a Figura 3: Femeie de 21 de ani prezinta embolii pulmonare centrale bilaterale (sageti) cu (B) marirea inimii drepte si aplatizarea septul intraventricular in concordanta cu incordarea inimii drepte (ar- randuri). (C) Fereastra pulmonara axiala CT angiografie pulmonara demon- stratifica zonele periferice bilaterale de opacificare in conformitate cu infarcte pulmonare (sageti). Figura 4: (A) Imagine venograma CT axiala la un barbat de 48 de ani prezinta un transversal drept defect de umplere a sinusurilor in concordanta cu tromboza (sageata). (B) CT axial venos portal al abdomenul si pelvisul prezinta vena porte si trombozele venei splenice (sageti) in a- la (C) polul superior drept infarct renal (ar- rand) si (d) artera iliaca interna dreapta acuta tromb (sageata). Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 n radiology.rsna.org 323 Gangi si Mobashwera si colab (A) CT cap sagital la un barbat de 54 de ani arata o hiperdensitate Figura 5: sinus drept (sageata) confirmata cu (B) venograma CT (sageata). (C) CT cap axial prezinta o hemoragie venoasa corticala a lobului temporal stang de 2 cm (sageata). Figura 6: defect (sageata). (C) Imaginea Doppler US nu arata nici un flux in vena porta principala intrahepatica in conformitate cu tromboza (sageata). (A) CT cap axial fara contrast la o femeie de 27 de ani arata un sinus transvers drept hiperdens (sageata) confirmat cu (B) venograma CT cu obturatie 324 radiology.rsna.org n Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 Constatari in tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea AstraZeneca Purpura trombotica trombocitopenica, un alt diferential diagnostic, nu a fost suspectat din cauza istoricului pacientului, absentei de hemoliza si fara exces de fragmente de celule rosii din sange pe frotiu analiza. Vaccinarea stimuleaza sistemul imunitar si poate promoveaza netoleranta auto-antigenelor, rezultand imunitatea purpura trombocitopenica si anemie hemolitica. Un numitor comun la toti cei sase pacienti a fost un nivel ridicat de anticorpi anti-PF4, mai mare decat cea observata in mod obisnuit in HIT (11). Mecanismele propuse pentru VITT includ formarea de neoantigen intre PF4 si proteinele vaccinului, ceea ce duce la imunogenitate si titruri mari anti-PF4. Acesti anticorpi, ca si in HIT, conduc tromboza prin activarea trombocitelor, leucocitelor si endoteliului. VITT anti- organismele pot imita efectul heparinei prin legarea la un loc similar pe PF4, ducand la tromboza cu activare trombocitara (12). Acesti pacienti au fost gestionati conform ghidurilor intermediare si discutii cu grupul de experti in hematologie din Marea Britanie. Toate sase pacientii au primit imunoglobulina intravenoasa, cinci dintre ei au primit steroizi, iar fondaparinux a fost cel mai frecvent anticoagulant nonheparinic. Schimbul plasmatic terapeutic a fost utilizat la trei pacienti, fie datorita faptului ca este refractar la initiala management, inclusiv imunoglobulina intravenoasa sau extensie incarcatura de cheaguri de cinci. Cei cu tromboza sinusala venoasa cerebrala sau ischemiei arteriale li sa oferit warfarina mai degraba decat noi medicamente orale. ticoagulante. Niciun pacient nu a avut un rezultat fatal. Asistenta primara a fost recomandat impotriva unei a doua doze de vaccin. Sunt necesare studii multicentrice suplimentare pentru a evalua incidenta determinarea, fiziopatologia si localizarea trombozelor de a se dezvolta ghiduri de bune practici. Contributii autor: Garantii integritatii intregului studiu, A.G., R.A.; studiu concepte/proiectarea studiului sau achizitia de date sau analiza/interpretarea datelor, toti autorii; redactarea manuscrisului sau revizuirea manuscrisului pentru continut intelectual important, toate au- thors; aprobarea versiunii finale a manuscrisului transmis, toti autorii; este de acord sa asigure orice intrebari legate de lucrare sunt rezolvate corespunzator, toti autorii; literatura cercetare, A.G., B.M., M.G.; studii clinice, B.M., M.G., R.A.; analize statistice, A.G., B.M.; si editarea manuscriselor, toti autorii Multumiri: Dr. Naji Al-Khudairi, Dr. Chris Ball, Dr. Richard Beable, Dr. Michelle Dinsey, Dr. Janine Domjan, Dr. Rachael Harrison si Dr. Jenny Latham a contribuit la rapoartele radiologice pentru imaginile incluse in aceasta serie de cazuri. Dezvaluiri privind conflictele de interese: A.G. Nu exista relatii relevante. B.M. Fara relatie relatii evidente. M.G. Nu exista relatii relevante. R.A. Grant de la Celgene; a plati- mentiune sau onorari de la Abbvie pentru podcast; plata sau onorariile de la Abbvie, Cel- gene, Gilead, Janssen si Takeda pentru participarea la evenimente educationale. Referinte 1. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: un in- analiza pe termen a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Afganistan de Sud Rica si Marea Britanie. Lancet 2021;397(10269):99111. 2. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ si colab. Siguranta si imuno- genicitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat intr-un prim-boost regim la adultii tineri si in varsta (COV002): un singur orb, randomizat, controlat, studiu de faza 2/3. Lancet 2021;396(10267):19791993. 3. Panel de experti hematologie. Indrumari de la Expertul Hematologie Panel (EHP) privind trombocitopul imunitar indus de vaccinul Covid-19- nia si tromboza (VITT) versiunea 2.0. https://b-s-h.org.uk/about- noi/stiri/ghid-produced-by-the-expert-hematology-panel-ehp- concentrat-pe-tromboza-indusa-de-vaccin-si-trombocitopenie-vitt/. Publicat in 2021. Accesat in iunie 2021. 4. Panel de experti hematologie. Indrumari de la Expertul Hematologie Panel (EHP) privind trombocitopenia imuna indusa de vaccinul Covid-19 si Tromboza (VITT) versiunea 1.7. https://b-s-h.org.uk/media/19590/ Ghid-versiune-17-on-mngmt-of-vitt-20210420.pdf. Publicat in 2021. Accesat in iunie 2021. 5. Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la placi- lasa factorul 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384(23):22022211. 6. Cines DB, Bussel JB. Trombiul imun indus de vaccin SARS-CoV-2 Trombocitopenie botica. N Engl J Med 2021;384(23):22542256. 7. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si tromboza bocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384(22):21242130. 8. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinul ChAdOx1 nCov-19- tie. N Engl J Med 2021;384(22):20922101. 9. Ghid multidisciplinar intercolegial pentru clinicieni. Diagnostic si managementul manifestarii gastrointestinale induse de vaccin tromboza si trombocitopenie. https://www.acpgbi.org.uk/content/ uploads/2021/05/VITT-guidance-GI-manifestations-6-May-2021.pdf. Publicat in 2021. Accesat in iunie 2021. 10. Comitetul pentru calitatea in ingrijirea de urgenta (QEC) al colegiului. management a pacientilor care se prezinta la Urgente/Medicina acuta cu simptome de tromboza si tromboza indusa de vaccinul Covid-19 bocitopenie (VITT). https://www.rcem.ac.uk/RCEM/Quality-Policy/ Ghid_Standarde_Clinice/Dosar_Orientare_RCEM/Colegiu_ Instructiuni. Publicat in 2021. Accesat in iunie 2021. 11. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimuna indusa de heparina trombocitopenie. J Thromb Haemost 2017;15(11):20992114. 12. Huynh A, Kelton JG, Arnold DM, Daka M, Nazy I. Epitopi de anticorpi in trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin. Natura 2021. 10.1038/s41586-021-03744-4. Publicat online 7 iulie 2021. Radiologie: Volumul 302: Numarul 2februarie 2022 n radiology.rsna.org 325 Gangi si Mobashwera si colab Eroare Publicat initial in: Eroare in: https://doi.org/10.1148/radiol.2021211546 https://doi.org/10.1148/radiol.2021219018 Anmol Gangi si Behnaz Mobashwera impart la egalitate contributie. Constatari imagistice si hematologice in tromboza si Trombocitopenie dupa ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZen- eca) Vaccinarea Anmol Gangi, Behnaz Mobashwera, Mary Gancza- kowski, Robert Ayto Aceasta copie este doar pentru uz personal. Pentru a comanda copii tiparite, contactati reprints@rsna.org COMUNICATII ERRATUM European Heart Journal (2021) 42, 40644072 doi:10.1093/eurheartj/ehab506 CERCETARE CLINICA Tromboza si tratament antitrombotic Complexe imune, imunitatea innascuta si NEToza in vaccinul ChAdOx1 indusa trombocitopenie Sverre Holm1, Hassen Kared2,3,4, Annika E. Michelsen 1,5, Nina H. Schultz6,7, Tuula A. Nyman Tuva B. Dahl Ingebjrg Seljeflot Guro Lvik Goll12, Lise Sofie Nissen-Meyer3, Pal Aukrust1,4,13, Karolina Skagen14, Ida Gregersen1, Mona Skjelland si Bente Halvorsen 4,9, Thor Ueland1,4,10, Maria Stensland3,4, Siri Mjaaland11, 1,4, Xiang Yi Kong 3,4, Cathrine Fladeby8, 4,14, Pal A. Holme1,4,6*, Ludvig A. Munthe 1,4 1, 2,3,4, 1Institutul de Cercetare de Medicina Interna, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, 0424 Oslo, Norvegia; 2KG Centrul Jebsen pentru boli maligne cu celule B, Universitatea din Oslo, cutie postala 4950, 0424 Oslo, Norvegia; 3Departamentul de Imunologie, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, 0424 Oslo, Norvegia; 4 Institutul de Medicina Clinica, Universitatea din Oslo, Casuta postala 1171, Blindern 0318 Oslo, Norvegia; 5Divizia de Urgente si Ingrijiri Critice, Departamentul de Cercetare si Dezvoltare, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, N-0424 Oslo, Norvegia; 6Departamentul de Hematologie, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, N-0424 Oslo, Norvegia; 7Departamentul de Hematologie, Universitatea Akershus Spital, Casuta postala 1000, 1478 Lrenskog, Norvegia; 8Departamentul de Microbiologie, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, N-0424 Oslo, Norvegia; 9 Departamentul de Cardiologie, Oslo University Hospital, Postbox 4950, N-0424 Oslo, Norvegia; 10Facultatea de Stiinte ale Sanatatii, K.G. Jebsen TREC, Universitatea din Troms, Casuta postala 6050, Langnes 9037 Troms, Norvegia; 11Divizia pentru Controlul Infectiilor si Sanatatea Mediului, Institutul Norvegian de Sanatate Publica, Casuta postala 222, Skyen, 0213 Oslo, Norvegia; 12Diviziunea de Reumatologie si cercetare, Spitalul Diakonhjemmet, Casuta postala 23 Vindern, 0319 Oslo, Norvegia; 13Sectia de Imunologie Clinica si Boli Infectioase, Universitatea Oslo Spital, Casuta postala 4950, N-0424 Oslo, Norvegia; si 14 Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar Oslo, Casuta postala 4950, N-0424 Oslo, Norvegia Primit 9 iunie 2021; revizuit la 25 iunie 2021; decizie editoriala 13 iulie 2021; acceptat 6 august 2021; Publicare online, inainte de tiparire, 18 august 2021 Vezi pagina 4073 pentru comentariul editorial pentru acest articol Descoperiri tromboinammatorii si predictori clinici ai mortalitatii in vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa, de J.M. Connors, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab585. Obiective Am raportat recent cinci cazuri de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) la 7-10 zile dupa primirea primei doze de vaccin cu vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 impotriva bolii cu virus corona 2019 (COVID-19). Ne-am propus sa investigam raspunsurile imunologice patogenice care opereaza la acesti pacienti. .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Metode si Am evaluat markerii inflamatori circulanti prin teste imune si fenotiparea celulelor imune prin citometrie in flux rezultate analizeaza si am efectuat imunoprecipitarea cu anticorpi anti-factor antiplachetar (PF)4 in probe de plasma urmata de spectrometrie de masa de la toti cei cinci pacienti. Un tromb a fost extras din sinusul sagital superior al unui pacient si analizate prin imunohistochimie si citometrie in flux. Complexele imune precipitate au evidentiat multiple in- calea imuna naturala declanseaza activarea trombocitelor si leucocitelor. Plasma continea niveluri crescute de im- citokine de raspuns mune si markeri ai inflamatiei sistemice, degranulare extinsa a neutrofilelor si a tesuturilor si leziuni endoteliale. Analizele de sange au aratat activarea neutrofilelor si niveluri crescute de H3Cit circulant, dsDNA si complex mieloperoxidaza-ADN. Trombul a avut o infiltratie extinsa de neutrofile, formare de capcane extracelulare de neutrofile (NET) si depozite de IgG. .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Concluzii Rezultatele arata ca formarea de trombus mediata de IgG anti-PF4/polianion la pacientii cu VITT este insotita de o activarea imuna innascuta masiva si in special activarea fulminanta a neutrofilelor, inclusiv NEToza. Aceste rezultatele ofera date noi despre raspunsul imun in acest VITT rar indus de vector adenoviral. (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) (cid:2) l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 * Autorul corespunzator. Tel: 47 23070460, E-mail: pholme@ous-hf.no Acesti autori au impartasit primul autor. Acesti autori au impartasit calitatea de autor senior. VC The Author(s) 2021. Publicat de Oxford University Press in numele Societatii Europene de Cardiologie. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu termenii licentei Creative Commons Attribution-NonComercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), care permite reutilizarea, distributia si reproducerea necomerciale pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata in mod corespunzator. Pentru reutilizare comerciala, va rugam sa contactati journals.permissions@oup.com CI, imunitatea innascuta si NEToza 4065 Abstract grafic l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Cuvinte cheie Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (cid:129) Tromb (cid:129) Activare imuna (cid:129) Neutrofile Introducere Pe 11 martie, dupa ce 132 686 de persoane din Norvegia au primit prima doza de vaccin cu vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 impotriva COVID-19,1 aceasta vaccinare a fost oprita in urma raportarilor din Danemarca a unei posibile legaturi intre vaccin si cazuri fatale de tromboza.2 In termen de 10 zile de la vaccinare cu ChAdOx1 nCov-19, cinci lucratori din domeniul sanatatii cu varsta cuprinsa intre 32 si 54 de ani varsta au fost internati la Spitalul Universitar din Oslo cu cazuri severe de tromboza, trombocitopenie, titruri remarcabil de mari de anti- factor plachetar (PF)4/polianion IgG si trombocite atipice, hiperactive teste de agregare. Trei dintre cei cinci pacienti au murit, din ceea ce a fost denumita trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) in doua rapoarte anterioare.3,4 Mai recent, Scully et al.5 au raportat 23 de cazuri similare cu episoade trombotice severe de 6-24 de zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Pe baza cazurilor raportate de VITT din noua tari cu o calitate a datelor moderata pana la inalta, the riscul estimat de a dezvolta VITT dupa prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 variaza de la 1 caz la 26 500 la 1 caz la 148 200.6 Toate .................................................. ......... aceste studii au identificat un agent patogen anti-PF4/polianion-de- sindromul pendent, fara legatura cu utilizarea terapiei cu heparina. Cu toate acestea, declansatorii moleculari nu sunt pe deplin elucidati si detaliati examinarea trombului a lipsit. Aici, descriem im- complexe mune (CI) care au incorporat multipli declansatori ai innascut imunitatea si profilele inflamatorii si trombogenice in cinci VITT pacientii internati la Spitalul Universitar din Oslo. Aceasta include com- pozitia trombilor sinus-venosi prelevati de la unul dintre pacienti cu rezultat fatal. Metode Pacientii Pe scurt, pacientii erau cinci lucratori din domeniul sanatatii cu varsta cuprinsa intre 32 si 54 de ani batran: un barbat si patru femei. Au fost admisi la Universitatea din Oslo Spitalul cu tromboza si trombocitopenie la 7-10 zile dupa vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19. Patru dintre pacienti aveau cerebral major hemoragie si trei dintre pacienti au murit. Datele clinice sunt rezumate in Material suplimentar online, Tabelul S1 si au fost anterior 4066 S. Holm si colab. descris.3 Probele de sange de la personalul medical de ambele sexe, in aceeasi grupa de varsta ca si pacientii, au fost utilizate ca martori pentru studiile cu plasma (nevaccinat n = 11, ChAdOx1 nCov-19 vaccinat n = 8). Controale pentru analiza citometriei in flux a celulelor sanguine a inclus mostre din non- donatori de banci de sange vaccinati (n = 11) si lucratori din domeniul sanatatii vaccinati- ers (n = 8). Consideratii etice Consimtamantul informat scris pentru publicare a fost obtinut de la toti pacientii si donatori. Studiul si tot materialul de control si de referinta au fost aprobate de Comitetele Regionale pentru Cercetare Medicala si Sanatate (2014/2078; 2020/135924, 2020/175588, 2021/235424). In eventualitatea in care pacientul nu a putut sa-si dea consimtamantul, au furnizat tutorele familiei consimtamant informat scris. O descriere suplimentara a metodologiei se gaseste in documentul suplimentar. terial online. Rezultate Analiza complexelor imune Agregarea spontana a trombocitelor prin IgG anti-PF4/polianion mostre de pacienti3 au demonstrat ca IC circulant ar putea activa telets direct in absenta heparinei adaugate. Am precipitat IC cu anticorpi anti-PF4 si analizate pentru continutul de proteine. Analiza a dezvaluit anticorpii asteptati si PF4 si componenta principala analiza datelor de spectrometrie de masa a aratat ca grupul de pacienti clar separat de conceptiile sanatoase vaccinate sau nevaccinate trols (Figura 1A). In plus, IC continea mai multe imunitati innascute activatori ai caii (Figura 1B) care au inclus calea complementului (caile clasice: C1s, C2, calea lectinei; MBL: MASP2), cea acuta proteina reactiva de faza C (CRP) care poate activa si cea clasica calea complementului, nucleozomi/cromatina [histone si toll-like receptor peptida antimicrobiana catelicidina (CAMP)], proteina de legare a lipopolizaharidelor (LBP), un co-activator al CD14 si activatorul plachetar von Willebrand (VWF), adica eliberat la activarea celulelor endoteliale. IC a inclus astfel liganzi pentru caile de raspuns imun innascut, inclusiv receptorii FccR, PF4, receptorii complementului, CD14 si tromboza trombocitaraglicopro- tein Ib (GPIb). Proteoglicanul 4 contine glicozaminoglican (GAG) polianionii sulfat de condroitina si sulfat de keratan si pot prezenta serveste in mod potential ca ligand PF4. Alfa-2-glicoproteina bogata in leucina este exprimata in principal in granule de neutrofile. Proteine asemanatoare kinezinei (KIF25) este o proteina motorie citosolica dependenta de microtubuli care ar necesita eliberare prin necroza sau potential si neutrofile capcana extracelulara (NET)oza. (TLR)9 cofactor Am gasit, de asemenea, inhibitori de serin-proteaza (familia de serpin A mem- bers) 10, 3 si 1 care pot avea efecte anticoagulante (vezi Discutie). Proteinele de faza acuta, amiloidul seric A-1 si A-2 proteine (SAA1, SAA2), bleomicina hidrolaza, cisteina proteinaza inhibitori (CST1 sau 4), lant greu H3 inhibitor inter-alfa-tripsina (a liant de hialuronan), proteina de transfer a esterului de colesteril si apoli- poproteina, apolipoproteina A-V (APOA5), au consecinte neclare si/sau functie in termeni de IC. Fara peptide din vectorul viral (adenovirusul cimpanzeului serotip Y25) si nici un varf de SARS-CoV-2 au fost detectate secvente de peptide. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 1 Analiza complexelor imune folosind imunoprecipita- tie si spectrometrie de masa. (A) Analiza componentelor principale ale identificarea si cuantificarea proteinelor. Mostrele pacientului sunt marcate cu rosu, controalele vaccinate sanatoase sunt marcate cu albastru si controalele nevaccinate sunt marcate cu verde. (B) Harta termica a proteinele care au fost mai abundente (P < 0,05) in probele de pacienti comparativ cu martorii vaccinati. ............................................. Markeri inflamatori Pentru a dezvalui efectele potentiale ale IC, am analizat inflamatia markeri tori in toate probele de plasma. Pacientii au avut ele- niveluri crescute de citokine proinflamatorii [interleukina (IL)-6, IL- 18], semne de activare a monocitelor (eliberarea de sCD163, sCD14), degranularea neutrofilelor [mieloperoxidaza (MPO)] sau ambele Proteina inrudita cu fpentraxina (PTX3), S100A8/A9, YKL-40 [chiti- proteina 1 asemanatoare nazului 3 (CHI3L1)]g, activarea celulelor endoteliale (P-selectina), markeri ai leziunilor tisulare [diferentierea cresterii factor (GDF)-15 si cfDNA] si inflamatie sistemica (LBP) comparativ cu martorii sanatosi, vaccinati sau nevaccinati. Trei markeri ai NETozei, histona citrulinata H3 (H3Cit), Complexele MPO-ADN si dsDNA circulant au fost, de asemenea, semnificative. crescut puternic (Figura 2A). CI, imunitatea innascuta si NEToza 4067 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 2 Caracteristicile mediatorilor imunitari din plasma de la pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Biomarkeri in plasma de la pacienti (P, n = 5), martori nevaccinati (HC, n = 11) si martori sanatosi vaccinati (HV, n = 8). (A) Diagrame pentru vioara ale biomarkerilor, punctate liniile indica intervalul median si intercuartil. Valorile P indica comparatii intre HC si P. (B) Corelograma care arata corelatia lui Pearson intre toate moleculele de plasma detectate la donatorii nevaccinati si la donatorii sanatosi/nevaccinati. O scara de caldura in care culoarea rosie arata linii pozitive coeficientii de corelatie ale urechii, iar culoarea albastra arata o corelatie liniara negativa. Marimea punctului corespunde valorii de corelatie r si corelatiile semnificative sunt indicate cu stele (*P < 0,05, **P < 0,01, valorile P au fost ajustate pentru teste multiple folosind metoda Bonferroni). 4068 S. Holm si colab. Analiza multi-parametrica a fost efectuata pentru a gasi corelatii semnificative tiuni. Analiza de corelatie a lui Pearson a aratat ca alarminele (S100A8/A9) corelat semnificativ cu markerii de de- granulatie (PF4, factor de crestere derivat din trombocite-DD), endoteliala deteriorarea (P-selectina) si NEToza (dsDNA si H3Cit; Figura 2B). Noi a combinat acesti parametri intr-o diagrama vulcanica, care stabileste o ierarhie arhiva printre markerii nostri si a subliniat importanta alarmei min. S100A8/A9, P-selectina, MPO (marker neutrofil) si PTX3 (potenciarea complementului) pentru VITT (Material suplimentar privind linie, Figura S1). Aceiasi markeri impreuna cu GDF-15 (asociat cu leziuni tisulare) corelate semnificativ cu rezultatul fatal printre persoanele internate (Material suplimentar online, Figura S1). Activarea leucocitelor din sange Analiza citometriei in flux a sangelui integral de la pacientii demon- a creat o frecventa crescuta de activare (HLA-DR si CD38) si subpopulatii de neutrofile imature care au scazut expresia siunea CD15, CD16, CD66b, CD101 si CD107,8 (Figura 3A si Material suplimentar online, Figura S2). Aceasta expansiune a imma- nu a fost observat neutrofil la donatorii sanatosi vaccinati. In doi dintre pacienti, tratamentul cu imunoglobuline intravenoase a fost asociat asociate cu numarul de celule normalizat, raportul neutrofile/limfocite si fenotipul neutrofilelor, asa cum este ilustrat de momentele de urmarire prezentand un profil similar cu cel al controalelor sanatoase (Figura 3B si Material suplimentar online, Figura S3). In schimb, analiza fluxului- ses nu a evidentiat activarea celulelor T sau schimbarea clasei de izotip pentru B celule la pacientii cu VITT comparativ cu martorii. .................................................. ...................................... Analiza sinusului sagital cerebral tromb superior Apoi am analizat trombul extras de la unul dintre pacienti care a murit (Pacientul 5) prin imunohistochimie (IHC) si flux citometrie. Analizele microscopice si de flux au evidentiat trombi neobisnuiti cu celularitate foarte mare, leucocite polimorfonucleare masive (PMN) infiltrate (Figura 4A), trombocite si neutrofile, depozite de IgG (Figura 4B), degranularea PMN (S100A8 si S100A9, Figura 4C) si activare extinsa a neutrofilelor caracterizata prin decondensare cromatina (NEToza) si formarea NET, asa cum arata pozitiv colorarea histonei citrulinate H3 (CitH3) si a elastazei (Figura 4D). IHC nu a detectat un nivel sigur de proteina in varf. Analiza citometriei in flux a aratat ca aproape 75% din infiltrare celulele au fost PMN (in comparatie cu 10% in sange din aceeasi pa- tient). Dintre non-granulocite, populatia principala detectata in cheagul a fost celule prezentatoare de antigen (HLA-DR+CD3-). Celulele B au fost abia detectabil in cheag, care era astfel compus in esenta din monocite clasice (CD14CD16). Proportia relativa a lui T celulele a fost scazuta datorita frecventei crescute a APC in non- granulocite derivate din cheag, dar proportia de CD4 si CD8 sau starea de activare, diferentiere si epuizare au fost nu sunt modificate (Figura 4E si material suplimentar online, Figura S4). Discutie Descriem aici compozitia IC care contine PF4 la pacienti cu VITT severa si demonstreaza liganzi multipli pentru imunitatea innascuta. receptorii muni asa cum este ilustrat in rezumatul grafic. Aceasta a fost legata Figura 3 Fenotipul imunitar al pacientilor cu trombocitopenie imuna trombotica indusa de vaccin. Analiza a 5 cazuri si 12 vaccinate sanatosi controlati probele de sange in trei momente de timp. (A) Sangele periferic al donatorilor sanatosi si PBMC crio-conservat de la tromnul imun indus de vaccin Pacientii cu trombocitopenie botica au fost colorati la suprafata pentru a caracteriza neutrofilele cu densitate scazuta. Dupa indepartarea resturilor si a celulelor moarte pe baza FSC-A si SSC-A, singletele au fost inchise pentru celulele hematopoietice. Granulocitele au fost definite ca CD45+SSCHiCD66b+CCR3-CD123- (vezi de asemenea Material suplimentar online, Figura S2 pentru gating). (B) Urmarirea longitudinala a neutrofilelor in tromboticele imune care supravietuiesc induse de vaccin pacientii cu trombocitopenie. Expresia markerilor de maturare pe neutrofile a fost comparata intre donatorii sanatosi (HD, panoul superior) si cei fatali trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (pacientii 2 si 5, sus) sau in probe longitudinale pentru cazurile nefatale (cazurile 3 si 4 in ziua 7, Ziua 14 sau 20 pentru momentele 2 si, respectiv, 3). Intensitatea fiecarui marker a fost normalizata in histogramele suprapuse. Vezi si Suplimentar material online, Figura S4 pentru gruparea ierarhica a tuturor punctelor de timp. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 CI, imunitatea innascuta si NEToza 4069 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 4 Trombul de la pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin este bogat in neutrofile si coloreaza pozitiv pentru IgG si neu- capcane extracelulare trofile. (A) Colorarea cu hematoxilina si eozina a trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin si a trombului de control la Mariri 100(cid:2) si 400(cid:2). (B) Colorare imunofluorescenta a IgG (rosu) in trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin - control tromb venos si tromb arterial cerebral de control. (C) Colorare imunofluorescenta dubla a S100A8 (rosu) si S100A9 (verde) in vaccin- trombocitopenia trombotica imunitara indusa si trombul venos de control; panourile inferioare sunt mariri ale partilor selectate ale imaginea originala asa cum este indicata, care arata prezenta complexului S100A8/A9 in afara citosolului in trombo-ul trombotic imun indus de vaccin. tromb de citopenie. (D) Colorare imunofluorescenta dubla a elastazei (verde) si a histonei citrulinate H3 (rosu) in imunitatea indusa de vaccin trombocitopenie trombotica; imaginea din dreapta este o marire a imaginii originale, asa cum este indicat. DAPI serveste ca ADN nuclear contrapata (albastru). Barele de scara indica 100 mm. (E) Suspensia unicelulara a fost facuta din cheag de sange si analizata prin citometrie in flux, prezentata ca diagrame UMAP care arata gruparea tuturor celulelor imune hematopoietice dupa originea tesutului. Celulele care compun cheag ocupa regiunea din dreapta sus a harta bidimensionala. Clustering se bazeaza pe expresia tuturor markerilor fenotipici evaluati. Granulocitele pot fi identificate ca SSC-AHI Celule CD45 scazute. Gruparea automata a fost generata de Phenograph. (F) Cuantificare in cluster in probe derivate din cazul fatal 5. O harta termica reprezinta frecventa fiecarui cluster. Vezi si fonograf UMAP, Material suplimentar online, Figura S4. 4070 S. Holm si colab. la un profil imunitar proinflamator la toti pacientii analizati, inclusiv ing citokine care declanseaza imunitatea innascuta cu activarea masiva a neutrofile in circulatie. Am gasit, de asemenea, actiuni extinse de neutrofile tivatia si formarea NET in trombii superiori sagitali ai sinusului venos de la unul dintre pacientii cu rezultat fatal. Prezentul studiu evidentiaza rolul raspunsurilor imune innascute in VITT care include o activare focala fulminanta neobisnuita a neutrofilelor in trombi bogati in celule precum si activarea sistemica a leucocitelor si citokine circulante, acizi nucleici liberi si reactanti de faza acuta. Au fost observate niveluri crescute de alarmine S100A8 si S100A9 atat in circulatie cat si in trombul sinusal. Acestea constituie 45% a proteinelor citosolare in neutrofile9 si dupa secretie sunt puternice declansatorii de citokine inflamatorii innascute, cum ar fi IL-6, pe care le-am gasit sa fie crescuta in plasma pacientilor cu VITT. O constatare importanta in acest studiu a fost formarea masiva de NET la locul de formare a trombului la pacientul care a murit. Toate cinci pacientii au, de asemenea, semne indirecte de formare a NET in sangele periferic (H3Cit, dsDNA, complex MPO-ADN) spre deosebire de con- trolilor si lucratorilor medicali vaccinati fara semne de tromb formare. Capcane extracelulare de neutrofile in interactiune cu trombocitele sunt implicate in formarea de trombi in timpul bolii severe COVID-19 si au fost, de asemenea, observate in timpul formarii aterotrombilor10,11 si au fost detaliate la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina.12,13 Cu toate acestea, infiltrarea imuna masiva, inclusiv un numar mare de neutrofile si molecule inflamatorii inrudite, asa cum se observa in acestea pacienti, este neobisnuit. Analiza spectrometriei de masa a PF4 imunoprecipitat din plasma a identificat PF4 in complex cu proteine precum histone, com- factori ai caii de completare, lectine care leaga GAG si anticorpi, gestand mai multe cai inflamatorii implicate. Acestia sunt liganzi pentru o serie de cai care pot explica observatiile de in- raspunsuri inflamatorii la acesti pacienti. Desi mecanismele nu sunt inca clare, adenovirusul poate actiona vate trombocitele intr-un VWF si P-selectina14 si un complement alternativ mod dependent de cale.15,16 Este astfel plauzibil ca adeno- vectorul viral insusi a activat trombocitele si a oferit un prim declansator pentru secretia PF4. PF4/polianion este o chemokina si se poate activa in sine leucocite prin varianta de imbinare CXCR3-B a CXCR3 si CCR1.17 19 Trombocitele exprima CCR1 care poate declansa agregarea,20 dar efectul efectul PF4/GAG asupra trombocitelor CCR1 este neclar. PF4 este secretat de a- granule de trombocite sub forma de complex tetrameric legat de serglicina Lanturile GAG.21 GAG-urile servesc ca liganzi polianionici pentru cationici lanturile laterale de aminoacizi ale PF4. Complexul include patru PF4 si doua GAG, acestea pot fi sulfat de condroitina sau sulfat de dermatan. Dupa secretie, PF4 poate lega alti liganzi cu afinitate mai mare, cum ar fi ca lanturi laterale de sulfat de perlecan heparan derivat din endoteliu22 sau alti polianioni. Se crede ca polianionii permit modificari conformationale in PF4 expunand determinanti antigenici pentru anticorpii IgG anti-PF4.23 Pacientii nostri aveau toti titruri mari de IgG anti-PF4/polianion si trombocite agregarea nu a putut fi abolita prin doze mari de heparina in ity of patients.3 Acest lucru a indicat un polianion non-heparinic neidentificat la pacienti. IgG anti-PF4 constituie un al doilea declansator ca placa. sa exprimam FccRIIA (CD32a). FccRIIA este un receptor Fc cu afinitate scazuta pentru regiunea constanta a IgG care recunoaste IC-urile cu aviditate ridicata si provoaca agregarea trombocitelor si eliberarea de granule dense expuse,24 expunerea la fosfatidilserina, depunerea factorului de complement si .................................................. .................................................. .................................................. ....................... activitatea accelerata a protrombinazei.25 IC a inclus combinatii clasice. initiatorul caii de completare C1qrs, CRP si activarea caii lectinei tors MBLMASP1MASP2 care raspunde de obicei la lectine similare cu GAG-urile polianionice asociate cu PF4. MASP1 si MASP2 se scindeaza protrombina, transforma fibrinogenul in monomeri de fibrina, activeaza factorul XIII si promoveaza reticulare a fibrinei.26 factorul von Willebrand a fost gasit si in IC si furnizeaza ligand pentru GPIb pe trombocite, a receptor care declanseaza agregarea si degranularea trombocitelor. Neutrofilele exprima FccRIIA si receptorul complementului C5AR1 (pentru C5a) care activeaza degranularea si NEToza.27 IC a inclus, de asemenea, histone, adica nucleozomi, precum si CAMP, cofac- tor pentru legarea ADN-ului uman/cromatina a TLR928 necesar pentru activarea inflamasomului in celulele mieloide. Trebuie remarcat faptul ca PF4 poate lega si agrega ADN-ul (ca un polianion) si amplifica semnele TLR9. nalling prin organizarea ADN fragmentat in circuite integrate lichid-cristaline cu distantele inter-ADN optime pentru amplificarea TLR9.29 Aceasta sugereaza a bucla de feedback pozitiv care ar fi stabilizata in continuare de anti-PF4 IgG. Astfel, este probabil ca semnalizarea FccRIIA, C5AR1 si TLR9 a convergit intr-o activare masiva a neutrofilelor la pacienti. NET si formarea de trombi ar putea fi induse de proteina in varf in vaccin, dar nu am putut detecta vreun varf de pro- teina in plasma de la pacientii cu VITT sau in tromb prin IHC sau IP de varf urmata de spectrometrie de masa tintita. In afara de nivelul scazut de fibrinogen, pacientii nu au prezentat semne convingatoare ale coagularii intravasculare diseminate. Acest lucru poate par ciudat avand in vedere gama de activatori pro-coagulanti descrise Totusi, complexul imunitar a inclus si trei serine- de mai sus. inhibitori de proteaza (membrii familiei A serpinelor). SerpinA10 (proteina Z- inhibitor dependent de proteaza) leaga heparina si impreuna cu proteina Z inhiba factorul proteaza de coagulare Xa si Xia,30,31 serpinA3 (alfa- 1-antichimotripsina) inhiba catepsina G neutrofila (si prin urmare inhiba conversia angiotensinei-I in angiotensina-II activa). SerpinA1 (alfa-1-antitripsina) a fost descrisa in NET,32 inhiba elastaza neutrofila si poate inhiba si trombina.33 In rezumat, sugeram ca VITT este cauzat de o directa preliminara activarea trombocitelor de catre vectorul adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 cine,1416 degranulare si secretie PF4/GAG, schimb de GAG cu un polianion necunoscut, generare de IgG impotriva PF4/polianion,35 Formarea IgG-PF4/polianion IC, activarea secundara a trombocitelor prin IC IgG/FccRIIA24, adaugare de factori de complement si VWF la IC, adaugare de ADN/nucleozomi/CAMP la IC, activarea neutrofilelor prin mul- cai tiple2729, NEToza si activare suplimentara masiva a trombocitelor.25,26. Cu toate acestea, factorii permisivi care permit aceste evenimente si de ce acest lucru este observat doar la o minoritate de indivizi vaccinati cu ChAdOx1 nCoV-19 Persoanele nu sunt inca clare. Material suplimentar Materiale suplimentare sunt disponibile online pe European Heart Journal. Multumiri Autorii le multumesc lui Ellen Lund Sagen si Katrine Persgard Lund pentru asistenta tehnica. Rezumatul grafic a fost realizat folosind modificat elemente din imaginile Servier Medical Art, www.smart.servier.com l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 CI, imunitatea innascuta si NEToza 4071 Finantarea Acest studiu a fost sustinut de South-Eastern Norway Regional Health Authority (2021071 si 29286) si programul Core Facilities; Reteaua nationala a infrastructurii de proteomica avansata (NAPI)the Consiliul de Cercetare din Norvegia (RCN) (295910) si RCN Covid (312693); o Fundatie KG Jebsen (grant 19); iar Coalitia pentru Inovatii in pregatirea pentru epidemii (CEPI); si Universitatea din Oslo si Spitalul Universitar din Oslo. Conflict de interese: N.H.S. a primit onorari de la Pfizer, BMS, si Bayer pentru prelegeri despre managementul tratamentului anticoagulant si sangerare si pentru participarea la un consiliu consultativ al acestuia subiect. B.H. are un brevet licentiat (sCD36 ca biomarker al aterosclerozei si tulburari metabolice) si o cerere de brevet in curs (Cetoleic acizi efecte asupra sanatatii). P.A. si M.S. au un brevet licentiat (sCD36 as biomarker al aterosclerozei si al tulburarii metabolice). DOMNISOARA. a primit onorariile de intalnire platite de la Bayer in 2019 (nu sunt relevante pentru acest manu- scenariu). K.S. a primit o taxa personala de la Bayer. L.A.M. a primit onorari de la companiile farmaceutice pentru doua prelegeri care dureaza 3 ani si are nici financiar interese. H.K. a fost actionar si angajat al ImmunoScape Pte Ltd in 20192020. G.L.G. a primit onorari de la AbbVie, Biogen, Eli Lilly, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Orion Pharma, Celltrion si Boehringer Ingelheim pentru prelegeri si comitete consultative ultimii 3 ani si nu are interese financiare. A.E.M. detine actiuni in Pfizer. P.A.H. a primit granturi de cercetare de la Bayer, Pfizer, SOBI, Roche in zona de tulburari de sangerare catre institutie (nu personal), lec- tura onorarii, consilii consultative in domeniul tulburarilor de sangerare din Takeda, SOBI, Bayer, Pfizer, Roche, Octapharma, NovoNordisk, CSL, BMS, suport pentru participarea la intalniri de la Takeda, Bayer, Roche, Pfizer, Octapharma, NovoNordisk, CSL, SOBI si este membru al executivului comitetul grupului ADVANCE si al grupului ACHIEVE, Bayer. Toate alti autori au declarat ca nu exista conflict de interese. Disponibilitatea datelor Datele care stau la baza acestui articol vor fi partajate la cerere rezonabila catre autorul corespunzator. Referinte 1. Institutul Norvegian de Sanatate Publica. COVID 19 Ukerapportuke 10. 2021. https://www.fhi.no/contentassets/8a971e7b0a3c4a06bdbf381ab52e6157/vedlegg/ 2021/ukerapport-for-uke-10-08.0314.03.21.pdf. (4 august 2021). 2. Institutul Norvegian de Sanatate Publica. Vaccinarea cu vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19 Pus in asteptare. 2021. https://www.fhi.no/en/news/2021/vaksinas jon-med-astrazeneca-vaksinen-mot-covid-19-settes-pa-pause/ (4 august 2021). 3. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt A-H, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384:21242130. 4. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. J Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl Med 2021;384:20922101. 5. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:22022211. 6. Riscul de trombocitopenie trombotica indusa de vaccin (VITT) ca urmare a Vaccinuri AstraZeneca/COVISHIELD Adenovirus Vector COVID-19. 2021. https://covid19-sciencetable.ca/sciencebrief/risk-of-vaccine-induced-thrombotic- trombocitopenie-vitt-urmarea-astrazeneca-covishield-adenovirus-vector- vaccinuri-covid-19 (4 august 2021). 7. Evrard M, Kwok IWH, Chong SZ, Teng KWW, Becht E, Chen J, Sieow JL, Penny HL, Ching GC, Devi S, Adrover JM, Li JLY, Liong KH, Tan L, Poon Z, Foo S, Chua JW, Su IH, Balabanian K, Bachelerie F, Biswas SK, Larbi A, Hwang WYK, Madan V, Koeffler HP, Wong SC, Newell EW, Hidalgo A, Ginhoux F, Ng LG. Analiza dezvoltarii neutrofilelor maduvei osoase dezvaluie populatii speciale- in functii de expansiune, trafic si efector. Imunitatea 2018;48:36479.e8. .................................................. .................................................. .................................................. ................... 8. Carissimo G, Xu W, Kwok I, Abdad MY, Chan Y-H, Fong S-W, Puan KJ, Lee CY-P, Yeo NK-W, Amrun SN, Chee RS-L, How W, Chan S, Fan BE, Andiappan AK, Lee B, Rotzschke O, Young BE, Leo Y-S, Lye DC, Renia L, Ng LG, Larbi A, Ng LFP. Imunofenotiparea sangelui intreg descopera neutrofile imature la celula T VD2 raportul ca un marker timpuriu pentru COVID-19 sever. Nat Commun 2020;11:5243. 9. Wang S, Song R, Wang Z, Jing Z, Wang S, Ma J. S100A8/A9 in inflamatie. Front Immunol 2018;9:1298. 10. Moschonas IC, Tselepis AD. Calea capcanelor extracelulare pentru neutrofile pentru a- sectii de ateroscleroza si tromboza. Ateroscleroza 2019;288:916. 11. Middleton EA, He X-Y, Denorme F, Campbell RA, Ng D, Salvatore SP, Mostyka M, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk AC, Loda M, Cody MJ, Manne BK, Portier I, Harris ES, Petrey AC, Beswick EJ, Caulin AF, Iovino A, Abegglen LM, Weyrich AS, Rondina MT, Egeblad M, Schiffman JD, Yost CC. Neutrofile extracelulare Capcanele contribuie la imunotromboza in detresa respiratorie acuta COVID-19 sindrom. Blood 2020;136:11691179. 12. Gollomp K, Kim M, Johnston I, Hayes V, Welsh J, Arepally GM, Kahn M, Lambert MP, Cuker A, Cines DB, Rauova L, Kowalska MA, Poncz M. Acumulari de neutrofile Insight 2018;3: eliberarea NET contribuie la tromboza in HIT. e99445. JCI 13. Perdomo J, Leung HHL, Ahmadi Z, Yan F, Chong JJH, Passam FH, Chong BH. Activarea neutrofilelor si NEToza sunt factorii principali de tromboza in trombocitopenie indusa de heparina. Nat Commun 2019;10:1322. 14. Othman M, Labelle A, Mazzetti I, Elbatarny HS, Lillicrap D. Adenovirus-induced trombocitopenia: rolul factorului von Willebrand si al P-selectinei in mediere clearance-ul trombocitelor accelerat. Blood 2007;109:28322839. 15. Appledorn DM, McBride A, Seregin S, Scott JM, Schuldt N, Kiang A, Godbehere S, Amalfitano A. Interactiuni complexe cu mai multe brate ale sistemului complementului tem dicta imunitatea innascuta si umorala la vectorii adenovirali. Gene Ther 2008; 15:16061617. 16. Appledorn DM, Kiang A, McBride A, Jiang H, Seregin S, Scott JM, Stringer R, Kousa Y, Hoban M, Frank MM, Amalfitano A. Wild-type adenoviruses from grupurile AF evoca raspunsuri imune innascute unice, dintre care HAd3 si SAd23 sunt partial dependente de complement. Gene Ther 2008;15:885901. 17. Pervushina O, Scheuerer B, Reiling N, Behnke L, Schro der J-M, Kasper B, Brandt E, Bulfone-Paus S, Petersen F. Factorul trombocitar 4/CXCL4 induce fagocitoza si generarea de metaboliti reactivi de oxigen in fagocitele mononucleare inde- dependent de activarea proteinei Gi sau tranzitorii intracelular de calciu. J Immunol 2004;173:20602067. 18. Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P. O varianta spliced alternativ a CXCR3 mediaza inhibarea endote- cresterea celulelor liale indusa de IP-10, Mig si I-TAC si actioneaza ca receptor functional pentru factorul trombocitar 4. J Exp Med 2003;197:15371549. 19. Fox JM, Kausar F, Day A, Osborne M, Hussain K, Mueller A, Lin J, Tsuchiya T, Kanegasaki S, Pease JE. CXCL4/factorul trombocitar 4 este un agonist al CCR1 si conduce migrarea monocitelor umane. Sci Rep 2018;8:9466. 20. Clemetson KJ, Clemetson JM, Proudfoot AEI, Power CA, Baggiolini M, Wells TNC. Expresia functionala a chemokinei CCR1, CCR3, CCR4 si CXCR4 receptori de pe trombocitele umane. Blood 2000;96:40464054. 21. Handin RI, Cohen HJ. Proprietati de purificare si legare ale factorului trombocitar uman patru. J Biol Chem 1976;251:42734282. 22. Lord MS, Cheng B, Farrugia BL, McCarthy S, Whitelock JM. Factorul trombocitar 4 se leaga de proteoglicanii vasculari si controleaza atat activitatile factorului de crestere cat si activarea trombocitelor. J Biol Chem 2017;292:40544063. 23. Cai Z, Yarovoi SV, Zhu Z, Rauova L, Hayes V, Lebedeva T, Liu Q, Poncz M, Arepally G, Cines DB, Greene MI. Descrierea atomica a complexului imun implicat in trombocitopenia indusa de heparina. Nat Commun 2015;6:8277. 24. Arman M, Krauel K. FccRIIA receptorului Fc IgG plachetar uman in imunitate si tromboza. J Thromb Haemost 2015;13:893908. 25. Sun D, Popescu NI, Raisley B, Keshari RS, Dale GL, Lupu F, Coggeshall KM. Bacillus anthracis peptidoglicanul activeaza trombocitele umane prin FccRII si completa. Blood 2013;122:571579. 26. Conway EM. Reincarnarea legaturilor stravechi dintre coagulare si comple- ment. J Thromb Haemost 2015;13:S121S132. 27. Chen K, Nishi H, Travers R, Tsuboi N, Martinod K, Wagner DD, Stan R, Croce K, Mayadas TN. Endocitoza complexelor imune solubile duce la limpezirea acestora. ance de FccRIIIB dar induce capcane extracelulare de neutrofile prin FccRIIA in vivo. Blood 2012;120:44214431. 28. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, Chatterjee B, Wang YH, Homey B, Cao W, Wang YH, Su B, Nestle FO, Zal T, Mellman I, Schroder JM, Liu YJ, Gilliet M. Celulele dendritice plasmacitoide simt ADN-ul propriu cuplat cu peptida antimicrobiana. Nature 2007;449:564569. 29. Lande R, Lee EY, Palazzo R, Marinari B, Pietraforte I, Santos GS, Mattenberger Y, Spadaro F, Stefanantoni K, Iannace N, Dufour AM, Falchi M, Bianco M, Botti E, l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 4072 S. Holm si colab. Bianchi L, Alvarez M, Riccieri V, Truchetet M-E, Wong GCL, Chizzolini C, Frasca L. CXCL4 asambleaza ADN-ul in complexe cristaline lichide pentru a amplifica TLR9- productia mediata de interferon-a in scleroza sistemica. Nat Commun 2019;10:1731. 30. Girard TJ, Lasky NM, Tuley EA, Broze GJ Jr. Protein Z, protein Z-dependent pro- J Tromb Haemost inhibitor de tachinare (serpinA10) si raspunsul in faza acuta. 2013;11:375378. 31. Van de Water N, Tan T, Ashton F, OGrady A, Day T, Browett P, Ockelford P, Harper P. Mutatiile din cadrul genei inhibitoare de proteaza dependenta de proteina Z sunt asociat cu boala tromboembolica venoasa: o noua forma de trombofilie. Br J Haematol 2004;127:190194. 32. Lim CH, Adav SS, Sze SK, Choong YK, Saravanan R, Schmidtchen A. Thrombin iar plasmina modifica proteomul capcanelor extracelulare pentru neutrofile. Front Immunol 2018;9:1554. 33. Le Bonniec BF, Guinto ER, Stone SR. Identificarea reziduurilor in trombina modularea interactiunilor cu antitrombina III si .1-antitripsina. Biochimie 1995;34:1224112248. .............. Perspectiva translationala Recent, Norvegia si Danemarca au oprit vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 dupa mai multe cazuri raportate de sindrom indus de vaccin de tromboza severa si trombocitopenie cu rezultat fatal. Probe din trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) ne-au permis sa investigam mecanismele acestui sindrom sever si raportam complexe imune (IC) cu mai multe cai- declansatorii, citokinele raspunsului imun innascut, activarea neutrofilelor in sange si formarea extinsa a extracelului de neutrofile. capcane celulare (NET) inconjurate de IgG intr-un tromb ectomizat din vena sinusului sagital. Rezultatele noastre pun in lumina elementele de baza mecanisme in acest sindrom indus de vaccin vector adenoviral rar de tromboza severa si trombocitopenie si sugereaza ca anti- Formarea de trombus mediata de organism la pacientii cu VITT este insotita de o activare imuna innascuta masiva cu activare speciala a neutrofile, cel putin partial induse de mecanisme mediate de IC cu formarea NET ca eveniment patogen major. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 6 4 6 3 5 4 1 1 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 REVIZUIESTE ARTICOLUL Fundatia Ferrata Storti Hematologica 2021 Volumul 106(12):3034-3045 Corespondenta: PAOLO GRESELE paolo.gresele@unipg.it Primit: 24 mai 2021 Acceptat: 4 august 2021. Prepublicat: 19 august 2021. https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279289 2021 Fundatia Ferrata Storti Materialul publicat in Haematologica este acoperit de drepturi de autor. Toate drepturile sunt rezervate Fundatiei Ferrata Storti. Utilizarea de materialul publicat este permis in urmatorii termeni si conditii: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode. Copiile materialelor publicate sunt permise pentru personal sau inter- utilizare finala. Partajarea de materiale publicate in scopuri necomerciale pozitia este supusa urmatoarelor conditii: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode, secta. 3. Reproducerea si partajarea materialului publicat pentru com- scopurile comerciale nu sunt permise fara permisiunea scrisa de la editura. Interactiunile adenovirusurilor cu trombocitele si coagularea si indusa de vaccin trombocitopenie trombotica imuna sindrom Paolo Gresele,1 Stefania Momi,1 Rossella Marcucci,2 Francesco Ramundo,3 Valerio De Stefano3 si Armando Tripodi4 1 Departamentul Medicina si Chirurgie, Sectia Medicina Interna si Cardiovasculara, Universitatea din Perugia, Perugia; 2 Departamentul de Medicina Experimentala si Clinica, Universitatea din Florenta; Centrul de Aterotromboza, AOU Careggi, Florenta; 3Sectiunea din Hematologie, Catedra de Stiinte Radiologice si Hematologice, Catolica Universitatea, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Roma si 4Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Angelo Bianchi Bonomi Hemophilia and Centrul de tromboza, Milano, Italia ABSTRACT Pandemia de COVID-19 a avut un impact puternic asupra sanatatii globale iar economia si vaccinarea ramane calea principala de con- troling infectia. In timpul campaniei de vaccinare in desfasurare unele evenimente trombotice neasteptate au aparut la subiectii care au avut a primit recent vaccinul AstraZeneca (Vaxzevria) sau Vaccin Johnson&Johnson (Janssen), doua vaccinuri pe baza de vectori adenovirus cines. Studiile epidemiologice confirma ca raportul observat/prevazut dintre aceste tromboze neobisnuite este crescuta anormal, mai ales in femei in varsta fertila. Caracteristicile acestei complicatii, cu tromboze venoase la locuri neobisnuite, cel mai frecvent in vena cerebrala sinusuri dar si in vasele splanhnice, adesea cu multiple asociate tromboze, trombocitopenie si uneori diseminate intravasale coagularea culara, sunt unice, iar cursul timpului si evolutia tumultoasa- Acestea sugereaza o reactie imunologica acuta. Intr-adevar, trombocite- anticorpii anti-PF4 activatori au fost detectati intr-o proportie mare de pacientii afectati. Mai multe date sugereaza ca adenovirusurile pot interactiona cu trombocite, endoteliul si sistemul de coagulare a sangelui. Aici trecem in revista interactiunile dintre vectorii adenovirali si cei hemostatici care sunt de posibila relevanta in tromboticele asociate vaccinului sindrom de trombocitopenie. Analizam sistematic clinica date despre complicatiile trombotice raportate ale terapiei bazate pe adenovirus apeutica si discutati toate ipotezele actuale privind mecanismele de declansare gering acest sindrom inedit. Desi, avand in vedere dovezile actuale, cel beneficiul vaccinarii depaseste in mod clar riscurile potentiale, este para- o importanta sporita pentru a dezlega pe deplin mecanismele care conduc la vaccinare- sindromul de trombocitopenie trombotica asociata si sa identifice factori de prognostic prin cercetari ulterioare. Introducere Pandemia bolii coronavirus 19 (COVID-19) a provocat o situatie fara precedent- efortul de a dezvolta vaccinuri extrem de eficiente pentru a preveni raspandirea in continuare a infectie, mortalitatea asociata si presiunea enorma asupra sistemelor de sanatate. Intr-adevar, intr-un timp scurt anterior de neimaginat, multe vaccinuri au fost dezvoltate. oped. Cateva dintre ei au fost supusi unor studii clinice controlate randomizate de faza III si, incepand cu 22 iunie 2021, 13 au fost licentiati la nivel global pentru uz clinic. Pana la 18 iulie 2021 au fost administrate la peste 1,9 miliarde de subiecti din intreaga lume (923 milioane leu dintre care sunt complet vaccinati; Au fost administrate 3,66 miliarde de doze la nivel global. aliat; 26,3% din populatia lumii a primit cel putin o doza de COVID-19 vaccin). Aceasta reprezinta cea mai masiva campanie de vaccinare intreprinsa vreodata 3034 hematologica | 2021; 106(12) (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus- 2019/vaccinuri-covid-19; https://ourworldindata.org/covid-vacci- natiuni). Desi o analiza atenta a sigurantei vaccinului in con- studiile clinice de faza III randomizate cu trole nu au riscuri trombotice semnificative usoare, evenimente extrem de rare poate sa fi fost omisa si intr-adevar in timpul vaccinarii campanie mai multe cazuri de tromboza, in special evenimente trombotice la locuri neobisnuite asociate cu au fost raportate trombocitopenie. Cele mai multe evenimente au avut loc la subiectii care au primit ChAdOx1 (Vaxzevria) vaccin in saptamanile precedente, dar mai recent mai multe Au fost raportate si cazuri in urma Ad26-CoV2S Vaccinul Johnson&Johnson (Janssen).1-9 Nu numai ca a fost raportul observat/asteptat al acestor tromboze anormal mare la subiectii carora li se administreaza vaccinul Vaxzevria, dar cel caracteristicile clinice ale evenimentelor au fost unice, asociate aparitia trombozelor venoase neobisnuite, in principal cerebrale tromboza sinusala venoasa (CVST), cu trombocitopenie iar uneori coagulare intravasculara diseminata (DIC). In schimb, nu au fost raportate tromboze in aproximativ 90 de milioane de subiecti care primisera ARN-ul mesager Pfizer BioNTech pe baza de (ARNm) si doar foarte putini in cei care au primit vaccinul Moderna (Spikevax), desi acesta din urma avea caracteristici aparent disim- ilar din cele observate la receptorii Vaxzevria, cu unul exceptie.10 Aceste constatari sugereaza ca tromboticele raportate complicatii, care au fost diferite denumite vaccin- protrombotica indusa trombocitopenie imuna (VIPIT), tromboza trombotica imunitara indusa de vaccin citopenie (VITT), trombocitopenie trombotica sin- drome (TTS) si tromboza asociata vaccinului sindromul bocitopeniei (VATTS),2,11-13 sunt specifice aden- vaccinuri pe baza de vectori ovirale (Ad) si au condus la limitarea mentiuni si/sau suspendari temporare a utilizarii acestora vaccinuri in mai multe tari. Din cea mai recenta farmacovigilenta disponibila din Marea Britanie date (7 iulie 2021), CVST si alte tromboembole majore evenimentele ic cu trombocitopenie concomitenta au fost raportate la 147 (varsta medie, 54 de ani) si 258 de subiecti (varsta medie, respectiv 54 de ani), intre o estimare 24,6 milioane de primitori ai unei prime doze si aproximativ 22,3 milioane de primitori ai unei a doua doze de vaccin Vaxzevria cine. Astfel, incidenta generala dupa prima sau necunoscuta dozele a fost de 14,8 cazuri pe milion de doze in Marea Britanie (https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus- reactii-adverse-vaccin-covid-19/summa-vaccin-coronavirus- ry-of-yellow-card-reporting). In ceea ce priveste Europa, din iunie 27, 2021, la EudraVigilance a 479 de cazuri suspecte, dintre care 100 au avut a avut un rezultat fatal, printre primitorii de aproximativ 51,4 milioane leu doze de Vaxzevria, adica 19,3 cazuri per milion de doze (https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine- actualizare-siguranta/actualizare-siguranta-vaxzevria-covid-19-vaccine-previ- ously-covid-19-vaccine-astrazeneca-14-july-2021_en.pdf), si 21 de cazuri de suspectare de TTS asociate cu Janssen Vaccinul COVID-19, dintre care patru au fost fatale, printre primitorii a aproximativ 7 milioane de doze din acest vaccin, adica 3 cazuri per milion de doze (https://www.ema.europa.eu/en/docu- ments/actualizare-siguranta-vaccinului-covid-19/siguranta-vaccinului-covid-19- update-covid-19-vaccine-janssen-14-july-2021_en.pdf). au fost spontan rapoarte Aceasta recenzie isi propune sa discute interactiunile dintre Ad vectori si vaccinuri pe baza de reclame si sistemul hemostatic si ipotezele privind mecanismele de declansare a VITT. Vaccinuri cu adenovirus si tromboza Adenovirusuri, trombocite si sange sistem de coagulare Pe baza datelor disponibile si avand in vedere ca VITT a fost asociate cu vaccinuri bazate pe vectori publicitari, ipoteze privind un rol direct al interactiunii dintre Ad si sange se pot realiza componente. Ad sunt virusuri ADN neincapsulate cu un nucleopro- miez de tein incapsulat de o capsida proteica icosaedrica din care ies fibre proteice. C-termi- Domeniul buton nal la capatul distal al acestor fibre este responsabil pentru legarea virusului de receptorul sau celular primar tor, o proteina transmembranara de 46 kDa14-16 care, de asemenea, functioneaza ca receptor pentru virusul Coxsackie B si este, prin urmare, numit coxsackie si Ad receptor (CAR).15-17 High legarea de afinitate a Ad la CAR incepe mediata de receptor endocitoza.18 Mai mult, Ad au dezvoltat alte meca- pentru a facilita intrarea in celule prin recunoasterea arginilor. secventa noua-glicina-aspartat (RGD) pe suprafata celulei integrinele. Molecule exprimate pe suprafata celulei gazda implicate in infectia celulara includ legarea vitronectinei integrinele vb3 si vb5,19 integrina de legare a fibronectinei 20 si altele, cum ar fi Vb1,21 toate caracterizate printr-o com- 5b1 secventa peptidica mon RGD care este recunoscuta de Ligand RGD in bucla butonului de fibre HI a pentonului Ad proteina de baza. Desi CAR este exprimat in aproape toate tesuturi, inclusiv sistemul nervos adult si cerebral vascularizatia,22,23 muschi,24 inima25 si hematopoietica sistem,26 prezenta sa in trombocite este dezbatuta. Othman si colab. a identificat CAR (prin citometrie in flux) si ARNm-ul sau (prin reactia in lant a polimerazei cu transcriptaza inversa) in trombocitele umane27 in timp ce Shimony et al. nu a confirmat prezenta receptorului si a propus ca legarea de Anuntul catre trombocite este mediat de o interactiune intre 28 (Figura 1). Motive de legare RGD ale Ad si trombocite Vb3 Intr-adevar, megacariocitele umane fie nu se exprima ARNm pentru CAR sau exprimati-l la niveluri extrem de scazute (J. Rowley si A.S. Weyrich, Universitatea din Utah, personal comunicare). Dupa inocularea intravenoasa la soareci, Ad leaga rapid trombocitele circulante provocand activarea acestora iar captarea ulterioara in sinusoide hepatice unde agregatele virus-trombocite sunt preluate de celulele Kupffer si degradat. Activarea trombocitelor este urmata de activarea coagularea sangelui, ducand la DIC.29 Trombocite activate de asemenea, elibereaza citokine care promoveaza activarea celulelor endoteliale tie cu secretia factorului von Willebrand, legarea de trombocite la celulele endoteliale si formarea de agregate trombocite/leucocite, declansand in cele din urma dezvoltarea microtrombilor in sinusoidele hepatice.21,29 Acolo este, de asemenea, o interactiune complexa intre Ad si coagularea sistem de tiune. De fapt, distributia si activitatea Ad in sangele este afectat de interactiunile cu proteinele plasmatice, inclusiv complement si coagula dependenta de vitamina K factori de tie, care actioneaza ca agenti opsonizanti. Cunostintele noastre- marginea acestor interactiuni deriva in principal din in vitro observatii si nu se stie daca interactiunea dintre Anuntul cu proteine de coagulare afecteaza activitatea din urma. Factori de coagulare dependenti de vitamina K, inclusiv proteina C anticoagulanta, interactioneaza cu Ad-5, cel mai mult vector publicitar utilizat pe scara larga. Se genereaza proteina C activata asupra celulelor endoteliale prin interactiunea proteinei C cu cel cel complex trombina-trombomodulina si receptorul proteinei C endoteliale (EPCR). Proteine activate C necesita proteina S pentru a exprima activitatea anticoagulanta.30 Proteina S circula fie liber, fie asociata cu C4BP, a hematologica | 2021; 106(12) 3035 P. Gresele et al. (Anunt) Figura 1. Interactiuni ipotetizate intre trombocite si adenovirus- es. Adenovirusuri induce activarea trombocitelor fie prin legare la coxsackie trombocitar si adeno - receptorului virusului (CAR) sau la trombocite- integrinele de suprafata, cum ar fi vb3 sau 5b1. In plus, circulatia Ad-elicit- ed IgG sau complexe imune pot activeaza direct trombocitele prin FcgRIIa. Gaz6 expus cerebral celulele endoteliale venoase se pot lega Ad si activeaza trombocitele care actioneaza asupra Receptorii Tyro3, Axl si Mer (TAM). Anuntul poate lega si CAR exprimat prin vasele venei cerebrale in acest fel activand celulele endoteliale care in turnul poate provoca activarea trombocitelor. proteina reglatoare a sistemului complementului.31 C4BP se leaga de trombocitele activate prin mecanisme care implica sulfat de condroitina exprimat pe trombocitele activate32 iar la proteina S asociata membranei de pe trombocite.33 Interesant este ca calea anticoagulanta a proteinei C joaca un rol fiziopatologic deosebit in CVST.34 Se gasesc si cantitati mici, dar masurabile de EPCR in plasma. EPCR solubil leaga atat proteina C, cat si acti- proteina C cu o afinitate similara cu cea a mem- EPCR35 legat de brana, dar, spre deosebire de acesta din urma, acesta inhiba astfel activitatea anticoagulanta a proteinei C activate limitandu-i capacitatea de a inactiva factorul V activat si, de asemenea leaga proteina C impiedicand activarea acesteia de catre trombina- complexe de trombomodulina.32,36 O crestere a solubilului EPCR a fost observata in CVST, ducand posibil la o proco- stare agulanta si risc crescut de tromboza.37 In cele din urma, Gas6 (codificat de 6 specific stopului cresterii gena), o proteina dependenta de vitamina K cu o secventa de 44%. omologie cu proteina S dar lipsita de anticoagulant activitate, este larg exprimata in sistemul nervos cerebral. tem unde se gaseste pe celulele endoteliale in repaus. Gaz6 potenteaza activarea trombocitelor actionand asupra Tyro3, Axl si Receptorii Mer (TAM) care conduc la formarea de trombi38 iar studiile in vitro au aratat ca Gas6 se leaga de Ad sporind expresia lor genica.39 Afinitatea diferitelor Ad pentru factorii de coagulare este variabila, cu un numar considerabil de tipuri de anunturi incapabile pentru a le lega. Ad-5, Ad-2 si Ad-16 se leaga puternic de fac- tor X.40 In plus, capacitatea lui Ad de a lega coagularea factorii sunt specifici speciei, de exemplu, Ad-5 se leaga de om si factorul X de soarece cu afinitate similara, dar Ad-2 se leaga factor X uman cu afinitate de 10 ori mai mica decat soarecele factorul X.41 Factorii de coagulare dependenti de vitamina K VII, IX, X, si proteina C mediaza legarea Ad de hepato- cytes.42-44 De exemplu, pentru Ad-5 hepatotropismul este critic dependent de capacitatea hexonului Ad-5 de a lega factorul X. Spre deosebire de acesta, anunt care nu leaga factorul X, cum ar fi Ad-48 si Ad-26, nu prezinta tropism hepatocitar.45 motiv pentru care factorul X este necesar pentru transductia Ad-5 ficat este ca protejeaza Ad-5 de atacul de catre complement.46 S-a constatat anterior ca componente ale vaccinuri injectate intramuscular, inclusiv Ad vec- tor, sunt diseminate in circulatie47 si este astfel con- posibil ca unele dintre cele descrise mai sus activand interactiunile dintre Ad si trombocite, endoteliu si sistemul de coagulare a sangelui poate aparea la primitorii de Ad- vaccinuri pe baza de vectori. Cu toate acestea, pana acum nu exista experimente sunt disponibile dovezi ca acest lucru poate avea un rol in VITT si de fapt pare putin probabil ca un circuit suficient de mare nivelurile lating ale unui vector publicitar nereplicabil pot fi atins pentru a declansa activarea trombocitelor sau coagularea sangelui schimbari. De fapt, ar trebui considerat ca in jur 2.500 de miliarde de virioni/kg sunt necesari pentru a declansa aceasta reactie. tie la soareci si primate non-umane,29,48 si chiar daca toate continutul viral Vaxzevria urma sa se raspandeasca in sange dupa administrare intramusculara, o concentratie de 0,7 miliarde/kg ar fi atinsi vectori virali publicitari, care este probabil insuficienta pentru a activa trombocitele/coagularea.49 Cresterea dependenta de anticorpi si evenimente adverse asociate vaccinului (ADE) Cresterea dependenta de anticorpi este o forma imunologica a unui fenomen mai general numita boala respiratorie intensificata, care duce la clinic agravarea infectiilor virale respiratorii. ADE poate aparea fie printr-o crestere mediata de anticorpi a virusului captarea de catre receptorul Fcg IIa (FcgRIIa) care exprima fagocitul celulelor, facilitand astfel infectia virala si replicarea, sau prin stimularea activarii imune prin excesul de Fc-medi- functiile efectoare ale celulelor imunologice sau imune 3036 hematologica | 2021; 106(12) Vaccinuri cu adenovirus si tromboza formarea complexa cu cresterea ulterioara a inflamatiei matie si imunopatologie.50 Ambele cai ADE pot apar atunci cand anticorpii neneutralizanti sau anticorpii la nivelurile de sub-neutralizare se leaga de antigenele virale fara blocarea sau eliminarea infectiei. A fost raportat ADE pentru vaccinuri atat impotriva sindromului respirator acut sever- virusul corona drome (SARS-CoV) si respiratia din Orientul Mijlociu virusul corona al sindromului tory (MERS-CoV) in vitro si in modele animale.50 Se activeaza coada citoplasmatica a FcgRIIa proteine-tirozin kinazele Src 51,52 si Syk.53-55 Src- semnalizarea dependenta s-a dovedit a fi cruciala pentru ADE declansat de virusul Ebola, sporind absorbtia virala in celule si astfel agravand infectia.56 Anticorpi circulanti care activeaza IgG trombocitar FcgRIIa pot fi determinanti cheie ai unui raspuns gazdei care duce la agregarea trombocitara necontrolata si tromboza. Studii la soarecii transgenici care exprima FcgRIIa umana pe trombocite a aratat ca administrarea de anticorpi anti-CD9 a provocat tromboza insotita de consum de trombocite- tie, un raspuns care a fost absent la soarecii lipsiti de receptor.57 Relevanta clinica a acestei cai pentru tulburarile trombotice la om este confirmata de observatia ca expresia FcgRIIa este mai mare la pacienti cu AVC58 si acea poli-FcgRIIa relativ comuna morfismele sunt asociate cu risc crescut de trom- bosis la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina (HIT).59 Formarea imunocomplexelor, depo- activarea imuna locala sunt mecanisme probabile declansata de vaccinul SARS-CoV-2. Mai mult, pre- anticorpii existenti la tulpinile de coronavirus endemice in oamenii ar putea media ADE prin facilitarea reactivitatii incrucisate recunoasterea SARS-CoV-2 in absenta neuronului viral tralizarea.60 Interesant, in comparatie cu Ad-5 si Ad-6, cimpanzeul adenovirusurile (ChAd) sunt mult mai rar neutre- este determinata de anticorpii preexistenti prezenti la om. The prevalenta anticorpilor de neutralizare a vectorilor impotriva Y25, acum redenumit ChAdOx1, vectorul vaccinului Vaxzevria. cine, in serurile umane de la adultii britanici si gambieni a fost gasit a fi 0% (n=100) si, respectiv, 9% (n=57).61 Prezenta acestor anticorpi la pacienti rari in Europa ar putea reprezenta teoretic un mecanism potential anism care declanseaza ADE si, posibil, VITT, in vaccin destinatarii, dar inca nu sunt disponibile date despre aceasta. In ciuda ipotezelor de mai sus, evidentele preliminare in vitro dence sugereaza ca serul de la COVID-19 convalescent pacientii nu induce nici o amplificare a SARS- Infectia cu CoV-2 sau raspunsurile imunitatii innascute la om macrofage, ceea ce indica faptul ca ADE poate sa nu fie implicat in procesele imuno-patologice asociate cu Infectia sau imunizarea cu COVID-19.62 Utilizarea vectorilor de adenovirus si trombotice evenimente Vectori de adenovirus pentru terapia genica Vectorii publicitari au fost utilizati terapeutic pentru acestea capacitatea de a transduce si de a furniza transgene la diferite celule tipuri. Cu toate acestea, pentru aceste indicatii utilizarea clinica a Vectorii publicitari au fost limitati la cateva zeci de pacienti si preocuparile principale au fost dezvoltarea de imunitatea umorala si celulara care apare la repetate administrarea si/sau eventuala neutralizare a vector prin imunitatea preexistenta impotriva virusului, in timp ce se acordase putina atentie posibilelor interactiuni de vectori publicitari cu trombocite si sistemul de coagulare a sangelui tem. Prima utilizare a vectorilor publicitari pentru terapia genica a mostenirii tulburari sau pentru tratarea neoplaziei dateaza din anii 1990. Un analiza riscurilor asociate cu utilizarea Ad-vec- terapii genetice tored printre 90 de indivizi care au primit 140 de administrari pentru diverse afectiuni (fibroza chistica, cancer colorectal metastatic, boli cardiovasculare), a aratat ca au fost inregistrate 13 decese. Autorii con- a concluzionat ca niciunul nu a fost legat de vectorul Ad.63 The anomaliile hematologice raportate au fost reduse hemoglobina, leucocitoza, trombocitopenie si pro- prelungirea timpului de tromboplastina partiala activata (aPTT), fara cazuri de DIC.63 Este, totusi, derutant faptul ca un european recent Terapie genetica cu vectori publicitari licentiat de agentia de medicamente pentru atrofia musculara spinala a primit un avertisment cu privire la posibil risc de microangiopatie trombotica pe baza cel sugari cinci cazuri (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zol- gensma). raportare a tratate in Vaccinuri vectorizate cu adenovirus Pe langa SARS-CoV-2, au fost folositi vectori publicitari pentru prepararea altor vaccinuri, inclusiv ChAdOx1- vaccinuri vectorizate pentru MERS-CoV si Chikungunya; cu doar cateva sute de voluntari care au primit aceste vacante cinematografe pana in iunie 202064 nu a avut niciun exces de evenimente trombotice fost notat.65 Chiar si pentru campania de vaccinare Ebola, cel cel mai mare exemplu anterior de vaccinare pe scara larga folosind un vector publicitar, maxim aproximativ 200.000 de voluntari au fost tratati, cu o singura tromboza de vena cava raportata (Tabelul 1). Cu toate acestea, poate fi extrem de dificil de demonstrat ca evenimentele adverse dupa imunizare sunt cauzate de vaccinul in sine atunci cand aparitia lor este extrem de rara (https://www.nature.com/articles/d41586-021-00880-9. Accesat pe 9 aprilie 2021). Cu exceptia reactiilor comune usoare/moderate de reactome, evenimentele adverse cel mai frecvent inregistrate in clinica studiile au fost hematologice (de exemplu, scaderea usoara a hemoglobinei, trombocitopenie, leucopenie) dintre care majoritatea recuperat la cateva zile sau saptamani dupa vaccinare. The amploarea si rata evenimentelor adverse hematologice asociate cu vaccinuri cu vector publicitar sunt rezumate in tabelul 1. Au fost raportate ocazional anomalii de coagulare, cu prelungirea aPTT, posibil datorita dezvoltarii optiunea de anticorpi antifosfolipidici tranzitori. Evenimentele trombotice au fost rare atat la om, cat si la non- vaccinuri umane cu vectori publicitari. Un caz de flebita a fost observat printre 114 voluntari care au primit o recombinare nant, vaccin cu vector Ad-5 defect de replicare care exprima virusul imunodeficientei umane (HIV)-1 anti- proteine genice.66 Un alt caz de tromboza venoasa profunda a fost observata la 58 de voluntari dupa administrare a unui vector Ad-35 recombinant, defect de replicare vaccin care exprima antigenele HIV-1.67 Ambele evenimente au fost considerat fara legatura cu vaccinul. O revizuire sistematica a identificat 200 de studii clinice asupra imunizare activa impotriva SARS-CoV-2. Al doilea cea mai utilizata platforma de vaccinuri, dupa vaccinurile pe baza de ARNm, a fost reprezentata de vectori Ad (24%).68 In ceea ce priveste vaccinuri cu vector publicitar pentru cimpanzei (ChAdOx1 nCoV-19), neutropenia a fost cea mai frecventa anomalie hematologica malitate (Tabelul 1). In toate studiile, vaccinurile au avut rezultate bune hematologica | 2021; 106(12) 3037 P. Gresele et al. Tabelul 1. Studii cu vaccinuri cu vector de adenovirus care raporteaza efecte adverse hematologice. Studiul agentilor patogeni adenovirali N. de trombocitopenie Coagularea venoasa Altele Alte sistemice vector (tip de) participanti (n) tulburari de tromboembolism evenimente adverse hematologice (n) complicatii Adenovirusul cimpanzeului Gripa A Faza Ia, 15 NR NR NR Leucopenie Oboseala, stare de rau, cefalee cu escaladare a dozei (S1). MERS Faza I, escaladarea dozei, 24 NR NR NR Anemie, neutropenie, Oboseala, ChAdOx1 nerandomizat, limfopenie cefalee, mialgie necontrolat (64) SARS-CoV-2 Faza I/II, 1077 NR NR NR Neutropenie Oboseala, cefalee single-orb, randomizat, controlat (70) Ebola Faza I, doza-escalare, 20 NR NR aPTT prelungire Leucopenie Febra deschis (S2) (15%) Faza I/IIa, dublu-orb, 120 NR NR prelungirea aPTT Anemie, Oboseala, stare de rau, controlat cu placebo, (n=1) limfopenie, cefalee neutropenie de determinare a dozei (S3). Faza I, cresterea dozei, 60 1 NR prelungirea aPTT Leucopenie, Oboseala, cefalee, deschis (S4) (n=4) mialgie eozinofilie ChAd3 Faza II, randomizat, 3030 7 Tromboza vena cava NR Anemie Febra, cefalee observator-orb, (n=1) controlat cu placebo (S5) Faza II, randomizat, 600 5 NR NR Anemie Febra, cefalee observator-orb, controlat cu placebo (S6) RSV Faza I, deschis, 42 2 NR NR Anemie Oboseala, cefalee, unic, mialgie, greata cresterea dozei (S7) Adenovirus uman HIV Faza I, dublu-orb, 114 NR Flebita NR Leucopenie, Oboseala, stare de rau, randomizat, (n=1) cefalee anemie controlat cu placebo (66) Faza I, dublu-orb, 36 NR NR NR Neutropenie Febra, stare de rau, mialgie controlata cu placebo (S8), frisoane Faza IIb, dublu-orb, 801 NR NR NR Neutropenie, cefalee, stare generala de rau, mialgie anemie randomizata, controlata (S9). Ad5 Ebola Faza I, randomizat, 120 NR NR NR Anemie, leucopenie Febra dublu-orb, controlat cu placebo (S10) Faza I, unic, dublu-orb, 32 NR NR prelungirea aPTT NR Starea de rau, mialgie, randomizat, controlat cu placebo, (n=2) dureri de cap, frisoane cresterea dozei (S11) SARS-Cov2 Faza I, monocentric, 108 4 NR NR NR Febra, oboseala, cresterea dozei, dublu-orb, cefalee, durere musculara nerandomizata (S12). SARS-CoV-2 Faza III, randomizat, 44325 NR TVP (n=6), PE (n=4), NR NR Oboseala, cefalee, dublu-orb, CSVT (n=1) mialgie, greata controlat cu placebo (71) Ad26 Ebola Faza II, randomizat, 423 NR NR NR Anemie, Oboseala, cefalee, dublu-orb, neutropenie mialgie, frisoane controlat cu placebo (S13) HIV Faza I, dublu-orb, 58 NR TVP (n=1) NR NR Starea de rau, mialgie, randomizat, cefalee, frisoane controlat cu placebo (67) Ad35 Plasmodium Faza Ib, randomizat, 48 1 NR NR Numar de leucocite Mialgie, frisoane, Falciparum controlat, dublu-orb, anomalii cefalee, febra, dozare-escaladare (S14) varsaturi Faza I, randomizat, 72 NR NR NR Neutropenie, Febra, cefalee, controlat cu placebo, stare generala de rau eozinofilie, mialgie, doze-escaladare (S15) greata Ad26-Ad5 SARS-CoV-2 Faza III, nerandomizat, 21977 NR TVP (n=1) NR NR Febra, cefalee, monocentric (72) oboseala, mialgie Numerele de referinta precedate de un S se refera la referinte enumerate in Materialul suplimentar online. Evenimentele adverse raportate sunt legate doar de loturile vaccinate si nu de cele grupurile placebo. MERS: virusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu; SARS-CoV-2: sindrom respirator acut sever coronavirus 2; RSV: virus respirator sincitial; HIV: virusul imunodeficientei umane; NR: neraportat; TVP: tromboza venoasa profunda; PE: embolie pulmonara; CSVT: tromboza venoasa a sinusului cerebral; aPTT: timp partial de tromboplastina activat; WBC: globule albe. 3038 hematologica | 2021; 106(12) Vaccinuri cu adenovirus si tromboza profil de siguranta fara diferente in reactiile severe intre bratele de studiu.69,70 Intr-un studiu de faza III cu o recomandare vector uman Ad-26 binant, incompetent de replicare care codifica proteina spike SARS-CoV-2, cu 43.783 par- 11 evenimente tromboembolice venoase au fost observate in grupul vaccin, comparativ cu trei in grupul de vaccin grupul placebo (Tabelul 1); totusi, majoritatea subiectilor aveau afectiuni medicale subiacente care ar putea avea con- omagiat acestor evenimente. In grupul de vaccin au existat sase cazuri de tromboza venoasa profunda a piciorului inferior si patru cazuri de embolie pulmonara. Interesant, insa, a CVST, cu hemoragie cerebrala si trombocitopenie, a avut loc la 21 de zile dupa vaccinare la un barbat de 25 de ani care au avut multipli factori predispozanti, inclusiv pre- stenoza si infectia sinusului sigmoid cerebral existent de la un agent patogen necunoscut. Testele ulterioare de identificare a transmis anticorpi anti-PF4 la momentul evenimentului. The pacientul recuperat.71 Intr-un studiu clinic randomizat controlat de faza III cu a Ad-26-vector recombinat si un Ad-5- recombinant vaccin vectorizat (Sputnik V) printre 16.501 de participanti, au fost observate zece evenimente vasculare (0,061%), inclusiv: o tromboza venoasa profunda (0,006%), una tranzitorie atac ischemic (0,006%), o insuficienta de circulatie cerebrala (0,006%), o encefalopatie vasculara (0,00659%) si doua infarcte miocardice acute (0,012%) (4 suplimentare evenimentele nu au fost trombotice)72 (Tabelul 1). Tromboticul imun indus de vaccin sindrom de trombocitopenie Cand a fost campania de vaccinare anti-SARS-CoV-2 in desfasurare in intreaga lume cateva cazuri de spontane, evenimente tromboembolice severe in sub- sanatosi au inceput sa fie raportate proiecte, ceea ce a dus la o pauza in administrare. istrarea vaccinului Vaxzevria in mai multe Europe tari (https://www.ema.europa.eu/en/news/emas-safety- comisie-continua-investigatia-covid-19-vaccin-astrazeneca- evenimente tromboembolice). La scurt timp dupa, au aparut mai multe rapoarte de caz publicate, in principal privind femeile tinere, cu noi altele continua sa se acumuleze, desi multe nu erau supuse la o revizuire centrala riguroasa si cu anticorpi anti-PF4 masurata folosind metode disparate, nepermitand con- concluzia ca toate au fost cazuri tipice VITT Pana la 17 iulie 2021, 105 astfel de cazuri cu doua Ad-vec- au fost publicate vaccinuri tored (Tabelul 2) cu unele caracteristici clinice comune care caracterizeaza un nou sindrom, inclusiv trombocitopenie, adesea severa, trom- bosis la locuri neobisnuite, in special ale sinusurilor cerebrale dar si a venelor splanhnice, frecvent asociate cu tromboze in mai multe locuri, atat venoase cat si arte- rial, iar uneori DIC combinat cu hemoragie. A evaluarea comparativa a caracteristicilor clinice ale cazurile publicate ChAdOx1 sau Ad26.CoV2.S VITT sugereaza ca, desi simptomele clinice sunt comparabile, Cazurile asociate cu Ad26.CoV2.S arata mai multa tromboza si hemoragie intracerebrala, D-dimer inferior si mai putin aPTT alterat, dar o mortalitate similara.9 Intr-un recent, mare studiu la nivel national bazat pe registrul de asistenta medicala in Danemarca si Norvegia care implica 281.264 ChAdOx1-S-vaccinati subiecti cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani si ca controleaza intreaga varsta- populatiile potrivite din cele doua tari studiate in perioada 2016-2019, raportul standardizat de morbiditate pt CVST a fost de 20,25 (8,14-41,7), cu un exces de 2,5 evenimente la 100.000 de vaccinari, evident mai ales la femei 18-44 de ani,73 confirmand relatia cruciala intre administrarea Vaxzevria si aparitia VITT. Sindromul catastrofal, impovarat de 20-50% rata mortalitatii, are cursul in timp si evolutia tumultoasa rea unei reactii imunologice acute si intr-adevar trei grupuri de anchetatori identificate, in mai multe dintre acestea pacienti, anticorpi circulanti la complexele PF4/heparina folosind un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) si un test de activare a trombocitelor indusa de heparina,2-4 si a propus astfel ca aceasta tulburare este o forma particulara de HIT autoimuna. Autoimuna indusa de heparina ipoteza trombocitopeniei HIT este o reactie adversa rara la medicamente, mediata imun care pot aparea dupa expunerea la heparina. Circuland heparina se leaga de PF4, o proteina plachetar incarcata pozitiv eliberat in plasma la activare. PF4 se leaga in mod normal de glicozaminoglicani incarcati negativ pe endoteli- um, inlocuind antitrombina si astfel activand coagularea tie. Cu toate acestea, PF4 se leaga cu o afinitate mai mare de heparina, formand complexe heparina/PF4 care devin neoanti- gens inducand formarea de autoanticorpi. heparina- Complexele imune PF4-IgG se leaga la randul lor de trombocite Receptorii FcgRIIA care provoaca activarea, agregarea si eliberare suplimentara de PF4, cu aprinderea unui alimentator pozitiv. bucla din spate care duce la activarea suplimentara a trombocitelor si con- suptiunea. Mai mult, aceste complexe se activeaza si ele monocite, care elibereaza factor tisular, promovand astfel activarea concomitenta a coagularii. HIT este o afectiune potential fatala, asociata cu tromboza.74 dezvoltarea arteriala sau venoasa Trombocitopenia apare in mai mult de 85% din HIT pacienti si este de obicei de severitate moderata, cu mediana numar de trombocite de aproximativ 50-60109/L, desi valori <20109/L pot fi gasite in aproximativ 10% din cazuri. De obicei, numarul de trombocite incepe sa scada cu 5-10 zile dupa initierea tratamentului cu heparina, dar trombo-ul cu debut precoce citopenie (cu debut rapid), in 24 de ore de la expunere, poate se dezvolta in 25-30% din cazuri daca pacientii au fost tratati cele 3 luni precedente.75 cu heparina Complicatiile tromboembolice apar in 35-75% din HIT pacienti si sunt de obicei severe. Ele pot fi venoase (adica, tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara, dar rareori si CVST sau tromboza splanhnica), arteriala (accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic, ocluzie acuta ale arterelor membrelor) sau microvasculare (infarct digital).76 in Recent, un alt tablou clinic nedeclansat de expunere sigur ca heparina a fost recunoscuta si definita ca HIT autoimuna.77 Principala caracteristica a acestei afectiuni este prezenta anticorpilor circulanti capabili sa actioneze vate trombocitele si in absenta heparinei. Polianion molecule potential implicate in dezvoltarea HIT autoimune sunt de obicei bacterii si compusi virali nenti, sulfat de condroitina hipersulfatat, ADN si ARN si polifosfati.78 Pacientii cu acest sindrom arata caracteristici clinice usor diferite de cele cu cal HIT, inclusiv trombocitopenie severa (<20x109/L), uneori in combinatie cu DIC, microvasculare tromboze si CVST in pana la 40% din cazuri.78 Din a punct de vedere terapeutic, pe langa indicatia pentru o modificare anticoagulant nativ, valabil si pentru HIT, intravenos hematologica | 2021; 106(12) 3039 P. Gresele et al. Tabelul 2. Cazuri de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin raportate in literatura din 17 iulie 2021. Vaccin VITT Femeie, interval de varsta, CVST, numar de trombocite Negativ tratat cu antiheparina Forma de timp Referinte cazuri, n (%) ani n/total nadir-interval PF4, cu succes, vaccinare n x109/L n (total) n/interval tratat, zile ChAdOx-1 ChAdOx-1 11 9(82%) 22-49 9/11 8-107 0/9 1/5 5-16 2 ChAdOx-1 5 4(80%) 32-54 4/5 10/70 0/5 2(3)/5 5-30 4 ChAdOx-1 23 14(61%) 21-77 13/22a 7/113 1/23 NRb 6-24 3 ChAdOx-1 2 0(0%) 25-32 2/2 7/17 0/1 0/1 6-9 S1 ChAdOx-1 1 1(100%) 55 0/1c 30 1/1 0/1 10 6 ChAdOx-1 1 1(100%) 51 0/1 37 0/0 1/1 11 5 ChAdOx-1 1 1(100%) 60 0/1 5 0/1 0/1 7 S2 TOTAL 105 73(69,5%) 18-77 65/105 (62%) 5-133 5/92 10(4)/41 2-30 - Numerele de referinta precedate de un S se refera la referinte enumerate in Materialul suplimentar online. a Un pacient a avut doar trombocitopenie. bPacientul a fost raportat la fi trombocitopenica. c Tromboza venoasa oftalmica superioara bilaterala. dUn al optulea caz inclus in aceasta serie a fost raportat in referinta S10. eNu au fost detectate tromboze (posi- nu este un VITT). fUnul dintre cazuri nu a avut tromboza. Un caz a fost tratat initial cu doza completa de heparina cu greutate moleculara mica, fara agravare aparenta si a fost apoi schimbat la un anticoagulant non-heparinic la identificarea anticorpilor anti PF4 pozitivi. h Numarul de trombocite a fost declarat a fi normal. iVarstele sunt raportate ca intervale, nu individual. NR: neraportat; PF4: factor trombocitar 4; VITT: trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. administrarea de doze mari de IgG in asociere cu steroizii au fost propusi pentru HIT autoimuna.77 Foarte devreme dupa primele rapoarte despre tipuri neobisnuite de tromboza asociata cu vaccinul Vaxzevria, a Grupul german a sugerat o tentativa de mecanism patogen. nismul care sta la baza acestor evenimente rare, pe care le-au numit VIPIT, pe baza constatarilor din noua cazuri de vacanta anterior- subiecti cinati.11 Intr-adevar, in serurile de la patru dintre aceste sub- investigatorii au detectat anticorpi la PF4/heparina complexe folosind un test imunoenzimatic; aceste anti- corpurile au fost inhibate prin adaugarea de concentratii mari heparina (adica, 100 U/mL), iar serurile au fost capabile pentru a activa trombocitele de control spalate atunci cand fie PF4 fie vaccinul Vaxzevria a fost adaugat in vitro la probe.11 3040 hematologica | 2021; 106(12) Vaccinuri cu adenovirus si tromboza Figura 2. Ipoteza trombocitopeniei induse de heparina autoimuna. Componentele vaccinului care se scurg in fluxul sanguin de la locul de vaccinare (facilitat prin acidul etilendiaminotetraacetic prezent in vaccin) activeaza trombocitele pentru a elibera factorul trombocitar 4 (PF4). Constituentii vaccinului, probabil polianioni sau ADN viral, formeaza complexe cu PF4 incarcat pozitiv, care sunt recunoscute ca neoantigene de catre celulele B care produc apoi anticorpi impotriva acestor complexe. Rezultati complexele imune activeaza trombocitele prin FcgRIIa, declansand eliberarea de PF4 si polifosfati suplimentari, initiind astfel o bucla de feedback pozitiv care duce la activarea si consumul in continuare a trombocitelor. ADN-ul extracelular din capcanele extracelulare pentru neutrofile leaga mai departe PF4 si complexele ADN/PF4 rezultate. recruteaza anticorpi anti-PF4 care induc activarea masiva dependenta de receptorul Fcg a neutrofilelor, trombocitelor, monocitelor si celulelor endoteliale, ducand la activarea masiva. de coagulare si tromboza. EDTA: acid etilendiaminotetraacetic. Anchetatorii au aratat ca activarea trombocitelor a fost declansat de stimularea FcgRIIA, deoarece un FcgRIIA- blocarea anticorpilor a prevenit acest fenomen. Dat absenta expunerii anterioare la heparina, autorii a sugerat o afectiune asemanatoare HIT autoimuna. Mai mult recent, intr-un raport preliminar publicat intr-un non-peer- a revizuit depozitul de internet, a continuat grupul german pentru a sugera ca vectorul publicitar si/sau unele proteine com- componentele vaccinului Vaxzevria activeaza trombocitele pentru elibereaza PF4 care apoi formeaza complexe cu virusul pro- teine si alti constituenti anionici ai vaccinului, ating neoantigene impotriva carora se dezvolta anticorpi si induce activarea trombocitara puternica prin stimularea FcgRIIa activarea granulocitelor cu NEToza si in cele din urma cata- tromboza strofica.47 Prezenta EDTA in vac- cine ar favoriza scurgerea vasculara la locul de inoculare, facilitarea diseminarii componentelor vaccinului in sange (Figura 2). Foarte recent, un studiu care a folosit un mutagen de scanare al alanina- esis a explorat situsurile de legare pe PF4 ale anticorpilor izolati- ed de la pacientii cu VITT sau cu HIT clasica. In timp ce legarea anticorpilor VITT anti-PF4 a fost limitata la opt aminoacizi de suprafata, toti localizati in heparina- situsul de legare al PF4, anticorpii HIT anti-PF4 legati amino acizi care corespund la doua situsuri diferite pe PF4; Mai mult- peste, anticorpii VITT au avut un raspuns de legare mai puternic decat anticorpii HIT. Autorii au concluzionat ca VITT anticorpii imita efectul heparinei prin legarea de a site similar pe PF4, permitand tetramerilor PF4 sa se grupeze formarea de imunocomplexe care, la randul lor, determina activarea trombocitara dependenta de FcyRIIa.79 Aceste caracteristici specifice explica de ce identificarea cationul VITT necesita teste diferite de cele necesare pentru identificarea HIT clasica.80 In VITT suspectat anticorpii anti-PF4 pot fi identificati prin ELISA, dar nu prin alte teste imunologice rapide de obicei pozitive in HIT, cum ar fi kitul STic Expert HIT, imunoafectiune din latex spune si teste pe baza de chemiluminiscenta,4,80 si este mai bine caracterizat printr-o agresiune plachetar indusa de heparina (HIPA) sau activarea trombocitara indusa de PF4 (PIPA) test.2,4,81 Trebuie remarcat faptul ca nu exista o singura metoda ELISA a detectat toate cazurile VITT posibile/probabile.82 In timp ce ipoteza HIT autoimuna este importanta si ofera baza pentru intelegerea acestei noi cata- sindrom trombotic autoimun strofic, mai multe aspectele nu se potrivesc complet cu prezentarea clinica. VITT si diverse probleme raman neclarificate. In primul rand, printre cazurile VITT raportate in care anti-PF4 anticorpii au fost masurati, la cativa au fost negativi (Tabelul 2).4,5 In al doilea rand, este de asteptat ca tratamentul cu heparina ar agrava evolutia clinica a acestora pacientilor si, intr-adevar, este, in general, recomandat cu precautie recomandat sa nu foloseasca acest medicament.2,4,13 Cu toate acestea, in aproximativ unu al patrulea dintre cazurile tratate cu heparina, utilizarea acestui agulant a avut succes (Tabelul 2). In al treilea rand, in timp ce VITT seamana cu HIT autoimuna in mai multe privinte, acesta din urma nu este la fel de frecvent asociat cu CVST si rar cu DIC si ipoteza mecanicista rezumata mai sus nu explica localizarea preferentiala a evenimente trombotice venoase la nivelul cerebral si splanhnic circulatii. Alte aspecte neclare sunt relativ precoce debut, inca de la 4 zile dupa vaccinare, ceea ce pare prea devreme pentru a genera titru ridicat, cu schimbare de clasa, cu afinitate mare hematologica | 2021; 106(12) 3041 P. Gresele et al. Figura 3. O supraveghere clinica sugerata si o abordare diagnostica pentru suspiciunea de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Subiectii care primesc Vaxzevria si vaccinurile Janssen care dezvolta cefalee cu debut nou, mai ales daca severa sau cu caracteristici fara precedent si/sau asociate cu alte clinici. manifestari mentale (vedere incetosata, tulburari de mers, simptome neurologice focale si/sau dureri abdominale, varsaturi, scaun cu sange, dificultati de respiratie, petesii sau echimoze) trebuie trimise pentru evaluare imediata de laborator (numar de trombocite si masurare a dimerului D). Daca se detecteaza trombocitopenie, ei trebuie sa sub- du-te la testarea anticorpilor anti-PF4, imagistica si evaluare pentru tromboza sinusala a venei cerebrale, tromboza venei splanhnice sau embolie pulmonara. Daca se confirma, terapie pentru tromboza trombocitopenica imuna indusa de vaccin (VITT) ar trebui inceput imediat, conform declaratiei Societatii Italiene pentru Studiul Hemostaza si tromboza (SISET)13 Desi aproape un sfert dintre pacientii raportati cu VITT la care heparina nefractionata sau cu greutate moleculara mica a fost utilizat aparent a raspuns bine la tratament (Tabelul 2), subiectii pozitivi pentru anticorpi anti-PF4, asa cum a fost determinat de un test de agregare plachetar indusa de heparina (HIPA) si/sau testul imunoabsorbant enzimatic sau care nu au fost testati ar trebui, din motive de prudenta, sa fie tratati cu anticoagulante alternative, pana la noi informatii devine disponibil. La subiectii la care acesti anticorpi anti-PF4 nu au reactie incrucisata cu heparina, asa cum arata un test HIPA in prezenta unei concentratii scazute de heparina, poate fi permisa utilizarea heparinei ca anticoagulant. ELISA: test imunosorbent legat de enzime; RMN: imagistica prin rezonanta magnetica; CT: calculat tomografie; SUA: ultrasunete. anticorpi anti-PF4. In plus, nu exista dovezi ca anticorpii anti-PF4 izolati de la pacientii cu VITT provoaca tromboza si trombocitopenie la animale modele.49,83 In sfarsit, observatiile recente arata ca 1.2% la 8,0% dintre subiectii care au primit o prima doza de Vaxzevria au dezvoltat op circulant anticorpi anti-PF4 in timp ce prevalenta a VITT variaza de la 0,0006% la 0,00125%.84,85 Alte posibile mecanisme patogene ale trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie Foarte recent un raport preliminar, publicat intr-un depozit revizuit de colegi, a oferit o alternativa interesanta mecanism patogen potential activ al VITT.86 COVID- 19 este cauzata de SARS-CoV-2, care este o singura catena Virusul ARN care este tradus si se replic numai in citosol al celulelor infectate in absenta proceselor care sunt necesare atunci cand genele codificate nuclear sunt trans- scrise, si in special de splicing ARNm. Nuclear genele codificate au secvente intrronice, astfel incat tran- scripturile necesita reactii de imbinare la ARN consens secvente pentru a le elimina. Cand un viral cu vector publicitar Se administreaza secventa de ARN vectorul infecteaza gazda celulelor, ADN-ul adenoviral intra in nucleu si apoi este trans- scris de masina de transcriere gazda. In orice caz, bucata virala de ADN care provine din SARS-CoV-2 virusul nu este optimizat pentru a fi transcris in nucleu iar cadrul deschis de citire poate fi astfel perturbat de arbitri. evenimente de imbinare. Aceste evenimente de imbinare ar produce variante de proteina cu varf mai scurte, inclusiv formele lipsa ancora de membrana C-terminala, conducand astfel la solubil moleculele de proteina de varf circulante. Spicul solubil proteina poate provoca o activare puternica a celulelor endoteliale exprimand ACE2.87 Mai mult, atunci cand gazda este imuna sistemul incepe sa produca anticorpi impotriva pro- tein, celulele endoteliale care leaga varful solubil ar fi, de asemenea decorat de acesti anticorpi, declansand o puternica inflamatie. reactie matorie prin anticorpi dependente sau comple- citotoxicitate dependenta de ment, provocand astfel VITT. Cu aceasta ipoteza, implicarea preferentiala a cerebrale 3042 hematologica | 2021; 106(12) Vaccinuri cu adenovirus si tromboza venele ar putea fi explicate prin sangele neunidirectional fluxul in aceste vase din cauza lipsei de valve venoase, cu timp de rezidenta prelungit al pro- tein in acest district in functie de postura corpului sau cand dormit. Partea imunologica a acestei ipoteze este tot in acord cu prevalenta aparenta mai mare a VITT la femeile tinere, pentru ca au mai puternice reactii imune decat barbatii si persoanele in varsta. A explica raritatea VITT autorii au emis ipoteza ca numai unii indivizi, din cauza unor histocompatibili majore specifice combinatiile complexe, nu sunt capabile sa produca neu- eliminarea anticorpilor anti-spike care ar pre- aeriseste legarea varfului solubil de ACE2 endotelial si consecintele sale nefaste la majoritatea primitorilor de vaccin. Aceasta ipoteza a fost partial validata prin identificare prin analiza in silico a site-urilor potentiale de imbinare in Optimizat pentru codoni AstraZeneca si Johnson&Johnson cadre de deschidere cu varfuri si prin studii in vitro cu HeLa celule care arata ca celulele transduse prin vaccin genereaza trans- scripturi mai mici decat proteina de varf. Ar fi de asemenea explicati de ce VITT nu a fost raportat cu ARNm vaccinuri, care elibereaza ARNm-ul de marfa direct in citosolul celulelor gazda unde este tradus in varf proteine fara a suferi reactii de splicing. In cele din urma, acesta ar explica de ce incidenta VITT pare sa fi mai mic cu vaccinul Johnson&Johnson decat cu cel AstraZeneca, dat fiind ca acesta din urma poarta mai mult secvente donor de imbinare decat cele dintai.86 Ipoteze suplimentare asupra mecanismelor de declansare VITT includ o expresie imbunatatita determinata genetic a FcgRIIa la subiectii susceptibili, o glicozie alterata- starea de latie a IgG produsa ca raspuns la vaccinare in unii indivizi fac acesti anticorpi mai reactivi la trombocite FcgRIIa,49 scurgerea vectorului Ad in circulatia si/sau prezenta prealabila a reactivitatii incrucisate anticorpi impotriva altor coronavirusuri care formeaza componente imune plexuri care activeaza trombocitele.88 Cu toate acestea, ipoteza ca VITT il dezvolta la subiecti cu anterioare, nu aparente. ent SARS-CoV-2 cu anti-IgG circulant prealabil corpuri impotriva proteinei spike capabile sa activeze trombocitele FcgRIIa89 ar trebui exclus prin observatia ca majoritatea Subiecti VITT testati pentru COVID-19 anterior sau recent infectiile au fost negative. Transcrierea excesiva a proteina spike, care ar activa apoi trombocitele ing la ACE2,90 si expresia indusa de vaccin a spike de megacariocite si trombocite, conducand la a furtuna trombo-inflamatorie49,91 au fost, de asemenea, pro- pozat. O alta ipoteza pleaca de la observatie ca atat vaccinurile ChAdOx1 cat si Ad26.CoV2.S utilizati polisorbat 80 ca excipient. Polisorbatul 80 este a surfactant neanionic care traverseaza bariera hemato-encefalica er si imbunatateste absorbtia microparticulelor de catre celulele endoteliale. Prin urmare, scurgerea vectorului Ad si a polisorbatului in circulatia si proteina spike produsa prin vaccinare s-ar putea localiza de preferinta in vasele cerebrale declansand activarea endoteliala.92 Cu toate acestea, avand in vedere ca VITT de obicei se dezvolta la cel putin 1 saptamana dupa vaccinare, este este foarte putin probabil ca vectorul publicitar circulant sau excipi- entii ar fi inca prezenti in sange, facand alterna- explicatii tive si in special una imunologica reactie, mai probabil. Remarci concludente Cel putin doua vaccinuri bazate pe vectori publicitari impotriva SARS- CoV-2 au fost asociate cu o rata in exces a unui special forma de sindrom trombotic catastrofal asociata cu trombocitopenie de origine probabila autoimuna, nu observat pana acum cu vaccinuri pe baza de ARNm, sugerand ca vectorii pot juca un rol in provocarea acesteia. Mai multe ele- vectorilor ad si/sau a compozitiei vaccinului teoretic poate interactiona cu trombocitele, endoteliul si sistemul de coagulare a sangelui care precipita aceasta compozitie rara. plicatura. Cu toate acestea, succesiunea exacta a evenimentelor care duc la dezvoltarea acestui sindrom si, cel mai important, motivul pentru care evolueaza doar la foarte putine subiecti cu- factorii predispozanti aparenti raman de clarificat. Este clar ca intelegerea noastra a patogenezei VITT este departe de a fi complet si mai mecanic sunt necesare studii care sa o clarifice si, se spera, sa identifice sa identifice factorii de risc care predica dezvoltarea acesteia. Ce este destul de probabil este ca vaccinul bazat pe vectori reclame sa declanseze o reactie imunologica care, din motive necunoscute, in unele subiecte rare implica in special trombocitele sanguine, si posibil unele districte endoteliale vasculare deosebite cum ar fi precum cele ale venelor cerebrale si splanhnice, precipita- catastrofale tromari autoimune induse de vaccin sindromul de tromboza bocitopenie. Constientizarea acestui lucru starea si identificarea/evaluarea prompta a pacientii afectati pot duce la un tratament de succes si recuperare (Figura 3).13,84 clar depasesc COVID-19 continua sa fie o problema serioasa de sanatate globala lem si vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 este cea mai mare modalitate eficienta de limitare a bolilor si a decesului din cauza pan- demic. Pe baza informatiilor actuale disponibile si in lumina relativa a raritatii VITT, beneficiile vaccinului natiune riscuri (https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-health- ingrijire-comunicare-profesionala-dhpc-zolgensma-onasemno- gene-abeparvovec-risk-thrombotic_en.pdf). Cu toate acestea, o data pandemia globala incepe sa se retraga, importanta relativa chiar si riscurile mici vor creste65, facandu-l critic este foarte important sa intelegem mecanismele care conduc la acest sindrom trombotic de rau augur, pentru a identifica prog- factori nostici pentru dezvoltarea lui si pentru a defini cel mai bun strategii de management.13 potential cel Dezvaluiri Nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii PG, VDS, AT, RM, SM si FR au scris articolul de recenzie. Multumiri Aceasta lucrare a fost sustinuta partial de granturi de la Fondazione Cassa di Risparmio di Perugia (#19663 (2020.0508) si FISR 2020 (# 1049) la PG. hematologica | 2021; 106(12) 3043 P. Gresele et al. Referinte 1. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombotica trombotica- topenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med. 2021;384(20):1964-1965. 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. trombocitopenie 3. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2124-2130. 4. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021,384(23):2202-2211. 5. Bayas A, Menacher M, Christ M, Behrens L, Rang A, Naumann M. Bilateral superior tromboza venoasa oftalmica, ischemica accident vascular cerebral si trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Lancet. 2021;397(10285):e11. 6. Muster V, Gary T, Raggam RB, WOlfler A, Brodmann M. Embolia pulmonara si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinare. Lancet. 2021;397(10287):1842. 7. Shay DK, Gee J, Su JR, et al. Monitorizare sigura- tragerea lui Janssen (Johnson & Johnson) Vaccin COVID-19 - Statele Unite, martie- Aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(18):680-684. 8. Rodeghiero F, Balduini CL. Un nou inamic este aparute in lupta impotriva SARS- Pandemia CoV-2. hematologica. 2021;106 (8): 2040-2041. 9. Hwang J, Lee SB, Lee SW. In comparatie cu evenimente induse de vaccin si intre ChAdOx1 Vaccinuri Ad26.COV.2.S. J Autoimun. 2021;122:102681. trombotice nCoV-19 10. Sangli S, Virani A, Cheronis N. Thrombosis cu trombocitopenie dupa masa vaccin ger ARN-1273. Ann Intern Med. 2021;L21-0244. 11. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle P, Eichinger S. A pro- tulburare trombotica trombocitopenica asemanatoare trombociilor induse de heparina topenie dupa vaccinarea impotriva coronavirusului. Transfusul sanguin. 2021; 19(4): 281-283 12. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ, et al. cazul SUA raportari de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu dupa trombocitopenie Vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie la 21 aprilie 2021. JAMA. 2021;325(24):2448- 2456. 13. Gresele P, Marietta M, Ageno W, et al. Managementul cerebral si splanhnic tromboza venoasa asociata cu trombo- citopenie la subiectii vaccinati anterior cu Vaxzevria (AstraZeneca): un post declaratie a Societatii Italiene pentru Studiul hemostazei si trombozei (SISET). Transfusul sanguin. 2021;19(4):281- 283. 14. Hsu KH, Lonberg-Holm K, Alstein B, Crowell RL. Un anticorp monoclonal specific- ic pentru receptorul celular pentru grupul B coxsackievirusuri. J Virol. 1988;62(5):1647- 1652. 15. Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, si colab. Izolarea unui receptor comun pentru virusuri coxsackie B si adenovirusuri 2 si 5. Stiinta. 1997;275(5304):1320-1323. 16. Bewley MC, Springer K, Zhang YB, Freimuth P, Flanagan JM. analiza structurala- si a mecanismului de legare a adenovirusului la receptorul sau celular uman CAR. Stiinta. 1999;286(5444):1579-1583. 17. Roelvink PW, Mi Lee G, Einfeld DA, Kovesdi I, Wicham TJ. Identificarea a situs conservat de legare la receptor pe fibra proteine ale Adenoviridae care recunosc CAR. Stiinta. 1999;286(5444):1568-1571. 18. Greber U, Willets M, Webster P, Helenius A. Demontarea treptata a adenovirusului 2 in timpul intrarii in celule. Celula. 1993;75(3):477- 486. 19. Wickham TJ, Mathias P, Cheresh DA, Nemerow GR. Integrinele alfa v beta 3 si alfa v beta 5 promoveaza adenovirusul intern- dar nu atasarea virusului. Celula. 1993;73(2):309-319. 20. Davison E, Diaz RM, Hart IR, Santis G, Marshall JF. Aden-mediat de integrna a5b1 infectia cu ovirus este intensificata de anticorp de activare a ranjetului TS2/16. J Virol. 1997;71(8):6204-6207. 21. Zhang Y, Bergelson JM. receptorii AD. J Virol. 2005;79(19):12125-12131. 22. Honda T, Saitoh H, Masuko M, et al. The proteina receptorului coxsackievirus-adenovirus ca molecula de adeziune celulara in dezvoltarea creierul soarecelui. Brain Res Mol Brain Res. 2000;77(1):19-28. 23. Patzke C, Max KEA, Behlke J, et al. The receptorul coxsackievirus-adenovirus releva interactiuni complexe homofile si heterofile actiuni asupra celulelor neuronale. J Neurosci. 2010;30(8):2897-2910. 24. Nalbantoglu J, Pari G, Karpati G, et al. Exprimarea coxsackie primara si receptorul adenovirusului este reglat in jos in timpul ing maturizarea muschilor scheletici si limite eficacitatea genei mediate de adenovirus livrare la celulele musculare. Hum Gene Ther. 1999;10(6):1009-1019. 25. Noutsias M, Fechner H, de Jonge H, et al. Receptorul uman coxsackie-adenovirus este colocalizata cu integrine alfa(v)beta(3) si alfa(v)beta(5) pe cardiomiocit sarcolema si suprareglata in tractul dilatat diomiopatie: implicatii pentru cardiotrope infectii virale. Circulatie. 2001;104(3): 275-280. 26. Rebel V, Hartnett S, Denham J, et al. Maturarea si expresia specifica liniei a receptorului coxsackie si adenovirus in celulele hematopoietice. Celule stem. 2000;18 (13):176-182. 27. Othman M, Labelle A, Mazzetti eu, Elbatarny HS, Lillicrap D. Adenovirus- trombocitopenia indusa: rolul lui von Factorul Willebrand si P-selectina in mediatie clearance-ul trombocitelor accelerat. Sange. 2007;109(7):2832-2839. 28. Shimony N, Elkin G, Kolodkin-Gal D, Krasny L, Urieli-Shoval S, Haviv YS. Analiza atasamentului adenoviral la trombocite umane. Virol J. 2009;6:25. 29. Stone D, Liu Y, Shayakhmetov D, Li ZY, Ni S, Lieber A. Interactiunea adenovirus-trombocite in sange provoaca sechestrarea virusului la sistemul reticuloendotelial al ficatului. J Virol. 2007;81(9):4866-4871. 30. Griffin JH, Zlokovic BV, Mosnier LO. Proteina C activata: partinitoare pentru traducere. Sange. 2015;125(19):2898-2907. 31. Esmon CT. Proteina C. Prog Hemost Tromb. 1984;7:25-54. 32. Hamad OA, Nilsson PH, Lasaosa M, et al. Contributia sulfatului de condroitin A la legarea proteinelor complementului de acti- trombocite vatate. Plus unu. 2010;5(9): e12889. 33. Dahlback B, Wiedmer T, Sims PJ. Legare de anticoagulant dependent de vitamina K pro- teina S la microparticule derivate din trombocite. Biochimie. 1992;31(51):12769-12777. F; 34. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria ISCVT Anchetatorii. Prognosticul venei cerebrale si tromboza sinusului dural: rezultate ale Studiu international asupra venei cerebrale si Tromboza sinusului dural (ISCVT). Accident vascular cerebral. 2004;35(3):664-670. 35. Kurosawa S, Stearns-Kurosawa DJ, Hidar N, Esmon CT. Identificarea functionalelor receptorul endotelial al proteinei C la om plasma. J Clin Invest. 1997;100(2):411-418. 36. Gandrille S. Proteina C celulelor endoteliale receptor si riscul de tromboza venoasa. hematologica. 2008;93(6):812-816. 37. Javanmard SH, Shahsavarzadeh T, Saadatnia M. Trombomodulina solubila si nivelurile receptorilor de proteina C din celulele endoteliale in pacienti cu venoase si sinusuri cerebrale tromboza. Eur Neurol. 2013;70(3-4):156- 158. 38. Gould WR, Baxi SM, Schroeder R, et al. Receptorii Gas6 Axl, Sky si Mer imbunatatesc activarea trombocitara si reglarea trombotica raspunsuri. Haemost. 2005;3(4):733-741. Tromb J 39. Nidetz NF, Gallagher TM, Wiethoff CM. Inhibarea raspunsurilor interferonului de tip I prin Legarea Gas6 dependenta de serotipul adenovirusului ing. Virologie. 2018;515:150-157. 40. Allen RJ, Byrnes AP. Interactiunea aden- ovirus cu anticorpi, complement si factori de coagulare. Scrisori FEBS. 2019;593 (24): 3449-3460. 41. Lenman A, Muller S, Nygren MI, Frangsmyr L, Stehle T, Arnberg N. Factorul IX de coagulare mediaza serotipul legarea specifica a adenovirusurilor din specia A la celulele gazda. J Virol. 2011;85(24):13420- 13431. 42. Parker AL, McVey JH, Doctor JH, et al. Influenta factorului de coagulare zimogeni asupra infectiozitatii adenovirusurilor pseudo- tipat cu fibre din subgrupa D. J Virol. 2007;81(7):3627-3631. 43. Parker AL, Waddington SN, Nicol CG, et al. Coagulare multipla dependenta de vitamina K zimogenii promoveaza mediat de adenovirus livrarea genelor catre hepatocite. Sange. 2006;108(8):2554-2561. 44. Shayakhmetov DM, Gaggar A, Ni S, Li, Lieber A. Adenovirusul se leaga de factorii de sange determina infectia celulelor hepatice si hepa- totoxicitate. J Virol. 2005;79(12):7478-7491. 45. Kalyuzhniy O, Di Paolo NC, Silvestry M, et al. Hexonul adenovirusului serotip 5 este critic pentru infectarea cu virus a hepatocitelor in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(14): 5483-5488. 46. Duffy MR, Doszpoly A, Turner G, Nicklin SA, Baker AH. Relevanta coagularii- factorul de tiune X protectia adenovirusurilor in serurile umane. Gene Ther. 2016;23(7):592- 596. 47. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al. Spre intelegerea ChAdOx1 nCov- 19 trombotic imun indus de vaccin trombocitopenie (VITT). Cercetare Patrat. 20 aprilie 2021. [Epub inainte de tiparire] 48. Brunetti-Pierri N, Palmer DJ, Beaudet AL, Carey KD, Finegold M, Ng P. Toxicitate acuta injectarea de dupa doze mari sistemice vectori adenovirali dependenti de helper in primate non-umane. Hum Gene Ther. 2004;15(1):35-46. K. Pe baza de post-adenoviral Vaccinurile COVID-19 tromboza: un pro- mecanism pus. J Tromb Haemost. 2021;19(7):1831-1832. 49. Kadkhoda 50. Lee WS, Wheatley AK, Kent SJ, DeKosky B J. Imbunatatirea dependenta de anticorpi si Vaccinuri si terapii SARS-CoV-2. Nat 3044 hematologica | 2021; 106(12) Microbiol. 2020;5(10):1185-1191. 51. Hamada F, Aoki M, Akiyama T, Toyoshima K. Asociatia imunoglobulinei G Fc receptorul II cu Src ca proteina-tirozina kinaza Fgr in neutrofile. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(13):6305-6309. 52. Ghazizadeh S, Bolen JB, Fleit HB. Fizic si asocierea functionala a Src legate protein tirozin kinaze cu Fc gamma RII in celulele monocitare THP-1. J Biol Chem. 1994;269(12):8878-8884. 53. Kiener PA, Rankin BM, Burkhardt AL, et al. Reticulare a receptorului gamma Fc I (Fc gamma RI) si receptorul II (Fc gamma RII) pe celulele monocitare activeaza un semnal trans- cale de ductie comuna ambelor Fc receptori care implica stimularea de p72 Syk protein tirozin kinaza. J Biol Chim. 1993;268(32):24442-24448. 54. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Receptorii Fcy ca regulatori ai raspunsului imun. Nat Rev Imunol. 2008;8(1):34-47. 55. Joshi T, Butchar JP, Tridandapani S. Fcg semnalizarea receptorilor in fagocite. Int J Hematol. 2006;84(3):210-216. 56. Furuyama W, Marzi A, Carmody AB, et al. Semnalizarea Src mediata de receptorul IIa Fcg calea este esentiala pentru anticorpi- intensificarea dependenta a virusului Ebola infectie. PLoS Pathog. 2016;12(12): e1006139. soc 57. Taylor SM, Reilly MP, Schreiber AD, Chien P, Tuckosh JR, McKenzie SE. Tromboza si activand anticorpi antiplachetari in gama Fc umana Soareci transgenici RIIA: interactiunea dintre anticorp, splina si receptor Fc. Sange. 2000;96(13):4254-4260. indus de 58. Calverley DC, Brass E, Hacker MR si colab. Rolul potential al trombocitelor FcgammaRIIA in col- activarea trombocitara mediata de lagen asociata cu aterotromboza. Ateroscleroza. 2002;164(2):261-267. 59. Pamela S, Anna Maria L, Elena D et al. Trombocitopenia indusa de heparina: rolul polimorfismelor genetice trombocitelor. Trombocitele. 2013;24(5):362-368. 60. Tetro JA. COVID-19 primeste ADE de la alte coronavirusuri? Microbii Infecteaza. 2020;22(2):72-73. 61. Collocca S, Barnes E, Folgori A, et al. Vectori de vaccin derivati dintr-o colectie mare inducerea adenovirusurilor simiene puternice imunitatea celulara la mai multe specii. Sci Transl Med. 2012;4(115):115ra2. 62. Obdulio GN, V'kovski V, Zettl F, Zimmer G, Thiel V, Summerfield A. Nicio dovada pentru macrofage derivate din monocite umane infectie si cresterea mediata de anticorpi- mentul infectiei cu SARS-CoV-2. Celula din fata Infecteaza microbiol. 2021;11:644574. 63. Crystal RG, Harvey BG, Wisnivesky JP, et al. Analiza factorilor de risc pentru livrarea locala de adenovirus in doza mica si medie vectori de transfer de gene la indivizi cu a spectrul de afectiuni comorbide. Zumzet Gene Ther. 2002;13(1):65-100. 64. Folegatti PM, Bittaye M, Flaxman A, et al. Siguranta si imunogenitatea unui candidat sindromul respirator din Orientul Mijlociu coron- vaccin cu vector viral avirus: o doza-escala- tie, deschis, nerandomizat, neconditionat troleat, studiu de faza 1. Lancet Infect Dis. 2020;20(7):816-826. 65. Kupferschmidt K, Vogel G. Care este viitorul vaccinurilor legate de coagularea rara tulburari? Stiinta defalca cele mai recente. 3 mai 2021. [Epub inainte de tiparire] 66. Jaoko W, Karita E, Kayitenkore K, et al. Studiul de siguranta si imunogenitate a multi- vaccin cu vector adenoviral clade HIV-1 singur sau ca boost in urma unei multiclade Vaccinul ADN HIV-1 in Africa. Plus unu. 2010;5(9):e12873. 67. Keefer MC, Gilmour J, Hayes P, Gill D, et al. O faza I dublu orb, placebo-con- studiu randomizat, troleat al unui multigenic HIV-1 adenovirus subtip 35 vector vac- cine la adulti sanatosi neinfectati. PLoS Unu. 2012;7(8):e41936. 68. Rego GNA, Nucci MP, Alves AH, et al. Protocoalele actuale ale studiilor clinice si efort global de imunizare impotriva SARS-CoV-2. Vaccinuri (Basel). 2020;8(3): 474. in 69. Van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, et al. Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 previne SARS-CoV-2 rhesus pneumonie macaci. Natura. 2020;586(7830):578-582. 70. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Grupul Oxford de testare a vaccinului COVID. Siguranta si cel Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS- CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, studiu controlat randomizat single-orb. Lancet. 2020;396(10249):467-478. imunogenitatea de 71. Sandoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Siguranta si eficacitatea o singura doza Vaccin Ad26.COV2.S impotriva Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(23):2187-2201. 72. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shchebliakov DV, si colab. Siguranta si eficacitatea unui rAd26 si rAd5 primar heterolog bazat pe vector stimularea vaccinului COVID-19: o analiza intermediara parte a unui studiu randomizat controlat de faza 3 in Rusia. Lancet. 2021;397(10275):671- 681. 73. Pottegard A, Lund LC, Karlstad , si colab. Evenimente arteriale, tromboembolism venos, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinare cinatie cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. BMJ. 2021;5 mai;373:n1114. 74. Marcucci R, Berteotti M, Gori AM, et al. Trombocitopenie indusa de heparina: pozitie lucrare de la Societatea Italiana privind Tromboza si hemostaza (SISET). Transfusul sanguin. 2021;19(1):14-23. 75. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. Societatea Americana de Hematologie 2018 ghiduri pentru managementul venos tromboembolism: indusa de heparina trombocitopenie. Sange Adv. 2018;2(22): 3360-3392. 76. Greinacher A, Farner B, Kroll H, et al. Caracteristicile clinice ale tromilor induse de heparina bocitopenie inclusiv factori de risc pentru tromboza. A retrospectiva 408 pacientii. Tromb Haemost. 2005;94(1): 132-135. 77. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Trombociile autoimune induse de heparina topenia. J Tromb Haemost. 2017;15(11): Vaccinuri cu adenovirus si tromboza 2099-2114. 78. Warkentin TE, Greinacher A. Spontan Sindrom HIT: inlocuire a genunchiului, infectii si paralele cu induse de vaccin trombocitopenie trombotica imuna. Tromb Res. 2021;204:40-51. 79. Huynh A, Kelton JG, Arnold DM, Daka M, Nazy I. Epitopi de anticorpi in vaccin- trombocii trombotice imune induse- topenia. Natura. 2021;596(7873):565-569. 80. Favaloro EJ. Teste de laborator pentru suspecte ed indus de vaccin COVID-19 (imunitar) trombocitopenie trombotica. Int J Lab Hematol. 2021;43(4): 559-570 81. Vayne C, Guery EA, Kizlik-Masson C, et al. Efectul benefic al factorilor exogeni de trombocite tor 4 pentru detectarea heparinei patogene anticorpi de trombocitopenie induse. Br J Haematol. 2017;179(5):811-819. 82. Platton S, Bartlett A, MacCallum P, et al. Evaluarea analizelor de laborator pentru anti- anticorpi factor 4 plachetar dupa ChAdOx1 vaccinarea nCOV-19. J Tromb Haemost. 2021;19(8):2007-2013. 83. Cines DB, Bussel JB. Vaccin SARS-CoV-2- trombocii trombotice imune induse- topenia. N Engl J Med. 2021;384(23):2254- 2256. 84. Srvoll IH, Horvei KD, Ernstsen SL, et al. Un studiu observational pentru a identifica prevalenta trombocitopeniei si anti- Anticorpi PF4/polianion in norvegiana lucratorii din domeniul sanatatii dupa vaccinul COVID-19 natiune. J Tromb Haemost. 2021;19(7): 1813-1818. 85. Thiele T, Ulm L, Holtfreter S, et al. Frecventa anti-PF4/polianion pozitiv teste de anticorpi dupa vaccinarea COVID-19 cu ChAdOx1 nCoV-19 si BNT162b2. Sange. 2021;138(4):299-303. 86. Kowarz E, Krutzke L, Reis J, Bracharz S, Kochanek S, Marschalek R. Vaccin- lectura deschisa indusa de varful Covid-19 cadru rezulta in varianta de proteina spike care poate provoca evenimente tromboembolice in pacientii imunizati cu vaccin pe baza de vectori cine. Piata Cercetarii. 2021 mai 26. [Epub inainte de tiparire] 87. Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, et al. SARS- Proteina Spike CoV-2 afecteaza endoteliul functia prin reglarea in jos a ACE 2. Circ Res. 2021;128(9):1323-1326. 88. Chakraborty S, Gonzalez J, Edwards K. Structurile IgG Fc proinflamatorii in pacienti cu COVID-19 sever. Nat Imunol. 2021;22(1):67-73. 89. Douxfils J, Dogne J, Favresse JM. Ipotezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu trombocitopenie sin- drome dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Tromb Res. 2021;203:163-171. 90. Shen S, Zhang J, Fang Y, et al. SARS-CoV-2 interactioneaza cu trombocite si megacariote ocite prin mecanism independent de ACE2. J Hematol Oncol. 2021;29;14(1):72. 91. Millington-Burgess SL, Harper MT. Un du- sabie cu tais sangerand: pro-mediat de anticorpi trombocitele coagulante in COVID-19. Trombocitele. 2021; 32(5):579-581. 92. Choi PHI. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021;385(3):e11. hematologica | 2021; 106(12) 3045 SCRISOARE DE CERCETARE Miocardita asociata cu COVID-19 Vaccinare Ecocardiografie, tomografie cardiaca si imagistica prin rezonanta magnetica Constatari Dana Viskin, MD; Yan Topilsky Nir Flint , MD; Haim Shmilovich, MD; Shmuel Banai , MD; Ofer Havakuk, MD , MD; dr. Galit Aviram; Tomer Mann, MD; Sapir Sadon ; Yitzhac Hadad, MD; Lupta mondiala impotriva coronavirusului Pandemia ease 2019 (COVID-19) a intrat in faza de vaccinare in masa. Israelul a avut un inceput devreme1 si 90% din populatia adulta a primit BioN- Vaccin Tech COVID-19 (Pfizer). Faza de vaccinare precoce a implicat populatia in varsta, insa, pe 26 ianuarie, limita minima de varsta a fost redusa la 16 ani. Pe scurt ulterior, in perioada februarie-aprilie 2021, un grup de 8 pacienti s-au prezentat acut la urgenta noastra locala departament cu suspiciune de miocardita dupa primire a doua doza de BioNTech COVID-19 (Pfizer) vaccin. Studiul a fost aprobat de institutia noastra Consiliul de revizuire. Datele care sustin concluziile acestui lucru studiu sunt disponibile de la autorul corespunzator pe cerere rezonabila. Toate cazurile au implicat pacienti tineri (cu varsta cuprinsa intre 20-34 de ani), toate, cu exceptia unuia, de sex masculin. Infectie acuta cu COVID-19 a fost exclus pe baza radiografiilor toracice normale, tampoane active pentru reactia in lant a polimerazei COVID-19 si anticorpi anti-COVID-19-N negativi, dar pozitivi Anticorpi COVID-19-S (care reflecta vaccinarea recenta). Toate cazurile, cu exceptia unuia, au avut un studiu complet viral si bacterian exclude cauzele alternative ale miocarditei. Istoricul medical anterior a fost notabil la 3 pacienti: unul cu boala celiaca diagnosticata in copilarie, tratata numai cu restrictie de gluten; unul cu astm stabil activat terapie cu montelukast; al treilea pacient a avut 2 perimyo- episoade de cardita care necesita spitalizare: In 2017, a pacientul s-a prezentat cu mai multe zile de febra urmate de dureri de brat stang si niveluri crescute de troponine. Ecocardiog- Rafia a aratat fractia de ejectie a ventriculului stang (LVEF) de 45%, iar el a fost tratat cu colchicina timp de cateva saptamani. In 2019, a prezentat febra, diaree si piept disconfort. ECG a aratat supradenivelare difuza a segmentului ST cu niveluri crescute de troponine. Prelucrare virala si bacteriana a fost negativ. Ecocardiografia a aratat FEVS=45%, iar imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) a aratat FEVS=56% si cresterea pozitiva tardiva cu gadoliniu. Toti cei 8 pacienti au avut un curs fara evenimente dupa primul Vaccinarea COVID-19. Cu toate acestea, in decurs de 3 pana la 7 zile dupa scazand a doua vaccinare, au dezvoltat angina tip de durere in piept si stare de rau, suficient de severe pentru a provoca spitalizare. La internare, 5 pacienti prezentau anomalii electrocardiograme (de obicei modificari difuze ale segmentului ST; un pacient a avut unde Q in II, III, FAV) si toti au avut ele- niveluri de troponina evaluate (mediana 4226 ng/L, normal <2,5 ng/L). Interesant, nivelurile de troponine au fluctuat, invariabil demonstrand un varf in ziua 2 (mediana 14 153 ng/L) si un al doilea varf (mediana 13 887 ng/L) in ziua 4. Nr corelatia dintre nivelurile de troponine si severitatea clinica simptomele au fost observate. Ecocardiogramele au aratat o scadere FEVS de 45% pana la 50% la 3 pacienti si afectare pete tulpina la 5 pacienti (mediana -18,1%, normala -20% pana la 23%, cifra). RMN cardiac (MAGNETOM Aera 1.5T, Sie- mens) a fost disponibil la 7/8 pacienti si a fost indeplinit acceptat criterii pentru inflamatia miocardica2 la 6 pacienti. Petice intensificarea tardiva a gadoliniului a fost evidenta la 6/7 pacienti, care implica regiunile subepicardice si mijlocii miocardice de la 1% la 21% (mediana 5,5%) implicarea miocardica- ment (Figura). La un pacient, cartografierea T2 consecventa cu edem miocardic a fost vizibil de-a lungul gado-ului tarziu sporirea liniului. Pacienti cu segment ST localizat Cuvinte cheie: ecocardiografie imagistica prin rezonanta magnetica miocardita radiografie vaccinare Corespondenta catre: Ofer Havakuk, MD, Departamentul de Cardiologie, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Weizman 6, St, Tel Aviv 64239, Israel. Trimiteti un e-mail la havakukofer@gmail.com Pentru surse de finantare si dezvaluiri, consultati pagina 910. 2021 American Heart Association, Inc. Circ Cardiovasc Imaging. 2021;14:e013236. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.121.013236 septembrie 2021 908 Circulatie: Imagistica cardiovasculara este disponibila la www.ahajournals.org/journal/circimaging Circulatie: Imagistica cardiovasculara D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Abrevieri si acronime nestandard Boala coronavirus COVID-19 2019 FEVS RMN fractia de ejectie a ventriculului stang imagistica prin rezonanta magnetica elevatie si FEVS anormala, au fost supuse invazive sau non- imagistica coronariana invaziva, care demonstreaza coro- arterele nare in toate cazurile. Conform clinicii noastre locale politica, 4 pacienti au fost supusi evaluarii CT cardiace spectrale. (Spectral CT 7500 Philips, doza de iod 1,5 ml/ kg, doza de radiatie 57 mSv) care prezinta iod intarziat imbunatatire la scanarea de 7 minute, cu distributie tipica a miocarditei (Figura). Un pacient, care a refuzat supus unui RMN a fost diagnosticat cu miocardita conform- la prezentarea clinica, modificari difuze ale segmentului ST, niveluri crescute de troponine si disfunctie usoara a VS la eco- cardiografie.3 De remarcat, acest pacient a fost cel care a avut episoade anterioare de miocardita. In mod similar, la pacientul in carora scanarea RMN nu a demonstrat rezultate tipice RMN, diagnosticul s-a bazat pe clinice, electrocardiografice, rezultate ecocardiografice si de laborator. Rezolvarea simptomelor, scaderea constanta a troponinei niveluri, fara complicatii semnificative, au aparut invariabil la toti pacientii in decurs de 7 zile. Un pacient a dezvoltat un scurt curs de tahicardie ventriculara monomorfa asimptomatica care s-a rezolvat spontan. La externare, 2 pacienti au avut FEVS usor deprimata la ecocardiografie, in timp ce alti 6 pacienti aveau functie normala a VS. Niciun pacient nu a fost externat cu monitorizare ECG la domiciliu. Ecocardiografia pe tulpina a fost facuta in 6/8 pacienti, 18 saptamani (mediana) dupa episodul index si a aratat o tulpina longitudinala globala usor redusa in doar un pacient. Miocardita asociata vaccinului antigripal este bine descris. Mecanismul este necunoscut, dar pare implica raspunsuri imune inadecvate care pot, de asemenea sa fie declansata de vaccinuri ARNm impreuna cu alte potenti- mecanisme tiale4 si este subliniata prin prezenta a boli autoimune la 3 dintre pacientii nostri. The predominanta masculina observata aici este intriganta. Rapoartele anterioare sugerau o posibila asociere intre vaccinul COVID-19 si miocardita.5 Prezentam un cluster cu clinice aproape identice, rezultate de laborator si imagistice, impreuna cu un timp clar link catre data celui de-al doilea vaccin BioNTech tie. Cu toate acestea, nu exista niciun precedent pentru aceasta masa efort de vaccinare in istorie si un grup coincident de miocardita neinrudita nu poate fi exclusa. In cele din urma, descoperirile noastre sugereaza ca, in ciuda acestui potential vaccin- complicatie asociata, majoritatea pacientilor vor avea un benign cursul bolii si rate ridicate de recuperare. Figura. Constatari ecocardiografice, imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) si tomografie computerizata cardiaca (CT). A, Imagini cu ax scurt si cu 4 camere de imbunatatire tardiva cu gadoliniu (LGE) care demonstreaza atat liniare (1A, 2A, 5A, 6A, 6B si 7A) cat si modele neregulate (1A, 1B, 2B, 3A, 3B, 5B, 6B si 7B) subepicardice si LGE miocardice mijlocie. B, Tabel care prezinta pacientii cu global redus deformarea longitudinala (GLS), fractia lor de ejectie (EF) si GLS masurate la o vizita de urmarire (FU) la o medie de 18 saptamani dupa spitalizare. C, Pacientul nr. 1, RMN cardiac, vederi oblice pe axa scurta. Stanga: imagine T2W cu sange intunecat (magnitudinea de recuperare a inversarii turbo) care arata mare intensitatea semnalului corespunzatoare edemului din peretele lateral. Dreapta: LGE subepicardica in peretele lateral. D, arata atat RMN, cat si CT cardiac, Vedere in 4 camere a pacientului nr. Amplificare intarziata cu 6 (1+2) 7 minute dupa injectie folosind scanari axiale prospective declansate de electrocardiografie stabilita la faza medie diastolica (78%) folosind CT spectral bazat pe detector (Spectral CT 7500, Philips Healthcare, Best, Olanda). 1: Iod imagine de densitate. 2: suprapunere conventionala Z-eficienta, aratand cresterea intarziata a iodului midepicardic si subepicardic neregulat a partii laterale perete. 3: RMN cardiac care arata LGE midepicardica si subepicardica neregulata a peretelui lateral. Circ Cardiovasc Imaging. 2021;14:e013236. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.121.013236 septembrie 2021 909 Viskin si colab Miocardita asociata cu vaccinarea impotriva COVID-19 D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 INFORMATII ARTICOLULUI Afilieri Departamentul de Cardiologie (D.V., Y.T., T.M., S.S., N.F., H.S., S.B., O.H.) si Departamentul- ment de radiologie (G.A., Y.H.), Tel Aviv Sourasky Medical Center si Sackler Facultatea de Medicina, Universitatea Tel Aviv, Israel. Surse de finantare Nici unul. Dezvaluiri Nici unul. REFERINTE 1. Dagan N, Barda N, Kepten E, Miron O, Perchik S, Katz MA, Hernan MA, Lipsitch M, Reis B, Balicer RD. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccin in un cadru national de vaccinare in masa. N Engl J Med. 2021;384:1412 1423. doi: 10.1056/NEJMoa2101765 2. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, Kramer CM, Carbone I, Sechtem U, Kindermann I, Gutberlet M, Cooper LT, Liu P, et al. cardio- rezonanta magnetica vasculara in inflamatia miocardica neischemica: recomandari ale expertilor. J Am Coll Cardiol. 2018;72:31583176. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.072 3. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, Fu M, Helio T, Heymans S, Jahns R, et al; Societatea Europeana de Cardiologie Grupul de Lucru pentru Boli Miocardice si Pericardice. Starea actuala a cunostintelor despre etiologie, diagnostic, management, si terapia miocarditei: o declaratie de pozitie a Europei Grupul de Lucru al Societatii de Cardiologie pentru Miocardic si Pericar- dial Boli. Eur Heart J. 2013;34:263648, 2648a. doi: 10.1093/ eurheartj/eht210 4. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. vaccinuri ARNm - o o noua era in vaccinologie. Nat Rev Drug Discov. 2018;17:261279. doi: 10.1038/nrd.2017.243 5. Prevenire CFDCa. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor-Vaccine si Comitetul consultativ pentru produse biologice conexe 10 iunie 2021, Prezentarea sedintei. Accesat pe 22 iunie 2021. https://www.fda.gov/ media/150054/download Postat pe 10 iunie 2021 Circ Cardiovasc Imaging. 2021;14:e013236. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.121.013236 septembrie 2021 910 Viskin si colab Miocardita asociata cu vaccinarea impotriva COVID-19 D o w n l o A d e d f r o m h t t p : / / A h A j o u r n A l s . o r g b y o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 Journal of Neurology (2022) 269:17741775 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10768-3 SCRISOARE CATREEDITORII Vaccinul ARNm COVID-19 a indus rabdomioliza sifasciita SimonFaissner1 DanielRichter1 UlasCeylan1 ChristianeSchneider-Gold1 RalfGold1 Primit: 9 august 2021 / Revizuit: 18 august 2021 / Acceptat: 18 august 2021 / Publicat online: 25 august 2021 Autor(i) 2021 Stimati domni, De la sfarsitul anului 2019, boala coronavirus 2019 (COVID-19) pandemie indusa de o infectie cu grave coronavirusul respirator acut 2 (SARS-CoV-2) a condus la milioane de morti in intreaga lume. Postul fara precedent dezvoltarea unei vaccinari impotriva SARS-CoV-2 a condus la aprobarea mai multor vaccinari de catre autoritati din moment ce Decembrie 2020. Uneori sunt rare efecte secundare severe nu au fost observate in timpul studiilor pivot, dar sunt observate in timpul practica clinica zilnica, cum ar fi trombociile trombotice topenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 [1]. Astfel, cel descrierea reactiilor adverse rare este necesara urgent pentru a opta Mizati campania mondiala de vaccinare impotriva COVID-19. Aici, raportam pentru prima data un caz de miopatie cu severa rabdomioliza si fasciita dupa vaccinarea ARNm impotriva SARS-CoV-2. Pacientul a fost tratat la Universitatea sity Spitalul din Ruhr-Universitatea Bochum si a dat scris consimtamantul informat pentru publicarea cazului ei. O femeie sanatoasa de 28 de ani a primit prima doza a vaccinarii ARNm impotriva SARS-CoV-2 (Moderna). Cinci zile mai tarziu, s-a plans de durerile musculare ale ei muschii coapsei, care iradiaza catre picioarele inferioare, insotite de o slabiciune asimetrica a membrelor inferioare. Sapte zile dupa vaccinare, un test de sange a evidentiat o crestere marcata tinerea creatinkinazei si a transaminazelor. La inceput prezenta- a avut o slabiciune usoara predominant pe partea stanga al flexorului soldului si al extensiei genunchiului (MRC 4-/5 vs. MRC 4/5) cu edem subcutanat marcat al piciorului (Fig.1a), creatina kinaza a fost de 17.959 U/l (interval normal 26140 U/l). Acolo nu a avut simptome musculare precedente, cum ar fi exercitiile fizice intoleranta sau reactii anestezice care ar fi putut sugera o predispozitie anterioara de a dezvolta rabdomioliza. Acolo nici un istoric familial relevant. Antrenament imediat * Simon Faissner simon.faissner@rub.de 1 Departament de Neurologie, Universitatea Ruhr Bochum, St. Spitalul Josef, Gudrunstr. 56, 44791Bochum, Germania excluse infectia cu virusuri hepatitice, EBV sau CMV. O ecocardiografie si o tomografie computerizata toracica au fost neremarcabile. Pacientul a fost imediat tratat cu perfuzie salina normala cu volum mare si alcalinizare urinara tie. Functia renala s-a inrautatit treptat cu o creatinina de 1,02mg/dl (75ml/min rata de filtrare glomerulara conform CockcroftGault) in ziua a 5-a de tratament in spital. Mai mult- ver, hipocalcemie de 1,97mmol/l si hipofosforizare moderata fatemie de 0,38mmol/l au fost detectate la prima prezentare, care s-a rezolvat treptat in 4 zile; parathormonul a fost normal. Anticorpi asociati cu miozita sau miopatie au fost toate negative (Mi-2a/b, TIF1g, MDA5, NFP2, SAE1, Ku, PM-Scl100, PM-Scl75, Jo-1, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ, Ro-52, cN-1A). Un RMN al muschilor coapsei, efectuat in ziua urmatoare, a prezentat semne edematoase cu dominanta stanga. alterari finale cu marirea contrastului a cvadricepsului muschii care economisesc M. rectus femoris si subcutanat difuz. retentie de lichide neous cu cresterea contrastului, sugestiv a fasciitei (Fig.1b, c). Electromiografia rectului stang muschiul a prezentat unde ascutite pozitive si fibrilatii cu potentiale mici si partial polifazice ale unitatii motorii, compa- abil cu o miopatie acuta sau miozita. Pacientul a fost tratat cu un i.v. ciclu de 250 mg metilprednisolon peste 2 zile, ducand la remiterea completa a parezei, dureri de picioare si remiterea edemului piciorului in cateva zile, urmata de orala diminuare (60mg metilprednisolon pe cale orala, redusa la 6 zile). La patru saptamani dupa debut, creatinkinaza a fost normala, slabiciunea si edemul picioarelor disparusera si ea putea face jogging din nou. Efectele secundare asociate vaccinului ARNm COVID-19 includ durere, roseata si durere la locul injectarii, oboseala, cap- durere, mialgie sau artralgie [2, 3]. Un caz descris local Miopatie legata de vaccinul COVID-19 in muschiul deltoid cu miozita probabila [4]. Recent, un alt raport de caz a descris rabdomioliza severa la 1 zi dupa BioNTech/ Administrarea vaccinului Pfizer COVID-19 cu creatinina niveluri de kinaze de pana la 22.000 U/l [5]; totusi fara semne de miopatie sau fasciita, asa cum se gaseste la pacientul prezentat Aici. COVID-19 poate induce o gama larga de boli neurologice simptome incluzand encefalita, encefalopatie, craniena Vol:.(1234567890) 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:17741775 1775 Fig. 1 Vac ARNm COVID-19 miopatie indusa de cine cu rabdomioliza si fasciita la o femeie de 28 de ani. A Umflarea edematoasa a ambelor picioare. b RMN transversal al muschii coapsei in T2 si c T1 post-contrast arata stanga alterari ale semnalului dominant de muschii cvadriceps cu sporirea contrastului si edem subcutanat sugestiv a fasciitei insotitoare neuropatie, sindrom Guillain-Barre si miozita/rab- domioliza. Din septembrie 2020, Paliwal etal. gasite noua cazuri de miozita/rabdomioliza indusa de natural Boala COVID-19 [6]. Un raport a documentat un pacient cu miopericardita si miozita cu subcutanata similara edem si modificari ale semnalului muschilor coapsei sugerate gestiv de miozita cu cresteri ale creatinkinazei [7] ca observat la pacientul nostru dupa vaccinare, sugerand patomecanisme similare. In rezumat, va prezentam un nou si pana acum necunoscut. plicarea vaccinarii ARNm impotriva SARS-CoV-2. Cli- nicienii ar trebui sa fie vigilenti mai ales la pacientii in curs de dezvoltare mialgie cu pareza in urma vaccinarii COVID-19 la detecteaza rabdomioliza si incepe tratamentul fara intarziere. Multumiri Multumim pacientului pentru permisiunea de a publica cazul ei. Contributii ale autorului Proiectarea studiului: SF si RG. Ancheta: SF, DR, UC, CSG si RG. Colectarea datelor: SF, DR, UC si CSG. Date analiza: SF, DR, CSG si RG. Interpretarea datelor: SF, CSG si RG. Metodologie: SF, CSG si RG. Cifre: SF si DR. Scrierea - origine- proiect final: SF. Scriere revizuire si editare: DR, UC, CSG si RG. Finantare Finantare cu acces deschis activata si organizata de Projekt AFACERE. Disponibilitatea datelor Datele sunt disponibile de la autorul corespunzator la cerere rezonabila. Declaratii Conflicte de interese Autorii declara ca nu exista interese concurente legate de in raport cu continutul acestui manuscris. Declaratie standard etica Pacientul a furnizat informat in scris acordul pentru publicarea raportului de caz. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un atribut Creative Commons licenta internationala 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca se modifica au fost facute. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care este indicat altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea dorita nu este permis de reglementarile statutare sau depaseste utilizarea permisa, veti face acest lucru trebuie sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza a copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Referinte 1. Greinacher A si colab (2021) Trombocitop trombotic- nia dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 384(22):20922101 2. Polack FP etal (2020) Siguranta si eficacitatea BNT162b2 Vaccin ARNm COVID-19. N Engl J Med 383(27):26032615 3. Baden LR etal (2021) Eficacitatea si siguranta ARNm-1273 Vaccin SARS-CoV-2. N Engl J Med 384(5):403416 4. Theodorou DJ si colab (2021) miozita legata de vaccinul COVID-19. QJM. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 43 5. Nassar M et al (2021) rabdomia indusa de vaccinul COVID-19- oliza: raport de caz cu revizuire a literaturii. Diabet Metab Sindr 15(4):102170 6. Paliwal VK si colab. (2020) Prezentari neuromusculare la pacienti cu COVID-19. Neurol Sci 41(11):30393056 7. Shabbir A si colab. (2020) Miopericardita si miozita la un pacient cu COVID-19: raport de caz. Eur Heart J Case Rep 4(6):16 1 3 Scrisori catre editor Trombocitopenie imuna dupa vaccinare in timpul pandemiei de COVID-19 Pana in prezent, au existat peste 3,2 milioane de doze de ChAdOx1 nCoV-19 (CHAd) Vaccin COVID-19 (AstraZeneca) si 1 milion de doze de BNT162b2 (BNT) Vaccinul COVID-19 (Pfizer-BioNTech) administrat in Australia. Printre numeroasele semnale de siguranta care au fost crescuta, prezentam seria noastra de cazuri de trom- bocitopenie (ITP) dupa vaccinarea COVID-19.1-4 ITP fol- vaccinarea scazuta a fost descrisa anterior in alte setari si dupa vaccinul COVID-19 bazat pe ARNm cines.5-8 Un studiu din Registrul National Scotian a examinat date de practica generala si a identificat o mica crestere a inci- diagnosticul de ITP intre zilele 0-27 dupa vaccinare tie cu ChAD.9 Prezentam caracteristicile clinice si rezultatele tratamentului pacientilor diagnosticati cu ITP in urma vaccinarilor COVID (ChAd sau BNT) in Australia. Dupa obtinerea comitet de etica independent aprobarea, am contactat hematologii de hemostaza de peste tot Australia sa participe la sondajul nostru cuprinzator al prezentari clinice ale ITP asociata vaccinului, asa cum este definita prin relatia temporala a ITP in 42 de zile dupa reducerea vaccinarii impotriva COVID-19, fara altfel cauza alternativa aparenta sau tromboza. Pacientii cu tromboza sau nivelurile crescute de dimer D au fost investigate si excluse pentru vaccinuri mediate imun trombocitopenie trombotica conform international orientari.10 Raspunsul a fost definit conform international ghiduri de consens ca numar de trombocite 30x109/L, de 2 ori crestere fata de valoarea initiala si absenta sangerarii. O com- raspunsul complet a fost definit ca numar de trombocite 100x109/L si absenta sangerarii.11 Un total de 14 pacienti au fost diagnosticati cu PTI urmarire vaccinarea ing. Douasprezece dintre aceste cazuri au fost administrate vaccinul ChAd. Zece cazuri au fost ITP de novo, prezentate in Tabelul 1. Patru cazuri au fost recidive la pacienti cu ITP cronica stabila anterior, prezentata in tabelul 2. Niciunul dintre cei 14 pacienti nu a avut tromboza concomitenta. Dintre cele 12 cazuri de ITP in urma administrarii de vaccinul ChAd, un imunosorbant legat de enzime Tabelul 1. Caracteristicile demografice si clinice ale pacientilor cu trombocitopenie imuna nou diagnosticata dupa vaccinarea COVID-19. Varsta Zile COVID-19 Alte trombocite la OMS Sangerare Prima linie Linia a doua TTR TTCR Trombocite Tratamente Altele si dupa prezentarea antecedentelor de vaccin tratament tratament cu sangerare in ziua 30 in ziua 30 relevanta vaccinarile de gen (si scorul nadir (x109/L) istoric). (30 de zile) daca mai tarziu) (x109/L) 52M 27 1st ChAd Niciuna 8 1 Petechie Pred/IVIg Niciuna 3 4 176 Pred 5 mg Niciuna zilnic 80F 21 1st ChAd Gripa 0 4 Life - Pred/IgIV Eltrombopag 18 23 157 Pred 75 mg Niciuna amenintatoare zilnic sangerare 82M 3 1st ChAd Nici unul 22 (1) 1 Petechie Pred/IgIV Eltrombopag 10 37 197 Pred 12,5 mg AML in remisie zilnica Eltrombopag (nu la chimio) 50 mg pe zi 60F 3 1st ChAd Niciunul 3 1 Petechiae Dex/IVIg Pred 2 3 25 Niciunul Nici unul 83F 23 1st ChAd Niciuna 10 1 Petechie, Dex/IVIg Niciuna 1 3 40 Niciuna Niciuna echimoze (Pulse Dex/IVIg repetat ziua 21) 61M 22 1st ChAd Niciuna 17 0 Niciuna Pred/MMF Niciuna 2 10 104 Pred 20 mg zilnic Niciuna MMF 500 mg BD 82M 9 1st ChAd Nici unul 3 1 Purpura Dex Pred 4 47 8 Dex puls Gripa vaccinare repetata ziua 17 dupa prezentare cu ITP 86M 10 Primul ChAd Nici unul 5 (3) 3 Sangerare majora Pred/IVIg Niciunul 6 11 259 Pred 25 mg pe zi Nici unul necesita spitalizare 46M 2 1 BNT Nici unul 5 (0) 2 Pred/IgIV Sange usoara Nici unul 4 7 151 Pred 35 mg pe zi Nici unul pierderi 22M 6 2nd ChAd 1st ChAd 8 1 Petechie Pred/IVIg N/A 2 7 N/A N/A AIHA dat 4 saptamani inainte AIHA: anemie hemolitica autoimuna; AML: leucemie mieloida acuta; BD: de doua ori pe zi; BNT: BNT162b2 (Pfizer); ChAd: ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca); COVID-19: boala coronavirus 2019; Dex: dexametazona; F: feminin; IgIV: imunoglobulina intravenoasa; ITP: trombocitopenie imuna; M: barbat; MMF: micofenolat de mofetil; Pred: prednison; TTCR: timpul pana la finalizarea raspunsului; TTR: timpul de raspuns; OMS: Organizatia Mondiala a Sanatatii. hematologica | 2022; 107(5) 1193 Scrisori catre editor Tabelul 2. Demografia si caracteristicile clinice ale pacientilor cu trombocitopenie imuna cronica recidiva dupa vaccinarea COVID-19. Varsta Zile COVID-19 Altele Cronica Majoritatea trombocitelor OMS Sangerare Primul-Al doilea- TTR TTCR Trombocitele Tratamente Altele si dupa antecedente de vaccin ITP recent la linia de sangerare in ziua 30 in ziua 30 relevanta sex vaccinare vaccinari tratamente trombocite prezentare scor tratament tratament (x109/L) istoric inainte de (x109/L) vaccinare (x109/L) 94F 9 1st BNT Niciunul Stabil pe 86 12 0 Niciunul Nicio modificare Niciunul 5 - 73 Niciunul Nici unul romiplostim la in curs de desfasurare romiplostim 77M 2 Primul ChAd Gripa Stabil oprit 188 6 1 Petechie Pred/IVIg Niciuna 3 8 144 Pred 15 Niciuna tratament mg zilnic 73F 30 1. ChAd Niciunul Stabil oprit 255 11 2 IgIV cu sange usoara Nici unul 3 5 215 Nici unul Nici unul pierderea tratamentului 73M 31 1st ChAd Niciunul Stabil oprit 120 5 1 Petechie Pred Nici unul 2 4 234 Pred Pozitiv tratament 10 mg DAT si ANA ANA: anticorpi antinucleari; BNT: BNT162b2 (Pfizer); ChAd: ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca); COVID-19: boala coronavirus 2019; DAT: test direct cu antiglobulina; Dex: dexametazona; F: feminin; IgIV: imunoglobulina intravenoasa; M: barbat; Pred: prednison; TTCR: timpul pana la finalizarea raspunsului; TTR: timpul pana la raspuns; OMS: Organizatia Mondiala a Sanatatii. testul pentru factorul trombocitar 4 (PF4) a fost efectuat in sase si toate acestea au fost testate negative. Varsta medie a pacientilor a fost de 75 de ani (interval, 22-94), timpul median pana la prezentare dupa vaccinare a fost de 10 zile (interval, 2-31), iar numarul de trombocite la pres- entatia a fost de 7x109/L (interval, 0-22x109/L). Sanatatea Mondiala Scorurile de sangerare ale organizatiei au fost usoare: zece pacienti au avut gradul 0 sau 1, doi pacienti au avut gradul 2 si un pacient fiecare avea clasele 3 si 4.12 Zece cazuri nu au avut antecedente de ITP si toate au primit tratament in avans: sapte au primit prednison si trei pulsuri de dexametazona in doza mare. De asemenea, opt pacienti a primit intre 1-2 g/kg imunoglobuline intravenoase (IgIV) ca parte a terapiei de prima linie. Timpul mediu pentru raspunsul a fost de 3,5 zile (interval, 1-18). Zece evaluabile pacientii au obtinut un raspuns complet cu o medie de 9 zile (interval, 3-47). Datele din ziua 30 au fost disponibile pentru noua dintre acesti zece pacienti fara antecedente de ITP, ca unul stanga Australia: numarul median de trombocite a fost de 151x109/L (gama, 8-259x109/L); opt erau inca pe corticosteroizi (echivalent median de prednison 20 mg pe zi), unul era activat eltrombopag (a inceput ca tratament de linia a doua) si un altul primea micofenolat de mofetil care avea a fost inceput in tratamentul de prima linie in asociere cu prednison. O femeie in varsta de 80 de ani s-a prezentat cu amenintare de viata sangerare (vaccinarea antigripala cu 1 zi inainte si ChAd 21 zile inainte de prezentare) si dupa niciun raspuns initial la cresterea dozelor de prednison si IgIV, eltrombopag a fost a inceput in ziua 15. Trombocitele au inceput sa raspunda in timpul zilei 18, iar numarul de trombocite a crescut la 157x109/L pana in ziua 30 dupa prezentare in timp ce numai pe prednison. Un barbat de 82 de ani a prezentat un numar de trombocite de 3x109/L si vanatai larg raspandite la 9 zile dupa prima sa Vaccinarea ChAd. A fost tratat cu doze mari de dex- ametazona si trombocitele au raspuns, ajungand la 97x109/L pana in ziua 16 (Figura 1A). A primit vaccinul antigripal a doua zi, dar ITP-ul sau a recidivat pana in ziua 32. El a raspuns prompt la un al doilea puls de doza mare de dex- ametazona cu un numar de trombocite de 65x109/L pana in ziua 36. El nu a mai dezvoltat niciodata ITP, in ciuda numarului vaccinarile antigripale in trecut. O femeie de 83 de ani a prezentat un numar de trombocite de 10x109/L, petesii faciale si echiii toracice superioare Moise la 23 de zile dupa prima ei vaccinare ChAd (Figura 1B). Ea a raspuns prompt la un puls de dexametazona 20 mg pe zi timp de 4 zile si perfuzie cu IgIV 0,4 g/kg timp de 3 zile. Ea a recidivat in ziua 19 cu trombocite 23x109/L si noi vanatai ale membrelor inferioare si a fost tratat cu altul puls de dexametazona si IgIV 0,4 g/kg timp de 2 zile. In total, au fost patru pacienti cu ITP cronica care a recidivat dupa vaccinarea COVID-19. Trei pacientii carora li sa administrat ChAd au avut ITP cronica stabila si au fost dezactivarea terapiilor directionate de ITP la momentul vaccinarii COVID-19 cinatie. Au fost tratati cu tratament standard de prima linie apies si toti au raspuns in 3 zile. Monoterapia cu IgIV a avut succes intr-o perioada de 72 de ani. femeie in varsta cu ITP cronica care a prezentat o numar de trombocite de 11x109/L, dar a raspuns pana in ziua 3, obtinerea unui raspuns complet in ziua 5; ziua ei 30 numarul de trombocite a fost 215x109/L (Figura 1C), iar ea nu a avut nevoie de steroizi in orice moment, in ciuda faptului ca a avut refracto- ry ITP a necesitat splenectomie in 1994. Ea cea mai recenta numarul anterior de trombocite a fost de 255x109/L in mai putin de 3 saptamani inainte de vaccinare. Cel mai recent tratament anterior pentru ITP a fost rituximab in monoterapie in 2011. Un al doilea pacient cronic cu ITP, un barbat de 77 de ani care a primit vaccin antigripal inainte de vaccinarea ChAd, prezentat cu un numar de trombocite de 2x109/L, realizat a raspuns si raspuns complet pana in zilele 3 si 8, respectiv in mod activ, a avut un numar de trombocite in ziua 30 de 144x109/L si a fost pe un program de intarcare a prednisonului in ziua 30 dupa initiere initial fiind tratat cu prednison/IgIV. Al treilea pacient cu ITP cronica, un barbat de 73 de ani cu un numar de trombocite prevaccinare de 120x109/L, a fost trombocitopenica (numar de trombocite, 5x109/l) la 31 de zile dupa Vaccinarea ChAd. A inceput sa ia prednison monoterapie si a obtinut un raspuns in 2 zile, a raspuns complet pana in ziua 4 si un numar de trombocite de 234x109/L pana in ziua 30 in timp ce este luat cu prednison 10 mg pe zi. Al patrulea pacient cronic ITP din aceasta analiza a fost a Femeie de 94 de ani care a primit prima doza de BNT 9 zile inainte de prezentare. Ea se bucurase anterior de o raspuns plachetar stabil la romiplostim pentru cronica ei ITP cu un numar recent de trombocite de 86x109/L, in scadere la 12x109/L fara sangerare; numarul ei de trombocite revenit la valoarea de baza in 5 zile de la prezentare. Ea a continuat sa primeasca a doua doza de BNT timp de 21 de zile 1194 hematologica | 2022; 107(5) Scrisori catre editor Figura 1. Cursul clinic a trei cazuri separate de trombocitopenie imuna dupa vaccinul COVID-19 cinatie. (A) Un barbat de 82 de ani cu diagnosticare recenta a fost tratata trombocitopenia imuna nasala (ITP). cu dexametazona un raspuns initial, primit vaccinarea antigripala, a recidivat si a raspuns din nou la un alt puls de dexametazona si intarcare ing prednison taper. (B) O femeie de 83 de ani cu ITP nou diagnosticat a fost tratat cu doua pulsuri de dexametazona/IgIV. (C) O femeie de 73 de ani a avut o recidiva ITP cronica dupa vaccinarea ChAd- a primit IgIV 2 g/kg timp de 2 zile ca monoterapie py. ChAd: ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca); IgIV: imunoglobulinei intravenoase. A B C dupa prima, recidivand din nou in ziua 15 cu trombocite 14x109/L inainte de a reveni la linia de baza stabila in inca 7 zile. Seria noastra de cazuri de ITP asociata vaccinurilor cuprinde mai multe cazuri de ITP in urma administrarii ChAd vaccin decat dupa vaccinul BNT (12 din 3,2 milioane Vaccinari ChAd vs. 2 de la 1 milion BNT), desi poate exista o partinire de constatare din cauza unui control mai mare Numarul de pacienti care urmeaza vaccinarea ChAd, asa cum sa sugerat intr-un studiu scotian recent, chiar daca si aceasta lucrare a concluzionat ca a existat o rata crescuta de diagnosticare a ITP. nasuri de 1,13 la 100.000 de doze.9 In schimb, a Studiul epidemiologic scandinav nu a putut identifica tifica o rata crescuta a diagnosticelor de ITP desi rate de trombocitopenie nespecificata si evenimente hemoragice au crescut semnificativ.13 Studiul nostru nu a fost conceput pentru a aborda intrebarile de frecventa sau cauzal- ity. Desemnarea noastra a acestor cazuri drept asociate cu vaccinuri ed ITP, spre deosebire de ITP co-incident, se bazeaza pe diagnosticul clinic al ITP ca fiind unul de excludere. Ca vaccin asocierea nu poate fi exclusa, nu putem concluziona ca acesti pacienti au ITP primar, recunoscand acel viitor rezultatele pot justifica in cele din urma revizuirea diagnosticului nostru sis, care este frecventa in ITP.14 Doua din 14 cazuri sunt confundate la prezentarea de catre administrarea recenta de vaccinare antigripala si un alt pacient a fost vaccinat impotriva gripei in scurt timp dupa recuperarea initiala de la ITP inainte de recidiva. In orice caz, aceste limitari reflecta o dilema inevitabila din lumea reala. ma ca imperative de sanatate publica pentru protejarea populatiilor la riscul in timpul unei pandemii va depasi probabil consideratia risc numeric mult mai mic de rezultate incerte si efecte secundare ale vaccinarii la programele de imunizare suprapune. Majoritatea cazurilor au raspuns rapid la terapia de prima linie desi majoritatea au ramas pe corticosteroizi timp de la cel putin 30 de zile (doza medie echivalenta de prednison 13,75 mg pe zi pentru toate cazurile, 20 mg pe zi pentru cei cu noutati diagnosticat ITP). Pacientii a caror ITP cronica a recidivat dupa vaccinarea a raspuns rapid la terapiile de prima linie, con- in concordanta cu alte observatii,8 si linistitor pentru cei cu ITP subiacent care in prezent ezita sa primi vaccinarea COVID-19. Pana acum, la trei pacienti, a pulsul unic de dexametazona in doza mare a fost insuficient pentru a mentine remisiunea in aceasta cohorta, dar repetati cursurile au avut succes si au fost bine tolerate. Aditional hematologica | 2022; 107(5) 1195 Scrisori catre editor strategiile utilizate cu succes includ eltrombopag si micofenolat de mofetil. Vor fi necesare date suplimentare pentru intelegeti durabilitatea acestor raspunsuri. Anticipam ca pot exista cazuri de-a lungul unui spectru a prezentarilor clinice intre induse de vaccin trombocitopenie trombotica mediata imun si ITP asociata vaccinului, asa cum s-a mai observat deja, unde.15 In cohorta noastra, caracteristicile suprapuse au nu au fost inca identificati si toti cei sase pacienti cu mostre testate au fost negative pentru anticorpi anti-PF4. Atat registrele locale, cat si cele internationale sunt in prezent lectarea datelor care vor fi utile pentru investigarea tratamentului strategii si rezultate clinice pentru pacientii in curs de dezvoltare ITP dupa vaccinarea COVID-19. Philip Young-Ill Choi,1,2 Danny Hsu,3 Huyen Anh Tran,4 Chee Wee Tan,5 Anoop Enjeti,6 Vivien Mun Yee Chen,7,8 Beng Hock Chong,9 Jennifer Curnow,10 Dominic Pepperell11 si Robert Bird12 1The Canberra Hospital, Canberra, Australian Capital Territory; 2Scoala de Cercetare Medicala John Curtin, National Australian University, Canberra, Australian Capital Territory; 3 Spitalul din Liverpool, Liverpool, New South Wales; 4 Spitalul Alfred, Melbourne, Victoria; 5Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia de Sud; Spitalul 6Calvary Mater, Newcastle, New South Wales; 7ANZAC Institutul de Cercetare, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales; 8 Departamentul de Hematologie, Repatriere Concord si General Spitalul, Sydney, New South Wales; 9NSW Health Pathology, St Spitalul George, Universitatea NSW, Sydney, New South Wales; 10Facultatea de Medicina si Sanatate, Universitatea din Sydney, Sydney, Nou Tara Galilor de Sud; 11 Spitalul Fiona Stanley, Perth, Australia de Vest si 12 Spitalul Princess Alexandra, Brisbane, Queensland, Australia Corespondenta: PHILIP YOUNG-ILL CHOI - phil.choi@act.gov.au doi:10.3324/haematol.2021.279442 Primit: 15 iunie 2021. Acceptat: 2 august 2021. Prepublicat: 26 august 2021. Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: RB si PY-LC au conceput studiul, au analizat date si a scris manuscrisul; DH, HAT, CWT, AE, VMYC, BHC, JC si DP au revizuit si editat manuscrisul. Multumiri: autorii ar dori sa multumeasca doctorilor Fernando Roncolato, Jock Simpson, Angeline Josie, Kate Melville, Susan Maccallum si Kim Cartwright pentru contributiile lor la aceasta lucrare. Referinte 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. 2. Gerber GF, Yuan X, Yu J, si colab. Vaccinurile COVID-19 induc hemol- ysis in hemoglobinuria paroxistica nocturna. Sange. 2021;137(26):3670- 3673. 3. Patel SU, Khurram R, Lakhani A, Quirk B. sindromul Guillain-Barre fol- scaderea primei doze de COVID-19 vectorizat de adenovirusul cimpanzeului vaccin, ChAdOx1. BMJ Case Rep. 2021;14(4):e242956. 4. Torjesen I. Covid-19: primele date privind siguranta vaccinului din Marea Britanie sunt linistitoare, spune regulator. BMJ. 2021;372:n363. 5. Miller E, Waight P, Farrington CP, Andrews N, Stowe J, Taylor B. Purpura trombocitopenica idiopatica si vaccinul MMR. Arch Dis Copil. 2001;84(3):227-229. 6. Lee E-J, Cines DB, Gernsheimer T, et al. Urmeaza trombocitopenie Vaccinarea Pfizer si Moderna SARS-CoV-2. Am J Hematol. 2021;96(5):534-537. 7. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. Sindromul ITP: diversitatea patogena si clinica. Sange. 2009;113(26):6511-6521. 8. Kuter DJ. Exacerbarea trombocitopeniei imune dupa Covid- 19 vaccinare. Br J Haematol. 2021;195(3):365-370. 9. Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, et al. Prima doza de ChAdOx1 si BNT162b2 vaccinuri COVID-19 si trombocitopene, tromboembol- evenimente ic si hemoragice din Scotia. Nat Med. 2021;27(7):1290-1297. 10. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, et al. Recomandari pentru clinica si diagnostic de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare de la Subcomitetul ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitelor. J Tromb Haemost. 2021;19(6):1585-1588. 11. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardizarea terminologiei Ogie, definitii si criterii de rezultat in tratamentul trombocitopenic imun. pura de adulti si copii: raport de la un grup de lucru international. Sange. 2009;113(11):2386-2393. 12. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. Societatea Americana a Ghid de hematologie 2019 pentru trombocitopenia imuna. Sange Adv. 2019;3(23):3829-3866. 13. Pottegard A, Lund LC, Karlstad , si colab. Evenimente arteriale, trom- boembolism, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinare cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: populatie studiu de cohorta bazat. BMJ. 2021;373:n1114. 14. Arnold DM, Nazy I, Clare R, et al. Diagnosticarea gresita a sistemului imunitar primar trombocitopenia si frecventa sangerarii: lectii din Registrul McMaster ITP. Sange Adv. 2017;1(25):2414-2420. 15. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul plachetar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021; 384(23):2202-2211. 1196 hematologica | 2022; 107(5) Exacerbarea bolii Hailey-Hailey in urma vaccinarii SARS-CoV-2 Gil ARMONI-WEISS1,2, Sivan SHEFFER-LEVI1,2, Liran HOREV13, Laurent KLAPHOLZ1,2, Emily AVITAN-HERSH4,5, Abraham ZLOTOGORSKI1,2* si Yuval RAMOT1,2 1Facultatea de Medicina, Universitatea Ebraica din Ierusalim, 2Departamentul de Dermatologie, Centrul Medical Hadassah, Ierusalim, 3Shamir (Assaf Harofeh), Centrul Medical, Tzrifin, 4 Departamentul de Dermatologie, Rambam Health Care Campus si 5 Facultatea de Medicina Bruce Rappaport, Institutul de Tehnologie Technion, Haifa, Israel. *E-mail: zloto@cc.huji.ac.il Acceptat 25 august 2021; Epub inainte de tiparire 26 august 2021 1/2 Doua vaccinuri ARNm SARS-CoV-2 (Moderna, Cam- bridge, Massachusetts, SUA si Pfizer/BioNTech, Phila delphia, Pennsylvania, SUA) au fost aprobate de SUA Food and Drug Administration (FDA) in decembrie 2020, bazat pe studiile de faza 3 care au furnizat informatii despre eficacitatea si siguranta lor (1, 2). Ambele vaccinuri au fost, de asemenea aprobat de Ministerul Sanatatii din Israel si, in continuare aceasta aprobare, un program de vaccinare la scara larga a fost initiat in Israel cu Pfizer/BioNTech BNT162b2 Vaccin ARNm Covid19. Au fost mai multe efecte adverse raportate anterior cu acest vaccin, inclusiv prin injectare reactii la nivelul locului si simptome sistemice usoare. Cu toate acestea, in- formarea asupra efectelor adverse cutanate si in special efecte secundare la populatiile specializate cu piele cronica conditii, este rara. RAPOARTE DE CAZ Raportam aici o exacerbare a simptomelor si semnelor la 5 din 11 pacienti cu boala HaileyHailey (HHD), care sunt urmariti scos in ambulatoriul nostru. Toti cei 5 pacienti sunt de sex feminin, intre varstele de 42 si 88 de ani, cu atat clinic cat si histologic HHD dovedit. Unul dintre ei a suferit si un examen genetic care a sustinut diagnosticul de HHD. Pacientii au avut bine control de lunga durata asupra HHD inainte de a primi Pfizer/ Vaccin BioNTech in 2 doze separate la 3 saptamani. Pacientii a experimentat o exacerbare la scurt timp dupa primirea primei (2/5 pa- pacienti) si/sau a doua doza de vaccinare (4/5 pacienti) (Tabelul I). Fig. 1. Placi erodate pe zona inghinala, pliuri abdominale inferioare si coapsele unei paciente de 88 de ani cu boala Hailey-Hailey (HHD) (pacient 1), in curs de dezvoltare la 4 zile dupa a doua doza de Vaccin ARNm Pfizer/BioNTech SARS-CoV-2. Exacerbarea HHD a fost caracterizata prin aparitia leziuni noi in locatii in care boala a fost activa anterior (in principal pliurile axilare, submamare si inghinale, precum si zona genitala), insotita de sensibilitate si senzatie de furnicaturi tie. Leziunile aveau caracteristicile tipice HHD, manifestandu-se ca eritematoase care rezuma placi erozive cu cruste supraiacente si fisuri (Fig. 1). La mai multi pacienti, constatarile cutanate au fost insotita de plangeri sistemice usoare (Tabelul I). In special, doar 1 din cei 5 pacienti a facut febra dupa vaccinare, ceea ce a fost de grad scazut si familiar pacientului ca un semn precoce al unui atac viitor. Este de remarcat faptul ca aceasta exacerbare a HHD nu a fost observata in ramasi 6 pacienti din ambulatoriul nostru (3 femei si 3 Tabelul I. Raspunsul pacientilor cu boala Hailey-Hailey (HHD) la vaccinul ARNm SARS-CoV-2 (Pfizer/BioNTech) Sexul pacientului Varsta, ani Boli de fond 1 F 88 Boala cardiaca ischemica, hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, hipotiroidism Starea pielii inaintea vaccinare Putina piele blanda leziuni 2a F 50 Nici unul Fara leziuni ale pielii Tratament pentru HHD inainte de vaccinare Raspuns la primul vaccinare naltrexona in doza mica, steroizi topici, antibiotice topice, antihistaminice Naltrexona in doza mica Nici unul Nici unul Raspuns la a doua vaccinare Mai multe placi erozive mici, cruste si fisuri pe submamar si pliuri abdominale inferioare, inghinale si coapse 4 zile de la vaccinare O singura placa eroziva care curge pe aspectul medial al sanului stang, 37,4C temperatura corpului, slabiciune si tremurand la 2 zile dupa vaccinare O singura placa eroziva care curge in stanga axila la 12 zile de la vaccinare 3 F 52 Fara leziuni ale pielii Naltrexona in doza mica Nici unul Urticarie cronica, s/p tiroidectomie d/t papilara carcinom, s/p obezitate morbida se rezolva dupa bypass gastric, osteoporoza Urticarie cronica, atopica dermatita F 42 Fara leziuni ale pielii Oxid de zinc local F 78 Pemfigoid bulos, astm, diabet zaharat tip 2, boala cardiaca ischemica Fara leziuni ale pielii Prednison in doza mica a Purtator pentru mutatia heterozigota c.832G>C in ATP2C1. fiica si mama. s/p: status-post; d/t: din cauza. 4b 5b furnicaturi difuze si eritem sensibil al vulva in termen de 1 zi de la vaccinare Putine eroziuni sensibile vulva la 3 zile dupa vaccinare Putine eroziuni sensibile la nivelul vulvei, placi eczematoase pe ambele parti ale gatul, slabiciune, frisoane si limfadenopatie cervicala in decurs de 1 zi de vaccinare Nici unul V D A t c A A c i g o l o e r e n e - o t A m r e V D A t c A V D A t c A y g o l o e r e n e v d n A y g o l o t A m r e d n i s e c n A v d A COMUNICARE SCURTA Acesta este un articol cu acces deschis sub licenta CC BY-NC. www.medicaljournals.se/acta doi: 10.2340/00015555-3907 Societatea de Publicare a Acta Dermato-Venereologica Acta Derm Venereol 2021; 101: adv00554 2/2 barbati), care aveau varste cuprinse intre 43 si 74 de ani si aveau a primit, de asemenea, vaccinul Pfizer/BioNTech. DISCUTIE Exacerbarea HHD poate fi declansata de transpiratie, infectii ale pielii, sarcina, menstruatie si fizice traumatisme (3), precum si prin agenti iritanti sau alergici si medicamente (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene) (4). Din cate stim, vaccinurile nu au facut-o a fost raportat anterior ca declanseaza exacerbarea HHD. Cu toate acestea, vaccinurile ARNm nu au fost utilizate anterior in populatiile umane mari si mecanismul lor de actiunea prezinta un risc de inflamatie locala si sistemica raspunsuri (5). Astfel de raspunsuri inflamatorii pot, de asemenea duce la exacerbare la pacientii predispusi, cum ar fi cei cu HHD. In urma initierii vaccinarii pe scara larga programe, este important sa se raporteze efectele posibile, si, in special, efectele secundare cutanate ale acestui nou clasa de vaccinuri. Este deosebit de important sa raportezi asemenea consecinte in populatiile specializate care ar putea nu au fost incluse in studiile clinice initiale. Nu am putut explica de ce au fost pacientii afectati toate femele. Intr-adevar, cohorta noastra a fost compusa in principal de femei pacienti, dar, in acelasi timp, constatarile actuale sunt in acord cu noi date dintr-un registru recent studiu, in care 85% din reactiile cutanate dupa Pfizer Vaccinarea COVID19 a fost raportata la paciente de sex feminin (6). Aceasta diferenta legata de sex in probabilitatea de dezvoltarea exacerbarii HHD necesita studii suplimentare. Autorii nu au conflicte de interese de declarat REFERINTE 1. Follmann D, Fintzi J, Fay MP, Janes HE, Baden L, Sahly HE, et al. Evaluarea durabilitatii efectului vaccinului dupa orb crossover in studiile de eficacitate a vaccinului COVID-19. medRxiv 2020 Dec 14:2020.12.14.20248137 (Preprint). 2. Tran TN, Wikle N, Albert J, Inam H, Strong E, Brinda K si colab. Alocarea optima a vaccinului SARS-CoV-2 utilizand sero- in timp real estimarile prevalentei in Rhode Island si Massachusetts. medRxiv 2021 Jan 15:2021.01.12.21249694 (Preprint). 3. Engin B, Kutlubay Z, Celik U, Serdaroglu S , Tuzun Y. Hailey- Boala Hailey: dermatoza cu pliuri (intertriginoase). Clin Der- matol 2015; 33: 452455. 4. Chlebicka I, Jankowska-Konsur A, Maj J, Plomer-Niezgoda E, Szepietowski JC. Trig-ul generalizat al bolii Hailey-Hailey provocata de eruptii cutanate induse de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: raport de caz. Acta Dermatovenerol Croat 2012; 20: 201203. 5. Wang F, Kream RM , Stefano GB. O dovezi bazate pe spectiva asupra dezvoltarii vaccinului ARNm-SARS-CoV-2. Med Sci Monit 2020; 26: e924700. 6. McMahon DE, Amerson E, Rosenbach M, Lipoff JB, Moustafa D, Tyagi A, si colab. Reactii cutanate semnalate dupa Moderna si vaccinarea Pfizer COVID-19: un studiu bazat pe registru 414 cazuri. J Am Acad Dermatol 2021; 85: 4655. V D A t c A A c i g o l o e r e n e - o t A m r e V D A t c A V D A t c A y g o l o e r e n e v d n A y g o l o t A m r e d n i s e c n A v d A comunicare scurta www.medicaljournals.se/acta CERCETARE Risc de trombocitopenie si tromboembolism dupa covid-19 vaccinare si testare pozitiva pentru SARS-CoV-2: autocontrolat studiu de serie de caz Julia Hippisley-Cox,1 Martina Patone,1 Xue W Mei,1 Defne Saatci,1 Sharon Dixon,1 Kamlesh Khunti,2 Francesco Zaccardi,2 Peter Watkinson,3,5 Manu Shankar-Hari,4 James Doidge,5,6 David A Harrison,5,6 Simon J Griffin,7,8 Aziz Sheikh,9 Carol A C Coupland1,10 Pentru afilieri numerotate vezi sfarsitul articolului Corespondenta catre: J Hippisley-Cox julia.hippisley-cox@phc.ox.ac.uk (sau @JuliaHCox pe Twitter; ORCID 0000-0002-2479-7283) Material suplimentar este publicat doar online. Pentru vizualizare va rugam sa vizitati jurnalul online. Citeaza aceasta ca: BMJ 2021;374:n1931 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1931 Acceptat: 2 august 2021 ABSTRACT OBIECTIV Pentru a evalua asocierea dintre vaccinurile covid-19 si riscul de trombocitopenie si tromboembolie evenimente din Anglia printre adulti. PROIECTA Studiu de serie de cazuri autocontrolat folosind date nationale privind vaccinarea covid-19 si internarile in spital. SETARE Datele la nivel de pacient au fost obtinute pentru aproximativ 30 de milioane de persoane vaccinate in Anglia intre 1 Decembrie 2020 si 24 aprilie 2021. Sanatate electronica inregistrarile au fost legate de datele deceselor de la Oficiu pentru Statistici nationale, date pozitive ale testelor SARS-CoV-2 si date de admitere in spital de la Marea Britanie serviciul de sanatate (NHS). PARTICIPANTI 29 121 633 de persoane au fost vaccinate cu primele doze (19 608 008 cu Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV- 19) si 9 513 625 cu Pfizer-BioNTech (BNT162b2 ARNm)) si 1 758 095 de persoane au avut SARS- Testul CoV-2. Persoane cu varsta 16 ani care au primit primele doze a vaccinurilor ARNm ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 si orice rezultat de interes au fost incluse in studiu. PRINCIPALE MASURI DE REZULTAT Rezultatele primare au fost internarea la spital sau moarte asociata cu trombocitopenie, venoasa tromboembolism si tromboembolism arterial in termen de 28 de zile de la trei expuneri: prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19; prima doza de BNT162b2 vaccin ARNm; si un test pozitiv SARS-CoV-2. Rezultatele secundare au fost subseturi ale rezultatelor primare CE SE STIE DEJA PE ACEST TEMA Trombocitopenie si evenimente tromboembolice rare au aparut dupa covid-19 vaccinare Dupa aceste evenimente rare, mai multe tari au restrictionat utilizarea ChAdOx1 vaccin nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca). CE ADAUGA ACEST STUDIU Risc crescut de trombocitopenie, tromboembolism venos si altele rare Evenimentele trombotice arteriale au fost gasite dupa o prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 vaccin si de tromboembolism arterial si accident vascular cerebral ischemic dupa o prima doza a vaccinului BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Riscul crescut de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale a fost gasit dupa o prima doza de ambele vaccinuri o saptamana mai tarziu cu BNT162b2 decat cu ChAdOx1 nCoV-19 Riscurile acestor rezultate dupa vaccinare au fost mult mai mici decat cele asociat cu infectia cu SARS-CoV-2 la aceeasi populatie rezultate: tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST), accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic si altele evenimente trombotice arteriale rare. REZULTATE Studiul a constatat un risc crescut de trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 (rata de incidenta raport 1,33, interval de incredere 95% 1,19 la 1,47 at 8-14 zile) si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv (5.27, 4,34 pana la 6,40 la 8-14 zile); risc crescut de aparitie venoasa tromboembolism dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 (1.10, 1.02 pana la 1.18 la 8-14 zile) si dupa SARS- Infectia cu CoV-2 (13,86, 12,76 pana la 15,05 la 8-14 zile); si risc crescut de tromboembolism arterial dupa Vaccinarea ARNm BNT162b2 (1,06, 1,01 pana la 1,10 la 15-21 de zile) si dupa infectarea cu SARS-CoV-2 (2.02, 1,82 pana la 2,24 la 15-21 zile). Analize secundare a constatat un risc crescut de CVST dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare (4,01, 2,08 pana la 7,71 la 8-14 zile), dupa Vaccinarea ARNm BNT162b2 (3,58, 1,39 pana la 9,27 la 15-21 zile), si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv; risc crescut de accident vascular cerebral ischemic dupa BNT162b2 Vaccinarea ARNm (1,12, 1,04 pana la 1,20 la 15-21 de zile) si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv; si a crescut riscul altor evenimente trombotice arteriale rare dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 (1,21, 1,02 pana la 1,43 la 8-14 zile) si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv. CONCLUZIE Risc crescut de evenimente hematologice si vasculare care au dus la internare in spital sau deces au fost observate pentru intervale scurte de timp dupa primele doze de Vaccinurile ARNm ChAdOx1 nCoV-19 si BNT162b2. The riscurile majoritatii acestor evenimente au fost substantial mai mari si mai prelungit dupa infectarea cu SARS-CoV-2 decat dupa vaccinare in aceeasi populatie. Introducere Vaccinurile Covid-19 au fost testate randomizat studii clinice1-3 care sunt concepute pentru a stabili eficacitatea si siguranta, dar insuficient alimentat pentru a detecta rarele evenimente adverse. Daca un nou vaccin are un advers grav profil (chiar daca riscul este rar), atunci un risc-beneficiu evaluarea ar putea duce la retragerea vaccinului sau restrictii privind utilizarea sa in interesul sigurantei publice. Aceste riscuri, totusi, trebuie sa fie echilibrate cu riscurile covid-19 in sine care sa conduca la evenimente adverse si deces.4 Evaluarea sigurantei este deosebit de importanta cand dezvoltarea vaccinului a fost accelerata, vaccinurile sunt noi si atunci cand sunt rapide la nivel mondial a avut loc implementarea vaccinurilor covid-19, cu 1,43 miliarde de doze deja administrate la nivel mondial.5 thebmj | BMJ 2021;374:n1931 | doi: 10.1136/bmj.n1931 1 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE Recent, trombocitopenia si trombo-ul rare evenimente embolice dupa ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford- AstraZeneca) au fost raportate in Danemarca, Norvegia,6 7 Germania, Austria,8 si cele Unite Regatul.9 Acest lucru a determinat mai multe tari sa limiteze utilizarea ChAdOx1 nCoV-19 pe baza ca beneficiile ar putea sa nu depaseasca riscurile.8-11 Statele Unite a raportat evenimente similare asociate cu Ad26. Vaccinul Janssen COV2-S (recombinant), rezultand a pauza in lansarea acestuia.12 Situatia se complica si mai mult de dovezile pe asocierile dintre infectia cu SARS-CoV-2 si tromboze.4 Un studiu din SUA a estimat ca riscul de tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) asociata cu infectia cu SARS-CoV-2 este de aproximativ sapte ori mai mare decat cea asociata cu BNT162b2 ARNm (Pfizer-BioNTech) sau ARNm-1273 (Moderna) vaccinuri covid-19.13 Comparatii directe intre acestea vaccinurile si vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 nu au fost posibil deoarece vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 nu este folosit in SUA. Evaluarea sigurantei noilor vaccinuri se bazeaza pe rapoarte de caz sau serii si pe analize de mari dimensiuni scalati datele de sanatate. Desi sunt informative, rapoartele de caz sunt limitat de un numar mic si de selectie potentiala, reamintire si prejudecati de inregistrare. In schimb, in mod obisnuit datele electronice de sanatate colectate contin inregistrarea expunerea, rezultatele si factorii de confuzie si furnizati o sursa bogata de date pentru a permite o evaluare solida a evenimente rare privind siguranta vaccinului.14 Am evaluat riscurile pe termen scurt de trombo- citopenie, tromboembolism venos si arterial Rezumat vizual Covid-19 si evenimente adverse dupa vaccinare si infectie cu SARS-CoV- rezumat Risc crescut de aparitie a unor evenimente trombotice adverse care duc la internarea in spital sau decesul au fost observate in zile dupa prima doze de vaccinuri. Riscurile majoritatii acestor evenimente au fost substantial mai mare si mai prelungita dupa infectarea cu SARS-CoV- Design de studiu Autocontrolat serie de cazuri Comparativ expus cu neexpus perioadele la acelasi pacient Populatia Date de la decembrie la aprilie 29,1 milioane de persoane vaccinate cu primele doze in Anglia 19,6 milioane ChAdOx nCoV- * 9,5 milioane BNTb ARNm 1,8 milioane au avut testul SARS-CoV- pozitiv Raportul ratei de incidenta % CI - zile dupa expunere Rezultate cu vaccin ChAdOx nCoV- cu vaccin ARNm BNTb cu infectie SARS-CoV- Trombocitopenie Tromboembolism venos Tromboza arteriala Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Accident vascular cerebral ischemic Infarct miocardic Alte evenimente trombotice arteriale rare https://bit.ly/BMJc19ae * Oxford-AstraZeneca Pzer-BioNTech 2021 BMJ Publishing group Ltd. tromboembolism asociat cu prima doza de vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si BNT162b2 sau un test pozitiv SARS-CoV-2 in Anglia intre 1 Decembrie 2020 si 24 aprilie 2021. Am evaluat si noi riscul unor rezultate secundare de interes prestabilite, si anume CVST, accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic, si alte evenimente trombotice arteriale rare conform un protocol prestabilit.15 Metode Designul studiului si perioada Am intreprins o serie de cazuri autocontrolate de la 1 Decembrie 2020 - 24 aprilie 2021 (cea mai recenta data pentru care au fost disponibile date privind rezultatele) pentru a examina asocieri intre ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 Vaccinurile ARNm si evenimentele trombotice in timpul program de vaccinare covid-19 in curs de desfasurare in Anglia. Am investigat, de asemenea, asocierea dintre un SARS- Testul pozitiv CoV-2 si evenimentele trombotice ale interes in randul aceleiasi populatii vaccinate. Seria de cazuri autocontrolata a fost initial dezvoltat pentru a evalua riscurile de evenimente adverse la vaccinare.16 Seria de cazuri determina ruda incidenta rezultatului de interes pentru timpul expus perioade (de exemplu, dupa vaccinare sau infectie cu SARS-CoV-2) comparativ cu perioadele de referinta neexpuse la oameni cu rezultatul interesului (vezi fig.1 suplimentara). Inferenta este in interiorul oamenilor si, prin urmare, aceasta implicit controale pentru toate covariatele care raman constante in timpul perioada de studiu. Am selectat pacienti cu fiecare rezultatul in timpul perioadei de studiu si datele determinate cand au primit vaccinul sau au fost testati pozitiv pentru SARS- CoV-2. Au fost efectuate analize separate pentru fiecare rezultat al interesului. Surse de date Am folosit Managementul National de Imunizare Registrul sistemului de vaccinare covid-19 de identificat expunerea la vaccin, care include tipul de vaccin, data si dozele pentru toate persoanele vaccinate in Anglia. Am legat datele la nivel individual cu datele nationale pentru mortalitate, internari in spital si SARS-CoV-2 infectie. Legaturile sunt efectuate pentru a proteja pacientul anonimatul, deoarece ID-ul hashing folosit pentru a lega pacientii nu pot fi inversati. Vaccin si SARS- Datele de testare pozitive pentru CoV-2 au fost disponibile pana pe 24 aprilie 2021. Datele de internare in spital au fost obtinute de la doua surse: Statistica episoadelor spitalicesti (pana la 31 martie 2021), care include orice admitere si Serviciul pentru utilizatori secundari (pana la 24 aprilie 2021), care include numai admiteri cu un rezultat (deces sau deversare). ratele incidenta Am folosit baza de date QResearch de 12 milioane pacientii legati la setul de date de mai sus pentru a calcula pentru fiecare rezultat fundal inainte de pandemie (2015-19). QCercetarea include date demografice, clinice si de medicamente si este utilizat pentru clinice17 18 si cercetarea sigurantei medicamentelor.19 20 QCercetare este una dintre cele mai mari si mai reprezentative primare baze de date de cercetare la nivel national,21 acoperind ingrijire aproximativ 20% din populatia Angliei. B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 2 doi: 10.1136/bmj.n1931 | BMJ 2021;374:n1931 | thebmj CERCETARE Criterii de includere Am inclus toate persoanele cu varsta 16 ani care au avut primele doze de ARNm ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 vaccinuri si orice rezultat de interes. Am exclus persoanele care au primit mRNA-1273 (Moderna) vaccin din cauza numarului foarte mic. Noi am folosit primul eveniment din perioada de studiu si pacientii exclusi din analiza fiecarui rezultat daca au avut un spital admiterea pentru acelasi eveniment in cei doi ani anteriori inceputul perioadei de studii. Expunere Principalele noastre expuneri au fost prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 sau vaccinul ARNm BNT162b2. Am cenzurat persoane la prima dintre urmatoarele: data lor a doua doza, data decesului sau data de incheiere a studiului (24 aprilie 2021). Expunerea noastra secundara a fost un SARS pozitiv Rezultatul testului CoV-2, folosind prima data a unui test pozitiv (nu data raportarii) ca data expunerii. Noi a definit intervalele de risc de expunere dupa cum urmeaza perioade de timp prestabilite: 0, 1-7, 8-14, 15-21 si 22-28 de zile dupa fiecare data de expunere (vaccinare data sau data testului SARS-CoV-2 pozitiv). Multiplu intervalele de risc au fost folosite pentru a diferentia intre acute si fazele neacute dupa vaccinare. Linia de baza perioada (fara expunere) a fost definita ca orice moment intre 1 decembrie 2020 si 29 de zile inainte de data expunerii si de la 29 de zile dupa expunere data pana la 24 aprilie 2021 sau data cenzurata daca este anterioara. Un interval pre-risc de 1-28 de zile inainte de fiecare expunere data a fost inclusa pentru a face fata posibilelor partiniri care ar putea apar daca aparitia rezultatului temporar a influentat probabilitatea expunerii.22 Histograme a datelor dupa intervalul dintre vaccinare si eveniment ziua sunt prezentate in figura suplimentara 2a. Graficele arata o scadere a internarilor in spital sau a deceselor pentru fiecare rezultatul cu aproximativ 28 de zile inainte de vaccinare, de unde alegerea perioadei de pre-risc. Internari spital pt evenimentul de interes sunt probabil declansatorul test covid-19. Astfel de evenimente ar putea fi cauzate de SARS- Infectia cu CoV-2, dar cauzalitatea inversa implicata detectarea lor induce partinire. Pentru a reduce partinirea, care ar putea supraestima sau subestima efectul de infectie, am decis sa alocam ziua 0 unei perioade de risc pe cont propriu.23 accident vascular cerebral ischemic, miocardic Rezultate Cele trei rezultate primare compozite ale noastre au fost spitalul trombo- admiterea sau decesul asociat cu citopenie, tromboembolism venos si arterial tromboembolism. Prespecificat nostru secundar rezultatele au fost subseturi ale rezultatelor primare: CVST, infarct, si alte evenimente trombotice arteriale rare. Spital de la 1 decembrie 2020 internari in spital pana la 24 aprilie 2021 cu un ICD-10 (International Clasificarea Bolilor versiunea 10) cod de diagnostic in primele lor 13 campuri de diagnosticare care au indicat rezultatele de interes au fost identificate in Spital Serviciul Statistici Episoade si Utilizatori Secundari baze de date. Tabelul suplimentar 1 ofera o lista a Codurile ICD-10 si gruparile pentru fiecare rezultat. Noi utilizat cea mai veche data de internare in spital sau data de deces pentru evenimentul relevant ca data evenimentului. Cauza mortii in Marea Britanie este evaluata de medici medic care a asistat pacientul in timpul lor ultima boala si daca nu a fost vazuta in 14 precedente zile, cauza este stabilita de un medic legist pe baza evaluarea dovezilor medicale. analize statistice Am descris caracteristicile fiecarei cohorte (pacienti care au fost vaccinati cu rezultatele de interes) in termeni de varsta, sex si etnie. The Modelele din seria de carcase autocontrolate au fost montate folosind a model de regresie Poisson conditionat cu un offset pentru durata perioadei de risc. Rata de incidenta, rata relativa a internarilor in spital sau a deceselor datorate la fiecare rezultat al interesului in perioadele de risc relativ la perioadele de referinta si intervalele lor de incredere de 95%. au fost estimate folosind fiecare model. Termenii de expunere pentru atat vaccinurile, cat si pentru infectarea cu SARS-CoV-2 au fost incluse in acelasi model. Pentru a da seama de temporal modificari ale ratelor de fond, am impartit studiul perioada in blocuri saptamanale incepand cu 1 decembrie 2020 si ajustate pentru aceste modificari ca covariabile discrete in analiza. Am folosit testele Wald pentru a compara riscurile asociat cu ChAdOx1 nCoV-19 si BNT162b2 cel vaccinuri ARNm. Noi asocieri intre expunerea la vaccin si rezultate sunt dependente de sex sau varsta prin rularea analizelor in separate subgrupuri in functie de sex si grup de varsta (mai tineri sau mai vechi de 50 de ani). a investigat daca Analize de sensibilitate Am efectuat sase analize de sensibilitate: (1) excluzand cei care au murit din cauza rezultatului; (2) restrictiv analiza la perioada de dupa vaccinare sau dupa o SARS- Test pozitiv CoV-2, fara cenzura la deces; (3) cenzura la 12 saptamani dupa vaccinare; (4) cenzura la 10 martie 2021; (5) restrangerea perioadei de studiu pana la 31 martie 2021; si (6) restrictionarea analizei pacientilor care au fost vaccinati dupa 1 ianuarie 2021. Primele doua analize au testat ipoteza ca aparitia unui eveniment rezultat nu a facut-o influenteaza probabilitatea expunerilor ulterioare, precum prin moarte.22 A treia analiza a testat cel sensibilitatea fata de abordarea noastra de a cenzura pacientii la timpul celei de-a doua doze (pentru a evita contaminarea cu timpul de referinta). Cenzura suplimentara la 12 saptamani dupa ce s-a folosit prima doza de vaccin deoarece aceasta este timpul recomandat pentru o a doua doza in Marea Britanie. Ingrijorarile cu privire la CVST si cheagurile de sange au fost ridicate mai intai in Europa in jurul datei de 10 martie 2021 si asa am cenzurat aceasta data pentru a patra analiza de sensibilitate; acest lucru a permis sa includem doar timpul neafectat de vreo notorietate partinire (din cauza atentiei mass-media, a evenimentelor trombotice ar fi fost mai probabil sa fie raportat la moarte certificate sau dosare de internare in spital daca asistenta medicala profesionistii cunosteau recent ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare). A cincea analiza a testat caracterul complet a datelor, iar a sasea analiza a fost facuta pentru a avea B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . thebmj | BMJ 2021;374:n1931 | doi: 10.1136/bmj.n1931 3 CERCETARE perioade de timp comparabile si grupuri prioritare pentru doua vaccinuri. anafilaxia ca rezultat pozitiv al controlului deoarece aceasta ar putea aparea la scurt timp dupa fiecare vaccin.26 Evaluarea seriei de cazuri autocontrolate ipoteze Pentru a evalua in continuare ipotezele celor autocontrolati serie de cazuri si alegerile noastre de modelare, noi vizual a examinat datele. Am trasat o histograma a numarul de aparitii ale unui eveniment in functie de timp inainte sau de la vaccinare pentru fiecare rezultat pentru a evalua posibilitatea ca o internare la spital pentru acel eveniment poate afecta vaccinarea ulterioara (suplimentar fig 2a). Am trasat o histograma a timpului de la eveniment la sfarsitul efectiv al observarii la pacientii care au fost cenzurat si necenzurat pentru a evalua daca depinde de eveniment perioadele de observatie ar putea reprezenta o problema pentru analiza (figura suplimentara 2b). Expuneri dependente de evenimente cifra suplimentara 2a arata numarul de aparitii ale unui eveniment in functie de timp inainte sau dupa vaccinare. Am observat o scadere a cele 28 de zile imediat inainte de vaccinare, indicand ca aparitia unui eveniment ar fi putut reduce probabilitatea vaccinarii. Acest model este similar pentru majoritatea rezultatelor si pentru ambele vaccinuri. Prin urmare, am adaugat perioada de pre-risc de 28 de zile. Perioade de observare dependente de evenimente suplimentare figura 2b arata frecventa zilelor de la eveniment la sfarsitul real al observatiei in cenzurat si necenzurat pacientii. Un varf aproape de zero este evident in histograma datelor cenzurate pentru majoritatea rezultatelor, excluzand CVST. Aceasta constatare indica prezenta a perioadelor de observare dependente de eveniment (cenzurare pe data mortii din cauza rezultatului), pe care l-am testat in continuare cu prima si a doua analiza de sensibilitate (excluzand cei care au murit din cauza rezultatului; restrangerea analizei la perioada de dupa vaccinare, fara a cenzura la moarte). Aceste analize suplimentare au fost de acord cu analiza principala, sugerand ca ar trebui sa fie putin ingrijorare cu privire la aceste rezultate. Masura absoluta a riscului In analiza serii de cazuri autocontrolata, rezultatele sunt prezentat in termeni relativi raportul de incidenta in perioadele de risc de expunere relativ la incidenta in perioadele de control. Am completat aceste rezultate cu masuri de efect al fiecarei expuneri in mod absolut termeni folosind o metoda dezvoltata pentru a estima numarul de expuneri necesare pentru a produce un exces rezultatul advers si numarul excesiv de evenimente la 10 milioane expuse pentru fiecare rezultat.24 Acestea masurile au fost calculate pentru o perioada de 8-28 de zile dupa vaccinare pentru a elimina efectul sanatos vaccinat observat la 0-7 zile de la vaccinare. Pentru a face numere comparabile, aceleasi masuri au fost calculate pentru aceeasi perioada dupa un test pozitiv SARS-CoV-2. Controale negative sau pozitive Am examinat asocierile expunerilor cu boala celiaca ca rezultat al controlului negativ25 deoarece nu s-a considerat a fi asociat cu expunerea la vaccinare sau infectare cu SARS-CoV-2; si cu Implicarea pacientului si a publicului Acest proiect este sustinut de un pacient si de public comitetului consultativ de implicare caruia ii multumim pentru aceasta sprijin si indrumare continua. Intrarea lui panoul ne-a ajutat sa identificam intrebarile prioritare pentru considerare. PPIE (implicarea pacientului si a publicului si angajament) consilierii au sustinut vitalul importanta raportarii riscurilor de tromboza asociate cu vaccinarea impotriva covid-19 si covid-19 in sine. Am analizat rezultatele acestui studiu cu ajutorul nostru consilieri PPIE. Un rezumat laic a fost elaborat cu contributii si feedback privind implicarea pacientului si a publicului, inclusiv un infografic. Rezultate Tabelul 1 prezinta caracteristicile a 19 608 008 persoane care au avut vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, 9 513 625 care au avut vaccinul ARNm BNT162b2 si 1 758 095 cu un test SARS-CoV-2 pozitiv. In timpul studiului perioada, dintre cei vaccinati, 9764 persoane au avut a internare in spital legata de trombocitopenie (52 decese) si 23 390 de persoane au fost internate la spital cu tromboembolism venos (1871 decese); acest au inclus 119 persoane cu spital asociat CVST admiteri (fara decese). Legat de internare la spital la evenimentele tromboembolice arteriale au aparut in 89 321 persoane (6533 decese); acestea au inclus 28 222 ischemice lovituri (4204 decese), 62 699 cu miocardic infarct (2875 decese) si 3655 cu alte rare evenimente trombotice arteriale (84 decese). Tabelul 2 arata caracteristicile demografice ale pacientilor care a experimentat rezultatele primare de interes in 28 de zile de la expunere. Tabelul suplimentar 2 arata rezultate corespunzatoare pentru rezultatele secundare. Tabelul 3 si figura 1 arata numarul de pacienti cu evenimente de rezultat in fiecare perioada de timp si ratele de incidenta pentru rezultatele in perioadele de risc imediat inainte si dupa fiecare expunere. Rezultate primare Trombocitopenie - a fost observat un risc crescut la 8-14 zile dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (raportul ratei de incidenta 1,33, interval de incredere 95%. 1.19 la 1.47) si la 22-28 zile (1.26, 1.13 la 1.42). Un risc crescut a fost gasit si dupa un SARS- Testul CoV-2 (1-7 zile: 14.04, 12.08 - 16.31; 8-14 zile: 5,27, 4,34 pana la 6,40; 15-21 zile: 1,91, 1,44 pana la 2,54; 22- 28 de zile: 1.50, 1.10 pana la 2.05). Tromboembolismul venos - un risc crescut a fost gasit la 8-14 zile dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (raportul ratei de incidenta 1,10, interval de incredere 95%. 1.02 pana la 1.18) si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv (1-7 zile: 13.78, 12.66 la 14.99; 8-14 zile: 13.86, 12.76 pana la 15.05; 15-21 zile: 7,88, 7,18 pana la 8,64; 22-28 zile: 3.38, 3.00 pana la 3.81). Arterial tromboembolism noi un asociere la 15-21 de zile dupa ARNm BNT162b2 vaccin (rata de incidenta 1,06, incredere 95%. observat B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 4 doi: 10.1136/bmj.n1931 | BMJ 2021;374:n1931 | thebmj CERCETARE Test pozitiv SARS-CoV-2 (in randul populatiei vaccinate) 1 758 095 Vaccin ARNm BNT162b2 9 513 625 Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 19 608 008 56,7 (996 462) 40,0 (703 381) 3,3 (58 252) 51,7 (17,0) 50,1 (9 822 236) 45,1 (8 848 683) 4,8 (937 088) 55,5 (14,9) 57,2 (5 443 631) 40,0 (3 808 484) 2,7 (261 510) 61,5 (18,8) 5,4 (1 060 982) 7,9 (1 551 528) 19,4 (3 803 176) 28,4 (5 564 739) 20,3 (3 988 397) 14,2 (2 782 590) 3,3 (643 058) 1,1 (213 537) 7,2 (685 100) 8,3 (786 815) 10,8 (1 030 833) 15,6 (1 486 062) 17,8 (1 692 935) 20,3 (1 934 771) 17,0 (1 619 781) 2,9 (277 328) Tabel1 | Caracteristicile demografice de baza ale persoanelor care primesc prima doza de vaccin covid-19 sau care au fost testate pozitiv pentru virusul SARS-CoV-2 printre populatia vaccinata in Anglia in perioada 1 decembrie 2020 - 24 aprilie 2021. Cifrele sunt in coloana % (numar) daca nu se specifica altfel Caracteristici Numar total de persoane Sex femei Barbati Neinregistrat Varsta medie, ani (SD) Grupa de varsta, ani 16-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90 Etnie alb indian pakistanez Bangladeshi Alte asiatice Caraibe negre negru african chinez Alt grup etnic Etnia nu este inregistrata Conditii anterioare Trombocitopenie anterioara Tromboembolism arterial anterioara Infarct miocardic Accident vascular cerebral ischemic Alte tromboze arteriale rare Tromboembolism venos anterior CVST anterioara ARNm BNT162b2 = Pfizer-BioNTech; CVST=tromboza sinusurilor venoase cerebrale; ChAdOx1 nCoV-19=vaccin Oxford-AstraZeneca. 72,9 (14 298 075) 2,2 (425 195) 1,3 (256 270) 0,6 (109 817) 1.0 (192 997) 0,6 (120 296) 1.1 (213 931) 0,4 (69 563) 1,9 (364 117) 18,1 (3 557 746) 77,4 (7 367 723) 2,5 (239 326) 1.0 (97 066) 0,4 (36 488) 1,1 (102 139) 0,6 (53 076) 1,0 (91 527) 0,3 (26 228) 1,7 (157 233) 14,1 (1 342 819) 71,3 (1 253 446) 3,9 (69 356) 2,8 (49 689) 1.1 (19 698) 1,7 (30 082) 0,7 (12 732) 1,6 (28 592) 0,2 (3553) 2,5 (43 879) 14,1 (247 068) 10,9 (191 741) 12,6 (220712) 20,9 (367 869) 26,7 (469 206) 14,4 (252 849) 7,2 (126 296) 5,1 (90 261) 2,2 (39 161) 0,1 (25 917) 1,5 (294 698) 1,2 (227 594) 0,3 (68 124) 0,0 (9671) 0,2 (42 247) 0,0 (280) 0,2 (18 004) 2,7 (254 295) 2.1 (201 610) 0,6 (53 982) 0,1 (6727) 0,3 (29 173) 0,0 (155) 0,3 (4543) 2,4 (41 821) 1,8 (31 566) 0,6 (10 783) 0,1 (1515) 0,5 (8671) 0,0 (30) intervalul 1.01 pana la 1.10) si la cei cu SARS-CoV-2 infectie (1-7 zile: 6,55, 6,12 pana la 7,02; 8-14 zile: 4,52, 4,19 pana la 4,88; 15-21 zile: 2.02, 1.82 la 2.24; 22- 28 de zile: 1.26, 1.11 pana la 1.43). Rezultate secundare CVSTam gasit un risc crescut la 8-14 zile dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (raportul ratei de incidenta 4,01, interval de incredere 95% 2,08 pana la 7,71) si la 15-21 de zile dupa vaccinul ARNm BNT162b2 (3,58, 1.39 pana la 9.27). CVST a fost, de asemenea, asociat cu un pozitiv Test SARS-CoV-2 (1-7 zile: 12.90, 1.86 la 89.64; 8-14 zile: 13.43, 1.99 - 90.59). Accident vascular cerebral ischemic - un risc crescut a fost gasit la 15- 21 de zile dupa vaccinul ARNm BNT162b2 (incidenta raportul ratei 1,12, interval de incredere 95% 1,04 pana la 1,20) si dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv (1-7 zile: 3,94, 3,46 pana la 4,47; 8-14 zile: 3,25, 2,83 la 3,72; 15-21 zile: 2,00, 1,70 pana la 2,35; 22-28 zile: 1.26, 1.04 la 1.53). Infarct miocardic - nu a fost gasita nicio asociere cu ARNm ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 vaccin. Am constatat un risc crescut de miocardie infarct dupa un test SARS-CoV-2 pozitiv (1-7 zile: Rata de incidenta 7,95, interval de incredere 95%. 7,32 pana la 8,63; 8-14 zile: 4,94, 4,50 la 5,43; 15-21 zile: 1.95, 1.71 pana la 2.22). Alte evenimente trombotice arteriale rare - o crestere riscul a fost observat dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 la 8-14 zile (rata de incidenta 1,21, incredere 95%. interval 1,02 pana la 1,43) si dupa un SARS-CoV-2 pozitiv test (1-7 zile: 5,35, 3,90 pana la 7,32; 8-14 zile: 5,61, 4,13 pana la 7,61; 15-21 zile: 2,97, 2,03 pana la 4,36; 22-28 zile: 2,66, 1,79 pana la 3,94). Aparitia concomitenta a trombocitopeniei si venoase tromboembolism, si de trombocitopenie si tromboembolism arterial Am investigat riscul de internare in spital sau de deces din concomitenta trombocitopeniei si venoase tromboembolism si de trombocitopenie si tromboembolism arterial la aceleasi persoane inainte si dupa ARNm ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 vaccin in perioada de studiu. In perioada de studiu, 3606 pacienti au fost internati in spital pentru ambele trombocitopenie si tromboembolism venos. Dintre acesti pacienti, 36 au fost internati pe acelasi zi pentru ambele rezultate, in timp ce 1628 au fost primii internat pentru trombocitopenie si ulterior pentru tromboembolismul venos (interval intercuartil pentru diferenta de admiteri 16-58 zile). Noi a constatat o incidenta crescuta a co-aparitiei a tromboembolism trombocitopenie si venoasa thebmj | BMJ 2021;374:n1931 | doi: 10.1136/bmj.n1931 5 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE Tabelul2 | Caracteristicile demografice ale pacientilor care au avut rezultat in 28 de zile dupa prima doza de vaccin covid-19 sau infectie cu SARS-CoV-2 in randul populatiei vaccinate din Anglia intre 1 decembrie 2020 si 24 aprilie 2021. Cifrele sunt in coloana % (numar) daca nu se specifica altfel Trombocitopenie Tromboembolism venos Tromboza arteriala BNT162b2 vaccin ARNm SARS pozitiv- Testul CoV-2 BNT162b2 vaccin ARNm SARS pozitiv- Testul CoV-2 2054 4671 11 617 9473 4076 ChAdOx1 nCoV-19 vaccin ChAdOx1 nCoV-19 vaccin BNT162b2 vaccin ARNm SARS pozitiv- Testul CoV-2 950 3077 1480 1010 39,5 (375) 60,5 (575) 0 67,9 (16,0) 43,5 (439) 56,5 (571) 0 73,1 (15,5) 47,8 (707) 52,2 (773) 0 66,3 (16,0) 1,7 (17) 3,0 (30) 4,7 (47) 7,6 (77) 15,0 (152) 24,6 (248) 35,6 (360) 7,8 (79) 2,5 (37) 4,7 (69) 7,7 (114) 15,3 (227) 22,9 (339) 26,1 (387) 14,9 (220) 5,9 (87) Caracteristici Numarul total de persoane cu eveniment Sex femei Barbati Neinregistrat Varsta medie (SD) Grupa de varsta, ani 16-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90 Etnie alb indian pakistanez Bangladeshi Alte asiatice Caraibe negre negru african chinez Alt grup etnic Etnia nu inregistrate ARNm BNT162b2 = vaccin Pfizer-BioNTech; ChAdOx1 nCoV-19=vaccin Oxford-AstraZeneca. *Celulele cu numere <5 sunt suprimate. 89,3 (1321) 2,4 (35) 0,9 (13) 0,5 (7) 0,8 (12) 0,9 (13) 0,9 (13) * 1,2 (18) 89,3 (902) 1,8 (18) 1,2 (12) <10 1,0 (10) 0,6 (6) 0,5 (5) * 1,2 (12) 83,2 (790) 2,9 (28) 3,1 (29) 1,3 (12) 1,6 (15) 1,1 (10) 1,6 (15) * 2,2 (21) 1,8 (17) 4,0 (38) 7,2 (68) 16,7 (159) 20,3 (193) 22,4 (213) 21,1 (200) 6,5 (62) 3,7 (37) 3,2 (47) 2,9 (28) 1,8 (54) 2,8 (87) 5,0 (153) 13,8 (424) 22,4 (689) 32,1 (987) 16,3 (501) 5,9 (182) 90,3 (2777) 1,2 (38) 0,6 (17) 0,3 (8) 0,3 (8) 1,3 (39) 0,7 (23) * 1,0 (32) 52,2 (1605) 47,5 (1462) 0,3 (10) 68,8 (14,7) 50,7 (1041) 49,2 (1011) 0,1 (<5) 73,5 (13,8) 38,4 (1795) 61,6 (2876) 0 63,8 (14,8) 1,3 (60) 4,3 (199) 10,3 (482) 24,2 (1131) 23,6 (1102) 20,5 (959) 12,4 (580) 3,4 (158) 76,2 (3558) 3,5 (163) 2,4 (113) 1,3 (59) 1,8 (84) 2,6 (121) 3,1 (143) 0,2 (10) 3,4 (158) 1,1 (22) 1,5 (30) 3,7 (77) 9,7 (199) 15,1 (310) 28,7 (590) 33,0 (677) 7,3 (149) 89,9 (1847) 1,3 (27) 0,7 (15) * 0,8 (16) 0,8 (16) 1,0 (20) * 1,0 (21) ChAdOx1 nCoV-19 vaccin 39,3 (4563) 60,6 (7044) 0,1 (10) 72,2 (12,5) 0,1 (14) 0,6 (66) 2,7 (314) 13,0 (1512) 23,1 (2680) 33,3 (3871) 18,0 (2090) 9,2 (1070) 39,3 (3719) 60,7 (5749) 0,1 (5) 76,7 (11,7) 0,1 (5) 0,3 (32) 1,6 (155) 7,7 (729) 15,2 (1437) 26,5 (2507) 37,9 (3592) 10,7 (1016) 88,7 (10 310) 89,5 (8483) 2,4 (279) 1,6 (184) 0,4 (46) 0,6 (71) 0,7 (79) 0,5 (60) 0,1 (16) 1,1 (122) 2,5 (233) 1,3 (121) 0,3 (29) 0,6 (55) 0,5 (49) 0,4 (40) 0,1 (13) 1,0 (93) 34,8 (1418) 65,2 (2658) 0 72,2 (13,5) * <30 4,5 (182) 14,3 (583) 21,7 (886) 24,8 (1010) 24,3 (992) 9,7 (394) 80,4 (3279) 4,3 (174) 4,0 (163) 1,4 (59) 1,7 (69) 1,1 (43) 1,0 (41) 0,3 (12) 2,5 (103) 4,3 (132) 4,3 (88) 5,6 (262) 3,9 (450) 3,8 (357) 3,3 (133) in termen de 8-14 zile de la vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (raportul ratei de incidenta 1,34, interval de incredere 95%. 0,99 pana la 1,83). Nu a fost gasita nicio asociere cu Vaccinul ARNm BNT162b2, cu toate acestea am observat a asociere pozitiva cu infectia cu SARS-CoV-2 (1-7 zile: 4,91, 3,50 pana la 6,89; 8-14 zile: 1,91, 1,20 la 3,06; tabelul suplimentar 3). In perioada de studiu au fost internati 2112 pacienti la spital atat pentru trombocitopenie cat si arteriala tromboembolism. Dintre acesti pacienti, 20 au fost internati in aceeasi zi pentru ambele rezultate, in timp ce 1097 au fost internat mai intai pentru trombocitopenie si ulterior pentru tromboembolism arterial (interval intercuartil pt diferenta de admitere 18-65 zile). Am gasit nu asocierea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Noi a gasit un posibil semnal pentru vaccinul BNT162b2 la 8-14 zile (rata de incidenta 1,40, incredere 95%. interval 0,97 pana la 2,01) si o asociere pozitiva cu infectia cu SARS-CoV-2 (1-7 zile: 3,69, 2,29 pana la 6,05); 8-14 zile: 2,59, 1,47 la 4,62; tabelul suplimentar 3). Analize de subgrupuri pe grupe de varsta si sex Tabelele suplimentare 4a si 4b arata incidenta ratele de rate pentru analizele subgrupurilor pe grupe de varsta sau sex. S-a observat un risc crescut de trombocitopenie la persoanele care au avut vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 care au fost mai tineri de 50 de ani (8-14 zile: rata de incidenta raport 1,56, interval de incredere 95% 1,20 la 2,02; 22- 28 de zile: 1.40, 1.04 pana la 1.88) si peste 50 de ani (8- 14 zile: 1,27, 1,13 pana la 1,43; 22-28 zile: 1.22, 1.08 la 1.39). Risc crescut de tromboembolism venos a fost observat la cei care aveau ChAdOx1 nCoV-19 vaccin care au mai mult de 50 de ani (8-14 zile: 1,09, 1,01 pana la 1,18) cu o crestere similara la cei mai tineri decat 50 (1,19, 0,96 pana la 1,48). Un risc crescut de CVST a fost observat la cei care aveau ChAdOx1 nCoV-19 vaccin care au fost mai tineri de 50 de ani (8-14 zile: 6,36, 2,61 pana la 15,46) si nu a existat un risc crescut semnificativ gasite la cei mai in varsta de 50 de ani. Un risc crescut a altor tromboze arteriale rare s-a observat la cei care au avut vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 care au fost mai tineri de 50 de ani (8-14 zile: 1,20, 1,01 pana la 1,44). Rezultate negative sau pozitive ale controlului Nu am gasit niciun risc crescut la cei cu boala celiaca (control negativ) in perioadele de timp prestabilite pentru expunerile la vaccin. Anafilaxie (pozitiva control) au aratat riscul crescut preconizat in perioada initiala dupa expunere pentru ambele vaccinari dar nu in perioade ulterioare (tabelul suplimentar 5). Ratele de incidenta Fundalul rate la 100 000 ani persoana pentru trombocitopenie si arteriala tromboembolismul a fost mai mare la barbati, in timp ce ratele pentru tromboembolismul venos tindea sa fie mai mare in incidenta 6 doi: 10.1136/bmj.n1931 | BMJ 2021;374:n1931 | thebmj B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE Tabelul3 | Rapoartele ratei de incidenta (intervale de incredere de 95%) pentru rezultatele compozite primare si secundare in predefinite perioade de risc imediat inainte si dupa expunerea la vaccin si inainte si dupa rezultatul pozitiv al testului SARS-CoV-2, ajustat pentru ora calendaristica de la 1 decembrie 2020 pana la 24 aprilie 2021 Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Vaccin ARNm BNT162b2 Test pozitiv SARS-CoV-2 Nu de evenimente Rata de incidenta (95% CI) Nu de evenimente Rata de incidenta (95% CI) Nu de evenimente Rata de incidenta (95% CI) 2009 504 13 243 254 259 241 3851 910 19 331 438 337 356 9846 2561 53 746 870 763 645 4627 1224 25 486 555 514 474 31 944 9155 143 2769 3065 2906 2734 21 147 5984 125 2161 2377 2590 2221 1.00 0,78 (0,76 pana la 0,80) 0,33 (0,28 pana la 0,39) 0,92 (0,88 pana la 0,95) 1,02 (de la 0,98 la 1,06) 1,01 (de la 0,97 la 1,05) 1,02 (de la 0,98 la 1,06) 1.00 0,69 (0,66 pana la 0,73) 0,46 (0,35 pana la 0,60) 0,92 (0,85 pana la 1,00) 1,10 (1,02 - 1,18) 1,03 (de la 0,96 la 1,12) 0,97 (0,89 pana la 1,06) 1.00 0,67 (0,62 pana la 0,72) 0,39 (0,25 pana la 0,62) 0,97 (0,87 pana la 1,10) 1,33 (1,19 - 1,47) 1,08 (0,96 pana la 1,22) 1,26 (1,13 pana la 1,42) Rezultatul si perioada de timp Rezultate primare compozite Trombocitopenie De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Tromboembolism venos De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Tromboembolism arterial De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Rezultate secundare Tromboza sinusurilor venoase cerebrale De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Accident vascular cerebral ischemic De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Infarct miocardic De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile Alte tromboze arteriale rare De baza -28 pana la -1 zile 0 zi 1-7 zile 8-14 zile 15-21 zile 22-28 zile ARNm BNT162b2 = vaccin Pfizer-BioNTech; ChAdOx1 nCoV-19=vaccin Oxford-AstraZeneca. *Celulele cu intrari <5 sunt suprimate. 1.00 0,59 (0,27 pana la 1,25) 1,95 (de la 0,26 la 14,48) 0,51 (0,12 pana la 2,19) 4,01 (2,08 - 7,71) 2,15 (0,96 pana la 4,85) 0,60 (0,14 pana la 2,55) 1.00 0,63 (0,56 pana la 0,71) 0,25 (0,10 pana la 0,59) 0,74 (0,60 pana la 0,91) 1,21 (1,02 - 1,43) 1,00 (0,83 - 1,21) 1,00 (0,81 - 1,22) 1.00 0,67 (0,64 pana la 0,70) 0,29 (0,22 pana la 0,40) 0,94 (0,88 pana la 1,01) 1,07 (de la 1,00 la 1,14) 1,00 (de la 0,93 la 1,07) 1,02 (0,95 pana la 1,10) 1.00 0,83 (0,81 pana la 0,86) 0,36 (0,29 pana la 0,43) 0,92 (0,87 pana la 0,96) 0,99 (0,95 pana la 1,04) 1,02 (de la 0,97 la 1,07) 1,02 (de la 0,97 la 1,07) 15 124 4485 95 1483 1668 1789 1510 10 355 2671 43 968 1080 965 920 22 079 6565 103 1881 2028 2000 1889 6439 1614 33 718 789 862 765 1469 365 5 105 164 127 114 732 183 * 93 88 107 102 21 7 * * * 6 * 44 9 * * 15 8 * 1.00 0,63 (0,56 pana la 0,69) 0,41 (0,23 pana la 0,70) 1,02 (de la 0,89 la 1,18) 1,02 (0,89 pana la 1,17) 1,06 (0,93 pana la 1,22) 1,08 (0,94 pana la 1,23) 1.00 0,64 (0,60 pana la 0,68) 0,35 (0,24 pana la 0,52) 0,92 (0,83 pana la 1,01) 0,99 (0,90 pana la 1,08) 0,91 (0,82 pana la 1,00) 0,89 (0,81 pana la 0,99) 1.00 0,71 (0,69 pana la 0,73) 0,38 (0,32 pana la 0,45) 0,92 (0,88 pana la 0,96) 0,98 (0,94 pana la 1,02) 1,06 (de la 1,01 la 1,10) 0,95 (0,91 pana la 0,99) 1.00 1,04 (0,43 pana la 2,51) N / A N / A 2,57 (0,85 pana la 7,78) 3,58 (1,39 - 9,27) N / A 1.00 0,62 (0,58 pana la 0,65) 0,32 (0,23 pana la 0,45) 0,97 (0,89 pana la 1,05) 1,03 (de la 0,95 la 1,11) 1,12 (1,04 - 1,20) 1,03 (de la 0,96 la 1,12) 1.00 0,76 (0,73 pana la 0,78) 0,41 (0,33 pana la 0,50) 0,90 (0,85 pana la 0,95) 0,98 (0,93 pana la 1,03) 1,04 (de la 0,99 la 1,09) 0,92 (0,87 pana la 0,97) 1.00 0,59 (0,50 pana la 0,70) 0,08 (0,01 pana la 0,56) 1,03 (0,82 pana la 1,29) 0,95 (0,75 pana la 1,19) 1,16 (0,94 pana la 1,44) 1,15 (0,93 pana la 1,42) 381 430 299 398 152 56 45 1211 1007 833 1305 1371 807 355 2743 3054 1165 1290 917 426 278 * * * * * * * 1069 1128 273 326 275 174 112 1776 1995 906 970 624 258 161 139 164 55 60 65 34 31 1.00 4,71 (4,06 - 5,47) 75,77 (64,48 pana la 89,03) 14.04 (12.08 - 16.31) 5,27 (4,34 - 6,40) 1,91 (1,44 - 2,54) 1,50 (1,10 - 2,05) 1.00 3,43 (3,14 pana la 3,76) 63,52 (57,80 pana la 69,80) 13,78 (12,66 - 14,99) 13.86 (12.76 - 15.05) 7,88 (7,18 - 8,64) 3,38 (3,00 - 3,81) 1.00 4,59 (4,34 - 4,86) 42,26 (39,33 pana la 45,40) 6,55 (6,12 - 7,02) 4,52 (4,19 - 4,88) 2,02 (1,82 - 2,24) 1,26 (1,11 pana la 1,43) 1.00 2,40 (de la 0,22 la 25,98) 115,70 (16,48 - 812,29) 12,90 (1,86 pana la 89,64) 13,43 (1,99 - 90,59) 6,33 (de la 0,63 la 63,67) 5,81 (de la 0,59 la 57,24) 1.00 4,21 (3,84 pana la 4,61) 23.55 (20.53 - 27.01) 3,94 (3,46 - 4,47) 3,25 (2,83 - 3,72) 2,00 (1,70 pana la 2,35) 1,26 (1,04 pana la 1,53) 1.00 4,74 (4,42 - 5,08) 53,06 (48,77 pana la 57,73) 7,95 (7,32 - 8,63) 4,94 (4,50 - 5,43) 1,95 (1,71 - 2,22) 1,15 (de la 0,97 la 1,35) 1.00 4,70 (3,68 pana la 6,02) 35,15 (25,40 - 48,65) 5,35 (3,90 - 7,32) 5,61 (4,13 - 7,61) 2,97 (2,03 - 4,36) 2,66 (1,79 - 3,94) B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . thebmj | BMJ 2021;374:n1931 | doi: 10.1136/bmj.n1931 7 Negativ Control (celiaca) Pozitiv Control (anafilaxie) trombo- citopenie Venos trombo- embolie Arterial tromboza CVST Ischemic accident vascular cerebral Miocardic infarct Altele rare arterial trombotice eveniment Vaccinul Oxford-AstraZeneca CERCETARE o i t A r e t A r e c n e d i c n eu o i t A r e t A r e c n e d i c n eu o i t A r e t A r e c n e d i c n eu 120 50 20 8 3 1 0,4 120 50 20 8 3 1 0,4 120 50 20 8 3 1 0,4 Vaccinul Pzer-BioNTech Diagnosticul SARS-CoV-2 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 -28 la -1 0 22 pana la 28 15 pana la 21 8 la 14 1 la 7 Perioada de timp (zile de la expunere) Fig1 | Ratele de incidenta (intervale de incredere de 95%) pentru rezultatele in perioade de risc predefinite imediat inainte si dupa expunerea la ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) sau ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) si inainte si dupa un rezultat pozitiv al testului SARS-CoV-2 de la 1 decembrie 2020 - 24 aprilie 2021. CVST=tromboza sinusurilor venoase cerebrale femei (tabelele suplimentare 6a si 6b). Tarife de toate rezultatele au crescut cu varsta, cu exceptia CVST unde cele mai mari rate au avut loc la cei cu varsta cuprinsa intre 20-50 de ani si 60-64 de ani. Ratele au variat si in functie de etnie. Analize de sensibilitate Analizele de sensibilitate 1 si 2 au fost in general consistente cu analiza principala. Aceasta constatare sugereaza rezultatele nu au fost sensibile la cenzura din cauza mortii, cu exceptia reducerilor ratelor de incidenta pentru arterial accident vascular cerebral ischemic asociat cu vaccinul ARNm BNT162b2 la 15-21 de zile si CVST asociate cu ambele vaccinuri pentru analiza de sensibilitate 2. Estimari din sensibilitate tromboembolism si analizele 3-5 au fost in concordanta cu analiza principala pentru toate rezultatele, desi intervalele de incredere au fost mai larg datorita numarului mai mic, in special pentru CVST (tabelele suplimentare 7a-c si fig 3a si 3b). Estimarile din analiza de sensibilitate 6 sunt in concordanta cu principalele rezultate pentru ChAdOx1 vaccinul nCoV-19, in timp ce acestea au scazut usor pentru Vaccinul ARNm BNT162b2, dar a ramas semnificativ pentru CVST. Masuri absolute ale efectului vaccinarilor si Infectia cu SARS-CoV-2 Am estimat numarul de expuneri necesare pentru un eveniment in exces si numarul in exces de evenimente 8 doi: 10.1136/bmj.n1931 | BMJ 2021;374:n1931 | thebmj B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . CERCETARE la 10 milioane expusi la fiecare vaccin sau cu a Test pozitiv SARS-CoV-2 (tabelul suplimentar 8). De exemplu, cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 evenimentele in exces au fost 107 pentru trombocitopenie, 66 pentru tromboembolismul venos si sapte pentru CVST. Pentru vaccinul ARNm BNT1262b2, exista un s-au estimat 143 de cazuri suplimentare de accident vascular cerebral ischemic. Pentru Infectia cu SARS-Cov-2, sunt estimate 934 cazuri suplimentare de trombocitopenie, 12 614 de venoase tromboembolism, 1699 de accident vascular cerebral ischemic si 20 de CVST. Discutie Analiza noastra a evenimentelor adverse grave care duc la internare in spital sau deces, acoperind o populatie de peste 29 de milioane de oameni vaccinati in Anglia, a aratat incidenta relativa crescuta a trombocitopeniei iar tromboembolismul venos in 8-14 zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 dar nu de tromboembolism arterial. In schimb, BNT162b2 Vaccinarea ARNm a fost asociata cu arteriala tromboembolism la 15-21 zile de la vaccinare dar nu cu trombocitopenie sau tromboembolism venos. Pentru rezultatele noastre secundare prespecificate, am gasit un risc crescut de CVST si alte artere rare evenimente trombotice la 8-14 zile dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. Am gasit si o crestere risc de CVST si accident vascular cerebral ischemic la 15-21 zile dupa vaccinare cu ARNm BNT162b2. Riscurile crescute pentru CVST pentru ambele vaccinuri ar putea fi un semnal potential, desi cifrele erau mici si confirmarea ulterioara Este nevoie. Micile riscuri absolute asociate cu trebuie notate ambele vaccinuri; de exemplu, pentru 10 milioane de persoane expuse la ChAdOx1 nCoV-19 vaccin, au existat sapte evenimente in exces de CVST in 28 de zile de la vaccin. Analiza subgrupelor pe grupe de varsta a aratat ca nu asocierea dintre CVST si ARNm BNT162b2 vaccin, dar o asociere puternica cu ChAdOx1 nCoV- 19 la cei mai tineri de 50 de ani (rata de incidenta raport 6,36, interval de incredere 95% 2,61 la 15,46). Cu toate acestea, dimensiunea esantionului a fost considerabil mai mica in analizele de subgrup, in special pentru BNT162b2 Vaccin ARNm (mai putin de cinci persoane in fiecare risc interval). Cu toate acestea, estimarea punctuala a ratei de incidenta raportul asociat cu vaccinul ARNm BNT162b2 a ramas mare (3,90, 0,96 pana la 15,82 la 15-21 de zile), sugerand un semnal pentru CVST dupa vaccinare. Rezultatele au fost robuste la analizele de sensibilitate, cu exceptia pentru asocierea dintre ARNm BNT162b2 vaccin si tromboembolism arterial (inclusiv accident vascular cerebral ischemic), care s-a redus in amploare in analize de sensibilitate care contabilizeaza evenimentele fatale. De asemenea, am observat o oarecare variatie a rezultatelor pentru CVST rezultat; de exemplu, ratele de incidenta pentru a doua analiza de sensibilitate a fost mai mica in comparatie cu analiza principala, care s-ar putea datora micii numere si intervale de incredere mai largi. Incidentul ratele asociate cu infectia cu SARS-CoV-2 au fost mult mai mare pentru fiecare rezultat decat cele asociate cu oricare vaccin, cu cel mai mare risc pentru toti rezultatele fiind in prima saptamana dupa un test pozitiv. Punctele forte si limitele acestui studiu Analizele semnalelor de siguranta sunt complexe, mai ales in contextul unei noi boli pentru care efectele ar putea sa fie asemanatoare cu evenimentele adverse ale unui vaccin aplicat previne. In plus, programul de vaccinare in Anglia a inceput in timpul celui de-al treilea val de pandemie, care a coincis cu aparitia variantei B.1.1.7 a ingrijorare. In acest context, studii de caz-control sau de cohorta sunt probabil supuse unor confuzii majore, mai ales dat ritmul de vaccinare a fost egal controalele nevaccinate ar putea fi doar neexpuse pentru perioade relativ scurte inainte de vaccinare (sau pacienti neinfectati inainte de infectarea cu SARS-CoV-2). Pentru din acest motiv, am folosit seria de cazuri autocontrolate proiectarea studiului, care are avantaje majore deoarece comparatia in interiorul persoanei reduce potentialul confuzie pentru toate caracteristicile fixe. Includerea noastra a timpului calendaristic in blocuri saptamanale contabilizate in continuare pentru confuzie temporala, importanta dat fiind timpul influenta variabila a valurilor pandemice asupra sanatatii si sisteme de sanatate. Pentru a oferi o mai mare incredere in evaluarea asocierilor dintre vaccin si rezultat, ne-am efectuat analizele pe negativ (celiaci) si rezultate de control pozitive (anafilaxie). Marea Britanie ofera un cadru ideal pentru studierea acestora vaccinuri implementate pe scara larga pentru ca au fost utilizat la scara, permitand compararea directa. Alte punctele forte ale studiului nostru includ reprezentativitatea, datele completitudine pentru expuneri si promptitudine. Rezultatele noastre probabil sa fie generalizabile la alte populatii mai in varsta pentru ca am studiat un esantion foarte mare de mult pacienti mai diversi decat cei inrolati in clinica incercari12; cu toate acestea, acestea ar putea sa nu fie generalizabile la populatii mai tinere pentru ca nu au fost inca vaccinat in numar mare. Spre deosebire de semnalele care apar din seria de rapoarte de caz,7 8 studiul nostru nu este supus amintim prejudecatile de selectie pentru ca am folosit prospectiv date medicale inregistrate colectate in cursul ingrijire clinica NHS. Am obtinut date de la patru, mare calitate, baze de date nationale electronice de dosare medicale, toate utilizate in scopuri operationale. Analizele noastre de sensibilitate sustin in general interpretarile noastre. A estima asocieri cu infectia cu SARS-CoV-2, am folosit persoane care fusesera vaccinate si contabilizate efecte variabile in timp ale vaccinarii si infectiei in acelasi model. Ne-am publicat si stiintific protocol revizuit.15 Studiul nostru este limitat prin limitarea analizei noastre la numai prima doza de vaccin (care este necesar deoarece acestea se fac analize in timpul vaccinarii lansare), lipsa de adjudecare formala a de rutina rezultatele dobandite si potentialul de clasificare gresita a rezultatelor sau expunerilor. In timp ce noi capturam internari in spital finalizate, nu am capturat internarile in care pacientii erau inca in spital de data de incheiere a studiului. Cu toate acestea, credem ca orice partinire, daca este prezent, este probabil nediferential cu respect B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . thebmj | BMJ 2021;374:n1931 | doi: 10.1136/bmj.n1931 9 CERCETARE la fiecare vaccin si astfel comparatiile dintre este putin probabil ca vaccinurile sa fie afectate. Comparatie cu alte studii Agentia Europeana a Medicamentului a raportat cel putin 169 de cazuri posibile de CVST si 53 de cazuri posibile de tromboza a venei splanhnice intre 34 de milioane beneficiari ai vaccinului ChAdOx1 nCoV-19; 35 posibile cazuri de tromboza a sistemului nervos central printre 54 de milioane de beneficiari ai Pfizer-BioNTech vaccin ARNm; si cinci cazuri posibile (dar necontrolate). de CVST printre 4 milioane de beneficiari ai Modernei vaccin ARNm. Un studiu recent a estimat ratele ratelor pentru evenimente tromboembolice dupa vaccinare prin utilizarea a caz-control si o analiza de serie de cazuri autocontrolata cu date nationale scotiane.27 Autorii au constatat ca rapoartele ratelor estimate din cazul-control imbricat studiu au fost mai mari decat cele estimate folosind auto- analiza serii de cazuri controlate. Aceasta constatare ar putea indica prezenta confuziei reziduale sau confuzand prin indicatie, pe care cei stapani de sine analiza serii de cazuri ia in considerare in mod firesc. In general, studiul lor a aratat rezultate in general similare cu al nostru pentru vaccinul ChAdOx1 nCoV-19: o crestere risc de trombocitopenie (rezultatele scotiane din auto- serie de cazuri controlate (0-28 zile): rata de incidenta raport 1,98, interval de incredere 95% 1,29 la 3,02; al nostru studiu (8-28 zile): 1,23, 1,14 la 1,33) dar nu arterial evenimente tromboembolice (0,97, 0,93 pana la 1,02 si 1,08, respectiv 0,95 pana la 1,22). Autorii nu au facut-o gasiti o asociere intre aceste rezultate si Vaccinul ARNm BNT162b2, asa cum am descoperit. Aceste diferentele ar putea fi explicate prin numerele mai mici in populatia scotiana (0,8 milioane vaccinati in Studiu scotian cu ARNm BNT162b2 comparativ cu 9,5 milioane in Anglia in studiul nostru). risc crescut de Implicatii politice The trombocitopenie cu ChAdOx1 nCoV-19 si riscul crescut de aparitie arteriala iar evenimentele venoase identificate cu ambele vaccinuri are implicatii majore pentru politica de sanatate si mai departe cercetare. Cu toate acestea, aceste constatari ar fi de folos din coroborare din alte tari folosind abordari analitice la fel de robuste si mari seturi de date. Am evidentiat rezultatele constatari semnificative statistic, desi mai departe luarea in considerare a semnificatiei clinice a acestora este nevoie de rezultate, in special atunci cand estimarile sunt aproape de unul. Concluzii Am constatat un risc crescut de trombocitopenie, tromboembolism venos si alte artere rare evenimente trombotice la intervale scurte de timp dupa o prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 si arteriala tromboembolism si accident vascular cerebral ischemic dupa o prima doza de vaccin ARNm BNT162b2. Un crescut riscul de CVST a fost gasit dupa o prima doza de ambele vaccinuri, care ar putea fi un semnal potential, totusi numerele au fost mici si o confirmare ulterioara este Necesar. Important, riscurile acestor rezultate dupa vaccinarea au fost mult mai mici decat cele asociate cu infectie SARS-CoV-2 in aceeasi populatie. AFILIERILE AUTORULUI 1Nuffield Departamentul de Stiinte Primare a Sanatatii, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie 2 Leicester Real World Evidence Unit, Leicester Diabetes Centre, Universitatea din Leicester, Leicester, Marea Britanie 3 Departamentul de neurostiinte clinice Nuffield, Universitatea din Oxford, Centrul de Cercetare Biomedicala NIHR, Spitalele Universitatii Oxford NHS Trust, Oxford, Marea Britanie 4Departamentul de Medicina Critica, Guys si St Thomas NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie 5Centrul National de Audit si Cercetare de Terapie Intensiva, Londra, Marea Britanie 6Departamentul de Statistica Medicala, London School of Hygiene si Medicina tropicala, Londra, Marea Britanie 7 Unitatea de Asistenta Primara, Directia Sanatate Publica si Asistenta Primara, Scoala de Medicina Clinica, Universitatea din Cambridge, Cambridge, Marea Britanie 8MRC Unitatea de Epidemiologie, Institutul de Stiinte Metabolice, Scoala de Medicina clinica, Universitatea din Cambridge, Cambridge, Marea Britanie 9 Institutul Usher, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea Britanie 10Divizia de Asistenta Primara, Facultatea de Medicina, Universitatea din Nottingham, Nottingham, Marea Britanie Acest proiect implica date derivate din informatii la nivel de pacient colectate de NHS din Marea Britanie ca parte a ingrijirii si sprijinului a pacientilor cu cancer. Datele de testare SARS-CoV-2 sunt adunate, mentinut si calitate asigurata de Public Health England (PHE). Accesul la date a fost facilitat de Oficiul PHE pentru Difuzarea Datelor. Statistica episoadelor spitalicesti, Serviciul pentru utilizatori secundari (SUS-PLUS) seturile de date si datele de inregistrare civila sunt utilizate cu permisiunea NHS Digital care pastreaza drepturile de autor pentru acele date. Recunoastem contributia practicilor EMIS care contribuie la QResearch si EMIS Sanatate si Universitatile din Nottingham si Oxford pentru expertiza in stabilirea, dezvoltarea sau sprijinirea bazei de date QResearch. NHS Digital si PHE nu poarta responsabilitatea pentru analiza sau interpretare a datelor. Contribuitori: JHC, CACC, MP au condus conceptualizarea studiului, dezvoltarea problemei de cercetare, iar cu JD dezvoltarea a aspectelor statistice avansate. JHC a obtinut aprobari de date, a intreprins specificarea datelor, curatarea si analiza si a scris prima schita a lucrarii. AS, XWM, KK, SJG, DAH, PW, JD au contribuit la discutia privind dezvoltarea protocolului si furnizate critice feedback cu privire la proiectele manuscrisului. JHC, AS, PW, MP, CACC au ajutat pentru a edita manuscrisul final. Toti autorii au aprobat protocolul, a contribuit la revizuirea critica a manuscrisului si a aprobat versiunea finala a manuscrisului. AZ si CACC au contribuit in egala masura ca autori seniori. Finantatorii acestui studiu nu au avut niciun rol in proiectare si desfasurarea studiului si nu a revizuit sau aprobat manuscrisul. Parerile exprimate sunt ale autorilor si nu neaparat finantatorii. JHC, MP, CACC au avut acces deplin la toate datele studiului si JHC a avut responsabilitatea finala pentru prezentare si este garantul. The autorul corespunzator atesta ca toti autorii enumerati indeplinesc calitatea de autor criterii si ca nu au fost omise alte criterii care indeplinesc criteriile. Finantare: Aceasta cercetare face parte din Data and Connectivity National Core Study, condus de Health Data Research UK in parteneriat cu Biroul pentru Statistica Nationala si finantat de UK Research si Inovatie (ref. grant MC_PC_20029). KK este sustinut de National Institutul de Cercetare in Sanatate (NIHR) Colaborare in Cercetare Aplicata East Midlands (ARC-EM) si NIHR Lifestyle BRC. MSH este acceptat de catre Institutul National de Cercetare in Sanatate si Premiul pentru cercetatori clinicieni (NIHR-CS-2016-16-011). Opiniile exprimate in aceasta publicatie sunt cele ale autorului (autorilor) si nu neaparat ale NHS, Marea Britanie Institutul National de Cercetare in Sanatate sau Departamentul de Sanatate. LA FEL DE este sustinut de Health Data Research UK BREATHE Hub. Interese concurente: Toti autorii au finalizat uniforma ICMJE formularul de divulgare la www.icmje.org/coi_disclosure.pdf si declarati: sprijin din partea UK Research and Innovation pentru munca depusa. JHC raporteaza granturi de la John Fell Oxford University Press Research Fond, Grant Cancer Research UK (CR-UK) nr. C5255/A18085, prin Cancer Research UK Oxford Center si Oxford Wellcome Fondul de Sprijin Strategic Institutional (204826/Z/16/Z) in perioada efectuarea studiului; JHC este un director neplatit al QResearch, un nu- organizatie pentru profit, care este un parteneriat intre Universitate de la Oxford si EMIS Health care furnizeaza baza de date QResearch utilizata pentru aceasta lucrare; JHC este fondator si actionar al ClinRisk si a fost B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . 10 doi: 10.1136/bmj.n1931 | BMJ 2021;374:n1931 | thebmj CERCETARE directorul sau medical pana la 31 mai 2019; JHC este membru al SAGE subgrupuri pe etnie si date si este presedintele stratificarii riscului subgrupul NERVTAG (Amenintari virale respiratorii noi si emergente Grupul consultativ). Parerile exprimate sunt ale autorilor numai. AS este membru al Chief Medical al Guvernului Scotian Grupul consultativ COVID-19 al ofiterilor si membru al AstraZeneca Grupul de consultanta strategica COVID-19: Grup de lucru pentru trombocitopenie; ambele roluri sunt neremunerate. PST raporteaza consultarile anterioare cu AstraZeneca si Duke-NUS in afara lucrarii depuse. KK este membru al Grupului Scientific Consultativ pentru Situatii de Urgenta (SAGE) si Independent SAGE. SJG administreaza vaccinari covid-19. Aprobare etica: Comitetul de etica a cercetarii a Serviciului National de Sanatate Aprobarea (NHS REC) a fost obtinuta de la East Midlands-Derby Research Comitetul de etica (referinta 04.03.2021). Partajarea datelor: Pentru a garanta confidentialitatea personalului si a sanatatii informatii numai autorii au avut acces la date in timpul studiu in conformitate cu acordurile de licenta relevante. Autorul principal (garantul manuscrisului) afirma ca manuscrisul este o relatare sincera, exacta si transparenta a studiu in curs de raportare; pe care nu le au aspecte importante ale studiului fost omis; si ca orice discrepante din studiu conform planificarii (si, daca este relevant, inregistrate) au fost explicate. Diseminare catre participanti si pacienti si public aferent comunitati: acest subiect a castigat interes din mediul academic, politica creatori, comentatori sociali si multe parti ale mass-media. Vom difuzati folosind o varietate de rute, cum ar fi push la presa traditionala si pe platformele de social media. Va fi pus la dispozitie un rezumat pe site-urile web si buletinul informativ QResearch. Provenienta si evaluare inter pares: Nu este comisionat; peer extern revizuit. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu termenii licentei Creative Commons Attribution (CC BY 4.0), care permite altora sa distribuie, sa remixe, sa adapteze si sa dezvolte aceasta lucrare, pentru uz comercial, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata corespunzator. Vedea: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. 1 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Siguranta si eficacitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: un analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Sud Africa si Marea Britanie. Lancet2021;397:99-111. doi:10.1016/s0140- 6736(20)32661-1 2 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N si colab., C4591001 Clinical Trial Group. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 covid-19. N Engl J Med2020;383:2603-15. doi:10.1056/NEJMoa2034577 3 Baden LR, El Sahly HM, Essink B si colab., Grupul de studiu COVE. Eficacitate si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med2021;384:403-16. doi:10.1056/NEJMoa2035389 4 Malas MB, Naazie IN, Elsayed N, Mathlouthi A, Marmor R, Clary B. Riscul de tromboembolism al COVID-19 este mare si asociat cu un risc mai mare de mortalitate: o revizuire sistematica si meta- analiza. EClinicalMedicine2020;29:100639. doi:10.1016/j. eclinm.2020.100639 The New York Times. Urmarirea vaccinarilor impotriva coronavirusului in jurul lume 2021. https://www.nytimes.com/interactive/2021/world/ covid-vaccinations-tracker.html. Lund LC, Hallas J, Nielsen H, et al. Efectele post-acute ale SARS-CoV-2 infectie la persoanele care nu necesita internare in spital: un danez studiu de cohorta bazat pe populatie. Lancet Infect Dis2021. doi:10.1016/ s1473-3099(21)00211-5 5 6 7 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med2021;384:2124-30. doi:10.1056/NEJMoa2104882 8 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med2021;384:2092-101. doi:10.1056/NEJMoa2104840 9 MHRA. Vaccin impotriva coronavirusului - rezumatul saptamanal al cartonasului galben raportare 2021 (actualizat la 22 aprilie 2021). https://www.gov.uk/ guvern/publicatii/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse- reactii/rezumat-vaccin-coronavirus-de-raportare-cartonas galben. 10 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med2021;384:2202-11. doi:10.1056/NEJMoa2105385 11 EMA. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: beneficiile inca depasesc riscurile in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri rare de sange cu trombocite scazute, Martie 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19- vaccin-astrazeneca-beneficii-inca-depasesc-riscurile-in ciuda-posibil- link-rare-cheaguri de sange 12 Torjesen I. Covid-19: Riscul de cheaguri de sange cerebrale din cauza bolii este de 10 ori de la vaccinare, studiul constata. BMJ2021;373:n1005. doi:10.1136/bmj.n1005 13 Taquest M, Husain M, Geddes J, et al. Tromboza venoasa cerebrala si tromboza venei porta: un studiu de cohorta retrospectiv de 537 913 Cazuri covid19. OSF, 2021. 14 Coupland CAC, Hill T, Dening T, Morriss R, Moore M, Hippisley- Cox J. Expunerea la medicamente anticolinergice si riscul de dementa: a studiu de caz-control imbricat. JAMA Intern Med2019;179:1084-93. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0677 15 Hippisley-Cox J, Coupland C, Watkinson P si colab. Asimilare, eficacitate si siguranta comparativa a noilor vaccinuri COVID-19 in functie de varsta, sex, regiune, etnie, comorbiditati medicatie, deprivare, nivel de risc si dovezi ale infectiei anterioare cu COVID: Protocol de cercetare: Universitatea din Oxford; 2021. https://www.qresearch.org/media/1304/ox107_ covid_vaccine_safety_protocol.pdf. 16 Farrington CP, Nash J, Miller E. Analiza serii de cazuri de adverse reactii la vaccinuri: o evaluare comparativa. Am J Epidemiol 1996;143:1165-73. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a008695 17 Clift AK, Coupland ACC, Keogh RH, Hemingway H, Hippisley-Cox J. Riscul de mortalitate COVID-19 in sindromul Down: rezultate dintr-o cohorta studiu pe 8 milioane de adulti. Ann Intern Med2021;174:572-76. doi:10.7326/m20-4986 18 Clift AK, Coupland CAC, Keogh RH si colab. Predictia riscului de viata algoritm (QCOVID) pentru riscul de internare in spital si mortalitate de la coronavirus 19 la adulti: cohorta nationala de derivare si validare studiu. BMJ2020;371:m3731. doi:10.1136/bmj.m3731 19 Hippisley-Cox J, Young D, Coupland C si colab. Risc de COVID-19 sever boala cu inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor de angiotensina: cohorta studiu incluzand 8,3 milioane de oameni. Inima2020;106:1503-11. doi:10.1136/heartjnl-2020-317393 20 Hippisley-Cox J, Coupland C. Riscul de infarct miocardic la pacienti luand inhibitori de ciclo-oxigenaza-2 sau nesteroidieni conventionali medicamente antiinflamatoare: caz-control imbricat bazat pe populatie analiza. BMJ2005;330:1366-9. doi:10.1136/bmj.330.7504.1366 21 Kontopantelis E, Stevens RJ, Helms PJ, Edwards D, Doran T, Ashcroft DM. Distributia spatiala a sistemelor informatice clinice in asistenta primara in Anglia in 2016 si implicatii pentru asistenta medicala primara electronica baze de date de fise medicale: un studiu populational transversal. BMJ Deschis2018;8:e020738. doi:10.1136/bmjopen-2017-020738 22 Whitaker HJ, Farrington CP, Spiessens B, Musonda P. Tutorial in biostatistica: metoda serii de cazuri autocontrolate. Stat Med2006;25:1768-97. doi:10.1002/sim.2302 23 Katsoularis I, Fonseca-Rodriguez O, Farrington P, et al. Risc de acut infarct miocardic si accident vascular cerebral ischemic in urma COVID-19 in Suedia: o serie de cazuri autocontrolata si un studiu de cohorta potrivit. Lancet 2021;398:599-607. doi:10.1016/S0140-6736(21)00896-5 24 Wilson K, Hawken S. Studii privind siguranta medicamentelor si masuri de utilizare a efectului designul seriei de case autocontrolate. Medicamentul farmacoepidemiol Saf2013;22:108-10. doi:10.1002/pds.3337 25 Lipsitch M, Tchetgen Tchetgen E, Cohen T. Negative controls: a tool for detectarea confuziei si partinirii in studiile observationale. Epidemiologie 2010;21:383-8. doi:10.1097/EDE.0b013e3181d61eeb 26 Kounis NG, Koniari I, de Gregorio C, et al. Reactii alergice la curent vaccinarile disponibile impotriva COVID-19: fiziopatologie, cauzalitate, si consideratii terapeutice. Vaccinuri (Basel)2021;9:221. doi:10.3390/vaccines9030221 27 Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, et al. Prima doza de ChAdOx1 si vaccinuri BNT162b2 COVID-19 si trombocitopenice, evenimente tromboembolice si hemoragice in Scotia. Nat Med2021;27:1290-7. doi:10.1038/s41591-021-01408-4 Anexa web: figuri suplimentare de la 1 la 3b si tabele 1 la 8 B M J : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 b m / j . n 1 9 3 1 o n 2 6 A u g u s t 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / w w w . b m j . c o m / o n 4 O c t o b e r 2 0 2 2 b y g u e s t . P r o t e c t e d b y c o p y r i g h t . Fara reutilizare comerciala: vezi drepturile si reimprimarile http://www.bmj.com/permissions Abonare: http://www.bmj.com/subscribe Imagini interesante Un nou caz de diplegie bifaciala Varianta lui Guillain-Barre Sindrom dupa vaccinarea Janssen COVID-19 Apoorv Prasad 1, Gage Hurlburt 1, Sanjiti Podury 2, Medha Tandon 3 , Seth Kingree 1 si Shitiz Sriwastava 4,5,6,* 1 Departamentul de Neurologie, Centrul Medical Berkeley, Universitatea West Virginia, Martinsburg, WV 25401, SUA; apoorvprasad@gmail.com (A.P.); ghurlburt@osteo.wvsom.edu (G.H.); skingree@soundphysician.com (S.K.) 2 Army College of Medical Sciences, New Delhi 110010, India; sanjiti.1997@gmail.com 3 Departamentul de Neurologie, Centrul Medical al Universitatii din Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, SUA; 4 Departamentul de Neurologie, Institutul de Neuroscience Rockefeller, Universitatea West Virginia, medhatandon22@gmail.com Morgantown, WV 26505, SUA 5 West Virginia Clinical and Translational Science Institute, Morgantown, WV 26505, SUA 6 Departamentul de Neurologie, Universitatea de Stat Wayne, Detroit, MI 48201, SUA * Corespondenta: shitiz.sriwastava@hsc.wvu.edu; Tel.: +1-304-581-1903 Rezumat: Sindromul Guillain-Barre (GBS) este o tulburare demielinizanta mediata imun care ataca sistemul nervos periferic. Infectia antecedenta sau administrarea vaccinului sunt cunoscute precipita debutul acestei tulburari. Prezentarea sa tipica duce la o forma simetrica, rapid progresiva, pareza ascendenta cu deficiente senzoriale asociate si afectare a reflexelor. Prezentam un caz rar a unei variante de diplegie bi-faciala a GBS, in termen de patru saptamani de la vaccinarea COVID-19. Datorita acestuia cronologie, manifestari clinice si constatari ale lichidului cefalorahidian (LCR), propunem ca acest caz sa fie o complicatie rara a vaccinarii impotriva COVID-19. Cuvinte cheie: GBS; BFP; Vaccin covid19; SARS-CoV-2 Un domn obez morbid, in varsta de 41 de ani, fara antecedente medicale semnificative la departamentul de urgenta (UR) cu debut acut de retentie urinara la douasprezece zile dupa vaccinarea sa impotriva COVID-19 (vaccinul Janssen). Pacientul a raportat doar dureri de brat, usoare oboseala si frisoane la trei zile dupa vaccinare care s-au rezolvat de la sine in cateva zile. A fost supus evaluarea in UR urmata de cateterism urinar si a fost urmarit cu urologia ca ambulatoriu. In ziua 15 dupa vaccinarea sa impotriva COVID-19, el s-a intors la UR cu o noua aparitie a caderii faciale pe partea stanga. A fost diagnosticat cu Bell a paralizat si a fost externat cu prednison si valaciclovir. Creierul lui CT a aratat a chist coloid si, prin urmare, i s-a referit sa vada neurochirurgii ca ambulatoriu (Figura 1). In ziua 21 post-vaccinare, el s-a prezentat la UR cu slabiciune subiectiva si parestezii la toate extremitatile. A avut dificultati in a se hrani si a deambula spre slabiciunea lui. De asemenea, a avut un nou debut de slabiciune faciala dreapta. Retentia sa urinara rezolvase. El a negat orice vedere incetosata, disfagie si durere de cap. Pe fizic examinare, semnele lui vitale erau stabile. Examen neurologic, inclusiv cranian examenul nervos a aratat paralizia nervului facial al neuronului motor inferior bilateral, mai proeminenta pe stanga comparativ cu dreapta. Reflexele profunde ale tendonului erau absente bilateral la rotula iar Ahile cu raspunsuri plantare mute. Puterea motorului a fost 4+/5 (Cercetare medicala gradul consiliului) in toate cele patru extremitati. Un RMN al coloanei cervicale si toracice nu a aratat niciun semnal T2 anormal modificari si coloana lombara nu a prezentat nicio boala degenerativa semnificativa a discului (Figura 1). A suferit o punctie lombara din cauza suspiciunii de sindrom Guillain-Barre (GBS) si a aratat disocierea albumino-citologica cu un numar de celule LCR de 50/uL (limfocite 91%, monocite 9%, numar de celule rosii din sange de 123) si proteina LCR de 562 mg/dL. Mai departe proteina corectata a lichidului cefalorahidian (LCR) pentru prezenta RBC a fost semnificativ Referire: Prasad, A.; Hurlburt, G.; Podury, S.; Tandon, M.; Kingree, S.; Sriwastava, S. Un nou caz de Diplegia bifaciala Varianta de Urmeaza sindromul Guillain-Barre Vaccinarea Janssen COVID-19. Neurol. Int. 2021, 13, 404409. https://doi.org/10.3390/ neurolint13030040 Editori academici: Tissa Wijeratne si Cristoforo Comi Primit: 16 aprilie 2021 Acceptat: 10 august 2021 Publicat: 13 august 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Neurol. Int. 2021, 13, 404409. https://doi.org/10.3390/neurolint13030040 https://www.mdpi.com/journal/neurolint (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Neurol. Int. 2021, 13 405 crescut la 562 mg/dL. Alte constatari ale LCR au inclus glucoza de 67 mg/dL (glucoza seric 109 mg/dL) si coloratie Gram CSF negativa, reactie in lant a polimerazei Lyme CSF (PCR) si Testarea PCR virala pe LCR, inclusiv virusul herpes simplex, virusul varicelo-zoster, Epstein- Virusul Barr, citomegalovirusul (CMV) si IgM si IgG Borrelia burgdorferi. Avand in vedere clasicul tabloul clinic al GBS in absenta unei alte etiologii identificabile pentru boala sa neurologica, teste suplimentare de sustinere cu EMG au aratat o latenta distala prelungita cu conducere blocarea si viteza de conducere lenta in nervul tibial bilateral, nervul peronier si undele F absente au fost de sprijin pentru demielinizarea GBS. A inceput sa ia imunoglobulina intravenoasa (IVIG) la 2 g/kg timp de 5 zile. Alte descoperiri notabile de laborator au inclus un numar de celule albe de 15,0 109/L, posibil din cauza utilizarii recente de steroizi si D-dimer crescut la limita. The viteza de sedimentare a eritrocitelor, creatin fosfokinaza, glicemia, hepatica si renala functia, vitamina B12, nivelurile de acid folic si hormonii care stimuleaza tiroida erau toate in interior valori normale, in timp ce testul HIV seric a fost negativ. Radiografia toracica a fost neremarcabila fara limfadenopatie hilara sau mediastinala. Clinic, pacientul a prezentat o imbunatatire semnificativa dupa prima doza de 400 mg/kg de IVIG. Forta pacientului a fost de 5/5 in toate grupele musculare la o zi dupa tratamentul cu IgIV. El a prezentat o recidiva a reflexului rotulian drept in ziua a 4-a a tratamentului cu IgIV si urmarea dreptului reflexul gleznei cu absenta continua a reflexului rotulian stang si al gleznei. Pacientul a terminat 5 zile de tratament cu IgIV cu efecte secundare usoare, inclusiv greata si dureri de cap. El a continuat sa fie in mod semnificativ ataxic si urma sa fie plasat intr-o unitate de reabilitare. Pacientul urmarit in ambulatoriu a avut imagini IRM ale creierului evidentiat incidental descoperirea chistului coloid, fara amplificare a nervului facial, fara leziune in masa, fara lepciune anormala tomeningeal (Figura 2). Repetati RMN-ul coloanei lombare cu contrast a aratat o ingrosare a radacinile nervoase cauda equina sugerand neuropatie inflamatorie demielinizanta. Figura 1. (1a) Cap CT care arata chistul coloid la nivelul foramenului monroe (sageata verde). (1b,1c) RMN cervical si Imagini sagitale ale coloanei vertebrale toracice care nu prezinta modificari anormale ale semnalului cordonului medular. RMN coloana lombara (1d), T1 imagine sagitala ponderata care nu arata nicio boala degenerativa a discului. 2 Figura 1. (1a) Cap CT care arata chistul coloid la nivelul foramenului monroe (sageata verde). (1b,1c) Imagini sagitale RMN cervicale si toracice ale coloanei vertebrale care nu arata niciun semnal anormal al cordonului intramedular schimbari. RMN coloanei lombare (1d), imagine sagitala ponderata T1 care nu arata nicio boala degenerativa a discului. Un RMN al coloanei cervicale si toracice nu a aratat niciun semnal T2 anormal modificari si coloana lui lombara nu a prezentat o boala degenerativa semnificativa a discului (Figura 1). A suferit o punctie lombara din cauza suspiciunii de sindrom Guillain-Barre (GBS) si a aratat disocierea albumino-citologica cu un numar de celule LCR de 50/uL (limfocite 91%, monocite 9%, numar de celule rosii din sange de 123) si proteina LCR de 562 mg/dL. Mai departe proteina corectata a lichidului cefalorahidian (LCR) pentru prezenta RBC a fost semnificativ ele- evaluat la 562 mg/dL. Alte constatari in LCR au inclus glucoza de 67 mg/dL (glucoza serica 109 mg/dL) si coloratie Gram negativa a CSF, reactie in lant a polimerazei lime CSF (PCR) si Testarea PCR virala pe LCR, inclusiv virusul herpes simplex, virusul varicelo-zoster, Epstein- Virusul Barr, citomegalovirusul (CMV) si IgM si IgG Borrelia burgdorferi. Avand in vedere clasa tabloul clinic clinic al GBS in absenta unei alte etiologii identificabile pentru afectiunea sa neurologica. usurinta, testarea suplimentara de sustinere cu EMG a aratat o latenta distala prelungita cu bloc de conducere si viteza de conducere lenta in nervul tibial, peroneal si abdominal bilateral. undele F trimise au sustinut demielinizarea GBS. A fost inceput cu im- munoglobulina (IVIG) la 2 g/kg timp de 5 zile. Alte descoperiri notabile de laborator au inclus a numar de leucocite de 15,0 109/L, posibil din cauza utilizarii recente de steroizi si a cresterii limitei D-dimer. Viteza de sedimentare a eritrocitelor, creatin fosfokinaza, glicemia, he- functia patica si renala, vitamina B12, nivelurile de acid folic si hormonii care stimuleaza tiroida au fost toate in valorile normale, in timp ce testul HIV seric a fost negativ. Radiografia toracica a fost neremarcabil fara limfadenopatie hilara sau mediastinala. Neurol. Int. 2021, 13 Neurol. Int. 2021, 13 406 Figura 2. RMN cerebral FLAIR coronal (2a) care arata chistul coloid in foramenul monro (sageata albastra). Axial T2-ponderat (2b) imagini axiale T1 post contrast (2c) care arata complexul nervos VII si VIII al nervului cranian (2b) si nicio imbunatatire anormala (2c) (sageata rosie). Dezvoltarea vaccinurilor pentru protejarea impotriva infectiei cu SARS-CoV-2 a devenit publica prioritate de sanatate din cauza pandemiei in curs. Dezvoltarea vaccinului dureaza adesea zeci de ani; cu toate acestea, din cauza pandemiei, dezvoltarea unui vaccin pentru prevenirea COVID-19 a devenit un cursa dintre oameni si virus [1,2]. Au fost efectuate studii clinice accelerate pentru sa dezvolte un vaccin sigur si eficient pentru a controla aceasta pandemie [3]. Din aprilie 2021, trei vaccinuri SARS-CoV-2 au primit autorizatie de utilizare de urgenta de la FDA din SUA. Acestea includ vaccinurile Pzer BioNtech si Moderna, care utilizeaza ARN mesager (ARNm) tehnologie si vaccinul Janssen COVID-19 (Johnson si Johnson), aprobat la data de 27 februarie 2021, care este un vaccin pe baza de vector adenovirus [37]. Pana acum, 178 de milioane doze de vaccin au fost administrate in S.U.A. [4]. Sindromul Guillain-Barre (GBS) este o poliradiculoneuropatie cauzata de imunitatea demielinizarea inflamatorie mediata si afectarea axonala a fibrelor nervoase periferice, de obicei precedata de un proces infectios sau, in cazuri rare, de anumite vaccinari [811]. Se caracterizeaza prin slabiciune ascendenta progresiva, adesea insotita de senzoriale tulburari (de exemplu, parestezii) si diminuarea sau absenta reflexelor tendinoase profunde. Alte caracteristicile clinice ale GBS includ deficiente ale nervilor cranieni (de exemplu, oftalmoplegie, diplegie faciala, simptome bulbare) si posibila insuficienta respiratorie. GBS se prezinta cu clinice variate manifestari, astfel exista mai multe subtipuri ale acestui proces de boala. Diplegie bifaciala izolata cu parestezii (BFP) este o varianta rara a GBS, descrisa ca slabiciune bifaciala cu debut acut asociate cu parestezii ale membrelor distale si slabiciune conservata a membrelor in absenta neuropatii craniene suplimentare [9,12]. Desi, cel mai adesea precipitat in urma unei infectii virale, GBS a fost de asemenea inregistrat ca reactie adversa la anumite vaccinuri. Diverse cazuri de GBS in urma vie atenuate vaccinurile virale, cum ar fi vaccinul antigripal, poliovirusul si vaccinurile antirabice, au fost raportate in literatura [11]. Acestea au fost cel mai probabil facilitate de mimica moleculara. Din cate stim, exista doar doua cazuri raportate de GBS dupa primire vaccinul COVID-19 [13,14]. Rapoarte recente ale lui Marquez et al. a descris doi pacienti, dintre care unul a fost in grupul placebo, dezvoltand GBS in decurs de 2 saptamani de la injectare cu vaccinul Johnson & Johnson COVID-19, care incorporeaza un adenovirus recombinant vectorul serotipului 26 care codifica o proteina de varf SARS-CoV-2 stabilizata si de lungime completa. Waheed et al. a raportat un caz al unei femei in varsta de 82 de ani fara comorbiditati semnificative care a dezvoltat GBS la 2 saptamani dupa prima doza de vaccin Pzer COVID. Diagnosticul a fost a fost confirmata prin RMN si a fost tratata cu IgIV. Acesta a fost primul caz de GBS care a urmat vaccinul Pzer COVID-19 descris in literatura. Prezentam un caz de diplegie bifaciala la 4 saptamani dupa vaccinarea Janssen COVID-19 la un barbat anterior sanatos de 41 de ani. Conform criteriilor de diagnostic propuse de Wakerly si colab. [12], cazul nostru demonstreaza slabiciune simetrica bifaciala si areexia membrelor; absenta slabiciunii membrelor, gatului sau oculare; parestezie distala la debutul slabiciunii; si Neurol. Int. 2021, 13 3 Clinic, pacientul a prezentat o imbunatatire semnificativa dupa prima doza de 400 mg/kg de IVIG. Forta pacientului a fost de 5/5 in toate grupele musculare la o zi dupa tratamentul cu IgIV. ment. El a aratat recurenta reflexului sau patelar drept in ziua a 4-a de tratament cu IgIV si urmareste reflexul gleznei drepte cu absenta continua a reflexului rotulian stang si al gleznei. Pacientul a terminat 5 zile de tratament cu IgIV cu efecte secundare usoare, inclusiv greata si dureri de cap. El a continuat sa fie in mod semnificativ ataxic si urma sa fie plasat intr-o reabilitare facilitate. Pacientul urmarit in ambulatoriu a avut imagini IRM ale creierului evidentiat incidental descoperirea chistului coloid, fara amplificare a nervului facial, fara leziune in masa, fara lep- tomeningeal (Figura 2). Repetati RMN-ul coloanei lombare cu contrast a aratat o ingrosare a radacinile nervoase cauda equina sugerand neuropatie inflamatorie demielinizanta. Figura 2. RMN cerebral FLAIR coronal (2a) care arata chistul coloid in foramenul monro (sageata albastra). Axial T2-ponderat (2b) imagini axiale T1 post contrast (2c) care arata un complex nervos cranian VII si VIII (2b) si nicio imbunatatire anormala ment (2c) (sageata rosie). Dezvoltarea de vaccinuri pentru a proteja impotriva infectiei cu SARS-CoV-2 a devenit un public prioritate de sanatate din cauza pandemiei in curs. Dezvoltarea vaccinului dureaza adesea ades; cu toate acestea, din cauza pandemiei, dezvoltarea unui vaccin pentru prevenirea COVID-19 a fost vine o cursa intre oameni si virus [1,2]. Studiile clinice accelerate au fost con- conducte pentru a dezvolta un vaccin sigur si eficient pentru a controla aceasta pandemie [3]. Incepand cu In aprilie 2021, trei vaccinuri SARS-CoV-2 au primit autorizatie de utilizare de urgenta de la FDA din SUA. Acestea includ vaccinurile Pfizer BioNtech si Moderna, care folosesc messenger Tehnologia ARN (ARNm) si vaccinul Janssen COVID-19 (Johnson si Johnson), ap- dovedit la 27 februarie 2021, care este un vaccin pe baza de vector adenovirus [37]. Pana acum, 178 de milioane de doze de vaccin au fost administrate in S.U.A. [4]. Sindromul Guillain-Barre (GBS) este o poliradiculoneuropatie cauzata de mecanismul imunitar. demielinizarea inflamatorie dilatata si afectarea axonala a fibrelor nervoase periferice, aliat precedat de un proces infectios sau, in cazuri rare, de anumite vaccinari [811]. Aceasta se caracterizeaza prin slabiciune ascendenta progresiva, adesea insotita de tulburari senzoriale. turbante (de exemplu, parestezii) si reflexe tendinoase profunde diminuate sau absente. Alte clinice caracteristicile GBS includ deficite ale nervilor cranieni (de exemplu, oftalmoplegie, diplegie faciala, simptome bulbare) si posibila insuficienta respiratorie. GBS se prezinta cu o varietate de oameni clinici ifestari, astfel exista mai multe subtipuri ale acestui proces de boala. Diplegie bifaciala izolata cu parestezii (BFP) este o varianta rara a GBS, descrisa ca slabiciune bifaciala cu debut acut asociate cu parestezii ale membrelor distale si slabiciune conservata a membrelor in absenta neuropatii craniene suplimentare [9,12]. Desi, cel mai adesea precipitat in urma unei infectii virale, GBS a fost de asemenea rec- comandata ca reactie adversa la anumite vaccinuri. Diverse cazuri de GBS in urma unor vaccinuri virale tenue, cum ar fi vaccinul antigripal, poliovirusul si vaccinurile antirabice, au fost raportate in literatura [11]. Acestea au fost cel mai probabil facilitate de moleculara mimetism. Din cate stim, exista doar doua cazuri raportate de GBS dupa Neurol. Int. 2021, 13 407 disocierea albuminocitologica a lichidului cefalorahidian (LCR). Va propunem acest caz unic ca un subtip rar de GBS in contextul vaccinarii post-COVID-19 datorita cronologiei sale, clinice manifestari si constatari ale LCR. GBS este o poliradiculopatie mediata imun, care se prezinta cu o gama larga de simptome neurologice datorate implicarii nervilor motori, senzoriali si autonomi. Simptomele includ paralizia ascendenta simetrica, absenta sau reducerea reflexelor tendinoase profunde, si, in cazuri severe, insuficienta respiratorie [9]. Desi fiziopatologia exacta este inca necunoscuta, stimularea sistemului imunitar este cea mai larg acceptata teorie pentru etiologie de GBS. Deoarece vaccinurile sunt capabile sa stimuleze sistemul imunitar, este biologic plauzibil ca GBS se poate dezvolta in urma vaccinarii din cauza autoimunitatii [11]. The epitopul virusului viu sau atenuat ar putea stimula productia de anticorpi sau celule T, ceea ce poate reactia incrucisata cu mielina sau glicoproteinele axonale ale nervilor periferici si duce la imunitatea daune mediate. In timp ce aproximativ jumatate dintre cei afectati de GBS au o istorie anterioara de identificare infectie, daca vaccinarile pot creste riscul de GBS este mai putin sigur. Un asemanator ca- asocierea dintre vaccinare si GBS a fost observata anterior cu rabie, gripa H1N1 vaccin, vaccin antipoliomielita oral, vaccin antidifteric si tetanic, imunitatea meningococica munizare [10,11,1517]. Se presupune ca GBS legat de vaccin a fost asociat cu aparitia GBS; cu toate acestea, a concluzionat asocieri cauzale intre vaccinuri si GBS au fost temporale in ciuda rapoartelor individuale [11]. Din dovezile disponibile, exista putin sprijin pentru a concluziona o asociere cauzala intre vaccinarea COVID-19 si dezvoltarea GBS. Cu toate acestea, ramane potentialul de a declansa vaccinurile GBS si alte boli autoimune. Dintre cele trei vaccinuri aprobate de FDA din SUA, Pzer BioNtech si Moderna vaccinurile sunt vaccinuri ARNm care codifica proteinele cu varf gasite pe suprafata SARS- CoV-2, in timp ce vaccinul Janssen COVID-19 este un vaccin recombinant, incompetent de replicare Vaccin pe baza de vector adenovirus care codifica proteina spike SARS-CoV-2 [3,18]. Adenovirusuri au fost utilizate ca vehicule de livrare a vaccinurilor pentru transferul de gene straine, asa cum este genomul lor usor de manipulat. Odata ce vectorul ajunge la celula, foloseste masinile celulei pentru a afisa proteina spike de pe suprafata celulei, care genereaza un raspuns imun robust [18,19]. Aceste vaccinuri nu provoaca infectia cu COVID-19 si nici virusul care este utilizat ca vector. Mai mult decat atat, vaccinurile cu vectori adenovirus au fost folosite de zeci de ani pentru infectii boli cauzate de virusul Ebola, virusul gripal, virusul respirator sincitial (RSV), HIV, mycobacterium tuberculosis si plasmodium [19]. Ca si in cazul oricarui vaccin sau produs farmaceutic nou, raportarea diferitelor efecte adverse reactiile si supravegherea dupa punerea pe piata a vaccinurilor COVID-19 sunt de asteptat sa continue ani de zile dupa aprobarea utilizarii lui in populatia generala. Efectele secundare prezise pentru vaccinurile COVID-19 variaza de la reactii alergice usoare (de exemplu, mancarime, eruptii cutanate si urticarie) la reactii mai severe, cum ar fi umflarea fetei, ochilor, limbii, slabiciune, detresa respiratorie, inconstienta si anafilaxie, care necesita spitalizare. Simptomele neurologice, inclusiv paralizia lui Bell, au fost, de asemenea, raportate dupa vaccinare selectati cazuri [20,21]. Exista doar doua cazuri raportate de GBS observate in studiul de vaccin Janssen COVID-19 cu unul fiind in bratul de tratament si altul in bratul placebo [13,14]. Insa beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 depasesc riscurile dezvoltarii neurologice complicatii, cum ar fi GBS si alte boli autoimune post-vaccinare, deoarece previne rezultate devastatoare ale infectiei [22,23]. In acest raport de caz, descriem un caz de BFP, un subtip GBS care a fost cel mai probabil precipitat post-vaccinare. Pacientul a fost diagnosticat pe baza prezentarii sale clinice, descoperiri clasic anormale ale LCR ale disocierii albumino-citologice si neuronale normale constatarile imagistice ale axei. Electromiografia nu a fost efectuata din cauza lipsei modificarii plan de tratament, dar va fi luat in considerare pentru ambulatoriu dupa patru pana la sase saptamani pentru oricare recidive clinice. Pacienta a raspuns foarte bine la tratamentul cu IgIV cu ameliorare a simptomele sale si fara efecte secundare adverse ale terapiei. Neurol. Int. 2021, 13 408 Paralizia faciala bilaterala este o manifestare rara si poate aparea secundar sistemice boli, cum ar fi sarcoidoza, boala Lyme, GBS, diabetul, borelioza si virusul herpesului infectie. GBS este o etiologie importanta a paraliziei faciale bilaterale, deoarece poate avea o durata de viata. curs amenintator si necesita management medical urgent. Se pune diagnosticul de BFP pe baza istoricului si examenului clinic; cu toate acestea, alte diferente majore ale paraliziei faciale, precum boala Lyme si sarcoidoza, trebuie excluse. Pacientii cu GBS sunt tratati cu IgIV si schimb de plasma. In cazul unei variante BFP, ingrijire suplimentara a ochilor cu noapte trebuie furnizate plasturi si lubrifianti pentru ochi [24,25]. La 13 aprilie 2021, FDA a intrerupt, de asemenea, administrarea Janssen COVID-19 vaccin din cauza preocuparilor legate de cheaguri de sange la sase femei, inclusiv un deces cerebral tromboza sinusurilor venoase. Pana la 12 aprilie, 6,8 milioane de doze de vaccin Janssen COVID-19 fusese administrat [26]. Prin urmare, este foarte pertinent pentru furnizorii de asistenta medicala sa fie extrem de vigilenti cu privire la alte posibile complicatii ale vaccinului Janssen COVID-19, in special GBS, deoarece diagnosticul si tratamentul precoce pot schimba cursul acestei tulburari rare. In acest raport de caz, descriem primul caz raportat de GBS in urma COVID-19 vaccinare in afara studiului clinic al vaccinului Janssen COVID-19 si cu conditii favorabile rezultatul dupa tratamentul cu IgIV. Evenimentele adverse legate de utilizarea noilor vaccinuri trebuie sa fi raportat. Avand in vedere numarul mare de doze administrate si situatia actuala a pandemie, am putea argumenta ca beneficiile vaccinarii populatiei depasesc cu mult riscul de a avea o reactie adversa. Cu toate acestea, credem ca raportarea diligenta a acestor rare evenimentele adverse ar permite medicilor sa recunoasca si sa trateze mai devreme aceasta afectiune rara. Contributii autor: Conceptualizare: A.P., S.S.; Redactare Intocmirea proiectului original: A.P., G.H., S.P., M.T., S.K., S.S.; Editare finala si supraveghere: S.S. Toti autorii au citit si au fost de acord cu publicarea versiunea manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: aprobarea IRB de la Universitatea West Virginia cu protocolul IRB col numar 2012191877. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat scris de la pacient pentru publica aceasta lucrare. Declaratie de disponibilitate a datelor: Nu se aplica. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Abrevieri SARS-CoV-2 COVID-19 ncov AIDP AMSAN UN BARBAT BFP MFS GBS IVIG EMG LCR HIV CARE MRC Sindromul de detresa respiratorie acuta severa coronavirus 2 Boala infectioasa cu coronavirus-2019 Coronavirus nou Polineuropatia acuta inflamatorie demielinizanta Neuropatie axonala acuta motor-senzoriala Neuropatia axonala motorie acuta Slabiciune bifaciala cu parestezii Sindromul Miller-Fisher Sindromul Guillain Barre Imunoglobulina intravenoasa Electromiografie Lichidul cefalorahidian Virusul imunodeficientei umane Organizatia Mondiala a Sanatatii Scala Consiliului de Cercetare Medicala pentru puterea musculara Neurol. Int. 2021, 13 Referinte 409 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Dezvoltarea vaccinurilor COVID-19 cu viteza pandemiei. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 19691973. [CrossRef] Burgos, R.M.; Badowski, M.E.; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, R.O.; Michienzi, S.M. The Cursa catre un vaccin COVID-19: Oportunitati si provocari in dezvoltare si distributie. Contextul drogurilor 2021, 10. [CrossRef] Aflati mai multe despre vaccinurile COVID-19 FDA. Disponibil online: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/learn- more-about-covid-19-vaccines-fda (accesat pe 16 aprilie 2021). CDC. Urmaritor de date COVID. Disponibil online: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#datatracker-home (accesat pe 16 aprilie 2021). Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403416. [CrossRef] CDC. Prezentare generala si siguranta vaccinului Janssen COVID-19. Disponibil online: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ vaccines/different-vaccines/janssen.html (accesat la 16 aprilie 2021). Jacobs, B.C.; Rothbarth, P.H.; van der Meche, F.G.; Herbrink, P.; Schmitz, P.I.; de Klerk, M.A.; van Doorn, P.A. Spectrul de infectii antecedente in sindromul Guillain-Barre: un studiu caz-control. Neurologie 1998, 51, 11101115. [CrossRef] [PubMed] 9. Willison, H.J.; Jacobs, B.C.; Van Doorn, P.A. Sindromul Guillain Barre. Lancet 2016, 388, 717727. [CrossRef] 10. Schonberger, L.B.; Bregman, D.J.; Sullivan-Bolyai, J.Z.; Keenlyside, R.A.; Ziegler, D.W.; Retailliau, H.F.; Eddins, D.L.; Bryan, J.A. Sindromul Guillain-Barre dupa vaccinare in Programul national de imunizare antigripala, Statele Unite, 19761977. A.m. J. Epidemiol. 1979, 110, 105123. [CrossRef] 11. Haber, P.; DeStefano, F.; Angulo, F.J.; Iskander, J.; Shadomy, S.V.; Weintraub, E.; Chen, R.T. Urmeaza sindromul Guillain-Barre vaccinarea antigripala. JAMA 2004, 292, 24782481. [CrossRef] 12. Wakerley, B.R.; Yuki, N. Diplegia faciala izolata in sindromul Guillain-Barre: slabiciune bifaciala cu parestezii. Nervul muscular 2015, 52, 927932. [CrossRef] 13. Marquez Loza, A.M.; Holroyd, K.B.; Johnson, S.A.; Pelerin, D.M.; Amato, A.A. Sindromul Guillain-Barre la placebo si Bratele active ale unui studiu clinic de vaccin COVID-19: asociatiile temporale nu implica cauzalitate. Neurologie 2021, 96, 10521054. [CrossRef] [PubMed] 14. Waheed, S.; Bayas, A.; Hindi, F.; Rizvi, Z.; Espinosa, P.S. Complicatiile neurologice ale COVID-19: Sindromul Guillain-Barre In urma vaccinului Pzer COVID-19. Cureus 2021, 13, e13426. [CrossRef] [PubMed] 15. Principi, N.; Esposito, S. Boli prevenibile prin vaccinare, vaccinuri si sindromul Guillain-Barre. Vaccin 2019, 37, 55445550. 16. Vellozzi, C.; Iqbal, S.; Broder, K. Sindromul Guillain-Barre, gripa si vaccinare antigripala: dovezile epidemiologice. 17. Martin Arias, L.H.; Sanz, R.; Sainz, M.; Treceno, C.; Carvajal, A. Sindromul Guillain-Barre si vaccinurile gripale: o meta-analiza. 18. Bulcha, J.T.; Wang, Y.; Ma, H.; Tai, P.W.L.; Gao, G. Platforme de vector virale in peisajul terapiei genice. Transduct de semnal. [CrossRef] [PubMed] Clin. Infecta. Dis. 2014, 58, 11491155. [CrossRef] Vaccin 2015, 33, 37733778. [CrossRef] Target Ther. 2021, 6, 53. [CrossRef] 19. CDC. Intelegerea si explicarea vaccinurilor cu vector viral COVID-19. Disponibil online: https://www.cdc.gov/vaccines/covid- 19/hcp/viral-vector-vaccine-basics.html (accesat la 16 aprilie 2021). 20. Repajic, M.; Lai, X.L.; Xu, P.; Liu, Paralizia lui A. Bell dupa a doua doza de vaccinare Pzer COVID-19 la un pacient cu antecedente de paralizie recurenta a lui Bell. Comportamentul creierului. Imun. Sanatate 2021, 13, 100217. [CrossRef] 21. Cirillo, N. Efecte adverse orofaciale raportate ale vaccinurilor COVID-19: cele cunoscute si necunoscute. J. Oral Pathol. Med. 2021, 50, 22. Bourdette, D.; Killestein, J. Inlaturarea temerilor publice despre sindromul Guillain-Barre si vaccinarea impotriva COVID-19. Neurologie 2021, 96, 424427. [CrossRef] 10211022. [CrossRef] [PubMed] 23. Lunn, M.P.; Cornblath, D.R.; Jacobs, B.C.; Querol, L.; van Doorn, P.A.; Hughes, R.A.; Willison, H.J. Vaccinul COVID-19 si Sindromul Guillain-Barre: Sa nu trecem la asocieri. Brain 2021, 144, 357360. [CrossRef] [PubMed] Inaloo, S.; Katibeh, P. Sindromul Guillain-barre care se prezinta cu paralizie bilaterala a nervului facial. Iranul. J. Child Neurol. 2014, 8, 7072. 24. 25. Kumar, P.; Charaniya, R.; Bahl, A.; Ghosh, A.; Dixit, J. Diplegia faciala cu parestezie: o varianta neobisnuita a lui Guillain-Barre 26. Sindrom. J. Clin. Diag. Res. 2016, 10, OD01OD02. [CrossRef] [PubMed] Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor Janssen COVID-19 (Johnson & Johnson). Disponibil online: https://www.cdc. gov/vaccines/covid-19/info-by-product/janssen/index.html (accesat la 16 aprilie 2021). Comunicare Citoplasmatica antineutrofila indusa de propiltiouracil Vasculita asociata cu anticorpi dupa vaccinarea COVID-19 Saki Okuda, Yasuaki Hirooka * si Masafumi Sugiyama Departamentul de Reumatologie, Spitalul Universitatii Kindai Nara, 1248-1, Otodacho, Ikoma 630-0293, Japonia; 2095C8@med.kindai.ac.jp (S.O.); m-sugi@med.kindai.ac.jp (M.S.) * Corespondenta: nagare@med.kindai.ac.jp; Tel.: +81-743-77-0880 Rezumat: Raportam cazul unui pacient care a dezvoltat anticorp citoplasmatic antineutrofil Vasculita asociata (ANCA) (AAV) dupa primirea vaccinului impotriva coronavirusului 2019 (COVID-19) BNT162b (PzerBioNTech). O japoneza in varsta de 37 de ani luase propiltiouracil pentru boala lui Graves. A avut eritem la antebrat in a 12-a zi dupa ce a primit prima doza a vaccinului, febra in a 13-a zi si inrosire si umflare a auriculei stangi in a 25-a zi. Nivelurile ei serice de mieloperoxidaza-ANCA si proteinaza 3-ANCA, care au fost negative inainte de Tratamentul bolii Graves, au fost crescute. Ea avea simptome auriculare unilaterale, dar nu alte tipice constatari recidivante de policondrita. A fost diagnosticata cu AAV indusa de propiltiouracil. Ea a fost tratata cu glucocorticoizi orali, iar simptomele ei s-au imbunatatit. Propiltiouracilul este considerat a fi cauza principala a aparitiei AAV in acest caz, dar nu poate fi exclus ca BNT162b sa aiba a avut un anumit efect asupra debutului bolii. Desi dezvoltarea propiltiouracilului indusa In acest caz, AAV poate sa fi fost ocazional si sa nu aiba legatura cu vaccinarea, prevede acest raport date importante pentru evaluarea sigurantei vaccinului. Cuvinte cheie: propiltiouracil; vasculita asociata ANCA; policondrita recidiva; Vaccin covid-19 Boala coronavirus 2019 (COVID-19), cauzata de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) si detectat pentru prima data in orasul Wuhan din Hubei din China Provincia, a devenit o pandemie globala. Pana in prezent, peste 178 de milioane de oameni au fost infectati cu SARS-CoV-2, dintre care 3,8 milioane au murit, iar aceste cifre continua a creste [1]. Vaccinurile pentru COVID-19 sunt instrumente critice pentru controlul pandemiei. In la inceputul lunii decembrie 2020, vaccinul ARNm COVID-19 PzerBioNTech BNT162b2 a primit un autorizatie temporara de utilizare in caz de urgenta in Regatul Unit, urmata de o serie de aprobari sau autorizatii pentru utilizare in situatii de urgenta in Bahrain, Canada, Mexic, Arabia Saudita, si Statele Unite [2]. In Japonia, BNT162b2 a primit o aprobare speciala pentru utilizare in caz de urgenta la 14 februarie 2021 [2]. Vaccinul ARNm BNT162b2 este o nanoparticule de lipide formulate, ARN modificat cu nucleozide care codifica varful SARS-CoV-2, modificat de doua proline mutatii pentru a-l bloca in conformatia de prefuzie [3]. Vaccinul ARNm BNT162b2 se administreaza intramuscular (ideal in zona deltoida a bratului) in doua Doze de 30 g, la intervale de 21 de zile [3]. Intr-o faza 2/3 multinationala randomizata controlata cu placebo studiu clinic de eficacitate (NCT04368728), printre 36.523 de participanti fara dovezi de existenta sau infectie anterioara cu SARS-CoV-2, au existat opt cazuri de COVID-19 cu debut la 7 zile dupa ce a primit a doua doza de BNT162b2. In schimb, au fost 162 de cazuri de COVID-19 cu debut la 7 zile dupa administrarea celei de-a doua doze de placebo, corespunzand la 95,0% eficacitatea vaccinului (interval de incredere 95%, 90,397,6) [3]. Cele mai frecvente efecte adverse raportate dupa administrarea BNT162b2 au fost dureri la locul injectarii, febra, oboseala si cefalee, care a aparut la scurt timp dupa vaccinare si s-a rezolvat la scurt timp [3]. Totusi, acolo este inca o lipsa de date despre vaccinul ARNm BNT162b2 pentru siguranta pe termen mediu si lung, interactiunea cu alte medicamente si utilizarea la subiectii cu afectiuni medicale subiacente. 9, 842. https://doi.org/10.3390/ 1. Introducere vaccinuri9080842 Referire: Okuda, S.; Hirooka, Y.; Sugiyama, M. Propylthiouracil- Citoplasmatic antineutrofil indus Vasculita asociata anticorpilor dupa Vaccinarea COVID-19. Vaccinuri 2021, Editori academici: Ralph A. Tripp, Steven B. Bradfute si Scott Anthony Primit: 25 iunie 2021 Acceptat: 29 iulie 2021 Publicat: 31 iulie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 842. https://doi.org/10.3390/vaccines9080842 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 842 2 din 7 Trombocitopenia imuna (ITP) dupa vaccinarea COVID-19 a fost raportata si este mai frecvent cu vaccinul cu vectori adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) [4], dar a fost raportat si cu vaccinuri ARNm [58]. Fara alte boli autoimune au fost raportate a fi asociate cu vaccinurile ARNm COVID-19. Raportam aici cazul unui pacient care a dezvoltat anticorp citoplasmatic antineutrofil (ANCA) asociat vasculita (AAV) dupa primirea vaccinului COVID-19 BNT162b. 2. Caz O japoneza in varsta de 37 de ani luase propiltiouracil pentru boala Graves timp de aproximativ 28 de luni. Ea a primit vaccinul ARNm PzerBioNTech COVID-19 BNT162b prin angajarea ei ca ingrijitoare. Un eritem mic, rotund si usor ridicat a aparut pe antebratul si precordiul pacientului in a 12-a zi dupa ce a primit prima doza de vaccin si o febra in intervalul de 37 C a aparut in a 13-a zi. Ea a vizitat un spital din apropiere, a fost supus unui test de sange si i s-a prescris un steroid topic. Pe a 25-a zi, durerea, roseata si umflarea au aparut in auriculul stang. Rezultatele analizelor de sange au prezentat niveluri crescute de mieloperoxidaza (MPO)-ANCA si proteinaza 3 (PR3)-ANCA, care au fost negative inainte ca pacientul sa fi primit tratament pentru boala Graves, sugerand gestand prezenta AAV indusa de propiltiouracil. In a 26-a zi dupa prima doza, a fost efectuata o biopsie a unui eritem la antebratul drept si a fost efectuata propiltiouracil intrerupta. Rezultatele biopsiei au aratat infiltratii de inflamatie dominata de limfocite. celule matorii din jurul capilarelor din derm si grasimea subcutanata, dar fara fibrinoid necroza sau vasculita leucocitoclastica caracteristica AAV. Eritemul pacientului a fost ameliorata, dar au persistat o febra scazuta si umflarea auriculei stangi. A fost tratata cu garnoxacin mesilat hidrat timp de 5 zile, dar simptomele ei nu s-au ameliorat. Ea a fost a trimis la spitalul nostru in a 34-a zi dupa vaccinare pentru examinare suplimentara si tratament si a fost internat in a 35-a zi. La internare, a fost gasit eritem pe antebratele bilaterale (Figura 1A), frunte, si coapse. Auriculul stang era rosu si umflat cu sensibilitate (Figura 1B). Laboratorul Constatarile la internare sunt prezentate in Tabelul 1. Nu au existat anomalii majore la nivelul numar complet de celule sanguine sau teste biochimice, cu exceptia unei proteine C reactive crescute (CRP) de 10,16 mg/dL (valoare de referinta < 0,14 mg/dL). Nivelul CRP este de obicei crescut dupa imunizare, iar acest lucru este valabil si pentru BNT162b, dar acest nivel de CRP a fost remarcabil de mare si a persistat chiar daca trecuse mult timp de la pacientul vaccinare. Serurile MPO-ANCA si PR3-ANCA au fost crescute la 494 UI/mL (referinta valoare < 3,4 UI/ml), respectiv 28,3 UI/ml (valoare de referinta < 1,9 UI/ml), si respectiv nu au existat anomalii in alte teste de autoanticorpi masurate, inclusiv antinucleari anticorp. Analiza urinei nu a evidentiat proteinurie sau hematurie care sa sugereze prezenta nefrita. Tomografia computerizata a intregului corp nu a evidentiat anomalii evidente, inclusiv ingrosarea si ingustarea traheei si bronhiilor. In a treia zi dupa internare, eritemul aproape disparuse. Roseata si umflarea stangi auricul a persistat, iar in a sasea zi dupa internare, o biopsie a auricularului stang cartilajul a fost efectuat pentru a diferentia policondritele recidivante (RP). A fost un bland infiltratie limfocitara in derm, dar fara inflamatie sau distrugere a cartilajului, care sunt caracteristici tipice ale RP (Figura 1C). Pe baza istoricului pacientului si a sangelui si rezultatele patologiei, am pus diagnosticul de AAV indus de propiltiouracil. In a noua zi dupa internare, s-a inceput administrarea de prednisolon 30 mg/zi. CRP-ul ei nivelurile au scazut rapid in intervalul de referinta si simptomele ei auriculare stangi treptat rezolvate. In a 23-a zi dupa internare, doza de prednisolon a fost redusa la 20 mg/zi. A fost externata in a 24-a zi de la internare. Vaccinuri 2021, 9, 842 3 din 7 Figura 1. Antebratul drept (a) si urechea stanga (b) ale pacientului. (c) Descoperiri patologice pentru auricular cartilaj. Colorare cu hematoxilina si eozina (H&E), marire originala 200. Bara de scara, 20 m. Tabelul 1. Rezultatele testelor de laborator ale pacientului la internare. Hemoleucograma completa: celule albe Neutrofile Limfocite globule rosii Hemoglobina Hematocrit Trombocitele Analiza urinei: Proteina Creatinina Proteine urinare estimate Biochimie: proteina C-reactiva Azot ureic din sange Creatinina Proteine totale Albumina 7490 69.2 21.6 434 104 12.7 38.4 46,7 104 22 239,2 0,1 10.16 9.5 0,62 8.1 4 /L % % /L g/dL % /L mg/dL mg/dL ziua g mg/dL mg/dL mg/dL g/dL g/dL mg/dL U/L U/L U/L U/L UI/mL ng/dL Bilirubina totala Aspartat transaminaza Alanina aminotransferaza Lactat dehidrogenaza Creatinin kinaza TSH Tiroxina libera 0,5 12 13 127 13 2.46 0,99 Imunologie: Factorul reumatoid Anticorp antinuclear Anticorp anti-ds-ADN Anticorp anti-GBM negativ negativ negativ negativ PR3-ANCA MPO-ANCA CH50 IgG IgA IgM 28.3 494 83 1366 245 247 U/mL U/mL U/mL mg/dL mg/dL mg/dL 3. Discutie AAV este un grup de tulburari caracterizate prin inflamarea si distrugerea navelor mici si mijlocii si prezenta ANCA [9]. Spectrul AAV include granulomatoza cu poliangeita (GPA, granulomatoza Wegener), microscopica Vaccinuri 2021, 9, 842 4 din 7 poliangeita (MPA) si granulomatoza eozinofila cu poliangeita (EGPA, Churg sindromul Strauss). AAV poate duce la leziuni ale diferitelor organe, inclusiv cele respiratorii sistemul, rinichii, ochii, pielea si sistemul nervos. La unii pacienti, AAV indus de medicamente apare ca o complicatie dupa utilizarea anumitor agenti terapeutici, iar propiltiouracil este agentul cauzal cel mai frecvent raportat [10]. Patogeneza propiltiouracilului AAV indus nu a fost pe deplin elucidat. Interactiunile dintre propiltiouracil si antigenele tinta ale ANCA, in special MPO, pot fi implicate in dezvoltarea AAV indus de propiltiouracil [11]. RP este o boala inflamatorie autoimuna rara, caracterizata prin inamare recurenta. formarea si distrugerea cartilajului in diferite locuri ale corpului, inclusiv auricula, nas, gat, trahee si bronhii [12]. Condrita auriculara este cea mai frecventa prezentare manifestare la pacientii cu RP. Chiar si in RP, ANCA poate fi ocazional pozitiv [13], si un raport de caz a descris dezvoltarea RP ANCA-pozitiv la o fiinta de pacient tratat cu propiltiouracil [14]. Diagnosticul RP se bazeaza pe descoperirea clinica tipica. ings. Potrivit McAdam si colab., RP poate fi diagnosticat daca trei sau mai multe din sase clinice sunt prezente caracteristici: condrita auriculara bilaterala, poliartrita inflamatorie neeroziva, condrita nazala, inflamatie oculara, condrita a tractului respirator si audiovestibular deteriorare [12]. O biopsie de cartilaj nu este esentiala pentru diagnostic, dar poate contribui la diagnostic in cazurile de prezentare clinica atipica [15,16]. In cazul de fata, pacientul a avut simptome auriculare unilaterale, dar nu alte constatari tipice de RP si un auricular Biopsia cartilajului nu a evidentiat nicio inflamatie a cartilajului. Avand in vedere rezultatele biopsiei de piele, Inflamatia principala in acest caz parea sa fie mai degraba a vaselor de sange mici decat a cartilajului. Prin urmare, desi RP nu a putut fi exclus, am diagnosticat acest caz ca AAV si credem ca AAV a provocat inflamatie auriculara asemanatoare RP. Regimul standard de inducere a remisiunii pentru AAV primar este combinatia de glucocorticoizi in doza mare si ciclofosfamida sau rituximab [17]. De la patogeneza de AAV primar si indus de medicamente este diferit, nu exista o strategie standard de tratament pentru AAV indus de medicament [10]. Este important sa intrerupeti medicamentul cauzator imediat dupa diagnosticul AAV indus de medicamente. Este luat in considerare prognosticul AAV indus de medicamente sa fie mai bun decat cel al AAV primar [10]. Odata ce medicamentul cauzator este intrerupt si boala intra in remisie, recidiva este rara si terapia de intretinere poate sa nu fie necesara sary [10]. In cazul de fata s-au administrat glucocorticoizi din cauza intreruperii medicamentul cauzator, propiltiouracil, nu a imbunatatit suficient simptomele. Pacientii simptomele s-au imbunatatit dupa tratamentul cu doze moderate de prednisolon. Exista mai multe rapoarte de AAV cu debut nou in urma COVID-19 [1820]. Direct leziuni endoteliale de catre virus, activarea complementului si activarea neutrofilelor rezulta- implicarea in formarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile (NET) poate conduce dezvoltarea de AAV [21,22]. Cu toate acestea, relatia dintre patogeneza AAV si COVID-19 vaccinurile nu sunt cunoscute, iar cazul de fata ofera aspecte noi in patogenia AAV. Profilul de siguranta al BNT162b este caracterizat prin durere la locul injectarii, febra, oboseala, si cefalee, fara raportari de vasculita [3]. Deoarece vaccinul a fost dezvoltat urgent, nu au fost efectuate studii pe termen lung. Exista inca preocupari cu privire la necunoscut efectele adverse la termen ale vaccinului [23]. Au fost mai multe cazuri de trombocitopenie raportate dupa administrarea vaccinurilor ARNm [58]. Intr-un raport din S.U.A. al 20 de pacienti care au dezvoltat trombocitopenie dupa vaccinare, noua pacienti au primit vaccinul PzerBioNTech si 11 au primit vaccinul Moderna [6]. Toti cei 20 de pacienti au fost internati in spital si majoritatea au prezentat petesii, vanatai sau sangerari ale mucoasei cu debutul simptomelor intre 123 de zile (mediana 5 zile) dupa vaccinare. The majoritatea numarului de trombocite ale pacientilor la prezentare a fost 10 109/L (interval 136 109/L; mediana 2 109/L). Majoritatea acestor pacienti au fost tratati cu succes cu corticosteroizi si imunoglobulina intravenoasa (IVIG), sugerand ca trombocitopenia lor poate s-au datorat trombocitopeniei imune secundare (ITP) dupa vaccinarea ARNm. In fiecare an in S.U.A., aprox. 50.000 de adulti sunt diagnosticati cu ITP. Avand in vedere dimensiunea de populatia vaccinata, incidenta ITP dupa vaccinare probabil nu este mai mare Vaccinuri 2021, 9, 842 5 din 7 decat incidenta cazurilor care apar altfel [6]. Nu este clar daca aceste cazuri sunt ITP secundar cauzat de vaccinare. Desi cazurile sunt destul de rare, potentialul vaccinurile PzerBioNTech si Moderna la ITP nu pot fi excluse si necesita supraveghere continua. In afara de ITP, nu s-au raportat boli autoimune care se dezvolta ulterior Vaccinarea COVID-19. Se crede ca reactiile adverse la vaccinuri sunt rezultatul interactiunea dintre susceptibilitatea subiectului vaccinat si diferite vaccinuri componente. Asemanari intre anumite elemente patogene continute intr-un vaccin iar proteinele umane specifice pot fi asociate cu raspunsuri imune adverse la vaccin [24]. Aceasta asemanare poate duce la reactivitate incrucisata imuna si reactia sistemul imunitar la antigenii patogeni poate provoca boli autoimune [24,25]. S-a raportat ca exista omologie intre nucleoproteina/proteina varf a SARS-CoV-2 si a tesuturilor umane [25]. Raspunsul imun la antigenele SARS-CoV-2 dupa infectie sau vaccinare poate reactiona incrucisat cu antigenele tisulare umane care impartasesc omologie de secventa cu virusul si poate duce la dezvoltarea bolilor autoimune pe termen lung [26,27]. Talotta a remarcat ca la pacientii cu imunologic si serologic anomalii in absenta simptomelor clinice, administrarea vaccinului poate pune acesti pacienti la risc de efecte secundare imunologice nedorite prin modelul de sensibilizare receptori de recunoastere (PRR) sau care genereaza clone celulare sau anticorpi reactivi incrucisati [27]. In cazul pacientului nostru, propiltiouracilul este considerat a fi principala cauza a debutul AAV. S-a raportat ca MPO-ANCA a fost detectat la 37,5% dintre pacienti cu boala Graves fiind tratata cu propiltiouracil [28]. Chiar daca ANCA este indusa de propiltiouracil, majoritatea pacientilor nu dezvolta AAV. Cu toate acestea, unii pacienti a dezvoltat AAV la o medie de 39 de luni dupa administrarea de propiltiouracil [29]. In cazul de fata, speculam ca pacientul a fost deja pozitiv pentru ANCA imediat inainte de vaccinare. Consideram ca pacientul a devenit ANCA-pozitiv din cauza prelungirii tratament cu propiltiouracil, care a dus ulterior la dezvoltarea AAV. Cu toate ca impactul vaccinului BNT162b2 asupra acestui caz este necunoscut, nu putem exclude posibilitatea ca vaccinul sa fi declansat aparitia AAV la pacient, care este se crede ca se afla in starea premergatoare dezvoltarii bolii. Din cate stim, acesta este primul raport al unui caz de propiltiouracil- AAV indus care s-a dezvoltat dupa vaccinarea cu BNT162b2. Desi dezvoltarea a AAV la acest pacient poate sa fi fost incidental si sa nu aiba legatura cu vaccinarea, aceasta raportul ofera date importante pentru evaluarea sigurantei vaccinului. BNT162b are a fost documentat ca are o utilitate enorma si beneficii adecvate de siguranta. Beneficiile din protectia oferita de BNT162b depaseste riscul de efecte secundare potentiale rare. Noi subliniaza ca vaccinarea cu BNT162b nu trebuie evitata tocmai din acest motiv eveniment rar. Trebuie continuata o monitorizare atenta a sigurantei pentru a evalua riscul potential de vaccinul. 4. Concluzii Acesta este primul raport al AAV indus de propiltiouracil care se dezvolta dupa COVID-19 vaccinare. Desi debutul bolii poate fi accidental si nu are legatura cu vaccinarea pacientului, acest raport este important pentru examinarea si evaluarea sigurantei vaccinul COVID-19. Contributii ale autorului: Scrierepregatire a proiectului original, S.O. si Y.H.; Scrierearecenzia si editare, M.S. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratie institutionala a Comisiei de revizuire: Datorita naturii raportului de caz a manuscrisului, nu este etic a fost necesara aprobarea. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat scris de la pacient pentru publicarea mentiunea acestui articol. Vaccinuri 2021, 9, 842 6 din 7 Declaratia de disponibilitate a datelor: Datele prezentate in acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzator. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 5. 1. 4. 2. 3. Universitatea Johns Hopkins si Medicina. Disponibil online: https://coronavirus.jhu.edu/ Centrul de Resurse Coronavirus. (accesat la 22 iunie 2021). Miel, Y.N. Vaccin ARNm BNT162b2 COVID-19: Prima aprobare. Droguri 2021, 81, 495501. [CrossRef] [PubMed] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] [PubMed] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] [PubMed] Tarawneh, O.; Tarawneh, H. Trombocitopenia imuna intr-un vaccin post Covid-19 vechi de 22 de ani. A.m. J. Hematol. 2021, 96, E133E134. [CrossRef] Lee, E.J.; Cines, D.B.; Gernsheimer, T.; Kessler, C.; Michel, M.; Tarantino, M.D.; Semple, J.W.; Arnold, D.M.; Godeau, B.; Lambert, M.P.; et al. Trombocitopenie dupa vaccinarea Pzer si Moderna SARS-CoV-2. A.m. J. Hematol. 2021, 96, 534537. [CrossRef] Fueyo-Rodriguez, O.; Valente-Acosta, B.; Jimenez-Soto, R.; Neme-Yunes, Y.; Inclan-Alarcon, S.I.; Trejo-Gonzalez, R.; Garcia-Salcido, M.A. Trombocitopenia imuna secundara se presupune ca ar fi atribuita vaccinarii impotriva COVID-19. BMJ Case Rep. 2021, 14, e242220. [CrossRef] Idogun, P.O.; Ward, M.C.; Teklie, Y.; Wiese-Rometsch, W.; Baker, J. Trombocitopenie idiopatica recent diagnosticata dupa COVID-19 Administrarea vaccinului. Cureus 2021, 13, e14853. Geetha, D.; Jefferson, J.A. Vasculita asociata ANCA: Curriculum de baza 2020. Am. J. Rinichi Dis. 2020, 75, 124137. [CrossRef] 9. 10. Gao, Y.; Zhao, M.H. Articol de recenzie: Vasculita asociata cu anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile indusa de medicamente. Nefrologie 6. 8. 7. 11. Chen, M.; Gao, Y.; Guo, X.H.; Zhao, M.H. Vasculita asociata cu anticorpi citoplasmatici antineutrofil indusa de propiltiouracil. 2009, 14, 3341. [CrossRef] Nat. Rev. Nephrol. 2012, 8, 476483. [CrossRef] trecere in revista a literaturii de specialitate. Medicina 1976, 55, 193215. [CrossRef] policondrita. Ann. Rheum. Dis. 1993, 52, 384385. [CrossRef] boala: raport de caz. Medicina 2017, 96, e9378. [CrossRef] 12. McAdam, L.P.; OHanlan, M.A.; Bluestone, R.; Pearson, C.M. Policondrita recidivanta: studiu prospectiv pe 23 de pacienti si a 13. Papo, T.; Piette, J.C.; Le, T.H.D.; Godeau, P.; Meyer, O.; Kahn, M.F.; Bourgeois, P. Anticorpii citoplasmatici antineutrofili in 14. Xuan, Y.Y.; Li, T.F.; Zhang, L.; Liu, S.Y. Policondrita recidivanta pozitiva ANCA, boala Graves si suspecta de moyamoya 15. Michet, C.J., Jr.; McKenna, C.H.; Luthra, H.S.; OFallon, W.M. Policondrita recidivanta. Supravietuire si rol predictiv al timpurii manifestari ale bolii. Ann. Intern. Med. 1986, 104, 7478. [CrossRef] 16. Trentham, D.E.; Le, C.H. Policondrita recidivanta. Ann. Intern. Med. 1998, 129, 114122. [CrossRef] 17. Yates, M.; Watts, R.A.; Bajema, I.M.; Cid, M.C.; Crestani, B.; Hauser, T.; Hellmich, B.; Holle, J.U.; Laudien, M.; Micul, M.A.; et al. Recomandari EULAR/ERA-EDTA pentru managementul vasculitei asociate ANCA. Ann. Rheum. Dis. 2016, 75, 15831594. [CrossRef] 18. Allena, N.; Patel, J.; Nader, G.; Patel, M.; Medvedovsky, B. Un caz rar de poliangeita microscopica indusa de SARS-CoV-2. Cureus 19. 2021, 13, e15259. Izci Duran, T.; Turkmen, E.; Dilek, M.; Sayarlioglu, H.; Arik, N. Vasculita asociata ANCA dupa COVID-19. Reumatol. Int. 2021, 41, 15231529. [CrossRef] [PubMed] 20. Gulati, K.; Prendecki, M.; Clarke, C.; Willicombe, M.; McAdoo, S. Reinfectia cu COVID-19 la un pacient care primeste imunosupresoare tratamentul vasculitei asociate cu anticorpi citoplasmatici antineutrofile. Artrita Reumatol. 2021, 73, 10911092. [CrossRef] [PubMed] 21. Misra, D.P.; Thomas, K.N.; Gasparyan, A.Y.; Zimba, O. Mecanisme de tromboza in vasculita asociata ANCA. Clin. Reumatol. 2021, 9, 19. 22. Gapud, E.J.; Kronbichler, A.; Gauckler, P.; Geetha, D. Imunoterapia pentru vasculita asociata ANCA in timpul COVID-19 pandemic. EURO. J. Rheumatol. 2020, 7, S121S128. [CrossRef] [PubMed] 23. Hernandez, A.F.; Calina, D.; Poulas, K.; Docea, A.O.; Tsatsakis, A.M. Siguranta vaccinurilor COVID-19 administrate in UE: ar trebui 24. suntem ingrijorati? Toxicol. Rep. 2021, 8, 871879. [CrossRef] [PubMed] Segal, Y.; Shoenfeld, Y. Autoimunitatea indusa de vaccin: rolul mimetismului molecular si al reactiei incrucisate imune. Celula. Mol. Imunol. 2018, 15, 586594. [CrossRef] 25. Vojdani, A.; Vojdani, E.; Kharrazian, D. Reactia anticorpilor monoclonali umani la proteinele SARS-CoV-2 cu antigenele tisulare: Implicatii pentru bolile autoimune. Fata. Imunol. 2021, 11, 617089. [CrossRef] 26. Vojdani, A.; Kharrazian, D. Potentiala reactivitate antigenica incrucisata intre SARS-CoV-2 si tesutul uman cu o posibila legatura cu o cresterea bolilor autoimune. Clin. Imunol. 2020, 217, 108480. [CrossRef] Vaccinuri 2021, 9, 842 7 din 7 27. Talotta, R. Vaccinurile pe baza de ARN COVID-19 expun riscul bolilor mediate imun? Ca raspuns la potential antigenic incrucisat reactivitatea dintre SARS-CoV-2 si tesutul uman cu o posibila legatura cu o crestere a bolilor autoimune. Clin. Imunol. 2021, 224, 108665. [CrossRef] [PubMed] Sera, N.; Ashizawa, K.; Ando, T.; Abe, Y.; Ide, A.; Usa, T.; Tominaga, T.; Ejima, E.; Yokoyama, N.; Eguchi, K. Tratament cu propiltiouracilul este asociat cu aparitia anticorpilor citoplasmatici antineutrofili la unii pacienti cu boala Graves. Tiroida 2000, 10, 595599. [CrossRef] 28. 29. Nu, J.Y.; Yasuda, S.; Sato, S.; Matsumoto, M.; Kunii, Y.; Noguchi, Y.; Mukasa, K.; OK.; OK.; Sugiyama, O.; et al. Clinic caracteristicile vasculitei asociate cu anticorpi citoplasmatici mieloperoxidaza antineutrofil cauzate de medicamentele antitiroidiene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 28062811. [CrossRef] Raport de caz Un caz de embolie pulmonara acuta dupa ARNm Imunizare SARS-CoV-2 Nathaniel E. Wiest 1 , Gretchen S. Johns 2 si Eric Edwards 3,* 1 Departamentul de Medicina Interna, Clinica Mayo, 4500 San Pablo Rd., Jacksonville, FL 32224, SUA; 2 Divizia de Medicina si Patologie de Laborator, Clinica Mayo, 4500 San Pablo Rd., Jacksonville, FL 32224, wiest.nathaniel@mayo.edu STATELE UNITE ALE AMERICII; johns.gretchen@mayo.edu 3 Departamentul de Medicina Interna a Spitalului, Clinica Mayo, 4500 San Pablo Rd., Jacksonville, FL 32224, SUA * Corespondenta: edwards.eric@mayo.edu; Tel.: +1-904-953-2000 Rezumat: Vaccinarea impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), agentul cauzal al bolii coronavirus 2019 (COVID-19), este o strategie critica pentru a depasi COVID- 19 pandemie. Mai multe vaccinuri SARS-CoV-2 au fost dezvoltate intr-un interval de timp rapid pentru combatere pandemia. Desi in general sigure si eficiente, cazurile rare de tromboembolism venos (TEV) au au fost raportate dupa doua vaccinuri pe baza de adenovirus, vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 si vaccinul Janssen Ad.26.COV2.S, precum si dupa vaccinul ARNm Pzer-BioNTech BNT162b2. Prezentam aici cazul unui pacient care a dezvoltat embolie pulmonara acuta (EP) la scurt timp dupa a lui a doua doza de vaccin Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. Raportam rezultatele unui amplu evaluarea trombofiliei care a fost normala, cu exceptia identificarii anticoagulantului lupus pozitiv (LA) semnale. Scopul nostru este sa contribuim la corpul de cunostinte privind vaccinurile SARS-CoV-2 si sa incurajeze raportarea evenimentelor adverse legate de vaccin, astfel incat medicii sa poata avea o apreciere deplina si constientizarea posibilelor evenimente adverse legate de aceste vaccinuri critice. Cuvinte cheie: COVID-19; SARS-CoV-2; vaccinare; embolie pulmonara; eveniment advers vaccinuri9080903 1. Introducere Referire: Wiest, N.E.; Johns, G.S.; Edwards, E. Un caz de acuta Embolul pulmonar dupa ARNm Imunizare SARS-CoV-2. Vaccinuri 2021, 9, 903. https://doi.org/10.3390/ Editor academic: Ralph A. Tripp Primit: 25 mai 2021 Acceptat: 6 august 2021 Publicat: 14 august 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Pandemia de COVID-19 a adus aproape patru milioane de vieti si a perturbat societatile si economii la nivel global [1]. Vaccinurile impotriva SARS-CoV-2 au fost dezvoltate in timp record si intr-o varietate de platforme de vaccin, inclusiv vectori de adenovirus, subunitate de proteine, si platforme mai noi bazate pe ARNm [2]. Recent, rapoarte de tromboembolism venos rare (TEV) si evenimente de trombocitopenie au fost descrise pentru doua vaccinuri pe baza de adenovirus, Vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 si vaccinul Janssen Ad.26.COV2.S, ducand la revizuire suplimentara de reglementare si siguranta [35]. Mai mult, doua cazuri de TEV au fost recent descris la scurt timp dupa ce pacientii au primit vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech BNT162b2 [6,7]. In timp ce aceste evenimente sunt, din fericire, rare, TEV este un eveniment advers care poate pune viata in pericol a caror recunoastere prompta este critica. Aici, descriem un caz de PE acuta care a aparut la scurt timp dupa a doua doza de vaccin Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. 2. Raport de caz Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Un barbat de 66 de ani cu antecedente medicale de hipertensiune arteriala, hiperlipidemie si carcinom cu celule renale (RCC) rezecat chirurgical, prezentat la sectia de urgenta cu o plangere principala de durere in flancul drept si durere in piept pleuritic drept. Era in obiceiul lui starea de sanatate pana cand a primit a doua doza de vaccin Moderna SARS-CoV-2 cu 10 zile inainte. La 24 de ore dupa imunizare a avut febra, frisoane si artralgii care a trecut la durere progresiva de flanc drept si durere toracica pleuritica. A fost fara antecedente de imobilitate sau interventie chirurgicala recenta si facea miscare zilnic inainte de a se prezenta. El a negat orice antecedente personale sau familiale de TEV, EP sau stare de hipercoagulabilitate cunoscuta. Vaccins 2021, 9, 903. https://doi.org/10.3390/vaccines9080903 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 903 2 din 7 Istoricul sau oncologic a fost notabil pentru stadiul clinic II, stadiul patologic T1aNXM0 RCC status-post nefrectomie partiala stanga cu doi ani inainte cu margini chirurgicale clare si nr dovezi de recurenta la imagistica de supraveghere. Screening-ul de cancer adecvat varstei lui a fost la zi. O revizuire completa a sistemelor a fost pozitiva numai pentru oboseala, durere pleuritica in piept si durere de flanc si, de altfel, a fost negativa. In departamentul de urgenta, semnele vitale ale pacientului erau normale cu o temperatura de 36,8 grade Celsius, puls de 65, tensiune arteriala de 138/84 mmHg, frecventa respiratorie de 17, iar saturatia de oxigen de 97% la aerul din camera. S-au auzit trosnituri inspiratorii la baza plamanului drept; Examenul fizic a fost de altfel neremarcabil, inclusiv nicio jugulara distensie venoasa si fara edem ale extremitatilor. Analizele de laborator sunt descrise in tabelul 1. Pe scurt, pacientul a avut un panou de chimie normal si o hemoleucograma normala. Cu toate acestea, el avea niveluri crescute de proteina C-reactiva si D-dimer. Scanarea CT a abdomenului iar pelvisul fara contrast nu a demonstrat niciun proces intraabdominal acut, inclusiv nr dovezi ale RCC recurente. Cu toate acestea, angiografia CT cu protocol PE a toracelui a demonstrat embolii pulmonari multifocale extinse care implica atat lobul pulmonar drept, cat si cel stang arterele cu semne de incordare a ventriculului drept (Figura 1). Figura 1. Embolii pulmonari acute dupa vaccinarea ARNm SARS-CoV-2. Imagini axiale protocol CT PE demonstreaza embolii pulmonare segmentare si subsegmentare bilaterale. Sagetile indica umplerea contrastului defecte la locatiile embolilor pulmonare. RLL = lobul inferior drept. LLL = lobul inferior stang. In urma diagnosticului de EP, a fost impusa o injectie subcutanata de 1 mg/kg de enoxaparina. administrat mediat de sectia de urgenta si au fost extrase aproximativ laboratoare trei ore mai tarziu de catre echipa de admitere. O evaluare a coagularii si a trombofiliei au fost initiate studiile (Tabelul 1). Timpul de protrombina (PT) al pacientului si international raportul normalizat (INR) a fost usor prelungit si corectat atunci cand este amestecat 50:50 cu plasma normala reunita, in concordanta cu o posibila deficienta a factorilor. Cu toate acestea, masurata nivelurile factorilor au fost in limite normale. Protrombina G20210A si factorul pacientului Testele de mutatie V Leiden R506Q au fost negative si a demonstrat proteina C normala activitate, antigenul proteinei S libere, activitatea proteinei S si activitatea antitrombina. Un PT diluat testul a fost pozitiv, iar testul StaClot LA a fost pozitiv la limita, sugerand ca posibila prezenta a LA. Anticorpi beta-2 glicoproteina 1 si antifosfolipide IgG anti- cadavrele au fost nedetectate; cu toate acestea, anticorpii antifosfolipidici IgM au fost slab pozitivi. Anticorpii nucleocapside SARS-CoV-2 au fost nedetectati, in timp ce anticorpii cu varf SARS-CoV-2 au fost puternic pozitive, in concordanta cu imunitatea robusta indusa de vaccin, dar fara antecedente COVID-19. Anticorpii antinucleari au fost negativi, iar nivelurile serice de homocisteina au fost Vaccinuri 2021, 9, x 2 din 7 Nu a existat niciun istoric de imobilitate sau interventie chirurgicala recenta, iar inainte a facut miscare zilnic prezentand. El a negat orice antecedente personale sau familiale de TEV, EP sau hipercoagulare cunoscuta. stare de eticheta. Istoricul sau oncologic a fost notabil pentru stadiul clinic II, stadiul patologic T1aNXM0 RCC status-post nefrectomie partiala stanga cu doi ani inainte cu interventie chirurgicala clara margini si nicio dovada de recurenta la imagistica de supraveghere. Potrivit varstei lui poate... screening-ul cer a fost la zi. O revizuire completa a sistemelor a fost pozitiva numai pentru oboseala, durere ritica in piept si durere in flanc si a fost, de altfel, negativa. In sectia de urgente, semnele vitale ale pacientului erau normale, cu temperatura. 36,8 grade Celsius, puls 65, tensiune arteriala 138/84 mmHg, respirator rata de 17 si saturatia de oxigen de 97% la aerul din camera. S-au auzit trosnituri inspiratorii la baza plamanului drept; Examenul fizic a fost de altfel neremarcabil, inclusiv fara ulcior- distensie venoasa ulara si fara edem ale extremitatilor. Analizele de laborator sunt descrise in tabel 1. Pe scurt, pacientul a avut un panou de chimie normal si o hemoleucograma normala. Cu toate acestea, el avea niveluri crescute de proteina C-reactiva si D-dimer. Scanarea CT a abdomenului iar pelvisul fara contrast nu a demonstrat niciun proces intraabdominal acut, inclusiv nr dovezi ale RCC recurente. Cu toate acestea, angiografia CT cu protocol PE a demonului toracic- embolii pulmonari multifocale extinse care implica atat lobul inferior drept, cat si cel stang arterele pulmonare cu semne de incordare a ventriculului drept (Figura 1). Figura 1. Embolii pulmonari acute dupa vaccinarea ARNm SARS-CoV-2. CT PE protocol axial im- varstele demonstreaza embolii pulmonare segmentare si subsegmentare bilaterale. Sagetile indica con- defecte de umplere trast la locatiile embolilor pulmonare. RLL = lobul inferior drept. LLL = lobul inferior stang. In urma diagnosticului de PE, a fost administrata o injectie subcutanata de 1 mg/kg de enoxaparina administrat imediat de departamentul de urgenta si laboratoarele au fost trase aproximativ trei ore mai tarziu de catre echipa de admitere. O evaluare a coagularii si trombo- philia au fost initiate (Tabelul 1). Timpul de protrombina (PT) al pacientului si Raportul normalizat (INR) a fost usor prelungit si corectat atunci cand este amestecat 50:50 cu plasma comuna normala, in concordanta cu o posibila deficienta a factorilor. Cu toate acestea, masura- nivelurile de factor ured au fost in limite normale. Protrombina G20210A a pacientului si fac- Testele de mutatie tor V Leiden R506Q au fost negative si a demonstrat proteina C normala activitate, antigenul proteinei S libere, activitatea proteinei S si activitatea antitrombina. Un PT diluat testul a fost pozitiv, iar testul StaClot LA a fost pozitiv la limita, sugerand posibilitatea prezenta posibila a LA. Anticorpi beta-2 glicoproteina 1 si anticorpi antifosfolipidici IgG au fost nedetectate; cu toate acestea, anticorpii antifosfolipidici IgM au fost slab pozitivi. Vaccinuri 2021, 9, 903 3 din 7 normal. Pacientul a fost transferat la apixaban pentru anticoagulare si a fost externat in stare stabila cu urmarire hematologica. Tabel 1. Studii de laborator. Sunt furnizate testele indicate cu valorile de laborator ale pacientului, intervalele de referinta si unitatile. Valori anormale evidentiate in portocaliu. WBC = globule albe. BUN = azot ureic din sange. GFR = filtrare glomerulara rata. BSA = suprafata corpului. VSH = viteza de sedimentare a eozinofilelor. PT = timpul de protrombina. INR = normalizare internationala raport. APTT = timpul de tromboplastina partiala activata. DRVVT = timpul diluat al veninului de vipera Russell. MPL = fosfolipide IgM unitati. GPL = unitati fosfolipide IgG. Ab = anticorp. Studii de laborator Studii de coagulare Studii de trombofilie Test Valoare Referinta Valoare Referinta Valoare Referinta Hemoglobina 13,8 g/dL 13,216,6 g/dL 14,0 s 9,412,5 s Negativ Negativ Numarul de trombocite 176 109/L 135317 109/L INR 1.2 0,91,1 Negativ Negativ numar WBC 9,2 109/L 3,49,6 109/L APTT 35 s 2537 s Sodiu 141 mmol/L 135145 mmol/L 120% 75145% Potasiu 4,2 mmol/L 3,65,2 mmol/L 119% 70165% Clorura 104 mmol/L 98107 mmol/L 76% 65180% BUN 17 mg/dL 824 mg/dL 105% 70150% Dilutie PT 1:2 12,4s 9,412,5 s Creatinina 1,14 mg/dL 0,741,35 mg/dL 20,9 s 15,824,9 s Test PT Factorul II Test Factorul V Test Factorul VII Test Factorul X Test Trombina Timp Test Protrombina G20210A mutatie Factorul V leiden (R506Q) mutatie Antitrombina activitate Proteina C activitate Proteina S antigen, Liber Proteina S activitate Se dilueaza PT 1:50 raport Se dilueaza PT 1:500 raport Raportul DRVVT StaClot LA Homocisteina Beta 2 Glicoproteina 1 Ab IgM Beta 2 Glicoproteina 1 Ab IgG fosfolipide Ab IgM fosfolipide Ab IgG 81% 102% 105% 137% 1.7 1.7 1.1 10,7 s 14.4 nmol/L 80130% 70150% 65160% 65160% <1,1 <1,1 01,1 <8 s 7.116.3 nmol/L <1,0 U <9,4 U/ml <15,0 U/ml <9,4 U/ml <15,0 U/ml 27,1 MPL <15,0 MPL <9,4 GPL <15,0 GPL Ab antinuclear 0,1 U Glucoza 104 mg/dL 70140 mg/dL Estimata GFR. C-reactiv proteina 77 ml/ min/BSA >60 ml/ min/BSA 38,2 mg/L <8,0 mg/L ESR 14 mm/1 h 022 mm/1 h D-dimer SARS-CoV-2 ARN, nazal Tampon SARS-CoV-2 Nucleocapsid Ab total SARS-CoV-2 Spike Ab 3840 ng/ml FEU <500 ng/mL FEU Negativ Negativ Negativ Negativ >2500 U/ml <0,8 U/ml 3. Discutie In acest raport, descriem cazul unui barbat de 66 de ani fara tromboembolie anterioara sau antecedente hipercoagulabile care au dezvoltat prompt embolii pulmonare acute, bilaterale dupa a doua sa imunizare Moderna SARS-CoV-2. O posibilitate este ca acestea doua evenimente sunt coincidente, deoarece se cunoaste un nivel de referinta de 1,31,8 la mie anual incidenta TEV la pacientii cu varsta cuprinsa intre 65-69 de ani [8]. Cu toate acestea, suprapunerea izbitoare a sistemice simptome de la imunizarea ARNm si durerea toracica de flanc si pleuritica atribuita catre PE sugereaza o posibila asociere. Exista un interes semnificativ pentru tema TEV dupa imunizarea impotriva COVID-19 pe raportarea unui sindrom rar de TEV si trombocitopenie la pacientii care au primit vaccinurile cu platforma de adenovirus AstraZeneca ChAdOx1 si Janssen Ad.26.COV2.S [3,4]. Scully et al. a descris 23 de pacienti care au primit vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 in Regatul Unit si a dezvoltat tromboza si trombocitopenie. In plus, 22 din 23 de pacienti cu acest sindrom, pe care autorii l-au intitulat imun indus de vaccin Vaccinuri 2021, 9, 903 4 din 7 trombocitopenie (VITT), s-a dovedit a avea anticorpi circulant cu factorul trombocitar 4 (PF4) ies [4]. Greinacher et al. a descris 11 pacienti din Germania si Austria care au dezvoltat VITT dupa vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 si Schultz si colab., au descris cinci pacienti din Norvegia care au dezvoltat VITT dupa vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 cine [9,10]. Toti pacientii din aceste doua rapoarte care au fost testati pentru anticorpi PF4 au avut rezultate ELISA pozitive. In mod similar, o cohorta de pacienti care au dezvoltat TEV dupa Janssen Vaccinul Ad.26.COV2.S din Statele Unite a avut un sindrom de trompatie venoasa cerebrala. bosis (CVT) si trombocitopenie in 12/15 cazuri, desi nivelurile de anticorpi PF4 nu au fost raportat [3]. Acei autori au descris sindromul ca tromboza cu trombocitopenie sindrom (TTS). Anticorpii PF4 se gasesc de obicei in trombocitopii indusi de heparina. nia (HIT), o afectiune trombotica periculoasa care apare de obicei dupa expunerea la heparina si este mediata partial de complexele imune PF4 care activeaza trombocitele si promoveaza generarea de trombine [11,12]. Trombofilie, anticorpi antinucleari si antifosfolipide anticorpii au fost negativi la pacientii VITT din Marea Britanie, desi 5/10 pacienti testati pentru LA au avut un rezultat pozitiv care a fost considerat potential nesigur [4]. Printre seriile de cazuri ale la pacientii VITT/TTS, asemanari notabile includ faptul ca majoritatea pacientilor au fost tineri (<50 de ani), femei (61100%) si multi au dezvoltat fie intravascular diseminat coagulare sau mai multe locuri de tromboza, inclusiv vena porta si TVC care conduc la boala grava cu mortalitate in 2060% din cazuri [3,4,9,10]. In schimb, au existat relativ putine rapoarte publicate de TEV dupa ARNm Imunizari SARS-CoV-2. Carli et al. a descris un caz al unei femei de 66 de ani care de- a dezvoltat o TVP la gambele drepte la doua zile dupa a doua doza de Pzer-BioNTech BNT162b2 vaccin [6]. Al-Maqbali si colab. a descris cazul unei femei de 59 de ani care s-a dezvoltat TVP si PE la sapte zile dupa prima doza de aspirator Pzer-BioNTech BNT162b2 cine [7]. Testele de laborator ale pacientului au fost notabile pentru trombocite normale (182 109/L) dar un test HIT ELISA pozitiv cu un test de densitate optica de 0,617 (normal <0,4). LOVIT testele de confirmare functionale nu au fost disponibile in acel raport si trombocitele anterioare nivelurile nu au fost raportate pentru a permite o evaluare a posibilei scaderi a numarului de trombocite dupa imunizare. In special, acel pacient a fost internat pentru pneumonie COVID-19 cu sapte luni inainte de imunizare si nu este clar daca a fost expusa la heparina produse. Cu toate acestea, constatarile pacientului descrise de Al-Maqbali si colab. contrast cu pacientii VITT/TTS care au prezentat atat trombocitopenie severa, cat si pozitive ELISA HIT. Niciunul dintre aceste rapoarte de caz nu a descris rezultatele testelor de trombofilie si ambele pacientii au fost tratati cu succes cu anticoagulante orale. Nu am testat anticorpii PF4 la pacientul nostru, deoarece nu aveam suspiciuni clinice de HIT si VITT/TTS dupa imunizarea COVID-19 nu a fost inca descrisa. Din pacate, nu serul stocat a ramas de la intalnirea pacientului nostru la spital pentru ca noi sa-l trimitem dupa anticorp PF4 testarea dupa ce a fost descrisa VITT/TTS. Nivelul D-dimerului pacientului nostru a fost de 3840 ng/mL unitati echivalente de fibrinogen (FEU), in timp ce nivelul median al D-dimerului la pacientii cu VITT a fost de 31.301 FEU, sau de aproximativ zece ori mai mare decat pacientul nostru [4,13]. Aceasta, combinata cu faptul ca pacientul nostru avea un numar normal de trombocite reduce semnificativ probabilitatea ca VITT/TTS a fost mecanismul trombozei la pacientul nostru, desi nu putem decide un mecanism similar cu cel al lui Al-Maqbali et al. raport cu trombocite normale si un HIT ELISA pozitiv [7]. Asteptam cu nerabdare publicarea mai multor rapoarte ale VTE dupa imunizarile SARS-CoV-2 astfel incat o mai buna evaluare a mecanismelor potentiale si se poate efectua compararea caracteristicilor pacientului si a datelor de laborator. Remarcam ca singurele semnale pozitive din analiza trombofiliei la pacientul nostru au fost gasite in studiul LA si au inclus un studiu PT diluat pozitiv, un pozitiv limita Testul StaClot LA si un nivel slab pozitiv al IgM antifosfolipide. In testul PT diluat, plasma pacientului este adaugata la doua dilutii diferite de tromboplastina. Aceasta scade cantitatea de fosfolipide si creste sensibilitatea la prezenta unui anticoagulant lupus; care, daca este prezent, va prelungi PT-ul pacientului in comparatie cu o normala comuna corespunzatoare plasma PT [14]. Pacientul nostru a avut un rezultat pozitiv puternic pentru studiul PT diluat. In Testul StaClot LA, plasma pacientului si plasma normala sunt amestecate 1:1 si se evalueaza aPTT Vaccinuri 2021, 9, 903 5 din 7 atat in prezenta cat si in absenta fosfolipidelor in faza hexagonala (HEX) care neutralizeaza anticorpi LA. Un test StaClot pozitiv indica faptul ca reactivul HEX a putut sa scada rata de formare a cheagurilor pentru aPTT, implicand prezenta LA [15]. Pacientul nostru a avut o rezultat StaClot la limita pozitiv. Anticorpii antifosfolipidici sunt autoanticorpi care vizeaza proteinele care se leaga de fosfo- folipide, cum ar fi stratul dublu lipidic celular [16]. O cantitate patologica de antifosfolipide anticorpii sunt de obicei definiti ca > 40 de unitati fosfolipide medii (MPU), in timp ce pacientul nostru a avut un rezultat slab pozitiv de 27,1 MPU de IgM antifosfolipidic [17]. Luat impreuna, aceste studii presupun prezenta LA dar nu ating inca pragul de diagnostic pentru sindromul antifosfolipidic (APS), care necesita testare LA pozitiva pe doua sau mai multe ocazii la interval de cel putin 12 saptamani [17]. Explicatii posibile pentru semnalele LA ale pacientului nostru includ un APS precoce, prezenta tranzitorie a unui LA, sau potential fals pozitive fie datorate la reactivitate incrucisata nespecifica a altor anticorpi din plasma pacientului sau interferenta din injectia de enoxaparina care a fost administrata inainte de extragerea laboratoarelor. De remarcat, doza terapeutica de enoxaparina nu este de asteptat sa afecteze nici testul PT diluat, nici testul StaClot, sau nivelurile de anticorpi antifosfolipidici [18]. Repetarea testelor, inclusiv pentru anticorpii PF4, va se efectueaza la sase luni dupa diagnosticul de PE dupa ce pacientul nu mai are anticoagulare timp de doua saptamani pentru a elimina posibila interferenta a anticoagulantelor. Interesant, anticorpii antifosfolipidici au fost corelati cu TEV la pacienti cu COVID-19 [19,20]. Daca exista o relatie intre TEV si testele LA pozitive dupa ARNm Imunizarea SARS-CoV-2 este raportata la alti pacienti, atunci aceasta poate sugera cel putin unul similaritate in mecanismul TEV intre infectia cu COVID-19 si imunizarea cu ARNm. Un- o alta posibilitate este ca unii pacienti cu o predispozitie autoimuna subiacenta sa poata au eruptii dupa imunizarea cu ARNm, asa cum sugereaza rapoartele de eruptii in conditii inclusiv trombocitopenia familiala [21], desi date care evalueaza relatia dintre Imunizarea mRNA SARS-CoV-2 si conditiile autoimune lipsesc in prezent. Este foarte important sa subliniem aici ca riscul de TEV dupa imunitatea SARS-CoV-2 nizarea este semnificativ mai mica decat riscul de TEV in timpul infectiei cu COVID-19, care este de aproximativ 21% pe infectie intr-o meta-analiza recenta [22]. De fapt, VTE nu a fost raportat ca un eveniment advers in timpul studiilor de faza III ale Pzer-BioNTech si Moderna Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2, ilustrand raritatea acestor evenimente [23,24]. In timp ce mare date epidemiologice la scara care compara riscul de TEV dupa infectia cu COVID-19 fata de ARNm imunizarea nu este inca disponibila pe scara larga, un studiu de cohorta retrospectiv pre-publicare in Regatul Unit raporteaza ca incidenta CVT a fost de 39,0 la un milion de persoane peste a Perioada de 2 saptamani dupa diagnosticul de COVID-19 fata de 4,1 la un milion de oameni intr-o perioada de 2 saptamani dupa ce a primit fie vaccinul Pzer-BioNTech BNT162b2, fie Moderna mRNA-1273 [25]. Avand in vedere ca riscul de fond al CVT a fost de 0,41 per milion pe perioada de 2 saptamani in acest studiu, aceste date sustin potential ipoteza ca ar putea exista un risc crescut de TEV dupa imunizarea cu ARNm COVID-19, care este semnificativ mai mica decat riscul asumat de infectie naturala cu COVID-19. In plus, indica datele din baza de date VigiBase a OMS o rata de 0,21 cazuri de evenimente trombotice la 1 milion de persoane de zile vaccinate la pacienti care au primit fie vaccinurile Pzer, Moderna, fie AstraZeneca [26]. Interesant este ca proportia de evenimente trombotice arteriale a fost mai mare in Pzer si Moderna (ARNm) grupuri de vaccin decat grupul AstraZeneca (adenovirus), sustinand ipoteza ca mecanismul trombozei induse de vaccin este probabil diferit intre adenovirus si Vaccinuri cu platforma ARNm. De remarcat, aceste date nu au fost comparate cu nevaccinati potriviti controale si, ca atare, nu pot fi utilizate pentru a compara cu o rata de fond venoasa si arteriala tromboza [26]. Asteptam cu nerabdare si versiunea finala publicata a raportului din Regatul Unit publicarea datelor epidemiologice din alte tari, inclusiv Statele Unite. La fel de mai multi clinicieni raporteaza evenimente adverse si date de laborator din evenimentele TEV dupa COVID imunizare, o mai buna intelegere a amplorii si posibilelor mecanisme ale acestora se vor obtine evenimente adverse. Vaccinuri 2021, 9, 903 6 din 7 4. Concluzii Pe scurt, incurajam clinicienii sa ramana vigilenti pentru evenimentele adverse dupa SARS- imunizarea cu CoV-2 si sa raporteze aceste evenimente catre Raportarea evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) in Statele Unite sau sistemul echivalent in alte tari [27]. Dat raritatea TEV dupa imunizarea ARNm SARS-CoV-2, sustinem din toata inima continuarea imunizarii in conformitate cu ghidurile nationale si internationale, precum si completa raportarea posibilelor evenimente adverse legate de vaccin pentru a construi o mai buna intelegere a profilurile efectelor adverse ale acestor vaccinuri de importanta critica. Contributii autor: N.E.W. iar E.E a scris manuscrisul; G.S.J. furnizat hematopatologie interpretarea rezultatelor si numeroase contributii intelectuale semnificative la continutul acestuia manuscris. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Fondurile departamentale (E.E.) au fost folosite pentru sprijina publicarea acestui raport. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacient pentru a lui informatii anonime care urmeaza sa fie publicate in acest raport. Multumiri: Multumim cu recunostinta pentru asistenta lui Candido Rivera (Clinica Mayo hematologie) in revizuirea acestui manuscris. Conicte de interese: Autorii nu declara nici un potential conflict de interese. Referinte 1. 2. Tabloul de bord COVID-19 de la Centrul de Stiinta si Inginerie a Sistemelor (CSSE) de la Universitatea Johns Hopkins. Disponibil online: https://coronavirus.jhu.edu/map.html (accesat la 24 iunie 2021). Li, Y.D.; Chi, W.Y.; Su, J.H.; Ferrall, L.; Hung, C.F.; Wu, T.C. Dezvoltarea vaccinului impotriva coronavirusului: de la SARS si MERS la COVID-19. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 104. [CrossRef] [PubMed] 3. MacNeil, J.R.; Su, J.R.; Broder, K.R.; Guh, A.Y.; Gargano, J.W.; Wallace, M.; Hadler, S.C.; Scobie, H.M.; Blain, A.E.; Moulia, D.; et al. Recomandari actualizate de la Comitetul consultativ privind practicile de imunizare pentru utilizarea Janssen (Johnson & Johnson) Vaccinul impotriva COVID-19 dupa raportari de tromboza cu sindrom de trombocitopenie printre primitorii de vaccin Statele Unite ale Americii, Aprilie 2021. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2021, 70, 651656. [CrossRef] [PubMed] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22022211. [CrossRef] 4. 5. Mahase, E. Covid-19: Cheagurile de sange neobisnuite sunt efect secundar foarte rar al vaccinului Janssen, spune EMA. BMJ 2021, 373, n1046. 6. 7. 8. 9. 10. [CrossRef] [PubMed] Carli, G.; Nichele, I.; Ruggeri, M.; Barra, S.; Tosetto, A. Tromboza venoasa profunda (TVP) care apare la scurt timp dupa a doua doza de Vaccin ARNm SARS-CoV-2. Intern. Emerg. Med. 2021, 16, 803804. [CrossRef] [PubMed] Al-Maqbali, J.S.; Al Rasbi, S.; Kashoub, M.S.; Al Hinaai, A.M.; Farhan, H.; Al Rawahi, B.; Al Alawi, A.M. O femeie de 59 de ani cu tromboza venoasa profunda extinsa si tromboembolism pulmonar la 7 zile dupa prima doza de Pzer-BioNTech Vaccin ARNm BNT162b2 COVID-19. A.m. J. Case Rep. 2021, 22, e932946. [CrossRef] Kniffin, W.D., Jr.; Baron, J.A.; Barrett, J.; Birkmeyer, J.D.; Anderson, F.A., Jr. Epidemiologia emboliei pulmonare diagnosticate si tromboza venoasa profunda la varstnici. Arc. Intern. Med. 1994, 154, 861866. [CrossRef] Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20922101. [CrossRef] Schultz, N.H.; Sorvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattor, T.H.; Tjonnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] 11. Lee, G.M.; Arepally, G.M. trombocitopenie indusa de heparina. Hematol. A.m. Soc. Hematol. Educ. Program 2013, 2013, 668674. [CrossRef] [PubMed] 12. Nevzorova, T.A.; Mordakhanova, E.R.; Daminova, A.G.; Ponomareva, A.A.; Andrianova, I.A.; Le Minh, G.; Rauova, L.; Litvinov, R.I.; Weisel, J.W. Complexele imune care contin factorul trombocitar 4 induc activarea trombocitelor urmata de calpaina- moartea trombocitara dependenta. Moartea celulara Discov. 2019, 5, 106. [CrossRef] 13. Thachil, J.; Longstaff, C.; Favaloro, E.J.; Lippi, G.; Urano, T.; Kim, P.Y.; Subcomitetul SSC pentru Fibrinoliza a Internationalului Societatea de tromboza si hemostaza. Necesitatea unei raportari precise de D-dimer in COVID-19: Comunicare din partea ISTH SSC la fibrinoliza. J. Tromb. Haemost. 2020, 18, 24082411. [CrossRef] Vaccinuri 2021, 9, 903 7 din 7 14. Arnout, J.; Vanrusselt, M.; Huybrechts, E.; Vermylen, J. Optimizarea timpului de protrombina diluata pentru detectarea lupusului 15. anticoagulant prin utilizarea unei tromboplastine tisulare recombinate. Br. J. Haematol. 1994, 87, 9499. [CrossRef] [PubMed] Schjetlein, R.; Wisloff, F. O evaluare a doua proceduri comerciale de testare pentru detectarea anticoagulantului lupus. A.m. J. Clin. Pathol. 1995, 103, 108111. [CrossRef] [PubMed] 16. Radic, M.; Pattanaik, D. Mecanisme celulare si moleculare ale sindromului anti-fosfolipidic. Fata. Imunol. 2018, 9, 969. [CrossRef] [PubMed] 17. Miyakis, S.; Lockshin, M.D.; Atsumi, T.; Filiala, D.W.; Brey, R.L.; Cervera, R.; Derksen, R.H.; De Groot, P.G.; Koike, T.; Meroni, P.L.; et al. Declaratie de consens international privind o actualizare a criteriilor de clasificare pentru antifosfolipide definite sindrom (APS). J. Tromb. Haemost. 2006, 4, 295306. [CrossRef] 18. De Kesel, P.M.M.; Devreese, K.M.J. Efectul heparinei nefractionate, al enoxaparinei si al danaparoidului asupra anticoagulantului lupus testare: Poate carbunele activ sa elimine rezultatele fals pozitive? Res. Practica. Tromb. Haemost. 2020, 4, 161168. [CrossRef] 19. Tung, M.L.; Tan, B.; Cherian, R.; Chandra, B. Sindromul antifosfolipid si tromboza COVID-19: Conectarea punctelor. Reumatol. Adv. Practica. 2021, 5, rkaa081. [CrossRef] 20. Bowles, L.; Platton, S.; Yartey, N.; Dave, M.; Praz.; Hart, D.P.; MacDonald, V.; Green, L.; Sivapalaratnam, S.; Pasi, K.J.; et al. Anticoagulant lupus si teste de coagulare anormala la pacientii cu Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 288290. [CrossRef] 21. Toom, S.; Wolf, B.; Avula, A.; Peeke, S.; Becker, K. Criza de trombocitopenie familiala dupa prima doza de ARNm-1273 Vaccin covid19. A.m. J. Hematol. 2021, 96, E134E135. [CrossRef] 22. Malas, M.B.; Naazie, I.N.; Elsayed, N.; Mathlouthi, A.; Marmor, R.; Clary, B. Riscul de tromboembolism al COVID-19 este mare si asociat cu un risc mai mare de mortalitate: o revizuire sistematica si meta-analiza. EClinicalMedicine 2020, 29, 100639. [CrossRef] [PubMed] 23. Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403416. [CrossRef] 24. Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] 25. Taquet, M.; Husain, M.; Geddes, J.; Luciano, S.; Harrison, P.J. Tromboza venoasa cerebrala: un studiu retrospectiv de cohorta 513.284 de cazuri de COVID-19 confirmate si o comparatie cu 489.871 de persoane care au primit un vaccin ARNm COVID-19. medRxiv 2021. Disponibil online: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.27.21256153v1 (accesat la 25 mai 2021). Smadja, D.M.; Yue, Q.Y.; Chocron, R.; Sanchez, O.; Lillo-Le Louet, A. Vaccinarea impotriva COVID-19: Perspectiva din arteriala si aparitia trombozei venoase folosind datele din VigiBase. EURO. Respir. J. 2021. [CrossRef] [PubMed] (HHS) USDoHaHS. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). Disponibil online: https://vaers.hhs.gov/ (accesat pe 25 mai 2021). 27. 26. Revizuire sistematica Evenimente adverse nervoase si musculare dupa COVID-19 Vaccinarea: o revizuire sistematica si o meta-analiza a Studii clinice Jiaxin Chen 1, , Yuangui Cai 1,, Yicong Chen 1, Anthony P. Williams 2,3, Yifang Gao 4,* si Jinsheng Zeng 1,* 1 Departamentul de Neurologie, Primul Spital Afiliat, Laboratorul Cheie de Diagnostic al provinciei Guangdong si Tratamentul bolilor neurologice majore, Universitatea Sun Yat-sen, Guangzhou 510080, China; chenjx239@mail2.sysu.edu.cn (J.C.); caiyg3@mail2.sysu.edu.cn (Y.C.); chenyc37@mail.sysu.edu.cn (Y.C.) 2 Departamentul de Imunologie, Spitalul Universitar Southampton NHS Foundation Trust, Southampton SO16 6YD, Marea Britanie; apw3@soton.ac.uk 3 Unitatea Academica de Stiinte Cancerului, Facultatea de Medicina, Universitatea din Southampton si Southampton NIHR Centrul experimental de medicina a cancerului, Southampton SO16 6YD, Marea Britanie 4 Centrul de transplant de organe, primul spital afiliat, Universitatea Sun Yat-sen, Guangzhou 510080, China * Corespondenta: gaoyf26@mail.sysu.edu.cn (Y.G.); zengjsh@mail.sysu.edu.cn (J.Z.); Tel.: +86-020-87755766 (ext. 8667) (Y.G.); +86-020-87755766 (ext. 8286) (J.Z.) Acesti autori au contribuit in mod egal la aceasta lucrare si impartasesc primul autor. Rezumat: Context: Evenimentele adverse nervoase si musculare (NMAE) au adunat considerabil atentie dupa vaccinarea impotriva bolii coronavirus (COVID-19). Cu toate acestea, incidentele de NMAE-urile raman neclare. Ne-am propus sa calculam rata de evenimente cumulate a NMAE dupa COVID-19 vaccinare. Metode: O revizuire sistematica si meta-analiza a studiilor clinice privind incidenta de NMAE dupa vaccinarea COVID-19 a fost efectuata. PubMed, Medline, Embase, Cochrane Biblioteca si bazele de date ale infrastructurii nationale de cunoastere a Chinei au fost cautate de la inceput pana la 2 iunie 2021. Doi recenzori independenti au selectat studiul si au extras datele. categorie- variabilele cal au fost analizate folosind testul chi-patrat al lui Pearson. Raportul de cote cumulate (OR) cu intervalele de incredere (IC) corespunzatoare de 95% au fost estimate si generate cu aleatoriu sau fix modele de efecte. Protocolul prezentului studiu a fost inregistrat pe PROSPERO (CRD42021240450). Rezultate: In 15 studii de faza 1/2, NMAE au aparut la 29,2% fata de 21,6% (p < 0,001) ipanti si controale. Cefaleea si mialgia au reprezentat 98,2% si 97,7%, iar incidenta acestora au fost 16,4% vs. 13,9% (OR = 1,97, 95% CI = 1,283,06, p = 0,002) si 16,0% vs. 7,9% (OR = 3,31, 95% CI = 2,055,35, p < 0,001) in grupurile vaccin si, respectiv, martor. Dureri de cap si mialgie au fost mai frecvente in vaccinurile nou autorizate (OR = 1,97, IC 95% = 1,283,06, p = 0,02 si OR = 3,31, 95% CI = 2,055,35, p < 0,001) si adulti mai tineri (OR = 1,40, 95% CI = 1,121,75, p = 0,003 si OR = 1,54, 95% CI = 1,201,96, p < 0,001). In patru studii deschise, incidenta durerilor de cap, mialgia si NMAE nesolicitate au fost 38,7%, 27,4% si 1,5%. In urma vaccinarii in faza 3 studii, cefaleea si mialgia au fost inca frecvente cu o rata de 29,5% si 19,2%, desi NMAE nesolicitate cu rate de incidenta 0,7% nu au fost diferite de grupul de control in fiecare studiu. Concluzii: In urma vaccinarii, sunt frecvente NMAE, dintre care cefaleea si mialgia a cuprins o masura considerabila, desi evenimentele nesolicitate care pun viata in pericol sunt rare. NMAE-uri ar trebui sa fie monitorizat continuu in timpul programului global de vaccinare impotriva COVID-19. Cuvinte cheie: COVID-19; vaccin; evenimente adverse; sistem nervos; sistem muscular 1. Introducere Incepand cu 4 august 2021, peste 199 de milioane de cazuri confirmate de boala cu coronavirus (COVID-19) au fost raportate, dintre care peste 4,2 milioane au dus la deces [1]. Dupa cum pandemia virala continua, apar mutatii si rezista vaccinului pe baza prototipului Citate: Chen, J.; Cai, Y.; Chen, Y.; Williams, A.P.; Gao, Y.; Zeng, J. Nervos si musculare adverse Evenimente dupa vaccinarea COVID-19: O revizuire sistematica si Meta-analiza a studiilor clinice. Vaccinuri 2021, 9, 939. https:// doi.org/10.3390/vaccines9080939 Editori academici: Ralph J. DiClemente si Ralph A. Tripp Primit: 14 iulie 2021 Acceptat: 19 august 2021 Publicat: 23 august 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 939. https://doi.org/10.3390/vaccines9080939 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 939 2 din 17 izola. In ciuda vaccinarii, au fost observate infectii incipiente [2]. Un seif si un vaccin eficient impotriva COVID-19 este o strategie medicala constructiva pentru protejarea susceptibilelor. populatiile tibile, incetinesc raspandirea si restabili ordinea sociala normala. Vointa de publicul care urmeaza sa primeasca vaccinul COVID-19 a fost chestionat si peste 50% dintre participanti pantalonii fie au avut o atitudine neutra, fie au pus sub semnul intrebarii siguranta vaccinurilor [35]. Cu dezvoltarea vaccinului castigand amploare, evenimentele adverse ale vaccinarilor s-au atras atentie considerabila. Evenimentele adverse nervoase si musculare raportate frecvent (NMAE), inclusiv dureri de cap si mialgie si cazuri ocazionale de paralizie Bell, mielita, si tromboza venoasa cerebrala (TVC) dupa vaccinare au provocat oarecare scepticism si panica, chiar suspendarea vaccinarii [610]. Mai mult, conform europeanului Baza de date cu rapoarte de reactii adverse suspectate la medicamente, NMAE s-au clasat pe primul loc si au rezultat la o mortalitate relativ mare in patru vaccinuri experimentale [11]. Cu toate acestea, incidentele iar starea NMAE ramane neclara. Prin urmare, NMAE dupa vaccinare trebuie sa fie rezumate dezvoltat si analizat pentru a reduce panica si a extinde acceptarea si acoperirea vaccinurilor, mai ales ca la unii s-au observat mutatiile delta amenintatoare ale virusului tari [12,13]. Aici, prezentam o revizuire sistematica si o meta-analiza a clinicii studii privind vaccinul COVID-19 pentru a evalua incidenta NMAE dupa vaccinare. 2. Materiale si metode Orientarile articolelor de raportare preferate pentru revizuiri sistematice si meta- Au fost respectate liniile directoare de analiza. Revizuirea a fost inregistrata la PROSPERO (CRD42021 240450) si raportate conform ghidurilor PRISMA. Protocolul de studiu este disponibil online. 2.1. Strategie de cautari O cautare sistematica a PubMed, Medline, Embase, Cochrane Library si chineza Bazele de date ale Infrastructurii Nationale de Cunoastere au fost realizate de la inceput pana pe 2 iunie 2021 folosind titlurile de subiecte medicale si termenii COVID-19; "vaccin"; "clinic incercari. Nu au existat restrictii de limba. In plus, site-urile web oficiale ale Au fost cautati si dezvoltatorii de vaccinuri. 2.2. Criterii de selectie a studiilor Titlul si rezumatul publicatiilor identificate au fost analizate si orice eventual articolele eligibile au fost preluate pentru o revizuire integrala. Criteriile de includere au fost (1) in termeni din populatie, persoane inscrise in studiile clinice ale vaccinului COVID-19 (inclusiv vaccin si grupuri de control); (2) proiectele de studiu au fost studii clinice controlate; (3) rezultate au fost siguranta vaccinurilor COVID-19 si incidenta NMAE dupa vaccinare. The criteriile de excludere au fost (1) recenzii, recenzii sistematice, meta-analiza, editoriale, stiri, lucrari ale conferintei, protocoale, articole despre diagnostice sau tratamente medicamentoase si (2) articole concentrat pe imunogenitate sau eficacitate, fara date complete despre evenimentele adverse. Doua evaluatorii (J.C. si Y. Cai) au efectuat independent selectia studiului si dezacordurile au fost rezolvate prin discutie sau conform judecatii unui al treilea evaluator (Y. Chen). In cazul mai multor rapoarte din acelasi set de date, cel mai recent sau cuprinzator raportul a fost selectat. 2.3. Extragerea datelor Pentru fiecare studiu clinic inclus, au fost date despre studiu si caracteristicile pacientului extrase independent si in dublu exemplar (J.C. si Y. Cai) folosind o data standardizata foaie de extractie; ulterior, rezultatele au fost verificate incrucisat. Discrepantele au fost rezolvate prin consens sau cu judecata unui al treilea evaluator (Y. Chen). Studiul extras si caracteristicile pacientului au inclus datele de publicare, tarile, platformele de vaccinare, populatia, varsta participantilor, dimensiunea esantionului, dozele de vaccinuri, placebo/control si cercetare etape. Vaccinul inactivat a fost clasificat ca vaccin traditional, proteina recombinata vaccin, vaccin cu vectori incompetenti de replicare si vaccin ARNm ca nou autorizat vaccinuri [14]. Conform regulamentului privind evenimentele adverse, NMAE-urile ar fi impartite Vaccinuri 2021, 9, 939 3 din 17 in cele solicitate si nesolicitate [15,16]. NMAE-urile solicitate au fost listate in protocolul procesului si documentat prin carnetul de jurnal pentru a se asigura ca au fost informati, in timp ce NMAE nesolicitate au fost imprevizibile si raportate din proprie initiativa a participantilor. The rezultatul primar a fost incidenta NMAE dupa vaccinarea COVID-19, inclusiv cele solicitate si nesolicitate. Cu exceptia adnotarilor, numarul de NMAE a fost persoana-timp, iar o persoana care a suferit vaccinarea de doua ori ar fi inregistrata ca 2 in acest studiu. 2.4. Evaluarea calitatii Evaluarea calitatii studiului a fost efectuata conform scalei validate pentru studii randomizate controlate recomandate de Cochrane [17]. Pentru fiecare studiu clinic, doua dintre recenzenti (J.C. si Y. Cai) au atribuit scoruri independente de mare, scazuta sau neclara la fiecare dintre urmatoarele domenii: generarea secventei, ascunderea alocarii, orbirea a participantilor, orbirea evaluarilor rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, selective raportare si alte partiniri. Discrepantele in evaluarile calitatii au fost rezolvate de consens sau de catre un al treilea evaluator (Y. Chen). Am inclus toate studiile clinice eligibile, indiferent de calitatea lor evaluata. 2.5. Analize statistice NMAE dupa vaccinarea COVID-19 au fost analizate folosind testul chi-patrat al lui Pearson pentru variabile categorice cu SPSS 23.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). In meta-analiza, pentru fiecare dintre studiile incluse, diferentele dintre frecventele NMAE cu vaccin comparativ cu controlul sau initial au fost reunite, stratificate in cadrul studiilor si analizate folosind modele cu efecte aleatoare sau cu efecte fixe cu ponderare inversa a variantei. Efecte aleatorii au fost utilizate modele cand statisticile I2 au fost utilizate pentru a estima proportia de variatie atribuita eterogenitatii intre studii de >50% sau p < 0,1. Modelele cu efecte fixe au fost utilizat cand I2 a fost <50% sau p > 0,5. Au fost prezentate efectele cumulate asupra NMAE ca cote de cote (OR) cu intervale de incredere (IC) corespunzatoare de 95%. Statistica analizele au fost efectuate folosind Review Manager (versiunea 5.2; Copenhaga: The Nordic Centrul Cochrane, Cochrane Collaboration, 2012). Prejudecatile de publicare a fost vizualizata de diagrame funnel si masurate prin corelatia rangului Begg-Mazumdar si biasul Egger test efectuat folosind STATA (versiunea 11.2, StataCorp, College Station, TX 77845, SUA). 3. Rezultate Am identificat 1613 studii din bazele de date si cautari manuale (Figura 1). Dupa excluderea a 712 duplicate, 901 articole au fost revizuite pe baza titlurilor si rezumatelor lor, dintre care 848 de articole au fost excluse pe baza tipului de articol (recenzii, recenzii sistematice, editoriale, stiri, proceduri de protocol si conferinte) si subiect (simptom, diagnostic, droguri sau altele). Un total de 53 de articole full-text au fost evaluate pentru eligibilitate, dintre care 30 au fost exclusi. In total, 23 de studii nu au raportat datele complete si clare ale NMAE si celelalte 7 studii au fost pre-printari sau subseturi de date pentru unele mai noi si studii mai cuprinzatoare. In cele din urma, 23 de articole au indeplinit criteriile de includere si au fost incluse in revizuirea sistematica si meta-analiza [1840]. Caracteristicile de baza din cele 23 de studii incluse sunt rezumate in Tabelul 1. In general, 15 randomizate, orb, studiile clinice controlate de faza 1/2 au evidentiat un risc scazut de partinire (Figura S1) si s-au inrolat in revizuire sistematica si meta-analiza [1832]. Patru deschise, fara control placebo studiile de faza 1/2 si patru studii clinice de faza 3 au fost incluse doar in studiile sistematice revizuire [3340]. NMAE solicitate si nesolicitate au fost clar ilustrate si pot fi extrase din toate studiile incluse. Toate NMAE raportate au avut loc in perioada sub observarea sigurantei; cel mai au fost de 7 zile, iar altele au fost de 14 sau 28 de zile. Incidenta NMAE a fost de 29,2% in grupul de vaccin si 21,6% in grupul martor (p < 0,001) intr-un total de 15 randomizate, in orb, studii clinice controlate (Tabelul S1). I2 a fost de 92% in totalul NMAE a 15 studii si meta-analiza nu a putut fi efectuata. Vaccinuri 2021, 9, 939 4 din 17 Cu toate acestea, atat durerile de cap, cat si mialgia au reprezentat 98,2% si 97,7%, in timp ce restul altora, inclusiv ameteli, somnolenta, hipoestezie etc., au fost doar luate in considerare 1,8% si, respectiv, 2,3% in grupele vaccin si martor. Ca adversar solicitat reactia setului de siguranta, cefaleea si mialgia au avut informatii mai detaliate inregistrate si partinire scazuta publicata pentru meta-analiza, desi I2 a fost de 79%, respectiv 68% (Figura S2). Incidenta durerilor de cap si a mialgiei au fost de 16,4% fata de 13,9% (OR = 1,97, 95% CI = 1,283,06, p = 0,002) si 16,0% vs. 7,9% (OR = 3,31, 95% CI = 2,055,35, p < 0,001) in grupele de vaccin si respectiv martor (Figura 2). In analiza subgrupului (Figura 3), vaccinurile nou autorizate au avut mai multe dureri de cap si mialgie, in comparatie cu grupuri de control (OR = 2,58, 95% CI = 1,723,87, p < 0,001 si OR = 4,58, 95% CI = 3,715,64, p < 0,001, respectiv), in timp ce vaccinurile inactivate nu au avut diferente. Diferentele in incidenta durerilor de cap si a mialgiei nu a fost semnificativa nici intre prima si a doua dozele de vaccinare si nici intre dozele mari, moderate si mici (toate p > 0,05). In orice caz, durerile de cap si mialgia au fost mai frecvente la adultii mai tineri decat la participantii mai in varsta (OR = 1,40, 95% CI = 1,121,75, p = 0,003 si OR = 1,54, 95% CI = 1,201,96, p < 0,001, respectiv). Dupa excluderea grupului cu doze foarte mari, durerile de cap si mialgia au fost semnificative. diferit intre cei mai tineri si cei mai in varsta (OR = 1,29, IC 95% = 1,011,65, p = 0,04 si OR = 1,55, 95% CI = 1,211,99, respectiv p < 0,001). Intr-un studiu al lui Folegatti [24], cefaleea si mialgia nu au fost semnificativ diferite cu sau fara paracetamol profilactic, in fie vaccinul, fie grupurile de control (Tabelul S2). Figura 1. Diagrama PRISMA care descrie cautarea sistematica a literaturii si selectia studiilor. Date de unele vaccinuri publicate pe site-urile web oficiale ale dezvoltatorului sau pre-printare au fost duplicate cu articole publicate. Studiile clinice de faza 3 incluse au continut partial date de faza 1 si/sau 2. CNKI = baze de date ale infrastructurii nationale de cunoastere a Chinei. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 4 din 18 Figura 1. Diagrama PRISMA care descrie cautarea sistematica a literaturii si selectia studiilor. Date de unele vaccinuri publicate pe site-urile web oficiale ale dezvoltatorului sau pre-print au fost duplicate cu articole publicate. Studiile clinice de faza 3 incluse au continut partial date de faza 1 si/sau 2. CNKI = baze de date ale infrastructurii nationale de cunoastere a Chinei. Vaccinuri 2021, 9, 939 5 din 17 Tabel 1. Caracteristicile initiale ale studiilor clinice incluse ale vaccinurilor COVID-19. Platforma de vaccinare Dimensiunea esantionului de studiu Dozarea vaccinului Control Starea actuala a studiului clinic 5 1010 particule virale/mL 1 sau 2 Vaccinul MenACWY Suspendat in unele regiuni Xia 2020 [18] Vaccin inactivat Xia 2020(2) [19] Vaccin inactivat Faza 1: 96, Faza 2: 224 Studii clinice randomizate, orb, controlate de faza 1/2 Autor/ Anul publicarii Wu 2021 [20] si Zhang 2021 [21] Raches 2021 [22] si Raches 2021(2) [23] Folegatti 2020 [24] Zhu 2020 [25] Keech 2020 [26] Richmond 2021 [27] Chappell 2021 [28] Yang 2021 [29] Chu 2021 [30] Walsh 2020 [31] Mulligan 2020 [32] Logunov 2020 [33] Zhu 2020(2) [34] Jackson 2020 [35] si Anderson 2020 [36] Kaabi 2021 [37] Voysey 2020 [38] Logunov 2021 [39] Baden 2020 [40] Vaccin inactivat Vaccin inactivat Replicare-incompetent vaccinul vectorilor Replicare-incompetent vaccinul vectorilor Vaccin cu proteine recombinate Vaccin cu proteine recombinate Vaccin cu proteine recombinate vaccin ARNm vaccin ARNm vaccin ARNm Replicare-incompetent vaccinul vectorilor Replicare-incompetent vaccinul vectorilor vaccin ARNm Vaccin inactivat Replicare-incompetent vaccinul vectorilor Replicare-incompetent vaccinul vectorilor vaccin ARNm Faza 1: 96, Faza 2: 448 18~59:744 60: 422 375 1077 508 131 151 120 600 195 45 76 108 85 40.411 23.843 21.977 30.420 Vaccin cu proteine recombinate Faza 1: 50, Faza 2: 900 2 ug, 4 ug, 8 ug 2,5 ug, 5 ug, 10 ug 1,5 ug, 3 ug, 6 ug 3 ug, 6 ug 1 1011 sau 5 1010 virale particule/ml 5 ug, 25 ug 3 ug, 9 ug, 30 ug 5 ug, 15 ug, 45 ug 25 ug, 50 ug 50 ug, 100 ug 10 g, 20 g, 30 g, 100 g 10 ug, 30 ug, 100 ug Vac 0,5 ml, Vac-Lyo 1,0 ml 5 1011 sau 1 1011 sau 5 1010 particule virale/mL Studii clinice deschise de faza 1/2 Varsta Subiectilor (An) 18~80 18~59 18~59, 60 18~55 18~55 18 18~59 18~54, 55~75 18~55 18~59 18~55, 55 18~55, 65~85 18~55 18~60 18~60 18 18 18 18 Un numar de Vaccinare 1 sau 2 2 sau 3 1 sau 2 2 1 sau 2 2 sau 3 1 sau 2 1 sau 2 1 sau 2 2 2 1 2 1 2 2 2 2 2 18~55, 56~70, 71 25 ug, 100 ug, 250 ug Nu, deschis Faza 3 in desfasurare Studii clinice de faza 3 * 5 ug, 4 ug (3,56,5) 1010 sau 2,2 1010 particule virale/mL 0,5 ml 100 ug Adjuvant de alaun si solutie salina In curs de desfasurare Vaccinul MenACWY Suspendat in unele regiuni Tampon de vaccin Salina In curs de desfasurare In curs de desfasurare *: Toate studiile au inclus datele din studiile clinice de faza 3, au inclus partial date din faza 1/2. Vaccin MenACWY = vaccin meningococic conjugat de grup A, C, W si Y. Solutie salina care contine aluminiu hidroxid Hidroxid de aluminiu (alaun) adjuvant Hidroxid de aluminiu solutie de diluare Solutie sterila si adjuvanti Faza 3 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Faza 2 in desfasurare Excipienti pentru vaccin Faza 3 in desfasurare Salina Salina Salina Hidroxid de aluminiu in tampon Salina Salina Salina Faza 3 in pregatire Faza 2 in desfasurare Faza 2 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Faza 3 in desfasurare Nu, deschis Faza 3 in desfasurare Nu, deschis Faza 3 in desfasurare Vaccinuri 2021, 9, 939 6 din 17 Figura 2. Analiza Forest plot a incidentei durerilor de cap (a) si mialgiilor (b) la loturile vaccin si martor. Un neobisnuit Raportul de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si mialgiei in grupul vaccinat, comparativ cu grupul martor. Pentru a estima efectele dintre vaccin si grupuri de control. Sunt afisate statistica I2, intervalul de incredere (CI) de 95% si estimarile punctuale, iar diamantul este prezentat efect combinat.Analiza Forest plot a incidentei cefaleei (a) si mialgiilor (b) pe loturile vaccin si martor. Un Raportul impar de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si mialgiei in grupul vaccinat, comparativ cu controlul grup. Pentru a estima efectele intre grupe de vaccin si de control. Sunt afisate statistica I2, intervalul de incredere (CI) de 95% si estimarile punctuale, iar diamantul este a prezentat efectul de grupare. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 7 din 18 Toate NMAE raportate au avut loc in perioada sub observarea sigurantei; cel mai au fost de 7 zile, iar altele au fost de 14 sau 28 de zile. Incidenta NMAE a fost de 29,2% in grupul de vaccin si 21,6% in grupul martor (p < 0,001) intr-un total de 15 randomizate, in orb, studii clinice controlate (Tabelul S1). I2 a fost de 92% in totalul NMAE a 15 studii si meta-analiza nu a putut fi efectuata. Cu toate acestea, atat cefaleea, cat si mialgia au reprezentat 98,2% si 97,7%, in timp ce re- altii, inclusiv ameteli, somnolenta, hipoestezie etc., au fost luate in considerare doar 1,8% si, respectiv, 2,3% in grupele vaccin si martor. Ca adversar solicitat reactia setului de siguranta, cefaleea si mialgia au avut informatii mai detaliate inregistrate si partinire scazuta publicata pentru meta-analiza, desi I2 a fost de 79%, respectiv 68% (Figura S2). Incidenta durerilor de cap si a mialgiei au fost de 16,4% fata de 13,9% (OR = 1,97, 95% CI = 1,283,06, p = 0,002) si 16,0% vs. 7,9% (OR = 3,31, 95% CI = 2,055,35, p < 0,001) in grupele de vaccin si respectiv martor (Figura 2). In analiza subgrupului (Figura 3), vaccinurile nou autorizate au avut mai multe dureri de cap si mialgie, comparativ cu cele de control grupuri (OR = 2,58, 95% CI = 1,723,87, p < 0,001 si OR = 4,58, 95% CI = 3,715,64, P < 0,001, respectiv), in timp ce vaccinurile inactivate nu au avut diferente. Diferentele de incidenta densele cefaleei si mialgiilor nu au fost semnificative nici intre prima si a doua dozele de vaccinare si nici intre dozele mari, moderate si mici (toate p > 0,05). In orice caz, cefaleea si mialgia au fost mai frecvente la adultii mai tineri decat la persoanele in varsta. pantaloni (OR = 1,40, 95% CI = 1,121,75, p = 0,003 si OR = 1,54, 95% CI = 1,201,96, p < 0,001, respectiv). Dupa excluderea grupului cu doze foarte mari, cefaleea si mialgia au fost semnate. semnificativ diferit intre cei mai tineri si cei mai in varsta (OR = 1,29, IC 95% = 1,011,65, p = 0,04 si OR = 1,55, 95% CI = 1,211,99, p < 0,001, respectiv). Intr-un studiu al lui Folegatti [24], durerea de cap si mialgia nu au fost semnificativ diferite cu sau fara parametru profilactic. cetamol, fie in grupele de vaccin, fie in grupurile de control (Tabelul S2). (A) Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 8 din 18 (b) Figura 2. Analiza Forest plot a incidentei durerilor de cap (a) si mialgiilor (b) la loturile vaccin si martor. Un neobisnuit Raportul de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si mialgiei in grupul vaccinat, comparativ cu grupul martor. Pentru a estima efectele dintre vaccin si grupuri de control. Sunt afisate statistica I2, intervalul de incredere (CI) de 95% si estimarile punctuale, iar diamantul este prezentat efect combinat. (a1) Vaccinuri 2021, 9, 939 7 din 17 Figura 3. Cont. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 8 din 18 (b) Figura 2. Analiza Forest plot a incidentei durerilor de cap (a) si mialgiilor (b) la loturile vaccin si martor. Un neobisnuit Raportul de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si mialgiei in grupul vaccinat, comparativ cu grupul martor. Pentru a estima efectele dintre vaccin si grupuri de control. Sunt afisate statistica I2, intervalul de incredere (CI) de 95% si estimarile punctuale, iar diamantul este prezentat efect combinat. (a1) Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 9 din 18 (b1) (a2) (b2) Vaccinuri 2021, 9, 939 8 din 17 Figura 3. Cont. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 9 din 18 (b1) (a2) (b2) Vaccinuri 2021, 9, 939 9 din 17 Figura 3. Cont. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 10 din 18 (a3) (b3) (a4) Vaccinuri 2021, 9, 939 10 din 17 Figura 3. Analiza de subgrup a cefaleei si mialgiei. Platforma de vaccinare asupra durerilor de cap (a1) si mialgiei (b1); doza de vaccin pe cefalee (a2) si mialgie (b2); a 1-a si a 2-a vaccinare impotriva durerilor de cap (a3) si mialgiei (b3); varsta participantului pe cefalee (a4) si mialgie (b4); varsta participantului (ajustata) pe cefalee (a5) si mialgie (b5). Vaccinul traditional este vaccin inactivat, iar vaccinurile nou autorizate includ vaccin cu vectori incompetenti de replicare, proteina recombinata vaccin si vaccin ARNm. Un raport impar de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si a mialgiei in vaccin grup, comparativ cu grupul de control. A fost folosit un model cu efecte aleatoare ale variantei MantelHaenszel (MH, aleatoriu) pentru a estima efectele intre grupurile de vaccin si cele de control. Statistica I2, intervalul de incredere (IC) de 95% si estimarile punctuale sunt afisat si diamant este prezentat efectul de pool. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 11 din 18 (b4) (a5) (b5) Figura 3. Analiza de subgrup a cefaleei si mialgiei. Platforma de vaccinare asupra durerilor de cap (a1) si mialgiei (b1); doza de vaccin pe cefalee (a2) si mialgie (b2); a 1-a si a 2-a vaccinare impotriva durerilor de cap (a3) si mialgiei (b3); varsta participantului pe cefalee (a4) si mialgie (b4); varsta participantului (ajustata) pe cefalee (a5) si mialgie (b5). Vaccinul traditional este vaccin inactivat, iar vaccinurile nou autorizate includ vaccin cu vectori incompetenti de replicare, proteina recombinata vaccin si vaccin ARNm. Un raport impar de >1 indica o incidenta mai mare a durerilor de cap si a mialgiei in vaccin grup, comparativ cu grupul de control. A fost folosit un model cu efecte aleatoare ale variantei MantelHaenszel (MH, aleatoriu) pentru a estima efectele intre grupurile de vaccin si cele de control. I2statistic, intervalul de incredere (IC) de 95% si estimarile punctuale sunt afisat si diamant este prezentat efectul de pool. Vaccinuri 2021, 9, 939 11 din 17 In patru studii deschise, fara studii clinice controlate cu placebo, incidenta durerilor de cap, mialgia si alte NMAE au fost de 38,7%, 27,4% si, respectiv, 1,5% (Tabelul S3) [33-36]. In cele patru studii clinice de faza 3, au fost raportate timpii-persoane ale NMAE, in timp ce timpii de vaccinare la participanti au fost dezordonati [3740]. Incidenta durerilor de cap iar mialgia au fost 29,5% fata de 21,0% (p < 0,001) si 19,2% fata de 8,4% (p < 0,001) in vaccin si, respectiv, grupurile de control (Tabelul S4). In studiul lui Baden [40], cefaleea si mialgiile au fost mai frecvente dupa a doua vaccinare si adultii mai tineri decat acestia dupa prima vaccinare si in grupuri mai in varsta (toate p < 0,05, Tabelul S5). In plus, acest studiu a aratat durata reactiilor adverse solicitate dupa vaccinare. In grupul de vaccin, durerea de cap si mialgia au durat (2,1 2,2) zile si (2,3 3,2) zile dupa prima vaccinare, si (2,3 2,9) zile si respectiv (2,1 3,1) zile dupa a doua doza. Cea mai mare incidenta a NMAE nesolicitate dupa vaccinarea COVID-19 a fost de 0,7%, si toate acestea nu au fost semnificativ diferite de martorii din studiile clinice de faza 3 (toate p > 0,05, Tabelul 2). In vaccinul inactivat, leziunile nervilor cranieni s-au manifestat in principal ca disfagie, a reprezentat 97,3% din toate NMAE nesolicitate [37]. Intr-un studiu al vaccinuri cu vectori incompetenti de replicare, tulburarile senzoriale au reprezentat 68,2% din vaccinurile nesolicitate. NMAE. In doua cazuri de mielita transversala, unul a fost considerat posibil legat de vaccin, celalalt a fost considerat la inceput potential inrudit, apoi a fost determinat a fi putin probabil legate de vaccin [38]. In celalalt studiu al vaccinurilor cu vectori incompetenti de replicare, leziunile nervilor cranieni, inclusiv tulburari ale gustului, tulburari de vedere si zgomote in urechi, au fost raportate dupa a doua doza de vaccinare [39]. In studiul ARNm vaccin, trei dintre cele patru paralizii Bell au aparut in grupul de vaccin la peste 28 de zile dupa vaccinare, care nu este listata in Tabelul 2 [40]. Vaccinuri 2021, 9, 939 12 din 17 Tabelul 2. Alte evenimente adverse nervoase si musculare dupa vaccinarea COVID-19 in studiile clinice de faza 3. Vaccin inactivat Vaccin cu vectori incompetenti de replicare Kaabi 2021 [37] Voysey 2020 [38] Logunov 2021 [39] Vaccin WIV04 n = 13.464 HB02 n = 13.471 Control n = 13.453 Vaccin n = 12.021 Control n = 11.724 Vaccin Control Macar O Doza n = 16.427 Doua doze n = 9258 Macar O Doza n = 5435 Doua doze n = 3038 Neurologic sistemic simptome * stare de confuzie, somnolenta Convulsii/convulsii tonice leziuni ale nervilor cranieni Evenimente vasculare cerebrale Evenimente ale maduvei spinarii Tulburare motorie Tulburare senzoriala || Nevralgie, nevrite Spasme musculare/ spasm facial Nervul autonom disfunctie ** 0 N / A N / A 51 N / A 0 N / A N / A N / A N / A N / A 1 N / A N / A 58 N / A 2 N / A N / A N / A N / A N / A 0 N / A N / A 62 N / A 0 N / A N / A N / A N / A N / A N / A N / A 9 6 2 4 1 4 1 1 10 N / A N / A 10 4 2 3 1 0 0 60 63 N / A N / A N / A N / A N / A N / A 1 3 0 1 1 N / A 1 6 N / A N / A N / A N / A 1 N / A N / A 1 N / A N / A N / A N / A N / A N / A 0 2 1 0 0 N / A 0 1 N / A N / A N / A N / A 1 N / A N / A 0 Vaccin ARNm Baden 2020 [40] Vaccin n = 15.185 Control n = 15.166 14 19 N / A N / A 2 0 5 3 2 0 0 N / A N / A 0 2 1 3 0 2 1 N / A N / A Total, nr. (%) 51 (0,4) 61 (0,5) 62 (0,5) 88 (0,7) 93 (0,8) 6 (<0,1) 9 (<0,1) 3 (<0,1) 2 (<0,1) 26 (0,2) 28 (0,2) * Incluse migrena, ameteli, vertij, sincopa, presincopa, slabiciune musculara, modificari patologice ale sistemului nervos. Incluse paralizie faciala, paralizie Bell, tulburari de vedere, orbire tranzitorie, zgomot in urechi, gust metalic, disfagie. Incluse accident vascular cerebral ischemic, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral embolic, hemoragie subarahnoidiana, atac ischemic tranzitoriu, insuficienta de circulatie cerebrala, insuficienta vertebrobazilara, encefalopatie vasculara. Incluse mielita, mielita transversala, crize de scleroza multipla, sindrom izolat clinic, encefalomielita acuta diseminata. Inclus monopareza, hemipareza, tulburari de mers, ataxie vestibulara, cadere. || Incluse parestezie, tulburari senzoriale, pierderi senzoriale, hiperestezie, hipoestezie, dizestezie. ** Include incontinenta anala, tulburare de sistemul nervos autonom. NA = nu este disponibil. nr = numar. Vaccinuri 2021, 9, 939 13 din 17 4. Discutie Desi autorizatia de utilizare de urgenta pentru unele vaccinuri COVID-19 a fost aprobat de guvern si Organizatia Mondiala a Sanatatii, NMAE dupa vaccinare au fost inca discutate pe larg. In studiul de fata, am constatat ca NMAE a aparut la 29,2% dintre participantii vaccinati in studiile clinice de faza 1/2, cu dureri de cap iar mialgia fiind cea mai frecventa si mai frecventa in vaccinurile nou autorizate si adulti mai tineri. In fiecare studiu clinic de faza 3, cefaleea si mialgia au fost inca frecvente, desi NMAE nesolicitate cu rate de incidenta 0,7% nu au fost semnificativ diferit de controale. Aceste rezultate indica faptul ca in urma vaccinului COVID-19 natiune, NMAE, in special durerile de cap si mialgia, au fost frecvente, desi severe cele care puneau viata in pericol erau rare. Analiza subgrupurilor a demonstrat ca incidenta durerilor de cap si a mialgiei au fost mai frecvente in vaccinurile nou licentiate decat cele din controale, dar nu si in vaccin inactivat, ceea ce inseamna ca vaccinul inactivat poate avea o siguranta favorabila si tolerabilitate [4144]. Studiile anterioare sugereaza ca vaccinurile pe baza de ARN au avut efecte secundare mai mari in reactogenitate. Vaccinurile vectorizate cu adenovirus sunt asociate cu diaree crescuta si artralgie. Vaccinurile inactivate au avut mai putine efecte secundare, ceea ce poate fi asociat cu mecanismul, tehnologia matura, adjuvantul de alaun sau altele factori [42,45]. Cu toate acestea, acest lucru a rezultat din datele limitate ale studiilor clinice de faza 1/2 si un nivel ridicat de eterogenitate intre studii. Datele din faza in derulare 3 incercari merita asteptate. In general, doza este strans legata de reactiile adverse. Cu toate acestea, in curent studiu, incidenta durerilor de cap si a mialgiei nu au avut diferente intre Doza redusa si doza mica sau intre prima si a doua doza de vaccinare. Nu este semnificativ a fost gasita o corelatie intre doza si aparitia evenimentelor adverse, in concordanta cu literatura anterioara despre vaccinurile COVID-19 [43,46]. Diferitele vaccinuri au doze variate. Numarul de ingrediente active continute in fiecare mililitru de vaccin ar trebui utilizat ca baza pentru compararea dozelor intre diferite vaccinuri, dar nu si volumul total inclusiv diverse adjuvanti [44]. Lipsa unui grad de dozare standardizat inseamna comparatie incrucisata de siguranta, iar doza este limitata. In plus, diferite studii au avut perioade diferite pentru observarea sigurantei, majoritatea fiind de 7 zile, iar altele de 14 sau 28 de zile. Prin urmare, siguranta legata de doza a necesitat o dozare mai precisa a vaccinului si limitata timp de urmarire. Un alt factor conexe de siguranta care merita atentie este varsta participantului. Aici, participantii inclusi la vaccinurile COVID-19 au fost adulti sanatosi peste 18 ani de varsta. Cu toate acestea, majoritatea studiilor clinice nu au acoperit populatia cu varsta > 60 de ani care prezinta un risc deosebit de imbolnavire si deces din cauza COVID-19 [47,48]. Am constatat ca incidenta durerilor de cap si a mialgiei a fost semnificativ mai mare la adultii mai tineri decat la mai batran. Studiile anterioare au observat ca nivelurile de anticorpi de legare la cei peste 70 de ani au fost scazute dupa vaccinarea COVID-19 [31,49]. Acest lucru poate indica faptul ca raspunsurile imune la populatia mai in varsta sunt relativ mai scazute, iar imunosenescenta legata de varsta poate conteaza pentru incidenta scazuta a evenimentelor adverse [6,7,50]. Desi nu am analizat nivelurile de anticorpi de legare dupa vaccinare, aceste rezultate sugereaza ca persoanele in varsta vulnerabili la COVID-19 nu sunt expusi riscului de vaccinare disponibila. Deoarece putine studii au raportat data detaliata, momentul de debut si durata cefaleea si mialgia dupa vaccinare nu pot fi incheiate. Date de siguranta privind COVID-19 vaccinurile trebuie dezvaluite in continuare pentru a implementa rapid masurile adecvate. Neurotropismul coronavirusului si complicatiile sale neurologice sistematice sau focale , inclusiv dureri de cap, leziuni ale nervilor cranieni (anosmie si disgeuzie), accident vascular cerebral, mielita, etc., au fost bine recunoscute [51,52]. In plus, proteina de varf, legarea receptorilor domeniul si alte proteine structurale au devenit tinta antigenica pentru COVID-19 vaccinuri, care au un rol esential in inducerea unor raspunsuri imune specifice [14]. In patru studii clinice de faza 3, dureri de cap si mialgie inca ocupate in topul NMAE si nu au putut fi prevenite de paracetamol, dar majoritatea au fost ameliorate spontan Vaccinuri 2021, 9, 939 14 din 17 fara tratament. Cu toate acestea, alte NMAE au fost scazute si nu au avut diferente statistice intre grupul de vaccin si cel de control. Desi 17 cazuri de evenimente cerebrovasculare au fost inregistrate, nu a fost raportata nicio TVC definita. Recent, CVT dupa vaccinarea COVID-19 a fost un subiect de ingrijorare in doua vaccinuri ARNm si un vector incompetent de replicare. tor vaccin [9,10,53,54]. Evenimentele au avut loc mai mult la femeile sub 60 de ani cu dureri de cap initial dupa vaccinare, similare celorlalte CVT tipice [9,10,53,54]. Prin urmare, durerile de cap severe si persistente dupa vaccinare ar putea fi simptomul initial si unic de FPC si ar trebui sa fie luate in considerare si monitorizat continuu in timpul globalului in curs Program de vaccinare COVID-19 [10,55]. Mai multe limitari sunt inerente acestui studiu. Ca in cazul tuturor recenziilor sistematice si meta-analize, exista potentialul de partinire a publicarii. In plus, a existat un nivel ridicat de eterogenitate intre studii si o lipsa de informatii si control mai detaliate grupuri in unele incercari. Astfel de variabile de confuzie nemasurate s-ar putea sa ne fi influentat rezultate. Datele aferente se actualizeaza rapid si au posibilitatea de a fi omise. In plus, timpul de urmarire a studiilor clinice de faza 1/2 nu a fost suficient de lung si faza 3 a acestora procesele sunt inca in desfasurare. In ciuda acestor limitari, in aceasta revizuire sistemica si meta-analiza, am calculat si analizat rata de evenimente cumulate a NMAE in vaccinurile COVID-19, oferind o baza teoretica si recomandari pentru dezvoltarea ulterioara si aplicatii clinice. Materiale suplimentare: Urmatoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3 390/vaccinuri9080939/s1. Figura S1: Graficul riscului de partinire si rezumatul riscului de partinire a elementelor incluse studii, Figura S2: Diagrama palnie, corelatia rangului BeggMazumdar si testul de partinire al lui Egger distorsiunea de publicare a durerilor de cap si mialgiei, Tabelul S1: Evenimente adverse nervoase si musculare in faza 1/2 studiu clinic randomizat, orb si controlat dupa vaccinarea COVID-19, Tabelul S2: incidenta durerilor de cap si a mialgiilor cu sau fara paracetamol profilactic, Tabel S3: Nervos si evenimente adverse musculare in faza 1/2 studiu clinic deschis de vaccinare COVID-19, tabelul S4: Cefalee si mialgie in studiul clinic de faza 3 al vaccinarii impotriva COVID-19, Tabelul S5: Cefalee si subgrup de mialgie in studiul Baden 2020. Contributii autor: J.Z. si Y.G. a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design de studiu, J.Z. si Y.G.; achizitia, analiza sau interpretarea datelor, J.C., Y.C. (Yuangui Cai) si Y.C. (Yicong Chen); redactarea manuscrisului, J.C. si Y.C. (Yuangui Cai); revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important, J.Z, Y.G. si A.P.W.; analiza statistica: J.C. si Y.C. (Yuangui Cai); suport administrativ, tehnic sau material, J.Z. si Y.G.; supravegherea studiilor, J.Z., Y.G. si A.P.W. Toti autorii au contribuit semnificativ si sunt de acord cu continutul manuscrisului. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Declaratia de disponibilitate a datelor: Seturile de date utilizate si analizate in timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzator la cerere rezonabila. Multumiri: Ne exprimam recunostinta fata de Laboratorul cheie provincial din Guangdong Diagnosticul si tratamentul bolilor neurologice majore (2020B1212060017), provincia Guangdong Centrul de Cercetare Clinica pentru Boli Neurologice (2020B1111170002), Southern China International Baza de Cooperare pentru Interventia Precoce si Reabilitarea Functionala a Bolilor Neurologice (2020A0505020004), Guangzhou Clinical Research and Translational Center for Major Neurological Boli (201604020010), Centrul provincial de inginerie pentru boli neurologice majore din Guangdong Tratament, Platforma de inovare a medicinii translationale din provincia Guangdong pentru diagnostic si Tratamentul bolilor neurologice majore. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Vaccinuri 2021, 9, 939 Referinte 15 din 17 4. 1. 3. 6. 5. Tabloul de bord COVID-19 de la Centrul de Stiinta si Inginerie a Sistemelor de la Universitatea Johns Hopkins. Disponibil online: https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6 (accesat la 4 august 2021). 2. Williams, S.V.; Vusirikala, A.; Ladhani, S.N.; Fernandez, R.D.O.E.; Iyanger, N.; Aiano, F.; Stoker, K.; Gopal, R.G.; Ioan, L.; Patel, B.; et al. Un focar cauzat de varianta SARS-CoV-2 Delta (B.1.617.2) intr-o casa de ingrijire dupa vaccinare partiala cu un doza unica de vaccin COVID-19 Vaxzevria, Londra, Anglia, aprilie 2021. EuroSurveillance 2021, 26, 2100626. [CrossRef] Chen, M.; Li, Y.; Chen, J.; Wen, Z.; Feng, F.; Zou, H.; Fu, C.; Chen, L.; Shu, Y.; Sun, C. Un sondaj online al atitudinii si disponibilitatea adultilor chinezi de a primi vaccinarea impotriva COVID-19. Zumzet. Vaccines Immunother 2021, 17, 22792288. [CrossRef] [PubMed] Kourlaba, G.; Kourkouni, E.; Maistreli, S.; Tsopela, C.; Molocha, N.; Triantaphyllou, C.; Koniordou, M.; Kopsidas, I.; Chorianopoulou, E.; Maroudi-Manta, S.; et al. Dorinta populatiei generale grecesti de a obtine un vaccin COVID-19. Glob. Sanatate Res. Politica 2021, 6, 3. [CrossRef] Shekhar, R.; Sheikh, A.B.; Upadhyay, S.; Singh, M.; Kottewar, S.; Mir, H.; Barrett, E.; Pal, S. Acceptarea vaccinului COVID-19 printre lucratorii din domeniul sanatatii din Statele Unite. Vaccins 2021, 9, 119. [CrossRef] [PubMed] Primii 22 de milioane de americani au fost vaccinati impotriva COVID-19, iar datele initiale de siguranta arata ca totul merge bine, CDC spune. Disponibil online: https://www.usatoday.com/story/news/health/2021/01/28/covid-19-vaccines-cdc-safety-data-pzer- moderna-coronavirus/4281434001/ (accesat la 25 iunie 2021). Vaccin impotriva coronavirusului Rezumatul saptamanal al raportarii cartonasului galben. Disponibil online: https://www.gov.uk/government/ publicatii/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reacts/coronavirus-vaccine-rezumat-of-yellow-card-reporting (accesat la 25 iunie 2021). Singh, M.H.; Gupta, P.; Prabhu, V.; Garg, R.K.; Dandu, H.; Agarwal, V. Mielita asociata vaccinarii COVID-19. QJM 2021. [CrossRef] Blauenfeldt, R.A.; Kristensen, S.R.; Ernstsen, S.L.; Kristensen, C.C.H.; Simonsen, C.Z.; Hvas, A.M. Trombocitopenie cu acuta accident vascular cerebral ischemic si sangerare la un pacient nou vaccinat cu un vaccin COVID-19 pe baza de vector adenoviral. J. Tromb Haemost 2021, 19, 17711775. [CrossRef] [PubMed] Vezi, eu.; Su, J.R.; Lale, A.; Woo, E.J.; Guh, A.Y.; Shimabukuro, T.T.; Streiff, M.B.; Rao, A.K.; Wheeler, A.P.; Castorii, S.F.; et al. cazul SUA raportari de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie. JAMA 2021, 325, 24482456. [CrossRef] 8430 de morti, 354.177 de rani in urma vaccinurilor experimentale COVID-19 raportate in Europa. Disponibil online: https://m.thebl. tv/world-news/8430-dead-354177-injuries-following-covid-19-experimental-vaccines-reported-in-europe.html (accesat pe 25 iunie 2021). 10. 11. 9. 8. 7. 12. Moreira, F.R.R.; Bonfim, D.M.; Zauli, D.A.G.; Silva, J.P.; Lima, A.B.; Malta, F.S.V.; Ferreira, A.C.S.; Pardini, V.C.; Magalhaes, W.C.S.; Queiroz, D.C.; et al. Raspandirea epidemica a descendentei SARS-CoV-2 B.1.1.7 in Brazilia. Virusi 2021, 13, 984. [CrossRef] 13. Thompson, C.N.; Hughes, S.; Ngai, S.; Baumgartner, J.; Wang, J.C.; McGibbon, E.; Devinney, K.; Luoma, E.; Bertolino, D.; Hwang, C.; et al. Aparitia rapida si caracteristicile epidemiologice ale variantei SARS-CoV-2 B.1.526 - New York City, New York, 1 ianuarie 5 aprilie 2021. MMWR Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2021, 70, 712716. [CrossRef] 14. Krammer, F. Vaccinuri SARS-CoV-2 in dezvoltare. Natura 2020, 586, 516527. [CrossRef] 15. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Anexa 9: Ghid privind evaluarea clinica a vaccinurilor: asteptari de reglementare. Disponibil online: https://www.who.int/biologicals/expert_committee/WHO_TRS_1004_web_Annex_9.pdf?ua=1 (accesat la 25 iunie 2021). 16. Chandler, R.E. Optimizarea supravegherii sigurantei pentru vaccinurile COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 451452. [CrossRef] 17. Higgins, J.P.T.; Altman, D.G.; Gtzsche, P.C.; Juni, P.; Moher, D.; Oxman, A.D.; Savovic, J.; Schulz, K.F.; Saptamani, L.; Sterne, J.A.C.; et al. Instrumentul Cochrane Collaboration pentru evaluarea riscului de partinire in studiile randomizate. BMJ 2011, 343, d5928. [CrossRef] [PubMed] 18. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, G.F.; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z.; et al. Siguranta si imunogenitatea an vaccin SARS-CoV-2 inactivat, BBIBP-CorV: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de faza 1/2. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 3951. [CrossRef] 19. Xia, S.; Duan, K.; Zhang, Y.; Zhao, D.; Zhang, H.; Xie, Z.; Li, X.; Peng, C.; Zhang, Y.; Zhang, W.; et al. Efectul unui inactivat vaccin impotriva SARS-CoV-2 privind siguranta si rezultatele imunogenitatii: analiza intermediara a 2 studii clinice randomizate. JAMA 2020, 324, 951960. [CrossRef] [PubMed] 20. Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P.; et al. Siguranta, tolerabilitate si imunogenitate a unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat (CoronaVac) la adulti sanatosi cu varsta de 60 de ani si peste: un vaccin randomizat, dublu-orb, studiu clinic de faza 1/2 controlat cu placebo. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803812. [CrossRef] 21. Zhang, Y.; Zeng, G.; Pan, H.; Li, C.; Hu, Y.; Chu, K.; Han, W.; Chen, Z.; Tang, R.; Yin, W.; et al. Siguranta, tolerabilitate si imunogenitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat la adultii sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 59 de ani: un vaccin randomizat, dublu-orb, studiu clinic de faza 1/2 controlat cu placebo. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 181192. [CrossRef] 22. Raches, E.; Mohan, K.V.; Aspru, J.; Sai, P.; Siddharth, R.; Vamshi, S.; Brunda, G.; Gajanan, S.; Pragya, Y.; Priya, A.; et al. Siguranta si imunogenitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat, BBV152: un studiu dublu-orb, randomizat, de faza 1. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637646. Vaccinuri 2021, 9, 939 16 din 17 23. Raches, E.; Siddharth, R.; Aspru, J.; Vamshi, S.; Brunda, G.; Sai, P.; Dipankar, D.; Dugyala, R.; Usha, P.; Gajanan, S.; et al. Siguranta si imunogenitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat, BBV152: Rezultate intermediare dintr-un vaccin dublu-orb, randomizat, multicentric, studiu de faza 2 si urmarire de 3 luni a unui studiu de faza 1, dublu-orb, randomizat. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 950961. Folegatti, P.M.; Ewer, K.J.; Aley, P.K.; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, E.A.; et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, un singur orb, studiu controlat randomizat. Lancet 2020, 396, 467478. [CrossRef] 24. 25. Zhu, F.; Guan, X.; Li, Y.; Huang, J.; Jiang, T.; Hou, L.; Li, J.; Yang, B.; Wang, L.; Wang, W.; et al. Imunogenitatea si siguranta a Vaccin anti-COVID-19 cu adenovirus de tip 5 recombinant la adulti sanatosi cu varsta de 18 ani sau peste: un vaccin randomizat, dublu-orb, studiu de faza 2, controlat cu placebo. Lancet 2020, 396, 479488. [CrossRef] 26. Keech, C.; Albert, G.; Cho, I.; Robertson, A.; Reed, P.; Neal, S.; Plested, J.S.; Zhu, M.; Cloney-Clark, S.; Zhou, H.; et al. Faza 1-2 incercarea unui vaccin recombinant cu nanoparticule de proteina spike SARS-CoV-2. Noua Engl. J. Med. 2020, 383, 23202332. [CrossRef] 27. Richmond, P.; Hatchuel, L.; Dong, M.; Ma, B.; Hu, B.; Smolenov, I.; Li, P.; Liang, P.; Han, H.; Liang, J.; et al. Siguranta si imunogenitatea S-Trimer (SCB-2019), un vaccin candidat cu subunitati proteice pentru COVID-19 la adultii sanatosi: faza 1, studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet 2021, 397, 682694. [CrossRef] 28. Chappell, K.J.; Mordant, F.L.; Li, Z.; Wijesundara, D.K.; Ellenberg, P.; Lackenby, J.A.; Cheung, S.T.M.; Modhiran, N.; Avumegah, DOMNISOARA.; Henderson, C.L.; et al. Siguranta si imunogenitatea unui vaccin cu clema cu glicoproteina cu varf cu adjuvant MF59 pentru SARS-CoV- 2: Un studiu de faza 1 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Infect. Dis. 2021. In presa. [CrossRef] 29. Yang, S.; Li, Y.; Dai, L.; Wang, J.; El, P.; Li, C.; Fang, X.; Wang, C.; Zhao, X.; Huang, E.; et al. Siguranta si imunogenitatea a Vaccin recombinant de subunitati proteice bazate pe RBD dimeric cu repetare in tandem (ZF2001) impotriva COVID-19 la adulti: doua randomizate, studii dublu-orb, controlate cu placebo, de faza 1 si 2. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 11071119. [CrossRef] 30. Chu, L.; McPhee, R.; Huang, W.; Bennett, H.; Pajon, R.; Nestorova, B.; Leav, B.; Grupul de studiu ARNm-1273. Un raport preliminar al un studiu randomizat controlat de faza 2 a sigurantei si imunogenitatii vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. Vaccin 2021, 39, 27912799. [CrossRef] 31. Walsh, E.E.; Frenck, R.W.; Falsey, A.R.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, M.J.; Bailey, R.; et al. Siguranta si imunogenitatea a doi candidati la vaccinul Covid-19 pe baza de ARN. Noua Engl. J. Med. 2020, 383, 24392450. [CrossRef] 32. Mulligan, M.J.; Lyke, K.E.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Raabe, V.; Bailey, R.; Swanson, K.A.; et al. Studiu de faza I/II al vaccinului ARN COVID-19 BNT162b1 la adulti. Natura 2020, 586, 589593. [CrossRef] [PubMed] 33. Logunov, D.Y.; Dolzhikova, I.V.; Zubkova, O.V.; Tukhvatulin, A.I.; Scebliakov, D.V.; Dzharullaeva, A.S.; Grousova, D.M.; Erokhova, A.S.; Kovyrshina, A.V.; Botikov, A.G.; et al. Siguranta si imunogenitatea unui vector bazat pe rAd26 si rAd5 Vaccin heterolog cu prim-boost COVID-19 in doua formulari: doua studii de faza 1/2 deschise, nerandomizate din Rusia. Lancet 2020, 396, 887897. [CrossRef] 34. Zhu, F.; Li, Y.; Guan, X.; Hou, L.; Wang, W.; Li, J.; Wu, S.; Wang, B.; Wang, Z.; Wang, L.; et al. Siguranta, tolerabilitate si imunogenitatea unui vaccin anti-COVID-19 cu adenovirus de tip 5 recombinant: o crestere a dozei, deschis, nerandomizat, primul proces in om. Lancet 2020, 395, 18451854. [CrossRef] Jackson, L.A.; Anderson, E.J.; Rouphael, N.G.; Roberts, P.C.; Makhene, M.; Coler, R.N.; McCullough, M.P.; Chappell, J.D.; Denison, DOMNUL.; Stevens, L.J.; et al. Un vaccin ARNm impotriva SARS-CoV-2 - Raport preliminar. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 19201931. [CrossRef] 35. 36. Anderson, E.J.; Rouphael, N.G.; Widge, A.T.; Jackson, L.A.; Roberts, P.C.; Makhene, M.; Chappell, J.D.; Denison, M.R.; Stevens, L.J.; Pruijssers, A.J.; et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului SARS-CoV-2 mRNA-1273 la adultii in varsta. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 24272438. [CrossRef] 37. Kaabi, A.I.N.; Zhang, Y.; Xia, S.; Yang, Y.; Al Qahtani, M.M.; Abdulrazzaq, N.; Al Nusair, M.; Hassany, M.; Jawad, J.S.; Abdalla, J.; et al. Efectul a 2 vaccinuri SARS-CoV-2 inactivate asupra infectiei simptomatice cu COVID-19 la adulti: un studiu clinic randomizat. JAMA 2021, 326, 3545. [CrossRef] 38. Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111. [CrossRef] 39. Logunov, D.Y.; Dolzhikova, I.V.; Scebliakov, D.V.; Tukhvatulin, A.I.; Zubkova, O.V.; Dzharullaeva, A.S.; Kovyrshina, A.V.; Lubenets, N.L.; Grousova, D.M.; Erokhova, A.S.; et al. Siguranta si eficacitatea unui heterolog bazat pe vector rAd26 si rAd5 vaccin prime-boost COVID-19: o analiza intermediara a unui studiu randomizat controlat de faza 3 in Rusia. Lancet 2021, 397, 671681. [CrossRef] 40. Baden, L.R.; Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403416. [CrossRef] 41. Kim, J.H.; Marks, F.; Clemens, J.D. Privind dincolo de studiile de faza 3 a vaccinului COVID-19. Nat. Med. 2021, 27, 205211. [CrossRef] [PubMed] 42. Pormohammad, A.; Zarei, M.; Ghorbani, S.; Mohammadi, M.; Razizadeh, M.H.; Turner, D.L.; Turner, R.J. Eficacitatea si siguranta Vaccinuri COVID-19: o revizuire sistematica si meta-analiza a studiilor clinice randomizate. Vaccins 2021, 9, 467. [CrossRef] 43. Chen, M.; Yuan, Y.; Zhou, Y.; Deng, Z.; Zhao, J.; Feng, F.; Zou, H.; Sun, C. Siguranta vaccinurilor SARS-CoV-2: o revizuire sistematica si meta-analiza a studiilor controlate randomizate. Infecta. Dis. Saracia 2021, 10, 94. [CrossRef] Vaccinuri 2021, 9, 939 17 din 17 44. Pushparajah, D.; Jimenez, S.; Wong, S.; Alattas, H.; Nafissi, N.; Slavcev, R.A. Progrese in platformele de vaccin bazate pe gene de abordat pandemia COVID-19. Adv. Livrare droguri. Apoc. 2021, 170, 113141. [CrossRef] [PubMed] 45. Yuan, P.; Ai, P.; Liu, Y.; Ai, Z.; Wang, Y.; Cao, W.; Xia, X.; Zheng, J.C. Siguranta, tolerabilitatea si imunogenitatea COVID-19 vaccinuri: o revizuire sistematica si meta-analiza. medRxiv 2020. [CrossRef] 46. Wu, Q.; Dudley, M.Z.; Chen, X.; Bai, X.; Dong, K.; Zhuang, T.; Somon, D.; Yu, H. Evaluarea profilului de siguranta al COVID-19 vaccinuri: o revizuire rapida. BMC Med. 2021, 19, 173. [CrossRef] 47. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Cursul clinic si factorii de risc pentru mortalitatea pacientilor adulti internati cu COVID-19 in Wuhan, China: un studiu de cohorta retrospectiv. Lancet 2020, 395, 10541062. [CrossRef] 48. Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y.; et al. Epidemiologice si clinice caracteristicile a 99 de cazuri de pneumonie cu noul coronavirus din 2019 in Wuhan, China: un studiu descriptiv. Lancet 2020, 395, 507513. [CrossRef] 49. Ledgerwood, J.E.; Pierson, T.C.; Hubka, S.A.; Desai, N.; Rucker, S.; Gordon, I.J.; Enama, M.E.; Nelson, S.; Nason, M.; Gu, W.; et al. Un vaccin ADN cu virusul West Nile care utilizeaza un promotor modificat induce anticorpi de neutralizare la adultii sanatosi mai tineri si mai in varsta intr-un studiu clinic de faza I. J. Infecteaza. Dis. 2011, 203, 13961404. [CrossRef] [PubMed] 50. Ciabattini, A.; Garagnani, P.; Santoro, F.; Rappuoli, R.; Franceschi, C.; Medaglini, D. Adapostul de furtuna de citokine: capcane si perspectivele dezvoltarii vaccinurilor SARS-CoV-2 pentru o populatie in varsta. Semin. Imunopatol. 2020, 42, 619634. [CrossRef] 51. Hu, J.; Jolkkonen, J.; Zhao, C. Neurotropismul SARS-CoV-2 si alterarile sale neuropatologice: Asemanari cu alte 52. coronavirusuri. Neurosci. Neurocomportament. Apoc. 2020, 119, 184193. [CrossRef] [PubMed] Fumery, T.; Baudar, C.; Ossemann, M.; London, F. Mielita transversala extensiva longitudinala in urma COVID-19 acuta infectie. Mult. Scler. Relat. dezordine. 2021, 48, 102723. [CrossRef] [PubMed] 53. Tobaiqy, M.; Elkout, H.; MacLure, K. Analiza reactiilor adverse trombotice ale vaccinului AstraZeneca COVID-19 raportat la Baza de date EudraVigilance. Vaccins 2021, 9, 393. [CrossRef] 54. Dias, L.; Soares-Dos-Reis, R.; Meira, J.; Ferrao, D.; Soares, P.R.; Pastor, A.; Gama, G.; Fonseca, L.; Fagundes, V.; Carvalho, M. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinul ARNm BNT162b2 SARS-CoV-2. Accident vascular cerebral. Dis. 2021, 30, 105906. [CrossRef] Fan, Y.; Yu, J.; Chen, H.; Zhang, J.; Duan, J.; Mo, D.; Zhu, W.; Wang, B.; Ouyang, F.; Chen, Y.; et al. Asociatia Chineza pentru AVC linii directoare pentru managementul clinic al tulburarilor cerebrovasculare: rezumatul executiv si actualizarea din 2019 a managementului clinic al tromboza sinusurilor venoase cerebrale. AVC Vasc. Neurol. 2020, 5, 152158. [CrossRef] [PubMed] 55. Boli infectioase clinice E d i t o r i a l C o m En t a r ia Perspective dintr-un model murin al bolii cu coronavirus 2019 (COVID-19) ARNm indus de vaccinare Miopericardita: Vaccinul intravenos ar putea fi accidental Injectarea induce miopericardita? KirkU.Knowlton Centrul Medical Intermountain, Salt Lake City, Utah, SUA (Vezi articolul major al lui Li et al la paginile 193350.) Cuvinte cheie. miocardita; pericardita; SARS-CoV-2; COVID-19; vaccin. la In conformitate Johns Hopkins cel Centrul de resurse Coronavirus, aproape 212 milioane de persoane au fost testate pozitiv pentru boala coronavirus 2019 (COVID- 19) la nivel mondial. Aceasta a fost asociata cu 4,4 milioane de decese in august 2021. Sindromul respirator acut sever cor- infectia cu onavirus 2 (SARS-CoV-2) este adesea insotita de rate relativ mari de miocardita sau pericardita. Din fericire, aproape 5 miliarde de doze de vaccin au fost administrate, dar procente mari din populatia nu a fost partial sau total vaccinat. Anumite zone geografice, cum ar fi ca Africa, au o penetrare scazuta a vaccinurilor. Deoarece vaccinarea este cheia controlului COVID-19, este crucial sa intelegem po- complicatii potentiale ale vaccinului COVID-19 cinatie si mecanismele prin care pot aparea. Asa cum au facut vaccinurile impotriva COVID-19 fost administrat populatie mare- miocardita si pericardita au au fost identificate ca complicatii rare ale la Primit 23 august 2021; decizie editoriala 25 august 2021; publicat online la 28 august 2021. Corespondenta: K. U. Knowlton, Intermountain Medical Centru, Institutul Inimii Intermountain, 5121 S Cottonwood St, Salt Lake City, UT 84107 (kirk.knowlton@imail.org). Clinical Infectious Diseases Autor(i) 2021. Publicat de Oxford University Press pentru Societatea de Boli Infectioase din America. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, e-mail: journals.permissions@oup.com. https://doi.org/10.1093/cid/ciab741 2022;74(11):19512 vaccinuri ARNm produse de Pfizer si Moderna. Evenimentul advers al vaccinului Sistemul de raportare (VAERS) a raportat o rata de 0,41 cazuri la 100000 de vaccinuri actiuni bazate pe raportarea voluntara a evenimente [1]. Rata raportata in randul ac- armata activa a fost de 1,9 cazuri la 100000 vaccinuri [2]. Un raport recent de la a sistemul de sanatate mare utilizat diagnosticul coduri pentru a estima o rata de 1,0 miocar- cazuri de ditis si 1,9 cazuri de pericardita per 100 000 de vaccinari [3]. Un obisnuit constatarea dintre toate rapoartele este ca clin- cursul miocardic asociat vaccinului ditisul si pericardita se rezolva in general in cateva zile cu tratament in majoritatea cazurilor. Este rareori, sau vreodata, asociat cu moartea. Desi sunt rare si autolimitate, multi pa- pacientii necesita spitalizare pentru barbati agement si sa nu se asigure nicio alta cauza pentru prezentarea clinica. In plus, prezenta oricarei complicatii, desi rare, contribuie la ezitarea fata de cinatie la unele populatii. Prin urmare, identificarea unui sistem model care clarifica mecanisme care contribuie la vaccinare miocardita si pericardita asociate ar putea imbunatati ratele de vaccinare si evita aceste manifestari clinice rare. De exemplu, intr-o preprint, Nicolai si colab [4] descriu un model murin al unui adeno- vaccin vector viral pentru utilizarea COVID-19 vaccinul ChAdOx1 nCov-19 care are a fost legat de o tromboza rara cu sindrom de trombocitopenie. Ei dem- injectarea intravenoasa a acesteia vaccinul duce la un numar scazut de trombocite, cheaguri formarea si activarea trombocitelor PF4- anticorpi polianionici similari cu trom- trombocitopenie botica. In acest numar al Clinical Infectious Boli, Can si colab. [5] au descris un important si nou model murin de Vaccinarea ARNm COVID-19 cu fea- forme de miocardita si pericardita - adica miopericardita. Acest murin modelul are potentialul de a oferi semne perspective importante asupra patogenezei miopericardita dupa vaccinul COVID-19- administrare pe cale intramusculara si intravenoasa trasee. De exemplu, autorii demon- afirma in lucrarea lor ca inflamatia tiune in miocard dupa administrare intravenoasa injectarea vaccinului consta in primul rand de macrofage sau histiocite CD68+, dar nu si limfocitele T CD3+. In com- paraison, evaluarea tesutului din 2 pa- pacienti suspectati a avea post-COVID-19 Miocardita legata de vaccinarea ARNm celule T si macrofage demonstrate, amestecat cu eozinofile, celule B si plasmocite Cu toate acestea, miocardita in aceste cazuri au fost asociate doar temporar alimentat cu vaccinul [6]. Din moment ce nu este obisnuit pentru obtinerea de tesut in post-vaccin miopericardita si din moment ce cauzalitatea poate fi COMENTARIU EDITORIAL cid 2022:74 (1 iunie) 1951 provocatoare in cazuri clinice izolate, cel informatii histologice de la soarece modelul ofera o perspectiva valoroasa asupra mecanisme de post-vaccin mediate inflamatie. In special, COVID-19-in- miocardita murina indusa este, de asemenea, asociata in schimb, cu infiltrare de macrofage a infiltrarii celulelor T de obicei asociate tratat cu miocardita virala. In plus, datele prezentate documenteaza tiparele de inductie de citokine care apar cu Vaccinarea COVID-19 la soarece si diferentele care apar in timp cu intramuscular comparativ cu intravenos injectie. Acest model murin va permite activarea si inhibarea pro- teins in cascada inflamatorie folosind terapii noi sau intrerupere a relevante gene prin strategii knockout pentru a de- determina efectul asupra miopericarditei. Este important de retinut ca viitoarele ap- plicatii ale sistemului model murin va necesita probabil investigatii suplimentare in cat de bine reprezinta acest model complicatie rara a miopericarditei reducerea vaccinarii ARNm COVID-19 in oameni. De exemplu, este adesea o provocare- ging pentru a corela doza unui medicament cand ajustat la greutatea corporala intre un mic soarece si un om mult mai mare. In acest caz, soarecele a primit 0,25g per gram greutate. Doza de vaccin ARNm Pfizer in oameni este 0,4 10-3 g per gram pentru a Persoana de 70 kg. Investigatie suplimentara va fi necesar si pentru a determina efectul de tulpina murina in sistemul model al miopericardita. Acest lucru este deosebit de adevarat deoarece soarecii Balb/c, utilizati in studiu de Can et al, au tendinta de a se dezvolta calcinoza cardiaca [7]. Calcificari epicardice cation a fost unul dintre rezultatele observate la soarecii vaccinati. Calcificarea pericardul este o constatare de obicei ob- servit in pericardic cronic, constrictiv boala la om. Una dintre concluziile majore ale Can etal se refera la diferentele de severitate de miopericardita cu intravenos injectie comparativ cu cea intramusculara acea intravenos injectarea vaccinului. Ei dem- onstrate injectie a vaccinului ARNm COVID-19 in a crescut severitatea indusa de vaccin miopericardita comparativ cu intra- injectie musculara. Avand in vedere cresterea ca urmare a severitatea miopericarditei injectarea intravenoasa a vaccinului, the autorii extind aceste observatii la pro- presupune ca injectarea rara a unui vaccin intr-o vena in timpul intramuscular planificat injectarea ar putea contribui la debut a miopericarditei. Acesta este un relevant intrebare, deoarece in general nu este recomandata a reparat ca o persoana care administreaza Vaccin ARNm COVID-19 aspirat fie- inainte de a-l injecta in muschiuldeltoid. Preocuparea cu privire la intra- injectie venoasa in timpul unei intentii injectia intramusculara a fost extinsa studiat atent [8]. Aspiratie pentru cativa secunde inainte de injectarea dorita drogul este o modalitate de a evita intra- injectie venoasa. Majoritatea asistentei medicale sau... organizatiile concluzioneaza ca riscul oricarei complicatie asociata cu accidentul injectarea intravenoasa dentara este scazuta din moment ce nu au existat complicatii semnificative- tii cand injectia are loc fara este adesea aspiratie. In plus, a subliniat ca nu exista o multitudine a structurilor vasculare din zona de injectare tie in muschiul deltoid. Cele mai multe organe- izari, cum ar fi Centers for Disease Controlul si prevenirea si lumea Organizatia de Sanatate, nu recomand aspiratie inainte de injectare, invocand in- durerea incretita ca motiv principal. aceasta In cele din urma, datele descrise in murine modelul de miopericardita intareste siguranta vaccinarii ARNm COVID-19. In ciuda unei mici diferente de greutate dupa vaccinare, ei raporteaza ca soarecii si-au mentinut aspectul sanatos si activitate cu intramuscular sau intravenos injectie. In plus, chiar si cu intra- injectia venoasa si identificarea a bolilor cardiace inflamatorii, a existat nici un raport de deces crescut la soareci verso in timpul studiului. In plus, cu intra- administrare musculara si intravenoasa a vaccinului, cantitatea de ARNm de transcriere-polimeraza reactia in lant in tesut scade brusc in cateva zile de la injectare. Este aproape de baza- linie cu 14zile. Aceste constatari sustin conceptul ca riscurile severe de COVID- 19, inclusiv complicatiile mio- cardita si pericardita, sunt mult mai mari decat riscul mic de miopericardita dupa vaccinarea COVID-19. Face o injectie intravenoasa accidentala din ARNm COVID-19 contribuie la incidenta rara a miopericarditei? Datele prezentate sugereaza ca este plauzibil si ca ar fi potrivit a lua in considerare in continuare. Cu toate acestea, rarele in- incidenta miopericarditei dupa vaccinare va face dificila proiectarea a studiu definitiv la oameni. Nota Potentiale conflicte de interese. Autorul: Nu au fost raportate conflicte de interese. Autorul are a depus Formularul ICMJE de divulgare a Potentiale conflicte de interese. Conflicte pe care editorii considera relevante pentru continutul manuscrise au fost dezvaluite. Referinte 1. Bozkurt B, Kamat I, Hotez PJ. Miocardita cu Vaccinuri ARNm COVID-19. Tiraj 2021; 144:47184. 2. MontgomeryJ, RyanM, EnglerR si colab. Miocardita in urma imunizarii cu ARNm COVID-19 vaccinuri la membrii armatei SUA. JAMA Cardiol 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2833 3. DiazGA, ParsonsGT, GeringSK, MeierAR, HutchinsonIV, RobicsekA. Miocardita si pericar- ditis dupa vaccinarea pentru COVID-19. JAMA 2021. doi:10.1001/jama.2021.13443 4. Nicolai L, Leunig A, Pekayvaz K, et al. Trombocitopenie si trombocite splenice directionate raspunsurile imune dupa ChAdOx1 intravenos administrarea nCov-19. bioRxiv [Preprint]. iunie 29, 2021. doi:10.1101/2021.06.29.450356. Disponibil la: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.0 6.29.450356v1. Accesat la 2 august 2021. 5. PoateL. XXX. Clin Infect Dis 2021. 6. Verma AK, Lavine KJ, Lin C-Y. Miocardita dupa Vaccinarea ARNm Covid-19. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/NEJMc2109975 7. Glass AM, Coombs W, Taffet SM. Spontan calcinoza cardiaca la soarecii BALB/cByJ. Comp Med 2013; 63:2937. 8. Sepah Y, Samad L, Altaf A, Halim MS, RajagopalanN, JavedKhanA. Aspiratia in injectie ctiuni: ar trebui sa continuam sau sa renuntam la practica? F1000Res 2014; 3:157. 1952 cid 2022:74 (1 iunie) COMENTARIU EDITORIAL Despre autor Dr. Santiago este microbiolog principal de cercetare la Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din San Juan, Puerto Rico. Cercetarile sale se concentreaza pe dezvoltare a testelor de diagnostic molecular si a epidemiologiei genomice a virusului dengue si a sindromului respirator acut sever coronavirus 2. Referinte 1. Sharp TM, Quandelacy TM, Adams LE, Aponte JT, Lozier MJ, Ryff K, si colab. Epidemiologice si spatio-temporale tendintele bolii cu virus Zika in timpul epidemiei din 2016 in Puerto Rico. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14:e0008532. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008532 2. Quick J, Grubaugh ND, Pullan ST, Claro IM, Smith AD, Gangavarapu K, si colab. Metoda PCR multiplex pentru MinION si secventierea Illumina a Zika si a altor genomi virali direct din probe clinice. Nat Protoc. 2017;12:126176. https://doi.org/10.1038/nprot.2017.066 3. Grubaugh ND, Gangavarapu K, Quick J, Matteson NL, De Jesus JG, Main BJ, et al. O secventiere bazata pe ampliconi cadru pentru masurarea cu precizie a diversitatii virusului intragazda folosind PrimalSeq si iVar. Genom Biol. 2019;20:8. https://doi.org/10.1186/s13059-018-1618-7 4. Santiago GA, Vazquez J, Courtney S, Matias KY, Andersen LE, Colon C, si colab. Performanta Trioplexului test RT-PCR in timp real pentru detectarea Zika, dengue si virusuri chikungunya. Nat Commun. 2018;9:1391. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03772-1 5. Metsky HC, Matranga CB, Wohl S, Schaffner SF, Freije CA, Winnicki SM si colab. Evolutia si raspandirea virusului Zika in Americi. Natura. 2017;546:4115. https://doi.org/10.1038/ natura22402 6. Faria NR, Quick J, Claro IM, Theze J, de Jesus JG, Giovanetti M, et al. Stabilirea si transmiterea criptica virusului Zika in Brazilia si America. Natura. 2017;546:40610. https://doi.org/10.1038/nature22401 7. Black A, Moncla LH, Laiton-Donato K, Potter B, Pardo L, Rico A, si colab. Epidemiologia genomica sustine multiple introducerea si transmiterea criptica a virusului Zika in Columbia. BMC Infect Dis. 2019;19:963. https://doi.org/ 10.1186/s12879-019-4566-2 8. Grubaugh ND, Saraf S, Gangavarapu K, Watts A, Tan AL, Oidtman RJ, si colab.; Reteaua de Supraveghere GeoSentinel. Voiaj supravegherea si genomica descopera un focar ascuns de Zika in timpul epidemiei in scadere. Celula. 2019;178:10571071.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.018 9. Peters R, Stevenson M. Diagnosticul virusului Zika: provocari si solutii. Clin Microbiol Infect. 2019;25:1426. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.12.002 Adresa pentru corespondenta: Jorge L. Munoz-Iordan, Centre pentru Controlul si prevenirea bolilor, 1324 Canada St, San Juan, PR 00920, SUA; e-mail jmunoz@cdc.gov. SCRISORI DE CERCETARE Scurgeri capilare sistemice fatale Sindrom dupa SARS-CoV-2 Vaccinarea pacientului cu Mielom multiplu Gwang-Jun Choi, Seon Ha Baek, Junmo Kim, Jung Ho Kim, Geun-Yong Kwon, Dong Keun Kim, Yeon Haw Jung, Sejoong Kim Afilieri de autori: Daegu Metropolitan Government, Daegu, Coreea de Sud (G.-J. Choi); Universitatea Hallym Dongtan Sacred Spitalul de inima, Hwaseong, Coreea de Sud (S.H. Baek); National Institutul Serviciului Criminal Daegu, Daegu (J. Kim); Yeungnam Colegiul Universitar de Medicina, Daegu (J.H. Kim); Boala Coreea Agentia de Control si Prevenire, Cheongju, Coreea de Sud (G.-Y. Kwon, D.K. Kim, Y.H. Jung); Universitatea Nationala din Seul Bun- Spitalul dang, Seongnam, Coreea de Sud (S. Kim) DOI: https://doi.org/10.3201/eid2711.211723 Un tanar cu mielom multiplu mocnit a murit soc hipotensiv la 2,5 zile dupa respiratie acuta severa Sindromul Ry coronavirus 2 vaccinare. Constatari clinice sindromul de scurgere capilara sistemica sugerat (SCLS); cel pacientul a avut o epidemie anterioara suspectata de eruptie sode. Istoricul SCLS poate indica un risc mai mare de SCLS dupa ce a primit acest vaccin. Sindromul de scurgeri capilare sistemice (SCLS) este un ex- boala extrem de rara cu incidenta necunoscuta (1). Manifestarile tipice ale SCLS includ hipotensiune arteriala, edem, hemoconcentratie si hipoalbuminemie dupa boli prodromale nespecifice (1,2). A crescut permeabilitatea vasculara capilara este frecventa fiziopatologie acceptata (1,2). Cu toate acestea, exact patogeneza ramane neclara. Ca parte a eforturilor de combatere a pan- demie a bolii coronavirus (COVID-19), cauzata de se- sindrom respirator acut vere coronavirus 2, SUA Food and Drug Administration pe 27 februarie 2021, a dat autorizatie de utilizare in caz de urgenta Ad26.COV2.S vaccin (Johnson & Johnson/Janssen, https://www.jnj. com). O serie de cazuri SCLS a raportat 1 caz de SCLS intr-un pacient care a primit vaccinul Ad26.COV2.S (3). The Agentia Europeana pentru Medicamente a analizat 3 cazuri de SCLS la beneficiarii vaccinului Ad26.COV2.S si a emis un raport, publicat pe 9 iulie 2021, sfatuind sa nu se administreze vaccinul la persoanele cu experiente anterioare SCLS (4). Descriem un caz de SCLS dupa Ad26.COV2.S vac- cinatie la un pacient cu mielom multiplu mocnit. Un barbat de 38 de ani a raportat varsaturi si ameteli Ness a cautat tratament la un departament de urgenta. Boli infectioase emergente www.cdc.gov/eid Vol. 27, nr. 11, noiembrie 2021 2973 SCRISORI DE CERCETARE Mielom multiplu mocnit a fost diagnosticat Cu 1,5 ani inainte, dar nu au avut anomalii de laborator a fost gasit in cea mai recenta vizita la spital de 5 luni mai devreme. A primit vaccinul Ad26.COV2.S 2 cu zile inainte de vizita si experienta la departamentul de urgenta a avut febra, frisoane si mialgie la 12-24 ore dupa vaccin cinatie, apoi greata, varsaturi recurente si general slabiciune la 24-48 de ore dupa vaccinare. La admitere, era febril, ritmul cardiac era de 130 batai/min si tensiunea lui era de 100/90 mm Hg, fara nicio notificare- edem capabil. Am administrat solutie salina izotonica si am initiat evaluari diagnostice: analize de laborator, imagistica, si PCR cu transcriptie inversa COVID-19. Rezultatele testului (Tabelul) a evidentiat hemoconcentratie marcata si hipo- albuminemie. Tomograf computerizat toracic si abdominal rezultatele rafiei au fost neremarcabile. La sase ore dupa ad- misiune, pacientul era hipotensiv (tensiune arteriala 60/40 mm Hg), a avut o frecventa cardiaca de 132 batai/min si dispnee raportata. Am obtinut hemoculturi si a tratat pacientul cu antimicrobieni cu spectru larg ali, fluide intravenoase si inotropi. In ciuda acestor masuri, socul hipotensiv al pacientului s-a agravat, si a murit la 10 ore de la internare. Desi la internare pacientul nu a prezentat niciunul edem periferic si nici hipoalbuminemie severa, noi suspectat SCLS din mai multe motive. In primul rand, nu am putut exclude complet infectia, dar rezultatele hemoculturii iar testele pentru COVID-19 au fost negative. In al doilea rand, autopsia rezultatele nu au aratat nicio dovada de infectie acuta sau boli diovasculare in organele interne. identificam edem pulmonar alimentat, revarsat pleural si pericardi- al efuziei. Desi edemul pulmonar este atipic in atacuri acute de SCLS (faza de scurgere), cardiopul- resuscitarea monarhica si administrarea de lichide ar putea au afectat rezultatele autopsiei. Histopatologic constatarile in ambii rinichi sugereaza autoliza sau acuta necroza tubulara, care a ajutat la excluderea altor posibile etiologii ble ale socului hipotensiv refractar. Al treilea, prin revizuirea fisei medicale, am constatat ca pa- pacientul din studiul nostru fusese internat cu 1,5 ani mai devreme pentru febra, varsaturi, mialgie, edem generalizat si hipotensiune arteriala (tensiune arteriala 90/60 mm Hg). laborator- Rezultatele au aratat hemoconcentratie (hematocrit 58,4%) si hipoalbuminemie (3,03 g/dL la nadir), dar diagnosticul a fost neclar, iar pacientul si-a recuperat spon- simultan dupa administrarea lichidului. Noi retrospectam- a presupus un episod de eruptie de SCLS. In al patrulea rand, 80% dintre pacientii cu SCLS au gammapatie monoclonala de semnificatie nedeterminata (MGUS) (2,5), si acolo au fost, de asemenea, alte raportari de SCLS la pacientii cu mielom multiplu (2). Pacientul care a avut pre- caz raportat de SCLS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S- a avut MGUS (3), iar pacientul din studiul nostru a avut mielom multiplu. Recent, un raport suplimentar de- a descris un pacient cu MGUS care a suferit severa SCLS la 2 zile dupa primirea ChAdOx1 nCOV-19 vaccin (Oxford/AstraZeneca, https://www.astra- zeneca.com); acel pacient a avut si un nerecunoscut episodul anterior de presupus SCLS (6). Credem ca s-a dezvoltat o eruptie care pune viata in pericol Vaccinarea COVID-19 la pacientul din studiul nostru care avea un istoric care sugereaza SCLS. Descoperirile clinice au fost compatibil cu un raport anterior in care amenintarea vietii- boala a aparut la 1-2 zile dupa vaccinare (3,6); nu am putut identifica niciun declansator SCLS in afara de receptie la vaccinul COVID-19. Date dintr-un articol de recenzie Masa. Rezultatele testelor de laborator la pacientul cu mielom multiplu mocnit care avea SCLS se dezvolta dupa vaccinare pentru sindromul respirator acut coronavirus, Coreea de Sud* Rezultatele testelor dupa episoadele SCLS Masuri clinice Leucocite, 103/mm3 Hemoglobina, g/dl Hematocrit, % Trombocite, 103/mm3 Albumina, g/dL Azot ureic din sange, mg/dL Creatinina, mg/dL Aspartat transaminaza, UI/L Alanin transferaza, UI/L Bilirubina totala, mg/dL Calciu, mg/dL Viteza de sedimentare a eritrocitelor, mm/h Proteina C reactiva, mg/dL Procalcitonina, ng/ml Troponina I, ng/mL Banda miocardica a creatinkinazei, ng/mL Peptida natriuretica de tip N terminal-pro B, pg/mL Acid lactic, mmol/L Creatinfosfokinaza, UI/L * Vaccinul a fost Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen, https://www.jnj.com). SCLS, sindromul scurgerii capilare sistemice. 2974 Gama de referinta 410 1317 4052 140440 3,55,0 823 0,71,2 1035 040 0,11,2 8,610,6 020 00,5 05 00,04 0,66,3 0125 0,51,6 1171 5 luni mai devreme 6,88 14.7 44.3 259 4.8 13.6 0,94 22 14 0,5 10.0 Nu sa terminat Nu sa terminat Nu sa terminat Nu sa terminat Nu sa terminat 35.1 Nu sa terminat Nu sa terminat Boli infectioase emergente www.cdc.gov/eid Vol. 27, nr. 11, noiembrie 2021 Postvaccinare 29.42 22.7 63,7 133 3.3 33 2.0 30 4 1,46 8.9 13 2.371 0,641 0,017 3.5 4.427 5.4 276 a indicat ca 44% din 134 de pacienti aveau SCLS identificabil declansatoare; 88% dintre acestea au fost infectii, de obicei respiratorii iar 11% au implicat efort fizic intens sau ex- calatorie intinsa (7). A existat, de asemenea, un raport de caz de pos- SCLS abil legat de vaccinul antigripal; cu toate ca nu intruneste in mod clar toate criteriile pentru SCLS, un peritoneal pacientul dializat a prezentat episoade recurente de hipo- tensiune, edem periferic si hipoalbuminemie dupa 2 sezoane consecutive de vaccinare antigripala (8). Sunt- a fost propus raspunsul munologic la vaccinare ca un posibil mecanism (8), dar studii ulterioare sunt necesare pentru a verifica factorii care predispun pacientii la SCLS dupa imunizarea impotriva COVID-19. In Coreea de Sud, primisera 1.129.796 de persoane vaccinul Ad26.COV2.S din 2 august 2021 (9); nu am gasit alte rapoarte despre posibil SCLS la beneficiarii vaccinului din Coreea de Sud. Raportul nostru descrie cursul clinic si caracteristicile SCLS dupa vaccinarea COVID-19. SCLS este adesea diferit- dificil de diagnosticat si poate fi diagnosticat gresit ca altul boli, cum ar fi sepsisul cu cultura negativa. Prin urmare, clinicienii ar trebui sa fie constienti de posibilul SCLS, in special in special in populatiile expuse riscului si istoricul medical trebuie examinat inainte de administrarea vaccinului. Multumiri Autorii exprima cele mai profunde condoleante catre familia ravasita a pacientului. SCRISORI DE CERCETARE Referinte 1. Siddall E, Khatri M, Radhakrishnan J. Scurgere capilara sindrom: etiologii, fiziopatologie si management. Rinichi Int. 2017;92:3746. https://doi.org/10.1016/ j.kint.2016.11.029 2. Druey KM, Greipp PR. Revizuirea narativa: sistemul sistemic sindromul scurgerii capilare. Ann Intern Med. 2010;153:908. https://doi.org/10.7326/0003-4819-153-2-201007200-00005 3. Matheny M, Maleque N, Channell N, Eisch AR, Auld SC, Banerji A, si colab. Exacerbari severe ale capilarelor sistemice sindromul de scurgere dupa vaccinarea COVID-19: o serie de cazuri. Ann Intern Med. 2021 15 iunie [Epub inainte de tiparire]. https://doi.org/10.7326/L21-0250 4. Agentia Europeana pentru Medicamente. EMA sfatuieste utilizarea Vaccinul COVID-19 Janssen la persoanele cu antecedente de capilare sindromul de scurgere [citat 9 iulie 2021]. https://www.ema.europa. eu/en/news/ema-advises-against-use-covid-19-vaccine- janssen-istoria-poporului-sindromul-scurgeri-capilare 5. Baek SH, Shin N, Kim HJ, Han MY, Choi DJ, Bang SM si colab. Un caz de insuficienta renala cronica asociat cu sisteme sistemice sindromul scurgerii capilare. Yeungnam Univ J Med. 2012;29:1459. https://doi.org/10.12701/yujm.2012.29.2.145 Julie Robichaud, Catherine Cote, Fanny Cote. Sistemica sindromul de scurgere capilara dupa ChAdOx1 nCOV-19 (OxfordAstraZeneca) vaccinare. CMAJ. 6 august 2021 [Epub inainte de tiparire]. https://doi.org/10.1503/cmaj.211212 6. 7. Druey KM, Parikh SM. Scurgere capilara sistemica idiopatica sindromul (boala Clarkson). J Allergy Clin Immunol. 2017;140:66370. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.10.042 8. Geerse DA, Meynen FM, Gelens MA, Kooman JP, Cornelis T. Sindromul scurgerii capilare sistemice dupa vaccinarea antigripala la un pacient cu dializa peritoneala. Perit Dial Int. 2015;35:7723. https://doi.org/10.3747/pdi.2014.00194 9. Agentia Coreeana pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Cumulativ Doze de vaccin COVID-19 administrate in Republica Coreea [citat 2 august 2021]. https://www.kdca.go.kr/board/ board.es?mid=a20501010000&bid=0015&list_no=714208&cg_ code=&act=view&nPage=7 Despre autor Dr. Choi este un ofiter de informatii epidemice in Daegu Guvernul Metropolitan din Daegu, Coreea de Sud. Interesul sau actual de cercetare este evenimentele adverse care urmeaza imunizare. Adresa pentru corespondenta: Sejoong Kim, Departamentul de Interne Medicina, Universitatea Nationala din Seul, Spitalul Bundang, 82, Gumi- ro 173beon-gil, Bundang-gu, Seongnam, Gyeonggi-do, Sud Coreea; e-mail: sejoong@snubh.org Boli infectioase emergente www.cdc.gov/eid Vol. 27, nr. 11, noiembrie 2021 2975 Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 https://doi.org/10.1186/s40942-021-00319-3 Jurnalul International a retinei si a vitrosului SCRISOARE CATRE EDITOR Acces deschis Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada in urmaCOVID-19 siChadOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin Janaina Jamile Ferreira Saraceno1, Guilherme Macedo Souza2, Luciana Peixoto dos Santos Finamor2, Heloisa Moraes Nascimento2,3* si Rubens Belfort Jr2,3 Abstract Provocarea COVID-19 a schimbat rapid managementul medical la nivel mondial. Timpul relativ mic de la pan- aprobarea de reglementare a vaccinurilor a declansat o cursa catre dezvoltarea vaccinurilor. Cu toate acestea, intrebari importante in ceea ce priveste vaccinurile SARS-CoV-2 raman. Un caz de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) complet care a aparut 4 zile dupa vaccinarea SARS-CoV-2 si un alt pacient care a dezvoltat VKH la 14 zile dupa clinica COVID-19 sunt prezentate debutul. Poate exista o relatie cauzala intre COVID-19 si uveita. Introducere Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) este un multisistem tulburare temporala cu cronica, bilaterala, necrozanta, panuveita granulomatoasa si dezlipirea exudativa de retina ment [15]. Etiologia VKH ramane necunoscuta si patogeneza este considerata a fi multifactoriala si pri- vizeaza marily stratul coroidian. Multe etiologii au fost raportate anterior, dintre care majoritatea erau imunogenetice si de mediu. Este un autoimun mediat de celulele T raspuns impotriva uneia sau mai multor componente antigenice ale melanocite [68]. Rapoartele anterioare demonstreaza asocierea VKH cu interferon-alfa, pembrolizumab si dabrafenib/ terapia cu trametinib, precum si dupa vaccinare pentru enza, febra galbena si BCG. Mecanisme imunologice iar dereglarea sistemului imunitar poate juca un semn rol important in asocierea dintre boala VKH si COVID-19 [915]. Descrieri rare ale medicamentelor imunitare post-COVID-19 afectiuni cum ar fi uveita, sindromul Guillain-Barre *Corespondente: helomn@gmail.com 2 Departamentul de Oftalmologie si Stiinte Vizuale, Universitatea Federala din Sao Paulo, Sao Paulo, Brazilia Lista completa a informatiilor despre autor este disponibila la sfarsitul articolului sau lupus eritematos sistemic au fost publicate. Aceasta se speculeaza ca SARS-CoV-2 poate perturba auto-toleranta si declanseaza raspunsuri autoimune prin reactie incrucisata activitate cu celulele gazda [1618]. Un caz de VKH completa care a aparut la 4 zile dupa- vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) si un alt pacient care a dezvoltat VKH la 14 zile dupa Sunt prezentate debutul clinic COVID-19. din stirea noastra- margine, niciun raport anterior nu a indicat ca SARS- Infectia cu CoV-2 sau vaccinul poate fi legata de VKH. Rapoarte de cazuri Pacientul 1 O pacienta sanatoasa de 62 de ani a dezvoltat o boala severa dureri de cap si tinitus la 2 zile dupa primirea COVID-19 imunizarea cu cimpananul Oxford-AstraZeneca- Zee Adenovirus Vectored Vaccine ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Doua zile mai tarziu a dezvoltat o pierdere acuta de vedere la ambii ochi. BCVA a fost de 20/600 in OD si 20/200 in OS, IOP a fost 14 mmHg OU si examinarea cu lampa cu fanta a aratat a inflamatie usoara in camera anterioara cu 2+ celule si 1+ de celule vitroase OU. Examinarea fundului de ochi a aratat Autor(i) 2021. Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat acordati credit corespunzator autor(i) original(i) si sursa, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea intentionata a dvs. nu este permisa de lege sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestuia licenta, vizitati http:// creat iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Renuntarea la Creative Commons Public Domain Dedication (http:// creat iveco mmons. org/ publi cdoma in/ zero/1. 0/) se aplica datelor puse la dispozitie in acest articol, cu exceptia cazului in care se prevede altfel intr-o linie de credit a datelor. Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 2 din 7 o dezlipire seroasa de retina si hiperemie de disc optic OU (Fig.1). OCT a aratat dezlipire seroasa bilaterala de retina, dezlipirea stratului bacilar si hiperreflexiv subretinian puncte (Fig.2). Pacientul 2 O pacienta de 37 de ani cu antecedente de 15 zile de vedere incetosata cu metamorfopsie la ambii ochi, asociata asociat cu tinitus si fara antecedente de traumatism ocular sau s-a vazut o interventie chirurgicala intraoculara. Cu doua saptamani inainte de ea a avut dureri de cap, anosmie si febra si a fost testat pozitiv pentru SARS COV-2 la testul rt-PCR. BCVA a fost miscarea mainii in OU si presiune intraoculara sigur era normal. Examinarea cu lampa cu fanta a aratat granulatie precipitate cheratice lomatoase (KP) in OD si usoare vitrita OU. Examinarea fundului de ochi a evidentiat retinina seroasa detasare cu un detasament bulos inferior si hiperemie de disc optic in OU (Fig. 3), angi- fluoresceina graficul a evidentiat hiperfluorescenta bilaterala a discului optic din cauza scurgerilor si a multiplelor puncte de hiperfluorescenta (Fig. 4), OCT a evidentiat o detasare seroasa bilaterala de retina. ment cu dezlipire bacilara (Fig. 5), caracterizare debutul initial. In ambele cazuri, evaluarea sistemica a fost nespecifica cu celule mononucleare din lichidul cefalorahidian si infectii efortul de lucru a fost negativ. Ambii au fost diagnosticati ca Fig. 2 (Pacientul 1) OCT al ambilor ochi care arata retina seroasa dezlipire cu desprindere de strat bacilar sindromul VKH complet, conform Diagramului revizuit Criteriile nostice (RDC) [3]. Pacientul 1 a fost tratat cu prednison sistemic oral (1,5mg/kg/zi) - terapia intravenoasa a fost evitata din cauza severitatea pandemiei la acel moment si restrictiile paturile de spital disponibile si in termen de 4 zile acuitatea vizuala sa imbunatatit la 20/60 OD si 20/80 OS. Ea a continuat sa fie urmarit, folosind corticoterapie orala regresiva. terapia cu costeroidi, iar dupa 3saptamani, a evoluat cu BCVA de 20/20 OU, fara semne de activitate inflamatorie si dezavantaje. aparitia detasarii de retina (Fig.6 si 7). Fig. 1 (Pacientul 1) Fundoscopie si autofluorescenta a ambilor ochi care arata dezlipirea seroasa de retina si hiperemia discului optic Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 3 din 7 Fig. 3 (Pacientul 2) Fundoscopie si autofluorescenta a ambilor ochi care arata dezlipirea seroasa de retina, hiperemie de disc optic si coroida. inflamatie Fig. 4 (Pacientul 2) Angiografia cu fluoresceina a ambilor ochi Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 4 din 7 Fig. 5 (Pacientul 2) OCT al ambilor ochi care arata dezlipirea seroasa de retina cu dezlipirea stratului bacilar Fig. 6 (Pacientul 1) Fundoscopie si autofluorescenta a ambilor ochi care arata imbunatatirea detasarii seroase de retina Pacientul 2 a fost, de asemenea, tratat cu medicamente orale sistemice. nizona (1mg/kg/zi, doza a fost inregistrata cu 10mg fiecare saptamana). In a treizecea zi de tratament, acuitatea ei vizuala a atins 20/25 OD si 20/50 OS, fara semne de inflamatie activitatea matorie si ameliorarea detasarii retinei (Fig.8 si 9). Ambii pacienti au fost urmariti in ultimii 2 si 3luni respectiv si nu au avut recidiva boala. Chiar si cu pandemia de COVID, acesti pacienti sunt monitorizate indeaproape din cauza severitatii afectiunii usurinta, cu posibila deficienta de vedere. Discutie Vogt-Koyanagi-Harada este o diferenta bilaterala, autoimuna fuziona uveita granulomatoasa asociata cu neurologie anomalii cal, audiovestibulare si dermatologice. Desi patogeneza exacta este inca incerta, studii imunologice si histopatologice sugereaza arata ca VKH este mediata de celulele T CD4+ care vizeaza melanocite. Aceste celule T activate probabil initiaza proces inflamator prin generarea de citokine, IL-17 si IL23. Factorii genetici si infectiile virale sunt probabil implicat [18]. Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 5 din 7 Bolile virale pot juca un rol in dezvoltarea VKH, deoarece seroprevalenta CMV este mai mare la pacientii cu VKH si reactie incrucisata intre peptidele tirozinazei si cito- antigenul megalovirus de catre celulele T de la pacientii cu VKH a fost deja stabilit [8]. Alt virus, cum ar fi Gripa A, a fost descris ca un declansator al VHK intr-un pozitiv pentru Pacient HLA-DR4 [9]. Wade si cols. a descris un caz de o femeie de 14 ani, fara dovezi de M. pneu- moniae, prezentata cu titruri de anticorpi crescute si semne ale bolii VKH [19]. Uveita bilaterala cu modificari extraoculare care au fost vir- identic cu VKH a fost descris la trei pacienti cu hepatita C (VHC). Doi dintre ei au manifestat uveita dupa initierea interferonului pegilat2b tratament. Sugereaza o posibila asociere intre infectia cu VHC si/sau tratamentul cu interferon si dezvoltarea VKH. Pacientii s-au imbunatatit dupa Fig. 7 (Pacientul 1) OCT al ambilor ochi care arata imbunatatirea dezlipirea seroasa de retina si dezlipirea stratului bacilar Fig. 8 (Pacientul 2) Fundoscopie si autofluorescenta a ambilor ochi care arata imbunatatirea detasarii seroase de retina Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 6 din 7 Fig. 9 (Pacientul 2) OCT al ambilor ochi care arata rezolutia detasarii seroase de retina si a detasarii stratului bacilar corticosteroizi si tratament imunosupresor si suspendarea terapiei antivirale [10, 11]. VKH se poate asocia si cu autoimun sistemic boli, cum ar fi sindromul poliglandular autoimun, Guillain-Barre imunoglobulina A nefropatie [20, 21]. sindrom, si Dogan si colab. a descris un caz de VKH dupa BCG vaccinarea la un pacient care trateaza tranzitie superficiala carcinom celular (TCC) al vezicii urinare si inca unul atat cu VKH cat si cu tuberculoza. Autorii au speculat ca M. tuberculosis si proteinele BCG induc Th1 ridicat raspunsuri care provoaca uveita prin mimetism antigenic [13]. Rapoartele au descris un caz de VKH in urma gripei, vaccinarea impotriva hepatitei B si a febrei galbene. Unul propus mecanismul este legat de utilizarea adjuvantilor in vaccinuri. Adjuvantii sporesc activitatea imunogena printr-o combinatie mecanisme, inclusiv citokine si chemokine eliberare, eliberare sustinuta de antigen (efect de depozit), activare tinerea celulelor prezentatoare de antigen, productia de anticorpi si recrutare celulara. De asemenea, adjuvantii sunt utilizati in mod obisnuit in modele experimentale de uveita autoimuna [915]. Vaccinul Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) consta intr-un adenoviral cu deficit de replicare vector, care contine suprafata structurala SARS-CoV-2 gena antigenului glicoproteic si nu exista adjuvanti utilizat in compozitia sa. Acest vaccin induce generarea de anticorpi de legare si neutralizare si interferon- raspunsuri imunospot legate de enzime [22]. Patel si colab. descrie un caz al unui barbat de 37 de ani care a fost diagnosticat cu nasul cu sindrom Guillain-Barre (GBS) 3saptamani dupa prima doza de vaccin ChAdOx1, in absenta orice alti factori declansatori. Sunt cateva cazuri, care au fost publicate coreland infectia cu COVID-19 odata cu dezvoltarea GBS [18]. Recent, un caz de Sindrom de Eliberare de Citokine care a aparut la 5 zile dupa vaccinarea cu BTN162b2 (tozi- nameran) vaccinul Pfizer-BioNTech ARNm COVID-19 cine la un pacient cu cancer colorectal [23]. Desi este dificil de determinat cauzalitatea, cazurile noastre ridica posibilitatea aparitiei ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccinarea si COVID-19 care declanseaza sau chiar provoaca boala VKH. Acest raport de VKH indus de vaccin poate lumina posibilele mecanisme cauzale implicate in VKH patogeneza. domnule. Stewart Duke-Elder, in 1966, a facut-o deja a subliniat ca etiologia numeroaselor uveite obscure poate fi secundara infectiilor cu virus [24]. Posibilitatea de identificarea particulelor virale Sars-CoV-2 - posibil utilizate in vaccinuri, ca glicoproteina structurala de suprafata anti- genpoate declansa uveita este o cale importanta pentru stiintific cercetare. Multumiri Consiliu National de Dezvoltare Stiintifica si Tehnologica (CNPq) (1270963774537698); Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de Nivel Superior (CAPE). Contributiile autorilor JJFS a fost principalul scriitor al acestei lucrari si a obtinut date despre pacientul 2; GMS a fost al doilea scriitor si a dobandit datele Pacientului 1; LPSF a fost un recenzent si a adus contributii substantiale la conceperea lucrarii; HMN a fost un recenzent, a adus contributii substantiale la conceperea lucrarii si este Autorul Corespondent; RBJ a fost un recenzent si a facut substantial contributii la conceperea lucrarii. Toti autorii au aprobat trimiterea manuscrisului spre publicare. Toti autorii au citit si au aprobat manuscrisul final. Finantarea Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico (CNPq); Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de Nivel Superior (CAPES). Disponibilitatea datelor si materialelor Toate datele generate in timpul acestui studiu sunt incluse in acest articol publicat. Declaratii Aprobarea etica si acordul de participare Aprobarea etica pentru acest studiu a fost obtinuta de la InvitarePesquisa Clinica Auditoria e Consultoria LTDA (CAAE: 30764320.6.0000.8098). Scris informat consimtamantul a fost obtinut de la toti subiectii inainte de studiu. Consimtamant pentru publicare Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la toti subiectii inainte de studiu. Interese concurente Autorii declara ca nu exista conflict de interese cu privire la publica- tinerea acestei lucrari. Detalii autor 1 Departamentul de Oftalmologie, Spitalul Sao Rafael, Salvador, Brazilia. 2 Plecare- oftalmologie si stiinte vizuale, Universitatea Federala din Sao Paulo, Sao Paulo, Brazilia. 3 Departamentul de Cercetare, Instituto Paulista de Estudos e Pesqui- sas em Oftalmologia/Instituto da Visao (IPEPO), Sao Paulo, Brazilia. Primit: 25 iunie 2021 Acceptat: 17 august 2021 Saracenoetal. Int J Retin Vitr (2021) 7:49 Pagina 7 din 7 Referinte 1. Greco A, Fusconi M, Gallo A, et al. Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada. Autoimmun Rev. 2013;12(11):10338. 2. OKeefe GAD, Rao NA. boala Vogt-Koyanagi-Harada. Surv Ophthalmol. 2017;62(1):125. 5. 7. 8. 3. Cititi RW, Holland GN, Rao NA, et al. Criterii de diagnostic revizuite pentru Boala Vogt-Koyanagi-Harada: raportul unui comitet international privind nomenclatura. Am J Oftalmol. 2001;131(5):64752. 4. OKeefe GA, Rao NA. boala Vogt-Koyanagi-Harada. Surv Ophthalmol. 2017;62(1):125. https:// doi. org/ 10. 1016/j. survo ftal. 2016. 05. 002 (Epub 27 mai 2016). Liu XY, Peng XY, Wang S si colab. Caracteristicile tomogului de coerenta optica rafie pentru diagnosticul bolii Vogt-Koyanagi-Harada. Retina. 2016;36(11):211623. 6. Chi W, Yang P, Li B si colab. IL-23 promoveaza CD4 celule T pentru a produce + IL-17 in boala Vogt-Koyanagi-Harada. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(5):121824. Li F, Yang P, Liu X, Wang C, Hou S, Kijlstra A. Upregulation of interleukine 21 si promovarea productiei de interleukina 17 in Vogt-ul cronic sau recurent. boala Koyanagi-Harada. Arch Oftalmol. 2010;128(11):144954. Sugita S, Takase H, Kawaguchi T, et al. Reactia incrucisata intre tirozinaza peptide si antigenul citomegalovirusului de catre celulele T de la pacientii cu Vogt- boala Koyanagi-Harada. Int Oftalmol. 2007;27(23):8795. 9. Yoshino N, Kawamura A, Ishii A, Yoshida K, Watanabe T, Yamashita T, Fuku- chi T, Toyoda F, Kakehashi A, Sugawara H. boala Vogt-Koyanagi-Harada asociat cu infectia cu virusul gripal A. Intern Med. 2018;57(11):1661 5. https:// doi. org/ 10. 2169/ intern nalme dicine. 9819- 17 (Epub 2018 11 ianuarie). 10. Duan J, Wang Y, Liu D, Ma J. Inducerea bolii Vogt-Koyanagi-Harada prin tratament cu interferon-alfa si ribavirina la pacientii cu hepatita C: raport de caz si revizuire a literaturii. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(2):22934. https:// doi. org/ 10. 1080/ 09273 948. 2017. 13738 27 (Epub 2017 12 octombrie). 11. Touitou V, Bodaghi B, Cassoux N, Tran TH, Rao NA, Cacoub P, LeHoang P. Boala Vogt-Koyanagi-Harada la pacientii cu hepatita cronica C. Am J Oftalmol. 2005;140(5):94952. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ajo. 2005. 06. 020. DV. Boala asemanatoare Vogt-Koyanagi-Harada in urma vaccinarii impotriva febrei galbene. Ocul Immunol Inflamm. 2021;29(1):1247. https:// doi. org/ 10. 1080/ 09273 948. 2019. 16614 98 (Epub 2019 Oct 11). 13. Dogan B, Erol MK, Cengiz A. Boala Vogt-Koyanagi-Harada dupa BCG vaccinare si tuberculoza. Springerplus. 2016;5:603. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40064- 016- 2223-4. 14. Kim M. Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada dupa vaccinarea antigripala. Indian J Oftalmol. 2016;64(1):98. https:// doi. org/ 10. 4103/ 0301- 4738. 178141. 15. Bricout M, Petre A, Amini-Adle M, Bezza W, Seve P, Kodjikian L, Dalle S, Thomas L. Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome complicating tratamentul cu pembrolizumab pentru melanom metastatic. J Imunalt. 2017;40(2):7782. https:// doi. org/ 10. 1097/ CJI. 00000 00000 000154. 16. Meckiff BJ, Ramirez-Suastegui C, Fajardo V, Chee SJ, Kusnadi A, Simon H, Eschweiler S, Grifoni A, Pelosi E, Weiskopf D, Sette A, Ay F, Seumois G, Ottensmeier CH, Vijayanand P. Dezechilibrul de reglementare si citotoxic Celulele T CD4+ reactive SARS-CoV-2 in COVID-19. Celula. 2020;183(5):1340- 1353. https:// doi. org/ 10. 1016/j. celula. 2020. 10. 001 (Epub 2020 5 octombrie). 17. Liu Y, Sawalha AH, Lu Q. COVID-19 si boli autoimune. Curr Opin Reumatol. 2021;33(2):15562. 18. Patel SU, Khurram R, Lakhani A, Quirk B. sindrom Guillain-Barre in urma prima doza de vaccin COVID-19 cu adenovirus pentru cimpanzeu, ChAdOx1. BMJ Case Rep. 2021;14(4): e242956. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 242956. 19. Wade CI, Earley KE, Justin GA, Weber ML. boala Vogt-Koyanagi-Harada prezentandu-se secundar unui Mycoplasma pneumoniae post-infectios raspuns autoimun. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;22(19): 100793. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ajoc. 2020. 100793. 20. Jovic N, Nesovic M, Vranjesevic D, et al. Vogt-Koyanagi-Harada sindrom: asociere cu sindromul poliglandular autoimun tip 1. Postgrad Med J. 1996;72(850):4957. 21. Najman-Vainer J, Levinson RD, Graves MC, et al. O asociere intre boala Vogt-Koyanagi-Harada si sindromul Guillain-Barre. Am J Oph- talmol. 2001;131(5):6159. 22. Knoll MD, Wonodi C. Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccine eficacy. Lancet. 2021;397(10269):724. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32623-4 (Epub 2020 8 decembrie). 23. Au L,Turajlic S, et al. Consortiul CAPTURE, Sindromul de eliberare de citokine la un pacient cu cancer colorectal dupa vaccinarea cu BNT162b2. Nat Med. 2021. doi: https:// doi. org/ 10. 1038/ s41591- 021- 01387-6. (Epub inainte de tiparire). 24. Duke-Batran S, Perkins ES. Boli ale tractului uveal. Sistemul oftalmologic Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in public. harti listate si afilieri institutionale. 12. Campos WR, Cenachi SPF, Soares MS, Goncalves PF, Vasconcelos-Santos mologie, voi. 9. Londra: Henry Kimpton Publishers Ltd; 1966. Sunteti gata sa trimiteti cercetarea dvs.? Alegeti BMC si beneficiati de: ? Alegeti BMC si beneficiati de: Gata sa va trimiteti cercetarea trimitere online rapida si convenabila evaluare aprofundata de catre cercetatori experimentati din domeniul dvs publicare rapida la acceptare suport pentru datele de cercetare, inclusiv tipuri de date mari si complexe Gold Open Access, care promoveaza o colaborare mai larga si citari sporite vizibilitate maxima pentru cercetarea dvs.: peste 100 de milioane de vizualizari ale site-ului web pe an La BMC, cercetarea este mereu in desfasurare. Aflati mai multe biomedcentral.com/submissions Comentariu invitat | Alergie Reactii alergice dupa vaccinarea impotriva COVID-19 - Punerea in perspectiva a riscului Elizabeth J. Phillips, MD + articol inrudit Afilierile autorilor si informatiile despre articole sunt enumerate la sfarsitul acestui articol. In decembrie 2020, Israelul a initiat un program national de vaccinare de succes cu Pfizer- Vaccinul BioNTech mRNA SARS-CoV-2. Shavit et al1 au efectuat un studiu de cohorta prospectiv de 8 saptamani in pe care risca sa stratifice pacientii potential alergici in grupuri cu risc scazut si cu risc ridicat inainte de vaccinare. Pacientii considerati a fi cu risc mai mare (sau foarte alergici) au fost monitorizati la o singura data centru de specialitate timp de 2 ore dupa vaccinare, in timp ce cei considerati a fi cu risc scazut de alergie reactiile ar fi supuse protocolului regulat de monitorizare de 30 de minute dupa vaccinare in setare de rutina. Interesant este ca grupurile de alergii cu risc scazut au inclus multi dintre cei suprareprezentati in rapoarte de anafilaxie in Evenimentul advers la vaccin al Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor Sistemul de raportare (VAERS)2: cei care au avut urticarie cronica; sensibilitate la alimente, veninuri sau aeroalergeni; sau reactii nonanafilactice la medicamente sau substante de contrast. Pacientii cu risc crescut pentru reactiile alergice au fost cele cu antecedente de afectiuni ale mastocitelor, alergii multiple la medicamente, multiple alergii sau antecedente de anafilaxie la un medicament sau vaccin, precum si cei pentru care medicul, alergologul sau echipa de imunizare nu s-au simtit confortabil cu vaccinarea in cadrul de rutina. Pacientii cu alergie la polietilen glicol (PEG) si/sau 2 sau mai multe medicamente injectabile au fost respinsi de la vaccinare. In ceea ce priveste abordarile noastre privind prevenirea si gestionarea alergiei la vaccinul ARNm SARS-CoV-2 deveni rafinat in timp, acest studiu - fara a defini neaparat ceea ce este corect bazat pe risc abordarea esteofera un exemplu de ceea ce se poate realiza cu stratificarea riscului intr-o tara cu asistenta medicala centralizata si universala. Evidentiaza cateva lectii importante si asigurari despre reactiile alergice asociate cu vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech SARS-CoV-2. Presupunem ca aceste lectii vor fi generalizabile la Moderna si alte vaccinuri ARNm cu similare excipienti si constructe. Din 8102 pacienti examinati, in cele din urma 94,7% au fost referiti imunizat in cadrul de rutina pe baza unui istoric de alergii cu risc scazut, dintre care niciunul nu a fost raportat Ministerul Sanatatii din Israel a avut reactii alergice asociate vaccinului. Din 429 de pacienti considerata foarte alergica si triata pentru 2 ore de observatie dupa vaccinare intr-un cadru de specialitate, 9 pacienti (2,1%), toate femei, au avut reactii alergice imediate. La 6 pacienti (1,4%), reactiile au fost bland; doar 3 pacienti (0,7%) au prezentat anafilaxie, toate cazurile s-au rezolvat cu epinefrina in 2 pana la 6 ore fara spitalizare.1 Limitarile notabile ale acestui studiu includ lipsa verificarii reactiilor alergice, inclusiv cei cu mai multe avertismente de alergie la medicamente care de obicei nu au alergii la medicamentele in cauza, prezinta un risc scazut de reactie alergica si pot fi eliminate avertismentele de alergie la medicamente pentru toate medicamentele. Excluderea celor cu reactii la 2 sau mai multe medicamente injectabile care nu contin PEG din vaccinarea cu vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech SARS-CoV-2 este o practica care nu ar fi recomandat in prezent.3 In plus, acest studiu nu a masurat nici nivelurile de triptaza seric, a marker al anafilaxiei si, prin urmare, nu ne ofera o perspectiva directa asupra mecanismelor. Cu toate acestea, asta lucrarea lui Shavit et al1 ofera o strategie pragmatica si subliniaza succesul enorm al lansarea vaccinului in Israel. Incepand cu 2 iulie 2021, 80% dintre cei mai in varsta de 60 de ani si 60% dintre israelieni populatia in general a fost complet vaccinata. Am invatat multe din decembrie 2020. La mai putin de 1 an de la declararea Pandemia COVID-19, o noua era in vaccinologie a aparut odata cu lansarea unei vaccinari in masa Programul pentru vaccinurile ARNm SARS-CoV-2.4 Studiile clinice de faza 2 si 3 ale Pfizer-BioNTech si vaccinurile ARNm Moderna COVID-19 nu au avut evenimente alergice grave; cu toate acestea, procesele i-au exclus pe cei cu antecedente de reactie alergica la orice componenta a vaccinului. Pentru Acces deschis. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile licentei CC-BY. Reteaua JAMA deschisa. 2021;4(8):e2122326. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.22326 (Retiparit) 31 august 2021 1/3 Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 JAMA Network Open | Alergie Risc de reactii alergice dupa vaccinarea COVID-19 Vaccinul Pfizer-BioNTech, antecedentele unei reactii alergice la orice vaccin a fost, de asemenea, o excludere. De mijlocul lunii ianuarie 2021, un total de 66 de cazuri de anafilaxie, dintre 17,5 milioane de doze de Pfizer-BioNTech si vaccinurile ARNm Moderna raportate a fi administrate au fost raportate la VAERS.5 Aceasta tradusa intr-o rata aproximativa de 4,7 cazuri de anafilaxie la 1 milion de Pfizer-BioNTech vaccin si 2,5 cazuri la 1 milion pentru vaccinul Moderna. Este izbitor faptul ca aceste cazuri raportate de anafilaxia pentru ambele vaccinuri ARNm a aparut in principal la prima doza (82%), la femei (>90%), iar la cei cu antecedente de reactii alergice (79%). Intr-adevar, 35% dintre persoanele care au raportat anafilaxia la vaccinul Pfizer-BioNTech sau Moderna a avut antecedente de anafilaxie. Mai sunt cateva intrebari de raspuns. De exemplu, care sunt factorii de risc si mecanismele anafilaxiei vaccinului ARNm SARS-CoV-2? Este o reactie alergica severa la prima doza cu adevarat o contraindicatie pentru a doua doza din acelasi vaccin? Pe fondul ingrijorarii si incertitudinii a reactiilor alergice si fara cunoastere a consecintelor sau mecanismului, ghidare precoce a sugerat ca cei cu antecedente de reactie alergica la PEG, o componenta a lipidei particule purtatoare de nanoparticule pentru ARNm al proteinei cu varf SARS-CoV-2, sa fie excluse din ARNm vaccinuri. Cu toate acestea, pacientii cu alergie la PEG adevarata sunt rari si raporteaza ca implica PEG ca potential antigenul din reactiile vaccinului ARNm SARS-CoV-2 a lipsit. In prezent, nu se stie daca mecanismul primar al anafilaxiei asociat cu vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 este legat de un Mecanism mediat de IgE sau non-IgE, inclusiv activarea complementului sau a contactului cai. Cresterea raportarilor de toleranta la a doua doza dupa o anafilactica sau altele reactia imediata la prima doza argumenteaza puternic impotriva unui mecanism mediat de IgE, sugerand ca, daca exista, poate fi destul de rar.6 In prezent, se recomanda ca cei cu antecedente de orice tip de anafilaxie non-PEG sa fie monitorizat minim 30 de minute dupa vaccinare la centrele obisnuite de vaccinare; cu toate acestea, noi au nevoie de informatii suplimentare cu privire la persoanele foarte alergice si la vaccinurile ARNm SARS-CoV-2.7 Foarte persoanele alergice, si in special femeile, par sa aiba un risc crescut de reactii imediate asociate cu vaccinurile ARNm SARS-CoV-2, dar aceste reactii au fost in principal usoare si tratabile. Lipsa intensificarii reactiei alergice cu a doua doza si faptul ca anafilaxia este care nu apar mai frecvent cu a doua doza argumenteaza puternic impotriva unei IgE mediate mecanism.6 In cele din urma, reactiile intarziate, cum ar fi urticaria usoara sau exantemul sunt frecvente si, atunci cand apar. parinte cu prima doza, reapar la mai putin de 50% dintre cei cu a doua doza. Putem identifica mai multe mai exact cine este expus riscului? Exista un rol pentru premedicatie? Ce proportie de indivizi ezita sa fie vaccinat din cauza unei tendinte alergice subiacente? Studiul lui Shavit et al1 furnizeaza suplimentar asigurarea ca majoritatea persoanelor foarte alergice nu vor avea reactii alergice la SARS-CoV-2 vaccinuri ARNm. De remarcat, totusi, un sondaj recent Gallup sugereaza ca 2% din populatia SUA ar putea fi ezita sa se vaccineze in primul rand din cauza fricii de o reactie alergica.8 Desi lansarea de ARNm si alte vaccinuri SARS-CoV-2 au identificat unele efecte adverse grave asociate vaccinului evenimente, a fost o poveste de succes coplesitoare, cu peste 3 miliarde de doze administrate la nivel global pana la 2 iulie 2021. Cu toate acestea, avem inca nevoie de o abordare pe mai multe directii pentru a implica, educa si opta reduceti vaccinarea in masa minimizand in acelasi timp evenimentele adverse si ezitarea la vaccin. Studii controlate ale vaccinurilor ARNm SARS-CoV-2 la populatiile observate cu cronometrare atenta probele vor ajuta la definirea factorilor de risc si a mecanismelor reactiilor alergice. Aceasta intelegere va fi critic pentru optimizarea tehnologiei vaccinului ARNm si este esential deoarece ARNm vaccinurile sunt o platforma usoara si adaptabila care poate fi utilizata pentru a viza noi variante SARS-CoV-2 si o mare varietate de agenti patogeni si procese de boala.4 INFORMATII ARTICOLULUI Publicat: 31 august 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.22326 Acces deschis: Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile licentei CC-BY. 2021 Phillips EJ. Reteaua JAMA deschisa. Reteaua JAMA deschisa. 2021;4(8):e2122326. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.22326 (Retiparit) 31 august 2021 2/3 Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 JAMA Network Open | Alergie Risc de reactii alergice dupa vaccinarea COVID-19 Autor corespondent: Elizabeth J. Phillips, MD, Centrul pentru Siguranta Medicamentului si Imunologie, Universitatea Vanderbilt Medical Center, 1161 21st Ave South, A-2200, Nashville, TN 37232 (elizabeth.j.phillips@vumc.org). Afilierea autorului: Departamentul de Medicina, Centrul Medical al Universitatii Vanderbilt, Nashville, Tennessee. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Phillips a raportat ca a primit subventii de la National Institutes of Health si Consiliul National de Sanatate si Cercetare Medicala catre institutia sa; redevente de la UpToDate si Lexicomp; taxe de consultanta de la Janssen, Vertex, Biocryst si Regeneron; fiind co-director al IIID Pty Ltd, care detine a brevet pentru testarea HLA-B*57:01 pentru hipersensibilitate la abacavir; si avand un brevet in asteptare pentru Detection of Human Antigenul leucocitar-A*32:01 in legatura cu diagnosticarea reactiei medicamentoase cu eozinofilie si sistemica Simptome, fara nicio remuneratie financiara si care nu au legatura directa cu munca depusa. REFERINTE 1. Shavit R, Maoz-Segal R, Iancovici-Kidon M, et al. Prevalenta reactiilor alergice dupa Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccinarea in randul adultilor cu risc ridicat de alergie. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2122255. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2021.22255 2. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin. Accesat la 30 iunie 2021. https://vaers.hhs.gov/ 3. Vethody C, Yu R, Keck JM, Onasch MK, Stone CA, Phillips EJ. Siguranta, eficacitatea si eficacitatea deetichetarii in pacienti cu mai multe etichete de alergie la medicamente. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(2):922-928. doi:10.1016/j.jaip. 2020.09.010 4. Castells MC, Phillips EJ. Mentinerea sigurantei cu vaccinurile SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021;384(7):643-649. doi: 10.1056/NEJMra2035343 5. Shimabukuro TT, Cole M, Su JR. Rapoarte de anafilaxie dupa primirea vaccinurilor ARNm COVID-19 in SUA14 decembrie 2020-18 ianuarie 2021. JAMA. 2021;325(11):1101-1102. doi:10.1001/jama.2021.1967 6. Krantz MS, Bruusgaard-Mouritsen MA, Koo G, Phillips EJ, Stone CA Jr, Garvey LH. Anafilaxia la prima doza de vaccinuri ARNm SARS-CoV-2: nu renuntati la a doua doza! Alergie. 2021. doi:10.1111/all.14958 7. Banerji A, Wolfson AR, Wickner PG, et al. Vaccinarea COVID-19 la pacientii cu reactii alergice raportate: dovezi actualizate si abordare sugerata. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2135-2138. doi:10.1016/j.jaip. 2021.03.053 8. Gallup. Vaccinul COVID-19 reticent in SUA, probabil sa ramana asa. 7 iunie 2021. Accesat 29 iulie 2021. https:// news.gallup.com/poll/350720/covid-vaccine-reluctant-likely-stay-aspx Reteaua JAMA deschisa. 2021;4(8):e2122326. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.22326 (Retiparit) 31 august 2021 3/3 Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Scrisori catre editor Activarea si modularea trombocitelor in tromboza cu sindrom de trombocitopenie asociat cu Vaccinul ChAdOx1 nCov-19 Un sindrom clinic sever a fost observat la unii destinatarii ChAdOx1 nCov-19 sau Ad26.COV2.S vaccin, caracterizat prin prezenta anticorpilor impotriva complecsilor cu factor trombocitar 4 (PF4)/polianioni, trombocitopenie si tromboza,1-6 asemanand astfel trombocitopenia indusa de heparina (HIT).1 Sin- dromul a fost denumit tromboza cu tromboci- sindromul topeniei (TTS) sau imunitate indusa de vaccin. trombocitopenie trombotica (VITT).7,8 Intravenos imunoglobulina (IgIV) a fost folosita cu succes creste numarul de trombocite la pacientii cu STT.3,4 Aici raportam despre managementul a doi pacienti cu TTS, efectul serului sau plasmei lor asupra trombocitelor normale si modularea acesteia de catre IgIV si agenti antiplachetari. IVIg a crescut numarul de trombocite si a redus pro-trom- efectul botic al serurilor si plasmei de la doi pacienti cu TTS, in timp ce IVIg si anti-trombocite au prevenit in vitro Seruri TTS/trombogenitate suportata de plasma, trombocite reactivitate si markeri ai activarii trombocitelor. Pacientul 1 este un barbat de 47 de ani care a avut un episod de sincopa pe 15 martie 2021, la 7 zile dupa prima injectie ChAdOx1 nCov-19. Avea trasatura de talasemie si nu fusese niciodata expus anterior la heparina. A lui numarul de trombocite a fost de 92x109/L la prezentare si a scazut la un nadir de 27x109/L in ziua 4. A calculat tomografie angiografie (CTA) detectat pulmonar embolie, care a fost stabil hemodinamic. Pacientul 2 este o femeie de 36 de ani care a suferit un abdomen sever- durere inala la 17 martie 2021, la 18 zile dupa prima injectie ChAdOx1 nCov-19. Ea nu fusese niciodata inainte expus la heparina si nu a folosit niciodata contraceptie orala tive. Numarul de trombocite la prezentare a fost de 133x109/L si a scazut la un nadir de 106x109/L in ziua 4. Un abdomen A B C D E Figura 1. Teste imunologice si parametri plachetari la pacienti inainte si dupa administrarea intravenoasa de imunoglobuline si subiecti sanatosi. Teste imunologice si parametri plachetari la pacienti inainte si dupa administrarea de imunoglobuline intravenoase si subiecti sanatosi. Retragerea de sange pentru toate dupa experimentele cu imunoglobulina intravenoasa (IgIV) au fost efectuate in ziua 15 pentru pacientul 1 si in ziua 13 pentru pacientul 2. Patrate deschise: subiecti sanatosi; cercuri deschise: pacientul 1; triunghiuri inchise: pacientul 2; diamante deschise: pacientul 3 (trombocitopenie post-vaccin fara tromboza). (A) Detectarea anti-trombocitelor imunoglobuline cu factor 4 (PF4)/polianioni prin test imunosorbent enzimatic (ELISA) in serul pacientilor in absenta sau prezenta unor concentratii mari de heparina (100 U/ml). Linia punctata orizontala indica valoarea limita de 0,4 densitate optica (O.D.) pentru valori normale. (B) Testul de activare a trombocitelor (PAT), masurare utilizat prin agregometrie cu transmitere a luminii (LTA) in suspensii plachetare normale spalate (WPS). Probe de ser (60 ml) de la 7 subiecti sanatosi si de la pacienti 1 si 2 au fost adaugate la 222 ml de WPS normal intr-un agregometru LTA si agregarea trombocitara a fost masurata ca crestere a transmisiei luminii timp de 30 de minute. (min), in absenta si prezenta unor concentratii scazute (0,2 U/mL) si mari (100 U/mL) de heparina in 2 sedinte experimentale diferite si in prezenta de PF4 10 mg/mL in 2 (pacientul 1) si 3 (pacientul 2) sedinte experimentale. Rezultatele individuale obtinute in serurile pacientilor si valorile medii obtinute in serurile din Sunt afisate 7 subiecte sanatoase. Linia punctata orizontala indica valoarea limita de 3,2% pentru valorile normale, care a fost calculata ca medie + 2 standard abateri ale rezultatelor obtinute la subiectii sanatosi. (C) PAT, masurat prin agregometrie de impedanta (HIMEA) in probe normale de sange integral (WB). Probele de ser (200 ml) de la 1 subiect sanatos si de la pacientii 1 si 2 au fost adaugate la 300 ml de WB normal intr-un agregometru cu mai multe placi si agregarea trombocitara a fost masurata ca zona sub curba (AUC) timp de 15 minute in absenta si prezenta unor concentratii scazute (1,0 U/mL) si mari (200 U/mL) de heparina. Sera din pacientii 1 si 2 au fost testati numai inainte de perfuzii cu IgIV. (D) Efectele perfuziei cu IgIV (2 gr/kg greutate corporala timp de 5 zile) asupra numarului de trombocite la pacientul 1 si pacient 2. (E) Procentul de heteroagregate trombocite/monocite inainte si dupa perfuzia de IgIV la pacientii 1 si 2. Linia punctata orizontala indica valoarea limita a 13,44% pentru valorile normale, care a fost calculata ca medie + 2 abateri standard ale rezultatelor obtinute cu seruri normale de la 5 subiecti sanatosi. Hep 0,2: heparina 0,2 U/ml; Hep 1: heparina 1 U/mL; Hep 100: heparina 100 U/mL; Hep 200: heparina 200 U/mL; PF4: factor trombocitar 4. 3228 hematologica | 2021; 106(12) Scrisori catre editor Tabel 1. Efectele in vitro ale plasmei sau serurilor de la pacienti sau subiecti sanatosi asupra parametrilor functiei trombocitelor in sangele integral sau spalat suspensii plachetare de la subiecti sanatosi. Plasma* sau ser* Formarea trombilor Formarea trombilor PAT Citometrie in flux Citometrie in flux subiecti donatori in microcanale in microcanale Transmiterea luminii Plachete/monocite Legarea anexinei V Acoperire de suprafata Aria medie a trombului (%) heteroagregate (%) (%) (%) (mm2) Subiecti sanatosi 5,35 1,5 23,14 5,3 1,86 0,7 11,30 0,1 0,70 0,0 (n. subiecti) (n=18) (n=18) (n=7) (n=6) (n=6) HS + Ig 3,66 1,5 17,75 4,2 2,0 0 ND ND (n. subiecti) (n=4) (n=4) (n=2) HS + aspirina 5,20 2,2 16,75 3,8 ND ND ND (n. subiecti) (n=4) (n=4) HS + cangrelor 4,61 1,36 18,75 2,2 ND ND ND (n. subiecti) (n=4) (n=4) Pacientul 1 inainte de IgIV 7,06 3,7 24,67 11,6 35 13,8 22,06 0,0 0,90 0,0 (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=7) (n=2) (n=2) Pacientul 1 inainte de IgIV + Ig 2,97 0,77 18,00 6,1 1 0 ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) Pacientul 1 inainte de IgIV + aspirina 7,25 2,2 19,67 4,7 1 0 ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) Pacientul 1 inainte de IgIV + cangrelor 5,28 2,4 18,67 6,5 1 0 ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) Pacientul 1 dupa IgIV 5,40 2,1 25,33 11,7 1 0 12,02 0,1 0,77 0,0 (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) (n=2) (n=2) Pacientul 2 inainte de IgIV 10,86 2,1 34,33 8,3 0 0 86,68 0,04 16,01 0,1 (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) (n=2) (n=2) Pacientul 2 inainte de IgIV + Ig 5,45 0,5 18,67 1,5 ND ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) Pacientul 2 inainte de IgIV + aspirina 9,48 1,2 23,00 1,7 ND ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) Pacientul 2 inainte de IgIV + cangrelor 6,86 2,7 21,33 6,8 ND ND ND (n. de experimente) (n=3) (n=3) Pacientul 2 dupa IgIV 7,17 1,0 25,50 6,1 1 0 8,86 0,0 0,55 0,0 (n. de experimente) (n=3) (n=3) (n=2) (n=2) (n=2) Pacient 3 4,63 0,4 19,0 1,4 ND 6,29 0,0 0,51 0,0 (n. de experimente) (n=2) (n=2) (n=2) (n=2) *Probele de plasma cu citrat au fost utilizate in experimente de formare a trombilor in microcanale si testul de activare a trombocitelor (PAT), in timp ce probele de ser au fost utilizate in flux experimente de citometrie. Retragerea sangelui pentru experimentele dupa IgIV a fost efectuata in ziua 15 pentru pacientul 1 si in ziua 13 pentru pacientul 2. Aspirina = 100 pmol/L; cangrelor= 1 umol/L; Ig= 5 mg/ml. HS: subiecti sanatosi; Ig:imunoglobulina; IgIV: imunoglobulina intravenoasa; pt: pacient. CT nal a evidentiat tromboza portalului superior vene mezenterice si splenice, neasociate cu ficatul ciroza, malignitate oculta sau JAK2 V617F. Ambii pacienti avea un numar normal de trombocite inainte de vaccinare. Experimente pentru confirmarea diagnosticului TTS, the evaluarea activarii trombocitelor la astfel de pacienti si a acesteia modularea prin IVIg si anti-trombocite au fost efectuate ca urmeaza. Au fost masurati anticorpii anti-PF4/polianioni printr-un test imunosorbent legat de enzime (ELISA, PF4 Test imbunatatit, Immucor), care contine imunoglob- anticorpii ulin G (IgG), IgA si IgM si este mai sensibil tive decat imunotestele rapide non-ELISA.9 Trombocitele testul de activare (PAT) a fost masurat (i) prin transmisie de lumina. agregometrie ionica (LTA) utilizand trombocite normale spalate suspensii (WPS) preparate prin metoda descrisa de Mustard et al.10 in Platelet Aggregation Profiler-8E (Bio/Date, Milano, Italia) si (ii) de sange integral impiedicat agregometrie anceala (HIMEA)11 folosind sange integral normal (WB) intr-un Multiplate ECC (F. Hoffmann-La Roche). Trombocitele din WPS si WB au fost in mod normal reactive la agonisti iologici; serurile pacientilor au fost testate in paralel in aceleasi sesiuni experimentale. Pentru citometrie in flux experimente, WB normal anticoagulat cu citrat a fost incu- imbogatit cu anti-CD14-PE sau anexina V-PE si anti- CD42b-FITC la temperatura camerei (RT) timp de 20 de minute. Ulterior, esantioane pentru heteroplachete-monocite agregatele au fost fixate, iar celulele rosii au fost lizate. Un total de 2.000 de evenimente de CD14+ sau 10.000 de evenimente de CD42b pentru anexina V au fost obtinute la debit mediu de catre FACS Verse Cytometer (BD Biosciences, San Jose, CA, SUA). In unele experimente, cu serurile pacientilor au fost incubate WB normal la RT timp de 20 de minute inainte de colorare. Au fost efectuate experimente de formare a trombilor in vitro. format asa cum s-a descris anterior12, perfuzand WB normal anticoagulat cu lepirudina (450 ATU/mL) (Refludan, Pharmion) pe microcanale acoperite cu colagen (100 mg/mL) hematologica | 2021; 106(12) 3229 Scrisori catre editor la un flux sanguin constant de 950/s viteza de forfecare timp de 4 minute utes. Apoi au fost capturate sase imagini si suprafata acoperita. au fost calculate era si aria trombilor (ATh). Ig (5 mg/mL) (Venital, Kedrion Biopharma), aspirina (100 mmol/L) (Sanofi SPA) sau antagonistul P2Y12 cangrelor (1 mmol/L) (The Medicines Company, Parsippany-Troy Hills, NJ, SUA) au fost adaugate in vitro in unele experimente. Suspiciunea de TTS, bazata pe coprezenta lui tromboza si trombocitopenia, a fost sustinuta de pozitivitatea ELISA pentru anti-PF4/polianioni anti- corpuri (Figura 1A), care a fost normalizat de heparina la concentratie mare (100 U/mL). PAT a fost testat atat de catre LTA si HIMEA dupa adaugarea serurilor pacientilor la WPS normal si WB normal. Au fost rezultate diferite obtinut la cei doi pacienti: numai ser de la pacientul 1 agregarea indusa a WPS, care a fost inhibata de heparina la concentratie scazuta (0,2 U/ml) si ridicata (100 U/ml) traditii (Figura 1B); in contrast, serurile ambilor pacienti a indus agregarea trombocitelor in WB normal, care a fost nu este inhibata de 1 U/mL heparina si a fost inhibata de 200 U/mL heparina numai atunci cand este indusa de serul pacientului 2 (Figura 1C). Rezultatele discrepante observate obtinute cu WPS si WB ar putea sugera un rol major in pacient 2 a interactiunii leucocitelor cu trombocite si anti- Autoanticorpi PF4/polianioni in patogeneza activarea trombocitelor si tromboza.13 Asa cum a fost a demonstrat ca adaosul in vitro de PF4 creste sensibilitatea testului PAT la unii pacienti, mentarile au fost repetate in prezenta a 10 ug/mL PF4 (Chromatec, Germania): in aceste conditii, ser de la pacientul 1 a indus activarea trombocitara in mod similar la doi experimente separate, in timp ce ser de la pacientul 2 a indus activarea trombocitelor intr-un experiment, dar a fost inca ineficient in doua experimente separate (Figura 1B). In urma diagnosticului de TTS, tratament anticoagulant, care s-a bazat initial pe preparate cu heparina, a fost a trecut la anticoagulante alternative: fondaparinux dur- ing spitalizare si edoxaban la externare pentru pacient 1, argatroban si fondaparinux in timpul spitalizarii si apixaban la externare pentru pacientul 2. Ambii pacienti au fost tratati si cu IgIV, 2 g/Kg greutate corporala peste 5 zile, care le-au normalizat numarul de trombocite (Figura 1D). Timpul necesar pentru a creste numarul de trombocite a fost similar lar la cea observata in alte studii in care la fel doza de IgIV a fost perfuzata timp de 2 zile.3,4,14 Fara steroizi au fost date pacientilor. Pacientul 2 a suferit de asemenea trans- sunt portosistemic intrahepatic jugular (TIPS), trom- bo-aspiratia si fibrinoliza loco-regionala in angiog- sala de rafe in ziua 2. Cursurile clinice au fost fara evenimente ful pentru ambii pacienti, care au fost externati in zilele 9 si 16. Numarul de trombocite la ambii pacienti a fost normal pana la 7 saptamani dupa terminarea tratamentului cu IgIV (nu este prezentat). Perfuzia cu IgIV a avut un potential protector suplimentar efecte: i) reduse (pacientul 1) sau normalizate (pacientul 2) reactivitatea serului detectata prin testul ELISA (Figura 1A), compatibil cu inhibarea productiei de anticorpi;15 ii) a redus sau a desfiintat activarea WPS normala prin serurile pacientilor (Figura 1B); iii) normalizat procentul de heteroagregate trombocite/monocite circulante in ambii pacienti, un marker al activarii trombocitelor si al interactiunii. cu leucocite, care au fost crescute la momentul initial (Figura 1E): constatari similare au fost raportate recent in alti pacienti;13 iv) a redus efectul de amplificare al serurile pacientilor cu privire la formarea in vitro de trombus in mod normal sange (vezi mai jos). Avand in vedere ca markerii hiperreactivitatii trombocitelor ar putea fi secundara trombotica continua a pacientilor proces in vivo si ca imbunatatirea lor dupa IVIg ar putea fi, de asemenea, din cauza tratamentului concomitent cu antico- de agulanti, am ales sa evaluam efectele pacientilor ser sau plasma pe markeri de activare si reactivitate ai trombocitele de la subiectii sanatosi si efectele inhibitoare de Ig adaugata in vitro. In acest scop, efectele pacientilor serurile/plasma au fost comparate nu numai cu cele ale seruri/plasma de la sase pana la 18 subiecti sanatosi, dar si sa cele de ser/plasma de la un barbat de 76 de ani (pacient 3) care a dezvoltat trombocitopenie (69x109/L) si epistaxis la 6 zile dupa prima injectie ChAdOx1 nCov-19 dar nu a avut evenimente trombotice si ELISA negativ rezultatele testelor pentru anticorpii anti-PF4/polianioni (Figura 1A). Comparativ cu 18 probe de plasma din sub- jete, plasma de la pacientii 2 si 1 (desi mai putin marcat), dar nu plasma de la pacientul 3, trombus crescut pentru- mation prin WB normal perfuzat peste acoperit cu colagen microcanale la viteza de forfecare de 950/s (Tabelul 1). A crescut formarea de trombi nu a fost observata sau a fost mai mica marcat cu plasma pacientilor obtinuta dupa IgIV si a fost complet prevenita prin adaugarea de Ig in vitro (Tabelul 1). Efecte similare ale serului/plasmei pacientilor au fost observate pe agregare de WPS normal, heteroagregate monocite/trombocite si legarea de anexina V la fosfatidilserina procoagulanta pe membrana plachetara in WB normal, care au fost dramatice crescuta cal, mai ales de ser de la pacientul 2. Acestea efectele au fost prevenite atat prin administrarea in vivo de IgIV si adaugarea in vitro de Ig, sugerand ca Ig inhiba in mare parte activarea trombocitelor prin receptia FcgRIIa tori, desi o contributie partiala a inhibitiei in vivo a producerii de anticorpi nu poate fi exclusa.15 Chiar desi serul/plasma de la pacientul 2 nu s-a activat nici mal WPS, era mai pro-trombogena decat ser/plasma de la pacientul 1 in toate celelalte teste in care s-a folosit WB normal, reproducand astfel discrepanta rezultatele obtinute cu WPS si WB in testul PAT (Figura 1B si C). In cele din urma, am testat si efectele in vitro ale medicamente antiplachetare aspirina si cangrelor pe acesti parametri terti de reactivitate a trombocitelor. Ambele medicamente au prevenit potentarea reactivitatii plachetare indusa de pacienti ser/plasma, desi cangrelor tinde sa fie mai eficient mai mult decat aspirina. Aceste rezultate sugereaza ca trom- caile boxane A2 si ADP/P2Y12 de activare a trombocitelor ar putea juca un rol in activarea trombocitelor in TTS. Daca aceste medicamente antiagregante ar putea beneficia sau nu Pacientii cu TTS ar trebui sa fie determinati numai de rezultatele studii de control ad-hoc. formare In concluzie, am constatat ca IgIV a redus nivelul trombocitelor- proprietatile activatoare ale serurilor pacientilor nostri si au produs a cresterea durabila a numarului de trombocite chiar si in absenta con- tratament concomitent cu corticosteroizi. Mariangela Scavone,1* Bianca Clerici,1* Simone Birocchi,1 Tatiana Mencarini,2 Mariagrazia Calogiuri,1 Claudia Ghali,1 Daniele Prati,3 Silvia Bozzi,2 Paolo Villa,4 Marco Cattaneo1 si Gian Marco Podda1 1Divisione di Medicina Generale II, ASST Santi Paolo e Carlo, Dipartimento di Scienze della Salute, Universita degli Studi din Milano; 2Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria, Politecnico di Milano; 3 Departamento di Medicina Trasfusionale e di Ematologia, IRCCS Fondazione Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico and 4U.O Medicina d'urgenza Sacco - Medico dell'ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano, Italia. *MS si BC au contribuit in mod egal ca co-primi autori Corespondenta: GIAN MARCO PODDA - gmpodda@gmail.com doi:10.3324/haematol.2021.279345 Primit: 1 iulie 2021. 3230 hematologica | 2021; 106(12) Scrisori catre editor Acceptat: 25 august 2021. Prepublicat: 2 septembrie 2021. Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: MS si BC au contribuit la proiectarea studiului, a analizat datele, a contribuit la scrierea manuscrisului si in mod critic l-a revizuit; MS, MC si CG au efectuat analize de laborator; TM si SB au contribuit la producerea si analizarea dispozitivelor microfluidice date despre formarea trombilor; BC si SB consultati cu privire la gestionarea pacientului ment; PV a furnizat informatii cu privire la controlul negativ; MC iar GMP a proiectat studiul, a coordonat grupul, a contribuit la analiza si interpretarea datelor si a scris si editat manuscrisul. Toti autorii au citit si au aprobat manuscrisul final. Multumiri: autorii doresc sa multumeasca personalului medical a Spitalului de Zi de Hematologie din Presidio San Paolo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano, a carui cooperare a fost esentiala pentru colectarea tinerea probelor pentru acest studiu; personalului medical si de asistenta medicala implicat in managementul pacientilor care opereaza la Urgenta Departamentul Presidio San Paolo si Presidio San Carlo, Intern Divizia Medicina II a Presidio San Paolo si Medicina de Urgenta de Presidio San Carlo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano, Italia. Declaratie de partajare a datelor: datele brute care sustin concluziile acest studiu va fi pus la dispozitie de catre autori, fara rezerve nejustificate vatie. Referinte 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov- 19 Vaccinarea. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. 2. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la trombocite factor 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 2021; 384(23):2202-2211. 3. Tiede A, Sachs UJ, Czwalinna A, et al. imun protrombotic trombocitopenie dupa vaccinul COVID-19. Sange. 2021;138(4):350- 353. 4. Thaler J, Ay C, Gleixner KV, et al. Tratamentul cu succes al vaccinului - trombocitopenie imuna protrombotica indusa (VIPIT). J Tromb Haemost. 2021;19(7):1819-1822. 5. Vayne C, Rollin J, Gruel Y, et al. Imunotestele PF4 in vaccin- trombocitopenie trombotica indusa. N Engl J Med. 2021; 385(4):376-378. 6. Vezi I, Su JR, Lale A, et al. Rapoarte de caz din SUA de sinus venos cerebral tromboza cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA. 2021;325(24):2448-2456. 7. Cattaneo M. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie asociata administrat cu vaccinuri cu vector viral COVID-19. Eur J Intern Med. 2021; 89:22-24. 8. Societatea Americana de Hematologie. Tromboza cu tromboci- sindromul topeniei (numit si tromboza indusa de vaccin) bocitopenie). Versiunea 1.4; ultima actualizare 29 aprilie 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune- trombotic-trombocitopenie. Accesat pe 1 mai 2021. 9. Sachs UJ, Cooper N, Czwalinna A, et al. imunodependent de PF4 spune la pacientii cu tromboza trombotica imunitara indusa de vaccin citopenie (VITT): rezultatele unei comparatii inter-laboratoare. Tromb Haemost. 24 iunie 2021. [Epub inainte de tiparire] 10. Mustard JF, Perry DW, Ardlie NG, Packham MA. Pregatirea sus- pensii de trombocite spalate de la om. Br J Haematol. 1972; 22(2):193-204. 11. Morel-Kopp MC, Mullier F, Gkalea V, et al; subcomisie pentru trombocite imunologie. Agregometrie multielectroda indusa de heparina metoda de testare a trombocitopeniei induse de heparina: comunicare tie de la SSC al ISTH. J Tromb Haemost. 2016 Dec;14(12):2548-2552. 12. Scavone M, Bozzi S, Mencarini T, Podda G, Cattaneo M, Redaelli A. Aderenta trombocitelor si formarea de trombi in microcanale: the efectul variabilelor dependente de analiza. Int J Mol Sci. 2020;21(3):750. 13. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al. Spre intelegere ChAdOx1 nCov-19 trombotic imun indus de vaccin (VITT). https://www.researchsquare.com/article/rs- citopenie 440461/v1. Accesat pe 30 aprilie 2021. 14. Uzun G, Althaus K, Singh A, et al. Utilizarea intravenoasa imunoglobulina in tratamentul imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica. Sange. 2021;138(11):992-996. 15. Galeotti C, Kaveri SV, Bayry J. Functiile efectoare mediate de IVIG in boli autoimune si inflamatorii. Int Immunol. 2017; 29(11):491-498. hematologica | 2021; 106(12) 3231 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10780-7 COMUNICARE ORIGINALA Vaccinarea ARNm COVID-19 care duce la inflamatia SNC: un caz serie MahsaKhayat-Khoei1 PennyBruso3 MariaK.Houtchens1 KeithR.Edwards3 RohitBakshi1 ShamikBhattacharyya1 JoshuaKatz2 DanielHarrison1 ShahamatTauhid1 Primit: 28 iulie 2021 / Revizuit: 26 august 2021 / Acceptat: 26 august 2021 / Publicat online: 4 septembrie 2021 Springer-Verlag GmbH Germania, parte a Springer Nature 2021 Abstract Disponibilitatea vaccinurilor impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ofera speranta spre atenuarea pandemiei bolii coronavirus 2019 (COVID-19). Siguranta si eficacitatea vaccinului nu au fost stabilite afectat la persoanele cu boli cronice autoimune, cum ar fi scleroza multipla (SM). Rapoartele anecdotice sugereaza ca vaccinurile pot fi asociate cu creierul, maduva spinarii, sistemul nervos periferic si inflamatia cardiaca. Bazat pe mare morbiditatea si evolutia imprevizibila a COVID-19 si necesitatea de a obtine imunitate de turma, vaccinarea a fost recomandata. remediat pentru pacientii cu SM. Raportam caracteristicile clinice si RMN ale sapte persoane care au primit Moderna (n = 3) sau Pfizer (n = 4) vaccinuri ARNm SARS-CoV-2. Intr-una pana la 21zi de la prima (n = 2) sau a doua (n = 5) doza de vaccin, acesti pacienti au dezvoltat simptome neurologice si rezultate RMN in concordanta cu demielinizarea activa a SNC a nervului optic, creierul si/sau maduva spinarii. Simptomele au inclus pierderea vederii, dismetria, instabilitatea mersului, parestezii, tulburarea sfincterului si slabiciune a membrelor. Varsta a variat de la 24 la 64 (media 39,1) ani; cinci erau femei (71,4%). Diagnosticul final a fost exacerbarea de SM stabila cunoscuta (n = 4, doi au primit terapie de modificare a bolii la momentul vaccinarii), SM cu debut nou (n = 2), sau neuromielita optica cu debut nou (n = 1). Toti au raspuns la terapia cu corticosteroizi (n = 7) sau schimb de plasma (n = 1), cu cinci revin la linia de baza si doua se apropie de linia de baza. Sunt necesare studii prospective ample pentru a investiga in continuare oricare posibila relatie intre vaccinurile COVID-19 si demielinizarea acuta a SNC. Cuvinte cheie COVID-19 SAR-CoV-2 Vaccinarea Scleroza multipla Neuromielita optica Demielinizare Inflamatie Introducere La sfarsitul anului 2019, un focar din cauza unei respiratorii acute severe sindromul coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a dus la coro- boala navirus 2019 (COVID-19) pandemie globala si a adus multe vieti, in special la pacientii cu comorbiditati [1]. Rapoartele timpurii au sugerat ca persoanele cu multiple * Rohit Bakshi rbakshi@post.harvard.edu 1 Departament de Neurologie, Spitalul Brigham si Femei, Harvard Medical School, Hale Building forTransformative Medicine, 60 Fenwood Rd, Mailbox9002L, Boston, MA02115, SUA 2 Centrul Elliot Lewis pentruingrijirea sclerozei multiple, 3 Centrul de scleroza multipla din nord-estul New York-ului, Wellesley, MA, SUA Latham, NY, SUA scleroza (SM) a avut un risc crescut pentru un rezultat mai rau dupa contractarea COVID-19, pe baza anumitor caracteristici ale bolii caracteristici si tratamente [24] in timp ce alte studii au contestat aceste afirmatii [57]. Un studiu recent a sugerat ca nu este semnificativ efecte asupra ratelor de recadere a SM dupa infectia cu COVID-19 [8]. Cu toate acestea, este bine recunoscut ca in oamenii fara boli neurologice anterioare, infectia cu COVID-19 poate provoca o gama larga de complicatii neurologice care afecteaza ambele sistemul nervos central si periferic [917], inclusiv cazuri de boala demielinizanta cu debut nou sau SM Infectia cu COVID-19 [1820]. La sfarsitul anului 2020, primele vaccinuri pentru prevenirea SARS- Infectia cu CoV-2 a devenit disponibila cu mecanismele lor de actiune bazata pe introducerea pro- antigenul viral al gazdei [21, 22]. In timp ce COVID-19 vaccinurile s-au dovedit a fi remarcabil de sigure si eficiente [23], exista rapoarte rare de presupuse post-vaccinare. afectiuni neurologice cum ar fi paralizia Bell [2426], Vol.:(0123456789) 1 3 1094 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 Sindromul Guillain-Barre (GBS) [22, 27, 28], transversal mielita [15, 2932] si prima manifestare a SM [33], sau recidiva MS [34, 35]. Cazurile de inflamatie cardiaca au au fost raportate si dupa vaccinarea COVID-19 [3642]. Studiile clinice pivot efectuate privind siguranta si eficacitatea capacitatea celor patru vaccinuri majore impotriva COVID-19 [Pfizer-BioN- Tech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273), Johnson & Johnson/Janssen (JNJ-78436735) si Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1-S/nCoV-19, AZD1222)] a exclus pacientii cu comorbiditati imunologice sau infectioase majore, inclusiv MS [30, 4345]. Prin urmare, nu se stie in mare masura ce extinde vaccinurile COVID-19 sunt sigure si eficiente in SM populatia. Vaccinarea a fost recomandata in general pentru pacientii cu SM, pe baza morbiditatii mari asociate cu COVID-19, cursul imprevizibil al bolii, si necesitatea unei imunizari pe scara larga pentru a realiza efectivul imunitate, [4652]. Cu toate acestea, avand in vedere lipsa de date de siguranta, unele ezitari privind vaccinul COVID persista printre pacientii cu SM [5355]. Un raport recent despre COVID-19 Siguranta vaccinului la 555 de pacienti cu SM nu a sugerat nicio crestere a rata de recadere post-vaccinare [56]. Aici raportam caracteristicile clinice si RMN ale sapte persoanele care au primit vaccinuri mARN SARS-CoV-2 si, in cateva saptamani de la prima sau a doua doza, a dezvoltat noi simptome neurologice si descoperiri RMN in concordanta cu demielinizarea activa a SNC. Asta a fost fie boala demielinizanta cu debut nou (SM, n = 2 sau neuromielita optica-NMO, n = 1) sau exacerbarea MS cunoscuta (n = 4). Toti pacientii au raspuns la corticosteroizi (n = 7) sau la altii (n = 1) imunoterapie, cu cinci revenind la valoarea initiala si doi cu recuperare partiala. scleroza multipla (RRMS). Ea a preferat sa ramana pe aceeasi terapie. A fost stabila timp de 3 ani si apoi a dezvoltat oped o mielita partiala simptomatica asociata cu o leziune acuta RMN cu intensificare in maduva spinarii cervicale. Simptomele ei s-au remis dupa 3 zile de doza mare (1000mg zilnic) metilprednisolon intravenos (IVMP). boala ei- terapia modificatoare a fost trecuta la natalizumab care a condus la o perioada lunga de stabilitate a bolii la un handicap extins Scorul Status Scale (EDSS) [57] de 1,0 fara dovezi de activitatea clinica sau a bolii RMN in urmatorii 7 ani. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 5 ianuarie 2021, iar a doua doza 28de zile mai tarziu. The a doua doza a dus la reactii adverse sistemice usoare care au durat doar pentru 1 zi. La douazeci si unu de zile dupa a doua doza, ea s-a dezvoltat noi simptome neurologice; examenul neurologic a aratat ataxie/dismetrie la extremitatea superioara dreapta si mers usor ataxie, cu un scor EDSS de 2,5. Ea a primit 2 zile de 1000mg IVMP pe zi, pe baza ipotezei ca aceasta a fost o recidiva SM. RMN-ul a aratat un nou T2 hiperintens leziune in cerebelul drept care s-a intensificat cu gadoliniu (Fig.1). Nu au existat alte modificari IRM in comparatie cu pre- imagistica pandemica (Fig.1). Virus JC seric si natalizumab anticorpii neutralizanti au fost negativi. Apoi a primit 3 mai multe zile de IVMP cu doza mare cu imbunatatire rapida a simptome neurologice. Urmarire RMN, la 30 de zile dupa simptome debutul tom, a aratat rezolutia aproape completa a cer- intensificarea leziunii ebelare cu gadoliniu (Fig.1). In timpul acesta intregul episod a ramas pe natalizumab lunar si a putut lucra cu norma intreaga, lipsind doar 1 zi de munca In aceasta perioada. Examinare ulterioara, la 62zile dupa debutul simptomelor, a aratat revenirea scorului EDSS la 1.0 linie de baza. Ea a raportat ca toate simptomele neurologice noi se rezolvase pe deplin. Rapoarte de caz Cazul 2 Cazurile sunt rezumate in tabelul1. Niciunul dintre aceste indi- Persoanele au avut antecedente de infectie cu COVID-19. Cerebro- analiza lichidului spinal (LCR), efectuata in cazurile 2, 4 si 5, este prezentat in Tabelul2. Este oferita o descriere a fiecarui caz de mai jos. In zonele Albany, NY si Boston, MA, COVID-19 vaccinarea a fost pusa la dispozitia publicului in decembrie 14, respectiv 15, 2020. Cazul 1 O femeie caucaziana de 35 de ani a fost diagnosticata initial cu sindrom demielinizant izolat clinic (CIS) Acum 11 ani, dupa ce a dezvoltat o nevrita optica stanga si leziuni RMN cerebrale. A fost plasata pe saptamana intramusculara lar interferon beta-1a. In ciuda faptului ca a inceput sa modifice boala terapie, a dezvoltat noi leziuni cerebrale 10luni mai tarziu, si a fost diagnosticata ca fiind convertita in recidiva-remisiva O femeie hispanica alba de 26 de ani a prezentat 2 zile de noi simptome vizuale care implica ochiul drept. A ei simptomele au inceput cu incetosare usoara, care a progresat urmatoarele cateva zile pana la agravarea neclaritatii si durerii cu miscarea ochilor OD. Paisprezece zile inainte de aparitia simptomelor, ea terminase un curs complet de vaccinare impotriva COVID-19. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 27 decembrie 2020, iar a doua doza 29 de zile mai tarziu fara efecte secundare imediate semnificative dupa vaccinare natiune. Ea avea un test PCR nazal COVID-19 negativ 26 ianuarie 2021, la 1 zi dupa a doua doza de vaccin. Ea a avut fara antecedente medicale semnificative. La examinare, ea a avut un defect pupilar aferent relativ (RAPD), a scazut acuitatea vizuala (20/50) si desaturarea culorii OD. Camp vizual evaluarea a aratat un monocular monocular central/inferior deficit lar. RMN (fig.2) a aratat mai multe T2 hiperintense periventriculara, subcorticala, fosa posterioara si maduva spinarii 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1095 7 e s A C 6 e s A C 5 e s A C 4 e s A C 3 e s A C 2 e s A C 1 e s A C n A m o W 8 4 s e Y S eu C 8 s r A e y 8 e n o n 0 . 1 - - 3 0 5 . 1 n A m o W s e Y 4 4 S M R R 4 2 s r A e y 4 1 0 1 0 1 0 0 n A M o N 3 3 - - - 0 1 0 7 1 0 e v i s n e t X e y l l A n i d u t i g n o l ) t n e u fl n o c ( 6 y h c t A p / l A n i d u t i g n o L - n o c , n o i t n e t e r y r A n i r u t i A g / e c n A l A b , n o i t A p i t s n A M o N 4 6 - - - 0 0 5 . 3 n A m o W s e Y 4 2 S M R R n A m o W 6 2 o N 9 0 2 - 0 0 1 - - - - 0 1 1 9 0 2 > t i A g / e c n A s s e n k A e w d e d i s t h g e n e n i c c A v 1 3 1096 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 leziuni cu morfologie care sugereaza SM. Dupa gadoliniu administrare, doua dintre leziuni intensificate (cate una in creierul si maduva spinarii). Alte inflamatorii si infectioase studii de sange, inclusiv anticorpi antinucleari, anti-neutrofile anticorpii citoplasmatici si titrul Lyme au fost neremarcabile. Punctia lombara efectuata la 4 zile de la aparitia simptomelor (Tabelul2), a aratat un indice IgG crescut (CSF/ser) la 1,27 (normal 0,85) si un numar crescut de celule. LCR a fost de altfel normala pentru proteine si glucoza, fara oli- benzi goclonale. Ea a primit 5 zile de 1000mg IVMP, 3 zile de la debutul simptomelor, ceea ce duce la ameliorarea treptata a simptomelor ei. La vizita de urmarire, la 14zile dupa simptom debut, ea a revenit la examenul de baza si neurologic- a fost normala. Avand in vedere prezentarea ei clinica si RMN descoperirile, ea a fost diagnosticata cu SMRR si a inceput SM terapie modificatoare a bolii. Ea a aratat un ser pozitiv Anticorp de varf SARS-CoV-2, sugerand imunitate umorala la virusul SARS-CoV-2, cand este verificat la 8 luni dupa finalizarea vaccinarii COVID-19 (608,70 U/mLnega- tive < 0,80 U/mL). Cazul 3 O femeie vietnameza de 24 de ani a prezentat un nou debut se modifica vederea ochiului stang. Ea a avut un istoric de RRMS cu simptom de debut cu 9 ani inainte cu simptome senzoriale/ au urmat parestezii la nivelul fetei drepte si extremitatii superioare prin diplopie 5 ani mai tarziu. Acest al doilea eveniment a dus la un RRMS diagnostic. Un an mai tarziu, terapia de modificare a bolii cu a fost pornit fingolimod. Ea a avut un curs stabil al bolii cu fara dizabilitate (EDSS 0), cu exceptia unui episod de amorteala in extremitatea inferioara stanga fara noi leziuni RMN dupa 2 ani de tratament cu fingolimod. Acest lucru s-a rezolvat dupa 3 zile al IVMP. In al patrulea an de tratament cu fingolimod, ea au avut RMN de rutina care a aratat constatari stabile de SM (Fig.3). Saizeci de zile mai tarziu, primise doua doze de Pfizer Vaccinul COVID-19, prima doza pe 10 aprilie 2021 si a doua doza 21zile mai tarziu, fara efecte secundare sistemice. La o zi dupa a doua doza, ea a dezvoltat un nou vizual simptome la ochiul drept cu vedere incetosata si durere miscarea ochilor. Cand este examinat la 5 zile de la debutul simptomelor, acuitate vizuala scazuta monoculara (20/30), RAPD si rosu desaturarea s-a notat OD. Nu existau alte neurologice simptome sau anomalii la examinare. RMN al creierul si orbita au aratat cateva leziuni noi care amelioreaza creierul fara anomalii optice RMN (Fig.3). Ea a avut o test PCR nazal COVID-19 negativ pe 8 mai 2021, 7 zile dupa terminarea vaccinarii. A fost tratata cu 3 zile de 1000mg IVMP si acuitatea vizuala s-a imbunatatit la 20/25 OD. La urmarire, la 11zile dupa externare, a revenit la initial cu o acuitate vizuala de 20/20 bilateral (EDSS 0). Ea a aratat un anticorp pozitiv SARS-CoV-2 in ser pe 20 mai 2021, (940,20 U/mL-negativ < 0,80 U/mL) Tabelul 2 Rezultatele lichidului cefalorahidian Constatarile LCR Cazul 2 Cazul 4 Cazul 5 Interval de referinta (%/ numar WBC Limfocite (%) Monocite (%) Neutrofile (%) Glucoza Proteine totale Benzile oligoclonale LCR/IgG ser index RBC Glucoza serica 19 91 5 0 94 19 0 1.27 7 131 1 78 19 2 89 39 0 0,68 Nici unul 157 4 50 9 41 88 51 > 5 5.3 133 130 unitati) 05 /uL 0100% 0100% 0% 5075mg/dL 555mg/dL 0 < = 0,85 05/uL 70-110mg/dL LCR nu a fost obtinut in cazurile 1, 3, 6 si 7 Leucocite leucocite, lichid cefalorahidian LCR, imunoglobu IgG lin G, globule rosii eritrocite sugerand o imunitate umorala adecvata la virus dupa vaccinare. Cazul 4 Un barbat caucazian in varsta de 64 de ani, fara antecedente neurologice boli, au primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 cine pe 2 aprilie 2021 fara efecte secundare imediate post vaccinare. La optsprezece zile de la prima doza de vaccin, a dezvoltat dureri si parestezii in abdomenul superior. In urmatoarele 4 zile, a dezvoltat extremitatea inferioara dreapta amorteala si slabiciune. Simptomele lui au evoluat spre durere si amorteala la nivelul extremitatilor inferioare bilaterale, sa anestezie, disfunctie sfincteriana si dificultati de echilibru/mers cult. Avea nevoie de un baston pentru a merge 200 de picioare. Creierul si coloana vertebrala RMN-ul cordonului, la 9 zile de la debutul simptomelor, a evidentiat un minim hiperintensitate T2 de tip edem medular central expansibil extinzandu-se de la maduva spinarii cervicale pana la con, cu zone neregulate de intensificare a gadoliniului, in concordanta cu mielita transversala extensiva longitudinal (Fig.4). Creier au fost de asemenea demonstrate leziuni, sugerand demielinizare (Fig.4). Punctia lombara, efectuata la 9 zile dupa simptom debut (Tabelul2), a aratat ca celulele LCR, proteine, glucoza si Indicele IgG au fost neremarcabile, fara benzi oligoclonale. Anticorpul pentru neuromielita optica (NMO) a fost puternic pozi- tive [titru seric > 1:100.000 (interval de referinta < 1:5); LCR 1:128 (interval de referinta < 1:2)]. Avea SS-A/SS-B pozitiv anticorpi si a suferit o biopsie a glandei salivare, care a fost in concordanta cu boala Sjogren (sialad limfocitara focala) enita si modificari usoare atrofice). A avut COVID- negativ 19 teste PCR nazale in 27 aprilie 2021 si 1 mai 2021. pacientul a fost tratat cu 3 zile de 1g IVMP cu un partial raspuns, urmat de cinci sesiuni de schimb de plasma. El a aratat o ameliorare a simptomelor sale intestinale/vezicii urinare si 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1097 Fig. 1 Scanari RMN seriale 3T in cazul 1. Axial (a) si sagital (e) T2 RMN FLAIR obtinut cu 18luni inainte de aparitia noului neurologic simptomele arata doua leziuni tipice de SM in corpul calos, dar fara leziuni la nivelul cerebelului. Axial (b) si sagital (f) T2 FLAIR si T1 post-gadoliniu RMN axial (c) si sagital (g) dupa COVID- 19 vaccinare si aparitia simptomelor neurologice noi care arata un nou leziune hiperintensa T2 de 1,5 1,4 1,9 cm in cerebel cu imbunatatire cu inel deschis. RMN post-contrast axial T1 (d) obtinut la 30 de zile de la debutul simptomelor si dupa doze mari de metabolit intravenos ylprednisolone, arata rezolutia aproape completa a gadoliniului intensificarea leziunii. Celelalte leziuni ale ei de SM au ramas stabile: STIR sagital (h) si T2 axial (i) al maduvei spinarii cervicale arata o leziune demielinizanta hiperintensa T2 (sageata alba). T2 FLAIR de creierul (jo) prezinta numeroase leziuni tipice de SM, inclusiv una in cerebelul drept (sageata alba) 1 3 1098 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 Fig. 2 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 2, obtinute la 2 zile dupa simptome tom debut. STIR sagital maduvei spinarii (a, d) si T2 axial (b) obtinut La 3 zile de la debutul simptomelor, miscarea s-a degradat, aratand hiperin- leziuni focale tensionate care sugereaza scleroza multipla la C1-2 (d, albastru sageata), C3-4 (a/b, sageti albe) si T4-5 (a, sageata albastra). Dupa administrarea de gadoliniu, leziunea maduvei spinarii la C4-5 a crescut pe imaginile T1 (c, sageata alba). Creierul sagital (eh) si axial (i, j) T2 FLAIR prezinta multiple leziuni periventriculare si subcorticale sugerate gestiv de scleroza multipla (sageti albe), cu una dintre ele probabil activ (j, sageata albastra) din cauza imbunatatirii pe conexiunea axiala a postului T1 trast (k, sageata alba) comparativ cu aspectul izointens pe T1 non imagini de contrast (l). In concordanta cu acuitatea intensificarii leziunea, observati semnalul redus (difuzie restrictionata) pe aparent Harta coeficientului de difuzie (m, sageata albastra). Nici un nerv optic drept clar A fost detectata anomalie sau amplificare T2 (nu este prezentata) durere, cu scorul EDSS imbunatatit la 3,5 de la 6,0 cand el era simptomatica. Simptomele reziduale au inclus moderate simptome senzoriale, slabiciune usoara pe partea dreapta si vezica urinara simptome. Pacientul nu a primit o a doua doza de vaccin la sfatul neurologului sau. Tratament cu a fost initiat rituximab. Cazul 5 Un barbat caucazian in varsta de 33 de ani, fara medicina trecuta semnificativa. istoricul medical a primit prima doza de Pfizer COVID-19 vaccin pe 18 decembrie 2020, cu efecte secundare limitate (durere de brat). A doua doza a fost administrata 20zile mai tarziu. La o zi dupa a doua doza de vaccin, a dezvoltat unilat- incetosarea nedureroasa a vederii. Examenul a aratat o vi- acuitate uala de 20/50 OS. RMN cerebral, la 39de zile dupa simptom debut, a demonstrat multipla substanta alba hiperintensa T2 Cazul 6 leziuni cu o singura leziune de intensificare a gadoliniului consistenta cu un proces demielinizant activ (Fig.5). studii LCR, obtinut la 40zile de la debutul simptomelor (Tabelul2), a aratat mai mult de cinci benzi oligoclonale cu indice IgG crescut. Avea un numar normal de celule LCR, proteine si glucoza. NMO anticorpul seric a fost negativ. A fost tratat cu 3 zile de 1000mg IVMP urmata de o reducere a prednisonului oral. Sapte zile mai tarziu, acuitatea vizuala a ochiului stang sa imbunatatit la 20/30 OS cu acuitate vizuala cu contrast scazut, dar fara desaturare a culorii rosii. tie sau RAPD. Treizeci de zile mai tarziu, simptomele vizuale au revenit la normal (acuitate 20/20 OU) si a fost inceput pe boala modificarea terapiei. O femeie caucaziana de 44 de ani a avut primul ei simptom de SM- Toms la 20 de ani cand a dezvoltat nevrita optica. Ea 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1099 Fig. 3 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 3. Scanare initiala: STIR sagital (a) si T2 axial (b) al maduvei spinarii cervicale si axial (ce, k, n) si sagital (f) RMN T2 FLAIR al creierului obtinut cu 70 zile inainte la aparitia unor noi simptome neurologice, care prezinta mai multe hiperinfectii T2 leziuni demielinizante tensionate la nivelul creierului si o leziune la nivelul coloanei vertebrale cordon (sageti albastre). Scanare post-vaccinare: axiala (gi, l, o) si sagi- tal (j) T2 FLAIR al creierului la 6 zile dupa noul simptom neurologic debut si la 7 zile dupa vaccinarea COVID-19, aratand mai multe noi Leziuni hiperintense T2 (sageti albe: leziuni noi, sageti albastre: vechi leziuni). Imaginile axiale T1 post-gadoliniu (m, p) arata o imbunatatire (sageti albe) a doua dintre noile leziuni FLAIR. Imaginile maduvei spinarii nu a fost obtinuta dupa vaccinare din cauza simptomelor vizuale izolate. toms a fost diagnosticat cu RRMS 2 ani mai tarziu, dar a ramas oprit terapie de modificare a bolii, in ciuda faptului ca are boala activa cu mai multe recidive. A inceput interferonul intramuscular beta-1a la 29 de ani, dar acest lucru a fost slab tolerat. Un an mai tarziu, a avut un episod de mielita si a fost plasata pe glat- iramer acetat timp de cateva luni si din nou nu a putut tolereaza injectiile. Plangerile ei neurologice s-au rezolvat, si ea a ramas in afara terapiei de modificare a bolii pentru urmatorii 14 ani cu boala stabila clinic (EDSS 0) si prin RMN. Avea o mica leziune care intensifica gadoliniul substanta alba pericaloza dreapta raportata la RMN cerebral Cu 2 ani inainte de aceasta prezentare, dar fara nicio noua neu- simptome rologice, urmate de imagini ulterioare stabile ing. Ea a primit prima doza de Moderna COVID-19 vaccin pe 24 ianuarie 2021, urmat de o a doua doza 30de zile mai tarziu. Ea a avut o febra trecatoare de grad scazut dupa a doua doza, dar fara alte simptome sistemice. Sase zile dupa a doua doza de vaccin, ea a dezvoltat noi neuro- simptome logice inclusiv amorteala care a urcat din picioarele ei pana la mijlocul taliei fara nici un intestin sau incontinenta vezicii urinare. La examen, ea a avut un scor EDSS de 1,5 cu slabiciune usoara a deltoidului drept si iliopsoasului, vioi reflexe profunde ale tendonului si senzatie usor diminuata la intepatura in partea stanga a spatelui. RMN, la 1 zi dupa debutul simptomelor, a aratat o noua leziune amplificatoare in creier (Fig.6). Ea a fost tratat cu 3 zile de 1000mg IVMP si, 30 de zile ulterior, examenul neurologic a revenit la normal (EDSS 0); a inceput sa urmeze o terapie de modificare a bolii. Cazul 7 O femeie caucaziana in varsta de 48 de ani a fost diagnosticata cu a sindromul demielinizant izolat clinic (CIS) in stabilirea plangerilor senzoriale cu 8 ani inainte. MS ei istoricul terapiei modificatoare a bolii a inclus o perioada de 9 luni curs de fumarat de dimetil care a fost slab tolerat, urmat de 6 ani de acetat de glatiramer. La ultima ei neu- vizita rologica (mai 2019), a avut stabilitate clinica si RMN ity. Simptomele ei de baza de SM au inclus simptome senzoriale toms, simptome ocazionale ale lui Lhermitte si au scazut acuitatea vizuala OD (20/25); scorul ei EDSS a fost stabil la 1.0 de multi ani. Cand pandemia a inceput devreme 2020, ea a decis sa intrerupa tratamentul care modifica boala. apy. Ea a primit prima doza de Pfizer COVID-19 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1100 Fig. 4 3T Scanari RMN in caz 4. Coloanei vertebrale cervicale si toracice axial T2 (a) si sagital STIR (b, d), obtinut 8 si 9zile dupa aparitia simptomelor neurologice, arata longitudinal extins anomalii de semnal ridicat cu umflarea cordonului toracic maduva spinarii (sageti albe). Sagital intensificat cu gadoliniu (c) si imaginile axiale T1 (eg). prezinta o leziune posterioara neregulata sporire la T1/2-T5 si T9-T10/11 (sageti albastre). Creier axial (h, i) si sagital (j, k) T2 FLAIR obtinut 9zile dupa aparitia unor noi simptome, care arata mai multe T2 alb mat- ter anomalii ale semnalului in corpul calos cu extensie in frontul stang si parietal materie alba, sugestiv pentru demielinizare. Imagistica creierului cu gadoliniu a aratat cel leziunile sa nu fie intensificate (nereprezentat) 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1101 Fig. 5 3 T RMN in cazul 5. Creier: axial (ac) T2 FLAIR obtinut la 39 zile de la debutul unui nou simptom neurologic, care arata periventricu- leziuni T2 lar si juxtacortical tipice sclerozei multiple; nota unul inelul leziunilor se realizeaza cu gadoliniu (d, sageata alba). Coloanei vertebrale maduva: STIR sagital toracic (e) prezinta o maduva spinarii hiperintensa T2 leziune sugestiva de scleroza multipla (sageata alba). Fara col uterin leziuni de intensificare a maduvei spinarii sau noi leziuni cervicale T2 ale maduvei spinarii au fost vazute (nu sunt afisate) Fig. 6 Scanari RMN 3T in cazul 6. Axial (a) si sagital (c) T2 FLAIR a creierului obtinut la 1 zi dupa debutul noului simptom neurologic aratand incarcatura stabila a leziunilor T2 periventriculare si juxtacorticale comparativ cu imagistica anterioara cu 2 ani inainte de aparitia simptomelor (nereprezentat). Exista o noua leziune de 3 mm care intensifica gadoliniu centrul semioval, adiacent falxului in hemiul cerebral stang. sfera (b, sageata alba). Nu au fost observate noi leziuni ale maduvei spinarii RMN in timpul acestui episod (nu este afisat) 1 3 1102 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1103 Fig. 7 Scanari ale creierului RMN seriale 3T in cazul 7. Linia initiala (cu 2 ani inainte la vaccinarea COVID-19): T2 FLAIR al creierului (ac) arata trei leziuni tipice de SM (sageti albe). Scanari ale creierului FLAIR sagitale T2 (d, f, h), obtinute si la momentul initial, fara leziuni. Post-vaccinare: sagital T2 FLAIR (e, g, i) obtinut la momentul noului neurologic simptome dupa vaccinarea COVID-19. Observati trei leziuni noi cu morfologie tipica a sclerozei multiple (sageti albe). De asemenea, retineti ca una dintre leziunile vazute pe imaginea g (sageata albastra), este o extensie a aceleiasi leziuni vazute pe imagine e vaccin pe 5 martie 2021, care a fost initial bine tolerat- ated. La cincisprezece zile dupa prima doza de vaccin, ea a dezvoltat a aparut o senzatie dureroasa in spatele ochiului drept, inrautatindu-se cu miscarea ochilor. Ea a remarcat, de asemenea, o crestere a lui Lhermitte fenomen si dificultate de nou echilibru cu ocazional impiedicandu-se. RMN-ul creierului a aratat trei noi T2 hiperintens leziuni ale substantei albe comparativ cu imagistica anterioara de 2 ani mai devreme (Fig.7). Gadoliniu nu a fost administrat cu noua scanare. Toate simptomele neurologice post-vaccinare a prezentat o ameliorare dupa 3 zile de administrare orala cu doze mari. ticosteroizi (1000mg metilprednisolon pe zi) dar ea a continuat sa aiba simptome usoare persistente. Ea a primit a doua doza de vaccin, la 30zile dupa prima doza, fara simptome noi. La urmarire, la 90 de zile dupa evenimentul initial, scorul EDSS a fost de 1,5, iar pacientul a raportat o imbunatatire, dar s-a simtit mai rau decat inaintea vaccinului linia de baza a natiunii. Discutie Raportam sapte cazuri de boala acuta demielinizanta de urmatorul SNC (nervul optic, creierul si/sau maduva spinarii). fie prima (n = 2) fie a doua (n = 5) doza de ARNm Vaccinarea COVID-19 (Moderna n = 3; Pfizer n = 4). Toate pacientii au prezentat noi simptome neurologice, care au aparut 121 (medie 13,7) zile dupa vaccinare, atribuite implicarea nervului optic, a creierului si/sau a maduvei spinarii, inclusiv pierderea vederii, dismetria, instabilitatea mersului, pares- tezii, tulburari sfincterului si slabiciune a membrelor. The indivizii aveau varsta cuprinsa intre 24 si 64 de ani (media 39,1). Cinci erau femei (71,4%). Patru persoane au avut anterior boala demielinizanta diagnosticata, fie RRMS (n = 3) fie CIS (n = 1). Doua dintre aceste patru persoane au fost primite in curs de terapie de modificare a bolii la momentul COVID-19 vaccinare. Pacientii au fost stabili in anii precedenti vaccinarea impotriva COVID-19. Toti nu aveau nicio dovada activitatea bolii prin masuri clinice sau RMN pentru cel putin 2 ani. Ei au fost, de asemenea, lipsiti de recidive clinice de SM pentru ultimii 2,2 pana la 14 (in medie 7,5) ani. Celalalt trei pacienti din seria noastra de cazuri nu au avut antecedente a bolii demielinizante. Pacientii aveau un nivel neurologic scazut handicap inainte de vaccinare cu un neurologic normal examinare (n = 5) sau anomalii minime (EDSS = 1, n = 2). In stabilirea unor noi simptome neurologice dupa vaccinare, RMN cu gadoliniu a fost obtinut in 6 pacienti si au prezentat leziuni sporite care implica creierul si/sau maduva spinarii. Un pacient (cazul 7) care nu a facut-o primi gadoliniu, a avut noi leziuni hiperintense T2 in creierul comparativ cu RMN obtinut cu 2 ani inainte de vaccin. Noile leziuni RMN nu pot fi legate definitiv la vaccinare, asa cum ar fi putut aparea oricand de atunci ultima scanare. Toti pacientii au revenit la valoarea initiala (n = 5) sau aproape de valoarea initiala (n = 2) dupa doze mari de steroizi IV (n = 6) sau steroizi IV urmati de schimb de plasma (n = 1). The diagnosticul final la acesti indivizi a fost exacerbarea MS cunoscuta (n = 4), RRMS cu debut nou (n = 2) sau cu debut nou NMO (n = 1). Seria noastra de cazuri se adauga altor rapoarte publicate recent a primei manifestari de SM dupa Pfizer COVID- 19 vaccin [33], MS recidiva la 3 zile dupa Sputnik V vaccin COVID-19 [34], SM recidiva dupa Pfizer Vaccinul COVID-19 [35] si patru cazuri de mielita acuta dupa vaccinul AstraZeneca COVID-19 [29, 30, 32]. Vaccinurile sunt esentiale pentru prevenirea unei game de boli infectioase. faciliteaza; nevaccinarea creste riscul de aparitie a virusului infectii care, la randul lor, pot duce la agravarea SM [4, 58, 59]. Cazuri rare de demie asociata vaccinarii elinizarea sistemului nervos periferic (SNP) sau a SNC a fost raportat; inclusiv paralizia Bell, GBS, mieli- tis si SM dupa vaccinari impotriva gripei, hepatitei B, rabie, febra tifoida, variola, tetanos, poliomielita, tuberculo- sis [6063] si, cel mai recent, COVID-19 [2435]. Aceste rapoartele anecdotice au ridicat ingrijorari cu privire la siguranta vaccinarea la pacientii cu SM [5052, 6469]. O mica Studiul privind vaccinarea impotriva febrei galbene si SM a constatat a crescut MS recidiveaza dupa vaccinarea cu vaccin viu atenuat. cine [70]. Cu toate acestea, mai multe studii mari, inclusiv dublu studii orb controlate cu placebo asupra vaccinurilor gripale ca precum si evaluari retrospective ale numeroaselor vaccinuri nu au reusit sa stabileasca vreo cauzalitate intre vii sau inactiv vaccinare activata si un risc crescut de SM nou debut sau exacerbarea SM cunoscuta [4652, 6469, 7176]. Infectia cu virusul SARS-CoV-2 poate duce la o raspunsul hiperactiv al sistemului imunitar, declansand atat adaptari activare imuna activa si innascuta, in special la cei susceptibili indivizi tibili [4, 77]. Nu este clar daca COVID-19 vaccinurile pot induce, de asemenea, un raspuns imunitar hiperactiv intr-un subset de destinatari. In timp ce sechelele autoimune au a fost raportat anecdotic dupa vaccinarea COVID-19, inclusiv trombocitopenia trombotica [78], mielita [2932], SM cu debut nou [33], recidiva SM [34, 35] si per- icardita/miocardita [3642], nu exista un consens clar ca vaccinurile COVID-19 cresc aceste riscuri dincolo de rata de fond asteptata (normala) a acestor aparitii. Raritatea bolilor precum GBS dupa vaccinarea COVID-19 cinatie, pledeaza impotriva unei relatii de cauzalitate intre 1 3 1104 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 doi [22, 27]. Studiile mai recente au aratat o crestere risc de GBS in cele 6 saptamani dupa primirea Johnson & Johnson COVID-19 vaccin, desi nu exista un risc crescut pentru GBS a fost observat cu vaccinurile pe baza de ARNm [79, 80]. Acest lucru a dus la o modificare a informatiilor de prescriere pentru vaccinul Johnson & Johnson de catre S.U.A. Food and Drug Administration, care a fost precedat de a avertisment similar din partea autoritatilor europene de reglementare pentru Astra- Vaccin Zeneca COVID-19 [79]. Observatiile noastre sugereaza ca, la unii indivizi, Vaccinarea impotriva COVID-19 poate prezenta un risc pe termen scurt de aparitie a SNC demielinizare. Acest lucru este in contrast cu un studiu recent efectuat format in Israel pe 555 persoane cu SM care au primit vaccinul Pfizer COVID-19 [56]. Autorii au raportat a rata de recidiva similara dupa vaccinare comparativ cu cea de 3 ani rata de recidiva inainte de vaccinare. Acest studiu poate sa fi fost limitat de dimensiunea esantionului, lipsa unui grup de comparatie de pacientii cu SM nevaccinati din perioada pandemiei, constatarea recaderilor prin telemedicina, iar cel absenta scanarilor RMN. In studiul nostru, precum si in singurul rapoarte de caz disponibile de activitate SM dupa vaccinarea COVID-19 cinatie [3335], RMN-ul a fost un instrument integral pentru definirea prezenta demielinizarii inflamatorii noi/active, cu gadoliniu administrat tuturor pacientilor cu exceptia unuia. Raportul nostru este anecdotic si nu dovedeste o cauza si- relatia de efect intre vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 si boala demielinizanta activa a SNC. Nu cunoastem numarul de persoane cu SM care au fost vaccinate impotriva COVID-19 in comunitatile din care au fost aceste cazuri derivate (Boston, MA si Albany, NY). Noi nu prezentam orice calcul al ratei efectelor secundare proportional cu totalul persoanelor cu SM care au fost vaccinate, dupa cum sunt aceste date nu este usor disponibil. O afirmatie de cauzalitate are un inerent partinire de constatare, deoarece raportam doar cazuri adverse care ne-a intrat in atentia. In concluzie, prezentam o serie de cazuri de sapte persoane cu demielinizare a SNC dupa vaccinarea COVID-19- tie. Simptomele au fost tranzitorii si au raspuns la corticos- terapie cu teroidi singur (n = 6) sau corticosteroizi urmat de terapia de schimb plasmatic (n = 1). Avand in vedere numarul mare de pacientii cu SM care au primit vaccinare COVID-19, este de remarcat faptul ca exista doar cateva rapoarte ale indivizilor experimentand o noua activitate a bolii inflamatorii SNC dupa vaccinare. Studii mari prospective controlate/formale registrele sunt necesare pentru a stabili o posibila relatie intre vaccinurile COVID-19 si demielina acuta a SNC- tie. In prezent, s-ar parea ca beneficiile de Vaccinarea impotriva COVID-19 depaseste orice riscuri potentiale pentru Populatia cu SM. Multumiri Suntem recunoscatori Dr. Howard L. Weiner pentru ajutor- comentarii complete. Finantare Niciuna. Declaratii Conflicte de interese Dr. Bhattacharyya a primit taxe de consultanta de la Alexion si sprijin de cercetare de la Alexion si UCB. Dr. Katz a facut parte din birourile vorbitorilor si consiliile consultative pentru Biogen, EMD-Serono, Genentech, Novartis si Sanofi-Genzyme. Dr. Houtch- ens a primit taxe de consultanta de la Biogen, EMD Serono Novartis, si Genentech si sprijin pentru cercetare de la Biogen, Genentech si Sanofi-Genzyme. Dr. Edwards a primit taxe pentru vorbire si con- sulting de la Biogen si EMD Serono si sprijin de grant de cercetare de la Biogen, EMD Serono, Genentech, Novartis si Sanofi-Genzyme. Dr. Bakshi a primit taxe de consultanta de la EMD Serono si cercetare suport de la BMS/Celgene si EMD Serono. Ceilalti autori au nimic de dezvaluit. Aprobare etica Toate procedurile urmate au fost in conformitate cu standardele etice ale comitetului responsabil pentru experimentarea umana- tiune (institutionala si nationala) si cu Declaratia de la Helsinki a 1964, asa cum a fost revizuit in 2013. A fost obtinut permisiunea de la toti pacientii sa sa fie incluse in acest raport. Referinte 1. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G et al (2020) A pneumo- focar de nia asociat cu un nou coronavirus de pro- origine lilieci capabila. Natura 579:270273. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41586- 020- 2012-7 2. Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I etal (2021) Disease-modi- terapii de lupta si severitatea bolii coronavirus 2019 in multiple scleroza. Ann Neurol 89:780789. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26028 3. Zheng C, Kar I, Chen CK si colab (2020) Boala de scleroza multipla- modificarea terapiei si a pandemiei COVID-19: implicatii asupra riscul de infectare si vaccinarea viitoare. CNS Drugs 34:879 896. https:// doi. org/ 10. 1007/ s40263- 020- 00756-y 4. Sadeghmousavi S, Rezaei N (2020) COVID-19 si multi- scleroza ple: predispozitie si precautii in tratament. SN Compr Clin Med [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1007/ s42399- 020- 00504-9 5. Andersen KM, Mehta HB, Palamuttam N etal (2021) Associa- tiune intre utilizarea cronica a medicamentelor imunosupresoare si clinica rezultatele din spitalele bolii coronavirus 2019 (COVID-19) zare: un studiu de cohorta retrospectiv intr-un sistem de sanatate mare din SUA. Clin Infect Dis [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciaa1 488 6. Moreno-Torres I, Meca Lallana V, Costa-Frossard L etal (2021) Riscul si rezultatele COVID-19 la pacientii cu sclema multipla roza. Eur J Neurol [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1111/ ene. 14990 7. Barzegar M, Mirmosayyeb O, Gajarzadeh M etal (2021) COVID- 19 printre pacientii cu scleroza multipla: o revizuire sistematica. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 8:e1001. https:// doi. org/ 10. 1212/ NXI. 00000 00000 001001 8. Etemadifar M, Sedaghat N, Aghababaee A etal (2021) COVID-19 si riscul de recidiva la pacientii cu scleroza multipla: o lupta cu fara efect de observator? Mult Scler Relat Disord 51:102915. https:// doi. org/ 10. 1016/j. msard. 2021. 102915 1 3 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 1105 9. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A si colab. (2021) Post-acute COVID- 19 sindrom. Nat Med 27:601615. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41591- 021- 01283-z 10. Paterson RW, Brown RL, Benjamin L etal (2020) The emerging spectrul neurologiei COVID-19: clinic, radiologic si de laborator constatari oratorice. Brain 143:31043120. https:// doi. org/ 10. 1093/ creier/ awaa2 40 11. Sharifian-Dorche M, Huot P, Osherov M etal (2020) Neurologi- complicatii medicale ale infectiei cu coronavirus; o revizuire comparativa si lectiile invatate in timpul pandemiei de COVID-19. J Neurol Sci 417:117085. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jns. 2020. 117085 12. Gutierrez-Ortiz C, Mendez-Guerrero A, Rodrigo-Rey S etal (2020) Sindromul Miller Fisher si polinevrita craniana in COVID-19. Neurologie 95:e601e605. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 009619 13. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S etal (2020) Guillain-Barre sindrom asociat cu SARS-CoV-2. N Engl J Med 382:2574 2576. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc 20091 91 14. Sedaghat Z, Karimi N (2020) Asociatia sindromului Guillain Barre tratat cu infectie cu COVID-19: raport de caz. J Clin Neurosci 76:233235. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jocn. 2020. 04. 062 15. Roman GC, Gracia F, Torres A etal (2021) Acute transversale mielita (ATM): revizuire clinica a 43 de pacienti cu COVID- 19-ATM asociate si 3 ATM post-vaccinare adverse grave evenimente cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Fata Immunol 12:653786. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2021. 653786 16. Mao L, Jin H, Wang M etal (2020) Manifestari neurologice ale pacienti spitalizati cu boala coronavirus 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 77:683690. https:// doi. org/ 10. 1001/ jaman eurol. 2020. 1127 17. Helms J, Kremer S, Merdji H si colab. (2020) Caracteristici neurologice in infectie severa cu SARS-CoV-2. N Engl J Med 382:22682270. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc 20085 97 18. Palao M, Fernandez-Diaz E, Gracia-Gil J etal (2020) Multiple scleroza in urma infectiei cu SARS-CoV-2. Mult Scler Relat Dis- ord 45:102377. https:// doi. org/ 10. 1016/j. msard. 2020. 102377 19. Moore L, Ghannam M, Manousakis G (2021) O prima prezentare scleroza multipla cu infectie concomitenta cu COVID-19. eNeurologicalSci 22:100299. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ensci. 2020. 100299 20. Domingues RB, Mendes-Correa MC, de Moura Leite FBV etal (2020) Primul caz de secventiere SARS-COV-2 in cefalorahidian lichid al unui pacient cu suspiciune de boala demielinizanta. J Neurol 267:31543156. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 020- 09996-w 21. Heinz FX, Stiasny K (2021) Profile of current COVID-19 vac- cines. Wien Klin Wochenschr 133:271283. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00508- 021- 01835-w 22. Bourdette D, Killestein J (2021) Calling public fears about Sindromul Guillain-Barre si vaccinarea COVID-19. Neurologie 96:10211022. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 011882 23. Pormohammad A, Zarei M, Ghorbani S etal (2021) Efficacy and siguranta vaccinurilor COVID-19: o revizuire sistematica si meta-anal- ysis a studiilor clinice randomizate. Vaccins (Basel) 9:467. https:// doi. org/ 10. 3390/ vaccin nes90 50467 24. Colella G, Orlandi M, Cirillo N (2021) Bells palsy following Vaccinarea COVID-19. J Neurol [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10462-4 25. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O (2021) Paralizia Bell si SARS- Vaccinuri CoV-2. Lancet Infect Dis 21:450452. https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(21) 00076-1 26. Cirillo N, Doan R (2021) Paralizia Bell si vaccinurile SARS-CoV-2- o poveste care se desfasoara. Lancet Infect Dis 21:12101211. https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(21) 00273-5 27. Marquez Loza AM, Holroyd KB, Johnson SA etal (2021) Guil- sindromul lain-Barre in bratele placebo si active ale unui COVID- 19 studiu clinic de vaccin: asocieri temporale nu implica cauzalitate. Neurologie [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 011881 28. Waheed S, Bayas A, Hindi F et al (2021) Complicatie neurologica COVID-19: sindromul Guillain-Barre dupa Pfizer Vaccin covid19. Cureus 13:e13426. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 13426 29. Knoll MD, Wonodi C (2021) Oxford-AstraZeneca COVID-19 vac- eficacitatea cine. Lancet 397:7274. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32623-4 30. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA etal (2021) Safety and eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru controlate randomizate studii in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 397:99111. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32661-1 31. Goss AL, Samudralwar RD, Das RR, Nath A (2021) ANA investi- tigates: complicatii neurologice ale vaccinurilor COVID-19. Ann Neurol 89:856857. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26065 32. Singh Malhotra H, Gupta P, Prabhu V etal (2021) COVID-19 vac- mielita asociata cinatiei. QJM [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 69 33. Havla J, Schultz Y, Zimmermann H etal (2021) First manifest- tratamentul sclerozei multiple dupa imunizarea cu Pfizer- Vaccin BioNTech COVID-19. J Neurol [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10648-w 34. Etemadifar M, Sigari AA, Sedaghat N etal (2021) Recadere acuta si imunizare slaba in urma vaccinarii impotriva COVID-19 in a pacient cu scleroza multipla tratata cu rituximab. Imunitatea vaccinului hum- altele [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1080/ 21645 515. 2021. 19284 63 35. Maniscalco GT, Manzo V, Di Battista ME etal (2021) Severe mul- Recidiva de scleroza tipa dupa vaccinarea COVID-19: raport de caz. Front Neurol 12:1398. https:// doi. org/ 10. 3389/ fneur. 2021. 721502 36. Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F (2021) Miocardita care apar dupa imunizarea cu COVID-19 pe baza de ARNm vaccinuri. JAMA Cardiol [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1001/ jamac ardio. 2021. 2821 37. Snapiri O, Rosenberg Danziger C, Shirman N etal (2021) Tran- leziuni cardiace semnificative la adolescentii carora li se administreaza BNT162b2 Vaccin ARNm COVID-19. Pediatr Infect Dis J [Epub inainte de imprimare]. https:// doi. org/ 10. 1097/ INF. 00000 00000 003235 38. Albert E, Aurigemma G, Saucedo J, Gerson DS (2021) Myocardi- este in urma vaccinarii impotriva COVID-19. Radiol Case Rep 16:2142 2145. https:// doi. org/ 10. 1016/j. radcr. 2021. 05. 033 39. Abu Mouch S, Roguin A, Hellou E etal (2021) Myocarditis fol- scaderea vaccinarii ARNm COVID-19. Vaccin 39:37903793. https:// doi. org/ 10. 1016/j. vaccin ne. 2021. 05. 087 40. CDC (2020) Vaccinarea impotriva COVID-19. In: centre de tratare a bolilor control si prevenire. https:// www. CDC. gov/ coronavirus/ 2019- ncov/ vaccinuri/ siguranta/ mioca rdita. html. Accesat 26 iunie 2021 41. PINHO AC (2021) Comirnaty and spikevax: posibil link to very cazuri rare de miocardita pericardita. In: Medicamente europene agentie. https:// www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ comir naty- spike vax- posibile- link- foarte- rare- cazuri- mioca rditis- ardit este. Accesat 12 iulie 2021 42. (2021) Consideratii clinice: miocardita dupa ARNm COVID- 19 vaccinuri | CDC. https:// www. CDC. gov/ vaccin nes/ covid- 19/ clini cal- consi deratii/ mioca rdita. html. Accesat la 1 iulie 2021 43. Baden LR, El Sahly HM, Essink B etal (2021) Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 384:403416. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2035 389 44. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N etal (2020) Siguranta si eficienta cacy a vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 383:26032615. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2034 577 45. Stephenson KE, Le Gars M, Sadoff J etal (2021) Imunogenitate a vaccinului Ad26.COV2.S pentru COVID-19. JAMA 325:1535 1544. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 3645 1 3 1106 Journal of Neurology (2022) 269:10931106 46. Riva A, Barcella V, Benatti SV et al (2021) Vaccinations in Pacientii cu scleroza multipla: o declaratie de consens Delphi. Mult Scler 27:347359. https:// doi. org/ 10. 1177/ 13524 58520 952310 47. Centonze D, Rocca MA, Gasperini C etal (2021) Disease-modify- terapii si vaccinare SARS-CoV-2 in scleroza multipla: un consens de experti. J Neurol [Epub inainte de tiparire]. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10545-2 48. Ghid privind vaccinul COVID-19 pentru persoanele care traiesc cu SM. In: societatea nationala de scleroza multipla. https:// www. societatea nationala nalms Multumesc. org/ coronavirus- covid- 19- informatie/ multiple- scleroza- si- coron avirus/ covid- 19- vaccin ne- ghidare. Accesat la 13 iunie 2021 49. Sfaturi globale actualizate privind COVID-19 pentru persoanele cu SM. In: EMSP - Platforma europeana de scleroza multipla. http:// www. emsp. org/ stiri- mesaje/ coron avirus- disea se- covid- 19- and- multiple- sclerosis/. Accesat la 13 iunie 2021 50. Zrzavy T, Kollaritsch H, Rommer PS etal (2019) Vaccination in scleroza multipla: prieten sau dusman? Front Immunol 10:1883. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2019. 01883 51. Williamson EML, Chahin S, Berger JR (2016) Vaccins in mul- scleroza tipul. Curr Neurol Neurosci Rep 16:36. https:// doi. org/ 10. 1007/ s11910- 016- 0637-6 52. Frederiksen JL, Topse Mailand M (2017) Vaccins and multiple scleroza. Acta Neurol Scand 136(Suppl 201):4951. https:// doi. org/ 10. 1111/ ane. 12837 53. Ehde DM, Roberts MK, Herring TE, Alschuler KN (2021) Will- dorinta de a obtine vaccinarea COVID-19 la adultii cu multiple scleroza in Statele Unite. Mult Scler Relat Disord 49:102788. https:// doi. org/ 10. 1016/j. msard. 2021. 102788 54. Xiang XM, Hollen C, Yang Q si colab (2021) Vaccinarea impotriva COVID-19 disponibilitate in randul persoanelor cu scleroza multipla. Mult Scler J Exp Transl Clin 7:20552173211017160. https:// doi. org/ 10. 1177/ 20552 17321 10171 59 55. Diem L, Friedli C, Chan A si colab. (2021) Vaccine hesitancy in pacienti cu scleroza multipla: pregatirea pentru SARS-CoV-2 provocarea vaccinarii. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 8:e991. https:// doi. org/ 10. 1212/ NXI. 00000 00000 000991 56. Achiron A, Dolev M, Menascu S etal (2021) COVID-19 vaccina- tie la pacientii cu scleroza multipla: prin ce am invatat februarie 2021. Mult Scler 27:864870. https:// doi. org/ 10. 1177/ 13524 58521 10034 76 57. Kurtzke JF (1983) Rating neurologic impairment in multiple scleroza: o scara extinsa a starii de dizabilitate (EDSS). Neurologie 33:14441452. https:// doi. org/ 10. 1212/ wnl. 33. 11. 1444 58. Steelman AJ (2015) Infectia ca declansator de mediu al mul- exacerbarea bolii sclerozei tiple. Front Immunol 6:520. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2015. 00520 59. Panitch HS (1994) Influenta infectiei asupra exacerbarilor scleroza tipul. Ann Neurol 36(Suppl):S25-28. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 41036 0709 60. Rowhani-Rahbar A, Klein NP, Lewis N etal (2012) Immuniza- tie si paralizia Bell la copii: o analiza centrata pe caz. sunt J Epidemiol 175:878885. https:// doi. org/ 10. 1093/ aje/ kws011 61. Wajih Ullah M, Qaseem A, Amray A (2018) Post vaccinare Sindromul Guillain Barre: raport de caz. Cureus 10:e2511. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 2511 62. Bakshi R, Mazziotta JC (1996) Mielita transversala acuta dupa Vaccinarea antigripala: constatari imagistice prin rezonanta magnetica. J Neuroimaging 6:248250. https:// doi. org/ 10. 1111/ jon19 96642 48 63. Miller H, Cendrowski W, Shapira K (1967) Scleroza multipla si vaccinare. Br Med J 2:210213 64. Guta O (2001) Vaccinari si scleroza multipla. Neurol Sci 22:151154. https:// doi. org/ 10. 1007/ s1007 20170 014 65. Marshall E (1998) O umbra cade asupra vaccinarii impotriva hepatitei B efort. Stiinta 281:630631. https:// doi. org/ 10. 1126/ stiinta. 281. 5377. 630 66. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA etal (2001) Hepatitis B vac- cinatie si riscul de scleroza multipla. N Engl J Med 344:327 332. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJM2 00102 01344 0502 67. Langer-Gould A, Qian L, Tartof SY etal (2014) Vaccines and riscul de scleroza multipla si alt sistem nervos central boli demielinizante. JAMA Neurol 71:15061513. https:// doi. org/ 10. 1001/ jaman eurol. 2014. 2633 68. DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA etal (2003) Vaccina- si riscul de boli demielinizante ale sistemului nervos central la adulti. Arch Neurol 60:504509. https:// doi. org/ 10. 1001/ arhn EURO. 60.4. 504 69. Confavreux C, Suissa S, Saddier P et al (2001) Vaccinations and riscul de recidiva in scleroza multipla. Vaccinuri in scleroza multipla grup de studiu rosi. N Engl J Med 344:319326. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJM2 00102 01344 0501 70. Farez MF, Correale J (2011) Vaccinarea febrei galbene si rata crescuta de recidiva la calatorii cu scleroza multipla. Arc Neurol 68:12671271. https:// doi. org/ 10. 1001/ archn eurol. 2011. 131 71. Myers LW, Ellison GW, Lucia M et al (1977) Swine influenza vaccinarea virala la pacientii cu scleroza multipla. J Infect Dis 136(Supliment):S546-554. https:// doi. org/ 10. 1093/ infdis/ 136. suppl ement_3. s546 72. Miller AE, Morgante LA, Buchwald LY etal (1997) A multi- studiu central, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de influenta imunizarea enza in scleroza multipla. Neurologie 48:312314. https:// doi. org/ 10. 1212/ wnl. 48.2. 312 73. Piyasirisilp S, Hemachudha T (2002) Evenimente adverse neurologice asociat cu vaccinarea. Curr Opin Neurol 15:333338. https:// doi. org/ 10. 1097/ 00019 052- 20020 6000- 00018 74. Mailand MT, Frederiksen JL (2017) Vaccins and multiple scle- rosis: o revizuire sistematica. J Neurol 264:10351050. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 016- 8263-4 75. Farez MF, Correale J (2011) Immunizations and risk of mul- scleroza tipul: revizuire sistematica si meta-analiza. J Neurol 258:11971206. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 011- 5984-2 76. Huttner A, Eperon G, Lascano AM si colab (2020) Risc de recadere a SM dupa vaccinarea impotriva febrei galbene: o serie de cazuri autocontrolate. Neu- rol Neuroimmunol Neuroinflamm 7:e726. https:// doi. org/ 10. 1212/ NXI. 00000 00000 000726 77. Boziki MK, Mentis A-FA, Shumilina M etal (2020) COVID-19 imunopatologie si sistemul nervos central: implicatie pentru scleroza multipla si alte boli autoimune cu aso- demielinizare asociata. Brain Sci 10:345. https:// doi. org/ 10. 3390/ creier sci10 060345 78. Wise J (2021) Covid-19: raspunsul imun rar poate provoca cheaguri dupa vaccinul AstraZeneca, spun cercetatorii. BMJ 373:n954. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. n954 79. SUA pune un nou avertisment asupra vaccinului impotriva coronavirusului J&J pentru autoim- tulburare mune - Reuters. https:// www. reute rs. com/ busin ess/ health hcare- pharm aceut icals/ us- anunt- nou- avertis ng- jj- virus coron- vaccin ne- autoi mmune- disor der- washi ngton- 2021- 07- 12/. Accesat 13 iulie 2021 80. CDC (2021) Consideratii privind vaccinarea impotriva COVID-19 pentru persoane cu afectiuni medicale subiacente. In: centre de tratare a bolilor control si prevenire. https:// www. CDC. gov/ coronavirus/ 2019- ncov/ vaccinuri/ recomandari/ in conditii de minciuna. html. Accesat 21 iulie 2021 1 3 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18551859 https://doi.org/10.1007/s00392-021-01936-6 SCRISOARE CATREEDITORII Miocardita limfocitara dovedita prin biopsie dupa primul ARNm Vaccinarea COVID-19 la un barbat de 40 de ani: raport de caz PeterEhrlich1 KarinKlingel2 SusanneOhlmannKnafo3 SebastianHuttinger3 NitinSood1 DirkPickuth3 MichaelKindermann1 Primit: 8 iulie 2021 / Acceptat: 30 august 2021 / Publicat online: 6 septembrie 2021 Springer-Verlag GmbH Germania, parte a Springer Nature 2021 Domnilor: Raportam un barbat de 40 de ani, anterior sanatos, care era internat la unitatea noastra de urgenta de catre medicul sau de familie deoarece febra (pana la 39C), dureri de cap, dureri in piept si scurtarea suflare. In urma cu sase zile, a primit prima doza de ARNm Vaccin COVID-19 Comirnaty (BioNTech/Pfizer). Doua zile dupa vaccinare a facut febra si cefalee si alte 2 zile mai tarziu, a suferit de dispnee de repaus si angina pectorala. Examenul fizic la internare nu a evidentiat nicio patologie gies. Prima electrocardiograma de repaus (ECG 1) a aratat ritm sinusal cu 82 de batai pe minut fara niciun semn de ischemie acuta (Fig. 1). Testele de laborator au aratat a concentratie foarte sensibila de troponina T de 952ng/l (cresterea la 1030ng/l dupa trei ore; normal interval < 15ng/l), concentratii crescute de creatin kinaza (CK) (666U/l, crescand la 763U/l trei ore mai tarziu; normal interval < 190U/l) si izoenzima CK-MB (68U/l; 75U/l dupa trei ore; interval normal < 25U/l), un D-dimer crescut (0,87mg/l; interval normal < 0,55mg/l) si un nivel crescut Proteina C reactiva (50,9mg/l; interval normal < 5mg/l) cu- eliminarea leucocitozei; clearance-ul creatininei, concentratia hemoglobinei eozinofile si trombocite si enzime hepatice * Michael Kindermann m.kindermann@caritasklinikum.de 1 Departament decardiologie, angiologie sipneumologie, CaritasKlinikum St. Theresia, Spitalul Academic Didactic de laUniversitatea Saarland, Rheinstr. 2, 66113Saarbrucken, Germania 2 Cardiopatologie, Institutul de Patologie siNeuropatologie, Spitalul Universitar Tubingen, Liebermeisterstr. 8, 72076Tubingen, Germania 3 Departamentul deDiagnostic siradiologie interventionala, CaritasKlinikum St. Theresia, Spitalul Academic Didactic de laUniversitatea Saarland, Rheinstr. 2, 66113Saarbrucken, Germania toate erau normale. Hemoculturile au ramas sterile. SARS- CoV-2 PCR a unui schimb nazofaringian a fost, de asemenea, negativ ca testarea anticorpilor SARS-CoV-2 (IgG si IgA). Embolia pulmonara a fost exclusa prin angiografia CT iar tromboza sinusala a fost exclusa printr-un RMN cranian scaneaza. Ecocardiografie transtoracica in sectia de urgente a prezentat un ventricul stang de marime normala (diastolic terminal). eter 52mm) cu o fractie de ejectie moderat redusa de 45% (metoda Simpson biplan) fara zid regional anomalii de miscare. Grosimea septului bazal a fost usor crescuta la 13mm. Revarsatul pericardic ar putea fi exclusa precum si o boala valvulara a inimii. Pacientul a fost transferat la unitatea de ingrijire intermediara cu diagnosticul de lucru de denivelare non-segment ST infarct miocardic (NSTEMI) versus miocardita si terapia cu acid acetilsalicilic, heparina nefractionata, un inhibitor ECA, un beta-blocant si un mineralocorticoid antagonist a fost inceput. In dimineata urmatoare, durerea in piept s-a agravat si ECG au aratat cresteri ale ST in derivatiile I, II, aVL, V5-V6 si ST depresie in derivatiile III si aVR (ECG 2 in Fig.2), care a determinat angiografia coronariana de urgenta folosind trans- acces radial. Deoarece nicio boala coronariana nu poate fi diagnosticata nasul si levocardiografia au aratat o reducere globala fractiune de ejectie de 43% (a se vedea fisierul de date suplimentar), s-a efectuat biopsia endomiocardica a ventriculului stang exclude un tip de miocardita care poate pune viata in pericol. Histologia si imuno-histologia biopsiilor relevate miocardita limfocitara acuta (Fig.3). (RT-)PCR pentru com- virusurile sau bacteriile cardiotrope mon au fost negative. Tratamentul conservator al insuficientei cardiace a fost complet remiterea tuturor simptomelor in doua zile. ventricul stang- fractia de ejectie mare normalizata la 60% patruzeci si opt de ore dupa admitere. In ziua a patra dupa internare, pacientul a fost externat din spital fara simptome. Insuficienta cardiaca medicatia a fost continuata. I s-a sfatuit sa se abtina de la Vol.:(0123456789) 1 3 1856 Fig. 1 Primul ECG al pacientului imediat dupa admitere la camera de urgenta Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18551859 Fig. 2 ECG la 15h dupa admitere sion cu noi denivelari ST in derivatiile I, II, aVL, V5-V6 si Depresia ST in derivatiile III si aVR insotita de crestere dureri in piept activitate fizica intensa in urmatoarele 3luni pana la urmarirea cardiologica. Un studiu RMN cardiac a fost efectuat post-hospital pe a opta zi de la internare. Imaginile cinematografice au confirmat o nor- fractia de ejectie a ventriculului stang malizat (69%) fara anomalii regionale de miscare a peretelui. Cu toate acestea, a dezvaluit cresterea grosimii peretelui ventricularului stang cu o grosime a septului 16mm la maximum si un miocardic persistent inflamatie in tot ventriculul stang: miocardica hiperintensitati pe imaginile T2w indicand miocardic edemele au fost detectate in ventriculul stang, in primul rand in segmentele inferoseptale si anterolaterale bazale si medii ca precum si in segmentul lateral apical. Gadoliniu tardiv difuz a fost observata o intensificare la nivelul anteroseptalului bazal si mediu si segmentele inferoseptale, precum si in segmentul septal apical. ment. Imbunatatirea focala a fost observata in principal la baza si segmente anterolaterale medii, in segmentul lateral apical ca precum si in calota apicala. Aproximativ 90% din total 1 3 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18551859 1857 Fig. 3 Biopsie endomiocardica dezvaluie zone de inflamatie si necroza miocitelor (sageti in A, pata Giemsa). Maiorul- ity a celulelor imune reprezinta Macrofage CD68-pozitive (B) dar si numeroase CD3-pozitive Celulele T (C) sunt prezente in interstitiu masa ventriculara stanga a fost afectata. Nu a fost majorat intensificarea pericardica. La fel, fara revarsat pericardic a fost evident (Fig.4). Un studiu RMN cardiac de urmarire va fi programata la trei luni dupa externarea din spital. Primele raportari ale unui numar mic de cazuri de suspect miocardita dupa administrarea BioNTech/Pfizer Vaccinul impotriva COVID-19 a venit din Israel. Un total de 275 de cazuri de miocardite au fost raportate in Israel in decembrie 2020 si mai 2021 printre peste cinci milioane de vaccinati oameni. Mai mult de patru cincimi din aceste cazuri au avut loc dupa a doua doza de vaccinare si majoritatea cazurilor au fost raportate in randul barbatilor cu varsta cuprinsa intre 16 si 19 ani care au avut o evolutie clinica usoara cu o spitalizare de maximum patru zile [2]. Datele CDC americane din SUA (pana la 11 iunie 2021) au aratat asta dupa 5,8milioane de primele doze de ARNm COVID-19 vaccinul administrat barbatilor cu varsta cuprinsa intre 18 si 24 de ani au fost 47 raportari de miocardita sau pericardita, cand trei pana la 34 ar fi fost de asteptat. Dupa a doua vaccinare doza, au fost raportate 233 de cazuri la 4,3milioane vaccinate barbati, in timp ce doua pana la 25 de cazuri de miocardita sau pericardita ar fi fost de asteptat. Pentru femei, evenimentul raportat ratele dupa prima doza de vaccinare ARNm au fost in limita intervalul de evenimente asteptat pentru toate grupele de varsta. Dar dupa sec- doza de vaccinare, numarul de miocardite raportate/ cazurile de pericardita la femeile cu varsta cuprinsa intre 18 si 24 de ani au crescut la 27 de ani, depasind usor rata in populatia generala care este de la doua pana la 18 cazuri [3]. Siguranta vaccinurilor americane din SUA Datalink (VSD) a calculat in mod repetat riscul relativ pentru dezvoltarea miocarditei/pericarditei conform Definitia cazului CDC dupa vaccinarea ARNm COVID-19 comparativ cu persoanele care au primit orice alt vaccin aceleasi zile calendaristice. In timp ce raportul de risc global ajustat pentru miocardita/pericardita dupa oricare doza de ARNm Vaccinul COVID-19 nu a fost crescut semnificativ la 1,07 (95% CI 0,701,67; date din 5 iunie 2021), acest lucru arata diferit pentru tineri: pentru persoanele de 12-39 de ani, riscul de a face miocardita sau pericardita in 21zile dupa oricare dintre ambele doze de vaccin ARNm COVID-19 a fost de 3,5 ori mai mare (95% CI 1,115,0; date din 5 iunie 2021) decat cu orice alta vaccinare. A existat o predominanta de cazuri la pacientii tineri si barbati, in special dupa administrare istrarea celei de-a doua doze si o grupare a cazurilor in interior prima saptamana dupa vaccinare. Datele rezultate sunt indicate ca, in general, pacientii si-au revenit rapid dupa simptome [3]. Date recente adunate de la peste 2 milioane de oameni, care au primit cel putin o vaccinare COVID-19 la 40 de spitale pitali din Washington, Oregon, Montana si California, a raportat o rata de incidenta a vaccinarii post-COVID-19 miocardita de 1 la 100.000 si de peri- cardita de 1,8 la 100.000 [4]. Studiul confirma faptul ca mio- cardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 are loc preferabil- la barbati mai tineri (varsta medie 36ani) (75%), la scurt timp dupa o intarziere medie de 3,5zile dupa imunizare si mai ales (80%) dupa a doua doza, dar apare preferabil pericardita. capabil la barbati mai in varsta (varsta medie 59 de ani) (73%) si mai tarziu la o valoare mediana de 20 de zile dupa imunizare cu oricare prima (41%) sau a doua doza (59%). Spitalizare rata pacientilor cu miocardita/pericardita a fost de 95% si 35%, 1 3 1858 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18551859 Fig. 4 Studiu RMN cardiac in ziua a opta dupa internare. Nu este relevant intensificarea endo- sau pericardului. Fara revarsat pericardic. Ingrosarea peretelui ventricular stang cu grosimea peretelui septal ajungand 16mm. In aproape toate segmentele de perete ale ventriculului stang semne de acuta miocardita conform criteriilor actualizate Lake Louise [1] au fost detectat. Semnal inalt difuz moderat al ventriculului stang pe T2w Fast Spin Echo (FSE) saturatia grasimii indicand secventa sangelui negru edem miocardic (A). Contrast pronuntat partial focal spre difuz imbunatatirea contrastului cu gadoliniu tarziu saturate de grasimi sporite secvente. Vederi in patru camere (B, C). Vedere pe axa scurta (D) respectiv. Pacientii internati au fost externati dupa a mediana de 2zile si, respectiv, dupa o zi. Nici unul dintre pacientii au murit. Din cate stim, acesta este primul caz de a miocardita dovedita prin biopsie dupa prima doza de COVID- 19 vaccinare cu un vaccin ARNm. In cele mai multe raportate cazuri de miocardie suspectata post vaccinare COVID-19 nu s-a efectuat biopsie endomiocardica, dar diagnostic nozul miocarditei s-a bazat pe miocardic crescut markeri de necroza si rezultate tipice RMN cardiace. In seria de cazuri recenta a lui Larson si colab. [5] si Rosner etal. [6], doar doi pacienti au suferit endomiocardic biopsie - cu toate acestea, histologia nu a evidentiat miocardita in orice caz. Desi autorii explica negativul rezultate cu prejudecatile de esantionare, deficienta unei lipse de confirmare a diagnosticului de miocardita prin definitiv raman dovezi histologice. Desi nu putem exclude cu siguranta aceasta posibilitate ca miocardita pacientului nostru a fost doar o coincidenta asocierea cu vaccinarea COVID-19, strans temporal relatie, care este raportata si in alte serii de cazuri si lipsa unui virus cardiotrop specific in biopsii argumenteaza pentru o reactie la vaccin. Cateva puncte in cazul nostru merita subliniate: 1 3 Clinical Research in Cardiology (2021) 110:18551859 1859 Pe masura ce pacientul a dezvoltat miocardita la cateva zile dupa prima vaccinare in absenta anticorpilor anti-SARS-CoV-2, patogeneza vaccinului ARNm COVID-19 asociat miocardita nu pare sa depinda de anti-SARS CoV-2 anticorpi proteici spike. Astfel, ipoteza incrucisarii reactivitatea anticorpilor induse de vaccinarea ARNm cu antigenele miocardice (mimica moleculara [7]) nu sunt roborat de cazul nostru. Mai degraba, infiltrarea cardiaca rapida a celulelor imune dupa vaccinare sugereaza ca miocardita poate fi cauzata de alte mecanisme. Spre deosebire de miocardita asociata cu vaccinarea impotriva variolei [8], miocardita dupa vaccinarea mRNA COVID-19- in cazul nostru nu a fost un eozinofil, ci un limfo- miocardita citica. Ca miocardita limfocitara acuta are un prognostic mai bun cu un potential mare de vindecare sub terapie de sustinere si insuficienta cardiaca in comparatie cu eozino- miocardita filica sau cu celule gigant [9] acest lucru ar putea explica curs mai benign al miocarditei asociate cu ARNm Vaccinarea COVID-19. In cazul nostru, a existat o discrepanta intre rapid ameliorarea simptomelor si a functiei ventriculare stangi in ciuda inflamatiei miocardice persistente, asa cum sa documentat prin intensificarea extinsa a gadoliniului tardiv (LGE) in car- studiu RMN diac. Aceasta constatare ar trebui sa atraga atentie cand hotarand daca sa continue terapia medicamentoasa sau sa permita pacient sa reia activitati sportive intense. Ca amandoi, prezenta LGE [10] precum si detectarea unei inflamatii infiltratul mator in biopsia endomiocardica [11] confera un risc crescut de moarte cardiaca si cardiace adverse majore evenimentelor, luarea deciziilor clinice la acesti pacienti nu ar trebui se bazeaza exclusiv pe starea simptomelor si pe ejectia ventriculara stanga fractiune. Informatii suplimentare Versiunea online contine informatii suplimentare material disponibil la https:// doi. org/ 10. 1007/ s00392- 021- 01936-6. Referinte 1. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, Kramer Ch, Car- bone I, Sechtem U et al (2018) Rezonanta magnetica cardiovasculara in inflamatia miocardica neischemica. Recomandarea expertului- tions J Am Coll Cardiol 72:31583176 2. Guvernul Israelului. Supravegherea miocarditei (inflamatiei al muschiului inimii) cazuri intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv) [Internet]. Ierusalim: Guvernul Israelului; 2021 [modificat 2021 iunie 02; citat 10 iunie 2021]. https:// www. guvern. il/ ro/ departamente/ stiri/ 01062 021- 03 3. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. consideratie clinica- tiuni: miocardita si pericardita dupa primirea ARNm COVID- 19 vaccinuri in randul adolescentilor si adultilor tineri [Internet]. Atlanta, GA: Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor; 2021 [citat 11 iunie 2021]. https:// www. CDC. gov/ vaccin nes/ covid- 19/ clini cal- consi deratii/ mioca rdita. html 4. Diaz GA, Parsons GT, Gering SK, Meier AR, Hutchinson IV, Robicsek A (2021) Miocardita si pericardita dupa vaccinare pentru COVID-19. JAMA August 04. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 13443 5. Larson KF, Ammirati E, Adler ED, Cooper LT, Hong KN, Sapon- ara G si colab. (2021) Miocardita dupa BNT162b2 si ARNm-1273 vaccinare. Tiraj 16 iunie. https:// doi. org/ 10. 1161/ CIRCU LATIO NAHA. 121. 055913. 6. Rosner CM, Genovese L, Tehrani BN, Atkins M, Bakhshi H, Chaudhri S et al (2021) Miocardita asociata temporal cu Vaccinarea COVID-19. Tiraj 16 iunie. https:// doi. org/ 10. 1161/ CIRCU LATIO NAHA. 121. 055891. 7. Kanduc D (2020) De la raspunsurile imune anti-SARS-CoV-2 la COVID-19 prin mimetizare moleculara. Anticorpi 9: 33 https:// doi. org/ 10. 3390/ antib 90300 33. 8. Murphy JG, Wright RS, Bruce GK, Baddour LM, Farrell MA, Edwards WD si colab (2003) Miocardita eozinofila-limfocitara dupa vaccinarea impotriva variolei. Lancet 362:13781380 9. Tschope C, Ammirati E, Bozkurt B, Caforio AL, Cooper LT, Felix SB si colab. (2021) Miocardita si cardiomiopatie inflamatorie: dovezile actuale si directiile viitoare. Nat Cardiol 18:169193 10. Georgiopoulos G, Figliozzi S, Sanguineti F, Aquaro GD, di Bella G, Stamatepoulos K si colab. (2021) Impactul prognostic al gado-ului tarziu intensificarea liniului prin rezonanta magnetica cardiovasculara in miocardita. O revizuire sistematica si meta-analiza. Circ Car- diovasc Imagistica 14: e011492. 11. Kindermann I, Kindermann M, Kandolf R, Klingel K, Bultmann B, Muller Th etal (2008) Predictorii de rezultat la pacientii cu suspiciune de miocardita. Circulatie 118:639648 1 3 Plamanul interstitial indus de vaccin boala: o reactie rara la Vaccinarea COVID-19 Alison M DeDent, Erica Farrand Dupa milioane de morti in intreaga lume si luni de larg raspandit social si economic devastare, primul vaccin impotriva SARS-CoV-2 (COVID-19) a fost dat lista de utilizare in caz de urgenta de catre OMS.1 Aprobat la doar 1 an de la aparitia virusului identificat pentru prima data in Wuhan, China, aceasta realizare istorica a fost rezultatul partener institutional public si privat- nave, precum si decenii de fundatie cercetare stiintifica. Doua dintre cele mai vechi vaccinuri autorizate pentru utilizare pe scara larga au fost BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) si mesager ARNm-1273 (Moderna). Vaccinuri ARN (ARNm), care demonstreaza 95% si, respectiv, 94,1% eficacitate in studii clinice de faza II/III. In special, ambele vaccinurile au profiluri de siguranta puternice, cu cele mai frecvente evenimente adverse inclusiv reactii la locul injectarii, febra, frisoane, oboseala, dureri de cap si muschi si articulatii dureri.2 3 Rapoarte postautorizare ale reactii severe, inclusiv anafilaxie, au fost extrem de rare, aparand in doar 4,5 cazuri raportate la un milion de doze.4 In acest numar din Thorax, Park si colegii5 prezinta primul caz publicat de interstitial legat de vaccinul COVID-19 boala pulmonara (ILD). Un barbat de 86 de ani a dezvoltat un debut acut de febra, slab- dificultati de respiratie si hipoxemie necesita canula nazala cu debit mare 1 zi dupa ce a primit o doza de COVID-19 vaccin ARNm. Nu a avut istoric de ILD, boala tesutului conjunctiv, tutun utilizarea sau expunerea la medicamente ofensatoare. CT toracic a evidentiat bilateral, difuz opacitati de sticla slefuita, cu zone de focalizare consolidare si noduli centrilobulari. Evaluari pentru etiologii alternative, inclusiv testarea nazala si a sputei pentru COVID-19 si alte boli infectioase, un ECG, un test de peptide natriuretice cerebrale, si testarea serologica pentru conjunctiv bolile tisulare, au fost normale sau negative. Pacientul a refuzat sa faca bron- choscopie sau biopsie pulmonara chirurgicala. Bazat Departamentul de Medicina, Sectia de Pulmonare si Critical Care Medicine, Universitatea din California San Francisco, San Francisco, California, SUA Corespondenta cu Dr. Alison M DeDent, 513 Parnassus Ave, HSE 1314, Box 0111, Universitatea din California San Francisco, San Francisco, California CA 94143, SUA; alison. dedent@ ucsf. edu despre cursul timpului si informatiile disponibile a fost diagnosticat cu indusa de droguri ILD si tratate cu doze mari de metil- prednisolon, cu ameliorare rapida in starea sa clinica si imagistica. El a fost evacuat pe un steroizi conic si imagistica de urmarire la aproape 3 luni dupa descarcarea confirmata solutionarea terenului opacitati de sticla si consolidari fara dezvoltarea fibrozei. necroza tumorala ILD indusa de medicamente este o boala rara, pentru care adevarata incidenta si prevalenta sunt necunoscute. Severitatea bolii poate variaza de la boli subclinice la severe sindromul de detresa respiratorie acuta si acesta este un diagnostic de excludere, cu o diferen- care include infectie, hemoragie, edem si exacerbarea unei sub- ILD mincinos. In lipsa unei alternative diagnosticul pozitiv, ILD indusa de medicamente ar trebui fi suspectat daca o asociere temporala intre aparitia simptomelor si o ofensare agentul poate fi identificat. Cel mai comun medicamente asociate cu toxicitatea medicamentului ale plamanilor includ chimioterapeutice medicamente reumatologice agenti, (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (D- MARD-uri) si factor (TNF)- inhibitori alfa), amiodarona si nitrofurantoin6, desi o lista completa de medicamente care pot provoca pulmonare toxicitatea poate fi gasita pe site-ul Pneu- motox ( www. pneumotox. com). Simptome poate include tuse, dificultati de respiratie, febra si hipoxemie si ambele imagistica iar constatarile histologice sunt nespecifice, deseori suprapunandu-se cu alte tipuri de ILD. In timp ce teste mai invazive, cum ar fi bron- choscopie si biopsie pulmonara chirurgicala, este adesea nediagnostic, poate ajuta cu excluderea sion de diagnostice alternative si ar trebui sa fie luate in considerare in mod individual.7 Factorii de risc variaza si sunt slab sub- a stat; cu toate acestea, varsta inaintata, subiacenta bolile pulmonare si consumul de tutun au fost raportat cel mai frecvent. Tratament depinde de gradul de severitate a bolii, si lipsesc dovezi de inalta calitate. Bland cazurile se pot rezolva cu intreruperea medicamentelor tinuare singur, in timp ce corticosteroizii sunt adesea adaugate pentru a trata cazurile mai severe.6 Patogenia ILD indusa de medicamente este incomplet inteles, desi ambele cai citotoxice si mediate imun Editorial de vatamare au fost descrise. Citotoxic leziunile pot aparea direct asupra pneumocitelor sau endoteliul capilar alveolar, si apar reactii mediate imun prin reglarea celulelor T.7 Fie ca unul sau ambele aceste cai sunt implicate in ILD indusa de vaccin COVID-19 este necunoscut; cu toate acestea, rapoartele de vaccinare- ILD indusa dupa vaccinarea antigripala poate sugera un mecanism comun al plamanilor leziune care nu este specifica moleculului compozitia ular a vaccinului. In timp ce sunt necesare mai multe studii, prezenta sensibilizarea limfocitelor, demonstrata folosind stimulente limfocitare medicamentoase in vitro testarea latiei dupa expunerea la diverse tipuri de vaccinuri, ar putea sustine un mecanism comun mediat imun a leziunii pulmonare.7 Exista limitari importante pentru practica clinica care insoteste publicate rapoarte de caz. In primul rand, in timp ce raportezi si recunoasterea evenimentelor adverse potentiale in perioada post-autorizare sunt esentiale, a relatia cauzala nu poate fi stabilita dintr-un singur raport de caz. Mai departe, acestea constatarile nu pot fi generalizate la niciuna grup de risc specific sau populatie. In timp ce autorii noteaza ca alte cazuri potentiale de ILD din cauza vaccinarii impotriva COVID-19 au fost identificate in VigiBase, o date despre siguranta medicamentelor- baza gestionata de OMS,8 acuratetea din aceste rapoarte trebuie interpretate cu prudenta din cauza diferentelor internationale criterii de codificare, erori, lipsa de transparenta criterii de diagnostic si lipsa de distinctie intre o ILD noua, acuta si exact formarea unui ILD existent. Cu toate acestea, monitorizarea continua a ambilor pacienti si baze de date internationale privind siguranta medicamentelor pentru toxicitatea pulmonara a acestor vaccinuri este garantat. In clinicieni concluzie, ar trebui sa luati in considerare toxicitatea medicamentului in diferenta lor a oricarei cai respiratorii acute inexplicabile esec sau ILD si ar trebui sa fie constienti de aceasta reactie ca vaccinare impotriva COVID-19 eforturile continua. Cu toate acestea, beneficiile de vaccinarea pe scara larga impotriva COVID-19 in populatia generala continua sa fie puternic depasesc riscurile. vaccin COVID-19- este cea mai eficienta si sigura metoda pentru prevenirea cazurilor grave legate de COVID-19 evenimente. Twitter Erica Farrand @ericafarrandMD Colaboratori AMD a elaborat versiunea initiala a manuscris, iar AMD si EF au participat la redactarea tuturor revizuiri. Ambii autori au aprobat manuscrisul final trimis spre publicare. Finantare Autorii nu au declarat un anume grant pentru aceasta cercetare de la orice agentie de finantare din sectoare publice, comerciale sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. 9 T h o r A X : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / t j h o r A X n l - 2 0 2 1 - 2 1 7 9 8 5 o n 1 1 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / t h o r A X . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . DeDentAM, FarrandE. Thorax Ianuarie 2022 Vol. 77 Nr. 1 Editorial Consimtamantul pacientului pentru publicare Nu este necesar. Provenienta si evaluare inter pares. revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in in conformitate cu termenii si conditiile site-ului BMJ pe durata pandemiei de covid-19 sau pana la altfel determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipariti articolul pentru orice caracter legal, necomercial scop (inclusiv text si data mining) cu conditia ca toate notificarile privind drepturile de autor si marcile comerciale sunt pastrate. Autor(i) (sau angajator(i)) 2022. Fara publicitate reutilizare. Vedeti drepturile si permisiunile. Publicat de BMJ. Pentru a cita DeDentAM, FarrandE. Thorax 2022;77:910. Acceptat 24 august 2021 Publicat online primul 11septembrie2021 http:// dx. doi. org/ 10. 1136/ toraxjnl- 2021- 217609 Thorax 2022;77:910. doi:10.1136/thoraxjnl-2021-217985 REFERINTE 1 OMS emite prima sa validare de utilizare in caz de urgenta pentru a Vaccinul impotriva COVID-19 si subliniaza nevoia de echitabil acces global. OMS, 2020. Disponibil: https://www. OMS. int/ stiri/ item/ 31- 12- 2020- cine- emite- primul-i- urgenta- utilizare- validare- pentru- a- covid- 19- vaccin- si- subliniaza- nevoia- de- acces echitabil- global- [Accesat 6 august 2021]. 2 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, si colab. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N Engl J Med 2020;383:260315. doi:10.1056/ NEJMoa2034577 3 Baden LR, El Sahly HM, Essink B si colab. Eficacitatea si siguranta vaccinului ARNm-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384:40316. 4 Gee J, Marquez P, Su J, etal. Prima luna de COVID-19 Monitorizarea sigurantei vaccinurilor - Statele Unite, decembrie 14, 2020 - 13 ianuarie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:2838. 5 Park JY, Kim J- H, Lee IJ. Legat de vaccinul COVID-19 boala pulmonara interstitiala: un studiu de caz. Torace 2022;77:1035. 6 Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ si colab. Indusa de droguri boala pulmonara interstitiala: o revizuire sistematica. J Clin Med 2018;7. doi:10.3390/jcm7100356. [Epub inainte de tiparire: 15 oct 2018]. 7 Matsuno O. Boala pulmonara interstitiala indusa de medicamente: mecanisme si cele mai bune abordari diagnostice. Respir Res 2012;13:39. 8 Centrul de monitorizare Uppsala. Vigibase.. Disponibil: https://www. cine- umc. org/ vigibase/ vigibase/ [Accesat 7 august 2021]. 10 T h o r A X : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / t j h o r A X n l - 2 0 2 1 - 2 1 7 9 8 5 o n 1 1 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / t h o r A X . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . DeDentAM, FarrandE. Thorax Ianuarie 2022 Vol. 77 Nr. 1 Ben Y. Reis, Ph.D. Spitalul de Copii din Boston Boston, MA Noa Dagan, M.D. Ran D. Balicer, M.D. Institutul de Cercetare Clalit Tel Aviv, Israel rbalicer@ clalit . org . il si altii la fel ca aceasta scrisoare. scrisoare la NEJM.org. Corespondenta Aceasta scrisoare a fost publicata pe 20 octombrie 2021, pe NEJM.org. 1. Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Eficacitatea Vaccinuri Covid-19 impotriva variantei B.1.617.2 (Delta). N Engl J Med 2021; 385: 585-94. 2. Puranik A, Lenehan PJ, Silvert E, et al. Comparatia a doua vaccinuri ARNm foarte eficiente pentru COVID-19 in perioadele de Prevalenta variantelor Alpha si Delta. 21 august 2021 (https:// www . medrxiv . org/ content/ 10 . 1101/ 2021 . 08 . 06 . 21261707v3). pre- imprimare. 3. Herlihy R, Bamberg W, Burakoff A, et al. Crestere rapida in circulatia variantei SARS-CoV-2 B.1.617.2 (Delta) Mesa County, Colorado, aprilieiunie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1084-7. 4. Frenck RW Jr, Klein NP, Kitchin N, et al. Siguranta, imunoge- calitatea si eficacitatea vaccinului BNT162b2 Covid-19 la adolescenti- centi. N Engl J Med 2021; 385: 239-50. 5. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 ARNm Cov- vaccinul id-19 intr-un cadru national de vaccinare in masa. N Engl J Med 2021; 384: 1412-23. Dr. Reis si Barda si Dr. Dagan si Balicer au contribuit O lista completa a autorilor este disponibila impreuna cu textul integral al acestuia Sprijinit de Ivan si Francesca Berkowitz Family Living Colaborare de laborator la Harvard Medical School si Clalit Institut de cercetare. Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMc2114290 Trombocitopenie indusa de vaccin cu cefalee severa Catre editor: Tromfa imunitara indusa de vaccin trombocitopenia botica (VITT), un adversar grav eveniment dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) sau Ad26.COV2.S (Johnson & John- fiul-Janssen), este cauzata de factorul trombocitar 4 (PF4)- anticorpi dependenti de activare a trombocitelor.1-3 High- doza imunoglobulinelor si anticoagularea sunt principalele tratamente.4,5 In acest raport va prezentam dovezi ca trombocitopenia indusa de vaccin (VIT) fara sinus venos cerebral asociat tromboze (CVST) sau alte tromboze si cu cefalee severa ca simptom heraldic poate precede VITT (sindrom pre-VITT). Unsprezece pacienti s-au prezentat cu cap sever- durere in absenta CVST la 5 pana la 18 zile dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Toti pacientii a avut trombocitopenie, niveluri ridicate de d-dimer si niveluri ridicate de anticorpi IgG anti-PF4-heparina. In timpul urmaririi, o hemoragie intracraniana apare tratat la trei pacienti (pacientii 1, 2 si 3), cu dovezi radiologice de noi CVST la Pacienti 2 si 3 (Fig. 1 si Tabelul S1 din Supliment- apendice, disponibila cu textul integral al acestuia scrisoare la NEJM.org). Doar doi pacienti (pacienti 2 si 4) au fost admise initial cu conditii care indeplineau criteriile pentru VITT; ambii pacienti au avut embolie pulmonara si splanhnic suplimentar tromboza venoasa a fost prezenta la Pacientul 2. In Pacientul 2, tratamentul anticoagulant a fost initiat cu cateva zile mai devreme pentru em- bolism (fara diagnostic de VITT) dar a fost oprit dupa debutul durerii de cap, la scurt timp dupa fore CVST dezvoltat. La doi pacienti (pacienti 1 si 3), trombozele periferice au fost in cele din urma identificate in timpul urmaririi. complicatii trombotice cationii nu s-au dezvoltat la sapte dintre pacienti (Pacienti de la 5 la 11); toate, cu exceptia unuia dintre acesti pa- pacientii au primit imunoglobulina in doze mari, gluco- corticoizi sau anticoagulare cu doza terapeutica in termen de 5 zile de la debutul durerii de cap. In contrast, la toti cei patru pacienti cu tromboza ulterioara (Pacienti de la 1 la 4), doza terapeutica antico- agularea fie nu a fost inceputa decat dupa 6 pana la 9 zile dupa debutul durerii de cap sau a fost oprit inainte cu siguranta inainte de dezvoltarea CVST. Desi combinatia de trombocitopi- nia si dureri de cap severe din cauza CVST a fost recunoscuta ca prezentarea tipica a VITT,1,2 experienta cu acesti 11 pacienti sugereaza acel VIT cu cefalee severa, d-dimer crescut niveluri si rezultate puternic pozitive asupra anti-PF4- heparina IgG imunosorbent legat de enzime ca spune poate precede VITT. Descoperirile noastre au implicatii imediate pentru practica clinica: in acest sindrom pre-VITT, durerea de cap severa poate sa nu se dezvolte ca simptom secundar CVST, dar poate precede CVST de cateva zile, eventual in asociere cu microtromboza in venele corticale mai mici. In consecinta, pacientii care se prezinta cu severa cefalee la 5 pana la 20 de zile dupa vectorul adenovirus Vaccinarea impotriva bolii coronavirus 2019 ar trebui sa fie supus unui test imediat pentru trombo- nivelurile de citopenie si d-dimer si, daca sunt disponibile, n engl j med 385;22 nejm.org 25 noiembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 ) l r e p ( t n u o C t e l e t A l P 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 200.000 150.000 100.000 50.000 0 Vaccinarea: ziua 5 Pacientul 1 Vaccinarea: ziua 18 Imunoglobulina, dexametazona Argatroban Pacientul 2 Imunoglobulina Argatroban Durere de cap Durere de cap Spitalizare scor mRS, 2 H. scor mRS, 6 0 5 10 15 20 25 40 0 5 10 15 20 25 Vaccinarea: ziua 6 Imunoglobulina Pacientul 3 Vaccinarea: ziua 14 Pacientul 4 Apixaban Durere de cap Durere de cap Dexametazona, argatroban Enoxaparina heparina Spitalizare Spitalizare scor mRS, 0 0 5 10 15 20 25 40 0 5 10 15 20 25 Pacientul 5 Pacientul 6 scor mRS, 3 Vaccinarea: ziua 9 Vaccinarea: ziua 11 Imunoglobulina, dexametazona Apixaban Durere de cap Imunoglobulina Argatroban Durere de cap Spitalizare scor mRS, 0 Hosp. scor mRS, 0 0 5 10 15 20 25 40 0 5 10 15 20 25 Vaccinarea: ziua 6 Vaccinarea: ziua 8 Pacientul 7 Pacientul 8 0 5 10 15 20 25 40 0 5 10 15 20 25 Vaccinarea: ziua 7 Vaccinarea: ziua 8 Fenprocumon (pentru fibrilatia atriala) Durere de cap Hosp. scor mRS, 0 Pacientul 10 Apixaban (limitat la 1 zi din cauza exantemului medicamentos) Imunoglobulina Apixaban Durere de cap H. scor mRS, 0 Pacientul 9 Imunoglobulina Argatroban Durere de cap Hosp. scor mRS, 0 Durere de cap Spitalizare scor mRS, 0 0 5 10 15 20 25 40 0 5 10 15 20 25 Vaccinarea: ziua 9 Rivaroxaban Pacientul 11 Durere de cap Hosp. scor mRS, 0 0 5 10 15 20 25 40 Zile de la debutul durerii de cap Zile de la debutul durerii de cap Debutul durerii de cap Durere de cap Spitalizare Admiterea si externarea din departamentul de urgenta local Tratament chirurgical Initierea tratamentului medical Numarul de trombocite Transfuzia de trombocite VIT fara CVST (sindromul pre-VITT) VITT cu vascular cerebral complicatie VITT cu pulmonar embolie n engl j med 385;22 nejm.org 25 noiembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Corespondenta Figura 1 (pagina din fata). Date clinice si de laborator pentru pacientii cu VIT si cefalee severa (sindromul pre-VITT). Sunt prezentate cursurile de timp ale manifestarii sindromului pre-VITT (definite de debutul durerii de cap), internarea la spital (inclusiv internarea in departamentul de urgenta si externarea la pacientii 1 si 2), numarul de trombocite si complicatiile cerebrovasculare (la pacientii 1, 2, si 3), precum si tratament medical si neurochirurgical (craniectomie decompresiva). In fiecare grafic, numarul de zile de la setul de dureri de cap este afisat pe axa x, iar numarul de trombocite pe axa y. Rezultatele au fost evaluate cu scala Rankin modificata (mRS); scorurile pe scara variaza de la 0 la 6, scorurile mai mari indicand o dizabilitate mai mare (0 indica lipsa simptomelor, iar 6 indica deces). CVST denota tromboza sinusurilor venoase cerebrale, trombocitopenia indusa de vaccin VIT si tromboza imuna indusa de vaccin VITT trombocitopenie. testarea anticorpilor IgG anti-PF4-heparina. Cand acesti anticorpi sunt prezenti la titruri mari, pacientii prezinta un risc iminent pentru CVST si este probabil ca aceasta afectiune poate fi prevenita cu tratament imediat, cum ar fi intravenos imunoglobulinei. Decizia de a incepe tratamentul anticoagularea in doza poate fi dificila; riscul de tromboza emergenta, inclusiv CVST, trebuie sa fie echilibrat cu riscul de intracra- hemoragie pe baza individuala (de exemplu, luand in considerare numarul de trombocite si fibrino- nivelurile genului). Farid Salih, M.D. Charite-Universitatsmedizin Berlin Berlin, Germania farid.salih@charite.de Linda Schonborn, M.D. Universitatsmedizin Greifswald Greifswald, Germania Siegfried Kohler, M.D. Christiana Franke, M.D. Martin Mockel, M.D. Thomas Dorner, M.D. Hans C. Bauknecht, M.D. Christian Pille, M.D. Jan A. Graw, M.D. Charite-Universitatsmedizin Berlin Berlin, Germania Angelika Alonso, M.D. Spitalul Universitar din Mannheim Mannheim, Germania Johann Pelz, M.D. Spitalul Universitar din Leipzig Leipzig, Germania Hauke Schneider, M.D. Antonios Bayas, M.D. Monika Christ, M.D. Spitalul Universitar din Augsburg Augsburg, Germania Joji B. Kuramatsu, M.D. Spitalul Universitar din Erlangen Erlangen, Germania Thomas Thiele, M.D. Andreas Greinacher, M.D. Universitatsmedizin Greifswald Greifswald, Germania andreas.greinacher@med.uni-greifswald.de Matthias Endres, M.D. Charite-Universitatsmedizin Berlin Berlin, Germania matthias.endres@charite.de prof. Greinacher si Endres au contribuit in egala masura la aceasta scrisoare. Sprijinit de proiectul Deutsche Forschungsgemeinschaft numarul 374031971TRR 240 (catre Prof. Greinacher) si EXC- 2049390688087 NeuroCure sub Excelenta Germana Strategie (catre Prof. Endres) si de catre Programul Domagk al Universitatsmedizin Greifswald (dr. Schonborn). Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 15 septembrie 2021, pe NEJM.org. 1. Long B, Bridwell R, Gottlieb M. Tromboza cu trombo- sindromul de citopenie asociat cu vaccinurile COVID-19. sunt J Emerg Med 2021; 49: 58-61. 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092-101. 3. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384: 2202-11. 4. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie (numit si indus de vaccin trombocitopenie trombotica), versiunea 1.6. Societatea Americana a Hematologie, 12 august 2021 (https://www . hematology . org/ covid - 19/ vaccin - indus - imun - trombotic - trombocitopenie). 5. Bourguignon A, Arnold DM, Warkentin TE, et al. Adjunct imunoglobulina pentru trombocitoarea trombotica indusa de vaccin penia. N Engl J Med 2021; 385: 720-8. DOI: 10.1056/NEJMc2112974 Efpeglenatida si rezultatele cardiace si renale in diabetul de tip 2 Catre editor: In procesul AMPLITUDE-O, Ger- stein si colab. (numarul din 2 septembrie)1 a constatat un risc mai mic de evenimente cardiovasculare in randul participantilor cu diabet de tip 2 care au primit o injectie saptamanala de efpeglenatide decat dintre cei care au primit placebo. Acest studiu confirma interesul pentru gluca- n engl j med 385;22 nejm.org 25 noiembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Garcia-Azorin si colab. Jurnalul durerilor de cap si durerii (2021) 22:108 https://doi.org/10.1186/s10194-021-01324-5 Jurnalul durerilor de cap si Durerea S H O R T R E P O R T Acces deschis Cefalee intarziata dupa COVID-19 vaccinare: un steag rosu pentru vaccinul indus tromboza venoasa cerebrala David Garcia-Azorin1, Thien Phu Do2, Andreas R. Gantenbein3,4, Jakob Mller Hansen5, Marcio Nattan P. Souza6, Mark Obermann7,8, Heiko Pohl9, Christoph J. Schankin10, Henrik Winther Schytz5, Alexandra Sinclair11,12, Guus G. Schoonman13 si Espen Saxhaug Kristoffersen14,15* Abstract Context: Cefaleea este un simptom frecvent dupa imunizarea impotriva COVID-19, cu debut tipic in cateva zile post-vaccinare. Cazuri de tromboza venoasa cerebrala (TVC) au fost raportate in cazul adenovirusului COVID-19. 19 primitori de vaccin. Constatari: Am revizuit toate cazurile publicate de CVT legate de vaccin pana la 30 aprilie 2021. Am evaluat demografice, clinice variabilele si intervalul dintre vaccinare si debutul cefaleei. Am evaluat daca prezenta cefaleea a fost asociata cu o probabilitate mai mare de deces sau de hemoragie intracraniana. Am identificat 77 de cazuri de TVC dupa vaccinarea COVID-19. Varsta pacientilor a fost sub 60 de ani in 74/77 (95,8%) cazuri si 61/68 (89,7%) au fost femei. Cefaleea a fost descrisa in 38/77 (49,4%) cazuri, iar in 35/38 (92,1%) a fost asociata cu alte simptome. Tromboza de organe multiple a fost raportata in 19/77 (24,7%) cazuri, hemoragia intracraniana in 33/77. (42,9%) cazuri si 19/77 (24,7%) pacienti au decedat. Timpul median dintre vaccinare si debutul durerii de cap asociate cu CVT a fost de 8 (interval intercuartil 7,09,7) zile. Prezenta durerii de cap a fost asociata cu o cota mai mare de intracraniena hemoragie (OR 7,4; 95% CI: 2,720,8, p < 0,001), dar nu cu deces (OR: 0,51, 95% CI: 0,181,47, p = 0,213). Concluzie: Debutul intarziat al durerii de cap in urma unui vaccin COVID-19 pe baza de vector adenovirus este asociat cu dezvoltarea CVT. Pacienti cu cefalee de debut nou, la 1 saptamana dupa vaccinarea cu un vector pe baza de adenovirus vaccin, ar trebui sa faca obiectul unei evaluari clinice amanuntite, iar CVT trebuie exclusa. Cuvinte cheie: cefalee, secundare; tromboza sinusala, trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin, Tulburari cerebrale; Accident vascular cerebral * Corespondenta: e.s.kristoffersen@medisin.uio.no Guus G. Schoonman si Espen Saxhaug Kristoffersen au impartit ultimii paternitatea. 14Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar Akershus, Lrenskog, Norvegia 15Departamentul de Medicina Generala, HELSAM, Universitatea din Oslo, Oslo, Norvegia Lista completa a informatiilor despre autor este disponibila la sfarsitul articolului Autorul(i). 2021 Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Atribuire 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat oferiti credit adecvat autorului(i) original(i) si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in Creative Commons al articolului licenta, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca materialul nu este inclus in Creative Commons al articolului licenta si utilizarea prevazuta de dvs. nu este permisa de reglementarile legale sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Exonerarea de dedicare a domeniului public Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica datele puse la dispozitie in acest articol, cu exceptia cazului in care se specifica altfel intr-o linie de credit a datelor. Garcia-Azorin si colab. Jurnalul durerilor de cap si durerii (2021) 22:108 Pagina 2 din 5 boala coronavirus Introducere Cefaleea este printre cele mai frecvente efecte adverse ca urmare a (COVID-19) imunizare. Este raportat de aproximativ jumatate din beneficiarii vaccinului, atat in studiile clinice, cat si in date mondiale [1, 2]. Cefaleea apare de obicei in primele 72 de ore post-vaccinare si pot fi asociate cu febra, mialgie, simptome suplimentare, cum ar fi oboseala, artralgie sau diaree [1, 2]. 2019 Mai multe cazuri de tromboza venoasa cerebrala (TVC) au fost raportate in vectori adenovirus nereplicant- beneficiarii vaccinului COVID-19 pe baza (Oxford-AstraZe- neca ChAdOx1-S si Johnson & Johnson (J&J) Janssen Ad26.COV2S) [37]. Asociatia s-a bazat pe prezenta trombocitopeniei [38], factor antiplachetar 4 anticorpi [6, 7] si tromboza de organe multiple (vac- trombocitopenie imunitar indus de cine (VITT)) [38]. A existat o rata mai mare a mortalitatii [38] decat in alte serii de CVT raportate in literatura si un raport standardizat de morbiditate (SMR) crescut in pa- pacienti cu varsta cuprinsa intre 30 si 49 de ani [3]. SMR mai este cunoscut ca analiza dintre observat si asteptat, care analizeaza raportul intre numarul de cazuri observate in populatie peste numarul de cazuri care ar fi de asteptat pe baza asupra incidentei de baza conform bazelor de date si studii anterioare [9, 10]. trombotice Cefaleea este cel mai frecvent simptom in CVT si acesta poate aparea izolat sau insotit de alte simptome [911]. Ca si in alte tulburari secundare de cefalee, CVT poate fi recunoscuta prin prezenta steagurilor rosii [11, 12]. Aici evidentiem un potential steag rosu nou bazat pe datele stiintifice disponibile care pot ajuta clinicienii sa identifica in mod corespunzator cazurile de TVC in urma non-replicant vaccinuri COVID-19 pe baza de vectori adenovirus. Metode Acesta este un studiu observational cu design caz-control. Populatia studiata a fost vaccinata cu non- vaccinuri pe baza de vector adenovirus replicant. Cazul definitia a fost CVT in urma COVID-19 non-replicant vaccinuri pe baza de vectori adenovirus. Am analizat PubMed pentru toate cazurile publicate si seriile de cazuri intre 01 martie si 30 aprilie 2021 si a evaluat rapoarte specifice de la Centrele Statelor Unite pentru Controlul Bolilor si Pre- conventie si Agentia Europeana pentru Medicamente care furnizeaza date la nivel de pacient. Termenul de cautare este disponibil in anexa suplimentara. Am evaluat si extras urmatoarele variabile, care sunt prezentate ca descriptive statistici: varsta, sexul, utilizarea de contraceptive sau hormoni- terapie de substitutie, prezenta durerii de cap, prezenta simptome suplimentare, intervalul dintre vaccin- actiunea si primul simptom, hemoragie intracraniana, si moartea. Am comparat timpul scurs intre vaccinarea si primul debut clinic la pacientii cu si fara dureri de cap. Ca grup de control, am revizuit Raportarea evenimentelor adverse ale vaccinurilor din Statele Unite System (VAERS) [2] raporteaza sub simptomul cap- durere in urma vaccinarii impotriva COVID-19 pana la 30 aprilie, 2021, evaluand numarul de zile dintre imunizarea si aparitia durerilor de cap. In statistica analiza, am evaluat daca prezenta durerii de cap la pacientii cu TVC a fost asociata cu o probabilitate mai mare capacitatea de deces sau cu probabilitate mai mare de intracraniena hemoragie prin regresie logistica univariata, prezentata ca odds ratio (OR) si interval de incredere (IC) de 95%. Pragul de semnificatie statistica a fost 0,05 si testele tice au fost cu doua cozi. Fara calcul statistic al puterii a fost efectuata inainte de studiu. analize statistice a fost realizat cu SPSS versiunea 26.0. Rezultate Am identificat 77 de cazuri de TVC incluse in opt publicatii. (anexa suplimentara). Varsta pacientilor a fost disponibila capabil in 71 de cazuri si a fost sub 40 in 46,5%, sub 60 in 95,8% si intre 60 si 69 de ani in 4,2% cazuri. The majoritatea cazurilor 61/68 (89,7%) au fost femei. Cinci (5,2%) pacientii au folosit contraceptive si unul (1,3%) a primit terapia cu estrogeni. (49,4%). Timpul mediu dintre vaccinare si primul simptom a fost de 8 zile (inter-quartile range (IQR) 712, intervalul 119, n = 70). Prezenta durerii de cap a fost descris in 38/77 cazuri In 35/38 pacienti (92,1%), a fost asociat cu alte sisteme sistemice sau simptome neurologice. Clinica legata de CVT simptomele au inceput mai devreme la pacientii cu cefalee (mediana 8, IQR 79,7, interval 215) decat la pacienti fara dureri de cap (mediana 10, IQR 712,2, interval 1 19), (P = 0,037, testul Mann-Whitney). Figura 1 arata zilele trecute intre vaccinare si cefalee debut. Hemoragia intracraniana a fost prezenta in 33/77 (42,9%) cazuri, tromboza cu locatii multiple a fost re- portat in 19/77 (24,7%) cazuri si 19/77 (24,7%) au murit. La pacientii cu TVC, prezenta cefaleei a fost asociate intracraniena hemoragie (odds ratio (OR) 7,45; incredere 95%. interval (IC): 2,6720,80, P < 0,001), dar nu cu o cota mai mare de deces (OR: 0,51, IC 95%: 0,181,47, P = 0,213). prezenta cu cel de Discutie Desi cefaleea este un simptom comun dupa vaccin- de obicei, se prezinta si se rezolva in cadrul acesteia zi sau cateva zile mai tarziu [1, 2]. CVT si alte trombotice complicatii la primitorii de vaccin pe baza de adenovirus impartasesc o caracteristica unica, prezentarea intarziata. In cele mai multe dintre cazurile raportate simptomele au inceput la 1 saptamana dupa imunizare. Durerea de cap nu a fost descrisa in detaliu in a fost raportat ca cele mai multe cazuri, dar in putine a fost, Garcia-Azorin si colab. Jurnalul durerilor de cap si durerii (2021) 22:108 Pagina 3 din 5 Fig. 1 Distributia temporala a durerilor de cap legate de vaccin in populatia generala si tromboza sinusurilor venoase cerebrale asociata cu vaccinul durere de cap. Batoanele portocalii reprezinta proportia de pacienti care prezinta dureri de cap in fiecare zi dupa vaccinare conform datelor VAERS2. Barele albastre reprezinta proportia de pacienti cu cefalee atribuita trombozei sinusurilor venoase cerebrale legate de vaccin severe, progresive si rezistente la tratament, toate steagurile rosii bine-cunoscute [ 12]. Intarzierea diagnosticului este frecventa in CVT [9]. Tratament prompt- mentul imbunatateste probabil rezultatul clinic si, prin urmare, fiecare medic trebuie sa fie constient de riscul potential de vaccinare complicatii trombotice legate de cine. Avand in vedere aceste cunostinte- marginea si posibilitatea de CVT legate de vaccin, pacientii cu cefalee de nou debut, la 1 saptamana dupa imunizare, ar trebui sa primeasca o evaluare clinica amanuntita si sa fie monitorizat indeaproape. Non-contrast. tomografia computerizata (CT) poate detecta descoperirea indirecta tulburari ale CVT, inclusiv vena hiperdensa sau sinus (cord semn), infarcte venoase, edem cerebral si intracranian hemoragii; cu toate acestea, testul imagistic optim in caz de suspiciune sunt CT creier de contrast cu venograma CT, imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) cu contrast si/sau venograma, care arata un defect de umplere a unui sinus venos (semn delta gol) [10, 13]. Fiziopatologia trombozei cu trombocitopenie sindromul a fost discutat recent [7, 14, 15]. The rolul anticorpilor anti-factor-4 plachetar pare cauza- inducerea activarii trombocitelor, agregarii si tive, tromboza, conducand la un consum sever de trombocite si trombocitopenie. Conform evidentelor existente dence, un ghid interimar publicat de World Organizatia Sanatatii (OMS) afirma ca tratamentul ar trebui sa includa tratamentul celor mediati imun fenomen si anticoagulare adecvata conform intravenos dovezile existente [14]. Pentru primul, imunoglobulinele par a fi optiunea preferata, in timp ce ca anticoagulante, anticoagulantele neheparinice trebuie se utilizeaza, in timp ce anticoagulantele pe baza de heparina si trombocite trebuie evitata perfuzia [14]. Concluzie In concluzie, aparitia intarziata a durerii de cap dupa o Vaccinul COVID-19 pe baza de vector adenovirus este asociat cu CVT. Pacienti cu cefalee de debut, 1 saptamana dupa vaccinarea cu un vaccin pe baza de vector adenovirus cine, ar trebui sa primeasca o evaluare clinica amanuntita si CVT trebuie luata in considerare in procesul de diagnosticare. Informatie suplimentara Versiunea online contine materiale suplimentare disponibile la https://doi. org/10.1186/s10194-021-01324-5. Fisier suplimentar 1. Multumiri Nu se aplica. Contributiile autorilor Toti autorii au contribuit la interpretarea datelor pentru lucrare, critic revizuirea lucrarii pentru continut intelectual important si toti autorii au dat aprobarea finala a lucrarii care urmeaza sa fie publicata. Toti autorii au avut acces complet la datele complete utilizate in manuscris si accepta responsabilitatea de a-l trimite pentru publicare. Finantarea Nu au fost implicate surse de finantare in scrierea acestui manuscris sau in decizia de a-l transmite spre publicare. Garcia-Azorin si colab. Jurnalul durerilor de cap si durerii (2021) 22:108 Pagina 4 din 5 Disponibilitatea datelor si materialelor Fisele de date sunt complet disponibile pentru alti cercetatori la cererea catre autorul corespunzator. Declaratii Aprobarea etica si acordul de participare Studiul a fost realizat in conformitate cu Declaratia de la Helsinki, astfel cum a fost revizuita in 2013. Conform IRB local, nicio aprobare etica sau pacient informat consimtamantul a fost necesar deoarece nu au fost colectate date noi despre pacient au fost utilizate in acest studiu. Pentru acest tip de studiu nu este necesar consimtamantul formal. Consimtamant pentru publicare Nu se aplica. Interese concurente David Garcia-Azorin a primit sprijin stiintific si a primit onorari de la Unitatea de Sanatate a Creierului a Organizatiei Mondiale a Sanatatii in calitate de consilier stiintific pentru Forumul Global COVID-19. Thien Phu Do nu raporteaza niciun conflict de interese. Andreas R. Gantenbein nu raporteaza niciun conflict de interese. Jakob Mller Hansen nu raporteaza niciun conflict de interese. Marcio Nattan Souza a primit taxe pentru vorbitori de la Novartis, TEVA, Lilly, Allergan, Sanofi, Libbs si Lundbeck. Mark Obermann a primit sprijin stiintific, sprijin de calatorie si/sau onorari de la Biogen Idec, Novartis, Sanofi/Genzyme, Pfizer, Teva, Lilly, Schwarz si Toc. A primit granturi de cercetare de la Allergan, Electrocore, Heel si the Ministerul German pentru Educatie si Cercetare (BMBF). Heiko Pohl a fost finantat de Werner Dessauer Stiftung si a primit onorariile pentru vorbitori de la TEVA Pharmaceuticals si onorariile de la Eli Lilly. Christoph J. Schankin a primit sprijin stiintific, sprijin de calatorie si/sau onorari de la Novartis, Eli Lilly, TEVA Pharmaceuticals, Allergan, Almirall, Amgen, MindMed, Grunenthal. A primit burse de cercetare din partea germana Societatea pentru migrene si dureri de cap, Fundatia Eye on Vision si Baasch Fundatia Medicus. Este angajat part-time la Zynnon. Henrik Winther Schytz a primit onorari de la Novartis, TEVA, Lilly si a primit un grant de cercetare de la Novartis. Alexandra Sinclair a primit onorari si onorari de la Novartis si Allergan. Guus Schoonman nu raporteaza niciun conflict de interese. Espen Saxhaug Kristoffersen nu raporteaza niciun conflict de interese. Detalii autor 1 Unitatea de cefalee, Departamentul de Neurologie, Spitalul Clinico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spania. 2Centrul Danez pentru Cefalee, Departamentul de Neurologie, Rigshospitalet-Glostrup, Facultatea de Stiinte ale Sanatatii, Universitatea din Copenhaga, Glostrup, Danemarca. 3 Departamentul de Neurologie si Neuroreabilitare, ZURZACH Care, Bad Zurzach, Elvetia. 4 Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar din Zurich, Zurich, Elvetia. 5 daneza Centrul de cefalee, Rigshospitalet-Glostrup, Facultatea de Stiinte ale Sanatatii, Universitatea din Copenhaga, Glostrup, Danemarca. 6 Departamentul de Neurologie, Hospital das Clinicas, Universitatea din Sao Paulo, Sao Paulo, Brazilia. 7 Departamentul de Neurologie, Spitalul Weser-Egge, Hoxter, Germania. 8 Departamentul de Neurologie, Universitatea din Duisburg-Essen, Essen, Germania. 9 Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar din Zurich, Zurich, Elvetia. 10 Departamentul de Neurologie, Inselspital, Spitalul Universitar din Berna, Universitatea din Berna, Berna, Elvetia. 11Neurologie metabolica, Institutul de Metabolism si Sisteme Cercetare, Colegiul de Stiinte Medicale si Dentare, Universitatea din Birmingham, Birmingham B15 2TT, Marea Britanie. 12 Departamentul de Neurologie, Spitale Universitare Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham B15 2TH, Marea Britanie. 13 Departamentul de Neurologie, Spitalul Elisabeth-TweeSteden, Tilburg, Olanda. 14 Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar Akershus, Lrenskog, Norvegia. 15 Departamentul de Medicina Generala, HELSAM, Universitatea din Oslo, Oslo, Norvegia. Primit: 16 august 2021 Acceptat: 6 septembrie 2021 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 13. XW, Wang W, Chen W (2020) Siguranta, tolerabilitatea si imunogenitatea unui Vaccin anti-COVID-19 cu adenovirus recombinant tip 5: o doza escaladare, deschis, nerandomizat, primul studiu la om. Lancet 395(10240):18451854. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3 Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). Seturi de date VAERS. Disponibil pe: https://vaers.hhs.gov/data.html Accesat pe 10 mai 2021 Agentia Europeana pentru Medicamente. Raport de evaluare a semnalului asupra emboliei si evenimente trombotice (SMQ) cu vaccinul COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant]) Vaxzevria (anterior vaccin COVID-19 AstraZeneca) (Alte vaccinuri virale). Publicat la 08 aprilie 2021. Disponibil pe: https:// www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/signal-a raport-evaluare-evenimente-embolice-trombotice-smq-covid-19-vaccine-cha dox1-s-recombinant_en.pdf Krzywicka K, Heldner MR, Sanchez van Kammen M, van Haaps T, Hiltunen S, Silvis SM, Levi M, Kremer Hovinga JA, Jood K, Lindgren E, Tatlisumak T, Putaala J, Aguiar de Sousa D, Middeldorp S, Arnold M, Coutinho JM, Ferro JM (2021) Tromboza sinusurilor venoase cerebrale post-vaccinare SARS-CoV-2: o analiza a cazurilor notificate agentiei europene pentru medicamente. Eur J Neurol (Epub inainte de tiparire). https://doi.org/10.1111/ene.15029 Schulz JB, Berlit P, Diener HC, Gerloff C, Greinacher A, Klein C, Petzold GC, Piccininni M, Poli S, Rohrig R, Steinmetz H, Thiele T, Kurth T, germanul Grupul de Studiu al Vaccinarii SARS-CoV-2 al Societatii de Neurologie, Alonso A, Bartsch T, Baumsteiger C, Bode F, Cangur H, Daffertshofer M, Dafotakis M, Dieterich M, Fabian F, Fousse M, Godau J, Grond M, Gunther A, Gutschalk A, Hagemann G, Hartmann C, Hilker-Roggendorf R, Hoglinger G, Ikenberg B, Ismail FS, Jesse S, Kallmunzer B, Kern R, Klietz M, Knau S, Knier B, Limmroth V, Mengel A, Meyne J, Morgenthaler M, Muller M, Nagel S, Niels RD, Onur OA, Pelz J, Plenge J, Poli S, Roth C, Rother J, Sa C, Schonenberger S, Schubert R, Simon O, Agaplesion IS, Sperfeld A, Spreer A, Steinbrecher A, Steiner J, Stetefeld H, Trendelenburg G, Vatankhah NB, Wahl CM, Wartenberg K, Witt K, Wittstock M, Wolf B, Wolf J, Zimmermann J (2021) Tromboza venoasa cerebrala asociata vaccinului COVID-19 in Germania. Ann Neurol (Epub inainte de tiparire). https://doi.org/10.1002/ana.26172 Vezi I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, Streiff MB, Rao AK, Wheeler AP, Beavers SF, Durbin AP, Edwards K, Miller E, Harrington TA, Mba- Jonas A, Nair N, Nguyen DT, Talaat KR, Urrutia VC, Walker SC, Creech CB, Clark TA, DeStefano F, Broder KR (2021) Rapoarte de caz din SUA de venoase cerebrale tromboza sinusala cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie pana in 21 aprilie 2021. JAMA 325(24):24482456. https://doi.org/10.1001/ jama.2021.7517 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (2021) Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 84(22):20922101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 Pottegard A, Lund LC, Karlstad et al (2021) Evenimente arteriale, venoase tromboembolism, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinare cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: populatie studiu de cohorta. BMJ 373:n1114 Kristoffersen ES, Harper CE, Vetvik KG, Zarnovicky S, Hansen JM, Faiz KW (2020) Incidenta si mortalitatea trombozei venoase cerebrale la a Populatia norvegiana. Stroke 51(10):30233029. https://doi.org/10.1161/ STROKEAHA.120.030800 Silvis SM, de Sousa DA, Ferro JM, Coutinho JM (2017) Venos cerebral tromboza. Nat Rev Neurol 13(9):555565. https://doi.org/10.1038/ nrneurol.2017.104 11. Garcia-Azorin D, Monje MHG, Gonzalez-Garcia N, Guerrero AL, Porta-Etessam J (2020) Prezenta steagurilor rosii la pacientii cu sinus venos cerebral tromboza internata la urgenta din cauza durerilor de cap: un studiu de cohorta compatibil STROBE. Medicine (Baltimore) 99(29):e20900. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020900 12. Do TP, Remmers A, Schytz HW, Schankin C, Nelson SE, Obermann M, Hansen JM, Sinclair AJ, Gantenbein AR, Schoonman GG (2019) Rosu si steaguri portocalii pentru durerile de cap secundare in practica clinica: lista SNNOOP10. Neurologie 92(3):134144. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006697 Grupul de lucru multidisciplinar FACME privind managementul cerebral tromboza sinusala venoasa asociata cu vaccinarea COVID-19. Diagnostic si recomandari de tratament din partea expertilor ad-hoc FACME care lucreaza grup privind managementul trombozei sinusurilor venoase cerebrale asociate cu vaccinarea COVID-19. Neurologia (Engl Ed) Iul-Aug 2021 36(6):451 461. Doi: https://doi.org/10.1016/j.nrleng.2021.05.001 Referinte 1. Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX, Wu SP, Wang BS, Wang Z, Wang L, Jia SY, Jiang HD, Wang L, Jiang T, Hu Y, Gou JB, Xu SB, Xu JJ, Wang 14. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Document de orientare pentru caz clinic managementul trombozei cu sindrom de trombocitopenie (TTS) Garcia-Azorin si colab. Jurnalul durerilor de cap si durerii (2021) 22:108 Pagina 5 din 5 15. in urma vaccinarii impotriva coronavirusului (COVID-19). Indrumari intermediare 1 Iulie 2021. Disponibil pe: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342 999/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1-eng.pdf Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA (2021) Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 384(22):21242130. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Raport de caz Un caz rar de trombotica indusa de vaccinul COVID-19 trombocitopenie (VITT) care implica veno- circulatia arteriala splanhnica si pulmonara, din a Spitalul general de district din Regatul Unit Huma Asmat,1 Folusho Fayeye,2 Hameed Alshakaty,3 Jay Patel1 REZUMAT O femeie de 47 de ani s-a prezentat cu o durere de cap la unitate medicala de acuta, la 10 zile dupa administrarea AstraZeneca vaccinare pentru COVID-19. Imagistica creierului a fost normala, dar analizele ei de sange au aratat o trombocite remarcabil de scazute numar, usor tulburari ale testelor functiei hepatice si un mare D-dimer. Mai departe in limita internarii ei la spital, ea a dezvoltat durere abdominala in partea dreapta si durere in piept, iar imagistica in sectiune transversala ulterioara a fost confirmata o embolie pulmonara segmentara mica si an tromboza acuta de vena porta extinzandu-se pana la splena si venele mezenterice superioare. Pe baza ei investigatii, a fost diagnosticata ca caz de vaccin- a indus trombocitopenie trombotica si a fost tratata cu imunoglobuline intravenoase. Intr-un timp in care acolo este un obiectiv strategic de vaccinare a populatiei globale de COVID-19 pentru a inhiba raspandirea infectiei si reduce spitalizarea, acest scenariu clinic special subliniaza necesitatea tuturor clinicienilor de a ramane vigilenti pentru complicatiile rare ale vaccinarii COVID-19. FUNDAL OMS a declarat noul virus corona (COVID- 19) focar ca o pandemie globala pe 11 martie 2020, in urma primului caz identificat in Wuhan, China la sfarsitul lunii decembrie 2019.1 2 Vaccinurile ofera o licarire de speranta in lupta impotriva COVID-19, cu multe tipuri de vaccinuri devenind din ce in ce mai disponibile pentru utilizare. unu un astfel de tip, cimpanzeul Oxford-AstraZeneca Vaccin cu vector de adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) ofera o speranta deosebita pentru echi- acces la masa pentru cei cu venituri mici si medii tari. Acest lucru este in comparatie cu costul ridicat de vaccinuri concentrate pe ARNm care necesita depozitare in congelatoare cu temperatura foarte joasa si in cele din urma nepractic pentru utilizarea sa in multe tari.3 Vaccinul AstraZeneca a fost aprobat de catre Reglementare pentru medicamente si produse medicale Agentie (MHRA) la 30 decembrie 20204 si a fost licentiat pentru utilizare in tarile europene de catre Pean Medical Agency la 29 ianuarie 2021.5 La sfarsitul lunii februarie 2021, cazurile de tromnii neobisnuite evenimente botice in combinatie cu trombocitopenie au aparut, la pacientii dupa vaccinare cu vaccinul AstraZeneca. Drept urmare, multi Tarile europene au suspendat initial utilizarea vaccinul AstraZeneca in timp ce analize ulterioare ale siguranta vaccinului a fost condusa.68 Prezentam, mai jos, un caz de AstraZeneca- trombozie trombotica indusa de vaccin- topenie (VITT) care implica doua sisteme separate circulatii, ducand la spitalizare directa. Evidentiem constatarile noastre radiologice si managementul bazat pe imunologic al trom- boala botica. PREZENTAREA CAZULUI O femeie de 47 de ani cu o comorbiditate doar de ocazional migrena era invitata sa o primeasca prima doza de vaccin AstraZeneca la sfarsit din martie 2021. Ea a primit vaccinul in muschiul deltoid al bratului drept. Dupa vaccinare, nu a raportat niciun simptom pana in ziua a 5-a, cand s-a dezvoltat apoi pe partea dreapta durere periorbitala, care a progresat, treptat, la o durere de cap generalizata cu fotofobie usoara, rigiditate a gatului si dureri de spate. Nu a fost dovezi ale unui deficit neurologic, febra sau un nou eruptie cutanata care sugereaza meningita. Sumatriptan nu a facut-o atenueaza simptomele ei. In urma unei recenzii de catre an medic generalist in afara orelor de program aproape 10 zile dupa vaccinare, a fost trimisa la acut echipa medicala. Istoricul clinic suplimentar nu a evidentiat nicio persoana sau istoric familial de boala tromboembolice. Acolo nu a avut istoric de avort spontan. Pacientul avea o test de urina de sarcina negativ si nu a fost pe niciuna medicamente obisnuite, in special contraceptive medicamentele. Nu a existat nicio istorie a calatoriilor recente. In cele din urma, ea nu a fumat tutun sau de agrement droguri. INVESTIGATII Testele ei de sange au demonstrat urmatoarele: (1) trombocitopenie acuta severa, cu trombocite numar de 13 109/L; (2) D-dimer crescut de >5000 ng/mL si (3) functionalitate hepatica usor deranjata teste de tiune cu alanin transaminaza de 57 U/L si fosfataza alcalina de 138 U/L. Avea normal profil de coagulare (raport international normalizat (INR) de 1 si o tromboplastina partiala activata timp (APTT) de 34,2). Hemoglobina ei, alba hemograma, testele functiei renale si albumina au fost in parametri normali. Reversul ei- Testarea PCR a transcriptiei prin tampon nazofaringian a returnat negativ pentru COVID-19. Avand in vedere durerea de cap, un cap CT a fost solicitat si nu a prezentat patologie intracraniana. 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 4 2 2 3 o n 1 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Gastroenterologie, Bedford Spitalul NHS Trust, Bedford, Marea Britanie 2 Bedford Hospital NHS Trust, Bedford, Marea Britanie 3 Medicina generala/acuta, Bedford Hospital NHS Trust, Bedford, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Jay Patel; jay. patel@ bedfordhospital. nhs. Regatul Unit Acceptat la 2 septembrie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: AsmatH, FayeyeF, AlshakatyH, si colab. Cazul BMJ Rep 2021;14:e244223. doi:10.1136/bcr-2021- 244223 AsmatH si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e244223. doi:10.1136/bcr-2021-244223 Raport de caz Figura 1 RMN- venograma: permeabilitate clara evidentiata a vaselor cerebrale. A, anterior; P, posterior. Figura 2 Imagine axiala CTPA care arata un defect de umplere in partea inferioara din dreapta artera pulmonara lobului compatibil cu o embolie pulmonara. Investigatii (analize de sange), tratament si raspuns la tratament sunt rezumate in tabelul 1. REZULTAT SI URMARIRE Pacientul a efectuat un ambulator gastrointestinal superior endoscopie, care exclude varicele esofagiene sau gastrice. Ea va ramane sub dubla ingrijire a hepatologiei si hematologiei echipe. Anticoagularea va fi continuata minim 3 luni, cu imagini repetate in sectiune transversala ale pieptului si abdomenului ei programat in 3 luni. Ecranul trombotic complet care a fost trimis suplimentar (inclusiv anticardiolipina, anticorpi anticoagulant lupus si screening pentru trombofilie), inainte de tratamentul cu IgIV si utilizarea de anti- coagularea, a revenit ca negativ. Anticorpii HIT au revenit pozitivi cu un procent de activare. = 31,57% (limita pentru reactii pozitive >8%). DISCUTIE Descriem un caz rar de tromologie severa mediata imun. bocitopenie si tromboza care implica splanhnica si Imagistica in sectiune transversala suplimentara printr-o venograma RMN (figura 1) nu a confirmat nicio dovada de tromboza cerebrala sau durala. Examenul de fundoscopie a fost normal. O punctie lombara a fost mut, dar nu a fost interpretata, considerand-o profunda trombocitopenie. Avand in vedere parametrii ei de hemostaza, o discutie cu a urmat echipa noastra de hematologie si a fost rapid diagnosticata ca avand o trombocitopenie asociata vaccinului. Un anticorp PF4 test (ELISA) test de trombocitopenie indusa de heparina (HIT). a fost solicitat, iar acest lucru a revenit ca pozitiv. In ziua a 5-a de la internare, a dezvoltat hipoacuta dreapta acuta. dureri abdominale condriale si dureri in piept inferior. Aceasta a rezultat intr-o scanare urgenta in tripla faza a ficatului ei, pe langa un CT angiografia pulmonara (CTPA). Sectiune transversala ulterioara imagistica a evidentiat un mic embolie pulmonara dreapta segmentara (EP) (figura 2) si o vena porta dilatata, complet oclusa (figurile 3A si 4A) cu tromboza acuta extinzandu-se in mezenterul superior vena (figura 4B) si vena splenica (figurile 3 si 4B) si dezvoltarea colateralelor periportale. Nu existau dovezi de ciroza subiacenta, cu un volum hepatic pastrat. Acolo nu au existat leziuni hepatice de intensificare arteriala care sa sugereze un ficat primar tumora. Nu au existat dovezi de ischemie a intestinului subtire sau gros. Diagnosticul ei final a fost VITT. TRATAMENT Avand in vedere boala ei trombotica determinata de imunologie, ea a fost inceput cu imunoglobuline intravenoase (IVIG) la a doza de 0,5 g/kg, timp de 2 zile (zilele 3 si 5 de la internare), si ea a primit suplimentar IgIV in zilele 6 si 8 de la internare. Numarul ei de trombocite s-a imbunatatit rapid, cu o scadere concomitenta nivelurile ei de dimer D. Simptomatic, ea s-a imbunatatit si in termeni a durerii de cap si a durerilor abdominale. Ea a fost inceputa mai tarziu pe Fondaparinox (ziua 7 de admitere) si apoi a trecut la Apixaban (ziua 9 de admitere) pentru gestionarea ulterioara a acesteia boala tromboembolica. A fost externata dupa 12 zile admitere. 2 AsmatH si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e244223. doi:10.1136/bcr-2021-244223 Figura 3 Imagini axiale hepatice cu triple faza CT care arata (A) venoasa portala faza: vena porta distendata si neopacificata (tromboza venei porte) si (B) tromboza a venei splenice. B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 4 2 2 3 o n 1 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Raport de caz clinic seamana cu un HIT sever, dar fara utilizarea prealabila a heparina.8 11 Semnul distinctiv al VITT este prezenta anticorpilor directionati impotriva complexelor PF4/heparina. Dupa domeniile lor Fc, acestea complexele imune se leaga de FcyRIIA de pe suprafata placii. permite si astfel reticula acesti receptori si induce trombocite activare.7 Cazurile aparute au aratat ca pacientii se prezinta 5-28 de zile dupa vaccinare si se caracterizeaza prin severe trombocitopenie, niveluri crescute de dimer D, ocazional nivel scazut de fibrin- niveluri de ogen si tromboza progresiva in locuri neobisnuite. Acolo este, de asemenea, o dovada a prezentei anticorpilor impotriva PF4, care poate poate fi identificat numai prin test ELISA HIT. Indrumari actuale oferite de Panelul de experti in hematologie (EHP; afiliat la Societatea Britanica de Hematologie), concentrat pe gestionarea cazurilor COVID-19 VITT prin experienta anterioara de a gestiona similare (dar nu AstraZeneca- afectiuni asociate vaccinului si riscurile teoretice si beneficiile interventiilor. IgIV este recomandat sa fie inceput urgent la o doza de 1 g/kg (divizata in 2 zile daca este necesar), indiferent de gradul de trombocito- penie si revizuirea indeaproape a cursului clinic. In continuare IVIG poate fi necesara echilibrarea sangerarii si a riscului trombotic, cu discutie in curs cu hematologul. Transfuzia de trombocite ar trebui evitat. Odata ce numarul de trombocite se imbunatateste >30109/L, anticoagularea cu terapii fara heparina, cum ar fi anticoagulante cu actiune, argatroban, fondaparinux sau danaparoid ar trebui inceputa. Steroizii pot fi luati in considerare, in special daca exista o intarziere in administrarea IgIV.8 Schimbul de plasma poate fi, de asemenea considerata. Anticoagularea trebuie continuata timp de cel putin 3 luni. Toate cazurile necesita raportare oficiala catre EHP si Sanatatea Publica Anglia si trebuie completat un cartonas galben pentru medicamente si Agentia de Reglementare a Produselor de Sanatate (MHRA).11 Dupa cum sa discutat mai sus, VITT implica dezvoltarea de anticorpi impotriva complexelor PF4/heparina. Cand aceste complexe imune se leaga de FcyRIIA pe suprafata trombocitelor, trombocite FcyRIIA stimularea duce la activarea in aval a tirozinei Bruton kinaza (Btk) ca cale de semnalizare decisiva pentru etapele ulterioare de activare a trombocitelor. IVIG, care este un tratament aprobat in prezent ment, inhiba activarea trombocitelor prin protejarea de FcyRIIA. Philipp von Hundelshausen et al7 au propus in recenta lor articol ca inhibitorii Btk, care sunt utilizati pentru malignizarea celulelor B nanti, poate deveni o alta optiune terapeutica pentru VITT, deoarece se asteapta sa vizeze mai multe cai in aval de activare Btk mediata de FcyRIIA, inclusiv inhibarea eficienta bitiunea agregarii trombocitelor, secretie de granule dense, P-se- expresia lectinei si formarea agregatului trombocite-neutrofile Pacienta insasi si-a exprimat dorinta de a oferi o declaratie pentru acest raport. Nu ma asteptam sa am reactii adverse atat de severe de la vaccinarea COVID-19. Am auzit de efectele secundare dar Am crezut ca este foarte rar si nu mi se va intampla asa cum sunt sanatos. M-a speriat foarte mult pentru mine, dar si pentru mine familie. Partea cea mai infricosatoare a fost ca nu am avut multe simptome cu exceptia durerii de cap si m-am tot gandit in primele 5 zile ca nu ar trebui sa merg la spital, pentru ca nu a fost grav si se pare nesemnificativ. As vrea ca oamenii sa stie ca trebuie sa fie vigilent dupa vaccinare. 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 4 2 2 3 o n 1 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 4 Ficat cu tripla faza CT: imagini coronale care arata (A) dilatat vena porta cu tromboza completa in ramura principala, (B) splenica tromboza venoasa si (C) IVC cu aspect normal si permeabilitate normala a venele hepatice IVC, vena cava inferioara. vasele pulmonare dupa vaccinul AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19). Acest caz evidentiaza importanta recunoasterii si managementul complicatiilor rare la pacientii carora li se administreaza nou Vaccinari impotriva COVID-19. Nu exista raportari anterioare de caz de vaccin COVID-19 - tromboza venoasa splanhnic asociata in Marea Britanie; in orice caz, cazuri similare sunt raportate in alte parti ale lumii. Schultz et al9 au raportat serii de cazuri de cinci pacienti din Norvegia cu VITT dupa prima doza de vaccin vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca). Acesti pacienti au prezentat trombi venoase boza de situsuri neobisnuite si trombocitopenie concomitenta in interior 7-10 zile dupa primirea primei doze de vaccin AstraZeneca natiune. Toti pacientii au avut anticorpi pozitivi la factorul trombocitar 4 (PF4)complecsi de polianion fara expunere anterioara la heparina. Patru din cinci pacienti aveau troms venos cerebral sever- bosis cu hemoragie intracraniana, iar rezultatul a fost fatal in trei dintre ele. Unul dintre pacient a prezentat tromboza a circulatiei splanhnice care implica vena porta, vena splenica, vena azygos si vena hemiazygos. Aceste cinci cazuri au avut loc in a populatie de >130 000 de persoane vaccinate. Un alt astfel de caz a fost raportat in Austria, prin care a Femeia in varsta de 51 de ani a dezvoltat PE si formare de trombi in venele iliace interne stangi si iliace comune, cu extensie in vena cava inferioara, dupa 11 zile de la primirea AstraZeneca vaccinare. Aceasta a fost asociata cu trombocitopenie. LOVIT nu s-au facut anticorpi in cazul ei, dar tabloul clinic se potriveste cu VITT.10 VITT in urma vaccinarii impotriva SARS-CoV-2 cu Vaccinul AstraZeneca este o afectiune mediata imun, adica Tabelul 1 Analize de sange, datele de administrare a IgIV si anticoagulare si rezuma raspunsul tratamentului Ziua de admitere IVIG Anticoagulare D-dimer ALT ALP Trombocitele (x 109/L) Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Ziua 6 Ziua 7 Ziua 8 Ziua 9 Ziua 10 Ziua 11 Ziua 12 0,5 g/kg 0,5 g/kg 0,5 g/kg 0,5 g/kg Fondaparinox Fondaparinox Apixaban Apixaban Apixaban Apixaban 13 16 19 19 26 77 132 190 263 282 105 115 100 88 59 46 38 29 27 154 167 188 219 198 317 419 380 >5000 >5000 >5000 3375 2150 2423 1621 ALP, fosfataza alcalina; ALT, alanin transaminaza; IgIV, imunoglobulina intravenoasa. >5000 57 138 Perspectiva pacientului AsmatH si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e244223. doi:10.1136/bcr-2021-244223 Raport de caz Puncte de invatare Pentru medicii generalisti si acuti, cel mai important mesajul de a lua acasa este pur si simplu constientizarea starii. Simptome constitutionale usoare pana la moderate, cum ar fi febra, letargia, mialgia si cefaleea sunt frecvente pana la 48 de ani ore dupa vaccin. Cefalee noua sau intensa, simptome de presiune intracraniana crescuta (cum ar fi greata, varsaturi, modificari vizuale sau scaderea constientei), dificultati de respiratie, dureri in piept, dureri abdominale, dureri de spate sau dureri de picioare, petesii, sangerari prelungite sau vanatai usoare trebuie sa fie investigat. Se face o recomandare ferma de a implica echipa de hematologie devreme, pentru a ajuta la ghidarea managementului suspiciune de trombocitopenie trombotica indusa de vaccin. Imunoglobulina intravenoasa este tratamentul de prima linie si pot fi necesare doze suplimentare daca numarul trombocitelor continua sa cada sau sa se ridice D- dimer. De asemenea, va fi necesara o urmarire atenta cu acesti pacienti. Raportati intotdeauna orice cazuri identificate folosind cartonasul galben sistem online. In cele din urma, daca VITT este diagnosticat sau suspectat, pacientii nu ar trebui primiti o a doua doza de vaccin AstraZeneca. stimulata de reticulare FcyRIIA. Mai mult, lectina de tip C- precum receptorul mediat de CLEC-2 si activarea trombocitara mediata de GPIb vatie; interactiunile si activarea monocitelor; si eliberarea de capcane extracelulare pentru neutrofile, asa cum este intalnita in HIT, toate ar putea fi atenuate de inhibitorii Btk (Btki). Pe scurt, mai multe mecanisme de activare in centrul fiziopatologiei VITT a inhibat Btki-ul. Prin urmare, Btki ar putea fi privit ca un seif alternativ pentru utilizare off-label in cazuri selectate de VITT. Multumiri Multumim Dr. Murty Vusirikala, Radiolog Consultant, Spitalul Bedford, pentru furnizarea imaginilor radiologice. Ca Spitalul Bedford si Luton si Spitalul Dunstable s-au fuzionat impreuna pentru a deveni o singura incredere, noi am facut-o a folosit codul Luton Hospital Fellowship. Contributori Cazul a fost diagnosticat si gestionat de gastroenterologie si echipa mediala acuta, cu JP si HA fiind consultanti si HA si FF fiind registratorii pentru echipele respective. HA: ea a proiectat si a scris prima versiune a manuscris inclusiv rezumat, introducere, caz si discutie. S-a conformat si ea tabelul de rezultate si tratament si a editat manuscrisul conform supervizorului ei (JP) indrumari si imagini adaugate. Mai mult, ea a vorbit cu pacienta si a luat-o declaratie personala si a obtinut consimtamantul ei. Ea este, de asemenea, responsabila pentru transmiterea raporteaza la BMJ. JP a subliniat cazul care urmeaza sa fie raportat si supravegheat la fiecare pas. A facut o revizuire critica a manuscrisului, a editat si a aprobat versiunea finala. De asemenea, a furnizat imaginile prin legatura cu medicul radiolog. FF: a contribuit la scrierea manuscrisului. HAl: a supravegheat si a contribuit la editarea manuscrisului si a aprobat aprobarea finala. Toti cei patru autori au aprobat versiunea finala. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. REFERINTE 1 Cucinotta D, Vanelli M. Who Declares COVID-19 a pandemie. Acta Biomed 2 He F, Deng Y, Li W. Boala coronavirus 2019: ce stim? J Med Virol 3 Knoll MD, Wonodi C. Oxford- AstraZeneca COVID-19 eficace vaccine. Lancet 2020;91:15760. 2020;92:71925. 2021;397:724. 4 Guvernul Regatului Unit. Aprobarea de reglementare a vaccinului COVID-19 AstraZeneca. Disponibil: https://www. guvern. Marea Britanie/ guvern/ publicatii/ reglementare- aprobare- a- covid- 19- vaccine- astrazeneca [Accesat 11 mai 2021]. 5 Agentia Europeana pentru Medicamente. Ema recomanda vaccinul COVID-19 AstraZeneca pentru autorizare in UE. Disponibil: https://www. ema. europa. eu/ ro/ stiri/ ema- recomanda- covid- 19- vaccin- astrazeneca- autorizare- eu [Accesat 11 mai 2021]. 6 Oldenburg J, Klamroth R, Langer F. Diagnosticul si managementul legat de vaccin tromboza dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare de la GTH. Hamostaseologie 2021. 7 von Hundelshausen P, Lorenz R, Siess W, etal. Vaccin - trombotic imun indus trombocitopenie (VITT): tintirea mecanismelor patologice cu tirozin kinaza Bruton inhibitori. Thromb Haemost 2021. doi:10.1055/a-1481-3039. [Epub inainte de tiparire: 13 apr 2021]. 8 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. doi:10.1056/ NEJMoa2104840 9 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenia dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med Overseas Ed 2021;384:212430. 10 Muster V, Gary T, Raggam RB si colab. Embolie pulmonara si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1. Lancet 2021;397:1842. 11 Societatea Britanica pentru Hematologie. Indrumari realizate de expertul hematologic panel (Ehp) axat pe tromboza si trombocitopenia induse de vaccinul Covid-19 (VITT). Disponibil: https:// b- s- h. org. uk/ media/ 19530/ guidance- version- 13- on- mngmt- de- tromboza- cu- trombocitopenie- care apare- dupa- c- 19- vaccin_ 20210407. pdf [Accesat 11 mai 2021]. Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow 4 AsmatH si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e244223. doi:10.1136/bcr-2021-244223 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 4 2 2 3 o n 1 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l European Heart Journal (2021) 42, 40534063 doi:10.1093/eurheartj/ehab592 CERCETARE CLINICA Tromboza si tratament antitrombotic Predictori ai mortalitatii in trombotice trombocitopenie dupa adenoviral COVID-19 vaccinare: scorul FAPIC Jimin Hwang Min Ho Lee Ai Koyanagi Dong Keon Yon12*, Jae Il Shin10* si Lee Smith 1, Seung Hyun Park2, Seung Won Lee 2, Gwang Hun Jeong5, Min Seo Kim 6, Jong Yeob Kim2, 7,8, Louis Jacob 7,9, Se Yong Jung10, Jaewoo Song11, 3, Se Bee Lee4, 13 1Departamentul de Epidemiologie, Scoala de Sanatate Publica Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, MD, SUA; 2Colegiul de Medicina al Universitatii Yonsei, Seul, Republica Coreea; 3Departamentul de Stiinta Datelor, Colegiul de Convergenta Software al Universitatii Sejong, Seul, Coreea de Sud; 4Ulsan University College of Medicine, Seul, Republica Coreea; 5Colegiul de Medicina, Universitatea Nationala Gyeongsang, Jinju, Republica Coreea; 6Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology (SAIHST), Sungkyunkwan Universitatea, Centrul Medical Samsung, Seul, Republica Coreea; 7Parc Sanitari Sant Joan de Deu/CIBERSAM, Universitat de Barcelona, Fundacio Sant Joan de Deu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, Spania; 8ICREA, Pg. Lluis Companys 23, Barcelona, Spania; 9Facultatea de Medicina, Universitatea din Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, Montigny-le-Bretonneux, Franta; 10Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicina al Universitatii Yonsei, Seul, Republica Coreea; 11Departamentul Medicina de Laborator, Colegiul Universitar Yonsei din Medicina, Seul, Republica Coreea; 12Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar National din Seul, Colegiul de Medicina al Universitatii Nationale din Seul, Seul, Coreea de Sud; si 13Centrul Cambridge pentru Stiinte ale Sportului si Exercitiului, Universitatea Anglia Ruskin, Cambridge, Marea Britanie Primit 24 mai 2021; revizuit la 14 iulie 2021; decizie editoriala 13 august 2021; acceptat 11 septembrie 2021; Publicare online, inainte de tiparire, 21 septembrie 2021 Obiective Manifestarea clinica si rezultatele trombozei cu sindrom trombocitopenie (TTS) dupa adenoviral Administrarea vaccinului COVID-19 este in mare parte necunoscuta din cauza naturii rare a bolii. Ne-am propus sa analizam prezentarea clinica, modalitatile de tratament, rezultatele si factorii de prognostic ai TTS adenoviral, precum si identificarea stabiliti predictorii mortalitatii. .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Metode Au fost cautate bazele de date PubMed, Scopus, Embase si Web of Science si au fost revizuite articolele rezultate. si Rezultate Un total de 6 serii de cazuri si 13 rapoarte de caz (64 de pacienti) de TTS dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 au fost inclus. Am efectuat o analiza comuna si am dezvoltat un nou sistem de notare pentru a prezice mortalitatea. Per total mortalitatea TTS dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 a fost de 35,9% (23/64). In analiza noastra, varsta <_60 ani, trombocite numar <25 (cid:2) 103/mL, fibrinogen <150 mg/dL, prezenta hemoragiei intracerebrale (ICH) si prezenta tromboza venoasa cerebrala (TVC) au fost asociate semnificativ cu moartea si au fost selectate ca predictori pentru mortalitate (1 punct fiecare). Am numit acest nou sistem de notare FAPIC (fibrinogen, varsta, numar de trombocite, ICH si CVT), iar statistica C pentru scorul FAPIC a fost 0,837 (95% CI 0,7320,942). Mortalitatea preconizata a crescut cu fiecare punct de crestere a scorului FAPIC, la 2,08, 6,66, 19,31, 44,54, 72,94 si 90,05% cu scorurile FAPIC 0, 1, 2, 3, 4 si, respectiv, 5. Modelul de scor FAPIC a fost validat intern prin validare incrucisata si bootstrap- ping, apoi validat extern pe un panel de pacienti cu TTS dupa administrarea Ad26.COV2.S. .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Concluzii Nivelurile de fibrinogen, varsta, numarul de trombocite si prezenta ICH si CVT au fost asociate semnificativ cu mortalitatea la pacientii cu TTS, iar scorul FAPIC care cuprinde acesti factori de risc ar putea prezice mortalitatea. Scorul FAPIC ar putea fi utilizat in cadrul clinic pentru a recunoaste pacientii cu TTS cu risc crescut de rezultate adverse si pentru a oferi precoce interventii intensive, inclusiv imunoglobuline intravenoase si anticoagulante non-heparinice. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 * Autorii corespondenti: 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, CPO Box 8044, Department of Pediatrie, Yonsei University College of Medicine, Seul 120-752, Republic of Korea, Tel: 82 2 2228 2050, Fax: 82 2 393 9118, E-mail: shinji@yuhs.ac Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicina al Universitatii Nationale din Seul, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seul, 03080, Coreea de Sud, Tel: 82 2 6935 2476, Fax: 82 504 478 0201; E-mail: yonkkang@gmail.com Acesti autori au contribuit in mod egal la aceasta lucrare. Publicat in numele Societatii Europene de Cardiologie. Toate drepturile rezervate. VC The Author(i) 2021. Pentru permisiuni, va rugam sa trimiteti un e-mail la: journals.permissions@oup.com. 4054 Abstract grafic J. Hwang si colab. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Modelul de scor FAPIC, un scor rezumat care cuprinde fibrinogen, varsta, numar de trombocite, hemoragie intracerebrala si tromboza venoasa cerebrala, poate poate fi utilizat pentru a prezice mortalitatea in tromboza asociata cu vaccinul adenoviral cu sindromul trombocitopeniei. AUC, aria sub curba; VITT, vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa. .................................................. .................................................. .................................................. ............................................. Cuvinte cheie Trombocitopenie trombotica indusa de vaccin Sindrom de trombocitopenie trombotica ChAdOx1 nCoV-19 Vaccin COVID-19 Tromboza venoasa cerebrala Introducere De la focarul sau initial, la 31 decembrie 2019, boala coronavirus 2019 (COVID-19) a devenit o pandemie rampanta cu un total de 142 539 302 cazuri confirmate si 3 116 444 decese la 27 aprilie 2021.1 Intr-un moment atat de crucial, vaccinarea rapida, la nivel mondial, impotriva sindromul respirator acut vere coronavirus 2 (SARS-CoV-2) la atingerea imunitatii de turma a devenit problema cea mai presanta pentru atenuare amenintarea globala a virusului.2,3 In prezent, patru vaccinuri au a fost aprobat fie de Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA), fie de Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA), inclusiv doi Vaccinuri pe baza de ARNm - BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) si ARNm- 173 (Moderna) si doua vaccinuri cu vectori adenoviral recombinant ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Johnson si Johnson/Janssen).4,5 Aceste vaccinuri au fost dezvoltate si distribuite. folosit intr-un ritm fara precedent; la 27 aprilie 2021, un total de 570,63 milioane de oameni din intreaga lume au primit cel putin o doza de Vaccin covid19; 42,38% din SUA si 20,05% din Europa au a fost vaccinat cel putin o data.6 Desi aceste vaccinuri sunt foarte eficiente eficient in protejarea impotriva infectiei cu SARS-CoV-2 prin neutralizare anticorpi,79 au existat raportari din ce in ce mai mari de afectiuni centrale severe .................................................. ............. tromboze venoase dupa imunizare cu ChAdOx1 nCoV-19 vaccin, dintre care unele au fost fatale.1016 Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Asistenta Medicala din Marea Britanie (MHRA) si EMA au raspuns analizand riscul de tromboza legate de vaccinul SARS-CoV-2 si a confirmat ca riscul de aparitie venoasa tromboembolia asociata cu vaccinurile nu a fost mai mare decat ca in populatia generala, dar au recunoscut ca Vaccinul AstraZeneca poate fi legat de un adversar rar, dar grav eveniment asociat cu tromboza, cum ar fi tromboza venoasa cerebrala bosis (TVC) si trombocitopenie17, desi o asociere cauzala nu a fost inca confirmata.1820 EMA a comparat imaginea clinica. cu trombocitopenie indusa de heparina mediata imun (HIT)21 si doua serii de cazuri publicate recent au confirmat acest lucru similaritate.10,12 Pacientii din aceste serii de cazuri prezentau niveluri ridicate de anti- corpuri impotriva complexelor antigenice ale factorului plachetar 4 (PF4), care sunt gasite in HIT, desi niciunul dintre pacienti nu a primit anterior heparina.10,12 Aceste dovezi au dus la rapoarte si orientari contradictorii cu privire la lansarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 de la diferite parti ale lumii, cum ar fi Canada, Germania, EMA si Thailanda, dar multe tari au optat cu prudenta sa continue Predictori ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica 4055 administrarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19.2224 Cu recent focare in tarile cu venituri mici si medii, cum ar fi India si Brazilia, este de o importanta urgenta si critica sa se inteleaga rapid si sa evalueze atent astfel de efecte adverse legate de vaccin, in special ca vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 este atat vaccinul major produs intrinsec in India si cea mai mare componenta a vaccinului COVAX. plan de lansare cine.25,26 Rapoarte de caz si serii de cazuri rare, fatale trombozele asociate cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 sunt acumulare; cu toate acestea, din cauza dimensiunii insuficiente a esantionului, este dificil sa trage concluzii consistente, semnificative cu privire la prezenta clinica tratamentul si tratamentul acestor evenimente trombotice asociate vaccinului, numita acum tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS). Mai mult, nici un studiu pana in prezent nu a analizat inca factorii de risc pentru diferite rezultatele finale ale pacientilor cu TTS. Prin urmare, studiul de fata si-a propus pentru a efectua o revizuire sistematica pentru a investiga toate studiile publicate referitor la TTS pentru analiza datelor clinice si de laborator, tratament modalitatile si rezultatele pacientilor si pentru a discuta factorii de prognostic factori care pot ajuta viitoarele interventii terapeutice. Metode Strategia de cautare si criteriile de selectie Aceasta revizuire sistematica a fost efectuata in acord cu Preferred Elemente de raportare pentru revizuiri sistematice si protocoale de metaanale (PRISMA-P; Material suplimentar online, Tabelul S1).27 Dupa cum sunt rapoartele fiind actualizat in fiecare zi, a fost efectuata o revizuire rapida pentru a rezuma toate cazuri publicate de TTS. Am efectuat initial o cautare in PubMed ePubs, Scopus, Embase, si bazele de date Web of Science pentru a include toate articolele disponibile cu privire la pacienti cu tromboza asociata vaccinului COVID-19 dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCoV-19 publicata pana la 28 aprilie 2021, fara a ne limita cautare dupa limba sau data. Cautarea noastra initiala a dat 673 de articole. Dupa o revizuirea rezumatelor individuale si a textelor complete, am identificat sapte studii (trei rapoarte de caz si patru serii de cazuri) care au indeplinit criteriile de includere pentru aceasta revizuire sistematica.1016 In plus, am efectuat un suplimentar cautati in aceleasi baze de date la 24 iunie 2021 si adaugati 2 serii de cazuri si 10 rapoarte de caz.2839 Termenii de cautare utilizati sunt descrisi in detaliu in Materialul suplimentar online, Tabelul S2. Selectia detaliata pro- este descrisa in materialul suplimentar online, Figura S1; caracterul- caracteristicile studiilor de caz individuale sunt prezentate in materialul suplimentar online, Tabelul S3 si S4. Cazurile au fost incluse numai daca au raportat pacienti cu antecedente de Vaccinarea COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 inainte de prezentare si daca pacientii au avut un eveniment hemoragic sau trombotic documentate prin constatari clinice si radiologice. Am exclus cazurile daca au primit un alt tip de vaccin COVID-19. In scopurile de analiza statistica, am exclus in continuare articolele de recenzie, scrisorile catre editori, rezumate, articole care nu contin suficiente informatii despre pacienti si cazuri duplicate. Trei evaluatori (J.I. Shin, S.H. Park si S.B. Lee) examineaza in mod independent au realizat studiile, iar orice dezacord intre autori a fost rezolvat prin consens. Pentru fiecare raport de caz eligibil si serie de cazuri, am extras date privind rezultatele demografice, clinice si de laborator la prezentare, tipul de tratament, cursul clinic si rezultatul. Colectare de date Am identificat 19 studii privind TTS legate de imunizare cu ChAdOx1 nCoV-19 si colectate demografice si clinice .................................................. .................................................. .................................................. ....................... caracteristici, inclusiv tratamentul si rezultatele, inclusiv varsta, sexul, debutul simptomelor, etnie, afectiuni preexistente, simptome, rezultate, teste imunologice si de activare a trombocitelor, numar si lo- cation al evenimentelor trombotice si/sau hemoragice, modalitati de tratament folosit, si mortalitatea. analize statistice Analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea SPSS pentru Windows 25.0 (SPSS Inc., IBM Corporation, Chicago, IL, SUA) si versiunea R 4.0.4 (R Core Team, Viena, Austria). Informatii demografice si clinice de baza a fost prezentata ca intervalul median si intercuartil (IQR) pentru con- variabile. variabile tinuoase Variabilele continue au fost comparate cu testul U Mann-Whitney si variabilele categoriale au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Analiza corelatiei lui Spearman a fost efectuata pentru a determina relatia legaturi intre variabile continue. Analize de regresie logistica au fost, de asemenea, utilizate pentru a identifica factorii de risc independenti pentru mortalitate. In toate analizele statistice, a fost considerata o valoare P cu doua cozi de <0,05 semnificativ. iar procentul pentru categoric Pe scurt, urmatorii pasi au fost utilizati pentru a construi si valida Scorul FAPIC. Pasul 1: construirea scorului FAPIC Factori demografici si clinici, masuratori de laborator si asociatii trombozele ate au fost considerate ca potentiali predictori. Dupa univari- analize capabile ale tuturor parametrilor dintre supravietuitori si nesupravietuitori, variabile binare care au fost asociate semnificativ cu mortalitatea cu a Valoarea P <0,05 a fost insumata pentru a crea un scor rezumat FAPIC pentru a model de regresie logistica. Numai variabilele binare au fost luate in considerare in con- construirea modelului de notare pentru a obtine simplitate in aplicare; taieturi pentru variabile continue pentru dihotomizare au fost predeterminate in functie de relevanta clinica. Puterea discriminatorie a FAPIC pre- modelul dictiv a fost evaluat prin desenarea caracterului de functionare al receptorului. curba istica (ROC) si calcularea ariei de sub curba (AUC) statistic (C-statistic). Calibrarea modelului a fost, de asemenea, evaluata prin Analiza HosmerLemeshow bunatatea potrivirii. Pasul 2: validare interna Validarea interna a modelului de predictie a fost efectuata prin doua metode. ods: metoda de validare incrucisata K-step si bootstrapping. In primul rand, pasul K validarea incrucisata a fost efectuata prin luarea a 10% din intregul set de date pentru testarea si antrenarea modelului pe restul de 90%, apoi repetarea procedura de 20 de ori. In al doilea rand, performanta predictiva a FAPIC modelul de notare a fost reevaluat prin bootstrapping, esantionand intregul set de date folosind 100 de repetari cu inlocuire. Pentru fiecare metoda, Precizia modelului predictiv a fost evaluata prin calcularea statisticii C. Pasul 3: validare externa Etapa de validare externa a fost efectuata independent dupa de- dezvoltarea modelului folosind date diferite. Am colectat independent toate cele 16 cazuri publicate de TTS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S pentru a extrage caracteristici clinice relevante si date de mortalitate,4044 si dublu a verificat datele prin revizuirea inregistrarilor din Evenimentul advers de vaccin Sistemul de raportare (VAERS) al Centrelor pentru Controlul Bolilor din SUA si Prevenire (CDC). Caracteristicile initiale au fost comparate intre setul de date original si setul de validare. Apoi, performanta lui Modelul de notare FAPIC a fost evaluat prin calculul statisticii C. In cele din urma, o analiza secundara a pasilor 1-3 a fost efectuata dupa estimarea- ingand valorile lipsa din valorile observate folosind imputarea multipla prin ecuatii inlantuite (MICE). Mii doua sute de runde de imputare au fost efectuate, iar algoritmul de imputare a fost verificat pentru convergenta. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 0,121 0,007 0,366 0,488 0,735 0,258 0,962 1.000 0,003 0,004 0,143 1.000 0,103 1.000 1.000 4056 J. Hwang si colab. Tabel 1 Constatari de laborator ale pacientilor cu VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 in functie de rezultat Valoarea P Constatari de laborator .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ............ Trombocite (n 5 62) Nesupravietuitori (n 5 23) Supravietuitori (n 5 40) Total pacienti (n 5 64a) Numarul de trombocite (celule/mm3) Trombocite <25 (cid:2) 103/lL PT (n 5 41) PT (s) (n = 10) PT INR (n = 28) PT, valoare anormalab aPTT (n 5 43) aPTT (s) (n = 23) Raportul aPTT (n = 14) aPTT, valoare anormalab Fibrinogen (n 5 50) Fibrinogen (mg/dL) Fibrinogen <150 mg/dL D-dimer (n 5 55) 35 000 (16 750, 70 250) 40 000 (26 000, 70 000) 19.000 (13.750, 75.750) 22/62 (35,5) 9/39 (23,1) 13/22 (60,9) 13,35 (12,95, 14,95) 14.10 (13.15, 20.40) 13.10 (12.80, 15.00) 1,20 (1,10; 1,40) 1,20 (1,10, 1,30) 1,20 (1,10; 1,66) 31/41 (70,5) 18/27 (66,7) 13/17 (76,5) 29,90 (25,00, 39,43) 28,70 (24,00, 37,35) 32,70 (27,75; 43,85) 1,05 (0,98; 1,33) 16/43 (37,2) 1,05 (0,98; 1,33) 10/26 (38,5) 1,05 (0,91; 1,55) 6/17 (35,3) 140,00 (110,00, 262,50) 210,00 (120,00, 345,00) 120,00 (80,00, 140,00) 26/50 (52,0) 31/11 (35,5) 15/19 (78,9) D-dimer/limita superioara a intervalului normal 62,60 (20,80, 70,40) 45,80 (16,30, 70,40) 70,00 (32,22, 79,05) D-dimer, valoare anormala (>500 mg/L, FEU) ELISA anticorp anti-PF4/heparina (n 5 47) 55/55 (100) 37/37 (100) 17/17 (100) Anticorp anti-PF4/heparina ELISA OD 2,16 (1,14, 2,92) 1,44 (0,64, 2,63) 2,26 (1,40; 3,13) Anticorp anti-PF4/heparina ELISA pozitiv 46/47 (97,9) 26/27 (96,3) 19/19 (100,0) Testul HIT functional (n 5 21) Test de activare a trombocitelor 19/21 (90,5) 9/10 (90,0) 9/10 (90,0) Valorile sunt date ca n/N (%) sau mediana (IQR). IQR, interval intercuartil; ELISA, test imunosorbent legat de enzime; HIT, trombocitopenie indusa de heparina; OD, densitate optica; FEU, unitate de echivalent fibrinogen. a Un pacient a avut un rezultat necunoscut. bPT (timp de protrombina)/PT (s) interval normal: 10,012,0 s/PT interval normal INR: 0,91,1. aPTT (timp de tromboplastina partiala activata)/aPTT (s) interval normal: 25,035,0 s/aPTT interval normal: 0,81,2. Rezultate Caracteristici demografice si clinice Cei 64 de pacienti cu TTS aveau varsta de 21-71 de ani, cu o varsta medie de 45 de ani si un IQR de 22,75 ani. Peste doua treimi (68,5%) din pacientii erau femei. Niciunul dintre pacienti nu a raportat un preexistent stare protrombotica. In general, pacientii s-au prezentat la spital de la 5 la 24 de zile dupa vaccinare, cu un timp mediu de la vaccinare de 10 zile. Simptomele prezente din aceste cazuri sunt prezentate in Material suplimentar online, Tabelul S5. Cele mai frecvente simptome pentru pacienti au fost neurologici; in special, 22 din 30 (73,3%) pacienti pentru care au fost disponibile date despre simptome au prezentat cefalee, urmate prin hemipareza (30,0%), tulburari de vedere (26,7%), disfazie (16,7%), ameteli (13,3%) si convulsii (13,3%). Jumatate (50,0%) dintre pacienti au raportat simptome sistemice, cu febra in 23,3%, scaderea constientei in 16,7%, oboseala la 10,0% si mialgie la 6,7% dintre pacienti. Gastrointestinal manifestarile au fost prezente la sapte pacienti (23,3%), inclusiv dureri inale (13,3%) si varsaturi (10,0%). Au raportat trei pacienti (10,0%) tendinta de sangerare, inclusiv sangerari ale gingiilor (6,7%), hematom (6,7%) si eruptie petehiala (3,3%). Alte simptome au inclus dispnee (10,0%), dureri in piept (6,7%), dureri de spate (6,7%) si artralgie (3,3%). Constatarile de laborator ale pacientilor cu TTS sunt delimitate in Tabelul 1. Cele mai multe pacientii s-au prezentat cu trombocitopenie, cu o trombocite mediana .................................................. ......................... numar (IQR) de 35 (cid:2) 103/mL (16,75 (cid:2) 10370,25 (cid:2) 103/mL). Treizeci- unul din 41 (70,5%) pacienti a avut timp de protrombina anormal (PT) si 16 (37,2%) au avut timp de tromboplastina partial (PTT) anormal, cu mediana PT [raportul normalizat international (INR)] de 1,20 si mediana timpul de tromboplastina partiala activata (aPTT; s) de 29,90. Mai mult decat jumatate (52,0%) au avut hipofibrinogenemie severa cu niveluri de fibrinogen <150 mg/dL. Toti cei 55 de pacienti (100,0%) care au fost analizati au avut ex- niveluri extrem de ridicate de D-dimer, cu o medie de 62,60 ori mai mare decat limita superioara a normalului. In plus, rezultatele corelatiei analiza a indicat ca numarul de trombocite, nivelurile de fibrinogen si D-dimer nivelurile au fost asociate (Material suplimentar online, Tabelul S6). Patruzeci si sapte de pacienti din studiul nostru au fost supusi testului imunologic... ing pentru anticorpi HIT; 46 (97,9%) au avut ELISA cu anticorp HIT pozitiv (testul imunosorbent legat de enzime) teste cu o optic mediana densitate (OD) de 2,16. Nouasprezece din 21 (90,5%) pacienti care testat pentru teste functionale de activare a trombocitelor dependente de PF4 au avut rezultate pozitive. Manifestari trombotice si evenimente hemoragice Saizeci si unu (95,3%) de pacienti au fost identificati cu cel putin un trom- eveniment botic (Tabelul 2). Mai mult de o treime (35,9%) dintre acesti pacienti a avut doua sau mai multe locuri de tromboza. Cel mai comun site al tromboza a fost creierul (68,8%), cu TVC la 59,4% dintre pacienti l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Predictori ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica 4057 Tabelul 2 Tromboza si hemoragia la pacientii cu VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 conform rezultatul Valoarea P Tromboza/hemoragie .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ............ Pacienti cu tromboza Nesupravietuitori (n 5 23) Supravietuitori (n 5 40) Total pacienti (n 5 64a) Prezenta trombozei Doua sau mai multe locuri de tromboza Locurile de tromboza Creier Tromboza venoasa cerebrala Tromboza acuta a arterei cerebrale medii Atacul ischemic cerebral arterial inima Infarct miocardic intraventriculara Sistemul pulmonar Embolie pulmonara Artera pulmonara Nespecificat Sistemul gastrointestinal Vase de dimensiuni medii pana la mari Tromboza venoasa profunda Tromboza aortica acuta Aortoiliac Tromboza venei jugulare interne Tromboza venei cave inferioare Altii Pacienti cu hemoragie Locurile de hemoragie Hemoragie intracerebrala Hemoragia subarahnoidiana Hemoragie suprarenala Nespecificat a Un pacient a avut un rezultat necunoscut. 61/64 (95,3%) 23/64 (35,9%) 44/64 (68,8%) 38/64 (59,4%) 5/64 (7,8%) 2/64 (3,1%) 3/64 (4,7%) 1/64 (1,6%) 2/64 (3,1%) 16/64 (25,0%) 13/64 (20,3%) 1/64 (1,6%) 2/64 (3,1%) 16/64 (25,0%) 12/64 (18,8%) 3/64 (4,7%) 2/64 (3,1%) 7/64 (10,9%) 3/64 (4,7%) 2/64 (3,1%) 7/64 (10,9%) 12/64 (18,8%) 3/64 (4,7%) 3/64 (4,7%) 3/64 (4,7%) 38/40 (95,0%) 13/40 (32,5%) 24/40 (60,0%) 19/40 (47,5%) 3/40 (7,5%) 2/40 (5,0%) 2/40 (5,0%) 0/40 (0,0%) 2/40 (5,0%) 13/40 (32,5%) 11/40 (27,5%) 1/40 (2,5%) 1/40 (2,5%) 9/40 (22,5%) 10/40 (25,0%) 3/40 (7,5%) 0/40 (0,0%) 6/40 (15,0%) 3/40 (7,5%) 2/40 (5,0%) 5/40 (12,5%) 4/40 (10,0%) 1/40 (2,5%) 2/40 (5,0%) 2/40 (5,0%) 22/23 (95,7%) 10/23 (43,5%) 19/23 (82,6%) 18/23 (78,3%) 2/23 (8,7%) 0/23 (0,0%) 1/23 (4,3%) 1/23 (4,3%) 0/23 (0,0%) 3/23 (13,0%) 2/23 (8,7%) 0/23 (0,0%) 1/23 (4,3 USD) 7/23 (30,4%) 2/23 (8,7%) 0/23 (0,0%) 2/23 (8,7%) 1/23 (4,3%) 0/23 (0,0%) 0/23 (0,0%) 2/23 (8,7%) 8/23 (34,8%) 2/23 (8,7%) 1/23 (4,3%) 1/23 (4,3%) Prezenta hemoragiei 21/64 (32,8%) 9/40 (22,5%) 12/23 (52,2%) cu tromboza, tromboza arterei cerebrale medii in 7,8%, si alt atac ischemic cerebral arterial in 3,1%. Treisprezece pacienti (20,3%) au avut embolie pulmonara, iar un pacient (1,6%) a avut tromboza arterei monarice. Gastrointestinal implicarea a fost de asemenea comune (25,0%). Alte locuri de tromboza au inclus vena profunda vena jugulara interna (4,7%) si vena cava inferioara (3,1%) (4,7%), tromboza. Douazeci si unu de pacienti (32,8%) s-au prezentat cu hemoragie. Dintre pacientii cu hemoragie, 57,1% au avut hemoragie intracerebrala. rage (ICH), urmata de hemoragie subarahnoidiana (SAH) si ad- hemoragie renala, fiecare la 14,3%. In trei cazuri, locatia hemoragia nu a fost specificata. Abordari de tratament Modalitatile de tratament utilizate la pacientii cu TTS sunt prezentate in Tabelul 3. Dintre cei 39 de pacienti pentru care am avut informatii despre tratament, 26 (66,7%) au primit produse cu heparina; nefractionata heparina (HNF) a fost administrata in 25,6% si greutate moleculara mica .................................................. ....... heparina (HBPM) a fost utilizata in 28,2%. Steroizii au fost folositi in 31,7% din pacienti si imunoglobulina intravenoasa (IVIG) a fost utilizata in 43,9% din pacientii. Transfuzii de trombocite au fost administrate in 19,5% din cazuri, si transfuzii de celule rosii din sange (RBC) au fost necesare la un pacient (2,4%). Anticoagulante non-heparinice - un anticoagulant oral direct (DOAC) sau un inhibitor direct al trombinei - au fost utilizate in 14 (34,1%) pacienti, dintre care 6 (14,6%) au utilizat AOD, dintre care 7 (17,1%) au folosit inhibitori directi ai trombinei si dintre care 1 a utilizat un medicament nespecificat anticoagulant heparinic. Doisprezece pacienti (29,3%) au necesitat interventii chirurgicale. Caracteristici la pacienti conform mortalitate In total, 23 (35,9%) pacienti au murit, 40 (62,5%) erau in viata si se recuperau- ing, iar 1 (1,6%) a avut un rezultat necunoscut. O serie de clinice si markerii de laborator au fost asociati semnificativ cu mortalitatea (Tabel 4). Trombocitopenie severa <25 (cid:2) 103/lL (P = 0,007), hipofibri- nogenemie <150 mg/dL (P = 0,004), prezenta CVT (P = 0,020) si prezenta ICH (P = 0,022) au fost semnificativ 1.000 0,424 0,092 0,020 1.000 0,529 1.000 0,365 0,529 0,133 0,108 1.000 1.000 0,554 0,183 0,293 0,130 0,407 0,293 0,529 1.000 0,026 0,022 0,548 1.000 1.000 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 4058 J. Hwang si colab. Tabelul 3 Modalitati de tratament la pacientii cu VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 in functie de rezultat Valoarea P Tratament .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ............ Tratamentul primit Nesupravietuitori (n 5 23) Supravietuitori (n 5 40) Total pacienti (n 5 64a) Imunoglobulina intravenoasa 18/41 (43,9%) 13/24 (54,2%) Heparine Heparina nefractionata Heparina cu greutate moleculara mica Fondaparinux Steroizi Prednisolon Metilprednisolon Dexametazona Transfuzie trombocite Globule rosii Concentrat de fibrinogen Plasmafereza Interventie chirurgicala Neurochirurgie Rezectie intestinala Trombectomie Activator tisular al plasminogenului Anticoagulante non-heparinice Anticoagulant oral direct Inhibitor direct al trombinei Eculizumab a Un pacient a avut un rezultat necunoscut. 26/39 (66,7%) 10/39 (25,6%) 11/39 (28,2%) 6/39 (15,4%) 13/41 (31,7%) 5/41 (12,2%) 6/41 (14,6%) 4/41 (9,8%) 8/41 (19,5%) 1/41 (2,4%) 1/41 (2,4%) 1/41 (2,4%) 12/41 (29,3%) 8/41 (19,5%) 3/41 (7,3%) 2/41 (4,9%) 1/41 (2,4%) 14/41 (34,1%) 6/41 (14,6%) 7/41 (17,1%) 2/41 (4,9%) 17/23 (73,9%) 6/23 (26,1%) 7/23 (30,4%) 5/23 (21,7%) 9/24 (37,5%) 4/24 (16,7%) 4/24 (16,7%) 3/24 (12,5%) 2/24 (8,3%) 0/24 (0,0%) 1/24 (4,2%) 1/24 (4,2%) 5/24 (20,8%) 1/24 (4,2%) 3/24 (12,5%) 1/24 (4,2%) 1/24 (4,2%) 13/24 (54,2%) 5/24 (20,8%) 7/24 (29,2%) 2/24 (8,3%) 9/16 (56,3%) 4/16 (25,0%) 4/16 (25,0%) 1/16 (6,3%) 4/16 (25,0%) 1/16 (6,3%) 2/16 (12,5%) 1/16 (6,3%) 5/16 (31,3%) 6/16 (37,5%) 1/16 (6,3%) 0/16 (0,0%) 0/16 (0,0%) 7/16 (43,8%) 7/16 (43,8%) 0/16 (0,0%) 1/16 (6,3%) 0/16 (0,0%) 1/16 (6,3%) 1/16 (6,3%) 0/16 (0,0%) 0/16 (0,0%) 0,312 1.000 1.000 0,370 0,503 0,631 1.000 0,638 0,203 0,042 0,400 1.000 1.000 0,166 0,004 0,262 1.000 1.000 0,002 0,373 0,029 0,508 asociat cu un rezultat advers. Mai mult, am gasit acea varsta peste 60 de ani a fost asociat negativ cu mortalitatea (P = 0,010). Pacientii la varsta de 60 de ani sau sub 60 de ani au avut mai multe sanse de a avea clinice adverse caracteristici, cum ar fi tromboza la creier, CVT si fibrinogenul niveluri <150 mg/dL decat cei cu varsta > 60 de ani (material suplimentar- ial online, Figura S2). semnificativ In ceea ce priveste tratamentul, administrarea de anticoagulante non-heparinice asociat cu un rezultat favorabil lants a fost (P = 0,002). Mai exact, toti cei sapte pacienti care au primit un direct inhibitorul de trombina s-a recuperat si niciunul nu a murit (p = 0,029), dar pacientii carora li s-a administrat un inhibitor direct de trombina au avut, de asemenea, mai usoare profiluri clinice (Material suplimentar online, Tabelul S7). trombocite transfuzia a fost, de asemenea, semnificativ asociata cu mortalitatea (8,3% vs. 37,5%, P = 0,042), dar si in acest caz, pacientii carora li sa administrat trombocitele terasate au avut tendinta de a avea profiluri clinice si factori de risc mai prost cum ar fi numarul scazut de trombocite si ICH. Sapte din opt (87,5%) pacientii care au fost supusi unei interventii neurochirurgicale au murit, in timp ce mortalitatea a fost mai mic la 39,6% pentru cei care nu au fost operati (P = 0,004). Factori de risc pentru mortalitate Conform analizelor de regresie logistica, am descoperit ca trombocitele numar <25 (cid:2) 103/mL [odds ratio (OR) 4,815, interval de incredere 95% (CI) 1,55514,907, P = 0,006], niveluri de fibrinogen <150 mg/dL (OR 6,818, 95% CI 1,81125,672, P = 0,005), prezenta ICH (OR 4,800, 95% CI 1,25318,384, P = 0,022) si prezenta CVT .................................................. ........................... (OR 3,979, 95% CI 1,23612,809, P = 0,021) au fost asociate semnificativ cu mortalitate (Material suplimentar online, Tabelul S8). Modelul de scor predictiv FAPIC pentru mortalitate Am proiectat un nou sistem de scor pentru mortalitatea la pacientii cu TTS pe baza performantei predictive a modelelor noastre de regresie. Noi au inclus variabile care au fost asociate semnificativ cu mortalitatea in analizele univariate si nu aveau valori lipsa, care au fost varsta <_60 ani, numar de trombocite <25 (cid:2) 103/mL, fibrinogen <150 mg/dL, prezenta ICH si prezenta CVT. Modelul a fost un suma scorurilor constand dintr-un punct pentru fiecare dintre aceste cinci predictii tors. Am numit acest sistem de notare FAPIC din componentele lui modelul: fibrinogen, varsta, numar de trombocite, ICH si CVT. pre- mortalitatea dictata a crescut cu fiecare crestere punctuala a FAPIC scor, cu probabilitatea asteptata de deces de 2,08% cu scorul FAPIC 0, de 6,66% cu scor FAPIC 1, de 19,31% cu scor FAPIC 2, de 44,54% cu scorul FAPIC 3, din 72,94% cu scorul FAPIC 4 si din 90,05% cu scor FAPIC 5 (Figura 1A). C-statistica calculata pentru scorul FAPIC a fost 0,837 (95% CI 0,7320,942) (Figura 1B). The Testul de bunatate a potrivirii Hosmer-Lemeshow a dat o statistica de test 2,857 si o valoare P de 0,582, ceea ce inseamna o potrivire buna intre model si datele observate. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Predictori ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica 4059 Tabelul 4 Analize univariabile ale rezultatelor demografice, clinice, de laborator, tromboza, hemoragie si tratament la pacientii cu VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 Valoarea P Variabile .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ............ Demografie Nesupravietuitori (n 5 23) Supravietuitori (n 5 40) Varsta Varsta <_60 de ani Sexul feminin Timpul pana la prezentare Prezentari clinice Sistemica Neurologic Sangerare Gastrointestinal Cardio pulmonar Descoperiri de laborator Numarul de trombocite (celule/mm3) Trombocite <25 (cid:2) 103/lL Fibrinogen (mg/dL) Fibrinogen <150 mg/dL D-dimer/limita superioara a intervalului normal HIT ELISA (OD) Test de activare a trombocitelor Tromboza si hemoragie Prezenta trombozei Mai mult de 2 locuri de tromboza Tromboza venoasa cerebrala Prezenta hemoragiei Hemoragie intracerebrala Tratament Heparine Steroizi Imunoglobulina intravenoasa Transfuzia de trombocite Neurochirurgie Anticoagulante non-heparinice Inhibitor direct al trombinei 46,00 (34,25, 61,00) 30/40 (75,0) 26/36 (72,2) 10.00 (7.00, 14.00) 9/20 (45,0) 16/20 (80,0) 1/20 (5,0) 3/20 (15,0) 4/20 (20,0) 40 000 (26 000, 70 000) 9/39 (23,1) 210,00 (120,00, 345,00) 31/11 (35,5) 45,80 (16,30, 70,40) 1,44 (0,64, 2,63) 9/10 (90,0) 38/40 (95,0) 9/40 (22,5) 19/40 (47,5) 9/40 (22,5) 4/40 (10,0) 17/23 (73,9) 9/24 (37,5) 13/24 (54,2) 2/24 (8,3) 1/24 (4,2) 13/24 (54,2) 7/24 (29,2) 37,50 (30,75; 52,50) 23/23 (100,0) 11/18 (61,1) 10.00 (7.00, 10.25) 6/10 (60,0) 10/10 (100,0) 2/10 (20,0) 4/10 (40,0) 0/10 (0,0) 19 000 (13 750, 75 750) 13/22 (60,9) 120,00 (80,00, 140,00) 15/19 (78,9) 70,00 (32,22, 79,05) 2,26 (1,40; 3,13) 9/10 (90,0) 22/23 (95,7) 2/23 (8,7) 18/23 (78,3) 12/23 (52,2) 8/23 (34,8) 9/16 (56,3) 4/16 (25,0) 5/16 (31,3) 6/16 (37,5) 7/16 (43,8) 1/16 (6,3) 0/16 (0,0) Scorul FAPIC 2.00 (1.00, 3.00) 4.00 (3.00, 4.00) Valorile sunt date ca mediana (interval intercuartil) sau n/N (%). HIT, trombocitopenie indusa de heparina; OD, densitate optica; VITT, trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. aDaca nu a fost acordat timp pana la internare dupa vaccinare, a fost utilizat timpul pana la aparitia simptomelor dupa vaccinare. Validarea interna si externa a Scorul FAPIC Validarea interna a scorului FAPIC a demonstrat o buna discriminare inatie atat in metodele de validare incrucisata in pasi K, cat si de bootstrapping. C-statistica calculata pentru scorul FAPIC a fost 0,786 (95% CI 0,7570,814) si 0,807 (IC 95% 0,7870,827) in pasul K incrucisat procedurile de validare si, respectiv, bootstrapping (Figura 2). Inainte de validarea externa a performantei predictive a FAPIC scor in setul de date Ad26.COV2.S, am comparat profilurile clinice ale TTS dupa vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S, care este prezentate in Materialul suplimentar online, Tabelul S9. Pentru validare setul de date, riscul de deces a crescut cu fiecare crestere punct in Scorul FAPIC, cu o mortalitate estimata de 0% cu scorul FAPIC 02, ............................................... de 40,0% cu scorul FAPIC 4 si de 50,0% cu scorul FAPIC 5. Exista Nu au existat pacienti cu TTS dupa Ad26.COV2.S care au avut un scor FAPIC din 5. Curba ROC este prezentata in Material suplimentar online, Figura S3; statistica C a fost 0,771 (95% CI 0,5091,000). Cu imputare multipla, 19 observatii cu variabile lipsa in scorul FAPIC au fost adaugate. Performanta discriminatorie buna a scorului FAPIC a fost replicat pe setul complet de date dupa mai multe imputarea tipului (Material suplimentar online, Figura S4). Discutie Incidenta CVT dupa vaccinarea COVID-19 a fost raportate la 2,5 cazuri la milion in 4 luni, mai mult de 1,3 cazuri 0,241 0,010 0,536 0,309 0,700 0,272 0,251 0,181 0,272 0,121 0,007 0,003 0,004 0,143 0,103 1.000 1.000 0,301 0,020 0,026 0,022 0,312 0,503 0,203 0,042 0,004 0,002 0,029 < 0,001 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 4060 J. Hwang si colab. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 1 Mortalitatea estimata la pacientii cu TTS dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 prin scorul FAPIC (A) si caracterul de operare al receptorului- curba istica (ROC) cu aria de sub curba (AUC) (B) a scorului FAPIC. Variabilele incluse in scorul FAPIC au fost: varsta <_60 ani, trombocite numar <25 (cid:2) 103/mL, fibrinogen <150 mg/dL, prezenta hemoragiei intracerebrale si prezenta trombozei venoase cerebrale. per milion in incidenta raportata initial in populatia generala tion.45 Echilibrarea riscului de evenimente adverse asociate vaccinului si beneficiile preventiei la nivelul intregii populatii a COVID-19, multe tarile au ales sa continue lansarea ChAdOx1 nCoV-19 vaccinarile cu precautie, in timp ce unele tari au oprit distributia sau implementate restrictii de varsta.18,19,2224 Ca sume masive de vaccinari, inclusiv vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 sunt con- continuand sa fie administrat la momentul scrierii6, o rapida, sistematica evaluarea manifestarilor clinice, a tratamentului si a rezultatelor TTS este crucial. Aceasta revizuire sistematica rezuma 64 de cazuri de TTS dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 pentru a analiza prezentarea clinica, modalitatile de tratament, rezultatele si factorii de prognostic asociati cu rezultate adverse (Graphical Abstract). Anterior, clinica imaginea TTS a fost comparata cu HIT autoimuna;10,12 .............................................. de asemenea, pacientii din aceasta revizuire sistematica au avut o clinica similara prezentare la HIT fara expunere prealabila la produse heparina. in studiul nostru, 73,3% dintre pacientii ale caror simptome au fost In special, raportat prezentat cu o durere de cap la prezentarea initiala; alte simptome neurologice cum ar fi hemipareza, tulburarile vizuale si hemiplegia au fost de asemenea frecvente. Acest lucru este in concordanta cu semnul distinctiv prezentarea CVT tipica, asa cum se stie ca este cefaleea subacuta prezente in 90% din cazurile de TVC.46,47 Pacientii ar putea prezenta si a constelatie de simptome sistemice, gastrointestinale si hemoragice. In plus, toti pacientii au prezentat trombocitopenie la internare, cu un numar mediu de trombocite de 31 (cid:2) 103/mL. Majoritatea pacientilor (95,3%) au avut a eveniment trombotic, dintre care 59,4% au avut TVC; trei pacienti au facut-o nu este prezent cu tromboze, dar cu evenimente hemoragice izolate. Hemoragia a fost relativ frecventa, aparand la 32,8% dintre pacienti si mai mult de jumatate fiind ICH; 8 din 19 (80%) cazuri de ICH au fost Predictori ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica 4061 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 2 Curba caracteristicii de functionare a receptorului (ROC) si aria de sub curba (AUC) a scorului FAPIC la validarea incrucisata (A) si bootstrapping (B). asociat cu CVT. Acest spectru de trombotice si hemoragice evenimentele arata ca TTS nu se limiteaza doar la CVT, ci poate prezenta cu severitate si locatii diferite. In majoritatea cazurilor, pacientii au fost supusi testelor imunologice pentru anti- anticorpi heparina/PF4. In studiul nostru, 97,9% dintre pacientii cu TTS dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 a fost testata pozitiv pentru anti-PF4/heparina anticorpi. Majoritatea au avut o OD foarte mare pentru HIT ELISA fara sa aiba a avut o expunere anterioara la heparina, similar cu ceea ce se observa in auto- HIT imun.48 Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca studiile individuale au folosit diferite metode pentru anticorpii anti-heparina/PF4, care au proprietati diagnostice diferite. Testele ELISA IgG pentru anti- anticorpii heparina/PF4 au de obicei o sensibilitate ridicata, aproape de 95 100%, dar specificitati diferite.4951 De exemplu, un studiu a raportat ca Asserachrom HPIA, utilizat de Scully et al.,11 a avut o sensibilitate de 100% tivitate si specificitate 77,8%; si kitul LIFECODES PF4 IgG ELISA, folosit de Schultz et al.,10 a demonstrat 100% sensibilitate si 31,6% specificitate.52 Atat truse ELISA Asserachrom cat si LIFECODES anti-PF4 au fost testate pentru a detecta cu succes anticorpii TTS.53 In plus, 19 din 21 de pacienti care au suferit ulterior testele functionale de activare a trombocitelor au dat rezultate pozitive ca descrise de articolele originale. Teste functionale de activare a trombocitelor furnizeaza dovezi mai definitive si specifice ca anti-heparina/PF4 anti- corpurile contribuie la activarea aberanta a trombocitelor, care fur- sustin postulatiile anterioare conform carora mecanismul TTS poate fie similara cu cea a HIT autoimuna.10,12 Cu toate acestea, aceste rezultate trebuie interpretat cu prudenta, asa cum au facut testele trombocitelor functionale eterogenitate semnificativa in metodologia lor specifica si rezultatele pot fi supuse erorilor sau interpretarii gresite (suplimentar material online, Tabelul S10S11). In plus, cele patru studii au folosit diferite metode in evaluarea agregarii trombocitelor, de exemplu, o agregare plachetara modificata indusa de heparina, multiplaca .................................................. ............................................. metoda, o metoda bazata pe citometrie in flux si o eliberare de serotonina (SRA).1012,21,31,40,54,55 In literatura, rata pozitiva pentru testele functionale de activare a trombocitelor sunt raportate a fi mult mai mici pt pacientii cu TTS asociat Ad26.COV.2.S.40 Cu toate acestea, ca toate cele 12 pacientii din acest studiu au fost testati cu SRA, diferitele adecvate legaturile testelor de confirmare ar trebui luate in considerare la interpretare rezultatele testelor de activare functionala a trombocitelor. Acest studiu a fost primul studiu care a analizat factorii de risc pentru mortalitate in TTS. In mod remarcabil, mortalitatea globala a TTS a fost ridicata la 35,9%. Acest poate fi fost partial pentru ca acesti pacienti se numarau printre primii au raportat cazuri de TTS, iar multi dintre ei au primit produse de heparina. uctsHBPM sau HNFin stadiile incipiente de prezentare. Unul dintre cei mai semnificativi factori de risc pentru mortalitate din studiul nostru a fost prezenta ICH. Acest lucru este in concordanta cu literatura de specialitate, ca factori de risc sugestive pentru rezultate adverse in HIT includ severitatea trombo- citopenia56 si sexul feminin au fost, de asemenea, identificate ca potential factor de risc al accidentului vascular cerebral trombotic ca rezultat al HIT.57 Cerebral hemoragia a fost, de asemenea, identificata ca un factor de prognostic advers pentru tromboza sinusurilor venoase cerebrale.58 In plus, pacientii care au murit au avut mai multe sanse de a avea mai mici numar de trombocite, niveluri scazute de fibrinogen, ICH si CVT. Rezultatele analiza corelatiei indica, de asemenea, ca numarul de trombocite este pozitiv- asociat cu fibrinogen si asociat negativ cu D-dimer niveluri, indicand un tablou clinic similar cu cel diseminat intravascu- coagulare mare (DIC) cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie, si niveluri crescute de dimer D, care, de asemenea, predispune pacientii la hemoragie. Aceasta indica un tablou clinic in care TTS sever pacientii progreseaza intr-o stare asemanatoare DIC, predispunandu-i la hemoragii. furie si conducand astfel la un rezultat advers. In plus, varsta peste 60 de ani a fost un factor de protectie pentru supravietuire. Pacienti peste 60 de ani au fost, de asemenea, mai putin probabil sa aiba un profil clinic advers, cum ar fi CVT 4062 J. Hwang si colab. si fibrinogen scazut. Acest lucru ar putea fi atribuit unui sistem imunitar mai putin robust raspuns post-vaccinare datorita imunosenescentei,59,60 rezultand intr-o reactie autoimuna mai slaba si astfel un clinic mai putin morbid curs. Din aceste asociatii, am dezvoltat un scor FAPIC nou pentru prezice mortalitatea la pacientii cu TTS. In setul nostru de date, am constatat ca riscul de deces a crescut odata cu cresterea scorului FAPIC, cu un C- statistic de 0,837 (95% CI 0,7320,942). Cand scorul FAPIC era validat intern prin validarea incrucisata K-step si bootstrap- ping, modelul s-a dovedit a avea o buna discriminare, cu un C-stat- istic de 0,786 (95% CI 0,7570,814) si 0,807 (95% CI 0,7870,827), respectiv. Mai mult, puterea sa predictiva a fost replicata pe a panel de pacienti cu TTS dupa administrarea Ad26.COV2.S, aratand discriminare buna (C-statistic = 0,771, 95% CI 0,5601,000). In studiul nostru, utilizarea anticoagulantelor non-heparinice - trom- inhibitori de bin, precum argatroban, sau AOD, cum ar fi rivaroxaban si apixaban a fost asociat in mod semnificativ cu un out- vino. De fapt, 13 din cei 14 pacienti carora li sa administrat non- anticoagulantele heparinice s-au recuperat. Acest lucru este in conformitate cu lit- Eratura pe HIT care recomanda limitarea heparinei si initierea tratamentului. anticoagulante alternative cum ar fi AOD sau direct trombina inhibitori.21,61,62 Recomandarile recente ale Expertului Panelul de hematologie (EHP) si expertii sugereaza, de asemenea, utilizarea acestora anticoagulante non-heparina in cadrul TTS.63,64 In plus IgIV a fost utilizat ca adjuvant de tratament in autoimune HIT,65,66 au existat recomandari de utilizare a IVIG si glucocorticoizi in TTS pentru a imbunatati numarul de trombocite si pentru a reduce riscul de transformare hemoragica;64,67 in studiul nostru, desi supravietuitori au avut o probabilitate mai mare de a fi utilizat IgIV de 54,2% comparativ cu 31,3%, diferenta nu a fost semnificativa statistic. Cu toate acestea, al nostru rezultatele privind tratamentul trebuie interpretate cu prudenta datorita dimensiunea mica a esantionului si potentialul confuzie prin indicatie. Anterior, a existat o comparatie a profilurilor clinice ale CVT dupa ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S, care au raportat ca pacientii care au primit Ad26.COV2.S tind sa prezinte TVC mai tarziu si au un curs clinic mai insidios, in ciuda unei probabilitati mai mari capota ICH.68 Pacienti cu TTS asociata cu ChAdOx1 nCoV-19 a avut un timp semnificativ mai scurt pana la admitere, rate mai mari de functionare pozitivitatea testului plachetar si prevalenta mai mare a ICH; ei, de asemenea a avut tendinta de a avea niveluri mai mari de dimer D si o prevalenta mai mare a CVT cu semnificatie limita. Alte caracteristici clinice nu au fost semnificativ diferite. O serie de cazuri recente de See et al. au raportat toate cele 12 cazuri initiale de TTS asociat cu Ad26.COV2.S ca femei caucaziene cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani, cu factori de risc suplimentari, cum ar fi obezitatea, hipotiroidismul si utilizarea contraceptive orale combinate in 7 dintre ele.40 In panelul nostru de 64 pacientilor, TTS a afectat atat barbati, cat si femei, desi femei a reprezentat 72,2% la varste diferite de 21-71 de ani; cu toate acestea, trei Pacientii care au decedat erau femei cu varsta cuprinsa intre 30 si 55 de ani care au primit contraceptie orala. tive. Mai multe date privind afectiunile preexistente si medicamentele sunt necesare pentru a evalua riscul de a dezvolta TTS dupa vaccin administrare. Exista unele limitari ale acestui studiu. Deoarece acest studiu a fost un analiza comuna a rapoartelor de caz publicate si a seriilor de cazuri, am putea nu evalueaza direct fisele medicale electronice ale celor 64 de pacienti Am revizuit. Constatarile noastre ar trebui interpretate cu atentie, informatii din rapoarte ing ca reprezentarea clinica .................................................. .................................................. .................................................. ....................... rezumat poate sa fi fost selectiv si incomplet (suplimentar material online, Tabelul S12S13). Variabilele pe care le-am analizat au fost limitate se refera la descoperirile demografice de baza, de laborator si imagistice si variabilele pe care le-am inclus in sistemul nostru de notare pot reflecta subiacente progresia bolii, mai degraba decat cauzele fundamentale. Detaliat, cuprinzator revizuire ampla a informatiilor clinice pertinente, cum ar fi comorbiditatile iar istoricul medicatiei poate duce la mai multe informatii despre indivizi cu risc crescut de incidenta a TTS si rezultate adverse. In al doilea rand, cadrul de esantionare al studiului nostru a fost mic si supus partinirii de publicare. Pentru a atenua aceasta limitare, ne-am propus sa efectuam o validare interna a scorului FAPIC prin validare incrucisata si metode de bootstrapping ods si o validare externa pe un grup distinct de pacienti cu TTS. Sunt, de asemenea, mai multe studii privind bazele de date nationale sau internationale de siguranta justificat sa verifice in continuare factorii de risc de mortalitate care au fost observate din acest studiu. In plus, din cauza extrem natura rara a TTS, numarul cazurilor disponibile in prezent a fost rela- destul de mic la 64 de pacienti. In viitor, ne asteptam la statistici mai mari putere si perspective suplimentare din acumularea viitoare de date. Mai departe sunt necesare studii pentru a elucida patofiziologia exacta a TTS si sa faca lumina asupra cursului sau clinic; facand un pas mai departe, investitii viitoare se justifica confirmarea tigarilor cu date mai solide ale pacientului daca factorii de risc pe care i-am identificat joaca in mod independent roluri cauzale mai degraba decat pur si simplu asociata cu mortalitatea. Mai mult, ex- Plorarea predictorilor pentru incidenta TTS din pre-vaccinare profilurile ar putea ajuta la luarea deciziilor clinice in randul vaccinurilor disponibile si poate preveni aparitia TTS. In concluzie, acest studiu este primul care identifica factorii de risc independente. tori pentru mortalitate si propune un scor FAPIC nou pentru predictie mortalitatea la pacientii cu TTS. Am demonstrat ca varsta inaintata, se- trombocitopenie severa, hipofibrinogenemie severa si pres- encenta CVT si ICH au fost asociate semnificativ cu efecte adverse rezultatele la pacientii cu TTS dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 si suma acesti factori ar putea prezice in mod fiabil mortalitatea. In plus, am confirmat ca utilizarea anticoagulantelor non-heparinice lants a fost asociat semnificativ cu un rezultat favorabil, care sprijina in continuare recomandarile actuale care de indata ce pacientii sunt suspectati cu TTS, produsele cu heparina ar trebui oprite si altele formele de anticoagulare luate in considerare. Rezultatele studiului nostru sugereaza ca o combinatie de markeri demografici, de laborator si clinici poate servi ca predictori ai mortalitatii la pacientii cu TTS si poate ajuta la identificarea cation a pacientilor cu risc ridicat in cadrul clinic. In lumina rapoartelor similare de TTS dupa vaccinare cu Ad26.COV2.S,40 si rapoarte de trombocitopenie trombotica la pacienti cu COVID-19 in stare critica, mecanismul precis despre cum Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 da nastere la trombo- citopenie si producerea de anticorpi anti-PF4/heparina si daca vaccinurile au o interactiune antigenica comuna sau au fiziopatologia independenta ramane inca de elucidat. Adaugat la severitatea clinica a TTS, raritatea absoluta a bolii si deficitul de informatii disponibile se adauga la frica inutila si ezitarea vaccinului.69 Acest studiu a analizat cantitativ imprastiate dovezi din rapoartele clinice pentru a evalua factorii de risc si a prezice mor- cu cea mai mare putere statistica disponibila. Ne asteptam ca al nostru raportul si scorul FAPIC ar putea fi utilizate pentru a evalua TTS pacientii in functie de severitatea clinica, sa consolideze in continuare dovezile cu privire la rezultate mai bune sau mai rele si, astfel, amelioreaza ticalosie care inca predomina in privinta TTS. Ca dovezi si experienta l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Predictori ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica 4063 cu privire la TTS sunt in curs de acumulare, ne asteptam ca acest raport sa ghideze managementul viitor al TTS in atenuarea mortalitatii extrem de ridicate rata in aceste cazuri, precum si informarea comunitatii medicale si laice pentru a ajuta la combaterea ezitarii la vaccin. Contributii ale autorului J.H., S.H.P., S.W.L., D.K.Y. si J.I.S. a conceput acest studiu. M.H.L., S.H.P., S.B.L. si J.I.S. au colectat datele si J.H., S.H.P., S.W.L., D.K.Y. si J.I.S. a efectuat analiza statistica. J.H., S.H.P., S.W.L., D.K.Y. si J.I.S. a scris prima schita a manuscrisului. Toti autorii au avut acces complet la toate datele studiului. Toti autorii au revizuit, au scris si au aprobat versiunea finala. Autorii corespunzatori au avut responsabilitatea finala pentru decizia de trimitere spre publicare. Material suplimentar Materiale suplimentare sunt disponibile online pe European Heart Journal. Finantarea Aceasta cercetare nu a primit niciun grant specific de la agentiile de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Conflicte de interese: Autorii nu dezvaluie niciun aspect financiar sau nefinanciar conflicte de interes. Disponibilitatea datelor Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile pe re- cautare de la autorul corespunzator. Referinte 1. Centrul de resurse Johns H. Coronavirus. Harta COVID-19 [Internet]. 2021 https:// coronavirus.jhu.edu/map.html (28 aprilie 2021). 2. Gavi C. COVID-19 Vaccine Advance Market Commitment [Internet]. 2021 https://www.gavi.org/gavi-covax-amc (28 aprilie 2021). 3. Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, Harris V, Emary KRW, Pollard AJ. Ce defineste un vaccin eficient impotriva COVID-19? O revizuire a evaluarii provocarilor eficacitatea clinica a vaccinurilor impotriva SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis 2021;21: e26e35. 4. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinuri COVID-19: autorizate [Internet]. 2021 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/ coronavirus-disease-covid-19/tratamente-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19- vaccinuri autorizate (29 aprilie 2021). 5. Food and Drug Administration. Vaccinuri covid19. FDA [Internet]. 2021 https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease- 2019-covid-19/covid-19-vaccines (29 aprilie 2021). 6. Lumea noastra in date. Vaccinari impotriva coronavirusului (COVID-19) - Statistici si Cercetare [Internet]. 2021https://ourworldindata.org/covid-vaccinations (29 aprilie 2021). 7. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, Angus B, Baillie VL, Barnabas SL, Bhorat QE, Bibi S, Briner C, Cicconi P, Collins AM, Colin-Jones R, Cutland CL, Darton TC, Dheda K, Duncan CJA, Emary KRW, Ewer KJ, Fairlie L, Faust SN, Feng S, Ferreira DM, Finn A, Goodman AL, Green CM, Green CA, Heath PT, Hill C, Hill H, Hirsch I, Hodgson SHC, Izu A, Jackson S, Jenkin D, Joe CCD, Kerridge S, Koen A, Kwatra G, Lazarus R, Lawrie AM, Lelliott A, Libri V, Lillie PJ, Mallory R, Mendes AVA, Milan EP, Minassian AM, McGregor A, Morrison H, Mujadidi YF, Nana A, OReilly PJ, Padayachee SD, Pittella A, Plested E, Pollock KM, Ramasamy MN, Rhead S, Schwarzbold AV, Singh N, Smith A, Song R, Snape MD, Sprinz E, Sutherland RK, Tarrant R, Thomson EC, To ro k ME, Toshner M, Turner DPJ, Vekemans J, Villafana TL, Watson MEE, Williams CJ, Douglas AD, Hill AVS, Lambe T, Gilbert SC, Pollard AJ, Oxford COVID Vaccine Trial Group. Siguranta si eficacitatea ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021;397: 99111. .................................................. .................................................. .................................................. ....................... 8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Perez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW, Hammitt LL, Tureci O, Nell H, Schaefer A, U nal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, Sahin U, Jansen KU, Gruber WC, C4591001 Grup de studii clinice. Siguranta si eficacitatea cel Vaccin ARNm BNT162b2 Covid-19. N Engl J Med 2020;383:26032615. 9. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, Diemert D, Spector SA, Rouphael N, Creech CB, McGettigan J, Khetan S, Segall N, Solis J, Brosz A, Janes H, Follmann D, Fierro C, Schwartz H, Neuzil K, Corey L, Gilbert P, Marovich M, Mascola J, Polakowski L, Ledgerwood J, Graham BS, Bennett H, Pajon R, Knightly C, Leav B, Deng W, Zhou H, Han S, Ivarsson M, Miller J, Zaks T, Grupul de studiu COVE. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2 cine. N Engl J Med 2021;384:403416. 10. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt A-H, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384:21242130. 11. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:22022211. 12. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:20922101. 13. Franchini M, Testa S, Pezzo M, Glingani C, Caruso B, Terenziani I, Pognani C, Bellometti SA, Castelli G. Tromboza venoasa cerebrala si trombocitopenia vaccinare post-COVID-19. Thromb Res 2021;202:182183. 15. Thaler 14. Mehta PR, Apap Mangion S, Benger M, Stanton BR, Czuprynska J, Arya R, Sztriha LK. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale si trombocitopenia dupa COVID-19 vaccinare - un raport de doua cazuri din Marea Britanie. Brain Behav Immun 2021;95:514517. J, Ay C, Gleixner KV, Hauswirth AW, Cacioppo F, Jurgen G, Quehenberger P, Pabinger I, Kno bl P. Tratamentul de succes al vaccinului indus trombocitopenie imuna protrombotica (VIPIT). J Thromb Haemost 2021;19: 18191822. 16. Tiede A, Sachs UJ, Czwalinna A, Werwitzke S, Bikker R, Krauss JK, Donnerstag FG, Weienborn K, Ho glinger GU, Maasoumy B, Wedemeyer H, Ganser A. Trombocitopenie imuna protrombotica dupa vaccinul COVID-19. Sange 2021; 138:350353. doi: 10.1182/blood.2021011958 [Epub inainte de tiparire]. 17. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: beneficiile inca depasite cantariti riscurile in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu trombocite scazute [Internet]. 2021 https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astraze beneficiile-neca-inca-depasesc-riscurile-in ciuda-posibile-legaturi-cheaguri-de-sange-rare (29 aprilie 2021). 18. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate. Autoritatea de reglementare din Marea Britanie confirma ca oamenii ar trebui sa primeasca in continuare vaccinul COVID-19 AstraZeneca https://www.gov.uk/government/news/uk-regulator-confirms- [Internet]. ca-oamenii-ar-ar trebui-sa-continue-sa-primeasca-vaccinul-covid-19-astrazeneca (29 aprilie 2021). 2021 19. Vaccinul Mahase E. AstraZeneca: cheagurile de sange sunt extrem de rare si beneficiaza depasesc riscurile, concluzioneaza autoritatile de reglementare. BMJ 2021;373:n931. 20. Hunter PR. Tromboza dupa vaccinarea covid-19. BMJ 2021;373:n958. 21. Greinacher A. Practica clinica. trombocitopenie indusa de heparina. N Engl J Med 2015;373:252261. 22. Dyer O. Covid-19: EMA apara vaccinul AstraZeneca ca Germania si Canada opriti lansarile [Internet]. BMJ 2021;373:n883. 23. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA constata ca legatura posibila cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu trombocite scazute [Internet]. Agentia Europeana pentru Medicamente. 2021 https://www.ema.europa.eu/en/news/astraze necas-covid-19-vaccin-ema-gaseste-posibil-legatura-cazuri-foarte-rare-sange-neobisnuit- cheaguri de sange scazut (29 aprilie 2021). 24. Guvernul Canadei HC. Health Canada ofera actualizare cu privire la Vaccinurile AstraZeneca si COVISHIELD COVID-19 [Internet]. 2021 https:// healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2021/75389a-eng.php (29 aprilie 2021). 25. Thiagarajan K. Covid-19: India este in centrul productiei globale de vaccinuri, dar opacitatea ameninta increderea publicului. BMJ 2021;372:n196. 26. Rimmer A. Covid-19: 237 de milioane de doze de vaccin vor fi distribuite in intreaga lume urmatoarele trei luni. BMJ 2021;372:n631. 27. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, Shekelle P, Stewart LA, Grupul PRISMA-P. Elemente de raportare preferate pentru revizuire sistematica si protocoale de metaanaliza (PRISMA-P) 2015 declaratie. Syst Rev 2015;4:1. 28. Hocking J, Chunilal SD, Chen VM, Brighton T, Nguyen J, Tan J, Ting SB, Tran H. Primul caz cunoscut de trombocitopenie trombotica indusa de vaccin in Australia. Med J Aust 2021;215:1920. 29. Turi MC, Spitaleri F, Gori AM, Parruti G, Rogolino AA, Albani A, Giusti B, Agostinone L, Cesari F, Ranalli P, Pulini SD, Gioacchino, G Paganelli, R Marcucci, l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 4063a J. Hwang si colab. R. Un caz de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin cu mas- tromboza artero-venoasa sive. Blood Transfus 2021;19:343346. 30. Bersinger S, Lagarde K, Marlu R, Pernod G, Payen JF. utilizarea anticoagulantelor nonheparinice lant pentru a trata un caz aproape fatal cu multiple leziuni trombotice venoase in timpul ChAdOx1 nCoV-19 trombotic imun indus de vaccin legat de vaccinare trombocitopenie. Crit Care Med 2021 1 iunie; doi: 10.1097/CCM.0000000 000005105 [Epub inainte de tiparire]. 31. Jones M, Boisvert A, Landry J, Petrasek PF. Ischemia membrelor si artera pulmonara tromboza dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca): un caz a trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin. CMAJ 2021;193: E906E910. 32. Al-Mayhani T, Sabre S, Stubbs MJ, Losseff NA, Perry RJ, Simister RJ, Gull D, Jager Accident vascular cerebral ischemic ca caracteristica de prezentare a HR, Scully MA, Werring DJ. Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin ChAdOx1 nCoV-19. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021 25 mai; doi: 10.1136/jnnp-2021-326984 [Epub inainte de tiparire]. 33. Wolf ME, Luz B, Niehaus L, Bhogal P, Bazner H, Henkes H. Trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa Vaccinul COVID-19 AstraZeneca expunere. J Clin Med 2021;10:1599. 34. Aladdin Y, Algahtani H, Shirah B. Trombotic trombotic imun indus de vaccin citopenie cu coagulare intravasculara diseminata si moarte in urma Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021;30:105938. 35. Suresh P, Petchey W. ChAdOx1 nCOV-19 trombotic imun indus de vaccin trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST). BMJ Case Rep 2021;14:e243931. 36. Guetl K, Gary T, Raggam RB, Schmid J, Wo lfler A, Brodmann M. SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin tratata cu imuno- globulina si argatroban. Lancet 2021;397:e19. 37. Muster V, Gary T, Raggam RB, Wo lfler A, Brodmann M. Embolism pulmonar si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1. Lancet 2021;397:1842. 38. Xie C, Vincent L, Chadwick A, Peschl H. vaccinul COVID-19 induced prothrom- trombocitopenie imuna botica. Eur Heart J 2021 5 mai; doi: 10.1093/eurheart- j/ehab237 [Epub inainte de tiparire]. 39. Blauenfeldt RA, Kristensen SR, Ernstsen SL, Kristensen CCH, Simonsen CZ, Hvas A-M. Trombocitopenie cu accident vascular cerebral ischemic acut si sangerare la pacient pacient nou vaccinat cu un vaccin COVID-19 pe baza de vector adenoviral. J Thromb Haemost 2021;19:17711775. 40. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, Streiff MB, Rao AK, Wheeler AP, Beavers SF, Durbin AP, Edwards K, Miller E, Harrington TA, Mba- Jonas A, Nair N, Nguyen DT, Talaat KR, Urrutia VC, Walker SC, Creech CB, Clark TA, DeStefano F, Broder KR. Rapoarte de caz din SUA de sinus venos cerebral tromboza cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie pana 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325:24482456. 41. Muir K-L, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med 2021;384:19641965. 42. Abou-Ismail MY, Moser KA, Smock KJ, Lim MY. Trombotic indus de vaccin trombocitopenie dupa vaccinul Ad26.COV2.S la un barbat care se prezinta ca acuta tromboembolism venos. Am J Hematol 2021;96:E346E349. 43. Dhoot R, Kansal A, Handran C, Haykal T, Ronald J, Kappus M, Arepally GM, Graham M, Strouse JJ. Trombocitopenia si tromboza splanhnica dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S tratata cu succes cu porti intrahepatice transjugulare sunt sistemic si trombectomie. Am J Hematol 2021;96:11801182. 44. George G, Friedman KD, Curtis BR, Lind SE. Tratamentul cu succes al tromboticei ca urmare a trombocitopenie cu Vaccinarea Ad26.COV2.S. Am J Hematol 2021;96:E301E303. tromboza cerebral venos sinusurilor 45. de Simone G, Stranges S, Gentile I. Incidenta trombozei venoase cerebrale si Vaccinarea COVID-19: posibil efect cauzal sau doar intamplator? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2021;7:e77e78. 46. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown R, Bushnell C, Cucchiara B, Cushman M, deVeber G, Ferro J, Tsai F, American Heart Association Stroke Council si Consiliul pentru Epidemiologie si Prevenire. Diagnosticul si managementul tromboza venoasa cerebrala. Stroke 2011;42:11581192. 47. Asociatia Americana a Inimii. CVST si cheaguri de sange potential legate de J&J Vaccinul COVID-19: cunoasteti simptomele [Internet]. 2021 https://newsroom. heart.org/news/cvst-and-blood-clots-potentially-related-to-the-j-j-covid-19-vac cine-cunoaste-simptomele (2 mai 2021). .................................................. .................................................. .................................................. 48. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, Bernstein RA. heparina spontana- sindromul trombocitopeniei induse: 2 cazuri noi si o propunere de definire aceasta tulburare. Blood 2014;123:36513654. 49. Aster RH. Imbunatatirea specificitatii testarii HIT. Blood 2010;116:16321633. 50. Warkentin TE, Sheppard J-AI. Testarea trombocitopeniei induse de heparina anticorpi. Transfus Med Rev 2006;20:259272. 51. Warkentin TE. Diagnosticul de laborator al trombocitopeniei induse de heparina. Int J Lab Hematol 2019;41 Suppl 1:1525. 52. Mardovina T, Chromczak JG, Riley PW. Comparatie a doua ELISA diferite metode pentru screeningul trombocitopeniei induse de heparina (HIT) pe un auto- platforma ELISA imperecheata. Blood 2019;134(Suppl 1):4935. 53. Reilly-Stitt C, Kitchen S, Jennings I, Horner K, Jones R, Makris M, Walker ID. Testarea anti-PF4 pentru trombocitopenia si tromboza imuna induse de vaccin si trombocitopenia indusa de heparina: rezultate dintr-un document extern national din Marea Britanie Exercitiul Schemei de evaluare a calitatii aprilie 2021. J Thromb Haemost 5 iulie 2021; doi: 10.1111/jth.15423 [Epub inainte de tiparire]. 54. Saad RA. trombocitopenie indusa de heparina. N Engl J Med 2006;355:2598; au- thor raspuns 25982599. 55. Tardy B, Lecompte T, Mullier F, Vayne C, Pouplard C. Detectarea trombocitelor- J Clin activarea anticorpilor asociati cu trombocitopenia indusa de heparina. Med 2020;9:1226. 56. Kelton JG, Hursting MJ, Heddle N, Lewis BE. Predictorii rezultatului clinic in pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina tratati cu trombina directa inhibitie. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19:471475. 57. LaMonte MP, Brown PM, Hursting MJ. Accident vascular cerebral la pacientii cu heparina indusa trombocitopenia si efectul terapiei cu argatroban. Crit Care Med 2004;32: 976980. 58. de Bruijn SF, de Haan RJ, Stam J. Clinical features and prognostic factors of cere- tromboza sinusului venos bral intr-o serie prospectiva de 59 de pacienti. Pentru Grupul de studiu al trombozei sinusurilor venoase cerebrale. J Neurol Neurosurg Psihiatrie 2001;70:105108. 59. Domnul JM. Efectul imbatranirii sistemului imunitar asupra raspunsurilor la vaccinare. Hum Vaccin Immunother 2013;9:13641367. 60. Gustafson CE, Kim C, Weyand CM, Goronzy JJ. Influenta imbatranirii imune asupra raspunsuri la vaccin. J Allergy Clin Immunol 2020;145:13091321. 61. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE, Wex A, Mustafa RA, Morgan RL, Santesso N. Societatea Americana de Hematologie 2018 ghiduri pentru managementul venos tromboembolism: trombocitopenie indusa de heparina. Blood Adv 2018;2: 33603392. 62. Ahmed I, Majeed A, Powell R. Trombocitopenia indusa de heparina: diagnostic si actualizare de management. Postgrad Med J 2007;83:575582. 63. Pavord S, Lester W, Scully M, Hunt B, Ghid de la Expert Hematology (EHP) privind trombocitopenia imuna indusa de vaccinul Covid-19 si (VITT). 2021 https://b-s-h.org.uk/media/19718/guidance-v20-2021 Panou tromboza 0528-002.pdf 64. Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:22542256. 65. Padmanabhan A, Jones CG, Pechauer SM, Curtis BR, Bougie DW, MS iranian, Bryant BJ, Alperin JB, Deloughery TG, Mulvey KP, Dhakal B, Wen R, Wang D, Aster RH. IgIV pentru tratamentul trombocitelor refractare severe induse de heparina penia. Chest 2017;152:478485. 66. Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratament si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev Hematol 2019;12:685698. 67. Societatea Americana de Hematologie. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie [Internet]. 2021 Disponibil de la: https://www.hematology.org:443/covid-19/vac trombocitopenie-imuna-trombotica indusa de cine (2 mai 2021). 68. Hwang J, Lee SB, Lee SW, Lee MH, Koyanagi A, Jacob L, Tizaoui K, Yon DK, Shin JI, Smith L. Comparatia evenimentelor trombotice induse de vaccin intre Vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV.2.S. J Autoimmun 2021;122:102681. 69. Elalamy I, Gerotziafas G, Alamowitch S, Laroche J-P, Van Dreden P, Ageno W, Beyer-Westendorf J, Cohen AT, Jimenez D, Brenner B, Middeldorp S, Cacoub P, Comitetul de revizuire stiintifica. Vaccinul SARS-CoV-2 si tromboza: un expert consens asupra trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin. Tromb Haemost 2021;121:982991. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 4 0 5 3 6 3 7 2 9 5 7 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Raport de caz Caz rar de vaccin COVID-19 asociat hemoragie intracraniana cu venoasa tromboza sinusala Pujon Purkayastha ,1 Charlie Mckechnie,1 Pallavi Kalkur,1 Marie Scully2 REZUMAT Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) este un termen relativ nou care descrie pacientii care au dezvoltat un numar scazut de trombocite iar tendintele protrombotice secundare primirii un vaccin. Conceptul a fost derivat din fenomen bine stabilit de heparina indusa trombocitopenie si mai multe cazuri de VITT au acum a fost raportat la pacientii care au primit Vaccin AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19). Din pacate, unii dintre acesti pacienti au continuat sa se dezvolte tromboza sinusurilor venoase intracraniene. Va prezentam un caz de tromboza sinusala asociata VITT secundara Vaccinul AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19), care a fost complicata de o hemoragie intracerebrala mare. FUNDAL Cu o cifra a mortalitatii totale care se apropie acum 5 milioane de oameni, actuala pandemie de coronavirus cauzate de virusul SARS-CoV-2 (numit COVID- 19), a cuprins tari din intreaga lume. O cursa globala dezvoltarea unui vaccin eficient a dus la succes dezvoltarea unor vaccinuri pe baza de ARN mesager de companii farmaceutice, inclusiv PfizerBioN- Tech (BNT162b2) si Moderna (ARNm-1273). Un alt grup de vaccinuri s-a concentrat pe livrarea generarea unei cantitati mici de vector care codifica varful glicoproteina SARS-CoV-2. Un astfel de vaccin a fost produs de AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19) care utilizeaza un vector adenovirus recombinant derivat de la cimpanzei.1 Au fost ridicate ingrijorari cu privire la natura protrombotica a AstraZeneca (ChAdOx1 vaccin nCov-19), cu cazuri de tromnizare sinusala venoasa bosis fiind raportat intr-o reteta anterior potrivita si bine ienti. In acest studiu de caz, raportam o persoana de 55 de ani barbat care a primit vaccinul ChAdOx1 nCov-19 si ulterior a dezvoltat un tromn sinusal venos bosis complicat de un volum mare intracerebral hemoragie. Vom discuta despre complexitatea management la astfel de pacienti protrombotici unde exista o sangerare concomitenta. PREZENTAREA CAZULUI S-a prezentat un barbat de 55 de ani anterior in forma si bine la departamentul de urgenta la 18 zile de la primire prima sa doza de vaccin ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca), raportand un istoric de 2 zile a unui frontal durere de cap. Acest lucru a fost combinat cu o istorie de 7 zile de dureri abdominale asociate cu mai multe episoade de diaree. Pacientul nu a raportat nicio semnificatie antecedente medicale si nu lua niciun medicament regulat cation. In departamentul de urgenta, pacientul parea sa fie alert si orientat cu un Glasgow Scorul de coma (GCS) de 15 si absenta oricarei focale semne neurologice. Un diagnostic de cefalee tensionala a fost facuta si pacienta a fost externata pe aceeasi zi cu analgezie simpla. A doua zi, a dezvoltat o confuzie severa sion, disfazie si a inceput sa aiba episoade de voma. La sosirea la Urgente, era s-a dovedit a avea un GCS redus de 13, cu un National Scorul de accident vascular cerebral al Institutului de Sanatate de 3 si vizual neatentie pe partea dreapta. Un CT urgent al capul a fost solicitat si a aratat un mare 7,04,45,0 cm hemoragie intracraniana in temporo-ul stang regiune parietala cu edem inconjurator si stergere mentul ventriculului lateral stang determinand o 8 mm deplasarea liniei mediane (figura 1A,B). S-a aratat o venograma CT o tromboza a sinusului venos pe partea stanga (figurile 2 si 3) cu hemoragie de volum mare asociata, de asemenea ca tromboze in vena jugulara interna stanga si sinusul transvers. Un CT al abdomenului si pelvisului a fost efectuata si in vederea durerilor abdominale si a demonstrat trombi diseminati multipli in interior vena porta si rinichiul stang. REZULTAT SI URMARIRE Analizele de sange au evidentiat o trombocitopenie cu a numar de trombocite de 70109/L si un D-dimer crescut la 6177 ng/ml. Interesant, nivelul lui de fibrinogen era in intervalul normal la 2,85 g/L. Alte investigatii de laborator au inclus: hemo- globina 132 g/L; raportul international normalizat 1,6; timp de protrombina 16,5 s; trombo partial activat timp plastina 28,0 s; alanin aminotransferaza 537 U/L; fosfataza alcalina 149 U/L; albumina 34 g/l. Ser creatinina a fost de 59 mol/L cu un glomer estimat. rata de filtrare ulara de 108 mL/min/1,73 m2. O ELISA anticorpi detectati la factorul trombocitar 4 (PF4). Von Proteaza de scindare a factorului Willebrand (ADAMTS13) nivelurile de reticulocite si de lactat dehidrogenaza au fost in intervalul normal. S-a cerut sfat de la echipa de hematologie de la UCLH (Colegiul Universitar London Hospital), iar pacientul a fost tratat cu imunoglobulina intravenoasa (IVIG) si a inceput anticoagulare fara heparina (fondaparinux). Ulterior, a fost transferat de la Southend Spital departamentul de terapie neurointensiva- ment la UCLH pentru ingrijire continua care a inclus plasmafereza. la In total, pacientul a primit cinci sedinte de plasma- fereza. La aproximativ 1 saptamana dupa tratament, 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 0 9 2 o n 2 3 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Medicina acuta, Southend Spitalul, Westcliff-on-Sea, Marea Britanie 2 Hematologie, Universitatea College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie Corespondenta catre Dr Pujon Purkayastha; dr. purkayastha@ doctori. org. Regatul Unit Acceptat la 31 iulie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: PurkayasthaP, MckechnieC, KalkurP, etal. BMJ Case Rep 2021;14:e245092. doi:10.1136/bcr-2021- 245092 PurkayasthaP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245092. doi:10.1136/bcr-2021-245092 Raport de caz Figura 1 CT fara contrast al capului in axial (A) si coronal (B) plan, aratand masurarea hemoragiei temporo-parietale stangi 7,04,45,0 cm. titrul de anticorpi anti-PF4 al pacientului a fost negativ si numarul de trombocite a inceput sa-si revina. Prin urmare, a fost trecut de la fondaparinux la apixaban, iar ulterior a fost retras de la terapie intensiva si transferat la Centrul de Neurologie din Queens Square pentru neuroreabilitare. Pacientul a avut un episod de convulsii in timp ce era in curs de reabilitare si, prin urmare, a fost inceput pe levetiracetam antiepileptic. A facut o recuperare prompta si a fost externat cu succes acasa pe apixaban si levetiracetam. DISCUTIE Vaccinul ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) si sinusul venos tromboza In iulie 2020, revista Nature a publicat un studiu care sugereaza utilizarea a vaccinului ChAdOx1 nCov-19 poate preveni dezvoltarea de SARS-CoV-2 la macaci rhesus.2 Acest lucru a fost urmarit indeaproape in august 2020 de The Lancet, care a publicat un preliminar raportul unui studiu randomizat controlat de faza 1/2 (RCT), unde au evaluat siguranta si imunogenitatea ChAdOx1 vaccinul nCov-19 (AstraZeneca).3 Autorii au raportat favorabil pe vaccin, cu raspunsuri stimulate de anticorpi si un acceptabil profil de siguranta si a recomandat ca parte o evaluare la scara mai larga a unui studiu de faza 3. In decembrie 2020, rezulta dintr-o faza 2/3 RCT a raportat un raspuns imunogen pozitiv la ChAdOx1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 0 9 2 o n 2 3 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 3 Vedere axiala a venogramei CT care arata un defect de umplere in sinusul transvers stang. Vaccinul nCov-19 pentru toate grupele de varsta, fara efecte adverse grave evenimentele fiind direct legate de vaccin.4 De atunci, in continuare RCT-urile internationale au demonstrat toate o siguranta acceptabila profilul vaccinului ChAdOx1 nCov-195 si a format a componenta cheie a multor programe nationale de vaccinare din intreaga lume Europa. Unii clinicieni au stipulat ca pacientii dezvolta venoase tromboza sinusala post- vaccinul ChAdOx1 nCov-19 sunt la acelasi risc ca si populatia generala pentru dezvoltarea unor astfel de evenimente. Cu toate acestea, avand in vedere populatia relativ tanara si sanatoasa grupurile provocate de astfel de evenimente trombotice, se intelege- nu este usor de acceptat o explicatie atat de pura coincidenta. Acesta este mai ales cazul cand acesti pacienti au o consecventa profil serologic anormal. In martie 2021, European Medi- Agentia cine (EMA) a declarat ca incidenta tromboembolicelor evenimentele la persoanele care au primit vaccinul ChAdOx1 nCov-19 a fost nr mai mare decat incidenta in populatia generala.6 Totusi in In aprilie 2021, EMA a recunoscut ulterior ca exista o probabilitate asociere intre cele doua cu o rata a evenimentelor de aproximativ 1 la 200 000 de doze.7 Unii autori au folosit chiar si Bradford- Criteriile Hill pentru a demonstra o relatie cauzala intre Vaccinul ChAdOx1 nCov-19 si trombo-ul trombotic imun citopenie.7 Este de remarcat faptul ca cateva cazuri de vaccin induse trombocitopenia trombotica imuna (VITT) au fost de asemenea raportate in urma vaccinurilor pe baza de ARNm, si anume PfizerBioN- Tech (BNT162b2) si Moderna (mRNA-1273).8 Totusi, aceasta fiind spuse, nicio relatie cauzala convingatoare nu a fost demonstrata. stratificat pana in prezent. Markeri serologici In majoritatea cazurilor in care pacientii au dezvoltat trombotica complicatii ca urmare a vaccinului ChAdOx1 nCov-19, sange testele releva de obicei un numar scazut de trombocite (trombocitopenie) care poate fi asociat cu niveluri crescute de dimer D, alaturi de fibrina scazuta. nivelurile de oxigen.9 Aceasta imagine biochimica o oglindeste pe cea a heparinei- trombocitopenia indusa (HIT), care este bine documentata fenomen cauzat de anticorpii de activare a trombocitelor si anume PF4, care apar la scurt timp dupa administrarea de heparina- continand medicamente. In ciuda faptului ca a provocat o cadere dramatica a Figura 2 Vedere coronala a venogramei CT care ilustreaza un defect de umplere in sinusul sigmoid stang in conformitate cu o tromboza a sinusului venos. 2 PurkayasthaP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245092. doi:10.1136/bcr-2021-245092 trombocitelor, pacientii cu HIT tind sa fie in stare protrombotica afirma unde sunt susceptibile de a dezvolta complicatii inclusiv embolie diseminate. Este demn de mentionat ca acest fenomen HIT- enon a fost anterior martor la pacienti chiar si in absenta de administrare a heparinei. De exemplu, tabloul serologic are a fost gasit in cazuri de infectii bacteriene si virale,10 si chiar in pacientii postoperatori chirurgicali.11 Astfel de cazuri spontane de HIT au fost grupate si denumite HIT autoimuna.12 VITT este un astfel de exemplu de HIT autoimuna si este fiind raportat cu o frecventa tot mai mare la pacientii care au a primit vaccinul AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19). Ser analiza acestor pacienti arata adesea un raspuns exagerat pe ELISA PF4-heparina, cu anticorpi anti-PF4 aso- asociate cu niveluri mai mari de activare a trombocitelor.1 Greinacher et Al sugereaza un mecanism potential pentru aceasta activare a trombocitelor se poate referi la prezenta ADN-ului liber in ChAdOx1 vaccinul nCov-19. Autorii nu au testat acest fenomen in alte vaccinuri COVID-19 disponibile, dar raportati asta pana in prezent numai pacientii carora li se administreaza AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19) s-a descoperit ca vaccinul prezinta VITT.1 management Imunomodularea sub forma de glucocorticoizi de mare potenta iar IgIV formeaza aspecte cheie ale managementului acut al pacientilor care dezvolta VITT. Tratamente prompte cu astfel de masuri au Perspectiva pacientului Am avut vaccinul Astrazeneca in martie si initial am crezut ca sunt bine. E greu sa-ti amintesti ce s-a intamplat Urmatorul. Toata viata mea s-a schimbat. Inainte de asta, nu-mi amintesc ultima data cand mi-am vazut medicul de familie. Eram complet independenta si muncesc, acum viata mea a fost data complet peste cap. Odata cu dezintoxicarea, imi pot simti corpul si mintea devenind mai puternice si mai puternica. Am sesiuni in curs de desfasurare cu vorbire si terapeuti de limbaj, precum si kinetoterapeuti. Au fost cu siguranta momente in care m-am simtit dezamagit; Simt pentru ceilalti oameni care au avut reactii similare la vaccinuri. Sper ca daca ei gasesc lucruri greu, pot auzi povestea mea si pot gasi unele motivare. In ceea ce priveste vaccinul, stiu ca sunt multe tipuri diferite. Inca invatam din ce in ce mai multe despre ei si mi-as fi dorit sa mi se poata spune despre riscuri. Acum, simt ca sunt din ce in ce mai puternic. Astept cu nerabdare ce restul anului este valabil pentru mine si astept ca cineva sa faca a film despre toata treaba. Puncte de invatare Am prezentat un caz de imunitate indusa de vaccin trombocitopenia trombotica (VITT) secundara Vaccin AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19). Pacientul in acest caz a dezvoltat o tromboza sinusala venoasa, care a fost complicata de o hemoragie intracerebrala mare. Combinatia acestor conditii devastatoare care apar concomitent face managementul unor astfel de pacienti deosebit de provocatoare. Acest studiu de caz evidentiaza caracteristicile cheie si managementul strategii pentru pacientii care sunt susceptibili de a suferi de VITT si ulterior dezvolta complicatii majore. Raport de caz s-a demonstrat ca creste efectiv numarul de trombocite si, astfel, reduce sansele de complicatii hemoragice. Unul dintre mecanisme IgIV poate actiona prin blocarea receptorilor FcRIIA gasiti pe placi. permite.13 Acest lucru poate reduce direct activarea trombocitelor; mai mult ca in HIT clasic. In cazurile rezistente la tratament, schimbul de plasma poate sa fie utilizat intr-un cadru de ingrijire critica ca mijloc de reducere temporara titrul de anticorpi anti- PF4.14 Plasmafereza a fost dat la noastr pacient deoarece a afisat in plus evenimente trombotice diseminate la o hemoragie intracraniana. In ceea ce priveste profilaxia impotriva dezvoltarii venoase evenimente tromboembolice, majoritatea clinicienilor sunt de acord ca non-heparin- anticoagulantele pe baza de heparina ar trebui sa fie utilizate medicatie pe baza.9 14 Se recomanda si evitarea trombocitelor transfuzii la pacientii cu VITT, deoarece exista o semnificativa risc crescut de aparitie a evenimentelor trombotice. Contributori PP este autorul principal al acestui studiu de caz. CM a contribuit semnificativ la studiul de caz si a fost responsabil pentru obtinerea consimtamantului pacientului. PK a fost consultantul in hematologie responsabil de ingrijirea pacientului la Spitalul Southend. SM a oferit contributii valoroase la managementul general al pacientului. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID PujonPurkayastha http:// orcid. org/ 0000- 0001- 6711- 2507 REFERINTE 1 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021. 2 van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, etal. Corectie editor: ChAdOx1 nCoV-19 vaccinul previne pneumonia SARS-CoV-2 la macaci rhesus. Natura 2021;590:E24. 3 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK si colab. Siguranta si imunogenitatea ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, unica studiu controlat, randomizat, orb. Lancet 2020;396:46778. 4 Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ si colab. Siguranta si imunogenitatea Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 administrat in regim de prime-boost la tineri si adulti in varsta (COV002): un studiu single-orb, randomizat, controlat, de faza 2/3. Lancet 2021;396:197993. 5 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, etal. Siguranta si eficacitatea ChAdOx1 nCoV- 19 vaccin (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru randomizate studii controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021;397:99111. 6 stergaard SD, Schmidt M, Horvath- Puho E, etal. Tromboembolismul si Oxford- Vaccinul AstraZeneca COVID-19: efect secundar sau coincidenta? Lancet 2021;397:14413. 7 MacIntyre CR. Utilizarea criteriilor Bradford-Hill pentru a evalua cauzalitatea in asociere intre vaccinul CHADOX1 NCOV-19 si trombocitopenia imuna trombotica. Biosecuritatea globala 2021;3. doi:10.31646/gbio.109 8 Lee E-J, Cines DB, Gernsheimer T, etal. Trombocitopenie dupa pfizer si Vaccinarea moderna SARS-CoV-2. Am J Hematol 2021;96:5347. 9 Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:22546. 10 Moores G, Warkentin TE, Farooqi MAM si colab. Indus spontan de heparina trombocitopenia prezentandu-se ca tromboza a sinusurilor venoase cerebrale. Neurologie 2020:10.1212/CPJ.0000000000000805. doi:10.1212/CPJ.0000000000000805 11 Hwang SR, Wang Y, Weil EL si colab. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale asociate cu sindrom de trombocitopenie spontan indusa de heparina dupa genunchi total artroplastie. Trombocitele 2020:15. 12 Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Indusa de heparina autoimuna trombocitopenie. J Thromb Haemost 2017;15:2099114. 13 Warkentin TE. Imunoglobulina intravenoasa in doza mare pentru tratament si prevenirea trombocitopeniei induse de heparina: o revizuire. Expert Rev Hematol 2019;12:68598. 14 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:220211. 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 0 9 2 o n 2 3 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . PurkayasthaP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245092. doi:10.1136/bcr-2021-245092 Raport de caz Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow 4 PurkayasthaP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245092. doi:10.1136/bcr-2021-245092 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 0 9 2 o n 2 3 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Raport scurt Risc crescut de urticarie/angioedem dupa BNT162b2 Vaccin ARNm COVID-19 la luarea lucratorilor din domeniul sanatatii Inhibitori ECA , Dario Consonni 2 Massimo Cugno 1,* Sara Uceda Renteria 4 Carlo Domenico Nava 7, Ferruccio Ceriotti 4 Flora Peyvandi 1, Alessandra Bandera 3,8 si Andrea Gori 3,8 , Angela Cecilia Pesatori 2,5 , Andrea Lombardi 3 , Patrizia Bono 4, Massimo Oggioni 4, , Silvana Castaldi 6 , Luciano Riboldi 7, Lorenzo Bordini 7, , Adriana Torri 1, Francesco Tafuri 1, Gabriele Ghigliazza 1, dupa ARNm BNT162b2 COVID-19 7 Unitatea de sanatate a muncii, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 1 2 Medicina Interna, Centrul de Hemofilie si Tromboza Angelo Bianchi Bonomi, Departamentul de Fiziopatologie si transplant, Universita degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italia; adriana.torri@fastwebnet.it (A.T.); francesco.tafuri@unimi.it (F.T.); gabriele.ghigliazza@unimi.it (G.G.); ora.peyvandi@unimi.it (F.P.) Unitatea de Epidemiologie, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italia; dario.consonni@unimi.it (D.C.); angela.pesatori@unimi.it (A.C.P.) Unitatea de Boli Infectioase, Departamentul de Fiziopatologie si Transplant, Universita degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italia; andrea.lombardi@unimi.it (A.L.); alessandra.bandera@unimi.it (A.B.); andrea.gori@unimi.it (A.G.) 4 Laboratorul Clinic, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italia; 3 patrizia.bono@policlinico.mi.it (P.B.); massimo.oggioni@policlinico.mi.it (M.O.); sara.ucedarenteria@policlinico.mi.it (S.U.R.); ferruccio.ceriotti@policlinico.mi.it (F.C.) 5 Departamentul de Stiinte Clinice si Sanatate Comunitara, Universita degli Studi di Milano, 20122 Milano, Italia 6 Unitatea de calitate, Departamentul de Stiinte Biomedicale pentru Sanatate, Universita degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italia; silvana.castaldi@unimi.it 20122 Milano, Italia; luciano.riboldi@policlinico.mi.it (L.R.); lorenzo.bordini@policlinico.mi.it (L.B.); carlo.nava@policlinico.mi.it (C.D.N.) 8 Centrul de Cercetare Multidisciplinara in Stiinta Sanatatii (MACH), Universita degli Studi di Milano, 20122 Milano, Italia * Corespondenta: massimo.cugno@unimi.it; Tel.: +39-0255035340; Fax: +39-0250320742 Rezumat: Eruptiile urticariene si angioedemul sunt cele mai frecvente reactii cutanate la pacienti supus vaccinarii ARNm COVID-19. Peptida vasoactiva bradikinina este cunoscuta de mult timp sa fie implicat in angioedem si recent si in urticarie. Bradikinina este catabolizata in principal de enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care este inhibata de inhibitorii ECA, un clasa de medicamente antihipertensive. Am evaluat riscul de a dezvolta urticarie/angioedem dupa inoculare cu vaccinul ARNm BNT162b2 COVID-19 la o populatie de 3586 de lucratori din domeniul sanatatii. Influenta inhibitorilor ECA si a potentialelor variabile de confuzie selectate (sex, varsta, Infectia cu SARS-CoV-2 si istoricul alergiilor) au fost evaluate prin adaptarea univariabila si multivariabila Modele de regresie Poisson. Incidenta globala cumulata a urticariei/angioedemului a fost de 1,8% (65 din 3586; 95% CI: 1,42,3%). Simptomele au fost usoare si niciun subiect nu a consultat un medic. Subiectii care au luat inhibitori ai ECA au avut un risc ajustat de trei ori crescut de urticarie/angioedem (RR 2,98, 95% CI: 1,127,96). Cand am limitat analiza la cei cu varsta de 50 de ani sau mai mult, RR ajustat a fost 3,98 (IC 95%: 1,4411,0). In concluzie, datele noastre indica faptul ca subiectii care iau ACE inhibitorii au un risc crescut de urticarie/angioedem dupa vaccinarea cu BNT162b2 Vaccin ARNm COVID-19. Simptomele sunt usoare si autolimitate; cu toate acestea, acestea ar trebui luate in considerare sa consilieze in mod adecvat subiectii care urmeaza sa fie vaccinati. Cuvinte cheie: angioedem; urticarie; vaccinarea COVID-19; vaccinarea ARNm; inhibitori ai ECA; Heath lucratorii de ingrijire Citate: Cugno, M.; Consonni, D.; Lombardi, A.; Bono, P.; Oggioni, M.; Uceda Renteria, S.; Pesatori, A.C.; Castaldi, S.; Riboldi, L.; Bordini, L.; et al. Risc crescut de urticarie/angioedem Vaccin in luarea lucratorilor din domeniul sanatatii Inhibitori ECA. Vaccinuri 2021, 9, 1011. https://doi.org/10.3390/ vaccinuri9091011 Editori academici: Ralph A. Tripp, Steven B. Bradfute si Scott Anthony Primit: 11 august 2021 Acceptat: 8 septembrie 2021 Publicat: 11 septembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 1011. https://doi.org/10.3390/vaccines9091011 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 1011 2 din 7 1. Introducere Dupa vaccinarea cu vaccinul ARNm BNT162b2 COVID-19, principalul advers evenimentele sunt durere pe termen scurt, usoara pana la moderata la locul injectarii, oboseala si cefalee [1]. Cu toate acestea, reactii cutanate au fost descrise la subiectii supusi ARNm COVID- 19 vaccinari si eruptii urticariene sau angioedem au fost printre cele mai frecvente cele [2]. Se stie de mai bine de douazeci de ani ca cresterea vasculara permeabilitatea care duce la angioedem, in mai multe cazuri, se datoreaza puternicului vasoactiv peptida bradikinina [35] si datele recente indica faptul ca productia crescuta de bradikinina nu se limiteaza la pacientii cu angioedem, ci apare si la pacientii cu urticarie [6]. Bradikinina este generata prin doua cai: prima are loc prin actiunea celulara kalikreina tisulara si a doua prin kalikreina plasmatica [7,8]. In ceea ce priveste prima cale, Kalikreina tisulara este produsa de celulele multor organe si secretata ca enzima activa; scindeaza kininogenul cu greutate moleculara mica pentru a elibera lis-bradikinina care este convertita in bradikinina de catre o aminopeptidaza [7]. A doua cale, care este prezenta in plasma, conduce la generarea de bradikinina prin scindarea kininogenului cu greutate moleculara mare prin kalikreina plasmatica in timpul activarii sistemului de contact [8,9]. Sistemul de contact consta a substratului, kininogenul cu greutate moleculara mare si cei doi zimogeni, prekalicreina si factorul XII, care se activeaza reciproc in plasma pentru a forma enzimele kalikreina si factorul XII activat (FXIIa), respectiv. In vitro, sistemul este activat dupa contact cu suprafete incarcate negativ (de unde si denumirea) si activarea prekalicreinei la kalikreina depinde de FXIIa [710]. In vivo, alte cai independente de FXIIa poate activa si prekalicreina pe celulele endoteliale, implicand prolilcarboxipeptidaza [11] si/sau proteina de soc termic 90 [12]. Activarea sistemului de contact cu generatia bradikinina este strict legata de inflamatie [13] si este, de asemenea, implicata in mastocite. reactii alergice mediate [6,8,14]. Inhibitorul natural al sistemului este inhibitorul a primei componente a complementului; este numit C1-inhibitor si este capabil sa blocheze nu numai C1, ci si FXIIa si kalikreina [15]. Deficientele ereditare si dobandite de C1-inhibitor sunt asociate cu sindroame de angioedem datorita hiperactivarii sistemul de contact cu generarea de bradikinina [3,16]. Bradikinina determina vasodilatatie si creste permeabilitatea vasculara prin interactiunea cu doua tipuri de receptori numiti B-1 si B-2. Receptorii B-2 sunt exprimati constitutiv in endoteliul vascular si celulele musculare netede, in timp ce receptorii B-1, care sunt exprimati in microcirculatie doar la un nivel foarte scazut, sunt induse de interleukina 1 (IL-1) si factorul de necroza tumorala- (TNF-) in timpul inflamatiei [17]. Blocul farmacologic al receptorilor B-2, obtinut prin administrarea subcutanata a antagonistului receptorului de bradikinina icatibant, este eficient in inversarea atacurilor acute atat de angioedem ereditar [18] si dobandit [19]. Degradarea bradikininei are loc prin actiunea mai multor enzime precum kininaza I, numit carboxipeptidaza N, endopeptidaza neutra, aminopeptidaza P si kininaza II, care este cea mai importanta si este cunoscuta si ca enzima de conversie a angiotensinei (ACE) datorita efectului sau asupra angiotensinei [15,20]. Avand in vedere ca bradikinina este in principal catabolizati de ECA, subiectii care iau inhibitori ai ECA pot avea niveluri mai mari de bradikinina, conducand la o crestere a permeabilitatii vasculare [21,22], in special in prezenta unei reduceri nivelurile altor enzime catabolice [23,24]. Inhibitorii ECA sunt utilizati pe scara larga, in principal in tratamentul hipertensiunii arteriale si insuficientei cardiace precum si in prevenirea macrovasculare si boli microvasculare asociate cu diabetul. In 2009, inhibitorii ECA au fost al patrulea cea mai utilizata clasa de medicamente din Statele Unite, cu 162,8 milioane de retete [25] si acolo au fost peste 24 de milioane de retete de ramipril facute in Marea Britanie in 2013 [26]. Astfel, multe dintre persoanele care iau inhibitori ECA pot avea un risc crescut de urticarie/angioedem dupa vaccinarea COVID-19. Cu acest context, am efectuat un studiu de cohorta de lucratorii din domeniul sanatatii vaccinati ai unui mare spital universitar din Milano, Italia pentru a calcula incidenta (riscul) cumulata a urticariei/angioedemului dupa finalizarea BNT162b2 Vaccinarea COVID-19 si impactul inhibitorilor ECA asupra acestui risc. Vaccinuri 2021, 9, 1011 3 din 7 2. Metode In spitalul nostru (Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico), unul dintre principalele spitale din Milano, Lombardia, nord-vestul Italiei, campania de vaccinare cu Vaccinul BNT162b2 mRNA COVID-19 (Comirnaty, Pzer-BioNTech) a inceput pe 27 decembrie 2020. Conform programului de vaccinare, intervalul dintre cele doua doze a fost de 21 de zile. Am efectuat un studiu de cohorta pentru a calcula incidenta (riscul) cumulata a ur- ticarie/angioedem dupa finalizarea vaccinarii BNT162b2 COVID-19 si impactul a inhibitorilor ECA pe acest risc. Cohorta a inclus lucratori medicali ai spitalului vaccinat la 27 decembrie 2020 sau ulterior. La o luna dupa a doua doza, sanatate lucratorii de ingrijire au fost invitati sa completeze un formular de reactie acuta in momentul recoltarii sangelui la test pentru seroconversie prin evaluarea valorilor anticorpilor anti-Spike-1 [27]. demografie- ICS, datele de vaccinare si datele de laborator au fost asamblate prin fuziune colectate in mod obisnuit baze de date. Date clinice colectate atat cu chestionarele de vaccinare, cat si despre reactia acuta au fost stocate in baze de date dedicate, asa cum este descris in detaliu mai jos. Studiul a fost aprobat de comisia de etica a spitalului (Zona Milano 2, Prot. Nr. 828_2021bis) si realizata in conformitate cu revizuirea din 2013 a Declaratiei de Helsinki. Toti subiectii si-au dat acordul scris pentru a participa la studiu. 2.1. Descrierea cohortei Baza de date a cohortei includea urmatoarele ocupatii: medici, asistente, sotii, asistenti medicali, tehnicieni sanitari (biologi, radiologie si laborator asistenti, psihologi si alti tehnicieni sanitari) si lucratori de serviciu/administrativi. Deoarece este un spital didactic legat de Universita degli Studi di Milano, si noi a inclus studenti si rezidenti in medicina si alte discipline legate de sanatate. 2.2. Date de vaccinare Spitalul nostru a coordonat trei centre mari de vaccinare in Milano (Policlinico, Fiera, si Scintille). Prin urmare, pentru subiectii vaccinati in aceste trei centre, com- au fost seturi complete de date care contin date demografice, datele vaccinarii si tipul de vaccin direct disponibil noua. Pentru subiectii vaccinati in alta parte, am completat informatii privind vaccinarile prin legarea subiectilor din cohorta cu o regiune disponibila publicului baza de date de vaccinare. Am folosit o legatura determinista folosind codul fiscal individual ca a identificator unic. 2.3. Date de laborator Datele despre infectiile anterioare cu SARS-CoV-2 au fost extrase din bazele de date de laborator, care continea rezultate ale reactiei in lant a polimerazei revers transcriptazei (RT- teste PCR) efectuate pe tampoane nazofaringiene (NPS). Au fost folosite doua teste diferite detecteaza SARS-CoV-2 ARN, test Allplex SARS-CoV-2 (Seegene, Seul, Coreea de Sud) pe CFX96 (Bio-Rad, Hercules, CA, SUA) si kitul SARS-CoV-2 AMP (Abbott, SUA) pe Alinity (Abbott, Chicago, IL, SUA) in conformitate cu instructiunile producatorului. Allplex Testul SARS-CoV-2 detecteaza gena SARS-CoV-2 N, gena E si genele RdRp si S impreuna. Valorile pragului ciclului (Ct) au fost inregistrate pentru fiecare gena si apoi mediate. Mean Ct valori mai mici de 40 au fost interpretate ca pozitive. Kitul SARS-CoV-2 AMP detecteaza Genele SARS-CoV-2 RdRp si N impreuna; probele pozitive au fost cele cu Ct < 42. 2.4. Date clinice La momentul vaccinarii (fie prima sau a doua doza) fiecare subiect a semnat un formularul de consimtamant informat si completat un scurt chestionar standardizat pentru investigare starea de sanatate in zilele inainte de vaccinare si antecedente de alergie la vaccinuri si altele substante, precum si antecedente de boli grave anterioare si terapii asociate (de exemplu, anti-cancer, imunosupresie). Chestionarul a fost conceput dupa un standard format national conceput de Ministerul Sanatatii. Datele au fost stocate intr-un spatiu dedicat Baza de date Microsoft Access. Vaccinuri 2021, 9, 1011 4 din 7 2.5. Date de reactie acuta Un scurt chestionar structurat a fost conceput si utilizat pentru a colecta informatii despre toate tipurile de reactii care au aparut dupa finalizarea programului de vaccinare. Dupa cum se mentioneaza mai sus, acest chestionar a fost administrat in momentul recoltarii sangelui pentru a testa seroconversie prin evaluarea valorilor anticorpilor anti-Spike-1, la aproximativ o luna dupa a doua doza de vaccinare. Datele despre reactiile acute au fost stocate intr-un Microsoft dedicat Acces la baza de date. 2.6. Analize statistice Am fuzionat si am efectuat editarea datelor tuturor bazelor de date descrise mai sus. Noi a inclus in analiza toti subiectii din cohorta care indeplinesc urmatoarele criterii: vaccinare cu BNT162b2 (doua doze); dupa ce a completat formularul de vaccinare la prima doza si avand deci o inregistrare in baza de date a formularelor de vaccinare, care contine informatii despre medicamente cu inhibitori ECA si alergii anterioare; prezentare pentru prelevare de sange si completarea chestionarului de reactie acuta la o luna dupa a doua doza. In cohorta generala, am calculat incidenta (riscul) cumulata a urticariei/angiei. iedem si intervalul sau de incredere (IC) de 95%. Apoi, am examinat influenta ACE inhibitori si variabile potentiale de confuzie selectate, inclusiv sexul, clasa de varsta (<45, 4549, 5054, 5559 si >60 de ani), infectie anterioara cu SARS-CoV-2 si istoric de alergie), prin ajustarea modelelor de regresie Poisson univariate si multivariabile cu varianta robusta la calculati ratele de risc ajustate (RR) si intervalele de incredere (IC) de 95% [28,29]. Analize au fost efectuate cu Stata 17 (StataCorp 2021, College Station, TX, SUA). 3. Rezultate si discutii Intre 18 februarie si 9 iunie 2021, 3586 de lucratori din domeniul sanatatii au completat forma de reactie in momentul prelevarii sangelui (la o luna dupa a doua doza). Au fost 63 de lucratori din domeniul sanatatii in terapie cu inhibitori ECA, cu distributii similare ale sexului si infectia anterioara cu SARS-CoV-2 la grupul care nu ia inhibitori ECA. Sanatate lucratorii in terapie cu inhibitori ECA erau mai in varsta (varsta medie 55,3 vs. 42,9 ani), cu aproape 80% au varsta de 50 de ani sau mai mult si au raportat un istoric mai frecvent de alergie (33,3% vs. 20,5%) (Tabelul 1). Tabelul 1. Caracteristicile demografice si clinice ale lucratorilor din domeniul sanatatii inclusi in analiza reactiilor acute dupa a doua doza de vaccinare COVID-19 cu BNT162b2. Variabil Subiecte nu Preluare Terapia cu inhibitori ECA N = 3523 Preluarea subiectelor Terapia cu inhibitori ECA N = 63 Valoarea p * Gen Masculii Femele Categoria de varsta (ani) <45 4549 5054 5559 60+ Infectie anterioara cu SARS-CoV-2 Istoric de alergie N 1008 2515 1873 415 466 420 349 422 722 % 28.6 71.4 53.2 11.8 13.2 11.9 9.9 12.0 20.5 N 21 42 7 6 10 24 16 5 21 % 33.3 66,7 11.1 9.5 15.9 38.1 25.4 7.9 33.3 0,41 <0,001 0,33 0,01 Abrevieri: ACE, enzima de conversie a angiotensinei. * valorile p calculate cu testul chi-patrat. Incidenta totala cumulata a urticariei/angioedemului a fost de 1,8% (65 din 3586; 95% CI: 1,42,3%). In analizele univariate, riscul de urticarie/angioedem a fost mai mare la fe- barbati si la subiectii cu varsta cuprinsa intre 45-49 de ani, a fost moderat crescut la subiectii cu anterioare Vaccinuri 2021, 9, 1011 5 din 7 Infectia cu SARS-CoV-2 si a fost puternic crescuta la subiectii cu antecedente de alergie si in cei care iau inhibitori ECA (Tabelul 2). Aceste constatari au fost confirmate in multivariabile analize; in special, persoanele care au luat inhibitori ai ECA au avut o crestere de trei ori ajustata risc de urticarie/angioedem. Cand am restrans analiza la cei in varsta de 50 de ani sau mai mult, RR ajustat a fost de 3,98 (IC 95%: 1,4411,0). Tabelul 2. Riscul de urticarie/angioedem in functie de variabilele selectate in randul lucratorilor din domeniul sanatatii- inclusi in analiza reactiilor acute dupa a doua doza de vaccinare COVID-19 cu BNT162b2. Variabil Urticarie/Angioedem RR Crude RR ajustat * RR 95% CI RR 95% CI Categoria de varsta (ani) Sex Masculin Femeie <45 4549 5054 5559 60+ Anterior SARS-CoV-2 infectie Nu da Istoric de alergie Terapia IECA Nu da Nu da N 11 54 24 13 10 9 9 54 11 39 26 61 4 % 1.1 2.1 1.3 3.1 2.1 2.0 2.5 1.7 2.6 1.4 3.5 1.7 6.4 1.00 1,98 1.00 2.42 1,65 1,59 1,93 1.00 1,51 1.00 2,55 1.00 3,68 Referinta 1,043,78 Referinta 1,244,71 0,793,42 0,743,39 0,914,12 Referinta 0,802,88 Referinta 1,574,17 Referinta 1,389,80 1.00 1,82 1.00 2.24 1,53 1.35 2.05 1.00 1,63 1.00 2.32 1.00 2,98 Referinta 0,953,47 Referinta 1,154,35 0,743,15 0,632,85 0,954,40 Referinta 0,873,06 Referinta 1,433,76 Referinta 1,127,96 Abrevieri: CI, interval de incredere; RR, raportul de risc (din modelele de regresie Poisson cu robust varianta). * Ajustat pentru toate variabilele din tabel. La toti subiectii tratati cu inhibitori ECA care au raportat urticarie/angioedem, urticarie/ angioedemul a fost definit drept usor. In toate cazurile, cu exceptia unuia, urticaria/angioedemul a durat mai putin de o zi si nu a fost tratat; doar la o femeie, urticaria/angioedemul a durat trei zile si a necesitat terapie cu medicamente antihistaminice. Nimeni nu a consultat un medic, a mers la un departament de urgenta sau a necesitat spitalizare. Dupa luarea in considerare a potentialilor factori de confuzie, cum ar fi varsta, sexul, SARS-CoV-2 anterioara infectie si antecedente de alergie, am constatat ca riscul de a dezvolta urticarie/angioedem dupa vaccinarea cu BNT162b2 la subiectii care au luat inhibitori ai ECA a fost de trei ori mai mare decat cea a subiectilor care nu iau inhibitori ECA si de patru ori mai mare atunci cand se uita la subiectii in varsta de 50 de ani sau mai mult. Reactiile de urticarie/angioedem sunt in general mi- nici si auto-limitate si, dupa mai multi autori [2], nu ar trebui sa descurajeze vaccinare. Desi datele noastre nu ne permit sa definim componentele cine care sunt implicate in evenimentele adverse, baza fiziopatologica a superior riscul de urticarie/angioedem la subiectii care iau inhibitori ECA poate fi cresterea bradikinina, o peptida vasoactiva care induce permeabilitatea vasculara si care este catabolizata de ACE [21,22]. Intr-adevar, in reactiile alergice in afara vaccinarii, activarea sistemul de contact (mecanismul generator de bradikinina) a fost demonstrat [14]. Cel- Oretic, bradikinina poate, de asemenea, agrava urticaria/angioedemul din cauza alergiilor la vaccin componente precum polietilen glicol (PEG) [30]; cu toate acestea, niciun subiect al studiului nostru nu a avut o alergie cunoscuta la PEG. Din cate stim, studiul nostru este primul care investigheaza asocierea intre inhibitorii ECA si urticarie/angioedem dupa vaccinarea COVID-19 cu an vaccin ARNm. Principalele limitari ale studiului au fost urmatoarele: (1) nu toata sanatatea Vaccinuri 2021, 9, 1011 6 din 7 ingrijitorii au raspuns invitatiei de a efectua un test serologic; desi acest fapt a redus dimensiunea esantionului, prejudecata de selectie in raportarea efectelor acute dupa vaccinare este im- plauzibil, deoarece participarea nu a fost asociata cu dezvoltarea adversa efecte; (2) din cauza constrangerilor de timp, nu am putut colecta date despre reactiile acute dupa prima doza de vaccin; (3) analiza noastra sa bazat pe auto-rapoartele subiectilor si nu pe diagnosticul clinic. In ciuda acestor limitari, am constatat un risc crescut de urticarie/angioedem la persoanele care iau inhibitori ECA care au o fiziologie plauzibila mecanism iopatologic. Sunt necesare studii viitoare asupra populatiilor mai mari pentru a confirma si caracterizati mai bine descoperirile noastre. In concluzie, la lucratorii din domeniul sanatatii, reactiile de urticarie/angioedem nu sunt frecvente dupa vaccinari cu vaccinul ARNm BNT162b2 COVID-19; sunt prezenti in mai putin peste 2% din cazuri si creste la mai mult de 6% la subiectii care iau inhibitori ECA. Cu toate ca simptomele de urticarie/angioedem sunt usoare si autolimitate, trebuie luate in considerare luarea in considerare de catre medici pentru a consilia in mod adecvat subiectii supusi vaccinarii. Contributii autor: M.C. si D.C. a proiectat studiul; F.T., G.G. si A.T. a colectat datele; A.L., P.B., M.O., S.U.R., A.C.P., S.C., L.R., L.B., C.D.N., F.C., F.P., A.B. iar A.G. a colaborat la organizarea si desfasurarea studiului; D.C. a efectuat analiza statistica; M.C. a redactat manuscris; D.C. a contribuit la scriere; toti autorii au contribuit la interpretarea rezultatelor si a revizuit critic manuscrisul. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisul. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit niciun grant specific de la agentiile de finantare din public, sectoare comerciale sau non-profit. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: Studiul a fost realizat in conformitate cu liniile directoare ale Declaratia de la Helsinki si aprobata de Comitetul de Etica Milano Zona 2, Prot. nr 828_2021bis din 28 iulie 2021. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat de la toti subiectii implicati in studiu. Declaratie de disponibilitate a datelor: Seturile de date generate si/sau analizate in timpul studiului curent sunt disponibil de la autorul corespunzator la cerere rezonabila. Multumiri: Autorii sunt recunoscatori Fondatiei Romeo ed Enrica Invernizzi pentru sprijinul oferit pentru realizarea acestui studiu si as dori sa multumesc numeroaselor persoane care ne-au ajutat colectarea datelor, pregatirea bazei de date si introducerea datelor: Francesco De Palo, Vittoria Di Donna, Nicola Ernesto Di Laurenzio, Sara Franchetti, Giulia Gallo, Michele Gatti, Lidia Guerrieri, Maurizio Lecce, Marco Leoni, Francesco Mandara, Andrea Midi, Francesco Oliani, Alkis Piliafas, Marco Polonioli, Antonella Savoia, Daniele Serra, Silvia Adamoli, Patrizia Marazzi, Barbara Marinelli, Enrico Radice. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Dezvaluiri: M.C., D.C., A.L., P.B., M.O., S.U.R., A.C.P., S.C., L.R., L.B., C.D.N., F.C., A.T., F.T., G.G., F.P., A.B. si A.G. nu au nimic de dezvaluit in legatura cu studiul. Respectarea orientarilor de etica: Studiul a fost aprobat de comitetul de etica al spitalului (Zona Milano 2, Prot. Nr. 828_2021bis) si realizata in conformitate cu revizuirea din 2013 a Declaratia de la Helsinki. Referinte 1. Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; J. Med. 2020, 383, 26032615. Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. [CrossRef] [PubMed] 3. 2. McMahon, D.E.; Amerson, E.; Rosenbach, M.; Lipoff, J.B.; Moustafa, D.; Tyagi, A.; Desai, S.R.; francez, L.E.; Lim, H.W.; Thiers, B.H.; et al. Reactii cutanate raportate dupa vaccinarea Moderna si Pzer COVID-19: un studiu bazat pe registru de 414 cazuri. J. Am. Acad. Dermatol. 2021, 85, 4655. [CrossRef] [PubMed] Nussberger, J.; Cugno, M.; Amstutz, C.; Cicardi, M.; Pellacani, A.; Agostoni, A. Plasma bradykinin in angio-edem. Lancet 1998, 351, 16931697. [CrossRef] Cugno, M.; Nussberger, J.; Cicardi, M.; Agostoni, A. Bradykinin si patofiziologia angioedemului. Int. Imunofarmacol. 2003, 3, 311317. [CrossRef] 4. Vaccinuri 2021, 9, 1011 7 din 7 5. 7. 9. 10. 11. 12. 14. Cugno, M.; Tedeschi, A.; Nussberger, J. Bradykinin in angioedemul non-histaminic idiopatic. Clin. Exp. Alergie 2017, 47, 139140. [CrossRef] [PubMed] 6. Hofman, Z.L.M.; van den Elzen, M.T.; Kuijpers, J.; de Maat, S.; Hack, C.E.; Knulst, A.C.; Rockmann, H.; Maas, C. Dovezi pentru eliberarea de bradikinina in urticaria cronica spontana. Clin. Exp. Alergie 2020, 50, 343351. [CrossRef] [PubMed] Kaplan, A.P.; Joseph, K.; Silverberg, M. Cai pentru formarea bradikininei si bolile inflamatorii. J. Alergie Clin. Imunol. 2002, 109, 195209. [CrossRef] [PubMed] 8. Maurer, M.; Bader, M.; Bas, M.; Bossi, F.; Cicardi, M.; Cugno, M.; Howarth, P.; Kaplan, A.; Kojda, G.; Leeb-Lundberg, F.; et al. Nou subiecte in cercetarea bradikininei. Alergie 2011, 66, 13971406. [CrossRef] [PubMed] Schmaier, A.H.; McCrae, K.R. Sistemul kalikreina-kinina plasmatica: evolutia sa de la activarea de contact. J. Tromb. Haemost. 2007, 5, 23232329. [CrossRef] [PubMed] Schmaier, A.H. Activarea contactului si sistemele kalikreina/kinina: activitati patofiziologice si fiziologice. J. Tromb. Haemost. 2016, 14, 2839. [CrossRef] Shariat-Madar, Z.; Mahdi, F.; Schmaier, A.H. Identificarea si caracterizarea prolilcarboxipeptidazei ca celula endoteliala activator de prekalicreina. J. Biol. Chim. 2002, 277, 1796217969. [CrossRef] [PubMed] Joseph, K.; Tholanikunnel, B.G.; Kaplan, A.P. Activarea cascadei care formeaza bradikinina pe celulele endoteliale: un rol pentru caldura proteina de soc 90. Int. Imunofarmacol. 2002, 2, 18511859. [CrossRef] 13. Hofman, Z.; de Maat, S.; Hack, C.E.; Maas, C. Bradykinin: Produs inflamator al sistemului de coagulare. Clin. Rev. Alergie Imunol. 2016, 51, 152161. [CrossRef] Sala-Cunill, A.; Bjorkqvist, J.; Senter, R.; Guilarte, M.; Cardona, V.; Labrador, M.; Nichel, K.F.; Butler, L.; Luengo, O.; Kumar, P.; et al. Activarea sistemului de contact cu plasma determina anafilaxia in reactiile alergice severe mediate de mastocite. J. Alergie Clin. Imunol. 2015, 135, 10311043.e6. [CrossRef] 15. Cugno, M.; Zanichelli, A.; Foieni, F.; Caccia, S.; Cicardi, M. Deficienta de inhibitor C1 si angioedem: mecanisme moleculare si progresul clinic. Trends Mol. Med. 2009, 15, 6978. [CrossRef] [PubMed] 16. Cugno, M.; Cicardi, M.; Bottasso, B.; Coppola, R.; Paonessa, R.; Mannucci, P.M.; Agostoni, A. Activarea coagularii cascada in deficiente de inhibitor C1. Blood 1997, 89, 32133218. [CrossRef] 17. Leeb-Lundberg, L.M.; Marceau, F.; Muller-Esterl, W.; Pettibone, D.J.; Zuraw, B.L. Uniunea Internationala de Farmacologie. XLV. Clasificarea familiei de receptori de kinina: de la mecanismele moleculare la consecintele patofiziologice. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 2777. [CrossRef] [PubMed] 18. Cicardi, M.; Banerji, A.; Bracho, F.; Malbran, A.; Rosenkranz, B.; Riedl, M.; Bork, K.; Lumry, W.; Aberer, W.; Bier, H.; et al. Icatibant, un nou antagonist al receptorilor de bradikinina, in angioedemul ereditar. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 532541. [CrossRef] [PubMed] 19. Zanichelli, A.; Azin, G.M.; Wu, M.A.; Suffritti, C.; Maggioni, L.; Caccia, S.; Perego, F.; Vacchini, R.; Cicardi, M. Diagnostic, Curs, si managementul angioedemului la pacientii cu deficit de inhibitor C1 dobandit. J. Alergie Clin. Imunol. Practica. 2017, 5, 13071313. [CrossRef] 20. Dendorfer, A.; Wolfrum, S.; Wagemann, M.; Qadri, F.; Dominiak, P. Caile de degradare a bradikininei in sange si plasma de sobolani normotensivi si hipertensivi. A.m. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 280, H2182H2188. [CrossRef] [PubMed] 21. Nussberger, J.; Cugno, M.; Cicardi, M. Angioedem mediat de bradikinina. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 621622. [CrossRef] [PubMed] 22. Agostoni, A.; Cicardi, M.; Cugno, M.; Zingale, L.C.; Gioffre, D.; Nussberger, J. Angioedem datorat conversiei angiotensinei inhibitori ai enzimelor. Imunofarmacologie 1999, 44, 2125. [CrossRef] 23. Adam, A.; Cugno, M.; Molinaro, G.; Perez, M.; Lepage, Y.; Agostoni, A. Aminopeptidaza P la indivizii cu antecedente de angioedem la inhibitorii ECA. Lancet 2002, 359, 20882089. [CrossRef] 24. Duan, Q.L.; Nikpoor, B.; Dube, M.P.; Molinaro, G.; Meijer, I.A.; Dion, P.; Rochefort, D.; Saint-Onge, J.; Flury, L.; Brown, N.J.; et al. O varianta in XPNPEP2 este asociata cu angioedem indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I. A.m. J. Hum. Genet. 2005, 77, 617626. [CrossRef] 25. Bian, B.; Kelton, C.M.; Guo, J.J.; Wigle, P.R. Utilizarea inhibitorului ACE si ARB si cheltuielile in taxa pentru serviciu Medicaid program din 1991 pana in 2008. J. Manag. Care Pharm. 2010, 1, 671679. [CrossRef] [PubMed] 26. Mahmoudpour, S.H.; Asselbergs, F.W.; de Keyser, C.E.; Souverein, P.C.; Hofman, A.; Stricker, B.H.; de Boer, A.; Maitland-van der Zee, A.H. Schimbarea modelului de prescriptie ca marker potential pentru reactiile adverse la medicamente ale enzimei de conversie a angiotensinei inhibitori. Int. J. Clin. Farmacia. 2015, 37, 10951103. [CrossRef] 27. Lombardi, A.; Consonni, D.; Oggioni, M.; Bono, P.; Renteria, S.U.; Piatti, A.; Pesatori, A.C.; Castaldi, S.; Muscatello, A.; Riboldi, L.; et al. Titruri de anticorpi anti-spike SARS-CoV-2 dupa vaccinarea cu BNT162b2 la indivizi naivi si infectati anterior. J. Infecteaza. Sanatate Publica 2021, 14, 11201122. [CrossRef] 28. Zou, G. O abordare modificata de regresie Poisson a studiilor prospective cu date binare. A.m. J. Epidemiol. 2008, 159, 702706. [CrossRef] [PubMed] 29. Groenlanda, S. Interpretarea si alegerea masurilor de efect in analiza epidemiologica. A.m. J. Epidemiol. 1987, 125, 30. 761768. [CrossRef] Sellaturay, P.; Nasser, S.; Islam, S.; Gurugama, P.; Ewan, P.W. Polietilenglicolul (PEG) este o cauza a anafilaxiei Vaccin Pzer/BioNTech ARNm COVID-19. Clin. Exp. Alergie 2021, 51, 861863. [CrossRef] Raport de caz Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST secundar trombozei imune induse de vaccin cu trombocitopenie(VITT) Luke Flower ,1,2 Zdenek Bares,1 Georgina Santiapillai,3 Stephen Harris1 REZUMAT Un barbat de 40 de ani, fara antecedente cardiace prezentate cu durere toracica centrala la 8 zile dupa ce a primit Vaccinul ChAdOx1 nCov-19 impotriva COVID-19. Initiala testele de sange au demonstrat o trombocitopenie (24109 g/L) si un d-dimer crescut (>110 000 g/L), si a fost transferat de urgenta la tertiarul nostru centrala de trimitere pentru suspectele imune induse de vaccin trombocitopenie si tromboza (VITT). A dezvoltat modificari electrocardiografice ischemice dinamice cu elevatie ST, o troponina de 3185 ng/L si perete regional anomalii de miscare. O ocluzie a anterioarei sale stangi artera coronara descendenta a fost observata pe coronara CT angiografie. Anticorpul sau cu factorul plachetar-4 (PF-4). a revenit puternic pozitiv. A fost tratat urgent pentru presupusa VITT cu imunoglobulina intravenoasa, metilprednisolon si schimb de plasma, dar a ramas trombocitopenica si a fost initiata pe rituximab. Argatroban a fost utilizat pentru anticoagulare pentru infarctul sau de miocard cat timp a ramas trombocitopenica. Dupa 6 zile, numarul lui de trombocite imbunatatit, iar nivelul sau de anticorpi PF-4, troponina si d- dimer a cazut. A fost externat cu succes dupa 14 zile. FUNDAL Incercarile de a reduce pandemia SARS-CoV2 au a dus la dezvoltarea mai multor vaccinari impotriva COVID-19. Un astfel de vaccin este ChAdOx1 Vaccin cu vector adenoviral nCoV-19 impotriva COVID-19 fabricat de AstraZeneca. Are a fost administrat pe scara larga in toata Marea Britanie, cu utilizarea sa limitata recent la cei peste varsta de 40 din cauza problemelor de siguranta.1 A fost legat de complicatii rare, dar potential fatale. Cel mai referitor la acestea este imun indus de vaccin trombocitopenie si tromboza (VITT). VITT este un sindrom rar al trombozei determinate de imun si trombocitopenie care pare sa mimeze trombocitopenia imuna indusa de heparina si tromboza (HITT).24 Afecteaza pacientii de toate varstele, si ambele sexe fara nicio predispozitie aparenta factori de risc.2 3 VITT apare cel mai frecvent la 5-28 de zile dupa vaccinare si se caracterizeaza prin tromboci- topenie, tromboza, un d-dimer crescut si prezenta anticorpilor factor-4 plachetar.14 The etiologia exacta ramane nedefinita, cu laritatea la HITT reflectata in strategia actuala de tratament gies. Rapoartele publicate descriu preponderenta a trombozei sinusurilor venoase cerebrale, pulmonare emboli, tromboza splenica si vena porte si potentialul de hemograma intracranian catastrofal orragie.1 46 Afectarea arterei coronare izolate pare a fi rar, fara cazuri anterioare publicate. Descriem cazul unui barbat de 40 de ani cu nr istoric cardiac care a prezentat coro- tromboza arterei nare secundara VITT. Acest a dus la ocluzia arterei descendente anterioare stangi si un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. PREZENTAREA CAZULUI Un barbat de 40 de ani s-a prezentat la urgenta departament cu un istoric de 1 zi de centrala, strivire dureri in piept. Primise prima doza de Vaccin cu vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 impotriva COVID-19 cu 8 zile in urma. In cele 2 zile in urma vaccinarii, a raportat tranzitoriu mialgie si simptome febrile care s-au rezolvat in cadrul 48 de ore. Istoricul sau medical a fost doar semnificativ pentru fumat si ulceratii gastrice anterioare. La sosirea la spital, ECG-ul sau initial si troponina (28 ng/L) au fost normale. Hemoleucograma completa a demonstrat trombocitopenie cu trombocite numar de 24109 g/L, policitemie (189 g/L) si un d-dimer semnificativ crescut (119 000 g/L). A a fost pus diagnosticul de probabil VITT si pacientul a fost transferat la spitalul nostru in acea seara, la centru tertiar regional de referinta. In timpul transferului, pacientul a raportat in continuare episoade de durere toracica centrala puternica. La sosirea la unitatea noastra de ingrijiri critice, durerea lui in piept disparuse dar a inceput sa dezvolte electrografic ischemic modificari, cu unde T hiperacute vazute in derivatiile V2, V3 si inceputurile elevatiei segmentului ST in V4V6. In urmatoarele ore, acest lucru a evoluat spre supradenivelare ST extinsa in tot precordialul sau Oportunitati; cu toate acestea, a ramas fara durere (figura 1). Era hipertensiv cu o presiune sistolica a sangelui sigur de >200 mm Hg si tahicardic la 100110 batai/min. Pentru a optimiza perfuzia coronariana, el s-a inceput pe gliceril-trinitrat intravenos si perfuzii de labetalol pentru a viza o presiune a sangelui sistolic sigur de <120 mm Hg si o frecventa cardiaca <80 de batai/ min. INVESTIGATII Testele de sange initiale post-transfer au demonstrat a cresterea troponinei la 420 ng/L, agravarea trombo- citopenie cu un numar de trombocite de 5109/L si un anticorp PF-4 puternic pozitiv de 2,48 optic unitati de densitate. Un ecou transtoracic initial la pat cardiograma (TTE) a demonstrat septal anterior hipokinezie dar o inima altfel normala. Initiala 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 2 1 8 o n 2 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Departamentul de ingrijiri critice, Colegiul Universitar din Londra Spitale NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie 2 Cercetare William Harvey Institute, Barts si The London Scoala de Medicina si Stomatologie, Londra, Marea Britanie 3 Sectia Hematologie, Colegiul Universitar din Londra Spitale NHS Foundation Trust, Londra, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Luke Flower; Luke. floare@ doctori. org. Regatul Unit Acceptat la 10 septembrie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: FloareaL, BaresZ, SantiapillaiG si colab. BMJ Caz Rep 2021;14:e245218. doi:10.1136/bcr-2021- 245218 FlowerL si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245218. doi:10.1136/bcr-2021-245218 Raport de caz Figura 1 ECG luate din prima noapte de internare a pacientului pe o perioada de 4 ore. Prezentat in ordine cronologica de la i la iii, demonstrand modificari ischemice in evolutie in partea anterioara stanga teritoriul arterei descendente. Angiografia CT a capului, toracelui, abdomenului si pelvisului a fost efectuate la sosire pentru a investiga prezenta oricarui altul trombi, dar nu au fost gasite. Pe tot parcursul noptii, ECG-ul lui a continuat sa se agraveze si repetarea ecocardiografiei a evidentiat o noua akinezie a septului sau si peretii anteriori, in concordanta cu teritoriul ischemic implicat prin modificarile sale electrocardiografice. Alte TTE efectuate in zilele urmatoare au demonstrat akinezia persistenta a peretilor sai anteriori si septali si a dezvoltarea unei noi regurgitatii tricuspidiene cu pulmo- presiunile arterelor nare (45 mm Hg pe TTE). Troponina lui a crescut la 3185 ng/L si peptida sa natriuretica de tip N-terminala pro B de la 967 ng/L la internare la 4033 ng/L. A dezvoltat episoade de dificultati de respiratie secundare edemului pulmonar care necesita oxigen suplimentar si diuretice, cu plamani la pat ecografie care demonstreaza revarsate pleurale bilaterale. A fost efectuata o angiografie CT coronariana si pulmonara ziua a 5-a de admitere. Aceasta a demonstrat un tromb extins de la originea arterei coronare descendente anterioare stangi cu stenoza proximala moderata si ocluzie completa din nivelul primei ramuri septale (figura 2), cu o coro- scorul de calciu nar de 0. De asemenea, a demonstrat un nou drept inferior embolie pulmonara segmentara a lobului. DIAGNOSTIC DIFERENTIAT VITT a fost considerat timpuriu dupa prezentare, influentat de momentul prezentarii pacientului dupa vaccinare, prezenta trombocitopeniei severe si o semnificativa d-dimer crescut cu semne de tromboza noua, toate cuplate cu impulsul actual de a creste gradul de constientizare a sindromului. Acest a fost apoi confirmata de prezenta anticorpilor PF-4. Natura sonora cardiaca a durerii toracice a pacientului a facut posibilitatea unui infarct miocardic ridicat in ciuda pacientului neavand istoric de boala cardiaca ischemica, normal initial ECG si troponina. Cand luam in considerare etiologia ocluziei Diagnosticul de VITT cu infarct miocardic a fost cheie in ghidarea transferului si tratamentului. Consensul actual este ca in ciuda prezentei ischemiei miocardice, scopul principal ar trebui sa fie tratarea VITT intr-un centru specializat. Alte diagnostice de luat in considerare la pacientii cu VITT includ embolie pulmonara. Intr-adevar, acest pacient a prezentat cu piept durere, tahicardie si un d-dimer semnificativ crescut. In orice caz, angiografia sa pulmonara CT initiala (CTPA) a demonstrat ca nu dovezi concludente de embolie pulmonara si fara semne de tulpina inimii drepte au fost observate la ecocardiografie. Era noul regurgitare tricuspidiana si cresterea presiunii pulmonare constatate la repetarea TTE care a dus la efectuarea unei CTPA repetate si identificarea unei noi embolii pulmonare. Avand in vedere predispozitia extrema a pacientilor cu VITT de a cere tromboza sinusului venos bral, tromboza venelor porte si splenice, si d-dimerul crescut al pacientului, o venograma cerebrala CT a s-a efectuat si abdomen si pelvis. Acest lucru a fost in conformitate cu ghiduri VITT, dar nu s-au mai gasit trombi.7 TRATAMENT La sosirea la unitatea noastra de terapie intensiva, pacienta a fost de urgenta tratat cu schimb de plasma cu volum de 1 L urmat de 0,5 g/kg de imunoglobulina intravenoasa si 1 g de metilprednisolon. Ca anticoagulant a fost utilizata o perfuzie de argatroban de 0,5 g/kg/min. pentru acest pacient in timp ce acesta a ramas sever trombocito- paenic. In ciuda acestui fapt, numarul lui de trombocite a ramas <10109/L; a lui troponina a continuat sa creasca; iar functia lui cardiaca s-a inrautatit. S-a discutat cu echipa de cardiologie interventionala mai multe ori cand ischemia lui a evoluat. S-a ajuns la concluzia ca trombo- citopenia insemna ca nu era potrivit pentru interactiunea coronariana primara. vention sau terapia antiagregante plachetare si tratamentul lui VITT ar trebui predomina. S-a luat decizia de reevaluare a initierii masurilor anti- agenti trombocitari si necesitatea unei angiografii coronariene odata a lui numarul de trombocite a atins >50109/L. Acest lucru a fost revazut zilnic cu posibilitatea de trecere a terapiei trombocitelor pentru a facilita coronariana angiografia luata in considerare. Cu toate acestea, sa simtit riscul de aparitie a oricarui acut interventia a fost depasita de riscurile de sangerare si restenoza, in special in mod special deoarece infarctul lui era acum stabilit. Pacientul a fost initiat cu medicamente de preventie secundara- incluzand bisoprolol si ramipril, alaturi de un medicament titrat infuzie de labetalol pentru tratarea hipertensiunii arteriale. El a cerut, de asemenea, inter- doze mici de furosemid pentru a-si gestiona echilibrul de lichide si evita episoadele ulterioare de edem pulmonar. Tratamentul lui VITT in curs a constat in plasma zilnica schimb, imunoglobulina suplimentara intravenoasa (1 g/kg in total) si tratament cu steroizi (3 g de metilprednisolon timp de 3 zile urmat de 1 mg/kg de prednisolon oral o data pe zi. Acesta a fost urmata de o scadere a PF-4 la 0,54 unitati de densitate optica (normal), desi nu a fost observata o crestere reciproca a numarului de trombocite initial, o constatare neobisnuita in contextul VITT. In ziua 3, pacientul a inceput sa administreze rituximab, un monoclonal anti-CD20 anticorp, primind patru doze de 800 mg pe o perioada de 10 zile. REZULTAT SI URMARIRE O crestere a trombocitelor a fost observata la aproximativ 6 zile dupa admitere, crescand la 151109/L pana in ziua 10 (dupa care sa terapia zilnica de schimb plasmatic a fost intrerupta). Acesta a fost insotita de o scadere a troponinei la 826 ng/L (de la 3185 ng/L) si d-dimer la 16 760 ng/L (de la 26 270 ng/L). B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 2 1 8 o n 2 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 2 coronariana CT care demonstreaza ocluzia completa a arterei descendente anterioare stangi din prima ramura septala (sageata). 2 FlowerL si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245218. doi:10.1136/bcr-2021-245218 Pana in ziua zece pacientul nu avea nevoie de oxigen in curs de desfasurare, nu a mai suferit episoade de durere toracica sau edem pulmonar, si fusese intarcat cu succes de labetalol. A completat un curs de patru doze de Rituximab si zece zile de schimb de plasma in total. Odata ce numarul de trombocite a revenit la > 50 109/L, arga- troban a fost trecut la doza de tratament fondaparinux (cu vederea trecerii la rivaroxaban la externare); prednisolonul lui a fost intarcat; iar el a fost retras de la ingrijiri critice la sectia de hematologie. TTE lui la externare sa demonstrat usor functia ventriculara stanga redusa cu o acinetica mijlocie pana la apicala anteroseptul si apexul cu flux lent in aceste zone si hipo- kinezia inferoseptului mijlociu pana la apical. Ventriculul lui drept functia a ramas normala, fiind recomandata un TTE de urmarire pentru a monitoriza eventualele modificari. Managementul continuu al infarctului lui miocardic a fost discutat la sedinta echipei multidisciplinare de cardiologie. Datorita la incertitudinea din jurul traiectoriei sale viitoare a numarului de trombocite a fost, avand in vedere datele limitate disponibile in jurul VITT a decis ca cea mai buna optiune ar fi managementul medical cu a scanare prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) in 4 saptamani. singur anti- terapia cu trombocite, pe langa rivaroxaban, a fost incheiata ca suficient deocamdata cu o revizuire in curs ca recuperarea sa progresat. CMR ambulatoriu a demonstrat antecedente stangi extinse. infarctul teritoriului arterei descendente rior cu hipokinezie a anteroseptului bazal, subtierea si akinezia mijlocului peretii anteroseptali si inferoseptali si akinezia apicala peretii anteriori, septali si inferiori si adevaratul apex. La o clinica de cardiologie de urmarire la 6 saptamani dupa externare, simptomele pacientului au ramas stabile la terapia medicala. The planul de management in curs de desfasurare a inclus o angio-TC coronariana repetata. gram pentru a evalua trombul arterei descendente anterioare stangi si urmarire cardiologica in 3 luni. DISCUTIE Acest articol descrie primul caz publicat de coronarian izolat tromb arterial secundar imunologic indus de vaccin trombocitopenie si tromboza. In ultimele luni, au fost publicate o serie de serii de cazuri, care formeaza baza a ghidurilor internationale actuale de tratament.24 7 Constatari comune tuturor cazurilor includ trombocitopenia, niveluri ridicate de anticorpi PF-4, un d-dimer crescut si prezenta trombilor, cu localizari comune, inclusiv vene corticale, sinus venos, trombozele splenice si ale venei porte.14 7 Aproape toate cazurile au a fost observata la 1-2 saptamani dupa adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 vaccin vector impotriva COVID-19.14 7 Niciunul nu a avut anterior tromboza coronariana raportata. Datorita noutatii bolii, liniile directoare sunt in mod continuu fiind reevaluate si actualizate. Cele mai recente linii directoare publicat de Societatea Britanica de Hematologie subliniaza importanta imunoglobulinei intravenoase urgente, anticoagu- tratament cu terapii fara heparina (desi acest lucru trebuie sa fie echilibrata cu riscul de hemoragie la astfel de pacienti), luand in considerare eliminarea schimbului de plasma, steroizi, trimitere catre un centru tertiar, si imagistica cerebrala si abdominala.7 La pacientii care nu raspund la tratamentul initial, se poate lua in considerare rituximab, asa cum a fost cazul la acest pacient.7 Pana in prezent, nu s-au inregistrat incidente miocardice izolate legate de VITT infarctul au fost publicate si linii directoare privind gestionarea boala continua sa evolueze. Pacientul a fost transferat la noi spital ca centru tertiar VITT si a fost tratat conform orientarile mentionate mai sus, dar cu putin efect asupra coronarianului sau Raport de caz permeabilitatea vasului. Deoarece nu exista linii directoare specifice privind managementul, aparitia infarctului miocardic cu supradenivelare de ST asociata cu VITT, planul sau de management a fost rezultatul unei discutii continue intre echipele de terapie intensiva, cardiologie si hematologie. Accentul tratamentului a ramas pe imunosupresie, schimb de plasma si anticoagulare fara heparina. Ca el initial nu a raspuns la tratamentele mentionate mai sus, pacientul a fost inceput cu anticorpul monoclonal anti-CD20 rituximab. Acesta are un rol bine stabilit in management de boli autoimune, dar utilizarea sa in VITT ramane noua si este rezervat celor care nu raspund la alte tratamente. Pe masura ce continuam sa administram vaccinuri noi, cum ar fi ChAdOx1 Vaccin cu vector adenoviral nCoV-19 impotriva COVID-19 la milioane, trebuie sa fim constienti de potentialele complicatii si natura eterogena in care se pot prezenta. Orientarile vor continua sa evolueze si in prezent subliniaza importanta investigatiei prompte (in special a durerilor de cap sau dureri abdominale) si consult expert. Acest caz subliniaza potential de tromb de artere coronare izolate, chiar si in acelea fara calcificare subiacenta a arterei coronare. Astfel, inalta- evidentiind importanta unui prag scazut pentru investigatia cardiaca- la pacientii care prezinta dureri toracice dupa vaccinare si o abordare multidisciplinara a luarii deciziilor. Perspectiva pacientului Cand am simtit prima data durerea in piept, m-am simtit socat si intrat in panica. eu a crezut imediat ca are legatura cu vaccinul si pentru ca din tot ceea ce vazusem la stiri credea ca o sa mor. Initial nu eram sigur de ce tratament voi fi administrat dar m-am simtit usurat cand am aflat ca sunt transferat la a spital de specialitate. Prima mea noapte a fost o neclaritate, imi amintesc intalnirea cu echipa de terapie intensiva si simtind ca ar fi o formula 1 echipa la pit-stop in timp ce mi-au organizat tratamentul. Principalul meu sentimentul de acum este unul de frustrare, ca nu pot nimic fac pentru a-mi grabi recuperarea si ca trebuie doar sa-mi astept corpul sa se fixeze singur. In ceea ce priveste sentimentele mele despre vaccin, Stiam riscurile cand am primit-o si stiu ca nu este vina oricui. Am vrut sa-l obtin pentru a ajuta binele mai mare, asa ca noi ar putea controla COVID-19 si daca ceva ma simt rau acum ca sunt consumand mai mult din timpul de tratament al NHS pentru efectele secundare. Puncte de invatare Trombocitopenie si tromboza imuna induse de vaccin (VITT) este un efect secundar rar, dar potential fatal al Vaccin cu vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 impotriva COVID-19. VITT poate prezenta tromboza izolata a arterei coronare conducand la infarct miocardic cu supradenivelare de ST, chiar si la pacienti fara calcificare subiacenta a arterei coronare. Trebuie sa ramanem deschisi si adaptabili in abordarea noastra fata de tratamentul VITT, cu contributia echipei multidisciplinare de experti la inima luarii deciziilor. Twitter Luke Flower @LukeFlower1 Colaboratorii LF, ZB, GS si SH au contribuit cu totii la conceperea articolului. LF, ZB si GS au redactat manuscrisul, iar SH a revizuit critic manuscrisul. Toate autorii sunt de acord sa fie pe deplin raspunzatori pentru asigurarea integritatii si acuratetii documentului lucru si a citit si aprobat manuscrisul final. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 2 1 8 o n 2 7 S e p t e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . FlowerL si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245218. doi:10.1136/bcr-2021-245218 Raport de caz Consimtamantul pacientului pentru publicare Consimtamantul obtinut direct de la pacient. 2 Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID LukeFlower http:// orcid. org/ 0000- 0001- 7204- 609X REFERINTE 1 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK si colab. Siguranta si imunogenitatea ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, single-orb, studiu randomizat controlat. The Lancet 2020;396:46778. trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:22546. 3 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021;22:2092101. 4 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:220211. 5 McGonagle D, ODonnell JS, Sharif K si colab. Mecanismele imune ale pulmonare coagulopatia intravasculara in pneumonia COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2:e43745. 6 Webb BJ, Peltan ID, Jensen P, si colab. Criterii clinice pentru COVID-19 asociate sindrom hiperinflamator: un studiu de cohorta. Lancet Rheumatol 2020;2:e75463. 7 Societatea Britanica pentru Hematologie. Indrumari realizate de expertul hematologic panel (EHP) axat pe sindromul de tromboza si trombocitopenie care apar dupa vaccinarea impotriva coronavirusului. Disponibil: https:// b- s- h. org. Marea Britanie/ despre- noi/ stiri/ indrumare- produs- de- expert- hematologie- panel- ehp- concentrat- pe- vaccin- indus- tromboza- si- trombocitopenie- vitt/ Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow 4 FlowerL si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e245218. doi:10.1136/bcr-2021-245218 B M J C A s e R e p Hindawi Rapoarte de caz in cardiologie Volumul 2021, ID articol 8268755, 5 pagini https://doi.org/10.1155/2021/8268755 Raport de caz Miopericardita acuta dupa vaccinul COVID-19 la adolescenti Shashikanth Ambati ,1 Michael Colon,2 Maya Mihic,3 Javier Sanchez1 si Adnan Bakar1 1Divizia de Ingrijire Critica Pediatrica, Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Bernard & Millie Duker, Albany, New York, SUA 2 Cardiologie pediatrica, Asociatii de cardiologie pediatrica din Capital District, Albany, New York, SUA 3Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Bernard & Millie Duker, Albany, New York, SUA Corespondenta trebuie adresata lui Shashikanth Ambati; ambatis@amc.edu Primit 2 august 2021; Acceptat 24 august 2021; Publicat 20 septembrie 2021 Editor academic: Luigi Sciarra Copyright 2021 Shashikanth Ambati et al. Acesta este un articol cu acces liber distribuit sub Creative Commons Attribution Licenta, care permite utilizarea, distributia si reproducerea fara restrictii pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citat corect. Fundal. A existat un numar tot mai mare de raportari de miocardita si pericardita la adolescenti si adulti tineri dupa boala coronavirus 19 vaccinari. Fiziopatologia miocarditei dupa aceasta vaccinare este nedeterminata in prezent. Problema este un fenomen relativ nou si, prin urmare, nu exista linii directoare actuale cu privire la modul de gestionare a acestor cazuri de miopericardita. Intentionam sa descriem managementul nostru in aceste doua cazuri, astfel incat sa poata ajuta la ghidarea pediatrilor, intensivistilor, iar cardiologii care se ocupa de cazuri similare. Rezumate de caz. Primul caz este un adolescent tanar care s-a prezentat cu torace durere dupa ce a primit a doua doza de vaccinare impotriva coronavirusului 19 fara alte simptome. Troponina lui a fost gasita fi de 40 ng/ml. A avut o ecocardiograma normala si o angiografie CT toracica. Troponinele sale au scazut cu durere simptomatica management dupa 3 zile. Al doilea caz este un alt adolescent care a prezentat febra, oboseala, cefalee si dureri in piept 3 zile dupa ce a primit a doua doza de vaccin impotriva coronavirusului. Troponina sa a fost crescuta la 5 ng/mL, electrocardiograma cu ST cresterea segmentelor si scaderea usoara a functiei sistolice la ecocardiograma. Troponinele lui si electrocardiograma erau normalizat in 3 zile la momentul externarii. Concluzie. Apare cursul clinic al miocarditei asociate vaccinului favorabil, deoarece ambii pacienti au raspuns bine la medicamente si se odihnesc cu ameliorarea prompta a simptomelor cu complet recuperare. Experienta ramane limitata in acest moment in ceea ce priveste investigatiile, managementul si urmarirea acestui roman entitate clinica. Este vital ca toti furnizorii de servicii medicale care se ocupa de adolescenti sa aiba cunostinte despre acest fenomen si puneti un diagnostic corect la cei care prezinta dureri in piept dupa vaccinul COVID-19 si in prevenirea proceduri invazive, cum ar fi angiografia coronariana, pentru a exclude sindroamele coronariene acute. 1. Introducere Au fost raportate cazuri crescute de miocardita si pericardita dupa vaccinurile ARNm COVID-19 (Pzer- BioNTech si Moderna) in special la adolescenti si tineri adulti din aprilie 2021 [1]. Comitetul Consultativ privind practicile de imunizare (ACIP) a emis recomandarea pentru utilizarea vaccinului Pzer-BioNTech COVID-19 in ado- copii cu varsta cuprinsa intre 12-15 ani in conformitate cu Alimentele si Medicamentele ale administratiei (FDA) Autorizatie de utilizare in caz de urgenta (EUA) la 12 mai 2021 [2]. Peste 20 de milioane de adolescenti- centi si adultii tineri au fost vaccinati in Statele Unite Statele de pana acum. Recent, Centrul pentru Controlul Bolilor (CDC) a confirmat 226 de cazuri de miocardita sau pericardita la persoanele cu varsta sub 30 de ani care au primit un vaccin ARNm COVID-19 [3]. Desi rar, cazul ratele pe milion de doze dupa a doua doza de vaccin sunt mai mare decat cea preconizata pentru aceasta grupa de varsta. Numerele de mai sus au fost raportate la raportarea evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) si mai exista inca 250 de rapoarte pe care agentii federali de sanatate il investigheaza. Nu este inca clar daca aceste cazuri reprezinta adevarata miocardita sau peri- cardita. Incidenta adevarata a miocarditei/pericarditei dupa Este posibil ca vaccinul impotriva COVID-19 sa nu fie cunoscut, asa cum se poate face in fiecare caz sa nu fie raportat. Marshall si colab. [4] a publicat recent o serie de sapte cazuri adolescenti cu miocardita dupa Pzer-BioNTech Vaccin covid19. In prezent, nu exista o cauzalitate definita 2 Rapoarte de caz in cardiologie Relatia miocarditei cu vaccinul COVID-19. The fiziopatologia miocarditei dupa vaccinul COVID-19 este nedeterminata in acest moment. Cu toate acestea, au existat mai multe multe raportari de miopericardita asociata cu activ Infectia cu COVID-19, ca o complicatie intarziata in COVID- 19 supravietuitori adulti si ca parte a multi-inflamatorii sindromul la copii (MIS-C) [5]. Patogeneza mio- cardita sau pericardita asociata cu infectia cu COVID-19 este considerata a fi o combinatie de leziuni virale directe sau Raspunsul imun al gazdei rezultand leziuni miocardice [6]. Problema este un fenomen relativ nou, si acolo nu exista linii directoare actuale cu privire la modul de gestionare a acestor cazuri de miopericardita. Aici, descriem doi adolescenti care a dezvoltat miopericardita dupa ce a primit a doua doza a vaccinului Pzer-BioNTech COVID-19 care necesita tratament intensiv internarea in unitate de ingrijire urmata de recuperare completa. In acest moment, nu exista multe rapoarte de caz publicate despre aceasta conditie tie la adolescenti altii decat rapoartele catre VAERS si unele relatari anecdotice. Prin urmare, intentionam sa ne descriem management in aceste doua cazuri astfel incat sa poata ajuta la ghidare pediatri, intensivisti si cardiologi care se ocupa de cazuri similare. 2. Cazul 1 Un barbat de 16 ani cu antecedente de boala Von Willebrand, tulburare de anxietate si sindromul Lennox-Gastaut pe multiple medicamente pentru convulsii si stimulator al nervului vagal prezentat la sectia de urgenta (UR) cu dureri toracice la 2 zile dupa primind a doua doza de Pzer-BioNTech COVID-19 vaccin. Nu a existat dificultati de respiratie asociate, palpi- tatii, sau sincopa. Durerea in piept a fost descrisa ca fiind injunghiata in natura, localizata in zona substernala si agravata cu respiratii. De asemenea, a raportat ca are cateva episoade de voma in dimineata prezentarii, dar a negat orice febra, dureri abdominale, diaree sau orice criza epileptica. Nu a existat nicio expunere sau istoric cunoscut de COVID-19 in trecutul. Initial s-a prezentat la un serviciu de urgenta local dupa durerea in piept s-a agravat. Electrocardiograma lui (ECG) a demonstrat supradenivelari ale segmentului ST si crescute troponina I la 38 ng/mL cu un natriuretic normal de tip B Peptida (BNP). La sosirea la serviciul nostru de urgenta, a repetat troponina sa constatat ca este de 40 ng/mL. Avea biventricular normal functia sistolica cu origini coronariene normale si marime pe ecocardiograma transtoracica. A fost admis la pedi- unitate de terapie intensiva atrica (PICU) pentru monitorizare atenta din cauza troponina sever crescuta si modificari ECG. El a fost monitorizat- tored cu troponine seriale la fiecare sase ore si simptomatic managementul cu agenti antiinflamatori nesteroidieni. Panoul sau viral respirator a fost negativ pentru toti virusurile. Datorita posibilitatii MIS-C, laboratoare precum feritina 128 ng/mL (normal), CRP 86,5 mg/L (ridicat), d-dimeri 0,75 mg/L (usor crescut) si ESR 4 mm/h (normal) au fost efectuate. Durerea in piept i s-a rezolvat complet, ST elevatiile segmentelor s-au imbunatatit, iar troponinele au scazut in 24 de ore pana la 11 ng/ml. Rezonanta magnetica cardiaca imagistica a fost planificata pentru a confirma diagnosticul de miocardie. este dar amanat din cauza prezentei stimulatorului nervului vagal in apropierea inimii. Desi durerea in piept s-a ameliorat, troponinele pla- teaued intre 11 si 13 ng/mL pentru inca 24 de ore cu unele inversiuni ale undei T pe EKG. Computerizat Angiografia tomografica (CTA) a arterelor coronare a demonstrat un aspect normal al arterelor coronare fara anomalii, stenoza sau ocluzie. In ziua PICU #3, troponinele sale au scazut la 4 ng/mL si a ramas fara durere in piept. A fost externat de acasa pe ibuprofen cu urmarire atenta cu cardiologie. A fost evaluat in cabinetul de cardiologie ambulatoriu la o saptamana dupa externare din PICU, unde ecocardiograma sa repetata a fost normala si nivelul troponinei I de 0,17 ng/mL. El a planificat urmarirea in 6 saptamani. 3. Cazul 2 Un barbat de 17 ani cu antecedente de hiperactitudine cu deficit de atentie tulburare de activitate si astm bronsic usor intermitent prezentat la a centru local de asistenta urgenta cu dureri in piept. El a primit-o pe a lui a doua doza de vaccin Pzer-BioNTech COVID-19 3 zile inainte de prezentare. Incepand cu ziua, a primit-o pe a lui vaccin, a suferit oboseala, dureri corporale generalizate, dureri de cap si febra de 101 F. A negat orice tuse, congestie... greata, varsaturi, dureri abdominale sau diaree. A fost nicio expunere sau antecedente cunoscute de COVID-19 in trecut. El si-a descris durerea in piept ca fiind ascutita, neradianta si constanta durere localizata pe stern. A fost exacerbata de adancime inspiratie, dar fara schimbare cu miscarea sau palparea. In plus, s-a plans de dificultati de respiratie cu durerea in piept. Laboratoarele sale au aratat o troponina I crescuta de 5 ng/mL si supradenivelari ale segmentului ST pe ECG pentru miocardita care a determinat transferul la serviciul nostru de urgenta pt evaluarea cardiologiei. Ecocardiograma a aratat usor scaderea functiei sistolice a ventriculului stang. A fost admis la PICU pentru monitorizare atenta din cauza modificarilor lui EKG si troponina I crescuta. De asemenea, avea respiratie virala negativa. tory panel, iar laboratoarele sale MIS-C au inclus o feritina normala si d-dimer cu BNP de 121 pg/mL (usor crescut) si CRP 95 mg/L (crestet), ESR 43 mm/h (crestet) si anticorp IgG SARS-CoV-2 negativ. El a fost condus cu troponine in serie si management de sustinere cu ibuprofen si narcotice pentru durerea in piept. A fost transferat din PICU la etaj in ziua a 2-a spital si apoi externat acasa in ziua 3. Nivelul sau de troponina la momentul externarii este de 0,55 ng/mL, iar EKG a aratat segmente ST normale. Urmarirea este planificata in 2-3 saptamani. 4. Discutie Conform unui raport de la Centers for Disease Control and Pre- , un total de 789 de cazuri de miocardita sau pericardita la toate varstele au fost raportate din aprilie 2021 dupa vaccinurile Pzer/BioNTech si Moderna, cele mai multe com- lunar dupa a doua doza. Dupa ce FDA a autorizat utilizarea vaccinului Pzer-BioNTech COVID-19 la tineri intre 12 si 15 ani in mai 2021, federal agentiile au inceput sa primeasca mai multe rapoarte despre cazuri de piept durere sau palpitatii sau alte semne in concordanta cu miocardia tis sau pericardita la adolescentii tineri. Au fost aproape Rapoarte de caz in cardiologie 3 226 raportari de miocardita sau pericardita sub 30 de ani dintre care fusesera confirmate, iar alte 250 de rapoarte sunt inca investigat [3]. La acele varste intre 16 si 17 ani, acolo au fost 79 de cazuri de miocardita/pericardita dupa 2.3 milioane de vaccinuri cu ARNm administrate cu a doua doza [3]. Incidenta anuala a miocarditei din alte cauze in se estimeaza ca copiii si adolescentii din Statele Unite sunt 1-2 la 100.000 [7]. Numarul acestor cazuri depaseste cazuri preconizate la copiii general nevaccinati. Cazurile care au fost raportate la evenimentul advers vaccin sistemul de raportare (VAERS) au fost predominant barbati cu o varsta medie de 24 de ani dupa a doua doza de vaccinul. Cele mai frecvente simptome raportate au inclus durere toracica, enzime cardiace crescute, modificari ale undei ST sau T pe ECG, dispnee si ecocardiografie/imagistica anormala. Ambii pacienti au prezentat dureri toracice crescute enzime cardiace si modificari ale segmentului ST pe ECG. The ecocardiogramele la pacientii nostri au aparut extrem de normale cu buna functie sistolica biventriculara. Am exclus acut Infectia cu COVID-19 ca parte a analizei pentru etiologia miocardita la ambii pacienti, deoarece exista multe raportari de miocardita acuta sau pericardita din infectia cu COVID-19 atat in faza acuta, cat si in complicatie intarziata [7, 8]. Desi copiii si adolescentii tineri au fost relationati scutit in mod eficient de manifestarile pulmonare COVID-19, unii dintre ei au cedat sindromului inflamator numit MIS-C a propus sa fie mediat de activarea citokinelor dupa cateva saptamani de infectie cu COVID-19. Ambii nostri pacienti au avut nu a raportat niciun istoric de infectie cu COVID-19 sau expunere cunoscuta sigur pentru cineva cu COVID-19. Rolul SARS-CoV-2 anticorpii IgG pentru a exclude expunerea prealabila in aceste cazuri este necunoscut din cauza imunogenitatii induse de vaccin. Vaccinurile declanseaza anticorpi la tinte specifice proteinelor virale si vaccinurile ARNm COVID-19 autorizate in prezent induc anticorpi la proteina spike. Daca pacientul avea natural infectie cu COVID-19, anticorpii sunt produsi proteinele nucleocapside si spike ale virusului si la aceasta timp in care testarea noastra de anticorpi SARS-CoV-2 nu poate diferentia anticorpii de la oricare, ceea ce face dificila diferenta stabiliti imunogenitatea de la vaccin sau infectia anterioara in pacientii nostri. Ambii pacienti nostri au fost exclusi pentru MIS-C datorita feritinei scazute, d-dimerului, fibrinogenului si nici unui alt clinic semne de implicare multisistem. sincopa in 7 zile Toti pacientii care prezinta dureri in piept, palpitatii, dificultati de respiratie sau din Vaccinarea COVID-19 ar trebui sa primeasca un ECG si troponina nivel pentru a exclude miocardita postvaccin. Pacientii cu troponine crescute sau modificari ECG in concordanta cu pericar- ditis sau miocardita trebuie internate la spital cu telemetrie. Acesti pacienti trebuie urmariti cu tro- nivelurile de ponine si ECG. Trebuie efectuata o ecocardiograma la internare pentru evaluarea functiei ventriculare, pericardice euziune, marirea camerei sau anomalii valvulare. Aceasta trebuie repetat daca exista noi aritmii sau clin- deteriorare ica. Niveluri crescute de enzime cardiace, cum ar fi troponina I cardiaca poate fi observata la majoritatea pacientilor cu miocar- ditis, dar gradul de elevatie nu corespunde in mod constant tardiv cu severitatea bolii ca unii pacienti cu doar usoara disfunctia ventriculara poate avea niveluri mai mari de troponina I decat pacientii cu disfunctie ventriculara moderata pana la severa tie [9]. Cel mai ridicat nivel de troponina I care a fost raportat de Marshall et al. [4] recent in seria lor de sapte cazuri adolescentii cu miocardita dupa vaccinul COVID-19 a fost 22 ng/ml. Pacientul nostru (cazul 1) a avut un nivel de 40 ng/mL care a scazut rapid la 11 ng/ml in 24 de ore. Cu toate ca troponina I este un marker foarte specific pentru leziuni miocardice au fost raportate de crestere a troponinei I dupa o convulsie [10, 11]. Deoarece pacientul nostru are antecedente de Lennox-Gastaut sindrom, ar fi putut avea unele convulsii la care contribuie o asemenea cota. Ramane de stabilit daca prezenta a copatologiilor la ambii pacienti nostri au favorizat cresterea in troponina. Evaluare diagnostica extinsa pentru alte miocardii infectioase etiologiile carditei trebuie efectuate la acesti pacienti. Etiologiile infectioase, in special virale, sunt cele mai frecvente la copii. Cele mai frecvente cauze ale miocarditei virale sunt enterovirus (coxsackie grupa B), adenovirus, parvovirus B19, virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul si herpesul uman 6 [12]. Acesti pacienti ar trebui testati pentru SARS-CoV-2 PCR pentru a exclude infectia activa cu COVID-19. Daca testul de anticorpi... poate diferentia anticorpii indusi de vaccin si anticorpi indusi de infectie, apoi anticorpi SARS-CoV-2 testarea este utila pentru a exclude infectia anterioara asa cum exista mai multe raportari de miocardita sau pericardita ca parte a MIS-C la copii si adolescenti tineri. Laboratoare precum CRP, d-dimer, feritina si ESR ar trebui sa fie trimise in acestea pacientii sa excluda MIS-C [13]. Biopsia endomiocardica (EMB) este considerata aurul standard pentru a confirma un diagnostic clinic de miocardita dar are o sensibilitate destul de scazuta si este asociata cu risc capabil deoarece necesita cateterizare cardiaca [14]. Pentru acestea motive, imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMRI) este din ce in ce mai folosit pentru a diagnostica miocardita la copii. CMRI poate prezenta edem miocardic, intensificare tardiva cu gadoliniu in concordanta cu necroza, cicatrici si perete regional anomalii de miscare [15]. Publicare recenta de Rosner et al. raportat subepicardic multifocal gadoliniu tarziu ameliorarea la toti pacientii lor cu miocardita dupa Vaccinul COVID-19 si edem miocardic la 3 din 7 pacienti [16]. CMRI nu a fost efectuat in niciunul dintre noi pacientii ca unul dintre pacientii nostri (cazul 1) avea un nerv vagal stimulator situat aproape de inima si de alt pacient (caz 2) au avut o scurgere de troponina rezolvata in 24 de ore. CMRI poate trebuie luate in considerare la pacientii cu miocardita de COVID- 19 vaccin daca troponinele cresc si exista disfunctie ventriculara pe ecocardiograma de confirmat diagnosticul de miocardita. Simptomele miocarditei induse de vaccin imita sindroame coronariene acute. Incidenta coronarienilor acute sindroamele la copii si adolescenti tineri sunt foarte rare comparativ cu pacientii de varsta mijlocie si varstnici [17]. Acolo au fost raportate multiple cazuri de sindrom coronarian acut asociat cu COVID-19 la adultii care au avut nevoie de invazive angiografia coronariana, dar nu s-a raportat implicarea coronariana ment la orice pacient care a primit vaccin COVID-19 deci departe [18]. Rosner si colab. [16] a efectuat angiografie coronariana la 3 din 7 pacienti de varsta mijlocie cu vaccin COVID-19- miocardita asociata si niciuna dintre ele nu a dezvaluit vreuna 4 Rapoarte de caz in cardiologie boala coronariana obstructiva si toate au fost precoce sau pacienti de varsta mijlocie. Marshall si colab. [4] nu a raportat niciunul dintre adolescentii lor au avut nevoie de orice angiografie coronariana serie de cazuri. Rolul cateterismului cardiac in acestea pacientii adolescenti cu miocardita post-vaccin sa guverneze sindromul coronarian acut nu este clar in acest moment, dar avand in vedere prevalenta sindroamelor coronariene acute in aceasta grupa de varsta il face sa fie putin sau deloc avantajos luand in considerare riscurile asociate. In majoritatea cazurilor care au fost raportate, evolutia clinica a miocardita asociata vaccinului pare favorabila ca majoritatea dintre pacienti au raspuns bine la medicamente si la odihna cu ameliorare prompta a simptomelor cu recuperare completa. Desi riscul de miocardita de la vaccin pare mai mare beneficiul COVID-19 decat populatia generala, vaccinurile depasesc in mod clar riscurile, avand in vedere potentialul morbiditatea COVID-19 sau orice tip de miocardita virala. Aceasta problema este relativ noua si CDC si partenerii sai monitorizeaza in mod activ rapoartele si revizuiesc datele si dosarele medicale pentru a vedea daca exista vreo asociere intre vaccinul COVID-19 si miocardita. Experienta ramane limitat in acest moment in ceea ce priveste investigatiile, managementul si urmarirea acestei noi entitati clinice. Aceasta este esential sa raportam toate aceste evenimente catre VAERS si mai departe sunt necesare studii pentru a explica mecanismele fiziopatologice a acestui fenomen astfel incat acesti pacienti sa poata fi identificati corectat si tratat corespunzator. Este vital pentru toata sanatatea furnizorii de ingrijire care au grija de adolescenti sa aiba cunostinte despre acest fenomen si puneti un diagnostic corect in acelea prezentand durere in piept dupa vaccinul COVID-19 si in prevenirea procedurilor invazive inutile, cum ar fi coro- angiografia nara pentru a exclude sindroamele coronariene acute. 5. Perspectiva pacientului Unul dintre pacienti a spus ca s-a bucurat de paguba pentru inima este temporara si era fericit ca a putut sa merg acasa in cateva zile. A spus ca nu regreta ca a luat vaccinul. Disponibilitatea datelor Datele folosite pentru a sustine concluziile acestui studiu au fost puse la dispozitie prin referinte si pot fi accesate de PubMed si alte resurse bazate pe web. Aprobare etica Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrarii in asigurandu-se ca intrebarile legate de acuratete sau integritate a oricarei parti a lucrarii sunt investigate in mod corespunzator si rezolvate. Toate procedurile efectuate in studii care implica participantii umani au fost in conformitate cu etica standardele institutionale si/sau nationale de cercetare comitet(e) si cu Declaratia de la Helsinki (asa cum a fost revizuita in 2013). A fost obtinuta aprobarea IRB de la Albany Medical Center. Nu a fost obtinut consimtamantul scris de la pacienti ca nu exista date identificabile ale pacientului incluse in acest caz raport/serie. Consimtamant Dezvaluire Aceasta cercetare a fost efectuata ca parte a angajarii autori sub Albany Medical Center. Conflicte de interes Autorii nu au conflicte de interese de declarat. Materiale suplimentare Lista de verificare a ghidului CARE Case Report. materiale) (Suplimentar Referinte [1] Centrul National de Imunizare si Boli Respiratorii (NCIRD), Diviziunea bolilor virale, Miocardita si peri- cardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19, 2021, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/ miocardita.html. [2] Pzer-BioNTech, Autorizatie completa de utilizare in caz de urgenta (EUA) Informatii de prescriptie, 2021, http://labeling.pzer.com/ ShowLabeling.aspx?id=14471&format=pdf&&page=13. [3] M. Jenco, CDC confirma 226 de cazuri de miocardita dupa COVID- 19 vaccinare la persoanele de 30 de ani si sub, 2021, https://www .aappublications.org/news/2021/06/10/covid-vaccine- rate-miocardite-061021. [4] M. Marshall, I. D. Ferguson, P. Lewis si colab., Symptomatic miocardita acuta la 7 adolescenti Dupa Pzer-BioNTech Vaccinarea COVID-19, Pediatrie, vol. 148, nr. 3, articolul e2021052478, 2021. [5] I. Valverde, Y. Singh, J. Sanchez-de-Toledo et al., Acute car- manifestari diovasculare la 286 copii cu multisistem sindromul inflamator asociat cu infectia cu COVID-19 in Europa, Circulation, vol. 143, nr. 1, p. 2132, 2021. [6] B. Siripanthong, S. Nazarian, D. Muser et al., Recunoasterea Miocardita legata de COVID-19: posibila fiziopatologie si a propus ghid pentru diagnostic si management, Heart Ritm, voi. 17, nr. 9, p. 14631471, 2020. [7] S. E. Lipshultz, L. A. Sleeper, J. A. Towbin et al., Incidenta de cardiomiopatie pediatrica in doua regiuni din Statele Unite State, New England Journal of Medicine, vol. 348, nr. 17, p. 16471655, 2003. [8] R. Bajaj, H. C. Sinclair, K. Patel et al., Delayed-onset myocar- ditis in urma COVID-19, The Lancet Respiratory Medicine., vol. 9, nr. 4, p. e32e34, 2021. [9] R. J. Butts, G. J. Boyle, S. R. Deshpande et al., Caracteristici a miocarditei pediatrice diagnosticate clinic intr-un rar cohorta multicentrica, Pediatric cardiology., vol. 38, nr. 6, p. 11751182, 2017. [10] Y. Ghandi, F. Sharitmadari, D. Habibi si S. Sadrnia, Evaluarea nivelului de troponina cardiaca dupa generalizare convulsii tonico-clonice la copii; studiu transversal, Shi- raz E-Medical Journal, voi. 22, nr. 7, 2021. Rapoarte de caz in cardiologie 5 [11] A. Brobbey si K. Ravakhah, Elevated serum cardiac tropo- nin I nivel la un pacient dupa o criza grand mal si cu nr dovezi ale bolilor cardiace, Jurnalul american de medicina stiinte ice., vol. 328, p. 189191, 2004. [12] C. E. Canter si K. E. Simpson, Diagnostic and treatment of miocardita la copii in epoca actuala, Circulatie, vol. 129, nr. 1, p. 115128, 2014. [13] J. C. McMurray, J. W. May, M. W. Cunningham si O. Y. Jones, Sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), o miocardita post-virala si vasculita sistemica-a revizuire critica a patogenezei si tratamentului acesteia, Frontiers in Pediatrie, voi. 8, p. 626182, 2020. [14] M. Brighenti, A. Donti, M. Giulia Gagliardi et al., Endomio- Siguranta biopsiei cardiace si randamentul clinic in miocardita pediatrica: o perspectiva italiana, Cateterizare si cardiovasculare interventii: jurnalul oficial al Societatii pentru Angiogie Cardiaca. raphy & Interventions., voi. 87, nr. 4, p. 762767, 2016. [15] P. Banka, J. D. Robinson, S. C. Uppu et al., Cardiovascular tehnici de rezonanta magnetica si descoperiri la copiii cu miocardita: un studiu retrospectiv multicentric, Journal of car- rezonanta magnetica diovasculara: jurnalul oficial al Societatii pentru rezonanta magnetica cardiovasculara., voi. 17, nr. 1, 2015. [16] C. M. Rosner, L. Genovese, B. N. Tehrani et al., Miocardita asociat temporar cu vaccinarea COVID-19, Circula- tie, voi. 144, nr. 6, p. 502505, 2021. [17] S. Puricel, C. Lehner, M. Oberhansli et al., Acute coronary sindrom la pacientii cu varsta sub 30 de ani - etiologii, caracteristicile de baza si rezultatul clinic pe termen lung, elvetian saptamanal medical., vol. 143, 2013. [18] M. Cameli, M. C. Pastore, G. E. Mandoli et al., COVID-19 si sindroame coronariene acute: date actuale si implicatii viitoare cationi, Frontiers in Cardiovascular Medicine, voi. 7, nr. 369, 2021. Fata. Med. 2021, 15(6): 938941 https://doi.org/10.1007/s11684-021-0895-9 COMETARIU Intelegerea riscului de tromboza cu trombocitopenie sindrom dupa vaccinarea Ad26.COV2.S Prathit A. Kulkarni ()1,2, Vinay Prasad3 1 Sectia de boli infectioase, Departamentul de Medicina, Colegiul de Medicina Baylor, Houston, TX 77030, SUA; 2 Linia de ingrijire medicala, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX 77030, SUA; 3 Departamentul de Epidemiologie si Biostatistica, Facultatea de Medicina, Universitatea din California-San Francisco, San Francisco, CA 94143, SUA Higher Education Press 2021 acea La 13 aprilie 2021, Centrele pentru Controlul Bolilor din SUA si Prevenire (CDC) si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a recomandat o pauza in administrarea Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson [Janssen]) cor- vaccin boala onavirus 2019 (COVID-19) pentru toate persoanele [1]. La timp, aproximativ 6,8 milioane de doze de vaccinul fusese administrat in Statele Unite. Pauza a fost determinata de 6 cazuri de venoase cerebrale tromboza sinusala (CVST) in combinatie cu trombo- citopenia, o afectiune a carei nomenclatura este in ux dar la care ne vom referi ca tromboza cu trombocito- sindromul peniei (TTS), asa cum este folosit de CDC in descriere starea [2]. Toti pacientii erau femei mai tinere decat 50 de ani. De remarcat, 2 din 6 pacienti au avut si splanhnic si tromboza venei porte. Incepand cu 12 mai 2021, CDC definitie de caz de lucru pentru TTS dupa vaccinarea COVID-19- Aceasta conditie imparte conditia in doua niveluri [3]. Un caz de nivel 1 TTS este definit ca: (1) tromboza intr-un mod neobisnuit Locatie; si (2) trombocitopenie cu trombocite numar < 150 000/microlitru. Heparina-trombocite pozitive anticorpul factor 4 (PF4) este de sustinere, dar nu este necesar. A Cazul TTS de nivelul 2 este definit ca: (1) tromboza numai in a localizare comuna (cum ar fi tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara); trombocitopenie cu a numar de trombocite < 150 000/microlitru; si (3) pozitiv anticorpi heparina-PF4. Multi din comunitatea stiintifica au fost ingrijorati de faptul ca aceasta pauza a fost gresita. Aceste preocupari au fost sub- suportabil, avand in vedere actuala pandemie de COVID-19. niste a declarat ca riscul de a coagulare dupa primirea Johnson & Vaccinul Johnson a fost mai mic de 1 la 1 milion. Privind (2) Primit 27 mai 2021; acceptat 28 august 2021 Corespondenta: Prathit A. Kulkarni, pakulkar@bcm.edu numai la numere brute (6 cazuri din aproximativ 6,8 milioane de doze de vaccin administrate), asta este din punct de vedere tehnic Adevarat. Cu toate acestea, exista mai multe caracteristici unice ale a raportat evenimente adverse care au sustinut pauza initiala si necesitatea unei anchete suplimentare. In primul rand, locatia coagularii a fost extrem de neobisnuita. CVST este un diagnostic neobisnuit, cu aproximativ anual rata de incidenta de 5 la milion in general populatie [4]. Tratarea acestui cheag este o provocare din cauza consecintele clinice si potentialele hemoragii concomitente furie. Practica actuala este de a continua anticoagularea, desi dovezile raman limitate [4]. Prin urmare, comparatii a TTS care rezulta in CVST la rata de incidenta initiala de toate cazurile de tromboembolism venos tipic (TEV), cum ar fi precum cele din picioare asociate cu pilulele contraceptive orale (OCP), sunt inselatoare. De asemenea, este probabil si cazul ca a tratamentul tipic pentru CVST, heparina, ar putea sa nu fie utilizabil in facand astfel clinica aceste cazuri legate de vaccin, management si mai dificil. In al doilea rand, toate cele 6 cazuri raportate au fost asociate cu trombocitopenie. Acest lucru a fost imediat si corect recunoscut ca fiind extrem de neobisnuit, deoarece exista putine conditii, precum trombocitopenia indusa de heparina si tromboza (HITT) si purpura trombocitopenica trombotica, care au asocierea neobisnuita de trombocite scazute si coagulare. HITT, de exemplu, este o stare de activare a trombocitelor, care poate duce la tromboza arteriala si venoasa. In acest context, analogiile cu TEV tipic din nou ar putea sa nu fie adecvat. In al treilea rand, toate cele 6 cazuri de CVST raportate initial in Statele Unite ale Americii au fost la femei cu varsta < 50 de ani. Aceste datele initiale au sugerat ca acesta a fost grupul cu cel mai mare risc pentru potentialul TTS dupa primirea Johnson & Johnson Vaccinul COVID-19, nu doar toti veniti. Ca atare, dat prezentarea clinica neobisnuita a unui sindrom nou cu Prathit A. Kulkarni si Vinay Prasad 939 consecinte potential ingrozitoare si ireversibile la un tanar, subpopulatie sanatoasa de beneficiari ai vaccinului, o pauza pare sa fi fost rezonabil. Important, comparatia relevanta pentru intelegere riscul de TTS asociat cu Johnson & Johnson Vaccinul COVID-19 nu este rata de referinta a tuturor TEV in populatia generala sau chiar rata de baza a CVST in femeile sub 50 de ani. Cea mai exacta comparatie a riscul este rata de incidenta initiala a CVST asociata cu trombocitopenie la femeile cu varsta < 50 de ani care nu au primit un produs cu heparina. Intr-un studiu care au evaluat o cohorta de 865 de pacienti cu CVST din 7 tari din intreaga lume din 1987 pana in martie 2018, 73 (8,4%) s-au dovedit a avea concomitent trombocitopenie [5]. Cauza trombocitopeniei a fost cunoscuta la 64% dintre acesti pacienti. Un pacient a fost s-a dovedit a avea anticorp pozitiv heparina-PF4 diagnosticat ca parte a ingrijirii de rutina. Acest pacient a primit un nivel scazut de heparina cu greutate moleculara ca parte a ingrijirii ei. Printre 93 probe de plasma congelata evaluate ulterior pentru pre- Sentinta de anticorpi heparina-PF4, nu s-a gasit niciunul pozitiv. In general, incidenta CVST care apare in conjunctie cu trombocitopenia mediata prin heparina Anticorpii PF4 au fost extrem de rari in aceasta cohorta de pacienti cu CVST din populatia generala (0,1% din pacienti) si, de fapt, a aparut doar la un pacient care a avut a primit un produs cu heparina. Prin urmare, riscul de CVST cu trombocitopenie potential mediata de anticorpi legate de vaccinul Johnson & Johnson COVID-19 este, de definitie, exces peste o linie de baza aproape neglijabila. Dupa pauza initiala in administrarea nationala a Vaccinul Johnson & Johnson pe 13 aprilie 2021, an 9 cazuri suplimentare de TTS au fost raportate public. The total de 15 cazuri, dintre care 12 au inclus CVST discutat la o reuniune a Comitetului consultativ al SUA privind Practici de Imunizare (ACIP) pe 23 aprilie 2021 [6]. Treisprezece din cele 15 cazuri au fost la femei mai mici decat varsta 50. Cu aproximativ 1,9 milioane de doze de vaccin administrate in aceasta grupa de varsta, rata de raportare a TTS a fost observata a fi 7,0 la milion. Simultan, rata mortalitatii a COVID-19 pentru femeile sub 50 de ani a fost raportat a fi mai putin de 1 la 100 000. Prin urmare, riscul de a se dezvolta TTS dupa administrarea Johnson & Johnson vaccinul a fost aproximativ similar cu riscul de mortalitate din cauza COVID-19 la aceeasi varsta si sex demografic. La fel de descrise in timpul intalnirii, pentru femei cu varsta cuprinsa intre 1849 de ani ani, pentru fiecare 1 milion de doze de vaccin administrate cu actual risc de expunere la respiratorii acute severe sindromul coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Statele Unite Statelor Unite, ar fi 13 cazuri asteptate de TTS si 12 decesele legate de COVID-19 ar fi prevenite. In ceea ce priveste potentiala baza fiziopatologica pentru TTS legat de vaccin, o descriere a primilor 12 pacienti din Statele Unite ale Americii cu conditia a fost publicata tarziu aprilie 2021 [7]. Toti pacientii erau femei cu varste cuprinse intre de 18 si 60. Unsprezece din 12 pacienti erau mai mici decat varsta 50 si 8/12 au avut tromboze in alte locatii decat circulatia cerebrala. Un total de 11 pacienti au avut anticorpi pozitivi heparina-PF4, iar 1 pacient nu a avut testarea efectuata. Cu toate acestea, 8/11 a avut negativ anticorpi trombocitari functionali rezulta cu 6 avand sub- gone testul de eliberare a serotoninei doar si 2 avand a suferit atat teste de eliberare a serotoninei, cat si latex testarea testului imunoturbidimetric. Alte trombofilii testarea a fost negativa la acesti 11 pacienti. Chiar inainte de rapoartele initiale ale TTS care au loc dupa vaccinare cu Johnson & Johnson COVID-19 trombocitopenie trombotica vaccin, descrieri ale legate de ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) COVID- 19 (care foloseste si vaccinul cu vectori adenovirus tehnologie) au fost publicate [8]. Raportul initial din 11 pacientii din Germania si Austria au sugerat ca coagulare observata intr-o afectiune numita indusa de vaccin trombocitopenia trombotica imuna (VITT) si remarcabil de asemanatoare in descrierea cazurilor de TTS descrise in Statele Unite ar putea fi, de asemenea, mediata prin activarea PF-4 determinata de anticorpi. Acest lucru ar face conditia cea mai asemanatoare cu HITT. Un raport simultan- publicat in aceeasi zi a descris 5 suplimentare pacienti din Norvegia, toti cu varsta sub 60 de ani, cu CVST si trombocitopenie [9]. Toti pacientii au avut puternic anticorpi anti-heparina-PF4 pozitivi. Un alt raport al 22 de pacienti cu tromboza acuta in locatii neobisnuite impreuna cu trombocitopenia au confirmat prezenta anticorpii anti-heparina-PF4 de asemenea [10]. In contrast cu serie de pacienti descrisi in Statele Unite, la mare majoritatea pacientilor descrisi in aceste rapoarte europene a avut teste de anticorpi plachetari functionali pozitivi. La fel de descris de See et al., motivul acestei diferente se poate datora rezultatelor testelor fals negative sau potential diferite tipuri de teste de anticorpi plachetari functionali care au fost utilizate in diferite setari [7]. Intr-adevar, un detaliat discutia despre anticorpii anti-PF4 descrie cat de rapide teste utilizat de obicei pentru diagnosticul de HITT ar putea sa nu fie pozitiv la pacientii cu VITT [11]. In plus, serotonina standard testele de eliberare care nu includ prezenta PF4 au fost a devenit pozitiv cand PF4 a fost adesea negativ dar introdus in amestec. Mai exact, autorii lui acest studiu legat de imunotestele PF4 recomanda utilizarea un test sensibil, cantitativ, imunologic pentru diagnostic din VITT [11]. De remarcat, alte doua vaccinuri COVID-19 care utilizeaza Tehnologia adenovirus-vector au primit autorizatie in diferite parti ale lumii, dar nu si in Statele Unite. Acestea sunt vaccinul Gam-COVID-Vac (Sputnik V) de la Rusia, care foloseste 2 componente, un adeno-recombinant vector virus de tip 26 si un adenovirus recombinant de tip 5 vector intr-un mod heterolog prime-boost si Vaccinul CanSinoBIO din China, care foloseste si un vector adenovirus tip 5. Cu toate acestea, nu au fost 940 Intelegerea riscului de tromboza cu sindrom de trombocitopenie datati orice raportari publice de episoade grave de tromboza asociate cu oricare dintre aceste vaccinuri. In plus, acolo este un alt vaccin care are in prezent aprobare pentru utilizare in Europa care utilizeaza Adenovirus-vector tehnologie, Ad26.ZEBOV, de asemenea, un produs Johnson & Johnson care incorporeaza adenovirusul de tip 26. Acest vaccin, pentru prevenirea bolii cu virus Ebola, nu a fost raportata in literatura sa fie legat de tulburari grave de coagulare. Pana la o reuniune ulterioara a ACIP din 12 mai, 2021, un total de 28 de cazuri de TTS au fost confirmate de CDC, cu 25/28 de cazuri fiind in categoria Tier 1 [3]. Dintre cele 28 de cazuri, 19 cazuri au inclus CVST. La un sedinta ulterioara ACIP din 22 iulie 2021, numarul de cazurile de rapoarte confirmate de TTS au crescut la 38, cu 28/38 de cazuri apar la femei [12]. Rata de raportare a TTS in randul femeilor cu varsta cuprinsa intre 30 si 49 de ani a fost de 8,8 la un milion; la femeile cu varsta cuprinsa intre 18 si 29 de ani, acesta a fost de 4,2 la un milion. La fel de notat in timpul acelei intalniri, pe baza expunerii medii ratele de risc si de spitalizare in Statele Unite din iunie 19, 2021, pentru fiecare milion de doze de Johnson & Johnson vaccin administrat, pentru femeile de 1829 de ani, 45 cazuri de TTS ar fi de asteptat, iar 5 decese ar fi prevenite. Pentru femeile cu varsta cuprinsa intre 30-49 de ani, ar fi un total de 8-10 cazuri de TTS de asteptat si 20 de decese ar fi evitate. al lor Un punct crucial intr-o analiza risc-beneficiu este riscul de dobandirea infectiei cu SARS-CoV-2 nu este static si, de asemenea difera de la un individ la altul. De exemplu, daca cineva are o ocupatie si un stil de viata care ii permit evitati interactiunea cu ceilalti si ei respecta cu strictete recomandari de sanatate publica, risc de dobandirea infectiei cu SARS-CoV-2 ar putea fi extrem scazut. Riscul este, de asemenea, afectat de virus rate de transmisie, care sunt in continua schimbare in diferite zone geografice zone. In plus, optiunile de vaccin ARNm sunt acum pe scara larga disponibil in toata Statele Unite; prin urmare, nu este cazul pentru care nu ar fi disponibila nicio forma de protectie pacientii daca au optat sa nu primeasca Johnson & Johnson de observat ca bazata pe populatie vaccin. Aceasta recomandari in tarile din intreaga lume unde aprovizionarea cu vaccinuri ar putea fi diferita ar fi diferita analiza risc-beneficiu. este important aceasta Abordarea actuala pentru utilizarea Johnson & Johnson Vaccinul COVID-19 din Statele Unite este asta este recomandat in baza autorizatiei de utilizare in caz de urgenta (EUA) pentru toate persoanele mai mari de 18 ani. Cu toate acestea, EUA a fost modificat la 23 aprilie 2021, iar acum include un avertisment eticheta cu privire la posibilitatea de TTS legata de vaccin. De remarcat, anumite tari din Europa au optat pentru restrictioneaza utilizarea vaccinurilor cu vectori adenovirus la o anumita varsta articulatia numai grupuri. Ca exemplu, Comitetul pentru vaccinare si imunizare din Marea Britanie a sfatuit urmatoarele: pe langa cei sub 30 de ani, adulti nevaccinati cu varsta cuprinsa intre 30-39 de ani care nu se afla intr-un grup clinic prioritar cu risc mai mare de COVID-19 sever boala, ar trebui sa li se ofere de preferinta o alternativa la in mai 2021, vaccinul AstraZeneca COVID-19 (AZD1222) presupune- nu apare nicio intarziere a vaccinarii [13]. Prin urmare, clinicienii ar fi putut continua ingrijorarile cu privire la recomandari repararea sau administrarea vaccinului Johnson & Johnson peste 50 de ani, mai ales cand femeilor mai tinere alternative (vaccinuri ARNm) sunt acum disponibile pe scara larga. Dupa cum a mentionat Grupul de lucru ACIP privind beneficiile si riscurile Vaccinarea impotriva COVID-19 pe 22 iulie 2021, raportata adversa evenimentele de la vaccinare sunt potential grave si ar trebui sa fie comunicate in mod transparent cu publicul [14]. The grupul de lucru a remarcat, de asemenea, importanta alegerii pacientului in produs vaccin si ca pacientii si furnizorii ar trebui fiti constienti atat de beneficiile, cat si de riscurile COVID-19 vaccinarea atunci cand alegeti un produs vaccin. The autorii sunt de acord cu aceste sentimente. Pana la urma, un clar riscuri si beneficii si un individ articulare a discutii cu fiecare pacient, vor fi necesare in calitate de clinicieni ajuta pacientii sa aleaga un produs de vaccin. Respectarea regulilor de etica Prathit A. Kulkarni dezvaluie urmatoarele: Finantarea cercetarii: Vessel Health, Inc.; Centrul medical VA Michael E. DeBakey Linia de servicii de cercetare; Biroul Departamentului pentru Afaceri Veteranilor din Cercetare si Dezvoltare; Vorbind: Educatie nationala SIDA si Centru de instruire. Vinay Prasad dezvaluie urmatoarele: Finantarea cercetarii: Arnold Venturi; Redevente: Johns Hopkins Press, Medscape, MedPage Astazi; Consultanta: UnitedHealthcare; Vorbind: Evicore, Nou Century Health; Altele: sustinatorii Patreon pentru podcastul sesiunii plenare. implica raportarea datelor primare obtinute din studii pe subiecti umani sau animale. Este doar o manuscris de comentariu. Acest manuscris nu a facut-o Referinte 1. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA. CDC comun si FDA declaratie privind vaccinul Johnson & Johnson COVID-19. Comunicat de presa pe 13 aprilie 2021. 2021. https://www.cdc.gov/media/releases/2021/ s0413-JJ-vaccine.html (accesat 24 aprilie 2021) 2. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Alerta de sanatate Aviz de retea din 13 aprilie 2021. 2021. https://emergency.cdc. gov/han/2021/han00442.asp (accesat 24 aprilie 2021) 3. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. prezentare ACIP diapozitive: intalnire din 12 mai 2021. 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/ acip/intalniri/descarcari/diapozitive-2021-05-12/07-COVID-Shimabu- kuro-508.pdf (accesat 2 august 2021) 4. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, Bushnell CD, Cucchiara B, Cushman M, deVeber G, Ferro JM, Tsai FY. Diagnostic si managementul trombozei venoase cerebrale: o declaratie pentru profesionisti din domeniul sanatatii de la American Heart Association/ Asociatia Americana de AVC. AVC 2011; 42(4): 11581192 5. Sanchez van Kammen M, Heldner MR, Brodard J, Scutelnic A, Silvis S, Schroeder V, Kremer Hovinga JA, Middeldorp S, Levi M, Prathit A. Kulkarni si Vinay Prasad 941 Hiltunen S, Lindgren E, Mansour M, Arauz A, Barboza MA, Zuurbier SM, Aguiar de Sousa D, Ferro JM, Fischer U, Field TS, Jood K, Tatlisumak T, Putaala J, Arnold M, Coutinho JM. Frecventa de factor 4/heparina anticorpi la pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala anterior la pandemia de COVID-19. JAMA 2021; 326(4): 332338 trombocitopenie si trombocite 6. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. prezentare ACIP diapozitive: intalnire din 23 aprilie 2021. 2021. https://www.cdc.gov/ vaccines/acip/meetings/slides-2021-04-23.html (accesat 24 aprilie, 2021) 7. Vezi I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, Streiff MB, Rao AK, Wheeler AP, Beavers SF, Durbin AP, Edwards K, Miller E, Harrington TA, Mba-Jonas A, Nair N, Nguyen DT, Talaat KR, Urrutia VC, Walker SC, Creech CB, Clark TA, DeStefano F, Broder KR. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie la 21 aprilie 2021. JAMA 2021; 325(24): 24482456 8. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 nCov- 19 vaccinare. N Engl J Med 2021; 384(22): 20922101 9. Schultz NH, Sarvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021; 384(22): 21242130 10. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Anticorpi patologici la factor trombocitar 4 dupa ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384 (23): 22022211 11. Vayne C, Rollin J, Gruel Y, Pouplard C, Galinat H, Huet O, Memier V, Geeraerts T, Marlu R, Pernod G, Mourey G, Fournel A, Cordonnier C, Susen S. Imunotestele PF4 in vaccin induse trombocitopenie trombotica. N Engl J Med 2021; 385(4): 376 378 12. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. prezentare ACIP diapozitive: intalnire din 22 iulie 2021. 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/ acip/intalniri/descarcari/diapozitive-2021-07/05-COVID-Rosenblum- 508.pdf (accesat la 2 august 2021) 13. Comitetul mixt al Regatului Unit pentru vaccinare si imunizare tie. Utilizarea vaccinului AstraZeneca COVID-19 (AZD1222): Declaratie JCVI actualizata, 7 mai 2021. 2021. https://www.gov.uk/ guvern/publicatii/utilizarea-vaccinului-astrazeneca-covid-19- declaratie-jcvi-7-mai-2021/utilizarea-astrazeneca-covid-19- azd1222-vaccine-updated-jcvi-statement-7-may-2021 (accesat 2 august 2021) 14. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. prezentare ACIP diapozitive: intalnire din 22 iulie 2021. 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/ acip/intalniri/descarcari/diapozitive-2021-07/06-COVID-Mbaeyi-508. pdf (accesat 2 august 2021) Acces deschis JCN SCRISOARE CATRE EDITOR pISSN 1738-6586 / eISSN 2005-5013 / J Clin Neurol 2021;17(4):573-575 / https://doi.org/10.3988/jcn.2021.17.4.573 Tromboza sinusului venos cerebral dupa Pfizer-BioNTech Vaccinarea COVID-19 (BNT162b2). Newman Cheng Draga editorule, Departamentul de Neurologie, Institutul National de Neurostiinte - Spitalul General din Singapore, Singapore Desi au fost raportate cazuri de tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) legate la vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S,1,2 nu cunoastem nicio lo- raportul cal al unui caz de CVST care este asociat temporar cu Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162b2) vaccin in Singapore. Cu 35 de cazuri comparative posibile3 dintre 54 de milioane de re- beneficiarii vaccinului BNT162b2 raportati la Agentia Europeana a Medicamentului, in prezent cazul a avut o prezentare clinica similara, fara alti factori de risc cunoscuti pentru CVST, la care a fost aplicat tratamentul standard4 de anticoagulare si management al convulsiilor. Un barbat chinez in varsta de 61 de ani cu diabet zaharat a primit prima doza de BNT162b2 vaccin pe 19 martie 2021. A raportat dureri la locul injectarii locale, care au durat cateva zile, dar nu a avut febra, dureri de cap sau simptome asemanatoare gripei. Era asimptomatic inainte de a re- primind a doua doza de vaccin BNT162b2 pe 10 aprilie 2021. Cinci zile dupa aceea s-a plans de agravarea durerii de cap generalizate asociate cu varsaturi persistente peste urmatoarele 2 zile, ducand la prezentarea lui la spital. Nu a observat nicio vedere dubla, scadere sociala, tulburari de vorbire, slabiciune focala a membrelor sau amorteala si nu a existat niciun istoric de traume recente, infectie, deshidratare sau simptome constitutionale. Era nefumator si a negat ca a luat orice alte medicamente in afara de medicamentele lui pentru diabet. Nu era familie sau antecedente personale de boala tromboembolica venoasa anterioara. La examenul clinic, a avut un indice de masa corporala normal si era alert si rational. nervii cranieni, reflexele membrelor si mo- tor si testarea senzoriala au fost neremarcabile. A existat un raspuns Babinski al extensorului stang. A tomografia computerizata (CT) a creierului la internare a evidentiat hematii subarahnoidiene acute. orragie (SAH) de-a lungul santurilor lobului frontal stang (Fig. 1A). In ziua urmatoare, pacientul a fost martor ca avea o criza motorie cu debut focal implicat versiunea capului stang si smucitura tonico-clonica a membrului superior stang care dureaza 5 minute. Repetati creierul CT a evidentiat cateva noi hematoame intraparenchimatoase acute in lobul frontal drept cu venele corticale hiperdense de drenaj supraiacente (Fig. 1B si C). Imagistica prin rezonanta magnetica cerebrala cu venografie a aratat ulterior tromboza de intregul sinus sagital superior extinzandu-se pana la portiunea mediala a sinusului transvers drept (Fig. 1D). Descoperirile suplimentare au inclus tromboza venoasa corticala a lobului frontal bilateral, partiala tromboza sinusurilor sigmoide bilaterale, hemoragie intraparenchimatoasa a lobului frontal drept cu edem care a fost in concordanta cu un infarct venos si convexitate frontala si parietala bilaterala SAH. Numarul de trombocite a fost normal la 333.000/L si nu au existat dovezi de diseminare. coagulopatie intravasculara asociata. O analiza suplimentara protrombotica, inclusiv lupus antico- agulant, anticardiolipine, homocisteina, proteina C, proteina S, antitrombina III si functii tiroidiene. a produs constatari neremarcabile. CT a toracelui, abdomenului si pelvisului nu a evidentiat orice malignitate sau tromboza vasculara oculta. Un RT-PCR pentru SARS-CoV-2 a fost negativ. Pacientul a inceput sa administreze heparina cu greutate moleculara mica la 1 mg/kg bid si a fost convertit- cc Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu termenii Creative Commons Attribution Non-Com- Licenta comerciala (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distributia si reproducerea pe orice mediu, cu conditia ca opera originala sa fie citata in mod corespunzator. Copyright 2021 Asociatia coreeana de neurologie 573 Primit 14 mai 2021 Revizuit Admis 7 iulie 2021 8 iulie 2021 Corespondenta Newman Cheng, MBBS (Singapore), MRCP (Marea Britanie), MMed (IM), MRCP (neurologie) Departamentul de Neurologie, Institutul National de Neurostiinte - Spitalul General din Singapore, 20 College Road, Singapore 169856 Tel +65-6326-4509 Fax +65-6326-5003 E-mail newman.cheng@gmail.com A B C Fig. 1. Neuroimagistica care evidentiaza hemoragii intracerebrale si tromboza a sinusurilor venoase cerebrale. A: CT cerebral axial si coronal la internare prezentand hiperdensitati de-a lungul santurilor lobului frontal stang, sugestive pentru HSA. B si C: CT cerebral axial si coronal repetat 1 zi mai tarziu, aratand sever- un nou hematoame acute intraparenchimatoase in lobul frontal drept cu dimensiuni de pana la 1,3 cm. Au existat, de asemenea, vene hiperdense de drenaj corticale peste lobul frontal drept (sageti verzi). SAHul lobului frontal stang a fost stabil. D: RMN ponderat T1 al creierului sagital (imagine din stanga) care arata T1- hiperintensitate ponderata pe intreaga SSS (sageata albastra) extinzandu-se spre sinusul transversal drept, compatibila cu trombul. Venograma RMN (imaginea din dreapta) arata ca fluxul a fost absent in SSS (sageata rosie). SAH, hemoragie subarahnoidiana; SSS, sinusul sagital superior. D ed la warfarina orala (raport international normalizat=23) din moment ce a ramas stabil neurologic. El a fost, de asemenea, inceput in le- vetiracetam la 500 mg bid, fara recurenta convulsiilor. Pana in prezent, peste 4 milioane de doze de vaccin BNT162b2 au fost administrate in Singapore. Prezentul raport de caz este primul dintr-un caz local de CVST care este asociat temporal cu vaccinul. Exista inca dovezi insuficiente ca rata CVST asociat cu vaccinurile COVID-19 este mai mare decat incidenta de fond CVST de 1,321,57/100.000/an.5,6 Pe masura ce lumea isi continua eforturile de vaccinare, aparitia a CVST ar trebui sa fie retinuta ca o posibila latura semnificativa efect. Cu toate acestea, in conformitate cu recomandarile7,8 din diverse comitete majore, raritatea sa sugereaza ca beneficiile CO- Vaccinurile VID-19 inca depasesc riscurile lor. monitorizare la nivel mondial controlarea si colectarea datelor ar fi foarte prudenta, deoarece continua sa administreze ARNm si alte vaccinuri in eforturile de a pune capat pandemia. Declaratie de etica Consimtamantul informat a fost obtinut de la pacient. Disponibilitatea datelor si a materialelor Partajarea datelor nu se aplica acestui articol, deoarece nu au fost generate seturi de date sau analizate in timpul studiului. ORCID ID Newman Cheng https://orcid.org/0000-0003-1692-5326 574 J Clin Neurol 2021;17(4):573-575 Conflicte de interes Autorul nu are potentiale conflicte de interese de dezvaluit. Declaratie de finantare Nici unul REFERINTE 1. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, si colab. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:2124-2130. 2. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, et al. cazul SUA raportari de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325:2448-2456. 3. Cines DB, Bussel JB. tromboe imunitara indusa de vaccinul SARS-CoV-2 trombocitopenie botica. N Engl J Med 2021;384:2254-2256. 4. Idiculla PS, Gurala D, Palanisamy M, Vijayakumar R, Dhandapani S, Nagarajan E. Tromboza venoasa cerebrala: o revizuire cuprinzatoare. Eur Neurol 2020;83:369-379. 5. Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M, Stam J. The incidence of tromboza venoasa cerebrala: un studiu transversal. AVC 2012;43: 3375-3377. 6. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J, Kleinig T. Sinus venos cerebral incidenta trombozei este mai mare decat se credea anterior: o retrospec- studiu bazat pe populatie. Stroke 2016;47:2180-2182. 7. Agentia Europeana pentru Medicamente. Vaccinul COVID-19 AstraZeneca: ben- beneficiile inca depasesc riscurile, in ciuda posibilei legaturi cu cheaguri de sange rare cu trombocite scazute [Internet]. Amsterdam: EMA; 2021 [citat 18 martie 2021]. Disponibil la: https://www.ema.europa.eu/en/news/ vaccinul-covid-19-astrazeneca-beneficii-inca-depasesc-riscurile-in ciuda- posibil-link-rare-cheaguri de sange. 8. MacNeil JR, Su JR, Broder KR, Guh AY, Gargano JW, Wallace M si JCN CVST Dupa BNT162b2 al. Recomandari actualizate din partea Comitetului Consultativ pentru Im- Practici de munizare pentru utilizarea Janssen (Johnson & Johnson) Vaccinul COVID-19 dupa raportari de tromboza cu trombocitopi- sindromul nia printre beneficiarii de vaccin Statele Unite ale Americii, aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:651-656. www.thejcn.com 575 Cheng N JCN Journal of Neurology (2021) 269:583586 https://doi.org/10.1007/s00415-021-10731-2 COMUNICARE ORIGINALA Raport de caz: tromboza venoasa sinusala cerebrala la doi pacienti cuvaccinarea AstraZeneca SARSCoV2 MathiasFousse1 PiergiorgioLochner1 TinaSchmidt2 JoaoReinoldoGoiJunior1 DavidSchub2 FatmaMerzou1 KlausFassbender1 MartinaSester2 MichaelKettner3 Primit: 24 aprilie 2021 / Revizuit: 22 iulie 2021 / Acceptat: 26 iulie 2021 / Publicat online: 5 octombrie 2021 Autorul(ii) 2021, publicatie corectata 2022 Abstract Infectia cu SARS-CoV-2 este asociata cu o rata crescuta a evenimentelor tromboembolice si a mortalitatii. Sunt diferite vaccinuri folosit la nivel global pentru a limita pandemia. In acest raport, prezentam cazul a doua tinere paciente de sex feminin cu nou diagnosticate tromboza venei sinusurilor cerebrale care apare dupa injectarea vaccinului ChAdOx1 pe baza de vector. Ambii pacienti s-au prezentat numai cu dureri de cap neobisnuite. Cei doi au folosit o contraceptie care continea estrogen, aveau antecedente de venoase profunde tromboza si ambele aveau mutatii MTHFR. Ambii pacienti au dezvoltat imunitate umorala si celulara specifica SARS-CoV-2 incluzand atat celulele T CD4 cat si CD8. Aceasta complicatie rara, dar grava, trebuie luata in considerare dupa vaccinarea tinerilor femei, chiar daca nu exista dovezi de trombocitopenie indusa de heparina. Cuvinte cheie Tromboza sinusului cerebral Vaccinarea COVID-19 ChAdOx1 SARS-CoV-2 fundal Descrierea cazului In lupta impotriva bolii cu coronavirus (COVID) 19 pan- demic, vaccinuri precum AstraZeneca adenovirus vector- vaccinul bazat pe ChAdOx1 joaca un rol major. Exista o crestere- un corp de dovezi ca la un numar mic de pacienti, ChAdOx1 este asociat cu un risc mai mare de dezvoltare tromboza venoasa sinusala cerebrala (CSVT), o problema relativ necom- tulburare de coagulare mon cu o incidenta de aproximativ 34 cazuri la 1 milion de populatie [1]. * Mathias Fousse mathias.fousse@uks.eu 1 Departament de Neurologie, Universitatea Medicala din Saarland Center, Kirrbergerstrasse 90, 66421Homburg, Saarland, Germania 2 Departamentul de Imunologie Transplant si Infectii, Centrul Medical al Universitatii Saarland, Homburg, Saarland, Germania 3 Departamentul deNeuroradiologie, Universitatea Medicala din Saarland Center, Homburg, Saarland, Germania Doua paciente de sex feminin (A 20ani si B 28ani) prezentat la departamentul nostru de urgenta de neurologie cu cefalee refractara la medicamente 11 si, respectiv, 16 zile dupa primesc prima doza de vaccin ChAdOx1-S (curs in Fig.1a). Nu au existat semne de infectie si nicio forma neurologica. deficite de cal sau simptome asociate presiunii intracraniene crescute toms existau. Ambii pacienti au folosit contraceptie hormonala (gestagen/etinilestradiol). Ambii pacienti au avut dimeri D usor crescuti [1,79mg/l (A) si 0,83mg/l (B)]. Imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) cu T1 axial si sagital cu contrast (MP-RAGE) in final a dezvaluit o TCSV la ambii pacienti, insa, fara niciun semn de infarct cerebral ischemic sau hemoragic (Fig.1be). Pacienta A a mentionat ca a observat vitel unilateral durere de cateva saptamani deja. Examenul ei cu ultrasunete... a evidentiat o tromboflebita subacuta a dreptului mic vena safena. Pacientul B a avut antecedente de embolie pulmonara lism dupa interventia chirurgicala la rotula, care a fost urmata de rivaroxaban tratament timp de 1an. Testele de laborator au inclus un panou de screening pentru vasculite si colagenoze precum si trombofilie. Pacientul A a avut o 2-glicoproteina-IgG usor crescuta titrul de 8,6 U/ml (interval normal < 7,0 U/ml) cu normal nivelurile de anticorpi cardiolipina si anticoagulant lupus. Vol.:(0123456789) 1 3 584 Journal of Neurology (2021) 269:583586 Fig. 1 Diagnosticul trombozei sinusale dupa vaccinare cu ChAdOx1-S si curs clinic la o femeie de 20 de ani (pacient A) si o femeie de 28 de ani (pacient B) (Fig. 1a). RMN (fig. 1be): T1 axial si sagital cu contrast (MP-RAGE) al pacientului A (Fig.1b si 1c) cu tromboza a sinusului transvers drept accentuata, sinusul sigmoid drept, sinusul drept si vena mare cerebrala si de pacientul B (Fig. 1d si 1e) cu tromboza transversala dreapta sinusul, sinusul sigmoid drept si vena jugulara proximala dreapta. curgere analiza citometrica care arata (Fig. 1f, g) CD4 activat in mod specific si celulele T CD8 care produc IFN-g dupa stimulare cu suprapunere peptide derivate din proteina spike. Cadrele din dreapta sus ale dotploturile indica procentul de CD69/IFN-g dublu pozitiv Celule T CD4 sau CD8 de la pacientul A (fig.1f) si B (fig.1g). Nu celulele T reactive au fost detectate dupa stimularea controlului cu dimetil sulfoxid (DMSO). Stimularea cu enterotoxina stafilococica B(SEB) a dat o reactivitate puternica (datele nu sunt afisate) Tiroidita Hashimoto cu hipotiroidism a fost diagnosticata nasului [anticorpi tireoperoxidaza de 121,0UI/ml (nor- interval mal < 34,0 UI/ml)]. In cele din urma, a avut si ea un mutatia erozigota MTHFR A1298C, in timp ce pacientul B a suferit de mutatia homozigota MTHFR C677T si o gena heterozigota a inhibitorului-1 activator al plasminogenului polimorfism. La 21zile dupa vaccinare, titrul sanguin SARS-CoV-2 IgG a fost de 650 UA/ml la pacientul A si > 16.500 UA/ml la pacient B. In plus, ambii pacienti au dezvoltat vaccin specific 1 3 Journal of Neurology (2021) 269:583586 585 imunitatea celulara, asa cum se arata prin analiza citometrica in flux a reactivitatea specifica a celulelor T dupa stimularea sangelui integral cu peptide suprapuse de la SARS-CoV-2 spike pro- tein [2], (Fig.1f, g). Contraceptia care contine estrogen a fost intrerupta in ambii pacienti. Anticoagulare cu greutate moleculara mica heparina a fost inceputa si ulterior inlocuita cu fenprocumon. Ambii pacienti au fost externati dupa 1 saptamana fara neu- simptome rologice. Discutie Infectia cu SARS-CoV-2 poate duce la tromboemie venoasa- bolism, accident vascular cerebral ischemic si, mai rar, CSVT [3]. Putini Cu toate acestea, cazurile de CSVT au fost identificate acum dupa vaccinare. vaccinul ChAdOx1 pe baza de vector. Am identificat doua paciente de sex feminin care au dezvoltat un CSVT septic dupa injectarea primei doze de ChAdOx1-S vaccin. Ambii pacienti sufereau doar de dureri de cap usoare. Nu a existat niciun semn de hemoragie cerebrala sau ischemie. In plus, ambii pacienti au avut un tratament medical legat de tromboza istoric si ambele au folosit contraceptive care contin estrogen. Aceste fapte sustin ipoteza ca riscurile suplimentare fac- tori sunt necesari pentru dezvoltarea CSVT asociata vaccinului [1]. Testarea factorului de trombofilie genetica a evidentiat un MTHFR mutatie la ambii pacienti cu un heterozigot suplimentar Polimorfismul genei PAI-1 la pacientul B, dar nu exista dovezi de a mutatia factorului V ARG506 sau mutatia protrombina G20210A ar putea fi gasita. Gogu si colab. a demonstrat recent ca in 114 cazuri de CSVT 52,6% aveau polimorfii genei MTHFR- phism (45,6% mutatie homozigota) pentru C677T sau A1298C, asociat partial cu alte dovezi de trombofilie precum hiperhomocisteinemia [4]. In asociere cu tromboza venoasa, o crestere crescuta Titrul sanguin de 2-glicoproteina-IgG ar putea sugera un sindromul antifosfolipidic. Ambii pacienti au dezvoltat a suficient imun antigen umoral si celular COVID-19 raspuns. In timp ce anticorpii IgG din sange SARS-CoV-2 se titra pacientul A a fost relativ scazut, acelasi titru a fost de 25 de ori mai mare la pacientul B. La fel, proportia de T reactiv celulele, mai ales daca celulele T CD4, a fost semnificativ mai mare in pacientul B (Fig.1f, g) si similara ca magnitudine ca la pacienti dupa infectarea cu SARS-CoV-2 [2]. Similar cu trombocitopenia indusa de heparina (HIT), implicarea anticorpilor impotriva trombocitelor este in prezent discutat si in fiziopatologia cazurilor de TCSV de HIT a aparut dupa infectarea cu SARS-CoV-2 [5, 6]. In caz de HIT post-vaccinare, ghidurile germane recomanda IVIG terapie si abtinerea de la administrarea de heparina [7, 8]. Exista dovezi posibile ca CSVT cu trombocitopi- nia poate duce la aparitia mai devreme a simptomelor [9]. In orice caz, cel prezenta factorului plachetar 4/anticorpi heparina este grupata la pacientii cu CSVT (dupa vaccinare) comparativ cu perioada pre-COVID-19, permitand concluzii despre fiziopatologia unora, dar nu a tuturor pacientilor afectati [10]. In cazurile noastre, niciunul dintre pacientii nostri nu a avut trombocitopenie sau test HIPA pozitiv si ambele au beneficiat de anticoagulante- tion cu heparina. Pana in prezent, au fost raportate peste 116 cazuri de CSVT dupa vaccinarea ChAdOx1 in Germania. Maiorul- Acesti pacienti erau femei si aveau varsta sub 65 de ani. 25 de pacienti au suferit de un rezultat letal. Intr-un risc-ben- evaluarea eficientei, Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a decis sa adauge o actualizare de siguranta. Riscul de tromboza (doar) in asociere cu trombocitopenie (tromboza cu sindromul trombocitopeniei) este raportat de EMA ca fiind pana la 1 din 10.000 de persoane [11]. Intre timp, cazurile de CSVT exista si dupa vaccinarea cu vaccinuri ARNm precum BNT162b2 [12]. Cu toate acestea, deoarece CSVT a fost observata in principal la tineri femeilor, in opinia noastra, administrarea acestui vaccin trebuie evaluat cu atentie daca un istoric de tromboza evenimente exista. Concluzie CSVT trebuie luata in considerare chiar si in cazul durerilor de cap persistente este singurul simptom sistemic dupa vaccinarea ChAdOx1, in in special la femeile tinere. De asemenea, absenta trombo- citopenia nu exclude o posibila mediata autoimuna CSVT. Sunt necesare mai multe dovezi pentru a decide daca pacientii folosesc contraceptie hormonala si/sau cu antecedente de tromboem- evenimentele bolice ar trebui sa primeasca un alt vaccin COVID-19. Finantare Finantare cu acces deschis activata si organizata de Projekt AFACERE. Declaratii Conflicte de interese Autorii declara ca nu au concurenta interese. Aprobare etica si consimtamant pentru participare Nu se aplica. Consimtamant pentru publicare Pacientii si-au dat consimtamantul scris pentru publicare intr-o jurnal academic. Acces deschis Acest articol este licentiat sub un atribut Creative Commons licenta internationala 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atat timp cat pe masura ce acordati credit corespunzator autorilor originali si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca se modifica au fost facute. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care este indicat altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea dorita nu este permis de reglementarile statutare sau depaseste utilizarea permisa, veti face acest lucru 1 3 586 Journal of Neurology (2021) 269:583586 trebuie sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza a copie a acestei licente, vizitati http:// creative iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Referinte 1. Stam J (2005) Tromboza venelor si sinusurilor cerebrale. N Engl J Med 352(17):17911798. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJDl a0423 54 2. Schub D, Klemis V, Schneitler S, Mihm J, Lepper PM, Wilkens H, Bals R, Eichler H, Gartner BC, Becker SL, Sester U, Sester M, Schmidt T (2020) Niveluri ridicate de celule T specifice SARS-CoV-2 cu functionalitate limitata in cursuri severe de COVID-19. JCI Insight 5(20):e142167. https:// doi. org/ 10. 1172/ jci. insig ht. 142167 3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B (2020) Caracteristicile clinice ale pacientilor infectat cu noul coronavirus din 2019 in Wuhan. China Lancet 395(10223):497506. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 30183-5 4. Gogu AE, Jianu DC, Dumitrascu V, Ples H, Stroe AZ, DocuAxel- erad D, Docu AA (2020) MTHFR gene polymorphisms and car- factori de risc diovascular, caracteristici clinico-imagistice si rezultat in tromboza sinusurilor venoase cerebrale. Brain Sci 11(1):23. https:// doi. org/ 10. 3390/ creier sci11 010023 5. Brodard J, Kremer Hovinga JA, Fontana P, Studt JD, Gruel Y, Greinacher A (2021) Pacientii cu COVID-19 prezinta adesea un titru ridicat anticorpi IgG anti-PF4/heparina neactivatori de trombocite. J Tromb Haemost. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 15262 6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (2021) Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840 (Epub inainte de tiparire. PMID: 33835769) 7. Oldenburg J, Klamroth R, Langer Florian. GTH (2021) Actualizat Declaratie GTH privind vaccinarea cu AstraZeneca COVID-19 vaccin. https:// gth- online. org/ wp- content/ upload ds/ 2021/ 04/ GTH- State ment- Astra Zeneca_ engli sch_4- 1- 2021. pdf. Accesat 22 iul 2021 8. Thaler J, Ay C, Gleixner KV, Hauswirth AW, Cacioppo F, Jurgen G, Quehenberger P, Pabinger I, Knobl P (2021) Tratament de succes mentul trombocitopului imun protrombotic indus de vaccin nia (VIPIT). J Tromb Haemost. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 15346 (Epub inainte de tiparire. PMID: 33877735) 9. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund- Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattr TH, Tjnnfjord GE, Holme PA (2021a) Tromboza si trombo- citopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med. 384(22):21242130. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 882 (Epub 2021 9 aprilie. PMID: 33835768; PMCID: PMC8112568) 10. Sanchez van Kammen M, Heldner MR, Brodard J, Scutelnic A, Silvis S, Schroeder V, Kremer Hovinga JA, Middeldorp S, Levi M, Hiltunen S, Lindgren E, Mansour M, Arauz A, Barboza MA, Zuurbier SM, Aguiar de Sousa D, Ferro JM, Fischer U, Field TS, Jood K, Tatlisumak T, Putaala J, Arnold M, Coutinho JM (2021) Frecventa trombocitopeniei si a factorului plachetar 4/anti-heparina corpuri la pacientii cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale anterior pandemia COVID-19. JAMA. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 9889 (Epub inainte de tiparire. PMID: 34213527) 11. EMA (2021). https:// www. ema. europa. eu/ en/ medic ines/ uman/ EPAR/ vaxze vria- anterior- covid- 19- vacci ne- astra zeneca. Accesat 22 iulie 2021. 12. Schulz JB, Berlit P, Diener HC, Gerloff C, Greinacher A, Klein C, Petzold GC, Piccininni M, Poli S, Rohrig R, Steinmetz H, Thiele T, Kurth T, Grupul de studiu al vaccinarii DGN SARS-CoV-2 (2021b) Tromboza venoasa cerebrala asociata vaccinului COVID-19 in Germania. Ann Neurol. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26172 (Epub inainte de tiparire. PMID: 34288044) 1 3 Numele complete ale autorilor, studiile academice saluturile si afilierile sunt enumerate in Ap- apendice. Dr. Mevorach poate fi contactat la mevorachd@ gmail . com sau la Hadas- sah Centrul Medical al Universitatii Ebraice. Dr. Alroy-Preis poate fi contactat la sharon . alroy@ moh . guvern. il sau la israelian Ministerul Sanatatii. Dr. Mevorach si Anis, doamna Cedar si Dr. Bromberg si Dr. Keinan-Boker iar Alroy-Preis a contribuit in mod egal la Acest articol. Acest articol a fost publicat pe 6 octombrie 2021, pe NEJM.org. N Engl J Med 2021;385:2140-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2109730 Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Articol original Miocardita dupa vaccinul ARNm BNT162b2 impotriva Covid-19 in Israel D. Mevorach, E. Anis, N. Cedar, M. Bromberg, E.J. Haas, E. Nadir, S. Olsha-Castell, D. Arad, T. Hasin, N. Levi, R. Asleh, O. Amir, K. Meir, D. Cohen, R. Dichtiar, D. Novick, Y. Hershkovitz, R. Dagan, I. Leitersdorf, R. Ben-Ami, I. Miskin, W. Saliba, K. Muhsen, Y. Levi, M.S. Green, L. Keinan-Boker si S. Alroy-Preis A BS T R AC T FUNDAL Aproximativ 5,1 milioane de israelieni au fost pe deplin imunizati impotriva coronavirusului boala 2019 (Covid-19) dupa ce a primit doua doze de ARN mesager BNT162b2 vaccin (PfizerBioNTech) pana la 31 mai 2021. Dupa raportari timpurii de miocardita in timpul monitorizarea evenimentelor adverse, Ministerul israelian al Sanatatii a initiat supravegherea activa. METODE Am analizat retrospectiv datele obtinute din 20 decembrie 2020 pana la 31 mai 2021, privind toate cazurile de miocardita si a clasificat informatiile folosind Definitia Brighton Collaboration. Am analizat aparitia miocarditei prin calculand diferenta de risc pentru compararea incidentei dupa prima si a doua doza de vaccin (in interval de 21 de zile); prin calcularea incidentei standardizate raportul dintre incidenta observata si cea asteptata in decurs de 21 de zile dupa prima doza si 30 de zile dupa a doua doza, independent de certitudinea diagnosticului; si prin cal- stabilirea ratei la 30 de zile dupa a doua doza in comparatie cu nevaccinarea persoane nate. REZULTATE Dintre 304 de persoane cu simptome de miocardita, 21 au primit o alternativa diagnostic. Din restul de 283 de cazuri, 142 au avut loc dupa primirea BNT162b2 vaccin; dintre aceste cazuri, 136 diagnostice au fost definitive sau probabile. Cel clinic prezentarea a fost considerata a fi usoara la 129 de primitori (95%); un caz fulminant a fost fatal. Diferenta globala de risc intre prima si a doua doza a fost de 1,76 la 100.000 de persoane (interval de incredere [IC] 95%, 1,33 pana la 2,19), cu cel mai mare diferenta dintre beneficiarii barbati cu varste cuprinse intre 16 si 19 ani (diferenta, 13,73 la 100.000 persoane; 95% CI, 8,11 pana la 19,46). Fata de asteptat incidenta pe baza datelor istorice, raportul de incidenta standardizat a fost de 5,34 (IC 95%, 4,48 pana la 6,40) si a fost cel mai mare dupa a doua doza la primitorii de sex masculin intre 16 si 19 ani (13,60; 95% CI, 9,30 la 19,20). Raportul ratei 30 de zile dupa a doua doza de vaccin la primitorii complet vaccinati, comparativ cu persoanele nevaccinate, a fost 2,35 (IC 95%, 1,10 la 5,02); raportul ratelor a fost din nou cel mai mare la primitorii barbati cu varste cuprinse intre 16 si 19 ani (8,96; 95% CI, 4,50 la 17,83), cu un raport de 1 la 6637. CONCLUZII Incidenta miocarditei, desi scazuta, a crescut dupa primirea Vaccinul BNT162b2, in special dupa a doua doza in randul tinerilor primitori de sex masculin. enti. Prezentarea clinica a miocarditei dupa vaccinare a fost de obicei usoara. 2140 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Miocardita dupa vaccinul BNT162b2 impotriva Covid-19 Dupa autorizarea de utilizare in caz de urgenta a ARN-ului mesager BNT162b2 (ARNm) vaccin (PfizerBioNTech) impotriva boala coronavirus 2019 (Covid-19) de catre Food si Drug Administration,1 autorizatie a fost, de asemenea acordat pentru utilizare in Israel. Pe 20 decembrie 2020, a fost initiata o campanie nationala de vaccinare care s-a bazat pe un regim de doua doze interval de 21 de zile apart.2 Campania a vizat initial ingrijirea sanatatii lucratorilor si persoanelor care aveau 60 de ani sau mai vechi, iar mai tarziu vaccinul a fost oferit tuturor persoane care aveau cel putin 16 ani. De 31 mai 2021, aproximativ 5,12 milioane de israelieni locuitorii primisera doua doze de vaccin. La inceputul campaniei de vaccinare, a fost initiat un program de supraveghere pasiva pentru monitorizarea evenimentelor adverse in termen de 21 de zile dupa prima doza de vaccin si in decurs de 30 de zile dupa a doua doza. Furnizorii de servicii medicale re- a portat aceste date la Ministerul Sanatatii, ca cerut de legea israeliana. Dupa primirea rapoartelor de miocardita, Ministerul Sanatatii ulterior- a initiat supravegherea activa incepand cu februarie ianuarie 2021 prin solicitarea ca toate spitalele sa se prezinte cazuri de miocardita, inclusiv cazurile care au avut fost diagnosticat din decembrie 2020, cu sau fara revarsat pericardic si indiferent de starea de vaccinare. Din moment ce persoane cu suspecte miocarditele sunt aproape intotdeauna spitalizate in Israel, astfel de date de supraveghere ar trebui sa fie aproximative toate cazurile de miocardita in perioada activa supraveghere. Scopurile acestui studiu au fost de a prezenta caracteristicile clinice si epidemiologice si constatarile ulterioare ale cazurilor de miocardita care au fost diagnosticate in imediata apropiere a vaccinarii pentru a examina o posibila relatie cauzala intre vaccin si miocardita. Eu metodele Sursa datelor si definitia cazului Am revizuit retrospectiv datele privind pre- cazuri sumptive de miocardita, inclusiv clinice si datele de laborator si rezumatele de descarcare de gestiune, din fisele medicale obtinute de la ministere incercati baza de date de sanatate. Obiectivul studiului a fost cele 6 luni din decembrie 2020 pana in mai 2021, care a inclus perioade atat de active, cat si supraveghere pasiva. Am folosit codurile pentru mio- cardita (422,0-9x si 429,0x) a Internationalului Clasificarea bolilor, a 9-a revizuire (ICD-9), pt screening. Inregistrarile au fost revizuite de unul din patru cardiologi atestati de bord, cu sfaturi de la a medic reumatolog autorizat pentru verificarea diagnosticul de miocardita. Toti recenzentii au fost constienti de starea de vaccinare a pa- tients. Criteriile de diagnostic pentru miocardita si au fost adaptate gradul de certitudine al diagnosticului din definirea cazului si clasificarea Brighton Collaboration (Urgenta pandemica Procesul de raspuns).3 Cazurile au fost clasificate ca definitiv, probabil, posibil, avand insuficient date eficiente sau avand un diagnostic alternativ. Cazurile de pericardita cu miocardita au fost in- incluse printre aceste cazuri, desi pericardita singur nu a fost inclus in numaratoarea cazurilor. Noi Deasemenea a comparat clasificarea conform Brighton Colaborare cu clasificari ale miocardita eliberata de Centers for Disease Control si prevenire (CDC) pentru evenimente adverse dupa vaccinarea impotriva variolei.4-6 Detalii suplimentare cu privire la cele doua sisteme de clasificare sunt pro- prezentate in sectiunea Metode si Tabelul S1 in Anexa suplimentara, disponibila cu integral textul acestui articol pe NEJM.org. Deoarece studiul a fost realizat ca parte a on- supravegherea clinica pentru efectele secundare legate la vaccinul BNT162b2, conform cerintelor nationale linii directoare, a primit o derogare pentru revizuire de catre un comisia de evaluare institutionala. PfizerBioNTech avea nici un rol in colectarea sau analiza datelor sau in raportarea datelor din acest studiu. Analize statistice Am folosit frecvente descriptive, procente, medii si abateri standard de caracterizat cazuri de miocardita in functie de varsta, sex, timp scurs de la vaccinare, durata spitalizarii, si rezultatul clinic. Curbele de incidenta au fost ex- aminat pentru aparitia de noi cazuri de mio- cardita in primele 21 de zile dupa prima doza de vaccin si 30 de zile dupa al doilea doza, deoarece supravegherea pasiva fusese de obicei incheiat in acel moment. Datele au fost analizate separat pentru barbati si femele si conform la grupa de varsta (16 pana la 19 ani, 20 pana la 24 de ani, 25 pana la 29 de ani, 30 pana la 39 de ani, 40 pana la 49 de ani si 50 ani sau mai mult). Pentru a evalua incidenta mio- cardita printre primitorii de vaccin, am calculat diferente de risc, raporturi dintre observate si asteptate si ratele raporturilor dintre vaccinati si nevaccinati persoane. Pentru a calcula diferenta de risc, am determinat riscul de miocardita la 100.000 persoane dupa n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2141 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii r o e t i n i f e d y l n o d n A , d e w e i v e r y l l A c i n i l c e r e w s e s A c l l A . e s o d d n o c e s e h t r e t f A s y A d prima si a doua doza de vaccin conform la grupa de varsta si sex. Aceasta analiza a inclus doar cazurile probabile sau certe de miocardita. In calculul diferentelor de risc dintre a doua si prima doza, am folosit doza cumulata incidenta pentru o perioada de urmarire de 21 de zile pt ambele doze de vaccin; am calculat o incredere de 95%. intervale pentru diferenta de risc folosind Jeffreys Metoda avantajelor. Procentul de miocardita risc care ar putea fi atribuit celei de-a doua doze a fost calculata impartind diferenta de risc la intre cele doua doze de vaccin dupa riscul dupa a doua doza si exprimand coeficientul ca per- procentaj. Am comparat incidenta observata a mio- cardita cu incidenta asteptata folosind date obtinute in perioada 2017 pana la 2019 in epoca anterioara pandemiei de Covid-19 prin calcul raporturi de incidenta standardizate (dupa ajustare) ment pentru varsta si sex) pentru toate cazurile raportate de miocardita. Am efectuat aceasta analiza in totalitate cazuri de miocardita care au aparut in temporal apropierea de vaccinare fara contabilitate pentru categoria de certitudine adjudecata, deoarece cazurile istorice de miocardita nu au fost adjudecate. dictat de o echipa de experti clinici. Noi calculam- intervale de incredere aproximate de 95% pentru raportul de incidenta standardizat adevarat prin aplicare ing the Wilson and Hilferty aproximation for percentile chi-patrat.7 In plus, a determina daca rapoartele de incidenta standardizate ar putea au fost supraestimate din cauza supraestimarii portarea cazurilor de miocardita din cauza unei mai mari indicele de suspiciune clinica in timpul supravegherii perioada de lance, am efectuat o analiza de sensibilitate in care am determinat numarul minim de cazuri observate care ar fi necesare pentru a produce o diferenta semnificativa in incidenta standardizata proportii de denta pentru primitorii de sex masculin dupa al doilea doza de vaccin. Acest subgrup a fost ales post-hoc in functie de cresterea aparenta a riscului ob- servit la adolescenti si tineri adulti. Am comparat incidenta miocarditei printre primitori la 30 de zile dupa al doilea vaccin doza cu incidenta in randul persoanelor nevaccinate fii incepand cu 11 ianuarie 2021 (cand al doilea dozele de vaccin au fost administrate pentru prima data in Israel) pana la 31 mai 2021, cu date raportate conform la grupa de varsta si sex. Am calculat raportul ratei intre persoanele vaccinate si nevaccinate si intervale de incredere de 95% pentru fiecare strat si pentru populatia totala de studiu dupa ajustare 2142 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Miocardita dupa vaccinul BNT162b2 impotriva Covid-19 Tabelul 2. Clasificarea cazurilor de miocardita raportate la Ministerul Sanatatii.* Momentul diagnosticului de miocardita Brighton Collaboration Clasificare a miocarditei Nivelul 1 Nivelul 2 Nivelul 3 Nivelul 4 Nivelul 5 Toate Nivelurile numar de cazuri Toate cazurile Persoane vaccinate 118 153 21 de zile dupa prima doza si 30 de zile dupa a doua doza >21 de zile dupa prima doza si 30 de zile dupa a doua doza Persoane nevaccinate 55 15 48 81 23 49 3 1 0 2 9 5 2 2 21 9 5 7 304 151 45 108 * In sistemul de clasificare Brighton Collaboration pentru diagnosticul miocarditei, nivelul 1 indica pozitia certa, nivelul 2 probabil, nivelul 3. abil, nivelul 4 date insuficiente si nivelul 5 exclus. Sunt incluse date pentru persoanele care au avut o a doua doza de vaccin intarziata si care au primit un diagnostic de miocardita la 22 de zile sau mai mult dupa prima doza si cei la care s-a dezvoltat miocardita la mai mult de 30 de zile dupa a doua doza, astfel incat diagnosticul nu a fost considerat a fi fost pus in proximitatea temporala a vaccinarii. pentru varsta si sex folosind un regres binom negativ model de sion. Aceasta analiza a inclus doar definitiv sau cazuri probabile de miocardita (Fig. S1). Deoarece nu aveam un plan prestabilit de ajustare, ment a latimii intervalelor de incredere pentru comparatii multiple in oricare dintre aceste abordari, din acestea nu se pot trage concluzii certe date. De asemenea, ne-am evaluat constatarile in functie de criteriile de cauzalitate Bradford Hill. R e zultatele Cazuri de miocardita Dintre 9.289.765 de rezidenti israelieni care se aflau in incluse in perioada de supraveghere, 5.442.696 au primit o prima doza de vaccin si 5.125.635 re- au primit doua doze (Tabelul 1 si Fig. S2). Un total de 304 cazuri de miocardita (asa cum este definita de ICD-9 coduri pentru miocardita) au fost raportate la Min- Ministerul Sanatatii (Tabelul 2). Aceste cazuri au fost diagnosticate 196 de persoane care primisera doua doze de vaccin: 151 persoane in 21 de zile dupa prima doza si la 30 de zile dupa a doua doza si 45 de persoane in perioada de dupa 21 de zile si, respectiv, 30 de zile. (Persoane in care miocardita s-a dezvoltat la 22 de zile sau mai mult dupa prima doza de vaccin sau la mai mult de 30 de zile dupa a doua doza a fost considerata a avea mio- cardita care nu se afla in apropiere temporala de vaccinul.) Dupa o analiza detaliata a cazului istorice, am exclus 21 de cazuri din cauza faptului ca diagnostice alternative sanatoase. Astfel, diagnosticul de miocardita a fost afirmata pentru 283 de cazuri. Aceste cazurile au inclus 142 printre persoanele vaccinate in termen de 21 de zile dupa prima doza si 30 de zile dupa a doua doza, 40 dintre persoanele vaccinate fii care nu se afla in apropierea vaccinarii si 101 printre persoanele nevaccinate. Printre nevac- persoane cinate, 29 de cazuri de miocardita au fost diagnosticat la cei cu Covid-19 confirmat si 72 la cei fara diagnostic confirmat. Din cele 142 de persoane la care miocardita de- dezvoltat in 21 de zile dupa prima doza de vaccin sau in termen de 30 de zile dupa a doua doza, 136 au primit un diagnostic de cert sau probabil miocardita, 1 a primit un diagnostic de posibil miocardita, iar 5 au avut date insuficiente. clasifica- cation de cazuri conform definitiei de miocardita utilizata de CDC4-6 este furnizata in Tabelul S1. Probele de biopsie endomiocardica care au fost obtinute de la 2 persoane au prezentat focare de endoin- edem terstitial si neutrofile, impreuna cu infiltrate de celule mononucleare (monocite sau mac- rofage si limfocite) fara celule gigantice. Niciun alt pacient nu a fost supus endomiocardic biopsie. Caracteristicile clinice ale miocarditei dupa vaccinarea sunt prezentate in tabelul S3. In cele 136 de cazuri de miocardie certa sau probabila cardita, prezentarea clinica in 129 a fost in general usoara, cu rezolutie a miocarditei in majoritatea cazurilor, dupa cum este judecat dupa simptomele clinice si markeri inflamatori si cresterea troponinei, Norme electrocardiografice si ecocardiografice malizare si o durata relativ scurta de spitalizare sederea capitala. Cu toate acestea, o persoana cu fulminant n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2143 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii miocardita a murit. Fractia de ejectie a fost nor- mal sau usor redus la majoritatea persoanelor si se- foarte redus la 4 persoane. Rezonanta magnetica imagistica care a fost efectuata la 48 de persoane au aratat constatari care au fost in concordanta cu mio- cardita pe baza a cel putin un pozitiv Secventa bazata pe T2 si una pozitiva bazata pe T1 secventa (inclusiv imagini ponderate T2, T1 si Cartografierea parametrica T2 si gadoliniu tardiv hancement). Date de urmarire privind starea de cazuri dupa externarea din spital si consecventa masurile functiei cardiace nu au fost disponibile. Numarul de varf de cazuri cu proximitatea de vaccinarea a avut loc in februarie si martie 2021; asocierile cu statutul de vaccinare, varsta si sexul sunt prezentate in Tabelul 1 si Figura 1. Din 136 persoane cu miocardita certa sau probabila, 19 prezentate dupa prima doza de vaccin si 117 dupa a doua doza. In cele 21 de zile dupa prima doza, 19 persoane cu miocardita au fost capitalizate, iar datele de internare in spital au fost aplicate distribuite aproape egal in timp. Un total din 95 din 117 persoane (81%) care s-au prezentat dupa a doua doza a fost spitalizata in 7 zile dupa vaccinare. Dintre 95 de persoane pentru care au fost disponibile date privind varsta si sexul, 86 (91%) erau barbati si 72 (76%) aveau sub varsta de 30 de ani. Comparatia riscurilor conform First sau a doua doza O comparatie a riscurilor pe perioade de timp egale de 21 de zile dupa prima si a doua doza conforma In functie de varsta si sex este prezentata in Tabelul 3. Cazuri au fost grupate in primele zile dupa a doua doza de vaccin, conform vederii spectia datelor (Fig. 1B si 1D). Per total diferenta de risc intre prima si a doua doza a fost de 1,76 la 100.000 de persoane (increderea de 95%. interval [CI], 1,33 pana la 2,19); riscul general difera a fost de 3,19 (IC 95%, 2,37 pana la 4,02) in randul barbatilor primitori si 0,39 (IC 95%, 0,10 pana la 0,68) printre destinatare de sex feminin. Cea mai mare diferenta a fost ob- servit in randul beneficiarilor de sex masculin cu varste cuprinse intre 16 si 19 ani: 13,73 la 100.000 persoane (95% CI, 8,11 pana la 19,46); in aceasta grupa de varsta, procentul riscul atribuit celei de-a doua doze a fost de 91%. Diferenta de risc in randul femeilor intre prima si a doua doza in aceeasi grupa de varsta a fost de 1,00 la 100.000 de persoane (IC 95%, -0,63 pana la 2,72). Repetand aceste analize- Figura 1 (pagina din fata). Timpul si distributia Miocardita dupa primirea vaccinului BNT162b2. Este prezentat momentul diagnosticului de miocardita printre primitorii primei doze de vaccin (panoul A) si a doua doza (Panoul B), in functie de sex, si repartizarea cazurilor intre destinatari conform atat la varsta cat si la sex dupa prima doza (panoul C) si dupa a doua doza (panoul D). Cazuri de miocardita au fost raportate in decurs de 21 de zile de la prima doza si in termen de 30 de zile dupa a doua doza. ses cu o urmarire mai scurta de 7 zile datorita prezenta unui cluster care a fost notat dupa a doua doza de vaccin a dezvaluit diferente similare la beneficiarii barbati cu varste cuprinse intre 16 si 19 ani ani (diferenta de risc, 13,62 la 100.000 persoane; 95% CI, 8,31 pana la 19,03). Aceste constatari au indicat prima saptamana dupa a doua doza de vaccin ca fereastra principala de risc. Incidenta observata versus cea asteptata Tabelul 4 prezinta rapoartele de incidenta standardizate pentru miocardita in functie de doza de vaccin, varsta grup si sex, asa cum se proiecteaza din incidenta in perioada prepandemica din 2017 prin 2019. Miocardita dupa a doua doza de vaccin a avut un raport de incidenta standardizat de 5,34 (IC 95%, 4,48 pana la 6,40), care a fost determinata mai ales prin diagnosticul de miocardita la tineri er destinatari de sex masculin. Printre baieti si barbati, cel Raportul de incidenta standardizat a fost de 13,60 (IC 95%, 9.30 - 19.20) pentru cei cu varsta cuprinsa intre 16 si 19 ani, 8,53 (IC 95%, 5,57 pana la 12,50) pentru cei 20 pana la 24 de ani ani, 6,96 (95% CI, 4,25 pana la 10,75) pentru cei 25 de ani pana la 29 de ani si 2,90 (IC 95%, 1,98 pana la 4,09) pentru cei de 30 de ani sau mai mult. Aceste substan- nu s-au observat rezultate mai mari dupa prima doza. O analiza de sensibilitate a aratat ca pentru beneficiarii barbati cu varste cuprinse intre 16 si 24 de ani care au primit o a doua doza de vaccin, ratele de incidenta standardizate observate ar au necesitat supraraportarea miocarditei de catre a factor de la 4 la 5 presupunand ca adevaratul incidenta nu ar fi diferit de fosta incidenta preconizata (Tabelul S4). Raportul ratei dintre vaccinati si Persoane nevaccinate In termen de 30 de zile de la primirea celui de-al doilea vaccin doza in populatia generala, raportul ratei pt compararea incidentei miocarditei 2144 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Miocardita dupa vaccinul BNT162b2 impotriva Covid-19 Un calendar de 19 cazuri de miocardita dupa prima doza de vaccin, in functie de sex Barbati si baieti Femei si fete s e s A C f o . o N s e s A C f o . o N s e s A C f o . o N s e s A C f o . o N 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Zile de la vaccinare B Momentul a 117 de cazuri de miocardita dupa a doua doza de vaccin, in functie de sex 44 16 15 1 1 1 1 6 4 4 1 1 1 1 1 2 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Zile de la vaccinare C Distributia a 19 cazuri de miocardita dupa prima doza de vaccin, in functie de varsta si sex 1619 2029 3039 6069 7079 80 3 1 4049 1 1 5059 Grup de varsta (an) D Distributia a 117 cazuri de miocardita dupa a doua doza de vaccin, in functie de varsta si sex 8 44 3 31 2 18 7 2 5 3 1 1 2 1619 2029 3039 4049 6069 7079 80 1 2 5059 Grup de varsta (an) n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2145 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii e c n e r e f f i D k s i R ) eu C % 5 9 ( ) 2 0 . 4 o t 7 3 . 2 ( 9 1 . 3 ) 6 4 . 9 1 o t 1 1 . 8 ( 3 7 . 3 1 ) 5 5 . 3 1 o t 2 4 . 4 ( 5 9 . 8 ) 8 5 . 9 o t 2 0 . 2 ( 7 7 . 5 ) 8 1 . 5 o t 1 4 . 1 ( 8 2 f e h t r e t f A e c n e d i c n i e h t h t i w d e r A p m o c s A e s o d d n o c e s e h t r e t f A s i t i d r A c o y m f o e c n e d i c n i e h t n i e c n e r e f f i d l l A r e v o e h t , s e X e s h t o b d n A s e g A l l A f o s t n e i p i c e r e n i c c A v g n o m A * . g n i t s e t e l p i t l u m r o f d e t s u d A j n e e b t o n e v A h s l A v r e t n i e c n e d i f n o c e h t f o i s h t d w e h T . ) 9 1 . 2 o t 3 3 . 1 , ] eu C [ l A v r e t n i e c n e d i f n o c % 5 9 ( 6 7 . 1 2146 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Miocardita dupa vaccinul BNT162b2 impotriva Covid-19 Tabelul 4. Raportul de incidenta standardizat pentru 151 de cazuri de miocardita, in functie de doza de vaccin, varsta si sexul. Varsta si sexul Prima Doza A doua doza Observat Cazuri Cazuri asteptate pe 20172019 Referinta* Standardizat Raportul de incidenta (95% CI) Observat Cazuri Cazuri asteptate pe 20172019 Referinta* Standardizat Raportul de incidenta (95% CI) numar numar Toti destinatarii 25 17.55 1,42 (0,922,10) 126 23.43 5,34 (4,486,40) 16-19 ani 20-24 ani 25-29 de ani Masculin Femeie Masculin Femeie Masculin Femeie Masculin Femeie 30 de ani 3 0 5 1 3 0 10 3 1,86 0,23 2.33 0,42 2.17 0,30 8.13 2.11 1,62 (0,324,72) 2,14 (0,695,00) 2,37 (0,0313,20) 1,39 (0,284,05) 0 0 1,23 (0,592,26) 1,42 (0,294,15) 32 2 26 6 20 1 32 7 2.35 0,30 3.05 0,56 2,87 0,39 13.60 (9.3019.20) 6,74 (0,7624,35) 8,53 (5,5712,50) 10,76 (3,9323,43) 6,96 (4,2510,75) 2,54 (0,0314,14) 11.04 2,87 2,90 (1,984,09) 2,44 (0,984,09) * Datele de referinta privind incidenta de fond a miocarditei au fost extrase din Baza de date pentru externarea spitalelor nationale din Israel pentru anii 2017 pana in 2019. Datele sunt enumerate pentru cei 151 de vaccinati la care miocardita a fost diagnosticata la orice nivel de certitudine in decurs de 21 de zile dupa prima doza si 30 de zile dupa a doua doza; datele pentru toti beneficiarii vaccinului au fost ponderate in functie de varsta si sex. intre persoanele vaccinate si nevaccinate a fost 2,35 (IC 95%, 1,10 pana la 5,02) conform Brighton Collaboration clasificare a definite si cazuri probabile si dupa ajustarea pentru varsta si sex. Acest rezultat a fost determinat in principal de constatari pentru barbati din grupele de varsta mai mici, cu un raport al ratei de 8,96 (IC 95%, 4,50 la 17,83) pentru cei cu varste cuprinse intre 16 si 19 ani, 6,13 (IC 95%, 3,16 pana la 11,88) pentru cei 20 pana la 24 de ani, si 3,58 (IC 95%, 1,82 pana la 7,01) pentru cei 25 pana la 29 de ani (Tabelul 5). Cand urmarirea a fost restrictionata- ed pana la 7 zile dupa a doua doza de vaccin, the rezultatele analizei pentru destinatarii de sex masculin intre varstele de 16 si 19 ani au fost chiar mai puternice decat constatarile in termen de 30 de zile (raportul ratei, 31,90; 95% CI, 15,88 pana la 64,08). Concordanta noastra constatari cu criteriile de cauzalitate Bradford Hill este prezentat in tabelul S5. Discutie In timpul unei campanii de vaccinare la nivel national, conducte din decembrie 2020 pana in mai 2021 implicand peste 5 milioane de locuitori, the Ministerul israelian al Sanatatii a inregistrat 136 de cazuri de miocardita certa sau probabila care a avut o curred in apropiere temporala de primirea de doua doze de vaccin ARNm BNT162b2 - a risc care a fost de peste doua ori mai mare decat in randul ne- persoane vaccinate. Aceasta asociere a fost cea mai inalta la primitorii tineri de sex masculin in prima saptamana dupa a doua doza. In studiul nostru, definit sau cazuri probabile de miocardita in randul persoanelor intre 16 si 19 ani in 21 de zile dupa ce a doua doza de vaccin a aparut in ap- aproximativ 1 din 6637 de primitori barbati si in 1 din 99.853 femei destinatare. In cele mai multe cazuri, simptomele miocarditei de- dezvoltat in cateva zile dupa a doua doza de vaccin. Incidenta miocarditei a scazut ca numarul de persoane nou vaccinate de- incretita in timp. Aceasta constatare a fost sugestiva a unei posibile relatii cauzale intre doi dozele de vaccin si riscul de miocardita. In general, am estimat ca este cert sau probabil cazuri de miocardita au aparut la israelianul general populatia la o rata de aproximativ 1 la 26.000 barbati si 1 la 218.000 de femei dupa sec. n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2147 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii Tabelul 5. Rata ratelor pentru un diagnostic de miocardita in 30 de zile dupa a doua doza de vaccin, in comparatie cu cele nevaccinate Persoane (11 ianuarie - 31 mai 2021). Varsta si sexul Grupul vaccinat Grup nevaccinat Rata Rata (95% CI) Persoana-Zile de Urmarire Cazuri Persoana-Zile de Urmarire Cazuri numar Toti destinatarii* 149.786.065 117 296.377.727 2,35 (1,105,02) 16-19 ani 20-24 ani 25-29 de ani Masculin Femeie Masculin Femeie Masculin Femeie Masculin Femeie 30 de ani 6.018.541 6.033.192 7.088.335 6.889.399 6.590.263 6.417.564 53.577.403 57.171.368 31 2 27 5 18 1 26 7 19.135.706 17.768.696 20.926.320 20.832.407 20.944.595 20.943.920 82.419.957 93.406.126 * Datele pentru toti beneficiarii vaccinului au fost ponderate in functie de varsta si sex. 98 11 2 13 2 16 0 40 14 8,96 (4,5017,83) 2,95 (0,4220,91) 6,13 (3,1611,88) 7,56 (1,4738,96) 3,58 (1,827,01) 0 1,00 (0,611,64) 0,82 (0,332,02) doza de vaccin, cu cel mai mare risc din nou in randul tinerilor beneficiari de sex masculin. Acest rezultat poate explicati de ce un studiu de faza 3 a vaccinului, care a inclus doar 15.000 de beneficiari de sex masculin si feminin,8 nu au prezentat cazuri de miocardita. Mecanismul a miocarditei induse de vaccin nu este cunoscuta dar poate fi legat de componenta activa a vaccin, secventa ARNm care codifica pentru Spike protein al sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sau pentru sistemul imunitar raspuns care urmeaza vaccinarii. Desi partinirea de selectie in acest studiu este posibila posibil, consideram ca este putin probabil, deoarece am folosit date din intreaga natie. O limitare majora a studiul este ca calculul ratelor ratelor a fost pe baza datelor individuale ale pacientului din cei vaccinati grup in comparatie cu datele agregate din grup nevaccinat. In plus, diagnosticul de miocardita nu a fost validata de bi- opsia si partinirea de achizitie ar putea fi prezenta, deoarece deoarece evaluatorii clinici erau constienti de vaccinare starea de functionare. Este posibil sa fi avut loc o clasificare gresita in timpul supravegherii, ceea ce ar fi putut duce la subdiagnosticul miocarditei la tineri pacientii cu dureri toracice sau disconfort care au fost nu este trimis pentru evaluare pentru miocardita cauza unui nivel scazut de suspiciune, in ciuda notificarii cationi de catre Ministerul Sanatatii la ingrijirea sanatatii furnizorii. Exista, de asemenea, o posibilitate de supradi- diagnosticul cazurilor de miocardita datorita cresterii constientizarea publicului si medical cu privire la aceasta posibila latura efectul vaccinarii. Cu toate acestea, sensibilitatea noastra analiza nu a sustinut aparitia supra- raportarea ca o explicatie pentru constatarile noastre. Calculele noastre ale diferentei de risc si ale ratelor ratei au fost limitate la cazurile care au indeplinit criterii stricte pentru miocardita certa sau probabila, care ar tind sa reduca prejudecatile de constatare. O alta limita- poate fi folosita de Ospitalitatea Nationala Israel Pital Baza de date privind descarcarea de gestiune pentru anii 2017 pana la 2019 ca referinta pentru incidenta de fond a miocarditei in analizele standardizate rapoarte de incidenta. Acei ani au fost diferiti de perioada cuprinsa intre 2020 si 2021 cu respect la circulatia virala - inclusiv gripa pauze in 2017, 2018 si 2019, dar nu in 2020 si 2021 si morbiditatea Covid-19 in 2020 si 2021, dar nu in 2017 pana in 2019 - si la lipsa raportarii sistematice a miocarditei in timpul in perioada anterioara. Cu toate acestea, spitalizare rate pentru miocardita in perioada de la 2017 pana in 2019 au fost similare cu cele din 2020, 2148 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Miocardita dupa vaccinul BNT162b2 impotriva Covid-19 si bazele de date utilizate pentru acesti numitori sunt reprezentative pentru populatia nevaccinata. Nu am putut sa ne adaptam pentru potentialele confuzii- altii decat varsta si sexul. In cele din urma, ratele de miocardita din studiul nostru pot fi comparate cu cele din Clalit Health Baza de date de servicii in studiul lui Witberg et al.,9 asa cum se raporteaza acum in Jurnal. Studiul a aratat o incidenta ceva mai scazuta a miocarditei, pos- sibil din cauza diferitelor metode care au fost folosit. In studiul nostru, fiecare data de vaccinare a fost inregistrat pentru a asigura o urmarire precisa de 21 de zile dupa prima doza si la 30 de zile dupa a doua doza, in timp ce Witberg si colab. urmat vaccinatii timp de 42 de zile dupa prima doza. Designul studiului ar fi putut duce la o subestimare a miocar- cazuri ditis din cauza unei urmariri mai scurte pentru a doua doza. In studiul nostru, rata de miocardie in populatia generala nevaccinata a fost 1 la 10.857 si poate fi comparat cu constatarile indicand ca miocardita era mai frecventa dupa infectia cu SARS-CoV-2 decat dupa vaccinare, asa cum a raportat anterior de catre Barda si colab.10 Pe baza datelor de la un cetatean israelian baza de date, incidenta miocarditei dupa doua dozele de vaccin ARNm BNT162b2 au fost scazute dar mai mare decat incidenta printre nevaccinati persoane nate si printre controale istorice. Riscul de miocardita a fost determinat in primul rand de incidenta crescuta dupa a doua doza de vaccin si la primitorii tineri de sex masculin. Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Multumim urmatorilor membri ai comitetului de siguranta: Alex Batler, Bella Elran, Michael Askenazi, Rina Mintz si Yaron Niv; membrii personalului din centrele medicale care au ajutat la colectarea datelor; Aharona Freedman de la Centrul Israel pentru Dis- usureaza controlul pentru contributia ei la calculele ratelor ratelor; Orna Cohen, Rivka Rich si Michal Ashkenazy de la Divizie de Epidemiologie si Bela Elran a Serviciilor de Sanatate Publica la Ministerul Sanatatii pentru contributiile lor la colectarea datelor tie; si rezidentii de la Medicina Interna B din Hadassah Centrul Medical care ne-a facut constienti de asocierea dintre vaccinare si miocardita. Apendice Numele complete si gradele academice ale autorilor sunt urmatoarele: Dror Mevorach, M.D., Emilia Anis, M.D., M.P.H., Noa Cedar, M.P.H., Michal Bromberg, M.D., M.P.H., Eric J. Haas, M.D., M.S.C.E., Eyal Nadir, M.D., Sharon Olsha-Castell, M.D., Dana Arad, R.N., M.S.N., Tal Hasin, M.D., Nir Levi, M.D., Rabea Asleh, M.D., Ph.D., Offer Amir, M.D., Karen Meir, M.D., Dotan Cohen, M.D., Rita Dichtiar, M.P.H., Deborah Novick, M.Sc., Yael Hershkovitz, M.Sc., Ron Dagan, M.D., Iris Leitersdorf, M.D., M.H.A., Ronen Ben-Ami, M.D., Ian Miskin, M.D., Walid Saliba, M.D., M.P.H., Khitam Muhsen, Ph.D., Yehezkel Levi, M.D., Manfred S. Green, M.B., Ch.B., Ph.D., Lital Keinan-Boker, M.D., Ph.D., si Sharon Alroy-Preis, M.D., M.P.H. Afilierile autorilor sunt dupa cum urmeaza: Departamentul de Medicina Interna B, Divizia de Imunologie-Reumatologie si Wohl Institutul de Medicina Translationala (D.M.) si Departamentele de Cardiologie (R.A., O.A.), Patologie (K. Meir) si Radiologie (D.C.), Centrul Medical Hadassah, Scoala de Sanatate Publica Braun (E.A.), Centrul Integrat al Inimii Jesselson, Centrul Medical Shaare Zedek (T.H., N.L.), si Departamentul de Medicina de Familie (I.M.), Facultatea de Medicina, Universitatea Ebraica din Ierusalim, Diviziile de Epidemiol- ogie (E.A., N.C., E.J.H., E.N.), Siguranta Pacientilor (S.O.-C., D.A.) si Medicina (I.L.), Ministerul Sanatatii din Israel (M.B., R. Dichtiar, D.N., Y.H., Y.L., L.K.-B., S.A.-P.), si Clalit Health Services (E.N., I.M.), Ierusalim, Israel Center for Disease Control si Azrieli Faculty of Medi- cine, Universitatea Bar-Ilan (O.A.), Ramat Gan, Departamentul de Epidemiologie si Medicina Preventiva, Scoala de Sanatate Publica (M.B., K. Muhsen), si Tel Aviv Sourasky Medical Center (R.B.-A.), Universitatea Tel Aviv, Tel Aviv, Universitatea Ben Gurion din Negev, Bere Sheva (E.J.H., R. Dagan) si Departamentul de Medicina Comunitara si Epidemiologie, Centrul Medical Lady Davis Carmel, Teh- nionIsrael Institute of Technology (W.S.) si Scoala de Sanatate Publica, Universitatea din Haifa (M.S.G., L.K.-B.), Haifa toate in Israel. Referinte 1. Autorizatie de utilizare in caz de urgenta: Pfizer- Vaccin BioNTech COVID-19. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, 2021 (https://www.fda.gov/ de urgenta - pregatire - si - raspuns/coronavirus - boala - 2019 - covid - 19/ pfizer - biontech - vaccin covid19). 2. Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, et al. Impactul si eficacitatea ARNm Vaccin BNT162b2 impotriva SARS-CoV-2 infectii si cazuri de COVID-19, spitalizare natiuni si decese in urma unei natiuni- campanie larga de vaccinare in Israel: an studiu observational folosind sur- date de veilla. Lancet 2021; 397: 1819-29. 3. Colaborarea Brighton. Miocardita/ definitia cazului de pericardita. Sarcina Force for Global Health, 16 iulie 2021 (https://brightoncollaboration. noi/ miocardita - caz - definitie - actualizare/ ). 4. Casey C, Vellozzi C, Mootrey GT si colab. Orientari de supraveghere pentru vaccinul impotriva variolei cine (vaccinia) reactii adverse. MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1-16. 5. Centrele pentru Controlul Bolilor si Pre- conventie (CDC). Actualizare: legate de inima evenimentele din timpul vaccinarii civile impotriva variolei Programul national Statele Unite, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52: 492-6. 6. Mei R, Raschi E, Forcesi E, Diemberg- er I, De Ponti F, Poluzzi E. Myocarditis iar pericardita dupa imunizare: obtinerea de informatii prin intermediul Vaccine Ad- verset Sistem de raportare a evenimentelor. Int J Car- diol 2018; 273: 183-6. 7. Sahai H, Khurshid A. Statistics in epi- demiologie: metode, tehnici si ap- aplicatii. Boca Raton, FL: CRC Press, 1996. 8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Siguranta si eficacitatea BNT162b2 Vaccin ARNm Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 2603-15. 9. Witberg G, Barda N, Hoss S, et al. Miocardita dupa vaccinarea Covid-19 in o organizatie mare de ingrijire a sanatatii. N Engl J Med 2021;385:2132-9. 10. Barda N, Dagan N, Ben-Shlomo Y, et al. Siguranta ARNm BNT162b2 Vaccinul Covid-19 la nivel national. N Engl J Med 2021; 385: 1078-90. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2149 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Hematurie, o eruptie petehiala larg raspandita si dureri de cap in urma Oxford AstraZeneca Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 Raport de caz Ammar Waraich, George Williams REZUMAT Cu prezentari crescande de dureri de cap care urmeaza Vaccinarea COVID-19, va prezentam una dintre cele din Marea Britanie cele mai timpurii cazuri dovedite de trombotica indusa de vaccin trombocitopenie (VITT), cu scopul de a da colegilor un caz cu care sa compare alti pacienti. Pacientul nostru a fost un barbat de 48 de ani care s-a prezentat cu hematurie sincera, o eruptie petehiala larg raspandita si dureri de cap, la 2 saptamani dupa primirea primei doze de Vaccin Oxford AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19. El a avut un numar de trombocite de 14109/L si un cerebral extins tromboza sinusala venoasa (CVST) cu subarahnoid hemoragie la imagistica. A dezvoltat localizarea semne neurologice si a experimentat un cardiopulmonar arestare. A fost resuscitat si transferat cu succes la un centru tertiar pentru trombectomie urgenta. Acest cazul ilustreaza cum ar trebui sa fie diagnosticul de VITT pe baza numarului de trombocite si imagistica si cum pacientii cu VITT trebuie ingrijiti in centre cu radiologie neurochirurgicala si interventionala urgenta Servicii. FUNDAL Odata cu prezentarile tot mai mari ale pacientilor cu cap- dureri in urma vaccinarii COVID-19, va prezentam unul dintre primele cazuri confirmate de vaccin din Marea Britanie - trombocitopenie trombotica indusa (VITT) care a fost vazut la spitalul nostru in primavara Marii Britanii program de vaccinare 2021. Acest caz ilustreaza modul in care VITT prezinta si cum se poate pune diagnosticul. Speram ca va fi serveste drept ghid pentru diferentierea cazurilor reale de VITT de la pacienti care sunt bine, dar altfel ingrijorati. PREZENTAREA CAZULUI Prezentam cazul unui barbat de 48 de ani care, 13 zile dupa ce a primit prima doza de Oxford Vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV- 19, a participat cu debut brusc de hematurie deschisa si a eruptie petehiala fina raspandita. S-a plans si el a unei cefalee generalizate in evolutie. Avea o pregatire profesionala tratata cu antibiotice. tatita, eczeme, astm si hipertensiune arteriala esentiala numai. Pacientul nu a avut o infectie anterioara cu COVID-19, fara expunere la un vaccin COVID-19 inainte de aceasta prima doza de vaccin AstraZeneca, si fara antecedente sau antecedente familiale de hipercoag- stari ulabile sau trombocitopenie. Un test de sange de rutina a evidentiat un numar de trombocite de 14109/L si un nivel de dimer D de 62 342 ng/mL. Functia de coagulare si hemoglobina erau in Figura 1 CT a creierului cu venografie de contrast, demonstrand o tromboza extinsa a superiorului sinusul sagital si venele corticale superficiale - vazute ca defecte de umplere ale contrastului (sageti rosii). Nu este hemoragie intracraniana. intervalul normal. Un film de sange a demonstrat deplasarea la stanga celule mieloide cu metamielocite si mielocite, cu ocazional trombocite gigantice. O scanare CT a creierului cu venografie de contrast a demonstrat o tromboza extinsa a supe- sinusul sagital superior si venele corticale superficiale, fara hemoragie intracraniana (figura 1). The pacientul nu avea neurologie focala in acest moment si era transferat la serviciile de hematologie pentru tratament mentul unui suspect de trombocitopenie idiopatica purpura. The planul de tratament initial a inclus steroizi terapie si imunoglobuline intravenoase (IVIG). O transfuzie de trombocite a fost luata in considerare pentru scurt timp ered pentru a permite o anticoagulare ulterioara a tromb, dar acest plan a fost abandonat dupa a discutie in echipa multidisciplinara. Pacientul a fost a inceput, de asemenea, cu eltrombopag si profilactic enoxaparina, dar si acestea au fost anulate dupa a o singura doza din fiecare. Sa facut o biopsie de maduva osoasa in acest moment a demonstrat o maduva reactiva cu eozinofile abundente, activitate macrofagelor si unele plasmocite reactive. In ziua urmatoare, pacientul a dezvoltat focalizare semne neurologice, inclusiv slabiciune pe partea stanga Figura 2 CT a creierului fara contrast, demonstrand un nou subarahnoid acut usor hemoragie la nivelul santului frontal drept si parietal (rosu sageti), adiacent sinusului venos sagital superior tromboza. 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 4 4 0 o n 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Departamentul de Medicina Acuta, Worcestershire Acute Spitale NHS Trust, Worcester, Worcestershire, Anglia, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Ammar Waraich; ammarwaraich@ gmail. com Acceptat 19 septembrie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: WaraichA, Cazul WilliamsG. BMJ Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021- 245440 WaraichA, WilliamsG. BMJ Case Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021-245440 Raport de caz hemoragia intracraniana. Aceasta scanare a mai aratat ca a infarctul cortical venos drept sa format in urma unor evenimente anterioare (figura 4). Pacientul a fost continuat cu perfuzia de heparina, dar timpul partial de tromboplastina a devenit labil. El a fost ulterior a trecut la argobatran si apoi fondaparinux. In ziua 7 in UTI, a fost introdusa o traheostomie din cauza unei difi- intarcare respiratorie culta. Progresul a fost apoi complicat si mai mult de o pneumonie asociata ventilatorului, care a avut succes tratate cu piperacilina/tazobactam intravenos. A facut bine recuperare de atunci inainte. La trezire, pacientul a avut un delir de scurta durata si dispozitie proasta. A fost intarcat cu succes de la ventilator si a avut traheostomia decanulata in ziua a 16-a de spitalizare. The trombocitele s-au imbunatatit la 599109/L, iar pacientul a fost externat de la spital pe dabigatran pe cale orala dupa 21 de zile in UTI. Figura 3 CT a creierului cu venografie de contrast care demonstreaza a progresia trombozei sinusului transvers stang si o noua partiala tromb in sinusul transversal drept, cu extensie in sinusurile sigmoide bilateral. Acestea sunt vazute ca defecte de umplere ale contrast (sageti rosii). si disdiadococinezie. Un CT repetat al demonului creierului... a stratificat o noua hemoragie subarahnoidiana acuta usoara in dreapta santuri frontale si parietale, adiacente trombozei vazute pe scanare CT anterioara (figura 2). Cu toate acestea, pe parcursul zilei, slabiciunea lui si dezordonarea a progresat. O alta tomografie repetata a creierului cu venografia de contrast in acea seara a demonstrat o progresie siunea trombozei sinusului transvers stang si o noua partiala tromb in sinusul transversal drept, cu extensie in sinusurile sigmoide bilateral (figura 3). Mai tarziu in acea seara, pacientul a suferit o criza la nivelul sectie, care s-a deteriorat intr-un stop cardiorespirator, unde pacientul a experimentat activitate electrica fara puls. CPR a fost intreprins timp de 5 minute inainte de revenirea unui circuit spontan. s-a realizat. In urma acesteia, a avut motor necontrolat activitate, agitatie crescuta si raspuns slab la voce sau durere. A fost intubat si transferat la sectia de terapie intensiva (UTI) a unui centru tertiar aflat in grija serviciilor de neurochirurgie. Aici, a fost tratat cu o perfuzie de heparina, steroizi si un curs suplimentar de IgIV. O intarcare de sedare a dus la focalizare convulsii, si astfel a fost resedat si a inceput pe intrave- noi levetiracetam. In acest moment, un ELISA pentru autoimun trombocitopenia indusa de heparina (HIT) a revenit pozitiv pentru pacientului, confirmand diagnosticul de VITT. A fost efectuata o trombectomie mecanica urgenta prin inter- radiologie ventionala. Acesta a avut succes tehnic, dar cheag proaspat s-a observat ca se formeaza activ in acelasi timp cu stabilirea cheag lished a fost indepartat. Cu toate acestea, toate cheagurile au fost egale... indepartata complet si o tomografie ulterioara a creierului cu contrast venografia a demonstrat sinusuri permeabile fara prelungire a INVESTIGATII Hemoglobina Numarul de celule albe Trombocitele Internationalizat raport normalizat D-dimer Creatinina Glomerular estimat rata de filtrare (e-GFR) 148 g/L (135180) 7,0109/ L (411) 14109/ L (150400) 1.2 62 342 ng/mL 125 mol/L (62106) 58 ml/min Calciu ajustat 2,34 mmol/L (2,22,6) Fosfat Potasiu 1,09 mmol/L (0,81,5) 4,2 mmol/L (3,55,3) Testul fibrinogenului 2,12 g/L (2,06,0) Proteina C-reactiva 30 mg/L Lactat dehidrogenaza (LDH) 291 UI/L (135225) C3 C4 1,77 g/L (0,91,8) 0,50 g/L (0,10,4) PCR COVID-19 Peptida citrulinata ciclica anticorpi (CCP). Anticorpi antinucleari Dublu catenar acidul dezoxiribonucleic anticorpi (dsDNA). Negativ Negativ Negativ Negativ Citoplasma anti-neutrofile anticorpi (ANCA). Negativ Imunoglobuline (IgG, IgA si IgM) Interval normal B12, acid folic si feritina Homocisteina Interval normal Interval normal Nocturna paroxistica hemoglobinurie (PNH) Proteine serice electroforeza Nicio dovada a clonelor PNH Urma banda monoclonala in regiunea gamma ELISA pentru heparina indusa trombocitopenie (HIT) IgG inhibitor pozitiv: densitate optica 2,453 (>0,400 indica rezultat pozitiv) Screeningul trombofiliei si screeningul antifosfolipidic nu au fost finalizate, dar Anticorpi anticardiolipina Negativ 6 u/mL (010) Beta-2-glicoproteina-1 IgG anticorpi Dil Russell venin de vipera timp Negativ 1,4 U/ml (07) 53,0 s (29-51) APTT sensibil la lupus 28 s (25-41) Film de sange Histologia maduvei osoase Celule mieloide deplasate la stanga cu metamielocite si mielocite vazute. Trombocitopenie adevarata cu trombocite gigantice foarte ocazionale. Urme de particule si hipercelulare. Hemopoieza trilinear observata cu maturizare si fara caracteristici displazice. O maduva reactiva cu se observa eozinofile, macrofage si plasmocite. Fara anormal se infiltreaza vazut. Megacariocite abundente cu morfologie normala. Figura 4 CT a creierului cu venografie de contrast care demonstreaza sinusuri patentate (doua sageti rosii din stanga) si o corticala venoasa dreapta infarct (sageata rosie mijlocie), fara prelungire a intracranienei hemoragie; unele defecte de umplere persistente ale sinusurilor transversale (din dreapta doua sageti rosii). 2 WaraichA, WilliamsG. BMJ Case Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021-245440 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 4 4 0 o n 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Maduva osoasa imunofenotiparea Nu exista un exces de blast la 3,2% din totalul celulelor prin citometrie in flux; seria mieloida este deplasata spre stanga, fara infiltrate aparente; 88% din total celulele sunt CD13+CD33+mieloide: 65% CD11b+, 4% CD14+. Exista fara exces de blaste mieloide, 3,2% CD34+CD117+CD45int+. Exista 1,2% celule B CD19+ si 7,6% celule T CD3+; acestea apar policlonale. Analiza citogenetica a sange Negativ pentru varianta missense c.1849G>T p.(Val617Phe) (aka JAK2 V617F) in gena JAK2. Nu exista dovezi de semnificatie clinica varianta in regiunile vizate ale JAK2, CALR si MPL. Citologia urinara Celulele uroteliale reactive/degenerate si scuamele contaminante, nr celule maligne Ecografia urinara tract Raze x la piept clar Fara constatari semnificative, fara obstacole REZULTAT SI URMARIRE Pacientul a fost externat acasa si ramane bine. El a fost a inceput cu dabigatran pe cale orala, pentru a dura 6 luni in total si pe levetiracetam oral, care urmeaza sa fie revizuit la clinica de neurologie. El a fost, de asemenea, inceput cu amlodipina pentru controlul tensiunii arteriale. Planul de la clinica de hematologie era saptamanal sange plin numaratoarea (FBC) pentru monitorizarea trombocitelor. Daca trombocitele ar scadea, pacientul va primi un curs suplimentar de IgIV. Insa trombocitele au ramas stabile, astfel ca verificarile FBC au fost consolidate. noaptea si acum lunar. La o luna de la externare, pacientul s-a prezentat la sectia de urgenta cu un episod de hemoptizie. Amenda endoscopia nazala a identificat un granulom al corzii vocale drepte, probabil secundar intubarii. Pacientul a fost inceput pe a inhibitor al pompei de protoni si descarcat de otorinolaringologie. Pacientul a raportat recent dificultati in a face un pumn cu mana stanga, in special cu a patra si a cincea cifra. Acesta este suspectat a fi spasticitate din infarctul lui cortical venos si a fost trimis pentru neurofizioterapie. Pacientul ramane sub hematologie si neurologie urmare. Acest caz a fost raportat la Medicina si Sanatate- Care Products Regulatory Agency and Public Health England as unul dintre primele cazuri de VITT din Marea Britanie. DISCUTIE VITT este un fenomen nou recunoscut,1 cu doar o mana de cazuri fiind descrise in literatura.2 Pacientii descrisi in aceste cazuri sunt adesea adulti mai tineri care au diagnosticul semn distinctiv al unui numar scazut de trombocite si tromboza care urmeaza inoculare cu Oxford AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 vaccin. Pacientii cu VITT prezinta de obicei dureri de cap si astfel de pacienti au adesea un CVST care, de asemenea, se poate deteriora in o hemoragie intracraniana. Cu toate acestea, alte trombi mai rare boses pot aparea si cu VITT, cum ar fi trombozele venoase profunde in abdomen, embolii pulmonari sau trombi arteriali care poate provoca ischemie.3 Cazul nostru a fost unic din alte cazuri raportate ca pacientul nostru prezentata cu hematurie deschisa si petechiala larg raspandita eruptie cutanata, care nu a fost descrisa frecvent in literatura. De asemenea, a fost unic in a dezvalui cat de rapid se poate forma cheagul - acest lucru a fost evidentiat atunci cand s-a vazut formarea rapida a cheagului in sinusurile venoase cerebrale in acelasi timp cu cheagul stabilit a fost fiind indepartat mecanic in timpul trombectomiei. In iunie 2021, 389 de cazuri de VITT au fost raportate in Regatul Unit dupa vaccinarea cu Oxford AstraZeneca ChAdOx1 vaccinul nCoV-19, care apare aproape in mod egal la barbati si femei. 31 dintre aceste cazuri raportate au fost dupa a doua doza a vaccinului. CVST au fost raportate in 140 dintre toate VITT cazuri la o varsta medie de 46 de ani in timp ce restul de 249 cazurile au avut alte tromboze.3 Raport de caz Incidenta estimata a VITT dupa prima doza in prezent este de 14,6 per milion de doze, cu o incidenta mai mare raportata. rata de decenta la adultii mai tineri. O incidenta mai mica a VITT este raportat dupa a doua doza, de 1,6 la milion de doze, toate cazurile de aici fiind la pacienti cu varsta de 50 de ani sau mai mult. Astfel, au fost raportate 68 de decese din cauza VITT in Marea Britanie departe (rata de mortalitate a cazurilor de 17%), 4 dintre acestea survin dupa primirea celei de-a doua doze de vaccin.3 Etiologia VITT este considerata a fi protrombotica stare asemanatoare HIT, cu trombocitopenie si tromboza care apar in prezenta anticorpilor activatori de trombocite impotriva complecsilor cu factor 4 plachetar multimolecular (PF4). In consecinta, cazurile de VITT au niveluri ridicate de anticorpi IgG anti-PF4 si prezinta o reactivitate puternica in ambele ELISA PF4 si PF4-heparina, asa cum se vede si in HIT. Lovitura Prin urmare, testul ELISA este considerat a fi un test de diagnostic pentru VITT.4 Faptul ca pacientii au anticorpi IgG anti-PF4 si a test HIT ELISA pozitiv dupa ce a primit o doza de Oxford Vaccin AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 si fara niciun vaccin expunerea la heparina indica un proces autoimun legat la vaccin. Pentru a evalua pacientii care se prezinta la serviciul de urgenta ment sau unitati medicale de acuta cu simptome de VITT, recent a eliberat indrumari de catre Colegiile Regale ale Medicilor si Medicina de Urgenta acorda prioritate unui FBC pentru a depista VITT, folosind numarul de trombocite pentru triajul pacientilor.5 In conformitate cu aceasta orientare, daca nivelurile trombocitelor sunt sub 150109/L iar intervalul de timp al trombocitopeniei este intre 4 si la 28 de zile dupa inoculare cu Oxford AstraZeneca Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, analize hematologice suplimentare sunt sfatuit sa evalueze pentru VITT (figura 5). Aceasta evaluare include testarea nivelurilor de D-dimer si fibrinogen. Daca D-dimerul este sub 2000 mcg/L si nivelurile de fibrinogen sunt in limita intervalul de referinta normal, VITT devine putin probabil. In orice caz, daca D-dimerul este crescut peste 2000 mcg/L si nivelurile de fibrinogen sunt reduse, VITT trebuie suspectat si adecvat in continuare investigatia si tratamentul ar trebui incepute in discutie cu serviciile de hematologie. Pentru a confirma un diagnostic, indrumari de la expertul din Marea Britanie Hematology Panel recomanda ca serul sa fie testat folosind testul HIT ELISA. De asemenea, recomanda adecvat imagistica, in functie de locul suspectat al trombozei.6 Pentru pacientii cu dureri de cap, un CT dedicat al creierului cu venografia de contrast este recomandata ca o metoda rapida, precisa si test sensibil pentru detectarea CVST; cu toate acestea, o venograma RMN a creierul este considerat la fel de precis si sensibil daca este mai mult adecvate pentru pacient.5 Optiunile de tratament includ IgIV urgente si fara heparina. anticoagulare pe baza de medicamente, cum ar fi anticoagularea orala directa. ulanti sau fondaparinux. Riscul utilizarii heparinei este necunoscut, dar se considera ca nu este folosit cel mai bine deoarece VITT imita HIT-ul indeaproape in etiologie. Cu toate acestea, inlocuirea fibrinogenului prin fibrin- se recomanda concentratul de ogen sau crioprecipitatul. Ghidul- ance recomanda, de asemenea, transferul timpuriu la un specialist in neurochirurgie centru pentru investigatii si interventii mai oportune daca este necesar.6 Riscul transfuziilor de trombocite sau utilitatea acestora, este neclar si, prin urmare, nu exista nici un consens clar cu privire la utilizarea lor in cazurile de sangerare cerebrala secundara. Cu toate acestea, schimbul de plasma poate fi intreprins zilnic (de pana la 5 zile) in cazuri rezistente, ca precum si utilizarea rituximabului. Atat IgIV cat si schimbul de plasma poate fi repetat in continuare dupa caz.6 In cazurile marginale de VITT, unde exista trombocito- paenia in absenta trombozei, recomanda Panelul 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 4 4 0 o n 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . WaraichA, WilliamsG. BMJ Case Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021-245440 Raport de caz De asemenea, ne-am transferat pacientul la un spital tertiar pentru servicii de neurochirurgie dupa un stop cardiorespirator a avut survenit si in timp ce erau intubati. Un transfer mai devreme ar fi fost mai bine, daca era posibil, pentru a reduce riscul de transfer. In plus, avand in vedere potentiala nevoie de interventie radiologie pentru ingrijirea pacientilor cu VITT, am recomanda implicand sectia de radiologie la centrul tertiar ales si devreme. Desi majoritatea discutiilor in jurul VITT-inclusiv aceasta caz implica Oxford AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 vaccin, au fost acum si alte vaccinuri cu vectori adenovirus s-a dovedit a avea de asemenea un mic risc de a induce VITT.7 Am fi recomanda grupului sa adauge aceste vaccinuri la ghid pe masura ce programul de vaccin COVID-19 continua si mai multe date devine disponibil. Puncte de invatare Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin (VITT) se manifesta frecvent ca tromboza a sinusurilor venoase cerebrale si se prezinta cu dureri de cap, dar fiti atenti la alternative prezentari care pot indica VITT in alte site-uri. Daca suspectand VITT, consultati liniile directoare clare privind gestionarea VITT pentru a evita confuzia si a minimiza riscurile pentru pacient. Triati pacientii folosind numarul de trombocite si intervalul de timp de prezentare in urma inocularii cu Oxford Vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 sau alt adenovirus vaccinuri vectoriale. Dupa triaj, diagnosticele pot fi lucrate folosind nivelurile de D-dimer si fibrinogen si a confirmat prin imagistica adecvata si heparina indusa test ELISA de trombocitopenie. Acest test este disponibil pe scara larga si ar trebui sa existe un prag scazut pentru a-l solicita. Tratamentul imediat include IgIV urgente si complet anticoagulare pe baza de heparina. De asemenea, inlocuiti fibrinogenul si implica hematologie locala pentru tratament ulterioar. Heparina trebuie evitata la pacientii cu VITT si exista nu exista un consens cu privire la riscurile sau beneficiile transfuziilor de trombocite. Poate fi necesara trombectomia mecanica. Pacientii cu VITT ar trebui astfel ingrijit in centrele care ofera urgent servicii neurochirurgicale si radiologie interventionala, cu precoce transferuri catre aceste centre recomandate daca este cazul. Twitter Ammar Waraich @ammarwaraich Multumiri Multumim Dr. Saleem Shafeek (consultant hematolog) si intreg departamentul de hematologie de la Worcester Royal Spitalul pentru ingrijirea si gestionarea pacientului. Recunoastem serviciile de ingrijire critica si radiologie interventionala pentru pentru ingrijirea acestora si managementul pacientului atat in spital cat si in centrul tertiar de care ne-am ocupat cu. Colaboratori GW a scris proiectul initial al raportului de caz si a dobandit pacientul rezultate si consimtamant. AW a rescris schita in versiunea finala si a adaugat sectiunile ramase ale raportului, inclusiv rezumat, investigatii, discutii si lectii. De asemenea, a obtinut rezultate suplimentare, rezultate hematologice si imagini. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Consimtamantul obtinut direct de la pacient(i) Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 4 4 0 o n 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 5 Diagrama de management pentru pacientii care se prezinta la sectia de urgenta sau medicina acuta cu simptome de VITT.5 Dimer 1D ca mcg/L, (include FEU sau DDU) = 2 mg/L *D Dimerii 2000-4000 mcg/L trebuie discutati ca cazuri probabile. FBC, hemoleucograma completa; VITT, trombotic indus de vaccin trombocitopenie; Ix, ancheta. Imagine de: Royal College of Medicina de Urgenta, Societatea de Medicina Acuta, Colegiul Regal din Medicii. tromboprofilaxie (spre deosebire de anticoagularea completa) cu anticoagulante fara heparina.6 In cazul nostru, am respectat in principal ghidurile mentionate mai sus. ance, chiar daca nu au fost publicate la momentul respectiv. Din cauza incertitudinea initiala in jurul diagnosticului si o lipsa de cunostinte despre VITT la acea vreme, tratamente in afara ghidurile mentionate mai sus au fost testate pe scurt, cum ar fi eltrom- bopag, enoxaparina profilactica si o perfuzie cu heparina in TI. In plus, ne-am luat in considerare pe scurt utilizarea dozei de tratament enoxaparina daca numarul de trombocite s-a restabilit si a luat in considerare prioritizarea transfuziilor de trombocite si eltrombopag fata de steroizi si IVIG. Cu toate acestea, prin discutii in echipa multidisciplinara implicand colegi din alte centre, aceste tratamente au fost abandonat. 4 WaraichA, WilliamsG. BMJ Case Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021-245440 Raport de caz ORCID ID AmmarWaraich http:// orcid. org/ 0000- 0002- 6976- 5808 REFERINTE 1 Cines DB, Bussel JB. Trombotic imun indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie. N Engl J Med 2021;384:22546. 2 Schultz N, Srvoll I, Michelsen A. Tromboza si trombocitopenie dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. N Engl J Med 2021. 3 Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Sanatate. Vaccin impotriva coronavirusului - saptamanal rezumatul raportarii Cartonasului galben, 2021. Disponibil: https://www. guvern. Marea Britanie/ Guvernul/ publicatii/ coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine- summary-of-yellow-card-reporting [Accesat 25 iunie 2021]. 4 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 5 Colegiul Regal de Medicina de Urgenta, Societatea de Medicina Acuta, Colegiul Regal al medicilor. managementul pacientilor care se prezinta la urgente/ acuti medicament cu simptome. Colegiul Regal de Medicina de Urgenta, Societatea pentru acuta medicina, Colegiul Regal al Medicilor, 2021. Disponibil: https://www. rcem. ac. Marea Britanie/Docs/ Politica/ ED- AM% 20% 20 Vaccin% 20 cale% 20 preocupari% 20-% 20RCP% 20-% 20SAM% 20-% 20RCEM. pdf 6 Pavord S, Lester W, Makris M. Indrumari de la panoul de experti in hematologie Trombocitopenie si tromboza imuna induse de vaccinul Covid-19. Unit Kingdom expert hematology panel, 2021. Disponibil: https:// b- s- h. org. Marea Britanie/ mass-media/ 19590/ ghidare- versiunea- 17- on- mngmt- of- vitt- 20210420. pdf 7 Sanatate Publica Anglia. Coagularea sangelui in urma vaccinarii impotriva COVID-19: informatii pentru specialisti in sanatate. public health England, 2021. Disponibil: active. publicarea. serviciu. guvern. uk/ guvern/ incarcari/ sistem/ incarcari/ atasament_ date/ fisier/ 992072/ PHE_ COVID- 19_ AZ_ vaccin_ si_ cheaguri de sange_ fisa informativa_ 8 iunie21. pdf Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 5 4 4 0 o n 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 5 WaraichA, WilliamsG. BMJ Case Rep 2021;0:e245440. doi:10.1136/bcr-2021-245440 Cardiomiopatie Takotsubo (stres) dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCoV-19 Phillip Crane ,1 Chiew Wong,1,2 Nilesh Mehta,1 Peter Barlis1,2 Raport de caz REZUMAT Pandemia globala de COVID-19 ramane o provocare eforturile pentru vaccinarea comunitara reprezinta strategia primara pentru a controla transmiterea si boala sequalae la mijloc pe termen lung. In timp ce mai multe vaccinuri candidate au a fost aprobat pentru utilizare, exista o discutie in curs in ceea ce priveste potentialele evenimente adverse legate de vaccin. In special, trombocitopenia trombotica a fost raportat dupa ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) vaccinare. Raportam primul caz cunoscut de takotsubo (stres) cardiomiopatie la 4 zile de la administrarea Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 la un barbat de 72 de ani. In timp ce aceasta afectiune ramane una observata in principal la femei, cazul nostru reprezinta un nou declansator care merita atentie luare in considerare atunci cand se evalueaza pacientii care se prezinta cu sindroame coronariene acute dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare. FUNDAL Vaccinurile raman cea mai mare speranta in combatere pandemia globala SARS-CoV-2. Pana in prezent, Therapeutic Goods Administration din Australia are a aprobat provizoriu utilizarea BNT162b2 (PfizerBioNTech) si ChAdOx1 nCov- 19 (Astra- Zeneca) vaccinuri. PREZENTAREA CAZULUI Un barbat de 72 de ani a fost internat in institutia noastra La 4 zile dupa ce a primit prima doza de ChAdOx1 vaccinul nCov-19. Fiind cu mult inaintea lui vaccinare, a prezentat simptome usoare de oboseala si mialgii in prima zi dupa vaccinare natiune care s-a dezvoltat apoi intr-o letate semnificativa argie, febra de grad scazut, mialgii si artralgii. In ziua 4 dupa vaccinare, s-a prezentat si el durere toracica retrosternala cu dispnee asociata si a fost trimis la urgente. Pe evaluare clinica, era tahipneic cu normal saturatii de oxigen, o frecventa cardiaca de 99 batai/min si tensiunea arteriala de 130/65 mm Hg si era febril cu o temperatura de 361C. ECG cu 12 derivatii a prezentat tahicardie sinusala cu gradul I si dreapta bloc de ramura fara ischemie acuta sau dinamica modificari aemice. Examenul fizic nu a aratat orice semn de edem pulmonar. Laboratorul lui- descoperirile tory au fost semnificative pentru o serie crescuta troponina I cardiaca, de la 32 ng/L pana la un varf de 1868 ng/L (valoare de referinta:<26 ng/L) si D-dimer nivel de 0,87 mg/L (valoare de referinta: <0,5 mg/L). Toate celelalte investigatii de laborator au fost normale, inclusiv un numar de trombocite de 203 109/L (referinta valoare: 150400109/L). Pacientul avea antecedente de ischemie cardiaca boala, supuse unui bypass coronarian electiv altoire cu 14 ani mai devreme (mamar intern stang spre artera descendenta anterioara stanga si radiala catre prima artera marginala), hipertensiune arteriala, hipercholes- terolemie, diabet zaharat de tip 2 si ulcerativ colita. Boala lui ischemica a inimii era asimptomatica. revascularizare post-chirurgicala atica si stabila, on acid acetilsalicilic, antagonist al receptorilor de angiotensina si terapia cu statine. Echocar transtoracic in serie diografii, inclusiv cu 5 saptamani inainte de vaccinare, a demonstrat ventricularul stang complet normal dimensiune si functie sistolice (fractia de ejectie: 60%), fara anomalii regionale de miscare a peretelui. INVESTIGATII Ca urmare a dispneei si a nivelului crescut de dimer D, o angiografie CT a arterelor pulmonare a fost efectuate si excluse orice embolie pulmonara. Un test PCR de reverstranscriptaza SARS-CoV-2 a fost negativ. Avand in vedere istoricul sau premorbid, pacientul a fost tratat pentru sindromul coronarian acut cu dubla terapie antiplacheta, inclusiv un P2Y12 antagonist. Ecocardiograma transtoracica (6 zile dupa vaccinare) natiune) a dezvaluit noi segmentare moderat severe disfunctie sistolica cu o fractie de ejectie estimata tie de 37%39% (valoare de referinta: >50%) cu baza hiperdinamica, akinezia stangii mijloc-distale segmente ventriculare si hipokinezie severa a calota apicala cu balonare apicala, in concordanta cu cardiomiopatie takotsubo (figura 1A, video 1). The diagnostice diferentiale pe care le-am considerat incluse posibila ischemie a arterei descendente anterioare stangi sau miocardita. Angiografie coronariana Angiografia coronariana ulterioara in ziua 9 demon- grefe brevetate stratificate, nici o noua limitare a fluxului coronarian boala si ventriculografia stanga in concordanta cu constatarea ecocardiogramei transtoracice cu apical balonare si functia cardiaca redusa in regiuni antero-apicale (figura 1B, video 2). Stanga lui presiunea end-diastolica ventriculara a fost crescuta la 22mmHg(intervalul de referinta:11mmHg). Imagistica suplimentara: contrast imbunatatit ecocardiograf si RMN cardiac Repetati contrastul imbunatatit eco transtoracic s-a efectuat cardiografie (ziua 9 dupa vaccinare natiune), demonstrand rezolutia completa a disfunctie sistolica si anomalii de miscare a peretelui (figura 1C, video 3). RMN cardiac efectuat pe ziua 10 a aratat normalizarea ventricularului stang 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 5 8 0 o n 8 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Suplimentare suplimentara materialul este publicat online numai. Pentru vizualizare, va rugam sa vizitati jurnalul online (http:// dx. doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 246580). 1 Departamentul de Cardiologie, Northern Health NCHER, Epping, Victoria, Australia 2Melbourne Medical School, Facultatea de Medicina, Medicina Dentara si Stiinte ale Sanatatii, The Universitatea din Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia Corespondenta catre Dr Phillip Crane; phillipgcrane@ gmail. com Acceptat la 17 septembrie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: CraneP, WongC, MehtaN si colab. Cazul BMJ Rep 2021;14:e246580. doi:10.1136/bcr-2021- 246580 CraneP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246580. doi:10.1136/bcr-2021-246580 Raport de caz Figura 1 Vedere focalizata end-diastolic si end-sistolic a ventriculului stang in ziua 6 ecocardiografie (A), ventriculografia stanga in ziua 7 (B) si ecocardiografie cu contrast in ziua 9 (C). RMN cardiac efectuat in ziua 10 pe axa lunga orizontala si verticala si pe axa scurta. contrastul apex post gadoliniu (D). functia sistolica cu o fractie de ejectie de 52% (referinta interval: 50%). Caracterizarea tesutului cu ponderare T2 imagistica a evidentiat edem care implica subendocardul segmente apicale care cruteaza segmentele bazale (figura 1D; online fisierele suplimentare 13). Balonare apicala si segmente acinetice observata anterior la ecocardiograma s-a rezolvat. Nu a fost hiperintensificare asemanatoare infarctului la intensificarea tardiva a gadoliniului pentru a indica fibroza. Aceste caracteristici au sustinut diagnosticul de a recuperat cardiomiopatia takotsubo. REZULTAT SI URMARIRE Cu excluderea ischemiei coronariene si a miocarditei si confirmarea diagnosticului de cardiomiopatie takotsubo, pacientul nostru a primit introducerea si titrarea corespunzatoare a terapie. A fost externat in ziua 10, dupa o internare de 7 zile. sion catre unitatea noastra coronariana, cu rezolutie completa a dispnee, dureri in piept si oboseala nespecifica si mialgii. DISCUTIE Cardiomiopatia Takotsubo este un sindrom acut si tranzitoriu caracterizata atat prin ventricul stang sistolic cat si diastolic disfunctie cu noi anomalii regionale de miscare a peretelui extinzandu-se dincolo de distributia unei singure artere coronare.1 In timp ce patogeneza sa este incomplet inteleasa, catecol- este favorizata asomarea miocardica mediata de excesul de amine, cu eliberare in exces precipitata de o declansare fizica sau emotionala eveniment.2 Obtinut in primul rand la femeile in varsta, diagnosticul de takot- cardiomiopatia subo este o provocare si se bazeaza pe recunoastere Video 1 Vedere focalizata a ventriculului stang pe patru camere apicale ecocardiografie transtoracica in ziua 6 dupa vaccinare, demonstrand o noua disfunctie moderata-severa, akineza apicala si balonare si baza hiperdinamica 2 CraneP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246580. doi:10.1136/bcr-2021-246580 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 5 8 0 o n 8 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Raport de caz de cardiomiopatie takotsubo la 9 zile dupa evenimentul declansator si La 5 zile de la prezentare este atipic, cu recuperare mediana timp pana la 60 de zile.1 Nu este clar daca rapiditatea pacientului nostru recuperarea ar putea fi o caracteristica a posibilului ChAdOx1 nCov-19 cardiomiopatie takotsubo indusa si fara indoiala cazuri viitoare poate ajuta la luminarea patogenezei. Vaccinarea nu este asociata in mod clasic cu takotsubo cardio- miopatie. Exista trei rapoarte de caz anterioare, unul recent caz raportat asociat cu ARNm-1273 sau Moderna Vaccinul SARS-CoV-24 si doua in care vaccinarea antigripala a declansat acest sindrom.5 6 Ca atare, mecanismul prin care cel Este posibil ca vaccinul ChAdOx1 nCov-19 la pacientul nostru sa fi rezultat asomarea miocardica tranzitorie este necunoscuta. Experienta pacientului nostru- 4 zile de simptome din ce in ce mai severe dupa vaccinare; aceasta se postuleaza ca acest raspuns inflamator sistemic excesiv poate fi indus o eliberare excesiva de catecolamine rezultand in disfunctia miocardica evidenta. Important, va prezentam nu exista dovezi care sa sugereze o tromboza tranzitorie legata de imunitate leziuni asociate vaccinarii ChAdOx1 nCov-19, asa cum a fost descris anterior.7 De remarcat, numarul de trombocite al pacientului nostru a ramas in intervalul normal de referinta atat in timpul faza acuta si de recuperare a bolii sale. Importanta vaccinarii SARS-CoV-2 in controlul pandemia globala nu poate fi subestimata. Niveluri ridicate de populatie sunt necesare pentru a controla sau eradica SARS-CoV-2 virus,8 cu toate acestea, in Australia, ezitarea la vaccin ramane o bariera.9 Control riguros al efectelor secundare legate de vaccin pentru a asigura siguranta si livrarea eficienta a vaccinului catre populatia adecvata este, prin urmare, vital. In timp ce rezultatele clinice pentru pacientul nostru au fost in cele din urma favorabila, cardiomiopatia takotsubo nu este benigna conditie si este asociata cu o mortalitate de 5,6% pe pacient-an si 9,9% pe pacient-an risc de evenimente cardiace adverse majore.1 Acest caz index al posibilului takot- asociat ChAdOx1 nCov- 19 cardiomiopatia subo demonstreaza nevoia de vigilenta cand evaluarea prezentarilor sindromului coronarian acut post ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. Puncte de invatare Acesta este primul caz cunoscut de takotsubo (stres) cardiomiopatie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. In timp ce cauzalitatea nu poate fi stabilita, takotsubo (stresul) cardiomiopatia ar trebui considerata un diferential in prezentari de sindrom coronarian acut dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. Efectele secundare ale ChAdOx1 nCoV-19 raman rare in general Profilul de siguranta si eficacitate stabilit. In timp ce efectele secundare ale ChAdOx1 nCoV-19 raman rare, takotsubo Cardiomiopatia (de stres) nu este benigna si poate duce un mare mortalitate. Multumiri Autorii ar dori sa multumeasca Dr. Anastasia Vlachadis Castles, doamna Matilda Malos si Dr. Rifly Rafiudeen pentru contributia lor la investigarea acestui caz. Colaboratori PC a fost implicat in conceperea, proiectarea, achizitia de date si redactarea articolului. CW a fost implicat in achizitia si analiza de date si imagini, si aprobarea finala a versiunii publicate. NM implicat in ingrijirea pacientului, imagistica investigare, excluderea diferentialelor si aprobarea finala a versiunii publicate. PB a fost autorul supraveghetor implicat in toate etapele cazului, de la formulare, redactare, interpretarea si aprobarea finala a versiunii publicate. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s 1 0 . 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 5 8 0 o n 8 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Video 2 Ziua 10 ventriculografie stanga in timpul angiografiei coronariene de prezentare si declansatoare, imagistica caracteristica si excluderea siunea sindromului coronarian acut si a miocarditei.3 Cursul clinic si investigatiile in sprijinul pacientului nostru diagnosticul de cardiomiopatie takotsubo. Nu numai ca se intampla la scurt timp dupa un eveniment declansator, rezolutia acestui tranzitoriu cardiomiopatie intre ziua 4 si ziua 9, asa cum s-a demonstrat pe repeta ecocardiografie transtoracica amplificata cu contrast, este, de asemenea in concordanta cu acest diagnostic. Pentru pacientul nostru, cu exceptia vaccinul ChAdOx1 nCov-19, fara fizic sau emotional declansatorul a fost identificat, desi acceptam ca acest lucru nu poate fi stabilit cauzalitate. In plus, RMN cardiac a sustinut excluderea un eveniment ischemic acut sau miocardita, din cauza absentei intensificare tardiva cu gadoliniu.3 De remarcat este viteza de recuperare a miocarpatiei pacientului nostru. disfunctie a cadranului, evidenta cu normalizarea functiei cardiace atat pe ecocardiografie seriala cat si pe RMN cardiac. Recuperare Video 3 Vedere ventriculara stanga focalizata cu contrast imbunatatit pe apic ecocardiografie transtoracica cu patru camere in ziua 9 demonstrand rezolvarea completa a disfunctiei ventriculare stangi si anterior akinezia miocardica evidenta CraneP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246580. doi:10.1136/bcr-2021-246580 Raport de caz Consimtamantul pacientului pentru publicare Consimtamantul obtinut direct de la pacient(i). 3 Ghadri J-R, Wittstein IS, Prasad A, si colab. Document de consens international al expertilor privind Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID PhillipCrane http:// orcid. org/ 0000- 0001- 9273- 3401 REFERINTE 1 Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, si colab. Caracteristicile clinice si rezultatele takotsubo (stres) cardiomiopatie. N Engl J Med 2015;373:92938. 2 Ghadri J-R, Wittstein IS, Prasad A, si colab. Document de consens international al expertilor despre sindromul takotsubo (Partea I): caracteristici clinice, criterii de diagnostic si fiziopatologie. Eur Heart J 2018;39:203246. sindromul takotsubo (partea a II-a): evaluarea diagnosticului, rezultatul si managementul. Eur Heart J 2018;39:204762. 4 Jani C, Leavitt J, Al Omari O, etal. Takotsubo asociat vaccinului COVID-19 cardiomiopatie. Am J Ther 2021;28:3614. 5 Santoro F, Ieva R, Ferraretti A, etal. Cardiomiopatie Tako-Tsubo dupa gripa vaccinare. Int J Cardiol 2013;167:e512. 6 Singh K, Marinelli T, Horowitz JD. Cardiomiopatie Takotsubo dupa antigripal vaccinare: efecte catecolaminergice ale sistemului imunitar. Am J Emerg Med 2013;31:1627.e11627.e4. 7 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 8 Bartsch SM, OShea KJ, Ferguson MC si colab. Eficacitatea vaccinului este necesara pentru COVID-19 vaccin impotriva coronavirusului pentru prevenirea sau oprirea unei epidemii ca unica interventie. Am J Prev Med 2020;59:493503. 9 Edwards B, Biddle N, Gray M si colab. ezitare si rezistenta la vaccinul COVID-19: se coreleaza intr-un studiu longitudinal reprezentativ la nivel national al australianului populatia. PLoS One 2021;16:e0248892. Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow 4 CraneP, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246580. doi:10.1136/bcr-2021-246580 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d Infectie (2022) 50:531536 https://doi.org/10.1007/s15010-021-01712-8 RAPORT DE CAZ Trombocitopenie trombotica imuna fatala indusa de vaccin (VITT) postAd26.COV2.S: primul caz documentat in afaraSUA ElsaV.C.Rodriguez1 PatriceJissendiTchofo5 ManuelCliquennois8 Fatima-ZohraBouazza1 MagaliBartiaux1 NicolasDauby2 CamilleSirjacques6 FrancoisMullier3 AlainRoman6 StephaniedOtreppe4 CedricHermans7 Primit: 14 iunie 2021 / Acceptat: 1 octombrie 2021 / Publicat online: 9 octombrie 2021 Autor(i), sub licenta exclusiva a Springer-Verlag GmbH Germania 2021 Abstract Scop Am raportat prima tumoare imuna indusa de vaccin dupa Ad26.COV2.S (Janssen, Johnson & Johnson) descrisa. caz de bocitopenie (VITT) in afara SUA. Descrierea cazului CA tanara fara antecedente medicale a prezentat asociere de tromboza venoasa profunda si tromboza. bocitopenie in ziua 10 dupa injectarea vaccinului. Pacientul a fost tratat cu heparina cu greutate moleculara mica la un prim medical institutie. La douasprezece zile dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, pacientul a fost internat la spitalul nostru pentru deteriorare neurologica. tie si hemiplegie dreapta. Imagistica medicala folosind RMN a evidentiat tromboza partii anterioare majore a sagitalului superior sinus cu complicatii hemoragice intraparenchimatoase bilaterale. Teste de screening pentru anticorpi impotriva factorului trombocitar 4 (PF4)-heparina prin imunotest cu flux lateral rapid si tehnici de chemiluminiscenta au fost negative. Activarea trombocitelor testul folosind agregometria cu electrozi multipli indusa de heparina a confirmat ipoteza clinica initiala. In ciuda imediata tratament cu imunoglobulina intravenoasa, dexametazona, danaparoid si incercare de neurochirurgie pacientul a evoluat spre moartea creierului. Concluzie Chiar daca este o complicatie extrem de rara a vaccinarii, medicii ar trebui sa mentina un indice ridicat de suspiciunea de VITT la pacientii carora li s-a administrat un vaccin SARS-CoV-2 pe baza de vector adenovirus in ultimele 30de zile cu plangeri persistente compatibile cu VITT sau eveniment tromboembolic asociat cu trombocitopenie. Diagnosticul nu trebuie exclus daca tehnicile imunologice rapide anti-PF4 sau de chimioluminiscenta dau rezultate negative. Un trebuie efectuat un test functional adaptat pentru a confirma diagnosticul. Tratament precoce cu imunoglobulina intravenoasa si anticoagulantele non-heparinice sunt esentiale, deoarece diagnosticul intarziat si administrarea unui tratament adecvat sunt asociate cu prognostic prost. Cuvinte cheie COVID-19 Vaccin Ad26.COV2.S Trombocitopenie trombotica indusa de vaccin VITT Tromboza cu sindrom de trombocitopenie TTS Tromboza sinus venos cerebral Tromboza Elsa V. C. Rodriguez si Fatima-Zohra Bouazza Bouazza contribuie in egala masura ca co-primi autori. * Manuel Cliquennois manuel.cliquennois@gmail.com 1 Departament de Medicina de Urgenta, CHU Saint-Pierre, Universite libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgia 2 Departamentul de Boli Infectioase, CHU Saint-Pierre, Universite libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgia 3 Centrul de tromboza si hemostaza Namur (NTHC), CHU UCL Namur, Universite catholique de Louvain (UCL), Yvoir, Belgia 4 Departamentul de Medicina de Laborator, LHUB-ULB, Universite libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgia 5 Departamentul deRadiologie, CHU Saint-Pierre, Universite libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgia 6 Departamentul de Medicina Intensiva, CHU Saint-Pierre, Universite libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgia 7 Divizia deHematologie, Hemostaza siUnitatea deTromboza, Spitalul Universitar Saint-Luc, Universite catholique de Louvain (UCL), Bruxelles, Belgia 8 Departamentul de Hematologie Clinica, CHU Saint-Pierre, Universite Libre de Bruxelles (ULB), Rue Haute 322, 1000Bruxelles, Belgia Vol.:(0123456789) 1 3 532 Introducere De asemenea, trombocitopenia trombotica indusa de vaccin (VITT). descrisa ca tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) a aparut ca o complicatie foarte rara a adenovec- imunizare pe baza de tor [16]. VITT a fost descris initial cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) in timpul desfasurarea acestuia in Europa [3]. Rapoarte recente din SUA au evidentiat riscul de VITT cu Ad26.COV2.S (Janssen, Johnson & Johnson) [1, 7, 8]. Ad26.COV2.S vaccinul este un vaccin COVID-19 incompetent de replicare necesita o singura administrare care a demonstrat eficacitatea cacy in prevenirea COVID-19 simptomatica [9]. Are a fost utilizat in caz de urgenta, aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) pe 27 februarie 2021 si a primit un autorizatie conditionata de introducere pe piata de la Mediul European Agentia cines (EMA) la 11 martie 2021 [7, 8]. Descriem un caz de tromboza cerebrala extinsa asociata asociat cu trombocitopenie severa care semana cu autoim- trombocitopenie indusa de heparina mune la un pacient care primise vaccinul Ad26.COV2.S. Dupa cunostintele noastre acesta este primul caz descris post Ad26.COV2.S VITT partea SUA. Prezentarea cazului O pacienta in varsta de 37 de ani, fara antecedente medicale (in special nici un eveniment tromboembolic personal sau familial, fara contraceptie cu estrogen-progestativ, fara intoxicare la tutun cation, orice alt factor de risc vascular) a primit o prima doza a vaccinului Ad26.COV2.S in ziua #0 (Z0). Dupa sapte zile vaccinare (D7), a consultat serviciul de urgenta a unei prime institutii medicale. Plangerile includ dureri de cap, mialgie si febra. Rezultatele hematologice au aratat un normal numarul de trombocite. A fost externata dupa fizica si bio- examen logic. In ziua #10 (D10) post-vaccinare, pacientul a consultat din nou la aceeasi institutie cu dureri de cap persistente si debutul durerii piciorului stang. Ecografia Doppler a aratat pop-ul stang tromboza venoasa literala. Testarea PCR SARS-CoV-2 prin naso- tamponul faringian a fost negativ. Pacientul a fost externat si tratate cu doze terapeutice de subcutanat scazut heparina cu greutate moleculara (HBPM) (tinzaparina subcutanata) neous 10.000 U/zi) si ciorapi elastici compresivi. A revizuirea ulterioara a dosarului a identificat o trombocitopenie la 25 109/L in acest moment. In ziua #12 post-vaccinare (Z12), la miezul noptii, pacientul a suferit cefalee hemicraniana stanga si varsaturi episoade acasa. In timpul noptii (4 a.m.), pacientul prezentat cu hemiplegie dreapta si heminelegie. Ea a fost asistat de serviciul medical de urgenta. O midriaza stanga E.V.C.Rodriguez si colab. a fost observat in timpul transportului la spital. O com- a fost efectuata imediat tomografie (CT). dupa admiterea in departamentul de urgenta al institutiei noastre. Scanarea CT a evidentiat intraparenchimatos bilateral multiplu zonele hemoragice. Un angio-CT carotidian nu a evidentiat aneu- rysm, malformatie arteriovenoasa sau trombo- arteriala sora. Pacientul a prezentat o constiinta alterata ca a evoluat rapid spre coma. A fost intubata la D12, ora 5 a.m. si prevazut cu ventilatie mecanica. Testele biologice efectuate la sosirea in emer- camera de urgenta la D12 a prezentat trombocitopenie la 50 109/L, confirmat la 40 109/L pe citrat, timp de protrombina redus (60% [70130]), fibrinogen scazut (1,01g/L [1,54,0]) si nivel crescut de D-Dimer (> 35.000ng/mL). Testul HCG a fost negativ. Testare PCR SARS-CoV-2 prin tampon nazofaringian a fost negativ. Testarea anticorpilor anti-PF4/heparina de catre imunotest rapid cu flux lateral (STic Expert HIT, Diag- nostica Stago SAS, Asnieres sur Seine, Franta) si chimie luminiscenta (HemosIL AcuStar HIT-IgG(PF4-H), Instru- mentation Laboratory, Bedford, MA, SUA), a fost, prin urmare, solicitate in contextul vaccinarii urmate de trombo- sis cu trombocitopenie. Ambele teste au fost negative. Din cauza suspiciunii mari de VITT, imunitatea intravenoasa noglobuline (IVIG) au fost initiate in camera de urgenta la a doza de 1g/kg/zi (J12 post-vaccinare, la ora 7 a.m.). Un creier A fost efectuat RMN si a aratat un sinus sagital superior tromboza la varf (Fig.1A) si un intraextra mare colectie hemoragica axiala cu intraventricul lateral stang hemoragie lara (Fig.1B), complicata de edem difuz (Fig.1C). Imediat dupa RMN-ul de la D12, ora 8.30 a.m., cel pacienta a fost transferata la sectia de terapie intensiva unde ea a primit o doza terapeutica intravenoasa de danaparoid sodic ca bolus initial urmat de perfuzie continua si 40mg de dexametazona intravenoasa. Ulterior, pacientul a dezvoltat rapid diametrul central. betes insipidus (D12 1 p.m.) care necesita tratament cu desmopresina 4g intravenos. Midriaza fixa bilaterala a aparut la D12, ora 16:00. care a justificat administratia de 15g manitol. Inaintea unui sunt ventricular extern si implementarea monitorizarii presiunii intracraniene, an S-au perfuzat 8.1011 trombocite. Pacientul a fost a declarat moarte cerebrala a doua zi dupa admitere (ziua #13 post-vaccinare). Un rezumat al prezentarii cazului si managementul este raportat in Fig.2, ilustrand fulminant cursul bolii. Consimtamantul pacientului pentru o procedura de donare de organe a fost obtinut din familie. Cu toate acestea, din cauza riscului potential de transmitere a VITT si dupa consultarea multidisciplinara s-a luat decizia de a nu proceda la donarea de organe. Dupa cum s-a descris anterior [10], un test functional a fost efectuat cu un electrod multiplu indus de heparina agregometrie (HIMEA) pe un analizor cu mai multe placi (Roche) si a confirmat VITT. In VITT, agregarea trombocitara deja 1 3 533 Fig. 1 Imagistica prin rezonanta magnetica in ziua #12 post-vaccinare. The vedere sagitala a angiografiei venoase cu contrast de faza 3D a arata tromboza partii anterioare majore a sinusului sagital superior (sageti). Ca o consecinta a acesteia, pe imaginea ponderata B0 Diffusion b se vad multiple colectii hemoragice bilaterale si pe aparente harta coeficientului de difuzie c edemul citotoxic extins implica aproape toata emisfera stanga si partial cea dreapta a aparut in absenta heparinei. Un rezultat VITT pozitiv necesita o curba sigmoida in absenta heparinei. Doza mare heparina rezultand o reducere a ASC cu > 50% din stare fara heparina (Fig.3). In plus, pre- Prezenta anticorpilor anti-PF4 a fost confirmata folosind o enzima teste imunosorbente legate (ELISA) cu imobilizate polivinil sulfonat/complecsi PF4 (Lifecodes PF4 IgG, Immucor Lifecodes, Jette, Belgia) care s-a dovedit sa fie foarte sensibil pentru detectarea anti-PF4 a TTS fol- reducerea vaccinarii SARS-CoV-2 [11]. Cu acest test, densitatea optica (OD) a fost puternic pozitiva la 2,7 (pozitivitate prag: 0,4). Discutie Din cate stim, acesta este primul caz documentat VITT in afara SUA in urma vaccinarii Ad26.COV2.S. Noi ofera o descriere detaliata a unui caz rar si care pune viata in pericol complicatie cu o evolutie fulminanta. Siguranta provizorie date de la peste 200.000 de participanti vaccinati cu Ad26.COV2.S in Africa de Sud au fost raportate recent [12]. Niciun caz de VITT nu a fost documentat in studiul Sisonke (Numarul ClinicalTrials.gov, NCT04838795). In afara de acest caz, toate cazurile VITT raportate in Europa au implicat numai pacienti care au primit AstraZeneca vaccin pe baza de vector adenovirus ChAdOx1 nCoV-19. In Uniunea Europeana au fost raportate 142 de cazuri de VITT catre EudraVigilance din 18 milioane ChAdOx1 nCoV-19 persoane vaccinate, incepand cu 13 aprilie 2021. In Statele Unite Regatul 332 de cazuri de VITT au fost raportate din 24,2 milioane de persoane vaccinate, incepand cu 19 mai 2021. Pana in mai 25 2021, cazurile VITT observate cu ChAdOx1 nCoV-19 a implicat in principal femei tinere [1]. ghid actual- liniile din Marea Britanie recomanda administrarea ChAdOx1 nCoV-19 la adultii cu varsta peste 40 de ani, pe baza varstei analiza risc-beneficiu. In urma acestui prim post-Ad26. Cazul VITT COV2.S, Belgia recomandat pe 26 mai Trombocitopenia trombotica imuna fatala indusa de vaccin (VITT) dupaAd26.COV2.S: mai intai... 1 3 534 E.V.C.Rodriguez si colab. Fig. 2 Linia temporala care rezuma evolutia, constatarile si managementul cazului Concentratia de heparina 0 UI/ml CUA 843 1 UI/ml 19 385 UI/ml 72 Fig. 3 Rezultatele testului functional (HIMEA): agregarea placii- permite (de la un bun respondent) dupa incubare cu plasma din pacientii a fost masurat prin agregometrie de impedanta a sangelui total. The masuratorile au fost efectuate in absenta heparinei adaugate (partea stanga) si in prezenta unui nivel scazut (1UI/ml mijloc) sau ridicat (385UI/ml dreapta lateral) concentratiile de heparina. Liniile rosii si albastre reprezinta dublarea masuratorile cate. AU inseamna unitati arbitrare, iar AUC aria sub curba administrarea Ad26.COV2.S numai la adulti in varsta peste 41 de ani. Identificarea a 6 cazuri VITT dintre 6,8 milioane de dozele din SUA au dus la suspendarea temporara a vaccinarii folosind Ad26.COV2.S pe 13 aprilie 2021. Utilizarea Ad26. COV2.S a fost reluat pe 23 aprilie 2021. FDA a luat in considerare vaccinul sa fie sigur si VITT extrem de rar [7]. Incepand cu 7 mai 2021 cu o expunere de 8,7 milioane de doze administrate isterizat, 28 trombocitopenie trombotica confirmata post- Administrarea vaccinului Ad26.COV2.S a fost raportata in SUA. Potrivit FDA, pacientii afectati de VITT dupa Ad26.COV2.S erau doar femei cu varsta medie de 37ani (interval 1859) [7]. Simptomele au aparut in 5-16zile post-vaccinare. 1 3 Mecanismele precise ale VITT sunt momentan necunoscute. Cu toate acestea, faptul ca aceasta complicatie rara este doar observata cu vaccinul COVID-19 pe baza de adenovirus indica o raspuns imun anormal la vector [2, 13]. Prezentarea clinica initiala combinand cefaleea, mialgia si febra sunt frecvent raportate si benigne dupa Vaccinarea COVID-19. Din pacate, la momentul de mai jos diagnosticul trombozei membrelor, asocierea cu severa trombocitopenia nu a fost identificata imediat ca un posibil VITT posibil care duce la o intarziere a ingrijirii adecvate. Acest subliniaza importanta informatiilor adecvate pentru lucratorii din domeniul sanatatii de prima linie si necesitatea unui prag scazut vechi pentru diagnostic in cazul oricaror simptome compatibile (de ex. dureri de cap severe) in cazul vaccinarii recente cu an vaccin pe baza de vectori adenovirus. Rezultatele atat ale anti-rapide, cat si ale chimioluminiscentei Testele PF4 au fost negative. Raportul recent a evidentiat sensibilitatea scazuta (STic Expert HIT, unul din cele 23 cazuri raportate; Acustar, doua din cele 49 de cazuri raportate) a imunotestelor rapide anti-PF4 in cazurile suspectate VITT, inclusiv testul Acustar utilizat in prezenta cauza [11, 14]. Acest lucru contrasteaza cu performanta buna a acestuia testele raportate in HIT clasic [15]. Douasprezece cazuri din SUA a trombozei sinusurilor venoase cerebrale cu trombocito- penie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S au fost raportate [8]. Toate, cu exceptia unuia (testul nu a fost efectuat) au fost testati pozitiv pentru anti- Anticorpi PF4 prin ELISA, dar tipul de ELISA nu a fost furnizate in raport [8], in ciuda impactului acestuia asupra per- formanta [11, 14, 16]. Doar un caz din noua a fost testat a fost confirmata prin testul de eliberare a serotoninei (SRA) care ilustreaza ca metodologia ar trebui adaptata si astfel cu conditia sa fie sensibile la VITT [8]. Cazul nostru ilustreaza faptul ca clinicienii nu ar trebui sa se bazeze pe testarea rapida anti-PF4 si ca managementul ar trebui sa fie bazata pe combinatia de medicamente hematologice (tromboci- topenia) si parametrii clinici in contextul recent vaccinarea COVID-19 pe baza de adenovirusuri. Rapid testele functionale precum HIMEA trebuie efectuate de un centru de experti rapid (in mai putin de 24h) [17]. Orientarile actuale recomanda impotriva utilizarii heparina nefractionata sau HBPM. Avand in vedere asemanarea intre raspunsurile imune ale VITT si HIT, exista a posibilitatea ca heparina sa amplifice activarea trombocitelor [6, 18]. Anticoagulantele orale cu actiune directa (DOAC) ar putea sa fie utilizat la pacientii necritic. Parenteral direct inhibitori ai trombinei (de exemplu, bivalirudina si argatroban) sau se recomanda danaparoid sau fondaparinux, ca acestea au fost utilizate la pacientii cu HIT [6]. Acesti pacienti ar trebui monitorizat si in spital in caz de compatibilitate simptome. In cadrul trombozei sinusurilor venoase cerebrale, chiar cu complicatie hemoragica, terapia anticoagulanta este recomandat [19]. 535 Imunoglobulinele intravenoase sunt considerate a fi stand- ard de ingrijire a VITT sever si trebuie administrat urgent, pentru a reduce activarea trombocitara de catre anti-PF4 anticorpi [2, 6, 18]. Corticosteroizi, cum ar fi dexametazona, ar trebui luate in considerare, in boala care pune viata in pericol si/sau daca Administrarea IgIV este intarziata [2, 6]. Pacientul a fost luat in considerare pentru donarea de organe. Acest ridica problema transferului de anticorpi anti-PF4 catre organ primitorul transplantului si riscul pentru rezultatul grefei si sanatatea destinatarului. Experienta anterioara limitata cu pre- HIT de transplant la donatori sugereaza tromboembolie scazuta risc la primitorii de transplant de organe solide [20, 21]. Concluzie Medicii ar trebui sa mentina un indice ridicat de suspiciune de VITT la pacientii care au primit un adenovirus pe baza de vector Vaccin SARS-CoV-2 in ultimele 30de zile cu persistenta cort reclama compatibil cu VITT. Descoperirea clinica- Analizele VITT sunt similare cu HIT, dar imunotestele rapide pentru HIT apar adesea ca fals negativ la pacientii cu VITT. Diagnosticul nu trebuie exclus daca este rapid tehnologie imunologica anti-PF4 sau chimioluminiscenta tehnicile dau rezultate negative. Un test functional adaptat trebuie efectuata pentru a confirma diagnosticul. Pentru pacienti cu sangerare activa sau tromboza continua, un tratament precoce- tratament cu imunoglobulina intravenoasa si dexameta- sone este esential ca diagnosticare si administrare intarziata de tratament adecvat este asociat cu prognostic prost. Heparina nu trebuie utilizata; in schimb, non-heparina antico- agulante, cum ar fi bivalirudin si argatroban, danaparoid, trebuie administrate fondaparinux sau anticoagulante orale directe. Sunt necesare mai multe cercetari cu privire la impactul donarii pre-organe VITT privind rezultatul primitorului transplant de organe solide. Finantare Nu se aplica. Disponibilitatea datelor si a materialului (transparenta datelor) Nu se aplica. Disponibilitatea codului (aplicatie software sau cod personalizat) Nu se aplica. Declaratii Conflict de interese (include dezvaluiri adecvate) Autorii de- clar nu exista conflicte de interese. ND raporteaza taxele personale de la Roche si Boehringer-Ingelheim si sprijin nefinanciar din partea Pfizer, Janssen, si Merck Sharp & Dohme, in afara lucrarii depuse. Aprobare etica(include aprobari sau derogari corespunzatoare) Nu se aplica cablu. Consimtamantul pentru participare(includeti declaratiile corespunzatoare) Nu se aplica ble. Trombocitopenia trombotica imuna fatala indusa de vaccin (VITT) dupaAd26.COV2.S: mai intai... 1 3 536 E.V.C.Rodriguez si colab. Consimtamantul pentru publicare(includeti declaratiile adecvate) Familia da consimtamantul pentru publicarea raportului de caz anonim. Referinte 1. Muir K-L, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombotic trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N Engl J Med. 2021;384:19645. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc 21058 69. 2. Dotan A, Shoenfeld Y. Perspective on vaccine induced throm- trombocitopenie botica. J Autoimun. 2021;121:102663. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jaut. 2021. 102663. 3. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med. 2021;384:2092101. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2104 840. 4. Vaccin COVID-19 (Ad26.COV2-S [recombinant]). Rezumat al caracteristicile produsului n.d. https:// www. ema. europa. eu/ en/ docum ents/ produc ct- infor mation/ covid- 19- vacci ne- janss en- epar- produc ct- infor mation_ en. pdf. Accesat la 9 august 2021. 5. Cines DB, Bussel JB. Imunitatea indusa de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica. N Engl J Med. 2021;384:22546. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMe 21063 15. 6. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Ghid pentru managementul cazurilor clinice - mentul trombozei cu sindrom de trombocitopenie (TTS) reducerea vaccinarii pentru prevenirea bolii cu coronavirus (COVID-19) 2021. https:// www. OMS. int/ publicatii/i/ item/ OMS- 2019- nCoV- TTS- 2021.1. Accesat la 9 august 2021. 7. MacNeil JR, Su JR, Broder KR, Guh AY, Gargano JW, Wallace M, etal. Recomandari actualizate din partea comitetului consultativ privind practici de imunizare pentru utilizarea Janssen (Johnson & John- fiul) Vaccinul COVID-19 Dupa raportari de tromboza cu tromboza sindromul bocitopenie in randul beneficiarilor de vaccin Statele Unite ale Americii, Aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:6516. https:// doi. org/ 10. 15585/ mmwr. mm701 7e4. 8. A se vedea I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT si colab. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu tromboza bocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie pana in aprilie 21, 2021. JAMA. 2021. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2021. 7517. 9. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, Cardenas V, Shukarev G, Grin- sztejn B, si colab. Siguranta si eficacitatea Ad26.COV2.S in doza unica vaccin impotriva Covid-19. N Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2101 544. 10. Morel-Kopp M-C, Mullier F, Gkalea V, Bakchoul T, Minet V, Elalamy I, si colab. Agregometrie multielectroda indusa de heparina metoda de testare a trombocitopeniei induse de heparina: com- comunicare de la SSC al ISTH. J Tromb Haemost. 2016;14:254852. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 13516. 11. Vayne C, Rollin J, Gruel Y, Pouplard C, Galinat H, Huet O, etal. Imunotestele PF4 in trombocitoarea trombotica indusa de vaccin penia. N Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc 21063 83. 12. Takuva S, Takalani A, Garrett N, Goga A, Peter J, Louw V si colab. Evenimente tromboembolice in vaccinul Ad26.COV2.S din Africa de Sud studiu cinematografic. N Engl J Med. 2021;385:5701. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc 21079 20. 13. Douxfils J, Favresse J, Dogne J-M, Lecompte T, Susen S, Cordon- nier C, si colab. Ipotezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Tromb Res. 2021;203:16371. https:// doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2021. 05. 010. 14. Platton S, Bartlett A, MacCallum P, Makris M, McDonald V, Singh D, si colab. Evaluarea analizelor de laborator pentru factorii antiplachetari tor 4 anticorpi dupa vaccinarea ChAdOx1 nCOV-19. J Tromb Haemost. 2021. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 15362. 15. Warkentin TE, Sheppard JA-I, Linkins L-A, Arnold DM, Nazy I. Sensibilitate si specificitate ridicate ale unei IgG-specifice automate imunotest cu chemiluminiscenta pentru diagnosticul HIT. Sange. 2018;132:13459. https:// doi. org/ 10. 1182/ sange- 2018- 04- 847483. 16. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare. N Engl J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2105 385. 17. Elalamy I, Gerotziafas G, Alamowitch S, Laroche J-P, van Dreden P, Ageno W si colab. Vaccinul SARS-CoV-2 si trombo- sis: opiniile expertilor. Tromb Haemost. 2021. https:// doi. org/ 10. 1055/a- 1499- 0119. 18. McCrae KR. Trombocitopenie trombotica datorata SARS-CoV-2 vaccinare. Cleve Clin J Med. 2021. https:// doi. org/ 10. 3949/ ccjm. 88a. ccc078. 19. Ropper AH, Klein JP. Tromboza venoasa cerebrala. N Engl J Med. 2021;385:5964. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMr a2106 545. 20. Assfalg V, Huser N. Trombocitopenie indusa de heparina in solid primitorii de transplant de organe: cunostintele stiintifice actuale. World J Transplant. 2016;6:165. https:// doi. org/ 10. 5500/ wjt. v6. i1. 165. 21. NHS Sange si Transplant. Donarea si transplantul de organe de la pacienti cu tromboza indusa de vaccin si trombocito- penia (VITT) n.d. https:// nhsbt dbe. blob. miez. window ws. net/ umbra co- active- corp/ 23602/ inf15 69. pdf. Accesat la 9 august 2021. 1 3 Revizuire Coagulopatiile dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 pot fi Derivat dintr-un efect combinat al proteinei Spike SARS-CoV-2 si cai de semnalizare declansate de vectori adenovirus Ralf Kircheis Syntacoll GmbH, 93342 Saal an der Donau, Germania; rkircheis@syntacoll.de; Tel.: +49-151-167-90606 Rezumat: Noul coronavirus SARS-CoV-2 a dus la o pandemie globala cu 6 cifre la nivel mondial ratele de infectare si mii de decese zilnic. Sunt depuse eforturi enorme pentru a realiza acoperire ridicata a imunizarii pentru a ajunge la imunitatea efectiva pentru a opri raspandirea SARS-CoV-2 infectie. Mai multe vaccinuri SARS-CoV-2 bazate pe ARNm, vectori virali sau SARS-CoV-2 inactivat virus au fost aprobate si sunt aplicate in intreaga lume. Cu toate acestea, numarul recent a crescut au fost raportate tipuri in mod normal foarte rare de tromboze asociate cu trombocitopenie, in special in contextul vaccinului vector adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 de la Astra Zeneca. Prevalenta statistica a acestor efecte secundare pare sa se coreleze cu acest tip de vaccin special, adica, vaccinuri pe baza de vectori adenovirali, dar mecanismele moleculare exacte nu sunt inca clare. Prezentul revizuirea rezuma datele si ipotezele actuale pentru mecanismele moleculare si celulare intr-una singura ipoteza integrata care indica faptul ca coagulopatiile, inclusiv trombozele, trombocitopenia si alte efecte secundare asociate, sunt corelate cu o interactiune a celor doua componente din vaccin, adica, antigenul spike si vectorul adenoviral, cu sistemul innascut si imunitar, care sub anumite circumstantele pot imita imaginea unui tablou patologic limitat al COVID-19. Cuvinte cheie: SARS-CoV-2; proteina in varf; tromboza; trombocitopenie; imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica (VITT); NF-kappaB; vector adenoviral; factor trombocitar 4 (PF4); vaccinare; COVID-19 1. Introducere Noul coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever 2), raportat pentru prima data in Wuhan, China, la sfarsitul anului 2019, a devenit cel mai greu pandemie globala de la gripa spaniola din 1918-1920, cu peste 212 milioane infectati persoane si peste 4,4 milioane de decese in intreaga lume pana la 23 august 2021 si 6 cifre rata de infectare zilnica. O descoperire majora in gestionarea pandemiei de COVID-19 a fost dezvoltarea optiunea si administrarea mai multor vaccinuri impotriva SARS-CoV-2. Intre timp, cel Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a aprobat patru vaccinuri pe baza unor Studii detaliate, orbite si controlate: doua vaccinuri pe baza de ARN mesager, adica BNT162b2 (BioNTech/Pzer) si mRNA-1273 (Moderna), care codifica antigenul proteinei spike al SARS-CoV-2 incapsulat in nanoparticule lipidice si doua vaccinuri pe baza de vectori adenovirali, adica ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222; AstraZeneca), un cimpanzeu adenoviral recombinant vector care codifica proteina de varf a SARS-CoV-2 si Ad26.COV2.S (Johnson & John- son/Janssen), un vector recombinant de tip 26 de adenovirus uman care codifica varful SARS-CoV-2 proteina. Un al cincilea vaccin, si anume, Gam-COVID-19-Vac (Sputnik V, Centrul National Gamaleya de Epidemiologie si Microbiologie, Rusia) este in curs de evaluare de catre EMA. In plus, un vaccin SARS-CoV-2 inactivat dezvoltat de Sinovac, China, este aplicat in diverse tari din intreaga lume. Vaccinurile aprobate au fost testate pe scara larga in studii clinice mari cu mai multe mii de voluntari si prezinta o reactivitate ridicata si eficacitate de protectie impotriva severe Referire: Kircheis, R. Coagulopathies dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 Poate fi derivat dintr-un combinat Efectul proteinei Spike SARS-CoV-2 si Adenovirus Vector-Triggered Cai de semnalizare. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791. https://doi.org/ 10.3390/ijms221910791 Editor academic: Jorg Hermann Fritz Primit: 8 septembrie 2021 Acceptat: 4 octombrie 2021 Publicat: 6 octombrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autor. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791. https://doi.org/10.3390/ijms221910791 https://www.mdpi.com/journal/ijms Jurnalul International al Stiinte Moleculare (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 2 din 25 COVID-19 si prezinta, in general, profiluri bune de siguranta. Un panou de efecte secundare tipice, inclusiv au fost raportate dureri la locul injectarii, febra, frisoane, oboseala si dureri musculare, dar nu a fost raportat un numar semnificativ de reactii adverse severe din studiile clinice [15]. Cu toate acestea, rapoarte recente despre diferite tipuri de tromboza venoasa, in special de nor- tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) foarte rara, in corelatie in timp util cu vaccinul. natiunea impotriva SARS-CoV-2 cu ChAdOx1 nCoV-19 au ridicat probleme de siguranta. O varietate a evenimentelor trombotice asociate vaccinului, inclusiv tromboza venoasa cerebrala, splanhnic tromboza venoasa, embolie pulmonara si alte tromboze, precum si diseminate coagularea intravasculara, a fost raportata intr-un interval de timp cuprins intre cateva zile si trei saptamani dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 [68]. Printre diferitele evenimente trombotice asociate vaccinului, o atentie deosebita a fost acordata concentrat pe tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) in mod normal foarte rara in combinatie cu trombocitopenie pronuntata, majoritatea acestor pacienti prezentand niveluri ridicate de anticorpi fata de complecsii de factor plachetar 4-polianion fara expunere prealabila la heparina indicand o varianta rara legata de vaccin a heparinei spontane induse trombocitopenie denumita trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) [68]. Un studiu retrospectiv recent care a estimat incidenta CVST si a altor cere- evenimente brovasculare in relatie temporala cu vaccinarea COVID-19 cu BNT162b2, ChA- dOx1 nCoV-19 si mRNA-1273 in Germania au prezentat un CVST de cel putin 10 ori mai mare rata de incidenta la pacientii care au primit prima vaccinare ChAdOx1 nCoV-19 comparativ cu cea mai mare estimare a ratei de incidenta a CVST din datele empirice. In plus, un risc de aproape 10 ori mai mare pentru CVST dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 comparativ cu vaccinurile pe baza de ARNm [9] impreuna cu rapoarte recente despre indivizi care a dezvoltat CVST cu trombocitopenie severa in decurs de doua saptamani dupa imunizare cu Ad26.COV2.S [10,11] sugereaza ca evenimentele trombotice asociate VITT pot fi asociate cu vaccinuri bazate pe vectori adenovirus care codifica proteina spike SARS-CoV-2, indicand ca mecanismul de baza se bazeaza pe sau cel putin include vectorii adenovirali utilizati la acest tip de vaccin. Mecanismul de actiune de baza al acestor evenimente trombotice dupa adenoviral vaccinurile SARS-CoV-2 pe baza de vectori sunt inca necunoscute. Prezenta recenzie rezuma date publicate legate de evenimente trombotice si diferite ipoteze pentru VITT asociate evenimente trombotice si prezinta un model integrat care indica faptul ca atat SARS-CoV-2 proteina spike si vectorul adenovirus pot declansa cai de semnalizare care individual si la o probabilitate mai mare in combinatie poate declansa tromboze si trombocitopenie in urma vaccinarii. 2. SARS-CoV-2 si COVID-19 Virusul si boala SARS-CoV-2 apartine virusurilor ARN monocatenar incapsulate cu sens pozitiv, similare mai mult decat celelalte doua coronavirusuri extrem de patogeni, cum ar fi SARS-CoV si Orientul Mijlociu sindrom respirator (MERS-CoV) [12]. SARS-CoV-2 se leaga de agentul de conversie a angiotensinei Receptorul carboxipeptidaza-2 (ACE-2) legat de enzime pe celulele tinta prin proteina sa spike (S). Proteina spike (S) este compusa din subunitatea S1 care contine receptorul extrem de conservat. domeniul de legare a tor (RBD) si subunitatea S2, care mediaza fuziunea dintre virale si membranele celulei gazda dupa scindarea de catre serin proteaza celulara TMPRSS2 [13]. Acest Situl de clivaj asemanator furinei este unic pentru proteina S a SARS-CoV-2 si poate, impreuna cu afinitatea de legare deosebit de mare la receptorul tinta si particularitatea unui lung perioada de timp lipsita de simptome, dar totusi foarte infectioasa dintre infectie si aparitie. aparitia primelor simptome sau transmiterea asimptomatica, sa fie responsabila in special raspandirea eficienta a SARS-CoV-2 in comparatie cu hCoV patogeni anterioare [14]. ACE-2 receptorul este larg exprimat in tesuturile pulmonare si cardiovasculare si hematopoietice. celule etice, inclusiv monocite si macrofage, ceea ce poate explica gama larga a efectelor pulmonare si extrapulmonare ale infectiei cu SARS-CoV-2, inclusiv cardiace, organele gastrointestinale si afectiunea rinichilor [13,15,16]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 3 din 25 Majoritatea persoanelor infectate cu SARS-CoV-2 prezinta simptome usoare pana la moderate. toms, iar pana la 20% din infectii pot fi asimptomatice. Pacientii simptomatici arata un spectru larg de manifestari clinice variind de la boli febrile usoare si tuse- pana la sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS), insuficienta multipla de organe si moarte. Astfel, tabloul clinic al cazurilor severe este foarte asemanator cu cel observat in SARS-CoV- si pacientii infectati cu MERS-CoV [12]. In timp ce indivizii mai tineri arata predominant simptome clinice usoare pana la moderate, persoanele in varsta prezinta frecvent clinice severe manifestari [1723]. Comorbiditati preexistente, inclusiv diabet zaharat, respirator si bolile cardiovasculare, insuficienta renala si sepsisul, varsta inaintata si sexul masculin, par a fi la fel de asociat cu boala mai severa si mortalitate mai mare [2024]. Analiza post mortem a COVID-19 fatal a aratat o boala alveolara difuza cu congestie capilara, necroza celulara, edem interstitial, trombi trombocite-fibrina si infiltrate de macrofage si limfo- citele [25]. In plus, inducerea endoteliitei in diferite organe (inclusiv plamani, inima, rinichi si intestin) prin infectia cu SARS-CoV-2 ca o consecinta directa a virusului a fost demonstrata implicarea si raspunsul inflamator al gazdei [15,16]. Mecanismele moleculare pentru morbiditatea si mortalitatea SARS-CoV-2 sunt inca incomplet inteles. Efecte citopatice induse de virus si evaziune virala a gazdei raspunsul imun, in special, inhibarea raspunsului gazdei IFN tip I de catre SARS- CoV-2 [26], par sa joace un rol in severitatea bolii. In plus, datele clinice de la pacienti, in special cele cu manifestari clinice severe, indica faptul ca este foarte dereglata Raspunsurile inflamatorii si imune exuberante se coreleaza cu severitatea si letalitatea de boala [15,16,18,2729]. Niveluri semnificativ crescute de citokine si chemokine, de asemenea numite furtuna de citokine, se presupune ca joaca un rol central in severitatea si letalitatea de infectii cu SARS-CoV-2. Nivelurile plasmatice de IL-1, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, GM-CSF, IFN, IP-10, MCP-1, MIP-1, MIP-1, PDGF, TNF si VEGF au au fost raportate atat la pacientii UTI (unitati de terapie intensiva), cat si la pacientii non-UTI. In special, niveluri plasmatice semnificativ mai mari de IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1 si TNF a fost gasit la pacientii cu pneumonie severa care dezvolta SDRA si a fost necesar Admiterea in UTI si oxigenoterapie in comparatie cu pacientii care nu fac parte din UTI care prezinta pneumonie fara ADRS [18]. Diverse studii au aratat ca epitelial-imunitar puternic stimulat interactiunile celulare au ca rezultat raspunsuri inflamatorii dereglate exuberant cu semnificativ (topic si sistemic) eliberare crescuta de citokine si chemokine [30,31]. In ceea ce priveste caile de semnalizare subiacente, datele recente sugereaza ca NF-kB calea este una dintre caile centrale de semnalizare pentru infectia indusa de SARS-CoV-2 Raspunsul proinflamator citokina/chemokina, jucand un rol central in severitatea si letalitatea COVID-19 [3238]. Acest raspuns proinflamator declansat de NF-kB in COVID-19 acut este impartasit cu alte infectii virale respiratorii acute cauzate de un virusul gripal patogen A de origine H1N1 (de exemplu, gripa spaniola) si H5N1 (gripa aviara), SARS-CoV si MERS-CoV [38]. Activari excesive ale raspunsurilor inflamatorii exuberante cu implicarea en- se presupune ca celulele doteliale, celulele epiteliale si celulele imune au ca rezultat dis- turbante intr-o varietate de alte sisteme integrate, inclusiv sistemul de complement, coagularea si sistemele de bradikinina, ducand la cresterea coagulopatiilor si a hranirii inapoi in buclele de feedback pozitiv de semnalizare care accelereaza inflamatia asociata COVID-19 procesele matorii [3944]. In special, ocluziile vasculare de catre neutrofile extracelulare capcane (NET) si tulburari de coagulare cu diverse tipuri de tromboze, multiple microtrombozele, trombocitopatia si endoteliopatia par a fi un alt semn distinctiv a bolii COVID-19, iar dezvoltarea coagulopatiilor este una dintre cheie si caracteristici persistente asociate cu un rezultat slab. In special, niveluri crescute de dimer D, timp prelungit de protrombina, trombocitopenie si fibrinogen scazut (indicand fibrinogen consumul) s-au dovedit a fi indicatori de prognostic pentru un rezultat slab [4550]. Plaman histopatologia dezvaluie adesea blocaje pe baza de fibrina in vasele mici de sange ale pacientilor care cedeaza COVID-19 [25]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 4 din 25 In plus, diferite tipuri de anticorpi antifosfolipidici (aPL) care vizeaza fosfo- folipide si proteine care leaga fosfolipidele, inclusiv anti-cardiolipina IgG, IgM si IgA; anti-p2 glicoproteina I IgG, IgM si IgA; si anti-fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) IgG si IgM au fost gasite in 52% din probele de ser de la 172 de pacienti internati. cu COVID-19. Titruri mai mari de anticorpi aPL au fost asociate cu hiperacemia neutrofila. activitate, inclusiv eliberarea de capcane extracelulare pentru neutrofile (NET), numar mai mare de trombocite, boala respiratorie mai severa si rata de filtrare glomerulara estimata clinic mai mica. Similar cu IgG de la pacientii cu sindrom antifosfolipidic, fractiile IgG izolate din pacientii cu COVID-19 au promovat eliberarea NET din neutrofile izolate din sanatosi indivizii. In plus, injectarea de IgG purificata din serul pacientului COVID-19 in soarecii au accelerat tromboza venoasa asa cum se arata in doua modele de soareci. Aceste constatari sugereaza ca jumatate dintre pacientii internati cu COVID-19 devin cel putin pozitivi temporar anticorpi aPL si ca acesti autoanticorpi sunt potential patogeni [51]. Rate ridicate de tromboza si complicatii legate de tromboza au fost raportate la pacientii adulti cu COVID-19 sever, precum si la copiii care dezvolta COVID-19 sau inflamatorie multisistem sindrom (MIS-C). Studiile la adulti au invocat microangiopatia trombotica (TMA) ca a cauza potentiala a manifestarilor severe ale COVID-19 [5254]. TMA rezulta din endote- lezarea celulelor la nivelul vaselor de sange mici, ducand la anemie hemolitica, trombocitopenie, si afectarea organelor in unele cazuri [5559]. TMA a fost raportata in studiile post-mortem a pacientilor adulti cu COVID-19 [60]. In ceea ce priveste interventia terapeutica, o retrospectiva analiza a examinat asocierea procedurilor de anticoagulare in spital cu mortalitatea, intubatie si sangerare majora. Anticoagularea in spital a fost asociata cu o scadere mortalitatea si intubatia in randul pacientilor spitalizati cu COVID-19 [61]. 3. Efecte secundare descrise frecvent dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 Inainte de certificarea de catre autoritatile de reglementare, si anume, FDA si, respectiv, EMA, vaccinurile au fost testate pe mii de voluntari in studii clinice mari [15,62]. Un panou au fost raportate reactii adverse tipice, cum ar fi durere pe termen scurt, usoara pana la moderata, umflare la locul injectarii si simptome sistemice asemanatoare gripei, inclusiv oboseala, dureri de cap, dureri musculare, frisoane, dureri articulare si febra si s-au dovedit a aparea in diferite moduri grade pentru toate vaccinurile. Nu au existat diferente majore intre vaccinul ARNm si vaccinurile cu vectori adenoviral, cu o singura exceptie, si anume ca vaccinul ARNm (adica, BNT162b2 si ARNm-1273) au prezentat efecte secundare mai pronuntate dupa a doua imunitate. nizarea, in timp ce vaccinurile cu vectori adenovirali au prezentat efecte secundare mai pronuntate dupa prima imunizare, cu o intensitate/prevalenta mai scazuta a efectelor secundare dupa a doua vaccinare pentru vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). In plus, mai tanar indivizii (<55 ani) au prezentat in general o incidenta si intensitate mai mare a efectelor secundare comparativ cu persoanele in varsta (>55 ani) raportate pentru ambele tipuri de vaccinuri, ARNm si pe baza de vectori adenovirali. Important este ca nu a existat o crestere semnificativa a prevalentei evenimentelor trombotice raportate in timpul studiilor clinice, cu studii mari de faza 3 testate in mai mult de 30.000-40.000 vol. unteers pentru diferite vaccinuri [15,62]. 4. Efecte secundare grave rare dupa vaccinare Vizibile in timpul vaccinarii in masa dupa Aprobarea pietei In urma vaccinarii in masa, dupa aprobarea pietei, rapoarte recente de infectii venoase cerebrale tromboza nus (CVST) si o varietate de alte evenimente trombotice dupa vaccinarea ChAdOx1 impotriva SARS-CoV-2 au ridicat probleme de siguranta. Un studiu publicat recent in N. Engl. J. Med. a prezentat tromboza venoasa si trombocitopenie la sapte pana la 10 zile dupa primirea primei doze de ChAdOx1 nCoV-19 Vaccin cu vector adenoviral impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19). Toti pacientii au avut niveluri ridicate de anticorpi in raport cu factorul plachetar 4 (PF4)complecsi polianioni fara expunerea anterioara la heparina, indicand o varianta rara a vaccinului spontan trombocitopenie indusa de heparina denumita trombotica imuna indusa de vaccin trombocitopenie [6]. Un al doilea studiu publicat in N. Engl. J. Med. a evaluat clinic Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 5 din 25 si caracteristicile de laborator ale pacientilor care au dezvoltat tromboza sau tromboci- topenie dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 sau alte trombotice asociate vaccinului evenimente, inclusiv noua tromboze venoase cerebrale, trei tromboze ale venei splanhnice, trei embolie pulmonara, alte patru tromboze si cinci coagulare intravasculara diseminata. tie. Toti cei 28 de pacienti au fost testati pozitivi pentru anticorpi impotriva PF4-heparina si au fost testati pozitivi intr-un test de activare a trombocitelor in prezenta PF4 independent de heparina. trombocite activarea a fost inhibata de niveluri ridicate de heparina, anti-monoclonale care blocheaza receptorul Fc. organism si imunoglobulinei. Studii suplimentare cu afinitatea PF4 sau PF4-heparina purificata anticorpii la doi pacienti au confirmat activarea trombocitara dependenta de PF4. Autorii con- a concluzionat ca vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 poate duce la dezvoltarea rara a trombocitopenia trombotica imuna mediata de anticorpi activatori de trombocite impotriva PF4, care imita clinic trombocitopenia autoimuna indusa de heparina [7]. O treime studiu publicat in N. Engl. J. Med. au prezentat rezultate similare la 22 de pacienti care s-au prezentat cu trombocitopenie si tromboza, in primul rand tromboza venoasa cerebrala si una pacient cu trombocitopenie izolata si fenotip hemoragic. Toti pacientii au avut niveluri scazute sau normale de fibrinogen si niveluri puternic crescute de dimer D inclusiv 22 de pacienti care au fost pozitivi pentru anticorpi impotriva PF-4 si un pacient a fost negativ [8]. Intre timp, in mai multe tari europene, cazuri de tromboza venoasa, inclusiv tromboza sinusului venos bral (CVST), au fost raportate in context temporal cu Administrarea vaccinului ChAdOx1 nCov-19. La inceputul lunii martie 2021, 30 venoase evenimente tromboembolice au fost raportate la EMA din aproximativ 5 milioane de persoane care primisera vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 la acel moment [9]. Medicamentele din Marea Britanie si Agentia de Reglementare a Produselor de Sanatate a primit 79 de rapoarte de tromboza asociata cu trombocite scazute pana la 31 martie, dintre care 44 au fost CVST. Dintre aceste 79 de cazuri, 51 (13 fatale) erau femei, iar 28 (sase fatale) erau barbati. Toate cazurile din Marea Britanie au aparut dupa prima doza. Riscul a fost mai mare la grupele de varsta mai tinere, incepand cu 1,1 evenimente de vatamare grava pentru 100.000 de oameni imunizati printre cei cu varsta cuprinsa intre 20 si 29 de ani si scazand la 0,2/100.000 in cei cu varsta cuprinsa intre 60-69 de ani. Aceste evenimente au fost inregistrate intr-un interval de timp mai mic de 4 saptamani dupa vaccinare. Spre comparatie, la femeile care iau contraceptive hormonale, riscul de tromboza este de aproximativ 60/100.000 de ani persoana, iar riscul de fatalitate pulmonara. embolia este de aproximativ 1/100.000. In plus, mai multe cazuri de tromboza grava cu trombocitopenie au fost raportate dupa utilizarea Johnson & Johnson (Janssen) Vaccinul COVID-19 [63]. Un studiu retrospectiv recent a estimat incidenta CVST si a altor evenimente culare in relatie temporala cu vaccinarea COVID-19 cu BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19 si ARNm-1273 in Germania. Conform acestui studiu pana la 14 aprilie 2021, Germania a identificat 62 de evenimente adverse vasculare cerebrovasculare in stransa relatie temporala. relatie cu o vaccinare COVID-19, dintre care 45 de cazuri au fost CVST. Unsprezece pacienti decedat. Autorii au estimat o rata de incidenta a CVST in termen de o luna de la prima doza administrarea a 17,9 la 100.000 persoane-ani pentru vaccinul ChAdOx1 nCov-19 si 1,3 per 100.000 persoane-pentru BNT162b2. Inainte de pandemia de COVID-19, rata de incidenta a CVST a fost estimata a fi intre 0,22 si 1,75 la 100.000 persoane-ani in patru tari, Australia, Iran si Hong Kong. In consecinta, un CVST de 10 ori pana la 90 de ori mai mare rata de incidenta la pacientii care au primit o prima doza de vaccin ChAdOx1 nCov-19 a fost observata in comparatie cu cea mai mare sau cea mai mica estimare a ratei de incidenta a CVT din date empirice, respectiv. Rata de incidenta a unui eveniment CVST dupa prima doza Vaccinarea impotriva COVID-19 a fost, de asemenea, crescuta semnificativ statistic pentru ChAdOx1 nCov-19 comparativ cu vaccinurile pe baza de ARNm (9,68 si 3,46 pana la 34,98) si pentru femei comparativ cu la non-femei (3,14 si 1,22 pana la 10,65) [9]. Riscul de 10 ori mai mare pentru urma CVST vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 comparativ cu vaccinurile pe baza de ARNm impreuna cu rapoarte recente despre persoanele care au dezvoltat CVST cu trombocitopenie severa in interior la doua saptamani dupa imunizare cu Ad26.COV2.S [10,11,63] sugereaza ca VITT asociat evenimentele trombotice pot fi asociate cu vaccinurile pe baza de vector adenovirus care codifica proteina spike SARS-CoV-2, indicand faptul ca mecanismul de actiune se bazeaza sau cel putin Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 6 din 25 include vectorul adenoviral utilizat in acest vaccin. Mecanismul de actiune de baza dintre aceste evenimente trombotice dupa vaccinurile SARS-CoC-2 pe baza de vectori adenovirali nu este inca complet cunoscute, desi au fost ridicate diverse date si ipoteze (vezi mai jos). Pe langa evenimentele trombotice asociate vaccinului, mai multe afectiuni grave suplimentare au fost raportate in asociere cu vaccinarea impotriva SARS-CoV-2, inclusiv cazuri unice de sindrom de scurgere capilara si miocardita coronariana dupa imunizare cu ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) (AstraZeneca, Cambridge, Marea Britanie) si BNT162b2 (BioNTech/Pzer, Mainz, Germania/New York, SUA), respectiv. 5. Ipoteza superantigenului Pentru a elucida mecanismele care stau la baza diferitelor efecte secundare rare ca urmare a anti- Vaccinarea SARS-CoV-2, un anumit model de boala care apare intr-un context oportun cu cu privire la pandemia SARS-CoV-2 poate fi de interes. In timpul pandemiei de COVID-19, o noua boala mortala la copii numita sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C) a primit multa atentie, care progreseaza rapid la hiperinflamatie si soc si poate duce la insuficienta multipla de organe la un procent mare de copii afectati. S-a descoperit ca MIS-C este asociat temporar cu pandemia COVID-19 cu cateva saptamani intarziate dupa varfurile incidentei infectiei cu SARS-CoV-2 si a fost adesea asociata cu expunere la SARS-CoV-2 sau prezenta anticorpilor reactivi SARS-CoV-2 la persoanele afectate copii. Dupa rapoartele initiale din Marea Britanie, au fost raportate un numar tot mai mare de cazuri in Europa si New York la cateva saptamani dupa varfurile epidemiei. MIS-C se manifesta ca persistent febra mare si hiperinflamatie cu afectare a sistemului multiorganar, inclusiv cardiac, simptome gastrointestinale, renale, hematologice, dermatologice si neurologice. Per total Cu toate acestea, tabloul clinic al MIS-C este adesea similar in multe aspecte cu cel tarziu, sever Faza COVID-19 la adulti, caracterizata prin furtuna de citokine, hiperinamare, multi- leziuni ale organelor, miocardita severa si leziuni renale acute [64]. O legatura cauzala intre Infectia cu SARS-CoV-2 si MIS-C nu au fost inca stabilite cu fermitate; cu toate acestea, multe pacientii cu MIS-C au fost expusi la cineva cunoscut sau suspectat ca are COVID-19. In plus, doar aproximativ o treime dintre pacientii cu MIS-C au fost testati pozitiv pentru SARS-CoV-2 prin PCR, dar o mare majoritate a pacientilor PCR negativi au fost serologic pozitiv pentru anticorpi SARS-CoV-2 si/sau a avut antecedente de COVID-19 usor infectie sau expunere cu cateva saptamani inainte de prezentare. Aceasta sincronizare sugereaza ca MIS-C este o boala postinfectioasa sau o boala imuna sau autoimuna declansata de SARS-CoV-2 infectie. Desi initial s-a observat ca MIS-C seamana cu boala Kawasaki (KD), clini- caracteristicile de analiza si de laborator indica faptul ca MIS-C aminteste mai degraba de socul toxic sindrom (TSS), care se gaseste de obicei in cazurile severe dupa sepsis cu Gram-pozitiv bacterii precum Staphylococcus aureus sau Streptococcus pyogenes, dupa cum este indicat de gazul tipic afectare trointestinala, disfunctii miocardice si soc cardiovascular, pronuntate limfopenia si trombocitopenia si parametrii de coagulare inalti, cum ar fi dimerii D, gasit in MIS-C si TSS, dar de obicei nu in KD [64]. In special, se stie ca TSS este cauzata de diferite tipuri de superantigene (SAg), inclusiv bacterii si virusi, cu bacterii SAg-urile fiind studiate pe scara larga. Acestea includ proteine secretate de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes care stimuleaza productia masiva de citokine inflamatorii si soc toxic. Exemple tipice sunt toxina 1 a sindromului de soc toxic (TSS) si stafilococul enterotoxinele B (SEB) si H (SEH). Sunt activatori de celule T foarte puternici care se pot lega la moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II (MHCII) si/sau direct la receptorii celulelor T (TCR) atat ai celulelor T CD4+ cat si CD8+. Capacitatea SAg-urilor de a ocoli specificitatea antigenului TCR are ca rezultat activarea ampla a celulelor T si o furtuna de citokine, rezultand un soc toxic. In special, SAg-urile nu leaga principala legare a peptidelor (antigenice). canalul MHCII, dar leaga direct alte regiuni sau TCR [64]. Important, prin utilizarea modelelor computationale bazate pe structura, Cheng si colab. demon- a spus ca glicoproteina cu varf SARS-CoV-2 (S) prezinta un motiv de mare afinitate pentru legarea TCR si pot forma un complex ternar cu MHCII. Epitopul de legare pe varf proteina gazduieste un motiv de secventa unic pentru SARS-CoV-2 (care nu este prezent in altele Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 7 din 25 Coronavirusuri legate de SARS), care este foarte asemanatoare atat ca secventa, cat si ca structura superantigenul bacterian enterotoxina stafilococica B. In plus, re- gionul include reziduuri selectate dintr-un motiv asemanator moleculei de adeziune intercelulara (ICAM). impartasita intre virusii SARS din pandemiile din 2003 si 2019. O neurotoxina motivul secventei pe domeniul de legare la receptor prezinta, de asemenea, o tendinta mare de a lega TCR-uri. O analiza a repertoriului TCR la pacientii adulti cu COVID-19 a demonstrat ca acestia cu boala hiperinamatorie severa prezinta o deformare a TCR in concordanta cu superantigenul activare [65]. Un test de sange care determina prezenta unei gene variabile TCR specifice au fost dezvoltate segmente pentru identificarea pacientilor cu risc de MIS-C sever [66]. Aceste date sugereaza ca proteina Spike SARS-CoV-2 in sine poate actiona ca un superantigen pentru a declansa dezvoltarea MIS-C, precum si a furtunii de citokine in pacientii adulti cu COVID-19 tients [67]. Interesant este ca primele cazuri de MIS dupa infectia cu SARS-CoV-2 la adulti au fost raportate [68]. 5.1. Superantigenul induce activitate procoagulanta In contextul ipotezei superantigenului, este de remarcat faptul ca, in timpul sever sepsis, activarea coagularii sangelui joaca un rol fiziopatologic critic rezultand in soc septic, microtrombi si disfunctie multiorganica. In timpul sepsisului sever si septic soc, o eliberare masiva de citokine si activarea sistemului de coagulare duc la dis- coagularea intravasculara seminata (CID) si sindromul de disfunctie multiorganica [6971]. Activitatile procoagulante si inducerea factorului tisular de catre diversi superantigeni din Staphylococcus aureus, inclusiv enterotoxina A (EA), enterotoxina B (EB) si socul toxic toxina sindromului (TSST)-1, au fost testate pentru capacitatea lor de a induce activitate procoagulanta si expresia factorului tisular (TF) - un initiator major al coagularii sangelui exprimat predominant in principal pe celulele monocitare si celulele endoteliale in sangele integral uman si in sangele periferic celulele mononucleare din sange. Determinarea timpului de coagulare a aratat ca enterotoxina A, B, si toxina 1 din sindromul socului toxic de la Staphylococcus aureus a indus activitate procoagulanta in sangele integral si in celulele mononucleare. Activitatea procoagulanta a fost dependenta de expresia TF in monocite. In supernatantii din toxina stafilococica stimulata celule mononucleare, interleukina (IL)-1 beta a fost detectata prin ELISA. Proco- activitatea agulanta si expresia TF in monocite induse de toxinele stafilococice au fost inhibat in prezenta antagonistului receptorului IL-1, care este un inhibitor natural al IL-1 beta. Studiul a demonstrat ca superantigenele de la Staphylococcus aureus activeaza calea de coagulare extrinseca prin inducerea expresiei TF in monocite si ca expresia este declansata in principal de eliberarea IL-1 beta indusa de superantigen [70,71]. 5.2. Superantigene si NF-kappaB In plus, toxina 1 a sindromului de soc toxic (TSST-1) si enterotoxinele stafilococice A si B induc activarea NF-kB, care actioneaza ca un amplificator transcriptional prin legarea la secventele gasite atat in promotorii IL-1 beta, cat si in promotorii TNF-alfa. Inductia atat a proteinelor de legare a ADN-ului NF-kB, cat si a functiei de amplificare a NF-kB a fost reglata in jos de inhibitori ai proteinei kinazei C si proteinei tirozin kinazei, indicand un rol pentru acestea protein kinaze in inducerea NF-kB de catre liganzii MHC clasa II. Prin utilizarea neutralizarii anticorpi, s-a demonstrat ca dupa stimularea celulelor cu TSST-1, TNF a actionat pentru a regla in sus legarea NF-kB la ADN si activarea promotorului NF-kB CAT construct, indicand faptul ca inducerea NF-kB de catre superantigene este partial reglata printr-o bucla autocrina care implica TNF [72]. Rolul central al caii NF-kB in activarea celulelor T mediata de superantigen il are de asemenea, a fost demonstrata in studii care arata ca inhibarea proteazomului a redus superantigenul activarea mediata a celulelor T. S-a demonstrat ca PS-519, un inhibitor puternic si selectiv de proteazom inhiba activarea NF-kB prin blocarea degradarii proteinei sale inhibitoare IkB si reducerea activarea celulelor T mediata de superantigen in vitro si in vivo. Proliferarea a fost inhibata de-a lungul timpului cu expresia activarii foarte timpurii (CD69), precoce (CD25) si tardive a celulelor T (HLA-DR) molecule. Mai mult, expresia liganzilor de E-selectina relevanta pentru homingul celulelor T dermice Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 8 din 25 a fost redusa, la fel ca legarea E-selectinei in vitro [73]. In plus, inhibarea NF- Calea B prin doi antioxidanti, N-acetil-cisteina (NAC) si ditiocarbamat de pirolidina (PDTC), sa demonstrat ca inhiba in mod dependent de doza proliferarea celulelor T stimulate de SE (cu 98%), producerea de citokine si chemokine de catre PBMC si expresia celulei induse de SE markeri de activare a suprafetei. Potenta atat a NAC, cat si a PDTC a corespuns capacitatii lor pentru a inhiba activarea NF-kB [74]. Pe langa activarea dependenta de MHCII a celulelor T, Stimularea directa independenta de MHC/II a TCR Vb de catre enterotoxina Staphylococcus aureus prin Caile de semnalizare PKCtheta (PKC)/NF-B si IL2R/STAT au fost, de asemenea, prezentate [75]. 6. Calea NF-kB 6.1. Calea NF-kB face parte din activarea normala a celulelor T In acest context, trebuie mentionat ca stimularea antigenului normal sau fiziologic Pentru proliferarea si diferentierea celulelor T este necesara transmiterea semnalizarii TCR la NF-kB a celulelor efectoare. Angajarea TCR de catre un complex MHC-antigen initiaza o intreg lant de evenimente din aval, descrise in detaliu de Paul si colab., care in cele din urma declanseaza eliberarea de calciu si respectiv activarea PKC. Activarea unui PKC specific izoforma, PKC, conecteaza evenimentele de semnalizare proximala TCR la evenimentele distale care in cele din urma duce la activarea NF-kB. Important, activarea PKC este, de asemenea, condusa de angajarea lui receptorul costimulator al celulelor T CD28 de catre liganzii B7 pe celulele prezentatoare de antigen si prin etape intermediare care au ca rezultat activarea IKK. IKK apoi fosforileaza IB, declansand degradarea proteazomala a acestuia si permitand translocarea nucleara a NF-ului canonic heterodimeri kB compusi din proteine p65 (RELA) si p50. Odata ajuns in nucleu, NF-kB guverneaza transcrierea numeroaselor gene implicate in supravietuirea, proliferarea si proliferarea celulelor T functii efectoare [76]. 6.2. Proteina Spike SARS-CoV-2 induce NF-kB Important, s-a dovedit ca patogeneza COVID-19 implica supraactivare a caii NF-kB [37,38]. In mai multe studii, intrebarea despre care parte(e) SARS- CoV-2 este responsabil pentru activarea masiva a caii NF-B a fost studiat. Khan si colab. a investigat functiile inflamatorii directe ale proteinelor structurale majore ale SARS-CoV- 2 si a aratat ca proteina spike (S) induce puternic citokine inflamatorii si chemokine, inclusiv IL-6, IL-1, TNF, CXCL1, CXCL2 si CCL2, dar nu si IFN-urile din hu- macrofage de om si soarece. Nu a fost observat un astfel de raspuns inflamator ca raspuns la proteinele membranare (M), invelisului (E) sau nucleocapsidelor (N). Cand este stimulat cu extra- proteina S celulara, celulele epiteliale pulmonare umane A549 au produs si citokine inflamatorii si chemokine. Interesant, celulele epiteliale care exprima proteina S intracelular sunt neinflamatoare, dar provoaca un raspuns inflamator la macrofage atunci cand sunt cocultivate. Studiile biochimice au aratat ca proteina S declanseaza inflamatia prin activarea Calea NF-kB intr-o maniera dependenta de MyD88. In plus, activarea NF-kB calea a fost abrogata in macrofagele cu deficit de TLR2. In mod constant, administrarea proteina S a indus IL-6, TNF si IL-1p la soarecii de tip salbatic, dar nu deficienti de TLR2. In acest studiu, s-a demonstrat ca atat S1, cat si S2 prezinta o activare ridicata a NF-kB, cu S2 aratand o potenta mai mare pe o baza echimolara [77]. Intr-un al doilea studiu, proteina spike s-a demonstrat ca promoveaza o semnalizare mediata de receptorul angiotensinei II de tip 1 (AT1). cascada, molecule reglatoare transcriptionale induse NF-kB si AP-1/c-Fos prin MAPK activare si eliberare crescuta de IL-6 [78]. Un al treilea studiu a demonstrat ca SARS-CoV-2 subunitatea 1 a proteinei spike (CoV2-S1) induce niveluri ridicate de activare, productie de NF-kB de citokine proinflamatorii si leziuni epiteliale usoare in epiteliul bronsic uman celule. Activarea NF-kB indusa de CoV2-S1 necesita interactiunea S1 cu ACE2 uman receptorului si activarea precoce a stresului reticulului endoplasmatic (ER) si desfasurat asociat raspunsul proteic (UPR) si caile de semnalizare a kinazei MAP. Stresul ER aprobat de FDA inhibitor al acidului 4-fenilburic (4-PBA) si inhibitori ai MAP kinazei trametinib si ulixertinib a ameliorat inflamatia indusa de CoV2-S1 si leziunile epiteliale [79]. In plus, cel efectul recombinant al proteinei spike S1 SARS-CoV-2 asupra mononumerelor din sangele periferic uman Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 9 din 25 au fost studiate celulele clare (PBMC). PBMC-urile au fost stimulate cu proteina spike S1 rezultata intr-o eliberare semnificativa de TNF, IL-6, IL-1 si IL-8. Aceasta eliberare de citokine a fost inhibata prin pretratament cu dexametazona. Mai mult, stimularea S1 a PBMC a activat Calea NF-kB asa cum este demonstrata prin fosforilarea NF-kB p65, degradarea IkB, si legarea crescuta de ADN a NF-kB p65 dupa stimularea cu proteina Spike S1. NF-kB activarea a fost blocata prin tratamentul PBMC-urilor cu dexametazona sau NF-kB specific inhibitor BAY11-7082. Activarea p38 MAPK de catre proteina Spike S1 a fost blocata de dexametazona sau SKF 86002. Eliberarea de TNF, IL-6, IL-1 si IL-8 a fost redusa in prezenta BAY11-7082 sau SKF 86002, in timpul pretratarii cu inhibitorul NLRP3 CRID3 a redus productia de IL-1. Datele indica faptul ca proteina spike S1 SARS-CoV-2 stimuleaza PBMC pentru a elibera citokine proinflamatorii prin mecanisme care implica activarea Inflamazomii NF-kB, p38 MAPK si NLRP3 [80]. In plus, interactiunea dintre proteina SARS-CoV-2 (S) si LPS a fost investigat. S-a demonstrat ca proteina SARS-CoV-2 S se leaga de LPS. Spike proteina, cand combinat cu niveluri scazute de LPS, a crescut activarea NF-kB in celulele monocitare THP-1 si raspunsurile citokinelor din sangele uman si, respectiv, PBMC. Studiul a demonstrat ca proteina S a modulat starea de agregare a LPS, oferind o potentiala legatura moleculara intre inflamatia excesiva in timpul infectiei cu SARS-CoV-2 si comorbiditati implicand niveluri crescute de endotoxine bacteriene [81]. Proteina S recombinanta purificata a fost studiata pentru a stimula macrofagele murine (RAW264.7) pentru a produce citokine proinflamatorii (IL-6 si TNF) si chemokina IL-8. Autorii a gasit inductii directe ale eliberarii de IL-6 si TNF in supernatant intr-un mod dependent de doza si in mod dependent de timp si au fost foarte specifice proteinelor varfului. productii de IL-6 si TNF sunt dependente de NF-kB, care este activat de degradarea IkB [82]. Intr-un model de soarece, s-a demonstrat ca subunitatea S1 scindata a proteinei spike declanseaza raspunsuri inflamatorii pulmonare si sistemice puternice in K18-hACE2 transgenic soareci si raspunsuri mai blande la soarecii de tip salbatic dupa instalarea intratraheala, care a fost insotita de pierderea in greutate corporala, cresterea dramatica a numarului de globule albe si concentratiile de proteine in lichidul de lavaj bronhoalveolar (BALF) si reglarea in crestere a multi- citokine inflamatorii, inclusiv INF, IL-1, IL-6, IL-17, chemoatractant monocite proteina-1 (MCP-1), chemokine derivate din keratinocite (KC, CXCL1), TNF, macrofage in- proteinele inflamatorii MIP1 si MIP1 si proteina 10 inductibila de IFN (IP-10) in BALF si ser. In plus, activarile NF-kB si ale traductorului si activatorului de semnal au fost demonstrate transcriptia 3 (STAT3) [83]. In general, aceste date arata ca proteina spike SARS-CoV-2 S induce NF- puternic Activarea B, aratand o similitudine puternica cu datele inregistrate pentru proteina S SARS-CoV. Similar cu SARS-CoV-2, tabloul clinic al sindromului respirator acut sever (SARS) se caracterizeaza printr-un raspuns imun supraexuberant cu limfomononucleare pulmonara infiltrarea si proliferarea celulelor care pot explica mai mult daunele tisulare decat cele directe efectul replicarii virale. 6.3. Activarea NF-kB este esentiala pentru evenimentele de coagulare Efectele activarii caii NF-kB asupra diferitelor coagulopatii pot fi relevante in VITT. Inhibitorul activator al plasminogenului-1 (PAI-1) este inhibitorul major al activarii plasminogenului. si probabil joaca roluri importante in tromboza coronariana si arterioscleroza. Tumora factorul de necroza alfa (TNF) este unul dintre multi regulatori fiziologici recunoscuti ai PAI-1 expresie si poate contribui la niveluri plasmatice crescute de PAI-1 in sepsis si obezitate. A 5(cid:48) amplificatorul distal care raspunde la TNF al genei PAI-1 este situat la 15 kb in amonte de tran- site-ul de inceput al descrierii care contine un situs conservat de legare a NF-kB care mediaza raspunsul la TNF. Acest sit nou recunoscut a fost pe deplin capabil sa lege subunitatile NF-kB p50 si p65, in timp ce supraexprimarea inhibitorului NF-kB IkappaB previne indusa de TNF activarea acestui element de amplificare [84]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 10 din 25 Intr-un alt studiu, dezvoltarea activitatii procoagulante si a activarii monocitelor in sangele integral heparinizat in timpul circulatiei extracorporale a fost studiat. Anafilatoxine C3a si C5a au aparut in sange in 30 de minute de la circulatie. Dezvoltarea sangelui circulat a avut un potential marcat de coagulare care a atins activitatea maxima la 4 ore de circulatie. Aceasta activitate procoagulanta a fost neutralizata de anticorpi anti-factor tisular. Izolarea de monocitele din sangele circulat au prezentat o expresie crescuta a factorului tisular (TF) pe celula suprafata. In plus, translocarea nucleara NF-kB a fost gasita in monocite din sange care trece prin circuit, sugerand ca expresia TF s-a datorat stimularii monocitelor si activarea transcriptionala a genei TF. A fost urmata expresia TF reglata in sus printr-o crestere de 30 de ori a generarii de trombine. Activarea monocitelor NF-kB, monocitelor TF expresia, generarea de trombine si activitatea procoagulanta a sangelui in extracorporeale circulatia au fost toate blocate de inhibitorul proteazomului MG132, indicand faptul ca Expresia culara a TF in timpul circulatiei extracorporale a sangelui se datoreaza mediata de NF-kB activarea monocitelor (posibil prin complement) [85]. Componentele complementului C3a si C5a au fost studiate in ceea ce priveste efectul lor asupra inhibitori ai activatorilor minogenului (PAI-1) la macrofagele umane. C5a a crescut PAI-1 (ambele ARNm si nivelul proteinei) in macrofagele umane derivate din monocite. Toxina pertussis sau anticorpul anti-C5aR/CD88 a abolit complet efectul C5a uman recombinant asupra inductiei PAI-1, indicand un rol al receptorului C5a. In plus, C5a a indus NF- Legarea B si cresterea PAI-1 au fost complet eliminate de un inhibitor NF-kB, indicand faptul ca C5a regleaza PAI-1 in macrofage prin activarea NF-kB [86]. In cele din urma, trombocitele sunt fragmente derivate din megacariocite, lipsite de nuclee si pregatite pentru a mentine hemostaza primara prin initierea cheagurilor de sange pe endotelia vasculara lezata. Din punct de vedere patologic, trombocitele sufera aceleasi procese fiziologice de activare, secretie, si agregarea cu atat de pronuntata incat orchestreaza si inregistreaza progrese termenii progresiei bolilor aterotrombotice nu numai prin formarea cheagurilor ci de asemenea prin fortarea unei stari proinflamatorii. Intr-adevar, NF-kB a fost implicat in trombocite supravietuire si functie [87]. 7. Subunitatea S1 de proteina Spike SARS-CoV-2 induce activarea JAK/STAT3 Paralel cu activarea caii NF-kB (sau probabil si ca rezultat al citokine/chemokine induse de NF-B), exista, de asemenea, o activare proeminenta a lui Janus ki- naze/transductor de semnal si activator al caii de transcriere 3 (JAK/STAT3). Infectia cu SARS-CoV-2. Citokine care se leaga la tipul I (de exemplu, IL-6, G-CSF) si tipul II (de exemplu, receptorii IL-10), precum si chemokine multiple care se leaga la receptorii cuplati cu proteina G, declanseaza direct activarea caii JAK/STAT3, caracterizata prin fosforilarea Tyr tie [88,89]. Este important ca activarea STAT3 s-a dovedit a fi implicata in COVID-19 asociat coagulopatie prin cresterea expresiei factorului tisular si a PAI-1 [90]. Activarea STAT3 si IL-6, care sunt activatori puternici ai caii JAK/STAT3, au fost descrise ca fiind implicate in coagulare si activarea complementului [50,8991]. Diverse alte citokine, cum ar fi G-SCF sau GM-CSF, si o varietate de chemokine, cum ar fi deoarece IL-8, MCP-1, MIP1 si MIP1 s-au dovedit a fi crescute la pacientii cu COVID-19 acut [18] sunt, de asemenea, cunoscute ca activeaza calea JAK/SAT3 [88,92]. Transcrierea imbunatatita de activatori JAK/STAT3, cum ar fi IL-6 si chemokine multiple (inclusiv IL-8, MCP-1, MIP1 si MIP1), gasite in timpul infectiilor virale respiratorii acute, inclusiv SARS- CoV-2, este declansat in mare masura si de activarea caii NF-B [38,93,94]. Important, a bucla de feedback pozitiv a semnalizarii IL-6JAK/STAT3 cu amplificarea activarii NF-kB s-a sugerat a fi implicat in furtuna si mortalitatea de citokine induse de COVID-19 [33,34]. Prin utilizarea modelului de soarece transgenic K18-hACE2, s-a demonstrat ca nu numai SARS- Infectia cu CoV-2, dar si subunitatea S1 scindata a proteinei spike a provocat pul- raspunsuri inamatorii monarice si sistemice dupa aplicarea intratraheala, insotite prin cresterea dramatica a numarului de globule albe si a concentratiei de proteine in BALF si reglarea in sus a multiplelor citokine inflamatorii in BALF si ser. In special, acti- Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 11 din 25 varea caii NF-kB si fosforilarea traductorului de semnal si a activatorului au fost gasite transcriptia 3 (STAT3) [83]. 8. Factorul trombocitar 4 Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin (VITT), asa cum se observa in cazuri rare in urma vaccinarii cu vaccinuri de la AstraZeneca sau Johnson & Johnson, semana trombocitopenie indusa de heparina (HIT). Semnele distinctive ale HIT sunt anticorpii specifici pentru complexul heparina/factor trombocitar 4 (PF4) care provoaca trombocitopenie si tromboza prin activarea trombocitara. Factorul trombocitar 4 (PF4 si CXCL4) eliberat de trombocitele activate apartine familia chemokinelor si are functii esentiale in coagularea sangelui. PF4 reprezinta a tetramer incarcat pozitiv cu o afinitate mare de legare pentru heparina si alte glicozamino- glicani (GAG). Legarea PF4 incarcat pozitiv are ca rezultat neutralizarea sarcina negativa a lanturilor laterale de sulfat de heparan ale GAG-urilor de pe suprafata trombocitelor si celule endoteliale, care faciliteaza agregarea trombocitelor si formarea de tromb. In pe langa coagularea sangelui, PF4 are activitati suplimentare, cu o expresie crescuta a PF4 gasit dupa traumatism si ca raspuns la infectie [95]. Important, atunci cand pacientii sunt expusi la heparina, heparina se leaga de PF4 si pro- agregarea motelor PF4, formand complexe PF4-heparina ultra mari si antigenice. A un anumit procent de pacienti dezvolta anticorpi impotriva complecsilor PF4-heparina care provoaca trombocitopenie indusa de heparina (HIT). Se gasesc anticorpi anti-PF4-heparina la aproximativ jumatate dintre pacienti dupa operatie cardiaca si la mai mult de 10% din operatii chirurgicale pacientii tratati cu heparina comparativ cu 3-4% dintre subiectii sanatosi. Cu toate acestea, doar 5-30% dintre pacientii cu anticorpi impotriva heparinei dezvolta HIT [95]. PF4 circulant heparina- complexele de anticorpi se pot lega la receptorul FcyRIIA de pe trombocite si la o varietate de celule sanguine suplimentare care poarta receptorul Fc, cum ar fi monocitele si neutrofilele. Legarea la FcyRIIA determina activarea trombocitelor, ducand la eliberarea continutului citoplasmaticului. granule si microparticule procoagulante. Activarea trombocitelor si neutrofilelor prin Anticorpii HIT pot activa endoteliul vascular. Complexele imune PF4-heparina pot de asemenea, activeaza direct celulele endoteliale prin imbunatatirea expresiei moleculelor de adeziune precum P-selectinele si E-selectinele si eliberarea factorului von Willebrand. ac- activare dupa legarea complexelor imune legate de HIT la FcyRIIA si transactivare a monocitelor si a celulelor endoteliale cresc, de asemenea, expresia fosfatidilserinei (PS) si legarea factorului Xa de trombocite, care are ca rezultat generarea de trombine si ocluziile vaselor trombotice, de exemplu, tromboembolismul venos [96]. Legarea anticorpilor complecsii cu PF4-heparina apar numai la rapoarte aproximativ echimolare, adica 1 mol PF4 tetramer la 1 mol de heparina nefractionata (HNF). La rapoarte echimolare, se formeaza PF4 si UFH complexe ultra mari care sunt foarte antigenice si promoveaza legarea anticorpilor si trombocitelor activare. In schimb, heparina cu greutate moleculara mica (HBPM) este mai putin antigenica si se formeaza complexe ultra mari mai putin eficient. Legaturile anticorpilor HIT la trombocite si la inducerea trombocitopeniei sunt proportionale cu expresia PF4. Heparina, in special UFH, creste severitatea trombocitopeniei. In schimb, doze foarte mari de heparina perturba raportul optim si perturba formarea antigenului, prevenind trombocitopenia indus de anticorpul HIT [97]. Cu toate acestea, cea mai frapanta observatie a fost ca pacientii naivi cu heparina pot genera si eliminarea anticorpilor IgG anti-PF4-heparina incepand cu ziua 4 dupa tratamentul cu heparina, ceea ce sugereaza preimunizarea de catre antigeni care imita complexele PF4-heparina. Acest s-a sugerat ca preimunizarea este cauzata de infectii bacteriene, sustinut de date privind legarea dependenta de sarcina a PF4 la diferite bacterii, reactia incrucisata a heparinei umane- anticorpi anti-PF4-heparina indusi cu Staphylococcus aureus si Escherichia acoperiti cu PF4 coli si aparitia anticorpilor anti-PF4/heparina in timpul sepsisului bacterian fara aplicarea heparinei la soareci. Anticorpii indusi se pot lega la o mare varietate de acoperiti cu PF4 bacteriilor si intensifica fagocitoza bacteriana in vitro. Epitopi antigenici similari sunt ex- presat atunci cand heparina se leaga de trombocite, crescand formarea de complexe PF4. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 12 din 25 Amplificarea celulelor B preformate de catre complexele PF4-heparina ar putea explica aparitia timpurie. prezenta anticorpilor IgG in HIT. O distributie continua a IgM anti-PF4-heparina si Concentratiile serice de IgG intr-un studiu epidemiologic reprezentativ au fost gasite, indicand evenimente preimunizari frecvente indreptate impotriva PF4 modificata. Impreuna, aceste date indica faptul ca PF4 poate avea un rol important in apararea bacteriana, iar HIT poate fi doar a mecanism de aparare antibacterian gresit al gazdei [98]. Am emis ipoteza ca PF4 cationic se poate asocia in functie de sarcina nu numai cu structuri de suprafata bacteriene, dar si cu virusi care adapostesc o sarcina negativa de suprafata, cum ar fi ca adenovirusuri. Datorita proteinei hexone extrem de incarcate negativ care reprezinta proteina principala a capsidei - adenovirusul expune o sarcina de suprafata extrem de negativa [99,100]. In acest context, complexarea cu policationi a fost utilizata pentru a imbunatati transfectia eficacitatea vectorilor adenovirali in celulele tinta. S-a demonstrat ca un cationic componenta se poate incarca-asocia cu particulele de adenovirus, care poarta un negativ net suprafata si va facilita atasarea la membrana celulara incarcata negativan abordare utilizata pentru cresterea eficacitatii transferului de gene a vectorilor adenovirali [101]. In mod similar, adsorbtia adenovirusului care codifica gena beta-gal2 (Ad2 beta gal2) in prezenta diferitilor policationi, cum ar fi polibrena, protamina, DEAE-dextran sau poli-L- lizina, a crescut semnificativ eficacitatea transfectiei in diferite tipuri de celule. Polianionul heparina a abrogat complet efectele policationilor [102]. In cele din urma, un bioRxiv recent preprintul a dezvaluit structura ChAdOx1/AZD-1222. ChAdOx1 impartaseste arhetipalul icosaedric, T = 25, capsid comuna adenovirusurilor. Legarea butoanelor din fibre de coxsackie iar receptorul de adenovirus (CAR) s-a dovedit a fi mecanismul principal pe care ChAdOx1 il foloseste se ataseaza la celule. Mai mult, munca a dezvaluit ca suprafata capsidei virale ChAdOx1 are un potential electronegativ puternic. Regiunile hipervariabile ale hexonului ChAdOx1 (HVR) sunt diferite de alte adenovirusuri. In ceea ce priveste potentialul suprafetei electrostatice apicale, calculat pe structuri hexone echilibrate, ChAdOx1 are cea mai electronegativa suprafata potential, care poate fi de asteptat sa influenteze puterea bazata pe incarcare incidentala interactiuni cu alte molecule. Simularile moleculare au sugerat ca aceasta sarcina, impreuna cu complementaritatea formei, este un mecanism prin care o incarcare opusa proteina, de exemplu, factorul plachetar 4 (PF4), poate lega suprafata vectorului [103]. In timp ce un studiu anterior al echipei lui Greinacher nu a aratat nicio reactivitate incrucisata a trombocitelor- activarea anticorpilor izolati de la pacientii VITT cu proteina spike coronavirus (si doar cativa din 200 de pacienti s-au vindecat de COVID-19 reactionand slab cu PF4) [104], ei arata acum intr-o pretiparire recenta o apropiere stransa intre molecula PF4, trombocite si Particule colorate cu proteine pozitive pentru capside hexon adenovirusului. Aceasta asociere in com- plexul ar putea fi deplasat de concentratii mari de heparina (incarcata foarte negativ). In plus, reactivitatea incrucisata a imunoglobulinelor endogene in serul sanatos, voluntari nevaccinati cu proteinele vaccinului a fost gasit, ceea ce, totusi, a fost substantial mai puternic in serurile de la pacientii cu VITT. Important, incubarea purificata neutrofilele cu PF4 si serul de la pacientii cu VITT au declansat formarea de proco- NET-uri agulante. In mod similar, anticorpii anto-PF4 purificati prin afinitate s-au activat neutrofile. Formarea NET stimulata cu serul PF4/VITT a fost puternic imbunatatita in prezenta trombocitelor, in timp ce serurile de la martori sanatosi au fost inactive [105]. A fost propusa o ipoteza alternativa bazata pe taxe. Dintre cele 50 de miliarde particule de virus in fiecare doza, unele se pot desprinde si isi pot elibera ADN-ul. Similar cu heparina, ADN-ul este incarcat negativ si se poate lega de PF4 incarcat pozitiv. The complex ar putea declansa apoi productia de anticorpi, mai ales atunci cand sistemul imunitar sistemul este deja in alerta maxima din cauza vaccinului. O reactie imuna la extracelular ADN-ul face parte dintr-o aparare imunitara straveche declansata de infectie sau rani severe si este gratuit ADN-ul insusi poate semnala organismului sa creasca coagularea sangelui [7,106]. Activitati suplimentare ale PF4 Trombocitele activate elibereaza concentratii micromolare ale chemokinei CXCL4/trombocite factor-4. Depunerea CXCL4 pe endoteliul vascular este implicata in ateroscleroza, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 13 din 25 facilitand arestarea si recrutarea monocitelor. S-a demonstrat ca CXCL4 conduce chemotaxia linia celulara monocitara THP-1 si endocitoza CCR1 indusa si chemotaxia monocitara intr-un CCR1 maniera sensibila la antagonist [107]. Rolul chemokinei trombocitelor factor 4 (PF4) in hemostaza si tromboza au fost descrise [108]. 9. Impactul vectorului adenoviral Un factor important care contribuie la evenimentele trombotice observate in urma vaccinarii natiunea cu vaccinuri anti SARS-CoV-2 pe baza de vectori adenovirale se poate baza pe adenovirale vector utilizat pentru eliberarea transgenei. Adenovirusul recombinant ChAdOx1 utilizat in Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 este defect de replicare in celulele normale. Genele adenovirusului de 28 kbp sunt livrate in nucleul celulei alaturi de SARS-CoV-2 Gena glicoproteinei S. Un studiu recent a folosit secventierea directa a ARN pentru a analiza transcrierea expresia din genomul ChAdOx1 nCoV-19 in liniile celulare MRC-5 si A549 umane care sunt nepermisive pentru replicarea vectorului alaturi de celula permisiva de replicare linia HEK293. Transcriptul de codificare asteptat pentru SARS-CoV-2 S a dominat in toate liniile celulare. Cu toate acestea, transcrieri S rare cu modele de imbinare aberante sau utilizarea site-ului de poliadenilare au fost de asemenea gasite. Transcrierile vectorului de adenovirus au fost aproape absente in celulele MRC-5, dar in celulele A549, un repertoriu mai larg de expresie a genelor adenovirale la niveluri foarte scazute a fost observat. In plus fata de glicoproteina S, au fost detectate mai multe proteine adenovirus in celule A549. Studiul a demonstrat ca nivelurile scazute de transcriptie a genelor virale au loc alaturi de niveluri foarte ridicate de transcriptie a genei glicoproteinei SARS-CoV-2 S in urma infectiei cu vaccinul SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19 a liniilor celulare umane [109]. Vectorii adenovirali sunt foarte imunogeni si provoaca antigen transgen robust. raspunsuri imune celulare si umorale specifice. In plus, inductia excesiva de interferoni de tip I de catre unii vectori adenovirali a fost demonstrat. Legarea factorului de intrare sau utilizarea receptorului a vectorilor adenovirali diferiti poate afecta tropismul lor in vivo in urma administrare pe cai diferite [110]. Eliberarea intravenoasa (i.v.) a vectorilor recombinanti de adenovirus serotip 5 (Ad5) pentru terapia genica este impiedicata de probleme de siguranta si eficacitate. Cele mai multe anunturi i.v. livrate sunt sechestrate in ficat, iar studiile pe animale indica faptul ca celulele Kupffer (KC) joaca un rol important rol in aceasta capcana. Studiile au aratat ca sechestrarea ficatului nu este mediata de Receptorul Ad5 CAR, dar implica fie un factor direct, fie un factor sanguin (factorii de coagulare IX si X si proteina complementului C4BP) a mediat interactiunea dintre fibra Ad si celulele proteoglicani. Dupa i.v. administrare, Ad5 se leaga rapid de trombocitele circulante, care determina activarea/agregarea lor si prindere ulterioara in sinusoidele hepatice. Virus- agregatele plachetare sunt preluate de celulele Kupffer si degradate. Sechestrarea adenovirusului in organe ar putea fi redusa prin epuizarea trombocitelor inainte de injectarea vectorului [111]. Important este ca trombocitopenia a fost raportata in mod constant dupa administrare. tratarea vectorilor de transfer de gene adenovirali. Intr-un studiu, autorii au evaluat influenta a factorului von Willebrand (VWF) si a P-selectinei asupra clearance-ului trombocitelor dupa administrarea de adenovirus. La soareci, trombocitopenia apare intre 5 si 24 de ore dupa livrarea adenovirusului. Virusul a activat trombocitele si a indus agregatul trombocite-leucocite formare. Activarea celulelor endoteliale indusa de adenovirus a fost demonstrata de expresia VCAM-1. asupra celulelor endoteliale cultivate tratate cu virus si prin eliberarea de molecule ultra mari multimeri de greutate ai VWF in decurs de 1 pana la 2 ore de la administrarea virusului cu un insotitor ridicarea microparticulelor endoteliale. In schimb, soarecii VWF knockout (KO) nu au facut-o prezinta trombocitopenie semnificativa dupa administrarea de adenovirus. Mai mult, a fost a demonstrat ca adenovirusul interfereaza cu aderenta trombocitelor la un strat acoperit cu bronectina suprafata, iar citometria in flux a evidentiat prezenta receptorului de adenovirus Coxsackie pe suprafata trombocitelor. Ei au ajuns la concluzia ca VWF si P-selectina sunt implicate critic intr-o interactiune complexa trombocite-leucocite-endoteliu, care are ca rezultat activarea trombocitelor si clearance-ul trombocitelor accelerat dupa administrarea de adenovirus [112]. Mai mult, se stie ca adenovirusurile cu deficit de replicare induc leziuni acute si inflamatia tesuturilor infectate, limitand astfel utilizarea lor pentru terapia genetica umana. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 14 din 25 Expresia chemokinei a fost evaluata la soareci dupa administrarea intravenoasa de vectori adenovirali. Administrarea de vectori adenovirali care codifica beta-galactozidaza (adCMVgal) sau pentru Green Fluorescence Protein (adCMV-GFP) sau FG140 intravenos a indus rapid o expresie dependenta de doza a chemokinelor C-X-C si C-C in ficat. Infectia cu adCMVgal a dus la cresterea rapida a nivelurilor hepatice de ARNm MIP-2 si Niveluri de ARNm MCP-1 si IP-10 care au atins varful la 6 ore cu expresie de >25 ori >100 de ori, respectiv. In plus, au fost induse RANTES si ARNm MIP-1beta. Inductia de chemokine au aparut independent de expresia genei virale, deoarece psoralen-inactivat particulele adenovirale au produs un model identic de transcriptie a genei chemokine. The expresia chemokinelor corelata cu inuxul de neutrofile si celule CD11b+ in ficatul. La titruri mari, toti vectorii adenovirali au provocat necroza hepatica semnificativa si apoptoza in urma administrarii sistemice. Pretratarea animalelor cu neutralizare anticorpii anti-MIP-2 sau depletia neutrofilelor au redus nivelurile serice de ALT/AST si atenuarea leziuni hepatice induse de adenovirus, indicand ca leziunea hepatica dupa adenovirus Aplicarea vectorului se datoreaza in mare masura productiei de chemokine si recrutarii neutrofilelor [113]. Mai mult decat atat, transferul de gene catre tractul respirator prin aden- ovirusurile sunt limitate de inducerea raspunsurilor inflamatorii si imune. E1-E3-sters adenovirusurile recombinate purtatoare de gena fibrozei chistice (Ad.CFTR) s-au dovedit a fi creste expresia moleculei de adeziune intercelulara proinflamatoare-1 (ICAM-1), impreuna cu translocarea imbunatatita a NF-kB in nucleu si legarea imbunatatita la secventa consens NF-kB pe promotorul ICAM-1 din epiteliul respirator A549. Cresterea dependenta de CFTR a ARNm ICAM-1 a fost abolita de inhibitorii NF-kB care a abolit atat activitatile de legare a ADN-ului NF-kB induse de Ad.CFTR, cat si activitatile de transactivare. Aceste rezultate indica un rol critic al NF-kB in raspunsurile proinflamatorii induse de vectori adenovirali cu deficit de replicare in celulele respiratorii [114]. S-a testat daca faza timpurie a interactiunii virus-celula este suficienta stimuleaza reglarea ICAM-1. Celulele A549 au fost infectate cu Ad5 de tip salbatic (Ad5) sau vector adenoviral care codifica gena de fibroza chistica (Ad.CFTR) sau Ad5 inactivat de incalzire pana la 56 C (Ad5/56 C). Toate Ad5, Ad.CFTR si Ad5/56 C au activat NF-B si a crescut nivelurile de ARNm ICAM-1 in decurs de 4 ore dupa expunere. Rolul diferitelor transporturi de semnal au fost studiate caile de inductie in inducerea ARNm ICAM-1. Reglarea ARNm ICAM-1 a fost inhibata de inhibitorii ERK1/2 (>70% inhibitie), inhibitori ai caii p38/MAPK- (50% inhibitie), a caii JNK (>80% inhibitie) si a caii NF-kB (>95% inhibitie). Datele indica o legatura intre activarea celor trei MAPK majore cai, NF-kB si reglarea in sus a expresiei genei ICAM-1 indusa de adenoviral vectori in faza initiala a infectiei [115]. Intra serotipurile de adenovirus 2 sau 5 (Ad2/5). epiteliul respirator dupa legarea initiala a fibrelor cu receptorul coxsackie-adenovirus (CAR) sau, alternativ, cu heparan sulfat glicozaminoglicani de suprafata celulara. Ad2/5 internalizarea este declansata de legarea bazelor pentonului de integrarea celulara de legare a RGD. ranjeste. Interactiunea fibrelor Ad cu CAR a activat toate ERK1/2 si JNK MAPK si translocarea nucleara a NF-kB. Mai mult, interactiunea fibrelor de reclame cu pro- transcrierea variata a diferitelor chemokine, inclusiv IL-8, GRO-alfa, GRO-gamma, RANTES si IP-10. Aceste rezultate indica legarea fibrelor Ad5 cu CAR celular ca un eveniment cheie de activare proinflamator care este independent de transcrierea Genele Ad5 [116]. Un alt studiu a testat un vector gol adenoviral recombinant de prima generatie, rAdE1, in ceea ce priveste efectul sau adjuvant independent de functia sa vectoriala. Soarecii au primit unul injectarea unui amestec de sase lipopeptide (LP6) utilizate ca imunogen model, impreuna cu AdE1. Cand este coinjectat cu o doza suboptima de lipopeptide, AdE1 in mod semnificativ a crescut eficacitatea vaccinarii. Spre deosebire de soarecii care au primit LP6 singur sau LP6 plus un adjuvant simulat, soarecii injectati cu AdE1 plus LP6 au dezvoltat atat un polispecific Raspunsul T-helper de tip 1 si un raspuns efector al celulelor T CD8. Cand soarecii au fost imunizati cu LP6 si fiecare componenta individuala a capsidei, adica hexon, baza penton sau fibra, proteina hexon s-a dovedit a fi responsabila pentru efectul adjuvant [117]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 15 din 25 Vectori adenovirali recombinanti (rAd) au fost folositi pentru a transduce dendritice celule (DC). In urma infectiei cu rAd, DC imature derivate din maduva osoasa de soarece au fost s-a demonstrat ca regleaza expresia antigenelor MHC clase I si II, molecule costimulatoare (CD40, CD80 si CD86) si molecula de adeziune ICAM-1. DC-uri transduse cu rAd a prezentat o capacitate de alostimulare crescuta si a indus expresia IL-6, IL-12p40, IL-15, interferon gamma si ARNm TNF. Aceste efecte nu au fost legate de anumite secvente transgenice sau la transcrierea genomului rAd. Efectul rAd corelat cu a cresterea rapida a activitatii de legare a ADN-ului NF-kB. Mai mult, DC indus de vector adenoviral maturarea a fost inhibata de inhibitorii de proteazom sau de infectia cu rAd-IkB, a rAd-codifica forma dominant-negativa a IkB. Dupa i.v. administrare, adenoviral vectorii au fost prinsi rapid in splina de DC-urile din zona marginala, sugerand ca rAd de asemenea, induce diferentierea DC in vivo. Aceste date indica mecanisme suplimentare pentru imunogenitatea ridicata a vectorilor adenovirali [118]. In total, aceste date indica faptul ca chiar si E1E3 a sters vectorul adenoviral recombinant. tori precum cele utilizate in ChAdOx1 nCov-19 (AZD1222; AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) vaccinurile pe baza de vectori adenovirali sunt activatori puternici ale sistemului imunitar, in special pentru stimularea sistemului imunitar innascut la diferite etape. Diverse ipoteze despre componentele vaccinului care ar putea fi implicate, inclusiv substante derivate din adenovirus, au fost crescute [105]. Vectorii adenovirali se pot lega de trombocitele circulante, ceea ce determina activarea si agregarea acestora si, ulterioare, captarea in sinusoide hepatice [111,112,119]. In general, activarea trombocitelor este cunoscuta duce la o eliberare crescuta de PF4. Deoarece se stie ca adenovirusurile activeaza trombocitele, ar face-o este plauzibil ca vectorul adenoviral cu deficit de replicare ar putea fi direct responsabil pentru eliberarea de PF4 derivat din trombocite, care ca tetrameri PF4 cu incarcare foarte pozitiva se poate lega la structurile glicozaminoglicanilor incarcate negativ de pe celulele endoteliale [120]. Aceasta implica eliberarea unor cantitati semnificative de particule de vaccin in fluxul sanguin, ceea ce s-ar intampla in cazuri de administrare necorespunzatoare, cu avarii sau injectare in vasele de sange mici. Cu toate acestea, nu se stie cat de des se poate intampla acest lucru dupa injectarea intramusculara. Exista scenarii alternative in discutie care implica celule endoteliale ca a tinte celulare centrale [105,120]. Intr-adevar, celulele endoteliale sunt transduse eficient la injectare intramusculara [121]. Diverse studii in vitro si in vivo sugereaza ca celulele endoteliale transduse ar putea fi afectate direct de proteina de varf pe care o au sintetizeaza [122,123]. In plus, celulele endoteliale ar putea expune proteina de varf pe lor partea luminala, de exemplu, legata de proteoglicani ca sulfat de heparan care contine proteoglicani s-a demonstrat ca servesc ca factori de atasare pentru proteina spike [124]. Trombocitele ar putea atunci fi recrutat si activat de proteina spike legata de celulele endoteliale [125]. Mai departe- mai mult, PF4 eliberat de trombocitele activate s-ar putea combina cu proteoglicanii anionici eliminati din celulele endoteliale. Intr-un astfel de scenariu, atat adenovirusul, cat si proteina cu varf ar fi contribuie la formarea PF4 imunogena in urma vaccinarii cu adenoviral vaccinuri SARS-CoV-2 pe baza de vectori [120]. 10. Efecte aditive si sinergice ale proteinei S si ale vectorului adenoviral 10.1. Antigen Mimickry O publicatie recenta a prezentat date care indica faptul ca efectele secundare severe observate in cazuri rare pot fi atribuite vaccinurilor adenovirale. Transcrierea de cadrele de citire deschise cu varfuri de tip salbatic si optimizate pentru codoni permit evenimente alternative de imbinare care au ca rezultat variante C-terminale trunchiate, solubile ale proteinei spike. Aceste varfuri solubile variantele pot initia reactii adverse severe atunci cand se leaga de endotelialul care exprima ACE2 celule din vasele de sange. Analog evenimentelor tromboembolice cauzate de spike proteina codificata de virusul SARS-CoV-2, mecanismul de baza a bolii a fost denumit vector sindrom de mimetizare COVID-19 indus de vaccin (sindrom VIC19M) - vaccinuri pe baza [126]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 16 din 25 10.2. NF-kB promoveaza expresia leaky a genelor de adenovirus intr-o replicare incompetenta Vector adenovirus Administrarea sistemica a vectorilor publicitari s-a constatat ca in anumite cazuri duce la severa hepatotoxicitati, care se pot datora partial exprimarii permeabile a genelor Ad in ficat. S-a demonstrat ca NF-kB mediaza expresia leaky a genelor Ad din vectorul Ad si ca inhibarea NF-kB poate suprima expresia genei Ad si hepatotoxicitatile dupa aplicarea scazuta a vectorilor publicitari. Activarea NF-kB de catre TNF recombinant in mod semnificativ a imbunatatit expresia leaky a genelor Ad, in timp ce expresia genei Ad a fost suprimata de catre inhibitori ai NF-kB sau declansarea mediata de siARN a NF-kB. Un vector adenoviral codificarea pentru IB dominant-negativ (Adv-CADNIB) mediata de suprimare de 70% a expresiei permeabile a genelor Ad in ficat. Important, Adv-CADNIB nu a facut-o induce hepatotoxicitati aparente. Aceste rezultate indica faptul ca rezulta inhibarea NF-kB in suprimarea leziunilor tisulare mediate de vectori adenovirali atat prin suprimarea Raspunsurile inflamatorii si reducerea exprimarii permeabile a genelor adenovirale [127]. In general, aceste studii la care se face referire in capitolele prezente si precedente demonstreaza ca atat proteina spike SARS-CoV-2, cat si vectorii adenovirali activeaza calea NF-B impreuna cu mai multe cai suplimentare de transductie a semnalului, care pot avea ca rezultat aditiv si efecte sinergice 11. Impuritati proteice adenovirale si celule producatoare si aditivi in ChAdOx1 Formularea vaccinului nCov-19 Mai multe vaccinuri ChAdOx1 nCoV-19 au fost analizate prin metode biochimice si pro- metode teomice. Un preprint recent a aratat ca vaccinul, in plus fata de adenovirus vector, a continut cantitati substantiale de proteine virale umane si nestructurale. Autorii au analizat trei loturi diferite de vaccin ChAdOx1 nCov-19 prin poli-SDS. electroforeza pe gel de acrilamida (SDS-PAGE) urmata de colorare cu argint si a comparat modelul de colorare a proteinelor separate cu cele ale HAdV-C5-EGFP, un adenovirus vector purificat prin ultracentrifugare CsCl urmata de spectrometrie de masa. Bazat pe comparatiile de intensitate ale semnalelor LC/MS, au estimat ca intr-unul din trei loturi, aproximativ 2/3 din cantitatile de proteine detectate au fost de origine umana si 1/3 de origine virala, in timp ce celelalte doua loturi constau din cantitati destul de egale de proteine umane si virale. In in plus fata de proteinele virale asteptate care formeaza virionul (hexon, baza penton, IIIa, fibre, V, VI, VII, VIII, IX si altele), au fost de asemenea detectate mai multe proteine virale nestructurale la abundenta mare, desi nu fac parte din particulele virale mature. In plus, peptide din peste 1000 de proteine umane diferite derivate din vectorul uman au fost detectate linii celulare de productie. Proteinele detectate au fost derivate din diferite compartimentele celulare, inclusiv citoplasma, nucleul, reticulul endoplasmatic, Golgi aparate si altele. In mod intrigant, printre proteinele umane gasite in vaccin si in in plus fata de mai multe proteine citoscheletice, inclusiv Vimentin, Tubulin, Actin si Actinin, grupul de proteine de soc termic (HSP) si insotitori s-a remarcat din abundenta. Printre cele mai abundente proteine (inclusiv proteine virale), HSP 90-beta si HSP-90-alfa au fost HSP-uri citosolice (cu 9,5% si 4,3% din proteina totala) si trei insotitori ai reticul endoplasmatic (reticulul endoplasmatic tranzitional ATPaza, endoplasmina si calreticulina) au fost prezente. HSP-urile extracelulare sunt cunoscute ca moduleaza innascuti si adaptivi raspunsuri imune; pot exacerba afectiunile inflamatorii preexistente, au fost asociat cu autoimunitatea si poate deveni chiar tinte ale raspunsurilor autoimune insisi. Ei initiaza foarte eficient raspunsuri imune specifice, mediate de receptor captarea complexelor HSP-peptida in celulele prezentatoare de antigen (APC), in principal prin intermediul CD91 si receptorii scavenger. Mai mult, printre proteinele virale detectate, adenoviral baza penton este un alt candidat pentru inducerea toxicitatii timpurii printr-un motiv RGD prezent in o bucla expusa la solvent de baza penton prin interactiunea cu integrinele de pe membranele celulare, inclusiv trombocite [128]. In mod similar, o preprint recenta a aratat ca, in plus fata de varful principal al SARS-CoV-2 proteine, mai multe proteine suplimentare cunoscute si necunoscute, inclusiv proteine vector, proteine umane, inclusiv proteine umane membranare si diversi aditivi, cum ar fi Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 17 din 25 zaharoza, EDTA si histidina sunt prezente. Au fost cantitati relevante de EDTA (0,0002 mM). s-a constatat ca induce activarea trombocitelor in sangele integral al voluntarilor sanatosi, dupa cum a fost evaluat de citometrie in flux. In plus, vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 injectat intradermic a crescut scurgeri vasculare intr-un model de soarece cu edem cutanat Miles. Formarea edemului a fost probabil cauzata la EDTA in solutia purtator, deoarece EDTA singur a declansat edem si scurgeri vasculare la a masura similara cu vaccinul [105] 12. Discutie despre un model mecanic integrat pentru VITT dupa vaccinare cu vaccinuri pe baza de vectori adenovirus Se stie ca proteina spike SARS-CoV-2 se leaga de receptorul ACE2, urmata de endocy- tosis [13], in timp ce modul primar al adenovirusului (inclusiv replicarea E1/E3 defectuoasa variantele de stergere) este legarea de mare afinitate a butonului de fibre de CAR (coxsackie si receptorul adenovirusului), urmat de interactiunea dintre arginina-glicina-aspartat (RGD) motiv in cadrul bazei pentonului viral cu integrinele de pe suprafata celulei, ceea ce faciliteaza internalizare virala [110] (vezi Figura 1). Pe langa legarea primara de mare afinitate S-au descris locuri pentru absorbtia celulara, atat SARS-CoV-2, cat si adenovirusul si activeaza diversi receptori Toll-like (TLR) [77,110,129,130]. Toate aceste evenimente obligatorii ale s-a descris ca atat proteina S SARS-CoV-2, cat si vectorul adenoviral se activeaza printre diverse altele - calea de semnalizare NF-kB prin activarea complexelor IKB kinazei (IKK), eliberarea heterocomplexului p50/p65 din complexul inhibitor cu IBa de catre proteazomal degradarea IkB si translocarea het-ului p50/p65 eliberat si fosforilat. erocomplex la nucleu unde transcrierea unui panou imens de pro-inflamatorii gene, inclusiv cele pentru citokine, cum ar fi TNFa, IL-1 si IL-6; chemokine, cum ar fi MCP-1 si MCP-3; molecula de adeziune, cum ar fi ICAM-1 si VCAM-1; si complement componente si factori de coagulare, cum ar fi PAI-1 [84], sunt indusi. Aceste procese sunt declansat intr-o mare varietate de tipuri de celule care exprima receptorii respectivi, inclusiv celule epiteliale (de exemplu, in plamani), macrofage (inclusiv macrofage alveolare) si celule endoteliale, intalnite in toate organele [7780]. Activarea transductiei semnalului suplimentar caile, cum ar fi calea JAK/STAT3, sunt activate de eliberarea declansata de NF-B IL-6, factori de stimulare a coloniilor si diverse chemokine care leaga proteina G [83,8891]. Exprimarea citokinelor proinamatorii precum TNF, IL-1 si IL-6 impreuna cu cresterea expresiei integrinei [131,132] poate duce la autoamplificarea feedback-ului pozitiv bucle [33,34] si afecteaza, de asemenea, alte sisteme integrate, cum ar fi complementul si coagularea. tie [3944]. Eliberarea diferitelor chemokine, in special MCP-1 si IL-8, stimuleaza migrarea si acumularea diferitelor celule inflamatorii si imune la locul respectiv. In in special, neutrofilele sunt atrase, activate de citokinele/chemokinele proinflamatorii mediu si stimulat sa interactioneze cu celulele endoteliale si trombocitele. Eliberarea de ADN retelele de cromatina, adica NEToza, au fost descrise si sunt considerate ca un mecanism major pentru tromboze si ocluzie a capilarelor in COVID-19 [4548]. In timp ce se stie ca aceste evenimente se accelereaza si se amplifica in cazul virale masive infectie cu SARS-CoV-2 care are ca rezultat COVID-19, expresia localizata a varfului nu se asteapta ca proteinele in cazul vaccinarii sa conduca la niveluri care sa conduca la o majoritate sistemica tablou simptomatic. Cu toate acestea, in cazul vaccinurilor cu vectori adenovirali, aditivi si, posibil, in unele cazuri, au fost observate efecte sinergice ale vectorului adenoviral insusi. Mai mult, intr-o activare suplimentara a caii NF-kB - care poate fi considerata a efect adjuvant al vaccinului adenovirusurile au capacitatea de a lega si activa trombocitele si celule endoteliale [111,112,119]. Vectorii adenovirali se pot lega de trombocitele circulante, care determina activarea si agregarea lor si captarea ulterioara in sinusoidele hepatice. Mai mult, se stie ca activarea trombocitelor are ca rezultat o eliberare crescuta de PF4-a tetramer cu sarcina de suprafata pozitiva ridicata, care, pe de o parte, se poate lega negativ structurile glicozaminoglicanilor incarcate pe celulele endoteliale. Dupa cum sunt cunoscute adenovirusurile pentru a activa trombocitele, este plauzibil ca vectorul adenoviral cu deficit de replicare ar putea sa fie direct responsabil pentru eliberarea de PF4 derivat din trombocite. Cu toate acestea, aceasta ipoteza implica faptul ca cantitati semnificative de particule de vaccin ar ajunge in fluxul sanguin dupa injectie intramusculara, ceea ce pare mai putin probabil. Un scenariu alternativ ar implica Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 18 din 25 celule endoteliale. Intr-adevar, celulele endoteliale sunt transduse in mod eficient pe cale intramusculara injectie. Celulele endoteliale transduse ar putea fi afectate direct de proteina spike pe care le sintetizeaza. Trombocitele ar putea fi apoi recrutate si activate de proteina spike exprimata de celulele endoteliale. PF4 eliberat de trombocitele activate se poate combina cu proteoglicani anionici localizati pe suprafata celulelor endoteliale sau sa fie eliminati din endotelii celule. Intr-un astfel de scenariu, atat vectorul adenoviral, cat si proteina spike ar contribui la formarea de PF4 imunogen in urma vaccinarii cu vectori adenovirali Vaccinuri COVID-19 [50.120]. Un punct central important al VITT este anticorpii anti-PF4 gasiti in majoritatea pacientilor cu tromboze venoase in urma vectorului adenoviral SARS-CoV-2- vaccinuri pe baza. Anticorpii indusi de VITT sunt cel mai probabil indusi de electrostatic legarea tetramerilor PF4 incarcati pozitiv in raport cu suprafata negativa a hexoni vectori adenovirali. In acest complex, apar modificari conformationale - asemanatoare celor raportate pentru HIT indusa de heparina ceea ce le face foarte imunogene, declansatoare formarea de anticorpi directionati anti-PF4. Capsid viral ChAdOx1 a fost demonstrat sa aiba cel mai mare potential electronegativ in comparatie cu alte adenovirusuri testate la diferentele dintre regiunile hipervariabile ale hexonului ChAdOx1 (HVR) comparativ cu altele adenovirusuri. Acest potential de suprafata electronegativ deosebit de ridicat al ChAdOv1 se asteapta ca capsidul viral sa creasca puterea interactiunilor incidentale bazate pe sarcina cu alte molecule, cum ar fi PF4 [103]. In contrast, adenovirusul Ad26 utilizat in J&J Vaccinul COVID-19 expune o sarcina de suprafata mai mica, ceea ce poate explica de ce pare VITT sa fie observate mai rar la primitorii vaccinului J&J. Mai mult, Ad26 si Adenovirusurile Ad5 utilizate in vaccinul Sputnik V COVID-19 au o suprafata negativa mai mica taxele comparativ cu ChAdOx1 coreland cu niciun raport VITT pana acum [133]. Legarea acestor anticorpi indusi de suprafata adenovirala atasata la PF4 va fa- faciliteaza absorbtia acestor complexe printr-un proces mediat de FcgammaR. In timp ce macropaginile, monocitele, celulele NK si DC-urile vor prelua complexele anticorp-PF4 (adenovirus) prin diferitii lor receptori FC gamma, ducand la activarea celulelor, Fc gammaR- activarea indusa a complementului si degradarea si sechestrarea vectorilor adenovirali in celulele reticuloendoteliale. Trombocitele sunt, de asemenea, capabile sa lege astfel de complexe prin intermediul lor Fcgamm- Receptorul RIIA, care are ca rezultat activarea si eliberarea de PF4, agregarea trombocitelor si tromboze rezultate [120]. Exista un mecanism suplimentar care ar putea accelera inducerea anti-PF4 anticorpi, care este presupusa caracteristica superantigena a proteinei spike. Diferit de activarea specifica antigenului a clonelor de celule T unice in cazul antigenelor conventionale, cu antigenul prezentat in canalul MHC-TCR, s-a descris ca superantigenele se leaga in afara acestui canal catre MHC si/sau TCR, rezultand activarea policlonala [6466]. Acest lucru, impreuna cu complexele foarte imunogene PF4-adenovirus, poate facilita inducerea anticorpilor specifici PF4. In special, atat activarea celulara normala, cat si superantigenul activarile celulelor T policlonale induse sunt dependente de semnalizarea caii NFB [7276]. Desi initial a fost aplicat local, o diseminare locala limitata a adenoviralului vaccinuri, de exemplu, prin legarea la celulele endoteliale [134136] impreuna cu NF- Expresia leaky declansata de B a genelor de adenovirus in replicare incompetenta initial vectorii adenovirali [127] pot duce in cazuri rare la cascade de autoamplificare care au ca rezultat celule endoteliale activate sau deteriorate, trombocite activate si agregate si activare a sistemului de coagulare in locuri indepartate de locul de aplicare, adica protrombotica sistemica evenimente de procoagulare impreuna cu o trombocitopenie (de consum) corespunzatoare ca observat in cazuri rare de vaccinuri SARS-CoV-2 pe baza de vector adenovirus [3944]. Activarea suplimentara a cailor moleculare si celulare descrise poate avea loc prin impuritati, cum ar fi cantitatile semnificative de proteine umane de soc termic gasite in mai multe Preparate de vaccin ADT1222 [105,128]. Impreuna, aceste mecanisme moleculare si celulare descrise in sectiunile anterioare poate explica prevalenta mai mare a trombozelor rare si a trombocitopeniei care urmeaza Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 19 din 25 Vaccinurile anti-SARS-CoV-2 pe baza de vectori adenovirali in comparatie cu vaccinurile anti-SARS pe baza de ARNm- Vaccinuri CoV-2. Figura 1. Proteina spike SARS-CoV-2 (exprimata in urma vaccinarii fie cu ARNm, fie cu vector adenoviral) se leaga de Receptorul ACE2 urmat de endocitoza. Legarea adenovirusului (inclusiv variantele de stergere E1/E3 cu defecte de replicare) apare prin legarea fibrei-buton de CAR (receptor de coxsackie si adenovirus), urmata de interactiunea dintre Motivul arginina-glicina-aspartat (RGD) in baza pentonului viral cu integrinele de pe suprafata celulei. In plus, ambele, SARS-CoV-2 si adenovirusul leaga si activeaza diversi receptori Toll-like (TLR), conducand la activarea semnalizarii NFB cale, inclusiv activarea complexelor IKK, eliberarea complexelor p50/p65 din complexul inhibitor cu IBa si translocarea heterocomplexului fosforilat p50/p65 la nucleu, unde transcrierea genelor proinflamatorii, inclusiv cele pentru citokine, cum ar fi TNFa, IL-1 si IL-6; chemokine, cum ar fi MCP-1 si MCP-3; molecule de adeziune, cum ar fi ca ICAM-1 si VCAM-1; si componentele complementului si factorii de coagulare, cum ar fi PAI-1, sunt induse. Aceste procese sunt declansate intr-o varietate larga de tipuri de celule care exprima receptorii respectivi, inclusiv celule epiteliale, macrofage, si celule endoteliale. Exprimarea TNF si IL-1 si expresia crescuta a integrinei pot avea ca rezultat autoamplificare pozitiva bucle de feedback, care se pot extinde la alte sisteme integrate, cum ar fi complementul si coagularea. Semnalizarea IL-6 prin Calea JAK/STAT3 este de asteptat sa declanseze bucle suplimentare de amplificare. Eliberarea de chemokine, cum ar fi MCP-1 si IL-8, va atrage migrarea si acumularea de celule inflamatorii si imunitare la loc. In special, neutrofilele sunt atrase, eliberand retele de cromatina ADN, adica NET. In timp ce se stie ca aceste evenimente se accelereaza si se amplifica in cazul masivului infectie virala cu SARS-CoV-2, expresia localizata a proteinei spike in cazul vaccinarii nu era de asteptat sa duce la niveluri care induc un tablou simptomatic sistemic major. Cu toate acestea, in cazul vaccinurilor cu vectori adenovirali, aditiv iar efectele sinergice sunt posibile. Pe langa activarea suplimentara a caii NFB, adenovirusurile se leaga direct si activeaza trombocitele, ceea ce determina activarea/agregarea acestora. Activarea trombocitelor are ca rezultat o eliberare crescuta de PF4a tetramer cu sarcina de suprafata pozitiva ridicata - care se poate lega de glicozaminoglicanul incarcat negativ de pe celulele endoteliale. Anticorpii indusi de VITT sunt indusi prin legarea electrostatica a tetramerilor PF4 incarcati pozitiv la suprafata negativa a hexonii vectori adenovirali formand complexe foarte imunogene, care declanseaza formarea de anti-PF4 directionat anticorpi. Legarea anticorpilor indusi la suprafata adenovirala atasata la PF4 faciliteaza absorbtia acestor complexe printr-un proces mediat de Fc-gammaR. Celulele prezentatoare de antigen (APC) preiau complexe anticorp-PF4 (adenovirus) prin intermediul diferite tipuri de receptori Fc-gamma, rezultand activarea celulara si activarea complementului. In plus, trombocitele sunt capabile sa lege astfel de complexe prin receptorul lor FcgammaR2a, ducand la activarea ulterioara, eliberarea de PF4, agregarea trombocite si tromboze. Presupusele caracteristici de superantigen ale proteinei spike pot prezenta un mecanism suplimentar pentru accelerarea inducerii anticorpilor anti-PF4. Diferit de activarea specifica antigenului a clonelor de celule T unice in in cazul antigenelor conventionale, cu antigenul prezentat in santul MHC-TCR, superantigenele se leaga in afara acestui sant la MHC si/sau TCR, rezultand activarea policlonala. Adaptat dupa ref. [38]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 20 din 25 Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Declaratie de disponibilitate a datelor: Nu se aplica. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Ramasamy, M.N.; Minassian, A.M.; Ewer, K.J.; Flaxman, A.L.; Folegatti, P.M.; Owens, D.R.; Voysey, M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Babbage, G.; et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat intr-un regim prime-boost la tineri si adulti in varsta (COV002): un studiu de faza 2/3, unic-orb, randomizat, controlat. Lancet 2021, 396, 19791993. [CrossRef] Voysey, M.; Clemens, S.A.; Madhi, S.A.; Weckx, L.Y.; Folegatti, P.M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Baillie, V.L.; Barnabas, S.L.; Bhorat, Q.E.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111. [CrossRef] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Marc, G.P.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2020, 384, 403416. [CrossRef] Sadoff, J.; Gray, G.; Vandebosch, A.; Cardenas, V.; Sukarev, G.; Grinsztejn, B.; Goepfert, P.A.; Truyers, C.; Fennema, H.; Spiessens, B.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21872201. [CrossRef] [PubMed] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.-H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20922101. [CrossRef] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22022211. [CrossRef] [PubMed] Schulz, J.B.; Berlit, P.; Diener, H.C.; Gerloff, C.; Greinacher, A.; Klein, C.; Petzold, G.; Poli, S.; Piccininni, M.; Kurth, T.; et al. Tromboza venoasa cerebrala asociata cu vaccinul COVID-19 in Germania: un studiu descriptiv. medRxiv 2021. [CrossRef] 10. Muir, K.-L.; Kallam, A.; Koepsell, S.A.; Gundabolu, K. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N. Engl. 11. J. Med. 2021, 384, 19641965. [CrossRef] Vezi, eu.; Su, J.R.; Lale, A.; Woo, E.J.; Guh, A.Y.; Shimabukuro, T.T.; Streiff, M.B.; Rao, A.K.; Wheeler, A.P.; Castorii, S.F.; et al. S.U.A. Rapoarte de caz de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie pana in aprilie 21, 2021. JAMA 2021, 325, 2448. [CrossRef] 12. Abdelrahman, Z.; Li, M.; Wang, X. Analiza comparativa a SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV si gripa A respiratorie Virusi. Fata. Imunol. 2020, 11, 552909. [CrossRef] 13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.-H.; Nitsche, A.; et al. Intrarea in celulele SARS-CoV-2 depinde de ACE2 si TMPRSS2 si este blocata de o proteaza dovedita clinic Inhibitor. Cell 2020, 181, 271280. [CrossRef] 14. Pollock, A.M.; Lancaster, J. Transmiterea asimptomatica a covid-19. BMJ 2020, 371, m4851. [CrossRef] 15. Varga, Z.; Flammer, A.J.; Steiger, P.; Haberecker, M.; Andermatt, R.; Zinkernagel, A.S.; Mehra, M.R.; Schuepbach, R.A.; Ruschitzka, F.; Moch, H. Infectia cu celule endoteliale si endoteliita in COVID-19. Lancet 2020, 395, 14171418. [CrossRef] 16. Ackermann, M.; Verleden, S.E.; Kuehnel, M.; Haverich, A.; Welte, T.; Laenger, F.; Vanstapel, A.; Werlein, C.; Stark, H.; Tzankov, A.; et al. Endotelialita vasculara pulmonara, tromboza si angiogeneza in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 120128. [CrossRef] [PubMed] Sokolowska, M.; Lukasik, Z.M.; Agache, I.; Akdis, C.A.; Akdis, D.; Akdis, M.; Barcik, W.; Brough, H.A.; Eiwegger, T.; Eljaszewicz, A.; et al. Imunologia COVID-19: mecanisme, rezultat clinic, diagnostic si perspective - Un raport al Uniunii Europene Academia de Alergie si Imunologie Clinica (EAACI). Alergie 2020, 75, 24452476. [CrossRef] [PubMed] 17. 18. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Caracteristicile clinice ale pacientilor infectati cu noul coronavirus din 2019 in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497506. [CrossRef] 19. Xu, Z.; Shi, L.; Wang, Y.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, P.; Liu, H.; Zhu, L.; et al. Constatari patologice ale COVID-19 asociat cu sindromul de detresa respiratorie acuta. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 420422. [CrossRef] 20. Zheng, Z.; Peng, F.; Xu, B.; Zhao, J.; Liu, H.; Peng, J.; Li, Q.; Jiang, C.; Zhou, Y.; Liu, S.; et al. Factori de risc critici si mortali Cazuri de COVID-19: o revizuire sistematica a literaturii si o meta-analiza. J. Infecteaza. 2020, 81, e16e25. [CrossRef] 21. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Caracteristici clinice din 138 de pacienti spitalizati cu pneumonie nou-infectata cu coronavirus din 2019 in Wuhan, China. JAMA 2020, 323, 10611069. [CrossRef] [PubMed] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 21 din 25 22. Kang, S.-J.; Jung, S.I. Morbiditatea si mortalitatea in functie de varsta in randul pacientilor cu COVID-19. Infecta. Chemother. 2020, 52, 154164. [CrossRef] 23. Biswas, M.; Rahaman, S.; Biswas, T.K.; Haque, Z.; Ibrahim, B. Asociatia de sex, varsta si comorbiditati cu mortalitate in Pacienti cu COVID-19: o revizuire sistematica si o meta-analiza. Intervirology 2021, 64, 3647. [CrossRef] 24. ODriscoll, M.; Dos Santos, G.R.; Wang, L.; Cummings, D.A.T.; Azman, A.S.; Paireau, J.; Fontanet, A.; Cauchemez, S.; Salje, H. Modele de mortalitate si imunitate specifice varstei SARS-CoV-2. Nat. Cell Biol. 2021, 590, 140145. [CrossRef] [PubMed] 25. Carsana, L.; Sonzogni, A.; Nasr, A.; Rossi, R.S.; Pellegrinelli, A.; Zerbi, P. Descoperirile cele mai mortale pulmonare intr-o serie mare de Cazuri de COVID-19 din nordul Italiei. Lancet 2020, 20, P1135P1140. [CrossRef] 26. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Pere, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Activitate alterata a interferonului de tip I si raspunsuri inflamatorii la pacientii cu COVID-19 sever. Science 2020, 369, 718724. [CrossRef] [PubMed] 27. Tay, M.Z.; Poh, C.M.; Renia, L.; Macary, P.A.; Ng, L.F.P. Trinitatea COVID-19: imunitate, inflamatie si interventie. 28. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 363374. [CrossRef] Schett, G.; Sticherling, M.; Neurath, M.F. COVID-19: Risc pentru tintirea citokinelor in bolile inflamatorii cronice? Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 271272. [CrossRef] 29. Moore, J.B.; iunie, C.H. Sindromul de eliberare de citokine in COVID-19 sever. Science 2020, 368, 473474. [CrossRef] 30. Chua, R.L.; Lukassen, S.; Trump, S.; Hennig, B.P.; Wendisch, D.; Pott, F.; Debnath, O.; Thurmann, L.; Kurth, F.; Volker, M.T.; et al. Severitatea COVID-19 se coreleaza cu interactiunile epiteliului cailor respiratorii-celula imuna identificate prin analiza unicelulare. Nat. Biotehnologia. 2020, 38, 970979. [CrossRef] 31. Huang, J.; Hume, A.J.; Abo, K.M.; Werder, R.B.; Villacorta-Martin, C.; Alysandratos, K.-D.; Beermann, M.L.; Simone-Roach, C.; Lindstrom-Vautrin, J.; Olejnik, J.; et al. Infectia cu SARS-CoV-2 a plamanului uman de tip alveolar 2 derivat din celule stem pluripotente Celulele provoaca un raspuns inflamator rapid epitelial-intrinsec. Cell Stem Cell 2020, 27, 962973. [CrossRef] [PubMed] 32. Neufeldt, C.J.; Cerikan, B.; Cortese, M.; franc, J.; Lee, J.Y.; Plociennikowska, A.; Heigwer, F.; Joecks, S.; Burkart, S.S.; Zander, D.Y.; et al. Infectia cu SARS-CoV-2 induce un raspuns pro-inflamator de citokine prin cGAS-STING si NF-kB. bioRxiv 2020. [CrossRef] 33. Hojyo, S.; Uchida, M.; Tanaka, K.; Hasebe, R.; Tanaka, Y.; Murakami, M.; Hirano, T. Cum induce COVID-19 furtuna de citokine cu mortalitate ridicata. Inam. Regen. 2020, 40, 37. [CrossRef] 34. Hirano, T.; Murakami, M. COVID-19: Un nou virus, dar un receptor familiar si sindrom de eliberare de citokine. Imunitate 2020, 52, 731733. [CrossRef] 35. Hong, K.S.; Ahn, J.H.; Jang, J.G.; Lee, J.H.; Kim, H.N.; Kim, D.; Lee, W. GSK-LSD1, un inhibitor LSD1, anuleaza SARS-CoV-2- a declansat sindromul de eliberare de citokine in vitro. Transduct de semnal. Tinta. Acolo. 2020, 5, 267. [CrossRef] 36. McAleavy, M.; Zhang, Q.; Xu, J.; Pan, L.; Wakai, M.; Ehmann, P.J.; Wipperman, M.F.; Shavlakadze, T.; Hamon, S.C.; Boyapati, A.; et al. Activina A se coreleaza cu cele mai grave rezultate la pacientii cu COVID-19 si poate fi indusa de citokine prin intermediul IKK/NF- calea kappa B. bioRxiv 2021. [CrossRef] 37. Hariharan, A.; Hakeem, A.R.; Radhakrishnan, S.; Reddy, M.S.; Rela, M. Rolul si potentialul terapeutic al NF-kappa-B Calea la pacientii cu COVID-19 sever. Inammopharmacology 2021, 29, 91100. [CrossRef] [PubMed] 38. Kircheis, R.; Haasbach, E.; Lueftenegger, D.; Heyken, W.T.; Ocker, M.; Planz, O. Calea NF-kB ca tinta potentiala pentru tratament a pacientilor cu COVID-19 in stadiu critic. Fata. Imunol. 2020, 11, 598444. [CrossRef] 39. Lo, M.W.; Kemper, C.; Woodruff, T.M. COVID-19: Complement, coagulare si daune colaterale. J. Immunol. 2020, 205, 14881495. [CrossRef] 40. Holter, J.C.; Pischke, S.E.; de Boer, E.; Lind, A.; Jenum, S.; Holten, A.R.; Tonby, K.; Barratt-Due, A.; Sokolova, M.; Schjalm, C.; et al. Activarea sistemica a complementului este asociata cu insuficienta respiratorie la pacientii spitalizati cu COVID-19. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2020, 117, 2501825025. [CrossRef] 41. Polycarpou, A.; Howard, M.; Farrar, C.A.; Greenlaw, R.; Fanelli, G.; Wallis, R.; Klavinskis, L.S.; Sacks, S. Motivatie pentru tintire 42. complement in COVID-19. EMBO Mol. Med. 2020, 12, e12642. [CrossRef] [PubMed] Fletcher-Sandersjoo, A.; Bellander, B.-M. Este tromboza asociata cu COVID-19 cauzata de supraactivarea cascadei complementului? O revizuire a literaturii. Tromb. Res. 2020, 194, 3641. [CrossRef] 43. Mussbacher, M.; Salzmann, M.; Brostjan, C.; Hoesel, B.; Schoergenhofer, C.; Datler, H.; Hohensinner, P.; Basilio, J.; Petzelbauer, P.; Assinger, A.; et al. Rolurile specifice tipului de celule ale NF-kB care leaga inflamatia si tromboza. Fata. Imunol. 2019, 10, 85. [CrossRef] [PubMed] 44. McCarthy, C.G.; Wilczynski, S.; Wenceslau, C.F.; Webb, R.C. O noua furtuna la orizont in COVID-19: indusa de bradikinina complicatii vasculare. Vasc. Pharmacol. 2021, 137, 106826. [CrossRef] 45. Leppkes, M.; Knopf, J.; Naschberger, E.; Lindemann, A.; Singh, J.; Herrmann, I.; Sturzl, M.; Staats, L.; Mahajan, A.; Schauer, C.; et al. Ocluzie vasculara prin capcane extracelulare de neutrofile in COVID-19. EBioMedicine 2020, 58, 102925. [CrossRef] 46. Kvietys, P.R.; Fakhoury, H.M.A.; Kadan, S.; Yaqinuddin, A.; Al-Mutairy, E.; Al-Kattan, K. COVID-19: Imunotrom centrat pe plamani- bosis. Fata. Celula. Infecta. Microbiol. 2021, 11, 679878. [CrossRef] 47. Gando, S.; Wada, T. Patomecanismele care stau la baza hipoxemiei in doua tulburari respiratorii acute asociate cu COVID-19 Fenotipurile sindromului: perspective din tromboza si hemostaza. Soc 2021. [CrossRef] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 22 din 25 48. De Buhr, N.; von Kockritz-Blickwede, M. Echilibrul formarii capcanelor extracelulare de neutrofile si degradarea nucleazelor: un Rolul necunoscut al coinfectiilor bacteriene la pacientii cu COVID-19? mBio 2021, 12, e03304-20. [CrossRef] [PubMed] 49. Thachil, J.; Tang, N.; Gando, S.; Falanga, A.; Cattaneo, M.; Levi, M.; Clark, C.; Iba, T. ISTH orientari intermediare privind recunoasterea si managementul coagulopatiei in COVID-19. J. Tromb. Haemost. 2020, 18, 10231026. [CrossRef] 50. Gu, S.X.; Tyagi, T.; Jain, K.; Gu, V.W.; Lee, S.H.; Hwa, J.M.; Kwan, J.M.; Krause, D.S.; Lee, A.I.; Halene, S.; et al. trombocie- topatie si endoteliopatie: contribuitori esentiali la tromboinflamatia COVID-19. Nat. Pr. Cardiol. 2021, 18, 194209. [CrossRef] [PubMed] 51. Zuo, Y.; Estes, S.K.; Ali, R.A.; Gandhi, A.A.; Yalavarthi, S.; Shi, H.; Sule, G.; Gockman, K.; Madison, J.A.; Zuo, M.; et al. Autoanticorpi protrombotici in ser de la pacientii internati cu COVID-19. Sci. Transl. Med. 2020, 12, eabd3876. [CrossRef] 52. Oxley, T.J.; Mocco, J.; Majidi, S.; Kellner, C.P.; Shoirah, H.; Singh, I.P.; De Leacy, R.A.; Shigematsu, T.; Ladner, T.R.; Yaeger, K.A.; et al. Accident vascular cerebral la vas mari ca o caracteristica de prezentare a Covid-19 la tineri. N. Engl. J. Med. 2020, 382, e60. [CrossRef] 53. Klok, F.A.; Kruip, M.J.H.A.; van der Meer, N.J.M.; Arbous, M.S.; Gommers, D.; Kant, K.M.; Kaptein, F.H.J.; van Paassen, J.; Stals, M.A.M.; Huisman, M.V.; et al. Confirmarea incidentei cumulate ridicate a complicatiilor trombotice in UTI in stare critica pacienti cu COVID-19: o analiza actualizata. Tromb. Res. 2020, 191, 148150. [CrossRef] 54. Diorio, C.; McNerney, K.O.; Lambert, M.; Paessler, M.; Anderson, E.M.; Henrickson, S.E.; Chase, J.; Liebling, E.J.; Burudpakdee, C.; Lee, J.H.; et al. Dovezi de microangiopatie trombotica la copiii cu SARS-CoV-2 pe tot spectrul clinic prezentari. Sange Adv. 2020, 4, 60516063. [CrossRef] [PubMed] Skendros, P.; Mitsios, A.; Chrysanthopoulou, A.; Mastellos, D.C.; Metallidis, S.; Rafailidis, P.; Ntinopoulou, M.; Sertaridou, E.; Tsironidou, V.; Tsigalou, C.; et al. Capcanele extracelulare de neutrofile imbogatite cu factorul de tesut si complementul sunt factori cheie Imunotromboza COVID-19. J. Clin. Investig. 2020, 130, 61516157. [CrossRef] 55. 56. Yu, J.; Yuan, X.; Chen, H.; Chaturvedi, S.; Braunstein, E.M.; Brodsky, R.A. Activarea directa a caii alternative a complementului de proteinele spike SARS-CoV-2 este blocata de inhibarea factorului D. Sange 2020, 136, 20802089. [CrossRef] [PubMed] 57. George, J.N.; Nester, C.M. Sindroame de microangiopatie trombotica. N. Engl. J. Med. 2014, 371, 654666. [CrossRef] [PubMed] 58. Brocklebank, V.; Wood, K.M.; Kavanagh, D. Microangiopatia trombotica si rinichiul. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 13, 2017 59. Arnold, D.M.; Patriquin, C.J.; Nazy, I. Microangiopatii trombotice: O abordare generala a diagnosticului si managementului. 300317. [CrossRef] Poate sa. Med. conf. univ. J. 2017, 189, E153E159. [CrossRef] 60. Menter, T.; Haslbauer, J.D.; Nienhold, R.; Savic, S.; Hopfer, H.; Deigendesch, N.; Frank, S.; Turek, D.; Willi, N.; Pargger, H.; et al. Examinarea post-mortem a pacientilor cu COVID19 dezvaluie leziuni alveolare difuze cu congestie capilara severa si pestrita. descoperiri ale plamanilor si ale altor organe sugerand disfunctie vasculara. Histopatologie 2020, 77, 198209. [CrossRef] 61. Nadkarni, G.N.; Lala, A.; Bagiella, E.; Chang, H.L.; Moreno, P.R.; Pujadas, E.; Arvind, V.; Bose, S.; Charney, A.W.; Chen, M.D.; et al. Anticoagularea, sangerarea, mortalitatea si patologia la pacientii spitalizati cu COVID-19. J. Am. col. Cardiol. 2020, 76, 18151826. [CrossRef] [PubMed] 62. Logunov, D.Y.; Dolzhikova, I.V.; Scebliakov, D.V.; Tukhvatulin, A.I.; Zubkova, O.V.; Dzharullaeva, A.S.; Kovyrshina, A.V.; Lubenets, N.L.; Grousova, D.M.; Erokhova, A.S.; et al. Siguranta si eficacitatea unui heterolog bazat pe vector rAd26 si rAd5 vaccin prime-boost COVID-19: o analiza intermediara a unui studiu randomizat controlat de faza 3 in Rusia. Lancet 2021, 397, 671681. [CrossRef] 63. Hunter, P.R. Tromboza dupa vaccinarea covid-19. BMJ 2021, 373, n958. [CrossRef] 64. Rivas, M.N.; Porritt, R.A.; Cheng, M.H.; Bahar, I.; Arditi, M. sindromul inflamator multisistem asociat COVID-19 in copii (MIS-C): o boala noua care imita sindromul socului toxic - ipoteza superantigenului. J. Alergie Clin. Imunol. 2021, 147, 5759. [CrossRef] [PubMed] 65. Cheng, M.H.; Zhang, S.; Porritt, R.A.; Rivas, M.N.; Paschold, L.; Willscher, E.; Binder, M.; Arditi, M.; Bahar, I. Superantigenic caracterul unei insertii unice pentru varful SARS-CoV-2 sustinut de repertoriul TCR distorsionat la pacientii cu hiperinflamatie. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2020, 117, 2525425262. [CrossRef] 66. Kouo, T.; Chaisawangwong, W. SARS-CoV-2 ca superantigen in sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). 67. J. Clin. Investig. 2021, 131. [CrossRef] Scaglioni, V.; Soriano, E.R. Sunt superantigenele cauza furtunii de citokine si a sepsisului viral in COVID-19 sever? Observatii si ipoteza. Scand. J. Immunol. 2020, 92, e12944. [CrossRef] [PubMed] 68. Rieper, K.; Sturm, A. Erste Falle des Multisystem Inammatory Syndrome nach SARS-CoV-2-Infektion bei jungen Erwachsenen in Germania [Primele cazuri de sindrom inflamator multisistem in urma infectiei cu SARS-CoV-2 la adulti in Germania]. Dtsch. Med. Wochenschr. 2021, 146, 598602. [CrossRef] [PubMed] Iba, T.; Umemura, Y.; Wada, H.; Levy, H. Rolurile tulburarilor de coagulare si ale microtrombozei in sepsis: fiziopatologie, Diagnostic si tratament. Arc. Med. Res. 2021, 31, S0188-4409(21)00162-4. [CrossRef] 69. 70. Mattsson, E.; Herwald, H.; Egesten, A. Superantigenele de la Staphylococcus aureus induc activitate procoagulanta si monocite expresia factorului tisular in sangele intreg si celulele mononucleare prin IL-1beta. J. Tromb. Haemost. 2003, 1, 25692576. [CrossRef] 71. Kulhankova, K.; Regele, J.; Salgado-Pabon, W. Sindromul socului toxic stafilococic: imbunatatirea mediata de superantigen soc de endotoxina si supresie imuna adaptativa. Imunol. Res. 2014, 59, 182187. [CrossRef] [PubMed] 72. Trede, N.S.; Castigli, E.; Geha, R.S.; Chatila, T. Superantigenele microbiene induc NF-kappa B in linia celulara monocitara umana THP-1. J. Immunol. 1993, 150, 56045613. [PubMed] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 23 din 25 73. Zollner, T.M.; Podda, M.; Pien, C.; Elliott, P.J.; Kaufmann, R.; Boehncke, W.H. Inhibarea proteazomului reduce superantigenul activarea mediata a celulelor T si severitatea psoriazisului intr-un model SCID-hu. J. Clin. Investig. 2002, 109, 671679. [CrossRef] 74. Krakauer, T.; Buckley, M. Potenta antioxidantilor in atenuarea citokinelor proinflamatorii induse de superantigen 75. Se coreleaza cu inactivarea NF-kB. Imunofarmacol. Imunotoxicol. 2008, 30, 163179. [CrossRef] Fu, X.; Xu, M.; Song, Y.; Li, Y.; Zhang, H.; Zhang, J.; Zhang, C. Interactiunea imbunatatita intre mutantul SEC2 si TCR V induce Activarea independenta de MHC II a celulelor T prin caile de semnalizare PKC/NF-B si IL-2R/STAT5. J. Biol. Chim. 2018, 293, 1977119784. [CrossRef] 76. Paul, S.; Schaefer, B.C. O noua privire asupra semnalizarii receptorului celulelor T catre factorul nuclear-B. Trends Immunol. 2013, 34, 269281. [CrossRef] 77. Khan, S.; Shafiei, M.S.; Longoria, C.; Schoggins, J.; Savani, R.C.; Zaki, H. proteina spike SARS-CoV-2 induce inflamatia prin Activarea dependenta de TLR2 a caii NF-kB. bioRxiv 2021. [CrossRef] 78. Patra, T.; Meyer, K.; Geerling, L.; Isbell, T.S.; Hoft, D.F.; Brien, J.; Pinto, A.K.; Ray, R.B.; Ray, R. Proteina de varf SARS-CoV-2 promoveaza Trans-semnalizarea IL-6 prin activarea semnalizarii receptorului de angiotensina II in celulele epiteliale. PLoS Pathog. 2020, 16, e1009128. [CrossRef] 79. Hsu, A.C.-Y.; Wang, G.; Reid, A.T.; Veerati, P.C.; Pathinayake, P.S.; Daly, K.; Mayall, J.R.; Hansbro, P.M.; Horvat, J.C.; Wang, F.; et al. Proteina Spike SARS-CoV-2 promoveaza raspunsul hiperinflamator care poate fi ameliorat de peptida Spike-antagonista si inhibitori de stres ER si MAP kinazei aprobati de FDA in vitro. bioRxiv 2020. [CrossRef] 80. Olajide, O.A.; Iwuanyanwu, V.U.; Lepiarz-Raba, I.; Al-Hindawi, A.A. Inducerea productiei exagerate de citokine la om Celule mononucleare din sangele periferic de catre o glicoproteina S1 Spike SARS-CoV-2 recombinanta si inhibarea acesteia de catre dexametazona. Inam. 2021, 44, 18651877. [CrossRef] 81. Petruk, G.; Puthia, M.; Petrlova, J.; Samsudin, F.; Stromdahl, A.-C.; Cerps, S.; Uller, L.; Kjellstrom, S.; Bond, P.J.; Schmidtchen, A.A. Proteina cu varf SARS-CoV-2 se leaga de lipopolizaharida bacteriana si stimuleaza activitatea proinflamatoare. J. Mol. Cell Biol. 2021, 12, 916932. [CrossRef] [PubMed] 82. Wang, W.; Da, L.; Da, L.; Li, B.; Gao, B.; Zeng, Y.; Kong, L.; Fang, X.; Zheng, H.; Wu, Z.; et al. Supreglarea IL-6 si TNF- indusa de proteina spike SARS-coronavirus in macrofagele murine prin calea NF-kB. Virus Res. 2007, 128, 18. [CrossRef] 83. Biancatelli, R.M.L.C.; Solopov, P.A.; Sharlow, E.R.; Lazo, J.S.; Marik, P.E.; Catravas, J.D. Subunitatea S1 a proteinei cu varf SARS-CoV-2 induce leziuni pulmonare acute asemanatoare COVID-19 la soarecii transgenici K18-hACE2 si disfunctie a barierei in celulele endoteliale umane. A.m. J. Physiol. Celula. Mol. Physiol. 2021, 321, L477L484. [CrossRef] 84. Hou, B.; Eren, M.; Pictor, C.; Covington, J.W.; Dixon, J.D.; Schoenhard, J.A.; Vaughan, D.E. Factor de necroza tumorala Acti- elimina gena inhibitor-1 a activatorului de plasminogen uman printr-un situs distal al factorului nuclear B. J. Biol. Chim. 2004, 279, 1812718136. [CrossRef] 85. Morgan, E.N.; Pohlman, T.H.; Vocelka, C.; Farr, A.; Lindley, G.; Chandler, W.; Griscavage-Ennis, J.M.; Verrier, E.D. Factorul nuclear B mediaza un raspuns procoagulant in monocite in timpul circulatiei extracorporale. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003, 125, 165171. [CrossRef] 86. Kastl, S.P.; Speidl, W.S.; Kaun, C.; Rega, G.; Assadian, A.; Weiss, T.W.; Valent, P.; Hagmueller, G.W.; Maurer, G.; Huber, K.; et al. Componenta complementului C5a induce expresia inhibitorului-1 activator al plasminogenului in macrofagele umane prin NF-aB activare. J. Tromb. Haemost. 2006, 4, 17901797. [CrossRef] 87. Kojok, K.; El-Kadiry, A.E.-H.; Merhi, Y. Rolul NF-kB in functia trombocitelor. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4185. [CrossRef] [PubMed] 88. Grant, A.H.; Estrada, A.I.; Ayala-Marin, Y.M.; Alvidrez-Camacho, A.Y.; Rodriguez, G.; Robles-Escajeda, E.; Cadena-Medina, D.A.; Rodriguez, A.C.; Kirken, R.A. Multe fete ale JAK-urilor si STAT-urilor in cadrul furtunii COVID-19. Fata. Imunol. 2021, 12, 690477. [CrossRef] Jafarzadeh, A.; Nemati, M.; Jafarzadeh, S. Contributia STAT3 la patogeneza COVID-19. Microb. Pathog. 2021, 154, 104836. [CrossRef] [PubMed] 89. 90. Matsuyama, T.; Kubli, S.P.; Yoshinaga, S.K.; Pfeffer, K.; Mak, T.W. O cale STAT aberanta este esentiala pentru COVID-19. Moartea celulara difera. 2020, 27, 32093225. [CrossRef] 91. DAlessandro, A.; Thomas, T.; Dzieciatkowska, M.; Hill, R.C.; Francis, R.O.; Hudson, K.E.; Zimring, J.C.; Hod, E.A.; Spitalnik, S.L.; Hansen, K.C. Proteomica serica la pacientii cu COVID-19: Coagularea alterata si starea complementului ca functie a nivelului IL-6. J. Proteome Res. 2020, 19, 44174427. [CrossRef] [PubMed] 92. Yang, L.; Xie, X.; Tu, Z.; Fu, J.; Xu, D.; Zhou, Y. Caile semnalului si tratamentul furtunii de citokine in COVID-19. Transduct de semnal. Tinta. Acolo. 2021, 6, 255. [CrossRef] 93. Li, J.; Jie, X.; Liang, X.; Chen, Z.; Xie, P.; Pan, X.; Zhou, B.; Li, J. Sinensetin suprima inuenza o inflamatie declansata de virus prin inhibarea semnalizarii NF-kB si MAPKs. Complement BMC. Med. Acolo. 2020, 20, 135. [CrossRef] 94. Leitzke, M.; Stefanovic, D.; Meyer, J.-J.; Schimpf, S.; Schonknecht, P. Echilibrul autonom determina severitatea COVID-19 cursuri. Bioelectron. Med. 2020, 6, 22. [CrossRef] 95. Cai, Z.; Greene, M.I.; Zhu, Z.; Zhang, H. Caracteristici structurale si functii PF4 care apar in trombocitopenia indusa de heparina (HIT) Complicat de COVID-19. Anticorpi 2020, 9, 52. [CrossRef] 96. Nevzorova, T.A.; Mordakhanova, E.R.; Daminova, A.G.; Ponomareva, A.A.; Andrianova, I.A.; Le Minh, G.; Rauova, L.; Litvinov, R.I.; Weisel, J.W. Complexele imune care contin factorul trombocitar 4 induc activarea trombocitelor urmata de trombocitele dependente de calpaina moarte. Moartea celulara Discov. 2019, 5, 106. [CrossRef] 97. Cines, D.B.; Rauova, L.; Arepally, G.; Reilly, M.P.; McKenzie, S.; Sachais, B.S.; Poncz, M.E. Trombocitopenia indusa de heparina: An tulburare autoimuna reglata prin asamblarea/dezasamblarea dinamica a autoantigenului. J. Clin. Apher. 2007, 22, 3136. [CrossRef] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 24 din 25 98. Krauel, K.; Potschke, C.; Weber, C.; Kessler, W.; Furll, B.; Ittermann, T.; Maier, S.; Hammerschmidt, S.; Broker, B.; Greinacher, A. Factorul trombocitar 4 se leaga de bacterii, inducand anticorpi care reactioneaza incrucisat cu antigenul major in trombocitopenia indusa de heparina. Blood 2011, 117, 13701378. [CrossRef] 99. Karlin, S.; Brendel, V. Configuratii de incarcare in proteinele virale. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1988, 85, 93969400. [CrossRef] [PubMed] 100. Ruscic, J.; Ambriovic-Ristov, A.; Majhen, D.; Kolundzija, S.; Barut, M.; Benihoud, K.; Krajacic, M. Manipularea vectorului adenoviral cromatografia cu schimb de ioni: hexon versus fibra. J. Sep. Sci. 2016, 39, 42994304. [CrossRef] [PubMed] 101. Fasbender, A.; Zabner, J.; Chillon, M.; Moninger, T.O.; Puga, A.P.; Davidson, B.L.; Welsh, M.J. Complexe de adenovirus cu Polimerii policationici si lipidele cationice maresc eficienta transferului de gene in vitro si in vivo. J. Biol. Chim. 1997, 272, 64796489. [CrossRef] 102. Arcasoy, S.M.; Latoche, J.; Gondor, M.; Pitt, B.R.; Pilewski, J.M. Policationii cresc eficienta genei mediate de adenovirus transfer la celulele epiteliale si endoteliale in vitro. Gene Ther. 1997, 4, 3238. [CrossRef] 103. Baker, A.T.; Boyd, R.J.; Sarkar, D.; Vant, J.W.; Teijeira-Crespo, A.; Truong, C.D.; Bates, E.A.; Wilson, E.A.; Chan, C.K.; Lipka-Lloyd, M.; et al. Structura ChAdOx1/AZD-1222 dezvaluie interactiuni cu CAR si PF4 cu implicatii pentru vaccin induse Trombocitopenie trombotica imuna. bioRxiv 2021. [CrossRef] 104. Greinacher, A.; Selleng, K.; Mayerle, J.; Palankar, R.; Wesche, J.; Reiche, S.; Aebischer, A.; E Warkentin, T.; Muenchhoff, M.; Hellmuth, J.C.; et al. Anticorpii anti-factor 4 plachetar care cauzeaza VITT nu reactioneaza incrucisat cu proteina Spike SARS-CoV-2. Sange 2021. [CrossRef] [PubMed] 105. Greinacher, A.; Selleng, K.; Wesche, J.; Handtke, S.; Palankar, R.; Aurich, K.; Lalk, M.; Methling, K.; Volker, U.; Hentsch-ker, C.; et al. Catre intelegerea trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin ChAdOx1 nCov-19 (VITT). Res. mp. 2021. [CrossRef] 106. Shi, C.; Yang, L.; Braun, A.; Anders, H.-J. ADN extracelular - Un semnal de pericol care declanseaza imunotromboza. Fata. Imunol. 2020, 11, 568513. [CrossRef] [PubMed] 107. Fox, J.M.; Kausar, F.; Ziua, A.; Osborne, M.; Hussain, K.; Mueller, A.; Lin, J.; Tsuchiya, T.; Kanegasaki, S.; Pease, J.E. CXCL4/Platelet Factorul 4 este un agonist al CCR1 si conduce migrarea monocitelor umane. Sci. Rep. 2018, 8, 9466. [CrossRef] [PubMed] 108. Kowalska, M.A.; Rauova, L.; Poncz, M. Rolul chemokinei trombocitelor factor 4 (PF4) in hemostaza si tromboza. Tromb. Res. 2010, 125, 292296. [CrossRef] 109. Almuqrin, A.; Davidson, A.D.; Williamson, M.K.; Lewis, P.A.; Heesom, K.J.; Morris, S.; Gilbert, S.C.; Matthews, D.A. SARS-CoV-2 vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 infectia liniilor celulare umane dezvaluie niveluri scazute de transcriptie a genei virale, alaturi de foarte multe niveluri ridicate ale transcriptiei genei glicoproteinei SARS-CoV-2 S. Genomul Med. 2021, 13, 43. [CrossRef] [PubMed] 110. Coughlan, L. Factori care contribuie la imunogenitatea vaccinurilor cu vectori adenovirali nereplicabile. Fata. Imunol. 2020, 11, 909. [CrossRef] [PubMed] 111. Stone, D.; Liu, Y.; Shayakhmetov, D.; Li, Z.-Y.; Ni, S.; Lieber, A. Interactiunea adenovirus-trombocite in sange cauzeaza sechestrarea virusului la sistemul reticuloendotelial al ficatului. J. Virol. 2007, 81, 48664871. [CrossRef] 112. Othman, M.; Labelle, A.; Mazzetti, I.; Elbatarny, H.S.; Lillicrap, D. Trombocitopenia indusa de adenovirus: Rolul lui von Factorul Willebrand si P-selectina in mediarea clearance-ului accelerat al trombocitelor. Blood 2006, 109, 28322839. [CrossRef] 113. Muruve, D.A.; Barnes, M.J.; Stillman, I.E.; Libermann, T.A. Terapia genica adenovirala duce la inducerea rapida a multiplelor Chemokine si leziune hepatica acuta dependenta de neutrofile in vivo. Zumzet. Gene Ther. 1999, 10, 965976. [CrossRef] [PubMed] 114. Melotti, P.; Nicolis, E.; Tamanini, A.; Rolfini, R.; Pavirani, A.; Cabrini, G. Activarea NF-kB mediaza inducerea ICAM-1 in celule respiratorii expuse la un vector derivat din adenovirus. Gene Ther. 2001, 8, 14361442. [CrossRef] 115. Tamanini, A.; Rolfini, R.; Nicolis, E.; Melotti, P.; Cabrini, G. MAP kinazele si NF-kB colaboreaza pentru a induce expresia genei ICAM-1 in faza incipienta a infectiei cu adenovirus. Virologie 2003, 307, 228242. [CrossRef] 116. Tamanini, A.; Nicolis, E.; Bonizzato, A.; Bezzerri, V.; Melotti, P.; Assael, B.M.; Cabrini, G. Interactiunea fibrelor de tip adenovirus 5 cu receptorul Coxsackievirus si adenovirus activeaza raspunsul inflamator in celulele respiratorii umane. J. Virol. 2006, 80, 1124111254. [CrossRef] 117. Molinier-Frenkel, V.; Lengagne, R.; Gaden, F.; Hong, S.-S.; Choppin, J.; Gahery-Segard, H.; Boulanger, P.; Guillet, J.-G. Adenovirus Proteina Hexon este un adjuvant puternic pentru activarea unui raspuns imun celular. J. Virol. 2002, 76, 127135. [CrossRef] [PubMed] 118. Morelli, A.E.; Larregina, A.T.; Ganster, R.W.; Zahorchak, A.F.; Plowey, J.M.; Takayama, T.; Logar, A.J.; Robbins, P.D.; Falo, L.D.; Thomson, A.W. Adenovirusul recombinant induce maturarea celulelor dendritice printr-o cale dependenta de NF-kB. J. Virol. 2000, 74, 96179628. [CrossRef] 119. Talotta, R.; Robertson, E.S. Anticorpii antifosfolipidici si riscul de trombofilie post-vaccinare COVID-19: paiul care sparge spatele camilei? Cytokine Growth Factor Rev. 2021, 60, 5260. [CrossRef] 120. Goldman, M.; Hermans, C. Trombocitopenia trombotica asociata cu infectia sau vaccinarea cu COVID-19: cai posibile catre autoimunitatea factorului plachetar 4. PLoS Med. 2021, 18, e1003648. [CrossRef] 121. Mercier, S.; Gahery-Segard, H.; Monteil, M.; Lengagne, R.; Guillet, J.-G.; Eloit, M.; Denesvre, C. Distinct Roles of Adenovirus Celulele dendritice transduse vector, mioblastele si celulele endoteliale in medierea unui raspuns imun impotriva unei transgene Produs. J. Virol. 2002, 76, 28992911. [CrossRef] [PubMed] 122. Lei, Y.; Zhang, J.; Schiavon, C.R.; Tiv.; Chen, L.; Shen, H.; Zhang, Y.; Yin, Q.; Cho, Y.; Andrade, L.; et al. Spike SARS-CoV-2 Proteinele afecteaza functia endoteliala prin reducerea ACE 2. Circ. Res. 2021, 128, 13231326. [CrossRef] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10791 25 din 25 123. Nuovo, G.J.; Magro, C.; Shaffer, T.; Awad, H.; Suster, D.; Mihail, S.; El, B.; Michael, J.-J.; Liechty, B.; Tili, E. Endothelial deteriorarea celulelor este partea centrala a COVID-19 si un model de soarece indus prin injectarea subunitatii S1 a proteinei spike. Ann. Diag. Pathol. 2021, 51, 151682. [CrossRef] 124. Liu, L.; Chopra, P.; Li, X.; Wolfert, M.A.; Tompkins, S.M.; Boons, G.J. Proteoglicani sulfat de heparan ca factor de atasare pentru SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [CrossRef] 125. Zhang, S.; Liu, Y.; Wang, X.; Yang, L.; Li, H.; Wang, Y.; Liu, M.; Zhao, X.; Xie, Y.; Yang, Y.; et al. SARS-CoV-2 leaga trombocitele ACE2 pentru a creste tromboza in COVID-19. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 120. [CrossRef] 126. Kowarz, E.; Krutzke, L.; Reis, J.; Bracharz, S.; Kochanek, S.; Marschalek, R. Sindromul Mimetismului Covid-19 indus de vaccin: Reactiile de imbinare in cadrul cadrului de citire deschis SARS-CoV-2 Spike au ca rezultat variante ale proteinei Spike care pot provoca tromboembolie evenimente la pacientii imunizati cu vaccinuri pe baza de vectori. Preprint Res. mp. 2021. [CrossRef] 127. Machitani, M.; Sakurai, F.; Wakabayashi, K.; Nakatani, K.; Shimizu, K.; Tachibana, M.; Mizuguchi, H. NF-kB promoveaza scurgerile expresia genelor de adenovirus intr-un vector de adenovirus incompetent de replicare. Sci. Rep. 2016, 6, 19922. [CrossRef] [PubMed] 128. Krutzke, L.; Roesler, R.; Wiese, S.; Kochanek, S. Impuritati legate de proces in vaccinul ChAdOx1 nCov-19. Preprint Res. mp. 2021. [CrossRef] 129. Appledorn, D.M.; Patial, S.; McBride, A.; Godbehere, S.; Van Rooijen, N.; Parameswaran, N.; Amalfitano, A. Adenovirus Mediatorii inflamatori innascuti indusi de vectori, semnalizarea MAPK, precum si raspunsurile imune adaptive sunt dependenti pe Atat TLR2 cat si TLR9 In Vivo. J. Immunol. 2008, 181, 21342144. [CrossRef] 130. Appledorn, D.; Patial, S.; Godbehere, S.; Parameswaran, N.; Amalfitano, A. TRIF si TLR-uri care interactioneaza in mod diferential Modulati mai multe raspunsuri imune induse de vectori adenovirus. J. Innate Imun. 2009, 1, 376388. [CrossRef] [PubMed] 131. Klein, S.; de Fougerolles, A.R.; Blaikie, P.; Khan, L.; Pepe, A.; Green, C.D.; Koteliansky, V.; Giancotti, F.G. Integrina 51 se activeaza un program de exprimare genetica dependent de NF-kB important pentru angiogeneza si inflamatie. Mol. Celula. Biol. 2002, 22, 59125922. [CrossRef] [PubMed] 132. Orr, A.; Sanders, J.M.; Bevard, M.; Coleman, E.; Sarembock, I.J.; Schwartz, M.A. Matricea extracelulara subendoteliala moduleaza Activarea NF-kappaB prin flux: un rol potential in ateroscleroza. J. Cell Biol. 2005, 169, 191202. [CrossRef] 133. Ledford, H. vaccinuri COVID si cheaguri de sange: ceea ce stiu cercetatorii pana acum. Nat. Cell Biol. 2021, 596, 479481. [CrossRef] 134. Clesham, G.; Adam, P.; Proudfoot, D.; Flynn, P.; Efstathiou, S.; Weissberg, P. Incarcarile adenovirale mari stimuleaza dependenta de NFB expresia genelor in celulele musculare netede vasculare umane. Gene Ther. 1998, 5, 174180. [CrossRef] 135. Tan, P.H.; Xue, S.-A.; Manunta, M.; Beutelspacher, S.C.; Fazekasova, H.; Alam, A.S.; McClure, M.O.; George, A.J. Efectul Vectorilor privind transductia semnalului celulelor endoteliale umane. Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 462467. [CrossRef] [PubMed] 136. Zhou, L.F.; Yin, K.S.; Zhu, Z.L.; Zhu, Y.; Yao, X.; Mao, H.; Xie, W.P.; Huang, M. Supraexprimarea romanului mediata de adenovirus mutantul IkappaBalpha inhiba activarea factorului nuclear kappaB in celulele endoteliale. Barbie. Med. J. 2005, 118, 14221428. Tanetal. BMC Neurol (2021) 21:395 https://doi.org/10.1186/s12883-021-02427-x RAPORT DE CAZ Acces deschis Mielita transversala extensiva longitudinala urmatorul vaccin ChAdOx1 nCOV-19: un caz raport Wee Yong Tan1, Abdul Hanif Khan Yusof Khan2*, Mohd Naim Mohd Yaakob3, Anna Misyail Abdul Rashid2, Wei Chao Loh2, Janudin Baharin2, Azliza Ibrahim2, Mohd Redzuan Ismail1, Liyana Najwa Inche Mat2, Wan Aliaa Wan Sulaiman2, Hamidon Basri2 si Fan Kee Hoo2 Abstract Context: Mielita transversala (TM) este o afectiune relativ neobisnuita, iar mielita asociata vaccinului este chiar mai rar. Preocuparea cu privire la complicatiile neurologice in urma vaccinarii a crescut in urma raportarii TM in timpul testarile de siguranta si eficacitate ale vaccinului COVID-19. Prezentarea cazului: Raportam primul caz de mielita transversala extensiva longitudinala (LETM) in Malaezia dupa administrarea vaccinului vectorizat cu adenovirusul cimpanzeului (ChAdOx1 nCoV-19). S-a prezentat o tanara de 25 de ani cu slabiciune bilaterala a membrelor inferioare si incapacitatea de a merge cu un nivel senzorial pana la T8 cu absenta simptomelor vizuale. Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a coloanei vertebrale amplificata cu gadoliniu a aratat un segment lung TM peste regiunea toracica. Autoanticorpii din lichidul cefalorahidian pentru anti-acvaporina-4 si anti-mielina-oligodendrocite au fost nega- tive. Un diagnostic de LETM in urma vaccinarii a fost pus, iar pacientul a fost inceput cu o doza mare de intravenos metilprednisolon. Pacientul si-a revenit in cele din urma dupa tratament. Concluzie: LETM este o reactie adversa rara, dar grava, dupa vaccinare. Cazurile raportate anterior au aratat o aparitia simptomelor intre 10 si 14 zile dupa vaccinare, sugerand o reactie imunogena intarziata. In orice caz, incidenta mielitei in COVID-19 este mult mai frecventa, mult mai mare decat riscul asociat vaccinarii. Cuvinte cheie: Mielita, transversala, COVID-19, Vaccinare, Malaezia, Raport de caz fundal In cea mai mare campanie de vaccinare a vremurilor noastre, mai mult au fost peste 3 miliarde de doze de vaccinuri COVID-19 administrat la nivel mondial pana in prezent [1]. Preocuparea cu privire la complicatii neurologice raportate ca eveniment advers dupa imunizare (AEFI) a crescut in urma raportul a doi participanti in timpul adenopatiei cimpanzeului vaccin vectorizat cu virus (ChAdOx1 nCoV-19) (AZD1222) studiu de siguranta si eficacitate care dezvolta mielita transversala * Corespondenta: ahanifkhan@upm.edu.my 2 Departamentul de Neurologie, Facultatea de Medicina si Stiinte ale Sanatatii, Universiti Putra Malaysia (UPM), 43400 Serdang, Selangor, Malaezia Lista completa a informatiilor despre autor este disponibila la sfarsitul articolului (TM) [2, 3]. Desi a fost considerat putin probabil sa aiba legatura la vaccinare (scleroza multipla preexistenta) in primul pacient, dezvoltarea segmentului idiopatic, scurt demielinizarea maduvei spinarii la al doilea pacient, care a avut loc la 14 zile dupa vaccinarea de rapel, a fost legate de vaccin. Raportam primul caz de LETM in Malaezia dupa administrarea recombinantului, vaccinul ChAdOx1 nCOV-19 cu vector viral. Prezentarea cazului Pacienta este o femeie de 25 de ani, fara aparitie bidities care s-au prezentat la sectia de urgenta in ziua 16 dupa prima doza de ChAdOx1 Autor(i) 2021. Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat acordati credit corespunzator autor(i) original(i) si sursa, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in licenta Creative Commons a articolului, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit la material. Daca materialul nu este inclus in licenta Creative Commons a articolului si utilizarea intentionata a dvs. nu este permisa de lege sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestuia licenta, vizitati http:// creat iveco mmons. org/ licen ses/ by/4. 0/. Renuntarea la Creative Commons Public Domain Dedication (http:// creat iveco mmons. org/ publi cdoma in/ zero/1. 0/) se aplica datelor puse la dispozitie in acest articol, cu exceptia cazului in care se prevede altfel intr-o linie de credit a datelor. Tanetal. BMC Neurol (2021) 21:395 Pagina 2 din 4 Vaccinul nCOV-19 se plange de incapacitatea de a merge si retentie urinara. A facut febra in timpul primele 48 de ore de la vaccinare, care ulterior rezolvata in mod frecvent. Din ziua a cincea incolo, ea vine plin de mialgii ale membrelor ei inferioare, in special pe urcand pe scari. A existat un nou debut de febra cu slabiciune progresiva bilaterala a membrelor inferioare in timpul zilei 12. Pana in ziua 16, ea nu a putut sa stea in picioare si sa dezvoltat retentie urinara. Nu au existat vizuale, respiratorii sau simptome gastrointestinale. La examinare, ea a fost afebrila cu semne vitale normale si avea amorteala si alodinie sub nivelul coloanei vertebrale T8. La membrele inferioare, a existat hipertonie bilaterala cu putere redusa (3/5 proximal si distal) impreuna cu adancime exagerata reflexe ale tendonului la genunchi si glezne cu ridicare plantara. Examinarea membrelor superioare si a nervilor cranieni au fost normale, impreuna cu nicio dovada de nevuri optice. tis sau semne cerebeloase. S-au dezvaluit cercetari de sange hemoglobina de 15,0 g/dL cu celule albe totale de 8,12 x 103L (81% neutrofile si 15% limfocite) si trombocite de 285 x 103L. Testul functiei renale si hepatice erau normale. Viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) a fost de 21 mm/h. (limita superioara normala). micro-uri de urina- copia a dezvaluit prezenta leucocitelor si bacteriilor, care cultura in cele din urma nu a aratat nicio crestere. Imagini urgente prin rezonanta magnetica imbunatatita cu gadoliniu (RMN) a intregii coloane a scos la iveala mai multe segmente T2-hiperintensitati (T3-T5, T7-T8 si T11-L1), care a aratat o intensificare variabila a cordonului post-contrast la T7-T8 leziuni (figurile 1, 2 si 3). Creierul vizualizat prin RMN a fost nor- mal. Examenul lichidului cefalorahidian (LCR) a aratat clar- apare LCR cu un numar crescut de proteine de 546 mg/L (interval normal: 150 -400) si glucoza LCR de 3,1 mmol/L (glucoza serica de 5,6 mmol/L). Nu au fost bacili acido-resistenti observat si nu s-a obtinut nicio crestere din LCR si sange cultura. LCR anti-acvaporina 4 (AQ-4) si anti-mielin- oligodendrocitele au fost negative. Nu au existat benzi oligoclonale detectat in LCR. Screeningul tesutului conjunctiv, inclusiv anticorpul antinuclear si factorul reumatoid, au fost negative. Potentialul evocat somatosenzorial (SSEP) si nervii studiul de ductie au fost normale. A fost diagnosticata cu LETM dupa vaccinarea impotriva COVID-19 si a inceput pe intrave- nous metilprednisolon 1000 mg pe zi timp de 5 zile. The pacientul a fost, de asemenea, inceput cu ceftriaxona intravenoasa - ing pentru infectia tractului urinar timp de 5 zile si subcutanat enoxaparina pentru profilaxia trombozei venoase profunde. The pacientul a raspuns la tratament si a fost externat dupa 1 saptamana. La externare, pacientul a putut merge aproximativ zece pasi, dar a fost inca limitat avand in vedere durerea continua si amorteala, in principal la nivelul membrului inferior distal pana la genunchi. Incontinenta ei urinara s-a rezolvat. Doua saptamani mai tarziu, pacientul a putut sa mearga fara asistenta; in orice caz, mai avea dureri neuropatice persistente pana la genunchi bilateral. Era de inteles suparata, dar la in acelasi timp, incurajat de imbunatatirea treptata a con- dition. Ea va continua sa urmareasca in mod regulat observati reaparitia simptomelor si monitorizati recuperarea ery. In ciuda evenimentului advers, pacientul este dornic de Vaccin COVID-19, unde am sugerat un ARNm bazat vaccin in 1 luna de la evenimentul indice. Discutie TM este o afectiune relativ neobisnuita, cu o estimare incidenta asociata intre 1,34 si 4,6 cazuri pe mil- leu anual [4], iar mielita asociata vaccinului este egala mai rar. Noua cazuri de TM au fost raportate in Centrele pentru Fig. 1 RMN coloanei vertebrale a pacientului. O vedere sagitala T2 care arata o leziune hiperintensa expansibila la nivelul T3 T5 si la nivelul T7 T9. B T2 vedere sagitala prezentand leziune usoara hiperintensa centrala la nivelul T12 L1 Tanetal. BMC Neurol (2021) 21:395 Pagina 3 din 4 Fig. 2 A T1 Axial Plain la nivelul T4 care arata (B) imbunatatirea variabila a cordonului leziunii (mai mult de 2/3 din cordon) in imagini post contrast Fig. 3 A T1 Axial Plain la nivelul T12 care arata (B) imbunatatirea variabila a cordonului leziunii in imagini post contrast (mai mult de 2/3 din cordon) Raportul privind evenimentele adverse ale vaccinului de control al bolilor (CDC) - (VAERS) legat de Pfizer-BioNTech, Mod- erna si vaccinul COVID-19 de la Johnson & Johnson [5]. Un caz a fost considerat probabil legat de ChAdOx1 Vaccinul nCOV-19 (AstraZeneca) in timpul eficacitatii si studii de siguranta [2, 3]. Impreuna cu raportat anterior cazuri, cazul nostru sugereaza o relatie temporala de simptome tom debut intre 10 si 14 zile dupa ChAdOX1 Administrarea vaccinului nCOV-19, posibil din cauza intarzierii reactii imunologice [2, 3, 68]. In plus, posibil mimica moleculara de catre vectorul viral poate induce auto- imunitatea printr-o cascada de reactii inflamatorii propa- prin intermediul celulelor dendritice si T [7]. In alte vaccinuri, asa ca vaccinuri care contin aluminiu, adjuvantii obisnuiesc amplifica raspunsul imun cu care au fost asociate autoimunitate [7]. Cu toate acestea, ChAdOX1 nCOV-19 vaccinul nu contine adjuvant sau conservanti. LETM este diagnosticat atunci cand exista centrale contigue leziuni ale cordonului cu extindere variabila a contrastului pe trei sau mai multe segmente vertebrale pe RMN spinal [9]. Pacientii au de obicei o prezentare dramatica de acuta sau parapareza sau tetrapareza subacuta, cu tulburari senzoriale turbante si alterarea mersului, vezicii urinare, intestinului si sexului disfunctie uala, in functie de localizarea leziunii pe maduva spinarii [9]. Desi cazul nostru sugereaza temporal cauzalitatea dintre vaccinul ChAdOX1 nCOV-19 si LETM, alte diferente au trebuit excluse in special tulburare a spectrului de neuromielita optic lar (NMOSD), Tanetal. BMC Neurol (2021) 21:395 Pagina 4 din 4 scleroza multipla (SM) si cauze infectioase [9]. The absenta ambilor autoanticorpi (AQ-4 si MOG) com- combinate cu absenta nevritei optice pun diagnosticul de NMOSD putin probabil. In plus, absenta LCR ple- ocitoza, leziune tipica a SM la nivelul coloanei vertebrale (de obicei neregulata care implica una sau doua vertebre cu amplificare periferica ment), benzi oligoclonale negative si creier RMN normal nu sunt in concordanta cu SM. Cu toate acestea, acest pacient trebuie fi urmarit pentru reaparitia simptomelor in viitor deoarece aceasta ar putea fi prima leziune izolata (din punct de vedere clinic sindrom izolat) in ambele cursuri recidivante-remisive de DOMNISOARA. In sfarsit, LCR steril cu inflamatie relativ normala markerii tori nu au sugerat mielita infectioasa. Pe baza dovezilor disponibile in prezent si a temporalului relatie, aparitia LETM dupa vaccinare, in acest caz, a fost probabil pe baza reactiei adverse la medicament. scala de probabilitate de tinere (punctul + 6) [10]. O analiza recenta a aratat ca prevalenta mieli- acest lucru la pacientii cu COVID-19 este mult mai mare, tinand cont aproximativ 1,2% din totalul COVID-19 asociat neurologic complicatii in care LETM a reprezentat 70% din a raportat TM in seria [11]. Desi nefericit, pacientii care au dezvoltat LETM in urma vaccinurilor au raspuns relativ bine la tratament, sugerand ceea ce speram ca este o reactie imunogena temporara. Concluzie Desi TM dupa vaccinare este rara, tem- cauzalitatea porala a LETM, in acest caz, este de netagaduit. Cu toate acestea, acest lucru nu ar trebui sa ne descurajeze sa continuam recomanda vaccinurile COVID-19, ca incidenta a mielita in COVID-19 este mult mai mare. Abrevieri AEFI: Eveniment advers dupa imunizare; AQ-4: Anti-aquaporina 4; Vaccin ChAdOx1 nCoV-19: Vaccin vectorizat cu adenovirusul cimpanzeului; CDC: Centre pentru Controlul Bolilor; LCR: lichid cefalorahidian; TM: Mielita transversala; LETM: Mielita transversala extensiva longitudinala; RMN: rezonanta magnetica Imagistica; MOG: Anti-mielina-oligodendrocit; MS: scleroza multipla; NMOSD: Tulburarea spectrului de neuromielita optica; SSEP: potentialul evocat somatosenzorial tial; VAERS: Sistem de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor. Multumiri Autorii ar dori sa multumeasca pacientului pentru consimtamantul ei la publicarea acestui articol raport de caz. Contributiile autorilor Conceptualizare: WYT, AHKYK, LNIM, WAWS, HB, FKH; Conservarea datelor: WYT, AHKYK, WCL, AMAR, JB, AI; Analiza: WYT, AHKYK, WCL, AMAR, JB, AI, MNMY, LNIM, RMN WAWS; Interpretarea datelor: WYT, AHKYK, WCL, AMAR, JB, AI, LNIM, WAWS, HB, FKH, Imagistica radiologica: MNMY, RMN; Supraveghere: LNIM, WAWS, HB, FKH; Redactarea proiectului original: WYT, AHKYK, WCL, AMAR, JB, AI, LNIM, WAWS; scris- ing revizuire, revizuire si editare: WYT, AHKYK, LNIM, WAWS, HB, FKH. Toti autorii au citit si au aprobat manuscrisul. Finantarea Nici unul. Disponibilitatea datelor si materialelor Datele si imaginile utilizate in acest raport de caz sunt disponibile de la autorul raspunzator la cerere rezonabila. Declaratii Aprobarea etica si acordul de participare Nu se aplica. Consimtamant pentru publicare Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacient pentru publicare a acestui raport. Interese concurente Autorii declara ca nu exista conflicte de interese. Detalii autor 1 Thomson Hospital Kota Damansara, 47810 Kuala Lumpur, Malaezia. 2 Plecare- ment de Neurologie, Facultatea de Medicina si Stiinte ale Sanatatii, Universiti Putra Malaezia (UPM), 43400 Serdang, Selangor, Malaezia. 3 Departamentul de Radiol- ogie, Facultatea de Medicina si Stiinte ale Sanatatii, Universiti Putra Malaysia (UPM), 43400 Serdang, Selangor, Malaezia. Primit: 17 iunie 2021 Acceptat: 5 octombrie 2021 Referinte 1. Mai mult de 3,6 miliarde de injectii date: Covid-19 Vaccine Tracker. https:// www. bloom berg. com/ graphic ics/ covid- vaccin ne- track er- global- distr ibuti on/. Accesat la 16 iulie 2021. 2. Knoll MD, Wonodi C. OxfordAstraZeneca COVID-19 eficacitatea vaccinului. Lancet. 2021;397:724. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32623-4. 3. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet. 2021;397:99111. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32661-1. 4. Borchers AT, Gershwin ME. Mielita transversala. Autoimun Rev. 2012;11:23148. https:// doi. org/ 10. 1016/j. autrev. 2011. 05. 018. 5. Goss AL, Samudralwar RD, Das RR, Nath A. ANA investigheaza: neurologic complicatii ale vaccinurilor COVID-19. Ann Neurol. 2021;89:8567. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26065. Singh Malhotra H, Gupta P, Prabhu V, Kumar Garg R, Dandu H, Agar- wal V. Mielita asociata vaccinarii COVID-19. QJM An Int J Med. 2021;2021:13. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 69. 6. 7. Agmon-Levin N, Kivity S, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y. Mielitica transversala Tis si vaccinuri: o analiza multipla. lupus. 2009;18:1198204. https:// doi. org/ 10. 1177/ 09612 03309 345730. 8. Pagenkopf C, Sudmeyer M. A case of longitudinally extensive trans- 9. mielita versata in urma vaccinarii impotriva Covid-19. J Neuroimmunol. 2021;358:577606. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jneur oim. 2021. 577606. Trebst C, Raab P, Voss EV, Rommer P, Abu-Mugheisib M, Zettl UK, et al. Mielita transversala extensiva longitudinala - nu este toata neuromielita optica. Nat Rev Neurol. 2011;7:68898. https:// doi. org/ 10. 1038/ nrneu rol. 2011. 176. 10. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A metoda de estimare a probabilitatii reactiilor adverse la medicamente. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:23945. https:// doi. org/ 10. 1038/ clpt. 1981. 154. 11. Roman GC, Gracia F, Torres A, Palacios A, Gracia K, Harris D. Acute Trans- Mielita versala (ATM): Analiza clinica a 43 de pacienti cu COVID-19-As- ATM asociat si 3 ATM post-vaccinare Evenimente adverse grave Cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Front Immunol. 2021;12:879. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2021. 653786. Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in public. harti listate si afilieri institutionale. European Heart Journal (2021) 42, 39953999 doi:10.1093/eurheartj/ehab712 NUMARA @ O privire Tromboza in artera periferica boala si trombotica trombocitopenie dupa adenoviral Vaccinarea COVID-19 Filippo Crea 1,2 1Departamentul de Medicina Cardiovasculara, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma, Italia; si 2 Departamentul de Stiinte Cardiovasculare si Pulmonare, Universitatea Catolica a Sacrei Inimi, Roma, Italia Multumim Ameliei Meier-Batschelet, Johanna Huggler si Martin Meyer pentru ajutor la compilarea acestui articol. Pentru podcast-ul asociat cu acest articol, va rugam sa vizitati https://academic. oup.com/eurheartj/pages/Podcasts. echilibrul evolueaza in timp la un pacient individual, o reevaluare regulata mentarea terapiei antitrombotice este de cea mai mare importanta. Aceasta problema se concentreaza pe tromboza si tratamentul antitrombotic incepe cu articolul special Terapii antitrombotice in aorta si bolile arteriale periferice in 2021: un document de consens din grupul de lucru ESC privind aorta si disfunctia vasculara periferica faciliteaza, grupul de lucru ESC pentru tromboza si lucrul ESC- ing group on cardiovascular pharmacotherapy de Victor Aboyans de la Universitatea din Limoges din Franta, si colegii.1 Scopul a acestui document de colaborare este de a oferi o actualizare pentru clinica medicii privind cele mai bune strategii antitrombotice la pacientii cu aorta si/ sau boli arteriale periferice. Terapia antitrombotica este un pilon al tratament medical optim pentru acesti pacienti cu cardiopatie foarte ridicata. risc vascular (Figura 1).13 In timp ce numarul de studii privind terapiile antitrombotice la pacienti cu boli arteriale aortice sau periferice este substantial mai mic decat pentru cei cu boala coronariana (CAD), dovezi recente merita sa fie incorporat in practica clinica. In lipsa indicatii specifice pentru anticoagularea orala cronica din cauza concomitenta boala cardiovasculara, un singur agent antiplachetar sta la baza tratament antitrombotic de lunga durata la pacientii cu aorta sau periferie boli arteriale generale. Asocierea sa cu un alt agent antiagregant plachetar sau se discuta, de asemenea, anticoagulante in doza mica, pe baza ischemiei pacientului. riscul mic si de sangerare, precum si cai terapeutice (de exemplu, endovasculare terapie). Acest document de consens isi propune sa ofere indrumari cu privire la terapia antitrombotica in functie de localizarile bolii arteriale si prezentare clinica. Cu toate acestea, nu poate inlocui multidisciplina- discutii in echipa, care sunt deosebit de importante pentru pacienti cu un echilibru ischemic/hemoragic incert. Important, din moment ce aceasta ticagrelor Opioidele raman agentul analgezic de electie in gestionarea miocar- apeleaza durerea ischemica. Cu toate acestea, studiile retrospective au ridicat con- preocupari cu privire la potential interactiunile dintre opioide si orale Inhibitorii P2Y12, care sunt o piatra de temelie a terapiei in infectiile miocardice. farct.4,5 Intr-un articol ESC Fast Track intitulat Efectele ligno- caina vs. opioide asupra activitatii antiplachetare a ticagrelor: procesul LOCAL, Himawan Fernando de la Universitatea Monash in Melbourne, Australia si colegii sai au evaluat impactul fentanilul si lignocaina asupra farmacocineticii si farmacocineticii dinamica a la bolnavii cu angina instabila si infarctul miocardic fara supradenivelare a segmentului ST si procedural acestora eficacitatea si siguranta analgezica.6 Saptezeci de pacienti supusi coronarieni angiografia cu incarcare cu ticagrelor au fost incluse in farmacoki- analize netice si farmacodinamice ale acestui studiu randomizat. Plasma Nivelurile de ticagrelor la 2 ore dupa doza de incarcare au fost semnificativ mai mici in bratul de fentanil decat in bratul de tratament cu lignocaina (598 vs. 1008 ng/mL, P = 0,014). Aria de sub curbele plasma-timp pentru ticagrelor (1228 vs. 2753 ng h/mL, P < 0,001) si metabolitul sau activ (201 vs. 447 ng h/mL, P = 0,001) au fost ambele semnificativ mai mici in bratul de fentanil. Exprimarea glicoproteinei plachetare activate IIb/IIIa re- receptorul si P-selectina a fost semnificativ mai mare la 60 de minute in fentanil brat. O proportie mai mare de pacienti a avut trombocite crescute in timpul tratamentului reactivitate in bratul fentanil. Autorii concluzioneaza ca, spre deosebire de fentanil, lignocaina nu im- imperechea biodisponibilitatea sau intarzie efectul antiplachetar al ticagrelor. Ambele medicamente au fost bine tolerate si eficiente, cu un nivel ridicat de pa- satisfactia pacientului pentru analgezia procedurala. Analize procedurale de rutina gesia in timpul interventiei coronariene percutanate (ICP) ar trebui sa fie .................................................. .......................................... l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 3 9 9 5 6 3 9 7 1 7 5 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Publicat in numele Societatii Europene de Cardiologie. Toate drepturile rezervate. VC The Author(i) 2021. Pentru permisiuni, va rugam sa trimiteti un e-mail la: journals.permissions@oup.com. 3996 Emisiune @ o privire l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 3 9 9 5 6 3 9 7 1 7 5 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 1 Rezumat grafic (din Aboyans V, Bauersachs R, Mazzolai L, Brodmann M, Palomares JFR, Debus S, Collet JP, Drexel H, Espinola- Klein C, Lewis BS, Roffi M, Sibbing D, Sillesen H, Stabile E, Schlager O, De Carlo M. Terapii antitrombotice in bolile arteriale aortice si periferice in 2021: un document de consens de la grupul de lucru ESC privind aorta si bolile vasculare periferice, grupul de lucru ESC despre tromboza si grupul de lucru ESC pentru farmacoterapie cardiovasculara. Vezi paginile 40134024). reconsiderata si, daca este efectuata, lignocaina este o alternativa benefica la fentanil. Manuscrisul este insotit de un Editorial de Dominick Angiolillo si Mattia Galli de la Universitatea din Florida Colegiul de Medicina din Jacksonville, FL, SUA.7 Autorii concluzioneaza ca, desi dovezile disponibile cu privire la utilizarea de analgezice non-opioide- sics la pacientii supusi angiografiei coronariene si PCI sunt pana acum promitatoare, daca pot fi utilizate in siguranta si eficient ca principal tratamentul curentului in acest cadru ramane de vazut. Boala arteriala periferica (PAD) este o ateroscleroza progresiva poate fi asimptomatica, dar adesea are ca rezultat profund tulburare; limitare functionala, ischemie acuta care ameninta membrele si amputare 812 Peste 235 de milioane de persoane din intreaga lume sunt afectate, iar varsta este unul dintre cei mai importanti factori de risc pentru PAD. In ciuda unui risc crescut pentru evenimente adverse majore la nivelul membrelor si cardiopatie adverse majore. evenimente vasculare, pacientii cu PAD sunt mai putin probabil sa fie tratati terapia antitrombotica in comparatie cu omologii lor CAD, In un alt articol ESC Fast Track intitulat Rivaroxaban cu doza mica plus aspirina la pacientii in varsta cu boala arteriala periferica in curs de revascularizare acuta a membrelor: perspective de la Procesul VOYAGER PAD, Mori Krantz de la Universitatea din Colorado School of Medicine din Aurora, CO, SUA, si colegii din- afirma ca in analiza lor secundara a studiului VOYAGER, rivarox- aban 2,5 mg de doua ori pe zi plus aspirina 100 mg pe zi vs doar aspirina a fost evaluata la adultii in varsta. Varsta inaintata este asociata cu cresterea risc de sangerare si beneficiu net nefavorabil pentru terapia antiplacheta duala apy in CAD cronica.13 Risc-beneficiu al dozei mici de rivaroxaban in .................................................. ............................. pacienti >_75 de ani cu PAD dupa revascularizarea extremitatilor inferioare (LER) nu a fost descrisa. Obiectivul principal a fost o com- post de ischemie acuta a membrelor, amputatie majora, miocardica infarct, accident vascular cerebral ischemic sau deces cardiovascular. Principalul rezultatul de siguranta a fost tromboliza la nivelul miocardic infarct (TIMI) sangerare majora analizata prin limita de varsta prespecificata de 75 de ani. Din 6564 de pacienti randomizati, 1330 (20%) au avut >75 de ani. Absolut Ratele de incidenta cumulate Kaplan-Meier pe 3 ani pentru eficacitatea primara (23% fata de 19%) si obiectivele de siguranta (3,5% fata de 1,5%) au fost mai mari in varstnici vs. pacienti non-varstnici. Eficacitatea (interactiunea P 0,83) si siguranta (interactiunea P 0,38) a rivaroxabanului a fost consecventa indiferent de la implinirea varstei. Combinatia de sangerare intracraniana si fatala nu a fost crescut la pacientii >75 ani. In general, beneficiile (risc absolut re- ductie 3,8%, numarul necesar pentru a trata 26 pentru obiectivul principal) riscuri depasite (crestere a riscului absolut 0,81%, numarul necesar pentru prejudiciu 123 pentru sangerare majora TIMI). Autorii concluzioneaza ca pacientii >_75 de ani cu PAD sunt la atat risc crescut de ischemic, cat si de sangerare dupa LER. Fara exces s-au observat vatamari cu privire la sangerari majore, intracraniene sau fatale pacientii mai in varsta, dar beneficii absolute mai mari din punct de vedere numeric au fost observat. Acest lucru sugereaza ca rivaroxaban in doza mica combinat cu pirina trebuie luata in considerare in PAD dupa LER indiferent de varsta. The manuscrisul este insotit de un Editorial de Greg Lip, S.R. Vallabhaneni si Juqian Zhang de la Liverpool Center for Stiinte cardiovasculare, Universitatea din Liverpool si Liverpool Heart & Chest Hospital din Marea Britanie.14 Autorii concluzioneaza ca o prioritate Emisiune @ o privire 3997 l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 3 9 9 5 6 3 9 7 1 7 5 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Figura 2 Rezumat grafic (din Hwang J, Park SH, Lee SW, Lee SB, Lee MH, Jeong GH, Kim MS, Kim JY, Koyanagi A, Jacob L, Jeong SY, Song JW, Yon DK, Shin JI, Smith L. Predictorii mortalitatii in trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea adenovirala COVID-19: scorul FAPIC. Vedea paginile 40534063). imbunatateste stratificarea riscului clinic la pacientii cu PAD, deci rivaroxaban combinat cu aspirina ar putea beneficia de cei cu adevarat high risc, dar la un nivel acceptabil de sangerare majora, dar nefatala. implicatii ale In ultimele 18 luni, am publicat mai multe studii despre cardiovascular boala coronavirus 2019 (COVID-19) pandemie.1517 Pandemia COVID-19 poate fi doar depasite printr-un efort global care duce la vaccinarea in masa. Inca, doar recent, Norvegia si Danemarca au oprit ChAdOx1 nCoV- 19 vaccinare dupa mai multe cazuri de sindrom indus de vaccin de se- tromboze vere si trombocitopenie cu rezultat fatal au fost raportat. Manifestarea clinica si rezultatele trombozei cu sindrom de trombocitopenie (TTS) dupa COVID-19 adenoviral administrarea vaccinului sunt in mare parte necunoscute din cauza naturii rare a boala. Intr-un articol Fast Track intitulat Predictorii mortalitatii in trombocitopenia trombotica dupa COVID- adenoviral 19 vaccinare: scorul FAPIC, Jae Il Shin din Yonsei Colegiul Universitar de Medicina din Coreea, iar colegii si-au propus sa analizeze lizati prezentarea clinica, modalitatile de tratament, rezultatele si factorii de prognostic ai TTS adenoviral, precum si identificarea predictorilor pentru mortalitate.18 baze de date PubMed, Scopus, Embase si Web of Science au fost cautate, iar articolele rezultate au fost revizuite. Un total de 6 serie de cazuri si 13 rapoarte de caz (64 de pacienti) de TTS dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCoV-19 a fost inclusa. Autorii au realizat a a reunit analiza si a dezvoltat un nou sistem de punctare pentru a prezice mortalitate. Mortalitatea globala a TTS dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinarea a fost de 36%. In acest studiu, varsta la sau sub 60 de ani, numarul de trombocite sub 25 (cid:2) 103/lL, fibrinogen sub 150 mg/dL, prezenta .................................................. ................................ hemoragie intracerebrala (ICH) si prezenta ven- trombozele (TVC) au fost asociate semnificativ cu moartea si au fost selectati ca predictori ai mortalitatii (1 punct fiecare). Shin si colab. a numit acest nou sistem de scoring FAPIC (fibrinogen, varsta, trombocite numar, ICH si CVT), iar statistica C pentru scorul FAPIC a fost 0,837. Mortalitatea asteptata a crescut cu fiecare crestere de punct in Scorul FAPIC, variind de la 2,08% la 90,05% (Figura 2). La FAPIC modelul de scoring a fost validat intern prin validare incrucisata si bootstrapping, apoi validat extern pe un grup de pacienti cu TTS dupa administrarea Ad26.COV2.S. Autorii concluzioneaza ca fi- nivelurile de brinogen, varsta, numarul de trombocite si prezenta ICH si TVC sunt semnificativ asociate cu mortalitatea la pacientii cu TTS, iar scorul FAPIC care constituie acesti factori de risc ar putea prezice mortalitate. Intr-un manuscris Fast Track intitulat Complexe imune, in- imunitatea nata si NEToza indusa de vaccinul ChAdOx1 trombocitopenie, Sverre Holm de la Universitatea din Oslo Spitalul din Norvegia si colegii au raportat cinci cazuri de vaccinare. trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT) 7-10 zile dupa primirea primei doze de adenoviral ChAdOx1 nCoV-19 vaccin vectorial impotriva COVID-19.19 Au avut ca scop investigarea raspunsurile imunologice patogene care opereaza la acesti pacienti. The autorii au evaluat markerii inflamatori circulanti prin teste imune si fenotiparea celulelor imune prin analize de citometrie in flux si per- a format imunoprecipitare cu anticorpi anti-factor antiplachetar 4 (PF4). in probe de plasma de la toti cei cinci pacienti urmate de spectrometru de masa etry. Un tromb a fost extras din sinusul sagital superior al 3998 Emisiune @ o privire un pacient si analizat prin imunohistochimie si citome de flux incerca. Complexele imune precipitate au evidentiat multiple imunitati innascute. calea mune declanseaza activarea trombocitelor si leucocitelor. Plasma contineau niveluri crescute de citokine ale raspunsului imun innascut si markeri ai inflamatiei sistemice, degranulare extinsa a neutro- phils si leziuni tisulare si endoteliale. Analizele de sange au aratat actiune cresterea neutrofilelor si niveluri crescute de H3Cit circulant, ADN dublu catenar si complex mieloperoxidaza-ADN. The trombul a avut o infiltratie extinsa de neutrofile, formarea de neu- capcane extracelulare de trofile (NET) si depozite de IgG. Autorii concluzioneaza ca rezultatele lor arata ca anti-PF4/polianion IgG-medi- formarea de trombus la pacientii cu VITT este insotita de o mas- activarea imuna innascuta si mai ales de catre fulminant activarea neutrofilelor inclusiv NEToza. Aceste rezultate ofera date noi despre raspunsul imun in acest vector adenoviral rar - indus VITT. Cele doua manuscrise de Shin et al. si Holm si colab. sunt insotiti need de un dublu Editorial de Jean Connors de la Harvard Medical School din Boston, MA, SUA.20 Connors concluzioneaza ca ce Este clar ca VITT este un eveniment rar pe care acum il putem diagnostica cu caracteristici clinice si de laborator identificabile si pot fi tratate in mod corespunzator, rezultand o mortalitate mai scazuta. Desi utilizarea de vaccinurile cu vectori adenovirali au fost suspendate temporar in unele tari. incercari, utilizarea de catre majoritatea a reluat, in mod inteles, avand in vedere cele >4 milioane decese care au rezultat din sindromul respirator acut sever infectie cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Continuarea anchetei catre dezvaluie factorii declansatori etiologici ai VITT folosind clinice si de laborator descoperirile este justificata, nu numai pentru a intelege fiziopatologia VITT si imbunatatirea tratamentului, dar si pentru a identifica cunostintele critice care pot fi folosite in viitor cu 3,9 miliarde de doze de vaccin administrat in intreaga lume pana in prezent, exista speranta ca acest pan- demic se va termina in curand. Stresul mental contribuie substantial la initierea si pro- evolutia bolilor umane, inclusiv afectiunilor cardiovasculare. Intr-o Articolul de cercetare translationala intitulat Stresul mental acut conduce inflamatia vasculara si promoveaza destabilirea placii bilizare in ateroscleroza la soarece, Julia Hinterdobler de la Universitatea Tehnica din Munchen din Germania, iar colegii au avut ca scop sa in- vestiga mecanismele care stau la baza acestor contributii din moment ce ele raman in mare parte neclare.21 Aici, ele arata la oameni si la soareci ca leucocitele se epuizeaza rapid din sange dupa un singur episod de stres psihic acut. Utilizarea experimentelor de urmarire a celulelor la animale modele de stres mental acut, autorii au descoperit ca expunerea la stres ure duce la preluarea prompta a leucocitelor inflamatorii din sange catre tesuturi distincte, inclusiv inima, plamanii, pielea si, daca este prezent, placi de ateroscleroza. Din punct de vedere mecanic, au descoperit ca stresul acut imbunatateste influxul leucocitelor in placile aterosclerotice de soarece prin celulele endoteliale modulante. Mai exact, stresul acut creste aderenta expresia moleculei de sion si eliberarea de chemokine prin local norepinefrina derivata. Perturbarea atat chimica cat si chirurgicala a semnalizarea norepinefrinei a diminuat migrarea leucocitelor indusa de stres in placile aterosclerotice de soarece. Autorii concluzioneaza ca datele lor arata ca mentalul acut stresul amplifica rapid expansiunea leucocitelor inflamatorii in interior leziuni aterosclerotice la soarece si promoveaza vulnerabilitatea placii. Contributia este insotita de un Editorial de Amir Lerman de la Clinica Mayo din Rochester, MN, SUA, si .................................................. .................................................. .................................................. ....................... colegii.22 Lerman si colegii subliniaza ca studiul de catre Hinterdobler et al. ajuta la identificarea mai multor provocari cheie si urmatorii pasi in incercarea noastra de a afla mai multe despre acest intrigant si zona relevanta, prin punerea in lumina a rolului central al endo- teliul ca celule efectoare ale raspunsului neuroimun la stres mental. Problema este completata si de un forum de discutii contribu- Intr-un comentariu intitulat Limfocitul neutrofil tie. raportul si evenimentele aterosclerotice incidente: impactul ra- diferente sociale?, Philippe Giral de la Universitatea Sorbona UMRS 1166 din Franta si colegii comenteaza recenta publicatie. cation Raportul neutrofile-limfocite si atletismul incident evenimente erosclerotice: analize din cinci contemporane studii randomizate de Nicholas H. Adamstein de la Harvard Facultatea de Medicina din Boston, MA, SUA.23,24 Editorii spera ca acest numar al Jurnalului European al Inimii va fi sa fie de interes pentru cititorii sai. Referinte 1. Aboyans V, Bauersachs R, Mazzolai L, Brodmann M, Palomares JFR, Debus S, Collet JP, Drexel H, Espinola-Klein C, Lewis BS, Roffi M, Sibbing D, Sillesen H, Stabile E, Schlager O, De Carlo M. Antithrombotic therapies in aortic and per- boli arteriale periferice in 2021: un document de consens de la CES de lucru grupul privind aorta si bolile vasculare periferice, grupul de lucru ESC pe tromboza si grupul de lucru ESC pentru farmacoterapie cardiovasculara. EURO Heart J 2021;42:40134024. 2. van der Sangen RMN, Rozemeijer R, Chan Pin Yin D, Valgimigli M, Windecker S, James SK, Buccheri S, Ten Berg JM, Henriques JPS, Voskuil M, Kikkert WJ. Terapia antitrombotica adaptata pacientului dupa interventia coronariana percutanata. inventie. Eur Heart J 2021;42:10381046. 3. Cao D, Chandiramani R, Chiarito M, Claessen BE, Mehran R. Evolution of antith- terapie rombotica la pacientii supusi interventiei coronariene percutanate: a calatorie de 40 de ani. Eur Heart J 2021;42:339351. 4. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Juni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO. Ghidurile ESC/EACTS 2018 privind revascularizarea miocardica zarea. Eur Heart J 2019;40:87165. 5. Collet JP, Thiele H, Giannitsis E, Sibbing D, Barthelemy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Juni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Siontis GCM, Barbato E, Hamm CW, Bo hm M, Cornel JH, Ferreiro JL, Frey N, Huber K, Kubica J, Navarese EP, Mehran R, Morais J, Storey RF, Valgimigli M, Vranckx P, James S, Crea F. Dezbatere: Prasugrel rather than tica- grelor este tratamentul preferat pentru pacientii cu NSTE-ACS care fac ICP iar pretratamentul nu trebuie efectuat la pacientii planificati pentru o invazie precoce. strategie siva. Eur Heart J 2021;42:29732985. 6. Fernando H, Duong T, Huynh K, Noonan J, Shaw J, Duffy SJ, Nehme Z, Smith K, Myles PS, Meikle PJ, Peter K, Stub D. Efectele lignocainei vs. opioide asupra antiplacilor lasa activitatea ticagrelor: procesul LOCAL. Eur Heart J 2021;42:40254036. 7. Galli M, Angiolillo DJ. Analgezice non-opioide la pacientii supusi percutanat interventie coronariana: hype sau speranta? Eur Heart J 2021;42:40374039. 8. Parvar SL, Ngo L, Dawson J, Nicholls SJ, Fitridge R, Psaltis PJ, Ranasinghe I. Long- rezultatele la termen dupa revascularizarea endovasculara si chirurgicala pentru periferie boala arteriala generala: o analiza de potrivire a scorului de tendinta. Eur Heart J 2021;doi: 10.1093/eurheartj/ehab116. 9. Sundaram V, Bloom C, Zakeri R, Halcox J, Cohen A, Bowrin K, Briere JB, Banerjee A, Simon DI, Cleland JGF, Rajagopalan S, Quint JK. Tendintele temporale in incidenta, modelele de tratament si rezultatele bolii coronariene si boala arteriala periferica in Marea Britanie, 20062015. Eur Heart J 2020;41:16361649. 10. Luscher TF. Boli cardiovasculare in afara inimii: recomandari noi pentru embolie pulmonara si boala arteriala periferica. Eur Heart J 2020;41: 487489. 11. Liistro F, Di Mario C. Baloane acoperite cu paclitaxel in boala arteriala periferica: cat este suficient? Eur Heart J 2020;41:25532555. 12. Paul SK, Bhatt DL, Montvida O. Asociatia amputatiilor si perifericelor boala arteriala la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 care primesc sodiu-glucoza J 2021;42: cotransportator 17281738. studiu din lumea reala. Eur Heart inhibitori de tip 2: l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 3 9 9 5 6 3 9 7 1 7 5 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Emisiune @ o privire 3999 13. Krantz MJ, Debus SE, Hsia J, Patel MR, Anand SS, Nehler MR, Hess CN, Capell WH, Bracken T, Szarek M, Matya's L, Krievins DK, Nault P, Stefanov S, Haskell LP, Berkowitz SD, Muehlhofer E, Hiatt WR, Bauersachs RM, Bonaca MP. Scazut- doza de rivaroxaban plus aspirina la pacientii varstnici cu boala arteriala periferica in curs de revascularizare acuta a membrelor: perspective din studiul VOYAGER PAD. Eur Heart J 2021;42:40404048. 14. Zhang J, Vallabhaneni SR, Lip GYH. Rivaroxaban in doza mica plus aspirina pentru varstnici pacienti cu boala arteriala periferica simptomatica: merita riscul de sangerare? Eur Heart J 2021;42:40494052. 15. Perica`s JM, Hernandez-Meneses M, Sheahan TP, Quintana E, Ambrosioni J, Sandoval E, Falces C, Marcos MA, Tuset M, Vilella A, Moreno A, Miro JM. COVID-19: de la epidemiologie la tratament. Eur Heart J 2020;41:20922112. 16. Chieffo A, Stefanini GG, Price S, Barbato E, Tarantini G, Karam N, Moreno R, Buchanan GL, Gilard M, Halvorsen S, Huber K, James S, Neumann FJ, Mo llmann H, Roffi M, Tavazzi G, Mauri Ferre' J, Windecker S, Dudek D, Baumbach A. Declaratie de pozitie EAPCI privind managementul invaziv al coronarienilor acute Sindroame in timpul pandemiei de COVID-19. Eur Heart J 2020;41:18391851. 17. Anker SD, Butler J, Khan MS, Abraham WT, Bauersachs J, Bocchi E, Bozkurt B, Braunwald E, Chopra VK, Cleland JG, Ezekowitz J, Filippatos G, Friede T, Hernandez AF, Lam CSP, Lindenfeld J, McMurray JJV, Mehra M, Metra M, Packer M, Pieske B, Pocock SJ, Ponikowski P, Rosano GMC, Teerlink JR, Tsutsui H, Van Veldhuisen DJ, Verma S, Voors AA, Wittes J, Zannad F, Zhang J, Seferovic P, Paltoane AJS. Efectuarea de studii clinice in insuficienta cardiaca in timpul (si dupa) Pandemia COVID-19: un document de pozitie de consens de experti din inima Asociatia de esec (HFA) a Societatii Europene de Cardiologie (ESC). EURO Heart J 2020;41:21092117. .................................................. ......... 18. Hwang J, Park SH, Lee SW, Lee SB, Lee MH, Jeong GH, Kim MS, Kim JY, Koyanagi A, Jacob L, Jeong SY, Song JW, Yon DK, Shin JI, Smith L. Predictorii de mortalitatea in trombocitopenia trombotica dupa vaccinul adenoviral COVID-19- actiune: scorul FAPIC. Eur Heart J 2021;42:40534063. 19. Holm S, Kared H, Michelsen AE, Kong XY, Dahl TB, Schultz NH, Nyman TA, Fladeby C, Seljeflot I, Ueland T, Stensland M, Mjaaland S, Goll GL, Nissen-Meyer LS, Aukrust P, Skagen K, Gregersen I, Skjelland M, Holme PA, Munthe LA, Halvorsen B. Complexe imune, imunitatea innascuta si NEToza in ChAdOx1 trombocitopenie indusa de vaccin. Eur Heart J 2021;42:40644072. 20. Connors JM. Constatari tromboinflamatorii si predictori clinici ai mortalitatii in trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin. Eur Heart J 2021;42: 40734076. 21. Hinterdobler J, Schott S, Jin H, Meesmann A, Steinsiek AL, Zimmermann AS, Wobst J, Muller P, Mauersberger C, Vilne B, Baecklund A, Chen CS, Moggio A, Braster Q, Molitor M, Krane M, Kempf WE, Ladwig KH, Hristov M, Hulsmans M, Hilgendorf I, Weber C, Wenzel P, Scheiermann C, Maegdefessel L, Soehnlein O, Libby P, Nahrendorf M, Schunkert H, Kessler T, Sager HB. Stresul mental acut conduce inflamatia vasculara si promoveaza destabilizarea placii la soarece. eroscleroza. Eur Heart J 2021;42:40774088. 22. Sara JDS, Lerman LO, Lerman A. Endoteliul este un jucator cheie in raspuns vascular la stresul mental acut. Eur Heart J 2021;42:40894091. 23. Giral P, Deflorenne E, Kontush A. Raportul neutrofile-limfocite si incident evenimente aterosclerotice: impactul diferentelor rasiale? Eur Heart J 2021;42:4092. 24. Huang HK, Liu PP, Hsu JY, Lin SM, Peng CC, Wang JH, Loh CH. Riscuri de fractura in randul pacientilor cu fibrilatie atriala care primesc diferite anticoagulante orale: a studiu de cohorta la nivel national in lumea reala. Eur Heart J 2020;41:11001108. l D o w n o A d e d f r o m h t t p s : / / i A c A d e m c . o u p . c o m e u r h e A r t j / / l / / / / A r t i c e 4 2 3 9 3 9 9 5 6 3 9 7 1 7 5 b y g u e s t o n 0 5 O c t o b e r 2 0 2 2 Hindawi Rapoarte de caz in ingrijirea critica Volumul 2021, ID articol 7682655, 2 pagini https://doi.org/10.1155/2021/7682655 Raport de caz Tromboza venoasa profunda dupa vaccinarea Ad26.COV2.S in Mascul Adult Habiba Hussain ,1 Matthew Sehring ,2 si Sheryll Soriano3 1Departamentul de Medicina Pulmonara si Ingrijire Critica Fellowship, Universitatea din Illinois Colegiul de Medicina din Peoria, IL, SUA 2Pulmonary and Critical Care Medicine, OSF St. Mary si OSF Saint Luke Medical Center, IL, SUA 3Departamentul de Medicina Pulmonara si Ingrijire Critica, Universitatea din Illinois Colegiul de Medicina din Peoria, IL, SUA Corespondenta trebuie adresata lui Habiba Hussain; hhussain@uic.edu Primit la 1 iunie 2021; Acceptat 4 octombrie 2021; Publicat 14 octombrie 2021 Editor academic: Balaji Yegneswaran Copyright 2021 Habiba Hussain et al. Acesta este un articol cu acces liber distribuit sub Creative Commons Attribution Licenta, care permite utilizarea, distributia si reproducerea fara restrictii pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citat corect. Cu pierderi extinse de vieti si bunastare inregistrate de la inceputul pandemiei SARS-CoV-2, initierea vaccinarilor a avut veniti cu speranta enorma spre sfarsitul acestei pandemii. Discutii detaliate cu privire la siguranta si eficacitatea acestora vaccinurile au dus la aprobarea acestora. Cu un asemenea succes, au existat, de asemenea, rapoarte de evenimente adverse asociate vaccinului - alergice reactii, anafilaxie, trombocitopenie imuna si tromboza. Discutam si raportam primul caz de tanar sanatos barbat adult care dezvolta tromboza extinsa, dupa ce a primit vaccinul Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen). 1. Introducere Au fost peste 147.000.000 de cazuri de SARS-CoV-2 la nivel mondial pana acum, inclusiv peste 3.000.000 de decese, lider la o pierdere insurmontabila de vieti si bunastare [1]. Pana acum, au fost administrate peste 900.000.000 de doze de diferite vaccinuri distribuit in intreaga lume [1]. Urmeaza cazuri de trombocitopenie Pzer-BioNTech (BNT162b2) si Moderna (mRNA-1273) vaccinuri in timp ce sunt atipice tromboza dupa ChAdOx1 Au fost raportate nCoV-19 si Ad26.COV2.S. In jurul 15 cazuri de Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) tromboze asociate vaccinului au fost raportate la femei [25]. Dintre care, tromboza sinusurilor venoase cerebrale a dus la a oprirea temporara a administrarii sale. Desi vaccinul administrarea sa reluat acum, este inclusa reluarea acesteia cu fisa de avertizare cu privire la riscul aparitiei cheagurilor la femeile sub 50 de ani ani [5, 6]. 2. Descrierea cazului Un barbat de 21 de ani fara antecedente medicale semnificative prezentat la serviciul de urgenta la 8 zile de la primire vaccinul Ad26.COV2.S, cu plangeri ale inghinala stanga durere si incapacitatea de a suporta greutatea pe piciorul stang. Pe initiala evaluare, s-a observat ca avea eritem si edem usor a piciorului stang cu diametrul circumferential 40 cm compara- tive la 38 cm de piciorul drept. I s-a recomandat sa urmeze ingrijire de sustinere cu abordare conservatoare si externat Acasa. O zi mai tarziu, s-a prezentat la serviciul de urgenta... ment cu agravarea tumefierii piciorului stang. La examinare- edemul extremitatii inferioare stangi a fost in concordanta cu precedentul examen cu noi modificari ale pielii in ceea ce priveste flegmazia cer- ulea dolens. Duplexul extremitatilor inferioare prezenta sange absent flux in femural comun stang, femural profund, femural ral, iar venele vitelului din cauza trombului de ocluzie vizualizate de la iliac, femural, popliteu pana la tibial posterior stang, si vena peroneana. Hemoleucograma completa, inclusiv trombocitele numarul era normal. Panoul de coagulare a inclus un ridicat INR la 14,3, PTT la 120 sec si fibrinogen scazut la 172 mg/dl. S-a observat ca este negativ pentru heparina- anticorpi trombocitar dependenti (PF4) imun legat de enzime test de absorbtie (ELISA) IgA/M/G si test de eliberare a serotoninei. De asemenea, a primit un examen hipercoagulabil pentru Factorul V Lei- mutatie den, gena protrombinei, homocisteina serica, panou de anticorpi antifosfolipidici, activitate antitrombina III, si activitatea proteinei C&S care au fost toate neremarcabile pentru 2 Rapoarte de caz in ingrijirea critica Disponibilitatea datelor Datele sunt disponibile in fisa medicala electronica. Conflicte de interes Autorii declara ca nu au conicte de interese. Referinte [1] Tabloul de bord OMS coronavirus (COVID-19). Geneva: Lumea Organizatia Sanatatii, https://covid19.who.int. [2] E. J. Lee, D. B. Cines, T. Gernsheimer si colab., Trombocitopenia in urma vaccinarii Pzer si Moderna SARS-CoV-2, Jurnalul American de Hematologie, voi. 96, nr. 5, p. 534537, 2021. [3] A. Greinacher, T. Thiele, T. E. Warkentin, K. Weisser, P. A. Kyrle si S. Eichinger, Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19, The New England Journal of Medicina, voi. 384, nr. 22, p. 20922101, 2021. [4] N. H. Schultz, I. H. Srvoll, A. E. Michelsen si colab., Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 22, pp. 21242130, 2021. [5] J. H. Tanne, Covid-19: SUA autorizeaza Johnson si Johnson vaccin din nou, terminand pauza in lansare, BMJ, vol. 373, 2021. [6] E. Mahase, Covid-19: SUA suspenda Johnson si Johnson vac- cinema rollout peste cheaguri de sange, BMJ, voi. 373, 2021. [7] D. B. Cines si J. B. Bussel, SARS-CoV-2 vaccine-induced trombocitopenie trombotica imuna, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 23, p. 22542256, 2021. [8] M. Scully, D. Singh, R. Lown si colab., Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 23, p. 2202 2211, 2021. etiologiei hipercoagulabile subiacente. A cerut stanga mai jos venografia extremitatilor cu trombo-uri farmacomecanice liza/trombectomie cu tromboliza venoasa si plasare ment de 16 mm 100 mm stentul venos iliac comun stang. A fost mentinut pe inhibitor direct de trombina cu arga- troban, care a fost trecut la apixaban oral dupa dis- taxa de la spital. Duplex venos intr-o saptamana este sa fi repetat. El va continua sa urmeze cu Hematologie Ambulatoriu. 3. Discutie Evenimentele adverse legate de tromboza observate in urma recentelor Vaccinarea SARS-CoV-2 a fost clasificata drept Vaccin- Trombocitopenie trombotica imunitara indusa (VITT) [7]. Aceste cazuri de tromboza in sinusurile venoase cerebrale si venele splanhnice/portale/hepatice observate cu ChAdOx1 vaccinul nCoV-19 (AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (John- son & Johnson/Janssen) au fost in prezenta trom- bocitopenie (mediana de 20.000 pana la 30.000/mm3) si scazut niveluri de fibrinogen si anticorpi la factorul plachetar 4 (PF4) identificate prin ELISA fara expunere cunoscuta la heparina [58]. Desi patogeneza pentru VITT nu este complet inteles, o astfel de prezentare seamana cu autoimuna/aty- trombocitopenie picala indusa de heparina. Un alt avertisment printre aceste evenimente adverse rare se numara dezvoltarea acestora complicatii trombotice in special la femei si de grupa de varsta mai tanara < 50 de ani, unde este posibil asociata poate fi luata in considerare cu utilizarea concomitenta de estrogen terapie de substitutie si/contraceptive orale [6, 7]. In timp ce acestea ridica intrebari cu privire la vaccinul vector adenoviral, noi prezinta un caz index de tromboza care nu indeplineste aceste seturi criterii, care trebuie mentionate si intr-un vaccin cu vector adenoviral. Din cunostintele noastre, nu au fost raportate cazuri de tromboza venoasa profunda extinsa cu oricare dintre cele recent a administrat vaccinuri SARS-CoV-2 la barbati tineri sanatosi (la varsta de 21 de ani) fara un trecut medical semnificativ sau istoricul de utilizare a medicamentelor contributiv. Acest pacient nu numai prezinta un grup demografic unic pentru dezvoltarea de tromboza atat de extinsa incrucisand distributia de gen. Aceasta subliniaza, de asemenea, absenta factorilor de risc in afara de administrare. administrarea vaccinului pentru natura acestei trombo-uri extinse. sora provocand flegmazie care necesita farmacomecanic tromboliza. In timp ce absenta factorilor de risc de baza a fost dovedit cu un examen hipercoagulabil neremarcabil, absenta trombocitopeniei si a anticorpilor PF4 ELISA de asemenea, neaga clasificarea caracteristicii VITT [8]. Aceasta prezentare extinde discutia pentru o posibilitate de Anticorpul complex imun PF4 va actiona ca o asociere mai degraba decat contributia/cauzarea in propagarea trombilor gatie in astfel de cazuri. Odata cu reluarea Ad26.COV2.S (Johnson & John- fiul/Janssen) vaccinare acum, inclusiv fisa de avertizare, datorita beneficiilor care depasesc riscul unei astfel de extrem de rare cheaguri, mai ramane nevoie de investigatii suplimentare pentru a intelege mai bine patogeneza dezvoltarii cheagurilor in aceste diferite modele de distributie clinica, imun implicarea si asocierea vectorului adenoviral. Raport de caz Mielita transversala acuta dupa vaccinarea COVID-19 Yu-Ting Hsiao 1 , Ming-Jen Tsai 1 , Ying-Hao Chen 2,* si Chi-Feng Hsu 1,* 1 Departamentul de Medicina de Urgenta, Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital, Chiayi City 600, Taiwan; amy810129@gmail.com (Y.-T.H.); tshi33@gmail.com (M.-J.T.) 2 Departamentul de Neurologie, Fundatia Medicala Ditmanson Spitalul Crestin Chiayi, orasul Chiayi 600, Taiwan * Corespondenta: i760113@gmail.com (Y.-H.C.); alcooltw@gmail.com (C.-F.H.) Rezumat: Efectele adverse ale vaccinului COVID-19 au fost descoperite ca aplicare rapida a vaccinurilor continua. Complicatiile neurologice precum mielita transversala ridica ingrijorari ca cazuri au fost observate in studiile clinice. Mielita transversala este o boala rara mediata imun cu leziuni neuronale ale maduvei spinarii, ducand la deficiente neurologice la nivelul motorului, senzorial si autonom sistem. Mielita transversala legata de vaccin este si mai rara. Prezentam un caz de transvers acut mielita dupa vaccinarea impotriva COVID-19 cu vaccinul ChAdOx1 nCOV-19 (AZD1222), care a fost primul caz raportat in Taiwan. Desi apare rar, neurologic post-vaccin complicatiile nu trebuie ignorate. Pe masura ce pandemia SARS-CoV-2 continua sa se raspandeasca si ingrijorarea cu privire la cresterea eficacitatii si sigurantei vaccinarii, vaccinarea heterologa a fost implementata in politici publice de sanatate in mai multe tari. O analiza a literaturii de specialitate a mai multor studii clinice arata promitatoare efectele vaccinarii mix-and-match. Studii suplimentare asupra diferitelor combinatii de vaccinuri pot fi de asteptat. Cuvinte cheie: mielita transversala; COVID-19; vaccin Referire: Hsiao, Y.-T.; Tsai, M.-J.; Chen, Y.-H.; Hsu, C.-F. Acut Mielita transversala dupa COVID-19 Vaccinare. Medicina 2021, 57, 1010. https://doi.org/10.3390/ medicina57101010 Editor academic: Pierpaolo Di Micco Primit: 3 septembrie 2021 Acceptat: 23 septembrie 2021 Publicat: 25 septembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). 1. Introducere De la administrarea rapida a vaccinurilor COVID-19, specialistii se confrunta cu intrebari in ceea ce priveste potentialele complicatii neurologice. Mielita transversala acuta (ATM) post- vaccinarea ridica ingrijorari, deoarece au fost observate trei cazuri in timpul ChAdOx1 nCOV-19 studii clinice privind vaccinul (AZD1222) la 11.636 de participanti [1]. ATM-ul legat de vaccin este rar. Incidenta este de aproximativ 1,739/per milion de oameni, dupa cum a raportat anterior Baza de date privind evenimentele adverse ale vaccinului COVID-19 [2]. Diagnosticul si tratamentul precoce ar putea fi benefice recuperarea si prevenirea recidivei. Evenimentele adverse ridica si discutii cu privire la vaccinare heterologa, care a fost efectuata in mai multe tari. Aici noi prezinta primul caz de mielita transversala acuta dupa vaccinarea impotriva COVID-19 cu AZD1222 in Taiwan si revizuiti politica aferenta cu privire la evenimentele adverse dupa vaccinare de la Centrele de Control al Bolilor din Taiwan. 2. Raport de caz Un barbat in varsta de 41 de ani cu diabet zaharat sub control medical bine care lucreaza ca medicul a primit prima doza de AZD1222 cu 2 saptamani inainte de aparitia simptomelor. El a prezentat mai intai o paralizie faciala periferica stanga, care a fost rezolvata dupa predare orala. nizolon. In saptamana urmatoare, a fost experimentata o senzatie de furnicaturi peste dermatomul T4, urmata de parestezie progresiva sub T4, impreuna cu slabiciune la nivelul membrelor inferioare si stangacie. ness, care s-a dezvoltat in a 6-a saptamana dupa vaccinare. Examenul neurologic a evidentiat pierderea senzatiei de intepatura sub T4 bilateral; scaderea puterii musculare a membrelor inferioare, care a fost mai grav peste partea stanga; pierderea pozitiei articulatiei; si vibratii peste ambele membrele inferioare, precum si cresterea reflexului genunchiului bilateral. Pacienta a fost internata in sectia de neurologie pentru analize la 7 saptamani dupa vaccinare. Analizele de laborator au aratat constatari neremarcabile in numarul total de celule sanguine, Medicina 2021, 57, 1010. https://doi.org/10.3390/medicina57101010 https://www.mdpi.com/journal/medicina medicina (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Medicina 2021, 57, 1010 2 din 7 profil metabolic complet si test PCR SARS-CoV-2 negativ. Creierul si intreaga coloana vertebrala au fost efectuate imagistica prin rezonanta magnetica (RMN). RMN-ul cu contrast sporit al coloana vertebrala a dezvaluit o leziune de intensificare intramedulara peste maduva spinarii la T1 la T6 nivelurile vertebrale (Figura 1). RMN-ul creierului a fost normal (Figura 2). Lichidul cefalorahidian Analiza (CSF) a aratat pleocitoza usoara (WBC: 11/uL, predominant limfocite: 100%) si niveluri usoare crescute de proteine (44,3 mg/dL). Boala infectioasa a sistemului nervos central a fost exclusa de analiza LCR si cultura virusului. Markerul tumoral si autoimun profiluri, inclusiv factorul reumatoid seric, complementul seric C3 si C4, anti-Ro/La anticorpul, anticorpul antinuclear si anticorpul anti-ds-ADN au fost toate in intervalul normal. Din cauza mielitei transversale longitudinale, anticorpii Aquaporin4 au fost verificati si evidentiati negativ. Prin urmare, neuromielita optica nu a fost favorizata. Scleroza multipla a fost, de asemenea, mai mica probabil din cauza mielitei transversale longitudinale, RMN cerebral normal si avand in vedere faptul ca nu putea indeplini criteriile McDonald. De asemenea, au fost verificate profilele de coagulare cu preocuparea trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin, care au fost toate in limite normale. Prin constatarile tipice ale RMN-ului coloanei vertebrale si simptomele clinice, pacientul a fost in cele din urma diagnosticat cu mielita transversa acuta (ATM) cu suspiciune de efect advers neurologic asociat vaccinului. Pacientul a primit pulsterapie cu 1000 mg de metilprednisolon zilnic timp de 5 zile si a avut o imbunatatire dramatica a slabiciunea membrelor. A mentinut prednisolon oral cu o doza de 1 mg/kg/zi pt alte simptome reziduale si a fost redusa pe masura ce simptomele s-au diminuat treptat. Din cauza pacientului care a avut un eveniment advers major cu AZD1222, a doua doza de vaccin a fost a trecut la vaccinul Moderna mRNA-1273 in a 14-a saptamana dupa prima doza si nici un eveniment advers major nu a fost observat pana in prezent. La 16 saptamani de la prima vaccinare, a A fost aranjat RMN-ul de urmarire cu contrast asupra coloanei vertebrale toracice, ceea ce a relevat rezolutia leziunii T1-T6 (Figura 3). Pacientul se descurca acum bine in conditii normale urmarire fara sechele neurologice. Figura 1. RMN-ul coloanei vertebrale toracice pe scanarea de recuperare cu inversiune tau scurta ponderata in T2 (A) a prezentat o leziune hiperintensa pe T1-T6 (indicata prin varfuri de sageata). Leziunea a fost intensificata in scanarea ecoului de spin rapid ponderat T1 cu contrast in faza timpurie (B) si ponderat T1 post-contrast scanare rapida a ecoului de rotire (C). Vederea axiala a scanarii ecoului de rotatie rapida ponderata T1 post-contrast peste T4 (D) si T5 (E) au evidentiat leziunea imbunatatita in maduva spinarii (indicata prin sageti). Medicina2021,57,xPENTRUREVIZUIREPEER 3din8 Figura1.IRMalcoloaneitoracicelascanareade recuperareinversatatauscurta ponderataT2(A)a aratatohiperintensa leziunepeT1-T6(indicataprinsageti). Leziunea a fost imbunatatita in faza incipienta cu contrast T1 ponderat scanare cu ecou de rotatie rapida (B) si scanare cu ecou post-contrast ponderata T1 in rotatie rapida (C). Vederea axiala a post-contrast T1 scanarea ponderata cu ecoul de rotire rapida peste T4 (D) si T5 (E) a evidentiat leziunea imbunatatita in maduva spinarii (indicata prin sageti). Medicina 2021, 57, 1010 3 din 7 Figura 2. RMN-ul axial serial (A-D) al creierului la recuperarea inversiei atenuate cu lichid ponderat T2 imaginile nu au aratat nicio leziune de scleroza multipla in zona periventriculara. Figura 3. RMN-ul de urmarire la 16 saptamani dupa vaccinarea coloanei vertebrale toracice pe ponderea T2 Scanare scurta de recuperare a inversarii tau (A) si scanare cu ecou de rotatie rapida cu greutate T1 post-contrast (B) dezvaluite recuperarea leziunii anterioare peste T1-T6 (indicata prin varfuri de sageata). Vederea axiala a Scanarea ecou cu spin rapid post-contrast T1-weighter peste T4 (C) si T5 (D) a avut, de asemenea, constatari similare. Medicina2021,57,xPENTRUREVIZUIREPEER 4din8 Figura2.IRM-ulaxialserial(AD)alcreieruluipeimaginilederecuperareatenuatadefluidponderateT2nuau aratatnu leziune de scleroza multipla in zona periventriculara. Medicina2021,57,xPENTRUREVIZUIREPEER 5din8 Figura3.MRI-ulde urmarirela16saptamanidupavaccinareaacoloaneitoracicepepeste T2 scanare scurta de recuperare cu inversiune tau (A) si scanare cu ecou de rotire rapida T1 post-contrast (B) dezvaluita recuperarea leziunii anterioare peste T1-T6 (indicata prin varfuri de sageti). Vederea axiala a postului Scanarea cu ecou cu invartire rapida mai mare de contrast T1 peste T4 (C) si T5 (D) au avut, de asemenea, constatari similare. 3.Discutie Mielita transversala acuta este un sindrom clinic rar in care mediat imun procesele provoaca leziuni neuronale ale maduvei spinarii, avand ca rezultat motor, senzorial si autonom. disfunctie [3]. De cand s-a dezvoltat pandemia de COVID-19, a fost legata de COVID-19 mielita transversala a fost raportata si incidenta este de aproximativ 0,5 caz/per milion. oameni, care ar putea tine cont pentru 1,2% din toate neurologice legate de COVID-19 complicatii.[1] Incidenta ATM este estimata a fi de pana la 3-5 cazuri la un milion. oameniunansicazuriledeATMasociatevaccinuluisuntsimairar[3]. In conformitate cu Sistemul de raportare a evenimentelor adverse de vaccinare (VAERS) din Statele Unite, un total de 119 post- cazuri de vaccinare ATM au fost raportate in perioada 1985-2017 [4]. PentruCOVID 19 evenimente legate de vaccin, un total de 51.755.447 doze de vaccinuri COVID-19 au fost administratpanainmartie2021sinouacazurideATMaferenteau fostraportatedintre9442 evenimente adverse; incidenta este de aproximativ 1,739/per milion de persoane [2]. Dupa revizuireliteratura,amrezumatrapoartelepublicatedecazdevaccinareaSARS-CoV2 mielitatransversalaaferentacuinformatiiclinicedetaliateinTabelul1[512]. Conform VAERS al Centrelor din Taiwan pentru Controlul Bolilor,din moment ce inceputul administrarii vaccinarii la 22 martie 2021 pana la 28 iulie 2021, au existat 9.987.157 doze de vaccinuri administrate in Taiwan si 5620 cazuri de efecte adverse raportat. Dintre cele 2548 cazuri de evenimente adverse severe, complicatii neurologice, inclusiv 208 accidente vasculare cerebrale, 42 paralizii faciale, sapte rapoarte de sindrom Guillain-Barre, doua rapoarte acute encefalomielita diseminata si doua mielite transversale au fost recunoscute [13]. Acest Medicina 2021, 57, 1010 4 din 7 3. Discutie Mielita transversala acuta este un sindrom clinic rar in care este mediat imun procesele cauzeaza leziuni neuronale ale maduvei spinarii, rezultand in motorii, senzoriale si autonome disfunctie [3]. De cand s-a dezvoltat pandemia de COVID-19, transportul legat de COVID-19 a fost raportata mielita versala si incidenta este de aproximativ 0,5 cazuri/la milion de oameni, care ar putea reprezenta 1,2% din toate complicatiile neurologice legate de COVID-19 [1]. The incidenta ATM este estimata a fi de pana la 3-5 cazuri la un milion de oameni pe an si vaccinul- cazurile asociate ATM sunt si mai rare [3]. Conform evenimentului advers de vaccin Sistemul de raportare (VAERS) al Statelor Unite, un total de 119 cazuri ATM post-vaccinare au fost raportate in perioada 1985-2017 [4]. Pentru evenimentele legate de vaccinul COVID-19, au fost administrate un total de 51.755.447 de doze de vaccinuri COVID-19 pana in martie 2021 si noua cazuri de ATM asociate au fost raportate printre 9442 de evenimente adverse; incidenta este aproximativ 1,739/per milion de oameni [2]. Dupa revizuirea literaturii, am rezumat rapoartele de caz publicate de mielita transversala asociata vaccinarii SARS-CoV-2 cu informatii clinice detaliate in Tabelul 1 [512]. Potrivit VAERS al Centrelor pentru Controlul Bolilor din Taiwan, de la inceput administrarea vaccinarii in perioada 22 martie 2021 28 iulie 2021, au fost 9.987.157 de doze de vaccinuri administrate in Taiwan si 5620 de cazuri de efecte adverse raportate. Dintre cele 2548 de cazuri de evenimente adverse severe, complicatii neurologice, inclusiv 208 accidente vasculare cerebrale, 42 de paralizie faciala, sapte rapoarte de sindrom GuillainBarre, doua cazuri acute diseminate au fost recunoscute encefalomielita si doua mielite transversale [13]. Acesta este primul caz a raportat mielita transversala acuta dupa vaccinarea COVID-19 in Taiwan. Se crede ca patogenia mielitei transversale este mediata imun de infectii. para-infectie, boli autoimune si paraneoplazice [6]. Agentii patogeni inruditi in- includ citomegalovirusul, virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein bar si virusurile coxsackie [14]. Mecanismul propus al tulburarii neurologice post-infectie este conceptul de Mimica moleculara, ceea ce inseamna ca epitopul microorganismului are o structura similara. ture la antigenul gazdei. Se activeaza reactia incrucisata dintre epitop si auto-antigen Limfocitul B si activarea observatorului a celulelor T, care induce raspunsul imun. Acest mecanism pare a fi explicatia pentru vaccinul cu antigen viral adju- vant, care ar putea media raspunsurile imune care vizeaza maduva spinarii [1,6,7,15]. Acest ar putea fi explicata cumva prin pleocitoza gasita in LCR al pacientilor avand in vedere ca bariera hemato-encefalica s-ar fi putut sparge intr-o zona focala a coloanei vertebrale cordon [6,15]. Este de remarcat faptul ca atat AZD1222, cat si Johnson & Johnson COVID-19 vaccinurile contin antigeni de adenovirus si ar putea induce ATM de catre aceeasi patogene- sora [1,7]. Deoarece alte vaccinuri sunt fara vector viral, a fost propusa o ipoteza similara ca dereglarea imuna secundara vaccinarii ar putea declansa ATM [6]. In orice caz, relatia de cauzalitate clara dintre vaccinul SARS-CoV-2 si ATM este inca o problema pentru investigatie ulterioara. Medicina 2021, 57, 1010 5 din 7 Tabelul 1. Rezumatul raportarilor de caz publicate de mielita transversala indusa de vaccinarea SARS-CoV-2 in literatura. Referinta Varsta si sexul Tipul de vaccin Ora de debut* Prezentari clinice Regiunea implicata management Rezultat Notghi si colab. [5] 58 Barbat AstraZeneca 7 zile Khan si colab. [6] 67 Femeie Moderna 1 zi Tahir si colab. [7] 44 Femeie Johnson & Johnson 7 zile T2T10 C1C3 metilprednisolon IV apoi prednisolon oral Plasmafereza IV Metilprednisolon si plasmafereza Imbunatatit Imbunatatit C2C3 si T2 IV prednisolon si plasmafereza Imbunatatit Erdem si colab. [8] 78 Femeie CoronaVAC 3 saptamani C1T3 Fara informatii Fara informatii Pagenkopf si colab. [9] 45 Barbat AstraZeneca 1 saptamana C3T2 prednisolon IV Imbunatatit Helmchen si colab. [10] 40 Femeie AstraZeneca 2 saptamani T7T10 si optica nevrita IV metilprednisolon, plasmafereza si imunoadsorbtie Imbunatatit Singh si colab. [11] 36 Barbat AstraZeneca 8 zile T2 IV Metilprednisolon Imbunatatit Vegezzi si colab. [12] 44 Femeie AstraZeneca (ABV 2856) 4 zile T7T8 si T10T11 IV Metilprednisolon Imbunatatit Acest raport de caz 41 Barbat AstraZeneca 2 saptamani T1T6 Imbunatatit IV Metilprednisolon si apoi oral prednisolon * Timpul de debut se refera la durata de timp de la vaccinare pana la aparitia simptomelor. Amorteala la nivelul membrelor inferioare, genitale dizestezie, urinare incontinenta si hiperreexie Slabiciunea celor patru membre si hiperreexia si pierderea vibratii pana la glezna Dureri de spate, retentie urinara, parestezii la nivelul gatului si abdomen, amorteala, slabiciune, si hiperreexia in extremitati mai joase Tetrapareza, retentie urinara, si parestezii bilaterale extremitatile superioare Dureri de spate toracice, urinare retentie, flaccid acut tetrapareza si nivel senzorial la T9 Dureri de spate, incontinenta, paraplegie si parestezie sub nivelul abdomenului Senzatii anormale in ambele membrele inferioare si simtul de vibratii afectate la stern Picioare plantare bilaterale ascendente parestezii si reduse senzatie in partea inferioara a spatelui Parestezie sub T4, slabiciune a membrelor inferioare si stangacie, pierderea pozitiei articulatiilor si vibratii si hiperreexie Medicina 2021, 57, 1010 6 din 7 Datorita ingrijorarilor cu privire la efectele adverse ale vaccinului si a pandemiei persistente de COVID-19, regimurile de vaccin heterologe trezesc discutii. Unele tari sunt acum per- formand scheme de vaccinare prime-boost heterologe [16]. In prezent, in Taiwan, oameni care evenimente adverse majore dezvoltate dupa prima doza de vaccinare sunt puternic sugerate sa primeasca a doua doza de vaccin cu un mecanism diferit. Studii clinice privind siguranta si eficacitatea au fost realizate. Vaccinarea heterologa fie cu Vaccinul cu vector adenoviral sau ARNm a indus un raspuns imun mai mare decat cel al ho- vaccinari mologe la soareci [17]. O analiza intermediara in studiul UK Com-COV, care a investigat regimuri heterologe de prime-boost ale AZD1222/BNT162b2 COVID-19 vaccin, a constatat o reactogenitate crescuta in urma stimularii heterologe cu BNT162b2 mai degraba decat cu AZD1222 omolog dupa vaccinarea initiala cu AZD1222 in Intr-o un interval de 28 de zile, dar cu reactogenitate sistemica mai mare dupa boost [16]. Studiu german care compara schema de vaccinare prime-boost a BNT162b2/BNT162b2 si AZD1222/BNT162b2, reactivitatea celulelor T a fost semnificativ mai mare dupa heterologa AZD1222/BNT162b2 stimuleaza imunizarea in comparatie cu BNT162b2/BNT162b2 omoloage stimularea imunizarii [18]. Un mic studiu de cohorta in Suedia a raportat, de asemenea, rezultate similare. sulturi [19]. Studii privind raspunsul imun impotriva diferitelor tulpini de virusuri au gasit avantaje in grupurile heterologe [19,20]. Alte studii evalueaza efectele a prime-boost heterolog pe vaccinul ARNm-1273 (Moderna). Rezultate promitatoare sunt de asteptat [16]. 4. Concluzii Desi apar rar, asocierea vaccinului COVID-19 si a bolii, impreuna cu alte complicatii neurologice, nu trebuie ignorate. Ca mix-and-match Vaccinurile COVID-19 sunt in discutie mai intensa in Taiwan, precum si studiile care il examineaza pe drum. Deoarece eu (C.-F.H., autorul corespondent) sunt pacientul descris mai sus, Recomand medicilor sa tina cont de complicatiile neurologice legate de vaccin. Diagnosticul si tratamentul intarziati pot provoca sechele. Iti propun si experienta mea a vaccinarii heterologe ar putea deschide discutii privind controlul asupra Covid19 pandemie. Contributii autor: Conceptualizare, C.-F.H. si Y.-H.C.; colectarea datelor, C.-F.H., Y.-H.C., si Y.-T.H.; scrierepregatirea proiectului original, Y.-T.H. si C.-F.H.; scriererecenzie si editare, M.-J.T. si Y.-H.C. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Acest studiu de cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: Studiul a fost realizat in conformitate cu liniile directoare ale Declaratia de la Helsinki si atat revizuirea etica, cat si aprobarea au fost renuntate pentru raportul de caz unic. Declaratie de consimtamant informat: pacientul descris in articol este autorul corespunzator (C.-F.H.) insusi. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacient pentru a publica aceasta lucrare. Declaratia de disponibilitate a datelor: Datele care sustin concluziile acestei lucrari sunt disponibile de la autor corespondent, C.-F.H., la cerere rezonabila. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 3. 4. Roman, G.C.; Gracia, F.; Torres, A.; Palacios, A.; Gracia, K.; Harris, D. Mielita transversala acuta (ATM): Clinical Review of 43 de pacienti cu ATM asociate cu COVID-19 si 3 ATM post-vaccinare evenimente adverse grave cu ChAdOx1 nCoV-19 Vaccin (AZD1222). Fata. Imunol. 2021, 12, 653786. [CrossRef] [PubMed] Samudralwar, R.D.; Das, R.R.; Nath, A. ANA investigheaza: Complicatiile neurologice ale vaccinurilor COVID-19. Ann. Neurol. 2021, 89, 856857. Agmon-Levin, N.; Kivity, S.; Szyper-Kravitz, M.; Shoenfeld, Y. Mielita transversala si vaccinuri: o analiza multipla. Lupus 2009, 18, 11981204. [CrossRef] [PubMed] Shah, S.; Patel, J.; Alchaki, A.R.; Eddin, M.F.; Souayah, N. Dezvoltarea mielitei transversale dupa vaccinare, A CDC/FDA Studiu privind sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS), 19852017. Neurologie 2018, 90 (Supl. 15), 5.099. Medicina 2021, 57, 1010 7 din 7 5. Notghi, A.A.; Atley, J.; Silva, M. Lectiile lunii 1: Mielita transversala extensiva longitudinala dupa AstraZeneca 6. 7. 8. 9. Vaccinarea COVID-19. Clin. Med. 2021, 21, e535e538. [CrossRef] [PubMed] Khan, E.; Shrestha, A.K.; Colantonio, M.A.; Liberio, R.N.; Sriwastava, S. Mielita transversala acuta dupa SARS-CoV-2 vaccinare: un raport de caz si o revizuire a literaturii. J. Neurol. 2021, 5, 112. Tahir, N.; Koorapati, G.; Prasad, S.; Jeelani, H.M.; Sherchan, R.; Shrestha, J.; Shayuk, M. Indusa de vaccinare SARS-CoV-2 Mielita transversala. Cureus 2021, 13, e16624. [PubMed] Erdem, N.S.; Demirci, S.; Ozel, T.; Mamadova, K.; Karaali, K.; Celik, H.T.; Uslu, F.I.; Ozkaynak, S.S. Mielita transversala acuta dupa vaccin COVID-19 inactivat. Ideggyogie. Szle. 2021, 74, 273276. [CrossRef] [PubMed] Pagenkopf, C.; Sudmeyer, M. Un caz de mielita transversala extinsa longitudinal dupa vaccinarea impotriva Covid-19. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577606. [CrossRef] [PubMed] 10. Helmchen, C.; Buttler, G.M.; Markwitz, R.; Hummel, K.; Wiendl, H.; Boppel, T. Nevrita optica/chiasmatica bilaterala acuta cu mielita transversala extensiva longitudinala in scleroza multipla stabila de lunga durata dupa vaccinarea pe baza de vectori impotriva SARS-CoV-2. J. Neurol. 2021, 15, 16. 11. Malhotra, H.S.; Gupta, P.; Prabhu, V.; Garg, R.K.; Dandu, H.; Agarwal, V. Mielita asociata vaccinarii COVID-19. QJM 2021, 31, hcab069, (Epub inainte de tiparire). [CrossRef] [PubMed] 12. Vegezzi, E.; Ravaglia, S.; Buongarzone, G.; Bini, P.; Diamanti, L.; Gastaldi, M.; Prunetti, P.; Rognone, E.; Marchioni, E. Acute mielita si vaccinul ChAdOx1 nCoV-19: asociere ocazionala sau cauzala? J. Neuroimmunol. 2021, 359, 577686. [CrossRef] [PubMed] 13. Centrele pentru Controlul Bolilor din Taiwan (CDC), Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). Disponibil online: https://www. fda.gov.tw/tc/includes/GetFile.ashx?id=f637590432301286539&type=2&cid=37080 (accesat la 9 iunie 2021). 14. Ahmad, S.A.; Salih, K.H.; Ahmed, S.F.; Kakamad, F.H.; Salh, A.M.; Hassan, M.N.; Mohammed, K.K.; Mohammed, S.H.; Salih, R.Q.; Hussein, D.A. Mielita transversala post COVID-19; un raport de caz cu trecerea in revista a literaturii. Ann. Med. Surg. 2021, 69, 102749. [CrossRef] [PubMed] 15. Krishnan, C.; Kaplin, A.I.; Deshpande, D.M.; Pardo, C.A.; Kerr, D.A. Mielita transversala: patogenie, diagnostic si tratament. 16. 17. Fata. Biosci. 2004, 9, 14831499. [CrossRef] [PubMed] Shaw, R.H.; Stuart, A.; Groenlanda, M.; Liu, X.; Nguyen Van-Tam, J.S.; Snape, M.D.; Grupul de studiu Com-COV. Heterolog vaccinare prime-boost COVID-19: date initiale de reactogenitate. Lancet 2021, 397, 20432046. [CrossRef] Spencer, A.J.; McKay, P.F.; Belij-Rammerstorfer, S.; Ulaszewska, M.; Bissett, C.D.; Hu, K.; Samnuan, K.; Blakney, A.K.; Wright, D.; Sharpe, H.R.; et al. Regimurile de vaccinare heterologe cu ARN autoamplificator si vaccinuri adenovirale COVID induc robustete raspunsurile imune la soareci. Nat. comun. 2021, 12, 2893. [CrossRef] [PubMed] 18. Borobia, A.M.; Carcas, A.J.; Perez Olmeda, M.T.; Castano, L.; Jesus Bertran, M.; Garcia-Perez, J.; Campins, M.; Portoles, A.; Gonzalez-Perez, M.; Garcia Morales, M.T.; et al. Reactogenitatea si imunogenitatea BNT162b2 la subiectii care au A primit o prima doza de ChAdOx1s: rezultatele initiale ale unui studiu randomizat, adaptiv, de faza 2 (CombiVacS). Disponibil online: https://ssrn.com/abstract=3854768 (accesat la 9 iulie 2021). [CrossRef] 19. Normark, J.; Vikstrom, L.; Gwon, Y.D.; Persson, I.L.; Edin, A.; Bjorsell, T.; Dernstedt, A.; Hristos, W.; Tevell, S.; Evander, M.; et al. Vaccinarea heterologa ChAdOx1 nCoV-19 si ARNm-1273. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 10491051. [CrossRef] [PubMed] 20. Barros-Martins, J.; Hammerschmidt, S.I.; Cossmann, A.; Odak, I.; Stankov, M.V.; Morillas Ramos, G.; Dopfer-Jablonka, A.; Heidemann, A.; Ritter, C.; Friedrichsen, M.; et al. Raspunsuri imune impotriva variantelor SARS-CoV-2 dupa heterologe si vaccinare omoloaga ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2. Nat. Med. 2021, 27, 15251529. [CrossRef] [PubMed] Raport de caz Raspuns umoral indus de vaccinarea Prime-Boost cu vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si ARNm BNT162b2 in a Pacient cu scleroza multipla tratata cu teriflunomida Yves Michiels 1,2,* , Nadhira Houhou-Fidouh 3 , Gilles Collin 3, Jerome Berger 1,4,5, si Evelyne Kohli 6,7,8, 1 Farmacia comunitara, Centrul pentru Asistenta Primara si Sanatate Publica (Unisante) Lausanne 1011, 2 3 4 5 Universitatea din Lausanne, 1015 Lausanne, Elvetia; jerome.berger@unisante.ch Pharmacie Michiels, Departamentul de Cercetare, 21600 Longvic, Franta Laboratoire de Virologie, Hopital Bichat, Sorbona Paris Cite, Universite Paris Diderot, AP-HP, 75018 Paris, Franta; nadira.houhou@aphp.fr (N.H.-F.); gilles.collin@aphp.fr (G.C.) Scoala de Stiinte Farmaceutice, Universitatea din Geneva, 1205 Geneva, Elvetia Institutul de Stiinte Farmaceutice din Elvetia de Vest, Universitatea din Lausanne, 1015 Lausanne, Elvetia 6 UMR INSERM/uB/AGROSUP 1231, Team 3 HSP-Pathies, Labellisee Ligue Nationale Contre le Cancer and Laboratoire dExcellence LipSTIC, 21000 Dijon, Franta; evelyne.kohli@u-bourgogne.fr 7 UFR des Sciences de Sante, Universite de Bourgogne, 21000 Dijon, Franta 8 Spitalul Universitar, 21000 Dijon, Franta * Corespondenta: yves.michiels@unisante.ch Ambii autori contribuie in mod egal la aceasta lucrare. Rezumat: Pacientii cu scleroza multipla (SM) sunt tratati cu medicamente care pot afecta sistemul imunitar raspunsuri la vaccinarea SARS-CoV-2. Evaluarea vaccinarii prime-boost (heterolog). regimuri care includ o prima administrare a unui vaccin pe baza de vector viral si o a doua administrare a unui vaccin Vaccinul pe baza de ARNm la astfel de pacienti nu a fost inca finalizat. Aici, va prezentam anti- Raspunsul umoral al proteinei S spike, inclusiv raspunsul cu anticorpi neutralizanti, la o SM de 54 de ani pacient care a fost tratat cu teriunomida in ultimii 2 ani si care a primit un tratament heterolog Schema de vaccinare ChAdOx1 nCoV-19/ BNT162b2. Rezultatele au aratat o IgG anti-S foarte puternica raspuns si un raspuns bun cu anticorpi neutralizanti. Aceste rezultate arata ca teriunomida nu a facut-o preveni dezvoltarea unui raspuns umoral satisfacator la acest pacient cu SM dupa vaccinare cu un protocol ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 prime-boost. Cuvinte cheie: SARS-CoV-2; vaccin BNT162b2; vaccin ChAdOx1 nCoV-19; raspuns cu anticorpi; teriflunomida 1. Introducere Vaccinarea impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) este recomandat tuturor pacientilor cu scleroza multipla (SM) [1]. Cu toate acestea, boala MS terapii modificatoare (MS-DMT), care actioneaza asupra sistemului imunitar si modifica umoral si raspunsurile imune celulare, pot avea un impact asupra raspunsurilor la vaccin [2]. O literatura recenzie publicata in septembrie 2020, care s-a concentrat pe raspunsurile umorale induse de vaccinuri, altele decat cele impotriva infectiei cu SARS-CoV-2, au aratat ca raspunsurile vaccinului in randul pacientilor cu SM carora li s-a administrat DMT a variat in functie de vaccin, de situatie (rapel sau antigen nou) si tipul de tratament pentru SM [3]. Intr-adevar, au fost raportate raspunsuri la vaccin sa fie redusa in grade diferite la pacientii tratati cu acetat de glatiramer, teriflunomida, fingolimod sau natalizumab, iar la pacienti s-a observat o reducere semnificativa a raspunsului sub tratament anti-CD20 (Ocrelizumab, Rituximab), in special fata de noi antigene. Cu toate acestea, putine studii ofera evaluari cantitative si calitative ale umoralului raspunsurile la pacientii tratati cu MS-DMT au fost publicate pana acum. Un prim caz de A fost raportata esecul vaccinului la un pacient cu SM care primeste MS-DMT, cu un pacient pe ocrelizumab prezentand o absenta a seroconversiei postvaccinare si dezvoltarea Referire: Michiels, Y.; Houhou-Fidouh, N.; Collins, G.; Berger, J.; Kohli, E. Umoral Raspuns indus de Prime-Boost Vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 si ARNm BNT162b2 Vaccinuri intr-un tratat cu teriflunomida Pacient cu scleroza multipla. Vaccinuri 2021, 9, 1140. https://doi.org/ 10.3390/vaccines9101140 Editori academici: Hansoo Park, Jagathesh Chandra Rajendran, Kilvani S. Jaganathan si Soo-Hong Lee Primit: 29 august 2021 Acceptat: 2 octombrie 2021 Publicat: 6 octombrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 1140. https://doi.org/10.3390/vaccines9101140 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 1140 2 din 5 a unei infectii cu SARS-CoV-2 la 19 zile dupa o a doua doza de vaccin ARNm BNT162b2 [4]. Doua studii care evalueaza raspunsurile umorale la vaccinarea cu un vaccin ARNm BNT162b2 sau ChAdOx1 nCoV-19 la pacientii cu SM, fie tratati cu MS-DMT, fie netratati, au constatat ca titrul IgG al proteinei spike anti-SARS-CoV-2 a fost mai mic in modulatorul anti-CD20 si S1PR comparativ cu pacientii netratati sau pacientii carora li se administreaza alt MS-DMT [5,6]. Fara date specifice pe teriflunomida au fost raportate in aceste studii. Tromboza postvaccinare a aparut la unii pacienti cu varsta < 55 ani care a primit unul dintre vaccinurile cu vector adenoviral SARS-CoV-2. Aceasta a condus autoritatile franceze pentru modificarea regimului de vaccinare la persoanele cu varsta < 55 ani [7]. Pentru cei care primisera o prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19, a doua doza de vaccin ChAdOx1 nCoV- Vaccinul 19 ar trebui inlocuit cu o doza de vaccin ARNm, cum ar fi BNT162b2 vaccin, cu respectarea intervalului de timp planificat intre doze [8]. Evaluarea acestui lucru Schema de vaccinare prime-boost sau heterologa nu a fost inca finalizata [9]. Aici, prezentam o evaluare a raspunsului umoral la vaccinul SARS-CoV-2- inclusiv evaluarea raspunsului anticorpilor neutralizanti, la o SM de 54 de ani pacient care a fost tratat cu teriunomida in ultimii 2 ani si care a primit a regim de vaccinare heterologa. 2. Descrierea cazului Pacienta era o femeie de 54 de ani care a inceput tratamentul cu acetat de glatiramer in 2003 si apoi a schimbat tratamentul cu teriunomida (1 comprimat/zi) in iulie 2019. Datele de reinnoire a prescriptiei indica faptul ca pacientul a aratat o buna aderenta la medicamente. Ea a primit prima doza de vaccin SARS-CoV-2 (ChAdOx1 nCoV-19) la 13 martie 2021 si un a doua doza de vaccin SARS-CoV-2 (ARNm BNT162b2) la 12 mai 2021, adica aproape 9 saptamani dupa prima doza. Raspunsul umoral indus de vaccinare cu un protocol heterolog (ChAdOx1 nCoV-19/ARNm BNT162b2). Au fost efectuate doua seturi de patru teste serologice: the Analiza LIAISON SARS-CoV-2 Trimeric S IgG (DiaSorin, Saluggia, Italia) si Architect test anti-spike (Abbott, Rungis, Franta), ambele directionate impotriva proteinei S SARS-CoV-2; testul iFlash-2019-nCoV NAb (Orgentec, Trappes, Franta) pentru masurarea SARS-CoV-2 nivelurile de anticorpi de neutralizare si testul Architect anti-N SARS-CoV-2 IgG (Ab- bott, Rungis, Franta) pentru a evalua o potentiala infectie naturala anterioara [10-12]. Primul set de teste a fost efectuat la 14 si 28 de zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccinul (Tabelul 1). Rezultatele au aratat un raspuns puternic de anticorpi anti-S (>40.000 si >40.000 AU/mL in ziua 14 si, respectiv, 28 dupa a doua vaccinare) si o buna raspunsul anticorpilor de neutralizare. Tabel 1. Raspunsul umoral la un pacient tratat cu teriunomida si vaccinat cu protocol heterolog (ChAdOx1 nCoV-19-ARNm BNT162b2). Test Titruri de anticorpi (AU/mL) dupa un regim de vaccinare heterologa: ChAdOx1 nCoV-19-ARNm BNT162b2 D14 Post-a doua vaccinare D28 Post-a doua vaccinare Testul LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG (DiaSorin; prag: 13 AU/mL) [10] Test Anti-Spice Architect (Abbott; prag: 50 AU/mL) [11] iFlash-2019-nCoV Nab neutralization test (Orgentec; prag: 10 AU/mL) [12] Analiza Architect anti-N SARS-CoV-2 IgG (Abbott) >800 >40.000 600 Negativ AU: unitate arbitrara. >800 >40.000 612 Negativ Vaccinuri 2021, 9, 1140 3 din 5 3. Discutie Ambele tipuri de vaccin primite de pacientul descris in raportul nostru codifica acelasi lucru antigen, adica proteina S a primei tulpini SARS-CoV-2. Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 este un vaccin viral-vector recombinant nereplicativ; simianul cu deficit de replicare vectorul de adenovirus (ChAdOx1) contine proteina S de lungime completa exprimata in trimerul sau conformatia prefuziei [13,14]. Vaccinul ARNm BNT162b2 codifica, de asemenea, lungimea completa proteina S, dar in acest vaccin proteina este stabilizata in conformatia de prefuzie prin substitutii de prolina la resturile 986 si 987 [15]. Studiile anterioare au aratat ca regimuri de vaccinare heterologe, in care acelasi antigen (Plasmodium falciparum sau Influenza A) este administrata de diferiti vectori virali pentru a evita antivectorul raspunsul memoriei, poate induce raspunsuri imune satisfacatoare [16,17]. Intr-adevar, aceasta strategie este utilizat in prezent pentru vaccinul Gam-COVID-Vac, unde doua adenovirusuri diferite serotipurile (26 si 5) sunt utilizate in dozele primare si de rapel [18]. regimul prime-boost utilizat la pacientul nostru a fost semnificativ diferit de cel utilizat pentru Gam- Vaccinul COVID-Vac in sensul ca impulsul in cazul nostru a fost obtinut cu un vaccin ARNm in loc de un vaccin folosind un alt vector viral. In mod neasteptat, raspunsul IgG anti-S observat dupa ce doza de rapel a fost foarte mare (>40.000 UA/mL din ziua 14 dupa a doua doza) si mult mai mare decat cele pe care le-am observat anterior la cei neimuno-deprimati subiectii vaccinati cu regimuri de vaccinare omoloage, inclusiv doua doze de ChAdOx1 nCoV-19 sau doua doze de vaccinuri ARNm BNT162b2 (datele nu sunt prezentate). Teriunomida inhiba selectiv si reversibil dihidroorotat dehidrogenaza, o cheie enzima in sinteza de novo a pirimidinei si are un efect citostatic asupra proliferarii T- si limfocitele B. Prin urmare, teriunomida poate sa fi inhibat, cel putin partial, anti- raspunsul vectorial la pacientul nostru si, astfel, ar fi permis o expresie prelungita a antigenului. Dupa cum au raportat Geiben-Lynn si colab. pentru expresia transgenei rAd5 la soarecii nuzi, aceasta expresia prelungita a antigenului ar fi fost probabil benefica pentru amorsarea celulelor B [19]. Autorii au raportat ca clearance-ul antigenului vaccinului depinde in mare masura de putere a raspunsurilor imune adaptive si ca aceste raspunsuri sunt asociate cu forta a raspunsurilor celulare de memorie provocate, cu limfocitele T jucand un rol central in amortizarea expresiei transgenei rAd5. Astfel, expresia prelungita a Sproteinei dupa doza de amorsare poate sa fi compensat efectul imunosupresor al teriunomidei asupra raspunsul imun al celulelor T anti-S si, in consecinta, raspunsul celulelor B de memorie. Folosind un vaccin pe baza de ARNm pentru doza de rapel in regimurile SARS-CoV-2 poate permite, prin urmare problema neutralizarii anticorpilor anti-vectori trebuie evitata, potential facand ca vaccinuri mai eficiente. O alta constatare neasteptata din studiul nostru a fost ca cei puternici raspunsul total al anticorpilor anti-S nu a fost asociat cu un titru puternic de anticorpi neutralizanti, deoarece a fost similar cu cel observat in experienta noastra pentru subiectii neimunosupresivi mentionat mai sus. Aceste rezultate evidentiaza complexitatea evaluarii umorale calitative raspunsuri la nivel individual. Cu toate acestea, titrul foarte ridicat de IgG anti-S observat in pacientul nostru cu SM, impreuna cu titrul de anticorpi neutralizanti similar cu cel observat in subiecti fara terapie imunosupresoare dupa doua doze de ChAdOx1 nCoV-19 sau Vaccinurile ARNm BNT162b2 arata ca teriunomida nu poate preveni un umoral de calitate. raspunsul anti-SARS-CoV-2. Ca titrul anticorpilor neutralizanti in timpul peri-infectiei perioada a fost recent corelata cu protectia, se poate presupune ca pacientul nostru este ca protejati ca subiectii neimunosuprimati care au primit protocoale omoloage [20]. 4. Concluzii Desi cazul prezentat nu a permis realizarea de corelatii intre descoperirile serologice si nivelul de protectie oferit de vaccinurile SARS-CoV-2 in DMT- pacientii tratati cu SM, cazul prezentat aici arata ca teriunomida nu a prevenit dezvoltarea unui raspuns umoral satisfacator la un pacient cu SM care a primit a regim de vaccinare heterologa ChAdOx1 nCoV-19/m ARN BNT162b2 prime-boost. Vaccinuri 2021, 9, 1140 4 din 5 Contributii autor: Conceptualizare, Y.M. si E.K.; metodologie, N.H.-F. si G.C.; validare, Y.M., E.K. si J.B.; ancheta, Y.M. si J.B.; redactareintocmirea proiectului original, Y.M.; scris- revizuirea si editarea E.K.; vizualizare, J.B.; supraveghere, E.K.; achizitie de finantare, Y.M. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: Revizuirea si aprobarea etica au fost renuntate pentru acest caz raport, cum nu este un studiu de cercetare. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat de la subiect. Declaratie de disponibilitate a datelor: date disponibile la cerere din cauza restrictiilor, de exemplu, confidentialitate sau etica. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Abrevieri SARS-CoV-2: sindromul coronavirus respirator respirator acut sever 2; IgG anti-S: im- munoglobulina G. scleroza multipla (SM); MS-DMT: terapii de modificare a bolii MS. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Coyle, P.K.; Gocke, A.; Vignos, M.; Newsome, S.D. Consideratii privind vaccinul pentru scleroza multipla in era COVID-19. Adv. Acolo. 2021, 38, 35503588. [CrossRef] [PubMed] Achiron, A.; Dolev, M.; Menascu, S.; Zohar, D.-N.; Dreyer-Alster, S.; Miron, S.; Shirbint, E.; Magalashvili, D.; Flechter, S.; Givon, U.; et al. Vaccinarea COVID-19 la pacientii cu scleroza multipla: Ce am invatat pana in februarie 2021. Mult. Scler. J. 2021, 27, 864870. [CrossRef] [PubMed] Ciotti, J.R.; Valtcheva, M.V.; Cross, A.H. Efectele terapiilor de modificare a bolii SM asupra raspunsurilor la vaccinari: o revizuire. Mult. Scler. Relat. dezordine. 2020, 45, 102439. [CrossRef] [PubMed] Chilimuri, S.; Mantri, N.; Gongati, S.; Zahid, M.; Sun, H. Esecul vaccinului COVID-19 la un pacient cu scleroza multipla activata Ocrelizumab. Vaccins 2021, 9, 219. [CrossRef] [PubMed] Achiron, A.; Mandel, M.; Dreyer-Alster, S.; Harari, G.; Magalashvili, D.; Sonis, P.; Dolev, M.; Menascu, S.; Flechter, S.; Falb, R.; et al. Raspunsul imun umoral la vaccinul MRNA COVID-19 la pacientii cu scleroza multipla tratati cu eficacitate ridicata Terapii de modificare a bolii. Acolo. Adv. Neurol. dezordine. 2021, 14. [CrossRef] Bigaut, K.; Kremer, L.; Fabacher, T.; Lanotte, L.; Fleury, M.-C.; Colugues, N.; de Seze, J. Impactul tratamentelor de modificare a bolii de scleroza multipla pe anticorpi anti-SARS-CoV-2: un studiu observational. Neurol.-Neuroimmunol. Neuroinam. 2021, 8, e1055. [CrossRef] [PubMed] Douxfils, J.; Favresse, J.; Dogne, J.-M.; Lecompte, T.; Susen, S.; Cordonnier, C.; Lebreton, A.; Gosselin, R.; Sie, P.; Pernod, G.; et al. Ipotezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Tromb. Res. 2021, 203, 163171. [CrossRef] [PubMed] Covid-19: Quelle Strategie Vaccinale Pour Les Moins de 55 Ans Ayant Deja Recu Une Dose dAstraZeneca? Disponibil pe- linie: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3260335/en/covid-19-quelle-strategie-vaccinale-pour-les-moins-de-55-ans-ayant-deja- recu-une-dose-d-astrazeneca (accesat la 12 iunie 2021). Shaw, R.H.; Stuart, A.; Groenlanda, M.; Liu, X.; Nguyen Van-Tam, J.S.; Snape, M.D.; Grupul de studiu Com-COV. Heterolog vaccinare prime-boost COVID-19: date initiale de reactogenitate. Lancet 2021, 397, 20432046. [CrossRef] 10. Bonelli, F.; Blocki, F.A.; Bunnell, T.; Chu, E.; Arriel De La, O.; Grenache, D.G.; Marzucchi, G.; Montomoli, E.; Okoye, L.; Pallavicini, L.; et al. Evaluarea testului automat LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG pentru detectarea circulatiei anticorpi. Clin. Chim. laborator. Med. 2021, 59. [CrossRef] [PubMed] 11. Ebinger, J.E.; Fert-Bober, J.; Printsev, I.; Wu, M.; Soare, N.; Prostko, J.C.; Frias, E.C.; Stewart, J.L.; Van Eyk, J.E.; Braun, J.G.; et al. Raspunsurile anticorpilor la vaccinul ARNm BNT162b2 la indivizi infectati anterior cu SARS-CoV-2. Nat. Med. 27, 2021 981984. [CrossRef] [PubMed] 12. Liu, L.; Wang, P.; Nair, M.S.; Yu, J.; Rapp, M.; Wang, Q.; Luo, Y.; Chan, J.F.; Sahi, V.; Figueroa, A.; et al. neutralizant puternic 13. anticorpi impotriva mai multor epitopi de pe varful SARS-CoV-2. Natura 2020, 584, 450456. [CrossRef] [PubMed] Folegatti, P.M.; Ewer, K.J.; Aley, P.K.; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, E.A.; et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2: un raport preliminar al unei faze 1/2, un singur orb, studiu controlat randomizat. Lancet 2020, 396, 467478. [CrossRef] 14. Watanabe, Y.; Mendonca, L.; Allen, E.R.; Howe, A.; Lee, M.; Allen, J.D.; Chawla, H.; Pulido, D.; Donnellan, F.; Davies, H.; et al. Glicoproteina Spike SARS-CoV-2 nativa, exprimata de vaccinul ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222. ACS Central Sci. 2021, 7, 594602. [CrossRef] [PubMed] 15. Vogel, A.B.; Kanevsky, I.; Che, Y.; Swanson, K.A.; Muik, A.; Vormehr, M.; Kranz, L.M.; Walzer, K.C.; Hein, S.; Guler, A.; et al. Vaccinurile BNT162b protejeaza macacii rhesus de SARS-CoV-2. Nat. Cell Biol. 2021, 592, 283289. [CrossRef] Vaccinuri 2021, 9, 1140 5 din 5 16. Ogwang, C.; Afolabi, M.; Kimani, D.; Jagne, Y.J.; Sheehy, S.H.; Bliss, C.M.; Duncan, C.; Collins, K.; Knight, M.A.G.; Kimani, E.; et al. Siguranta si imunogenitatea imunizarii Heterolog Prime-Boost cu Plasmodium falciparum candidat pentru malaria Vaccinuri, ChAd63 ME-TRAP si MVA ME-TRAP, la adultii sanatosi din Gambia si Kenya. PLoS ONE 2013, 8, e57726. [CrossRef] [PubMed] 17. Antrobus, R.D.; Coughlan, L.; Berthoud, T.K.; Dicks, M.; Hill, A.V.; Lambe, T.; Gilbert, S.C. Evaluarea clinica a unui roman Adenovirusul simian recombinant ChAdOx1 ca vaccin vectorat care exprima antigenele de gripa conservate. Mol. Acolo. 2014, 22, 668674. [CrossRef] [PubMed] 18. Logunov, D.Y.; Dolzhikova, I.V.; Scebliakov, D.V.; Tukhvatulin, A.I.; Zubkova, O.V.; Dzharullaeva, A.S.; Kovyrshina, A.V.; Lubenets, N.L.; Grousova, D.M.; Erokhova, A.S.; et al. Siguranta si eficacitatea unui heterolog bazat pe vector rAd26 si rAd5 vaccin prime-boost COVID-19: o analiza intermediara a unui studiu randomizat controlat de faza 3 in Rusia. Lancet 2021, 397, 671681. [CrossRef] 19. Geiben-Lynn, R.; Groenlanda, J.R.; Frimpong-Boateng, K.; Letvin, N.L. Cinetica adenovirusului recombinant tip 5, virusul vaccinului, Virusul Vaccinia Ankara modificat si expresia antigenului ADN in vivo si inducerea raspunsurilor limfocitelor T de memorie. Clin. Imunol vaccin. 2008, 15, 691696. [CrossRef] [PubMed] 20. Bergwerk, M.; Gonen, T.; Lustig, Y.; Amit, S.; Lipsitch, M.; Cohen, C.; Mandelboim, M.; Levin, E.G.; Rubin, C.; Indenbaum, V.; et al. Infectii revolutionare Covid-19 la lucratorii din domeniul sanatatii vaccinati. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] Articol Aruncarea luminii asupra miocarditei post-vaccin si Pericardita in COVID-19 si Non-COVID-19 Destinatari de vaccin Rima Hajjo 1,2,3,*, Dima A. Sabbah 1 , Sanaa K. Bardaweel 4 si Alexander Tropsha 2 1 Departamentul de Farmacie, Facultatea de Farmacie, Universitatea Al-Zaytoonah din Iordania, Amman 11733, Iordania; 2 dima.sabbah@zuj.edu.jo Laboratorul de Modelare Moleculara, Divizia de Biologie Chimica si Chimie Medicinala, Eshelman Scoala de Farmacie, Universitatea North Carlina din Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27515, SUA; alex_tropsha@unc.edu 3 Centrul National pentru Epidemii si Controlul Bolilor Transmisibile, Amman 11942, Iordania 4 Departamentul de Stiinte Farmaceutice, Scoala de Farmacie, Universitatea din Iordania, Amman 11942, Iordania; s.bardaweel@ju.edu.jo * Corespondenta: r.hajjo@zuj.edu.jo Rezumat: Miocardita si pericardita au fost legate recent de vaccinurile COVID-19 fara explorarea mecanismelor de baza sau in comparatie cu evenimentele adverse cardiace post-non-COVID- 19 vaccinuri. Introducem o abordare informatica pentru a studia evenimentele adverse post-vaccin pe nivel de biologie a sistemelor pentru a ajuta la prioritizarea masurilor preventive eficiente si bazate pe mecanisme farmacoterapie prin integrarea analizei rapoartelor de evenimente adverse din Vaccine Adverse Sistem de raportare a evenimentelor (VAERS) cu metode de biologie a sistemelor. Rezultatele noastre au indicat ca post- Miocardita si pericardita vaccinului au fost asociate cel mai frecvent cu vaccinurile ARNm COVID-19 urmat de vaccinuri vii sau atenuate non-COVID-19, cum ar fi vaccinurile impotriva variolei si antraxului. Frecventele evenimentelor adverse cardiace au fost afectate de vaccin, tip de vaccin, doza de vaccin, sex, si varsta persoanelor vaccinate. Rezultatele biologiei sistemelor au sugerat un rol central al interferonului. gamma (INF-gamma) in procesele biologice care conduc la evenimente adverse cardiace, prin impact Caile de semnalizare MAPK si JAK-STAT. Va sugeram sa mariti intervalul de timp dintre dozele de vaccin minimizeaza riscurile de aparitie a reactiilor adverse inflamatorii. Ne propunem si noi glucocorticoizii ca tratamente preferate pe baza dovezilor biologiei sistemului. Fluxul nostru de lucru in informatica ofera un instrument nepretuit pentru a studia evenimentele adverse post-vaccin la nivel de biologie a sistemelor sugereaza farmacoterapie eficienta bazata pe mecanisme si/sau masuri preventive adecvate. Cuvinte cheie: COVID-19; miocardita; pericardita; SARS-CoV-2; biologia sistemelor; vaccin; VAERS Referire: Hajjo, R.; Sabbah, D.A.; Bardaweel, S.K.; Tropsha, A. Aruncarea lumina asupra post-vaccinului Miocardita si Pericardita in COVID-19 si non-COVID-19 Destinatari de vaccin. Vaccinuri 2021, 9, 1186. https://doi.org/10.3390/ vaccinuri9101186 Editori academici: Soo-Hong Lee, Jagathesh Chandra Rajendran, Hansoo Park si K.S Jaganathan Primit: 22 septembrie 2021 Acceptat: 13 octombrie 2021 Publicat: 15 octombrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. 1. Introducere De la identificarea virusului SARS-CoV-2 in 2019 si aparitia virusului Coron- boala virala din 2019 (COVID-19) ca pandemie globala, a existat o crestere a cercetarea si dezvoltarea vaccinurilor la nivel mondial cu mai multe vaccinuri care au completat fazele de evaluare clinica si au fost autorizati pentru COVID-19 [1,2]. Cele teoretice si strategiile tehnologice utilizate pentru dezvoltarea vaccinurilor aprobate in prezent sunt diverse scazand pentru utilizarea lor preferentiala in grupuri distincte ale populatiei umane [3]. In orice caz, datorita dezvoltarii rapide a vaccinurilor COVID-19 si inovatiei implementate tehnologii, este rezonabil sa ne asteptam la unele probleme sau probleme, cum ar fi neasteptate pot aparea efecte secundare, asociate cu utilizarea unui nou vaccin impotriva unei noi boli si ar trebui abordata. Reactiile adverse la vaccinuri sunt de obicei banale. Raportul evenimentelor adverse ale vaccinului- Baza de date a sistemului ING (VAERS) ofera informatii despre rapoartele de efecte adverse dupa Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 1186. https://doi.org/10.3390/vaccines9101186 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 1186 2 din 15 vaccinare cu vaccinuri aprobate pentru utilizare in Statele Unite. Recent, mai multe ingrijorari au fost publicate unele rapoarte privind dezvoltarea miocarditei acute dupa COVID-19 vaccinare [4,5]. Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare (ACIP) de la Centrele din SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) a lansat o declaratie pe 17 mai, spunand ca cateva tinerii primitori de vaccin, predominant adolescenti de sex masculin si adulti tineri, au dezvoltat a afectiune cunoscuta sub numele de miocardita, care este definita ca procesele inflamatorii ale peretii musculari ai inimii (miocard) care duc la leziuni ale muschiului cardiac celule (miocite), conform MeSH Descriptor Data 2021 [6]. Manifestarile variaza de la subclinic la moarte subita. Miocardita poate reduce capacitatea inimii de a functiona sau de a provoca aritmie CDC [7,8]. In prezent, exista un numar tot mai mare de rapoarte chiar si adverse miocardita si pericardita post-COVID-19 [9]. Pericardita este inflamatia fibro- sac seros care inconjoara inima (pericardul) de diverse origini, cum ar fi infectia, neoplasm, proces autoimun, leziuni sau induse de medicamente conform MeSH Descriptor Date 2021 [10]. Pericardita duce de obicei la revarsat pericardic sau pericardita constrictiva. Simptomele miocarditei si pericarditei pot varia de la asimptomatice pana la dureri in piept cu afectare cardiaca mica sau deloc evidenta, asociata cu disfunctie cardiaca acuta si severa mortalitate ridicata daca nu este tratata [11]. Aceste conditii au fost frecvent legate de comun infectii virale si mai rar la hipersensibilitate legata de reactiile medicamentoase la om corp [12]. Pana acum, CDC nu a gasit o legatura cauzala intre miocardita si COVID-19 vaccinuri [8]. Aici, introducem un flux de lucru informatic pentru a studia evenimentele adverse ale vaccinului asupra nivel de biologie a sistemelor. Am aruncat lumina si asupra miocarditei si pericarditei post-vaccin oferind raspunsuri la urmatoarele intrebari cheie: Ce au fost vaccinurile COVID-19 legat de miocardita si/sau pericardita? Ce sex si grupa de varsta au fost cel mai mult afectate? Sunt aceste evenimente adverse afectate de doza de vaccin? Sunt miocardite post-vaccin si pericardita, vaccinuri comune post-non-COVID-19? In cele din urma, incercam sa oferim o perspectiva mecanicista pentru miocardita si pericardita post-vaccin prin derivarea testabila ipoteze sustinute de dovezi derivate din analizele de biologie a sistemelor. 2. Materiale si metode 2.1. Setul de date Fisierele de date brute au fost descarcate in fisiere cu valori separate prin virgula (CSV) de la CDC site-ul web [13]. Instrumentul de cautare online CDC WONDER a fost folosit pentru a extrage VAERS [14]. Noi a descarcat setul de date publice VAERS 2021, care continea rapoarte de reactie secundara la vaccin din 1990 si a constat din trei fisiere de date separate: (1) date VAERS, (2) simptome VAERS, si (3) vaccinul VAERS. 2.2. Baze de date 2.2.1. VAERS VAERS [14] a fost infiintat in 1990, ca un sistem national de avertizare timpurie pentru a detecta posibile probleme de siguranta in vaccinurile licentiate din SUA. Acesta serveste ca o siguranta post-comercializare program de supraveghere, colectarea de informatii despre evenimentele adverse (posibile efecte secundare) care apar dupa administrarea vaccinurilor autorizate din SUA. VAERS este co-administrat de Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) si U.S. Food and Drug Administratie (FDA). Datele VAERS sunt actualizate saptamanal si includ rapoarte de la 1990 incoace. 2.2.2. MetaCoreTM MetaCoreTM versiunea 20.3 build 70.200 [15] de la Clarivate Analytics este o baza de date de ontologii compuse manual mapate pe cai si retele canonice. Noi am folosit aceasta baza de date in scopul analizei imbogatirii in harti de cai. Harti de drumuri in MetaCoreTM sunt definite ca subseturi de gene conectate functional pentru a descrie un anumit proces celular intr-un context celular specific. Aici se efectueaza analiza de imbogatire Vaccinuri 2021, 9, 1186 3 din 15 prin examinarea intersectiei dintre o lista de gene a biomarkerilor de miocardita extrasi din MetaCoreTM si hartile de cai preconstruite in MetaCoreTM folosind hipergeometria inseamna, care ia in considerare numarul de obiecte din setul de date, numarul de obiecte in harta care se intersecteaza si numarul de obiecte din intreaga baza de date. Aceasta evaluare returneaza o valoare p care ne spune probabilitatea ca intersectia dintre semnatura genei iar o anumita harta este obtinuta pur intamplator. Am stabilit pragul valorii p la 0,05; respingand toate ipotezele/hartile de cai care au valori p de imbogatire mai mari de 0,05. 2.3. Flux de lucru in informatica integrativa Am dezvoltat un flux de lucru informatic (Figura 1), bazat pe metodele dezvoltate de Hajjo et al. [1619], pentru a interoga farmacologia de retea a miocarditei/pericarditei pentru a deriva o ipoteza mecanicista testabila care ar putea explica efectele adverse cardiace post-vaccin evenimente. In primul rand, am inceput prin a cauta in VAERS utilizand urmatorii termeni de indexare VAERS pentru evenimente: miocardita si pericardita. Toate rapoartele au fost grupate in functie de varsta, sex, tip de vaccin, doza de vaccin si categorie de eveniment. Cazuri care lipsesc varsta, sexul sau tipul pacientului de vaccin au fost pastrate in fisierele cu date brute si etichetate ca necunoscute. Toate fisierele de date brute sunt depozitate la depozitul setului de date. Sexul, grupele de varsta si tipurile de vaccin identificate si dozele au fost folosite ca termeni de cautare de intrare pentru abordarea noastra informatica pentru a obtine un testabil ipoteza privind miocardita post-vaccin. Figura 1. Fluxul de lucru pentru extragerea evenimentelor adverse post-vaccin (partea 1) si intelegerea biologiei subiacente (partea 2). Partea 1 este un modul VAERS pentru a analiza evenimentele adverse post-vaccin. Modulul incepe prin extragerea bazei de date VAERS pentru evenimente adverse post-vaccin, apoi filtrate dupa evenimente adverse de miocardita si pericardita, tip de vaccin, sex si varsta indivizii vaccinati. Partea 2 este un modul MetaCoreTM pentru a explora caile biologice asociate cu miocardita si virale procesele de infectie. Acest modul incepe prin filtrarea hartilor cailor miocarditei in MetaCoreTM, urmata de extragerea tuturor biomarkeri de miocardita in plus fata de biomarkerii de infectie virala si apoi folosind acesti biomarkeri pentru a efectua imbogatirea analiza pentru hartile cailor in MetaCoreTM. Hartile cailor identificate din analiza de imbogatire plus calea hartile legate de miocardita prin intermediul oricaror biomarkeri individuali (adica, harti initiale de 143 de cai), au fost filtrate pe baza FDR valori si ontologii de harti pentru a accepta harti de cai comune care au cele mai mici valori FDR. *Biomarkeri conform Baza de date MetaCoreTM. Vaccinuri 2021, 9, x 3 din 15 MetaCoreTM sunt definite ca subseturi de gene conectate functional pentru a descrie un anumit proces celular intr-un context celular specific. Aici se efectueaza analiza de imbogatire prin examinarea intersectiei dintre o lista de gene a biomarkerilor de miocardita extrasi de la MetaCoreTM si hartile de cai preconstruite in MetaCoreTM folosind hipergeomet- ric mean, care ia in considerare numarul de obiecte din setul de date, numarul de obiectele din harta care se intersecteaza si numarul de obiecte din intreaga baza de date. Aceasta ca- sessment returneaza o valoare p care ne spune probabilitatea ca intersectia dintre semnatura genei si o anumita harta sunt obtinute pur intamplator. Setam valoarea p prag la 0,05; respingand toate ipotezele/hartile de cai care au valori p de imbogatire mai mare de 0,05. 2.3. Flux de lucru in informatica integrativa Am dezvoltat un flux de lucru informatic (Figura 1), bazat pe metodele dezvoltate de Hajjo et al. [1619], pentru a interoga farmacologia de retea a miocarditei/pericarditei. este de a deriva o ipoteza mecanicista testabila care ar putea explica afectiunile cardiace post-vaccin. evenimente in versuri. In primul rand, am inceput prin a cauta in VAERS utilizand urmatoarea indexare VAERS termeni pentru evenimente: miocardita si pericardita. Toate rapoartele au fost grupate in functie de varsta, sexul, tipul de vaccin, doza de vaccin si categoria de eveniment. Cazuri care lipsesc varsta pacientului, sexul sau tipul de vaccin a fost pastrat in fisierele cu date brute si etichetat ca necunoscut. Toate datele brute fisierele sunt depuse in depozitul setului de date. Sexul, grupele de varsta si vaccinul identificate tipurile si dozele au fost utilizate ca termeni de cautare de intrare pentru abordarea noastra informatica pentru a deriva a ipoteza testabila privind miocardita post-vaccina. Figura 1. Flux de lucru pentru extragerea evenimentelor adverse post-vaccin (partea 1) si intelegerea biologiei subiacente (partea 2). Partea 1 este un modul VAERS pentru a analiza evenimentele adverse post-vaccin. Modulul incepe prin extragerea bazei de date VAERS pentru evenimente adverse post-vaccin, apoi filtrarea dupa evenimente adverse de miocardita si pericardita, tip de vaccin, sex si varsta indivizii vaccinati. Partea 2 este un modul MetaCoreTM pentru a explora caile biologice asociate cu miocardita si virale procesele de infectie. Acest modul incepe prin filtrarea hartilor cailor miocarditei in MetaCoreTM, urmata de extragerea tuturor biomarkeri de miocardita in plus fata de biomarkerii de infectie virala si apoi folosind acesti biomarkeri pentru a efectua imbogatirea analiza pentru hartile cailor in MetaCoreTM. Hartile cailor identificate din analiza de imbogatire plus hartile cailor legate de miocardita prin intermediul oricaror biomarkeri individuali (adica, harti initiale de 143 de cai), au fost filtrate pe baza valorilor FDR si harti ontologii pentru a accepta harti comune de cai care au cele mai mici valori FDR. *Biomarkeri conform Met- baza de date aCoreTM. Vaccinuri 2021, 9, 1186 4 din 15 3. Rezultate Cautarea noastra in bazele de date VAERS a indicat ca miocardita si pericardita sunt adverse evenimentele nu au fost unice pentru vaccinurile COVID-19; au fost raportate si dupa primire variola, antrax, tifoida, hepatita B, gripa si alte vaccinuri intr-o masura mai mica. Cu toate acestea, evenimentele de miocardita si pericardita au fost mai raspandite dupa administrarea ARNm Vaccinurile COVID-19 decat orice alt vaccin. Acest lucru s-ar putea datora partial unui potential mai mic dimensiunile populatiei care primesc vaccinuri non-COVID-19 identificate sau se poate datora altora motive. Pentru a intelege mai bine acest lucru, am aplicat un flux de lucru informatic in doi pasi (Figura 1) care a ajutat la raspunsul la intrebari importante referitoare la cele mai afectate grupe de varsta, sexul cel mai afectat, frecventa acestor evenimente adverse dupa fiecare doza de vaccin si mecanisme biologice care conduc la miocardita si pericardita. 3.1. Evenimente adverse pentru miocardita si pericardita post-COVID-19 3.1.1. Diferentele de varsta Am cautat in VAERS evenimentele adverse de miocardita si pericardita cauzate de COVID-19 vaccinul si grupa de varsta a persoanelor afectate. Cautarea noastra a dus la 1579 de miocardite evenimente si 1063 evenimente de pericardita. Prevalenta evenimentelor de miocardita si pericardita in diferite grupe de varsta au indicat ca aceste doua evenimente adverse cardiace au fost predominante la adultii tineri 18-29 de ani. Evenimentele de miocardita au fost, de asemenea, predominante la copiii de 6-17 ani ani, urmat de adulti 30-39 de ani pentru miocardita (Figura 2a). Evenimente de pericardita au fost predominante la adultii de 30-39 de ani, urmati de copiii de 6-17 ani (Figura 2b). Figura 2. Evenimente adverse raportate post-COVID-19 miocardita (a) si pericardita (b) de catre grupa de varsta si tipul de vaccin. Axa x arata numarul de evenimente secundare de miocardita dupa primire Vaccin covid19. Axa y arata grupele de varsta ale primitorilor de vaccin. Barele erau colorate conform vaccinului primit. Rapoartele VAERS au fost procesate incepand cu 2 septembrie 2021. Vaccinuri 2021, 9, x 4 din 15 3. Rezultate Cautarea noastra in bazele de date VAERS a indicat ca miocardita si pericardita sunt adverse evenimentele nu au fost unice pentru vaccinurile COVID-19; au fost raportate si dupa primire variola, antrax, tifoida, hepatita B, gripa si alte vaccinuri intr-o masura mai mica. Cu toate acestea, evenimentele de miocardita si pericardita au fost mai raspandite dupa administrarea ARNm Vaccinurile COVID-19 decat orice alt vaccin. Acest lucru s-ar putea datora partial unui potential mai mic dimensiunile populatiei care primesc vaccinurile non-COVID-19 identificate sau se poate datora alte motive. Pentru a intelege mai bine acest lucru, am aplicat un flux de lucru informatic in doi pasi (Figura 1) care a ajutat la raspunsul la intrebari importante privind cei mai afectati grupele de varsta, sexul cel mai afectat, frecventa acestor evenimente adverse dupa fiecare vaccin doza si mecanismele biologice care conduc la miocardita si pericardita. 3.1. Evenimente adverse pentru miocardita si pericardita post-COVID-19 3.1.1. Diferentele de varsta Am cautat in VAERS evenimentele adverse de miocardita si pericardita cauzate de COVID-19 vaccinul si grupa de varsta a persoanelor afectate. Cautarea noastra a dus la 1579 de miocardite evenimente si 1063 evenimente de pericardita. Prevalenta evenimentelor de miocardita si pericardita in diferite grupe de varsta au indicat ca aceste doua evenimente adverse cardiace au fost predominante la adultii tineri 18-29 de ani. Evenimentele de miocardita au fost, de asemenea, predominante la copiii de 6-17 ani ani, urmat de adulti 30-39 de ani pentru miocardita (Figura 2a). Pericardita evenimentele au fost predominante la adultii de 30-39 de ani, urmati de copiii de 6-17 ani (fig. ure 2b). Figura 2. Evenimente adverse raportate post-COVID-19 miocardita (a) si pericardita (b) de catre grupa de varsta si tipul de vaccin. Axa x arata numarul de evenimente secundare de miocardita dupa primire Vaccin covid19. Axa y arata grupele de varsta ale primitorilor de vaccin. Barele erau colorate conform vaccinului primit. Rapoartele VAERS au fost procesate incepand cu 2 septembrie 2021. Vaccinuri 2021, 9, 1186 5 din 15 3.1.2. Diferentele de sex Rezultatele noastre au aratat diferente mari de sex in frecventa miocarditei si peri- evenimente adverse cardite care apar dupa primirea vaccinurilor COVID-19. Procentele de Evenimentele adverse miocardite si pericardite la subiectii de sex masculin au fost 77% si 65% subse- in mod constant, in comparatie cu 22% miocardita si 34% pericardita evenimente adverse la femei (Figura 3a). Figura 3. Numarul de evenimente adverse post-COVID-19 miocardite si pericardite in functie de sex (a) si de doza de vaccin administrata (b). Axele x arata numarul de evenimente adverse pentru fiecare vaccin COVID-19 prezentate pe axele y. Luand in considerare rapoartele VAERS procesate incepand cu 2 septembrie 2021. 3.1.3. Diferentele de doza de vaccin Evenimentele adverse post-vaccin apar, in general, in decurs de sase saptamani de la primirea unui vaccin doza si ar putea fi mai intense dupa dozele de rapel, conform Centrelor S.U.A. pentru Controlul si prevenirea bolilor (CDC) [20]. Din acest motiv, FDA cere fiecare dintre vaccinurile COVID-19 autorizate sa fie studiate timp de cel putin opt saptamani dupa vaccinul final doza [20]. In prezent, majoritatea oamenilor din intreaga lume au luat una sau doua dozele de vaccin. Rezultatele noastre au aratat ca evenimentele de miocardita si pericardita au fost mai multe frecvent dupa a doua doza de vaccinuri Moderna si Pzer/BIONTECH COVID-19 (Figura 3b). 3.1.4. Diferentele de rezultat Pentru a evalua severitatea evenimentelor de miocardita si pericardita post-COVID-19, am analizat aceste evenimente adverse pe categorii de evenimente adverse. Baza de date VAERS di- a impartit evenimentele adverse in mai multe categorii care variaza in severitate de la vizita la birou pana la moarte (Figura suplimentara S1). Aceste categorii in ordinea severitatii crescatoare sunt vizita la cabinet, camera de urgenta, spitalizare existenta prelungita, internata, congenitala anomalie/defect congenital, dizabilitate permanenta, amenintare cu viata si moarte. Rezultatele noastre indica ca decesele au ramas destul de rare in comparatie cu spitalizarile si camera de urgenta Vaccinuri 2021, 9, x 5 din 15 3.1.2. Diferentele de sex Rezultatele noastre au aratat diferente mari de sex in frecventa miocarditei si peri- evenimente adverse cardite care apar dupa primirea vaccinurilor COVID-19. Procentele de Evenimentele adverse miocardite si pericardite la subiectii de sex masculin au fost 77% si 65% subse- in mod constant, in comparatie cu 22% miocardita si 34% pericardita evenimente adverse la femei (Figura 3a). Figura 3. Numarul de evenimente adverse post-COVID-19 miocardite si pericardite pe sex (a) si doza de vaccin administrata (b). Axele x arata numarul de evenimente adverse pentru fiecare COVID-19 vaccinul prezentat pe axele y. Luand in considerare rapoartele VAERS procesate incepand cu 2 septembrie 2021. 3.1.3. Diferentele de doza de vaccin Evenimentele adverse post-vaccin apar, in general, in decurs de sase saptamani de la primirea unui vaccin doza si ar putea fi mai intense dupa dozele de rapel, conform Centrelor din SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) [20]. Din acest motiv, FDA cere fiecare dintre vaccinurile COVID-19 autorizate sa fie studiate timp de cel putin opt saptamani dupa finala doza de vaccin [20]. In prezent, majoritatea oamenilor din intreaga lume au luat oricare una sau doua doze de vaccin. Rezultatele noastre au aratat ca evenimentele de miocardita si pericardita au fost mai frecvente dupa a doua doza de Moderna si Pfizer/BIONTECH COVID- 19 vaccinuri (Figura 3b). 3.1.4. Diferentele de rezultat Pentru a evalua severitatea evenimentelor de miocardita si pericardita post-COVID-19, am analizat aceste evenimente adverse pe categorii de evenimente adverse. Baza de date VAERS di- a impartit evenimentele adverse in mai multe categorii care variaza in severitate de la vizita la birou pana la moarte (Figura suplimentara S1). Aceste categorii in ordinea severitatii crescatoare sunt de- vizita la birou, camera de urgenta, spitalizare existenta prelungita, internat, congenital Vaccinuri 2021, 9, 1186 6 din 15 admiteri. Acest lucru confirma ca aceste afectiuni sunt vindecabile cu un tratament adecvat si cand sunt diagnosticate corect. 3.2. Compararea evenimentelor de miocardita si pericardita care apar dupa primirea COVID-19 versus Vaccinuri non-COVID-19 Pentru a verifica daca evenimentele de miocardita si pericardita au fost unice pentru COVID-19 vaccinuri, sau daca acestea au fost mai grave dupa ce am primit un vaccin COVID-19, noi au cautat in baza de date VAERS toate evenimentele de miocardita si pericardita post-vaccin. Rezultatele noastre au identificat 1927 de evenimente de miocardita post-vaccin raportate (348 de evenimente post non-COVID-19 si 1579 evenimente post-COVID-19 vaccinuri) si 1438 pericardita adversa evenimente (375 evenimente post vaccinuri non-COVID-19 si 1063 evenimente post-COVID-19 vaccinuri) care au fost mai frecvente la adultii tineri de sex masculin (Figura 4a, b), indicand ca miocardita si Evenimentele adverse ale pericarditei nu sunt unice pentru vaccinurile COVID-19 si pot aparea dupa primind vaccinuri non-COVID-19. Cu toate acestea, incidenta miocarditei si pericarditei au fost mult mai mari dupa vaccinurile COVID-19, iar acest lucru s-ar putea datora partial relativ un numar mai mare de persoane care au primit vaccinurile COVID-19. Figura 4. O comparatie pentru efectele secundare ale miocarditei si pericarditei post-vaccin intre vaccinurile COVID-19 si Non-COVID-19 pe baza varstei (a) si sexului (b) persoanelor afectate. Axa x din (a) arata diferitele grupuri de varsta ale beneficiarilor de vaccin care au raportat evenimentele adverse atat pentru vaccinurile COVID-19, cat si pentru cele non-COVID-19, iar axa y arata contorizarea adversa pare. Rapoarte cu inregistrarile de varsta necunoscute nu sunt afisate in (a). Luand in considerare rapoartele VAERS procesate incepand cu 2 septembrie 2021. Vaccinuri 2021, 9, x 6 din 15 anomalie/defect congenital, dizabilitate permanenta, amenintare cu viata si moarte. Rezultatele noastre indica ca decesele au ramas destul de rare in comparatie cu spitalizarile si camera de urgenta admiteri. Acest lucru confirma ca aceste afectiuni sunt vindecabile cu un tratament adecvat si cand sunt diagnosticate corect. 3.2. Compararea evenimentelor de miocardita si pericardita care apar dupa primirea COVID- 19 versus vaccinuri non-COVID-19 Pentru a verifica daca evenimentele de miocardita si pericardita au fost unice pentru vaccinul COVID-19. cine, sau daca au fost mai grave dupa ce au primit un vaccin COVID-19, am cautat baza de date VAERS pentru toate evenimentele de miocardita si pericardita post-vaccin. Rezultatele noastre au identificat 1927 de evenimente de miocardita post-vaccin raportate (348 de evenimente post non-COVID-19 si 1579 evenimente post-COVID-19 vaccinuri) si 1438 evenimente adverse pericardite (375 evenimente post vaccinuri non-COVID-19 si 1063 evenimente post-COVID-19) care au fost mai multe frecvent la adultii tineri de sex masculin (Figura 4a,b) indicand ca miocardita si pericardita evenimentele adverse nu sunt unice pentru vaccinurile COVID-19 si pot aparea dupa administrarea non- Vaccinuri covid19. Cu toate acestea, incidenta miocarditei si pericarditei a fost mult mai mare dupa vaccinurile COVID-19, iar acest lucru s-ar putea datora partial numarului relativ mai mare de numarul de persoane care au primit vaccinurile COVID-19. Figura 4. O comparatie pentru efectele secundare ale miocarditei si pericarditei post-vaccin intre COVID-19 si Non-COVID-19 vaccinuri bazate pe varsta (a) si sexul (b) persoanelor afectate. Axa x din (a) arata diferitele grupe de varsta ale vaccinului Vaccinuri 2021, 9, 1186 7 din 15 Analizand distributia evenimentelor adverse de miocardita si pericardita intre diferite grupele de varsta au indicat ca aceste evenimente au fost mai predominante la adultii tineri 18-29 de ani batrani, urmati de adulti 3039 si copii de 716 ani (Figura 4a). De asemenea, am constatat ca acestea evenimentele adverse au fost mai frecvente la barbati (%) decat la femei (%) (Figura 4b). Primele 10 vaccinuri asociate cu miocardita si pericardita sunt enumerate in Tabelul 1. Miocardita si pericardita au fost raportate mai frecvent dupa primirea COVID-19 urmate de vaccinuri impotriva variolei si antraxului. Trebuie remarcat faptul ca variola, antraxul si Vaccinurile tifoide sunt toate vaccinuri vii si sunt recomandate doar in Statele Unite mici grupuri vulnerabile ale populatiei in anumite locuri de munca de cercetare si situatii de calatorie conform ghidurilor CDC [21]. Tabelul 1. Numarurile si procentele de evenimente adverse asociate miocarditei si pericarditei raportate cu primele 10 tipuri de vaccin clasate in functie de numarul de evenimente raportate la 2 septembrie 2021. Evenimente adverse miocardite Rang Tip de vaccin Tip de vaccin Cod * Evenimente Raportat 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Evenimente adverse pericardite Rang Tip de vaccin Tip de vaccin Cod Evenimente Raportat VACCIN COVID-19 VACCIN VAROLA VACCINUL ANTRAXULUI VACCIN TIFOID VACCIN HEPATIT B VIRUSUL GRIPALEI VACCIN, TRIVALENT (INJECTAT) HAEMOPHILUS B VACCIN CONJUGAT VIRUSUL GRIPALEI VACCIN, FARA NUME DE MARCA HEPATITA A VIRUS VARIVAX-VARICELLA TRAI VACCIN COVID-19 VACCIN VAROLA VACCINUL ANTRAXULUI VIRUSUL GRIPALEI VACCIN, TRIVALENT (INJECTAT) VACCIN TIFOID VACCIN ZOSTER VACCIN HEPATIT B VIRUSUL GRIPALEI VACCIN, FARA NUME DE MARCA VIRUSUL GRIPALEI VACCIN, TRIVALENT (SPRAY INTRANAZAL) PAPILOMAVIRUS UMAN (TIPURI 6, 11, 16, 18) VACCIN RECOMBINANT GRIPA 3 (SEZIONAL) FLUX (SEZONAL) COVID-19 MIC ANTH TYP HEP HIBV HEPA VARCEL COVID-19 MIC ANTH TYP VARZOS HEP GRIPA 3 (SEZONIERA) FLUX (SEZONAL) FLUN3 (SEZONAL) 12 1579 223 63 29 26 20 18 18 16 16 1063 200 63 35 33 29 20 19 La suta 87,19% 12,31% 3,48% 1,60% 1,44% 1,10% 0,99% 0,99% 0,88% 0,88% La suta 79,15% 14,89% 4,69% 2,61% 2,46% 2,16% 1,49% 1,41% 0,89% HPV4 10 0,74% * Conform bazelor de date VAERS. 3.3. Identificarea asociatiilor genice cauzale cu miocardita si pericardita Pentru a intelege biologia de baza a miocarditei si pericarditei post-vaccin, noi a aplicat o abordare de biologie a sistemelor care incepe prin cautarea MetaCoreTM pentru miocardita si harti ale cailor pericarditei pentru a extrage o perspectiva mecanica plauzibila de inalta incredere. Vaccinuri 2021, 9, 1186 8 din 15 In aceste cautari am extras MetaCoreTM pentru gene si produse genetice pe ADN, ARN, si/sau niveluri de proteine. Am identificat 41 de gene biomarker pentru miocardita care includeau urmatorii biomarkeri de miocardita cu incredere mai mare: (1) TNC (tenascina C) [22], (2) RNASE3 (ribonucleaza A membru al familiei 3) [13] si (3) CD44 (antigen indian de grup sanguin) [23]. Experimentele de laborator au descoperit niveluri crescute de proteine (adica produse genetice) ale acestor trei gene miocardita [7,22]. Nu am putut identifica nicio asociere genica cauzala cu pericardita, si nu au existat harti ale cailor MetaCoreTM legate de pericardita. Prin urmare, aceasta analiza se va concentra in primul rand pe intelegerea evenimentelor adverse ale miocarditei. Am folosit doua metode pentru a lega acesti 41 de biomarkeri de miocardita cu hartile de cai care poate oferi o perspectiva mecanica mai buna despre biologia de baza. Mai intai, am extras 143 Harti ale cailor MetaCoreTM care au fost legate cel putin de biomarkerii miocarditei un biomarker. Apoi am filtrat aceste 143 de harti pe baza ontologiilor de harti care aveau urmatorii termeni: Virus, Viral, Antiviral si Vaccin. Drept urmare, ne-am identificat doua harti de cai care au fost legate de actiunile antivirale: (1) Harta raspunsului imun pentru actiunile antivirale ale interferonilor si (2) harta raspunsului imun pentru rolul PKR in raspunsul celular antiviral indus de stres. Filtrarea genelor pe fiecare harta pe baza stabilita legaturile cu miocardita au evidentiat rolul IFN-gamma ca o molecula importanta de semnalizare care activeaza caile de inflamatie cardiaca. Exemple de harti sunt afisate in Suplimentar Figurile S2 si S3 (Informatii suport). De asemenea, am filtrat lista initiala a 41 de biomarkeri de miocardita, prezentata in Suplimentar Tabelul S1 (Informatii justificative), prin pastrarea biomarkerilor suprapusi pentru miocardita si actiune antivirala bazata pe datele biomarkerilor MetaCoreTM; aceasta filtrare a dus la 19 biomark-uri prezentate in Tabelul suplimentar S2 (Informatii de sprijin). In continuare, am jucat analiza de imbogatire in MetaCoreTM pentru a identifica caile suprareprezentate cu FDR 0,05. Am identificat 282 de harti de cai suprareprezentate pentru lista cu 41 de biomarkeri si 188 harti de cai pentru lista cu 19 biomarkeri. Am identificat trei cai de raspuns imun harti printre primele 10 cai cele mai imbogatite dupa lista cu 19 biomarkeri. Toate cele trei harti au fost legate de semnalizarea interferon-gamma: (1) Harta raspunsului imun pentru IFN-gamma semnalizare prin MAPK (FDR = 3,661 104), (2) Harta raspunsului imun pentru inducerea mecanismul de prezentare a antigenului prin IFN-gamma (FDR = 3,800 104) si (3) imun Harta de raspuns pentru semnalizarea IFN-gamma prin PI3K si NF-kB (FDR = 4,269 104). De asemenea, am extras toate hartile de cai care aveau in descrierea lor termenul miocardita si a identificat trei harti de cai: (1) semnalizare IFN-gamma a raspunsului imun prin MAPK, (2) Calea de semnalizare IL-23 a raspunsului imun si (3) O harta COVID-19 pentru SARS-CoV-2 efecte asupra tesuturilor infectate (Figura 5). Concentrarea pe semnalizarea IFN-gama a raspunsului imun prin MAPK, care a fost prezis de doua abordari diferite care au crescut confi- in aceasta harta a caii, a evidentiat doi biomarkeri cheie pentru miocardita si antiviral procese imune: IFN-gamma si TNF-alfa. Acest rezultat semnifica rolul semnalizarii IFN-gamma in efectele adverse inflamatorii post-vaccin evenimente care pot afecta multe organe, inclusiv inima. Semnalizarea IFN-gamma este imuna efector pentru diferite vaccinuri si nu este unic pentru vaccinurile COVID-19 [2426]. Tipul de vaccinul exercita o influenta directa asupra tipului de efectori imunitari si amplorii montate raspunsul imun care mediaza eficacitatea protectoare a vaccinurilor [27]. De fapt, inflamator citokinele au fost propuse recent pentru a media reactiile alergice post-vaccin [28]. IFN-gamma a fost in general asociat cu promovarea reactivitatii imune TH1. raspuns [29,30] care este puternic declansat ca raspuns la vaccinurile vii fata de non-vii vaccinuri [31]. In acest sens, vaccinurile ARNm par sa emuleze efectele vaccinurilor vii ceea ce are sens deoarece ARNm viral declanseaza activarea sistemului imunitar innascut. tem prin semnale multiple asociate agentilor patogeni. De fapt, raspunsurile TH1 mai puternice implica intensitate mai mare a raspunsurilor innascute si persistenta mai prelungita a antigenului in general ceea ce are ca rezultat raspunsuri mai mari de anticorpi (Ab) la vaccinuri vii comparativ cu vaccinurile nevii [27]. Aceasta situatie este foarte asemanatoare cu cea care apare dupa o infectie naturala unde este dendritica celulele (DC) sunt activate in mai multe locuri, migreaza catre limfa de drenare corespunzatoare Vaccinuri 2021, 9, 1186 9 din 15 noduri si lanseaza mai multe focare de activare a celulelor T si B. Aceasta secventa ofera o secunda explicatia imunogenitatii in general mai ridicate a vaccinurilor vii fata de vaccinurile nevii. Figura 5. Semnalizarea IFN-gamma a raspunsului imun prin caile MAPK si/sau JAK/Stat. B: legare; IE: influenta asupra expresie; TR: reglarea transcriptiei; sageti rosii pentru inhibitie, sageti verzi pentru activare, sageti gri pentru nespecificate actiune, casete de text violet pentru proces normal, casete de text roz pentru procese patologice, casete de text albastre pentru note, cu stea obiectele de retea se refera la grupuri sau procese complexe, hexagoanele roz indica daca un obiect de retea este un biomarker pentru cardiomiopatii, iar hexagoanele verzi indica daca obiectul retelei este exprimat in tesuturi cardiovasculare, rosu termometrele indica faptul ca obiectul retelei este un biomarker pentru miocardita. Pentru pericardita, am identificat gena PRG4 (proteoglican 4) ca singura gena asociata cu pericardita conform metodelor MetaCore si datelor din literatura biomedicala. Vaccinuri 2021, 9, x 9 din 15 Figura 5. Semnalizarea IFN-gamma a raspunsului imun prin caile MAPK si/sau JAK/Stat. B: legare; IE: influenta asupra ex- presiune; TR: reglarea transcriptiei; sageti rosii pentru inhibitie, sageti verzi pentru activare, sageti gri pentru nespecificat actiune, casete de text violet pentru proces normal, casete de text roz pentru procese patologice, casete de text albastre pentru note, cu stea obiectele de retea se refera la grupuri sau procese complexe, hexagoanele roz indica daca un obiect de retea este un biomarker pentru cardiomiopatiile si hexagoane verzi indica daca obiectul retelei este exprimat in tesuturi cardiovasculare, rosu termometrele indica faptul ca obiectul retelei este un biomarker pentru miocardita. Acest rezultat semnifica rolul semnalizarii IFN-gamma in inflamatia post-vaccin evenimente adverse care pot afecta multe organe, inclusiv inima. Semnalizarea IFN-gama este un efector imunitar pentru diferite vaccinuri si nu este unic pentru vaccinurile COVID-19 [24 26]. Tipul vaccinului exercita o influenta directa asupra tipului de efectori imunitari si amploarea raspunsului imun crescut care mediaza eficacitatea protectoare a vaccinurilor [27]. Vaccinuri 2021, 9, 1186 10 din 15 Aceasta asociere intre PRG4 si pericardita se bazeaza pe un studiu mutational care indica ca mutatiile genei PRG4 de pe cromozomul 1 au ca rezultat artropatia camptodactilie-coxa sindrom vara-pericardita [32]. Pentru a verifica daca exista legaturi directe intre PRG4 si IFN-gamma, am incercat sa construim o retea de interactiuni directe, dar nu au existat linkuri identificate. Prin urmare, algoritmul de extindere automata a fost folosit pentru a deriva subretele in jurul PGR4 si IFN-gamma. Apoi, subretelele derivate continua sa se extinda pana cand se intersecteaza. Reteaua mai mare rezultata (Figura suplimentara S4) a evidentiat o legatura intre PGR4 si IFN-gamma prin grupul de proteine TCF/LEF, inclusiv LEF1 (limfoid factorul de legare a intensificatorului 1), TCF7 (factorul de transcriptie 7), cunoscut si sub numele de TCF1 (celule T- factor de transcriptie specific 1) si TCF7L2 (factor de transcriptie 7 ca 2) cunoscut si ca TCF4 (factor de transcriptie specific celulelor T 4). 4. Discutie Intr-un efort de a intelege efectele secundare ale miocarditei si pericarditei post-vaccin care au fost legate de vaccinurile ARNm in ultima vreme, conform unei declaratii a CDC [13], noi a aplicat un flux de lucru informatic pentru a extrage baza de date VAERS pentru miocardita post-vaccin, urmata de o analiza de biologie a sistemelor care s-a bazat pe chimiogenomica specializata in minerit baze de date pentru gene, proteine si substante chimice care sunt legate de miocardita. Au fost trei vaccinuri COVID-19 incluse in baza de date VAERS (adica vaccinuri aprobate de S.U.A. FDA), inclusiv Pzer/BioNTech, Moderna si Janssen. Aceste vaccinuri au fost preparate prin doua tehnologii: (1) ARNm care codifica proteina SAR-CoV-2 spike (S) incapsulata in nanoparticule lipidice, cum ar fi cele doua vaccinuri de la Pzer/BioNTech si Moderna si (2) vectori adenovirus (AdV) care codifica proteina S, cum ar fi vaccinul lui Janssen. Diferitul preparatele vaccinale intra in celulele dendritice (DC) la locul injectarii sau in ganglionii limfatici, rezultand producerea proteinei S [33]. Rezultatele noastre au indicat ca miocardita si pericardita post-COVID-19 sunt adverse evenimentele au fost mai raspandite la barbatii tineri de 18-29 de ani. De fapt, o opinie recenta [34] in revista Pediatric Reports a ridicat ingrijorari cu privire la vaccinurile ARNm pentru adolescenti si a intrebat de ce evenimentele adverse cardiace au o incidenta mai mare la adolescentii de sex masculin dupa primirea a doua doza de vaccin si ce mecanisme contribuie la acestea evenimente adverse. Datele noastre au aratat, de asemenea, ca numarul de miocardite si pericardite evenimentele adverse au fost mai mari pentru vaccinul Pzer/BioNTech, urmat de Moderna si apoi Janssen (pe baza datelor disponibile descrise aici). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca vaccinurile Pzer/BioNTech si Moderna au fost administrate mai pe scara larga in Statele Unite State decat ale lui Janssen. Prin urmare, nu putem concluziona pe baza datelor descrise aici in ca miocardita a fost mai frecventa dupa primirea vaccinurilor ARNm. De asemenea, am gasit dovezi in literatura biomedicala care documenteaza efectele secundare cardiace dupa ce a primit vaccinuri impotriva variolei si antraxului [4,3542]. Exista si dovezi clinice pentru dezvoltarea miocarditei la 59% indivizi vaccinati cu variola si 23% cu antrax [4]. De fapt, indivizii vaccinati din Europa si Australia au raportat mai multe dupa variola complicatii cardiace de vaccin care sugereaza ca tulpinile sau preparatele vaccinale utilizate ar putea fi mai reactive din punct de vedere imunologic in comparatie cu tulpinile de vaccin utilizat in Statele Unite, cunoscut sub numele de New York City Board of Health (NY- CBOH) tulpina [43]. Alte studii clinice au gasit dovezi pentru miocardita post-vaccin dupa primind vaccinuri tifoid [44] si hepatita B [45]. Rezultatele noastre de biologie a sistemelor au evidentiat rolurile centrale de semnalizare pentru IFN-gamma si TNF-alfa atat in hartile miocarditei, cat si ale bolilor virale. In cele din urma, pieptanarea cunostintelor din cautarea atat VAERS, cat si MetaCoreTM a permis explorarea varstei si sexului diferente ale miocarditei post-vaccin. Am gasit dovezi in literatura biomedicala indicand diferentele de sex si varsta in multi factori imunologici. Diferentele de sex in nivelurile de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-alfa si IFN-gamma, cresc la pubertate si apoi scad mai tarziu in viata sugerand efecte hormonale. Asta merge in concert cu constatarile noastre despre prevalenta miocarditei post-vaccin in grupa de varsta in adolescenti si adulti tineri (Figurile 2, 3a si 4). Mai mult, Aomatsu et al. raportat Vaccinuri 2021, 9, 1186 11 din 15 privind diferentele de gen in productia de TNF-alfa in neutrofilele umane stimulate prin lipopolizaharida (LPS) sau IFN-gamma plus LPS [46]. S-a sugerat ca cel inferior sensibilitatea neutrofilelor feminine la LPS si IFN-gamma s-a datorat antiinflamatorii. efectele estradiolului asupra celulelor endoteliale vasculare si monocitelor/macrofagelor [46]. Cum- vreodata, pentru factorii de raspuns imun, diferenta de sex ramane constanta de la nastere pana la batranete (de exemplu, un numar mai mare de celule T CD4+ si ratii mai mari de CD4/CD8 T au fost raportate la femei la toate grupele de varsta) [46]. Pentru a intelege miocardita post-vaccin, este important sa intelegem ca post-vaccin reactii adverse (de exemplu, durere la locul injectarii, febra, frisoane, umflare oboseala, dureri de cap, dureri musculare, dureri articulare si altele) [14,47] sunt cauzate de intensificarea secundara a inflamatiei. raspunsul matoriu care rezulta adesea din modificari pe termen scurt ale celulelor innascute precum macrofage prin imunitate antrenata [48] si/sau din activarea memoriei Celulele T si celulele B generate de la injectia initiala [33]. Exista, de asemenea, dovezi ca efectele secundare sistemice ale vaccinului pot fi amplificate cu a doua doza de vaccin [49] datorata la o eliberare amplificata de interferon de tip 1 care joaca un rol central in amplificarea celulelor T memorie si diferentiere si supravietuire a celulelor B. Aceasta implica faptul ca inflamatia post-vaccin tie dupa primirea dozelor de rapel, poate promova in continuare generarea si perpetuarea memoria imunologica pe termen lung [33,50,51]. Am gasit dovezi ca IFN-gamma este, de asemenea, o componenta cheie a apararii gazdei infectie virala [5255] care este, de asemenea, provocata ca raspuns la vaccinurile virale [56]. MRNA si Vaccinurile cu vectori virali declanseaza sinteza proteinelor in varf in interiorul celulelor umane, care poate apoi fi prezentat pe suprafetele celulare celulelor T citotoxice prin complexul major de histocompatibilitate (MHC) Molecule MHC clasa I si MHC clasa II, ceea ce duce la recunoasterea specifica virusului si uciderea celulelor infectate sau vaccinate. Interferonii alfa, beta si gamma sunt necesari induce expresia MHC clasa I, in timp ce factorul transactivator MHC clasa II (CIITA) este regulator principal al expresiei MHC clasa II si este indus eficient de IFN-gamma. Cu toate acestea, majoritatea tipurilor de celule nu exprima CIITA bazala, iar expresia acesteia este indusa de IFN-gamma [57,58]. In miocardita, limfocitele T (celule T) au fost raportate la domiciliu miocardului si pentru a reduce acut functia ventriculului stang (LV) si asta a fost asociat cu niveluri crescute de citokine circulante, cum ar fi TNF-, care a condus la prioritizarea citokinelor proinflamatorii ca markeri ai miocarditei si insuficientei cardiace. De asemenea, se stie ca prezentarea antigenului de catre celulele endoteliale poate initia rapid si raspunsurile imune localizate de memorie in tesuturile periferice. Antigenele afisate pe major moleculele complexului de histocompatibilitate (MHC) de pe suprafata celulelor endoteliale pot apoi fi recunoscut de receptorii celulelor T de pe celulele T efectoare circulante de memorie declansand ambele migrarea si activarea trans-endoteliala [59]. Interferonii de tip I sunt factori cheie pentru starea antivirala in celulele non-imune si ele orchestreaza raspunsurile imune antivirale prin: (i) inhibarea replicarii virale in celulele infectate in timpul etapei innascute a raspunsului imun; (ii) activarea si imbunatatirea prezentarii antigenului in raspunsul imun indus timpuriu si (iii) generarea raspunsului imun adaptativ prin actiuni directe si indirecte asupra Celulele T si B care constituie raspunsul memoriei (revizuit in Referinte [50, 60]). TH1 raspuns, care declanseaza expresia IFN-gamma care, la randul sau, activeaza CTL si celulele NK. Din punct de vedere homeostatic, functia efector prelungita a acestor celule poate duce la citotoxicitate excesiva si alte efecte daunatoare care duc la deteriorarea tesutului gazda [50,61]. Sprijin suplimentar pentru rolul identificat al IFN-gamma in miocardita a venit dintr-un studiu recent Publicatie Nature de Arunachalam si colab. [62] confirmand ca ARNm Pzer/BioNTech vaccinul a indus un raspuns imun innascut crescut dupa imunizarea secundara relativ la imunizarea primara implicand supraexprimarea IFN-gamma in conducere raspunsuri innascute si antivirale dupa rapel. Trebuie remarcat faptul ca acest studiu are cateva limitari. In primul rand, in timp ce VAERS este un sursa valoroasa pentru monitorizarea efectelor adverse ale vaccinului, rapoartele de la VAERS singure ar putea sa nu sa fie concludenti pentru a stabili o relatie cauzala intre un eveniment advers si utilizarea unui vaccin. Datorita naturii voluntare a rapoartelor VAERS, informatiile furnizate despre un advers Vaccinuri 2021, 9, 1186 12 din 15 efectul poate fi imperfect, imprecis, coincident sau neconfirmat, limitand utilizarea stiintifica a unor astfel de rapoarte [14]. Desi CDC si FDA urmaresc de obicei toate efectele adverse grave rapoarte de eveniment pentru a obtine certificate suplimentare medicale, de laborator, de deces si/sau autopsie inregistrari, totusi modificari ale informatiilor bazate pe investigatii ulterioare de gravitate este posibil ca evenimentele adverse sa nu se reflecte asupra datelor publice VAERS. In al doilea rand, bioinformatica tehnici care se bazeaza pe expresia genelor, suprareprezentarea cailor si biologia retelei au urmatoarele limitari si partiniri pe care le-am analizat de catre Hajjo si Tropsha altfel- unde [17]. In timp ce nalizam acest manuscris, am aflat ca CDC planuieste o intalnire de urgenta privind inflamatia cardiaca rare post-COVID-19 [63]. Pe baza rezultatelor cercetarii prezentate aici, sugeram cresterea intervalului de timp intre primul si al doilea vaccin, dozele ar putea reduce sau elimina Aceste evenimente adverse prin reducerea sanselor de sinergie nefavorabila asupra interferon-gamma secretie rezultata din undele succesive de raspunsuri primare. De asemenea, acordam prioritate utilizarea de glucocorticoizi (de exemplu, dexametazona) pentru miocardita dupa vaccinul COVID-19 pentru urmatoarele motive: (1) glucocorticoizii au fost utilizati cu succes pentru tratamentul bolilor acute si miocardita cronica, inclusiv miocardita virala [27,6369], (2) glucocorticoizii conduc la inhibarea IFN-gamma prin reglarea expresiei STAT1 [19], (3) dexametazona este unul dintre medicamentele care reduce mortalitatea COVID-19. 5. Concluzii Studiul nostru sugereaza ca evenimentele adverse ale miocarditei sunt legate de tipul de vaccin (adica, COVID sau non-COVID), tehnologie (de exemplu, ARNm sau inactivat), varsta si sexul indivizii vaccinati. Pe baza datelor VAERS, miocardita post-vaccin a fost cea mai mare frecvent raportate pentru vaccinurile vii (de exemplu, variola, antraxul si unele vaccinuri tifoide), sau vaccinuri care se comporta ca vaccinuri vii, cum ar fi ARNm si posibil vaccinuri cu vectori virali (de exemplu, vaccinuri COVID-19) fata de vaccinuri inactivate. Mecanismul sugerat de post- vaccinul-miocardita implica semnalizarea IFN-gamma si raspunsurile imune TH1 in urma vaccinare, care poate fi modulata prin cresterea intervalului de timp dintre primul vaccin doze si dupa doze de lauda, sau prin utilizarea de glucorticoizi. Aici am aplicat o abordare informatica a biologiei sistemelor pentru studierea adversa a miocarditei post-vaccin evenimente care au dus la ipoteze testabile care explica mecanismele biologice care conduc la aceste evenimente si a condus la prioritizarea atenuarii farmaceutice si nefarmaceutice. strategii de gatie. Aceasta abordare poate fi aplicata pentru realizarea unor analize similare care implica alte efecte secundare sau alte vaccinuri, prin urmare, fluxul nostru de lucru este pregatit pentru urmarire orice raport alarmant de la CDC. Materiale suplimentare: Urmatoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10 .3390/vaccines9101186/s1, Tabelul S1: Lista biomarkerilor de miocardita, Tabelul S2: Lista celor frecvente biomarkeri pentru miocardita si infectia cu virus, Figura S1: Distributia vaccinului post-COVID-19 evenimente adverse miocardite si pericardite pe categorii, Figura S2: Harta raspunsului imun pentru rol a PKR in raspunsul celular antiviral indus de stres, Figura S3: Harta raspunsului imun pentru antiviral actiunile interferonilor, Figura S4: Reteaua care conecteaza IFN-gamma cu PRG4. Contributii autor: R.H. a generat ideea, a colectat si extras datele VAERS, a realizat analiza formala a datelor si rezultatele pregatite in figuri si tabele, a scris prima schita de manuscris. D.A.S. si S.K.B. a participat la discutii stiintifice, a participat la scrierea si colectia de manuscrise dovezi justificative din literatura biomedicala. LA. a participat la discutii stiintifice, a editat prima schita si a facut sugestii pentru imbunatatirea primului schita. Toti autorii au citit si au fost de acord versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: R.H. si D.A.S. recunoaste sprijinul din partea Decanatul de Cercetare Stiintifica de la Al- Universitatea Zaytoonah din Iordania (numar de grant 2020-2019/17/03). Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu sunt implicati subiecti umani. Toate datele despre evenimente adverse au fost disponibile public de la VAERS. Declaratie de disponibilitate a datelor: datele biomarkerilor utilizati in acest studiu sunt disponibile la Vaccines online. Toate Fisierele de date brute VAERS sunt disponibile pe GitHub (https://github.com/rhajjo/Myocarditis-Pericarditis). Vaccinuri 2021, 9, 1186 13 din 15 Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. Sabbah, D.A.; Hajjo, R.; Bardaweel, S.K.; Zhong, H.A. O revizuire actualizata a proteinei principale SARS-CoV-2 (MPro): proteine Structura si inhibitori cu molecule mici. Curr. Top. Med. Chim. 2021, 21, 442460. [CrossRef] [PubMed] Sabbah, D.A.; Hajjo, R.; Bardaweel, S.K.; Zhong, H.A. O revizuire actualizata a inhibitorilor de intrare virala Betacoronavirus: Invatare de la descoperirile trecute la descoperirea avansata a medicamentelor COVID-19. Curr. Top. Med. Chim. 2021, 21, 571596. [CrossRef] [PubMed] Forni, G.; Mantovani, A. Vaccinuri COVID-19: unde ne aflam si provocarile in viitor. Moartea celulara difera. 2021, 28, 626639. [CrossRef] [PubMed] Su, J.R.; McNeil, M.M.; Welsh, K.J.; Marquez, P.L.; Ng, C.; Yan, M.; Cano, M.V. Miopericardita dupa vaccinare, Vaccin advers Sistemul de raportare a evenimentelor (VAERS), 19902018. Vaccin 2021, 39, 839845. [CrossRef] Garcia, J.B.; Ortega, P.P.; Fernandez, A.B.; Leon, A.C.; Burgos, L.R.; Dorta, E.C. Miocardita acuta dupa administrarea Vaccin BNT162b2 impotriva COVID-19. Rev. Esp. Cardiol. 2021, in presa. 6. NLM. Miocardita. Disponibil online: http://id.nlm.nih.gov/mesh/D009205 (accesat la 4 septembrie 2021). 7. 8. Sagar, S.; Liu, P.P.; Cooper, L.T., Jr. Miocardita. Lancet 2012, 379, 738747. [CrossRef] CDC. Raport tehnic COVID-19 VaST. 2021. Disponibil online: https://www.cdc.gov/vaccines/acip/work-groups-vast/ Technical-report-2021-05-17.html (accesat la 4 septembrie 2021). VAERS. Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). 2021. Disponibil online: https://vaers.hhs.gov/ (accesat la 2 septembrie 2021). 9. 10. NLM. Pericard. Disponibil online: https://meshb.nlm.nih.gov/record/ui?ui=D010496 (accesat la 4 septembrie 2021). 11. Blanton, R.M.; Carrillo-Salinas, F.J.; Alcaide, P. Recrutarea celulelor T la inima: Oaspeti prietenosi sau vizitatori nepoftiti? A.m. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2019, 317, H124H140. [CrossRef] 12. Cooper, L.T., Jr. Miocardita. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 15261538. [CrossRef] 13. Iordanov, M.S.; Paranjape, J.M.; Zhou, A.; Wong, J.; Williams, B.R.; Meurs, E.F.; Silverman, R.H.; Magun, B.E. Activarea p38 protein kinaza activata de mitogen si kinaza c-Jun NH2-terminala de catre ARN dublu catenar si virusul encefalomiocarditei: Implicarea RNazei L, a proteinei kinazei R si a cailor alternative. Mol. Celula. Biol. 2000, 20, 617627. [CrossRef] [PubMed] 14. Meo, S.; Bukhari, I.; Akram, J.; Meo, A.; Klonoff, D. Vaccinuri COVID-19: comparatie a caracteristicilor biologice, farmacologice si efectele adverse ale vaccinurilor Pzer/BioNTech si Moderna. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021, 25, 16631669. [PubMed] 15. CBC NEWS. Disponibil online: https://www.cbsnews.com/news/covid-19-vaccine-cdc-meeting-myocarditis-heart-inammation/ (accesat la 4 septembrie 2021). 16. Hajjo, R.; Setola, V.; Roth, B.L.; Tropsha, A. Abordarea informatica chimiocentrica a descoperirii de droguri: identificare si experimentala validarea modulatorilor selectivi ai receptorilor de estrogeni ca liganzi ai receptorilor 5-hidroxitriptaminei-6 si ca potential cognitie amplificatoare. J. Med. Chim. 2012, 55, 57045719. [CrossRef] [PubMed] 17. Hajjo, R.; Tropsha, A. Un flux de lucru de biologie a sistemelor pentru reutilizarea medicamentelor si a vaccinurilor: identificarea imitatiilor BCG cu molecule mici pentru a reduce sau a preveni mortalitatea cauzata de COVID-19. Farmacia. Res. 2020, 37, 115. [CrossRef] [PubMed] 18. Bardaweel, S.K.; Hajjo, R.; Sabbah, D.A. Sitagliptin: un potential medicament pentru tratamentul COVID-19? Acta Pharm. 2021, 71, 19. Hajjo, R.; Sabbah, D.A.; Bardaweel, S.K. Analiza informatica chimiocentrica: dexametazona versus terapia combinata pentru 20. CDC. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. 2021. Disponibil online: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ COVID-19. ACS Omega 2020, 5, 2976529779. [CrossRef] vaccines/expect/after.html (accesat la 4 septembrie 2021). 21. CDC. Vaccinuri in functie de boala. 2021. Disponibil online: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-diseases.html (accesat la 4 175184. [CrossRef] septembrie 2021). 22. Tsukada, B.; Terasaki, F.; Shimomura, H.; Otsuka, K.; Otsuka, K.; Katashima, T.; Fujita, S.; Imanaka-Yoshida, K.; Yoshida, T.; Hiroe, M. Prevalenta ridicata a miocarditei cronice in cardiomiopatia dilatativa referita pentru ventriculoplastie stanga: expresia tenascinei C ca posibil marker pentru inflamatie. Zumzet. Pathol. 2009, 40, 10151022. [CrossRef] 23. Grabellus, F.; Mall, G.; Schnabel, P.; Wieneke, H.; Pfeifer, U.; Kersting, C.; Schmitz, K.; Wohlschlager, J.; Sigusch, H.; Bierhoff, E. Diferentierea imunohistochimica a bolilor cardiace eozinofile folosind anticorpi impotriva markerilor de activare a eozinofililor. Histopatologie 2005, 46, 8997. [CrossRef] 24. Hayney, M.S.; Buck, J.M.; Muller, D. Productia de interferon- si interleukina-10 dupa imunizarea inactivata impotriva hepatitei A. Farmacoterapia 2003, 23, 431435. [CrossRef] 25. Huang, G.; Liu, X.; Tang, X.; Du, L.; Feng, W.; Hu, X.; Zhu, L.; Li, Q.; Suo, X. Cresterea productiei de anticorpi neutralizanti si secretia de interferon- ca raspuns la imunizarea cu virusul sindromului reproductiv si respirator porc in genetic Porci modificati. Fata. Imunol. 2017, 8, 1110. [CrossRef] 26. Neves, P.C.; Santos, J.R.; Tubarao, L.N.; Bonaldo, M.C.; Galler, R. Productia timpurie de IFN-gamma dupa virusul vaccinului YF 17D imunizarea la soareci si asocierea acesteia cu raspunsurile imune adaptative. PLoS ONE 2013, 8, e81953. [CrossRef] 27. Chen, H.S.; Wang, W.; Wu, S.N.; Liu, J.P. Corticosteroizi pentru miocardita virala. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2013, 10, 139. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 1186 14 din 15 28. Kounis, N.G.; Koniari, I.; de Gregorio, C.; Velissaris, D.; Petalas, K.; Brinia, A.; Assimakopoulos, S.F.; Gogos, C.; Kouni, S.N.; Kounis, G.N. Reactii alergice la vaccinurile COVID-19 disponibile in prezent: fiziopatologie, cauzalitate si tratament consideratii. Vaccinuri 2021, 9, 221. [CrossRef] 29. Chin, K.L.; Anis, F.Z.; Sarmiento, M.E.; Norazmi, M.N.; Acosta, A. Rolul interferonilor in dezvoltarea diagnosticelor, vaccinurilor, si terapie pentru tuberculoza. J. Immunol. Res. 2017, 2017, 5212910. [CrossRef] 30. Kak, G.; Raza, M.; Tiwari, B.K. Interferon-gamma (IFN-): Explorarea implicatiilor sale in bolile infectioase. Biomol. Concepte 2018, 31. Garlapati, S. Cunoastem determinantii Th1/Th2/Th17 ai raspunsului la vaccin? Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 13071310. 32. Kakkar, R.M.; Soneji, S.; Badhe, R.R.; Desai, S.B. Sindromul camptodactilie-artropatie-coxa vara-pericardita: Important diferential pentru artrita idiopatica juvenila. J. Clin. Imagistica Sci. 2013, 3, 15. [CrossRef] [PubMed] 33. Teijaro, J.R.; Farber, D.L. Vaccinuri COVID-19: moduri de activare imunitara si provocari viitoare. Nat. Rev. Immunol. 21, 2021 9, 6479. [CrossRef] [CrossRef] 195197. [CrossRef] 34. Calcaterra, G.; Mehta, J.L.; de Gregorio, C.; Butera, G.; Neroni, P.; Fanos, V.; Bassareo, P.P. Vaccinul impotriva COVID-19 pentru adolescenti. Ingrijorare cu privire la miocardita si pericardita. Pediatr. Rep. 2021, 13, 530533. [CrossRef] [PubMed] 35. Morgan, J.; Roper, M.H.; Sperling, L.; Schieber, R.A.; Heffelnger, J.D.; Casey, C.G.; Miller, J.W.; Santibanez, S.; Herwaldt, B.; Hightower, P. Miocardita, pericardita si cardiomiopatie dilatativa dupa vaccinarea impotriva variolei in randul civililor din Statele Unite State, ianuarieoctombrie 2003. Clin. Infecta. Dis. 2008, 46, S242S250. [CrossRef] [PubMed] 36. Engler, R.J.; Nelson, M.R.; Collins, L.C., Jr.; Spooner, C.; Hemann, B.A.; Gibbs, B.T.; Atwood, J.E.; Howard, R.S.; Chang, A.S.; Cruser, D.L. Un studiu prospectiv al incidentei miocarditei/pericarditei si a noilor simptome cardiace care urmeaza vaccinarea impotriva variolei si gripei. PLoS ONE 2015, 10, e0118283. [CrossRef] 37. Murphy, J.G.; Wright, R.S.; Bruce, G.K.; Baddour, L.M.; Farrell, M.A.; Edwards, W.D.; Kita, H.; Cooper, L.T. eozinofil- miocardita limfocitara dupa vaccinarea impotriva variolei. Lancet 2003, 362, 13781380. [CrossRef] 38. Centrele pentru Prevenirea Controlului Bolilor. Actualizare: Evenimente legate de inima in timpul programului civil de vaccinare impotriva variolei Statele Unite ale Americii, 2003. MMWR 2003, 52, 492496. 39. Arness, M.K.; Eckart, R.E.; Dragoste, S.S.; Atwood, J.E.; Wells, T.S.; Engler, R.J.; Collins, L.C.; Ludwig, S.L.; Riddle, J.R.; Grabenstein, J.D. Miopericardita in urma vaccinarii impotriva variolei. A.m. J. Epidemiol. 2004, 160, 642651. [CrossRef] [PubMed] 40. Cassimatis, D.C.; Atwood, J.E.; Engler, R.M.; Linz, P.E.; Grabenstein, J.D.; Vernalis, M.N. Vaccinarea impotriva variolei si miopericardita: O revizuire clinica. J. Am. col. Cardiol. 2004, 43, 15031510. [CrossRef] Finlay-Jones, L. Miocardita fatala dupa vaccinarea impotriva variolei: Raportul unui caz. N. Engl. J. Med. 1964, 270, 4142. [CrossRef] 41. 42. Mei, R.; Raschi, E.; Forcesi, E.; Diemberger, I.; De Ponti, F.; Poluzzi, E. Miocardita si pericardita dupa imunizare: castig 43. informatii prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin. Int. J. Cardiol. 2018, 273, 183186. [CrossRef] [PubMed] Fenner, F.; Henderson, D.A.; Arita, I.; Jezek, Z.; Ladnyi, I.D. Variola si eradicarea ei; Organizatia Mondiala a Sanatatii: Geneva, Elvetia, 1988; Volumul 6, p. 11421. 44. Mittermayer, C. Lethal Complications of Typhoid-Holera-Vaccination (Raport de caz si revizuire a literaturii). Beitr. Pathol. 1976, 158, 212224. [CrossRef] 45. Barton, M.; Finkelstein, Y.; Opavsky, M.A.; Ito, S.; Fierbinte.; Ford-Jones, L.E.; Taylor, G.; Benson, L.; Gold, R. Miocardita eozinofila asociat temporal cu vaccinuri conjugate meningococice C si hepatite B la copii. Pediatr. Infecta. Dis. J. 2008, 27, 831835. [CrossRef] 46. Aomatsu, M.; Kato, T.; Kasahara, E.; Kitagawa, S. Diferenta de gen in productia de factor de necroza tumorala- in neutrofilele umane 47. 48. 49. stimulat de lipopolizaharide si interferon-. Biochim. Biophys. Res. comun. 2013, 441, 220225. [CrossRef] FDA. Fisa informativa pentru beneficiarii si ingrijitorii autorizatiei de utilizare in urgenta (EUA) a vaccinului Moderna COVID-19 pentru prevenirea Boala cu coronavirus 2019 (COVID-19) la persoanele cu varsta de 18 ani si peste; Moderna US, Inc.: Cambridge, MA, SUA, 2021. Sayedahmed, E.E.; Elkashif, A.; Alhashimi, M.; Sambhara, S.; Mittal, S.K. Platforme de vaccinare pe baza de vectori adenovirali pentru Dezvoltarea urmatoarei generatii de vaccinuri antigripala. Vaccins 2020, 8, 574. [CrossRef] Shimabukuro, T.T.; Kim, S.Y.; Myers, T.R.; Moro, P.L.; Oduyebo, T.; Panagiotakopoulos, L.; Marquez, P.L.; Olson, C.K.; Liu, R.; Chang, K.T. Constatari preliminare ale sigurantei vaccinului ARNm COVID-19 la persoanele insarcinate. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22732282. [CrossRef] 50. Murira, A.; Lamarre, A. Raspunsuri cu interferon de tip I: de la prieten la inamic in lupta impotriva infectiei virale cronice. Fata. Imunol. 51. Huber, J.P.; David Farrar, J. Reglarea functiilor celulelor T efectoare si de memorie prin interferon de tip I. Imunologie 2011, 132, 466474. 2016, 7, 609. [CrossRef] [CrossRef] [PubMed] 52. Gadotti, A.C.; de Castro Deus, M.; Telles, J.P.; Vant, R.; Goes, M.; Ossoski, R.G.C.; de Padova, A.M.; de Noronha, L.; Moreno- Amaral, A.; Baena, C.P. IFN- este un factor de risc independent asociat cu mortalitatea la pacientii cu boli moderate si severe Covid19 infectie. Virus Res. 2020, 289, 198171. [CrossRef] 53. Husseini, A.A.; Kamil, A.A.; Aloudal, M.R. Boala COVID-19 si interferon-[gamma]: Are un impact protector asupra mortalitatii? Erciyes Med. J. 2021, 43, 116122. 54. Hu, Z.-J.; Xu, J.; Yin, J.-M.; Li, L.; Hou, W.; Zhang, L.-L.; Zhou, Z.; Yu, Y.-Z.; Li, H.-J.; Feng, Y.-M. interferon circulant inferior- gamma este un factor de risc pentru fibroza pulmonara la pacientii cu COVID-19. Fata. Imunol. 2020, 11, 2348. [CrossRef] [PubMed] Vaccinuri 2021, 9, 1186 15 din 15 55. Fathima, T.; Brundha, M.; Ezhilarasan, D. Rolul interferonului gamma in prevenirea COVID-19-O revizuire. Int. J. Cur. Res Rev. Vol. 2020, 12, 91. [CrossRef] 56. El, Q.; Mao, Q.; An, C.; Zhang, J.; Gao, F.; Bian, L.; Li, C.; Liang, Z.; Xu, M.; Wang, J. Heterolog prime-boost: Breaking the 57. gatul de strangere a raspunsului imunitar de protectie a candidatilor la vaccinul COVID-19. Emerg. Microbii Infecteaza. 2021, 10, 629637. [CrossRef] van den Elsen, P.J.; Holling, T.M.; Kuipers, H.F.; van der Stoep, N. Reglarea transcriptionala a prezentarii antigenului. Curr. Opineaza. Imunol. 2004, 16, 6775. [CrossRef] Samuel, C.E. Actiunile antivirale ale interferonilor. Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14, 778809. [CrossRef] 58. 59. Pober, J.S.; Merola, J.; Liu, R.; Manes, T.D. Prezentarea antigenului de catre celulele vasculare. Fata. Imunol. 2017, 8, 1907. [CrossRef] 60. McNab, F.; Mayer-Barber, K.; Sher, A.; Wack, A.; OGarra, A. Interferonii de tip I in bolile infectioase. Nat. Rev. 2015, 15, 87103. [CrossRef] [PubMed] 61. Osokine, I.; Snell, L.M.; Cunningham, C.R.; Yamada, D.H.; Wilson, E.B.; Elsaesser, H.J.; de la Torre, J.C.; Brooks, D. Tip I interferonul suprima imunitatea CD4 Th1 specifica virusului de novo in timpul unei infectii virale persistente stabilite. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2014, 111, 74097414. [CrossRef] 62. Arunachalam, P.S.; Scott, M.K.; Hagan, T.; Li, C.; Feng, Y.; Wimmers, F.; Grigoryan, L.; Trisal, M.; Edara, V.V.; Lai, L. Sisteme vaccinologia vaccinului ARNm BNT162b2 la om. Natura 2021, 596, 410416. [CrossRef] 63. Tomioka, N.; Kishimoto, C.; Matsumori, A.; Kawai, C. Efectele prednisolonului asupra miocarditei virale acute la soareci. J. Am. col. Cardiol. 1986, 7, 868872. [CrossRef] 64. Zhang, L.; Zlotoff, D.A.; Awadalla, M.; Mahmood, S.S.; Nohria, A.; Hassan, M.Z.; Thuny, F.; Zubiri, L.; Chen, C.L.; Sullivan, R.J. Evenimente cardiovasculare adverse majore si momentul si doza de corticosteroizi in punctul de control imun asociat cu inhibitori miocardita. Tiraj 2020, 141, 20312034. [CrossRef] [PubMed] 65. Coyle, J.; Igbinomwanhia, E.; Sanchez-Nadales, A.; Danciu, S.; Chu, C.; Shah, N. Un caz recuperat de miocardita COVID-19 si SDRA tratata cu corticosteroizi, tocilizumab si AT-001 experimental. Case Rep. 2020, 2, 13311336. 66. Li, Y.; Yu, Y.; Chen, S.; Liao, Y.; Du, J. Corticosteroizi si imunoglobulina intravenoasa in miocardita pediatrica: O meta-analiza. Fata. Pediatr. 2019, 7, 342. [CrossRef] [PubMed] 67. Yanagisawa, T.; Inomata, T.; Watanabe, I.; Maekawa, E.; Mizutani, T.; Shinagawa, H.; Koitabashi, T.; Takeuchi, I.; Izumi, T. Clinic semnificatia terapiei cu corticosteroizi pentru miocardita eozinofila. Int. Heart J. 2011, 52, 110113. [CrossRef] [PubMed] 68. Allanore, Y.; Vignaux, O.; Arnaud, L.; Puechal, X.; Pavy, S.; Duboc, D.; Legmann, P.; Kahan, A. Efectele corticosteroizilor si imunosupresoare pentru miocardita asociata cu miopatia inflamatorie idiopatica evaluata prin imagistica prin rezonanta magnetica. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65, 249252. [CrossRef] 69. Kuhl, U.; Schultheiss, H.-P. Tratamentul miocarditei cronice cu corticosteroizi. EURO. Heart J. 1995, 16, 168172. [CrossRef] Rezultatele RMN cardiace ale miocarditei dupa ARNm COVID-19 Vaccinarea la adolescenti Lydia Chelala, MD1, Jean Jeudy, MD2, Rydhwana Hossain, MD2, Geoffrey Rosenthal, MD2, Nicholas Pietris, MD2, Charles S. White, MD2 C a r d i o t h o r a c i c I m a g i n g O r i g i n a l R e s e a r c h Cuvinte cheie COVID-19, RMN, miocardita, vaccinare Trimis: 15 septembrie 2021 Revizuire solicitata: 24 septembrie 2021 Revizie primita: 8 octombrie 2021 Acceptat: 17 octombrie 2021 Prima data publicat online: 27 octombrie 2021 Autorii declara ca nu au dezvaluiri relevante pentru subiectul Acest articol. FUNDAL. A fost raportata o posibila asociere intre COVID-19 vaccinarea cu ARN senger (ARNm) si miocardita. OBIECTIV. Scopul studiului nostru a fost de a descrie rezultatele RMN cardiace in pa- pacienti cu miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. METODE. Acest studiu retrospectiv a inclus pacienti fara SARS anterior cunoscut. Infectie cu CoV-2 care a suferit RMN cardiac intre 14 mai 2021 si 14 iunie 2021, pentru suspiciunea de miocardita in decurs de 2 saptamani de la vaccinarea ARNm COVID-19. informatie cu privire la prezentarea clinica, cursul spitalicesc si evenimentele dupa externarea din spital au fost inregistrate. Un coleg de imagistica cardiotoracica si un radiolog cardiotoracic au fost revizuiti examinari RMN cardiace in consens. Datele au fost rezumate descriptiv. REZULTATE. Din 52 de pacienti fara infectie anterioara cunoscuta cu SARS-CoV-2 care au suferit RMN cardiac in perioada de studiu, cinci au fost supusi RMN pentru suspiciune de miocardita dupa vaccinare recenta cu ARNm COVID-19. Toti cei cinci pacienti erau barbati cu varste diferite de la 16 la 19 ani (in medie, 17,2 1,0 [SD] ani) care s-au prezentat in termen de 4 zile de la primire a doua doza de vaccin ARNm COVID-19. Nivelurile de troponine au fost crescute in toate pa- pacienti (valoarea maxima medie a troponinei I, 6,82 4,13 ng/mL). Cauze posibile alternative ale mio- cardita au fost considerate clinic improbabile pe baza istoricului medical, a examenului fizic descoperiri ale inatiei, panou viral al miocarditei si screening toxicologic. Constatari RMN cardiac au fost in concordanta cu miocardita la toti cei cinci pacienti, pe baza criteriilor Lake Louise. ria, inclusiv intensificarea timpurie a gadoliniului si imbunatatirea tardiva a gadoliniului (LGE) in toti pacientii si edem miocardic corespunzator la patru pacienti. Toti cei cinci pacienti au avut un curs spitalicesc favorabil si au fost externati din spital in stare stabila cu simptome imbunatatite sau rezolvate dupa spitalizare (durata medie a spitalizarii, 4,8 zile). Doi pacienti au fost supusi repetat RMN cardiac care a aratat, desi, persistent a scazut, LGE. Trei pacienti au raportat o usoara durere toracica intermitenta cu auto-rezolvare dupa externare din spital, iar doi pacienti nu au prezentat simptome recurente dupa externare. CONCLUZIE. In aceasta serie mica de cazuri, toti pacientii cu miocardita dupa COVID-19 vaccinarea au fost adolescenti de sex masculin si au avut o evolutie clinica initiala favorabila. Toti pacientii au aratat rezultate RMN cardiace tipice miocarditei din alte cauze. LGE a persistat in doi pacienti care au fost supusi RMN repetat. Aceste observatii nu stabilesc cauzalitatea. IMPACTUL CLINIC. Radiologii ar trebui sa fie constienti de o posibila asociere a Vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita si recunoastem rolul RMN-ului cardiac in evaluarea suspiciunii de miocardita dupa vaccinarea COVID-19. COVID-19 a fost asociat cu peste 170 de milioane de cazuri confirmate si mai mult peste 3,7 milioane de decese in intreaga lume de la recunoasterea sa initiala [1]. La nivel national si global raspunsurile au cautat sa limiteze raspandirea COVID-19, au fost resurse semnificative aplicat la dezvoltarea unui vaccin sigur si eficient [2, 3]. In termen de 1 an de la lansarea genomul SARS-CoV-2, doua vaccinuri cu ARN mesager (ARNm) au fost aprobate pentru utilizarea agentiei in mai multe tari [4]. Progrese in dezvoltarea vaccinurilor in trecut decenii mai ales, aparitia vaccinarii ARNm au favorizat aceasta realizare. In comparatie cu vaccinurile conventionale (adica vaccinurile care implica vii atenuate si inac- patogeni activati), noile vaccinuri ARNm faciliteaza dezvoltarea rapida si pe scara larga desfasurare, servind ca o alternativa atractiva in contextul unei urgente globale [5]. 1Departamentul de Radiologie de Diagnostic, Universitatea de Medicina din Chicago, 5841 S Maryland Ave, Chicago, IL 60637. Corespondenta de adrese catre L. Chelala (LChelala@radiology.bsd.uchicago.edu). 2 Departamentul de Diagnostic Radiologie si Medicina Nucleara, Universitatea din Maryland Medical Center, 22 S Greene St, Baltimore, MD 21201. www.ajronline.org | 651 Chelala si colab. RMN-ul pacientilor cu miocardita dupa vaccinarea impotriva COVID-19 Chelala L, Jeudy J, Hossain R, Rosenthal G, Pietris N, White CS Imagistica cardiotoracica Cercetare originala doi.org/10.2214/AJR.21.26853 AJR 2022; 218:651658 ISSN-L 0361803X/22/2184651 Societatea Americana Roentgen Ray AJR:218, aprilie 2022 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D C h e l a l a e t a l . Au fost administrate peste 6 miliarde de doze de vaccin ARNm. publicat la nivel global incepand cu 10 octombrie 2021 [1] si autoritatile din domeniul sanatatii au monitorizat indeaproape siguranta vaccinului. Deoarece ratele de vaccinare con- continua sa creasca, au fost raportate reactii adverse rare. De exemplu, ingrijorarea pentru o posibila asociere intre vaccinul ARNm COVID-19 cinatia si miocardita la indivizi tineri a fost mai intai crescuta de cercetatori din Israel [69]. Ulterior, in Statele Unite, actualele miopericarditei la adolescenti si adulti tineri Vaccinarea ARNm impotriva COVID-19 a fost, de asemenea, raportata de catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS) [68, 10]. Acest posibila asociere merita investigatii suplimentare, in special avand in vedere extinderea la 10 mai 2021 a aprobarii de urgenta a vaccinului BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech; aici- denumit vaccin Pfizer-BioNTech) de catre FDA din SUA pentru a include adolescentii intre 12-15 ani. Astfel, scopul acestui studiu a fost de a descrie rezultatele RMN cardiace la pacientii cu miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Metode Pacientii Revizuirea consiliului institutional a acordat o scutire dupa re- vedere a acestei retrospective cu o singura institutie conforma HIPAA studiu. S-a renuntat la cerinta consimtamantului informat. The inregistrarile tuturor pacientilor carora li sa efectuat RMN cardiac la institutia noastra cursurile intre 14 mai 2021 si 14 iunie 2021 au fost revizuite pentru a-i identifica pe cei care au fost supusi examenului din cauza a suspiciunea clinica de miocardita. Pacientii au fost apoi exclusi daca au avut un istoric cunoscut de infectie cu SARS-CoV-2 sau daca au avut nu a fost vaccinat impotriva COVID-19 cu 2 saptamani inainte de RMN. Pacientii ramasi au format esantionul de studiu, reprezentand pacientii carora li s-a efectuat RMN cardiac pentru suspiciune de miocardita in contextul vaccinarii recente impotriva COVID-19. Un coleg de imagistica cardiotoracica (L.C.) a revizuit electronicul dosare medicale (EMR) pentru a identifica demografia pacientilor inclusi caracteristicile ice, istoricul medical, rezultatele laboratorului biochimic ry teste, rezultate ECG si constatari din ecocardiografie, care au fost inregistrate intr-o baza de date securizata (Tabelul 1). Acest anchetator de asemenea informatii inregistrate cu privire la cursul spitalicesc al pacientilor, condi- la externarea din spital si evenimente clinice (inclusiv recurente simptome si imagistica cardiaca de urmarire) dupa externare. Achizitie si interpretare RMN cardiac Toate examinarile RMN cardiace au fost efectuate folosind un magnetic 1,5-T. net (Magnetom Sola, Siemens Healthcare). Protocolul inclus urmatoarele secvente: precontrast cine axial si multiplanar SSFP, recuperarea inversiei adiabatice spectrale ponderate T1 si T2 (SPAIR), imagistica de perfuzie, SSFP pe ax scurt postcontrast precoce, timp inversion scout si recuperarea inversiei multiplanare ponderate T1 Imbunatatirea tardiva a gadoliniului (LGE) a retinerii respiratiei segmentate imbatranire. Imagistica LGE a fost efectuata utilizand administrarea IV de gadobenat dimeglumina. Imagistica parametrica T1 si T2 a fost ac- solicitate la discretia radiologului protocolar. Pentru scanare- ner care efectueaza RMN cardiac la institutia noastra (University of Mary- Land Medical Center), valori parametrice normale de referinta native T1 au fost determinate a fi mai mici de 1100 milisecunde si T2 normal valorile parametrice au fost determinate a fi mai mici de 55 milisecunde. Imaginile de la examenele RMN cardiace au fost retro- revizuit in mod specific in consens de catre cardio-ul notat anterior. RELEVATE Constatare cheie Aceasta serie de cazuri retrospectiva a identificat cinci pacienti care a fost supus RMN cardiac pentru suspiciune de miocardita dupa Vaccinarea ARNm COVID-19. Toti pacientii erau barbati adolescenti si au avut o evolutie clinica initiala favorabila. Toate pacientii au prezentat rezultate RMN cardiace tipice pentru miocardita de alte cauze. LGE a persistat la doi pacienti care a suferit repetat RMN. Importanta Radiologii ar trebui sa recunoasca posibila asociere a Vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita si rolul RMN cardiac in acest context clinic. coleg imagistica toracica (L.C.) si de catre un radiolog cardiotoracic cu 5 ani de experienta (R.H.); interpretari independente nu au fost efectuate avand in vedere dimensiunea foarte mica a esantionului. Citirea- ei au comparat initial evaluarea functionala cardiaca intre RMN si ecocardiografie. Cititorii au evaluat apoi pentru constatari individuale asociate cu diagnosticul de miocardita pe baza criteriilor actualizate din 2018 Lake Louise (LLC), care in- corporatie o combinatie de criterii bazate pe T1 si T2 [11]. T1- criteriile bazate au inclus prezenta precoce a gadoliniului (EGE), prezenta LGE si cresterea relaxarii T1 ori. Criteriile bazate pe T2 au cuprins prezenta focalei edem miocardic, cresterea intensitatii semnalului miocardic T2 timpii de relaxare T2 crescuti. Cititorii au inregistrat si prezenta unui revarsat pericardic si de intensificare pericardica. Un revarsat pericardic cu latimea lichidului pericardic care masoara mai putin de 4 mm a fost caracteristica sub forma de urme si un revarsat pericardic cu lichidul pericardic latimea de 45 mm a fost caracterizata ca fiind mica [12]. in plus cititorii au evaluat parenchimul pulmonar si pleura pentru a- normalitati pe secventa axiala SSFP. In cele din urma, cititorii se descurajeaza- minat daca examenul RMN cardiac a fost in general in concordanta cu un diagnostic de miocardita in considerarea LLC. La pacienti care a fost supus unui examen RMN cardiac de urmarire dupa spitalizare la externare, cei doi anchetatori au revizuit RMN-ul de urmarire in o moda asemanatoare. Rezultatele imagistice au fost rezumate descriptiv. Rezultate Demografia pacientului si prezentarea clinica In perioada de studiu, 52 de pacienti au fost supusi RMN cardiac. De acesti pacienti, 41 au fost exclusi din cauza urmatoarelor indicatii: pentru RMN, altele decat miocardita: cardiomiopatie familiala (n = 1), antecedente personale de boli cardiace congenitale (n = 5), cardiomie opatie (n = 31) si boala valvulara (n = 4). Restul de 11 pa- pacientii au fost indrumati pentru RMN cardiac din cauza unei suspiciuni clinice pentru miocardita bazata pe prezenta durerii in piept sau a disconfortului, valori crescute ale troponinei si posibile anomalii ECG. Din acestea 11 pacienti cu suspiciune de miocardita, patru au fost exclusi cauza unui istoric cunoscut de infectie cu SARS-CoV-2 si doua au fost excluse deoarece nu au primit un vaccin COVID-19 cu- in cele 2 saptamani inainte de RMN. Restul de cinci pacienti au format proba de studiu. 652 AJR:218, aprilie 2022 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D Producator de vaccin ARNm COVID-19 Pfizer-BioNTecha Pfizer-BioNTecha Pfizer-BioNTecha Modernab Pfizer-BioNTecha M R I of P a t i e n t s W i the M o c a r d i t i s Af t e r C O V I D -19 V a c c i n a t i o Caracteristicile demografice, informatiile clinice si im- Constatarile privind imbatranirea pentru cei cinci pacienti inclusi sunt rezumate in Tabelul 1. Toti cei cinci pacienti au fost barbati. Varsta pacientului a variat intre 16 ani pana la 19 ani (varsta medie, 17,2 [SD] 1,0 ani). Toti pacientii au fost re- transportat la institutia noastra dupa ce s-a prezentat la un spital din exterior cu durere toracica acuta. Toti pacientii au raportat aparitia simptomelor toms in termen de 4 zile de la primirea celei de-a doua doze de COVID-19 vaccin ARNm. Patru pacienti au primit vaccinul Pfizer-BioNTech cine, iar un pacient a primit vaccinul mRNA-1273 COVID-19 (Moderna; denumit in continuare vaccinul Moderna). nu pa- pacientul a avut contact cunoscut cu un pacient pozitiv pentru SARS-CoV-2 infectie. Reactia nazala in lant a polimerazei SARS-CoV-2 (PCR) testul a fost negativ la toti cei cinci pacienti. Niciun pacient nu a raportat semnificatie factori de risc cardiovascular neputinciosi sau antecedente de cardiovasi- evenimente culare. Medicamentele au inclus ergocalciferol la un pacient si buspirona si desvenlafaxina la un pacient. Evaluare clinica initiala ECG efectuat la prezentare a fost normal la trei pacienti. Denivelarea difuza a segmentului ST a fost prezenta la un pacient si nus bradicardie a fost prezenta la un pacient. Nivelurile de troponine au fost crescut la prezentarea initiala la toti pacientii. Initial mediu si TABELUL 1: Datele demografice ale pacientului, prezentarea clinica, constatarile de laborator biochimic si Caracteristica Pacientul A Pacientul B Pacientul C Pacientul D Pacientul E Constatari imagistice Demografie Varsta (a) Sex Prezentare clinica si rezultate de laborator Nr. doze de vaccin primite Intervalul dintre doza de vaccin si clinic simptome (d) Constatari ECG Valoarea de varf a troponinei I (ng/ml) Valoarea CRP (mg/dL) Panoul miocarditei Screening toxicologic Durata spitalizarii (d) Constatari ecocardiografice Intervalul dintre vaccinare si RMN (d) Dimensiunea biventriculara Functia biventriculara Constatari suplimentare Constatari RMN cardiac FEVS (%) RVEF (%) LVEDV/BSA (mL/m2) RVEDV/BSA (mL/m2) Amplificarea precoce a gadoliniului Amplificare tardiva cu gadoliniu Edemul miocardic Efuziunea pericardica 16 Masculin 2 4 9 1,38 0,16 8 57 53 85 86 da da da Mic 17 Masculin 2 4 4 4,81 1,70 Negativ Negativ 5 56 54 86 86 da da da Urma Normal Normal Denivelarea ST difuza Normal Bradicardie sinusala Negativ Neefectuata Anticorpi IgG EBV Negativ Negativ Neefectuata Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal FEVS, 4045%; global hipokineza VS Normal Normal Nici unul Ectazie de RCA si LAD sept hiperecogen Nici unul Nici unul 17 Masculin 2 3 3 4,91 18.00 5 60 58 71 69 da da Nu Urma 19 Masculin 2 3 3 10.00 4.12 Negativ Marijuana 6 46 50 91 74 da da da Urma 17 Masculin 2 4 3 1,38 1.40 5 62 55 62 79 da da da Mic Distributia de imbunatatirec 4, 6 si 12 4, 5, 10 si 11 5, 6 si 12 5, 6, 11, 12 si 16 5, 6, 11, 12 si 13 Nota: ARNm = ARN mesager, CRP = proteina C reactiva, EBV = virusul Epstein-Barr, LVEF = fractia de ejectie a ventriculului stang, LV = ventriculul stang, RCA = coronarian drept artera, LAD = artera descendenta anterioara stanga, RVEF = fractia de ejectie a ventriculului drept, LVEDV = volumul diastolic al ventriculului stang, BSA = suprafata corpului, RVEDV = volumul diastolic al ventriculului drept. a Producator al vaccinului ARNm BNT162b2 COVID-19. bProducatorul vaccinului mRNA-1273 COVID-19. c Raportat folosind modelul American Heart Association cu 17 segmente. AJR:218, aprilie 2022 653 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D C h e l a l a e t a l . A D G J B E H C F eu Fig. 1 Criteriile bazate pe T1 pentru miocardita la RMN cardiac la pacientii care au primit recent COVID-19 vaccinarea cu ARN mesager. AE, in comparatie cu secventa SSFP precontrast (nu este prezentata), intensificarea timpurie cu gadoliniu (EGE) (sageata) este observat pe imaginile SSFP pe axa scurta postcontrast timpurie la un baiat de 16 ani (A), un baiat de 17 ani (B), un baiat de 17 ani baiat (C) si barbat de 19 ani (D) si pe imaginea de perfuzie pe ax scurt postcontrast timpuriu la un baiat de 17 ani (E). Pacientii din AE corespund cu pacientii AE din Tabelul 1, respectiv. FJ, intensificarea tardiva a gadoliniului (LGE) (sageti) este de asemenea prezenta la toti cei cinci pacienti: F, G, H, I si J arata aceiasi pacienti ca in A, B, C, D si, respectiv, E. EGE si LGE afecteaza predominant subepicardul a peretilor inferiori, inferolaterali sau anterolaterali. EGE se extinde dincolo de limitele LGE la pacientul prezentat in A si F si pacientul prezentat in B si G. Implicarea bazilara a ventriculului stang (LV) este prezenta la pacientul prezentat in A si F, pacientul prezentat in B si G si pacientul afisat in C si H. Implicarea VS a cavitatii medii este prezenta la pacient prezentate in D si I si pacientul prezentat in E si J. 654 AJR:218, aprilie 2022 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D M R I of P a t i e n t s W i the M o c a r d i t i s Af t e r C O V I D -19 V a c c i n a t i o nivelurile de varf troponinei I (TnI) masurate 5,88 4,26 ng/mL (n = 4 pa- pacienti) si, respectiv, 6,82 4,13 ng/mL (n = 5), respectiv (normal, < 0,04 ng/ml). Nivelurile medii initiale si de varf ale troponinei T (TnT) masurate 0,33 0,13 ng/mL (n = 2 pacienti) si 0,65 0,02 ng/mL (n = 2), respectiv (normal, < 0,14 ng/mL). Pep-ul natriuretic de tip B valoarea mareului (BNP) a fost normala la cei patru pacienti care au suferit Testarea BNP (valoarea medie a BNP la acesti patru pacienti, 206,5 206,7 pg/mL). Nivelul proteinei C-reactive a fost crescut la patru pacienti (valoarea medie la acesti patru pacienti, 5,1 6,6 mg/dL) si a fost nor- mal la un pacient. Un panou viral de miocardita a exclus o infectie virala acuta in patru pacienti. Un pacient a avut o infectie anterioara cu virusul Epstein-Barr, dupa cum arata titrurile pozitive de IgG. Screening toxicologic in trei pa- pacientii au fost negativi in afara de pozitivitatea marijuana la un pacient. pacient, care a fost considerat improbabil a fi cauza pacientului respectiv prezentare. Alte cauze majore potentiale ale miocarditei, deoparte de la vaccinarea recenta, au fost considerate clinic improbabile in toti pacientii pe baza absentei unui medical semnificativ istoric, lipsa unor constatari contributive la examenul fizic, rezultat PCR negativ pentru SARS-CoV-2 si miocardita negativa vi- panou ral. Niciun pacient nu a fost supus biopsiei endomiocardice. Ecocardiografie Toti cei cinci pacienti au fost supusi ecocardiografiei din cauza suspiciune de miocardita. Ecocardiografia a fost efectuata in medie de 5,0 0,9 zile dupa a doua doza de vaccin (interval, 4-6 zile). Pe ecocardiografie, fractia de ejectie a ventriculului stang (FEVS) a fost usor pana la moderat scazut si asociat cu hipochimie globala ness la un pacient si a fost normala la restul de patru pacienti. Dimensiunea biventriculara si fractia de ejectie a ventriculului drept (RVEF) au fost normal la toti pacientii. Niciun pacient nu a prezentat miscare segmentara a peretelui anomalii. Ectazie ale arterei coronare drepte si anterioare stangi artera descendenta a fost identificata la un pacient. RMN cardiac RMN cardiac a fost efectuat in medie la 5,8 1,2 zile dupa a doua doza de vaccin (interval, 5-8 zile), in 0,5 1,5 zile de la varful TnI (interval, de la 2 zile inainte pana la 2 zile dupa TnI varf) si 1,3 0,5 zile dupa varful TnT (interval, 1-2 zile dupa varful TnT). Evaluarea functionala la RMN cardiac a fost concor- dant cu ecocardiografie la toti pacientii. Mai exact, cardiace RMN-ul a aratat o scadere usoara a FEVS de 46% si hipochimie globala. ness la un pacient si o evaluare functionala normala la patru pacientii. RMN cardiac nu a evidentiat nicio anomalie a miscarii peretelui segmentar. malitati la orice pacient. RMN cardiac a aratat atat EGE cat si LGE la toti cei cinci pacienti. The Imaginile LGE au aratat o imbunatatire pur subepicardica in patru pacienti si intensificarea medie pana la subpicardica la un pacient (Fig. 1). Toti pacientii au prezentat implicarea inferioara, inferolat- peretii laterali sau anterolaterali. Toti pacientii prezentau bazilar si mediu A D C Fig. 2 Calitativ si cantitativ bazat pe T2 criteriile de miocardita la RMN cardiac la pacienti care a primit recent ARN mesager COVID-19 vaccinare. A si B, criteriul calitativ a fost miocardic focal edem (sageata) si este prezentat pe patru camere imagini SSFP precontrast la un baiat de 16 ani (A) si Baiat de 17 ani (B). C, criteriile cantitative au inclus parametrii T2 cartografierea si cuantificarea semnalului miocardic rapoarte de intensitate. Edemul focal subepicardic al bazilarului peretele inferior ventricular stang (sageata) este prezentat pe imagine sursa din cartografierea T2 la un baiat de 17 ani. D, Cresterea raportului intensitatii semnalului miocardic de 3,0 la mijlocul cavitatii este prezentat la barbatul de 19 ani. AR = suprafata, AV = medie. E, Edemul miocardic focal calitativ (sageata) este de asemenea, afisat pe imaginea SSFP de precontrast pe axa scurta la un baiat de 17 ani. Pacientii din AE corespund cu pacientii AE din Tabelul 1, respectiv. B E AJR:218, aprilie 2022 655 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D C h e l a l a e t a l . implicarea cariilor; doi pacienti au prezentat afectare apicala. Imagistica parametrica T1 si T2 a fost efectuata la trei pacienti. Doi dintre acesti pacienti au prezentat o relaxare segmentara T1 crescuta ori; unul dintre acesti doi pacienti a prezentat relaxare segmentara T2 ori care s-au apropiat de limita superioara a normalului si o expozitie- ed timpii de relaxare segmental T2 crescuti. Segmentare T1 si T2 timpii de relaxare au fost normali la pacientul ramas. In patru pa- a aratat evaluarea calitativa a secventelor ponderate T2 hiperintensitate miocardica focala care sugereaza edem care corespunde a corespuns cu zone de EGE si LGE la imagistica postcontrast (Fig. 2). Raportul intensitatii semnalului miocardic T2 a fost crescut (> 1,8) la toti cei cinci pacienti. Trei pacienti au prezentat o urma de efect pericardic fuziune, iar doi pacienti au prezentat un mic revarsat pericardic. Nu pacientul a prezentat intensificare pericardica sau parenchim pulmonar sau anomalii pleurale la RMN cardiac. Pe baza LLC, cardul Examinarile RMN ac au fost in concordanta cu un diagnostic de miocar- ditis la toti cei cinci pacienti. Curs Spital, Stare la Spital externare si evenimente clinice dupa externare Dintre cei cinci pacienti, unul a prezentat ventricular nesustinut tahicardie in ziua 2 de spitalizare. Niciun alt pacient nu experimenteaza a provocat un eveniment clinic major in timpul sau dupa internarea la spital. Toti cei cinci pacienti au prezentat scaderi persistente ale nivelurilor de troponine si ameliorarea sau rezolvarea durerii in piept si toate au fost dis- acuzat de la spital in stare stabila. spitalul rau- durata de sedere a fost de 4,8 zile (interval, 3-9 zile). Un pa- pacientul a fost externat fara medicamente prescrise. The pacientul cu disfunctie sistolica a ventriculului stang la imagistica a fost prescrise la externarea spitalului colchicina si metoprolol. unu pacientului i s-a prescris la externare un AINS pentru controlul durerii. Un pacientului suplimentar i s-au prescris la externare 81 mg de aspirina zilnic. Pacientului ramas i s-a prescris la externare 25 mg de metoprolol cu eliberare prelungita zilnic. Durata medie a urmaririi clinice dupa externarea din spital pe baza disponibilitatii inregistrarilor la momentul ultimei revizuiri EMR a fost de 95 zile (interval, 92104 zile). In perioada de urmarire, doi pacienti a fost supus repetat RMN cardiac. La ambii pacienti, repetarea cardiaca RMN-ul a aratat dimensiunea si functia biventriculara stabila; persistent, dar scazut, LGE care a fost similara ca distributie cu RMN-ul initial; si absenta unor noi zone de anomalie. La pacientul cu cor- ectazie de artera onara la ecocardiografie, aceasta constatare a fost demonstrata au rezolvat la ecocardiografia de urmarire. Trei pacienti au raportat torace cu auto-rezolvare intermitenta usoara durere dupa externarea din spital. La primul dintre cei trei pacienti, cel simptomele recurente au aparut dupa intreruperea tratamentului cu AINS care fusese prescris la externare. La al doilea pacient, cel simptomele recurente au dus la o vizita la departamentul de urgenta. La cel de-al treilea pacient, simptomele au constat in usoare, auto-rezolvate durere in piept termitenta. Cei doi pacienti ramasi nu au avut recidiva simptome de chirie dupa externare. Una dintre aceste doua asimptomatice pacientii au avut LGE persistent la RMN cardiac de urmarire. Discutie O posibila asociere cauzala intre vaccinul ARNm COVID-19 natiune si miocardita a fost raportata [6, 9]. In aceasta serie de cinci pacienti, descriem rezultatele RMN cardiace ale miocardicului. este in contextul vaccinarii recente cu ARNm COVID-19. Ob- descoperirile servite sunt tipice altor forme de miocardita, cum ar fi miocardita virala sau idiopatica. Toti pacientii au prezentat EGE si LGE la RMN cardiac. LGE a fost predominant subepicardic si in- a afectat peretii inferiori, inferolaterali sau anterolaterali in toate pa- tients. Edemul miocardic focal in zonele de intensificare a fost observata la patru pacienti. Toti pacientii au prezentat si bazilar implicare. Doi din trei pacienti care au fost supusi parametrilor cartografierea a aratat timpi de relaxare T1 ridicati concordanti si fie timpi de relaxare T2 crescuti, fie timpi de relaxare T2 la capatul superior al intervalului normal, sustinand diagnosticul. Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 este mai putin frecventa [9]. Cum- oricand, prevalenta sa poate fi subestimata din cauza re- dependenta de simptome pentru suspectarea diagnosticului. Un studiu in sportivi tineri cu infectie confirmata cu SARS-CoV-2 au aratat ca o proportie substantiala de indivizi aveau miocardie subclinica cardita la screening-ul RMN cardiac [13]. Miocardita subclinica poate fi posibil si dupa vaccinarea COVID-19. Intr-adevar, un pa- pacientul din esantionul de fata a avut LGE persistent la RMN de urmarire cand sunt asimptomatice. Pentru a intelege mai bine o posibila asociere intre vaccinarea COVID-19 si miocardita, CDC are a incurajat investigarea suplimentara a miocarditei dupa COVID-19 Vaccinarea mARN [14]. In rapoartele anterioare, pacientii cu posibila miocardita dupa Vaccinarea ARNm COVID-19 a fost predominant masculina si 16-24 de ani, cel mai frecvent s-au prezentat in decurs de 1 saptamana din a doua doza de vaccin si au avut o evolutie usoara a bolii [9, 10]. Cu toate acestea, rezultatele privind RMN cardiac nu au fost bune raportat. Din cate stim, acest raport este primul care dezvaluie in continuare scrieti rezultatele urmaririi pe termen scurt la acesti pacienti, inclusiv constatarile la RMN cardiac repetat. In concordanta cu rapoartele anterioare, pacientii din seria noastra au fost pacienti tineri de sex masculin care s-au prezentat in cateva zile de la primire a doua doza de vaccin ARNm COVID-19. Pacientii au avut o favoare- curs spitalicesc capabil si au fost externati in stare stabila. Pe urmarire pe termen scurt dupa externarea din spital, trei pacienti au re- portat o usoara durere toracica intermitenta cu auto-rezolvare, care provoaca o vizita la urgente la un pacient. La doi pacienti, per- LGE subepicardic persistent, desi scazut, a fost gasit la repetare RMN cardiac, care apare intr-o distributie similara cu cea observata pe examenul RMN initial. Fiziopatologia miocarditei in contextul COVID-19 se crede ca are legatura partial cu cardiotropismul SARS-CoV-2 proteina spike [15]. Se presupune ca aceasta proteina foloseste angioten- receptorii enzimei de conversie a sinusului 2 ai cardiomiocitelor pentru en- incerca. Atat vaccinurile Moderna, cat si Pfizer-BioNTech folosesc ARNm secvente care codifica proteina spike [4, 15]. Daca cauzalitatea este es- stabilite intre vaccinuri si miocardita, proteina spike ar putea servi ca o tinta terapeutica. Cu toate acestea, miocar- ditis a fost descris si dupa alte vaccinuri antivirale [16]. Cor- ectazie onariana, dupa cum s-a observat pe ecocardiografie la un pacient din aceasta serie, seamana cu descrierile sintezelor inflamatorii multisistem- drome la copii (MIS-C) care a fost raportata la copii si adolescenti. pacienti cu COVID-19 [17]. Aceasta constatare a ectaziei s-a rezolvat dupa ecocardiografie joasa si semnificatia clinica a descoperirii este neclar. Cu toate acestea, observatia ridica posibilitatea ca miocardita dupa vaccinare este legata de modificari coronariene tranzitorii es. Sexul masculin al tuturor celor cinci pacienti sugereaza, de asemenea, o posibila functie raspuns la vaccin care se refera la o gena legata de sex. 656 AJR:218, aprilie 2022 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D M R I of P a t i e n t s W i the M o c a r d i t i s Af t e r C O V I D -19 V a c c i n a t i o Acest studiu are limitari. Datele prezentate sunt descriptive si pe baza evaluarii retrospective a doar cinci pacienti. In plus, constatarile raportate pot fi observate in miocar- ditis din alte cauze. Comparatia nu a fost efectuata cu un grup de control de pacienti cu miocardita in alte situatii sa determina specificitatea constatarilor pentru miocardita dupa COVID-19 vaccinare. In plus, toti pacientii au fost supusi RMN cardiac din cauza suspiciunea clinica de miocardita. Astfel, proba reprezinta un grup cu risc ridicat, care poate fi introdus o prejudecata de selectie care a contribuit la frecventa ridicata a anomaliilor la nivelul masinii diac RMN. Este posibil sa fi fost observate rezultate imagistice mai usoare in pacientii cu prezentari subclinice. In cele din urma, desi altele- Cauzele de miocardita au fost excluse la toti pacientii, nu a fost posibil sa se asigure cu siguranta ca miocardita in cele cinci pa- a fost cauzata de vaccinarea COVID-19. In concluzie, prezentam rezultatele RMN cardiace la cinci pacienti cu miocardita in contextul vaccinului recent cu ARNm COVID-19 natiune. Toti pacientii au fost adolescenti de sex masculin fara prealabil cunoscut Infectia SARS-CoV-2 care s-a prezentat in termen de 4 zile de la sec- doza de vaccin si toti pacientii au avut o clinica initiala favorabila curs. Toti pacientii au prezentat rezultate RMN cardiace tipice miocardita de alte cauze, inclusiv LGE in toate cele cinci pa- pacienti si edem miocardic corespunzator la patru pacienti. RMN cardiac de urmarire pe termen scurt la doi pacienti a aratat per- persistente, desi scazute, LGE. O investigatie suplimentara este razboi- strigat pentru a stabili cauzalitatea. Cu toate acestea, radiologii ar trebui sa fie constient de posibila asociere si recunoasterea rolului cardi- ac RMN in evaluarea pacientilor cu suspiciune de miocardita dupa vaccinarea COVID-19. Referinte 1. Site-ul web al Universitatii de Medicina Johns Hopkins. Tabloul de bord COVID-19 de catre Centrul de Stiinta si Inginerie a Sistemelor (CSSE) de la Johns Hopkins Uni- versitate (JHU). coronavirus.jhu.edu/map.html. Publicat 2021. Accesat 2 septembrie 2021 2. Lancet Commission on COVID-19 Vaccines and Therapeutics Task Force Membrii. Operatiunea Warp Speed: implicatii pentru securitatea globala a vaccinurilor. Lancet Glob Health 2021; 9:e1017e1021 3. Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle CR. O trecere in revista a progresului si provocarilor perspectivele dezvoltarii unui vaccin pentru COVID-19. Front Immunol 2020; 11:585354 4. Ball P. Cautarea rapida a vaccinurilor COVID si pentru ce inseamna aceasta alte boli. Natura 2021; 589:1618 5. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. vaccinuri ARNm: o noua era in vaccinologie. Nat Rev Drug Discov 2018; 17:261279 6. Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, et al. Miocardita acuta simptomatica in sapte adolescenti dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech COVID-19. pedi- atrics 2021; 148:e2021052478 7. Garcia JB, Ortega PP, Fernandez JAB, Leon AC, Burgos LR, Dorta EC. Acut miocardita dupa administrarea vaccinului BNT162b2 impotriva COVID-19. [in spaniola] Rev Esp Cardiol 2021; 74:812814 8. Albert E, Aurigemma G, Saucedo J, Gerson DS. Urmeaza miocardita Vaccinarea COVID-19. Radiol Case Rep 2021; 16:21422145 9. Site-ul Ministerului Sanatatii. Supravegherea miocarditei (inflamatia muschiului inimii) cazuri intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv ing). www.gov.il/en/departments/news/01062021-03. Publicat februarie 6, 2021. Accesat 6 iulie 2021 10. Site-ul CDC. Miocardita si pericardita dupa vaccinul cu ARNm COVID-19 cinatie. www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis. html. Publicat 12 noiembrie 2021. Accesat 10 septembrie 2021 11. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, et al. Cardiovascular magnetic rezonanta in inflamatia miocardica neischemica: recomandarea expertilor tiuni. J Am Coll Cardiol 2018; 72:31583176 12. Bogaert J, Francone M. Cardiovascular magnetic resonance in pericardial boli. J Cardiovasc Magn Reson 2009; 11:14 13. Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT, si colab.; Big Ten COVID-19 Cardiac Regis- incearca anchetatorii. Prevalenta miocarditei clinice si subclinice in com- sportivii petitivi cu infectie recenta cu SARS-CoV-2: rezultate de la Big Ten Registrul cardiac COVID-19. JAMA Cardiol 2021; 6:10781087 14. Site-ul CDC. Investigarea efectelor pe termen lung ale miocarditei: cum este CDC investigarea efectelor miocarditei asupra sanatatii dupa vaccinarea COVID-19. www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myo-outcomes.html. Pub- publicat la 20 august 2021. Accesat la 30 august 2021 15. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recunoasterea legata de COVID-19 miocardita: posibila fiziopatologie si ghidul propus pentru di- agnostic si management. Ritm cardiac 2020; 17:14631471 16. Engler RJ, Nelson MR, Collins LC Jr, et al. Un studiu prospectiv al inci- Urmeaza determinarea miocarditei/pericarditei si a simptomelor cardiace noi de debut. vaccinarea impotriva variolei si gripei. PLoS One 2015; 10:e0118283 17. Matsubara D, Kauffman HL, Wang Y, et al. Constatari ecocardiografice in sindromul inflamator multisistem pediatric asociat cu COVID-19 in Statele Unite. J Am Coll Cardiol 2020; 76:19471961 (Comentariul editorial incepe pe pagina urmatoare) AJR:218, aprilie 2022 657 d e v r e s e r s t h g i r l l A ; y l n o e s u l A n o s r e p r o F . S R R A t h g i r y p o C . 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 s s e r d d A P eu m o r f 2 2 / 4 0 / 0 1 n o 1 1 . 1 0 1 . 4 2 2 . 5 4 1 y b g r o . e n i l n o r j A . w w w m o r f d e d A o l n w o D C h e l a l a e t a l . Comentariu editorial: RMN cardiac ca instrument fundamental in evaluarea suspectarii miocarditei dupa COVID-19 Vaccinarea ARNm la pacientii tineri In acest studiu, autorii investigheaza relatia dintre Vaccinarea cu ARN mesager (ARNm) COVID-19 si miocardita in pacienti tineri si descrie cheie clinica si diagnostica a afectiunii. elemente nostice. Aceasta activitate ar putea avea un impact major asupra clinicii practica, oferind perspective suplimentare asupra acestei clinici emergente. stare cala, care ar putea fi diagnosticata gresit, avand in vedere lipsa de claritate simptome. Cand se evalueaza pacientii cu suspiciune de miocardita Ter vaccinarea ARNm COVID-19, clinicieni si radiologi de referinta ar trebui sa ia in considerare caracteristicile imagistice specifice descrise in acest studiu. In special, articolul prezinta RMN cardiac ca instrument principal pentru detectarea caracteristicilor care ajuta la stabilirea diagnosticului si a ghidului management clinic adecvat. In studiu, pacientii de obicei prezentat in termen de 4 zile de la a doua doza de vaccin. La fel de observat frecvent in alte forme de miocardita, RMN cardiac tehnici, inclusiv maparea parametrica T1 si T2 si se- quentele pentru evaluarea edemului miocardic si a gadoliniului tardiv imbunatatirea, a servit ca metode utile pentru detectarea bolii. Deoarece toate cazurile raportate au aparut la pacienti de sex masculin, au- autorii avanseaza ipoteza unei asocieri intre raspunsul la cine si genele legate de sex. Mai mult, avand in vedere ca Vaccinurile Pfizer-BioNTech si Moderna (BNT162b2 si ARNm- 1273, respectiv) utilizeaza secvente de ARNm care codifica pentru vi- ral spike protein, autorii sugereaza ca tropismul miocardic in Miocardita asociata vaccinului poate rezulta din actiunea acestuia proteina. Aceasta relatie poate ajuta la ghidarea dezvoltarii de noi tinte terapeutice. Aceasta serie raporteaza un numar mic de pacienti. Serii mai mari, po- obtinut potential prin combinarea datelor intre institutii, ar putea ajuta la identificarea diferentelor dintre miocardita asociata vaccinului si miocardita virala. Un studiu suplimentar util de urmarire ar fi pentru a evalua sistematic pacientii pentru care nu a existat un mare suspiciunea de miocardita pentru a reduce prejudecatile de selectie a acestui studiu. Gloria Caredda, MD Azienda Ospedaliero Universitaria Cagliari, Italia careddagloria@gmail.com Autorul declara ca nu exista dezvaluiri relevante pentru subiectul acestui subiect articol. doi.org/10.2214/AJR.21.27026 658 AJR:218, aprilie 2022 Raport de caz Tromboza sinusurilor venoase cerebrale dupa ChAdOx1 vaccinare: primul caz de tromboza certa cu sindrom de trombocitopenie dinIndia Boby Varkey Maramattom ,1 Fathima Mihta Moidu,1 Sajira Varikkottil,1 Akheel A Syed 2,3 REZUMAT Tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) urmeaza vaccinarea noului coronavirus-2019 (nCoV-19) este un efect advers rar. Raportam primul caz de CVST asociat cu vaccinarea ChAdOx1, cu anticorpi pozitivi anti-factor plachetar 4 (PF4), din India. O femeie de 44 de ani a dezvoltat a cefalee tuneta la 4 zile dupa prima doza de vaccinul vector adenoviral ChAdOx1 (Covishield). Examenul fizic a fost fara exceptie rigiditate usoara a gatului, fara focalizare neurologica deficite. RMN a identificat sinusul transvers drept tromboza. Testele de laborator au evidentiat D-dimer crescut si trombocitopenie; anticorpii anti-PF4 au fost identificate ulterior, in concordanta cu tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS). Ea a fost tratate cu anticoagulare non-heparinica si imunoglobulina intravenoasa si a facut un fara evenimente recuperare. Recunoasterea precoce a vectorului adenoviral TTS legat de vaccin, care seamana cu heparina sindromul trombocitopeniei, este important ca heparina iar analogii de heparina sunt cel mai bine evitati in tratament. FUNDAL Incepand cu 22 august 2021, peste 446 de milioane de doze a coronavirusului sindromului respirator acut sever Au fost administrate 2 vaccinuri (SARS-CoV-2). in India; 127 de milioane de oameni au fost complet vaccinati (9,3%) si au fost date 319 milioane cel putin o doza; dintre acestea, mai mult de 90% au a fost administrat ChAdOx1 (Covishield) vaccin. Doar un adversar neurologic grav rar evenimente dupa imunizare, cum ar fi Guillain- Sindromul Barre a fost raportat dupa Vaccinul ChAdOx1 in India.1 Recent, un imun tulburare trombocitopenica asociata cu cerebrala a fost descrisa tromboza sinusala venoasa (CVST). in urma vectorului adenoviral cu deficit de replicare vaccinuri precum adenovirusul cimpanzeului ChAdOx1 (Oxford/AstraZeneca) si Umanul Ad26.COV2.S pe baza de adenovirus (Janssen/Johnson & Johnson) vaccinuri.2 3 Initial, a fost denumit tromboe imunitara protrombotica indusa de vaccin sindromul bocitopeniei sau trompatiile induse de vaccin trombocitopenie botica. Acum a fost redenumit tromboza cu sindrom (TTS). Raportam primul caz de TTS cert cu CVST si factor antiplachetar pozitiv 4 (PF4) anti- cadavre din India. trombocitopenie PREZENTAREA CAZULUI O femeie in varsta de 44 de ani a facut un tunet durere de cap la 2:00, care a trezit-o din ea dormi. Cu patru zile inainte de durerea de cap, a avut a primit prima doza de ChAdOx1/Vaxzevria (Covishield; Institutul de ser din India, Pune, India) vaccinare. Deoarece durerea de cap a persistat timp de 2 zile, s-a prezentat la spital. La examinare, a avut rigiditate usoara a gatului si edem papilar bilateral fara alte deficite focale. INVESTIGATII Scanare a creierului prin rezonanta magnetica (MR) cu lichid au aratat secvente de recuperare a inversarii atenuate hiperintensitati sulcale parietale ridicate sugestive de hemoragie subarahnoidiana sulcala; gradient MR secventele de eco au prezentat hemoragie infarcte (figura 1A) si congestia venoasa in medul- venele lare (figura 1B). S-a aratat venograma MR flux slab in portiunea posterioara a superioarei sinusul sagital si tromboza sinusului transvers drept (figura 1C,D). Testele de laborator au aratat trombo- citopenie (80 000 /L; normal 150 000400 000 / L) si D-dimer crescut (>20 000 ng/mL; normal <500 ng/ml). PCR cu revers transcriptaza testul pentru SARS-CoV-2 pe un tampon nazofaringian a fost negativ. Lactat dehidrogenaza serica a fost normala iar frotiul periferic nu a evidentiat nicio schistocite. O analiza protrombotica (homocisteina serica, Factorul V Leiden, proteina C, proteina S, meti- mutatia lenetetrahidrofolat reductaza (MTHFR). si gena protrombina 20 210 mutatii) a fost negativa tive. In timp ce anticorpii anti-PF4 nu au fost detectati prin gelul de particule disponibil local sau chimio- imunotestele nescent, testul ELISA (Hyphen Biomed ZYMUTEST HIA IgG & IgGAM; Chris- tian Medical College, Vellore, India) recomandat conform orientarilor internationale a fost pozitiva. DIAGNOSTIC DIFERENTIAT Diagnosticul diferential al STT, trombotic purpura trombocitopenica (TTP), microangio- anemie hemolitica patica (MAHA) si altele au fost luate in considerare starile protrombotice. Datorita la combinatia de trombocitopenie, mare D-dimer, CVST, relatie temporala cu ChAdOx1 vaccinarea si absenta caracteristicilor MAHA (caracterizat prin constelatia de tromboci- topenie, anemie si fragmentarea globulelor rosii (sistocite) pe filmul de sange), TTS a fost considerat- ered cel mai probabil. 1 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 4 5 5 o n 2 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 1 Neurologie, Aster Medcity, Kochi, Kerala, India 2 Endocrinologie, Salford Royal NHS Foundation Trust, Salford, Regatul Unit 3 Divizia de diabet, Endocrinologie & Gastroenterologie, Universitatea din Manchester, Manchester, Marea Britanie Corespondenta catre Dr. Akheel A Syed; aas@ drsyed. org Acceptat la 17 septembrie 2021 BMJ Publishing Group Limitat 2021. Fara reclama reutilizare. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: MaramattomBV, MoiduFM, VarikkottilS, etal. BMJ Case Rep 2021;14:e246455. doi:10.1136/bcr-2021- 246455 MaramattomBV, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246455. doi:10.1136/bcr-2021-246455 Raport de caz Figura 1 Scanari RMN ale creierului. (A) Imagine cu eco gradient axial care arata stanga ganglionii bazali si infarcte hemoragice talamice (sageti negre) si infarct hemoragic occipital drept (sageata alba). (B) Gradient axial imagine eco care arata vene medulare congestionate proeminente bilaterale (sageti negre). (C) Imagine venograma care arata flux redus in dreapta sinusul transversal (sageata alba). (D) Imaginea venogramei este redusa flux in sinusul sagital posterior superior (sageata alba). TRATAMENT A inceput sa ia heparina cu greutate moleculara mica (HBPM) timp de 1 zi la alt centru inainte de transferul la centrul nostru. HBPM a fost intrerupta si a inceput sa ia manitol, levetiracetam si fondaparinux cu un diagnostic de TTS probabil. In ziua 9, ea durerea de cap s-a agravat si a dezvoltat noi pete purpurice pe ea antebratul drept. Numarul ei de trombocite a scazut la 45 000/L si ea durerea de cap s-a agravat. Imunoglobulina intravenoasa (IgIV) 2 g/kg cu greutatea corporala a fost administrata timp de 2 zile si fondaparinux a fost a continuat. In urmatoarele 4 zile, numarul ei de trombocite sa imbunatatit pana la 200 000/L si ea s-a imbunatatit simptomatic. Ea a fost inceputa dabigatran oral inainte de externarea din spital. REZULTAT SI URMARIRE Ea si-a revenit complet si ramane asimptomatica Urmarire de 6 saptamani. Ea a fost sfatuita sa continue administrarea orala atran timp de 46 luni, desi in prezent nu exista o orientare privind profilaxia anticoagulante sau antiplachetare pe termen lung. DISCUTIE La 22 august 2021, peste 4,91 miliarde de doze de vaccin au avut fost administrat la nivel mondial. TTS a fost raportat numai cu vaccinuri cu vectori adenovirali si nu exista rapoarte cu ARNm vaccinuri precum vaccinurile Pfizer/BioNTech sau Moderna nCoV-19. Se pare ca exista o diferenta geografica in raportat Figura 2 Algoritm pentru diagnosticul si tratamentul trombozei cu sindrom de trombocitopenie (TTS).46 CTV, tomografie computerizata venograma; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; DOAC, oral direct anticoagulant; FBC, hemoleucograma completa; IgIV, imunoglobulina intravenoasa; IVMP, metilprednisolon intravenos; MRV, rezonanta magnetica venograma; PF4, factor trombocitar 4; LSN, limita superioara a normalului. incidenta TTS in intreaga lume, asa cum au fost foarte putine cazuri raportate din tari non-europene.4 Norvegia a raportat a rata de 1 la 25 000 de doze de vaccin, Germania 1 la 100 000 de doze, in timp ce cifra globala a Europei este de 1 la 210 000 de doze.4 In Regatul Unit, incidenta raportata este de 1 la 500 000 de doze.4 Astfel, riscul de dezvoltarea TTS este in general foarte scazuta. Cele mai multe cazuri de TTS au fost raportat dupa prima doza de vaccin ChAdOx-1. desi riscul este considerat a fi mai mic cu a doua doza, trebuie suportat retineti ca substantial mai putine a doua doze de ChAdOx-1 vaccinurile au fost administrate pana in prezent.4 Tromboza implica adesea situsuri neobisnuite, cum ar fi sinusul venos cerebral sau circuitul splanhnic latii. Cu toate acestea, alte locuri, cum ar fi tromboza venoasa profunda, pulmo- tromboembolism nar, accident vascular cerebral, infarct miocardic sau poate aparea tromboza multi-organa. Majoritatea pacientilor care dezvolta TTS sunt mai tineri decat 50 de ani, femeie (75%) si nu au pro- factori de risc trombotic sau antecedente de administrare de heparina. TTS apare adesea in 4-30 de zile dupa vaccinare si an abordarea algoritmica este utila (figura 2). Cu diagnosticul precoce, morbiditatea si mortalitatea pot fi reduse. Societatea Americana de Hematologie5 a stabilit urmatoarele criterii de diagnostic pentru TTS (toate cele patru criterii trebuie indeplinite pentru TTS definit): 1. Un istoric de vaccinare cu vectori adenoviral cu 4-30 de zile inainte debutul trombozei. 2 MaramattomBV, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246455. doi:10.1136/bcr-2021-246455 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 4 5 5 o n 2 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 2. Tromboza venoasa sau arteriala (care implica cerebrala sau vascularizatia abdominala predominant precum CVST sau tromboza splanhnica). 3. Trombocitopenie (<150 000/L). 4. Anticorpi anti-PF4 pozitivi prin testare ELISA. Testul imunologic pe gel de particule si imunitatea chimioluminiscenta teste noasy pentru anticorpi anti-PF4, care sunt frecvent efectuate in India, nu sunt de incredere in TTS. trombocitar functional testele (testul de eliberare a serotoninei) au sensibilitate mare (>95%) si specificitate (>95%), dar nu sunt disponibile pe scara larga. In plus, Testele de anticorpi anti-PF4 pot sa nu fie usor disponibile in resurse- setari slabe sau la distanta. Clasificarea OMS4 a TTS in urma vaccinarii cu a Vaccinul COVID-19 include trei criterii obligatorii: 1. Vaccinarea impotriva COVID-19 in ultimele 30 de zile. 2. Nicio explicatie alternativa pentru afectiune (adica, fara heparina 3. Combinatie de expunere in ultimele 100 de zile). si tromboza (<1 50 000/L sau <50% din numarul initial de trombocite). trombocitopenie Mecanismul TTS este asemanator cu tromismul indus de heparina. bocitopenie (HIT). In ambele conditii, anticorpii IgG recunosc nise PF4 se leaga de trombocite si provoaca activarea trombocitelor, trombocite consum, hipercoagulabilitate si complicatii tromboembolice cationi. Spre deosebire de HIT, anticorpii IgG din TTS sunt produsi fara nicio expunere prealabila la heparina si sunt declansate de componentele vaccinului. In mod esential, optiunile de tratament difera de cele conventionale tratamentul CVST. Heparina si HBPM sunt cel mai bine evitate daca TTS este suspectat. In schimb, anticoagulantele non-heparinice ar trebui sa fie utilizat pana cand TTS este exclus in mod concludent. Alternativele includ inhibitori parenterali de trombina directi (argatroban sau bivalrudina, cu conditia ca valoarea initiala aPTT sa fie normala), fondaparinux, danap- aroid sau anticoagulante orale directe. IVIg 1 g/kg in greutate corporala zilnic timp de 2 zile este recomandat la bolnavii bolnavi.4 Ca TTS poate progresa chiar si dupa IgIV, pacientii trebuie monitorizati si a inceput cat mai devreme pe anticoagulare. anticoagu- lants trebuie continuat chiar daca apar complicatii hemoragice (atata timp cat numarul de trombocite este mai mare de 20 000 /L sau crescand dupa IgIV). Se poate lua in considerare inlocuirea fibrinogenului in asemenea imprejurari. Transfuziile de trombocite trebuie evitate in aceasta coagulopatie consumativa sau se administreaza numai daca pacientii dezvolta trombocitopenie severa, sangerare care pune viata in pericol sau necesita o interventie chirurgicala de urgenta. Uneori se folosesc corticosteroizi cu IgIV, desi nu exista linii directoare cu privire la aceasta combinatie natiune. Schimbul de plasma poate fi utilizat in cazuri rezistente la tratament, ca si inhibitori ai complementului precum eculizumab.6 In prezent, nu se stie cat timp sunt anticorpii anti-PF4 TTS-ul legat de vaccinul COVID-19 persista. La pacientii cu conven- ional HIT, imunotestele pot ramane pozitive in 35% din pacienti timp de pana la 1 an. Astfel, poate exista un risc de recidiva tromboza din cauza anticorpilor anti-PF4/heparina circulanti. Este important sa sfatuiti pacientii care au finalizat numai prima doza de vaccinare ChAdOx1 pentru a-si finaliza vaccinarea program cu un vaccin ARNm pentru a doua doza. Din cate stim, acesta este primul caz de TTS cert cu anticorpi anti-PF4 care urmeaza sa fie descrisi din India. Un caz de CVST dupa vaccinarea ChAdOx1 fara trombocitopenie sau anticorpi anti-PF4 au fost descrisi.7 Cu toate acestea, acest raport nu a indeplinit criteriile nici pentru TTS cert, nici probabil si a fost probabil un CVST intamplator. Ca vaccinuri cu vectori adenovirali sunt pilonul programelor de vaccinare COVID-19 din India si majoritatea tari din intreaga lume, recunoasterea si tratarea prompta a TTS de catre clinicienii este vital pentru reducerea mortalitatii si morbiditatii din aceasta rara dar stare tratabila la nivel global. Raport de caz Perspectiva pacientului Am fost socati sa stim ca mama a dezvoltat o cheag de sange in capul ei dupa vaccinarea COVID-19. Pe la zece alti oameni care au luat acelasi vaccin in familia noastra au facut-o nu am probleme dupa vaccinare. a inceput mama plangandu-se de dureri de cap care s-au agravat foarte repede. Cu toate ca ne-am intalnit cu cativa medici, niciunul dintre ei nu stia asa ceva o complicatie. Avem noroc ca starea ei a fost diagnosticata devreme si ca s-a imbunatatit cu tratamentul. Speram doar ca cazul nostru ajuta alti oameni cu aceeasi afectiune sa obtina diagnosticat mai devreme si se imbunatateste. Puncte de invatare Tromboza sinusurilor venoase cerebrale in urma vectorului adenoviral vaccinurile sunt un eveniment rar. Se asociaza cu trombocitopenie si anti-PF4 anticorpi si denumita tromboza cu trombocitopenie sindrom. Locurile neobisnuite de tromboza, cum ar fi cele splanhnice, suprarenale, pot fi implicate venele cerebrale si mezenterice. Recunoasterea si tratamentul precoce reduc mortalitatea si morbiditate. Pacientii care au completat doar prima doza de ChAdOx1 vaccinarea ar trebui sa-si completeze programul de vaccinare cu un vaccin ARNm pentru a doua doza. Colaboratorii BVM si AAS au conceput articolul. FMM si SV au contribuit la date achizitie si revizuire a literaturii. BVM a scris primul proiect, care a fost revizuit si aprobat de toti autorii. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Consimtamantul obtinut direct de la pacient(i). Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Acest articol este disponibil gratuit pentru utilizare in conformitate cu site-ul web al BMJ termeni si conditii pe durata pandemiei de covid-19 sau pana in alt mod determinat de BMJ. Puteti utiliza, descarca si tipari articolul pentru orice utilizare legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ID-uri ORCID Boby VarkeyMaramattom http:// orcid. org/ 0000- 0001- 7032- 4412 Akheel ASyed http:// orcid. org/ 0000- 0001- 8696- 7121 REFERINTE 1 Maramattom BV, Krishnan P, Paul R si colab. Urmeaza sindromul Guillain-Barre Vaccin ChAdOx1-S/nCoV-19. Ann Neurol 2021;90:3124. 2 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 3 Muir K- L, Kallam A, Koepsell SA, etal. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26. Vaccinarea COV2.S. N Engl J Med 2021;384:19645. 4 Organizatia Mondiala a Sanatatii. Ghid pentru managementul cazului clinic al trombozei cu sindrom de trombocitopenie (TTS) dupa vaccinare pentru a preveni boala coronavirus (COVID-19): indrumari intermediare. Geneva: Organizatia Mondiala a Sanatatii, 2021. Disponibil: https:// www. OMS. int/ publicatii/ i/ item/ WHO- 2019- nCoV- TTS- 2021.1 [Accesat 19 iul 2021]. 5 Bussel JB, Connors JM, Cines DB. Tromboza cu sindrom de trombocitopenie (de asemenea numita trombocitopenie trombotica indusa de vaccin). Washington, DC: american Societatea de Hematologie, 2021. https://www. hematologie. org/ covid- 19/ indus de vaccin- imun- trombotic- trombocitopenie 6 Scully M, Goodship T. Cum tratez purpura trombotica trombocitopenica si atipica sindromul hemolitic uremic. Br J Haematol 2014;164:75966. 7 Dutta A, Ghosh R, Bhattacharya D si colab. Anticorp PF4 negativ venos cerebral tromboza sinusala fara trombocitopenie in urma imunizarii cu COVID-19 vaccin la un barbat indian varstnic non-comorbid, gestionat cu heparina conventionala. anticoagulare pe baza de warfarina. Diabetes Metab Syndr 2021;15:102184. 3 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 4 5 5 o n 2 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . MaramattomBV, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246455. doi:10.1136/bcr-2021-246455 Raport de caz Copyright 2021 BMJ Publishing Group. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiunea de a reutiliza oricare din acest continut, vizitati https://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/permissions/ Fellows BMJ Case Report pot reutiliza acest articol pentru uz personal si predare fara alte permisiuni. Deveniti membru al BMJ Case Reports astazi si puteti: Trimiteti cate cazuri doriti Bucurati-va de o evaluare rapida si simpatica de catre colegi si de publicarea rapida a articolelor acceptate Accesati toate articolele publicate Reutilizati orice material publicat pentru uz personal si predare fara permisiune suplimentara Serviciu clienti Daca aveti intrebari suplimentare despre abonamentul dvs., va rugam sa contactati echipa noastra de servicii pentru clienti la +44 (0) 207111 1105 sau prin e-mail la support@bmj.com. Vizitati casereports.bmj.com pentru mai multe articole ca acesta si pentru a deveni Fellow 4 MaramattomBV, si colab. BMJ Case Rep 2021;14:e246455. doi:10.1136/bcr-2021-246455 B M J C A s e R e p : f i r s t p u b l i s h e d A s . 1 0 1 1 3 6 / b c r - 2 0 2 1 - 2 4 6 4 5 5 o n 2 7 O c t o b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / c A s e r e p o r t s . b m j . c Hindawi Rapoarte de caz in cardiologie Volumul 2021, ID articol 6806500, 5 pagini https://doi.org/10.1155/2021/6806500 Raport de caz Miocardita in contextul vaccinarii recente impotriva COVID-19 Laura Onderko, Benjamin Starobin, Amy E. Riviere, Patrick K. Hohl, Colin T. Phillips, Roisin B. Morgan, Aimee Welsh, Sanjeev A. Francis si Maxwell Eyram Afari Linia de servicii pentru boli cardiovasculare, Maine Medical Center, Portland, Maine, SUA Corespondenta trebuie adresata lui Maxwell Eyram Afari; maxieafari@yahoo.co.uk Primit 16 iunie 2021; Revizuit la 21 septembrie 2021; Acceptat 7 octombrie 2021; Publicat 19 octombrie 2021 Editor academic: Luigi Sciarra Copyright 2021 Laura Onderko et al. Acesta este un articol cu acces liber distribuit sub Creative Commons Attribution Licenta, care permite utilizarea, distributia si reproducerea fara restrictii pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citat corect. Raportam trei pacienti care au prezentat dureri in piept dupa ce au primit fie BNT162b2 Pzer/BioNTech, fie mRNA-1273 Vaccin Moderna/NIH. Prezentarea clinica, biomarker si RMN cardiac a sustinut miocardita. Este imperativ ca Potentialele efecte secundare ale vaccinului COVID-19 sunt raportate pentru a ne imbunatati cunostintele despre COVID-19 si vaccinurile ARNm. 1. Introducere Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) este agentul cauzal al Coronavirusului Pandemia de Boala-2019 (COVID-19). Impactul global al pandemia COVID-19 continua de la descrierile initiale a sindromului COVID-19 in decembrie 2019. Promit de optimizare si administrare a vaccinurilor COVID-19 pentru a atenua decesele cauzate de COVID-19. Studiile timpurii arata ca vac- combaterea COVID-19 este foarte eficienta si sigura [1]. Prezentam trei cazuri de miocardita care a aparut cu relatie temporala stransa cu vaccinul recent COVID-19 administrare cu trei cazuri de barbati cu varsta cuprinsa intre 25-36 de ani ani diagnosticat cu miocardita la cateva zile dupa ce a primit al doilea vaccin ARNm. 2. Rapoarte de caz 2.1. Cazul 1. Un barbat de 25 de ani cu boala Crohn bine controlata boala (nu i-au fost prescrise medicamente) prezentate la sectia de urgenta cu dureri in piept. Durerea in piept a inceput cu o zi inainte de prezentare, mai rau cu inspiratia si cu dureri de maxilar asociate. A raportat ca a primit a doua sa doza de vaccin COVID-19 (BNT162b2 Pzer/BioNTech) cu patru zile inainte de prezentare. El a experimentat- a determinat stare de rau si mialgii care s-au rezolvat in douazeci si patru ore dupa primirea vaccinului. Laboratoarele au fost semnificative pentru a (referinta < 0:2 Troponina T care a atins varful la 0,74 ng/ml ng/ml). Bifa panou (pentru Lyme, anaplasmoza, babesioza, si ehrlichioza) a fost negativa, deoarece acestea fac parte din dif- evaluarea diferentiala a miocarditei in regiunea New England al Statelor Unite. Electrocardiograma lui nu a aratat orice modificari ischemice, iar ecocardiograma a fost semnificativa pentru fractia de ejectie ventriculara stanga normala scazuta (LVEF) de 50%. A fost internat pentru studii ulterioare si a inceput colchicina si ibuprofen pentru presupusa miopericardita. El a fost supus RMN cardiac care a evidentiat o fractura ventriculara stanga 56% si constatari in concordanta cu miocardita cu edem miocardic vazut prin cartografierea T2 si miocardic leziune cu intensificare focala tardiva de gadoliniu (LGE) cu focare multiple in peretele central. El nu avea dovezi inflamatie pericardica. Nu a suferit endomiocar- dial biopsie. Reactia in lant a polimerazei (PCR) COVID-19 a fost negativ. In timpul spitalizarii, a fost monitorizat pe telemetrie fara aparitia unor aritmii. El a fost eliberat cu doze mici de beta-blocant cu planuri de repetare ecocardiograma ambulatorie si monitor cardiac pentru screening pentru orice aritmii precum si pentru restrictii de activitate. 2.2. Cazul 2. Un barbat de 28 de ani cu antecedente medicale semnificative icant pentru obezitate prezentata cu durere toracica si elemente laterale ST. vation infarct miocardic prin electrocardiograma. El a fost dus la laboratorul de cateterism si angio- coronarian gram nu a prezentat luminal nereguli. La interviu, el a raportat ca a primit a doua doza de vaccin COVID-19 (NT162b2 Pzer/BioNTech) cu trei zile inainte de prezentare. 2 Rapoarte de caz in cardiologie (A) (c) (b) (d) Figura 1: RMN cardiac al pacientului C: (a) Harta T2 care demonstreaza cresterea semnalului T2 in concordanta cu edem in epicardul lateral apical perete; (b) vedere cu patru camere care arata o intensificare tardiva a gadoliniului in peretele lateral apical; (c) Harta ECV care arata semnal crescut in concordanta cu edem in segmentele midanterolaterale; (d) axul scurt cu intensificari tardive de gadoliniu in segmentele midanterolaterale. Dupa ce a primit vaccinul, a experimentat oboseala, frisoane si mialgii care s-au rezolvat cu o zi inainte de prezentare. Laboratoarele erau semnificativ pentru varful troponinei T de 1,42 ng/ml, proactiv C-reactiv. tein (CRP) de 68,6 mg/l (referinta < 8:0 mg/l) si Eryth- Rata de sedimentare a rocitelor (ESR) de 19 mm/h (referinta < 15 mm/h). El a fost supus RMN cardiac care a aratat o vena stanga. fractia de ejectie triculara de 56% si semne de miocardita cu edem miocardic demonstrat pe cartografierea T2 si leziune miocardica cu LGE focala in baza inferioara, mijlocie pana la peretii distali laterali/inferolaterali (Figura 1). Nici el nu a facut-o au fost supuse unei biopsii endomiocardice, iar PCR COVID-19 a fost negativ. In timpul spitalizarii, a fost monitorizat prin telem- etry fara aritmii observate. A fost externat pe beta-blocant in doza mica si restrictie de activitate cu plan pentru urmarire continua in ambulatoriu. 2.3. Cazul 3. Un barbat de 36 de ani cu antecedente medicale semnificativa pentru boala de reflux gastroesofagian (nu pre- a prescris orice medicamente) care au prezentat dureri in piept si supradenivelari ST laterale in concordanta cu supradenivelari ST mio- infarct cardiac. A fost dus la cateterismul cardiac. laborator, iar angiografia coronariana a aratat nu neregularitati luminale. La interviu, el a raportat ca a primit a doua doza de vaccin ARNm-1273 Moderna/NIH cu doua zile inainte de prezentare. Troponina T a atins apogeul 0,35 ng/ml, CRP 49,7 mg/l si ESR de 24 mm/h. Echocar- Diagrama a aratat o fractie de ejectie a ventriculului stang de 55- 60%. RMN cardiac a fost din nou in concordanta cu miocardita cu FEVS de 56% si edem miocardic prin cartografiere T2 si leziuni miocardice cu LGE focala la mijloc pana la distal peretii inferolaterali si laterali (Figura 2). Din nou, fara endo- a fost obtinuta biopsia miocardica si a fost PCR COVID-19 negativ. In timpul spitalizarii, a fost monitorizat telemetrie fara aritmii observate. El a fost si el externat cu beta-blocant in doza mica, sfaturi privind activitatea restrictii si urmarire in ambulatoriu. 3. Discutie vaccin in urma COVID-19 Descriem trei cazuri de miocardita la tineri, sanatosi pacientii administrare (Tabelul 1). Momentul temporal al cazurilor noastre se coreleaza cu rapoarte similare in literatura de specialitate despre miocardita care apare 12-96 ore dupa imunizare cu ARNm COVID-19 vaccin [2, 3]. Aceste cazuri demonstreaza un temporal similar relatie, crescand probabilitatea de cauzalitate. Acest semnalul de siguranta nu a fost evident clinic in vaccinul timpuriu experienta, ridicand posibilitatea ca asociatia sa fie Rapoarte de caz in cardiologie 3 (A) (b) (c) (d) Figura 2: RMN cardiac al pacientului D: (a) Harta T2 care demonstreaza cresterea semnalului T2 in concordanta cu edem in epicardul apical perete lateral; (bd) imagini intarziate cu 3 camere, 4 camere si, respectiv, pe axa scurta apicala, care demonstreaza gadoliniu tardiv epicardic intensificare (LGE) corespunzatoare zonei de edem pe harta T2. pur coincidenta ca virusi responsabili de miocardita urmeaza o distributie sezoniera [4]. Toti cei trei pacienti au fost exclusi pentru infectare cu COVID-19 folosind Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor- Test standard de aur aprobat (CDC-): reactie in lant a polimerazei (PCR). Rapoartele anterioare au demonstrat o asociere intre infectia cu COVID-19 si miocardita [5]. Testarea de rutina a antigenului sau a anticorpilor nu face parte din clinica noastra fluxul de lucru, iar unii au pus sub semnul intrebarii utilitatea anticorpilor testarea in cohorta postvaccinare [6]. In cazul 1, am luat in considerare posibilitatea bolii lui Crohn usurinta fiind un factor de confuzie pentru leziunea miocardica. Pe revizuirea rapoartelor de caz disponibile in literatura, episoade de miocardita asociata cu boala Crohn apare cel mai des in contextul unei crize de boala sau secundar unei boli modificarea medicamentelor si raman o extractie extrem de rara. manifestare testiculara a bolii Crohn [7]. Important, niciunul dintre acesti pacienti nu a dezvoltat malign manifestari ale miocarditei. Au mentinut sistemul normal functia tolica si nu a prezentat nici un simptom de clinica insuficienta cardiaca, aritmii sau anomalii de conducere. In in plus, pentru numarul de vaccinari care au fost administrate in bazinul nostru spitalicesc, aceste cazuri ar fi extrem de rar. La momentul respectiv, acesti pacienti pre- trimis la institutia noastra, CDC din Maine a raportat vaccin administrarea a 661.051 doze initiale si 612.781 secunde doze. Luand in considerare ambii acesti factori si cunoscand morbiditatea si mortalitatea infectiei cu COVID-19 beneficiul general al vaccinului COVID-19 depaseste acest risc potential. un COVID-19 Mecanisme propuse de vaccin- miocarditele asociate sunt speculative. Atat BNT162b2 Vaccinuri Pzer/BioNTech si mRNA-1273 Moderna/NIH a produs anticorpi neutralizanti de mare afinitate la inceputul anului faze [8]. Acest lucru ridica posibilitatea unei inadecvate raspunsul imun adaptiv care provoaca miocardita clinica. Testarea serologica a subiectilor de faza I timpurie a demonstrat un raspuns robust al celulelor T si au fost urmarite citokine specifice [8]. Este plauzibil ca imunitatea celulelor T in aceste cazuri a devenit dereglata, rezultand eliberarea anormala de citokine. 4 Rapoarte de caz in cardiologie Varsta pacientului Sex Istoric medical Vaccin Imagistica Tabelul 1: Caracteristicile pacientului si rezultate. Simptom debut troponina T referinta < 0:02 ng/ml A 25 Barbat Boala Crohn (fara medicamente) Dureri in piept 4 zile post- al 2-lea vaccin BNT162b2 Pzer/ BioNTech Troponina T = 0:74 ng/ml B 28 Barbat Obezitatea Dureri in piept 3 zile post- al 2-lea vaccin BNT162b2 Pzer/ BioNTech Troponina T = 1:42 ng/ml C 36 Barbat Gastroesofagian boala de reux Dureri in piept 2 zile post- al 2-lea vaccin ARNm-1273 Moderna/NIH Troponina T = 0:35 ng/ml Ischemic lucrare Nu aplicabil coronarian angiografie: nici luminal nereguli coronarian angiografie: nici luminal nereguli EKG: fara modificari ischemice Eco: ejectie ventriculara stanga fractie FEVS = 50% RMN cardiac (cMRI): FEVS = 56%, in concordanta cu edem miocardic (T2 cartografiere) si miocardice leziune (gadoliniu tardiv focal imbunatatire (LGE)) cu focare multiple in peretele central EKG: supradenivelare laterala ST infarct miocardic cRMN: FEVS = 56%, in concordanta cu miocardic edem (mapping T2) si leziuni miocardice (focal LGE) in baza inferioara, lateral mijlociu spre distal/ peretii inferolaterali EKG: supradenivelari ST laterale Eco: LVEF = 55-60% cRMN: FEVS = 56%, in concordanta cu miocardic edem (mapping T2) si leziuni miocardice (focal LGE) la mijloc spre distal peretii inferolaterali si laterali Un alt mecanism posibil include dezvoltarea afectata memoria celulelor T si, ulterioara, exagerarea ularea citokinelor [9]. Alte consideratii includ a reactivitatea incrucisata a celulelor T de memorie existente din anterior infectii cu alte coronavirusuri, care pot duce la a memorie de celule T heterologa cu rezultat exagerat eliberare de citokine [9]. Vaccinul impotriva variolei este legat de miocardita. In 2002, au fost facute recomandari pentru variola (virusul variolei) vaccinarea personalului militar inrolat, precum si a civililor muncitori in domeniul sanatatii. Din 730.580 de personal al fortelor armate vaccinat cu vaccin vaccin viu (Dryvax), 86 cazuri de a aparut miopericardita, cu o rata de 7,5 ori mai mare decat rata de fond asteptata. Intr-o prospectiva ulterioara studiu al vaccinului ACAM2000 aprobat in 2007, 7 din din 1307 indivizi vaccinati au dezvoltat miocardita cu fara decese. In orice caz, aceste vaccinuri reprezinta o cu totul alt model de vaccinare in comparatie cu Vaccinurile COVID-19 avand in vedere utilizarea virusului viu pentru a genera un raspuns imun [10]. 4. Concluzie Au existat rapoarte timpurii despre o presupusa legatura intre Vaccinarea COVID-19 si dezvoltarea ulterioara a miocardita, dar nu a fost stabilita nicio legatura cauzala. Cazurile noastre se adauga altora in care o relatie temporala intre vaccinare si miocardita a fost descrisa. In cele din urma, explorarea in continuare a acestui fenomen clinic este garantat. Consimtamant Nu a fost obtinut consimtamantul scris de la pacienti ca nu exista date identificabile ale pacientului incluse in acest caz raport/serie. Conflicte de interes Autorii declara ca nu au conicte de interese. Referinte [1] F. P. Polack, S. J. Thomas, N. Kitchin si colab., Siguranta si eficacitate al vaccinului BNT162b2 ARNm COVID-19, New England Journal of Medicine, voi. 383, nr. 27, p. 26032615, 2020. [2] J. Montgomery, M. Ryan, R. Engler et al., Myocarditis follow- imunizarea cu vaccinuri ARNm COVID-19 in mem- membri ai armatei SUA, JAMA cardiology, vol. 6, nr. 10, p. 1202, 2021. [3] G. A. Diaz, G. T. Parsons, S. K. Gering, A. R. Meier, I. V. Hutchinson si A. Robicsek, Miocardita si pericardita dupa vaccinarea pentru COVID-19, JAMA, vol. 326, nr. 12, p. 1210, 2021. Rapoarte de caz in cardiologie 5 [4] C. Tschope, E. Ammirati, B. Bozkurt et al., Myocarditis and Cardiomiopatie inflamatorie: dovezi actuale si viitor directii, Nature Reviews Cardiology, vol. 18, nr. 3, pp. 169193, 2021. [5] D. Levin, G. Shimon, M. Fadlon-Derai et al., Myocarditis fol- reducerea vaccinarii impotriva COVID-19 - o serie de cazuri, Vaccine, voi. 39, Nu. 42, p. 61956200, 2021. [6] D. Romero-Alvarez, D. F. Lopez-Cevallos si I. Torres, Neinformativ si inutil: de ce este necesar sa se activeze provoaca testarea anticorpilor COVID-19 dupa vaccinare, Public Sanatate, vol. 199, p. 32-33, 2021. [7] L. McGrath-Cadell, N. K. Bart, L. Lin, S. Ghaly si C. J. Hol- loway, Miocardita in boala Crohn: un raport de caz, Eur Heart J Case Rep., voi. 4, nr. 4, pp. 16, 2020. [8] A. Lombardi, G. Bozzi, R. Ungaro et al., Mini review immu- consecinte nologice ale imunizare cu COVID-19 Vaccinuri ARNm: rezultate preliminare, Frontiers in Immunol- ogie, vol. 12, p. 657711, 2021. [9] N. N. Jarjour, D. Masopust si S. C. Jameson, Memoria celulelor T: intelegerea COVID-19, vol. 54, nr. 1, pp. 1418, 2021. [10] A. Nalca si E. E. Zumbrun, ACAM2000: the new vaccin impotriva variolei pentru stocul national strategic al Statelor Unite pile, Drug Design, Development and Therapy, voi. 4, p. 71 79, 2010. Stiinte neurologice (2022) 43:340 https://doi.org/10.1007/s10072-021-05662-9 COVID-19 Spectrulcomplicatiilor neurologice in urmaCOVID-19 vaccinare RavindraKumarGarg1 VimalKumarPaliwal2 Primit: 4 august 2021 / Acceptat: 8 octombrie 2021 Fondazione Societa Italiana di Neurologia 2021 / Publicat online: 31 octombrie 2021 Abstract Vaccinurile COVID-19 ne-au adus o raza de speranta pentru a lupta eficient impotriva pandemiei mortale de COVID-19 si speram sa salveaza vieti. Multe vaccinuri au primit autorizatii de utilizare de urgenta de catre multe tari. Post-autorizare, o larga spectrul de complicatii neurologice este raportat in mod continuu dupa vaccinarea COVID-19. Neurologic evenimentele adverse dupa vaccinare sunt in general usoare si trecatoare, cum ar fi febra si frisoane, dureri de cap, oboseala, mialgie si artralgie sau efecte locale la locul injectarii, cum ar fi umflarea, roseata sau durerea. Cel mai devastator post-vaccin neurologic complicatia este tromboza sinusurilor venoase cerebrale. Sinusul venos cerebral este frecvent raportat la femeile fertile varsta, in general dupa vaccinarea pe baza de adenovector. O alta complicatie neurologica majora este cea a lui Bell paralizie care a fost raportata in mod dominant in urma administrarii vaccinului ARNm. Mielita transversala acuta, diseminata acuta encefalomielita si polineuropatia acuta demielinizanta sunt alte evenimente adverse neurologice neasteptate care apar ca urmare a fenomenului de mimetism molecular. Reactivarea herpesului zoster la multe persoane, dupa administrarea de vaccinuri ARNm, au fost de asemenea inregistrate. Avand in vedere enormitatea populatiei recent vaccinate impotriva COVID-19, numarul a evenimentelor neurologice grave este minuscul. Sunt necesare studii ample de colaborare prospective pentru a dovedi sau infirma cauzalitatea asocierea dintre vaccin si evenimentele adverse neurologice care apar vaccinare. Cuvant cheie COVID-19; SARS-COV-2; Vaccinare; tromboza sinusurilor venoase cerebrale; Trombocitopenie SARS-CoV-2 este un nou coronavirus care poate fi rapid afecteaza fiintele umane si poate duce la boala coronavirus (COVID-19). COVID-19 este caracterizat predominant de afectarea plamanilor si hipoxie. Primul caz de COVID-19, in Wuhan, China, a fost raportat pe 8 decembrie 2019. Mai tarziu, Organizatia Mondiala a Sanatatii a anuntat COVID-19 ca o urgenta de sanatate la nivel mondial, la 30 ianuarie 2020. Pe 11 martie 2020, COVID-19 a fost declarat pandemie. La fel de conform celui mai recent raport al Organizatiei Mondiale a Sanatatii, au existat 196.553.009 cazuri confirmate la 1 august 2021 cu 4.200.412 decese [1]. * Ravindra Kumar Garg garg50@yahoo.com Vimal Kumar Paliwal dr_vimalkpaliwal@rediffmail.com 1 Departament de Neurologie, Universitatea de Medicina King George, Lucknow, UttarPradesh, IndiaPIN-226003 2 Departamentul de Neurologie, Sanjay Gandhi Postuniversitar Institutul destiinte medicale, drumul Rae Bareli, Lucknow, India La inceputul acestui an, vaccinurile COVID-19 au adus o raza de speranta de a lupta eficient impotriva acestei pandemii mortale si salveaza vieti omenesti pretioase. In prezent, patru vac- sunt folosite tipuri de cine. Aceste tipuri de vaccin includ virale vaccinuri pe baza de vectori, vaccinuri pe baza de ARNm COVID-19, vaccin cu virus inactivat sau atenuat si pe baza de proteine vaccinuri. In vaccinurile pe baza de vectori virali, se utilizeaza adenovirus pentru a furniza o parte a genomului SARS-COV-2 celulelor umane. Celulele umane folosesc acest material genetic pentru a produce SARS- Proteina de varf COV-2. Corpul uman recunoaste aceasta proteina pentru a incepe un raspuns defensiv. Vaccinurile pe baza de ARNm constau din ARN SARS-COV-2. Odata introdus, genetic materialul ajuta la fabricarea proteinei specifice SARS-COV-2. Aceasta proteina este recunoscuta de corpul uman pentru a incepe apararea reactie imuna puternica. In vaccinurile inactivate sau atenuate, virusul SARS-COV-2 ucis sau atenuat declanseaza sistemul imunitar raspuns. Vaccinurile pe baza de proteine utilizeaza proteina spike sau fragmentele sale pentru incitarea raspunsului imun. Aceste COVID- 19 vaccinuri au primit aprobari de urgenta in diferite tari pentru uz uman [2]. Conform celui mai recent World Health Raportul organizatiei,pana la 1 august 2021, la nivel global, un total Vol.:(0123456789) 1 3 4 Stiinte neurologice (2022) 43:340 din3.839.816.037 doze de vaccin COVID-19au fost global- aliat administrat [1]. De fapt, toate tipurile de vaccinuri sunt asociate cu riscul amai multor complicatiineurologice grave, cum ar fi bolile acute encefalomielita seminata, mielita transversala, aseptica meningita, sindrom Guillain-Barre, miofase macrofagica ciita si miozita. Vaccinul antigripal a fost gasit asociat tratat cu narcolepsie la tineri. Mai multi patogeni mecanisme, cum ar fi mimica moleculara, neurotoxicitate directa au fost atribuite reactiilor imune aberante explicati aceste vaccinuri asociate cu boli neurologice aplicatii [3]. Nici macar vaccinurile COVID-19 nu sunt lipsite de complicatii neurologice. In acest articol, ne-am concentrat privind complicatiile neurologice in urma COVID-19 vaccinari care au fost raportate dupa utilizarea lor de urgenta autorizatii. Strategia de cautare Am analizat datele disponibile privind complicatiile neurologice. cationi (post-autorizare) descrise in urma Lumii Vaccinarea impotriva COVID-19 aprobata de Organizatia Sanatatii. Noi vaccinare clasificata impotriva COVID-19 asociata cu neurologi- Complicatii cal in doua grupe mari: (1) frecvente, dar usoare si (2) rare, dar severe. Am cautat PubMed, Google si Baze de date Google Academic folosind cuvintele cheie COVID-19 sau SARS-CoV-2 si vaccinare sau vaccin, pentru a identifica tine toate rapoartele publicate privind complicatiile neurologice ale Vaccinuri covid19. In aceasta recenzie, ne vom concentra pe specificatii trumul evenimentelor adverse neurologice publicate in urma Vaccinarea COVID-19. Ultima cautare a fost facuta in august 1, 2021. Evenimente neurologice usoare Evenimente adverse neurologice dupa vaccinarea COVID-19- sunt in general usoare si trecatoare, cum ar fi febra/frisoane, durere, oboseala, mialgie si artralgie sau la locul injectarii locale efecte precum umflarea, roseata sau durerea. Aceste neurologi usoare- simptomele cal sunt comune dupa administrarea tuturor tipuri de vaccinuri COVID-19. Evenimente legate de anxietate, cum ar fi senzatia de sincopa si/sau ameteli ziness, sunt deosebit de comune. De exemplu, Centre pentru Controlul si prevenirea bolilor, intr-un raport publicat la data de 30 aprilie 2021, a inregistrat 64 de evenimente legate de anxietate (sincopa in 17) dintre 8.624 de primitori de vaccin Janssen COVID-19. Niciunul dintre evenimente nu a fost etichetat ca fiind grav [4]. In Mexic (date disponibile sub forma de pretiparire) printre 704 003 subiecti care au primit primele doze de Pfizer-BioNTech Vaccin ARNm COVID-19, au urmat 6536 de evenimente adverse au fost inregistrate imunizari. Dintre acestia, 4258 (65%) au avut cel putin o manifestare neurologica, cea mai mare parte (99,6%) usoara si trecatoare. Aceste evenimente au inclus dureri de cap (62,2%), simptome senzoriale sensibile (3,5%) si slabiciune (1%). In acest studiu, au existat doar 17 evenimente adverse grave, convulsii (7), sindroame functionale (4), sindrom Guillain-Barre (3), si mielita transversala (2) [5]. In Coreea de Sud, Kim si colegii de munca au colectat date despre evenimente adverse post-vaccinare dupa prima doza de vaccin vector adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (1.403 sub- (subiecti) si vaccin ARNm BNT162b2(80 de subiecti) vaccin- tiuni. Datele au fost colectate zilnic timp de 7zile dupa vaccinare. Autorii au remarcat ca 91% din vaccinul cu adenovirus si 53% dintre primitorii vaccinului ARNm au avut reactii adverse usoare dureri la locul injectarii, mialgie, oboseala, dureri de cap, si febra [6]. Un sondaj pe mobil in randul asistentei medicale lucratori (265 respondenti) care au primit ambele doze de S-a efectuat vaccinul ARNm BNT162b2. Cel mai com- efectele adverse au fost dureri musculare, oboseala, dureri de cap, frisoane si febra. Reactiile adverse au fost mai mari dupa a doua doza comparativ cu cea de dupa prima doza [7]. Durere de cap Cefaleea este una dintre cele mai frecvente usoare neurologice plangeri raportate de un numar mare de vacuane COVID-19 primitorii de cine, la scurt timp dupa ce primesc vaccin. O revizuire a caracteristicii durerii de cap a remarcat ca printre 2464 de participanti, cefaleea inceputa la 14,5 21,6h dupa Astra- Vaccin cu vectori Zeneca adenovirus Vaccinarea COVID-19 si a persistat timp de 16,3 30,4h. Dureri de cap, in majoritate, au fost de intensitate moderata pana la severa si in general local- adaptat la regiunea frontala. Simptome frecvente insotitoare au fost oboseala, frisoane, epuizare si febra [8]. Intr-un multi- studiu de cohorta de observatie a centrului, Gobel si colab. inregistrate caracteristica clinica a cefaleei care apare dupa ARNm Vaccinarea cu ARNm BNT162b2 COVID-19. In general, cap- durerea a inceput la 18,0 27,0h dupa vaccinare si a persistat timp de 14,2 21,3h. In majoritate, durerile de cap au fost bifrontale sau caracter temporal, dureros surd si au fost moderate pana la severe in intensitate. Simptomele comune insotitoare au fost oboseala, epuizare si dureri musculare [8]. Evenimente adverse neurologice severe Este definita reactia adversa grava dupa imunizare ca un eveniment post-vaccinare care pune viata in pericol, necesita spitalizare sau duce la dizabilitate severa. The Organizatia Mondiala a Sanatatii a inclus sindromul Guillain-Barre, convulsii, anafilaxie, sincopa, encefalita, tromboci- topenia, vasculita si paralizia Bell ca fiind neurologice grave evenimente adverse. Urmeaza cazuri de evenimente adverse grave vaccinurile impotriva COVID-19 se revarsa in mod continuu 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 5 literatura stiintifica actuala si sunt sursa de ezitare la vaccinare. tanta la multe persoane [9] (Fig.1). Tulburari neurologice functionale Tulburarile neurologice functionale sunt declansate de stres emotional in urma unei rani, boli medicale, sur- Gery, sau vaccinare. Tulburari neurologice functionale adesea ramane diagnosticat gresit, in ciuda examinarii ample. Dupa disponibilitatea vaccinului COVID-19, multi YouTube videoclipurile descriu miscari continue ale membrelor si ale trunchiului si dificultati de mers imediat dupa vaccinul COVID-19 administrare. Aceste videoclipuri au fost ingrijoratoare asa cum au fost sursa ezitarii la vaccin [10]. Kim si colegii a revizuit mai multe astfel de videoclipuri de pe retelele sociale care demonstreaza miscari motorii in concordanta cu simptomele motorii functionale toms care apar dupa administrarea vaccinului COVID-19. Miscarile motorii erau bizare, asincrone si rapide variabila ca frecventa si amplitudine in concordanta cu functia tulburare neurologica. Neurologic functional Disorder Society a clarificat in ultima vreme aceasta tulburare de miscare este in concordanta cu natura functionala. Raspandirea acestora videoclipurile sunt importante deoarece aceste tulburari functionale creeaza preocupari legate de ezitarea la vaccin [11]. Mai multe alte tipuri de tulburari neurologice functionale au fost de asemenea raportate. Butler si colegii au descris doua domnisoare, care s-au prezentat cu defi- citeaza mimand accident vascular cerebral. Ambii pacienti au avut variabilitate in slabiciune si a avutmulte simptome nespecifice. Un detaliat examenul si neuroimaginile nu au reusit sa demonstreze vreun specific anomalie [12]. Ercolisi colegii au descris un barbat in varsta care, imediat dupa administrarea vaccinului, , a raportat paralizie faciala bilaterala impreuna cu esecul la clipi. Aceste manifestari s-au rezolvat rapid in 40min. Imediat dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin, s-a plans de detresa respiratorie si de limba umflata. Din nou, toate aceste simptome s-au rezolvat rapid dupa tratament cu corticosteroizi, cu toate acestea, a dezvoltat noi simptome toms sub forma de hemipareza dreapta. Doua saptamani mai tarziu, el hipoestezie faciala dezvoltata. O prelucrare detaliata a pacientul nu a demonstrat nicio anomalie. Un diagnostic de tulburare neurologica functionala a fost, in final, realizat [13]. Evenimente vasculare cerebrale Ca o chestiune de ingrijorare, numarul tot mai mare de rapoarte despre advers vascular cerebral indus de vaccin vector adenoviral evenimente, cum ar fi tromboza venoasa cerebrala, accidentul vascular cerebral si hemoragie intracerebrala, este publicata in lider reviste medicale. Aceste rapoarte sunt alarmante deoarece post-vaccin evenimentele vasculare ale natiunii culmineaza fie cu invaliditate severa sau moartea. Evenimente adverse vasculare cerebrale induse de vaccin sunt in general asociate cu severe mediate imun trombocitopenie trombotica. Trombocitopenie gener- se manifesta clinic in decurs de 5 pana la 30 de zile dupa administrare. Istrarea vaccinurilor pe baza de vectori adenovirus. In post-vacu- cination trombocitopenie trombotica, o imagine similara cu cea a trombocitopeniei induse de heparina este intalnita. Cand heparina se leaga de factorul trombocitar 4, exista generare de anticorpi impotriva factorului plachetar 4. Anticorpi impotriva factorul trombocitar 4 duce la distrugerea trombocitelor si declanseaza coagularea sangelui intravascular [14]. Examenul post-mortem- natiune, la pacientii cu trombocitopenie indusa de vaccin, a demonstrat implicarea extinsa a vaselor venoase mari. Constatarile microscopice au evidentiat ocluzii trombotice vasculare care apar in vasele mai multor organe ale corpului impreuna cu infiltratie inflamatorie marcata [15]. Cea bazata pe vector vaccinurile contin material genetic al SARS-COV-2, adica capabila sa codifice glicoproteina spike. Posibil, scurs Fig. 1 O diagrama de flux ilustreaza spectrul neurologic severe urmeaza complicatii logice vaccinarea impotriva COVID-19 (ADEM, acut diseminat encefalomielita; CVST, cer- tromboza sinusului venos ebral; LETM, extensiv longitudinal mielita transversala; DOMNISOARA, scleroza multipla; NMOSD, spectrul neuromielitei optice tulburari; PRES, posterior encefalopatie reversibila drom; AIT, ischemic tranzitoriu atacuri) 1 3 6 Stiinte neurologice (2022) 43:340 materialul genetic se leaga de factorul trombocitar 4 care ulterior activeaza formarea de autoanticorpi. Acesti autoanticorpi distruge trombocitele [16,17]. Tromboza venoasa cerebrala Tromboza venoasa cerebrala este una dintre cele mai de temut neurologice devastatoare asociate vaccinului COVID-19 complicatie. Tromboza venoasa cerebrala ar trebui sa fie sus- la toti pacientii vaccinati, care au cap persistent durere. Cefaleea nu raspunde in general la analgezice, iar unii pacienti pot prezenta deficite neurologice focale. Pacientii afectati sunt in general femei de varste mai mici (Tabelul1) [1846]. In Europa, din martie 2021, cazuri de venoase cerebrale tromboza a inceput sa se reverse dupa vaccinul COVID-19 cinatie, in special dupa administrarea vectorului viral bazat (AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 si Johnson si Johnson Ad26. vaccinuri COV2.S) [22]. Scully si colegii au raportat recent constatarile a 23 de pacienti, care prezentat cu tromboza si trombocitopenie (placa- lasa numaratoarea sub 10 109/L). Acesti pacienti s-au dezvoltat tromboza si trombocitopenie la 6 pana la 24zile dupa acestea a primit prima doza de vaccinuri pe baza de vector viral. In o observatie semnificativa, autorii, la majoritatea pacientilor, a demonstrat prezenta autoanticorpilor impotriva trombocitelor factor 4. In plus, nivelurile de D-dimer au fost gasite crescute [20]. Tiede si colegii de munca au raportat cinci cazuri germane de trombocitopenie imuna protrombotica dupa vaccinare tie cu vaccin pe baza de vector viral (Vaxzevria). In aceste pacienti, evenimente vasculare acute manifestate clinic ca cer- tromboza sinusului venos ebral, tromboza venei splanhnice sis, tromboembolism cerebral arterial si/sau trombotic microangiopatie in decurs de 2 saptamani dupa vaccinare. Toate cinci pacienti au avut un numar scazut de trombocite si a crescut semnificativ D-dimer. In total, autoanticorpi impotriva factorului trombocitar 4 au fost a demonstrat de asemenea [30]. Pottegard si colab. in Danemarca si Norvegia au evaluat inci- influenta evenimentelor arteriale, tromboembolism venos, trom- bocitopenie si sangerare in randul populatiei vaccinate. Cohortele vaccinate constau din 148.792 de danezi. ple si 132.472 persoane din Norvegia. Totul a primit prima doza de vaccin pe baza de vector viral (ChAdOx1-S). O rata excesiva a tromboembolismului venos (cum ar fi cerebral tromboza venoasa) a fost observata in randul primitorilor de vaccin, in termen de 28 de zile de la administrarea vaccinului. Autorii estimat o rata crescuta a tromboembolismului venos corespunde la 11 evenimente in exces la 100.000 de vaccinari cu 2,5 evenimente de tromboza venoasa cerebrala in exces la 100.000 vac- cinatii [47]. Krzywicka si colab., din Tarile de Jos, au colectat date despre 213 cazuri cu post-vaccinare(187 dupa virusul adenoviral tor vaccinuri si 26 dupa un vaccin ARNm) venoase cerebrale tromboza sinusala; au observat trombocitopenie in 107/187 (57%) trombo- sinus venos cerebral dupa vaccinare cazuri sora. Trombocitopenia nu a fost inregistrata la niciunul dintre pacienti care au primit un vaccin pe baza de ARNm. Cerebral tromboza sinusurilor venoase dupa vaccinuri cu vectori adenovirale a avut un prognostic mai prost. Aproximativ, 38% (44/117) pacientii din grupul de vaccin cu vector adenoviral au murit, in timp ce erau in Grupul de vaccin ARNm, 20% (2/10) au murit [48]. Publicat recent Institutul National pentru Sanatate si Ingrijire Ghidurile de excelenta (NICE) recomanda pacientilor cu diagnosticul clinic de trombo-imunitar indus de vaccin citopenia si tromboza trebuie tratate intravenos administrarea de imunoglobuline umane, in doza de 1g/ kg. Daca nu exista niciun raspuns sau exista o deteriorare suplimentara, trebuie administrata a doua doza de imunoglobulina umana. In pacienti cu raspuns insuficient, metilprednisolon 1g intravenos timp de 3zile sau dexametazona 20 pana la 40mg pentru 4zile pot fi utilizate [49]. Trebuie evitata heparina, in schimb anticonceptional alternativ. agulante precum argatroban, bivalirudin, fondaparinux, rivar- oxaban sau apixaban trebuie utilizat pentru anticoagulare [4951]. Ghidurile NICE recomanda in continuare pacientilor cu un numar foarte scazut de trombocite trebuie tratate fie singur cu un argatroban sau o combinatie de argatroban si trombocite transfuzie [49]. Evenimentele arteriale Mai multe evenimente arteriale acute, cum ar fi tromboza arteriala, intrac- hemoragie erebrala, amnezie globala tranzitorie si coloanei vertebrale ischemie arteriala, au fost raportate, de asemenea, dupa vaccinare. tie [31]. Simpson si colegii, din Scotia, au estimat incidenta dencea trombocitopeniei asociate vaccinului si vasculare evenimente dupa administrarea primei doze de vector viral - vaccin pe baza de (ChAdOx1) sau ARNm (BNT162b2 Pfizer- BioNTech sau mRNA-1273 Moderna). Prima doza a vaccinului pe baza de vector viral a fost asociat cu mici risc crescut de purpura trombocitopenica idiopatica; in In plus, pana la 27zile dupa vaccinare, a existat posibilitatea a unui risc crescut de tromboembolie si hemoragie evenimente. Nu au fost observate astfel de asocieri adverse cu ARNm vaccinuri [52]. Rapoartele legate de vaccinul COVID-19 hemoragia intracerebrala si accidentul vascular cerebral ischemic sunt rezumate prezentate in tabelul2[5361]. Hemoragie intracerebrala Athyros si Doumas au raportat o femeie in varsta de 71 de ani. OMS a dezvoltat hemoragie intracerebrala dupa ce a primit prima doza de vaccin ARNm Moderna. 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 7 n e v i g t n e m t A e r T g n i g A m i o r u e N s e r u t A e f l A c i n i l C t e s n o f o n o i t A r u D e p y t e n i c c A V X e s / e g A y r t n u o C - m o c l A c i g o l o r u e N e c n e r e f e R n o i t A n i c c A v r e t f A s n o i t A c i l p 2 - V o C - S R A S t s n i A g A n o i t A n i c c A v r e t f A s i s o b m o r h t s u n i s s u o n e v l A r b e r e c d e p o l e v e i t r o p p u S - d e e l b r A b o l A t e s n o - n e d d u S s y A d 7 e s o d d n o c e s e h T M / 2 5 A i r t s u A A i s A h p A n r o K d n A r e r e t s n i F ] 8 5 [ ] 0 6 [ 1 3 18 Stiinte neurologice (2022) 43:340 In a treia zi post-vaccinare, pacientul a dezvoltat opata hemiplegie dreapta, afazie si agnozie impreuna cu hipertensiune arteriala accelerata. Tomografia computerizata dezvaluita un hematom in ganglionii bazali stangi. In a 9-a zi, ea a murit [53]. Intr-un alt raport, Bjrnstad-Tuveng si colab. descris a tanara, care a urmat un eveniment cerebral fatal vaccinare cu vaccinul AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 cine. S-a descoperit ca are trombocitopenie severa. The pacientul a murit a doua zi a evenimentului. examen post-mortem- natiunea a dezvaluit anticorpi impotriva factorului trombocitar 4 si prezenta unor trombi mici in sinusul transvers, frontal lobul si artera pulmonara [54]. Accident vascular cerebral ischemic acut Bayas si colegii de munca au descris un caz care a prezentat tromboza venei oftalmice superioare, accidentul vascular cerebral ischemic si trombocitopenie imuna, dupa administrarea de virusuri vaccin pe baza de vectori. A rezultat dexametazona intravenoasa in imbunatatirea marcata a numarului de trombocite [56]. Al-May- haniet al. a descris trei cazuri de trombi induse de vaccin trombocitopenie botica, toate prezentate cu accidente vasculare cerebrale. Autorii au opinat ca pacientii tineri cu accident vascular cerebral dupa primirea vaccinului COVID-19 ar trebui intotdeauna evaluata pentru trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. Alte teste de laborator, cum ar fi numarul de trombocite, D-dimeri, fibrinogen ar trebui, de asemenea, testarea anticorpilor de factor 4 plachetar sa fie efectuate [57]. Blauenfeldt si colab. a descris o femeie de 60 de ani, care a prezentat dureri abdominale insolubile, la 7 zile dupa primirea virusului adenoviral (ChAdOx1) bazat pe vector 19 vaccin. Tomografia computerizata abdominala evidentiata necroza suprarenala bilaterala. Mai tarziu, un cerebral drept masiv infarct, secundar ocluziei dreptului intern artera carotida, a aparut care a dus la decesul pacientului. Testele de sange au aratat trombocitopenie, crescuta in D-dimer si anticorpi de factor 4 plachetar [58]. Multe rapoarte despre tulburari acute ale creierului, cum ar fi encefalopa- ta, convulsii, encefalopatie acuta diseminata, neurolep- sindromul tic malign si encefalita post-vaccin au fost descris secundar vaccinului COVID-19. Acestea sunt suma- prezentate in Tabelul3[6275]. Encefalopatie Unii pacienti au dezvoltat encefalopatie in urma administrarii implementarea vaccinurilor COVID-19. Encefalopatia acuta este definita ca tulburare a creierului cu evolutie rapida. Acut encefalopatia se manifesta clinic fie prin delir, scaderea constientei sau coma. Delir Delirul se caracterizeaza prin tulburari fluctuante in atentie si constientizare. Zavala-Jonguitud si Perez-Garcia a descris un barbat de 89 de ani, care a facut delir dupa vaccinarea ARNm. In 24 de ore, pacientul a dezvoltat confuzie atentie fluctuanta, anxietate si inversare a ciclu somn-veghe. Pacientul a avut multe comorbiditati (diabet mellitus, hipertensiune arteriala si boala cronica de rinichi). Rabdator s-a ameliorat dupa ce a fost tratat cu quetiapina [68]. Sindromul neuroleptic malign Sindromul neuroleptic maligneste o problema care pune viata in pericol aplicarea multorantipsihoticecaracterizate prin febra, stare mentala alterata, rigiditate musculara si tulburari autonome functie. Intr-un raport izolat, sindromul neuroleptic malign drome, la o femeie de 74 de ani cu dementa si bipolar tulburare la 16zile dupa vaccinarea COVID-19, a fost descris [69]. Encefalomielita acuta diseminata Encefalomielita acuta diseminata (ADEM) este o encefalomielita acuta tulburare inflamatorie demielinizanta a sistemului nervos central sistem. In majoritatea, ADEM este o entitate post-infectioasa; in multe cazuri, se dezvolta chiar si dupa vaccinare [76]. In doua cazuri, urmeaza encefalomielita acuta diseminata a fost raportata vaccinarea impotriva COVID-19. In primul astfel cazul unei femei de 46 de ani a primit Sinovac inactivat Vaccinul SARS-CoV-2 inainte de aparitia manifestarilor clinice tiuni. Pacientul a fost prezentat cu convulsii, magnetice imagistica prin rezonanta a evidentiat T2/FLAIR multiplu, discret periventricular. leziuni hiperintense. Folosirea pacientului s-a imbunatatit reducerea tratamentului cu metilprednisolon [70] Un alt pacient a fost o femeie de 24 de ani care a prezentat encefalopa- al tau impreuna cu slabiciunea membrelor de o zi. Doua saptamani anterior, pacientul a fost vaccinat cu SARS-CoV-2 inactivat vaccin. Imagistica prin rezonanta magnetica a evidentiat multiple, dis- crete T2/FLAIR leziuni hiperintense la nivelul creierului. Rabdator s-a imbunatatit in urma tratamentului cu antiepileptice si intra- imunoglobuline venoase [71]. Encefalita post-vaccinala Zuhorn si colab. au raportat o serie de cazuri 3 pacienti, care pre- trimis cu encefalita post-vaccinala, asemanatoare cu autoim- encefalita muna, la 7 pana la 11 zile dupa administrare a vaccinului ChAdOx1 nCov-19 pe baza de adenovirus. Toate pacientii au indeplinit criteriile de diagnostic pentru posibile auto- encefalita imuna. Se prezentase un caz interesant cu sindrom opsoclon-mioclon. Doi pacienti pre- trimis cu declin cognitiv, convulsii si tulburari de mers. 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 19 e s A e r c n i t n A c fi i n n i k u e l r e t n i f o h t o b n i 6 - ) L eu ( m u r e s d n A F S C r e v e - t s r fi r e v e f d e z i l A r e n e g - i e s c i n o l c c i n o t , m A p e z A r o l e r u z , m A t e c A r i t e v e l n i o t y n e h p d n A l o r t n o c o t d e l i A f - d i k c i n o r h c , n o i t d n A e s A e s i d y e n e t u c A h t i w s u t i l y h t A p o l A h p e c n e n o i s u f n o c e t u c A - l A h l A u s i v h t i w G E E s n o i t A n i c u l - l e m s e t e b A i d e v i s l u v n o c - n o n - i p e s u t A t s l A c o f e t u c A s u c i t p e l y h t A p o l A h p e c n e d e t A r t s n o m e d - n o n h t i w s u t A t s e v i s l u v n o c s u c i t c s i t i l A h p e c n e o t r A l i m i S e n u m m i o t u A s i t i l A h p e c n e ) d e u n i t n o c ( 3 e l b A T e c n e r e f e R 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 23 Neuroimaginile nu au evidentiat nicio anomalie. LCR pleocitoza a fost observata la toti cei trei pacienti. Toti pacientii a raspuns bine la corticosteroizi [75]. Paralizia lui Bell Mielita transversala Mielita transversala acuta este o inflamatie a maduvei spinarii tulburare care se manifesta clinic cu parapareza/ tetrapareza, nivel senzorial transversal si intestin sau disfunctie a vezicii urinare. Mielita transversala acuta de obicei este o tulburare postinfectioasa. Imagistica prin rezonanta magnetica demonstreaza hiperintensitate T2/FLAIR extinzandu-se mai multe segmente ale maduvei spinarii. Autoimunitate prin mecanism de mimica moleculara este de obicei responsabila pentru maduva spinarii disfunctie. Vaccinuri COVID-19 pe baza de vectori adenovirali sunt asociate mai frecvent cu cauzalitatea trans- mielita vers. In cazuri izolate, chiar si virus inactivat vaccinul si vaccinurile pe baza de ARNm au precipitat acut sindroame de demielinizare a maduvei spinarii, cum ar fi sclele multiple roze si neuromielita optica. Rapoarte de asociere cu mielita vaccinate impotriva SARS-CoV-2 sunt rezumate in Tabelul4[7783]. Malhotrasi colegii au raportat un pacient de 36 de ani, care au avut mielita cu segment scurt la 21zile dupa prima doza de vectori adenovirali (Oxford/AstraZeneca, COV- ISHIELD) vaccin. Pacientul si-a revenit complet dupa tratament cu metilprednisolon [77]. Fitzsimmons si Nance a raportat un alt pacient cu mielimie transversa acuta. este dupa vaccinul Moderna (un vaccin ARNm). The Pacientul de 63 de ani a dezvoltat simptome de mielopitate acuta. athy in 24ore de la vaccinare. RMN a evidentiat o crestere Semnalul cordonului T2 vazut in maduva spinarii distale si conus. Pacientul s-a imbunatatit considerabil in urma tratamentului cu metilprednisolon si imunoglobulina intravenoasa [78]. Anterior, in studiul de faza III al vaccinului Oxford/AstraZeneca cine, 2 pacienti au dezvoltat mielita transversala. Unul dintre cazul de mielita transversala a fost raportat la 14zile dupa vaccinare de rapel. Comitetul de experti a considerat ca acest caz a fost cel mai probabil un segment scurt, idiopatic mielita transversala. Al doilea caz a fost raportat timp de 68 de zile post-vaccinare. Expertii au considerat ca, in acest caz, trans- mielita versala nu a fost probabil asociata cu vaccinul. cinatie. Acest pacient a fost diagnosticat anterior ca un caz de scleroza multipla [84,85]. Urmeaza patogenia mielitei transverse acute Vaccinarea impotriva COVID-19 ramane necunoscuta. Posibil, SARS- Antigenele CoV-2 prezente in vaccinul COVID-19 sau in vaccinul acestuia adjuvantul adenovirus induce reactie imunologica in maduva spinarii. Aparitia a 3 a raportat transversal acut efectele adverse ale mielitei la 11.636 de participanti la studiile de vaccin au fost considerate ridicate si un motiv de ingrijorare [86]. Au aparut mai multe cazuri de paralizie a lui Bell Vaccinarea COVID-19. (Tabelul5) [8795]. Instantele paralizia Bell sunt cel mai adesea asociate cu ARNm vaccinuri [96]. Paralizia Bell asociata vaccinului, in general raspunde foarte bine la corticosteroizii orali. Exact patogeneza ramane speculativa. Intr-un studiu caz-control, Shemeret al. clinic comparat parametrii pacientilor cu paralizie Bell dupa ARNm vaccinarea cu cea a pacientilor cu paralizie Bell fara vaccinare. Din 37 de pacienti, 21 au primit vaccin- tie. Paralizia lui Bell s-a dezvoltat in 2saptamani dupa prima doza de vaccinare COVID-19. Nu a fost nicio diferenta in oricare dintre parametrii clinici dintre vaccinat sau nevaccinat grupuri cinate [97]. Anterior, in studiul clinic Pfizer-BioNTech, care a inclus 44.000 de participanti, 4 persoane au avut paralizia lui Bell. Nu a fost raportat niciun caz de paralizie a lui Bell in bratul placebo. In studiul Moderna, care a inclus 30.400 de participanti, 3 beneficiarii vaccinului au raportat paralizia lui Bell. O persoana era inauntru bratul placebo [98]. Un articol, publicat in The Lancet, a analizat datele combinate de faza 3 ale Pfizer si Moderna studii si a remarcat ca rata paraliziei lui Bell a fost mai mare decat era de asteptat [98]. Alte afectari ale nervilor cranieni In cazuri izolate, vaccinurile ARNm au fost gasite asociate cu disfunctii olfactive si nerv cranian al saselea paralizie (Tabelul6) [99104]. Disfunctie olfactiva Disfunctia olfactiva este cea mai frecventa neurologica complicatie a COVID-19. Konstantinidis si colegii au raportat doua cazuri de afectare a mirosului dupa a doua doza administrarea vaccinului BioNTechBNT162b2 (Pfizer) tie [51]. Keir si colegii au raportat urmarirea de phantosmie administrarea vaccinului Pfizer COVID-19. Rabdator s-a plans de miros de fum in mod constant si de cap- dureri. RMN-ul creierului pacientului a aratat o imbunatatire a bulbilor olfactiv si a cailor olfactive bilaterale [100]. Paralizia nervului abducens Reyes-Capo si colab. a raportat o doamna de 59 de ani, care pre- trimis cu o paralizie a nervului abdus la 2zile dupa vaccinare 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 y A d n o i t A n i c c e l A m e f m u r t c e p s A c i t p o r e d r o s i d (Vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech). Neuroimaging in asta pacientul era normal.. Manifestari otologice Au fost observate o varietate de manifestari otologice dupa reducerea vaccinarii impotriva COVID-19. Parrino si colegii a descris trei pacienti cu tinitus unilateral brusc in urma administrarii vaccinului ARNm BNT162b2. Staniu- nitus s-a rezolvat rapid in 2 cazuri. Wichova si colegii intr-o revizuire retrospectiva a inregistrat 30 de pacienti, care fie a avut simptome otologice exacerbate semnificativ sau au avut un nou simptom dupa vaccinul ARNm. post-vaccin- manifestarile otologice nationale au inclus pierderea auzului cu tinitus, ameteli sau cu vertij. La unii pacienti, cu Boala Meniere sau boala autoimuna a urechii interne, vaccin a dus la exacerbarea simptomelor otologice preexistente [102,105]. Pierderea acuta a vederii Santovito si Pinna au raportat un pacient neobisnuit, care a dezvoltat tulburare vizuala acuta dupa a doua doza a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19. Inainte de vizual simptome, pacientul a prezentat cefalee unilaterala. El, de asemenea au raportat confuzie usoara, astenie si greata profunda. A lui simptomele s-au ameliorat dupa administrarea de analgezice. Eventual, pacientul a avut un atac acut de migrena cu aura care a devenit precipitat de vaccin [106]. Sindromul Guillain Barre Sindromul Guillain-Barre este o tulburare post-infectioasa a nervul periferic manifestandu-se cu tip neuron motor inferior de cvadripareza senzorio-motorie. Slabiciunea motorie acuta este precedat frecvent de o infectie microbiana antecedenta. Exista numeroase rapoarte care indica faptul ca COVID-19 infecteaza poate declansa sindromul Guillain-Barre. Alimentele SUA si Administratia medicamentelor si-a exprimat recent ingrijorarea in ceea ce priveste o posibila asociere intre Johnson si Vaccin Johnson COVID-19 cu sindrom Guillain-Barre [107]. Dupa aprobari de utilizare de urgenta, tot felul de COVID-19 S-au gasit vaccinuri asociate cu sintonizarea Guillain-Barre drome. Vaccinurile pe baza de adenovector au fost mai frecvente asociat cu sindromul Guillain-Barre. Mai devreme, in faza 3 studiu al adenovirusului Johnson si Johnson bazat pe vector Vaccin COVID-19, 2 pacienti au dezvoltat Guillain-Barre sindrom. Un pacient a apartinut grupului de vaccin si altul la grupul placebo. Ambii pacienti aveau sindrom Guillain-Barre drome in decurs de 2saptamani de la primirea injectiilor. Guillain- Sindromul Barre la bratul vaccinat a fost precedat de frisoane, greata, diaree si mialgie [108,109]. 1 3 26 Stiinte neurologice (2022) 43:340 s u c i m l A h t h p o r e t s o z r e t s o z s e p r e h d n A s u c i t o A i s u e g A y s l A p s l l e B s s e n k A e w l A i c A F n i y s l A p s l l e B t h g i r A d e p o l e v e d e h S - g e r p g n i r u d 2 1 0 2 ) h t n o m h t 5 ( y c n A n y s l A P s l l e B 4 e r o c s s i h f o e d i s t f e l e h t e c A f d n A d o o l b n i t n e s e r p 2 - V o C - S R A S s i s e r e w s e i d o b t e y o d o G 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 35 Sindromul Guillain-Barre post-vaccinare in general afecteaza adultii in varsta in decurs de 2saptamani de la administrarea vaccinului tie. Prezentarea clinica este asemanatoare cu cea demielinizanta acuta neuropatie; studiile de conducere nervoasa arata demielinizant model, iar examenul LCR arata tulburari cito-albuminice sociare. Multi pacienti prezinta doar diplegie faciala. Raspunsul la imunoterapie este in general bun. (Tabelul7) [110126]. Patogeneza propusa a sindromului Guillain-Barreeste o afectarea imunologica mediata de autoanticorpi a periferiei nervii prin mecanism de mimetizare moleculara intre structurile componentele turale ale nervilor periferici si ale microorganelor ism. In ultimul timp, mai multe cazuri de sindrom Guillain-Barre au urmat Au fost raportate, de asemenea, scaderea vaccinarii impotriva COVID-19. Neuropatie cu fibre mici Miozita sirabdomioliza Exista rapoarte, care au indicat ca COVID-19 vaccinurile au potential de a leza muschii scheletici ca bine (Tabelul10) [143147]. Tan si colegii au descris a pacient cu o carnitina palmitoiltransferaza-II definita tulburare de stiinta, care a dezvoltat febra, varsaturi, scurtare de respiratie, hematurie deschisa, mialgie si slabiciune musculara- in termen de patru ore de la primirea AstraZeneca COVID- 19 vaccin [143]. Theodorou si colegii au descris a Femeie de 56 de ani care, la 8zile dupa o a doua doza de administrarea vaccinului, dezvoltat sever bratul stang durere de-a lungul miscarilor restranse ale umerilor. serul ei cre- atin kinaza a fost crescuta, sugerand lezarea muschilor scheletici. varsta. RMN-ul a evidentiat muschi deltoizi sever edematosi. Imagistica imbunatatita cu contrast a demonstrat imbunatatirea muschii deltoizi care sugereaza miozita [146]. Waheed si colab. a descris o femeie de 57 de ani, care a prezentat cu neuropatie dureroasa in urma administrarii de Vaccin ARNm COVID-19. Pacientul prezentat subacut cu senzatii intense de arsura periferica. electrodiag- studiile nostice erau normale. Biopsia cutanata a dovedit fibre mici neuropatie. Pacientul a raspuns la gabapentin. (Tabelul7) [127]. Concluzie Sindromul Parsonage-Turner Sindromul Parsonage-Turner sau amiotrofia nevralgica este se manifesta clinic cu durere acuta unilaterala a umarului scazut de plexopatie brahiala. Sindromul Parsonage-Turner este de obicei declansata de orice infectie, interventie chirurgicala sau, rar, vaccin cinatie. In multe rapoarte, sindromul Parsonage-Turner are a fost descris in urma vaccinarii impotriva COVID-19. (Tabel8) [128130]. Herpes zoster Herpesul zoster apare dupa reactivarea variceleizos- tervirus. Pacientii cu herpes zoster se prezinta cu clasicul eruptie maculopapulara, care este unilaterala, limitata la un singur dermatom. Eruptia dispare in 7 pana la 10 zile. Poster- nevralgia petica este o complicatie frecventa a herpesului zoster, care se noteaza la 1 din 5 pacienti. McMahon si colegii de munca a inregistrat 414 reactii cutanate la vaccinul ARNm COVID-19 cines, iar 5 (1,9%) au fost diagnosticati cu herpes zoster [131]. Alte tipuri de vaccinuri COVID-19 sunt rareori asociate cu reactivarea post-vaccinare a herpesului zoster. Aceasta s-a sugerat ca imunomodula indusa de vaccin care duce la dereglarea functiei celulelor T, este raspunsul capabil pentru reactivarea virusului herpes zoster [132, 133]. Rapoarte de reactivare a herpesului zoster dupa vaccinul impotriva SARS-CoV-2 sunt rezumate in Tabelul9[134142]. Post-autorizare, un spectru larg de neurologii grave au fost raportate complicatii medicale in urma COVID- 19 vaccinare. Cele mai devastatoare complicatii neurologice plicatura este tromboza sinusurilor venoase cerebrale care are au fost raportate la femeile aflate la varsta fertila vaccinuri pe baza de adenovector. Un alt neurologic major complicatia de ingrijorare este paralizia lui Bell care a fost raportata predominant dupa administrarea vaccinului ARNm. Mielita transversala, encefalomielita diseminata acuta si sindromul Guillain-Barre sunt alte grave inex- complicatii post-vaccinare preconizate care pot aparea ca rezultat al mimei moleculare si al deteriorarii neuronale ulterioare varsta. Cele mai multe dintre alte complicatii neurologice grave sunt raportate fie sub forma de rapoarte de caz izolate, fie sub forma de mici serie de cazuri. O asociere cauzala a acestor evenimente adverse este controversat; studiile mari prospective colaborative sunt necesare pentru a dovedi cauzalitatea. Declaratii Aprobare etica Niciuna Referinte Conflict de interese Autorii nu declara interese concurente. 1. Organizatia Mondiala a Sanatatii. 12 ianuarie 2021. OMS Coronavi- Rus (COVID-19) Tabloul de bord. &Aceasta; Organizatia Mondiala a Sanatatii- tion https:// covid 19. cine. int/. Accesat la 1 august 2021. 1 3 36 Stiinte neurologice (2022) 43:340 2. Jeff Craven. 10 iunie 2021. Tracker vaccin COVID-19. &Aceasta; https:// www. rapuri. org/ stiri- si- articole/ stiri- articole/ 2020/3/ covid- 19- vaccin ne- tracker. Accesat la 16 iunie 2021. 3. Piyasirisilp S, Hemachudha T (2002) Evenimente adverse neurologice asociat cu vaccinarea. Curr Opin Neurol 15(3):333338 4. Hause AM, Gee J, Johnson T si colab (2021) Anxiety-related adverse grupuri de evenimente dupa vaccinarea Janssen COVID-19 - cinci din S.U.A. locuri de vaccinare in masa, aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70(18):685688 5. Garcia-Grimshaw M, Ceballos-Liceaga SE, Hernandez-Vane- gaz LE si colab (2021) Evenimente adverse neurologice printre 704.003 primitorii prima doza de ARNm BNT162b2 COVID-19 vac- cine in Mexic: un studiu descriptiv la nivel national. Clin Immunol 229:108786 6. Kim SH, Wi YM, Yun SY et al (2021) Evenimente adverse in lucratorii din domeniul sanatatii dupa prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 sau BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccinare: un singur centru experienta. J Korean Med Sci 36(14):e107 7. Lee YW, Lim SY, Lee JH etal (2021) Reactii adverse ale a doua doza de vaccin ARNm BNT162b2 COVID-19 in lucratorii din domeniul sanatatii din Coreea. J Korean Med Sci. 36(21):e153 8. Gobel CH, Heinze A, Karstedt S, si colab. 2021 Cefalee atribuita la vaccinarea impotriva COVID-19 (coronavirus SARS-CoV-2) cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): un multicentric studiu de cohorta observational [publicat online inainte de tiparire, 2021 27 iulie]. Durerea acolo. 122. 9. Modulul 3. Evenimente adverse dupa imunizare. https:// www. OMS. int/ vaccin ne_ safety/ initiative/ tech_ support/ Part-3. pdf? ua=1. Accesat 19 iunie 2021. 10. Ng JH, Chaudhuri KR, Tan EK (2021) neurologic functional tulburari si vaccinarea COVID-19. Ann Neurol 90(2):328 11. Kim DD, Kung CS, Perez DL (2021) Ajutand publicul sub- suportati evenimentele adverse asociate cu vaccinarile COVID-19: lectii invatate din tulburarea neurologica functionala. JAMA Neurol 78(7):789790 12. Butler M, Coebergh J, Safavi F si colab. 2021 neuro-functional tulburare logica dupa vaccinurile SARS-CoV-2: doua rapoarte de caz si discutii despre potentialele implicatii pentru sanatatea publica [publicat online inainte de tiparire, 15 iulie 2021]. J Neuropsihiatrie Clin Neu- rosci. apineuropsych21050116. https:// doi. org/ 10. 1176/ api. neuro psihic. 21050 116 13. Ercoli T, Lutzoni L, Orofino G, Muroni A, Defazio G. 2021 Tulburare neurologica functionala dupa vaccinarea COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 29 iulie 2021]. Neurol Sci.;12. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10072- 021- 05504-8 14. Iba T, Levy JH, Warkentin TE. 2021 Recunoasterea vaccinului- trombocitopenie trombotica imuna indusa [publicat online inainte de tiparire, 13 iulie 2021]. Crit Care Med. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005211 15. Pomara C, Sessa F, Ciaccio M, etal. 2021 Descoperire post-mortem- in tombocitopenia trombotica indusa de vaccin [publicat online inainte de tiparire, 20 mai 2021]. hematologica. https:// doi. org/ 10. 3324/ haema tol. 2021. 279075. 16. Ledford H (2021) Vaccinuri COVID si cheaguri de sange: cinci cheie intrebari. Nature 592(7855):495496 17. McGonagle D, De Marco G, Bridgewood C (2021) Mecanisme de imunotromboza in trombozele trombotice induse de vaccin citopenie (VITT) in comparatie cu infectia naturala cu SARS-CoV-2. J Autoimmun 121:102662 18. Castelli GP, Pognani C, Sozzi C, Franchini M, Vivona L (2021) Tromboza sinusului venos cerebral asociata cu tromboci- topenia post-vaccinare pentru COVID-19. Crit Care 25(1):137. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03572-y 19. DAgostino V, Caranci F, Negro A etal (2021) A rare case of tromboza venoasa cerebrala si intravasculara diseminata coagularea asociata temporar cu vaccinul COVID-19 administrare. J Pers Med 11(4):285. https:// doi. org/ 10. 3390/ jpm11 040285 20. Scully M, Singh D, Lown R si colab. (2021) Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 384(23):22022211. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2105 38512 21. Franchini M, Testa S, Pezzo M etal (2021) Cerebral venous tromboza si trombocitopenie post-vaccinarea COVID-19. Tromb Res 202:182183. https:// doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2021. 04. 001 22. Mehta PR, Apap Mangion S, Benger M etal (2021) Cerebral tromboza sinusala venoasa si trombocitopenie dupa COVID- 19 vaccinare - un raport de doua cazuri din Marea Britanie. Comportamentul creierului Imun 95:514517. https:// doi. org/ 10. 1016/j. bbi. 2021. 04. 006. 11 23. Bersinger S, Lagarde K, Marlu R, Pernod G, Payen JF (2021) Folosind anticoagulant nonheparinic pentru a trata un caz aproape letal cu leziuni trombotice venoase multiple in timpul ChAdOx1 nCoV-19 tromboze trombotice imune induse de vaccin legate de vaccinare bocitopenie. Crit Care Med 49(9):e870e873. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005105 24. Ramdeny S, Lang A, Al-Izzi S, Hung A, Anwar I, Kumar P. Managementul unui pacient cu o malformatie congenitala rara a membrelor sindromul tion dupa tromboza indusa de vaccinul SARS-CoV-2 si trombocitopenie (VITT) [publicat online inainte de tiparire, 7 iunie 2021]. Br J Haematol. 2021.https:// doi. org/ 10. 1111/ bjh. 17619. 25. Zakaria Z, Sapiai NA, Ghani ARI (2021) Sinus venos cerebral tromboza la 2 saptamani dupa prima doza de ARNm SARS-CoV-2 vaccin. Acta Neurochir (Wien) 163(8):23592362. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00701- 021- 04860-w 26. Ryan E, Benjamin D, McDonald I etal (2021) AZD1222 vac- coagulopatie si trombocitopenie asociate cu cinematografe fara trom- bosis la o femeie tanara. Br J Haematol 194(3):553556. https:// doi. org/ 10. 1111/ bjh. 17530 27. Graf T, Thiele T, Klingebiel R, Greinacher A, Schabitz WR, Greeve I. 2021 Imunoglobu-ul intravenos imediat in doza mare linii urmate de un tratament direct cu inhibitori de trombina este crucial pentru supravietuirea in virusul vector adenoviral Sars-Covid-19 indus de vaccin trombocitopenie trombotica imuna VITT cu sinus cerebral tromboza venoasa si porta [publicat online inainte de tiparire, 22 mai]. J Neurol. 2021;13. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10599-2 28. George G, Friedman KD, Curtis BR, Lind SE. Succes 2021 - Tratamentul complet al trombocitopeniei trombotice cu cerebrale tromboza venoasa sinusala in urma vaccinarii Ad26.COV2.S [publicat online inainte de tiparire, 14 mai 2021]. Am J Hematol. https:// doi. org/ 10. 1002/ ajh. 26237. 29. Jamme M, Mosnino E, Hayon J, Franchineau G (2021) Fatal tromboza sinusurilor venoase cerebrale dupa vaccinarea COVID-19. Terapie intensiva Med 47(7):790791. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06425-y 30. Tiede A, Sachs UJ, Czwalinna A, etal. imun protrombotic trombocitopenie dupa vaccinul COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 28 aprilie 2021]. Sange. 2021;sange.2021011958. https:// doi. org/ 10. 1182/ sange. 20210 11958. 13 31. Schulz JB, Berlit P, Diener HC, Gerloff C, Greinacher A, Klein C. 2021 Vaccinul COVID-19 asociat trom- bosis in Germania. medRxiv.04.30.21256383; doi: https:// doi. org/ 10. 1101/ 2021. 04. 30. 21256 383. 14 32. Bourguignon A, Arnold DM, Warkentin TE, etal. 2021 Adjunct imunoglobulina pentru trombocitoarea trombotica indusa de vaccin penia [publicat online inainte de tiparire, 9 iunie 2021]. N Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2107 051. 33. Gattringer T, Gressenberger P, Gary T, Wolfler A, Kneihsl M, Raggam RB. 2021 Gestionarea cu succes a induse de vaccin sinusul cerebral legat de trombocitopenie trombotica imuna 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 37 tromboza venoasa dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 [pub- publicat online inainte de tiparire, 8 iulie 2021]. Accident vascular cerebral Vasc Neurol. svn-2021001142. https:// doi. org/ 10. 1136/ svn- 2021- 001142 34. Ikenberg B, Demleitner AF, Thiele T et al (2021) Cerebral tromboza sinusala venoasa dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 cu o prima scanare RMN cerebrala inselatoare. Accident vascular cerebral Vasc Neurol 8:svn-2021-001095. https:// doi. org/ 10. 1136/ svn- 2021- 001095 35. Clark RT, Johnson L, Billotti J etal (2021) Early outcomes of terapia cu bivalirudina pentru trombocitopenia trombotica si cer- tromboza sinusului venos ebral dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. Ann Emerg Med S0196 0644(21):00342 5. https:// doi. org/ 10. 1016/j. annem ergmed. 2021. 04. 035 36. Bonato S, Artoni A, Lecchi A, etal. 2021 Cerebral masiv tromboza venoasa datorata tromboticului imun indus de vaccin trombocitopenie [publicat online inainte de tiparire, 15 iulie 2021]. hematologica. https:// doi. org/ 10. 3324/ haema tol. 2021. 279246 37. Wang RL, Chiang WF, Shyu HY etal (2021) COVID-19 vac- tromboza venoasa cerebrala acuta asociata cu cine si pulmo- embolie a arterei nare. QJM 10:hcab185. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab1 85 38. Dutta A, Ghosh R, Bhattacharya D etal (2021) Anti-PF4 anti- corp negativ tromboza sinusurilor venoase cerebrale fara tromboza bocitopenie in urma imunizarii cu vaccinul COVID-19 la un barbat indian in varsta, non-comorbid, gestionat cu conventii anticoagulare pe baza de heparina-warfarina. Diabet Metab Syndr 15(4):102184. https:// doi. org/ 10. 1016/j. dsx. 2021. 06. 021 39. Aladdin Y, Algahtani H, Shirah B (2021) Indus de vaccin trombocitopenie trombotica imuna cu diseminat intra- coagularea vasculara si moartea dupa ChAdOx1 nCoV-19 Vaccin. J Stroke Cerebrovasc Dis 30(9):105938. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jstro kecer ebrov asdis. 2021. 105938 40. Lavin M, Elder PT, O'Keeffe D, etal. Imunitatea indusa de vaccin trombocitopenia trombotica (VITT) - un nou clinico-patolog- entitate ica cu prezentari clinice eterogene [publicat online inainte de tiparire, 22 iunie 2021]. Br J Haematol. 2021.https:// doi. org/ 10. 1111/ bjh. 17613. 41. Tlbll Srensen AL, Rolland M, Hartmann J etal (2021) A caz de trombocitopenie si tromboze multiple dupa vac- cinatie cu ChAdOx1 nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2. Sange Adv 5(12):25692574. https:// doi. org/ 10. 1182/ avansuri de sange. 20210 04904 42. Fan BE, Shen JY, Lim XR etal (2021) Cerebral venous throm- Bosis post vaccinarea ARNm SARS-CoV-2 BNT162b2: un negru eveniment lebada. Am J Hematol 96(9):E357E361. https:// doi. org/ 10. 1002/ ajh. 26272 43. Suresh P, Petchey W (2021) Vaccin ChAdOx1 nCOV-19- trombocitopenie trombotica imuna indusa si cerebrala tromboza sinusurilor venoase (CVST). BMJ Case Rep 14(6):e243931. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 243931 44. Dias L, Soares-Dos-Reis R, Meira J etal (2021) Cerebral venous tromboza dupa vaccinul ARNm BNT162b2 SARS-CoV-2. J Stroke Cerebrovasc Dis 30(8):105906. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jstro kecer ebrov asdis. 2021. 105906 45. Guan CY, Tsai SH, Fan JS, Lin YK, Kao CC. 2021 Un caz rar de un barbat asiatic de varsta mijlocie cu tromboza venoasa cerebrala dupa Vaccinarea COVID-19 AstraZeneca [publicat online inainte de tiparire, 8 iul]. Am J Emerg Med. 2021;S07356757(21)00571 4.https:// doi. org/ 10. 1016/j. ajem. 2021. 07. 011 46. Varona JF, Garcia-Isidro M, Moeinvaziri M, Ramos-Lopez M, Fernandez-Dominguez M. 2021 Insuficienta suprarenala primara asociat cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 vac- trombocitopenie trombotica imuna indusa de cine (VITT) [publicat online inainte de tiparire, 10 iulie]. Eur J Intern Med. 2021;S09536205(21)002363. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ejim. 2021. 06. 025 47. Pottegard A, Lund LC, Karlstad etal (2021) Arterial events, tromboembolism venos, trombocitopenie si sangerare dupa vaccinarea cu Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Danemarca si Norvegia: studiu de cohorta bazat pe populatie. BMJ 373:n1114. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. n1114 48. Krzywicka K, Heldner MR, Sanchez van Kammen M etal (2021) Trom- sinus venos cerebral post-vaccinare SARS-CoV-2 bosis: o analiza a cazurilor notificate la European Medicines Agentie. Eur J Neurol 28(11):36563662. https:// doi. org/ 10. 1111/ ene. 15029 49. Institutul National pentru Excelenta in Sanatate si Ingrijire. 29 iulie 2021. Ghid rapid COVID-19: trombo-ul imun indus de vaccin citopenie si tromboza (VTT). &Aceasta; https:// www. Grozav. org. Regatul Unit/ ghid nce/ ng200/ resources/ covid 19- rapid- guide line- vaccin neind uced- imun- throm bocyt openia- and- throm bosis- vitt- pdf- 51036 811744. Accesat 2 august 2021. 50. Krzywicka K, Heldner MR, Sanchez van Kammen M etal (2021) Trom- sinus venos cerebral post-vaccinare SARS-CoV-2 bosis: o analiza a cazurilor notificate la European Medicines Agentie. Eur J Neurol 28(11):3656 3662. https:// doi. org/ 10. 1111/ ene. 15029 51. Bersinger S, Lagarde K, Marlu R, Pernod G, Payen JF (2021) Folosind anticoagulant nonheparinic pentru a trata un caz aproape letal cu leziuni trombotice venoase multiple in timpul ChAdOx1 nCoV-19 tromboze trombotice imune induse de vaccin legate de vaccinare bocitopenie. Crit Care Med 49(9):e870e873. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005105 52. Simpson CR, Shi T, Vasileiou E etal (2021) Prima doza ChAdOx1 si vaccinuri BNT162b2 COVID-19 si trombocitopenice, evenimente tromboembolice si hemoragice in Scotia. Nat Med 27(7):12901297. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41591- 021- 01408-4 53. Athyros VG, Doumas M. 2021 Un posibil caz de hipertensiune arteriala criza siva cu hemoragie intracraniana dupa un ARNm Anti- Vaccin COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, mai 2021 21]. Angiologie.;33197211018323. https:// doi. org/ 10. 1177/ 00033 19721 10183 23 54. Bjrnstad-Tuveng TH, Rudjord A, Anker P. 2021 Fatal cerebral hemoragie dupa vaccinul COVID-19. Fatal hjernebldning etter covid-19-vaksine. Tidsskr Nor Laegeforen. 2021;141. https:// doi. org/ 10. 4045/ tidss kr. 21. 0312. 55. de Melo Silva ML Jr, Lopes DP. 2021 AVC hemoragic mare dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19: un raport de caz [publicat online inainte de tiparire, 17 iulie 2021]. Acta Neurol Scand. https:// doi. org/ 10. 1111/ ane. 13505. 56. Bayas A, Menacher M, Christ M, Behrens L, Rank A, Nau- mann M (2021) Tromboza venoasa oftalmica superioara bilaterala, accident vascular cerebral ischemic si trombocitopenie imuna dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19. Lancet 397(10285):e11. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(21) 00872-2 57. Al-Mayhani T, Sabre S, Stubbs MJ et al (2021) Ischemic accident vascular cerebral ca caracteristica de prezentare a vaccinului ChAdOx1 nCoV-19- trombocitopenie trombotica imuna indusa. J Neurol Neu- rosurg Psychiatry 92(11):12471248. https:// doi. org/ 10. 1136/ jnnp- 2021- 326984 58. Blauenfeldt RA, Kristensen SR, Ernstsen SL, Kristensen CCH, Simonsen CZ, Hvas AM (2021) Trombocitopenie cu acuta accident vascular cerebral ischemic si sangerare la un pacient nou vaccinat cu un vaccin COVID-19 pe baza de vector adenoviral. J Tromb Hae- majoritatea 19(7):17711775. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 15347 59 Malik B, Kalantary A, Rikabi K, Kunadi A (2021) Pulmonar embolie, atac ischemic tranzitoriu si trombocitopenie dupa vaccinul Johnson & Johnson COVID-19. BMJ Case Rep. 14(7):e243975. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 243975 60. Finsterer J, Korn M. 2021 Afazie la sapte zile dupa a doua doza a unui vaccin SARS-CoV-2 pe baza de ARNm [publicat online 1 3 38 Stiinte neurologice (2022) 43:340 inainte de tiparire, 24 iunie 2021]. Hemoragii cerebrale. https:// doi. org/ 10. 1016/j. hest. 2021. 06. 001. 61. Walter U, Fuchs M, Grossmann A, si colab. 2021 Adenovirus- tromboza imuna indusa de vaccin COVID-19 vectoriala a artera carotida: un raport de caz [publicat online inainte de imprimare, 26 iulie 2021]. Neurologie. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 012576. 62. Baldelli L, Amore G, Montini A et al (2021) Hyperacute encefalopatie reversibila legata de furtuna de citokine care urmeaza Vaccin covid19. J Neuroimmunol 358:577661. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jneur oim. 2021. 577661 63. Aladdin Y, Shirah B (2021) Starea refractara nou-aparitie epi- lepticus dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. J Neuroim- munol 357:577629. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jneur oim. 2021. 577629 64. Ghosh R, Dubey S, Roy D, Mandal A, Naga D, Benito-Leon J (2021) Criza non-motorie cu debut focal dupa COVID- 19 vaccinare: o simpla coincidenta? Diabet Metab Sindr 15(3):10231024. https:// doi. org/ 10. 1016/j. dsx. 2021. 05. 003 65. Liu BD, Ugloini C, Jha P (2021) Two cases of post-Moderna Encefalopatia vaccinului COVID-19 asociata cu neconvulsii status epilepticus. Cureus 13(7):e16172. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 16172 66. Naharci MI, Tasci I. 2021 Delirium la un pacient cu Alzheimer dementa dupa vaccinarea COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 10 iulie 2021]. Psihogeriatrie. https:// doi. org/ 10. 1111/ psig. 12747. 67. Salinas MR, Dieppa M (2021) Acatizie tranzitorie dupa Vaccin SARS-Cov-2. Clin Park Relat Disord 4:100098. https:// doi. org/ 10. 1016/j. prdoa. 2021. 100098 68. Zavala-Jonguitud LF, Perez-Garcia CC (2021) Delirium declansat prin vaccinul COVID-19 la un pacient in varsta. Geriatr Gerontol Int 21(6):540. https:// doi. org/ 10. 1111/ ggi. 14163 69. Alfishawy M, Bitar Z, Elgazzar A, Elzoueiry M. 2021 Neuro- sindrom leptic malign dupa vaccinarea COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 20 februarie]. Am J Emerg Med. 2021;S07356757(21)001170. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ajem. 2021. 02. 011 70. Ozgen Kenangil G, Ari BC, Guler C, Demir MK (2021) Acute prezentare asemanatoare encefalomielitei diseminate dupa o inactivitate vaccin impotriva coronavirusului. Acta Neurol Belg 121(4):10891091. https:// doi. org/ 10. 1007/ s13760- 021- 01699-x 71. Cao L, Ren L (2021) Encefalomielita acuta diseminata dupa sindrom respirator acut sever coronavirus 2 vaccinare: un raport de caz. Acta Neurol Belg 1:13. https:// doi. org/ 10. 1007/ s13760- 021- 01608-2 72. Raknuzzaman M, Jannaty T, Hossain MB, Saha B, Dey SK, Sha- hidullah M. 2021 Vaccinarea post Covid 19 diseminata acuta encefalomielita: un raport de caz in Bangladesh. Int J Med Sci Clin Res Studies 3.https:// doi. org/ 10. 47191/ ijmsc rs/ v1- i3- 01 73. Torrealba-Acosta G, Martin JC, Huttenbach Y etal (2021) Acute encefalita, mioclon si sindrom Sweet dupa ARNm-1273 vaccin. BMJ Case Rep 14(7):e243173. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 243173 74. Vogrig A, Janes F, Gigli GL (2021) Acute diseminated encepha- lomielita dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Clin Neurol Neuro- surg 208:106839. https:// doi. org/ 10. 1016/j. cline uro. 2021. 106839 75. Zuhorn F, Graf T, Klingebiel R, Schabitz WR, Rogalewski A (2021) Encefalita postvaccinala dupa ChAdOx1 nCov-19. Ann Neurol 90(3):506511. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26182 76. Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V etal (2013) Acute dis- debutul encefalomielitei seminate: evaluare pe baza vaccinului Cine sisteme de raportare a evenimentelor adverse. PLoS One 8(10):e77766. https:// doi. org/ 10. 1371/ journal al. pone. 00777 66 77. Malhotra SH, Gupta P, Prabhu V, Garg RK, Dandu H, Agarwal V. Mielita asociata vaccinarii COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 31 martie 2021]. QJM. 2021;hcab069. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 69 78. Fitzsimmons, William si Nance, Christopher S., Debut brusc de mielita dupa vaccinarea COVID-19: un subrecunoscut eveniment advers rar sever (5 mai 2021). Disponibil la SSRN: https:// ssrn. com/ abstr act= 38415 58 sauhttps:// doi. org/ 10. 2139/ ssrn. 38415 58 79. Tahir N, Koorapati G, Prasad S etal (2021) SARS-CoV-2 vaccin- mielita transversala indusa de natiune. Cureus 13(7):e16624. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 16624 80. Pagenkopf C, Sudmeyer M (2021) A case of longitudinally exten- mielita transversala dupa vaccinarea impotriva Covid-19. J Neuroimmunol 358:577606. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jneur oim. 2021. 577606 81. Helmchen C, Buttler GM, Markewitz R, Hummel K, Wiendl H, Boppel T. 2021 Nevrita optica/chiasmatica bilaterala acuta cu mielita transversala extensiva longitudinala in stabila de lunga durata scleroza multipla in urma vaccinarii pe baza de vectori impotriva SARS-CoV-2 [publicat online inainte de tiparire, 15 iunie]. J Neurol. 2021;16. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10647-x 82. Havla J, Schultz Y, Zimmermann H, Hohlfeld R, Danek A, Kumpfel T. 2021 Prima manifestare a sclerozei multiple dupa imunizare cu vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 cine [publicat online inainte de tiparire, 11 iunie 2021]. J Neurol. 14. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10648-w 83. Chen S, Fan XR, He S, Zhang JW, Li SJ (2021) Atentie la tulburare a spectrului neuromielitei optice dupa virus inactivat vaccinare pentru COVID-19. Neurol Sci 42(9):35373539. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10072- 021- 05427-4 84. Chagla Z (2021) La adulti, vaccinul Oxford/AstraZeneca a avut 70% eficacitate impotriva COVID-19 >14 zile dupa a doua doza. Ann Intern Med 174(3):JC29. https:// doi. org/ 10. 7326/ ACPJ2 02103 160- 029 85. Knoll MD, Wonodi C (2021) Oxford-AstraZeneca COVID-19 eficacitatea vaccinului. Lancet 397(10269):7274. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(20) 32623-4 86. Roman GC, Gracia F, Torres A, Palacios A, Gracia K, Harris D (2021) Mielita transversala acuta (ATM): revizuire clinica a 43 pacienti cu ATM asociat COVID-19 si 3 post-vaccinare Evenimente adverse grave la ATM cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 cine (AZD1222). Front Immunol 26(12):653786. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2021. 653786. PMID: 33981 305; PMCID: PMC81 07358 87. Shemer A, Pras E, Hecht I (2021) Paralizia nervului facial periferic in urma vaccinarii BNT162b2 (COVID-19). Isr Med Asoc J 23(3):143144 (PMID: 33734623) 88. Repajic M, Lai XL, Xu P, Liu A (2021) Bells Palsy after second doza de vaccinare Pfizer COVID-19 la un pacient cu antecedente de paralizie recurenta a lui Bell. Brain Behav Immun Health 13:100217. https:// doi. org/ 10. 1016/j. bbih. 2021. 100217 89. Colella G, Orlandi M, Cirillo N. 2021 Bells palsy follow- vaccinarea impotriva COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 21 februarie 2021]. J Neurol. 13. doi:https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10462-4 90. Martin-Villares C, Vazquez-Feito A, Gonzalez-Gimeno MJ, de la Nogal-Fernandez B. 2021 Paralizia Bell dupa o singura doza de vaccin ARNm SARS-CoV-2: un raport de caz [publicat online inainte de tiparire, 25 mai 2021]. J Neurol. 12. doi:https:// doi. org/ 10. 1007/ s00415- 021- 10617-3 91. Nishizawa Y, Hoshina Y, Baker V. 2021 Bells palsy follow- ing the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccination [publicat online inainte de tiparire, 20 mai 2021]. QJM.;hcab143. doi:https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab1 43 92. Gomez de Terreros Caro G, Diaz SG, Ale MP, Gimeno LM. 2021 PARALISIS DE BELL TRAS VACUNACION COVID19: A PROPOSITO DE UN CASO 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:340 39 VACCINARE CONTRA COVID-19: RAPORT DE CAZ] [publicare- publicat online inainte de tiparire, 12 aprilie 2021]. Neurologie (ingl Ed). https:// doi. org/ 10. 1016/j. nrl. 2021. 04. 004. 93. Burrows A, Bartholomew T, Rudd J, Walker D (2021) Secven- paralizii ale nervului facial contralateral dupa vaccinarea COVID-19 prima si a doua doza de cinatie. BMJ Case Rep. 14(7):e243829. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 243829 94. Obermann M, Krasniqi M, Ewers N, Fayad J, Haeberle U (2021) Paralizia lui Bell dupa vaccinarea COVID-19 cu LCR ridicat raspunsul anticorpilor. Neurol Sci 42(11):43974399. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10072- 021- 05496-5 95. Iftikhar H, Noor SU, Masood M et al (2021) Bells palsy dupa 24 de ore de vaccin mRNA-1273 SARS-CoV-2. Cureus 13(6):e15935. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 15935 96. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O. 2021 Bell's paralizy and SARS- Vaccinurile CoV-2 - o poveste in curs - raspunsul autorilor [publicat online inainte de tiparire, 7 iunie 2021]. Lancet Infect Dis S1473 3099(21)003236. doi:https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(21) 00323-6 97. Shemer A, Pras E, Einan-Lifshitz A, Dubinsky-Pertzov B, Hecht I (2021) Asociatia de vaccinare COVID-19 si nervul facial paralizie: un studiu caz-control. JAMA Otolaryngol Cap Gat Surg 147(8):739743. https:// doi. org/ 10. 1001/ jamao to. 2021. 1259 98. Ozonoff A, Nanishi E, Levy O (2021) Paralizia Bell si SARS- Vaccinuri CoV-2. Lancet Infect Dis 21(4):450452. https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(21) 00076-1 99. Konstantinidis I, Tsakiropoulou E, Hahner A, de With K, Pou- las K, Hummel T. 2021 Disfunctie olfactiva dupa coronavirus vaccinare impotriva bolii 2019 (COVID-19) [publicat online inainte de tipar, 28 mai 2021]. Int Forum Alergie Rhinol. https:// doi. org/ 10. 1002/ alr. 22809. 100. Keir G, Maria NI, Kirsch CFE (2021) Constatari unice imagistice de fantosmie neurologica in urma Pfizer-BioNtech COVID-19 vaccinare: raport de caz. Top Magn Reson Imaging 30(3):133 137. https:// doi. org/ 10. 1097/ RMR. 00000 00000 000287 101. Reyes-Capo DP, Stevens SM, Cavuoto KM. 2021 Acute abducens paralizie nervoasa in urma vaccinarii impotriva COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 24 mai 2021]. J AAPOS S10918531(21)00109 9. doi:https:// doi. org/ 10. 1016/j. jaapos. 2021. 05. 003 102. Parrino D, Frosolini A, Gallo C, De Siati RD, Spinato G, de Filippis C (2021) Tinitus dupa vaccinarea COVID-19: raportarea a trei cazuri. Int J Audiol 13:14 103. Tseng PT, Chen TY, Sun YS, Chen YW, Chen JJ. 2021 The tinitus reversibil si cohleopatie dupa prima doza de Astra- Vaccinarea Zeneca COVID-19 [publicat online inainte de tiparire, 23 iulie 2021]. QJM hcab210. doi:https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab2 10 104 Narasimhalu K, Lee WC, Salkade PR, De Silva DA (2021) Radiculita trigemenala si cervicala dupa vaccinarea cu tozinameran- tie impotriva COVID-19. BMJ Case Rep 14(6):e242344. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 242344 105. Wichova H, Miller ME, Derebery MJ (2021) Otologic manifesta- dupa vaccinarea COVID-19: experienta clinica a urechii casei ence. Otol Neurotol 42(9):e1213e1218. https:// doi. org/ 10. 1097/ MAO. 00000 00000 003275 106. Santovito LS, Pinna G (2021) Reducerea acuta a acuitatii vizuale si camp vizual dupa vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 2nd doza: raport de caz. Inflamm Res 70(9):931933. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00011- 021- 01476-9 107. Dyer O (2021) Covid-19: Autoritatile de reglementare avertizeaza ca rarele Guillain- Cazurile Barre se pot lega de vaccinurile J&J si AstraZeneca. BMJ 374:n1786. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. n1786 108. Marquez Loza AM, Holroyd KB, Johnson SA, Pilgrim DM, Amato AA. Sindromul Guillain-Barre la placebo si activ bratele unui studiu clinic de vaccin COVID-19: asocierea temporala nu implica cauzalitate [publicat online inainte de tiparire, 6 aprilie 2021]. Neurologie. 2021.https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 011881. 109. FDA Briefing Document Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for prevenirea COVID-1.26 februarie 2021. Vaccinuri si Reuniunea Comitetului Consultativ pentru Produse Biologice Conexe. &Aceasta; https:// www. fda. gov/ media/ 146217/ download. Accesat 24 iunie 2021 110 Waheed S, Bayas A, Hindi F, Rizvi Z, Espinosa PS (2021) Neu- Complicatii rologice ale COVID-19: sindromul Guillain-Barre dupa vaccinul Pfizer COVID-19. Cureus. 13(2):e13426. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 13426 111. Marquez Loza AM, Holroyd KB, Johnson SA, Pilgrim DM, Amato AA. 2021 Sindromul Guillain-Barre la placebo si bratele active ale unui studiu clinic de vaccin COVID-19: asocierea temporala actiunile nu implica cauzalitate [publicat online inainte de tiparire, 6 aprilie 2021]. Neurologie. https:// doi. org/ 10. 1212/ WNL. 00000 00000 011881. 112 Patel SU, Khurram R, Lakhani A, Quirk B (2021) Guillain-Barre sindrom dupa prima doza de adenovici la cimpanzeu vaccin COVID-19 cu vector rus, ChAdOx1. BMJ Case Rep. 14(4):e242956. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 242956 113. Razok A, Shams A, Almeer A si colab. 2021 post-COVID-19 vac- cine sindromul Guillain-Barre; primul caz raportat din Qatar. Authorea. 07 mai. DOI: https:// doi. org/ 10. 22541/ au. 16204 1666. 65803 989/ v1 114. Ogbebor O, Seth H, Min Z, Bhanot N (2021) Guillain-Barre syn- drome dupa prima doza de vaccin SARS-CoV-2: un tem- aparitia porala, nu o asociere cauzala. IDCases 24:e01143. https:// doi. org/ 10. 1016/j. idcr. 2021. e01143 115. Finsterer J (2021) Exacerbarea sindromului Guillain-Barre opt zile dupa vaccinarea contra COVID-19 pe baza de vectori. Caz Rep Infect Dis 2021:3619131. https:// doi. org/ 10. 1155/ 2021/ 36191 31 116. Maramattom BV, Krishnan P, Paul R etal (2021) Guillain-Barre sindrom dupa vaccinul ChAdOx1-S/nCoV-19. Ann Neurol 90(2):312314. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26143 117. Allen CM, Ramsamy S, Tarr AW, Tighe PJ, Irving WL, Tanas- escu R, Evans JR (2021) Varianta sindromului Guillain-Barre apare- inel dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Ann Neurol. https:// doi. org/ 10. 1002/ ana. 26144 118. Kohli S, Varshney M, Mangla S, Jaiswal B, Chhabra PH (2021) Sindromul Guillain-Barre dupa vaccinul COVID-19: ar trebui presupune o legatura cauzala? Jurnalul International de Medicina si Farmacie maceutical Case Reports 14(1):2024. https:// doi. org/ 10. 9734/ ijmpcr/ 2021/ v14i1 30124 119. Azam S, Khalil A, Taha A (2021) Sindromul Guillain-Barre in un barbat in varsta de 67 de ani, dupa vaccinarea COVID-19 (Astra Zeneca). American Journal of Medical Case Reports 9(8):424427 120 Hasan T, Khan M, Khan F, Hamza G (2021) Cazul Guillain- Sindromul Barre in urma vaccinului COVID-19. BMJ Case Rep 14(6):e243629. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 243629 121. Theuriet J, Richard C, Becker J, Pegat A, Bernard E, Vukusic S. 2021 Sindromul Guillain-Barre dupa prima injectie de Vaccin ChAdOx1 nCoV-19: primul raport. Rev Neurol (Paris) S00353787(21)005853 doi:https:// doi. org/ 10. 1016/j. neurol. 2021. 04. 005 122. Bonifacio GB, Patel D, Cook S, etal. 2021 facial bilateral slab- varianta cu parestezie a sindromului Guillain-Barre lowing Vaxzevria COVID-19 vaccine [publicat online inainte de tiparire, 14 iulie 2021]. J Neurol Neurosurg Psychiatry jnnp-2021 327027. doi:https:// doi. org/ 10. 1136/ jnnp- 2021- 327027 123. Nasuelli NA, De Marchi F, Cecchin M etal (2021) A case of poliradiculoneuropatie acuta demielinizanta cu facial bilateral paralizie dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Neurol Sci 42(11):4747 4749. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10072- 021- 05467-w 124. Jain E, Pandav K, Regmi P et al (2021) Facial diplegia: a rare, varianta atipica a sindromului Guillain-Barre si Ad26.COV2.S 1 3 40 Stiinte neurologice (2022) 43:340 Vaccin. Cureus 13(7):e16612. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 16612 125 McKean N, Chircop C (2021) Sindromul Guillain-Barre dupa Vaccinarea COVID-19. BMJ Case Rep 14(7):e244125. https:// doi. org/ 10. 1136/ bcr- 2021- 244125 126. Bonifacio GB, Patel D, Cook S, etal. 2021 facial bilateral slab- varianta cu parestezie a sindromului Guillain-Barre lowing Vaxzevria COVID-19 vaccine [publicat online inainte de tiparire, 14 iulie 2021]. J Neurol Neurosurg Psychiatry jnnp-2021 327027. doi:https:// doi. org/ 10. 1136/ jnnp- 2021- 327027 127. Waheed W, Carey ME, Tandan SR, Tandan R (2021) Post Vaccinul COVID-19 neuropatie cu fibre mici. Nervul muscular 64(1):E1E2. https:// doi. org/ 10. 1002/ mus. 27251 128. Mahajan S, Zhang F, Mahajan A, Zimnowodzki S (2021) Par- Sindromul sonage Turner dupa vaccinarea COVID-19. Muschi Nervul 64(1):E3E4. https:// doi. org/ 10. 1002/ mus. 27255 129. Diaz-Segarra N, Edmond A, Gilbert C, Mckay O, Kloepping C, Yonclas P. 2021 Amiotrofie nevralgica idiopatica nedureroasa dupa Vaccinarea COVID-19: un raport de caz [publicat online inainte de tiparire, 22 aprilie 2021]. PM R.;https:// doi. org/ 10. 1002/ pmrj. 12619 130. Antonio Crespo Burillo J, Martinez CL, Arguedas CG, Pueyo FJM (2021) Neuralgia amiotrofica secundaria a vacuna contra COVID-19 Vaxzevria (AstraZeneca) [Nevralgie amiotrofica secundar vaccinului Vaxzevria (AstraZeneca) COVID-19]. Neurologia 36(7):571572. https:// doi. org/ 10. 1016/j. nrl. 2021. 05. 007 131. McMahon DE, Amerson E, Rosenbach M etal (2021) Cutaneous reactii raportate dupa vaccinarea Moderna si Pfizer COVID-19- tie: un studiu bazat pe registru de 414 cazuri. J Am Acad Dermatol 85(1):4655. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jaad. 2021. 03. 092 132. Arora P, Sardana K, Mathachan SR, Malhotra P. 2021 Herpes zoster dupa vaccinul inactivat COVID-19: un advers cutanat efectul vaccinului [publicat online inainte de tiparire, 2021 iunie 2]. J Cosmet Dermatol. https:// doi. org/ 10. 1111/ jocd. 14268. 133. Llado I, Fernandez-Bernaldez A, Rodriguez-Jimenez P 2021. Reactivarea virusului varicelei zoster si vaccinurile ARNm ca a declansatoare". Raspuns la: Reactivarea Herpes-Zoster dupa ARNm-1273 (Moderna) Vaccinarea SARS-CoV-2 [publicat online inainte de tiparire, 22 iulie 2021]. JAAD Case Rep.https:// doi. org/ 10. 1016/j. jdcr. 2021. 07. 011. 134. Tessas I, Kluger N (2021) Herpes zoster ipsilateral dupa primul doza de vaccin ARNm BNT162b2 COVID-19. J Eur Acad Der- matol Venereol 35(10):e620e622. https:// doi. org/ 10. 1111/ jdv. 17422 135. Rodriguez-Jimenez P, Chicharro P, Cabrera LM etal (2021) Reactivarea virusului varicela-zosterian dupa SARS-CoV-2 BNT162b2 Vaccinarea ARNm: Raport de 5 cazuri. Cazul JAAD Rep 12:58 59. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jdcr. 2021. 04. 014 136. Eid E, Abdullah L, Kurban M, Abbas O (2021) Herpes zoster aparitia in urma vaccinului ARNm COVID-19. J Med Virol. https:// doi. org/ 10. 1002/ jmv. 27036 137. Bostan E, Yalici-Armagan B (2021) Herpes zoster follow vaccin inactivat impotriva COVID-19: o coexistenta sau o coincidenta? J Cosmet Dermatol 20(6):15661567. https:// doi. org/ 10. 1111/ jocd. 14035 138. Furer V, Zisman D, Kibari A, Rimar D, Paran Y, Elkayam O. 2021 Herpes zoster dupa vaccinul ARNm BNT162b2 Covid-19 cinatie la pacientii cu reumatisma inflamatorie autoimune boli: o serie de cazuri [publicat online inainte de tiparire, 2021 12 apr]. Reumatologie (Oxford) keab345. doi:https:// doi. org/ 10. 1093/ rheum atologie/ keab3 45 139. Aksu SB, Ozturk GZ (2021) Un caz rar de zona zoster dupa Vaccinul COVID-19: este un posibil efect advers? Clin Exp Vaccine Res 10(2):198201. https:// doi. org/ 10. 7774/ cevr. 2021. 10.2. 198 140. Chiu HH, Wei KC, Chen A, Wang WH. 2021 Herpes Zoster Fol- reducerea vaccinului COVID-19: raport de 3 cazuri [publicat online inainte de tiparire, 22 iulie 2021]. QJM.;hcab208. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab2 08 141. Alpalhao M, Filipe P (2021) Herpes Zoster in urma SARS- Vaccinarea CoV-2 - o serie de 4 cazuri. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(11):e750e752. https:// doi. org/ 10. 1111/ jdv. 17555 142 Channa L, Torre K, Rothe M (2021) Scrisoare catre editor: Herpes- Reactivarea zosterului dupa mRNA-1273 (Moderna) SARS-CoV-2 Vaccinare. Cazul JAAD Rep 15:6061. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jdcr. 2021. 05. 042 143. Tan A, Stepien KM, Narayana STK (2021) Carnitine palmitoyl- deficit de transferaza II si rabdomie post-vaccinare oliza. QJM 19:hcab077. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 77 144 Mack M, Nichols L, Guerrero DM (2021) Rabdomioliza sec- secundar vaccinarii impotriva COVID-19. Cureus 13(5):e15004. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 15004 145 Nassar M, Chung H, Dhayaparan Y etal (2021) COVID-19 vac- rabdomioliza indusa de cine: Raport de caz cu revizuire a literaturii. Diabet Metab Sindr. 15(4):102170. https:// doi. org/ 10. 1016/j. dsx. 2021. 06. 007 146 Theodorou DJ, Theodorou SJ, Axiotis A, Gianniki M, Tsifetaki N (2021) Miozita legata de vaccinul COVID-19. QJM 1146(424):425. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab0 43 147. Godoy IRB, Rodrigues TC, Skaf A (2021) Myositis osificans in urma vaccinarii impotriva COVID-19. QJM 9:hcab161. https:// doi. org/ 10. 1093/ qjmed/ hcab1 61 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 Scrisori Cu ratele de vaccinare in urma in zonele cu sociale mai ridicate vulnerabilitate, micile stimulente financiare ar trebui sa fie incluse luate impreuna cu alte promotii de echitate strategii.5,6 Stimulentul social al cardurilor de numerar pentru soferi de asemenea, poate incuraja oamenii sa-si ajute sa-si obtina prietenii si familia vaccinat, un puternic motivator pentru cei indecisi despre vaccinare. Cu sute de milioane de dolari fiind cheltuite pentru a accelera adoptarea vaccinului COVID-19, acestea concluziile studiului sugereaza ca aceasta strategie de crestere a vaccinului natiunea merita investitii mai mari. Charlene A. Wong, MD, MSHP William Pilkington, DPA, MPA, PhD Irene A. Doherty, dr., MPH Ziliang Zhu, dr Hattie Gawande, BA Deepak Kumar, dr Noel T. Brewer, dr Afilieri autor: Biroul Secretarului, Departamentul Carolina de Nord Sanatate si servicii umane, Raleigh (Wong, Gawande); Centru avansat pentru Disparitati legate de COVID-19 (ACCORD), Julius L. Chambers Biomedical Institutul de Cercetare in Biotehnologie, Universitatea Centrala din Carolina de Nord, Durham (Pilkington, Doherty, Kumar); Departamentul de Biostatistica, Gillings School of Sanatate publica globala, Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill, Chapel Hill (Zhu); Departamentul de Comportament in Sanatate, Gillings School of Global Public Health, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, Chapel Hill (Brewer). Acceptat pentru publicare: 4 septembrie 2021. Publicat online: 25 octombrie 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6170 Autor corespondent: Charlene A. Wong, MD, MSHP, Biroul Secretarului, Departamentul de Sanatate si Servicii Umane din Carolina de Nord, 101 Blair Dr, Raleigh, NC 27603 (charlene.wong@dhhs.nc.gov). Contributii ale autorului: Dr. Kumar a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea datelor analiza. Concept si design: Wong, Gawande, Kumar, Brewer. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Wong, Pilkington, Doherty, Zhu, Kumar, bere. Redactarea manuscrisului: Wong, Pilkington, Doherty, Gawande, Brewer. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Wong, Doherty, Zhu, Kumar, Brewer. Analiza statistica: Wong, Pilkington, Doherty, Zhu, Brewer. Finantare obtinuta: Wong, Kumar, Brewer. Suport administrativ, tehnic sau material: Pilkington, Gawande, Kumar, Berar. Supraveghere: Wong, Gawande, Kumar. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Brewer a raportat granturi din partea de nord Departamentul de Sanatate si Servicii Umane din Carolina in timpul desfasurarii studiu si taxe personale de la Organizatia Mondiala a Sanatatii, Centrele SUA pentru Controlul si prevenirea bolilor si Merck in afara lucrarii prezentate. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. 1. Brewer NT, Chapman GB, Rothman AJ, Leask J, Kempe A. Cresterea vaccinare: punerea in practica a stiintei psihologice. Psihologie de interes public. 2017;18(3):149-207. doi:10.1177/1529100618760521 2. Asociatia Nationala a Guvernatorilor. Stimulente pentru vaccinul COVID-19. 2021. Accesat 22 iunie 2021. https://www.nga.org/center/publications/covid-19- stimulente pentru vaccinuri/ 3. Volpp KG, Cannuscio CC. Stimulente pentru imunitate strategii de crestere Adoptarea vaccinului COVID-19. N Engl J Med. 2021;385(1):e1. doi:10.1056/ NEJMp2107719 4. Walkey AJ, Legea A, Bosch NA. Stimulent bazat pe loterie in ohio si COVID-19 ratele de vaccinare. JAMA. 2021;326(8):766-767. doi:10.1001/jama.2021.11048 5. Barry V, Dasgupta S, Weller DL, et al. Modele in vaccinarea COVID-19 acoperire, dupa vulnerabilitate sociala si urbanism Statele Unite, 14 decembrie, 2020-1 mai 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(22):818-824. doi:10. 15585/mmwr.mm7022e1 6. Wong CA, Dowler S, Moore AF, et al. Administrarea vaccinului COVID-19, de rasa si etnie Carolina de Nord, 14 decembrie 2020-6 aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(28):991-996. doi:10.15585/mmwr.mm7028a2 Incidenta specifica varstei si sexului venoaselor cerebrale Tromboza sinusala asociata cu Ad26.COV2.S Vaccinarea COVID-19 Rapoartele recente1-4 sugereaza o posibila asociere intre Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) Vaccin COVID-19- natiune si tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST). Esti- partenerii de risc CVST postvaccinare necesita o varsta exacta- si prepandemie specifica sexului Ratele de incidenta CVST; Cum- oricand, ratele raportate variaza pe scara larga.5 Am comparat ratele CVST specifice varstei si sexului dupa ter Ad26.COV2.S vaccinare cu rata prepandemica CVST in populatie. Continut suplimentar Metode | In acest studiu de cohorta bazat pe populatie, pentru a estima riscul de CVST dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, identificam mai intai a notificat toate cazurile incidente de CVST in comitatul Olmsted, Minnesota de la 1 ianuarie 2001 pana la 31 decembrie 2015 (eMethods in Supliment). Rate de incidenta ajustate in functie de sex si varsta au fost ajustate la populatia recensamantului din 2010 din SUA. Noi am folosit Datele CDC Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). de la 28 februarie 2021 (data aprobarii vaccinului) pana la 7 mai, 2021, pentru estimarea incidentei CVST dupa Ad26.COV2.S vaccinarea presupunand 3 (15, 30 si 92 de zile) plauzibile post- perioadele de vaccinare in care indivizii au fost con- considerat a fi expus riscului de CVST. Am comparat apoi post- Ad26.COV2.S vaccinare rate CVST cu prepandemie rate pentru a estima riscul CVST postvaccinare. Acest studiu a fost aprobat de consiliul de revizuire institutional al Clinicii Mayo. Medi- inregistrarile cal ale rezidentilor din judetul Olmsted cu CVST au fost revizuit numai daca rezidentii au semnat o autorizatie pt accesarea dosarelor lor medicale in scopuri de cercetare. SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute Inc) si R, versiunea 4.0.3 (R Project pentru calculul statistic) au fost utilizate pentru analize statistice. Semnificatia a fost stabilita la un P cu doua fete < 0,05. Rezultate | Din 2001 pana in 2015, 39 de locuinte din judetul Olmsted dents a dezvoltat incident acut CVST. Un total de 29 de pacienti (74,4%) au avut un risc predispozant de tromboembolism venos. (de exemplu, infectie, cancer activ sau contraceptive orale [pentru femei ro]) cu 92 de zile inainte de eveniment. Varsta medie la diagnosticare nosis a fost de 41 ani (interval, 22-84 ani); 22 de rezidenti cu CVST (56,4%) erau femei. CVST general ajustat in functie de varsta si sex incidenta a fost de 2,34 la 100 000 persoane-ani (AP) (IC 95%, 1,60-3,08 la 100 000 PY). Rate CVST ajustate in functie de varsta pentru indivizii de sex feminin si masculin au fost 2,46 la 100 000 PY (95% CI, 1,43-3,49 la 100 000 PY) si 2,34 la 100 000 PY (95% CI, respectiv 1,22-3,46 la 100 000 PY). Barbati in varsta de 65 de ani sau mai vechi au avut cea mai mare rata CVST (6,22 la 100 000 PY; 95% CI, 2,50-12,82 la 100 000 PY), urmat de femei in varsta de 18 ani pana la 29 de ani (4,71 la 100 000 persoane-ani; 95% CI, 2,26-8,66 la 100 000 PY) (Tabelul 1). 80 JAMA Internal Medicine ianuarie 2022 Volumul 182, Numarul 1 (Retiparit) jamainternalmedicine.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Scrisori Tabelul 1. Incidenta anuala a CVST in randul locuitorilor din comitatul Olmsted, Minnesota, Din 2001 pana in 2015, dupa varsta si sex Sex si varsta, y Femeie Cazurile CVST, nr. Populatie, persoane-ani Incidenta, la 100 000 persoane-ani (IC 95%) Rata ajustata in functie de varsta Masculin Rata ajustata in functie de varsta Toate 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total Rata ajustata in functie de varsta Rata ajustata in functie de varsta si sexa 10 22 N / A 4 2 4 2 2 3 2 3 7 7 4 7 9 17 N / A 12 39 N / A N / A 212 441 156 541 157 433 195 110 148 204 869 729 N / A 181 342 147 386 145 879 175 760 112 508 762 875 N / A 393 783 303 927 303 312 370 870 260 712 1 632 604 N / A N / A 4,71 (2,26-8,66) 2,56 (0,70-6,54) 1,27 (0,15-4,59) 2,05 (0,56-5,25) 1,35 (0,16-4,88) 2,53 (1,59-3,83) 2,46 (1,43-3,49) 1,10 (0,13-3,99) 2,04 (0,42-5,95) 1,37 (0,16-4,96) 1,71 (0,35-4,99) 6,22 (2,50-12,82) 2,23 (1,30-3,57) 2,34 (1,22-3,46) 3,05 (1,57-5,32) 2,30 (0,92-4,74) 1,32 (0,36-3,38) 1,89 (0,76-3,89) 3,45 (1,58-5,53) 2,39 (0,61-1,67) 2,38 (1,63-3,13) 2,34 (1,60-3,08) Abrevieri: CVST, venos cerebral tromboza sinusala; NA, nu este cazul. a Ajustat la recensamantul SUA din 2010 populatia. Incepand cu 7 mai 2021, 8 727 851 doze de vaccin Ad26.COV2.S au avut a fost administrat in SUA; Apar 46 de evenimente potentiale CVST- in termen de 92 de zile dupa vaccinarea Ad26.COV2.S au fost re- portat pe VAERS. Opt evenimente au fost excluse deoarece acestea au fost rapoarte potential duplicate (4) sau nu au fost in mod obiectiv diagnosticat (4). Douazeci si sapte din 38 de cazuri diagnosticate obiectiv de CVST dupa vaccinarea Ad26.COV2.S (71,1%) a avut loc in fe- indivizi de sex masculin. Varsta medie a pacientului a fost de 45 de ani (interval, 19-75 ani). Timpul median de la vaccinare la CVST a fost 9 zile (IQR, 6-13 zile; interval, 1-51 zile); 31 din 38 de cazuri de CVST (81,6%) au aparut in decurs de 15 zile dupa vaccinare si 36 (94,7%) au avut loc in decurs de 30 de zile. Rata generala de incidenta a vaccinului post-Ad26.COV2.S- CVST a fost de 8,65 per 100 000 PY (95% CI, 5,88-12,28 per 100 000 PY) la 15 zile, 5,02 la 100 000 PY (95% CI, 3,52- 6,95 la 100 000 PY) la 30 de zile si 1,73 la 100 000 PY (95% CI, 1,22-2,37 la 100 000 PY) la 92 de zile (Tabelul 2). Cele 15 zile ratele de incidenta CVST postvaccinare pentru femei si barbati indivizii au fost 13,01 per 100 000 PY (95% CI, 8,24-19,52 per 100 000 PY) si 4,41 per 100 000 PY (95% CI, 1,90-8,68 per 100 000 PY), respectiv. Rata CVST postvaccinare in randul femeilor a fost de 5,1 ori mai mare in comparatie cu pre- Rata pandemiei de COVID-19 (13,01 fata de 2,53 la 100 000 PY; P < 0,001) (Masa 2). Acest risc a fost cel mai mare in randul femeilor cu varsta cuprinsa intre 40 si 49 de ani ani (29,50 la 100 000 PY; 95% CI, 13,50-55,95 la 100 000 PY), urmate de femei cu varsta cuprinsa intre 30 si 39 de ani (26,50 la 100 000 PY; 10,65-54,63 la 100 000 PY). Discutie | In acest studiu de cohorta bazat pe populatie, am constatat ca rata de incidenta a CVST la 15 zile dupa vaccinarea Ad26.COV2.S- a fost semnificativ mai mare decat rata prepandemica. Cum- oricand, rata mai mare a acestui efect advers rar trebuie sa fie con- luat in considerare in contextul eficacitatii vaccinului in prevenirea COVID-19 (reducerea absoluta a cazurilor severe sau critice COVID-19 de 940 la 100 000 PY).6 Majoritatea evenimentelor CVST au avut loc in decurs de 15 zile dupa vaccinare. care este probabil perioada cu cel mai mare risc. Postvaccin- rata CVST la nivel national in randul femeilor a fost mai mare decat rata prepan- rata demica in randul femeilor. Cel mai mare risc a fost in randul femeilor cu varsta cuprinsa intre 30 si 49 de ani, dar riscul absolut de CVST a fost inca scazut in acest grup (pana la 29,5 la 100 000 PY in randul femeilor in varsta 40-49 ani). Motivul pentru care femeile au avut o incidenta mai mare CVST postvaccinare este neclar; risc concomitent CVST tori sau productia de autoanticorpi ar fi putut fi implicate.2 Rata generala de incidenta a CVST prepandemica a fost usor mai mare in studiul nostru decat in alte studii (0,22-1,57 la 100 000 PY)5 probabil pentru ca am surprins toate diagnosticate in mod obiectiv in- cazuri de CVST incidente intr-o populatie bine definita, inclusiv acelea descoperit la autopsie. Studiul de fata a evitat partinirea de trimitere si a inclus doar cazuri diagnosticate si confirmate obiectiv. Doar cazuri cu detalii adecvate sau constatari imagistice raportate S-au folosit VAERS. Limitarile studiului includ posibile constatari prejudecata prin includerea doar a CVST diagnosticate obiectiv cazuri. Raportarea VAERS este voluntara si supusa raportarii jamainternalmedicine.com (Retiparit) JAMA Internal Medicine ianuarie 2022 Volumul 182, numarul 1 81 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 Tabelul 2. Rata de incidenta a CVST care apare dupa administrarea vaccinului Ad26.COV2.S Doze administrat, nr. Persoana-ani la risc Incidenta, la 100 000 persoane-ani (IC 95%) Asteptat cazuri CVST, Nu.a Rata de incidenta (95% CI)b Valoarea p c Scrisori Perioada de risc, sex, si varsta, y Observat CVST cazuri, nu. 15 d Femeie Masculin Masculin 30 d Femeie 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 18-29 30-39 40-49 50-64 65 Total 92 d Femeie Masculin 23 2 7 9 5 0 1 0 3 3 1 8 2 8 6 0 1 0 3 5 1 2 8 6 1 1 0 3 6 1 10 26 10 10 27 11 641 510 642 745 743 256 1 463 416 814 947 0,50 (0,01-9,68) 0,00 (0,00-1,94) 1,12 (0,13-13,43) 0,93 (0,20-5,72) 0,09 (0,00-0,71) 0,44 (0,19-1,00) 1 084 603 2,49 (1,64-3,62) 27.44 0,98 (0,54-1,81) .63 <.001 <.001 .04 >.99 <.001 .36 >.99 .04 .19 >.99 .12 >.99 .003 <.001 .20 >.99 <.001 .56 .56 .16 .29 .28 .54 .08 .39 .05 .75 .58 >.99 >.99 .09 >.99 >.99 .007 .05 Abreviere: CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale. a Pe baza populatiei din comitatul Olmsted, Minnesota. b Observat vs asteptat. c Valoarea P exacta a testului binom a fost calculata utilizand functia binom.test(). in R, versiunea 4.0.3, probabilitatea unui caz CVST observat fiind calculat ca K2/(K1+K2), unde K1 a fost numarul de prepandemie Cazurile CVST in populatia generala (asteptata) si K2 a fost numarul de cazuri de CVST postvaccinare (observate). 82 JAMA Internal Medicine ianuarie 2022 Volumul 182, Numarul 1 (Retiparit) jamainternalmedicine.com 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 partiniri. VAERS monitorizeaza evenimentele adverse ale vaccinului, dar nu dovedi cauzalitatea. Aneel A. Ashrani, MD, MS Daniel J. Crusan, BS Tanya Petterson, MS Kent Bailey, PhD John A. Heit, MD Afilieri autori: Divizia de Hematologie, Departamentul de Medicina Interna, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota (Ashrani, Heit); Diviziile de studii clinice si Biostatistica, Departamentul de Stiinte Cantitative ale Sanatatii, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota (Crusan, Petterson, Bailey); Departamentul de Boli Cardiovasculare, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota (Heit); Diviziunea de Epidemiologie, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota (Heit). Acceptat pentru publicare: 12 septembrie 2021. Publicat online: 1 noiembrie 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6352 Autor corespondent: Aneel A. Ashrani, MD, MS, Divizia de Hematologie, Departamentul de Medicina Interna, Clinica Mayo, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 (ashrani.aneel@mayo.edu). Contributii ale autorului: Dr. Ashrani si domnul Crusan au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si a acuratetea analizei datelor. Concept si design: Ashrani, Petterson, Bailey, Heit. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Ashrani, Crusan, Petterson. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Crusan, Petterson, Bailey. Finantare obtinuta: Ashrani, Heit. Suport administrativ, tehnic sau material: Ashrani, Heit. Supraveghere: Ashrani, Petterson, Bailey, Heit. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Ashrani a raportat ca a primit granturi de la Institutul National al Inimii, Plamanilor si Sangelui (NHLBI), National Institutes of Health (NIH) in timpul efectuarii studiului. Domnul Crusan a raportat ca a primit granturi de la NIH in timpul desfasurarii studiului. Dr. Heit a raportat ca a primit granturi de la NHLBI, NIH in timpul desfasurarii studiului. Nu au fost alte dezvaluiri raportat. Finantare/Suport: Acest studiu a fost sustinut partial prin grantul R01HL66216 de la NHLBI, NIH (Drs Ashrani si Bailey), proiectul de epidemiologie Rochester (grant R01AG034676 de la Institutul National pentru Imbatranire, NIH) si Mayo Fundatie. Rolul finantatorului/sponsorului: finantatorii nu au avut niciun rol in proiectare si efectuarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datele; pregatirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului; si decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Disclaimer: continutul este responsabilitatea exclusiva a autorilor si nu reprezinta in mod necesar opiniile oficiale ale NIH. 1. Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Cazuri de sinus venos cerebral tromboza cu trombocitopenie dupa primirea Johnson & Johnson Vaccin COVID-19 Noua eliberare. 13 aprilie 2021. Accesat 21 aprilie 2021. https:// emergency.cdc.gov/han/2021/han00442.asp 2. Vezi I, Su JR, Lale A, et al. Rapoarte de caz din SUA de sinus venos cerebral tromboza cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie pana 21 aprilie 2021. JAMA. 2021;325(24):2448-2456. doi:10.1001/jama.2021.7517 3. Shay DK, Gee J, Su JR, et al. Monitorizarea sigurantei Janssen (Johnson & Johnson) Vaccin COVID-19 Statele Unite, martie-aprilie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(18):680-684. doi:10.15585/mmwr.mm7018e2 4. Shimabukuro T. Update: tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) dupa vaccinarea COVID-19. Lucrare prezentata la: Comitetul consultativ privind practicile de imunizare; 12 mai 2021. 5. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J, Kleinig T. Sinus venos cerebral incidenta trombozei este mai mare decat se credea anterior: o retrospectiva studiu bazat pe populatie. Accident vascular cerebral. 2016;47(9):2180-2182. doi:10.1161/ STROKEAHA.116.013617 6. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, si colab; Grupul de studiu ENSEMBLE. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(23):2187-2201. doi:10.1056/NEJMoa2101544 Scrisori Preturi negociate specifice platitorului pentru prescriptie medicala Medicamente la spitalele de top din SUA Aproape o treime din cheltuielile farmaceutice din SUA sunt pentru medicamente administrate de medic (de exemplu, perfuzii).1 Medicare Partea B rambursarea acestor medicamente este stabilita la pretul mediu de vanzare (ASP) pretul mediu practicat de producatori intregii- salers net de orice reduceri sau reduceri - plus un markup de 6%. (sau 4,3% in timpul se- intrebare). In schimb, spitalele si cabinetele medicale taxeaza asiguratorii comerciali indiferent de pretul pe care il negociaza si ei pastreaza orice diferenta intre pretul negociat si costul de achizitie. Continut suplimentar In timp ce aceste preturi negociate au fost mult timp increzatoare, cial, o regula de transparenta care a intrat in vigoare la 1 ianuarie 2021, re- solicita spitalelor sa afiseze preturi negociate specifice platitorilor pentru toti articole si servicii, inclusiv medicamentele administrate de medic. Noi a analizat un set de spitale de top pentru a cuantifica drogul variatia preturilor intre asiguratori. Metode | Am cautat pe site-urile celor 20 de cele mai bine cotate spitale clasamentele US News si World Report pentru fisierele de preturi de la 1 ianuarie pana la 15 septembrie 2021. Am selectat aceste spitale pentru ca era probabil sa aiba suficiente resurse pentru a se conforma cerintelor de raportare si ar sa serveasca drept model pentru alte spitale care au luat decizii cum sa se conformeze (eTabelul 1 din supliment). Am extras preturi negociate de asiguratori comerciali si preturi in numerar auto-platite (preturile reduse pentru pacientii care platesc fara asigurare) pentru cele 10 medicamente cu cele mai mari cheltuieli Medicare Partea B din 2019 dituri (eTabelul 2 din Supliment).2 Am evaluat mediana preturile in raport cu limita de plata Medicare pentru a permite com- comparatii ale markupurilor spitalicesti pentru medicamente. Am folosit Stata, versiunea 16.1 (StataCorp LLC) si Excel, versiunea 16.16.27 (Microsoft) pentru analiza studiului, care a fost efectuata de la 1 iulie - 15 septembrie 2021. Comitetul de revizuire institutional aprobarea nu a fost necesara deoarece am folosit doar public date disponibile cu privire la preturile medicamentelor eliberate pe baza de reteta si nu a utilizat informatii despre pacient. Rezultate | Saptesprezece din cele 20 de spitale (85%) au postat dosare care vizeaza respectarea noii reguli de transparenta. Unsprezece (55%) au inclus preturi farmaceutice specifice platitorului. Dintre spitalele care au publicat date farmaceutice, 82% (si 85% din spitale in total) au fost 340B entitati, care au dreptul ei sa achizitioneze medicamente de la producatori la preturi mai jos ASP.3 Preturile au variat intre si in interiorul spitalelor (Figura). Pe mine- dian a negociat preturile pentru cele 10 medicamente din esantionul de studiu a variat de la 169% (IQR, 137%-264%) din plata Medicare- limita de ment la Rush University Medical Center la 344% (IQR, 307-368%) la Spitalul Clinic Mayo-Arizona si mediana preturile in numerar pentru plata proprie au variat intre 149% (IQR, 124%-203%) din Limita de plata Medicare la Rush la 306% la Brigham si Wo- Spitalul pentru barbati (IQR, 273%-327%) si Massachusetts General Spital (IQR, 283%-327%; Tabel). A fost si substantial variatie in functie de medicament, cu cele mai mici preturi medii negociate raportat la limita de plata Medicare observata pentru abata- jamainternalmedicine.com (Retiparit) JAMA Internal Medicine ianuarie 2022 Volumul 182, numarul 1 83 2021 Asociatia Medicala Americana. Toate drepturile rezervate. Descarcat de pe: https://jamanetwork.com/ pe 10/05/2022 R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii etapele procesului, inclusiv achizitia de finantare si publicare. In cele din urma, mentionam clar in articol ca micofenolatul creste riscul de avort spontan si defecte congenitale si stricte au fost necesare masuri contraceptive in timpul proces. In plus, am fost foarte atenti evitati concluzia de a recomanda mico- fenolat mofetil ca optiune de prima linie de rutina si au cerut cercetari suplimentare pentru a clarifica rolul acestui medicament in caile de tratament. Ca raspuns la van Dijk si Schutgens: noi au selectat instrumentele generice de calitate a vietii pentru acestea validitate, fiabilitate si receptivitate la adulti pacientii cu ITP.3 Am ales sa folosim zona sub curba (cum este folosit in domeniul sanatatii economice analiza) pentru a evalua calitatea vietii pacientilor in timpul intreaga perioada de urmarire mai degraba decat la o punct de timp individual. Recunoastem ca diferentele in scorurile calitatii vietii ar putea fi constatari intamplatoare dupa ajustarea pentru multiple testare si suntem de acord ca importanta clinica tanta acestei diferente nu a fost dovedita si ca terapia combinata poate fi justificata in unele imprejurari. Charlotte A. Bradbury, M.D., Ph.D. Universitatea din Bristol Bristol, Regatul Unit c . bradbury@ bristol . ac . Regatul Unit Quentin Hill, M.D. Leeds Teaching Hospital NHS Trust Leeds, Regatul Unit Rosemary Greenwood, M.Sc. Spitalele universitare Bristol si Weston NHS Trust Bristol, Regatul Unit De la publicarea articolului lor, autorii raporteaza ca nu exista exista un potential conflict de interese. 1. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al. Actualizat international raport de consens privind investigarea si gestionarea pri- trombocitopenie imuna maria. Blood Adv 2019; 3: 3780-817. 2. Rothwell PM. Analiza subgrupurilor in control randomizat incercari: importanta, indicatii si interpretare. Lancet 2005; 365: 176-86. 3. Signorovitch J, Brainsky A, Grotzinger KM. Validarea FACIT-subscala oboseala, elemente selectate din FACT-trombocito- penie si SF-36v2 la pacientii cu trombi cronice imunitare. bocitopenie. Qual Life Res 2011; 20: 1737-44. DOI: 10.1056/NEJMc2115772 VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 Catre editor: Jurnalul publicat recent trei studii care au implicat un total de 39 de persoane in care trombotic imun indus de vaccin trombocitopenia (VITT), o sintomatologie devastatoare drom caracterizat prin tromboze in neobisnuit site-uri, dezvoltate dupa ce au primit ChAdOx1 vaccinul nCoV-19. Articolele lui Schultz et al. si Greinacher si colab. (numarul din 3 iunie)1,2 si de Scully et al. (numarul din 10 iunie)3 toate concluzioneaza ca a fost foarte putin probabil ca pacientii sa fi fost anterior infectati cu SARS-CoV-2, deoarece au fost testati negativ pentru anticorpi la nucleo-ul SARS-CoV-2 proteina capsidei. Cred ca aceasta afirmatie este discutabila si probabil eronata. Studiile au aratat ca majoritatea SARS-CoV-2 infectiile sunt la persoanele asimptomatice si ca pana la 10% din cazurile usoare pana la moderate confirmate de Covid-19 nu implica conversie serologica, deci anticorpii SARS-CoV-2 nu vor fi detectabili in timpul sau dupa infectare.4,5 Avand in vedere ca datele privind Raspunsurile celulelor T, care sunt foarte sensibile (si mai specific decat anticorpii pentru expunerea anterioara sigur la SARS-CoV-2), lipsesc, anterioare Infectia cu SARS-CoV-2 nu poate fi exclusa.4,5 Este dezamagitor ca niciunul dintre cele trei studii nu re- portat in Jurnal a profitat de celulele T teste de secventiere a receptorilor care au fost ap- dovedit de Food and Drug Administration (FDA) (https://www . fda . gov/ stiri - evenimente/ presa - anunturi/ coronavirus - covid - 19 - update - fda - autorizeaza - adaptiv - biotehnologii - t - detecteaza - covid - test) pentru a exclude prezenta Covid-19spe- limfocite T cifice. Expunere confirmata la SARS-CoV-2 ar putea lega sindromul de persistenta cort inflamatie vasculara intr-un subgrup mic de persoane,6 permit implementarea strategii de atenuare a riscurilor si explicati de ce VITT este mai frecventa decat fusese gasita intr-o testarea timpurie a vaccinului ChAdOx1 nCoV-19.7 Alessandro D. Santin, M.D. Facultatea de Medicina a Universitatii Yale New Haven, CT alessandro . santin@ yale . edu Nu a fost un potential conflict de interese relevant pentru aceasta scrisoare raportat. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 3 noiembrie 2021, pe NEJM.org. 1. Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE, et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384: 2124-30. 2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092-101. 3. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021; 384: 2202-11. 2202 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Corespondenta functii statice.1,2 Am constatat ca o concentratie scazuta tratii ale inhibitorilor BTK ibrutinib si fenebrutinib a prevenit agregarea trombocitelor in Un esantion de donator 1 200 Ser obtinut din Pacientul 1 la internare AUC 3695 861 724 + Ibrutinib 1450 + Fenebrutinib SPA Ser obtinut din Pacientul 2 la internare + Ibrutinib + Fenebrutinib SPA AUC 1586 54 301 228 5 10 Minute 15 20 B Proba donatorului 2 5 10 Minute 15 20 C Proba donatorului 3 200 Ser obtinut din Pacientul 1 la 7 zile dupa initierea IgIV + Ibrutinib + Fenebrutinib SPA AUC 1896 84 136 282 4. Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O, et al. Robust Imunitatea celulelor T la persoanele convalescente cu asimptomatici sau usoara COVID-19. Celula 2020; 183(1): 158.e14-168.e14. 5. Gittelman RM, Lavezzo E, Snyder TM, et al. Diagnostic si urmarirea infectiei anterioare cu SARS-CoV-2 intr-un studiu amplu al Vo, Italia prin secventierea receptorilor de celule T. 12 noiembrie 2020 (https://www . medrxiv . org/ content/ 10 . 1101/ 2020 . 11 . 09 . 20228023v1). pretiparire. 6. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Infectia cu celule endoteliale si endoteliita in COVID-19. Lancet 2020; 395: 1417-8. 7. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, et al. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat in a regimul prime-boost la adultii tineri si batrani (COV002): un pacat gle-orb, randomizat, controlat, studiu de faza 2/3. Lancet 2021; 396: 1979-93. DOI: 10.1056/NEJMc2111026 Pentru editor: Aparitia trombocito- penie si tromboza la locuri vasculare neobisnuite dupa vaccinarea pe baza de vectori adenovirali impotriva SARS-CoV-2 a alarmat publicul. Laborator constatari din trei serii de cazuri independente in- dedica un patomecanism similar cu cel al auto- trombocitopenie imuna indusa de heparina (HIT) - si anume, titruri mari de anticorpi IgG la placa- fie factorul 4 (PF4)complecsi de polianion care actioneaza trombocitele cu ajutorul receptorilor FcyIIA. Noi retineti ca sindromul a fost denumit VITT si ca pacientii au fost tratati cu im- munoglobulina. Cu toate acestea, mortalitatea ridicata sugereaza necesitatea altor, eventual mai eficiente tive, optiuni de tratament. Inhibitorii tirozin kinazei Bruton (BTK) care au fost aprobate pentru tratamentul celulelor B cancerele blocheaza receptorul FcyIIA mediat agregarea plachetara indusa de serul obtinut de la pacientii cu HIT si inhiba diverse pro- caile trombotice, pastrand totodata hemo- Figura 1. Activitatea de agregare a trombocitelor in probele donatorilor ca raspuns la serul obtinut de la pacientii cu Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Sunt prezentate rezultatele in probele de sange obtinute din donatori sanatosi a caror activitate de agregare a trombocitelor in raspuns la serul obtinut de la pacientii cu VITT a fost inhibata de un inhibitor al tirozin kinazei lui Bruton (ibrutinib sau fenebrutinib). Probe de ser din doua pacientii cu VITT au fost obtinuti la internare; o reclama- esantionul suplimentar de la pacientul 1 a fost obtinut la 7 zile dupa initierea imunoglobulinei intravenoase (IVIG) terapie. Este prezentata, de asemenea, trombocitele spontane medii agregare (SPA) fara ser adaugat (albastru); cel zona umbrita in jurul liniei albastre din fiecare panou indi- se refera la abaterea standard. Detalii experimentale complete sunt furnizate in Anexa suplimentara, disponibila cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. AU inseamna unitati arbitrare si AUC aria de sub curba. ) U A ( n o i t A g e r g g A 150 100 50 0 0 200 150 100 50 ) U A ( n o i t A g e r g g A 0 0 ) U A ( n o i t A g e r g g A 150 100 50 0 0 5 10 Minute 15 20 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2203 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. R e n e w e ng l a si j o u r na lul m edic ii determinat de serul obtinut de la pacientii cu VITT si ca medicamentele adaugate la inhibitia partiala tion cu terapie cu imunoglobuline intravenoase sau blocarea receptorului FcyIIA (Fig. 1). Prin urmare, avem in vedere aplicarea orala a dozei mici Inhibitori BTK pentru tratamentul precoce al sus- VITT preconizat (pe baza simptomelor, crescut nivelul d-dimerului si trombocitopenie) sa fie a optiune terapeutica dincolo de imunitatea intravenoasa globulina si anticoagulante orale directe adica demn de testat. Christian Weber, M.D. Philipp von Hundelshausen, M.D. Wolfgang Siess, M.D. Spitalul Universitar din LMU Munchen Munchen, Germania chweber@ med . lmu . de Nu a fost un potential conflict de interese relevant pentru aceasta scrisoare raportat. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 3 noiembrie 2021, pe NEJM.org. 1. Goldmann L, Duan R, Kragh T, et al. Tirozina Bruton orala inhibitorii kinazei blocheaza activarea receptorului Fc plachetar CD32a (FcRIIA): o noua optiune in HIT? Blood Adv 2019; 3: 4021- 33. 2. von Hundelshausen P, Lorenz R, Siess W, Weber C. Vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT): tinta- ing patomecanisme cu inhibitori de tirozin kinaza Bruton. Thromb Haemost 2021 13 aprilie (Epub inainte de tiparire). DOI: 10.1056/NEJMc2111026 Dr. Greinacher si Thiele si un coleg raspuns: Santin sugereaza o abordare interesanta pentru excluderea anterioara a SARS asimptomatic- Infectia cu CoV-2 prin intermediul unui receptor al celulelor T test de stingere. Din pacate, acest test s-ar putea sa nu sa poata confirma sau exclude prevaccinarea Infectia cu SARS-CoV-2. Utilizarea de urgenta a FDA autorizarea pentru acest test indica faptul ca pedi- exemplare de lacomie cu dovezi directe ale anterioare coronavirus non-SARS-CoV-2 (raceala comuna) tulpini precum HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV- OC43 sau HCoV-229E nu au fost evaluate.1 Persoane care au avut o raceala comuna inainte de testare ar putea avea un rezultat fals pozitiv. In plus, vaccinarea induce in principal un raspuns al celulelor T impotriva proteinei spike SARS-CoV-2.2 Catre noastre cunostinte, ramane neclar daca testul poate diferentia intre receptorii celulelor T care sunt specifice pentru proteina spike si receptia celulelor T. tori care recunosc epitopi pe alte proteine ale SARS-CoV-2. Performanta acestui test are nu a fost stabilit la persoane care au re- a primit un vaccin Covid-19. Am avut ocazia de a intervieva 30 de pacienti cu VITT. Cel mai pacientii erau tineri si fusesera sanatosi inainte vaccinare fara nicio dovada clinica simptome asociate cu inflamatia continua tie sau inflamatie vasculara persistenta. Weber si colegii se bazeaza pe recentul lor articol,3 a carui ipoteza este consecventa cu experimente in vitro care au fost con- condus de altii.4 Interferenta farmacologica cu calea de activare a receptorului FcyIIA tor poate fi o optiune atractiva in tratament a pacientilor cu VITT. Astfel de abordari includ inhibitori BTK, inhibitori Src si Syk si de- glicozilarea IgG de catre o enzima specifica care abroga legarea IgG de FcyIIA re- receptor.5 Cu toate acestea, nu sunt disponibile date clinice asupra aplicarii acestor strategii la pacienti cu VITT sau alt receptor mediat de FcyIIA tulburari de activare a trombocitelor, inclusiv HIT. cur- de regula, cea mai mare parte a experientei clinice implica utilizarea de imunoglobuline intravenoase pentru blocare Activarea trombocitelor mediata de receptorul FcyIIA in pacientii cu VITT sau HIT autoimuna. Cum- vreodata, optiunile propuse ar putea fi de mare in- interes pentru persoanele la care anticorpii VITT per- stau ca autoanticorpi care determina activarea trombocitelor si tromboze recurente sau in sisteme medicale care au acces limitat sau insuficient furnizarea de imunitate intravenoasa farmacologica globuline. Andreas Greinacher, M.D. Linda Schonborn, M.D. Thomas Thiele, M.D. Universitatsmedizin Greifswald Greifswald, Germania andreas . greinacher@ med . uni-greifswald . de Dr. Schonborn raporteaza ca nu exista un potential conflict de interese legate de evant la aceasta scrisoare. De la publicarea articolului lor, dr. Grein- acher si Thiele raporteaza ca nu exista un alt potential conflict de interese. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 3 noiembrie 2021, pe NEJM.org. 1. Food and Drug Administration. Autorizatie de utilizare in caz de urgenta rezumat (EUA): test T-Detect COVID. 2 septembrie 2021 (https://www . fda . gov/ media/ 146481/ download). 2. Ewer KJ, Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S, et al. celula T si raspunsurile anticorpilor induse de o singura doza de ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccin intr-un studiu clinic de faza 1/2. Nat Med 2021; 27: 270-8. 3. von Hundelshausen P, Lorenz R, Siess W, Weber C. Vaccin- trombocitopenie trombotica imuna indusa (VITT): tinta- ing patomecanisme cu inhibitori de tirozin kinaza Bruton. Thromb Haemost 2021 13 aprilie (Epub inainte de tiparire). 4. Smith CW, Montague SJ, Kardeby C, et al. Medicamente antiagregante plachetare blocheaza activarea trombocitelor prin trombociile imune induse de vaccin serul pacientului cu topenie si tromboza. Sange 2021 10 august (Epub inainte de tiparire). 5. Vayne C, Rollin J, Gruel Y, et al. Teste imunologice PF4 in vid 2204 n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Corespondenta trombocitopenie trombotica indusa de cine. N Engl J Med 2021; 385: 376-8. DOI: 10.1056/NEJMc2111026 Dr. Scully raspunde: Pacientii din cele trei cohorte prezentat cu acest nou sindrom clinic de VITT dupa ce au primit prima doza de Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 si au intalnit di- criteriile agnostice pentru VITT, inclusiv prezenta de anticorpi anti-PF4. Consideratii importante a inclus rolul infectiei cu SARS-CoV-2 si prezenta anticorpilor, atat impotriva SARS-CoV-2 si la vaccin. In cohorta noastra, am condus testare extinsa a anticorpilor SARS-CoV-2 cu un flux citometru (CytoFLEX, Beckman Coulter). SARS- Spike CoV-2, domeniul de legare la receptor si nucleo- capside IgG serica enzima de conversie a angiotensinei 2-inhibarea legarii receptorilor si anticorpii de varf se refera la coronavirusurile sezoniere HCoV-OC43, HCoV- HKU1, HCoV-NL63 si HCoV-229E au fost masurate asigurat de un electrochimioluminiscent multiplexat test (Descoperirea Scalei Meso), asa cum a fost de- scrise.1 Aceste niveluri de anticorpi confirmate au fost compatibil cu primirea unei doze de vaccin numai cine si nu sugerau anticorpi la SARS-CoV-2. Persoanele pot avea SARS-CoV-2 asimptomatice infectie si este posibil ca anticorpii sa nu fie detectati- capabil prin testele curente. O ipoteza plauzibila este Anticorpii SARS-CoV-2 ar putea fi stimulati in relatie cu un eveniment acut, cum ar fi VITT. SARS- CoV-2 nu a fost detectat la niciun pacient pe poli- testarea reactiei in lant de meraza (PCR). Santin intreaba de ce secventierea receptorilor celulelor T nu s-au folosit nici teste. Testul a fost aprobat de catre FDA numai sub autorizatie de utilizare de urgenta si ne bazam pe teste evaluate bazate pe PCR. Dupa cum a documentat FDA, nu se stie cum mult timp raspunsul imun al celulelor T ramane dupa infectie si cat timp este asigurata protectia raspunsul imun al celulelor T. In cele din urma, importan- a celor trei articole din Jurnal care descriu VITT cazuri a fost de a evidentia acest pericol care pune viata in pericol. ditie care poate aparea dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare. Sunt necesare lucrari suplimentare pentru a sub- suporta patogeneza si receptorii celulelor T testele de stingere pot fi un test focal pentru a ajuta la elu- cita cauza. Weber si colegii isi prezinta ipoteza si date de laborator privind utilizarea inhibitorilor BTK la pacientii cu VITT. Datele lor sunt perfecte sens biologic. Companiile care produc acestea compusii au fost contactati, dar nu au putut sa participe la un studiu clinic care implica pa- tients cu VITT. Tratamentul initial a fost pe baza extrapolarii tratamentului HIT pt acest nou sindrom. Tratamentul si rezultatele au fost prezentate pentru o cohorta mare de cazuri,3 dar acest studiu nu a inclus inhibitori BTK. Marie Scully, M.D. University College London Hospitals NHS Foundation Trust Londra, Regatul Unit m . scully@ ucl . ac . Regatul Unit De la publicarea articolului ei, autoarea nu mai raporteaza potential conflict de interese. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 3 noiembrie 2021, pe NEJM.org. 1. Johnson M, Wagstaffe HR, Gilmour KC si colab. Evaluare a un nou test multiplexat pentru determinarea nivelurilor si functiilor IgG activitate la SARS-CoV-2. J Clin Virol 2020; 130: 104572. 2. Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) in crestere- data: FDA autorizeaza Adaptive Biotechnologies T-Detect COVID Test. 5 martie 2021 (https://www .fda .gov/ stiri - evenimente/ presa - anunturi/ coronavirus - covid - 19 - update - fda - autorizeaza - adaptiv - biotehnologii - t - detect - covid - test). 3. Pavord S, Scully M, Hunt BJ, et al. Caracteristicile clinice ale vaccinului trombocitopenie imuna indusa de cine si tromboza. N Engl J Med 2021; 385: 1680-9. DOI: 10.1056/NEJMc2111026 Plasma convalescenta pentru pacientii ambulatori cu Covid-19 Catre editor: In convalescentul Covid-19 Studiul cu plasma in ambulatoriu (C3PO),1 Korley si colab., membri ai Strategiilor de inovare de urgenta Care Clinical Trials Network (SIREN), administrat plasma convalescenta a fost transferata in ambulatoriu cu risc ridicat pacienti in termen de 1 saptamana de la debutul simptomelor de Covid-19. Nu este clar de ce au ales autorii 1 saptamana in loc de un interval de timp mai scurt, deoarece acesta s-a demonstrat ca mortile de 30 si 60 de zile beneficiile tale ale plasmei convalescente au fost observata cand se administreaza in decurs de 3 zile dupa diagnostic si ca beneficiul se risipeste dupa ter acest punct.2,3 Scopul procesului lor a fost de a determina daca plasma convalescenta previne progresia catre Covid-19 sever. Cu toate acestea, Covid-19 sever a fost nu sunt definite, iar autorii au evaluat progresia bolii, care se bazeaza pe surogat n engl j med 385;23 nejm.org 2 decembrie 2021 2205 New England Journal of Medicine Descarcat de pe nejm.org pe 4 octombrie 2022. Numai pentru uz personal. Nicio alta utilizare fara permisiune. Copyright 2021 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Hindawi BioMed Research International Volumul 2021, ID articol 7702863, 4 pagini https://doi.org/10.1155/2021/7702863 Revizuieste articolul Risc posibil de evenimente trombotice dupa Oxford- Vaccinarea AstraZeneca COVID-19 la femei Primirea de estrogen Ava Soltani Hekmat si Kazem Javanmardi Departamentul de Fiziologie, Universitatea de Stiinte Medicale Fasa, Fasa, Iran Corespondenta ar trebui sa fie adresata lui Kazem Javanmardi; kjavanmardi@gmail.com Primit 30 aprilie 2021; Acceptat 19 octombrie 2021; Publicat 25 octombrie 2021 Editor academic: Haruki Komatsu Copyright 2021 Ava Soltani Hekmat si Kazem Javanmardi. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit sub Creative Licenta de atribuire Commons, care permite utilizarea, distribuirea si reproducerea fara restrictii pe orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala este citata corespunzator. Persoanele care primesc vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, in special femeile aflate in perimenopauza care sunt sub control al nasterii sau femeile aflate in postmenopauza care iau suplimente de estrogeni pot prezenta tromboza si trombocitopenie. Estrogenul si Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ambele au potentialul de a provoca trombi in moduri diferite. Unele femei aflate in postmenopauza care luati, de asemenea, estrogeni, pot dezvolta tromboza si trombocitopenie dupa ce ati primit vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. Prin urmare, femeile sunt incurajate sa nu mai ia medicamente care contin estrogen inainte de a primi acest vaccin. In plus, consumul de ulei de peste poate ajuta la reducerea riscului de aparitie a cheagurilor de sange in randul femeilor aflate in faza luteala si, astfel, au niveluri ridicate de estrogen. In plus, efectele secundare ale ChAdOx1 nCoV-19 la femeile tinere ar putea fi atenuate de administrandu-l in timpul fazei foliculare. 1. Tromboza si Trombocitopenia Indus de vaccinare ChAdOx1 nCoV-19 (denumit in continuare Oxford- AstraZeneca) vaccinul este clasificat ca un chimic recombinant. panzee vector adenoviral, si diferite tari au folosit pentru a trata cazurile de sindrom respirator acut sever corona- virusul 2 (SARS-CoV-2, cunoscut mai frecvent ca COVID- 19) [1, 2]. Un sindrom protrombotic a fost gasit intr-un mic procentul persoanelor care au primit Oxford-AstraZeneca vaccinare. Ulterior, s-au observat rezultate identice la cativa oameni care au primit vaccinul Janssen COVID-19 (Ad26.COV2.S), care, ca si vaccinul Oxford-AstraZeneca- natiune, se bazeaza pe un vector adenoviral. Aceasta afectiune este cunoscuta ca imun indus de vaccin trombocitopenie trombotica (VITT) [1]. Prevalenta a VITT este neclar; totusi, pare a fi foarte rar. Cel mai studiile au raportat putine cazuri de boala la zeci de milioane de oameni vaccinati [1]. Cel mai important incident a fost raportat intr-un studiu realizat in Norvegia. In acest studiu, cinci cazuri VITT au fost identificate dintre aproximativ 130.000 de oameni care au fost vaccinati cu Oxford- AstraZeneca. Aceasta se traduce printr-o rata de incidenta de 1 in 26.000 de cazuri [2]. Vaccinurile Oxford-AstraZeneca functioneaza luand avantaje Etapa adenovirusurilor care poarta ADN care codifica varful proteine, care sunt legate de COVID-19. Acest ADN este sub- folosit frecvent de celule pentru a produce proteina de varf, permitand organismul sa dezvolte un raspuns imun impotriva acestuia [3]. Cheagurile asociate cu AstraZeneca apar in parti neobisnuite ale corpului, cum ar fi abdomenul sau creierul, si sunt asociate alimentat cu niveluri scazute de trombocite. Aceste caracteristici sunt de asemenea observata intr-o tulburare cunoscuta sub numele de trombocitoza indusa de heparina. penie (HIT). Cunostintele actuale sugereaza ca HIT este initial este alimentata atunci cand heparina se leaga de o proteina cunoscuta sub numele de trombocite factor 4 (PF4). Ca parte a raspunsului imun rezultat, se produc anticorpi care protejeaza impotriva PF4. Trombocitele sunt distruse, iar materialele care promoveaza cheaguri sunt eliberate ca un rezultat. Cu toate acestea, nu se stie ce eveniment specific declanseaza acest raspuns atunci cand heparina este absenta [3]. 2 BioMed Research International Cu toate acestea, in toate cazurile raportate pana in prezent, doar prima doza de vaccinul Oxford-AstraZeneca a generat trombocitopi- nia, tromboza, un nivel foarte ridicat de d-dimer si scazut sau niveluri normale de fibrinogen. Detalii despre acest agent patogen VITT- esis sunt inca necunoscute. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma daca anticorpi patologici anti-PF4 activatori de trombocite, nu au legatura cu terapia cu heparina si sunt legate de vaccinare impotriva SARS-CoV-2 [3]. Acesti pacienti au anticorpi care se leaga de complexe PF4-polianion la niveluri ridicate [4, 5]. Spre deosebire de trombocitopenia indusa de heparina, anticorpii pot se leaga de PF4 chiar si atunci cand heparina nu este prezenta [5]. Nu este clar care dintre componentele proteice ale vaccinului joaca un rol potential in activarea trombocitelor. interactiune electrostatica actiuni intre PF4 incarcat pozitiv si negativ heparina incarcata promoveaza formarea heparinei PF4 complex in HIT. Deoarece adenovirusurile au un efect negativ suprafata incarcata, se poate forma PF4 produs din trombocite o combinatie imunogena cu particule adenovirale. Acest complexul se poate lega apoi de trombocite, provocand VITT [6]. VITT poate fi cauzat si de interactiunile directe intre un vector adenoviral si trombocite. Unele adenovi- s-au descoperit trucuri care se leaga de trombocite prin intermediul receptorul coxsackie si adenovirus (CAR), care este prima etapa a intrarii virale a trombocitelor. De asemenea, in vivo cercetarile au aratat ca un nivel ridicat de adenoviral sarcina in sangele poate provoca trombocitopenie acuta [6]. Livrarea de adenovirusuri activeaza trombocitele si duce la trombocite agregare [7]. La anumite persoane, o alta posibila cauza a VITT este reactii inflamatorii. Constatarile clinice indica faptul ca cele mai multe prezinta simptome proinamatorii anormale pacientii incepand cu opt pana la 12 ore dupa imunizare si de durata 12 pana la 24 de ore [8]. Desi s-a demonstrat ca anti-SARS-CoV-2 a crescut anticorpii proteici nu reactioneaza incrucisat cu PF4, reactiveaza incrucisat- ar putea aparea intre anticorpii antivectori si PF4 [6]. Anticorpii anti-PF4 stimuleaza celulele endoteliale, mono- cite si neutrofile in plus fata de trombocite. Activarea dintre aceste alte tipuri de celule creste riscul de tromboza [1]. Factorii de risc ai VITT sunt neclari. Cu toate acestea, constatarea preliminara- indica faptul ca femeile si persoanele mai tinere sunt in crestere risc [1]. Potrivit datelor europene, femeile sub 55 de ani sunt la un risc deosebit de mare de coagulare a sangelui dupa administrarea acestui vaccin [9]. Intr-un studiu realizat in Germania si Austria, 11 indi- Persoanele au prezentat tromboza sau trombocitopenie dupa primind vaccinul Oxford-AstraZeneca. Noua dintre acestea 11 pacientii erau femei si aveau o varsta medie de 36 de ani [1]. Anticorpii de activare a trombocitelor care actioneaza impotriva PF4 cauzate acest VITT. Intr-un alt studiu, patru din cinci cazuri au fost femei. Acesti indivizi au experimentat tromboza venoasa si bocitopenie la sapte pana la 10 zile dupa ce au primit prima doza de Oxford-AstraZeneca. Anticorpi la factorul plachetar 4-polianion complexele au fost crescute la toti acesti pacienti [2]. In inca alt studiu, 70% din 23 de pacienti cu VITT aveau sub 50 de ani ani, iar 14 indivizi erau femei [5]. Cele mai multe dintre pacientii din aceste studii au fost femei cu varsta sub 50 de ani, unele dintre care luau contraceptive orale sau urmau estro- terapia de inlocuire a genelor [4]. 2. Hormonii feminini si tromboza Estrogenul poate creste riscul de coagulare a sangelui printre vac- destinatarii cine. Se stie ca estrogenul influenteaza celulele imune raspunsuri la vaccinurile antigripala si, prin urmare, este rezonabil sa se propuna ca ar putea avea un impact similar pentru alte vaccinuri, inclusiv Oxford-AstraZeneca. Femeile nu sunt in mod natural cu un risc mai mare decat barbatii de a dezvolta cheaguri de sange. Cum- vreodata, sarcina si utilizarea pilulelor contraceptive au efecte monale care cresc riscul de coagulare a sangelui in femei [10]. Coagularea sangelui este un raspuns natural la o leziune vasculara pe masura ce organismul incearca sa previna sangerarea excesiva. Primul pas in procesul de coagulare a sangelui este aderenta tranzitorie a trombocite, mai intai de factorul von Willebrand legat de colagen si apoi la matricea de colagen. Aceste trombocite legate apoi pro- produce un ADP-, serotonina-, factor von Willebrand- si secretie care contine fibrinogen si sintetizeaza tromboxan A2. Acest proces determina trombocitele circulante pentru a forma cheaguri de sange sub forma de fibrinogen prezent in trombocite se leaga de integrina IIb3 [11]. Rapoarte stiintifice despre efectele estrogenului asupra activarii trombocitelor sunt inconsistente [11, 12]. Cu toate acestea, genul difera au fost observate in ceea ce priveste proprietatile trombocitelor, probabil din cauza diferentelor de hormoni sexuali [13, 14]. Blana- in plus, se stie ca apar modificari hormonale pe tot parcursul ciclului menstrual poate provoca variatii in multe caracteristicile si functiile trombocitelor [1517]. De exemplu, Tarantino si colab. au demonstrat uctuatii periodice in aderenta trombocitelor la colagen care a fost corelata cu nivelurile plasmatice de varf de estrogen [18]. Cercetarile indica, de asemenea, ca afinitatea trombocitelor pentru fibrino- genul variaza pe parcursul ciclului menstrual; mai precis, este mai mare in timpul fazei luteale decat in faza foliculara [14]. Estrogen oral, fie singur, fie in combinatie cu a progestativ, creste riscul de tromboembolism venos, mai ales in primul an de utilizare. Acest risc dispare patru luni dupa intreruperea tratamentului [19]. De asemenea, cercetatorii au a observat ca prezentul postmenopauza are niveluri mai scazute de activat GPIIb-IIIa si P-selectina decat premenopauza femei [20]. 3. Menopauza si vaccinul AstraZeneca Menopauza este un eveniment biologic in care imbatranirea ovariana face ca corpul feminin sa inceteze menstruatia si ovulatia. Menopauza determina, de asemenea, nivelul de progesteron al organismului iar estrogenul sa scada. Ca rezultat, indus de estrogen hiperplazia endometriala si adenocarcinomul sunt factori de risc. tors pentru femeile aflate in postmenopauza, care uneori sufera progestativ la terapia cu estrogeni pentru a reduce aceste riscuri [10]. Un studiu pe aproximativ 16.000 de femei realizat de catre Womens Health Initiative a explorat modul in care menopauza orala terapia hormonala poate crea riscuri si beneficii specifice printre femeile aflate in postmenopauza. Cercetatorii au tratat femeile aflate in postmenopauza cu estrogeni conjugati si acetat de medroxiprogesteron si a constatat ca acest tratament a crescut probabilitatea de a dezvolta evenimente trombotice, boala coronariana si cancerul de san [21]. BioMed Research International 3 Femeile care consuma contraceptive orale care contin estrogenul tind sa prezinte cresteri ale concentratiilor de factorii de coagulare II, VII, X, XII, factor VIII, fibrinogen si inhibitor de fibrinoliza activabil cu trombina in plasma [22]. Cu toate acestea, aceste cresteri variaza semnificativ de la unul factor la urmatorul. De exemplu, cea mai vizibila crestere este asociat cu factorul VII, in timp ce cea mai mica crestere este asociat cu factorul VIII [23]. Cercetarile arata ca oral contraceptivele cu desogestrel ca ingredient genereaza a crestere mai semnificativa a concentratiei factorului VII (26- 32%) decat contraceptivele similare care contin levonorgestrel (9-12%) [22, 23]. O astfel de crestere drastica favorizeaza formarea de trombi impiedicand in acelasi timp capacitatea organismului de a descompune cheaguri. Aceste efectele sunt oarecum compensate de faptul ca aceste contraceptive tivele scad usor concentratia factorului V, care initiaza transformarea protrombinei (II) in trom- bin (IIa) [22, 23]. Acest mecanism poate parea benefic mai intai; cu toate acestea, reducerea rezultata a riscului de trombus este in esenta negat avand in vedere ca factorul V (in combinatie cu proteina S) inhiba factorul VIII [24, 25]. Un studiu anterior a constatat ca consumul de ulei de peste care poate induce o stare hipocoagulanta a redus nivelurile de fibrinogen, factor V si trombina in plasma. particular- in mare parte, subiectii cu fibrinogen ridicat purtatori de fibrinogen al lantului . polimorfismul genului a prezentat o generare redusa de trombine si gruparea fibrinogenului [26]. 4. Concluzie dupa ce a fost Femeile aflate in postmenopauza care au primit estrogeni medicamentele pot fi predispuse la dezvoltarea trombozei si trombo- inoculat cu Oxford- citopenie Vaccinul AstraZeneca. Prin urmare, acest vaccin ar trebui sa fie administrat acestor femei cu mare precautie. Este puternic recomandat femeilor care iau care contin estrogeni contraceptivele orale intrerupe utilizarea inainte de a primi Vaccinul Oxford-AstraZeneca. Aceste femei sunt, de asemenea, incurajate in varsta sa consume ulei de peste inainte de a fi vaccinat, deoarece acest lucru se poate reduce riscul de cheaguri. Pentru a reduce si mai mult riscul de trom- bosis si trombocitopenie, femeile ar trebui sa planuiasca sa primeasca acest vaccin in timpul fazei foliculare a ciclului menstrual. Disponibilitatea datelor Nu au fost generate sau analizate seturi de date in timpul curentului studiu. Conflicte de interes Autorii declara ca nu au nici un conic de interese. Referinte [1] A. Greinacher, T. Thiele, T. E. Warkentin, K. Weisser, P. A. Kyrle si S. Eichinger, Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19, The New England Journal de Medicina, voi. 384, nr. 22, p. 20922101, 2021. [2] N. H. Schultz, I. H. Srvoll, A. E. Michelsen si colab., Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 22, pp. 21242130, 2021. [3] H. Ledford, Vaccinuri COVID si cheaguri de sange: cinci intrebari cheie- tions, Nature, voi. 592, nr. 7855, p. 495-496, 2021. [4] D. B. Cines si J. B. Bussel, SARS-CoV-2 vaccine-induced trombocitopenie trombotica imuna, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 23, p. 22542256, 2021. [5] M. Scully, D. Singh, R. Lown si colab., Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19, The New England Journal of Medicine, voi. 384, nr. 23, p. 2202 2211, 2021. [6] P. Rzymski, B. Perek si R. Flisiak, Trombotic trombotic- topenia dupa vaccinarea COVID-19: in cautarea substantelor- mecanism, Vaccines, voi. 9, nr. 6, p. 559, 2021. [7] M. Othman, A. Labelle, I. Mazzetti, H. S. Elbatarny si D. Lillicrap, Trombocitopenia indusa de adenovirus: rolul a factorului von Willebrand si a P-selectinei in mediarea acceleratiei clearance-ul trombocitelor, Blood, voi. 109, nr. 7, p. 28322839, 2007. [8] A. Greinacher, K. Selleng, J. Mayerle et al., Factor antiplachetar 4 anticorpi care cauzeaza VITT nu reactioneaza incrucisat cu SARS-CoV- 2 Spike protein, Blood, voi. 138, nr. 14, p. 12691277, 2021. [9] J. Wise, Covid-19: tarile europene suspenda utilizarea Vaccinul Oxford-AstraZeneca dupa raportari de cheaguri de sange. BMJ, voi. 372, p. n699, 2021. [10] S. Furness, H. Roberts, J. Marjoribanks et al., Hormone ther- la femeile aflate in postmenopauza si riscul de hiper- endometru. plasie, Cochrane Database of Systematic Reviews, nr. 2, articolul CD000402, 2009. [11] W. R. Surin, M. K. Barthwal si M. Dikshit, Platelet collagen receptori, semnalizare si antagonism: abordari emergente pentru tromboza intravasculara, Tromboza prevenirea Cercetare, voi. 122, nr. 6, p. 786803, 2008. [12] K. Jurk si B. E. Kehrel, Platelets: physiology and biochemis- incercati, Seminarii in tromboza si hemostaza, voi. 31, nr. 4, p. 381392, 2005. [13] M. Johnson, E. Ramey si P. W. Ramwell, Sex and age dier- in agregarea trombocitelor umane, Nature, voi. 253, Nu. 5490, p. 355357, 1975. [14] N. Faraday, P. J. Goldschmidt-Clermont si P. F. Bray, Gen- Diferentele in activarea trombocitelor GPIIb-IIIa, Tromboza si Haemostasis, voi. 77, nr. 4, p. 748754, 1997. [15] G. Berlin, M. Hammar, L. Tapper si N. Tynngard, Eects de varsta, sex si ciclu menstrual asupra functiei trombocitelor evaluat prin agregometrie de impedanta, Trombocite, voi. 30, Nu. 4, p. 473479, 2019. [16] G. Ersoz, A. M. Zergeroglu si A. Yakaryilmaz, The eect of exercitiu submaximal asupra agregarii trombocitelor in timpul folicului tarziu fazele ulare si mijlocii luteale la femei, Thrombosis Research, vol. 108, nr. 23, p. 147150, 2002. [17] S. Suzuki, K. Matsuno si M. Kondoh, Hemostaza primara in timpul ciclului de viata al femeilor masurat cu Trombostat 4000, Seminarii de tromboza si hemostaza, voi. 21, nr. S 02, Suplimentul 2, p. 103105, 1995. [18] M. D. Tarantino, T. J. Kunicki si D. J. Nugent, Estrogenul receptorul este prezent in megacariocitele umane, Annals of the Academia de Stiinte din New York, vol. 714, nr. 1, p. 293296, 1994. [19] C. Renoux, S. DellAniello si S. Suissa, Hormone replace- ment terapia si riscul de tromboembolism venos: a 4 BioMed Research International studiu bazat pe populatie, Journal of Thrombosis and Haemos- tasis, vol. 8, nr. 5, p. 979986, 2010. [20] J. M. Aldrighi, R. L. S. Oliveira, E. D'amico si colab., Platelet starea de activare scade dupa menopauza, ginecologic Endocrinologie, voi. 20, nr. 5, p. 249257, 2005. [21] J. E. Rossouw, Hormoni pentru boala coronariana cerc complet, The Lancet, voi. 360, nr. 9350, p. 1996-1997, 2002. [22] J. M. Kemmeren, A. Algra, J. C. M. Meijers, B. N. Bouma si D. E. Grobbee, Efectele orale de a doua si a treia generatie contraceptivele si progestagenii lor respectivi pe coagulare sistem de latie in absenta sau prezenta factorului V Leiden mutatie, Thrombosis and Haemostasis, voi. 87, nr. 2, p. 199205, 2002. [23] S. Nilsson, S. Makela, E. Treuter et al., Mecanisme de actiunea estrogenului, Physiological Reviews, voi. 81, nr. 4, p. 15351565, 2001. [24] L. Shen si B. Dahlback, Factor V si proteina S ca sinergie cofactori ai proteinei C activate in degradarea factorului VIIIa., Journal of Biological Chemistry, voi. 269, nr. 29, p. 1873518738, 1994. [25] L. Shen, X. He si B. Dahlback, Synergistic cofactor func- a factorului V si a proteinei S la proteina C activata in inactivarea complexului factor VIIIa - factor IXa specie interactiunile specifice ale componentelor anticoagulantei proteinei C sistem ulant, Tromboza si hemostaza, voi. 78, nr. 3, p. 10301036, 1997. [26] K. Vanschoonbeek, M. A. H. Feijge, M. Paquay et al., Variable efectul hipocoagulant al consumului de ulei de peste la oameni, Arterioscle- rosis, Thrombosis, and Vascular Biology, voi. 24, nr. 9, p. 17341740, 2004. J Korean Med Sci. 8 noiembrie 2021;36(43):e306 https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e306 eISSN 1598-6357pISSN 1011-8934 Raport de caz Oncologie & Hematologie Un raport de caz de imun Trombocitopenie dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCoV-19 Gyungah Kim Je-Hwan Lee ,1 Eun-Ji Choi ,2 si Kyoo-Hyung Lee ,2 Parcul Han-Seung 2 ,2 Jung-Hee Lee ,2 1 Departament de Medicina Interna, Centrul Medical Asan, Colegiul de Medicina al Universitatii din Ulsan, Seul, Coreea 2Departamentul de Hematologie, Centrul Medical Asan, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicina, Seul, Coreea Primit: 15 iulie 2021 Acceptat: 20 octombrie 2021 ABSTRACT Adresa de corespondenta: Eun-Ji Choi, MD, PhD Departamentul de Hematologie, Asan Medical Centru, Universitatea din Ulsan Colegiul din Medicina, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seul 05505, Coreea. E-mail: eunjichoi@amc.seoul.kr 2021 Academia Coreeana de Medicina Stiinte. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conditiile Creative Commons Licenta necomerciala de atribuire (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) care permite necomerciale fara restrictii utilizarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu, cu conditia ca lucrarea originala sa fie corecta citat. Trombocitopenia imuna (ITP) este o afectiune autoimuna caracterizata de trombocite distrugere prin mecanism mediat de anticorpi. ITP este una dintre manifestarile a boala coronavirus, precum si un eveniment advers care apare dupa vaccinarea impotriva bolii severe sindromul respirator acut coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Au fost mai multe cazuri de ITP descris dupa vaccinare cu doua vaccinuri pe baza de ARNm - BTN162b2 (Pfizer-BioNTech) si mRNA-1273 (Moderna) - impotriva SARS-CoV-2. Aici, raportam un caz de ITP dupa vaccinarea cu vaccin ChAdOx1 adenovirus vector nCoV-19 (AstraZeneca) in Coreea. A Femeie de 66 de ani a prezentat echimoze multiple la nivelul extremitatilor superioare si inferioare si sangerari gingivale, care apar la 3 zile dupa primirea primei doze de ChAdOx1 nCoV- 19. Rezultatele ei de laborator au aratat trombocitopenie severa izolata fara dovezi de coagulopatie combinata. A fost diagnosticata cu ITP si tratata cu succes cu doze mari dexametazona si imunoglobulina intravenoasa. Suspiciunea clinica pentru identificarea vaccinului- PTI asociata este importanta pentru initierea prompta a unui tratament adecvat. Cuvinte cheie: COVID-19; SARS-CoV-2; ChAdOx1 nCoV-19; Trombocitopenie imuna ID-uri ORCID Gyungah Kim https://orcid.org/0000-0002-1383-1394 Eun-Ji Choi https://orcid.org/0000-0002-9568-8877 Parcul Han-Seung https://orcid.org/0000-0003-3577-0665 Jung-Hee Lee https://orcid.org/0000-0002-3127-0068 Je-Hwan Lee https://orcid.org/0000-0002-7060-1675 Kyoo-Hyung Lee https://orcid.org/0000-0002-2841-0779 Dezvaluire Autorii nu au posibile conflicte de interes de dezvaluit. https://jkms.org INTRODUCERE Trombocitopenia imuna (ITP) este o afectiune autoimuna caracterizata de trombocite distrugerea si producerea afectata de trombocite prin mecanism mediat de anticorpi care pot fi declansate de stimuli inclusiv infectie si vaccinare.1 Desi ITP poate fi a prezentat infectie cu boala coronavirus 2019 (COVID-19) care se dezvolta secundar boala,2 vaccinarea impotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS- CoV-2) poate fi urmat si de ITP. ITP post-vaccinare a fost observata cu alte vaccinuri, inclusiv rujeola, oreion si rubeola (MMR), cu o incidenta estimata la 1 la 40.000 de doze.3 Mai multe cazuri de ITP, indiferent de asocierea probabila cu vaccinarea, au fost raportate in urma imunizarii SARS-CoV-2, mai ales in Regatul Unit si Statele Unite ale Americii.4-9 Prezentam un caz de ITP aparut dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. 1/5 Trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 Contributii ale autorului Supraveghere: Choi EJ. Scriere - schita originala: Kim G. Scriere - recenzie si editare: Choi EJ, Park HS, Lee JH, Lee JH, Lee KH. DESCRIEREA CAZULUI O femeie in varsta de 66 de ani s-a prezentat cu multiple vanatai la extremitati si sangerare a gingiilor. A fost imunizata impotriva SARS-CoV-2 cu prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 3 zile inainte de vizita. La scurt timp dupa vaccinare, a avut o senzatie febrila cu usoara mialgie care s-a rezolvat dupa administrarea de acetaminofen. La doua zile dupa vaccinare, ea a prezentat sangerari gingivale dupa periajul dentar. A doua zi, ea a observat o forma ovala masa pe partea laterala a coapsei stangi si multiple vanatai spontane pe ambele picioare. The leziunile nu au fost asociate cu durere, senzatie de caldura sau limitarea miscarii membrelor. Ea a avut fara antecedente de tulburare a maduvei osoase sau diateza hemoragica, iar numarul ei de trombocite de la Cu 5 si 2 ani inainte de admitere au fost 202.000 si, respectiv, 213.000/L. Ea a fost nu luati alte medicamente decat suplimente de carbonat de calciu/colecalciferol. Semnele ei vitale erau stabile fara febra si avea echimoze de aproximativ 10 si 15 cm latime pe genunchiul stang si coapsa stanga fiecare si mai multe purpure mai mici pe alte parti ale extremitatilor si inapoi (Fig. 1). S-a observat sangerare gingivala din maxilar. Nu erau altele constatari remarcabile, cu exceptia scaderii sunetului respirator la plamanul ei stang din cauza tuberculozei plaman distrus. Splenomegalie sau hepatomegalie nu au fost observate. Datele initiale de laborator a aratat hemoglobina de 14,0 g/dL, numar de globule albe de 7500/L si numar de trombocite de 4.000/L. Frotiul de sange periferic a evidentiat trombocitopenie marcata izolata fara schistocite. Timpul de protrombina (11,3 secunde) si tromboplastina partiala activata timp (29,6 secunde) nu au fost prelungite. D-dimerul era mai mic decat cel al institutiei limitele de detectie (< 0,19 g/mL unitati echivalent fibrinogen), iar fibrinogenul a fost de 312 mg/ dL. Nu au existat constatari anormale privind cauzele secundare ale ITP, in virusul hepatitei B antigen de suprafata, anticorp anti-virusul hepatitei C, anticorpul virusului imunodeficientei umane, anticorp antinuclear, ADN anti-dublu catenar si test de respiratie cu uree. SARS-CoV-2 invers test de reactie in lant a polimerazei de transcriptie si factor anti-heparina/trombocitar 4 (PF4) imunoglobulina G a prezentat rezultate negative. Pe baza istoricului medical si a laboratorului ei descoperirile, ea a fost diagnosticata cu ITP secundar vaccinarii. A fost tratata cu doza de dexametazona (40 mg pe zi timp de 4 zile) si imunoglobulina intravenoasa (IVIG, 1 g/kg timp de 2 zile) imediat si numarul ei de trombocite a revenit la peste 100.000 de trombocite/L 6 zile dupa inceperea tratamentului (fig. 2). Echimozele ei s-au imbunatatit treptat si ea externat fara complicatii. Fig. 1. Echimoze si purpura observate la extremitatile si spatele pacientului. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e306 2/5 Trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 L / 3 0 1 , t n u o c t e l e t A l P 140 120 100 80 60 40 20 0 ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare De urgenta departament vizita trombocite Descarcare 6/14 6/15 6/16 6/17 6/18 6/19 6/20 6/21 6/22 6/23 6/24 Simptome clinice Echimoze multiple si purpura cutanata Sangerari gingivale Tratament IVIG Dexametazona Fig. 2. Cursul clinic si schema de tratament. Simptomele au aparut la 2 zile dupa prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19, iar numarul de trombocite s-a imbunatatit dupa tratament cu dexametazona si IgIV. IVIG = imunoglobulina intravenoasa. DISCUTIE Am introdus un caz de ITP de novo in urma vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 in Coreea. A O femeie de 66 de ani a fost diagnosticata cu ITP post-vaccinare, care a aparut la 3 zile dupa imunizarea cu prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19. Numarul ei de trombocite si simptomele s-au imbunatatit treptat dupa doze mari de dexametazona si IgIV. ITP este unul dintre evenimente adverse ale vaccinurilor SARS-CoV-2. Pana in prezent, peste 200 de rapoarte au fost documentate cu privire la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin10 ca avand trombocitopenie imuna dupa Vaccinarea SARS-CoV-2. Mai multe cazuri de ITP legate de vaccinul SARS-CoV-2 in decurs de o saptamana au fost raportate vaccinuri cu ARNm.4-8 In ceea ce priveste vaccinul vector adenovirus, un studiu recent al unei cohorte nationale prospective din Scotia a raportat dezvoltarea ITP in 1,13 cazuri la 100.000 de doze de vaccinuri ChAdOx1 nCoV-19 intr-o perioada de 27 de zile dupa vaccinare.9 Riscul crescut de ITP legat de vaccin apare mai intai la 7 zile dupa vaccinare, cu cel mai mare risc relativ timp de 21-27 de zile. Trombocitopenia apare rar dupa vaccinarea SARS-CoV-2.9 Intalnire persoanele vaccinate cu trombocitopenie severa, clinicienii ar trebui sa ia in considerare mai multe cauze, inclusiv ITP si trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). ITP este diagnosticat printr-un proces de excludere si, de obicei, se manifesta izolat trombocitopenie fara cresterea D-dimerului.11 Dimpotriva, VITT este similar clinic. la trombocitopenia autoimuna indusa de heparina si adesea provoaca tromboza si arata grad mai mic de trombocitopenie comparativ cu ITP.12 Test pozitiv pentru anticorpi anti-heparina/PF4 poate ajuta la diagnosticarea VITT. Pacientul in acest caz a prezentat trombocitopenie severa de 4.000/L, rezultat negativ pentru IgG anti-heparina/PF4 si nivel neelevat de dimer D, sugerand ITP peste VITT. Vaccinurile protejeaza gazda de virusul tinta prin inducerea generarii de anticorpi impotriva peptidelor virale. Autoimunitatea se poate dezvolta din cauza reactivitatii incrucisate a generat anticorpi.13 Epitopii utilizati pentru inducerea sistemului imunitar al gazdei pot imita structura autopeptidelor, iar anticorpii dezvoltati dupa vaccinare pot provoca https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e306 3/5 Trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 reactivitate indreptata spre sine. In ITP post-vaccinare, trombocitele si megacariocitele pot fi ambele vizate de anticorpii produsi prin stimularea vaccinurilor precum MMR sau SARS- Vaccinul CoV-2.1,13 Interactiunea duce la opsonizare, activarea complementului sau apoptoza a trombocitelor legate, iar trombocitele acoperite cu anticorpi sunt ulterior indepartate din splina.13,14 A putine cazuri de ITP asociate vaccinului sunt cunoscute pentru a dezvolta autoanticorpi impotriva trombocitelor peptida GPIIb/IIIa similara ITP primara.15 ITP post-vaccinare este tratata ca ITP din alte cauze si, de obicei, raspunde la IVIG si corticosteroizi.15 Similar cu cazul de fata, majoritatea cazurilor raportate de SARS-CoV-2 ITP asociata vaccinului a raspuns la terapia cu doze mari de steroizi si IgIV.5,6,8 Un caz refractar de ITP a fost, de asemenea, raportat, cu rituximab suplimentar, schimb de plasma si eltrombopag nereusita, dar trombocitopenia s-a ameliorat in final odata cu administrarea de romiplostim.4 ITP este unul dintre rarele evenimente adverse induse dupa imunizarea SARS-CoV-2 care poate duce la o hemoragie care pune viata in pericol.13 Incidenta, severitatea si tratamentul ITP in urma Vaccinarea SARS-CoV-2 in absenta VITT nu a fost inca pe deplin inteleasa. Cu toate acestea, cazurile de ITP post-vaccinare pot fi tratate cu succes cu corticosteroizi si IgIV ca ITP primar sau secundar de alte cauze. Sunt necesare masuri precaute pentru a identifica ITP care apare secundar vaccinarii SARS-CoV-2 si tratamentul adecvat ar trebui sa fie initiat fara intarziere. Declaratie de etica Am obtinut consimtamantul informat pentru publicare de la pacient. REFERINTE Autoimmun Rev 2017;16(6):620-32. PUBMED | CROSSREF Compr Clin Med. Urmeaza 2020. PUBMED | CROSSREF 1. Audia S, Mahevas M, Samson M, Godeau B, Bonnotte B. Patogeneza trombocitopeniei imune. 2. Bhattacharjee S, Banerjee M. Trombocitopenia imuna secundara COVID-19: o revizuire sistematica. SN 3. Saudagar V, Patil S, Goh S, Pothiawala S. Vigilance privind purpura trombocitopenica imuna dupa Vaccin covid19. Ir J Med Sci. Urmeaza 2021. PUBMED | CROSSREF 4. Helms JM, Ansteatt KT, Roberts JC, Kamatam S, Foong KS, Labayog JS si colab. Imunitate severa, refractara trombocitopenie care apare dupa vaccinul SARS-CoV-2. J Blood Med 2021;12:221-4. PUBMED | CROSSREF 5. David P, Dotan A, Mahroum N, Shoenfeld Y. Purpura trombocitopenica imuna (ITP) declansata de Infectia si vaccinarea cu COVID-19. Isr Med Assoc J 2021;23(6):378-80. PUBMED 6. Idogun PO, Ward MC, Teklie Y, Wiese-Rometsch W, Baker J. Nou diagnosticat idiopatic trombocitopenie dupa administrarea vaccinului COVID-19. Cureus 2021;13(5):e14853. PUBMED 7. Malayala SV, Mohan G, Vasireddy D, Atluri P. Eruptie cutanata purpurica si trombocitopenie dupa mRNA-1273 (Moderna) Vaccin COVID-19. Cureus 2021;13(3):e14099. PUBMED 8. Fueyo-Rodriguez O, Valente-Acosta B, Jimenez-Soto R, Neme-Yunes Y, Inclan-Alarcon SI, Trejo-Gonzalez R, si colab. Trombocitopenia imuna secundara se presupune ca ar fi atribuita vaccinarii impotriva COVID-19. Cazul BMJ Rep 2021;14(5):e242220. PUBMED | CROSSREF https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e306 4/5 Trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19 9. Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, Katikireddi SV, Kerr S, Moore E, et al. Prima doza de ChAdOx1 si BNT162b2 Vaccinuri COVID-19 si evenimente trombocitopenice, tromboembolice si hemoragice in Scotia. Nat Med 2021;27(7):1290-7. PUBMED | CROSSREF 10. Chen RT, Rastogi SC, Mullen JR, Hayes SW, Cochi SL, Donlon JA, et al. Evenimentul advers al vaccinului sistem de raportare (VAERS). Vaccine 1994;12(6):542-50. PUBMED | CROSSREF 11. Iraqi M, Perdomo J, Yan F, Choi PY, Chong BH. Trombocitopenie imuna: autoanticorpi antiplachetari inhiba formarea de trombocite de catre megacariocite si afecteaza productia de trombocite in vitro. hematologica 2015;100(5):623-32. PUBMED | CROSSREF 12. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384(22):2092-101. PUBMED | CROSSREF 13. Perricone C, Ceccarelli F, Nesher G, Borella E, Odeh Q, Conti F, et al. Purpura trombocitopenica imuna (ITP) asociat cu vaccinari: o revizuire a cazurilor raportate. Immunol Res 2014;60(2-3):226-35. PUBMED | CROSSREF 14. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. Sindromul ITP: diversitate patogena si clinica. Blood 2009;113(26):6511-21. PUBMED | CROSSREF PUBMED | CROSSREF 15. Cines DB, Blanchette VS. Purpura trombocitopenica imuna. N Engl J Med 2002;346(13):995-1008. https://jkms.org https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e306 5/5 Revizuire O perspectiva asupra rolului imunohistochimiei postmortem in Intelegerea Fiziopatologiei Inflamatorii a Boala COVID-19 si adverse trombotice legate de vaccin Evenimente: o recenzie narativa Chiara Stassi 1, Cristina Mondello 2,* Elvira Ventura Spagnolo 1,* , Gennaro Baldino 1, Luigi Cardia 3 , Alessio Asmundo 2 si 1 Sectia de Medicina Legala, Departamentul pentru Promovarea Sanatatii si Ingrijirea Mamei-Copilului, Universitatea din Palermo, Via del Vespro, 129, 90127 Palermo, Italia; chiara_stassi@libero.it (C.S.); gennarobld@hotmail.it (G.B.) 2 Departamentul de Stiinte Biomedicale si Dentare si Imagistica Morfofunctionala, Universitatea din Messina, Via Consolare Valeria, 1, 98125 Messina, Italia; aasmundo@unime.it 3 Departamentul de Medicina Clinica si Experimentala, Universitatea din Messina, Via Consolare Valeria, 1, * Corespondenta: mondelloc@unime.it (C.M.); elvira.ventura@unipa.it (E.V.S.); Tel.: +39-347-706-2414 (C.M.); 98125 Messina, Italia; luigicardia1@gmail.com +39-349-646-5532 (E.V.S.) Rezumat: La 11 martie 2020, Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) a declarat o pandemie din cauza raspandirea COVID-19 din Wuhan, China, provocand rate ridicate de mortalitate in intreaga lume. The boala asociata, care afecteaza in principal plamanii, este responsabila pentru aparitia difuza alveolara Daune (DAD) si o stare de hipercoagulabilitate, care duc frecvent la respiratorii acute severe Sindromul (SARS) si insuficienta multiorganica, in special la pacientii in varsta si in stare critica severa. In Pentru a gasi strategii terapeutice eficiente, s-au facut multe eforturi pentru a face lumina privind fiziopatologia bolii COVID-19. Mai mult, in urma aparitiei tarzii a vaccinarii campanii, nevoia de intelegere a fiziopatologiei fatalului, desi rar, evenimentele adverse trombotice au devenit de asemenea obligatorii. Realizarea unor astfel de scopuri necesita o abordare multidisciplinara, in functie de o interpretare corecta a aspectelor clinice, biochimice, descoperiri biomoleculare si criminalistice. In acest scenariu, autopsiile au ajutat la definirea ambelor examenele macroscopice si histologice, principalele modificari la care sunt supuse organele afectate si rol in evaluarea daca un pacient este mort de sau cu COVID-19, ca sa nu mai vorbim daca existenta unei legaturi cauzale intre vaccinare si evenimentele adverse trombotice. In Lucrarea de fata, am explorat rolul imunohistochimiei post-mortem si cea din ce in ce mai utilizata tehnica auxiliara, in a ajuta la intelegerea mecanismului care sta la baza patofiziologiei atat boala COVID-19, cat si efectele adverse si rare legate de vaccinul COVID-19. Cuvinte cheie: COVID-19; SARS-CoV-2; fiziopatologie; vaccin; ChAdOx1 nCov-19; imunohisto- chimie; post-mortem; autopsie 1. Introducere De la primul focar raportat in Wuhan, China, in decembrie 2019, COVID-19 (de asemenea cunoscut sub numele de SARS-CoV-2) sa raspandit rapid pe tot globul, conducand astfel lumea Organizatia Sanatatii (OMS) va declara o pandemie la 11 martie 2020 [1]. Rezultati infectia afecteaza in principal plamanii, rezultand un spectru larg de manifestari clinice. afectiuni care variaza de la forme asimptomatice sau usoare, asemanatoare gripei pana la forme respiratorii acute severe. Sindrom (SARS) cu insuficienta multiorganica [25], in special la pacientii in varsta care se prezinta comorbiditati (de exemplu, hipertensiune arteriala, obezitate, diabet, boala pulmonara obstructiva cronica, boala coronariana si boala renala cronica) [2,3]. Prin urmare, COVID-19 pan- Demicul reprezinta nu numai o cauza principala de deces la nivel mondial, ci si o povara pentru Referire: Stassi, C.; Mondello, C.; Baldino, G.; Cardia, L.; Asmundo, A.; Ventura Spagnolo, E. O perspectiva asupra Rolul Postmortem Imunohistochimia in Intelegerea Inflamatorii Fiziopatologia COVID-19 Boli si vaccinuri Evenimente adverse trombotice: A Recenzie narativa. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024. https://doi.org/ 10.3390/ijms222112024 Editori academici: Jacek Z Kubiak si Malgorzata Kloc Primit: 21 septembrie 2021 Acceptat: 3 noiembrie 2021 Publicat: 6 noiembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024. https://doi.org/10.3390/ijms222112024 https://www.mdpi.com/journal/ijms Jurnalul International al Stiinte Moleculare (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 2 din 13 sistemul de sanatate atat in ceea ce priveste supraincarcarea unitatii de terapie intensiva, cat si managementul resurse economice [37]. Necesitatea unui management clinic corect si a unor strategii terapeutice specifice are astfel a condus la realizarea mai multor lucrari de cercetare care au ca scop sa faca lumina asupra mecanismelor care sta la baza fiziopatologiei COVID-19. Intr-un asemenea context, rolul post-mortem investigatiile este de maxima importanta datorita posibilitatii nu numai de a analiza direct organele afectate, dar si pentru a realiza un diagnostic corect, evaluand astfel daca un pacient este mort de sau cu COVID-19. In ciuda publicarii recomandarilor si strategii de siguranta care trebuie adoptate in cazurile de decese confirmate si/sau suspectate cauzate de COVID-19, mai multe tari au ales sa nu efectueze autopsii, cu exceptia cazurilor selectate [5,6]; ca rezultat, mecanismele fiziopatologice exacte ale infectiei cu COVID-19 au fost partial inteles [46]. Conform cunostintelor stiintifice actuale, infectia cu SARS-CoV-2 incepe atunci cand Glicoproteina virala Spike (S) se leaga de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), care este foarte exprimat pe celulele epiteliale ale tractului respirator si pe celulele endoteliale; cel fuziunea ulterioara a invelisului viral cu membrana celulei gazda activeaza, la inceput, an raspunsul imun innascut mediat atat de calea inflamazomului, cat si de calea NF-B [2], conducand astfel la eliberarea unui numar mare de citokine proinflamatorii (asa-numitele furtuna de citokine) responsabila pentru urmatoarea activare a raspunsului imun adaptativ care contribuie la aparitia unei stari de hiperinflamatie care evolueaza in Respiratorie Acuta Sindromul de suferinta (ARDS), hipercoagulabilitate proeminenta si insuficienta multiorganica [2,3,5,6]. Intr-un cadru postmuritor, plamanii sunt considerati organul cel mai afectat cu dovezi, la examenele macroscopice si histologice, a leziunii alveolare difuze (DAD) si microtrombi in vasele pulmonare [5,6]. Un alt aspect important este legat de vaccinurile care reprezinta cele mai importante contramasuri pentru combaterea pandemiei de COVID-19. Doua vaccinuri sunt vector adenoviral- vaccinuri pe baza de vaccin (COVID-19 Vaccine Janssen si COVID-19 Vaccine AstraZeneca (Vaxzevria, ChAdOx1-S, respectiv)) [8] si unul dintre acestea, vaccinul AstraZeneca, a fost asociat cu reactii vasculare severe care provoaca diferente in randul oamenilor. Mecanismul prin care vaccinul a cauzat complicatiile vasculare este inca in curs de definire, totusi, aparent asociat cu un raspuns imun inadecvat [9]. In aceste contexte dificile, studiile post-mortem sunt, de asemenea, utile pentru a ajuta oamenii de stiinta. comunitatea entica pentru a intelege mai bine atat fiziopatologia COVID-19, cat si evenimente patologice care stau la baza reactiei vasculare legate de vaccin. Intr-un asemenea context, Increderea suplimentara pe tehnici auxiliare, cum ar fi imunohistochimia [1012], permite identificarea celulelor si/sau a mediatorilor specifici recrutati la locul inflamatiei, astfel contribuind la o mai buna definire a evenimentelor fiziopatologice care ghideaza sistemul imunitar raspuns. Prin urmare, scopul prezentei lucrari a fost de a evidentia rolul post-mortem investigatii pentru intelegerea evenimentelor fiziopatologice care stau la baza COVID- 19 infectii si reactii vasculare adverse induse de vaccin, concentrandu-se in mod specific pe abordare imunohistochimica. 2. Inltrat inflamator Conform lucrarilor de cercetare produse pana acum, infectia cu COVID-19 afecteaza cel mai mult plamanii, evoluand in sindromul de detresa respiratorie acuta severa (ARDS) in stare critica cazuri. Constatarile histologice corespunzatoare sunt reprezentate de lezarea alveolara difuza (DAD) in diferite stadii (in principal exsudative si proliferative), caracterizate prin hialina membrane, edem intra-alveolar si/sau septal si/sau interstitial, fibrile intra-alveolare exudat noi, infiltrate de celule inflamatorii, hiperplazie/activare a pneumocitelor de tip 2, si metaplazie scuamoasa [26,1325]. Dupa cum se evidentiaza in mai multe lucrari, un ajutor suplimentar pentru asocierea a oferit o mai buna definire a infiltratiilor de celule imune din plamani de analize imunohistochimice la investigatiile post-mortem (Tabelul 1). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 3 din 13 Tabelul 1. Rezumatul markerilor imunohistochimici pentru inltratul inflamator pulmonar. Autorii n. Proba Markere Lupariello et al. [4] Navarro Conde si colab. [13] Suess et al. [14] Barton si colab. [15] Cipolloni et al. [16] Hanley si colab. [17] Cirstea si colab. [18] Aguiar si colab. [19] Oprinca et al. [20] Fox si colab. [21] Nunes Duarte-Nerto et al. [22] Carsana et al. [23] Bussani et al. [24] Ackermann si colab. [25] n. 2 n. 1 n. 1 n. 2 n. 2 n. 10 n. 1 n. 1 n. 3 n. 10 n. 10 n. 38 n. 41 n. 7 pozitivitatea CD3, CD8, NK (TIA1); negativitatea de limfocitele B pozitivitatea CD68, citocheratina AE1/AE3, TTF-1 pozitivitatea CD68, citocheratina AE1/AE3, TTF-1 pozitivitatea CD68, CD3, CD4, CD8, CD20 (rar) pozitivitatea CD68, CD20/CD79, CD4, CD8 pozitivitatea CD68, CD4, CD8, CD56, CD20 pozitivitatea CD68, CD3, CD20, citokeratine AE1/AE3/7, a-SMA pozitivitatea CD3 si CD20 pozitivitatea CD3, CD5, CD20, citokeratinei AE1/AE3/MNF116/7 pozitivitatea CD4, CD8 pozitivitatea CD4, CD8, CD20, CD68, CD57 pozitivitatea CD3, CD45, CD68 pozitivitatea CD4, CD8 pozitivitatea CD3, CD4, CD8, CD15 In munca lor, Lupariello et al. [4] s-au bazat pe imunohistochimie pentru a caracteriza sa caracterizeze infiltratul imun limfocitar in plamanii a doi pacienti cu COVID-19, relevand prezenta unui recrutament perivascular difuz de limfocite T (CD3+) si infiltratii focale ale limfocitelor T CD8+ si NK (TIA1+) in vase si perivasculare spatii, dar nu limfocitele B infiltrate. Pe langa limfocitele, joaca si macrofagele un rol cheie in raspunsul indus de COVID-19, asa cum se subliniaza in lucrarile ambelor Conde et al. [13] si Suess si colab. [14], unde reactivitatea imunohistochimica pentru CD68 re- a evidentiat prezenta infiltratelor de macrofage intra-alveolare, prezentand citopatie virala. modificari, cum ar fi nuclei veziculare cu nucleoli proeminenti, impreuna cu ocazional multin- celule gigantice ucleate. Autorii au efectuat, de asemenea, imunohistochimie pentru citocheratina AE1/AE3 [13] si TTF-1 [13,14], care au prezentat aceleasi modificari citopatice, impreuna cu hiperplazie severa si pneumocite de tip 2. Rezultate similare au fost obtinute de Barton et al. [15], care a efectuat teste imunohistochimice atat pentru macrofage, cat si pentru lim- markeri focitici pe probe pulmonare obtinute de la doi pacienti pozitivi la COVID-19. In ambele cazuri, imunoreactivitatea CD68 a relevat prezenta macrofagelor alveolare. Evaluarea imunoreactivitatii pentru CD3, CD4 si CD8 a evidentiat prezenta de limfocite T din septurile alveolare, cu celule T CD8+ depasind usor numarul cele CD4+; in acest caz, au fost detectate si limfocitele CD20+ B, desi rare. In al doilea caz, in care au fost focare de bronhopneumonie acuta impreuna cu particule alimentare aspirate detectate, neutrofile si histiocite au fost gasite si in spatiile aeriene peribronhiolare. Spre deosebire de lucrarile mentionate mai sus, evaluarea de catre Cipolloni si colab. [16] din aceiasi markeri pentru a defini infiltratiile imune legate de COVID-19 in plamani din doua cazuri au evidentiat limfocitele B CD20+ (in special, celulele plasmatice CD79+) ca fiind principalele infiltrat limfocitar in ambele cazuri, impreuna cu macrofage CD68+. CD4+ si CD8+ T au fost detectate si celule, localizate predominant in spatiile interstitiale si in jurul mai mari bronhiole. Evaluarea in mare parte a acelorasi markeri imunohistochimici a fost efectuata de Hanley si colab. [17], care a rezumat principalele constatari din zece cazuri. CD68+ interstitial macrofagele au fost proeminente in toate cazurile; au fost infiltrate limfocitare usoare pana la moderate de asemenea, detectate in toate cele zece cazuri, cu celule T CD4+ depasind numarul celulelor T CD8+. Ocazional, Au fost gasite celule CD56+ NK si celule mici CD20+ B. Infiltratii neutrofile interstitiale usoare au fost detectate la 3/10 pacienti. Macrofagele CD68+ si celulele T CD3+ sunt considerate principalele infiltrate in interior spatiile alveolare in cazul discutat de Cirstea si colab. [18], impreuna cu foarte rare CD20+ celulele B. Imunocolorarea pentru pan-citokeratina (CK) AE1/AE3 sau CK7 a evidentiat Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 4 din 13 celule epiteliale extins proliferate, ingrosate si detasate; in plus, -SMA+ miofibroblastele au fost detectate in principal in spatiile alveolare ingrosate. Infiltratii limfo-monocitare interstitiale, cu o predominanta a limfocitelor T CD3+ peste monocite si absenta limfocitelor B CD20+, au fost principalele imunohisto- descoperiri chimice in cazul analizat in lucrarea lui Aguiar et al. [19]; imunohistochimia investigatiile cal efectuate de Oprinca si colab. [20] in cele trei cazuri analizate au mai aratat zonele focale ale infiltratelor de limfocite T CD3+ si CD5+, impreuna cu CD20+ B imprastiate limfocite; au fost de asemenea detectate neutrofile focale. Imunohistochimia a fost mai departe efectuate pentru panourile de pancitokeratina (CKAE1AE3; CK-MNF116), care au fost gasite pos- itiv in membranele hialine, confirmand astfel originea lor din captuseala epiteliala; in cele din urma, imunoreactivitate pozitiva pentru CK7 a fost gasita in pneumocitele care au suferit virusuri efecte citopatice. In cele 10 cazuri evaluate in lucrarea lui Fox et al. [21], inltratul inflamator a fost reprezentate in principal de limfocitele T CD4+ si CD8+, detectate predominant in spatiile interstitiale si in jurul bronhiolelor si vaselor de sange mai mari. limfocite T CD4+ au aparut in agregate care inconjoara vasele mici, in unele dintre ele trombocite si mici au fost depistati si trombi. Si in acest caz, se prezinta pneumocite descuamate de tip 2 au fost prezente efecte citopatice virale (citomegalie, nuclei mariti). In lucrarea lui Duarte-Neto et al. [22], testul imunohistochimic efectuat pe probele de plamani obtinute din 10 cazuri de COVID-19 au evidentiat o diferenta in abundenta atat limfocite T CD4+ cat si CD8+ in functie de faza DAD: putine limfocite B CD20+ au fost observate in toate cazurile, in timp ce infiltratele de limfocite T CD4+ si CD8+ au variat de la rar in cazurile cu DAD exsudativ, pana la moderat in cazurile cu DAD fibroproliferativ. Celulele CD57+ NK au fost in toate cazurile, in timp ce macrofagele CD68+ au fost distribuite in cea mai mare parte spatiile alveolare si in zonele fibroproliferative. Evaluarea infiltratului imunitar in plamani a celor 38 de cazuri evaluate de Carsana et al. [23] a evidentiat prezenta unui numar mare de macrofage CD68+, localizate in principal in lumenul alveolar, in 24 de cazuri, in timp ce limfocitele T CD45+ si CD3+ a reprezentat principalul infiltrat in spatiul interstitial in 31 de cazuri. Seria de cazuri a fost extinsa in continuare in lucrarea de la Bussani et al. [24], care au efectuat imunohistochimie evaluari ale inltratului inflamator din plamani la 41 de pacienti. In principal, infiltratii a constat din grupuri de macrofage si limfocite T CD8+ depasind numarul celulelor CD4+. In sfarsit, Ackermann si colab. [25] au comparat infiltratele imune pulmonare intre a un grup de pacienti decedati din cauza COVID-19 si un grup de pacienti decedati din cauza ARDS secundar la infectia cu gripa A (H1N1). Ei au gasit un infiltrat similar de celule T CD3+ in interior peretii vaselor precapilare si postcapilare; dintre acestea, celulele T CD4+ au fost dezvaluite ca mai numerosi in plamani de la pacientii cu COVID-19 decat in cei de la pacientii cu gripa, in timp ce celulele T CD8+ au fost mai putin numeroase. Neutrofilele CD15+ sporadice au fost de asemenea, detectat in apropierea captuselii epiteliale alveolare in grupul COVID-19. Aceste constatari sunt in concordanta cu activarea unui virus respirator respirator clasic infectie [2,5], care este in principal un raspuns citotoxic (Figura 1). Infectia respi- celulele epiteliale ratorii de catre SARS-CoV-2 induce o deteriorare directa sau indirecta, dupa cum s-a evidentiat prin dovezi de modificari citopatice, cum ar fi hiperplazice, dismorfe si/sau multi- pneumocite de tip 2 nucleate [13,14,16,18,2023]. Ca celule prezentatoare de antigen (APC), celulele epiteliale infectate activeaza ulterior limfocitele T CD8+, care isi arata efect citotoxic prin eliberarea de perforina si granzime, inducand astfel apoptoza; citotoxicul raspunsul este marturisit si de implicarea sporadica a celulelor NK [4,17,22]. Pe de alta parte de mana, celulele dendritice subepiteliale (DC) si macrofagele alveolare recunosc si sunt prezente antigeni virali la limfocitele T CD4+, inducand ulterior imunitatea Th1 si Th17 polarizarea raspunsului. Urmatoarea interactiune a celulelor T CD4+ cu limfocitele B promoveaza producerea de anticorpi specifici virusului IgM, IgA si IgG izotip [2,4,5]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 5 din 13 Figura 1. Reprezentare schematica a raspunsului imun la infectia cu Sars-CoV-2. Sars-CoV-2 intra in epiteliul respirator celula prin interactiunea dintre proteina spike si receptorii ACE2; virusul este inghitit de APC-uri (celule proteice antigene), care prezinta antigene virale celulelor T helper; celulele dendritice si macrofagele recunosc, de asemenea, intregul virus si particulele virale prin molecule MHC Clasa II si prezinta peptide virale celulelor T helper; Celulele T helper activeaza celulele T citotoxice si stimularea celulelor B; celulele T citotoxice produc perforina si granzime pentru a distruge celula infectata; celulele B stimulate produc anticorpi impotriva Sars-CoV-2. Mai mult, activarea unui numar mare de globule albe (celule T, celule B, celule NK, macrofagele, celulele dendritice etc.) si celulele tisulare rezidente (adica celulele epiteliale si endoteliale) determina eliberarea de un numar mare de citokine pro-inflamatorii (adica IL1B, IFN, IP10 si MCP-1) responsabile pentru asa-numita citokina furtuna. In mai multe studii, o reducere a sangelui periferic a celulelor T CD4+ si CD8+ a fost observata, care s-a produs in principal in cazuri moderate si severe, aratand de asemenea o corelatie cu severitatea si mortalitatea asociate cu SARS-CoV-2. O astfel de constatare are atunci a condus la postularea ca recrutarea masiva de limfocite T in plamani (lumenul intra-alveolar; septuri alveolare; interstitiu; perivascular) ar putea explica prezenta a limfopeniei in forme severe, contribuind astfel la progresia SARS-CoV-2 infectie [26,1324]. In ceea ce priveste rolul neutrofilelor, deoarece acestea au fost detectate in cazurile in care sunt bacteriene a fost prezenta si suprainfectia [15,17,20,25,26], acestea nu par sa fie direct implicate in raspunsul imun legat de COVID-19. Luate impreuna, aceste rezultate sustin rolul imunohistochimic postmortem investigatii pentru a ajuta la definirea infiltratiilor imune legate de COVID-19 [5]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, x PENTRU EXAMINARE DE PARTEA 5 din 13 celulele epiteliale infectate activeaza ulterior limfocitele T CD8+, care isi arata cy- efect totoxic prin eliberarea de perforina si granzime, inducand astfel apoptoza; citotoxicul raspunsul este marturisit si de implicarea sporadica a celulelor NK [4,17,22]. Pe de alta parte de mana, celulele dendritice subepiteliale (DC) si macrofagele alveolare recunosc si sunt prezente antigeni virali la limfocitele T CD4+, inducand ulterior o reluare imuna Th1 si Th17. polarizarea raspunsului. Urmatoarea interactiune a celulelor T CD4+ cu limfocitele B pro- stimuleaza productia de anticorpi specifici virusului IgM, IgA si IgG izotip [2,4,5]. Figura 1. Reprezentare schematica a raspunsului imun la infectia cu Sars-CoV-2. Sars-CoV-2 intra in epitetul respirator celula lium prin interactiunea proteinei spike si a receptorilor ACE2; virusul este inghitit de APC-uri (celule proteice antigene), care prezinta antigene virale celulelor T helper; celulele dendritice si macrofagele recunosc, de asemenea, intregul virus si virusul particulele prin moleculele MHC Clasa II si prezinta peptide virale celulelor T helper; Celulele T helper activeaza T citotoxic celulele si stimuleaza celulele B; celulele T citotoxice produc perforina si granzime pentru a distruge celula infectata; celulele B stimulate produc anticorpi impotriva Sars-CoV-2. Mai mult, activarea unui numar mare de globule albe (celule T, celule B, NK celule, macrofage, celule dendritice etc.) si celulele rezidente ale tesuturilor (adica celulele epiteliale si endoteliale) determina eliberarea a unui numar mare de citokine proinflamatorii (adica IL1B, IFN, IP10 si MCP-1) responsabile pentru asa-numita citokina furtuna. In mai multe studii, o reducere a sangelui periferic a celulelor T CD4+ si CD8+ s-a observat, care a aparut mai ales in cazuri moderate si severe, prezentand si a corelarea cu severitatea si mortalitatea asociate cu SARS-CoV-2. O astfel de constatare a condus apoi la postularea ca recrutarea masiva a limfocitelor T in plamani (intra- lumenul alveolar; septuri alveolare; interstitiu; perivascular) ar putea explica prezenta Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 6 din 13 3. Leziuni endoteliale, tromboza si rol de complement Evidenta trombilor si megacariocitelor bogate in trombocite in capilarele alveolare si vasele pulmonare de dimensiuni mici si mijlocii [3,4,1317,20,2225], precum si tromboem- bolismul arterelor pulmonare principale [18,27], a condus la ipoteza ca ambele directioneaza Infectia cu COVID-19 a celulelor endoteliale sau inflamatia inflamatorie masiva ulterioara sponul poate contribui la deteriorarea endoteliului, inducand astfel vasculopatie si endoteliita, care sporesc si mai mult afectarea pulmonara [2,5,2730]. Intr-un asemenea context, s-a postulat ca o mai buna intelegere a mecanismelor care stau la baza COVID-19 Vasculopatia legata de 19 ar putea reprezenta o justificare pentru terapiile menite sa stabileasca endoteliu, in special la pacientii vulnerabili cu disfunctie endoteliala preexistenta (hipertensiune, diabet, boli cardiovasculare etc.) [29]. Lezarea endoteliala a vaselor pulmonare la pacientii cu COVID-19 a fost demonstrat imunohistochimic pe probe obtinute post-mortem doar la cateva lucrari (Tabelul 2). Tabelul 2. Rezumatul markerului imunohistochimic pentru afectarea endoteliala pulmonara si tromboem- bolism. Autorii n. Proba Markere Cirstea si colab. [18] Bussani et al. [24] Cipolloni et al. [16] Nagashima si colab. [31] Magro si colab. [32] Lupariello et al. [4] Hanley si colab. [17] Fox si colab. [21] Carsana et al. [23] Rapkiewicz si colab. [33] Menter si colab. [34] Magro si colab. [35] n. 1 n. 11 n. 2 n. 6 n. 12 n. 2 n. 10 n. 10 n. 33 n. 7 n. 4 n. 5 pozitivitatea CD31, CD34, colagen IV (fragmentarea profilelor vasculare) pozitivitatea CD42, CD62, VCAM-1 pozitivitatea factorului VIII, TNF-, IL-6 pozitivitatea TNF-, IL-6, ICAM-1, caspaza-1 pozitivitatea TNF-, IL-6, IL-1, IL-8, p38, INF-, caspaza-3, PDL1 pozitivitatea CD61 pozitivitatea CD61 pozitivitatea CD4, CD8, CD31 pozitivitatea CD61 pozitivitatea CD61 pozitivitatea fibrinei pozitivitatea C5b-9, C3d, C4d In cele trei cazuri analizate de Cirstea si colab. [18], imunoreactivitatea la CD31+ si Celulele endoteliale CD34+ si la colagenul IV de pe membranele bazale s-au evidentiat fragmentate si profile vasculare discontinue, in care context au fost detectati si trombi. In lucrarea lui Bussani si colab. [24], vasculita macro si microvasculara pulmonara a fost depistat histologic in 10/41 cazuri analizate. Din cele 41 de cazuri, 11 au fost imuno- testat histochimic pentru proteina de varf COVID-19 si activarea endoteliala si markeri de disfunctie CD142 (factor tisular), CD62 (E-Selectin) si VCAM-1 (aderenta molecula). In toate cazurile, probele au prezentat imunoreactivitate fata de cele mentionate mai sus markeri, impreuna cu dovezi ale modificarilor endoteliale si macro- si microvasculare tromboza. Dovezile unor niveluri masiv ridicate ale unui subset de citokine, cum ar fi IL-6 si TNF- la pacientii in stare critica a condus la ipoteza ca, in contextul COVID- Furtuna de citokine legata de 19, acestea ar putea avea un rol major in imbunatatirea endoteliului. deteriorare [28]. O astfel de ipoteza a fost sustinuta de cateva lucrari in care citokinele presupuse implicate au fost testate imunohistochimic pe probe de plamani. Cipolloni et al. [16] au efectuat investigatii imunohistochimice pe probe obtinute de la doi pacienti decedati din cauza COVID-19 si au comparat rezultatele cu cele gasit la un pacient de control (un nou-nascut de 1 luna). Constatarile au aratat ca in ambele cazuri, dar nu si in cazul martor, celulele endoteliale au fost infectate cu COVID-19 (pozitiv imunoreactivitate la nucleocapside COVID), in timp ce activarea trombozei a fost demonstrata prin imunoreactivitate pozitiva la factorul VIII; in interiorul vaselor afectate, un semnal pozitiv a fost de asemenea detectat la TNF-a si IL-6. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 7 din 13 O investigatie similara efectuata de Nagashima si colab. [31] pe plamanul post-mortem biopsiile a sase cazuri de COVID-19 au aratat niveluri remarcabil de ridicate ale TNF- in septul alveolar celule si celule capilare alveolare si niveluri ridicate de IL-6, ICAM-1 si caspaza-1 in celule endoteliale. Pe baza acestor rezultate, autorii au postulat ca citokinele furtuna asta Urmeaza infectia cu SARS-CoV-2 induce o defalcare a glicocalixului endotelial, care actioneaza in mod normal ca o bariera impotriva activarii trombocitelor, inducand astfel disfunctii endoteliale. , endoteliita si evenimente trombotice. Ei au postulat in continuare ca activarea a caspazei-1 poate contribui prin activarea inflamazomului la o eliberare ulterioara a altor citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IL-1 si IL-18, in interiorul capilar-alveolare celule endoteliale. In munca lor, Magro et al. [32] au gasit, de asemenea, niveluri crescute ale mai multor citokine inrudite la forme severe de COVID-19 (IL-6, TNF-, IL-1, IL-8, p38 si INF-) in plamani din zone de proliferare virala; o crestere a caspazei-3 si a ligandului de moarte programata 1 (PDL1) a fost observata si in endotelia pulmonara care contine virus infectios. Dovezile directe ale trombilor bogati in trombocite au fost evidentiate in cateva lucrari in care Imunocolorarea CD61 a fost efectuata, cum ar fi in lucrarea lui Lupariello et al. [4], in in care s-a evidentiat o agregare difuza de trombocite in pulii de dimensiuni mici si mijlocii. vase monarhice. In lucrarea lui Hanley si colab. [17], imunocolorarea CD61 a evidentiat macro- si tromboemboli microscopici, impreuna cu trombi bogati in trombocite si fibrina in capacul alveolar. ilare si vase pulmonare mici si medii. Fox si colab. [21] a raportat dovezi ale atat megacariocite producatoare de trombocite, cat si microtrombi din capilarele alveolare. Alaturi de trombi trombocitar-fibrina, Carsana et al. [23] au observat o crestere a nivelului alveolar megacariocite capilare in 33/38 cazuri analizate. Rezultate similare au fost obtinute de Rap- kiewicz si colab. [33] si Menter si colab. [34]. Primii au gasit trombi in pulmonare mari si vase mici, in timp ce trombocitele au fost detectate in capilarele alveolare; in plus, s-a observat si o crestere a megacariocitelor in microvasculatura pulmonara. In ceea ce priveste munca lui Menter si colab. [34], in 5/11 cazuri in care imunohistochimia pentru fibrina a fost efectuata, s-au detectat microtrombi in capilarele alveolare. O posibila corelatie intre afectarea endoteliala si activarea complementului prin a fost postulata si calea alternativa (AP) [2,5,6,28]. O astfel de legatura a fost evaluata intr-o lucrare interesanta a lui Magro et al. [35] in care autorii au detectat a imunoreactivitate pozitiva la C5b-9 (complex de atac membranar, MAC), C3d si C4d in capilarele septale inter-alveolare din toate cele cinci cazuri analizate, unde s-au co-localizat cu anticorpi anti-COVID Spike protein. Mai mult, pe baza descoperirii ca omul- lectina de legare a nasului (MBL) se leaga de glicoproteina cu varf SARS-CoV-2, autorii, de asemenea a postulat o posibila implicare a caii lectinei (LP) care, cu o alimentatie pozitiva, bucla din spate, contribuie la sustinerea activarii caii alternative, imbunatatind in continuare afectarea endoteliului si activarea cascadei de coagulare. 4. Implicarea extrapulmonara Atat in situatii clinice, cat si post-mortem, formele severe de infectie cu COVID-19 fre- arata frecvent o implicare a mai multor organe, desi majoritatea constatarilor sunt aproape nespecifice, facand astfel dificil de inteles daca implicarea lor depinde de un di- afectarea rectului, a unui raspuns imunitar excesiv de afectat sau a trombozei ischemie [2,3,5]. Detectarea nivelurilor scazute de SARS-CoV-2 in organe precum inima, ficatul, rinichii si creierul este in concordanta cu o implicare secundara din cauza omniprezentului expresia receptorului ACE2 [3]. Duarte-Neto et al. [22] au clasificat extrapulmonare constatari in trei grupe in functie de cauza posibila: 1. constatari datorate comorbiditatilor (hipertrofie si fibroza miocardica; boala coronariana; ateroscleroza renala; ficat steatoza) [15,17,20,24,26,34]; 2. constatari legate de soc (necroza tubulara acuta; centrilobulara aglomeratie) [18,20,24,26,29,34]; 3. constatari de etiologie incerta (adica, secundare infectiei) de SARS-CoV-2, inflamatie sistemica sau soc, cum ar fi infiltratii leucocitare si tromboza) [4,17,18,2022,24,26,3234]. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 8 din 13 Magro si colab. [32] a efectuat o evaluare imunohistochimica pentru depunerea de C5b-9, C3d si C4d pe plamani (date raportate anterior), inima, ficat, rinichi, creier si piele din 12 cazuri. Rezultatele au evidentiat o miscare endoteliala si subendoteliala semnificativa. depunerea crovasculara de C3d, C4d si/sau C5b-9 in toate cazurile. Legat de leziuni endoteliale citokinele (IL6, TNF-, IL-1, IL-8 si p38) au fost, de asemenea, evaluate, aratand o influenta semnificativa. cresterea endoteliilor microvasculare extra-pulmonare unde s-au co-localizat puternic atat cu proteina spike virala, cat si cu receptorul ACE2, inclusiv cu pielea si creierul. In cele din urma, Rapkiewicz si colab. [33] a evidentiat trombi bogati in trombocite CD61+ si in microvasculatura hepatica, renala si cardiaca in toate cazurile testate. Megacariocitele au fost observata suplimentar in microvascularizatia cardiaca si glomerulara. 5. Trombocitopenie trombotica indusa de vaccin Pentru a face fata pandemiei de COVID-19, intre decembrie 2020 si ianuarie 2021, patru vaccinuri au fost autorizate de Comunitatea Europeana: BNT162b2 (Pzer BioNTech); mARN-1273 (Moderna); ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca); COVID-19 Vac- cine Janssen (Johnson & Johnson). In ciuda unui raport pozitiv intre beneficii si riscuri, vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19 a fost o sursa de diferenta din cauza dezvoltarea in decurs de una pana la trei saptamani de la vaccinare a unor afectiuni vasculare severe. reactii versale legate temporal de administrarea vaccinului (conform EMA raport din 7 aprilie 2021: 169 de cazuri de tromboza a venelor cerebrale, 53 de cazuri de vene abdominale tromboza si 18 cazuri fatale, la aproximativ 34 de milioane de persoane vaccinate in SEE si Marea Britanie [36,37]). Pentru a produce un flux de lucru menit sa defineasca relatia dintre Adverse Evenimente dupa imunizare (AEFI) si vaccinare COVID-19, Pomara si colab. [36] a efectuat investigatii post-mortem pe doi subiecti altfel sanatosi, decedat dupa 19 si 24 de zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19. Inainte de moarte, la internarea la Urgente, ambii prezentau trombocitopenie severa, fibrinogen plasmatic scazut si niveluri foarte ridicate de D-dimer; la examenul CT, a aratat cazul 1 tromboza ocluziva de vena porta cu trombi mai mici in splenica si mezenul superior vene terice si o hemoragie intracerebrala masiva, in timp ce cazul 2 a aratat o hemoragie foarte mare. hemoragie intracraniana. Impreuna cu investigatiile brute si histologice care au confirmat descoperirile CT antemortem - autorii au efectuat, de asemenea, imunohistochimie in or- Pentru a caracteriza infiltratele imune (CD163, CD66b), evaluati prezenta molecula de adeziune VCAM-1 si verificati activarea caii complementului (C1r, C4d) si depunerea de anticorpi anti-factor plachetar 4 (PF4). Pozitivitate puternica pentru molecule de adeziune (VCAM-1), celule inflamatorii activate (CD66b+, CD163, CD61+) care exprima fractia de complement C1r si au fost detectati anticorpi anti-PF4/polianion asupra tesuturilor vasculare si perivasculare ale inimii, plamanilor, ficatului, rinichilor, ileonului si profundului venelor. Astfel de descoperiri nu numai ca i-au determinat pe autori sa confirme o legatura cauzala intre vaccinare cu ChAdOx1 nCov-19 si dezvoltarea trombocitopeniei imune mediata de anticorpi de activare a trombocitelor impotriva factorului plachetar 4 (PF4), dar a permis si pro- deducerea catorva ipoteze asupra patogenitatii sale. Dintre acestea, cel mai creditat este ca a producerii de anticorpi care recunosc factorul trombocitar 4implicat in cheagul de sange formareaprobabil in urma expunerii la substante polianionice care fac parte din compozitia vaccinului, imitand astfel o trombocitopenie autoimuna indusa de heparina (LOVIT). Consideratiile de mai sus integreaza cercetarile in medii clinice efectuate pe pacienti cu reactii adverse vasculare severe la vaccinul ChAdOx1 nCov-19 [38,39]. De fapt, evaluarea mai comuna cu privire la patogeneza im- trombocitopenia trombotica muna (VITT) sugereaza ca un vaccin vector adenoviral poate declansa un raspuns imun care duce la anti-PF4 foarte reactiv (factor anti-trombocitar 4) anticorpi care activeaza trombocitele prin receptorii lor FcyRIIa (CD32) [4043]. In special, acest receptor este distribuit pe mai multe celule, cum ar fi trombocite, monocite, macrofage, neutrofile, celule ucigase naturale si celule endoteliale, iar studiile au descris CD32 specific Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 9 din 13 polimorfism (adica, fenotipuri 131 Arg-His heterozigote sau 131-His-His homozigote) asociat cu o activare sporita a trombocitelor in HIT [44]. Greinacher et al. [45,46] au sugerat secventa evenimentelor (Figura 2) incepand cu interactiunea constituentilor vaccinului (adica polianionii, cum ar fi glicozaminoglicanii, polifosfati sau ADN) cu trombocite care au ca rezultat activarea trombocitelor care elibereaza PF4; PF4 leaga constituentii vaccinului formand agregate multimoleculare; EDTA de vaccin creste scurgerile capilare si permeabilitatea vasculara cu diseminarea sanguina a proteinelor vaccinului (adica proteine virale, proteine de origine umana); este generat un semnal inflamator, stimularea raspunsului imun, probabil asociat cu complexe imune (vaccin constituenti, inclusiv complecsii sai cu PF4 si IgG naturala preformata); anticorpi anti- Productia de PF4 este promovata prin stimularea celulelor B preformate; Complexe imune PF4/IgG activeaza trombocitele eliberand PF4 suplimentar, impreuna cu diafonia cu neutrofilele. terminarea NETozei si un raspuns protrombotic. Mai mult, pe baza celor anterioare studii care descriu patogenitatea HIT, se poate presupune ca, pe langa trombocite, anticorpii pot induce activarea celulelor endoteliale, a celulelor ucigase naturale si a monocitelor factor tisular de eliberare (TF), care contribuie la tromboza [47,48]. Figura 2. Reprezentare schematica a reactiei vasculare adverse sugerate la vaccin. Constituentii vaccinului interactioneaza cu trombocite, determinand activarea trombocitelor si eliberarea PF4; PF4 leaga constituentii vaccinului (eventual diseminati in sange pentru scurgerile capilare legate de EDTA) formand agregate; un semnal inflamator este generat cu producerea de IgG imunocomplexele formatoare de anti-PF4 PF4 (cu constituentii vaccinului) si IgG; complexele imune stimuleaza ambele neutrofile (si, eventual, celule endoteliale, monocite si celule natural killer) si activeaza trombocitele eliberand suplimentar PF4, impreuna determinand un raspuns protrombotic. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, x PENTRU EXAMINARE DE PARTEA 10 din 13 Figura 2. Reprezentare schematica a reactiei vasculare adverse sugerate la vaccin. Constituentii vaccinului interactioneaza cu trombocite, determinand activarea trombocitelor si eliberarea PF4; PF4 leaga constituentii vaccinului (eventual diseminati in sange pentru scurgerile capilare legate de EDTA) formand agregate; un semnal inflamator este generat cu producerea de IgG anti- imunocomplexele formatoare de PF4 PF4 (cu constituentii vaccinului) si IgG; complexele imune stimuleaza ambele neutro- phils (si, eventual, celule endoteliale, monocite si celule natural killer) si activeaza trombocitele eliberand suplimentar PF4, impreuna determinand un raspuns protrombotic. 6. Concluzii De la izbucnirea epidemiei, COVID-19 s-a raspandit rapid in intreaga lume, provocand mari ratele de mortalitate si morbiditate [49]. Cunoasterea mecanismelor utilizate de virus infectarea celulelor tinta a condus recent la producerea si distribuirea mai multor vac- cines ca strategie de prevenire [36]. Cu toate acestea, si datorita unei aderente partiale la vac- campanie de cinatie, COVID-19 a continuat sa afecteze mii de oameni din intreaga lume, provocand si aparitia unor variante mai puternice. In lumina acestui fapt, o intelegere exacta a mecanismelor fiziopatologice care sta la baza evolutiei bolii COVID-19, in special la pacientii critici, este extrem de importanta importanta pentru a gasi strategii de tratament eficiente. In acest scop, o multidisciplinara este nevoie de abordare, cuprinzatoare din punct de vedere clinic, biochimic, radiologic, biomolecular si investigatii criminalistice, fiecare reprezentand o piesa a intregului puzzle [5052]. Intr-un context criminalistic, autopsiile s-au dovedit utile in realizarea unui diagnostic corect. nosis in cazuri altfel incerte, evaluand daca un pacient a murit de sau cu Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 10 din 13 6. Concluzii De la izbucnirea epidemiei, COVID-19 s-a raspandit rapid in intreaga lume, provocand mari ratele de mortalitate si morbiditate [49]. Cunoasterea mecanismelor utilizate de virus pentru infectarea celulelor tinta a condus recent la producerea si distribuirea mai multor vaccinuri ca strategie de prevenire [36]. Cu toate acestea, si datorita unei aderente partiale la vaccinare campanie, COVID-19 a continuat sa afecteze mii de oameni din intreaga lume, provocand si aparitia unor variante mai puternice. In lumina acestui fapt, o intelegere exacta a mecanismelor fiziopatologice care sta la baza evolutiei bolii COVID-19, in special la pacientii critici, este extrem de importanta importanta pentru a gasi strategii de tratament eficiente. In acest scop, o multidisciplinara este nevoie de abordare, cuprinzatoare din punct de vedere clinic, biochimic, radiologic, biomolecular si investigatii criminalistice, fiecare reprezentand o piesa a intregului puzzle [5052]. Intr-un context criminalistic, autopsiile s-au dovedit utile in realizarea unui diagnostic corect. agnostic in cazuri altfel incerte, evaluand daca un pacient a murit din sau cu COVID-19, oferind astfel sanatate epidemiologica, patologica si globala fiabila date [5]. Mai mult, a ajutat posibilitatea de a analiza direct fiecare organ identificati principalele modificari patologice induse de infectia virala si anume DAD si macro- si microangiopatie trombotica. Pe baza rezultatelor rezumate, bazarea pe imunohistochimie ca ancil- tehnica lary intr-un cadru postmuritor s-a dovedit utila in intelegerea principalului infiltratii celulare si mediatori recrutati in organele cel mai mult afectate - plamanii. The compararea acestor rezultate cu constatarile din alte lucrari, efectuate intr-o clinica sau in care au fost utilizate tehnici biochimice/biomoleculare, a permis com- prehensiunea principalului mecanism fiziopatologic al infectiei cu COVID-19 si anume aparitia unei stari de hiperinflamatie mediata de un citotoxic indus de furtuna de citokine si raspunsul T helper care afecteaza in primul rand parenchimul pulmonar si vascularizatia; activarea masiva a sistemului imunitar si deteriorarea microvasculara ar putea fi, de asemenea responsabil pentru daune indirecte cauzate altor organe, chiar daca un efect viral direct nu poate fi exclus. Astfel de aspecte, investigate in continuare la nivel molecular, ar putea reprezenta tinta pentru terapiile selectate menite fie sa blocheze intrarea virusului in celulele tinta, inchide raspunsul hiperimun sau stabilizeaza endoteliul/inhiba activarea trombocitelor si agregare. In cele din urma, dovezile imunohistochimice ale co-localizarii anticorpilor anti-PF4 cu celule inflamatorii, trombocite si mediatori ai complementului la pacientii decedati pentru trombotica complicatiile dupa administrarea ChAdOx1 nCov-19 integreaza dovezile clinice contribuind la imbunatatirea cunostintelor privind fiziopatologia VITT. Cu toate acestea, un este necesara cresterea studiilor de caz pentru o mai buna definire a unor astfel de mecanisme, de asemenea evaluand posibila relatie intre tendinta subiectului de a dezvolta VITT si factorii genetici (adica polimorfismul CD32). In concluzie, cercetarea post-mortem, impreuna cu studiile clinice, este un instrument util pentru intelegerea patogenezei si fiziopatologiei atat a COVID-19, cat si a VITT, realizarea o contributie pentru a beneficia de sanatatea publica globala. Contributii autor: Conceptualizare, C.M. si E.V.S.; metodologie, C.S. si C.M.; formal analiza, C.S.; ancheta, C.S si G.B.; redactareintocmirea proiectului original, C.S. si C.M.; scris- revizuire si editare, A.A. si L.C.; supraveghere, A.A. si E.V.S. Toti autorii au contribuit in mod egal la Acest articol. Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Declaratie de disponibilitate a datelor: Datele care sustin rezultatele raportate pot fi gasite in lucrare. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 11 din 13 Referinte 1. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Boala cu coronavirus (COVID-19). Disponibil online: https://www.who.int/emergencies/diseases/ 2. 3. 4. 7. novel-coronavirus-2019 (accesat la 16 iulie 2021). Azkur, A.K.; Akdis, M.; Azkur, D.; Sokolowska, M.; van de Veen, W.; Bruggen, M.C.; OMahony, L.; Gao, Y.; Nadeau, K.; Akdis, C.A. Raspunsul imun la SARS-CoV-2 si mecanismele modificarilor imunopatologice in COVID-19. Alergie 2020, 75, 15641581. [CrossRef] Calabrese, F.; Pezzuto, F.; Fortarezza, F.; Hofman, P.; Kern, I.; Panizo, A.; von der Thusen, J.; Timofeev, S.; Gorkiewicz, G.; Lunardi, F. Patologia pulmonara si COVID-19: Lectii din autopsie. Experienta patologilor pulmonari europeni. Virchows Arc. 2020, 477, 359372. [CrossRef] Lupariello, F.; Godio, L.; Di Vella, G. Immunohistochemistry Patterns of SARS-CoV-2 Deaths in Forensic Autopsies. Picior. Med. 2021, 51, 101894. [CrossRef] 5. Mondello, C.; Roccuzzo, S.; Malfa, O.; Sapienza, D.; Gualniera, P.; Ventura Spagnolo, E.; Di Nunno, N.; Salerno, M.; Pomara, C.; Asmundo, A. Constatari patologice in COVID-19 ca instrument de definire a patogenezei SARS-CoV-2. O revizuire sistematica. Fata. Pharmacol. 2021, 12, 614586. [CrossRef] [PubMed] 6. Maiese, A.; Manetti, A.C.; La Russa, R.; Di Paolo, M.; Turillazzi, E.; Frati, P.; Fineschi, V. Constatarile autopsiei in legatura cu COVID-19 Decese: o revizuire a literaturii. Sci. criminalistica. Med. Pathol. 2021, 17, 279296. [CrossRef] Sessa, L.; Mondello, C.; Cardia, L.; Mondello, E.; Baldino, G.; Ventura Spagnolo, E. COVID-19 in Italia: Urgenta clinica si perspective bioetice. EMBJ 2020, 15, 121125. 8. Reglementari umane: Vaccinuri COVID-19: Autorizate, Agentia Europeana pentru Medicamente. 2021. Disponibil online: https: //www.ema.europa.eu/en/humanregulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments- vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccinesauthorised#authorised-covid-19-vaccines-section (accesat pe 18 iulie 2021). 9. Hwang, J.; Lee, S.B.; Lee, S.W.; Lee, M.H.; Koyanagi, A.; Iacov, L.; Tizaoui, K.; Yon, D.K.; Shin, J.I.; Smith, L. Comparatie de evenimente trombotice induse de vaccin intre vaccinurile ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV.2.S. J. Autoimun. 2021, 122, 102681. [CrossRef] 10. Ventura Spagnolo, E.; Mondello, C.; Cardia, L.; Minutoli, L.; Puzzolo, D.; Asmundo, A.; Macaione, V.; Alibrandi, A.; Malta, C.; Baldino, G.; et al. Dovezi imunohistochimice post-mortem ale expresiei receptorilor 2-adrenergici in glanda suprarenala. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3065. [CrossRef] [PubMed] 11. Mondello, C.; Cardia, L.; Bartoloni, G.; Asmundo, A.; Ventura Spagnolo, E. Studiu imunohistochimic asupra expresiei distrofinei in moartea subita cardiaca legata de CAD: un marker al ischemiei miocardice precoce. Int. J. Leg. Med. 2018, 132, 13331339. [CrossRef] 12. Lagana, P.; Delia, S.; Dattilo, G.; Mondello, C.; Ventura Spagnolo, E. Un caz de endocardita infectioasa datorata Salmonella enterica fagetip 35. Primul raport. Clin Ter. 2017, 168, e397e400. 13. Navarro Conde, P.; Alemany Monraval, P.; Medina Medina, C.; Jimenez Sanchez, A.; Andres Teruel, J.C.; Marco, J.F.; Puglia Santos, V.; Mayordomo Aranda, E. Constatarile autopsiei de la primul deces cunoscut din sindromul respirator acut sever SARS-CoV-2 in Spania. Rev. Esp. Patol. 2020, 53, 188192. [CrossRef] Suess, C.; Hausmann, R. Constatari pulmonare brute si histopatologice intr-un deces asociat cu COVID-19 in timpul autoizolarii. Int. J. Legal. Med. 2020, 134, 12851290. [CrossRef] [PubMed] 14. 15. Barton, L.M.; Duval, E.J.; Stroberg, E.; Ghosh, S.; Mukhopadhyay, S. Autopsii COVID-19, Oklahoma, SUA. A.m. J. Clin Pathol. 2020, 20, 725733. [CrossRef] [PubMed] 16. Cipolloni, L.; Sessa, F.; Bertozzi, G.; Baldari, B.; Cantatore, S.; Testi, R.; DErrico, S.; Di Mizio, G.; Asmundo, A.; Casorina, S.; et al. Dovezi preliminare post-mortem COVID-19 ale leziunii endoteliale si hiperexpresiei factorului VIII. Diagnosticare 2020, 10, 575. [CrossRef] 17. Hanley, B.; Naresh, K.N.; Roufosse, C.; Nicholson, A.G.; Weir, J.; Cooke, G.S.; Thursz, M.; Manousou, P.; Corbett, R.; Goldin, R.; et al. Constatari histopatologice si tropism viral la pacientii din Marea Britanie cu COVID-19 letal sever: un studiu post-mortem. Lancet Microbe 2020, 1, e245e253. [CrossRef] 18. Cirstea, A.E.; Buzulica, R.L.; Pirici, D.; Ceausu, M.C.; Iman, R.V.; Gheorghe, O.M.; Neamtu, S.D.; Stanca, L.; Ene, R.; Kumar-Singh, S.; et al. Constatari histopatologice in evolutia naturala avansata a infectiei cu SARS-CoV-2. ROM. J. Morphol. Embriol. 2020, 61, 209218. [CrossRef] 19. Aguiar, D.; Lobrinus, J.A.; Schibler, M.; Fracasso, T.; Lardi, C. In interiorul plamanilor bolii COVID-19. Int. J. Legal. Med. 2020, 134, 12711274. [CrossRef] 20. Oprinca, G.C.; Muja, L.A. Examinarea postmortem a trei autopsii pozitive SARS-CoV-2, inclusiv histopatologice si 21. Analiza imunohistochimica. Int. J. Legal. Med. 2021, 135, 329339. [CrossRef] [PubMed] Fox, S.E.; Akmatbekov, A.; Harbert, J.L.; Li, G.; Quincy Brown, J.; Vander Heide, R.S. Patologia pulmonara si cardiaca in Africa Pacienti americani cu COVID-19: o serie de autopsii din New Orleans. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 681686. [CrossRef] 22. Duarte-Neto, A.N.; de Almeida Monteiro, R.A.; Ferraz da Silva, L.F.; Malheiros, D.; de Oliveira, E.P.; Theodoro-Filho, J.; Pinho, J.; Gomes-Gouvea, M.S.; Salles, A.; de Oliveira, I.; et al. Implicarea pulmonara si sistemica a COVID-19 Evaluata de Autopsie minim invaziva ghidata cu ultrasunete. Histopatologie 2020, 77, 186197. [CrossRef] 23. Carsana, L.; Sonzogni, A.; Nasr, A.; Rossi, R.S.; Pellegrinelli, A.; Zerbi, P.; Rech, R.; Colombo, R.; Antinori, S.; Corbellino, M.; et al. Constatari post-mortem pulmonare intr-o serie de cazuri de COVID-19 din nordul Italiei: un studiu descriptiv in doua centre. Lancet Infecta. Dis. 2020, 20, 11351140. [CrossRef] Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 12 din 13 24. Bussani, R.; Schneider, E.; Zentilin, L.; Collesi, C.; Ali, H.; Braga, L.; Volpe, M.C.; Colliva, A.; Zanconati, F.; Berlot, G.; et al. Persistenta ARN viral, sincitia pneumocitara si tromboza sunt semne distinctive ale patologiei avansate de COVID-19. EBioMedicine 2020, 61, 103104. [CrossRef] 25. Ackermann, M.; Verleden, S.E.; Kuehnel, M.; Haverich, A.; Welte, T.; Laenger, F.; Vanstapel, A.; Werlein, C.; Stark, H.; Tzankov, A.; et al. Endotelialita vasculara pulmonara, tromboza si angiogeneza in COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 120128. [CrossRef] [PubMed] 26. Zarrilli, G.; Angerilli, V.; Businello, G.; Sbaraglia, M.; Traverso, G.; Fortarezza, F.; Rizzo, S.; De Gaspari, M.; Basso, C.; calabreza, F.; et al. Peisajul imunopatologic si histologic al leziunilor pulmonare mediate de COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 974. [CrossRef] [PubMed] 27. Grimes, Z.; Bryce, C.; Sordillo, E.M.; Gordon, R.E.; Reidy, J.; Paniz Mondolfi, A.E.; Fowkes, M. Tromboembolism pulmonar fatal in infectia cu SARS-CoV-2. Cardiovasc. Pathol. 2020, 48, 107227. [CrossRef] 28. Perico, L.; Benigni, A.; Casiraghi, F.; Lisa, F.P.; Renia, L.; Remuzzi, G. Imunitatea, leziunile endoteliale si induse de complement Coagulopatia in COVID-19. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 4664. [CrossRef] 29. Varga, Z.; Flammer, A.J.; Steiger, P.; Haberecker, M.; Andermatt, R.; Zinkernagel, A.S.; Mehra, M.R.; Schuepbach, R.A.; Ruschitzka, F.; Moch, H. Infectia cu celule endoteliale si endoteliita in COVID-19. Lancet 2020, 395, 14171418. [CrossRef] 30. Hernugrahanto, K.D.; Utomo, N.; Hariman, H.; Budhiparama, N.C.; Medika Hertanto, D.; Santoso, D.; Hogendoorn, P.C.W. Implicarea tromboembolice si posibila ei patogeneza in mortalitatea COVID-19: lectie din rapoartele post-mortem. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021, 25, 16701679. 31. Nagashima, S.; Castilho Mendes, M.; Camargo Martins, A.P.; Borges, N.H.; Godoy, T.M.; Miggiolaro, A.; da Silva Deziderio, F.; Machado-Souza, C.; de Noronha, L. Disfunctie endoteliala si tromboza la pacientii cu COVID-19 Raport scurt. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2020, 40, 24042407. [CrossRef] 32. Magro, C.M.; Mulvey, J.; Kubiak, J.; Mihail, S.; Suster, D.; Crowson, A.N.; Laurence, J.; Nuovo, G. COVID-19 sever: A Sindromul vasculopatiei virale multifatete. Ann. Diag. Pathol. 2021, 50, 151645. [CrossRef] 33. Rapkiewicz, A.V.; Mai, X.; Carsons, S.E.; Pittaluga, S.; Kleiner, D.E.; Berger, J.S.; Thomas, S.; Adler, N.M.; Charytan, D.M.; Gasmi, B.; et al. Megacariocitele si trombii trombocitar-fibrina caracterizeaza tromboza multi-organa la autopsie in COVID-19: un caz Serie. EClinicalMedicine 2020, 24, 100434. [CrossRef] [PubMed] 34. Menter, T.; Haslbauer, J.D.; Nienhold, R.; Savic, S.; Hopfer, H.; Deigendesch, N.; Frank, S.; Turek, D.; Willi, N.; Pargger, H.; et al. Examinarea post-mortem a pacientilor cu COVID-19 releva leziuni alveolare difuze cu congestie capilara severa si Constatari variate in plamani si alte organe care sugereaza disfunctie vasculara. Histopatologie 2020, 77, 198209. [CrossRef] 35. Magro, C.; Mulvey, J.J.; Berlin, D.; Nuovo, G.; Salvatore, S.; Harp, J.; Baxter-Stoltzfus, A.; Laurence, J. Complement Asociat Leziuni microvasculare si tromboza in patogenia infectiei severe cu COVID-19: un raport de cinci cazuri. Transl. Res. 2020, 220, 113. [CrossRef] 36. Pomara, C.; Sessa, F.; Ciaccio, M.; Dieli, F.; Esposito, M.; Giammanco, G.M.; Garozzo, S.F.; Giarratano, A.; Prati, D.; Rappa, F.; et al. Vaccinul si decesul COVID-19: algoritmul de cauzalitate conform diagnosticului de eligibilitate al OMS. Diagnosticare 2021, 11, 955. [CrossRef] [PubMed] 37. Vaccinul EMA AstraZeneca impotriva COVID-19: EMA gaseste o posibila legatura cu cazuri foarte rare de cheaguri de sange neobisnuite cu sange scazut Trombocitele. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/ (accesat la 7 aprilie 2021). 38. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.; Eichinger, S. Trombocitopenia protrombotica in urma 39. Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20912101. [CrossRef] [PubMed] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 CoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] 40. Kantarcioglu, B.; Iqbal, O.; Walenga, J.M.; Lewis, B.; Lewis, J.; Carter, C.A.; Singh, M.; Lievano, F.; Tafur, A.; Ramacciotti, E.; et al. O actualizare privind patogeneza COVID-19 si evenimentele trombotice rare dupa vaccinare. Clin. Appl. Tromb. Hemost. 2021, 27, 10760296211021498. [CrossRef] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic anticorpi la factorul plachetar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 CoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22022211. [CrossRef] 41. 42. Douxls, J.; Favresse, J.; Dogne, J.M.; Lecompte, T.; Susen, S.; Cordonnier, C.; Lebreton, A.; Gosselin, R.; Sie, P.; Pernod, G.; et al. Ipotezele din spatele cazurilor foarte rare de tromboza cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Tromb. Res. 2021, 203, 163171. [CrossRef] 43. Muir, K.L.; Kallam, A.; Koepsell, S.A.; Gundabolu, K. Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 19641965. [CrossRef] 44. Greinacher, A.; Selleng, K.; Wesche, J.; Handtke, S.; Palankar, R.; Aurich, K.; Lalk, M.; Methling, K.; Volker, U.; Hentschker, C.; et al. Catre intelegerea trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin ChAdOx1 nCov-19 (VITT). Disponibil online: https://www.researchsquare.com/article/rs-440461/v1 (accesat la 7 aprilie 2021). 45. Amiral, J.; Vissac, A.M. Actualizare privind mecanismele, patogenitatea, eterogenitatea prezentarii si diagnosticul de laborator al Trombocitopenie indusa de heparina, medicamente anticoagulare - Stadiul actual al tehnicii Mina Kelleni, IntechOpen. Disponibil online: https://www.intechopen.com/chapters/67248 (accesat la 1 iunie 2019). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12024 13 din 13 46. Greinacher, A.; Selleng, K.; Mayerle, J.; Palankar, R.; Wesche, J.; Reiche, S.; Aebischer, A.; Warkentin, T.E.; Muenchhoff, M.; Hellmuth, J.C.; et al. Anticorpii anti-factor 4 plachetar care cauzeaza VITT nu reactioneaza incrucisat cu proteina Spike SARS-CoV-2. Sange 2021, 19, 2021012938. 47. Blank, M.; Shoenfeld, Y.; Tavor, S.; Praprotnik, S.; Boffa, M.C.; Weksler, B.; Walenga, M.J.; Amiral, J.; Eldor, A. Antiplachetare Anticorpii factor 4/heparina de la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina provoaca activarea directa a microvasculare celule endoteliale. Int. Imunol. 2002, 14, 121129. [CrossRef] Joglekar, M.; Khandelwal, S.; Cines, D.; Poncz, M.; Rauova, L.; Arepally, G.M. Heparina imbunatateste absorbtia factorului trombocitar 4/complecsi de heparina de catre monocite si macrofage. J. Tromb. Haemost. 2015, 13, 14161427. [CrossRef] [PubMed] 48. 49. Baldino, G.; Argo, A.; Stassi, C.; Zerbo, S.; Spagnolo, E.V. Exista lectii pozitive pentru NHS din Italia rezultate din COVID-19 pandemic? Med.-Leg. J. 2020, 88, 8486. [CrossRef] [PubMed] Spagnolo, E.V.; Stassi, C.; Mondello, C.; Zerbo, S.; Milone, L.; Argo, A. Aplicatii de microbiologie criminalistica: o revizuire sistematica. Picior. Med. 2019, 36, 7380. [CrossRef] 51. Ventura Spagnolo, E.; Mondello, C.; Stassi, C.; Baldino, G.; DAleo, F.; Conte, M.; Argo, A.; Zerbo, S. Microbiologie criminalistica: A analiza serii de cazuri. EMBJ 2019, 14, 117121. Stassi, C.; Mondello, C.; Baldino, G.; Ventura Spagnolo, E. Investigatii post-mortem pentru diagnosticarea sepsisului: o revizuire a Literatura. Diagnostice 2020, 10, 849. [CrossRef] 50. 52. Pandemia si neurointerventia Seria de cazuri Tratament endovascular pentru cerebral indus de vaccin tromboza sinusurilor venoase si trombocitopenia dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19: un raport de treicazuri Jonathan Cleaver ,1 Richard Ibitoye,1 Hamish Morrison,1,2 Richard Flood,3 Kate Crewdson, 4 Aidan Marsh, 4 Kumar Abhinav, 5 Rose Bosnell, 6 Robert Crossley, 3 Alex Mortimer3 Suplimentare suplimentara materialul este publicat online numai. Pentru a vizualiza, va rugam sa vizitati jurnal online (http:// dx. doi. org/ 10. 1136/ neurintsurg- 2021- 018238). 1 Neurologie, North Bristol NHS Trust, Westbury on Trym, Bristol, Regatul Unit 2 Stiinte de traducere a sanatatii, Universitatea din Bristol, Bristol, Marea Britanie 3Neuroradiologie, North Bristol NHS Trust, Westbury on Trym, Marea Britanie 4Unitatea de Terapie Intensiva, Nord Bristol NHS Trust, Westbury pe Trym, Marea Britanie 5 Neurochirurgie, North Bristol NHS Trust, Westbury on Trym, Marea Britanie 6Stroke, North Bristol NHS Trust, Westbury pe Trym, Marea Britanie Corespondenta catre Dr Alex Mortimer; alex. mortimer@ nbt. nhs. Regatul Unit Primit 22 septembrie 2021 Acceptat la 2 noiembrie 2021 Publicat online mai intai 15noiembrie2021 ABSTRACT Context Tromboza indusa de vaccin si trombocitopenia (VITT) este o complicatie rara care urmeaza Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Sinusul venos cerebral tromboza (CVST) este suprareprezentata in VITT si este adesea asociat cu tromboze venoase multifocale, hemoragie concomitenta si rezultate slabe. Pana acum, tratamentele endovasculare nu au fost revizuite in CVST legate de VITT. Metode Inregistrarile pacientului de la un tertiar neurostiinte centru au fost revizuite pentru a identifica pacientii care au avut tratamentul endovascular pentru CVST in VITT. Rezultate Inregistrarile pacientilor din 1 ianuarie 2021 pana in 20 iulie 2021 a identificat trei pacienti care au fost supusi endovascular tratament pentru CVST in contextul VITT. Toate erau femei iar varsta medie a fost de 52 de ani. Locatia CVST a fost foarte variabil. Doua treimi dintre pacienti au avut tromboze multifocale ale sinusului dural (sigmoid, transversal, drept si sagital superior) precum si jugulara interna tromboze venoase. Hemoragia intracerebrala a aparut in toate pacienti; sange subarahnoidian a fost observat la doua dintre ele, iar hemoragia intraparenchimatoasa a aparut in toti. A fost o extravazare parenchimatoasa periprocedurala care a diminuat la oprirea temporara a anticoagularii. Date de rezultat a dezvaluit un scor modificat de la Scala Rankin (mRS) pe 90 de zile de 2 in toate cazurile. Concluzii Demonstram ca endovascular tratamentul pentru CVST asociate VITT este fezabil si poate fii in siguranta in cazurile care se deterioreaza in ciuda terapiei medicale. Povara extinsa a cheagurilor, hemoragie concomitenta, rapida progresia clinica si cresterile persistente ale intracraniene presiunea ar trebui sa initieze discutii in echipa multidisciplinara pentru tratament endovascular in cazuri adecvate. http:// dx. doi. org/ 10. 1136/ neurintsurg- 2021- 018516 Autor(i) (sau lor angajator(i) 2022. Nr reutilizare comerciala. Vezi drepturi si permisiuni. Publicat de BMJ. Pentru a cita: CleaverJ, IbitoyeR, MorrisonH si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. INTRODUCERE Au fost administrate peste 4 miliarde de doze de vaccin in raspunsul global la pandemia de COVID-19,1 cu mai mult nevoie. Desi vaccinurile COVID-19 sunt in general sigure, tromboze induse de vaccin si trombocitopenia (VITT) a aparut ca o rara dar complicatie importanta a vectorului adenovirus produse (AstraZeneca ChAdOx1 si Johnson & Johnson Ad26.COV2.S vaccinuri).26 Cerebral tromboza sinusala venoasa (CVST) este suprareprezentata trimis in VITT7 cu rezultate slabe, in ciuda celor mai bune managementul medical si chirurgical5 inclusiv decesul descrise in urma craniectomiei decompresive.8 Tratamentul endovascular (EVT) asa cum este stabilit in CVST9 conventional are un rol, dar utilitatea sa in VITT nu a fost revizuit pana acum. VITT a fost raportat la 1 din 125 000 la 1 in 250 000 de cazuri vaccinate.1012 Pacienti prezenti cu tromboza simptomatica la 5 pana la 30 de zile dupa vaccinare. Cele mai frecvente locuri pentru tromboza sunt venele si sinusurile cerebrale, dar pulmonare embolia si tromboza venei splanhnice au de asemenea au fost raportate.10 ADN-ul vaccinului poate interactiona cu proteine histone nucleare si factorul trombocitar 4 (PF4) pentru a induce autoimunitatea PF4.13 Autoimunitatea PF4 duce la trombocitopenie si tromboza prin activarea trombocitelor mediata de complexul imun.14 Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) recomanda remediati anticoagularea fara heparina si imunoglobulina nous (IgIV) pentru managementul VITT.15 Ei sfatuiesc transfuziile de trombocite decat daca interventia chirurgicala de urgenta trebuie sa aiba loc in ciuda trombociilor topenia. Nu sunt furnizate recomandari pentru EVT sau chirurgie de decompresie craniana. In VITT, CVST are un prognostic mai prost decat ca de obicei. Doua treimi dintre pacienti cu conventional CVST nu au nicio dizabilitate semnificativa16, in timp ce aproape jumatate (47%) dintre pacientii cu VITT mor sau sunt dependent.17 Rapoartele primite de Medicamente si Agentia de Reglementare a Produselor de Sanatate (MHRA) (de la 1 martie 2021 pana la 26 mai 2021) a identificat un estimarea globala a mortalitatii din VITT CVST de 18% dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19.18 In plus- mai mult, craniectomia decompresiva este asociata cu a risc mai mare de deces in VITT (54%) decat in conven- tional CVST (16%).19 EVT poate fi astfel de folos, ca o terapie adjuvanta. Un astfel de tratament poate stabiliza sarcina de coagulare pentru a evita descompunerea cu risc ridicat chirurgie de presiune. Scopul acestui studiu a fost de a descrie experienta noastra de CVST in VITT, cu accent pe luarea deciziilor de tratament, siguranta si rezultatele cu EVT in acest scenariu. METODE Consimtamant Consimtamant procedural scris de la pacientii din nostru seria de cazuri a fost obtinuta de la pacienti sau de la un proxy de ingrijire. 1 din 6 J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - 0 1 8 2 3 8 o n 1 5 N o v e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n s . b m i j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 Pandemia si neurointerventia Tabelul 1 Factori relevanti pentru interventia endovasculara procesul de luare a deciziilor si rezultatul tratamentului asociat. Factor Varsta (ani) Gen Cazul 1 20 de ani Femeie Deficit neurologic focal Hemipareza stanga locatia CVST Sinusul sagital superior (treimea centrala) Suplimentar intracerebral hemoragie SAH peste varf; hemoragic transformare in adancime substanta alba a frontalului lobii Temporal stang hemoragie cu intraventriculara extensie Timp de la admitere la EVT (zile) 2 3 1 Tip de EVT Trombectomie mecanica Mecanica Rezultatul EVT Recanalizare partiala Este necesara monitorizarea ICP da Nu Nu Durata admiterii 42 de zile Cazul 2 anii 50 Femeie Expresiv disfazie, corect hemipareza si neglijare Jugulara stanga bulb, sigmoid, transversal, sinusul drept Cazul 3 anii 50 Femeie Colaps, stanga hemipareza Sinusul sigmoid drept si in amonte dreapta jugulara interna vena, superior sagital si drept sinusurile transversale Lobul frontal drept hemoragie cu SAH asociat trombectomie Mecanic trombectomie Complet recanalizare Partial recanalizare 18 zile; 2 saptamani ulterior internat reabilitare 23 de zile; 2 saptamani ulterior internat reabilitare 0 3 2 0 3 2 mRS inainte de internare mRS la 30 de zile de urmarire (sau cel mai apropiat disponibil) mRS la 90 de zile de urmarire 0 4 2 CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; EVT, tratament endovascular; ICP, presiune intracraniana; D-na, scor modificat la Scala Rankin; SAH, hemoragie subarahnoidiana. Seria de cazuri Fisele pacientilor de la centrul nostru tertiar de neurostiinte, care deserveste o populatie de 2,3 milioane de adulti, au fost revizuite pentru a identifica s-au folosit pacientii care au avut EVT pentru CVST in VITT. Urmarire clinica Toate cazurile au fost contactate la 90 de zile dupa tratament prin telefon si evaluat de neurologi instruiti in aplicarea modificata Tabelul de punctaj Rankin. REZULTATE Din fisele pacientilor din centrul nostru au fost identificate trei cazuri si sunt revizuite cronologic aici. Factori relevanti pentru procesul de luare a deciziilor interventionale endovasculare si asocierea rezultatele tratamentului sunt comparate in tabelul 1. Seria de cazuri Cazul 1 O femeie in varsta de 20 de ani a prezentat slabiciune acuta a partii stangi si un istoric de 4 zile de cefalee severa noua. Ea a primit un prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 in 8 anterioare zile. Trombocitopenia (85 109 trombocite/l) a crescut posibila abilitate de VITT. Tomografia computerizata a capului (CT-cap) a prezentat cortical parasagittal fronto-parietal si substanta alba edem si hemoragie subarahnoidiana (SAH) si o CT-veno- gram a demonstrat ocluzia celor doua treimi anterioare ale sinusul sagital superior (SSS). O heparina cu greutate moleculara mica perfuzia a fost initiata in conformitate cu protocoalele locale. Un generalizat criza tonico-clonica a determinat intubarea traheala si transferul Figura 1 Cazul 1. Tomografie computerizata axiala (CT) fara contrast imagistica care demonstreaza hemoragie parenchimoasa paracentrala bilaterala si edem (A). Venografie CT sagitala care demonstreaza ocluzia doua treimi anterioare ale sinusului sagital superior (SSS) (B, varfuri de sageata). Proiectie laterala angiografie in faza venoasa dupa interna dreapta injectie cu artera carotida (ICA) care arata ocluzia celor doua anterioare treimi din SSS (C, varfuri de sageti). Arata imagine fluoroscopica laterala pozitionarea cateterului de aspiratie JET7 (Penumbra) in SSS (D, varf de sageata). Urmeaza angiografia in faza venoasa cu proiectie laterala dreapta ICA injectie demonstrand recanalizarea partiala a mijlocului treime din SSS (E, varfuri de sageti). Scaderea de completare Dyna CT venografia care demonstreaza recanalizarea partiala a SSS (F, varfuri de sageti). Urmarirea imagistica venografica CT in ziua 9 de la internare a aratat un brevet SSS (G, varfuri de sageti). la Unitatea de Terapie Intensiva Neuroscience. Un alt cap CT a demonstrat o noua hemoragie bilaterala a lobului frontal paramedian furiile (Figura 1A) si venografia CT repeta au aratat stabil dar ocluzie persistenta SSS (Figura 1B). In urma ingrijorarii pentru a diagnosticul de VITT, heparina a fost oprita si 1 g/kg IgIV si s-a inceput o perfuzie cu argatroban. Ulterior anticorpi anti-PF4 a revenit pozitiv. Repetati CT-capul a demonstrat progresia materiei albe edem. Un monitor Codman de presiune intracraniana (ICP) a dezvaluit ICP ridicat sustinut (>25 mmHg). O echipa multidisciplinara decide s-a facut sa se treaca la EVT pentru a recanaliza treimea mijlocie a SSS si reduce hipertensiunea venoasa in speranta de a evita necesitatea decompresiei chirurgicale care ar necesita intreruperea anticoagularii terapeutice. Beneficiul craniectomiei bifrontale a fost, de asemenea, incert, potential. limitata tial de natura extinsa a edemului si cerebral umflarea extinzandu-se bilateral de la regiunile frontale la parietale. Angiografia initiala a confirmat ocluzia SSS (figura 1C). Arteria femurala comuna dreapta (CFA) si accesul venos au fost utilizat si un control 4F al arterei carotide comune drepte (CCA). cateterul a fost lasat pe spalare continua cu solutie salina. CCA intermitent au fost efectuate injectii de contrast pentru a dobandi harti de parcurs venoase si pentru a evalua orice modificare a drenajului venos. Heparina era evitata in toate bufeurile, dar argatrobanul a fost administrat intravenos. O teaca 6F NeuronMax (Penumbra) a fost pozitionata in stanga vena jugulara interna si un cateter de aspiratie JET7 (Penumbra). 2 din 6 CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - 0 1 8 2 3 8 o n 1 5 N o v e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n s . b m i j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Pandemia si neurointerventia hipertensiune venoasa cu dilatare venoasa medulara in stanga lobul temporal. Tratamentul a fost inceput cu 1 g/kg IgIV si o infuzie de argatroban. Ziua 2 dupa internare, pacientul a dezvoltat un nou drept- slabiciune laterala care necesita repetarea CT-cap si CT-venog- rafie care dezvaluie o hemoragie temporoparietala stanga in crestere (figura 2C) si ocluzia sinusului drept (figura 2D).Date deteriorarea clinica si radiologica a fost oferita EVT. Craniotomia pentru evacuarea cheagului nu a fost efectuata ca pacientul a ramas trezit pe tot parcursul unei intentii monitorizate patul unitatii de ingrijire sive si datorita elocventei hemoragice iar craniotomia zonei perihemoragice a fost rezervata pentru oricare scaderea nivelului constient al pacientului asociata cu oricare progresia in amploarea deplasarii liniei mediane sau a herniei uncale. Au fost obtinute CFA drept si acces venos si un CCA stang a fost folosit din nou cateterul de control. Angiografia a confirmat a ocluzie sinusala dreapta (figura 2E) in plus fata de trans- versul/ocluzia sinusului sigmoid. Utilizarea heparinei a fost evitata dar argatroban a fost administrat intravenos in timpul procedurii. A Invelisul Cerebase (Cerenovus) a fost navigat spre interiorul stang vena jugulara. Venografia a demonstrat o jugulara interna mare tromb venos care a fost aspirat direct prin Cere- teaca de baza (figura 2F). Un microcateter Velocity, Syncho doi microfir si cateterul EMBOVAC 071 (Cerenovus) au fost atunci avansat la sinusul transvers. S-au facut mai multe treceri folosind un stentriever Aperio (Acandis) 650 mm si EMBOVAC cateter. Un cheag de volum mare a fost indepartat la fiecare trecere si angiografia a demonstrat o ameliorare treptata. Cu Baza cerebrala situata apoi in sinusul transvers, catelul EMBOVAC eterul a fost pozitionat in sinusul drept si a rezultat aspiratia in recanalizare. O noua mica extravazare parenchimoasa a fost vazut la aspectul superior al hemoragiei venoase originale pe angiografia de completare. Acest lucru a fost demonstrat pe Dyna CT (figura 2G). Infuzia cu argatroban a fost oprita si nu mai departe hemoragia a fost observata pe CT Dyna in serie efectuate peste an ora. Angiografia finala a confirmat recanalizarea dreptei sinus, sinus transvers stang, sinus sigmoid stang si intern stang vena jugulara (figura 2H). Argatroban a fost repornit dupa recanalizarea cu succes cu aparitii hemoragice stabile pe interval CT- creier dupa 12 ore. Imagistica din ziua 4 nu a evidentiat nicio hemoragie suplimentara si permeabilitate continua a sinusurilor (figura 2I). Apixaban a fost a inceput in ziua 9 datorita stabilitatii si imbunatatirii clinice numarul de trombocite. Pacientul a fost externat pentru reabilitare pe ziua 18 si mRS de urmarire a fost de 2 la 90 de zile. Cazul 3 O femeie in varsta de 50 de ani s-a prezentat in urma unui colaps si multiplu convulsii generalizate. Ea s-a plans de dureri de cap in curs si a prezentat o hemipareza pe partea stanga. A primit prima doza de vaccinare ChAdOx1 nCoV-19 cu 27 de zile inainte. CT- cap a evidentiat o hemoragie parenchimoasa a lobului frontal drept cu asociere SAH citat (figura 3A). CT-venografia a demonstrat extins tromboza SSS si a venei jugulare interne drepte, sigmoid si sinusurile transversale. Numarul de trombocite la admitere a fost de 35 109/L. Anticorpii anti-PF4 au revenit pozitivi si 1 g/kg IVIg a fost inceput. Starea epileptica dupa transfer este solicitata intubatia traheala. Repetati CT-capul a demonstrat noua dreapta hemoragie intraparenchimatoasa frontala (figura 3B). Avand in vedere deteriorare clinica si radiologica rapida, a fost oferita EVT. Pe masa CT-venografia a confirmat sinus venos extins tromb (figura 3C). A fost folosit din nou un cateter de control CCA drept iar heparina nu a fost folosita. A fost pozitionata o teaca Cerebase 6F vena jugulara interna dreapta. Venografia a demonstrat o mare J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - 0 1 8 2 3 8 o n 1 5 N o v e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n s . b m i j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Figura 2 Cazul 2. Tomografie computerizata axiala initiala fara contrast (CT) cap (A) si venograma CT axiala (B) care demonstreaza parenchimat hemoragie si edem in lobul temporal stang si transversal stang si, respectiv, ocluzia sinusului sigmoid (varfuri de sageata). Repetati axial Imagistica CT 24 de ore mai tarziu (C) care demonstreaza hematom temporal stang expansiune. Repetati venografia sagitala CT care demonstreaza progresia cu ocluzia sinusului drept (D, varfuri de sageti). Stanga interna angiografia arterei carotide (ICA) in faza venoasa demonstrand ocluzia sinusului transvers si sigmoid stang si a sinusului drept (E, varfuri de sageti). Venografia frontala demonstrand un bulb jugular stang mare tromb care iese in vena jugulara interna stanga (F, varfuri de sageata). Dyna CT axial pe masa demonstrand o mica extravazare de contrast la aspectul superior al hematomului (G). Angiografia ICA stanga in faza venoasa posttrombectomie demonstrand recanalizare (H, varfuri de sageti). Venografie CT sagitala realizata dupa endovascular tratament in ziua a 4-a de admitere care demonstreaza permeabilitatea dreptului sinus (I, varfuri de sageti). a navigat la SSS printr-un microwire Synchro 2 (Stryker) si Microcateter de viteza (Penumbra). Trombectomie prin aspiratie a fost realizat (Penumbra Engine). A fost evident cheag in canister de aspiratie si repeta angiografie si Dyna CT- venog- raphy a demonstrat recanalizarea partiala a treimii mijlocii a SSS (figura 1E,F). Urmarire CT-venografie dupa o perioada de anticoagulare a aratat recanalizare completa a SSS in ziua 9 (figura 1). Ingrijirea continua a inclus o traheostomie in ziua 20 si pacientul a fost externat pentru reabilitare in ziua 27. Urmarire scorul modificat al Scalei Rankin (mRS) a fost 2 la 90 de zile. Cazul 2 O femeie in varsta de 50 de ani s-a prezentat la spitalul local cu un progres antecedente de 5 zile de cefalee, dezorientare, fotofobie si dificultati in gasirea cuvintelor. Ea a primit ChAdOx1 nCoV-19 vaccinare cu 13 zile inainte. CT-capul a evidentiat o temporopatie stanga hemoragie rietala si edem (figura 2A). Numarul de trombocite a fost de 23 109/L si mai tarziu anticorpii anti-PF4 au revenit pozitivi. subse- s-a efectuat CT-venografie care arata o ocluzie tromb in transversul stang si compatibil cu sinusul sigmoid cu VITT (figura 2B). Au existat si semne insotitoare ale CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 3 din 6 Pandemia si neurointerventia Figura 3 Cazul 3. Tomografie computerizata axiala initiala fara contrast al capului (CT-cap) care demonstreaza edem bilateral al lobului frontal cu hemoragie subarahnoidiana peste ambele convexitati (A). CT axial imagistica dupa criza generalizata care demonstreaza un nou frontal drept hemoragie parenchimoasa (B). Pe masa sagitala Dyna CT venograma a confirmat ocluzia sinusului sagital superior (SSS) inainte de endovascular tratament (C, varfuri de sageti). Urmeaza imaginea venografica frontala Injectie in vena jugulara interna dreapta (IJV) care arata jugulara dreapta mare trombul bulbului proiectat in IJV drept (D, varfuri de sageata). Lateral angiografie de proiectie in faza venoasa in urma carotidei interne drepte injectie arteriala (ICA) care arata ocluzia SSS (E, varfuri de sageata). Imagistica fluoroscopica frontala (F) si laterala (G) care arata pozitionarea stent-retriever in SSS (puncte de sageti negre), pentru a urmari o aspiratie cateter la tinta (cap sageata alba), sustinut de ghidaj distal- pozitionarea tecii in sinusul transversal (cap sageata alb conturat). Venografie sagitala Dyna CT de completare care demonstreaza SSS partial recanalizare (H, varfuri de sageti). Imagistica CT axiala din ziua 9 a aratat hemoragie frontala dreapta stabila, in curs de maturizare (I). volum trombul venei jugulare interne drepte care a fost aspirat prin teaca Cerebase. Angiografia confirmata extinsa tromboza sinusurilor venoase (figura 3E). Folosind un EMBOVAC 071 cateter cu Solitaire X 6x40 mm (Medtronic) si Aperio Stentrievers 650 mm o combinatie de recuperare a stentului si aspi- au fost folosite pentru a elimina trombul din sigmoid sinus si SSS (figura 3F,G). Un volum semnificativ de tromb a fost indepartat, dar nu a fost posibila curatarea completa a sinusurilor. S-au facut o serie de canale prin tromb si CT-venografia finala pe masa a aratat opacificarea contrastului a venelor corticale care dreneaza catre SSS partial recanalizat (figura 3), sinusurile transverse si sigmoide patentate si o partiala bulbul jugular drept recanalizat. Perfuzia cu argatroban a fost apoi inceputa imediat dupa procedura si ulterior schimbata in apixaban oral dupa o perioada de imbunatatire clinica sustinuta. Imagistica din ziua 9 demonstrata ameliorarea aspectului intracranian (figura 3I). Corticosteroizi au fost necesare pentru a corecta trombocitopenia persistenta. Dupa 23 zile de spitalizare pacientul a fost transferat la un centru local de recuperare. unitate inainte de evacuare acasa. Urmarirea mRS a fost 2 la 90 zile. Rezumatul cazurilor Pentru cele trei cazuri de tratament endovascular in CVST in contextul VITT toate erau femei, iar varsta medie a fost de 52 de ani (interval 26-53) ani. Dupa o prima doza de ChAdOx1 Vaccinul nCov-19, timpul median pana la durerea de cap a fost de 8 (interval 827) zile. Simptomele neurologice focale s-au dezvoltat dupa a mediana de 13 (interval 12-27) zile. Trombocitopenie, scazuta fibrinogenul seric si un D-dimer seric ridicat au fost prezente pe admiterea in toate cazurile (numar mediu de trombocite: 47,7 109/L, interval 2385 109/L; medie fibrinogen: 1,9 g/L, interval: 1,13,8 g/L; D-dimer medie: 21,51 g/mL, interval: 15,8330,34 g/mL). anti- Anticorpii PF4 au fost prezenti la toti pacientii. Locatia CVST a fost foarte variabil. Doi pacienti au avut durala multifocala tromboze sinusale (sigmoida, transversala, dreapta si superioara sagitale) precum si trombozele venei jugulare interne. intracere- hemoragia brala a aparut la toti pacientii; sangele subarahnoidian s-a notat la doua dintre ele si hemoragie intraparenchimatoase a avut loc in toate. Datele de rezultat au aratat un scor mRS de 2 la 90 de zile in toate cazurile. Toti pacientii au fost externati pe anticoagul apixaban. ulation. Detaliile clinice suplimentare sunt rezumate in online tabelul suplimentar 1. DISCUTIE VITT apare de obicei intre 5 si 30 de zile dupa ChAdOx1 vaccinarea nCoV-19 si se caracterizeaza prin venoasa sau arteriala tromboze, trombocitopenie si anticorpi anti-PF4 pozitivi. In ciuda severitatii VITT CVST, este important sa cantarim acest lucru impotriva beneficiilor clare ale programului de vaccinare, cu an se estimeaza ca 13 000 de decese adultilor au fost prevenite in Marea Britanie la varsta de 60 de ani si mai tineri pana la 9 mai 2021 si, intr-adevar, mult mai multe in lume- larg.18 Mai mult decat atat, COVID-19 in sine poate precipita CVST cu a frecventa mai mare de 4,28 la 100 000 de locuitori asa cum este descris in un studiu retrospectiv pretiparit din SUA.20 S-a identificat o cautare de literatura prin MEDLINE si EMBASE trei publicatii care raporteaza EVT pentru CVST legate de VITT si au identificat cinci cazuri de pacienti in perioada 1 ianuarie 2021 - 20 iulie 2021, cu mai multe publicatii anticipate.5 8 21 In patru dintre acestea cazuri, au fost disponibile suficiente detalii pentru a identifica momentul si circumstantele EVT.5 21 Toate erau femei si prezentau trombocitopenie moderata, D-dimer crescut, hipofibrino- genemie si anticorpi anti-PF4 pozitivi. Managementul medical a variat in functie de cazurile raportate si in timp. Primul pacient tratati la centrul nostru au primit initial heparina intravenoasa, care a fost intrerupt in primele 24 de ore si inlocuit de argatroban in conformitate cu liniile directoare emergente. Celelalte doua pacientii din centrul nostru au primit argatroban in conformitate cu stabilirea linii directoare enumerate. Cele patru cazuri din literatura de specialitate primite anticoagulante pe baza de heparina, care reflecta practica anterioara aparitia unor orientari internationale pentru VITT. Doi pacienti a primit o transfuzie de trombocite. Patru cazuri au primit IgIV si doua a avut doze mari de corticosteroizi. Monitorizarea ICP a fost masurata in doi pacienti,5 inclusiv unul din centrul nostru, desi dovezi pentru ca acest lucru este in prezent neintemeiat. Un studiu de cohorta multicentric recent din Regatul Unit17 a raportat ca 3/9 pacientii care au suferit EVT pentru VITT au murit si inca 2/9 erau dependenti. Nu au fost disponibile date procedurale pentru cazuri pentru comparare directa cu aceasta serie in care fiecare dintre cele trei cazurile au demonstrat rezultate bune dupa EVT. In aceasta serie, recanalizarea partiala a fost realizata la doi pacienti si completa recanalizarea a fost atinsa intr-un caz. In celelalte patru cazuri identificate in literatura, toate raportate partiale, complete sau non- recanalizare specifica. Nu au existat cazuri de post-procedura hemoragie. A fost o mica sangerare prin extravazare in apropiere la hematomul existent in cazul 2 din aceasta serie dar nu altul J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - 0 1 8 2 3 8 o n 1 5 N o v e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n s . b m i j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . 4 din 6 CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 complicatii periprocedurale ale EVT la centrul nostru, nici in trei dintre cele patru cazuri descrise in literatura. Intr-un caz de la din literatura de specialitate, pacientul a dezvoltat semne de hernie uncal in urma EVT necesitand hemicraniectomie decompresiva dar pacientul a murit 2 zile mai tarziu.5 Scorul mRS median la 90 de zile a fost 2 (interval 06). Au fost derivate datele rezultate din seria noastra de cazuri de la echipa de neurologie de supraveghere cu experienta in mRS evaluari. Este important de subliniat ca decizia de a escalada la EVT a fost partial informat de experienta initiala cu trei pacienti anteriori care s-a prezentat cu CVST secundar VITT. Acesti pacienti deteriorata rapid cu hemoragie intracraniana multifocala si moartea si, ca urmare, o pozitie mai agresiva fata de tratamentul aceasta afectiune la pacientii care au inceput sa se deterioreze clinic a fost stabilit. In plus, timpul de anticoagulare si intreruperea deciziile de actiune au fost luate la discretia multidisciplinarului echipa (inclusiv neurologie, neurochirurgie, terapie intensiva si inter- neuroradiologie ventionala) bazata pe experientele trecute, sa judicios concluzionam ca escaladarea la EVT a fost cea mai potrivita. Seria noastra de cazuri difera de la selectia in TO-ACT trial22 in care pacientii au fost randomizati la EVT plus heparina daca suferiti de hemoragie intracraniana, tromboza profunda sistemul venos cerebral, orice tulburare de stare mentala sau stare de coma (Scorul Glasgow Coma Scale <9). Independenta (mRs 02) a fost realizat la 12 luni la 85% dintre pacientii tratati cu EVT plus anticoagulare dar, in mod similar, 82% au fost independenti cand tratate numai cu terapie medicala. Hemoragie simptomatica a fost de fapt mai mare in bratul medical (9% fata de 3%) sugerand ca EVT poate fi eficienta in reducerea hipertensiunii venoase si risc de sangerare ulterioara. Alte limitari relevante au fost excluderea pacientilor cu trombocitopenie si recanalizarea imediata succesul de zare nu a fost evaluat. Tehnicile EVT utilizate in acest studiu au fost, de asemenea, diferite de cele utilizate in procesul TO- ACT. Acesta din urma a folosit trombolitice chimice si dispozitivul Angiojet. Stent-retriever si catetere de aspiratie au fost folosit doar intr-o mica minoritate. Interesant, intr-o revizuire sistematica din 185 cazuri de CVST tratate cu EVT9, angiojet a fost asociat cu rate mai mici de recanalizare completa (odds ratio (OR) 0,2, 95% CI 0,090,4) si sanse mai mici de rezultat functional bun (OR 0,5, 95% CI 0,21,0) comparativ cu metodele alternative (tromboliza intrasinusala, catetere de aspiratie si trombectomie dispozitive inclusiv stent-retriever, MERCI retriever si balon angioplastie). Acesti autori au citat rigiditatea si volumul relativ a dispozitivului ca motiv pentru aceasta. In cazurile tratate in aceasta serie, nu au fost utilizate trombolitice chimice din cauza incertitudinii hemato- interactiune logica si pentru a minimiza riscul aparitiei in continuare a parenchimului hemoragie. In plus, sisteme de ghidare si aspiratie cu diametru larg in plus fata de stent-retrievers mai mari (toti dezvoltati mai recent pentru utilizare in trombectomia arteriala cerebrala). Atat Neuron Tecile MAX si Cerebase au fost trecute peste catete de aspiratie. patrunde in sinusul transvers pentru a mentine accesul (profitand a trasabilitatii relative a capetelor distale ale acestor dispozitive). Stent- Retrievers au fost utilizati in combinatie cu catetere de aspiratie (JET7 si EMBOVAC) pentru a facilita trombectomia. Subiectiv, abilitate pentru a recanaliza sinusurile ocluzate a fost imbunatatita la pacientii care au fost anticoagulate concomitent; cu toate acestea, un mic parenchim extravazarea a fost intalnita in timpul angiografiei la un anticoagu- pacient in urma cu hipertensiune venoasa critica. CONCLUZII Rezultatele noastre sugereaza ca EVT este fezabila si poate fi sigura la nivel cerebral tromboza sinusala venoasa in contextul indusa de vaccin tromboza si trombocitopenie. Povara extinsa a cheagurilor, hemoragie concomitenta, progresie clinica rapida si Pandemia si neurointerventia Cresterile persistente ale presiunii intracraniene ar trebui sa initieze multidisciplinare. discutie in echipa plina pentru EVT in cazuri adecvate. Carcasa mai mare serie sunt necesare pentru a demonstra clinica/para- factorii clinici si metoda optima, momentul si livrarea EVT pentru a influenta luarea de decizii cu impact pentru pacientul optim rezultate. Va sugeram sa se adauge rezultate procedurale EVT registrele existente ale VITT. Colaboratorii A.Mortimer si RB au conceptualizat manuscrisul. JC, RI, HM, RF iar A.Mortimer a creat prima schita. RF si AM au furnizat imaginile. Toti autorii revizuit proiectul. Finantare Autorii nu au declarat un grant specific pentru aceasta cercetare de la niciunul agentie de finantare in sectorul public, comercial sau non-profit. Interese concurente Nu au fost declarate. Consimtamantul pacientului pentru publicare Consimtamantul obtinut direct de la pacient(i). Aprobare etica Acest articol cuprinde trei rapoarte de caz si nu este o cercetare per se. Aprobarea etica formala nu este necesara pentru rapoartele de caz la institutia noastra si am protejat in mod satisfacator identitatea pacientului si am obtinut consimtamantul scris in toate cazuri. Provenienta si evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern. Material suplimentar Acest continut a fost furnizat de catre autori. Aceasta nu a fost verificat de BMJ Publishing Group Limited (BMJ) si este posibil sa nu aiba a fost revizuit de colegi. Orice opinii sau recomandari discutate sunt numai acelea ale autorului (autorilor) si nu sunt sustinute de BMJ. BMJ isi declina orice raspundere si responsabilitatea care decurge din orice incredere acordata continutului. Unde continutul include orice material tradus, BMJ nu garanteaza acuratetea si fiabilitatea a traducerilor (inclusiv, dar fara a se limita la reglementari locale, ghiduri clinice, terminologie, denumirile medicamentelor si dozele medicamentelor) si nu este responsabil pentru nicio eroare si/sau omisiuni care decurg din traducere si adaptare sau altfel. Acest articol este disponibil gratuit pentru uz personal, in conformitate cu BMJ termenii si conditiile site-ului pe durata pandemiei de covid-19 sau pana la altfel determinat de BMJ. Puteti descarca si imprima articolul pentru orice persoana legala, scop necomercial (inclusiv extragerea de text si date) cu conditia ca toate drepturile de autor notificarile si marcile comerciale sunt pastrate. ORCID ID JonathanCleaver http://orcid.org/0000-0002-9657-5815 REFERINTE 1 Mathieu E, Ritchie H, Ortiz- Ospina E, etal. O baza de date globala a COVID-19 vaccinari. Nat Hum Behav 2021;5:94753. 2 Muir K- L, Kallam A, Koepsell SA, etal. Trombocitopenie trombotica dupa Ad26. Vaccinarea COV2.S. N Engl J Med 2021;384:19645. 3 A se vedea I, Su JR, Lale A, etal. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325:244856. 4 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, etal. Trombocitopenia trombotica dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092101. 5 Schultz NH, Srvoll IH, Michelsen AE si colab. Tromboza si trombocitopenia dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:212430. 6 Scully M, Singh D, Lown R si colab. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa Vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:220211. 7 Makris M, Pavord S, Lester W, etal. Vaccin- Trombocitopenie imuna indusa si tromboza (VITT). Res Pract Thromb Haemost 2021;5:e12529. 8 Gessler F, Schmitz AK, Dubinski D si colab. Consideratii neurochirurgicale privind craniectomie decompresiva pentru hemoragia intracerebrala dupa SARS-CoV-2- vaccinarea in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin- VITT. J Clin Med 2021;10:2777. 9 Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C, etal. Trombectomia mecanica cerebrala tromboza venoasa. Stroke 2015;46:12638. 10 Franchini M, Liumbruno GM, Pezzo M. Imunitate asociata cu vaccinul COVID-19 tromboza si trombocitopenie (VITT): diagnostic si terapeutic recomandari pentru un nou sindrom. Eur J Haematol 2021;107:17380. 11 GOV.UK. Vaccin impotriva coronavirusului - rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben. Disponibil: https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse- reactii/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting [Accesat 14 iul 2021]. 12 Agentia Europeana pentru Medicamente. EudraVigilance baza de date europeana a suspectilor rapoarte de reactii adverse la medicamente. Disponibil: https://www.adrreports.eu/en/index.html [Accesat 7 august 2021]. 13 McGonagle D, De Marco G, Bridgewood C. Mecanisme de imunotromboza in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin (VITT) comparativ cu SARS-ul natural Infectia cu CoV-2. J Autoimmun 2021;121:102662. CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 5 din 6 J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - 0 1 8 2 3 8 o n 1 5 N o v e m b e r 2 0 2 1 . l D o w n o A d e d f r o m h t t p : / / j n s . b m i j . c o m / o n O c t o b e r 4 , 2 0 2 2 b y g u e s t . t P r o e c t e d b y c o p y r i g h t . Pandemia si neurointerventia 14 Prechel MM, Walenga JM. Accent pe rolul PF4 in incidenta, fiziopatologie si tratamentul trombocitopeniei induse de heparina. Tromb J 2013;11:7. informatii-pentru-profesionistii-sanitarii-despre-coagularea-sangelui-in urma-covid-19- vaccinare [Accesat 7 aug 2021]. 15 Organizatia Mondiala a Sanatatii. Ghid pentru managementul cazului clinic al trombozei 19 Avanali R, Gopalakrishnan MS, Devi BI si colab. Rolul craniectomiei decompresive cu sindrom de trombocitopenie (tTS) dupa vaccinare pentru prevenirea coronavirusului boala (COVID-19). Disponibil: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019- nCoV-TTS-2021.1 [Accesat 7 august 2021]. 16 Ferro JM, Canhao P, Stam J, si colab. Prognosticul venei cerebrale si al sinusului dural tromboza: rezultate ale Studiului International asupra venei cerebrale si a sinusului dural Tromboza (ISCVT). Stroke 2004;35:66470. in managementul trombozei sinusurilor venoase cerebrale. Front Neurol 2019;10:511. 20 Taquet M, Husain M, Geddes JR, etal. Tromboza venoasa cerebrala si portala tromboza venoasa: un studiu de cohorta retrospectiv a 537.913 cazuri de COVID-19. EClinicalMedicine 2021;39:21256153. 21 Wolf ME, Luz B, Niehaus L, etal. Trombocitopenie si venoase intracraniene 17 Perry RJ, Tamborska A, Singh B si colab. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinare impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Lancet 2021;398:114756. 18 GOV.UK. Informatii pentru profesionistii din domeniul sanatatii despre coagularea sangelui in continuare Vaccinarea COVID-19, 2021. Disponibil: https://www.gov.uk/government/publications/ covid-19-vaccinarea-coagularea-sangelui-informatii-pentru-profesionistii-in-sanatate/ tromboza sinusala dupa expunerea COVID-19 Vaccine AstraZeneca. J Clin Med 2021;10:1599. 22 Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser M- G, etal. Efectul tratamentului endovascular cu management medical vs ingrijire standard pentru tromboza venoasa cerebrala severa: the Studiu clinic randomizat TO-ACT. JAMA Neurol 2020;77:96673. 6 din 6 CleaverJ si colab. J NeuroIntervent Surg 2022;14:853857. doi:10.1136/neurintsurg-2021-018238 J N e u r o eu n t e r v e n t S u r g : f i r s t p u b l i s h e d . A s 1 0 1 1 3 6 n e u r i n / t s u r g - 2 0 2 1 - Stiinte neurologice (2022) 43:4143 https://doi.org/10.1007/s10072-021-05714-0 COVID-19 Tromboza sinusurilor venoase cerebrale dupa COVID-19 pe baza de ARNm vaccinare YohsukeYagi1 YutaroAsami1 MitsukiKyoya1 TakanoriYokota1 Primit: 23 septembrie 2021 / Acceptat: 28 octombrie 2021 Fondazione Societa Italiana di Neurologia 2021 / Publicat online: 16 noiembrie 2021 Stimate redactor-sef, Boala coronavirus 2019 (COVID-19) a provocat o pan- demic si informatii detaliate despre efectele adverse ale acestuia vaccinurile vor fi necesare in timp util. Pe baza de vectori adenovirus vaccinurile pot fi legate de dezvoltarea tromilor venoase. evenimente botice inclusiv tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST) asociat cu trombocitopenie si factori plachetari tor 4 (PF4)anticorpi heparina [1, 2]. Aici, raportam un caz de CVST cu durere de cap usoara prelungita dupa ARNm Vaccinarea COVID-19. Un barbat in varsta de 50 de ani fara antecedente medicale remarcabile a vizitat departamentul nostru plangandu-se de dureri de cap de o saptamana, care a inceput la 26-30h dupa a doua doza de tozinameran (Comirnaty de la PfizerBioNtech). El a fost evaluat de test de sange, tomografie computerizata cerebrala (CT) si magnetica imagistica prin rezonanta (RMN). Durerea lui de cap era o combinatie de pulsatii si zece tipuri de sion, resimtite predominant in jurul occipitalului bilateral zona. Cu toate acestea, a fost usor; astfel, el mai putea continua munca lui de birou, cu medicamente pentru calmarea durerii fara prescriptie medicala- tie. Nu au existat alte evenimente adverse comune ale vaccinarii remarcat. La internare, era alert si nu avea neurologic deficit. Numarul sau de trombocite a fost normal (271.000/L [referire interval de date: 158.000348.000]), dar nivelul lui D-dimer a fost crescut (6,01g/mL [valoare de referinta: < 1,00]). CT al creierului si RMN (Fig.1), care au fost efectuate ambele la 7zile dupa a doua vaccinare, a evidentiat tromboza la nivelul sag-ului superior. sinusul ittal, sinusul transvers drept, sinusul sigmoid drept si vena jugulara interna dreapta [3]. Nu au fost remarcabile anomalii ale parenchimului cerebral. Tampon nazofaringian probele au fost negative pentru sindromul respirator acut sever * Takanori Yokota tak-yokota.nuro@tmd.ac.jp 1 Departament deNurologie siStiinte neurologice, Universitatea de Medicina si Stomatologie din Tokyo, 1-5-45, Yushima, Bunkyo-Ku, Tokyo113-8519, Japonia coronavirus 2 (SARS-CoV-2) conform polimerazei test de reactie in lant. Teste de sange pentru factorii de risc ai venoaselor tromboza, cum ar fi anticorpul antifosfolipidic si proteine S/C nu a aratat nicio anomalie remarcabila, iar screening-ul testul pentru anticorpi impotriva heparinei PF4 a fost negativ. Dupa tratament cu heparina, durerea de cap i-a fost ameliorata in 2saptamani, cu tromboza sinusala care dispare partial. CVST dupa vaccinurile SARS-CoV-2 sunt impartite in a CVST in contextul trombii imune induse de vaccin sindromul trombocitopeniei botice (VITT), asociat in principal la vaccinuri bazate pe vectori adenovirus si un CVST fara Caracteristicile VITT, legate si de vaccinurile pe baza de ARNm [4]. Acest caz a fost un CVST care nu are legatura cu VITT. In Marea Britanie (https:// www.gov. uk/guver nment/publication ns/ coron avirus- covid- 19- vaccins- adver se- reactions), SUA (Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin [VAERS]: https:// mirare. CDC. gov/ vaers. html), Europa (http:// www. adrre porturi. eu/ en/ index. html) si Japonia (https:// www.mhlw. merge. jp/ stf/ shingi/ shingi- kousei_ 284075. html), aparitia de CVST dupa vaccinarile COVID-19 pe baza de ARNm are fost raportat autoritatilor. In analiza trom- evenimente botice raportate la OMS VigiBase, CVST, de asemenea ca PE si TVP, au aparut dupa injectarea de ARNm si vaccinuri cu vectori adenovirus [5], dar relatia lor cauzala- nava nu a fost sustinuta intr-un studiu epidemiologic din SUA [6]. Cu toate acestea, evenimentele CVST usoare, asa cum s-au vazut la pacientul nostru, ar putea fi posibil excluse in aceste analize deoarece cefaleea poate sa fie prea usoara pentru a fi raportata spontan. Prin urmare, al nostru cazul sugereaza ca relatia precisa dintre CVST si vaccinarea impotriva COVID-19 ramane neclara, iar evaluarea sa- ar trebui sa includa cazuri usoare. Desi ingrijorare excesiva durerea de cap post-vaccinare este inadecvata, recomandam reparati efectuarea CT sau RMN cerebral pentru a evalua CVST pentru pacienti a caror cefalee dureaza > 1saptamana dupa vaccinare, chiar si pentru cele usoare. Vol.:(0123456789) 1 3 42 Stiinte neurologice (2022) 43:4143 Fig. 1 a Vedere sagitala a imagistica CT imbunatatita a creierul aratand CVST in sinusul sagital superior (sageata Capete). b Vedere sagitala a imagistica CT imbunatatita a creierul prezentand partial dezavantaj aparitia CVST, 1saptamana dupa admiterea (capete de sageti). c MRV care arata CVST in sinusul sagital superior, dreapta sinus transvers, sigmoid drept sinus si jugulara interna dreapta vena. d MRV arata partial disparitia CVST, 2saptamani dupa admitere. e RMN de transversalul drept trombozat sinusul care prezinta o usoara hiper- intensitate pe T1-ponderat imagine (capete de sageti). f RMN al transversalul drept trombozat sinusul prezentand hipointensitate pe imaginea ponderata T2 (sageata Capete). g RMN al trans- sinusul versului care arata hipoin- tensiune pe T2*-ponderat secventa (capete de sageti). CT, tomografie computerizata; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale sora; RMN, rezonanta magnetica imagistica; MRV, rezolutie magnetica nance venografie 1 3 Stiinte neurologice (2022) 43:4143 Declaratii Consimtamant pentru publicare Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacientul. Conflict de interese TY raporteaza granturi de la Takeda Pharmaceutical Compania, Ltd; granturi de la Daiichi Sankyo Company, Ltd; granturi si taxe personale de la Pfizer Japan Inc.; si subventii si taxe personale de la Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. Ceilalti autori declara nu interese concurente. Referinte 1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE etal (2021) Trombotic trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 384:20922101 2. A se vedea I, Su JR, Lale A etal (2021) rapoarte de caz din SUA de cerebral tromboza sinusala venoasa cu trombocitopenie dupa Ad26. Vaccinarea COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 325:24482456 43 3. Isensee C, Reul J, Thron A (1994) Imagistica prin rezonanta magnetica a sinusurilor durale trombozate. AVC 25:2934 4. Sanchez van Kammen M, Aguiar de Sousa D, Poli S et al (2021) Caracteristicile si evolutia pacientilor cu vena cerebrala tromboza sinusala in imunul indus de vaccin SARS-CoV-2 trombocitopenie trombotica. JAMA Neurol 78:13141323 5. Smadja DM, Yue Q-Y, Chocron R etal (2021) Vaccination against COVID-19: apare o perspectiva din tromboza arteriala si venoasa- rence folosind date de la VigiBase. Eur Respir J 58:2100956 6. Pawlowski C, Rincon-Hekking J, Awasthi S etal (2021) Cerebral tromboza sinusurilor venoase nu este legata in mod semnificativ de COVID- 19 vaccinuri sau vaccinuri non-COVID intr-o sanatate mare cu mai multe state sistem. J Stroke Cerebrovasc Dis 30:105923 Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste revendicari jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. 1 3 1605 Raport de caz Pagina 1 din 4 O prezentare neobisnuita de tromboza venoasa profunda acuta dupa Moderna vaccin COVID-19 un raport de caz Chandur Bhan1,2, Nimarta Bheesham1,2, Fnu Shakuntulla3, Monica Sharma2,4, Chenyu Sun1,2^, Mitchell Weinstein2,4 1Departamentul de Medicina Interna, Amita Health Saint Joseph Hospital, Chicago, IL, SUA; 2Sectia Medicina Generala, Sfanta Sanatate Amita Joseph Hospital, Chicago, IL, SUA; 3 Departamentul de Medicina Interna, Sectia de Medicina Generala, OSF Heart of Mary Medical Center, Urbana, IL, SUA; 4Departamentul de Boli Infectioase, Amita Health Saint Joseph Hospital, Chicago, IL, SUA Corespondenta cu: Mitchell Weinstein, MD. AMITA Health Saint Joseph Hospital Chicago, 2900 N. Lake Shore Drive, Chicago 60657, IL, SUA. E-mail: Mitchell.weinstein@amitahealth.org. Rezumat: Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a provocat o pandemie a bolii multisistem boala coronavirus-2019 (COVID-19). De la dezvoltarea lui Vaccinurile COVID-19, a existat o monitorizare extinsa pentru potentiale efecte secundare grave. Raportam un prezentare neobisnuita a trombozei venoase profunde (TVP) acuta la extremitatea superioara dreapta a unui tanar de 27 de ani Femeie caucaziana, la 3 zile dupa primirea celei de-a doua doze de vaccin Moderna COVID-19. Ea relevanta evaluarea trombofiliei a fost negativa la prezentarea initiala. A fost tratata cu rivaroxaban timp de 3 luni iar simptomele ei de umflare a extremitatii superioare drepte si durere s-au imbunatatit. Avand in vedere cazul nostru nu a facut-o daca aveti vreo dovada de trombocitopenie, discutam posibila fiziopatologie a TVP acuta in urma Vaccinul Moderna COVID-19 spre deosebire de vaccinurile cu vector adenoviral COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S), inclusiv legarea vaccinului ARNm COVID-19 la receptorii de recunoastere a modelelor (PRR) in endozomi si citosol conducand la o cascada proinflamatoare si coagulopatie. Subliniem pe importanta examinarii initiale pentru TVP acuta dupa vaccinarea COVID-19, care ar trebui sa includa completa hemograma (CBC) cu numar de trombocite, raport international normalizat (INR), timp de protrombina (PTT), Nivelurile de D-dimer, nivelurile de fibrinogen, testele imunosorbente legate de enzima heparina, factorul plachetar 4 (PF4) (ELISA) urmat de un test de confirmare a activarii trombocitelor PF4, cum ar fi testul de eliberare a serotoninei, P-selectina testul de expresie sau testul de agregare a trombocitelor indusa de heparina (HIPA) si imagistica pentru tromboza. Cuvinte cheie: boala coronavirus-2019 (COVID-19); vaccin; tromboza venoasa profunda (TVP); raport de caz Trimis 03 iunie 2021. Acceptat pentru publicare 30 iulie 2021. doi: 10.21037/atm-21-2772 Vizualizati acest articol la: https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-2772 Introducere Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a provocat o pandemie la nivel mondial boala multisistem, boala coronavirus-2019 (COVID-19). In decembrie 2020, Statele Unite ale Americii Food and Drug Administratia a emis o autorizatie de utilizare in caz de urgenta (EUA) pentru vaccinul Moderna COVID-19 (ARNm- 1273 SARS-CoV-2) (1). Vaccinul cu 2 doze a fost raportat eficacitatea vaccinului de 94,1% in prevenirea bolilor la inceput incercari. Este in general bine tolerat, cu efecte secundare usoare inclusiv reactii locale la locul injectarii si sistemice efecte secundare (2). Tromboembolismul venos a fost rar descris printre vaccinurile ARNm. Descriem evenimentul advers mai putin frecvent al unui venos profund acut tromboza asociata cu Moderna COVID-19 vaccin. Va prezentam urmatorul articol in conformitate cu lista de verificare a raportarii CARE (disponibila la https://dx.doi. org/10.21037/atm-21-2772). ^ ORCID: 0000-0003-3812-3164. Analele Medicinei Translationale. Toate drepturile rezervate. Ann Transl Med 2021;9(20):1605 | https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-2772 Pagina 2 din 4 Bhan si colab. TVP dupa vaccinul Moderna COVID-19 Figura 1 Umflarea bratului drept si eritem. muschiul deltoid drept cu 3 zile inainte de aparitia simptomelor. Prima ei doza de vaccin Moderna COVID-19 in ea muschiul deltoid drept a fost cu 4 saptamani in urma si a fost bine tolerat cu doar dureri usoare la locul injectarii care rezolvate in cateva zile. Istoricul ei medical trecut si antecedentele familiale au fost neremarcabile, inclusiv fara sange anterior cheaguri, infectie cu COVID-19 sau fumat. Ea nu a fost niciodata testat anterior pentru orice afectiune trombofila. Ea a fost nu pe niciun medicament, dar avea un hormon hormonal intrauterin dispozitiv (DIU) in loc cu 21 de luni inainte de curent prezentare. La examenul fizic, ea a avut umflaturi generalizate a extremitatii superioare drepte de la mana la umar zona, cu vanatai si eritem in jurul injectiei situs in deltoid. Rezultatele ei initiale de laborator au inclus un nivel ridicat de D-dimer 536 ng/mL, international raport normalizat (INR) 1,2 secunde, un timp de protrombina (PTT) 13,5 secunde si un numar de trombocite 217.000 pe cub mm. Ecografia duplex venoasa a aratat o tromboza acuta implicand venele subclavice si axilare drepte (Figura 2). Angiografia CT a toracelui a fost negativa pentru pulmonar embolie; cu toate acestea, a prezentat axilara bilaterala extinsa limfadenopatie si vena subclavie stanga usoara extrinseca compresie intre clavicula si prima coasta. Ulterior, examenul ei de trombofilie a fost negativ, inclusiv anticorpi cardiolipina, anticorpi beta-2 glicoproteina, factor 5 Leiden, mutatie genei protrombina, anticoagulant lupus panou, si ora veninului de vipera Russell. Indus de heparina anticorpul factor 4 trombocitopenie (PF4) nu a fost verificat. Ea a inceput pe un nefractionat intravenos infuzie de heparina cu timp partial de tromboplastina activat (aPTT) ca monitor pentru raspunsul anticoagulant si a fost ulterior externat pe rivaroxaban timp de 3 luni. La Urmarirea la 2 saptamani dupa externare, bratul ei umflat si durerea a scazut semnificativ. Toate procedurile efectuate in studiile care au implicat participanti umani au fost in concordanta cu standardele etice ale institutiei si/sau comitete nationale de cercetare si cu Helsinki Declaratie (asa cum a fost revizuita in 2013). Consimtamant informat scris a fost obtinuta din imputernicirea medicala a pacient pentru publicarea acestui raport de caz si insotire imagini. Figura 2 Ecografia extremitatii superioare drepte care arata a tromb in vena axilara dreapta. Prezentarea cazului O femeie caucaziana de 27 de ani se afla in starea ei obisnuita de sanatate buna pana in dimineata prezentarii la spital Discutie cand a dezvoltat extremitatea superioara dreapta generalizata umflare, durere si roseata (Figura 1). Ea a primit a doua doza de vaccin Moderna COVID-19 la In prima luna de vaccinare COVID-19 campanie (14 decembrie 202013 ianuarie 2021), 13,7 milioane s-au administrat doze de vaccin (3). Nouazeci virgula opt Analele Medicinei Translationale. Toate drepturile rezervate. Ann Transl Med 2021;9(20):1605 | https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-2772 Annals of Translational Medicine, Vol 9, nr 20 octombrie 2021 Pagina 3 din 4 procent din evenimentele adverse raportate prin vaccin Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse (VAERS) au fost clasificate ca neserioase (3). Simptomele cel mai frecvent raportat de Moderna in urma celei de-a doua doze de vaccin au fost dureri locale (88,4%), oboseala (65,7%), cefalee (58,9%), mialgie (58%), frisoane (44,4%), artralgie (42,9%), greata/varsaturi (19%), febra (15,7%), umflare a axilare/ sensibilitate (14,2%), tumefactie locala (12,3%) si locala eritem (8,7%) (2). Fara modele neasteptate de efecte adverse reactii sau alte preocupari legate de siguranta au fost identificate in timpul monitorizarea timpurie de catre Centrele pentru Controlul Bolilor si Prevenire (CDC) (3). Tromboembolismul venos a fost raportat rar in urma vaccinarii. Intr-un studiu care analizeaza asociatia de tromboembolism venos post vaccinul gripal administrare la o populatie peste 50 de ani, acolo nu a existat un risc crescut in general. Intr-o analiza post-hoc, an risc crescut de tromboembolism venos in decurs de 10 zile de vaccinare antigripala a fost gasita in tutunul actual fumatori (4). Cercetarile au indicat, de asemenea, o crestere tranzitorie in producerea de citokine proinflamatorii dupa gripa vaccinare (5,6) care teoretic ar putea explica asociere. Incepand cu 01 aprilie 2021, VAERS a colectat cel putin 17 rapoarte de caz de tromboza venoasa profunda acuta (TVP) dupa vaccinul Moderna COVID-19 (7). Rapoartele de caz au implicat in primul rand TVP acute ale extremitatilor inferioare. Cu toate acestea, sistemul VAERS este supus unei partiniri de raportare si poate include cazuri care nu sunt cauzate direct de vaccinare. Cazul nostru de DVT post Moderna vaccin COVID-19 nu trebuie confundat cu cazurile raportate recent de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Aceasta din urma conditie a fost asociata cu Anticorpi PF4 indusi de vectorul adenoviral COVID-19 vaccinuri [ChAdOx1 nCoV-19 (8) si Ad26.COV2.S (9)]. Aceasta duce la trombocitopenie si activarea trombocitelor cu tromboze venoase si arteriale la multiple si neobisnuite locuri inclusiv trombozele sinusurilor venoase cerebrale. Cazul nostru nu avea trombocitopenie si avea venoase localizate tromboza la bratul ipsilateral unde se afla pacientul vaccinate, probabil predominant din cauza mecanicii factori asociati cu umflarea tesuturilor moi, adenopatie, compresie venoasa locala si staza. Pacientul nostru poate avea o varianta anatomica subiacenta contribuind la o partiala compresia venei subclaviei intre prima coasta si clavicula, care ar fi putut fi exacerbata si mai mult prin umflarea tesuturilor moi si post limfadenopatie vaccinare. De asemenea, sa sugerat ca ARNm Vaccinul COVID-19 se poate lega de recunoasterea modelelor receptori (PRR) in endozomi si citosol conducand la a cascada pro inflamatorie si coagulopatie (10). Desi unele contraceptive orale pot creste riscul de TEV, studiile anterioare au aratat ca DIU hormonal nu creste riscul in mod semnificativ, cota de cote (OR) 0,3; [Interval de incredere (IC) 95%, 0,1 pana la 1,1] intr-un studiu (11) si raportul ratei ajustate (aRR) de 0,89; (0,64 pana la 1,26) in altul (12). Faptul ca pacienta noastra avea DIU la locul ei timp de 21 de luni si asocierea temporala a ei recent vaccinarea sugereaza mai mult o adevarata asociere a TVP si vaccinul Moderna COVID-19 mai degraba decat ea orice legatura cu DIU ei. Recunoastem cateva limitari in mod concludent atribuirea TVP vaccinarii, inclusiv a testarea incompleta pentru anticorpii PF4 si faptul ca aceasta un singur raport de caz, mai degraba decat o populatie la scara mai mare supraveghere. Sunt necesare cercetari suplimentare pentru o mai buna evaluare prevalenta si fiziopatologia trombozei cu Moderna si alte vaccinuri COVID-19. La pacienti care prezinta umflare semnificativa a bratului dupa vaccinare, examenul ar trebui sa includa hemoleucograma completa (CBC) cu numarul de trombocite, INR, PTT, nivelurile de D-dimer, nivelurile de fibrinogen, Teste imunosorbente legate de enzime PF4/heparina (ELISA) urmata de un test de confirmare a activarii trombocitelor PF4 cum ar fi testul de eliberare a serotoninei, testul de exprimare a P-selectinei, sau testul de agregare a trombocitelor indusa de heparina (HIPA); si imagistica pentru tromboza (13). Desi rar, raportul nostru ar trebui servesc ca o alerta pentru o complicatie neobisnuita a Moderna vaccinul COVID-19 si reamintim ca nu toate posteaza Umflarea membrelor prin vaccinare impotriva COVID-19 nu trebuie luata in considerare. Multumiri Finantare: niciuna. Nota de subsol Lista de verificare a raportarii: Autorii au completat Lista de verificare pentru raportarea CARE. Disponibil la https://dx.doi. org/10.21037/atm-21-2772 Conflicte de interese: Toti autorii au completat ICMJE formular uniform de divulgare (disponibil la https://dx.doi. org/10.21037/atm-21-2772). Autorii nu au conflicte de interes de declarat. Declaratie etica: Autorii sunt responsabili pentru toti Analele Medicinei Translationale. Toate drepturile rezervate. Ann Transl Med 2021;9(20):1605 | https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-2772 Pagina 4 din 4 Bhan si colab. TVP dupa vaccinul Moderna COVID-19 4. Vickers ER, McClure DL, Naleway AL, et al. Risc de tromboembolism venos dupa vaccinarea antigripala la adultii cu varsta de 50 de ani si peste, in Siguranta vaccinurilor Legatura de date. Vaccin 2017;35:5872-7. 5. Tsai MY, Hanson NQ, Straka RJ, et al. Efectul gripei vaccin pe markeri de inflamatie si profil lipidic. J Lab Clin Med 2005;145:323-7. 6. Christian LM, Iams JD, Porter K, et al. Inflamator raspunsurile la vaccinul trivalent cu virusul gripal printre femeile insarcinate. Vaccin 2011;29:8982-7. 7. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC). The Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). Disponibil online: http://wonder.cdc.gov/vaers.html (Accesat la 1 aprilie 2021). 8. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Trombotica Trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092-101. 9. Vezi I, Su JR, Lale A, et al. Rapoarte de caz din SUA de Cerebral Tromboza Sinusului Venos Cu Trombocitopenie Dupa Vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. JAMA 2021;325:2448-56. 10. Talotta R. Faceti vaccinuri pe baza de ARN COVID-19 puse la risc de boli mediate imun? Ca raspuns la potential reactivitate incrucisata antigenica intre SARS-CoV-2 si tesut uman cu o posibila legatura cu o crestere a boli autoimune". Clin Immunol 2021;224:108665. 11. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Riscul de tromboza venoasa profunda asociat cu acetat de depot-medroxiprogesteron injectabil contraceptive sau un dispozitiv intrauterin cu levonorgestrel. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:2297-300. 12. Lidegaard , Lkkegaard E, Svendsen AL, et al. hormonal contraceptie si risc de tromboembolism venos: studiu national de urmarire. BMJ 2009;339:b2890. 13. Kantarcioglu B, Iqbal O, Walenga JM, et al. O actualizare despre patogenia COVID-19 si cele despre care se spune ca sunt rare Evenimente trombotice dupa vaccinare. Clin Appl Tromb Hemost 2021;27:10760296211021498. aspecte ale muncii in asigurarea faptului ca intrebarile legate la acuratetea sau integritatea oricarei parti a lucrarii sunt investigate si rezolvate in mod corespunzator. Toate procedurile efectuate in studii care au implicat participanti umani in conformitate cu standardele etice ale institutiei si/sau comitete nationale de cercetare si cu Helsinki Declaratie (asa cum a fost revizuita in 2013). Consimtamant informat scris a fost obtinuta din imputernicirea medicala a pacient pentru publicarea acestui raport de caz si insotire imagini. O copie a consimtamantului scris este disponibila pentru revizuire de redactia acestei reviste. Declaratie de acces deschis: acesta este un articol de acces deschis distribuite in conformitate cu Creative Commons Atribuire-NonComercial-NoDerivs 4.0 International Licenta (CC BY-NC-ND 4.0), care permite non- replicarea comerciala si distributia articolului cu cu conditia stricta ca nu se fac modificari sau modificari si lucrarea originala este citata in mod corespunzator (inclusiv link-uri catre atat publicarea oficiala prin DOI relevant si licenta). Consultati: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/. Referinte 1. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente. FDA ia suplimentar Actiune in lupta impotriva COVID-19 prin emiterea de urgenta Autorizatie de utilizare pentru al doilea vaccin COVID-19. 2020 [citat 1 aprilie 2021]. Disponibil online: https://www.fda.gov/ stiri-evenimente/anunturi-de-presa/fda-takes-additional- actiune-lupta-impotriva-covid-19-emiterea-utilizare-de-urgenta- autorizare-al doilea-covid 2. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficacitatea si Siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384:403-16. 3. Gee J, Marquez P, Su J, et al. Prima luna de COVID-19 monitorizarea sigurantei vaccinurilor - Statele Unite, 14 decembrie, 2020-13 ianuarie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:283-8. Citeaza acest articol ca: Bhan C, Bheesham N, Shakuntulla F, Sharma M, Sun C, Weinstein M. O prezentare neobisnuita a tromboza venoasa profunda acuta dupa Moderna COVID-19 vaccinun raport de caz. Ann Transl Med 2021;9(20):1605. doi: 10.21037/atm-21-2772 Analele Medicinei Translationale. Toate drepturile rezervate. Ann Transl Med 2021;9(20):1605 | https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-2772 Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 https://doi.org/10.1186/s13690-021-00741-x CERCETARE Acces deschis Prevalenta evenimentelor adverse severe printre profesionistii din domeniul sanatatii dupa primire prima doza de ChAdOx1 nCoV-19 vaccin impotriva coronavirusului (Covishield) in Togo, martie 2021 Yao Rodion Konu1,2, Fifonsi Adjidossi Gbeasor-Komlanvi1,2, Mouhoudine Yerima3, Arnold Junior Sadio1,2, Martin Kouame Tchankoni2, Wendpouire Ida Carine Zida-Compaore2, Josee Nayo-Apetsianyi4, Kossivi Agbelenko Afanvi1,4, Sibabe Agoro1,4, Mounerou Salou5, Dadja Essoya Landoh6, Atany B. Nyansa3, Essohanam Boko7, Moustafa Mijiyawa4,7 si Didier Koumavi Ekouevi1,2,8* Abstract Context: vaccinurile impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19) pot provoca evenimente adverse care pot duce la vaccin ezitare. Acest studiu are ca scop estimarea prevalentei evenimentelor adverse severe (EAS) si a factorilor lor asociati printre profesionistii din domeniul sanatatii vaccinati cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 din Togo. Metode: Un studiu transversal a fost efectuat in perioada 13-19 martie 2021 in Togo in randul sanatatii profesionisti care au primit prima doza de vaccin. S-a folosit un chestionar online autoadministrat colectarea datelor sociodemografice si de vaccinare. EAG au fost definite ca fiind unul care duce la spitalizare, medical consult, sau incapacitatea de a lucra in ziua urmatoare administrarii vaccinului. S-au efectuat analiza datelor folosind software-ul R 4.0.1 si a fost considerat un nivel de semnificatie de 5%. Rezultate: Un total de 1.639 de profesionisti din domeniul sanatatii (70,2% barbati) cu o varsta medie de 32 de ani (interval interquartil: 27-40) au fost inscris. Cel putin un eveniment advers a fost raportat la 71,6% dintre participanti (IC 95% = [69,3-73,8]). Cel mai evenimentele adverse raportate frecvent au fost durerea la locul injectarii (91,0%), astenia (74,3%), dureri de cap (68,7%), durere. (55,0%) si febra (47,5%). O crestere a libidoului a fost, de asemenea, raportata la 3,0% dintre participanti. Dintre participantii care au experimentat evenimente adverse, 18,2% nu au putut merge la serviciu a doua zi dupa vaccinare, 10,5% au consultat un medic medic, iar 1,0% au fost internati. Prevalenta SAE a fost de 23,8% (95% CI = [21,8-25,9]). Fiind <30 de ani (AOR = 5,54; p<0,001), sau 30-49 ani (AOR = 3,62; p<0,001) si a fi femeie (AOR = 1,97; p<0,001) au fost asociate cu SAE-uri. * Corespondenta: didier.ekouevi@gmail.com 1 Departamentul de Sanatate Publica, Universitatea din Lome, Lome, Togo 2 Centrul African pentru Cercetare in Epidemiologie si Sanatate Publica (CARESP), Lome, Togo Lista completa a informatiilor despre autor este disponibila la sfarsitul articolului Autorul(i). 2021 Acces deschis Acest articol este licentiat sub o licenta internationala Creative Commons Atribuire 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea si reproducerea in orice mediu sau format, atata timp cat oferiti credit adecvat autorului(i) original(i) si sursei, furnizati un link catre licenta Creative Commons si indicati daca s-au facut modificari. Imaginile sau alte materiale ale tertilor din acest articol sunt incluse in Creative Commons al articolului licenta, cu exceptia cazului in care se indica altfel intr-o linie de credit pentru material. Daca materialul nu este inclus in Creative Commons al articolului licenta si utilizarea prevazuta de dvs. nu este permisa de reglementarile legale sau depaseste utilizarea permisa, va trebui sa obtineti permisiunea direct de la detinatorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licente, vizitati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Exonerarea de dedicare a domeniului public Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica datele puse la dispozitie in acest articol, cu exceptia cazului in care se specifica altfel intr-o linie de credit a datelor. Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 2 din 9 Concluzii: Prevalenta ridicata a SAE a fost observata la profesionistii din domeniul sanatatii din Togo dupa ChAdOx1 nCoV-19 vaccinarea in special la tineri si femei. Cu toate acestea, aceste date sunt linistitoare, deoarece informeaza despre COVID- Managementul SAE a 19 vaccinuri. Tinerilor ar putea fi propusa prescrierea sistematica de antalgice sau antipiretice persoanele care se vaccineaza. Cuvinte cheie: Eveniment advers, ChAdOx1 nCoV-19, COVID-19, Vaccin, Profesionisti din domeniul sanatatii, Togo fundal Boala coronavirus 2019 (COVID-19) a fost pentru prima data de- scrisa in China in decembrie 2019 [1] si a rezultat declaratia ca pandemie in ianuarie 2020 [2]. Incepand cu 24 martie 2021, peste 120 de milioane de cazuri de Infectii cu COVID-19, cu peste 2 milioane de decese au fost raportate la nivel mondial [3]. Niciun tratament sau vaccin nu a fost disponibil pana in decembrie 2020. Prin urmare, controlul infectiei pentru a preveni raspandirea de COVID-19 a fost considerata singura interventie [4]. Mai multe masuri de atenuare a riscurilor sociale si de sanatate publica au fost propuse si implementate pentru a reduce raspandirea virusul. Aceste masuri includ masuri individuale (igiena frecventa a mainilor, distantarea fizica si utilizarea masti) si masuri de distantare sociala (reducerea masei adunari si promovarea muncii la distanta) [5]. Cu toate acestea, avand in vedere ca vaccinarea a fost identificata ca o interventie relevanta pentru stoparea epidemilor si combaterea impotriva bolilor infectioase, cercetari privind un COVID-19 vaccinul a fost promovat. In stadiul incipient al acestui lucru pandemie, Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) si Alianta Globala pentru Vaccinuri si Imunizare (Gavi) a lansat un mecanism de achizitii comune pentru noile vaccinuri COVID-19 numite Facilitatea COVAX pentru sa asigure accesul echitabil, global si echitabil la vaccinuri [6]. Aceasta facilitate are, de asemenea, scopul de a pune capat fazei acute a Pandemia COVID-19 prin accelerarea dezvoltarii vaccinuri sigure si eficiente impotriva COVID-19 si contribuind la dezvoltarea capacitatii de productie [7]. Primele vaccinuri au primit Lista de utilizare de urgenta de la OMS in decembrie 2020 [8]. La fel ca multe tari africane, Togo s-a alaturat COVAX si a participat la vaccinul COVID-19 procesul de achizitie [6]. La 7 martie 2021, Togo a re- a primit prima alocare de 156.000 de doze de ChA- Vaccin impotriva coronavirusului dOx1 nCoV-19 (Covishield) [9]. Acest vaccin a fost dezvoltat de AstraZeneca si Oxford Universitatea si produs de Institutul Serum din Pune tute al Indiei [10]. Este un vaccin vector viral care a fost ap- dovedit pentru utilizare de urgenta de catre OMS [11]. In Togo, campania de vaccinare a fost lansata pe 10 martie, 2021. Conform Desfasurarii Nationale si Vac- Planul de cinatie pentru vaccinurile COVID-19, tinta prioritara a fost de 35.119 profesionisti din domeniul sanatatii (HP), urmati de oameni peste 50 de ani si cei care locuiesc cu cel putin unul comorbiditate (hipertensiune arteriala, diabet, inima boala etc.) [12]. Aceste grupuri au fost vizate deoarece au un risc mai mare de expunere la COVID-19. Vaccinarea impotriva COVID-19 este un pilon esential pentru controlul pandemiei pe langa alte infectii masuri de diminuare a riscurilor. In Togo, vaccinarea impotriva COVID-19 este implementat intr-un moment in care tara se confrunta cu un varf epidemic cu peste 600 cazuri pe saptamana de la 1 februarie 2021 comparativ cu 100 de cazuri pe saptamana in decembrie 2020 [13]. Din martie 28, 2021, 9.955 cazuri de infectii cu COVID-19 (752 dintre HP), din care, 107 decese (2 dintre HP), au au fost raportate in Togo [13]. In ciuda campaniei de constientizare cu privire la importanta vaccinare, mai multi factori contribuie la limitarea ad- de aici a populatiei la aceasta interventie. Acestea in- includ: (i) viteza relativa de descoperire si disponibilitate de vaccinuri, (ii) utilizarea de noi tehnologii niciodata pana acum desfasurate la oameni si (iii) lipsa analizei retrospectiva. privind siguranta vaccinurilor disponibile. Ca urmare, au circulat informatii false despre aceste noi vaccinuri si a contribuit la anxietate in crestere si ezitare la vaccin asociate cu a frica de aparitie a In in plus, suspendarea vaccinului AstraZeneca in Europa dupa aparitia cazurilor de tromboza are psihoza amplificata cu presiunea populara pentru a opri campanie de vaccinare in Africa, inclusiv in Togo. evenimente adverse pe termen lung. Multe studii au evaluat siguranta ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 C [14, 15]. Durerea la locul injectarii a fost cel mai frecvent efect secundar local raportat [14]. Oboseala, durerile de cap, durerile musculare si durerile articulare sunt frecvente efecte secundare sistemice raportate [14]. Astfel, o varsta mai mica ( 50 de ani), femei, infectie anterioara cu COVID-19 si stare de sanatate compromisa (boli cronice si regulate consumul de medicamente) pare sa fie asociat cu o in- risc crescut de reactii adverse [1417]. Pe 11 si 12 martie, Togo a desfasurat o mare amploare program de vaccinare impotriva COVID-19 pentru HP si 18.249 au fost vaccinati [18]. In paralel cu supravegherea- lance de evenimente adverse in urma imunizarii care este asigurat de serviciul de farmacovigilenta al Ministerului try of Health, acest studiu a fost lansat pentru a documenta rapid ment evenimente adverse pentru a asigura populatia. Al nostru obiectivul a fost estimarea prevalentei afectiunilor severe. evenimente in versuri (SAE) si factorii lor asociati printre HP in Togo. Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 3 din 9 Metode Studiu design si decor Acest studiu a fost un studiu transversal care a fost con- conducta in perioada 13-19 martie 2021 in Togo. Togo este o tara din Africa de Vest (marginita cu Burkina Faso, Benin, Ghana si Golful Guineei) care acopera o suprafata de 56.800 km cu o densitate medie de 145 in- locuitori pe kilometru patrat [19]. Populatia era 8,08 milioane in 2019, dintre care 50,2% femei [20]. Cea mai mare parte a populatiei este tanara (60% dintre togolezi sunt sub 25 de ani) si locuieste in mediul rural (62%) [20]. Sistemul de sanatate din Togo are o piramida pe trei niveluri structura: centrala, niveluri. Componentele administrative si de livrare a asistentei medicale sunt asociat cu fiecare nivel. intermediar si periferic In martie 2021, numarul de HP vizate de campania de vaccinare a fost estimata la 35.119 de catre Ministerul Sanatatii. Dintre acestia, 98,2% au primit prima doza a vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 [21]. Populatia studiata si dimensiunea esantionului Populatia tinta a inclus toti HP care au primit prima doza de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 in timpul prima faza a campaniei de vaccinare in Togo. Pentru Scopul acestui studiu a fost definit un profesionist din domeniul sanatatii ca profesionist care lucreaza sau este afiliat cu sectorul sanatatii, inclusiv lucratorii din administratia sanatatii logistica, medii clinice si comunitate lucratorii sanitari. Criteriile de includere pentru participarea eligibila pantalonii erau: (i) a fi profesionist din domeniul sanatatii in varsta de 18 ani si mai in varsta; si (ii) a primit prima doza de vaccin cine. Toti profesionistii din domeniul sanatatii au fost invitati sa participe in acest studiu. O legatura electronica a fost difuzata prin intermediul unui scrisoare oficiala a ministrului sanatatii si prin intermediul platformele asociatiilor profesionistilor din domeniul sanatatii. Numai au participat voluntari si, prin urmare, au fost inclusi (voluntari) esantionare tara). Marimea esantionului de participanti a fost calculata folosind a formula de proportie a populatiei unice cu o confidentialitate de 95% nivelul de denta. In absenta unor studii anterioare asupra se- adevarul de vaccinul impotriva COVID-19, am emis ipoteza ca 10% dintre participanti ar experimenta cel putin un eveniment advers sever cu o eroare in marja de 2% si o rata de non-raspuns de 10%. The numarul minim de participanti a fost estimat la 951. evenimentele adverse ale Colectare de date A fost elaborat un chestionar cu raspunsuri multiple itemi dintr-un chestionar al Farmacovigilentei Departamentul Ministerului Sanatatii din Togo si din studii anterioare conexe gasite in literatura [22, 23]. Chestionarul a constat din doua sectiuni principale privind caracteristici sociodemografice si profesionale (varsta, statut, locul de munca) si vaccinare sex, conjugal (increderea in eficacitatea vaccinului, aparitia ad- evenimente in versuri si probabilitatea de a primi a doua doza). Chestionarul Google Form autoadministrat a fost puse la dispozitie folosind o platforma online gratuita prin intermediul retelele de comunicatii interne ale Ministerului de Sanatate. Procesul de colectare a datelor a inceput doua zile dupa sfarsitul primei faze a campaniei de vaccinare care HP vizate in Togo. Definitia variabilei de rezultat Rezultatul principal a fost severitatea efectelor adverse raportate evenimente. Evenimentele adverse au fost grupate in trei categorii ies: severe (prezenta evenimentelor adverse care au ca rezultat auto- spitalizare raportata, solicitarea de consult medical, sau incapacitatea de a lucra in ziua urmatoare administrarii a vaccinului), moderata (prezenta evenimentelor adverse fara spitalizare, consultatie sau impact asupra muncii- capacitatea de ing) si fara efecte secundare. Managementul datelor si analiza statistica Datele au fost importate intr-o baza de date Microsoft Excel pentru curatarea datelor. S-au efectuat statistici descriptive si rezultatele au fost prezentate folosind tabele de frecventa si procente pentru variabilele categoriale. Cantitativ variabilele au fost prezentate ca mediane cu inter- intervalul de quartile (IQR). Proportiile au fost comparate folosind Testul chi-patrat sau testul exact al lui Fisher, atunci cand este cazul. Prevalenta SAE a fost estimata cu o confidentialitate de 95% intervalul de dependenta (IC 95%). Regresia modelului logistic univariabil si multivariabil au fost efectuate pentru a evalua factorii asociati cu SAE. Variabila dependenta a fost variabila SAE codificata 1 cand prezent si 0 cand lipseste (efecte adverse moderate sau deloc efect). Pentru construirea de modele, caracteristici care au avut o p- valoare <0,20 in analiza univariabila au fost luate in considerare pentru modele multivariabile complete, care ulterior au fost definitive- s-a realizat folosind o abordare de eliminare treptat, inapoi (p- valoare <0,05). Variabilele predictoare au fost selectate ca acelea considerata a fi relevanta conform analizei literaturii de specialitate. Analiza datelor a fost efectuata folosind R versiunea 4.0.1 soft- ware, iar nivelul de semnificatie a fost stabilit la 5%. Consideratii etice Aprobarea etica a fost obtinuta de la Comite de Bioethique de Recherche en Sante (Comitetul de bioetica pentru Cercetare in Sanatate) de la Ministerul Sanatatii din Togo (Nr. 01/2021/CBRS). O intrebare introductiva a fost solicitat sa asigure consimtamantul participantilor. Rezultate Caracteristicile sociodemografice ale profesionistilor din domeniul sanatatii Un total de 1.639 HP care primisera prima doza de vaccinul a raspuns la chestionar. Aceasta proba reprezinta 4,6% din HP vaccinate in Togo. Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 4 din 9 Varsta medie [IQR] a participantilor a fost de 32 de ani [27-40] si majoritatea participantilor au fost barbati (70,2%). Aproximativ jumatate (45,8%) dintre participanti a locuit sau a practicat in regiunea Grand-Lome si 54,7% erau casatoriti (Tabelul 1). Prevalenta evenimentelor adverse Dintre cei 1.639 de participanti, 1.174 (71,6%, 95% CI = [69,3-73,8]) au raportat cel putin un efect secundar. Cel mai evenimentele adverse raportate frecvent au fost durerea la nivelul locul de injectare (91,0%), astenie (74,3%), cefalee (68,7%), dureri corporale (55,0%) si febra (47,5%). O crestere a li- bidoul a fost, de asemenea, raportat la 3,0% dintre participanti (Fig. 1). De participantii care au suferit evenimente adverse, 18,2% nu au putut merge la munca a doua zi dupa vaccinare. 10,5% au consultat un medic, iar 1,0% au consultat spitalizat. Astfel, prevalenta SAE a fost de 23,8% (95% CI = [21,8-25,9]). Aceasta prevalenta a fost semnificativa mai mare la femeile participante (33,6% fata de 19,6%, p< 0,001) si a scazut odata cu varsta (p<0,001) (Tabelul 2). Tratament post vaccinare In general, utilizarea medicamentelor dupa vaccinare a fost mai mare printre participantii cu SAE (p<0,001). Utilizarea an- algezicele de catre participantii cu SAE a fost de 62,3% fata de 39,0% pentru participantii cu evenimente moderate si 5,2% pentru cei nu raporteaza niciun eveniment (Tabelul 3). Tabelul 1 Caracteristicile sociodemografice ale sanatatii profesionisti vaccinati impotriva COVID-19 in Togo, 2021 (n = 1.639) Varsta (ani), mediana (IQR) Varsta (ani) Frecventa 32 (27-40) Proportie (%) <30 30-49 50 Sex Femeie Masculin Maritim Platouri Centrale Kara Savane Regiunea de sanatate Grand-Lome Starea civila Necasatorit/Vaduv/Divortat Casatorit IQR: interval intercuartil 634 862 143 488 1151 751 243 161 104 274 106 742 897 38.7 52.6 8.7 29.8 70.2 45,8 14.8 9.8 6.4 16.7 6.5 45.3 54,7 Perceptia dupa vaccinare Un total de 67,5% dintre participantii la sondaj si-au exprimat con- preocupare cu privire la evenimentele adverse pe termen lung si aceasta ingrijorare a fost mai pronuntata in randul femeilor decat in randul barbatilor (74,2% vs. 64,7%, p<0,001). Aproximativ unul din zece parti- pacientii (10,9%) au spus ca nu sunt pregatiti sa ia sec- a doua doza de vaccin (Tabelul 4). Factori asociati cu aparitia efectelor adverse severe evenimente In analiza univariabila, factorii asociati cu aparitia rentele SAE includ varsta sub 30 de ani (Cote brute (COR) = 4,74; p<0,001), sau 30-49 ani de varsta (COR=3,00; p<0,001) si de sex feminin (COR= 2,07; p<0,001). Cu aceiasi factori au fost asociati aparitia SAE analiza (Tabelul 5). in multivariabila Discutie Acesta este primul studiu din Africa care raporteaza EIG dupa vaccinare. cinatie cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 in contextul COVID-19 in randul HP. Am inclus 4,6% din profesionisti din domeniul sanatatii vaccinati in Togo. SAE-urile au fost raportat in randul 23,8% dintre participantii la curent studiu. Cele mai multe evenimente adverse raportate au fost usoare sau severe si similare cu cele raportate in studiile cu AstraZeneca [24, 25]. Cu toate acestea, acest studiu arata clar ca sansele de a experimenta EAG dupa vaccinarea impotriva COVID- 19 sunt mai mari la persoanele mai tinere (sub 50 de ani) si femei. Pe baza definitiei noastre operationale, aproximativ un sfert dintre participanti au raportat EIG. Aceasta valoare ar putea fi supraestimat deoarece am inclus incapacitatea sa lucreze a doua zi dupa vaccinare. Daca luam in considerare numai internarea si consultarea unui medic dupa vaccinare, aproximativ 12,0% au prezentat SAE. Intr-un studiu single-orb, randomizat, controlat, de faza 2/3 (COV002), in Regatul Unit, incepand cu 26 octombrie, 2020, 13 evenimente adverse grave au avut loc in timpul perioada de studiu, dar niciuna dintre acestea nu a fost considerata a fi legate de vaccinul de studiu [16]. Analiza intermediara a eficacitatea si siguranta vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 include date de la patru in curs de desfasurare orb, randomizate, studii controlate efectuate in trei tari din inclusiv Marea Britanie, Brazilia si Africa de Sud si a fost re- portat in ianuarie 2021 [24]. In aceasta analiza, 175 SAE a avut loc la 168 de participanti, dintre care trei evenimente au fost clasificate ca posibil legate de un vaccin: unul din grupul ChAdOx1 nCoV-19, unul in grupul de control, si unul dintr-un participant care a ramas mascat pentru grup alocare. Un sondaj bazat pe o intrebare de auto-raport mobil tionar pentru a evalua prevalenta si caracteristicile reactii adverse dupa prima doza de ChAdOx1 vaccinul a fost Vaccinul nCoV-19 BNT162b2 si Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 5 din 9 Fig. 1 Proportia evenimentelor adverse in randul profesionistilor din domeniul sanatatii dupa vaccinarea impotriva COVID-19, Togo, 2021 (n = 1.174) efectuat in randul lucratorilor din domeniul sanatatii din Coreea de Sud [26]. Din cei 5.589 de lucratori din domeniul sanatatii din ChAdOx1 grupul nCoV-19, rata generala a reactiilor adverse a fost 93%. Aproximativ jumatate din grupul ChAdOx1 nCoV-19 re- portate evenimente de grad moderat sau sever [26]. Exista mai multe definitii pentru a clasifica evenimentele adverse ac- corelat cu severitatea lor. De exemplu, in COV002 in Marea Britanie, SAE au fost definite ca substantiale proces, limitari in activitate si interventie medicala sau re- necesitatea terapiei [16]. Nu am inclus utilizarea medicamentelor in def- initiere, avand in vedere ca populatia studiata a inclus HP care au acces usor la medicamente si au un tendinta de a se automedica [27, 28]. Interpretari ale se- veridicitatea evenimentelor adverse trebuie sa ia in considerare definitia pe care am adoptat-o. Tabelul 2 Prevalenta evenimentelor adverse in functie de caracteristicile sociodemografice in randul profesionistilor din domeniul sanatatii, Togo, 2021 Evenimente adverse dupa vaccinarea COVID-19 Varsta (ani). Mediana (IQR) Varsta (ani) <30 30-49 50 Sex Femeie Masculin Maritim Platouri Centrale Kara Savane Regiunea de sanatate Grand-Lome Nici unul N = 442 34 (28-43) 145 (22,9) 233 (27,0) 64 (44,8) 104 (21,3) 338 (29,4) 214 (28,5) 43 (17,7) 50 (31.) 30 (28,8) 83 (30,3) 22 (20,8) 163 (22,0) 279 (31,1) Moderat N = 807 32 (27-40) 297 (46,8) 443 (51,4) 67 (46,9) 220 (45,1) 587 (51,0) 378 (50,3) 130 (53,5) 74 (46,0) 50 (48,1) 126 (46,0) 49 (46,2) 360 (48,5) 447 (49,8) Severa N = 390 30 (25-36) 192 (30,3) 186 (21,6) 12 (8,3) 164 (33,6) 226 (19,6) 159 (21,2) 70 (28,8) 37 (23,0) 24 (23,1) 65 (23,7) 35 (33,0) 219 (29,5) 171 (19,1) Total N = 1 639 32 (27-40) 634 862 143 488 1 151 751 243 161 104 274 106 742 897 valoarea p <0,001* <0,001** <0,001** 0,011** <0,001** Starea civila Necasatorit/Vaduv/Divortat Casatorit IQR: interval intercuartil; *test de rang Kruskal Wallis; ** Testul chi-patrat Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 6 din 9 Tabelul 3 Utilizarea medicamentelor dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in functie de severitatea evenimentelor adverse in randul sanatatii profesionisti, Togo, 2021 Evenimente adverse dupa vaccinarea COVID-19 Nici unul (n = 442) 23 (5,2) 15 (3,4) 10 (2,3) 1 (0,2) 1 (0,2) 0 (0,0) Moderat (n = 807) 315 (39,0) 207 (25,7) 82 (10,2) 23 (2,9) 19 (2,4) 12 (1,5) Severa (n = 390) 243 (62,3) 181 (46,4) 65 (16,7) 43 (11,0) 17 (4,4) 14 (3,6) Per total (n = 1.639) 581 (35,4) 403 (24,6) 157 (9,6) 67 (4,1) 37 (2,3) 26 (1,6) P <0,001* <0,001* <0,001* <0,001** <0,001** <0,001** Analgezice, n (%) Antipiretice, n (%) AINS$, n (%) Antihistaminice, n (%) Vitamina C, n (%) Medicamente din plante/perfuzii, n (%) $AINS: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene *testul chi-patrat; **Test Fisher In studiul nostru, SAE au fost mai frecvente la tineri persoane decat la persoanele cu varsta de 50 de ani si peste. The mai tanar era subiectul, cu atat adversul era mai grav evenimentele tindeau sa fie. Aceasta tendinta a fost descrisa in sud Lucratorii coreeni din domeniul sanatatii au fost incidenta efectelor adverse reactiile au fost mai mari la cei din grupele de varsta mai mici [26]. Aceeasi observatie a fost raportata si de Oxford COVID Vaccine Trial Group si pare sa fie legat de un raspuns imun exagerat la tineri subiecte [16]. In alte tari, urmeaza evenimente grave vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 a fost observat mai mult la subiectii sub 55 de ani, ceea ce are a determinat Franta printre alte tari exclusiv recomanda acest vaccin subiectilor in varsta de 55 de ani si mai batran. In Togo, o astfel de recomandare este dificila la se aplica in contextul nostru dat fiind ca nu exista alt vaccin disponibile pana in prezent. Evenimentele adverse dupa vaccinare au fost mai pro- anuntat la femei. Aceasta observatie nu este neobisnuita pentru vaccinuri in general [29] si pare sa fie in concordanta cu date din literatura de specialitate despre vaccinurile COVID-19 [14, 15, 17, 26, 30, 31]. Au fost raportate mai multe SAE la femei in alte situatii si par a fi legate de o mai puternica raspunsul imun declansat de estrogen [29] si unii alta diferenta imunologica necunoscuta intre cele doua sexe [32]. Cele mai multe evenimente adverse raportate cu vaccinul COVID-19 cine erau blande. Un brat dureros era cel mai frecvent si altele au inclus dureri de cap, oboseala si usoare asemanatoare gripei simptome [33, 34]. Au fost raportate evenimente adverse similare in studiul nostru. Cu toate acestea, in studiul nostru, o crestere a libidoului a fost raportat in mod neasteptat de 3,0% dintre HP la ambii barbati si femeile. Printre toate rapoartele spontane din Regatul Unit primit intre 4 martie 2021 si 14 martie 2021 pt Vaccinul COVID-19 Universitatea Oxford/AstraZeneca, unul caz de libido crescut, unul de libido scazut si sase au fost mentionate cazuri de pierdere a libidoului [35]. Aceasta informa- ar trebui investigata pentru a demonstra o asociere cu vaccinare. In ceea ce priveste perceptia/intentia dupa prima doza de vaccin, au exprimat doua treimi din participanti ingrijorare cu privire la evenimentele adverse pe termen lung, si unul din Tabelul 4 Perceptii in randul profesionistilor din domeniul sanatatii dupa vaccinarea impotriva COVID-19, Togo, 2021 frica de evenimente adverse pe termen lung Regret ca am fost vaccinat Nu da Nu da Nu da Gata pentru a doua doza Ezitare *Testul chi-patrat Femeie (n = 488) 126 (25,8) 362 (74,2) 347 (71,1) 141 (28,9) 201 (41,2) 59 (12,1) 228 (46,7) Masculin (n = 1.151) 406 (35,3) 745 (64,7) 923 (80,2) 228 (19,8) 391 (34,0) 119 (10,3) 641 (55,7) Per total (n = 1.639) 532 (32,5) 1107 (67,5) 1270 (77,5) 369 (22,5) 592 (36,1) 178 (10,9) 869 (53,0) p <0,001* <0,001* 0,004* Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 7 din 9 Tabelul 5 Factori asociati cu evenimente adverse severe dupa vaccinarea COVID-19 in randul profesionistilor din domeniul sanatatii din Togo, 2021 Prevalenta Regresia modelului logistic binar Univariabil Multivariabil % COR 95% CI p AOR 95% CI p Varsta (ani) <30 30-49 50 Sex Femeie Masculin da Nu Nu da Nici un raspuns Avand comorbiditati Istoricul infectiei cu COVID-19 n 192 186 12 164 226 55 335 339 9 18 30.3 21.6 8.4 33.6 19.6 21.9 24.1 23.6 36,0 22.5 4,74 3.00 1.00 2.07 1.00 0,88 1.00 1.07 1,94 1.00 - - - - 2,67-9,22 1,69-5,83 <0,001 <0,001 2.95-11.42 1,94-7,41 <0,001 <0,001 1,63-2,63 <0,001 1,53-2,54 <0,001 0,63-1,21 0,447 0,70-1,73 0,628 0,64-1,88 0,72-5,08 0,815 0,182 0,57-1,75 0,69-5,08 0,934 0,206 5,54 3,62 1.00 1,97 1.00 1.12 1.00 0,98 1,90 1.00 - - - - - - - - - - - - COR: Raportul cotelor brute; AOR: cote ajustate; 95% CI: 95% interval de incredere zece au declarat ca nu sunt pregatiti sa ia a doua doza a vaccinului. Aceste rezultate ar putea fi explicate prin cateva preocupari generale cu privire la vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 care a aparut in Europa si in unele tari africane si a rezultat in suspendarea temporara a administrarii acest vaccin [36]. Acest studiu prezinta cateva limitari. Nu putem ex- includem o prejudecata de selectie din cauza metodei noastre de esantionare bazate privind participarea voluntarilor. Acest lucru ar putea duce la o prevalenta supraestimata a efectelor secundare. O alta limitare- ideea este ca colectarea datelor sa bazat pe o aplicatie declarativa. abordare. Intr-adevar, registrele spitalelor nu au fost verificate confirmati declaratiile HP. Cu toate acestea, avand in vedere ca par- participantii au fost HP, probabil ca efectele raportate sunt in concordanta cu realitatea. dupa vaccinare, medical Am folosit o definitie operationala pentru a defini SAE. Acest este o variabila compusa care include absenta de la locul de munca zi si spitalizare din cauza evenimentelor adverse. Aceasta definitie probabil a condus la o supraestimare a SAE, dar aceasta operatiune definitia nationala pare adecvata in togoleza context. consultare In cele din urma, doar evenimentele adverse pe termen scurt au fost ex- plans in acest studiu. Prin urmare, un studiu de cohorta este necesare pentru o urmarire a HP pentru a se documenta mai bine aparitia evenimentelor adverse pe termen lung. Oricum- mai putin, rezultatele studiului de fata sunt utile pt conceperea unui program de sensibilizare pentru a asigura populatia generala despre vaccinarea COVID-19. In aceasta etapa, nu exista nicio legatura de semnare raportata cu tromboza. Concluzii In concluzie, in ciuda aparitiei SAE, vaccinul- combaterea COVID-19 ramane o strategie importanta pentru a lupta impotriva acestei pandemii. Pe baza acestor rezultate ale o prevalenta ridicata a SAE la tineri, suficienta ex- este necesara o planificare pentru a promova aderarea la vaccin ation. Prescriere sistematica de antalgice sau antipiretice ar putea fi propus tinerilor care doresc fi vaccinat. Monitorizarea atenta a SAE ar trebui sa fie efectuate la persoane sub 50 de ani. Daca alta vaccinul devine disponibil in Togo, ChAdOx1 Vaccinul nCoV-19 ar trebui rezervat adultilor in varsta. Abrevieri 95% CI: interval de incredere 95%; CBRS: Comite de Bioethique de Recherche en Sante (Comitetul de Bioetica pentru Cercetare in Sanatate); COVID-19: Coronavirus boala 2019; Gavi: Alianta Globala pentru Vaccinuri si Imunizare; HP: Sanatate profesional; IQR: intervalul intercuartil; SAE: Eveniment advers sever; CINE: Lumea Organizatia Sanatatii Multumiri Nu se aplica. Contributiile autorilor MS, DEL, AN, EB, MM, DKE au conceput studiul. Au jucat MKT, YRK, FAGK analiza datelor. YRK, FAGK, MY, AJS, WICZC, JNA, KAA, SA interpretate si a scris prima versiune a manuscrisului. Toti autorii au citit si au aprobat versiunea finala a manuscrisului. Finantarea Nu se aplica. Disponibilitatea datelor si materialelor Disponibil la cerere catre autorul corespunzator. Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 8 din 9 Declaratii Aprobarea etica si acordul de participare Acest studiu a obtinut aprobarea etica de la Comite de Bioethique de Recherche en Sante (Comitetul de bioetica pentru cercetare in sanatate) de la Ministerul Sanatatii din Togo (nr. 01/2021/CBRS). Consimtamant pentru publicare Nu se aplica. Interese concurente Autorii declara ca nu au interese concurente. DEL lucreaza pentru Organizatia Mondiala a Sanatatii, biroul de tara din Togo. Autorii sunt exclusiv responsabil pentru opiniile exprimate in acest manuscris si nu reprezinta in mod necesar deciziile, politicile sau punctele de vedere ale Sanatatii Mondiale Organizare. Detalii autor 1 Departamentul de Sanatate Publica, Universitatea din Lome, Lome, Togo. 2 Centrul African pentru Cercetare in Epidemiologie si Sanatate Publica (CARESP), Lome, Togo. 3 Ministerul Sanatatii si Igienei Publice, Departamentul de Farmacovigilenta, Lome, Togo. 4 Ministerul Sanatatii si Igienei Publice, Lome, Togo. 5Laboratorul de Biologie Moleculara si Imunologie (BIOLIM), Universitatea din Lome, Lome, Togo. 6Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), Biroul de tara al Togo, Lome, Togo. 7Facultatea de Stiinte ale Sanatatii, Universitatea din Lome, Lome, A merge. 8Centrul Inserm, Institutul de Sanatate Publica si Dezvoltare si Universitatea din Bordeaux, 1219 Bordeaux, Franta. Primit: 25 mai 2021 Acceptat: 14 noiembrie 2021 Referinte 1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J si colab. Un nou coronavirus de la Pacienti cu pneumonie din China, 2019. N Engl J Med. 20 februarie 2020; 382(8):72733. 2. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Declaratie cu privire la a doua sedinta a Reglementarile Internationale de Sanatate (2005) Comitetul de Urgenta privind focarul noului coronavirus (2019-nCoV) [Internet]. [citat in martie 2021 29]. Disponibil de la: https://www.who.int/news/item/30-01-2020-statement- la-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-intalnirea-a-regulamentelor-internationale-de-sanatate-(2005)- comitet-de-urgenta-privind-focarul-de-novel-coronavirus-(2019- ncov). 4. 3. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Tabloul de bord OMS Coronavirus (COVID-19). [Internet]. [citat 24 martie 2021]. Disponibil la: https://covid19.who.int Bruinen de Bruin Y, Lequarre A-S, McCourt J, Clevestig P, Pigazzani F, Zare Jeddi M, si colab. Impacturile initiale ale masurilor globale de diminuare a riscurilor luate in timpul combaterea pandemiei de COVID-19. Saf Sci. 2020 august;128:104773. 5. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Privire de ansamblu asupra sanatatii publice si sociale Masuri in contextul COVID-19 [Internet]. [citat 19 iunie 2020]. Disponibil la: https://www.who.int/publications-detail-redirect/overview- de-sanatate-publica-si-masuri-sociale-in-contextul-covid-19. 172 de tari si mai multe vaccinuri candidate implicate in COVID-19 vaccin Global Access Facility [Internet]. [citat 24 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.who.int/news/item/24-08-2020-172-countries-and-multiple-ca ndidate-vaccines-angajat-in-facilitate-de-acces-global-vaccin-covid-19 6. 7. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Vaccinuri COVID-19 [Internet]. [citat 2021 24 martie]. Disponibil la: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel- coronavirus-2019/covid-19-vaccines 8. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). OMS emite prima sa utilizare de urgenta 9. 10. validarea pentru un vaccin COVID-19 si subliniaza necesitatea unui echitabil global acces [Internet]. [citat 26 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.who.int/ stiri/articol/31-12-2020-cine-imite-validarea-de-prima-utilizare-de-urgenta-pentru-a- vaccinul-covid-19-si-subliniaza-nevoia-de-acces-global-echitabil Alianta Globala pentru Vaccinare si Imunizare (GAVI). Lansare COVAX - Togo [Internet]. [citat 24 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.gavi.org/ lansare-vaccin-covax/togo Personalul S. Covid-19: India analizeaza toate efectele secundare grave pe fondul sigurantei ingrijorari legate de vaccinul AstraZeneca [Internet]. Defilati.in. https://scroll.in; [citat 26 martie 2021]. Disponibil de la: https://scroll.in/latest/989440/covid-19- India-se uita-la-toate-efecte-secunde-grave-in mijlocul-preocuparilor-de-siguranta-despre-astra zeneca-vaccin 11. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Recomandarea OMS Serum Institute of India Pvt Ltd - Vaccin impotriva COVID-19 (ChAdOx1-S [recombinant]) - COVISHIELDTM [Internet]. OMS - Precalificarea produselor medicale (IVD, Medicamente, Vaccinuri si Dispozitive de Imunizare, Control Vector). 2021 [citat 26 martie 2021]. Disponibil la: https://extranet.who.int/pqweb/vaccines/ covid-19-vaccin-chadox1-s-recombinant-covishield 12. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Desfasurarea nationala COVID-19 si plan de vaccinare: Procesul de depunere si revizuire, 29 ianuarie 2021 [Internet]. [citat 30 martie 2021]. Disponibil la: https://www.who.int/publications-detail- redirectionare/WHO-2019-nCoV-NDVP-country_plans-2021.1 13. Republique Togolaise, Ministere de la Sante, de lHygiene Publique et de lAcces Universel aux Soins. Epidemie de COVID-19 au Togo-Rapport de situatia N381 au 28 mars 2021. 2021; 10p. 14. Riad A, Sagroglu D, Ustun B, Pokorna A, Klugarova J, Attia S si colab. Prevalenta si factorii de risc ai efectelor secundare CoronaVac: un independent Studiu transversal in randul lucratorilor din domeniul sanatatii din Turcia. J Clin Med. 15 iunie 2021;10(12):2629. 15. Almufty HB, Mohammed SA, Abdullah AM, Merza MA. Potential advers efectele vaccinurilor COVID19 in randul populatiei irakiene; o comparatie intre cele trei vaccinuri disponibile in Irak; o sectiune transversala retrospectiva studiu. Diabet Metab Sindr. 12 iulie 2021;15(5):102207. 16. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, Flaxman AL, Folegatti PM, Owens DR, si colab. Siguranta si imunogenitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 administrat intr-un regim prime-boost la adultii tineri si in varsta (COV002): a studiu single-orb, randomizat, controlat, de faza 2/3. Lancet Lond Engl. 2021; 396(10267):197993. 17. Riad A, Pokorna A, Mekhemar M, Conrad J, Klugarova J, Koscik M si colab. Siguranta vaccinului ChAdOx1 nCoV-19: Dovezi independente de la Two EU state. Vaccinuri. 18 iunie 2021;9(6):673. 18. Republica Togolaise. Ministerul Sanatatii, al Igienei Publice si al lacces universel aux soins. Vaccination du personnel de sante du pays contre la COVID-19 (Buletinul de informare nr. 2). 2021. 4p. 19. Republique Togolaise, Directia Generala de Statistica si de la Compabilitatea Nationala a Togoului (DGSCN). Rezultatele definitive ale a 4-a Recensement General de la Population et de lHabitat (4ieme RGPH4). Lome: DGSCN ; 2010, 66p. Disponibil pe: https://inseed.tg/download/2 958/. 20. Republica Togolaise. Ministerul Sanatatii si al Igienei Publice lacces universel aux soins. Buletin de informare N3, Deploiement des vaccins contre la COVID19 au Togo. P4. 21. Meo SA, Bukhari IA, Akram J, Meo AS, Klonoff DC. Vaccinuri covid19: compararea caracteristicilor biologice, farmacologice si adverse efectele vaccinurilor Pfizer/BioNTech si Moderna. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021 Feb;25(3):16639. 22. DAlessandro D, Ciriminna S, Rossini A, Bossa MC, Fara GM. Cererile de examinari medicale dupa vaccinarea pneumococica si gripala in batrani. Indian J Med Res. 2004 mai;119 Suppl:10814. 23. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii controlate randomizate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet Lond Engl. 2021;397(10269):99111. Torjesen I. Covid-19: Datele privind siguranta primului vaccin din Marea Britanie sunt linistitoare, spune regulator. BMJ. 8 februarie 2021;372:n363. 24. 25. Bae S, Lee YW, Lim SY, Lee J-H, Lim JS, Lee S si colab. Reactii adverse In urma primei doze de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 si BNT162b2 Vaccin pentru lucratorii din domeniul sanatatii din Coreea de Sud. J Korean Med Sci. 2021 apr 16;36(17):e115. 26. Ran L, Chen X, Wang Y, Wu W, Zhang L, Tan X. Factorii de risc ai asistentei medicale 27. Lucratorii cu boala cu coronavirus 2019: Un studiu de cohorta retrospectiv intr-un Spitalul desemnat din Wuhan din China. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2020 noiembrie 19;71(16):221821. Sadio AJ, Gbeasor-Komlanvi FA, Konu RY, Bakoubayi AW, Tchankoni MK, Bitty- Anderson AM si colab. Evaluarea practicilor de automedicatie in contextul focarul de COVID-19 din Togo. BMC Sanatate Publica. 6 ianuarie 2021;21(1):58. 28. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, vom Steeg L, et al. Varsta- modificari asociate in impactul steroizilor sexuali asupra vaccinului antigripal raspunsuri la barbati si femei. Vaccinuri Npj. 12 iulie 2019;4(1):112. 29. Gee J. Prima luna de monitorizare a sigurantei vaccinului COVID-19 Statele Unite, 14 decembrie 2020 13 ianuarie 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet]. 2021 [citat 26 mar 2021];70. Disponibil de la: https://www.cdc.gov/ mmwr/volumes/70/wr/mm7008e3.htm Konu si colab. Arhivele Sanatatii Publice (2021) 79:207 Pagina 9 din 9 30. Blumenthal KG, Robinson LB, Camargo CA, Shenoy ES, Banerji A, Landman AB, si colab. Reactii alergice acute la vaccinurile ARNm COVID-19. JAMA [Internet]. 2021 Mar 8 [citat 2021 Mar 26]; Disponibil de la: https://jama network.com/journals/jama/fullarticle/2777417 Klein SL, Roberts C. Hormonii sexuali si imunitatea la infectii. Berlin, Germania: Springer Berlin; 2014. 31. 32. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Boala coronavirus (COVID-19): Vaccinuri siguranta [Internet]. [citat 26 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.who.int/ stiri/detalii-a-coronavirus/securitatea-vaccinurilor-coronavirus-(covid-19) 33. Centrele SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (US CDC). La ce sa te astepti dupa obtinerea unui vaccin COVID-19 [Internet]. Centrele pentru Controlul Bolilor si Prevenirea. 2021 [citat 26 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/vaccines/expect/after.html 34. Guvernul Regatului Unit. Evalueaza serviciul de publicare. COVID-19 vaccin AstraZeneca analiza imprimare. 2021. [Citat 26.03.2021]. Disponibil de la: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/upload ds/attachment_data/file/972833/COVID-19_AstraZeneca_Vaccine_Analysis_ Print.pdf. 35. Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Declaratia OMS privind AstraZeneca COVID- 19 semnale de siguranta pentru vaccin [Internet]. [citat 26 martie 2021]. Disponibil de la: https://www.who.int/news/item/17-03-2021-who-statement-on-astrazeneca- semnale-covid-19-vaccin-siguranta Nota editorului Springer Nature ramane neutra in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afilieri institutionale. Revizuire Trombocitopenie si tromboza asociate vaccinurilor: Endoteliopatie venoasa care duce la combinatie venoasa Micro-Macrotromboza Jae C. Chang 1,* si H. Bradford Hawley 2 1 Departamentul de Medicina, Universitatea din California Irvine School of Medicine, Irvine, CA 92868, SUA 2 Departamentul de Medicina, Universitatea de Stat Wright Boonshoft School of Medicine, Dayton, OH 45435, SUA; hbhawley@twc.com * Corespondenta: jaec@uci.edu; Tel.: +1-949-943-9988 Rezumat: Efectele secundare grave asociate vaccinului sunt foarte rare. Complicatiile majore ale vaccinurilor sunt trombocitopenie si tromboza in care mecanismul patogenetic este in concordanta cu endoteliopatia caracterizata prin sindrom asemanator sepsis atenuat, care duce la activarea inflamatoriilor si calea microtrombotica. In pandemia COVID-19, a fost cauzat sindromul de detresa respiratorie acuta prin microtromboza a fost fenotipul clinic major din sepsisul viral in asociere cu boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei (EA-VMTD), prezentand uneori cu sindrom asemanator purpurei trombocitopenice trombotice (TTP). Adesea, tromboembolismul venos are co- a existat din cauza unei leziuni vasculare suplimentare. In schimb, fenotipurile clinice ale complicatiei vaccinului au au inclus purpura trombocitopenica imuna silentioasa (sindrom asemanator ITP), inflamatie multiorganica sindromul si tromboza venoasa profunda (TVP), tromboza sinusurilor venoase cerebrale (CVST), in special lar. Aceste constatari sunt in concordanta cu EA-VMTD venoasa (v). In vEA-VMTD promovat de activat Sistemul complementar dupa vaccinare, trombocitopenia consumptiva se dezvolta ca PTI sindrom datorat caii de hemostaza activate a factorului von Willebrand neobisnuit de mare (ULVWF) prin microtrombogeneza. Astfel, fenotipul patologic al sindromului asemanator ITP este microtromul venos. bosis. Sunt promovate miocardita/pericardita si alte cazuri rare de sindrom de organ inflamator de citokine inflamatorii eliberate din calea inflamatorie activata, conducand la diferite sau- endoteliita gan. CVST asociat vaccinului este o forma de micro-macrotromboza venoasa combinata compus din componente binare ale sirurilor de microtrombi din vEA-VMTD si retele de fibrina de la leziuni vasculare accidentale, fara legatura cu vaccinul, probabil, cum ar fi traumatisme craniene neraportate. Acest mecanismul este identificat pe baza teoriei unificatoare pe doua cai a hemostazei in vivo. Venos combinat micro-macrotromboza datorata vaccinului este o tromboza mult mai grava decat TVP distala izolata format din macrotromb. Aceasta paradigma schimba conceptul nou de micro-macrotromboza combinata implica necesitatea terapiei combinate cu un inhibitor al complementului si un anticoagulant pentru CVST si altele forme complexe de TVP. Cuvinte cheie: micro-macrotromboza combinata; Vaccinuri covid19; endoteliopatie; trombi imun- sindrom asemanator purpurei bocitopenice; sindromul de disfunctie multiorganica; trombozie trombotica- sindrom asemanator purpurei topenice; boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei venoase Citate: Chang, J.C.; Hawley, H.B. Asociat la vaccin Trombocitopenie si tromboza: Endoteliopatie venoasa care duce la Venos Combinat Micro-Macrotromboza. Medicina 2021, 57, 1163. https://doi.org/ 10.3390/medicina57111163 Editor academic: Thomas Kuhne Primit: 26 septembrie 2021 Acceptat: 19 octombrie 2021 Publicat: 26 octombrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. 1. Introducere Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Desi complicatiile grave ale vaccinului sunt rare, trombocitopenie, venoasa cerebrala tromboza sinusala (CVST) si sindromul de organ inflamator, cum ar fi miocardita si pericardita dupa vaccinarea COVID-19, sunt bine documentate [1,2]. Cu toate acestea, lor mecanismele patogenetice sunt slab intelese. In sepsisul viral COVID-19, res- sindromul de suferinta piratara (ARDS) este cauzat de endoteliopatia activata de complement conducand la inflamatie si boala microtrombotica vasculara (VMTD) ca si anterior analizat [3]. Similar cu vaccinul, trombocitopenia, tromboza venoasa profunda (TVP) si Medicina 2021, 57, 1163. https://doi.org/10.3390/medicina57111163 https://www.mdpi.com/journal/medicina medicina (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Medicina 2021, 57, 1163 2 din 16 inflamatii au aparut si in sepsisul COVID-19. Caracteristicile clinice ale SDRA, de laborator dovezi evidente ale hemostazei partiale si fenotipul patologic al microtrombozei au a fost bine stabilit ca este cauzata de endoteliopatie care declanseaza patogen molecular- esis [3,4]. Endoteliopatia promoveaza exocitoza multimerilor ULVWF, care activeaza Calea ULVWF de hemostaza care duce la formarea de microtromboza si consum de trombocite ducand la trombocitopenie. In plus, trombozele neasteptate adesea- ori a coexistat cu microtromboza care se prezinta ca boala macrotrombotica (adica, venoasa tromboembolism (TEV)), care a fost probabil cauzat de un vascular suplimentar care nu are legatura cu virusul leziuni, cum ar fi accesul vascular, dispozitivul, procedura, interventia chirurgicala sau utilizarea ventilatiei mecanice la pacientii internati in spital/UTI [4]. Aceasta boala macrotrombotica a confundat clinicieni in intelegerea relatiei sale cu microtromboza subiacenta. Trombocitopenia si boala macrotrombotica a CVST dupa vaccinare si cele de TEV in sepsisul COVID-19 sunt foarte asemanatoare intre ele in ceea ce priveste caracteristicile hemostatice. Mai mult, VTE de asemenea, a aparut la pacientii vaccinati si CVST s-a dezvoltat in sepsis COVID-19 si inflamatia a fost o constatare comuna in ambele. Avand in vedere fenotipurile clinice similare ale tromboza, trombocitopenie si inflamatie care apar atat in infectia cu COVID-19, cat si complicatia vaccinului, patogenia complicatiei vaccinului este suspectata a fi rezultatul a unui mecanism comun de endoteliopatie in sepsis. In acest articol, vom analiza date clinice si de laborator caracteristice in focalizarea bolii hemostatice induse de vaccin pe patogeneza moleculara endoteliala utilizand teoria a doua activari a endoteliului. 2. Endoteliopatie Activarea complementului initiata de un agent patogen duce la endoteliopatie a gazdei care provoaca o boala hemostatica promovata de microtrombogeneza, ducand la deteriorarea varsta pana la celulele endoteliale (CE) [3,5]. Endoteliopatia activeaza doua simultane dar procese patogenetice independente: calea inflamatorie si calea microtrombotica. cale. Fiecare cale promoveaza patogeneza moleculara caracteristica separata. Fostul elibereaza citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina 6, factori de necroza tumorala si terferoni, iar acesta din urma promoveaza exocitoza factorului von Willebrand neobisnuit de mare (ULVWF) multimeri care initiaza activarea singura a caii de hemostaza ULVWF [5]. Prin urmare, sepsisul se manifesta de obicei prin inflamatie si VMTD asociata endoteliopatiei. (EA-VMTD) exprimata ca microtromboza diseminata, care orchestreaza tromboza sindrom asemanator purpurei trombocitopenice (TTP) cu triada trombociilor consumative topenie, anemie hemolitica microangiopatica (MAHA) si disfunctie multiorganica hipoxica sindrom (MODS) [6]. Vaccinurile cu agenti patogeni inactivati sau ucisi, subunitatile lor sau vaccinurile cu toxoide au mult timp a fost teoretizat pentru a promova productia de anticorpi de protectie specifici patogenului si impunerea celulelor T. raspunsul mune impotriva fiecarui agent patogen specific [7], dar au fost uneori asociate cu intensificarea nedorita asociata vaccinului a infectiilor virale [8] sau atenuat asemanator sepsisului sindrom. Intr-adevar, caracteristicile clinice ale trombocitopeniei, trombozei si inflamatiei sindromul organelor torioase dupa vaccinarea COVID-19 au fost similare cu cele ale COVID-19 sepsis care provoaca inflamatie si VMTD [9-11]. COVID-19 se prezinta de obicei cu endoteliopatie cu microtromboza microvasculara in plamani, care provoaca SDRA si ocazional trombocitopenie, MAHA si alte sindroame de organe, care au fost numit sindrom asemanator TTP [3,4]. Cu toate acestea, endoteliopatia asociata vaccinului nu cauzeaza sindrom asemanator TTP, dar se manifesta in schimb ca trombocitopenica imunitara tacuta purpura (ITP) [12,13], care poate fi numit sindrom asemanator ITP. In plus, CVST [14,15] si sindromul inflamator multiorgan (MOIS) [16,17] au aparut dupa vaccinare. Caracteristicile clinice distinctive ale VMTD asociate endoteliopatiei (EA-VMTD) intre sepsisul viral si complicatia vaccinului poate fi explicata prin fiziologie vasculara, diferente hemodinamice si histologice ale peretelui vascular dintre sistemul arterial si sistemul venos (Tabelul 1), care includ functia de livrare a oxigenului, diferenta de presiune, efort de forfecare si retele vasculare si microvasculare. Sepsisul COVID-19 este in concordanta cu endoteliopatie venoasa si arteriala combinata (adica EA-VMTD venoasa [vEA-VMTD] si Medicina 2021, 57, 1163 3 din 16 EA-VMTD arterial [aEA-VMTD]), iar complicatia vaccinului este exclusiv congruenta cu efectul endoteliopatiei venoase (adica vEA-VMTD). Tabelul 1. Fenotipuri clinice si mecanisme ale endoteliopatiei in sistemele arteriale si venoase pe teoria a doua activari a endoteliului. Fenotipul clinic Endoteliopatie arteriala Endotelipatie venoasa Patologia de baza Fiziologic/hemodinamic diferente in reteaua vasculara aEA-VMTD Circulatia eferenta din inima (oxigenata livrarea de sange catre organe) Cauza si rezultatul primar Leziuni vasculare (EC) Sediul patologiei vasculare Calea hemostatica activata Componenta trombozei Debit de inalta presiune Efort de forfecare mare Eveniment microvascular capilar si arteriolar Endoteliopatie microvasculara indusa de sepsis Diseminare aEA-VMTD la microvasculatura Calea ULVWF Corzi de microtrombi vEA-VMTD Circulatie aferenta in inima (livrarea de sange dezoxigenat la plamanii) Debit de presiune scazuta Efort de forfecare scazut Venos si pulmonar eveniment microvascular Endoteliopatie venoasa indusa de sepsis Endoteliopatie venoasa indusa de vaccin vEA-VMTD tranzitoriu sau silentios la sistemul venos Calea ULVWF Corzi de microtrombi Fenotipuri clinice sindrom asemanator TTP sindrom asemanator ITP - - - trombocitopenie de consum MAHA MODS/MOIS - - - trombocitopenie de consum Absenta hemolizei MOIS Abrevieri: aEA-VMTD, boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei arteriale; vEA-VMTD, venos-VMTD; EC, celule endoteliale; ITP, purpura trombocitopenica imuna; MAHA, anemie hemolitica microangiopatica; MODS, disfunctie multiorganica sindrom; MOIS, sindrom inflamator multiorgan; TTP, purpura trombotica trombocitopenica; ULVWF, von neobisnuit de mare factorul Willebrand. Caracteristicile clinice ale complicatiei grave a vaccinurilor COVID-19 sunt consistente cu endoteliopatie venoasa care duce la vEA-VMTD, care se caracterizeaza prin ITP-like sindrom, sindromul organului inflamator si o forma complexa de TVP. In schimb, COVID- 19 sepsisul, pe langa endoteliopatia venoasa, poate prezenta si caracteristici clinice ale endoteliopatie arteriala care duce la aEA-VMTD, care a fost demonstrata de TTP- cum ar fi sindromul, MODS hipoxic si sindromul de tromboza arteriala/gangrena, cum ar fi membrul gangrena si gangrena periferica simetrica [4]. Sepsisul COVID-19 a fost, de asemenea, asociat tratate cu forme complexe de TVP, cum ar fi TEV, tromboembolism pulmonar (PTE) si tromboza venei splanhnice (SVT). Aceste sindroame trombotice venoase coexistente si ar- endoteliopatia terala sunt in concordanta cu conceptul ca sepsisul COVID-19 le promoveaza pe ambele aEA-VMTD si vEA-VMTD. Patogenia formelor complexe de COVID-19 asociate sindroamele trombotice arteriale si venoase au fost identificate prin aplicarea doua cai teoria unificatoare a hemostazei privind formarea de micro-macrotrombi combinati [4]. Acest mecanism extraordinar va fi elaborat ulterior. Tabelul 1 arata de ce vaccinul compli- cationii sunt in concordanta cu endoteliopatia venoasa (vEA-VMTD). 3. Trombocitopenie Trombocitopenia este o complicatie foarte frecventa in sepsis si alte boli critice pacientii. Dupa cum se arata in noua teoria unificatoare pe doua cai a hemostazei (Figura 1), apare datorita consumului de trombocite ca o consecinta a microtrombogenezei. Microtrombii sunt produs prin patogeneza moleculara endoteliala dupa activarea caii ULVWF a hemostaza [5]. Corzile de microtrombi sunt compuse din complexe plachetare-ULVWF ancorat de membrana endoteliala. Apare in capilare si arteriole in aEA- VMTD si poate in vene mai mici in vEA-VMTD. In trecut, cand mecanismul de trombocitopenia de consum nu a fost recunoscuta, a fost numita trombocitopenie la pacientii in stare critica (TCIP) [18]. Medicina 2021, 57, 1163 4 din 16 Figura 1. Hemostaza normala in vivo bazata pe teoria unificatoare a doua cai (reprodusa si modificata cu permisiunea de la Chang JC. Jurnalul Trombozei. 2019;17:10). Legende/Legende: In urma unei leziuni vasculare, hemostatic in vivo sistemul activeaza doua cai sub-hemostatice independente: microtrombotica (ULVWF) si fibrinogenetica (TF). Sunt initiat de deteriorarea EC si/sau SET/EVT intr-o leziune externa corporala si leziune intravasculara. In activat Calea ULVWF de la deteriorarea EC, multimerii ULVWF sunt eliberati si recruteaza trombocite si produc siruri de microtrombi prin microtrombogeneza, dar in calea TF activata de la deteriorarea SET/EVT, TF eliberat activeaza FVII si produce ochiurile de fibrina prin cascada de coagulare extrinseca. Calea finala a hemostazei in vivo este macrotrombogeneza, in care corzile de microtrombi si ochiurile de fibrina devin unificate impreuna cu incorporarea NET, inclusiv celulele rosii din sange, neutrofile, ADN si histone. Acest eveniment unificator macrotrombogeneza promoveaza formarea dopului hemostatic si vindecarea ranilor in leziunile corporale externe si produce macrotromboza in leziunile intravasculare. Abrevieri: EA-VMTD, boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei: EVT, tesut extravascular; NET, neutrofile extracelulare capcane; SET, tesut subendotelial; TF, factor tisular; ULVWF, factor von Willebrand neobisnuit de mare. Deoarece atat sepsisul, cat si vaccinarea sunt asociate cu aEA-VMTD si/sau vEA- VMTD, trombocitopenia in urma vaccinarii se datoreaza in mod evident consumului din microtrombogeneza. Pana in prezent, patogeneza ITP, atat de tip idiopatic, cat si imun- tip desemnat, a fost considerat a fi din cauza mecanismului imun distructiv al trombocite [1922]. In pandemia de COVID-19, trombocitopenia care apare in vaccin tromboza asociata a fost numita tromboza (imuna) asociata vaccinului COVID-19 Medicina 2021, 57, x FOR PEER REVIEW 4 din 18 identificate prin aplicarea teoriei unificatoare pe doua cai a hemostazei asupra formarii de micro-macrotromboza combinata [4]. Acest mecanism extraordinar va fi elaborat mai tarziu. Tabelul 1 arata de ce complicatiile vaccinului sunt in concordanta cu endoteliopatia venoasa. al tau (vEA-VMTD). 3. Trombocitopenie Trombocitopenia este o complicatie foarte frecventa in sepsis si alte boli critice pacientii. Dupa cum se arata in noua teoria unificatoare pe doua cai a hemostazei (Figura 1), apare datorita consumului de trombocite ca o consecinta a microtrombogenezei. Microtrombii sunt produs prin patogeneza moleculara endoteliala dupa activarea caii ULVWF a hemostaza [5]. Corzile de microtrombi sunt compuse din complexe plachetare-ULVWF ancorat de membrana endoteliala. Apare in capilare si arteriole in aEA- VMTD si poate in vene mai mici in vEA-VMTD. In trecut, cand mecanismul de trombocitopenia de consum nu a fost recunoscuta, a fost numita trombocitopenie- nia la pacientii critici (TCIP) [18]. Figura 1. Hemostaza normala in vivo bazata pe teoria unificatoare a doua cai (reprodusa si modificata). dat cu permisiunea lui Chang JC. Jurnalul Trombozei. 2019;17:10). Legende/Legende: Urmeaza o leziune vasculara, sistemul hemostatic in vivo activeaza doua cai sub-hemostatice independente: mi- crotrombotice (ULVWF) si fibrinogenetice (TF). Sunt initiate de deteriorarea EC-urilor si/sau SET/EVT intr-o leziune corporala externa si leziune intravasculara. In calea ULVWF activata de la deteriorarea EC, multimerii ULVWF sunt eliberati si recruteaza trombocite si produc microtrombi siruri prin microtrombogeneza, dar in calea TF activata de la deteriorarea SET/EVT, TF eliberat activeaza FVII si produce ochiuri de fibrina prin cascada de coagulare extrinseca. Calea finala a in vivo hemostaza este macrotrombogeneza, in care sirurile de microtrombi si ochiurile de fibrina devin unificate. combinate cu incorporarea de NET, inclusiv celule rosii din sange, neutrofile, ADN si his- tonuri. Acest eveniment unificator macrotrombogeneza promoveaza formarea dopului hemostatic si rana vindecarea in leziunile corporale externe si produce macrotromboza in leziunile intravasculare. abreviere- Medicina 2021, 57, 1163 5 din 16 si trombocitopenie (VITT) [1,23,24], adesea asociata cu anticorpul factorului trombocitar 4 (PF4) ies [25,26]. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie clara cauza-efect [27] intre trombocitopenie si macrotromboza, precum si trombocitopenie si anti-PF4 an- corpuri. Intr-adevar, mecanismul trombocitopeniei, fie consumul de trombocite, fie distrugerea trombocitopeniei si trombozei asociate vaccinului nu a fost eliminata. terminat. Conceptul de ITP nu poate fi definit corect fara intelegerea lui Patogenia moleculara endoteliala. Figura 2 ilustreaza patogeneza endote- liopatia bazata pe teoria a doua activari a endoteliului [18] si a doua cai. teoria unificatoare a hemostazei este prezentata in Figura 1 [28]. Pe baza acestor teorii, avem de asemenea, a formulat patogeneza endoteliopatiei asociate vaccinului, dupa cum este ilustrat in figura 3. Figura 2. Endoteliopatie bazata pe teoria a doua activari a endoteliului. Patogenia moleculara endoteliala este initiala determinat de activarea sistemului de complement declansat de la agent patogen, vaccin, toxina, medicament, otrava sau altele. Cu toate acestea, spre deosebire de sepsisul indus de patogeni, sindromul clinic indus de vaccin se datoreaza aproape intotdeauna endoteliopatiei venoase, deoarece are a produs un sindrom asemanator ITP, mai degraba decat un sindrom asemanator TTP care apare in endoteliopatia arteriala, asa cum este explicat in text. Aceste caracteristici distinctive sunt cauzate de diferentele dintre functia fiziologica si caracteristicile hemodinamice sistemul arterial si sistemul venos. Prin urmare, MAHA si MODS hipoxic nu apar in endotemul asociat vaccinului. liopatie. Cu toate acestea, dupa vaccinare pot aparea sindroame inflamatorii (MOIS), cum ar fi miocardita si pericardita. in loc de MODS hipoxice. Abrevieri: ITP, purpura trombocitopenica imuna; MAC, complex de atac membranar; DACA, interferon; IL, interleukina; MAHA, anemie hemolitica microangiopatica; MODS, sindrom de disfunctie multiorganica; MOIS, sindrom inflamator multiorgan; TNF, factor de necroza tumorala; TTP, purpura trombotica trombocitopenica; aEA-VMTD, boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei arteriale; vEA-VMTD, asociata cu endoteliopatie venoasa boala microtrombotica vasculara; ULVWF, multimeri cu factor von Willebrand neobisnuit de mari. Medicina 2021, 57, x FOR PEER REVIEW 5 din 18 EA-VMTD, boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei: EVT, extravascu- tesut lar; NET, capcane extracelulare pentru neutrofile; SET, tesut subendotelial; TF, factor tisular; ULVWF, factor von Willebrand neobisnuit de mare. Deoarece atat sepsisul, cat si vaccinarea sunt asociate cu aEA-VMTD si/sau vEA- VMTD, trombocitopenia in urma vaccinarii se datoreaza in mod evident consumului din microtrombogeneza. Pana in prezent, patogeneza ITP, atat de tip idiopatic, cat si im- tip desemnat de mune, a fost considerat a fi datorat unui mecanism imun distructiv de trombocite [1922]. In pandemia de COVID-19, trombocitopenia care apare in vaccin tromboza asociata a fost numita tromboza (imunitara) asociata cu vaccinul COVID-19. bosis si trombocitopenie (VITT) [1,23,24], adesea legate de factorul plachetar 4 (PF4) anti- corpuri [25,26]. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie clara cauza-efect [27] intre trombocitopenie si macrotromboza, precum si trombocitopenie si anti- anticorpi PF4. Intr-adevar, mecanismul trombocitopeniei, fie consumul de trombocite sau distrugerea trombocitopeniei si trombozei asociate vaccinului, nu a fost eliminata. terminat. Conceptul de ITP nu poate fi definit corect fara intelegerea en- patogeneza moleculara doteliala. Figura 2 ilustreaza patogeneza endoteliopa- bazata pe teoria a doua activari a endoteliului [18] si unificarea in doua cai. teoria hemostazei este prezentata in Figura 1 [28]. Pe baza acestor teorii, avem de asemenea a formulat patogeneza endoteliopatiei asociate vaccinului, asa cum este ilustrat in fig. ure 3. Figura 2. Endoteliopatie bazata pe teoria a doua activari a endoteliului. Momentul endotelial Patogeneza leculara este initiata prin activarea sistemului complementului declansat de agent patogen, vac- cine, toxina, drog, otrava sau altele. Cu toate acestea, spre deosebire de sepsisul indus de patogeni, clinica indusa de vaccin sindromul ical se datoreaza aproape intotdeauna endoteliopatiei venoase deoarece a produs asemanator ITP mai degraba decat sindromul asemanator TTP care apare in endoteliopatia arteriala, asa cum este explicat in text. Aceste trasaturi distinctive sunt cauzate de diferentele de functie fiziologica si hemodi- caracteristicile namice dintre sistemul arterial si sistemul venos. Prin urmare, MAHA si hy- MODS poxic nu apar in endoteliopatia asociata vaccinului. Cu toate acestea, sindromul inflamator Medicina 2021, 57, 1163 6 din 16 Figura 3. Patogenia endoteliopatiei induse de vaccin. Patogenia endoteliala venoasa in vaccinurile SARS-CoV-2 se explica de la sine. Comparativ cu aEA-VMTD/vEA-VMTD de sepsis, vEA-VMTD de la vaccinare nu cauzeaza de obicei MAHA si MODS hipoxice care pun viata in pericol. Cu toate acestea, poate provoca cota sa de un alt micro-macrotrombotic combinat sindrom, o forma complexa de TVP, in special CVST, asa cum este explicat in text. De altfel, aparitia TEV in sepsis iar CVST in vaccinare ofera perspective suplimentare in trombogeneza pentru rolul important al acceselor vasculare in pacient spitalizat, in special TI. Subreferintele pentru MOIS observate prezentate in tabelul S1 sunt disponibile in Suplimentar fisier. Abrevieri: aEA-VMTD, VMTD asociat endoteliopatiei arteriale; vEA-VMTD, EA-VMTD venoasa; APLA, anticorpi antifosfolipidici; PF4, factor trombocitar 4; PL, fosfolipide; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; TVP, tromboza venoasa profunda; ITP, purpura trombocitopenica imuna; MAHA, anemie hemolitica microangiopatica; MIS-C, sindromul inflamator multisistem la copii; MIS-A, MIS la adulti; MODS, sindrom de disfunctie multiorganica; MOIS, sindrom inflamator multiorgan; TEV, tromboembolism venos; AGN, glomerulonefrita acuta; GBS, Guillain-Barre sindrom: IF, interferon, IL, interleukina; TNF, factor de necroza tumorala. Patogenia prezentata in Figura 3 este logica si simpla. Vaccin- endoteliopatia venoasa asociata activeaza doua cai patogenetice. Una este in- calea inflamatorie care promoveaza MOIS, cum ar fi miocardita, pericardita, tiroidita [29,30], limfadenita [31,32] si altele, asa cum se observa in tabelul S1, iar celalalt este microtrom- calea botica care promoveaza sindromul asemanator ITP al microtrombozei in sistemul venos. Sindromul asemanator ITP poate fi calm inainte de furtuna, deoarece se poate transforma in sine micro-macrotromboza combinata mortala (de exemplu, CVST) daca este complicata de vascu- vatamare la nivelul capului (de exemplu, accidentala a capului dupa vaccinare), asa cum este indicat in figura 3. Poate ca, in urma unei endoteliopatii venoase usoare dupa vaccinare, majoritatea microtrombilor corzile ar putea suferi rapid microtromboliza fiziologica de catre proteaza ADAMTS13, ceea ce duce la descompunerea trombocitelor, precum si a multimerilor EC si ULVWF. Acest mi- crotromboliza poate duce la eliberarea de antigene plachetare, cum ar fi PF4, fosfolipide (PL), si alte proteine care pot deveni neo-autoantigen si produc anticorpi anti-PF4- ies [25,26] si anticorpi anti-PL [33]. Nu exista nicio dovada ca trombocitopenia este Medicina 2021, 57, x FOR PEER REVIEW 6 din 18 drome (MOIS), cum ar fi miocardita si pericardita, pot aparea dupa vaccinare in loc de hi- MODS poxic. Abrevieri: ITP, purpura trombocitopenica imuna; MAC, atac de membrana complex; IF, interferon; IL, interleukina; MAHA, anemie hemolitica microangiopatica; MODS, mul- sindromul disfunctiei tiorganului; MOIS, sindrom inflamator multiorgan; TNF, necroza tumorala factor; TTP, purpura trombotica trombocitopenica; aEA-VMTD, endoteliopatie arteriala asociata boala microtrombotica vasculara; vEA-VMTD, vasculara asociata endoteliopatiei venoase boala microtrombotica; ULVWF, multimeri cu factor von Willebrand neobisnuit de mari. Figura 3. Patogenia endoteliopatiei induse de vaccin. Patogeneza endoteliala venoasa in vaccinurile SARS-CoV-2 se explica de la sine. Comparativ cu aEA-VMTD/vEA-VMTD de sepsis, vEA- VMTD de la vaccinare nu cauzeaza de obicei MAHA si MODS hipoxice care pun viata in pericol. Cum- vreodata, poate provoca cota sa dintr-un alt sindrom combinat micro-macrotrombotic, o forma complexa de TVP, in special CVST, asa cum este explicat in text. De altfel, aparitia TEV in sepsis si CVST in vaccinare ofera perspective suplimentare in trombogeneza pentru rolul important al vas- accese culare la pacientul internat, in special TI. Subreferinte pentru MOIS observat prezentate in Tabelul 2 sunt disponibile in fisierul suplimentar. Abrevieri: aEA-VMTD, arterial endothe- VMTD asociata cu liopatie; vEA-VMTD, EA-VMTD venoasa; APLA, anticorpi antifosfolipidici; PF4, factor trombocitar 4; PL, fosfolipide; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; TVP, profund ve- tromboza noi; ITP, purpura trombocitopenica imuna; MAHA, hemolitic microangiopatic anemie; MIS-C, sindrom inflamator multisistem la copii; MIS-A, MIS la adulti; MOD-URI, sindromul de disfunctie multiorganica; MOIS, sindrom inflamator multiorgan; TEV, venos tromboembolism. Patogenia prezentata in Figura 3 este logica si simpla. Vaccin-aso- endoteliopatia venoasa ciata activeaza doua cai patogenetice. Una este inflamatia calea matrice care promoveaza MOIS, cum ar fi miocardita, pericardita, tiroidita [29,30], limfadenita [31,32] si altele, asa cum se ilustreaza in tabelul 2, iar celalalt este microtrom- calea botica care promoveaza sindromul de microtromboza asemanator ITP in sistemul venos. Sindromul asemanator ITP poate fi calm inainte de furtuna, deoarece se poate transforma in sine micro-macrotromboza combinata mortala (de exemplu, CVST) daca este complicata de vasele suplimentare. vatamare culara (de exemplu, vatamare accidentala a capului dupa vaccinare), asa cum este indicat in Figura 3. Medicina 2021, 57, 1163 7 din 16 rezultat al distrugerii trombocitelor din cauza anticorpilor anti-PF4 sau anticorpilor anti-PL. In plus, formarea trombozei solitare (de exemplu, TVP distala) este un proces hemostatic local sau regional si necesita doar cantitati mici de trombocite fara o consecinta a trombocitopeniei. Pe dimpotriva, trombocitopenia in sindromul asemanator TTP, sindromul asemanator ITP si TCIP in bacterii. Sepsisul rial si viral nu este un mecanism imunologic, ci se datoreaza consumului de trombocite in procesul de microtrombogeneza declansata de endoteliopatia generalizata [18]. Astfel, in faza incipienta a sepsisului viral si a vaccinarii, anticorpii anti-PF4 pozitivi- anticorpi si anticorpi anti-PL, precum si anticorpi antinucleari si anticorpi anti-dsDNA cele observate in endoteliopatie sunt probabil un epifenomen fara legatura cu trombo- sora [27,34,35]. In plus, majoritatea cazurilor de ITP cronica si acuta sunt suspectate a fi fenotipurile vEA-VMTD, ceea ce explica si paradoxul starii trombofile. determinarea formelor complexe de TVP la pacientii cu ITP. Acest mister a fost articulat de multi hematologi ingrijorati [3638]. Relatia interesanta dintre vEA-VMTD (adica, sindrom asemanator ITP) si starea trombofila de macrotromboza (adica, TVP) vor fi abordata la rubrica patogeneza micro-macrotrombotica venoasa combinata sindroame derivate din mecanismul unificator al hemostazei [28]. 4. Tromboza Termenul tromboza a fost folosit pentru a desemna fiecare cheag(i) de sange in circulatie ca o entitate de boala generica atat in sistemul arterial cat si in cel venos. Potrivit contemporanei dogma, tromboza in vivo este produsa prin progresia in cascada extrinseca de la eliberarea TF din tesutul subendotelial (SET) la activarea factorilor de coagulare, implicand diversi serin proteaze, substraturi proteice si fibrinogen si la formarea de retele de fibrina/fibrina cheag(i). Cu toate acestea, acest concept simplu de trombogeneza bazat pe activarea extrinseca a TF Sistemul de coagulare singur nu poate defini aspectele clinice si patologice ale multora diferite tulburari trombotice observate in medicina clinica si patologie. Exemple sunt: Macrotromboza include TVP, TEV, CVST, PTE, tromboza venei splanhnice (SVT) si sindromul Budd-Chiari, tromboza de vena porta, accident vascular cerebral ischemic acut, infarct miocardic, tromb aortic si tromboza venoasa renala etc. Microtromboza (adica VMTD) apare in TTP, sindrom asemanator TTP, ARDS, difuz accident vascular cerebral encefalopatic, infarct miocardic microvascular, sindrom hemolitic-uremic drome, atac ischemic tranzitoriu, microanevrism si tromboza a arterei retiniene, MODS si boala veno-ocluziva hepatica. Trombocitopenie indusa de heparina cu sindrom de tromboza, in special cheag alb sindrom, este o boala hemostatica aberanta unica, fara leziuni vasculare. Sindromul de gangrena asociat cu micro-macrotromboza arteriala combinata in- include gangrena periferica simetrica (SPG), purpura fulminans, ganglionul lui Fournier grene in leucemia acuta promielocitara (APL), boala Burger, gangrena diabetica, fenomenul Raynaud si fasciita acuta necrozanta. Boala cheagului de fibrina apare in APL ca boala hemostatica aberanta fara leziuni vasculare. Coagularea intravasculara diseminata (DIC) acuta este o forma de VMTD cu hem- complicatie orhagica. Microtromboza si macrotromboza concomitenta atat in sistemul arterial cat si in cel venos. hemoglobinuria paroxistica nocturna (PNH) este o boala nerezolvata inca. Cu siguranta, multe forme diferite de tromboza apar ca urmare a complexitatii mecanism hemostatic afectat de: (1) doua cai sub-hemostatice (adica, ULVWF si/sau TF); (2) calea lor unificatoare catre macrotrombogeneza; (3) sisteme venoase sau arteriale; (4) microvas- cultura sau vasculatura mai mare; (5) localizarea in diferiti arbori vasculari (adica localizati si generalizat, si solitar si multiplu); si (6) componente hemostatice modificate asociate cu gene mutante (de exemplu, proteina C, proteina S, FV Leiden si ADAMTS13 etc.). Aceste combinatiile variabile produc diferite forme de trombi care variaza in dimensiune, numar, localizarea tesuturilor si organelor, precum si sistemul vascular afectat si determina multe diferite fenotipuri clinice [39,40]. Prin urmare, termenul desemnat inclusiv tromboza poate- Medicina 2021, 57, 1163 8 din 16 nu ofera diagnostic explicativ clinic pentru fiecare tulburare trombotica deoarece termenul tromboza inseamna doar o tulburare existentiala de coagulare a sangelui [39,41]. De exemplu, desi TVP distala si TVP proximala/centrala (cateter) sunt recunoscute. Nizata ca boala de acelasi caracter de macrotromb in sistemul venos, acestea doua tulburarile sunt suspectate a fi cauzate de exprimand compozite moleculare foarte diferite ca doua fenotipuri clinice, patologice si radiologice diferite (Tabelul 2). De asemenea, fenotipurile patologice ale AVC ischemic acut in sistemul arterial si CVST in sinusul venos apar ca urmare a macrotrombului, dar fenotipurile lor clinice sunt diferite nu numai din cauza locatiei lor in creier si vas de sange, ci si din cauza caracterul lor de cheag de sange. Pe de alta parte, fenotipul clinic al accidentului vascular cerebral CVST pot fi foarte asemanatoare cu AVC encefalopatic difuz, fenotipurile lor patologice sunt distinct diferit deoarece prima se datoreaza macrotrombozei venoase localizate, dar cea din urma se datoreaza microtrombozei microvasculare diseminate [40]. Tabelul 2. Doua fete ale trombozei venoase profunde cu diferente patologice, patogenetice si de laborator bazate pe doua cai teoria unificatoare a hemostazei si patogenezei moleculare endoteliale. TVP distala (de novo venoasa Macrotromboza) TVP proximala/centrala (combinata venoasa Micro-Macro tromboza) Fenotipuri Exemple de boli Tromboza venoasa DVT VTE Alte tromboze venoase complexe Mecanismele leziunii vasculare Eveniment Patogeneza Severitate Inflamatie severa EA-VMTD venoasa MOIS Constatari/markeri de diagnosticare Trombocitopenie de consum Antigenul ULVWF/VWF Activitatea FVIII Activitate ADAMTS13 D-dimer Imun: ANA; APLA; Anticorpi anti-ADN Amploarea leziunilor vasculare Leziune locala EC/SET Calea activata a trombozei Caile ULVWF si TF din trauma locala Personaj trombi Macrotrombus TVP distala Trauma locala (rar cu chirurgie/acces vascular) De obicei, solitar, benign si autolimitat Absent Absent Absent Nu se produce Normal Normal Normal Normal Negativ TVP proximala/centrala (cateter). VTE; PTE multiple IVCT; SVT; PVT; BCS; SVCT; CVST Boala de baza (vEA-VMTD (de exemplu, sepsis)) + local traumatisme (de obicei cu interventie chirurgicala/acces vascular) Leziune EC diseminata + local/regional accidentare EC/SET Calea ULVWF de la vEA-VMTD sistemic si TF calea de la trauma regionala Micro-macrotrombi combinati compus din siruri de microtrombi ochiuri de fibrina Grav si adesea cu trombi multipli/mari Poate fi prezent si poate fi grav Prezenta frecvent (de exemplu, sindrom asemanator ITP) Poate fi prezent Uneori apare Supraexprimat A crescut Scadere usoara pana la moderata A crescut semnificativ Poate fi pozitiv Abordare terapeutica pe teorie Fara tratament sau anticoagulant pe termen scurt Anticoagulant si agent antimicrotrombotic/anticomplement (?) Abrevieri: ANA, anticorpi antinucleari; APLA, anticorpi antifosfolipidici; BCS, sindromul Budd-Chiari; CVST, venoasa cerebrala tromboza sinusala; ADN, acid dezoxiribonucleic; TVP, tromboza venoasa profunda; vEA-VMTD, vasculara asociata endoteliopatiei venoase boala microtrombotica; EC, celule endoteliale; EVT, tesut extravascular; ITP, purpura trombocitopenica imuna; IVCT, vena inferioara tromboza cava, MOIS, sindrom inflamator multiorgan; PTE, tromboembolism pulmonar; PVT, tromboza de vena porta; A STABILIT, tesut subentelial; SVCT, tromboza venei cave superioare; SVT, tromboza venei splanhnice; TF, factor tisular; ULVWF, von neobisnuit de mare factorul Willebrand; vEA-VMTD, boli microtrombotice vasculare asociate endoteliopatiei venoase; TEV, tromboembolism venos; VWF, factorul Von Willebrand. 5. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Acum, cum s-a dezvoltat CVST, care este o forma de TVP, ca macrotromboza in ambele sepsis din cauza unui agent patogen si vaccin ca efect secundar? Exista doua fenotipuri patogenetice diferite ale TVP. Una este de la trauma care provoaca leziuni locale care provoaca TVP localizata solitar/distala compusa din cheag de fibrina (macrotromboza). Celalalt este TVP indusa de leziuni vasculare la un pacient spitalizat cu sepsis sau boli sau afectiuni de baza coexistente, cum ar fi diabetul, hipertensiunea arteriala ateroscleroza, sarcina si cancer sau la o persoana vaccinata cu ITP asemanator Medicina 2021, 57, 1163 9 din 16 sindrom (de exemplu, vEA-VMTD). In aceste din urma situatii, microtromboza ar putea fi deja a existat, dar s-a complicat si mai mult de leziuni vasculare localizate suplimentare provocate micro-macrotromboza. Acesti microtrombi de baza si fibrina nou formata ochiurile se pot unifica impreuna in circulatie si pot produce o TVP localizata sau regionala. plex (adica TVP proximala/centrala) producand caracteristici combinate de micro-macrotromboza terizat de binar multiplu, mare, extins, neregulat si conectat sau deconectat complexe micro-macrotrombi. TVP distala este o boala benigna, dar TVP proximala/centrala este o boala maligna care pune viata in pericol. Mecanismul patogenetic al CVST care apare in sepsisul sau dupa vaccinare este promovat prin acelasi mecanism de proces de unificare a micro-macrotrombogenezei, dar la indivizii vaccinati este mai probabil sa apara in ambulatoriu. La acele persoane, CVST ar fi putut fi cauzata de neraportat accidentare a capului [42], care este o trauma nu neobisnuita in viata. CVST a fost foarte rar atat in cazul infectiei cu COVID-19, cat si dupa vaccinare, dar este observata mai frecvent decat alte TVP in randul persoanelor vaccinate nespitalizate. Pe de alta parte, TEV si alte TVP au aparut mai frecvent decat CVST printre pacienti spitalizati infectati cu COVID-19, cazuri in care leziuni de acces vascular, cum ar fi chirurgia ar fi putut juca un rol major. Prin urmare, aparitia exclusiva a CVST urmeaza Vaccinarea in ambulatoriu ar fi putut fi legata de leziuni ale capului neidentificate. Intr-adevar, in urma vaccinurilor COVID-19, a fost prezenta o cefalee severa cu trombocitopenie anterior la diagnosticul de CVST la unii pacienti [43], ceea ce sugereaza un incident neraportat traumatismele craniene ar putea fi precedat CVST si sindromul asemanator ITP subiacent ar putea avea preexistat. Pentru a intelege misterul micro-macrotrombozei combinate care se manifesta ca un fenotip de TVP complexa, precum si CVST, cele doua concepte de baza ale hemostazei ar trebui a fi aplicat; unul este mecanismul microtrombogenezei preexistente (adica, de baza endoteliopatia venoasa), iar celalalt este mecanismul de unificare al microtrombilor de la vEA-VMTD si retele de fibrina de la leziunea vasculara locala, dupa cum urmeaza. 6. Patogenia sindroamelor micro-macrotrombotice venoase combinate Mecanismul normal de unificare dintre corzile de microtrombi si ochiurile de fibrina in urma unei leziuni vasculare locale (de exemplu, anevrism de aorta cu tromboza intraluminala si TVP distala) este un proces natural localizat de hemostaza, asa cum se arata in Figura 1 [28,39]. Cu toate acestea, acelasi proces de unificare al sirurilor de microtrombi din septic/vaccin doteliopatie si ochiuri de fibrina de la leziuni vasculare in sau in afara spitalului, care duce la micro-macrotromboza combinata, pare a fi o propunere exagerata. Cum- vreodata, mecanismul sau patogenetic explica in mod logic constatarile clinice si de laborator ale fiecaruia a sindroamelor micro-macrotrombotice combinate arteriale si venoase [4,5], dupa cum se detaliaza in tabelele 3 si 4. Micro-macrotromboza combinata arteriala duce la sindroame gangrene (de exemplu, SPG), dar sindromul micro-macrotrombotic venos duce la TVP complexa (de ex., VTE). Aceste fenotipuri afiseaza caracteristici imagistice clinice/radiologice izbitoare cu slabe rezultatul prognostic si ridica probleme serioase in managementul clinic. In sistemul venos, inainte de leziunea vasculara vEA-VMTD (adica, silentios asemanator ITP/ITP sindrom) ar fi putut exista deja din cauza unei boli de baza, cum ar fi diabetul sau hipertensiune arteriala, sau vaccinurile COVID-19 ar fi putut initia endoteliopatie venoasa conducand la microtromboza tacuta. Acest sindrom asemanator ITP poate fi transformat in venos micro-macrotromboza combinata, cum ar fi CVST, atunci cand ochiurile de fibrina sunt eliberate in circulatia sinusurilor venoase cerebrale datorita traumatismelor craniene chiar si in ambulatoriu, ca observate in Figura 3. Rezultatele micro-macrotrombi unificati in sinusurile venoase dintre indivizii vaccinati ar fi mai putin dramatic ca fenotip clinic decat atat de tip gangrena in circulatia arteriala din doua motive in sistemul venos; in primul rand, circulatia sangelui este aferenta catre inima, astfel incat micro-macrotrombi combinati prezente in sange care se intoarce la inima nu provoaca hipoxie/anoxie tisulara si de organ; in al doilea rand, deoarece procesul de unificare al ochiurilor de fibrina si sirurilor de microtrombi este lent si continuu cu debit scazut de forfecare, nu produce macrotrombi minuscoli, dar forme mari, multiple, neregulate, extinse. si conectat sau deconectat in dungi Medicina 2021, 57, 1163 10 din 16 cheaguri de sange formate din complexe micro-macrotrombi in vecinatatea leziunii venoase. Acest mecanism produce forme complexe de TVP in diferite locatii (de exemplu, TEV, PTE, SVT, CVST, PVT, BCS etc). Desi caracterul binar al complexului micro-macrotrombi este aceeasi cu cea a circulatiei arteriale, de natura fiziologica si hemodinamica diferita intre sistemele arteriale si cele venoase reuneste fenotipuri clinice complet diferite de micro-macrotrombi enumerate in Tabelul 3. Rezumat in Tabelul 4 este un ghid de diagnostic pentru vEA-VMTD asociat vaccinului si, de asemenea, identifica componentele clinice majore in diagnostic diferential de aEA-VMTD asociat sepsis. Tabelul 3. Spectrul sindroamelor micro-macrotrombotice combinate. Sindromul Micro-Macrotrombotic Arterial (aEA-VMTD) Sindromul micro-macrotrombotic venos (vEA-VMTD) Endoteliopatie asociata agentului patogen (SARS-CoV-2) Calea ULVWF prin EC-uri deteriorate Capilare/arteriole ADAMTS13 insuficienta Activarea complementului Microtrombi microvasculari arteriali sindrom asemanator TTP Trombocitopenie de consum MAHA MODS/MOIS ULVWF ( antigenul VWF activitatea FVIII) Endoteliopatie indusa de agenti patogeni (SARS-CoV-2) Endoteliopatia asociata vaccinului (vaccinuri SARS-CoV-2) Calea ULVWF prin EC-uri deteriorate Vene/venile ADAMTS13 insuficienta (?) Activarea complementului Microtrombi venosi Sindrom asemanator ITP (ITP Silentios) Trombocitopenie de consum MOIS ULVWF ( antigenul VWF activitatea FVIII) Din accesul vascular arterial in spital Din accesul vascular venos in spital De la leziuni vasculare arteriale in afara spitalului Calea TF prin SET deteriorat Arborii arteriali terminali Microtrombi si ochiuri de fibrina Numeroase, minuscule dus cu macrotrombi compus din microtrombi si ochiuri de fibrina in arteriole si capilare de la nivelul degetelor, producand bine delimitate gangrena periferica Micro-macrotromboza arteriala (sindromul gangrenei) SPG, PF, ANF, gangrena diabetica, membru gangrena, boala Fournier, boala Burger, acrocianoza) De la accidentare la cap (?) dupa vaccin (de exemplu, CVST) Calea TF prin SET deteriorat Vene localizate la locul leziunii Microtrombi si ochiuri de fibrina Mari, multiple, neregulate, conectate macrotrombi formati din microtrombi si ochiuri de fibrina in venele locale sau regionale, producand complex TVP si staza venoasa Micro-macrotromboza venoasa (complex sindromul TVP) VTE, CVST, IVCT, PTE, BCS, PVT, SVCT, SVT Patologie/Fenotipuri Patogeneza primara Cauza exemplu Calea hemostatica activata Vasele implicate Trombofilia subiacenta Patogeneza endoteliala Fenotip si marker Caracter de tromboza Fenotip clinic Markeri endoteliali Patogeneza secundara Cauza vasculara suplimentara ranire Calea hemostatica activata Vasele afectate Fenotipul molecular Fenotip patologic Sindrom clinic Exemple de sindroame Abrevieri: aEA-VMTD, boala microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei arteriale; vEA-VMTD, venos-VMTD; ANF, fasciita acuta necrozanta; BCS, sindromul Budd-Chiari; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; CE, celule endoteliale, TVP, venoasa profunda tromboza; IVCT, tromboza venei cave inferioare; PF, purpura fulminans; PTE, tromboembolism pulmonar; PVT, tromboza de vena porta; SET, problema subendoteliala; SPG, gangrena periferica simetrica; SVCT, tromboza venei cave superioare; SVT, tromboza venei splanhnice; TF, factor tisular; PTE, tromboembolism pulmonar; ULVWF, factor von Willebrand neobisnuit de mare: TEV, tromboembolism venos. Din fericire, persoana vaccinata evita riscul de leziuni vasculare in spital, care se crede ca este motivul pentru care, in loc de TEV, CVST este mai raspandita dupa vaccinare. , probabil din cauza traumatismei craniene accidentale, care poate fi principalul factor de risc in ambulatoriu setare. Cu toate acestea, daca un pacient cu CVST vaccinat este internat in spital, riscul pentru altii forme complexe de TVP este de asteptat sa creasca din cauza naturii inerente a evenimentelor vasculare in spital, si in special in UTI. Medicina 2021, 57, 1163 11 din 16 Tabelul 4. Constatari diagnostice clinice si de laborator datorate micro-macrotrombozei combinate in aEA-VMTD si vEA-VMTD. Micro-Macrotromboza combinata datorata aEA-VMTD (Sindroame de gangrena) (de exemplu, sepsis) Micro-Macrotromboza combinata datorata vEA-VMTD (TVP proximala/centrala) (de exemplu, sepsis sau dupa vaccinare) Caracteristici clinice Febra/oboseala/mialgie Sindrom asemanator TTP cu trombocitopenie si MAHA MODS (de exemplu, ARDS; encefalopatie) Sindroame de gangrena (de exemplu, SPG; gangrena la nivelul membrelor) "Cangrena" Caracteristici clinice Febra/oboseala/mialgie Sindrom asemanator ITP (ITP Silentios) MOIS (de exemplu, miocardita; pericardita) TEV (de exemplu, VTE; CVST; PTE; SVT) sindrom de congestie venoasa Modificari de laborator (demonstrate) Markeri endoteliali (calea ULVWF). Trombocitopenie de consum Antigenul ULVWF/VWF supraexprimat Cresterea activitatii FVIII Trombomodulina crescuta Epifenomen endotelial ANA pozitiv Anti-dsDNA pozitiv Anticorpi anti-PL pozitivi Anticorpi PF4 pozitivi Markerii de cale a factorului tisular Modificari de laborator (demonstrate sau asteptate) Markeri endoteliali (calea ULVWF). Trombocitopenie de consum Antigenul ULVWF/VWF supraexprimat Cresterea activitatii FVIII Trombomodulina crescuta Epifenomen endotelial ANA pozitiv Anti-dsDNA pozitiv Anticorpi anti-PL pozitivi Anticorpi PF4 pozitivi Markerii de cale a factorului tisular D-dimer pozitiv Microvezicule purtatoare de TF in circulatie D-dimer pozitiv Microvezicule purtatoare de TF in circulatie (asteptata) Abreviere: ANA, anticorpi antinucleari; CVST, tromboza sinusurilor venoase cerebrale; aEA-VMTD, asociata endoteliopatiei arteriale boala micro-trombotica vasculara; vEA-VMTD, EA-VMTD venoasa; MODS, sindrom de disfunctie multiorganica; MOIS, multi-organ sindromul inflamator; ITP, purpura trombocitopenica imuna; PF4, factor trombocitar 4; PL, fosfolipide; PTE, trompatie pulmonara boembolism; SPG, gangrena periferica simetrica; SVT, tromboza venei splanhnice; TTP, purpura trombotica trombocitopenica; VTE, tromboembolism venos. 7. Dovezi moleculare ale endoteliopatiei venoase EA-VMTD care rezulta din patogeneza endotezei asociate cu sepsis COVID-19 liopatia se poate manifesta prin fenotipuri clinice ale SDRA si MODS, fenotipuri patologice. tipul de microtromboza si constatarile de laborator ale sindromului asemanator TTP (adica, de consum trombocitopenie si MAHA) in cazuri rare si sindrom asemanator ITP in multe cazuri. Blana- Mai mult, EA-VMTD in sepsisul COVID-19 a fost caracterizat prin cresterea nivelului endotelial. markeri (adica, activitate crescuta a FVIII si antigenul ULVWF/VWF supraexprimat) si de- activitate ADAMTS13 incretita [4]. Astfel, TEV si PTE coexistente pot fi deduse ca fiind combinate micro-macrotromboza rezultata din sindromul de baza asemanator ITP al vEA-VMTD si o alta leziune vasculara fara legatura cu virusul. Aceste fenotipuri clinice multiple sunt consecvente cu propunerea ca COVID-sepsisul cauzeaza atat aEA-VMTD, cat si vEA-VMTD. Pe pe de alta parte, caracteristicile clinice limitate ale endoteliopatiei asociate vaccinului la ITP-like sindromul si CVST sunt in concordanta cu vEA-VMTD. In literatura medicala, cazurile de CVST care au aparut in era pre-pandemica au fost caracter- marcat de markeri endoteliali marcat supraexprimati ai antigenului si activitatii VWF [4447] si activitate crescuta a FVIII [44,45,4852], la fel ca in CVST asociata cu sepsis COVID-19. Aceste descoperiri confirma cu siguranta ca endoteliopatia venoasa a existat ca principala patologia sindromului asemanator ITP inainte de aparitia CVST post-vaccin. Aceste markerii endoteliali anormali trebuie confirmati de la fiecare pacient cu CVST trombocitopenie asociata vaccinului. Separat, dupa cum sa mentionat anterior, trombocitopenia la pacientii vaccinati se datoreaza consumului de trombocite si de anticorpi anti-PF4 pozitivi si anticorpi anti-PL- precum si anticorpii antinucleari si anticorpii anti-dsDNA sunt mai in concordanta cu epifenomen de endoteliopatie venoasa fara legatura cu trombocitopenie sau tromboza inclusiv CVST. Epifenomenul a fost probabil un eveniment secundar dupa endoteliul deteriorarea proteinelor celulare si plachetare. Acest epifenomen este una dintre lectiile pe care le avem invatat din sepsisul COVID-19 [53]. In retrospectiva, unii dintre indivizii vaccinati au avut Medicina 2021, 57, 1163 12 din 16 Sindromul asemanator ITP si CVST s-au format ca micro-macrotromboza venoasa combinata in urma unei leziuni suplimentare ale sinusurilor venoase cerebrale [54]. Activarea complementului joaca rolul cheie in endoteliopatia indusa de vaccin, con- tributarea patogenezei moleculare endoteliale [5558]. In plus, anumiti adjuvanti si surfactantii conjugati cu vaccinuri declanseaza activarea complementului si provoaca in- juriu la endoteliu, mai ales daca o persoana are deficiente usoare pana la moderate ADAMTS13, care poate promova endoteliopatia venoasa. Atat in sepsis COVID-19, cat si vaccinarea, se crede ca proteina ligand spike (S) din SARS-CoV-2 interactioneaza cu receptorul ACE2 pe celulele endoteliale (EC) ale gazdei si activeaza complementul sistem [59] si produc complexul C5b-9, care poate duce la endoteliopatie. Se promoveaza atat inflamatia, cat si microtrombogeneza prin eliberarea de citokine inflamatorii si Multimeri ULVWF [16,60], asa cum se vede in sepsis. Adjuvantii si agentii tensioactivi polietilena se stie ca glicolul si polisorbatul 80 si oxidul de grafen sunt uneori utilizate in vaccinuri declanseaza activarea complementului [6163]. Aceste substante chimice pornesc complementul cand sunt atasate de molecule, in special de lipide. Dimensiunea adenovirusului a eliberat lipide particula acoperita este mai mare decat particula acoperita cu lipide de ARNm, ceea ce poate conduce pentru a completa activarea [64]. 8. Consideratii diagnostice si terapeutice 8.1. Perspectiva diagnostica Cel mai precoce indicator care sugereaza o endoteliopatie venoasa dupa vaccinare este trombocitopenie asimptomatica (sindrom asemanator ITP). CVST sau TVP care prezinta evident Macrotromboza si inflamatia persistenta ar trebui sa avertizeze posibilitatea de aparitie grava complicatie a vaccinarii. Diagnosticul micro-macrotrombozei venoase combinate poate fi stabilit cu rezultatele de laborator ale (1) trombocitopenie; (2) supraexprimat Antigenul sau activitatea ULVWF/VWF; (3) activitate crescuta a FVIII; (4) a crescut semnificativ D-dimeri; si (5) trombomodulina crescuta [65], asa cum se arata in Tabelul 4. Trombocitopenie este rezultatul consumului de trombocite si nu se datoreaza distrugerii imune. Supraexprimat Antigenul ULVWF/VWF, activitatea crescuta a FVIII si trombomodulina in CVST sunt markerii doteliali eliberati de endoteliopatie, sustin microtrombogeneza continua rezultand sindrom asemanator ITP, dar nu sunt indicatorii starii de hipercoagulare [5]. Rezultatele sunt dimerii D semnificativ crescuti si produsii pozitivi de degradare a fibrinei a caii TF activate sustinand diagnosticul de micro-macrotromboza combinata [4]. Studiul imagistic al sindromului micro-macrotrombotic venos combinat poate arata ca macrotromboza mare, multipla, neregulata, conectata si extinsa sau deconectata la regiunea leziunii vasculare si calatorind aferent spre inima. 8.2. Abordare terapeutica Deoarece endoteliopatia venoasa indusa de vaccin este declansata de activarea sistem de complement, cea mai buna abordare terapeutica ar fi terapia anti-complement care poate suprima atat inflamatia, cat si microtrombogeneza, promovand sindromul asemanator ITP [4]. Sindromul silentios asemanator ITP/ITP (adica vEA-VMTD) poate fi tratat cu ajutorul unui regim antimicrotrombotic capabil de schimb plasmatic terapeutic sau N-acetil cisteina pentru a contracara microtrombogeneza venoasa sau a terapiei anticomplementare intravenoase imunoglobuline (IVIG) pentru a stimula atenuarea complementului prin amplificarea conversiei C3 nivelul tasei sau actioneaza ca un receptor pentru componentele complementului activate [66,67]. Necomplicat Sindromul asemanator ITP nu trebuie tratat numai cu transfuzie de trombocite, deoarece va fi creste consumul de trombocite si poate chiar promova formarea formelor complexe de TVP atunci cand linia intravenoasa prelungita este utilizata pentru schimbul plasmatic terapeutic, IgIV sau trombocite transfuzie [68,69]. Teoretic, cea mai buna abordare pentru prevenirea CVST si TEV in populatia generala. nu este vaccinarea persoanelor cu o afectiune sau o boala existenta despre care se stie ca le provoaca microtromboza microvasculara datorata endoteliopatiei, cum ar fi sarcina, diabetul, hipertensiune arteriala controlata sau boala autoimuna. Daca este vaccinat, individul ar trebui sa fie Medicina 2021, 57, 1163 13 din 16 alertat pentru riscul de cheaguri de sange si sa fie instruit sa evite orice circumstanta de pro- acces vascular indelungat si orice leziune, cum ar fi traumatisme craniene, pentru o durata de 6 pana la 8 saptamani. Sunt necesare studii clinice pentru tratamentul micro-macrotrombozei venoase combinate utilizand agent antimicrotrombotic si anticoagulant. Activarea complementului joaca, de asemenea, un rol cheie in MOIS asociat vaccinului. Daca inama- sindromul(e) tory, cum ar fi miocardita, pericardita sau sindromul Guillain-Barre, este supra- cu sindrom asemanator ITP, IgIV si terapia cu steroizi ar fi adecvate pentru a preveni disfunctia endoteliala si sustine integritatea endoteliala [70]. 8.3. Nota speciala privind sindromul asemanator TTP si ADAMTS13 dupa vaccinurile COVID-19 In epoca anterioara pandemiei de COVID-19, doar cateva cazuri de sindrom asemanator TTP au avut au fost inregistrate dupa vaccinare [71]. Cazuri discutabile de TTP asociate vaccinului- au fost raportate sindrom similar sau TTP recidivat [72,73]. Dupa cunostintele noastre caz bine documentat de TTP de novo dupa vaccinare nu a fost documentat dupa Vaccinurile COVID-19, dar ultimele doua cazuri de sindrom asemanator TTP dupa vaccinul COVID-19 pot sprijina relatia dintre vaccinul COVID-19 si endoteliopatia arteriala [74,75]. De la sindromul asemanator TTP (aEA-VMTD), care a fost adesea asociat cu ADAMTS13 insuficienta si endoteliopatie arteriala, este posibil ca componente suplimentare ale vaccinurile, cum ar fi agentii tensioactivi sau adjuvantii din vaccinuri, pot provoca unele efecte asupra arterei. sistem rial prin activarea complementului. Atat in aEA-VMTD, cat si in vEA-VMTD, ADAMTS13 insuficienta este o afectiune trombofila prin calea ULVWF activata datorita heterozicei sale. mutatia/polimorfismul genei gous sau deficienta dezechilibrata/relativa cauzata de excesul de exocitoza multimerilor ULVWF in endoteliopatie [5]. Prin urmare, in ingrijirea pacientului si dezvoltarea vaccinului, comunitatea medicala ar trebui sa fie vigilenta cu monitorizarea atenta a sindromului de tip TTP si a sindromului de tip ITP si evalueaza rolul ADAMTS13 pentru utilizare diagnostica si potential terapeutic [46]. 9. Concluzii Patogenia trombocitopeniei asociate vaccinului este caracterizata prin cinci endoteliopatia noi care promoveaza microtromboza si consumul de trombocite (sintomatologie asemanatoare ITP drome) declansate de un sistem de complement activat din cauza agentului patogen/toxina/viral inactivat molecula si/sau adjuvant conjugat cu vaccin. Cand microtromboza venoasa a vEA- VMTD intalneste ochiuri de fibrina dintr-o cale TF activata in urma vaccinului fara legatura leziunea vasculara, TEV sau CVST apare ca urmare a mecanismului de unificare a microtrombilor si ochiuri de fibrina, ducand la micro-macrotromboza venoasa combinata. Cel clinic tulburarile hemostatice si sindroamele inflamatorii sunt in concordanta cu sepsis atenuat. ca sindromul. Din fericire, endoteliopatia arteriala nu a fost o problema majora dupa Vaccinarea COVID-19. Materiale suplimentare: Urmatoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/medicina57111163/s1, Tabelul S1: Exemple de sindrom inflamator de organ observat dupa vaccinare (nici dovedit, nici infirmat in majoritatea cazurilor). Contributii autor: Conceptualizare, J.C.C. si H.B.H.; metodologie, J.C.C.; analiza formala, J.C.C.; ancheta, H.B.H.; resurse, J.C.C.; curatarea datelor, J.C.C.; scris - pregatire a proiectului original- tion, J.C.C.; scriererevizuire si editare, H.B.H. Toti autorii au citit si au fost de acord cu publicarea versiunea manuscrisului. Finantare: Nu exista sprijin pentru finantare in pregatirea si publicarea acestui articol. Declaratia Comitetului de evaluare institutionala: Aprobarea etica si consimtamantul de participare: nu se aplica. Declaratie de disponibilitate a datelor: partajarea datelor nu se aplica acestui articol, deoarece nu au fost generate seturi de date sau analizate in timpul studiului curent. Multumiri: Autorii ii exprima sincera apreciere Emma Nichole Zebrowski pentru ea bazandu-se pe lucrarile de arta ilustrative privind mecanismul patogenetic propus de sepsis si vaccin asa cum se arata in figurile 13. Medicina 2021, 57, 1163 14 din 16 Conicte de interese: autorii Jae C. Chang si H. Bradford Hawley nu au nici nanciar, nici interese nefinanciare concurente in ceea ce priveste acest articol. Referinte 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Franchini, M.; Liumbruno, G.M.; Pezzo, M. Tromboza imuna si trombocitopenie asociate vaccinului COVID-19 (VITT): Recomandari diagnostice si terapeutice pentru un nou sindrom. EURO. J. Haematol. 2021, 107, 173180. [CrossRef] [PubMed] Diaz, G.A.; Parsons, G.T.; Gering, S.K.; Meier, A.R.; Hutchinson, I.V.; Robicsek, A. Miocardita si pericardita dupa vaccinare pentru COVID-19. JAMA 2021, e2113443. Chang, J.C. Sindromul de detresa respiratorie acuta ca fenotip de organ al bolii microtrombotice vasculare: pe baza Teoria hemostatica si patogenia moleculara endoteliala. Clin. Appl. Tromb. Hemost. 2019, 25, 1076029619887437. [CrossRef] Chang, J.C. Sepsis COVID-19: Patogenie si mecanisme moleculare endoteliale bazate pe Teoria unificatoare a doua cai a Boala microtrombotica vasculara asociata hemostazei si endoteliopatiei si abordarea terapeutica propusa cu Terapia antimicrotrombotica. Vasc. Managementul Riscului pentru Sanatate 2021, 17, 273298. [CrossRef] Chang, J.C. Sepsis si soc septic: Patogeneza moleculara endoteliala asociata cu boala microtrombotica vasculara. Tromb. J. 2019, 17, 10. [CrossRef] Chang, J.C. Sindromul asemanator TTP: concept nou si patogeneza moleculara a microtromului vascular asociat endoteliopatiei boala botica. Tromb. J. 2018, 16, 20. [CrossRef] Pulendran, B.; Ahmed, R. Mecanismele imunologice ale vaccinarii. Nat. Imunol. 2011, 12, 509517. [CrossRef] Huisman, W.; Martina, B.E.; Rimmelzwaan, G.F.; Gruters, R.A.; Osterhaus, A.D. Imbunatatirea indusa de vaccin a infectiilor virale. Vaccin 2009, 27, 505512. [CrossRef] Hippisley-Cox, J.; Patone, M.; Mei, X.W.; Saatci, D.; Dixon, S.; Khunti, K.; Zaccardi, F.; Watkinson, P.; Shankar-Hari, M.; Doidge, J.; et al. Risc de trombocitopenie si tromboembolism dupa vaccinarea covid-19 si testarea pozitiva pentru SARS-CoV-2: autocontrolat studiu de serie de caz. BMJ 2021, 374, n1931. [CrossRef] 10. Kuter, D.J. Exacerbarea trombocitopeniei imune dupa vaccinarea COVID-19. Br. J. Haematol. 2021. [CrossRef] 11. Abdalkader, M.; Shaikh, S.P.; Siegler, J.E.; Cervantes-Arslanian, A.M.; Tiu, C.; Radu, R.A.; Tiu, V.E.; Jillella, D.V.; Mansour, O.Y.; Vera, V.; et al. Tromboza sinusului venos cerebral la pacientii cu COVID-19: un studiu multicentric si o revizuire a literaturii. J. AVC Cerebrovasc. Dis. 2021, 30, 105733. [CrossRef] 12. Pishko, A.M.; Bussel, J.B.; Cines, D.B. Vaccinarea COVID-19 si trombocitopenia imuna. Nat. Med. 2021, 27, 11451146. 13. 14. [CrossRef] [PubMed] Saudagar, V.; Patil, S.; Doamne, S.; Pothiawala, S. Vigilenta privind purpura trombocitopenica imuna dupa vaccinul COVID-19. Ir. J. Med. Sci. 2021, 12. Sharian-Dorche, M.; Bahmanyar, M.; Sharian-Dorche, A.; Mohammadi, P.; Nomovi, M.; Mowla, A. Im- induse de vaccin trombocitopenia trombotica mune si tromboza sinusurilor venoase cerebrale dupa vaccinarea COVID-19: o revizuire sistematica. J. Neurol. Sci. 2021, 428, 117607. [CrossRef] [PubMed] 15. Rizk, J.G.; Gupta, A.; Sardar, P.; Henry, B.M.; Lewin, J.C.; Lippi, G.; Lavie, C.J. Caracteristici clinice si farmacologice Managementul trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin COVID-19 cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale: Un revizuire. JAMA Cardiol. 2021. [CrossRef] 16. Verma, A.K.; Lavine, K.J.; Lin, C.Y. Miocardita dupa vaccinarea ARNm Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] 17. Biroul Medical Sef al Sanatatii Alberta. Miocardita si/sau pericardita in urma vaccinurilor COVID-19. Disponibil online: https://www.alberta.ca/assets/documents/health-myocarditis-and-pericarditis-following-covid.pdf (accesat la 22 iulie 2021). 18. Chang, J.C. Trombocitopenia la pacientii critici din cauza bolii microtrombotice vasculare: Patogeneza bazata pe doua- teoria activarii endoteliului. Vascul. Dis. Acolo. 2017, 2, 17. [CrossRef] 19. Zufferey, A.; Kapur, R.; Semple, J.W. Patogenie si mecanisme terapeutice in trombocitopenia imuna imunitara (ITP). J. Clin. Med. 2017, 6, 16. [CrossRef] 16, 620632. [CrossRef] 20. Audia, S.; Mahevas, M.; Samson, M.; Godeau, B.; Bonnotte, B. Patogenia trombocitopeniei imune. Autoimun. Rev. 2017, 21. LeVine, D.N.; Brooks, M.B. Trombocitopenia imuna (ITP): Actualizare fiziopatologica si dileme de diagnostic. Veterinar. Clin. Pathol. 22. 2019, 48 (Supl. 1), 1728. [CrossRef] [PubMed] Johnsen, J. Patogeneza in trombocitopenia imuna: noi perspective. Hematol. A.m. Soc. Hematol. Educ. Program 2012, 2012, 306312. [CrossRef] 23. McGonagle, D.; De Marco, G.; Bridgewood, C. Mecanisme de imunotromboza in trombociile trombotice induse de vaccin- 24. topenia (VITT) in comparatie cu infectia naturala cu SARS-CoV-2. J. Autoimun. 2021, 121, 102662. [CrossRef] [PubMed] Favaloro, E.J. Teste de laborator pentru trombocitopenie trombotica suspectata (imuna) indusa de vaccinul COVID-19. Int. J. Lab. Hematol. 2021, 43, 559570. [CrossRef] [PubMed] Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22022211. [CrossRef] [PubMed] 26. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 25. Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20922101. [CrossRef] Medicina 2021, 57, 1163 15 din 16 27. Terpos, E.; Politou, M.; Ntanasis-Stathopoulos, I.; Karalis, V.; Merkouri, E.; Fotiou, D.; Gavriatopoulou, M.; Malandrakis, P.; Kastritis, E.; Trougakos, I.P.; et al. Prevalenta ridicata a anticorpilor anti-PF4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 (AZD1222) Chiar si in absenta evenimentelor trombotice. Vaccins 2021, 9, 712. [CrossRef] 28. Chang, J.C. Hemostaza bazata pe o noua teorie unificatoare a doua cai si clasificarea tulburarilor hemostatice. Coagul de sange. 29. Fibrinoliza. 2018, 29, 573584. [CrossRef] [PubMed] Iremli, B.G.; Sendur, S.N.; Unluturk, U. Trei cazuri de tiroidita subacuta in urma vaccinului SARS-CoV-2: post-vaccin Sindromul ASIA. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, 20662605. [CrossRef] 30. Domiguez, M.P.; Medina, G.; Sanchez Valadez, T.I.; Jara, L.J. Doua cazuri de boala Graves in urma vaccinarii SARS-CoV-2: Un sindrom autoimun/inflamator indus de adjuvanti. Tiroida 2021, 31. 31. Keshavarz, P.; Yazdanpanah, F.; Rafiee, F.; Mizandari, M. Limfadenopatie in urma vaccinarii impotriva COVID-19: constatari imagistice 32. Hiller, N.; Goldberg, S.N.; Cohen-Cymberknoh, M.; Vainstein, V.; Simanovsky, N. Limfadenopatie asociata cu Revizuire. Acad. Radiol. 2021, 28, 10581071. [CrossRef] Vaccin covid19. Cureus 2021, 13, e13524. 33. Talotta, R.; Robertson, E.S. Anticorpii antifosfolipidici si riscul de trombofilie post-vaccinare COVID-19: paiul care sparge spatele camilei? Cytokine Growth Factor Rev. 2021, 60, 5260. [CrossRef] [PubMed] 34. Uzun, G.; Althaus, K.; Bakchoul, T. Nicio corelatie intre anticorpii anti-PF4 si anti-SARS-CoV-2 dupa ChAdOx1 nCoV-19 Vaccinare. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 13341336. [CrossRef] 35. Castillo-Martinez, D.; Torres, Z.; Amezcua-Guerra, L.M.; Pineda, C. Anticorpii antifosfolipidici sunt doar o epifemie comuna nomenon sau sunt cauzatori ai coagulopatiei mediate imun in COVID-19? Clin. Reumatol. 2021, 40, 30153019. [CrossRef] [PubMed] Severinsen, M.T.; Engebjerg, M.C.; Farkas, D.K.; Jensen, A..; Nrgaard, M.; Zhao, S.; Srensen, H.T. Risc de tromboem venos- bolism la pacientii cu trombocitopenie imuna cronica primara: un studiu de cohorta danez pe populatie. Br. J. Haematol. 2011, 152, 360362. [CrossRef] [PubMed] 36. 37. Rodeghiero, F. ITP si tromboza: O asociere intriganta. Sange Adv. 2017, 1, 2280. [CrossRef] 38. Moulis, G.; Audemard-Verger, A.; Arnaud, L.; Luxemburg, C.; Montastruc, F.; Gaman, A.M.; Svenungsson, E.; Ruggeri, M.; Mahevas, M.; Gerfaud-Valentin, M.; et al. Riscul de tromboza la pacientii cu trombocitopenie imuna primara si antifosforice Anticorpi folipidici: o revizuire sistematica si meta-analiza. Autoimun. Rev. 2016, 15, 203209. [CrossRef] 39. Chang, J.C. Trombogeneza si tulburarile trombotice bazate pe teoria unificatoare a hemostazei pe doua cai: filozofic, interpretare fiziologica si fenotipica. Blood Coagul Fibrinolysis 2018, 29, 585595. [CrossRef] [PubMed] 40. Chang, J.C. Clasificarea accidentului vascular cerebral: Rolul critic al multimerilor factorului von Willebrand neobisnuit de mari si al factorului de tesut in clinica Fenotipuri bazate pe noua Teoria unificatoare a doua cai a hemostazei. Clin. Appl. Tromb. Hemost. 2020, 26, 1076029620913634. [CrossRef] 41. Chang, J.C. Coagularea intravasculara diseminata: noua identitate ca microtrombotica vasculara asociata endoteliopatiei boala bazata pe hemostaza in vivo si pe patogeneza moleculara endoteliala. Tromb. J. 2020, 18, 25. [CrossRef] 42. Giladi, O.; Steinberg, D.M.; Peleg, K.; Bronzat.; Givon, A.; Grossman, E.; Klein, Y.; Avigdori, S.; Greenberg, G.; Katz, R.; et al. 43. 44. Traumatismul cranian este factorul de risc major pentru tromboza sinusurilor cerebrale. Tromb. Res. 2016, 137, 2629. [CrossRef] Salih, F.; Schonborn, L.; Kohler, S.; Franke, C.; Mockel, M.; Dorner, T.; Bauknecht, H.C.; Pille, C.; Graw, J.A.; Alonso, A.; et al. Trombocitopenie indusa de vaccin cu cefalee severa. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] Shahsavarzadeh, T.; Javanmard, S.H.; Saadatnia, M. Impactul nivelurilor plasmatice ale factorului VIII si factorului von Willebrand asupra cerebrala tromboza venoasa si sinusala: sunt ei factori de risc independenti? EURO. Neurol. 2011, 66, 243246. [CrossRef] 45. Bugnicourt, J.M.; Roussel, B.; Tramier, B.; Lamy, C.; Godefroy, O. Tromboza venoasa cerebrala si concentratiile plasmatice ale factorului VIII si factorul von Willebrand: un studiu de caz si control. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie 2007, 78, 699701. [CrossRef] [PubMed] 46. Burns, A.; Wilson, E.; Harber, M.; Brunton, C.; Sweny, P. Tromboza sinusului venos cerebral in sindromul nefrotic de modificare minima. 47. Bolayr, A.; Ci gdem, B. Relatia dintre tipurile de sange ABO si dezvoltarea trombozei sinusurilor venoase cerebrale. Cum. Nefrol. Apeleaza. Transplant. 1995, 10, 3034. [CrossRef] Med. J. 2017, 39, 602607. [CrossRef] 48. Rawala, M.S.; Noorani, M.M.; Gulati, R.; Waqas, S.; Dave, D. Nivelul crescut al factorului VIII asociat cu transversul cerebral Tromboza sinusurilor venoase. A.m. J. Case Rep. 2019, 20, 274277. [CrossRef] 49. De Michele, M.; Iacobucci, M.; Chistolini, A.; Nicolini, E.; Pulcinelli, F.; Cerbelli, B.; Merenda, E.; Schiavo, O.G.; Sbardella, E.; Berto, I.; et al. Infarct cerebral malign dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19: o varianta catastrofala a vaccinului indus trombocitopenie trombotica imuna. Nat. comun. 2021, 12, 4663. [CrossRef] 50. Anadure, R.K.; Nagaraja, D.; Christopher, R. Plasma factor VIII in tromboza venoasa cerebrala non-puerperala: o perspectiva studiu caz-control. J. Neurol. Sci. 2014, 339, 140143. [CrossRef] [PubMed] 51. Vecht, L.; Zuurbier, S.M.; Meijers, J.C.M.; Coutinho, J.M. Factorul VIII crescut creste riscul de tromboza venoasa cerebrala: Un studiu caz-control. J. Neurol. 2018, 265, 16121617. [CrossRef] 52. Yokota, H.; Ida, Y.; Sugiura, S.; Sasaki, K.; Itoh, H. Tromboza sinusului venos cerebral cu activitate crescuta a factorului VIII la un adult cu anemie prin deficit de fier. Neurol. India 2014, 62, 674675. [CrossRef] 53. Thachil, J. Lectii invatate din coagulopatia COVID-19. EJHaem 2021. [CrossRef] [PubMed] Medicina 2021, 57, 1163 16 din 16 54. Afshari, F.T.; Yakoub, K.M.; Zisakis, A.; Thomas, A.; Ughratdar, I.; Sturman, S.; Belli, A. Tromboza traumatica a sinusului venos dural; o provocare in managementul pacientilor cu leziuni la cap. J. Clin. Neurosci. 2018, 57, 169173. [CrossRef] 55. Mastellos, D.C.; Skendros, P.; Lambris, J.D. Este complementul vinovatul din spatele reactiilor adverse legate de vaccinul COVID-19? J. Clin. Investig. 2021, 131, e151092. [CrossRef] 56. Behet, M.C.; Kurtovic, L.; van Gemert, G.J.; Haukes, C.M.; Siebelink-Stoter, R.; Graumans, W.; van de Vegte-Bolmer, M.G.; Scholzen, A.; Langereis, J.D.; Diavatopoulos, D.A.; et al. Sistemul de complement contribuie la functionarea mediata de anticorpi Raspunsuri induse de imunizarea cu sporozoiti ai malariei Plasmodium falciparum. Infecta. Imun. 2018, 86, e00920-17. [CrossRef] 57. Lind, L.; Hulthe, J.; Johansson, A.; Hedner, E. Inflamatia sistemica indusa de endotoxine si indusa de vaccin afecteaza ambele vasodilatatie dependenta de endoteliu, dar nu si reflectia undei de puls. Vasc. Managementul Riscului pentru Sanatate 2012, 8, 447453. [CrossRef] [PubMed] 58. Clapp, B.R.; Hingorani, A.D.; Kharbanda, R.K.; Mohamed-Ali, V.; Stephens, J.W.; Vallance, P.; MacAllister, R.J. Inflamatie- disfunctia endoteliala indusa implica o biodisponibilitate redusa a oxidului nitric si cresterea stresului oxidant. Cardiovasc. Res. 2004, 64, 172178. [CrossRef] [PubMed] 59. Yu, J.; Yuan, X.; Chen, H.; Chaturvedi, S.; Braunstein, E.M.; Brodsky, R.A. Activarea directa a caii alternative a complementului de proteinele spike SARS-CoV-2 este blocata de inhibarea factorului D. Sange 2020, 136, 20802089. [CrossRef] 60. Hattori, R.; Hamilton, K.K.; McEver, R.P.; Sims, P.J. Proteinele complementului C5b-9 induc secretia cu greutate moleculara mare multimeri ai factorului von Willebrand endotelial si translocarea proteinei membranare granulare GMP-140 la suprafata celulei. J. Biol. Chim. 1989, 264, 90539060. [CrossRef] 61. Hamad, I.; Hunter, A.C.; Szebeni, J.; Moghimi, S.M. Poli(etilenglicol) genereaza produse de activare a complementului la om ser printr-un turnover crescut al cailor alternative si un proces dependent de MASP-2. Mol. Imunol. 2008, 46, 225232. [CrossRef] 62. Pannuzzo, M.; Esposito, S.; Wu, L.P.; Key, J.; Aryal, S.; Celia, C.; Di Marzio, L.; Moghimi, S.M.; Decuzzi, P. Depasirea Activarea complementului mediata de nanoparticule prin imperecherea PEG de suprafata. Nano Lett. 2020, 20, 43124321. [CrossRef] [PubMed] 63. Wibroe, P.P.; Petersen, S.V.; Bovet, N.; Laursen, B.W.; Moghimi, S.M. Se activeaza oxidul de grafen solubil si imobilizat 64. sistemul de complement in functie de starea de oxidare a suprafetei. Biomateriale 2016, 78, 2026. [CrossRef] Szebeni, J.; Muggia, F.; Gabizon, A.; Barenholz, Y. Activarea complementului de catre lipozomi terapeutici si alti excipienti lipidici- produse terapeutice pe baza de: Predictie si prevenire. Adv. Livrare droguri. Rev. 2011, 63, 10201030. [CrossRef] 65. Lin, J.J.; Hsiao, H.J.; Chan, O.W.; Wang, Y.; Hsia, S.H.; Chiu, C.H. Cresterea nivelului de trombomodulina seric este asociata cu severitatea bolii si mortalitatea in sepsisul pediatric. PLoS ONE 2017, 12, e0182324. [CrossRef] 66. Lutz, H.U.; Stammler, P.; Bianchi, V.; Trueb, R.M.; Hunziker, T.; Burger, R.; Jelezarova, E.; Spath, P.J. IgG aplicata intravenos stimuleaza atenuarea complementului intr-o boala autoimuna dependenta de complement la nivelul convertazei C3 de amplificare. Blood 2004, 103, 465472. [CrossRef] [PubMed] Frank, M.M.; Basta, M.; Fries, L.F. Efectele imunoglobulinei intravenoase asupra leziunilor imune dependente de complement ale celule si tesuturi. Clin. Imunol. Imunopatol. 1992, 62 Pt 2, S82S86. [CrossRef] 67. 68. McCrae, K. Trombocitopenie imuna cu embolie pulmonara si tromboza venoasa profunda: recomandari pentru os 69. Aspirat de maduva si biopsie. Hematolog 2011, 8, 6. [CrossRef] Sarpatwari, A.; Bennett, D.; Logie, J.W.; Shukla, A.; Plaja, K.J.; Newland, A.C.; Sanderson, S.; Provan, D. Evenimente tromboembolice printre pacientii adulti cu trombocitopenie imuna primara in baza de date de cercetare de practica generala a Regatului Unit. Haematologica 2010, 95, 11671175. [CrossRef] 70. Bozkurt, B.; Kamat, I.; Hotez, P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. Tiraj 2021, 144, 471484. [CrossRef] 71. Yavaso glu, I. Vaccinarea si purpura trombotica trombocitopenica. Turc. J. Haematol. 2020, 37, 218219. [CrossRef] [PubMed] 72. Ruhe, J.; Schnetzke, U.; Kentouche, K.; Prims, F.; Baier, M.; Herfurth, K.; Schlosser, M.; Busch, M.; Hochhaus, A.; Wolf, G. Dobandit purpura trombotica trombocitopenica dupa prima doza de vaccinare de vaccin BNT162b2 mRNA COVID-19. Ann. Hematol. 2021, 13. Sissa, C.; Al-Khaffaf, A.; Frattini, F.; Gaiardoni, R.; Mimiola, E.; Montorsi, P.; Melara, B.; Amato, M.; Peyvandi, F.; Franchini, M. Recidiva purpurei trombotice trombocitopenice dupa vaccinul COVID-19. Transfus. Apher. Sci. 2021. [CrossRef] [PubMed] 74. Waqar, S.H.B.; Khan, A.A.; WMemon, S. Purpura trombotica trombocitopenica: O noua amenintare dupa vaccinul COVID bnt162b2. 73. 75. Lee, H.P.; Selvaratnam, V.; Rajasuriar, J.S. Purpura trombotica trombocitopenica dupa vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. BMJ Case Rep. Int. J. Hematol. 2021, 114, 626629. [CrossRef] [PubMed] 2021, 14, e246049. [CrossRef] [PubMed] Comunicare Evenimente trombotice dupa vaccinarea impotriva COVID-19 la varsta de peste 50 de ani: Rezultatele unui studiu bazat pe populatie in Italia Ileana Baldi 1,* Diego Vanuzzo 3, si Dario Gregori 1 , Danila Azzolina 2, Andrea Francavilla 1, Patrizia Bartolotta 1, Giulia Lorenzoni 1 , 1 Unitate de Biostatistica, Epidemiologie si Sanatate Publica, Departamentul de Stiinte Cardiac-Vasculare Toracice si Sanatate Publica, Universitatea din Padova, 35121 Padova, Italia; andrea.francavilla@studenti.unipd.it (A.F.); patrizia.bartolotta@studenti.unipd.it (P.B.); giulia.lorenzoni@unipd.it (G.L.); dario.gregori@unipd.it (D.G.) 2 Departamentul de Stiinte Medicale, Universitatea din Ferrara, 44100 Ferrara, Italia; danila.azzolina@unife.it 3 Centrul de Prevenire Cardiovasculara, 33100 Udine, Italia; diego50rdc@gmail.com * Corespondenta: ileana.baldi@unipd.it; Tel.: +39-0498275403 Fost director, Centrul de Prevenire Cardiovasculara. Rezumat: Mai multe tari europene au suspendat sau au modificat recomandarile pentru utilizarea Vaxzevria (AstraZeneca) pentru reactii adverse suspectate datorate coagularii atipice a sangelui. Aceasta cercetare isi propune sa identifice un punct de referinta fata de numarul de evenimente trombotice asteptate la italian populatia de peste 50 de ani care a primit Vaxzevria in perioada 22 ianuarie - 12 aprilie 2021. Ratele evenimentelor de tromboembolism (VT) si trombocitopenie imuna (ITP) au fost estimate dintr-un cohorta bazata pe populatie. Rata globala de TV a fost de 1,15 (IC 95% 0,931,42) la 1000 de ani persoana si rata ITP a fost de 2,7 (95% CI 0,711) la 100.000 persoana-ani. Aceste cifre se traduc in 83 si doua evenimente asteptate de TV si, respectiv, ITP, in cele 15 zile de la prima administrare de Vaxzevria. Numarul de evenimente trombotice raportate de Agentia Italiana a Medicamentului nu par sa fi crescut peste cea estimata la persoanele cu varsta peste 50 de ani. Cuvinte cheie: date despre revendicari; COVID-19; Vaxzevria; Siguranta; evenimente adverse; Italia 1. Introducere Incepand cu martie 2021, mai multe tari europene au suspendat sau au modificat recomandarea recomandari pentru utilizarea Vaxzevria (fostul vaccin AstraZeneca), un vector adenoviral vaccin pentru prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID-19) din cauza unui numar tot mai mare de cheaguri de sange neobisnuite. Dupa o analiza aprofundata, Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) com- Comitetul a concluzionat ca vaccinul este sigur si nu a fost asociat in general cu o mai mare risc de coagulare a sangelui. Cu toate acestea, nu a putut exclude o legatura cu doua foarte rare si severe conditiile de coagulare si a declarat ca aceste reactii adverse rare ar trebui sa fie enumerate in partea vaccinului efecte [1]. Shultz si colegii [2] au comparat tabloul clinic al cazurilor prezentate cu severitate tromboza si trombocitopenie dupa administrarea primei doze de Vaxzevria pana la cea de trombocitopenie indusa de heparina. Ei au propus ca aceste cazuri sa reprezinte un vaccin- varianta asociata a trombocitopeniei spontane induse de heparina, denumita vaccin trombocitopenia trombotica imuna indusa (VITT). Nu au fost identificate probleme majore de siguranta in studiul initial [3], care a implicat aproape 24.000 de adulti. Chiar si efectele secundare care sunt mai putin frecvente in timpul studiilor clinice pot afecta a numar relativ mare de oameni odata ce vaccinurile sunt distribuite pe scara larga. Astfel, nu este surprinzator ca noi rapoarte de efecte secundare au aparut din datele din lumea reala dupa au fost administrate milioane de doze de Vaxzevria. In Italia, primele doze de Vaxzevria au sosit in februarie 2021, iar medicamentele italiene Agentia (AIFA) a aprobat administrarea persoanelor cu varsta de 55 de ani si peste. Ca urmare a Referire: Baldi, I.; Azzolina, D.; Francavilla, A.; Bartolotta, P.; Lorenzoni, G.; Vanuzzo, D.; Gregori, D. Evenimente trombotice dupa Vaccinarea COVID-19 in Peste 50 de ani: Rezultate de la a Studiu bazat pe populatie in Italia. Vaccinuri 2021, 9, 1307. https:// doi.org/10.3390/vaccines9111307 Editor academic: S. Louise Cosby Primit: 12 septembrie 2021 Acceptat: 8 noiembrie 2021 Publicat: 10 noiembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Vaccins 2021, 9, 1307. https://doi.org/10.3390/vaccines9111307 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 1307 2 din 5 preocuparile legate de o legatura cu cheaguri de sange la tineri, Italia isi rezerva acum Vaxzevria pentru cei peste 60 de ani. Cu toate acestea, pacientii varstnici sunt slab reprezentati in studiile clinice COVID-19 si teste de vaccin [4]. Prin urmare, exista dovezi si cunostinte limitate despre eficacitatea si siguranta medicamentelor si vaccinurilor in aceasta populatie, in special vulnerabila la COVID-19 [5]. Acest studiu isi propune sa cuantifice ordinul de marime al numarului de evenimente de cheaguri de sange, de la tipuri obisnuite la cele foarte rare, asteptate la populatia italiana de peste 50 de ani care a primit Vaxzevria. In acest scop, tromboembolismul venos specific de varsta si sex Rata evenimentelor (VT) si rata globala a evenimentelor de trombocitopenie imuna (ITP) au fost estimate dintr-o cohorta bazata pe populatie cu o urmarire de 37 de ani si aplicata celor vaccinati cu prima doza de Vaxzevria. 2. Materiale si metode 2.1. Surse de date Proiectul Martignacco (MP), promovat de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), a fost inceput in 1977 pentru a evalua impactul interventiilor de promovare a sanatatii asupra cardio- sanatatea vasculara la subiectii de varsta mijlocie (4059 de ani) intr-o zona delimitata geografic comunitate din nord-estul Italiei. Datele de cohorta bazate pe populatie pentru prezent analiza s-a referit la cei 3066 de subiecti inscrisi in 1977 si a continuat pana la 31 decembrie. ber 2014, printr-un sistem computerizat de conectare a inregistrarilor cu surse administrative pe utilizarea asistentei medicale (detalii oferite in alta parte [68]). Toti cetatenii italieni au acces egal la sanatate. Astfel, inegalitatea in accesul la ingrijirea sanatatii nu este o chestiune de statut de asigurare. Au fost extrase numarul de administrari Vaxzevria stratificate dupa varsta si sex din depozitul italian oficial si liber accesibil al datelor despre vaccinul COVID-19 [9]. Perioada de administrare de la 22 ianuarie pana la 12 aprilie 2021, a fost aleasa pentru a captura doar prima doza per subiect. Astfel, in aceasta perioada, numarul de doze coincide cu numarul a subiectilor vaccinati. Numarul de efecte secundare a fost apoi extras din rapoartele suspectelor adverse reactii la vaccinurile COVID-19 transmise Retelei italiene de farmacovigilenta [10]. A fost utilizat cel de-al patrulea raport de supraveghere, care acopera 22 ianuarie - 26 aprilie 2021. O 2 saptamani- diferenta dintre sfarsitul perioadei de administrare Vaxzevria si data lansarii raportul a fost presupus in mod intentionat pentru a asigura o monitorizare minima a sigurantei. 2.2. Identificarea evenimentelor VT si ITP Un eveniment TV in cohorta MP este definit ca prima aparitie in perioada de studiu de spitalizare cu diagnostic primar sau secundar de embolie pulmonara (415.1) sau tromboza venoasa profunda (451.11, 451.19, 451.2, 451.81 si 453.8), conform Inter- Clasificarea nationala a bolilor, a 9-a revizuire, modificare clinica (ICD-9-CM). La fel de raportat intr-o revizuire a literaturii [11], acest algoritm validat asigura valori predictive bune. Un eveniment ITP in cohorta MP este definit ca prima aparitie in perioada de studiu de spitalizare cu diagnostic primar sau secundar de puritate imuna trombocitopenica pura (ICD-9-CM 287,31) sau trombocitopenie primara (ICD-9-CM 287,3) [12]. Acesta din urma codul de diagnostic a fost utilizat numai pentru spitalizarile care au avut loc inainte de ICD-9-CM actualizati versiunea 2007. 2.3. Calculul ratelor si proiectiilor Ratele VT (pe 1000 de ani-persoana) in cohorta MP au fost calculate pe grupe de varsta si sex, cu intervale de incredere de 95% (IC 95%). In acest scop, varsta la spitalizare a fost impartit in grupe de varsta de 10 ani, de la 50 la 80+ ani. Numitorii ratelor au fost calculate in ani de observatie incepand din iunie 1977 pana la un eveniment VT sau la sfarsit de urmarire. Numarul de evenimente si rate ITP a fost, de asemenea, calculat in cohorta MP. Datorita la raritatea bolii, rata evenimentelor a fost raportata in ansamblu fara stratificarea dupa categorii demografice. Vaccinuri 2021, 9, 1307 3 din 5 Ratele TV specifice varstei si sexului au fost aplicate populatiei italiene vaccinate cu Vaxzevria in perioada 22 ianuarie - 12 aprilie 2021 pentru a estima numarul de cazuri preconizate in cele 15 zile de la vaccinare. Aceeasi operatiune a fost efectuata pentru estimarea Evenimente de ITP asteptate la intreaga populatie vaccinata. Efectele secundare asteptate au fost calculate prin inmultirea numarului de persoane vaccinate pentru fiecare categorie demografica (varsta, sex) dupa ratele VT si ITP (calculate in MP cohorta) si cu 0,041 (rezultatul a 15 zile/365 zile) si impartit la 1000. Predictia intervalele pentru numarul asteptat de evenimente au fost calculate printr-o resamare bootstrap de 10.000 procedura pling. Numarul asteptat de evenimente a fost reesantionat iterativ dintr-un Poisson variabila aleatoare ai carei parametri au fost dati de rata de evenimente asteptata calculata pentru cohorta de referinta Martignacco. Limitele intervalului de predictie de 95% au fost derivate prin luand in considerare cuantilele 0,025 si 0,975 ale distributiei reesantionate. 3. Rezultate 3.1. Ratele VT si ITP in cohorta proiectului Martignacco Rata globala de TV in cohorta MP a fost de 1,15 (95% CI 0,931,42) evenimente per 1000 persoane-ani. Ratele VT au crescut cu varsta pentru ambele sexe. O rata VT mai mica a fost observat la femei sub 69 de ani in comparatie cu barbati. Situatia s-a inversat in anii peste 70 de ani (Tabelul 1). Tabelul 1. Numarul primelor spitalizari pentru tromboembolism venos (VT), ani-persoana (PY), ratele (1000) si 95% intervale de incredere (IC 95%) in functie de sex si clase de varsta. Numarul de doze de Vaxzevria administrate in Italia la data de 12 aprilie 2021. Evenimente TV asteptate in cele 15 zile dupa vaccinare cu intervale de predictie de 95% (IP 95%). Cohorta Martignacco Cohorta vaccinata impotriva COVID-19 VT PY (95% CI) Doze VT-uri asteptate (95% PI) Gen Femeie Masculin Per total Varsta 5059 6069 7079 80 5059 6069 7079 80 2 10 22 10 5 13 15 6 83 6405 13.460 12.802 6275 6422 12.393 10.418 4117 72.293 Rata 0,312 0,743 1.718 1.594 0,779 1.049 1.440 1.458 1.148 (0,0781,248) (0,4001,381) (1.1312.610) (0,8572,962) (0,3241,871) (0,6091,807) (0,8682,388) (0,6553,244) 350.064 215.887 404.790 36.940 228.011 148.207 358.223 25.159 4.49 6,59 28.58 2.42 7.30 6.39 21.20 1,51 (3,695,33) (5,587,63) (26,4030,63) (1,853,03) (6,238,41) (5,377,38) (19.3523.00) (1.032.01) (0,9261,424) 1.767.281 83,38 * (79,5886,88) * Numarul global asteptat de evenimente a fost calculat luand in considerare rata globala de incidenta estimata 1.148. Doua evenimente ITP au fost observate in cohorta MP pe o perioada de 72.293 persoane-ani, rezultand in o rata de ITP de 2,7 (95% CI 0,711) cazuri peste 100.000 persoane-ani. 3.2. Evenimente asteptate de VT si ITP la cei vaccinati cu Vaxzevria In perioada 22 ianuarie - 12 aprilie, au fost administrate 2.702.730 de doze de Vaxzevria. Dintre acestia, 65,4% (1.767.281 de doze) au fost livrate la cei peste 50 de ani. Pe parcursul acest interval de timp, pe baza ratelor VT si ITP extrase din datele Martignacco (Tabelul 1), cazurile generale asteptate de TV si ITP au fost 83 (Tabelul 1) si 1,8 (IC 95% 0,466,68), respectiv. 4. Discutie Cheagurile de sange sunt mai frecvente la persoanele in varsta si s-ar putea sa nu declanseze aceeasi atentie si investigatii aprofundate pe care le-au avut cheaguri de sange la primitorii mai tineri de Vaxzevria. Acest studiu cuantifica ordinul de marime al unui tip de cheag de sange foarte rar, ITP, si a unul comun, VT, asteptat in populatia italiana cu varsta peste 50 de ani care urmeaza administrarea Vaxzevriei. Vaccinuri 2021, 9, 1307 4 din 5 Din cate stim, acesta este unul dintre putinele studii care au evaluat ratele VT si ITP in cadrul unei cohorte bazate pe populatie si nu prin statistici bazate pe episoade spitalicesti. Ac- conform proiectiilor ratelor calculate la cei peste 50 de ani din cohorta Martignacco, pe a la nivel national, sunt asteptate un total de 83 VT (54% la femei) si doua evenimente ITP in 15 zile de la vaccinare la cei peste 50 de ani. In ceea ce priveste estimarile VT, alte studii bazate pe statistici bazate pe episoade, au raportat similare Constatari bazate pe ratele de incidenta pre-pandemica din intreaga populatie daneza [13]. In ceea ce priveste ITP, rata estimata de 2,7 la 100.000 persoane-ani este in concordanta cu rezultatele de studii pe populatie in Franta, Marea Britanie si Japonia, raportand o incidenta variabila a ITP de la 2,2 la 3,9 la 100.000 persoane-ani [14]. La 10 mai, AIFA a publicat a patra supraveghere a vaccinului COVID-19. portul [10]. Raportul include reactii adverse suspectate inregistrate in National Reteaua de farmacovigilenta intre 27 decembrie 2020 si 26 aprilie 2021 pentru cele patru vaccinurile utilizate in actuala campanie de vaccinare. Douazeci si noua de cazuri de venoase cerebrale tromboza si cinci cazuri de tromboza venoasa de localizare atipica dupa Vaxzevria administrare au fost raportate. Dintre acestea, 22 de cazuri (65%) au afectat femei cu o medie varsta de aproximativ 48 de ani, iar 12 (35%) au afectat barbati cu o varsta medie de aproximativ 52 de ani. Timpul mediu pana la debut a fost de aproximativ 8 zile dupa administrarea primei doze de Vaxzevria vaccin. Lipsa dezvaluirii publice a atributelor reactiilor adverse la nivel individual (adica, varsta, sex, subtipuri diagnostice, severitate) captate de Farmacovigilenta Nationala Reteaua impiedica comparatia dintre aceste cifre (n = 34) si evenimentele asteptate (n = 85). Cu toate acestea, trebuie luata in considerare precautie in efectuarea acestei comparatii deoarece raportul- Reactiile adverse sunt susceptibile la partiniri si clasificari gresite. De exemplu, un complex sindrom precum VITT ar putea fi gresit clasificat, in special in fata autoritatilor europene de reglementare si-a exprimat ingrijorarea cu privire la o posibila legatura intre cheaguri de sange rare si Vaxzevria. Acum ca ingrijorarea cu privire la aceasta potentiala asociere a devenit publica, clinicienii vor fi activi urmariti-l, iar raportarea ar putea creste. Cu toate acestea, rezultatele studiului sugereaza ca numarul de evenimente trombotice urmeaza Administrarea Vaxzevria nu pare sa fi crescut dincolo de cea asteptata in acelea peste 50 de ani. Intr-un comunicat de presa din 8 aprilie 2021, EMA a declarat ca o relatie de cauzalitate intre vaccinarea cu Vaxzevria si VITT ar putea fi o posibilitate rezonabila. The agentia de reglementare a mai declarat ca vor fi efectuate alte studii pentru a identifica exact mecanismul fiziopatologic pentru aceste evenimente trombotice si definiti amploarea precisa a riscul [15]. Dezvoltarea prompta a unui vaccin sigur si eficient pentru a reduce raspandirea COVID-19 si stabilirea unor niveluri mai ridicate de imunitate de turma este un imperativ global. In lumina rezultatelor de mai sus, trebuie subliniat ca evenimentele trombotice nu au fost neobisnuit in era pre-pandemica in special odata cu cresterea in varsta asa cum apare in Cohorta Martignacco. Prin urmare, ar trebui de asteptat ca aceste tipuri de evenimente sa aiba loc in populatia mai veche. care se vaccineaza, reprezentand rezultatul unui fenomen fizio-patologic care are loc in mod natural mai degraba decat consecinta directa a administrarii vaccinului. In concluzie, este sigur sa spunem ca tromboza apare relativ des si ca cazurile incidente in urma vaccinului nu trebuie considerate a priori drept efecte adverse ale vaccinul in sine. Desi constatarile noastre ar trebui interpretate in contextul punctelor forte si limitari ale utilizarii afirmatiilor in cercetarea rezultatelor [11], exista un motiv pentru a fi optimist despre siguranta Vaxzevria intr-o populatie de obicei subreprezentata in studiile cu vaccinuri. Aceste constatari contribuie la discutia in curs privind siguranta vaccinurilor, in special pentru vaccinuri care se bazeaza pe adenovirusuri in care apar coagulare severa a sangelui si VITT constituie o preocupare semnificativa. Vaccinuri 2021, 9, 1307 5 din 5 Contributii autor: Conceptualizare, I.B. si D.G.; metodologie, I.B. si D.A.; analiza formala, D.A.; curatarea datelor, D.V., A.F. si P.B.; redactareintocmirea proiectului original, I.B. si D.A.; scris- revizuire si editare, D.G., G.L., D.V. si I.B.; supraveghere, I.B. Toti autorii au citit si au fost de acord versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Autorii nu au primit nicio finantare pentru acest studiu. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica. Declaratie de consimtamant informat: Nu se aplica. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. Mallapaty, S.; Callaway, E. Ce fac si ce nu stiu oamenii de stiinta despre vaccinul Oxford-AstraZeneca COVID. Natura 2021, 592, 2. 3. 4. 1517. [CrossRef] [PubMed] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] [PubMed] Voysey, M.; Clemens, S.A.C.; Madhi, S.A.; Weckh, Y.L.; Folegatti, M.P.; Aley, P.K.; Angus, B.; Ballie, L.V.; Barnaba, S.N.; Bhorat, E.Q.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) impotriva SARS-CoV-2: o analiza intermediara a patru studii randomizate controlate in Brazilia, Africa de Sud si Marea Britanie. Lancet 2021, 397, 99111. [CrossRef] Helfand, B.K.I.; Webb, M.; Gartaganis, S.L.; Fuller, L.; Kwon, C.S.; Inouye, S.K. Excluderea persoanelor in varsta de la vaccin si Studii de tratament pentru boala cu coronavirus 2019 ratarea tintei. Intern JAMA. Med. 2020, 180, 1546. [CrossRef] [PubMed] 6. 7. 5. Magnani, C.; Azzolina, D.; Gallo, E.; Ferrante, D.; Gregori, D. Cat de mare a fost cresterea mortalitatii in mod direct si indirect Cauzat de epidemia de COVID-19? O analiza a datelor privind mortalitatea pentru toate cauzele in Italia. Int. J. Environ. Res. Sanatate Publica 2020, 17, 1557. [CrossRef] [PubMed] Lorenzoni, G.; Azzolina, D.; Lanera, c.; Brianti, g.; Gregori, D.; Vanuzzo, D.; Baldi, I. Tendinte de timp in prima spitalizare pentru inima esec intr-o populatie bazata pe comunitate. Int. J. Cardiol. 2018, 271, 195199. [CrossRef] [PubMed] Puska, P.; Leparski, E. (Eds.) Comprehensive Cardiovascular Community Control Programs in Europe; Organizatia Mondiala a Sanatatii, Biroul Regional pentru Europa: Copenhaga, Danemarca; Centrul de publicatii al OMS: Albany, NY, SUA, 1988. Vanuzzo, D.; Pilotto, L.; Lombardi, R.; Lazzerini, G.; Carluccio, M.; Diviacco, S.; Quadrifoglio, F.; Danek, G.; Gregori, D.; Fioretti, P.; et al. Atat nivelurile plasmatice ale vitaminei B6, cat si ale homocisteinei totale prezic evenimente aterotrombotice pe termen lung la persoanele sanatoase. subiecte. EURO. Heart J. 2007, 28, 484491. [CrossRef] [PubMed] Italia/Covid19-Opendata-Vaccini. Dezvoltatori Italia 2021. Disponibil online: https://github.com/italia/covid19-opendata-vaccini (accesat la 13 aprilie 2021). Al patrulea raport AIFA privind supravegherea vaccinului COVID-19. Disponibil online: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/ Comunicato_AIFA_644_EN.pdf (accesat la 25 mai 2021). 10. 8. 9. 11. Tamariz, L.; Harkins, T.; Nair, V. O revizuire sistematica a metodelor validate pentru identificarea tromboembolismului venos folosind 12. date administrative si de reclamatii. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2012, 21, 154162. [CrossRef] [PubMed] Segal, J.B.; Powe, N.R. Acuratetea identificarii pacientilor cu purpura trombocitopenica imuna prin administrare inregistrari: un studiu de validare a datelor. A.m. J. Hematol. 2004, 75, 1217. [CrossRef] [PubMed] 13. stergaard, S.D.; Schmidt, M.; Horvath-Puho, E.; Thomsen, R.W.; Srensen, H.T. Tromboembolismul si Oxford-AstraZeneca Vaccinul impotriva COVID-19: Efect secundar sau coincidenta? Lancet 2021, 397, 14411443. [CrossRef] 14. Wu, S.-C.; Lin, S.; Fang, C.-W.; Tsai, I.J.; Yang, W.C. Purpura trombocitopenica imuna a crescut riscul de pancreatita ulterioara: Un studiu de cohorta de populatie la nivel national. Sci. Rep. 2019, 9, 16923. [CrossRef] [PubMed] 15. Agentia Europeana pentru Medicina. Raport de evaluare a semnalului privind evenimentele embolice si trombotice (SMQ) cu vaccinul COVID-19 (ChAdOx1-S) [recombinant])Vaxzevria (anterior vaccin COVID-19 AstraZeneca) (alte vaccinuri virale); Agentia Europeana pentru Medicina: Amsterdam- baraj, Tarile de Jos, 2021. Raport de caz Imunitate trombotica complicata indusa de vaccin pe termen lung Trombocitopenia - Raport de caz Albrecht Gunther 1,*, Dirk Bramer 1, Mathias W. Pletz 2 Thomas E. Mayer 4, Michael Baier 5 Andreas Greinacher 8 si Thomas Thiele 8 , , Angelina Autsch 6, Christian Mawrin 6,7, Linda Schonborn 8, , Thomas Kamradt 3, Sabine Baumgart 3 1 Hans-Berger-Departamentul de Neurologie, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; dirk.braemer@med.uni-jena.de Institutul pentru Boli Infectioase si Controlul Infectiilor, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; Mathias.pletz@med.uni-jena.de 3 Core Facility Cytometry, Institutul pentru Imunologie, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; thomas.kamradt@med.uni-jena.de (T.K.); sabine.baumgart@med.uni-jena.de (S.B.) 4 Departamentul de Neuroradiologie, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; t.e.mayer@med.uni-jena.de 5 Institutul de Microbiologie Medicala, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; michael.baier@med.uni-jena.de Departamentul de Medicina Legala, Spitalul Universitar Jena, 07743 Jena, Germania; angelina.autsch@med.uni-jena.de (A.A.); christian.mawrin@med.ovgu.de (C.M.) 2 6 7 Departamentul de Neuropatologie, Spitalul Universitar Magdeburg, 39120 Magdeburg, Germania 8 Departamentul de Medicina Transfuzionala, Institutul de Imunologie si Medicina Transfuzionala, Medicina universitara Greifswald, 17487 Greifswald, Germania; linda.schoenborn@med.uni-greifswald.de (L.S.); andreas.greinacher@med.uni-greifswald.de (A.G.); thomas.thiele@med.uni-greifswald.de (T.T.) * Corespondenta: albrecht.guenther@med.uni-jena.de; Tel.: +49-364-932-3417; Fax: +49-364-932-3402 Rezumat: Context si obiective: Trombocitopenia trombotica indusa de vaccin (VITT) poate apar dupa vaccinarea COVID-19 cu vaccinuri recombinate pe baza de vectori adenovirali. VITT poate prezenta sub forma de sinus cerebral si tromboza venoasa (CSVT), adesea complicata de hemoragie intracraniana. furie. Astazi, nu este clar cat timp poate persista VITT simptomatic. Aici, raportam complicatul curs de lunga durata a unui pacient VITT cu titruri extrem de mari de factor antiplachetar patogen 4 anticorpi (PF4)-IgG. Metode: Sunt prezentate constatarile clinice si de laborator, inclusiv cursul numarului de trombocite, nivelurile D-dimerului, prezentarea clinica, imagistica, SARS-CoV-2-serologic si imunologice, anti-PF4-IgG cu activare a trombocitelor, precum si rezultatele autopsiei. Rezultate: The pacientul a prezentat tromboza de sinus sagital superior extins cu bifrontal insotitor Hemoragie intracerebrala. Tratamentul repetat cu imunoglobuline intravenoase (IVIG) s-a rezolvat episoade recurente de trombocitopenie. Mai mult, serul pacientului a ramas puternic pozitiv pentru anti-PF4-IgG activator de trombocite timp de trei luni. Dupa o perioada de stabilizare clinica, cel pacientul a suferit o hemoragie intracraniana recurenta si fatala. Concluzii: VITT complicat cu titruri anti-PF4-IgG extrem de ridicate peste trei luni pot induce trombocitopenie recurenta in ciuda tratamentului cu IgIV si anticoagulare. Schimb de plasma, imunoadsorbtie si/sau tratamentul imunosupresor poate fi luat in considerare in VITT complicat pentru a reduce extraordinar niveluri ridicate de anti-PF4-IgG. Terapia pe termen lung in astfel de cazuri trebuie sa ia riscul individual de sangerare si riscul CSVT in considerare. Cuvinte cheie: vaccin; COVID-19; trombocitopenie; tromboza cerebrala; autoimuna; raport de caz Referire: Gunther, A.; Bramer, D.; Pletz, M.W.; Kamradt, T.; Baumgart, S.; Mayer, T.E.; Baier, M.; Autsch, A.; Mawrin, C.; Schonborn, L.; et al. Vaccin complicat pe termen lung Imunitatea trombotica indusa Trombocitopenia - Raport de caz. Vaccinuri 2021, 9, 1344. https:// doi.org/10.3390/vaccines9111344 Editor academic: Hinh Ly Primit: 19 octombrie 2021 Acceptat: 12 noiembrie 2021 Publicat: 17 noiembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. distribuit sub termenii si 1. Introducere Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Tromboza imuna indusa de vaccin cu trombocitopenie (VITT) este un adversar eveniment care poate aparea dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCOV-19 pe baza de vector (AstraZeneca, Vaccins 2021, 9, 1344. https://doi.org/10.3390/vaccines9111344 https://www.mdpi.com/journal/vaccines (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Vaccinuri 2021, 9, 1344 2 din 10 Nijmegen, Tarile de Jos) sau AD26.COV2S (Janssen Vaccines & Prevention B.V., Lei- den, Tarile de Jos) [1,2]. In plus, colaborarea Brighton a introdus termen tromboza cu sindrom trombocitopenie [3]. Simptomele tipice ale VITT sunt trombocitopenia, tromboza si diseminate in coagularea travasculara incepe intr-o fereastra de timp de 4 pana la 20 de zile dupa vaccinare [1,4,5]. Trombozele includ evenimente tromboembolice venoase sau arteriale neobisnuite, in special cerebrale tromboza venoasa si sinusala (CVST), niveluri foarte ridicate de D-Dimer [6,7]. Mai mult, VITTpacienti se poate prezenta cu dureri de cap severe in aceasta fereastra de timp in absenta trombozei. Acest sindromul pre-VITT a fost descris, incluzand cefaleea ca simptom major [8]. VITT este cauzata de anticorpii IgG directionati impotriva factorului plachetar 4 (PF4), care activeaza trombocitele prin receptorii lor FcgRIIa [1]. Detectarea lor impreuna cu simptomele clinice confirma diagnosticul de VITT. Tratamentul de prima linie al VITT implica inceperea imediata a unei doze mari intravenoase imunoglobulinei (IVIG) si anticoagularea non-heparinica [9]. In plus, imunosu- presiunea si schimbul de plasma au fost aplicate pentru a trata VITT sever, atunci cand pacientii au avut trombocitopenie persistenta si D-dimeri crescuti in ciuda tratamentului de prima linie [10]. Natura reactiei imune din spatele VITT este in prezent dezbatuta. actiunile VITT asemanari apropiate cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina si probabil urmeaza un mecanism in doua trepte. In primul rand, PF4 formeaza un neo-epitop impreuna cu constituentii vectorului vaccinuri [11]. Acest lucru are ca rezultat un raspuns imun secundar specific care produce niveluri ridicate de anti-PF4-IgG. Cat de departe epitop asemanarile dintre PF4 si proteina de varf a SARS-CoV- 2 contributie ramane controversata. Membrii grupului nostru nu au gasit nicio reactivitate incrucisata intre anticorpii VITT si proteina spike SARS-CoV-2 [12]. Anticorpii IgG anti-PF4 activatori de trombocite scad in timp in VITT [13] in majoritatea pacientilor, astfel incat VITT pare a fi autolimitat. Cu toate acestea, unii pacienti continua sa aiba titruri mari de anticorpi, confruntand medicii cu intrebarea daca VITT ar putea deveni o boala cronica cu niveluri ridicate persistente de anti-PF4-IgG. Acest lucru poate au consecinte asupra tratamentului, in special pe durata anticoagularii si/sau a necesitatea unei imunosupresii suplimentare. Aici, raportam cursul complicat pe termen lung al unui pacient cu VITT si descriem caracteristicile de laborator, imunologice, imagistice ale creierului si autoptice si discutati potentialul implicatii pentru diagnosticul si tratamentul VITT. 2. Raport de caz Un barbat caucazian in varsta de 54 de ani a prezentat o noua cefalee severa la 12 zile dupa prima vaccinare cu ChAdOx1 nCoV-19. Istoricul sau medical anterior a fost complet neremarcabil fara dovezi pentru un risc trombotic crescut. Pacientul nu a facut-o primiti orice medicamente regulate. La internare, a avut trombocitopenie si semne de coagulare intravasculara diseminata (numar de trombocite 37 109/L; fibrinogen 0,94 g/L; D-dimer > 30 mg/L; Figura 1). Infectia cu SARS-CoV-2 a fost exclusa prin PCR din na- tampon sofaringian. Testarea serologica a anticorpilor a evidentiat o crestere normala a SARS-CoV-2 Titrul de IgG fara semnal la nucleocapside in imunotestul chemiluminiscent (CLIA) si testarea imunoblot compatibila cu o infectie indusa de vaccin, dar nu cu SARS-CoV-2 raspunsul imunologic asociat (in ziua 18 dupa vaccinare). Rezonanta magnetica craniana Imagistica a aratat tromboza venoasa a sinusului sagital superior extins cu hemoragie frontala infarct (Figura 2). Tomografia computerizata (CT) toracica, abdominala si pelviana evidentiata hemoragii suprarenale bilaterale (nu sunt prezentate). CT cranian de urmarire a evidentiat CVST cu in- progresia hemoragiei tracraniene (ICH) catre ambii lobi frontali, necesitand hemicraniectomie in 24 de ore de la internare. IgIV (1 g/kg greutate corporala in doua zile consecutive fiecare) iar anticoagularea cu argatroban s-a inceput imediat. Numarul de trombocite a crescut la 282 109/L pana in ziua 5. Cu toate acestea, au fost necesare trei cure suplimentare de IgIV pentru a rezolva episoadele recurente, aproape saptamanale, de trombocitopenie. Anticoagulare a fost schimbat de la argatroban la tinzaparina, la argatroban, la danaparoid si, in sfarsit la fondaparinux. Anticoagularea a fost schimbata de patru ori din cauza farmacologica Vaccinuri 2021, 9, 1344 3 din 10 consideratii (toxicitate hepatica, timp de injumatatire, posibilitatea de antagonizare) fara a afecta cursul numarului de trombocite (Figura 1B). Dupa excluderea reactivitatii incrucisate a anticorpilor VITT cu Complexe PF4/heparina, s-a inceput heparina, care a fost bine tolerata. Din cauza recurentei episoade de trombocitopenie, imunosupresie cu prednisolon (70 mg pe cale orala) a fost initiat. De atunci, trombocitele au ramas >150 109/L, dar tot au scazut de la 581 la 182 109/L dupa trei luni, ceea ce nu a putut fi explicat prin modificari ale medicamentelor sau alte noi comorbiditati. In timpul tratamentului in sectia de terapie intensiva (UTI), pacientul a avut de suferit crize epileptice recurente care necesita tratament antiepileptic, pneumonie cu nevoie de tratament cu antibiotice, dar a ramas in rest stabil clinic. Pacientul a fost transferat la un centru de reabilitare neurologica la 40 de zile de la internare si a revenit la spitalul nostru. tal dupa 6 saptamani pentru reevaluare diagnostica si terapeutica. ICH recurenta minora (Figura 2V) a fost diagnosticat intr-un control imagistic de rutina fara o corelatie clinica in acest sens punct in timp. El a fost trimis la un alt centru de reabilitare in ziua 90 pentru continuarea neurologica reabilitare. In ziua 103 a dezvoltat noi semne clinice pentru cresterea presiunii intracraniene. sigur cu varsaturi, scaderea nivelului de constienta, anomalii pupilare si clinice umflare la locul hemicraniectomiei ca semn de hernie. La patru luni dupa VITT pe- set, pacientul a dezvoltat o noua hemoragie intracerebrala ocupanta de spatiu ca secundara complicatie anterioara a CVST/ICH si anticoagulare (Figura 2V,VI). In conformitate cu dorinta pacientului si a familiei, obiectivul tratamentului in UTI a fost schimbat intr-o abordare de ingrijire de confort, iar pacientul a decedat patru zile mai tarziu. Figura 1. Cursul numarului de trombocite, tratament anticoagulant si D-Dimeri. tromari recurente bocitopenie (A) si cresteri ale dimerului D (B) in perspectiva debutului bolii (in zile) pe axa x. Zona gri indica intervalul trombocitelor pentru trombocitopenie. Imunoglobulina intravenoasa Dozele (IVIG) se refera la dozele totale (~2 g/kg greutate corporala) administrate la doua sau trei consecutive zile (fiecare sageata indica o administrare). Dozele de anticoagulante au fost urmatoarele: arga- troban: administrare controlata aPTT cu modificarea dozei (vizand un APTT de 60 s; aproximativ 2 ug/kg/min); tinzaparina: 12.000 U/zi s.c.; danaparoid: 750 U s.c. 3 ori/zi conform anti-Xa-Level; fondaparinux: 7,5 mg/zi s.c.; Fondaparinux a fost administrat pana la obiectivul tratamentului a fost schimbata la cea mai buna ingrijire de sustinere dupa diagnosticul de ICH recurenta maligna. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 3 din 10 afectand evolutia numarului de trombocite (Figura 1B). Dupa excluderea reactivitatii incrucisate a VITT anticorpi cu complexe PF4/heparina, s-a inceput heparina, care a fost bine tolerata. Datorita episoadelor recurente de trombocitopenie, imunosupresia cu prednisolon (70 mg oral) a fost initiat. De atunci, trombocitele au ramas > 150 109/L, dar totusi a scazut de la 581 la 182 109/L dupa trei luni, ceea ce nu a putut fi explicat prin modificari ale medicatiei sau alte comorbiditati noi. In timpul tratamentului unitatii de terapie intensiva (UTI) pacientul a suferit crize epileptice recurente care au necesitat tratament antiepileptic, pneumonie cu necesitatea tratamentului cu antibiotice, dar a ramas in rest clinic sta- ble. Pacientul a fost transferat la un centru de reabilitare neurologica la 40 de zile dupa ad- misiune si ne-am intors la spitalul nostru dupa 6 saptamani pentru reevaluare diagnostica si terapeutica. uation. ICH recurenta minora (Figura 2V) a fost diagnosticata intr-un control imagistic de rutina fara o corelatie clinica in acest moment. A fost trimis la un alt centru de reabilitare in ziua 90 pentru reabilitare neurologica ulterioara. In ziua 103 a dezvoltat un nou clinic semne pentru cresterea presiunii intracraniene cu varsaturi, scaderea nivelului de constienta, anomalii pupilare si umflare clinica la locul hemicraniectomiei ca semn al hernie. La patru luni de la debutul VITT, pacientul a dezvoltat un nou spatiu ocupant hemoragia intracerebrala ca o complicatie secundara a CVST/ICH anterioare si anticonceptional agulare (Figura 2V,VI). In functie de dorinta pacientului si a familiei, obiectivul tratamentului in UTI a fost schimbata la o abordare de ingrijire de confort, iar pacientul a decedat patru zile mai tarziu. Figura 1. Cursul numarului de trombocite, tratament anticoagulant si D-Dimeri. trombo-recurente citopenia (A) si cresterea dimerului D (B) in perspectiva debutului bolii (in zile) pe axa x. The zona gri indica intervalul trombocitelor pentru trombocitopenie. Imunoglobulina intravenoasa (IVIG) Vaccinuri 2021, 9, 1344 4 din 10 Figura 2. Imagistica creierului. (I) (ziua 1): In CT simplu, tromboza sinusului sagital superior (*) si hematomul frontal stang (#) a fost prezent. (II) (ziua 1): RMN-ul cu contrast a evidentiat tromboza extinsa a sinusului sagital superior (sageti). (III) (ziua 21): RMN (recuperare inversa atenuata cu lichid; FLAIR) la trei saptamani dupa hemicraniectomia de decompresie a aratat infarct hemoragic bifrontal (#). (IV) (ziua 87): RMN-ul cu contrast a demonstrat recanalizarea superiorului sinusul sagital (sageti). (V) (ziua 87): RMN FLAIR a evidentiat un nou ICH mic in lobul temporal (#) si leziunile cronice (sageti) cu prolaps semnificativ al emisferei cerebrale stangi. (VI) (ziua 103): CT simplu a demonstrat o noua stanga fatala ICH parietal si temporal (#). 3. Imagistica creierului Mai multe studii imagistice ale creierului cranian au fost efectuate in cursul pa- spitalizarea pacientului folosind tomografie computerizata si tomografie prin rezonanta magnetica insotita de aplicarea de contrast pentru venografie. Tomografia computerizata simpla craniana (CT) si imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) a prezentat initial tromboza a partii rostrale a sinusului sagital superior cu frontal stang infarct hemoragic (Figura 2I,II). RMN dupa hemicraniectomia de decompresie nu a evidentiat nicio patologie noua (Figura 2III; ICH frontala dreapta a fost deja detectata la scanarea CT preoperatorie). In plus, in timpul saptamanile urmatoare, imagistica a detectat recanalizarea sinusului sagital superior cu nr leziuni cerebrale suplimentare (Figura 2IV). La trei luni dupa hemoragia initiala, un nou mic a plecat ICH temporal a fost prezent (Figura 2V), iar dupa patru luni, o hemoragie masiva in au aparut lobul parietal si temporal stang (Figura 2VI) fara semne de tromboza noua. 4. Investigatii de laborator 4.1. Testarea anticorpilor anti-PF4/polianion Un PF4/polianion EIA specific IgG intern [14] a fost utilizat pentru a detecta anticorpi recunoasterea complexelor PF4 si PF4/heparina [15]. Rezultate pozitive au fost date in optica unitati de densitate (OD), dupa cum urmeaza (interval de referinta < 0,50): reactie slaba, 0,5 pana la 1,0 unitati; reactie puternica > 1,0 unitati). Probele au fost evaluate in continuare pentru anticorpii de activare a trombocitelor intr-un test de activare a trombocitelor spalate in prezenta PF4 (10 g/mL) [16]. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 4 din 10 dozele se refera la dozele totale (~2 g/kg greutate corporala) administrate la doua sau trei zile consecutive (fiecare sageata indica o administratie). Dozele de anticoagulante au fost urmatoarele: argatroban: Administrare controlata aPTT cu modificarea dozei (vizandu-se un APTT de 60 sec.; aproximativ 2 ug/kg/min); tinzaparina: 12.000 U/zi s.c.; danaparoid: 750 U s.c. 3 ori/zi conform anti-Xa- Nivel; fondaparinux: 7,5 mg/zi s.c.; Fondaparinux a fost administrat pana cand a fost scopul tratamentului a fost schimbata la cea mai buna ingrijire de sustinere dupa diagnosticul de ICH recurenta maligna. Figura 2. Imagistica creierului. (I) (ziua 1): In CT simplu, tromboza sinusului sagital superior (*) si hematomul frontal stang (#) a fost prezent. (II) (ziua 1): RMN-ul cu contrast a evidentiat tromboza extinsa a sinusului sagital superior (sageti). (III) (ziua 21): RMN (recuperare inversa atenuata cu fluide; FLAIR) la trei saptamani dupa hemicraniectomia de decompresie a aratat infarct hemoragic bifrontal (#). (IV) (ziua 87): RMN-ul cu contrast a demonstrat recanalizarea superiorului sinusul sagital (sageti). (V) (ziua 87): RMN FLAIR a evidentiat un nou ICH mic in lobul temporal (#) si leziunile cronice (sageti) cu prolaps semnificativ al emisferei cerebrale stangi. (VI) (ziua 103): CT simplu a demonstrat o noua stanga fatala ICH parietal si temporal (#). 3. Imagistica creierului Mai multe studii imagistice ale creierului cranian au fost efectuate in cursul pa- spitalizarea pacientului folosind tomografie computerizata si tomografie prin rezonanta magnetica insotita de aplicarea de contrast pentru venografie. Tomografia computerizata simpla craniana (CT) si imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) a prezentat initial tromboza a partii rostrale a sinusului sagital superior cu stanga infarct hemoragic frontal (Figura 2I,II). RMN dupa hemicraniectomia de decompresie nu a evidentiat nicio patologie noua (Figura 2III; ICH frontala dreapta a fost deja detectata la scanarea CT preoperatorie). In plus, in timpul saptamanile urmatoare, imagistica a detectat recanalizarea sinusului sagital superior cu nr leziuni cerebrale suplimentare (Figura 2IV). La trei luni de la hemoragia initiala, un nou mic ICH temporal stang a fost prezent (Figura 2V), iar dupa patru luni, o hemoragie masiva in lobul parietal si temporal stang (Figura 2VI) fara semne de noi trom- bosis. 4. Investigatii de laborator 4.1. Testarea anticorpilor anti-PF4/polianion Un PF4/polianion EIA specific IgG intern [14] a fost utilizat pentru a detecta anticorpi recunoasterea complexelor PF4 si PF4/heparina [15]. Rezultate pozitive au fost date in optica Vaccinuri 2021, 9, 1344 5 din 10 Titruri mari de IgG anti-PF4 activatoare de trombocite au fost detectabile pe tot parcursul desigur, indicand VITT in curs de mai mult de trei luni. Densitatile optice ale ELISA PF4/heparina la internare si ziua 90 dupa debutul simptomelor au fost 3,05/2,98, respectiv (testat asa cum este descris in detaliu [1]). Ambele seruri au demonstrat activarea trombocitelor in un test de trombocite spalate in prezenta PF4, care este modelul tipic de laborator al VITT [1]. 4.2. Testarea anticorpilor SARS-CoV-2 Toate probele au fost testate pentru anticorpi IgG specifici SARS-CoV-2 cu urmatoarele teste de scadere: LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG pe instrument Liaison XL (DiaSorin, Sallugia, Italia) care desfasoara un antigen recombinant din domeniul S1 si S2 al SARS- CoV-2, Elecsys Anti-SARS-CoV-2 pe cobas e801 (Roche, Mannheim, Germania) folosind o proteina nucleocapsida recombinanta ca antigen de captura si, prin urmare, identificand numai infectii. anticorpi asociati si recomLine SARS-CoV-2 IgG (Mikrogen, Neuried, Germania) ca un test de tip line blot care furnizeaza S1- (spike), RBD- (domeniul de legare la receptor) si NP- antigenul (nucleoproteic) al SARS-CoV-2, precum si antigenele NP specifice tuturor celor 4 sezoniere coronavirusuri 229E, NL63, OC43, HKU1. Toate testele au fost efectuate dupa fabricarea instructiunile lui Turer. Testele efectuate au fost alese corespunzator corespunzator referinta de referinta [17]. Au existat trei puncte de testare serologica secventiala inainte de initierea tratamentului cu IgIV iar in zilele 5 si 18 dupa debutul bolii dezvaluind un semnal S1/S2-Antigen-CLIA de 21,8, 69,2 si 39,7 AU/mL si semnalele corespunzatoare in testul line blot. Cu toate acestea, nu Semnalul N-antigen a fost detectabil. De asemenea, am testat sonde IVIG pentru a exclude contaminarea cu anti-iatrogeni. corpuri. Continutul de anticorpi specifici din IgIV nediluate a prezentat valori similare sau mai mici (25,8, 29,6 si 48,9 AU/mL) in comparatie cu probele pacientului. Intr-o solutie de IgIV, a fost detectat un semnal pozitiv pentru antigenul N asociat infectiei, dar niciodata in pa- mostre ale pacientului. Prin urmare, dupa administrare, IgIV nu au contribuit in mod esential la a masurat titrurile de IgG specifice SARS-CoV-2 ale pacientului. In plus, au fost detectate semnale impotriva tuturor celor patru coronavirusuri sezoniere (CoV). trei mostre de pacienti in serie cu un rezultat semi-cantitativ mai mare pentru altele decat SARS- CoV-2 beta-CoV (OC43 si, respectiv, HKU1), dar nicio modificare semnificativa a intensitatii in perioada de observatie a fost detectabil. 4.3. Imunofenotiparea Probele de sange integral au fost prelucrate conform protocolului standardizat al Testul de profil imun direct MAXPAR oferit de Fluidigm (South San Francisco, CA, SUA) si masurat cu un instrument Helios (CyTOF, Fluidigm). Datele erau mai departe analizate folosind software-ul Pathsetter (Fluidigm). Analize multidimensionale citometrice cu o singura celula [18] ale probelor de sange integral in ziua 5, 21, 35, 75 dupa debutul bolii a evidentiat limfopenie si frecvente crescute ale granulocite. Comparativ cu ziua 5, au existat modificari izbitoare cu cresterea (efector CD4+ celule de memorie, Th1- si Th2- si celule T reglatoare) sau scaderea celulelor T naive, celule B, si frecventele eozinofilelor in multe subseturi de leucocite in ziua 21 (Figura 3). In special la ziua 21 a existat o crestere puternica a procentului de celule T TCR (Figura 4). Toate acestea diferentele s-au diminuat in ziua 35, cu exceptia frecventelor monocitelor (nadir in ziua 35) si plasmablaste (frecventa maxima in ziua 35, Figura 4). Pana in ziua 75, toate frecventele aveau revenit la nivelul de baza. In toate momentele, frecventele celulelor T CD8+ naive si Celulele T TCR au fost crescute in comparatie cu donatorii barbati sanatosi de varsta. Vaccinuri 2021, 9, 1344 6 din 10 Figura 3. Rezultatele CyTOF care arata cursul subserilor de celule imunologice diferentiale. Figura 4. Aproximarea uniforma a colectorului si proiectia pentru reducerea dimensiunii (UMAP) a celulelor T CD3+ pre-determinate (A) si celulele B (B) din proba de sange a pacientului in zilele 5, 21, 35 si 75, in comparatie cu un sanatos reprezentativ. donator (HD). Expresia TCR si CD38 indica celulele T TCR+ (A) si, respectiv, plasmablastele (B). Cel mai inalt frecventa celulelor T TCR+ a fost observata in ziua 21 si, respectiv, pentru plasmablaste in ziua 35 (HD (n = 20): %TCR+ T celule = 3,1 2,8; %PB = 1). 5. Obductia criminalistica Autopsia post mortem a fost efectuata in conformitate cu reglementarile legale. La autopsie, un tromb rezidual in sinusul transvers stang fara dovezi pentru alte tromboem- a fost gasita o patologie bolica in creier sau in alte organe solide. Creierul a dat semne de edem sever. Mai multe hemoragii au fost detectabile predominant in emisfera stanga. Microscopia a evidentiat hemoragii mari, precum si mici hemoragii perivasculare si moarte neuronala extinsa impreuna cu edem cerebral (asa cum se arata in figura 5). Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 6 din 10 5. Obductia criminalistica Autopsia post mortem a fost efectuata in conformitate cu reglementarile legale. Pe au- topsy, un tromb rezidual in sinusul transvers stang fara dovezi pentru alte trom- s-a constatat o patologie boembolica la creier sau alte organe solide. Creierul a dat semne de edem sever. Mai multe hemoragii au fost detectabile predominant la nivelul hemiului stang. sfera. Microscopia a evidentiat hemoragii mari, precum si mici hemoragii perivasculare. furii si moarte neuronala extinsa impreuna cu edem cerebral (asa cum se arata in Figura 5). In afara de aceasta, o bronhopneumonie florida si un hemangiom hepatic mic au fost di- agnozat. Ca cauza a mortii, noul loc de ocupare a spatiului temporal-parietal din partea stanga s-a observat hemoragia tracerebrala. Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 6 din 10 5. Obductia criminalistica Autopsia post mortem a fost efectuata in conformitate cu reglementarile legale. Pe au- topsy, un tromb rezidual in sinusul transvers stang fara dovezi pentru alte trom- s-a constatat o patologie boembolica la creier sau alte organe solide. Creierul a dat semne de edem sever. Mai multe hemoragii au fost detectabile predominant la nivelul hemiului stang. sfera. Microscopia a evidentiat hemoragii mari, precum si mici hemoragii perivasculare. furii si moarte neuronala extinsa impreuna cu edem cerebral (asa cum se arata in Figura 5). In afara de aceasta, o bronhopneumonie florida si un hemangiom hepatic mic au fost di- agnozat. Ca cauza a mortii, noul loc de ocupare a spatiului temporal-parietal din partea stanga s-a observat hemoragia tracerebrala. Vaccinuri 2021, 9, 1344 7 din 10 Figura 5. (A) Diagnosticul post-mortem al trombului organizat (sageti) asemanator unei franghii sinusului transversal stang. (B) Partea stanga hemoragie intracraniana cu edem perifocal. (C) prezinta tesut fibros cu acumulare de eritrocite comparabila cu formarea organizata a trombilor. (D) Fotomicrografie a hemoragiilor perivasculare proaspete in lobul occipital. In afara de aceasta, au existat o bronhopneumonie cu flori si un mic hemangiom hepatic diagnosticat. Ca cauza a mortii, noul spatial stang, temporal-parietal ocupant a fost observata hemoragie intracerebrala. 6. Discutie Pacientul a prezentat simptome tipice ale VITT, inclusiv trombocitopenie, CSVT, semne de DIC. El a dezvoltat, de asemenea, hemoragie suprarenala, o afectiune vazuta la altii boli mediate de IgG anti-PF4, cum ar fi trombocitopenia indusa de heparina [19]. El mai departe a dezvoltat un curs complicat de VITT, inclusiv rapid neurologic si neuroradiologic progreseaza in 24 de ore dupa diagnosticul VITT. VITT implica adesea progresul foarte rapid al creierului edem si ICH [20], care contrasteaza cu CSVT non-VITT unde edem cerebral masiv si hemicraniectomia apare mai rar [21]. Cursul complicat pe termen lung al prezentului caz trebuie vazut impreuna cu cu titruri mari de IgG anti-PF4 activatoare de trombocite care persista mai mult de trei luni. In cursul timpuriu, episoade recurente de trombocitopenie s-au dezvoltat ca o consecinta a activarii trombocitelor si a consumului de trombocite. Aceasta a fost sustinuta de cresterea concomitenta a D-Dimerilor in timpul trombocitopeniei recurente. Titruri ridicate de anticorpii de activare a trombocitelor anti-PF4-IgG promoveaza starea protrombotica in VITT iar anticoagularea dozei terapeutice este necesara pentru a reduce riscul de tromboza. Noi considera ca este probabil ca starea protrombotica sa revina atunci cand anticoagularea este oprita desi anticorpii de activare a trombocitelor raman la titruri mari, pe baza experientei noastre cu trombocitopenie autoimuna indusa de heparina [22]. Cu toate acestea, ICH s-a dezvoltat ca o complicatie a leziunilor dobandite precoce in CSVT legate de VITT si secundara anticonceptionala. agulare. Prin urmare, este important sa definiti momentul optim si strategia de oprire sau reduceti doza de anticoagulare in VITT (de exemplu, prin monitorizarea atenta a numarului de trombocite, D-dimeri si anti-PF4-IgG activatori de trombocite). Aceste observatii au implicatii majore pentru tratamentul VITT. In primul rand, repetat devreme scaderea numarului de trombocite poate fi tratata cu succes cu doze mari repetate de IgIV Vaccinuri 2021, 9, x PENTRU EVALUAREA INTREPARARII 7 din 10 6. Discutie Pacientul a prezentat simptome tipice ale VITT, inclusiv trombocitopenie, CSVT, semne de DIC. El a dezvoltat, de asemenea, hemoragie suprarenala, o afectiune vazuta la altii boli mediate de IgG anti-PF4, cum ar fi trombocitopenia indusa de heparina [19]. El fur- au dezvoltat un curs complicat de VITT, incluzand un proces rapid neurologic si neuro- progres radiologic in 24 de ore dupa diagnosticul VITT. VITT implica adesea foarte rapid progresul edemului cerebral si ICH [20], care contrasteaza cu CSVT non-VITT unde masiv edemul cerebral si hemicraniectomia apar mai rar [21]. Cursul complicat pe termen lung al prezentei cauze trebuie privit impreuna cu titruri mari de IgG anti-PF4 activatoare de trombocite care persista mai mult de trei luni. In cursul timpuriu, episoade recurente de trombocitopenie s-au dezvoltat ca urmare a secventa activarii trombocitelor si a consumului de trombocite. Acest lucru a fost sustinut de con- cresterea concomitenta a D-Dimerilor in timpul trombocitopeniei recurente. Titruri ridicate de anti- Anticorpii de activare a trombocitelor PF4-IgG promoveaza starea protrombotica in VITT si anticoagularea dozei terapeutice este necesara pentru a reduce riscul de tromboza. noi con- considera ca este probabil ca starea protrombotica sa revina atunci cand anticoagularea este oprita anticorpii de activare a trombocitelor raman la titruri mari, pe baza experientei noastre cu autoim- trombocitopenie indusa de heparina mune [22]. Cu toate acestea, ICH s-a dezvoltat ca un cation din leziuni dobandite precoce in CSVT legate de VITT si secundar anticoagulante- tie. Prin urmare, este important sa definiti momentul optim si strategia pentru a opri sau reduceti doza de anticoagulare in VITT (de exemplu, prin monitorizarea atenta a numarului de trombocite, D- dimeri si anti-PF4-IgG activatoare de trombocite). Aceste observatii au implicatii majore pentru tratamentul VITT. In primul rand, repetat devreme scaderea numarului de trombocite poate fi tratata cu succes cu doze mari repetate de IgIV combinat cu doze terapeutice de anticoagulare. In al doilea rand, acesti pacienti pot necesita pro- doza terapeutica indelungata de anticoagulare care depaseste trei luni de tratament. Cu toate ca IgG anti-PF4 patogen care provoaca VITT scade de obicei [13], VITT poate induce extrem de niveluri ridicate de anti-PF4-IgG. Avand in vedere o jumatate de viata pentru IgG de 21 de zile, titruri extrem de mari pro- dus la debutul VITT poate ramane pentru perioade mai lungi de peste trei luni. Aceasta este asociat cu un risc ridicat de tromboza, prin urmare, testele repetate pentru anti-PF4-IgG sunt indicat la pacientii cu simptome in curs sau trombocitopenie recurenta. In al treilea rand, ea Vaccinuri 2021, 9, 1344 8 din 10 combinat cu doze terapeutice de anticoagulare. In al doilea rand, acesti pacienti pot necesita pro- doza terapeutica indelungata de anticoagulare care depaseste trei luni de tratament. Cu toate ca IgG anti-PF4 patogen care provoaca VITT scade de obicei [13], VITT poate induce extrem de niveluri ridicate de anti-PF4-IgG. Avand in vedere o jumatate de viata pentru IgG de 21 de zile, titruri extrem de mari produs la debutul VITT poate ramane pentru perioade mai lungi de peste trei luni. Acest este asociat cu un risc ridicat de tromboza, prin urmare, testele repetate pentru anti-PF4-IgG sunt indicat la pacientii cu simptome in curs sau trombocitopenie recurenta. In al treilea rand, s-ar putea sa fie adecvata scaderea titrurilor anti-PF4-IgG prin schimb de plasma sau chiar mai eficient prin imuno-adsorbtie foarte precoce la pacientii cu VITT sever, care sunt refractari la prima tratament de linie cu IgIV si anticoagulare non-heparinica [10]. Pe de alta parte, altele anticorpii antiplachetari pot creste riscul de sangerare atunci cand trombocitopenia se agraveaza. Acest lucru trebuie sa fie echilibrat cu riscul de tromboza atunci cand decizia pentru se face ularea. Trombocitopenia s-a recuperat semnificativ dupa inceperea tratamentului cu prednisolon, un tratament care a fost initiat pentru a scadea productia de anti-PF4-IgG activatoare de trombocite. Cu toate acestea, retrospectiv, o terapie cu rituximab ar fi putut fi benefica pentru a atenua producerea masiva de anti-PF4-IgG de catre o clona de celule B hiper-activa la debutul VITT si pentru a oferi un tratament precoce pentru trombocitopenia autoimuna concomitenta. Pe langa detectarea anti-PF4-IgG activatoare de trombocite, excluderea unui COVID-19 infectia este importanta, deoarece un numar relevant de pacienti dezvolta infectia cu COVID-19 in cateva zile de la vaccinare. Desi am putea exclude infectia acuta cu SARS-CoV-2 am descoperit ca produsele IVIG contin SARS-CoV-2 N-Antigen-IgG, care nu a fost niciodata gasite in sondele serice ale pacientului. Acesti anticorpi impotriva CoV sezonier, cum ar fi OC43 si HKU1 sunt atribuite pentru a atenua deteriorarea COVID-19 [23,24]. Daca anticorpi- impotriva domeniului spike al HcoV sezonier contribuie la patogeneza VITT trebuie evaluat in continuare [25]. Concluzionam ca testarea oricarui anticorp SARS-CoV-2- ea trebuie efectuata dintr-o proba de sange obtinuta inainte de administrarea IgIV la evitati interpretarile gresite. Profilarea profunda a leucocitelor prin citometrie in masa a evidentiat un numar masiv crescut si frecventele limfocitelor T gamma/delta si ale altor subseturi de celule T. Aceasta observatie poate fi legat de pneumonie, deoarece numarul maxim al acestor celule a fost detectat patru zile dupa ce nivelurile CRP au crescut (datele nu sunt prezentate) [26]. In plus, frecventa plasmablastelor, indicativ al productiei masive de anticorpi in curs, a fost puternic crescut impreuna cu frecvente reduse ale monocitelor. Cu toate acestea, profilarea profunda a leucocitelor prin ciclarea in masa tometria a relevat ca compozitia subpopulatiilor de leucocite s-a normalizat in timp comparativ cu o cohorta de donatori sanatosi, sugerand recuperarea continua a sistemului imunitar. Deoarece aceste date sunt preliminare, nu putem concluziona cu privire la niciun aspect specific VITT sau CVST. Acest lucru va trebui stabilit intr-o cohorta mai mare de pacienti VITT. 7. Concluzii Concluzionam ca titruri mari de anticorpi anti-PF4 activatori de trombocite pot persista pentru mai mult de trei luni in VITT. Monitorizarea atenta a numarului de trombocite, D-Dimeri si anti- IgG PF4 si potentialul lor de activare a trombocitelor sunt necesare pentru a ghida deciziile de tratament pacientii cu VITT severa si pe termen lung. Contributii autor: A.G. (Albrecht Gunther) si D.B. tratat pacientul. A.G. (Albrecht Gunther) iar T.T. a dezvoltat conceptul de mecanism si a scris manuscrisul. S.B., M.B., L.S., A.A., CM. a planificat a efectuat investigatii de laborator si a contribuit la scrierea manuscrisului. M.W.P., T.K., T.E.M., D.B., T.T., A.G. (Andreas Greinacher) si A.G. (Albrecht Gunther) au contribuit la tratamentul pacientului si la redactarea si discutarea manuscrisului. Toti autorii citesc si a aprobat versiunea finala a acestui manuscris. Toti autorii au fost de acord ca ambii sa fie personal responsabil pentru propriile contributii ale autorului si sa se asigure ca intrebarile legate de acuratete sau integritatea oricarei parti a lucrarii. Finantare: Nu a existat o finantare specifica pentru acest studiu. Declaratia Comisiei de revizuire institutionala: Nu se aplica (a se vedea mai jos). Vaccinuri 2021, 9, 1344 9 din 10 Declaratie de consimtamant informat: am primit consimtamantul scris al rudelor apropiate a pacientului pentru publicare aceasta publicatie. Declaratia de disponibilitate a datelor: Seturile de date utilizate si analizate in timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzator la cerere rezonabila. Multumiri: Dorim sa multumim lui Karin Schrenk, Departamentul de Medicina Interna, Jena Spitalul Universitar si Falko Schwarz, Departamentul de Neurochirurgie pentru ajutorul acordat in tratarea pacient si discutand rezultatele de laborator. Conicte de interese: Gunther raporteaza onorariile vorbitorilor de la Bayer Vital GmbH, Bristol Myers Squibb, Daichii Sankyo si grantul de cercetare de la IPSEN in afara lucrarii depuse. relateaza Thiele taxe personale si altele de la Bristol Myers Squibb, taxe personale si altele de la Pzer, taxe personale de la Bayer, taxe personale si altele de la Chugai Pharma, altele de la Novo Nordisk, taxe personale de la Novartis, altul de la Daichii Sankyo, in afara lucrarii depuse. Greinacher raporteaza granturi si sprijin nefinanciar din partea Aspen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Paringenix, Bayer Healthcare, Gore Inc., Rovi, Sagent, Biomarin/Prosensa, taxe personale de la Aspen, Boehringer Ingel- heim, Macopharma, Chromatec, Instrumentation Laboratory, sprijin nefinanciar de la Boehringer Ingelheim, Portola, Ergomed, GTH e.V. in afara lucrarii depuse. MWP raporteaza taxele de cercetare de la Pzer si onorari de vorbitor de la Pzer, Novartis, Thermosher, GSK, Infectopharm, Bayer, Shionogi, si Chiesi in afara lucrarii depuse. Schonborn este sustinut de Universitatsmedizin Greifswald in cadrul programului Gerhard-Domagk. Ceilalti autori nu raporteaza nicio dezvaluire. Referinte 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20922101. [CrossRef] [PubMed] 2. Muir, K.L.; Kallam, A.; Koepsell, S.A.; Gundabolu, K. Trombocitopenia trombotica dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 19641965. [CrossRef] [PubMed] Chen, R.T.; Black, S. Procesul de colaborare propus de Brighton actualizat pentru dezvoltarea unei definitii standard de caz pentru studiu a Noului Sindrom clinic X, aplicat trombozei cu sindrom trombocitopenie (TTS). Disponibil online: https: //brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/05/TTS-Interim-Case-Denition-v10.16.3-May-23-2021.pdf (accesat la 1 august 2021). Scully, M.; Singh, D.; Lown, R.; Poli, A.; Solomon, T.; Levi, M.; Goldblatt, D.; Kotoucek, P.; Thomas, W.; Lester, W. Patologic Anticorpi la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 22022211. [CrossRef] [PubMed] Schultz, N.H.; Sorvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.H.; Skattor, T.H.; Tjonnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] Perry, R.J.; Tamborska, A.; Singh, B.; Craven, B.; Galbenele, R.; Arthur-Farraj, P.; Yeo, J.M.; Zhang, L.; Hassan-Smith, G.; Jones, M.; et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Lancet 2021, 398, 11471156. [CrossRef] Pavord, S.; Scully, M.; Hunt, B.J.; Lester, W.; Bagot, C.; Craven, B.; Rampotas, A.; Ambler, G.; Makris, M. Caracteristici clinice ale Trombocitopenie si tromboza imuna induse de vaccin. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 16801689. [CrossRef] Salih, F.; Schonborn, L.; Kohler, S.; Franke, C.; Mockel, M.; Dorner, T.; Bauknecht, H.C.; Pille, C.; Graw, J.A.; Alonso, A.; et al. Trombocitopenie indusa de vaccin cu cefalee severa. N. Engl. J. Med. 2021. [CrossRef] Oldenburg, J.; Klamroth, R.; Langer, F.; Albisetti, M.; von Auer, C.; Ay, C.; Korte, W.; Scharf, R.E.; Potzsch, B.; Greinacher, A. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinurilor dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: Declaratie de orientare de la GTH. Hamostaseologie 2021, 41, 184189. [CrossRef] 10. Patriquin, C.J.; Laroche, V.; Selby, R.; Pendergrast, J.; Barth, D.; Cote, B.; Gagnon, N.; Roberge, G.; Carrier, M.; Castellucci, L.A.; et al. Schimbul de plasma terapeutica in trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 857859. [CrossRef] 11. Greinacher, A.; Selleng, K.; Palankar, R.; Wesche, J.; Handtke, S.; Wolff, M.; Aurich, K.; Lalk, M.; Methling, K.; Volker, U.; et al. Perspective in trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin ChAdOx1 nCov-19 (VITT). Blood 2021. [CrossRef] 13. 12. Greinacher, A.; Selleng, K.; Mayerle, J.; Palankar, R.; Wesche, J.; Reiche, S.; Aebischer, A.; Warkentin, T.E.; Muenchhoff, M.; Hellmuth, J.C.; et al. Anticorpii anti-factor 4 plachetar care cauzeaza VITT nu reactioneaza incrucisat cu proteina spike SARS-CoV-2. Sange 2021, 138, 12691277. [CrossRef] Schonborn, L.; Thiele, T.; Kaderali, L.; Greinacher, A. Declinul anticorpilor patogeni in timp in VITT. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 18151816. [CrossRef] Juhl, D.; Eichler, P.; Lubenow, N.; Strobel, U.; Wessel, A.; Greinacher, A. Incidenta si semnificatia clinica a anti-PF4/heparina anticorpi din clasa IgG, IgM si IgA din 755 de mostre consecutive de pacienti trimise pentru teste de diagnostic pentru heparina indusa trombocitopenie. EURO. J. Haematol. 2006, 76, 420426. [CrossRef] 14. Vaccinuri 2021, 9, 1344 10 din 10 15. Kreimann, M.; Brandt, S.; Krauel, K.; Block, S.; Helm, C.A.; Weitschies, W.; Greinacher, A.; Delcea, M. Legarea antiplachetare Anticorpii factor 4/heparina depinde de termodinamica modificarilor conformationale in factorul trombocitar 4. Sange 2014, 124, 24422449. [CrossRef] 16. Handtke, S.; Wolff, M.; Zaninetti, C.; Wesche, J.; Schonborn, L.; Aurich, K.; Ulm, L.; Hubner, N.O.; Becker, K.; Thiele, T.; et al. Un test citometric in flux pentru a detecta anticorpii de activare a trombocitelor in VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Sange 2021, 137, 36563659. [CrossRef] 17. Ainsworth, M.; Andersson, M.; Auckland, K.; Baillie, J.K.; Barnes, E.; Bere, S.; Beveridge, A.; Bibi, S.; Blackwell, L.; Borak, M.; et al. Caracteristicile de performanta a cinci teste imunologice pentru SARS-CoV-2: o comparatie de referinta directa. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 13901400. [CrossRef] 18. Bendall, S.C.; Simonds, E.F.; Qiu, P.; El-ad, D.A.; Krutzik, P.O.; Finck, R.; Bruggner, R.V.; Melamed, R.; Trejo, A.; Ornatsky, O.I.; et al. Citometria in masa unicelulara a raspunsurilor imune si medicamentoase diferentiate pe un continuum hematopoietic uman. Stiinta 2011, 332, 687696. [CrossRef] 19. Tan, B.E. Hemoragia suprarenala bilaterala secundara trombocitopeniei induse de heparina. A.m. J. Med. 2020, 133, e376e377. 20. [CrossRef] Sanchez van Kammen, M.; Aguiar de Sousa, D.; Poli, S.; Cordonnier, C.; Heldner, M.R.; van de Munckhof, A.; Krzywicka, K.; duba Haaps, T.; Ciccone, A.; Middeldorp, S.; et al. Caracteristicile si rezultatele pacientilor cu tromboza sinusala venoasa cerebrala in Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin SARS-CoV-2. JAMA Neurol. 2021, 78, 13141323. [CrossRef] 21. Kowoll, C.M.; Kaminski, J.; Weiss, V.; Bosel, J.; Dietrich, W.; Juttler, E.; Flechsenhar, J.; Guenther, A.; Huttner, H.B.; Niesen, W.D.; et al. Tromboza venoasa si sinusala cerebrala severa: curs clinic, corelatii imagistice si prognostic. Neurocrit. Care 2016, 25, 392399. [CrossRef] 22. Greinacher, A.; Selleng, K.; Warkentin, T.E. Trombocitopenie autoimuna indusa de heparina. J. Tromb. Haemost. 15, 2017 20992114. [CrossRef] 23. Dugas, M.; Grote-Westrick, T.; Vollenberg, R.; Lorentzen, E.; Brix, T.; Schmidt, H.; Tepasse, P.R.; Kuhn, J. Curs mai putin sever de COVID-19 este asociat cu niveluri crescute de anticorpi impotriva coronavirusurilor umane sezoniere OC43 si HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int. J. Infecteaza. Dis. 2021, 105, 304306. [CrossRef] [PubMed] 24. Yamaguchi, T.; Shinagawa, T.; Kobata, H.; Nakagawa, H. Imunitatea impotriva coronavirusului uman sezonier OC43 atenueaza fatale deteriorarea COVID-19. Int. J. Infecteaza. Dis. 2021, 109, 261268. [CrossRef] 25. Passariello, M.; Vetrei, C.; Amato, F.; De Lorenzo, C. Interactiunile Spike-RBD ale SARS-CoV-2 si factorul trombocitar 4: noi perspective in etiopatogenia trombozei. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8562. [CrossRef] [PubMed] 26. Wanke-Jellinek, L.; Keegan, J.W.; Dolan, J.W.; Lederer, J.A. Caracterizarea celulelor T TCRgammadelta induse de infectia pulmonara fenotipuri prin citometrie de masa CyTOF. J. Leukoc. Biol. 2016, 99, 483493. [CrossRef] [PubMed] Revizuire Spectrul de descoperiri de neuroimagini in perioada post-COVID-19 Vaccinarea: o serie de cazuri si o revizuire a literaturii Shitiz Sriwastava 1,2,3,4,* Nwafor divin 2 si Samiksha Srivastava 4 , Ashish K. Shrestha 5 , Syed Hassan Khalid 1, Mark A. Colantonio 2, 1 Departament de Neurologie, Institutul de Neuroscience Rockefeller, Universitatea West Virginia, 2 Morgantown, WV 26506, SUA; syedhassankhalid@gmail.com Facultatea de Medicina, Universitatea West Virginia, Morgantown, WV 26506, SUA; macolantonio@mix.wvu.edu (M.A.C.); dnwafor@mix.wvu.edu (D.N.) 3 West Virginia Clinical and Translational Science Institute, Morgantown, WV 26506, SUA 4 Departamentul de Neurologie, Universitatea de Stat Wayne, Detroit, MI 48201, SUA; samiksha_sami@hotmail.com 5 Katmandu Medical College, School of Medicine, Kathmandu 44600, Nepal; sh_ashish@hotmail.com * Corespondenta: shitiz.sriwastava@hsc.wvu.edu Rezumat: Context si scop: Noul coronavirus 2 cu sindrom respirator acut sever (SARS-CoV-2) a fost detectat pentru prima data in Wuhan, China, in decembrie 2019. Simptomele variaza de la usoare simptome asemanatoare gripei la manifestari mai severe, inclusiv pneumonie, detresa respiratorie acuta sindrom (ARDS) si chiar moartea. Ca raspuns la pandemia de COVID-19, utilizarea de urgenta Autorizarea (EUA) a aprobat utilizarea mai multor vaccinuri. Pentru ca vaccinurile au fost accelerate pentru utilizare in situatii de urgenta, profilul de siguranta pe termen scurt si lung a fost un domeniu de ingrijorare. Obiectivul din aceasta lucrare este de a revizui pe larg literatura publicata cu privire la vaccinarea post-COVID-19 complicatii neurologice si caracterizeaza descoperirile neuroimagistice din trei prezentari de caz pentru diagnostic si tratament precoce. Metode: Analiza include date de la PubMed si Google Savant. Articolele incluse au fost preluate de la inceputul bazei de date incepand cu decembrie 2020 cu nr restrictii lingvistice. Termenii folositi includ SARS-CoV-2, vaccinare post Covid, neurologic complicatii, Sindromul Guillain-Barre, Mielita transversala, Tromul sinusului venos cerebral- bosis, si Hemoragie cerebrala. Rezultate: Revizuirea literaturii a dat rezultate neurologice complicatii dupa vaccinare, inclusiv tromboza venoasa a sinusurilor cerebrale, mielita transversala, Sindromul Guillain-Barre si nevrita optica, pentru a numi cateva. Rezultatele prezentarii cazului pacientului au fost in concordanta cu rezultatele documentate in literatura publicata. Concluzii: Prezentam o serie de cazuri cu o revizuire amanuntita a literaturii care documenteaza efectele neurologice adverse dupa COVID-19 vaccinare. Prezentarile noastre de caz si revizuirea literaturii evidentiaza importanta neuroimagisticii la diagnosticarea efectelor adverse post-vaccinarea COVID-19. Studiul imagistic RMN este important instrument care trebuie luat in considerare la pacientii care se prezinta cu vaccinare post-COVID-19 neexplicat simptome neurologice pentru un diagnostic precis. Cuvinte cheie: vaccinare COVID-19; GBS; mielita transversala; neuropatie optica Referire: Sriwastava, S.; Shrestha, A.K.; Khalid, S.H.; Colantonio, M.A.; Nwafor, D.; Srivastava, S. Spectrul a descoperirilor neuroimagistice in Vaccinarea post-COVID-19: un caz Seria si Revista de literatura. Neurol. Int. 2021, 13, 622639. https://doi.org/10.3390/ neurolint13040061 Editori academici: Giovanni Ferrara si Pellegrino Lippiello Primit: 30 septembrie 2021 Acceptat: 17 noiembrie 2021 Publicat: 19 noiembrie 2021 Nota editorului: MDPI ramane neutru in ceea ce priveste pretentiile jurisdictionale in harti publicate si afiliatii institutionale iations. 1. Introducere Copyright: 2021 de catre autori. Licentiat MDPI, Basel, Elvetia. Acest articol este un articol cu acces deschis distribuit sub termenii si conditiile Creative Commons Licenta de atribuire (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4,0/). Boala coronavirus 19 (COVID-19) este o cauza principala de deces la nivel global si continua pentru a avea un impact negativ asupra sectoarelor medicale si economice. Ca raspuns la COVID-19 pandemie, mai multe initiative de vaccinare au fost concepute rapid pentru a minimiza morbiditatea si mortalitatea asociata cu SARS-CoV-2, cu scopul final de a atinge in cele din urma im- comunitate. Datele publicate recent dintr-o serie de studii clinice sugereaza aceste vaccinuri sunt eficiente impotriva prevenirii bolii severe COVID-19, indiferent de design sau strategie utilizat in dezvoltarea vaccinurilor [1]. Astfel, autorizare de utilizare in caz de urgenta si vaccinare au fost initiate rapid campanii pentru a reduce raspandirea SARS-CoV-2 si, pentru cunostintele noastre, margine, se estimeaza ca au fost administrate un total de 5,46 miliarde de doze de vaccin. la nivel mondial [2]. Neurol. Int. 2021, 13, 622639. https://doi.org/10.3390/neurolint13040061 https://www.mdpi.com/journal/neurolint (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:1) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7) Neurol. Int. 2021, 13 623 Campania globala de vaccinare a fost eficienta in reducerea morbiditatii si mor- talitatea COVID-19 la persoanele vaccinate; cu toate acestea, urmeaza cateva efecte adverse au fost observate imunizarea (AEFI). Reactii adverse frecvente tipice dupa vaccinare includ durere, umflare, eritem localizat peste locul injectarii, febra, frisoane, oboseala, mialgie, dureri musculare, varsaturi, artralgie si limfadenopatie [36]. neurolog usoara- simptome care includ dureri de cap, ameteli, mialgie, spasme musculare si parestezii au fost de asemenea raportate. Un numar mic de rapoarte de caz s-au dovedit a fi grave sechele neurologice post-vaccinare, de la convulsii generalizate, Guillain Barre Sindromul (GBS) si mielita transversala [7]. Alte manifestari neurologice, cum ar fi paralizia nervului facial, encefalomielita acuta diseminata si accidentul vascular cerebral au fost raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS) al Centrelor pentru Controlul Bolilor (CDC) legat de COVID-19 Pzer-BioNTech, Moderna si Johnson & Johnsons COVID-19 vaccinuri [8]. Aici, raportam o serie de cazuri de mielita transversala, demielita inflamatorie cronica. polineuropatie nativa si nevrita optica dupa utilizarea Moderna, Johnson & Johnson si, respectiv, vaccinarea Pzer-BioNTech COVID-19. In plus, va oferim pe scurt o trecere in revista a literaturii despre managementul clinic si relevanta neuroimagisticii in pacienti care prezinta sechele neurologice post-vaccinare. 2. Metode Analiza include date de la PubMed si Google Scholar. Articole incluse au fost preluate de la inceputul bazei de date, incepand cu decembrie 2020, fara reluare a limbii. stricte. Termenii folositi includ SARS-CoV-2, vaccinare post Covid, neurologic complicatii, Sindromul Guillain-Barre, mielita transversala, Sinus venos cerebral tromboza si Hemoragie cerebrala. Criteriile de includere s-au bazat pe pacientii cu varsta de 18 ani si mai in varsta cu complicatii neurologice legate de vaccinare post-COVID-19 raportate cu constatari imagistice relevante. Pacientii au fost analizati pe baza vaccinarii lor au primit, tulburari ale SNC sau PNS cu care au prezentat, constatarile imagistice si tratamentul pe care le-au prezentat primit. A fost utilizata o data limita de 30 august 2021. Am inclus doar Pzer-BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273, Johnson & Johnsons Janssen (J&J/Janssen) si As- Complicatii neurologice legate de vaccinarea traZeneca cu neuroimagistica asociata constatari. Criteriile de excludere pentru studii includ: (1) Varsta pacientului < 18 ani; (2) dupli- articole care implicau repetarea cazurilor; (3) articole in alte limbi decat engleza; (4) studii care nu au avut date disponibile despre pacientul individual; (5) editoriale (Tabelul 1). 3. Rezumatul cazului O femeie in varsta de 67 de ani o zi dupa vaccinarea moderna impotriva COVID-19 a avut experienta slabiciune a membrelor inferioare. La cinci zile dupa vaccinare, pacientul s-a prezentat la urgenta. departamentul de agentie (DE) cu dificultati de deplasare. La examinare, puterea musculara a fost nota 4/5 la extremitatea inferioara si 5/5 la extremitatea superioara. Reflexele au fost vii la genunchiul. Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a coloanei cervicale a evidentiat intramedulara Semnalul cablului se modifica de la C1-C3 cu o imbunatatire neregulata dupa contrast imagistica (Figura 1). RMN-ul creierului a evidentiat modificari nespecifice ale substantei albe profunde. toracic RMN-ul coloanei vertebrale a fost neremarcabil. Lichidul cefalorahidian (LCR) a produs chimie normala, celula numar, si benzi oligoclonale absente. Neuromielita optica serica (NMO) si mielina glicoproteina oligodendrocitelor (MOG) au fost negative. Pacientul a raspuns bine la IgIV si plasmafereza, cu recuperarea partiala a fortei motorii ale extremitatilor inferioare. La urmarire, pacienta a putut sa stea sub propriile puteri si sa deambuleze cu asistenta. Neurol. Int. 2021, 13 624 Figura 1. RMN Coloanei cervicale Figura 1, imagini STIR sagitale (short tau inversion recovery) (A); sagital T1 post contrast (B) si imaginile axiale ponderate T2 la nivelul C2 si C3 (C) si (D) dezvaluie o alterare prost definita a semnalului de segment lung cu usoara expansiunea cordonului care se extinde de la nivelul C1-C3 (sageata galbena) (A) cu hiperintensitate corespunzatoare pe imaginile axiale (C) si (D) si imbunatatire anormala la post contrast la nivelul C2 (B) (sageata galbena). Un barbat in varsta de 41 de ani s-a prezentat la ED dupa vaccinarea COVID-19 (Johnson & John- vaccinul fiului) cu plangeri de slabiciune generalizata, dificultati de deambulare doua saptamani post-vaccinare. La examenul fizic MRC grad 4/5 la extremitatea inferioara pe tot parcursul. Reexele au lipsit. La internare, RMN al creierului, coloanei lombare si coloanei cervicale fara contrast erau neremarcabile. LCR a dezvaluit proteine crescute, numar normal de celule, si disocierea citologica albumino. EMG/NCS a evidentiat constatari in concordanta cu de- polineuropatie mielinizanta. Pacientul a fost tratat si a raspuns bine la IgIV. La o urmarire de doua luni, pacientul a declarat ca deambuleaza cu asistenta. Urmare Imagistica RMN spinala lombosacrala cu/fara contrast a evidentiat ingrosarea caudei equina nervi. Aceste constatari au ridicat ingrijorari cu privire la progresia bolii catre inflamatie cronica polineuropatia demielinizanta (CIDP) (Figura 2). Figura 2. RMN Coloanei vertebrale lombare Figura 2, simplu T1 sagital (A) si taieturi sagitale post contrast T1 (B) si axiale corespunzatoare la Nivelul L5 (C) dezvaluie discul si fatetele cu aspect normal, Figura 1A; radacinile nervoase cauda equina sunt ingrosate fara anormale intensificare in concordanta cu polineuropatia demielinizanta inflamatorie cronica (B) si (C). Neurol. Int. 2021, 13, PENTRU EXAMINARE DE PARTEA 3 Figura 1. RMN Coloanei cervicale Figura 1, imagini STIR sagitale 1(a); sagitale T1 post contrast 1(B) si imagini ponderate axiale T2 la C2 si C3 nivelul 1(C) si 1(D) dezvaluie o alterare prost definita a semnalului de segment lung, cu extinderea usoara a cordonului de la nivelul C1-C3 (sageata galbena)1 (A) cu hiperintensitate corespunzatoare pe imaginile axiale 1 (C) si 1(D) si anormale imbunatatirea post contrast la nivelul C2 1 (B) (sageata galbena). Un barbat in varsta de 41 de ani s-a prezentat la ED dupa vaccinarea COVID-19 (Johnson & John- vaccinul fiului) cu plangeri de slabiciune generalizata, dificultati de deambulare doua saptamani post-vaccinare. La examenul fizic MRC grad 4/5 la extremitatea inferioara pe tot parcursul. Reflexele erau absente. La internare, RMN al creierului, coloanei lombare si coloanei cervicale fara contrast erau neremarcabile. LCR a dezvaluit proteine crescute, numar normal de celule, si disocierea citologica albumino. EMG/NCS a evidentiat constatari in concordanta cu de- polineuropatie mielinizanta. Pacientul a fost tratat si a raspuns bine la IgIV. La o urmarire de doua luni, pacientul a declarat ca deambuleaza cu asistenta. Urma- Imagistica RMN spinala lombosacrala cu/fara contrast a evidentiat cauda ingrosata nervii equina. Aceste descoperiri au generat ingrijorare cu privire la progresia bolii spre inflamatie cronica. polineuropatia demielinizanta matorie (CIDP) (Figura 2). Figura 2. RMN Coloanei lombare Figura 2, sagital T1 simplu 2 (A) si post contrast sagital corespunzator T1 2 (B) si axial taieturi la nivelul L5 2 (C) dezvaluie discul si fatetele cu aspect normal, 1(A); radacinile nervoase cauda equina sunt ingrosate fara ab- intensificare normala in concordanta cu polineuropatia demielinizanta inflamatorie cronica 2 (B) si 2 (C). Neurol. Int. 2021, 13, PENTRU EXAMINARE DE PARTEA 3 Figura 1. RMN Coloanei cervicale Figura 1, imagini STIR sagitale 1(a); sagitale T1 post contrast 1(B) si imagini ponderate axiale T2 la C2 si C3 nivelul 1(C) si 1(D) dezvaluie o alterare prost definita a semnalului de segment lung, cu extinderea usoara a cordonului de la nivelul C1-C3 (sageata galbena)1 (A) cu hiperintensitate corespunzatoare pe imaginile axiale 1 (C) si 1(D) si anormale imbunatatirea post contrast la nivelul C2 1 (B) (sageata galbena). Un barbat in varsta de 41 de ani s-a prezentat la ED dupa vaccinarea COVID-19 (Johnson & John- vaccinul fiului) cu plangeri de slabiciune generalizata, dificultati de deambulare doua saptamani post-vaccinare. La examenul fizic MRC grad 4/5 la extremitatea inferioara pe tot parcursul. Reflexele erau absente. La internare, RMN al creierului, coloanei lombare si coloanei cervicale fara contrast erau neremarcabile. LCR a dezvaluit proteine crescute, numar normal de celule, si disocierea citologica albumino. EMG/NCS a evidentiat constatari in concordanta cu de- polineuropatie mielinizanta. Pacientul a fost tratat si a raspuns bine la IgIV. La o urmarire de doua luni, pacientul a declarat ca deambuleaza cu asistenta. Urma- Imagistica RMN spinala lombosacrala cu/fara contrast a evidentiat cauda ingrosata nervii equina. Aceste descoperiri au generat ingrijorare cu privire la progresia bolii spre inflamatie cronica. polineuropatia demielinizanta matorie (CIDP) (Figura 2). Figura 2. RMN Coloanei lombare Figura 2, sagital T1 simplu 2 (A) si post contrast sagital corespunzator T1 2 (B) si axial taieturi la nivelul L5 2 (C) dezvaluie discul si fatetele cu aspect normal, 1(A); radacinile nervoase cauda equina sunt ingrosate fara ab- intensificare normala in concordanta cu polineuropatia demielinizanta inflamatorie cronica 2 (B) si 2 (C). Neurol. Int. 2021, 13 625 Un barbat in varsta de 42 de ani s-a prezentat la urgenta cu plangeri de vedere incetosata si timp de 3 zile. durerea ochiului stang s-a agravat odata cu miscarea. La examinare, vedere difuza cenusie in camp s-a notat ochiul stang. Pacientul a primit ambele doze de Pzer-BioNTech COVID-19 vaccinare acum 3 luni. Examinarea nervului cranien 3, 4 si 6 a evidentiat orizontala diplopie la ochiul stang. Forta musculara 5/5 bilateral si reflexele 2+ bilateral. Mai departe examenul ochiului a evidentiat un defect pupilar aferent relativ pozitiv la ochiul stang cu marginile discului clar. RMN-ul orbital a evidentiat imbunatatirea nervului optic stang (Figura 3). RMN creier neremarcabil. LCR a fost semnificativ pentru cresterea proteinelor. Benzile oligoclonale au lipsit iar anticorpii NMO, MOG au fost negativi. Pacientul a prezentat o imbunatatire semnificativa la externare cu solumedrol IV si tratament oral cu prednison. Figura 3. Orbita RMN Figura 3, imaginile axiale T1 simple (A) si post contrast cu saturatia grasimilor (B) au aratat anormale intensificare in portiunea intracanaliculara a nervului optic stang (B) (sageata galbena), RMN creierul axial FLAIR taiat la nivelul ventriculul lateral nu a prezentat modificari anormale ale semnalului T2/FLAIR (C). 4. Discutie Printre cele 3 vaccinuri aprobate de Autorizatia de Utilizare de Urgenta (EUA), Pzer- BioNTech BNT162b si Moderna mRNA-1273 sunt vaccinuri mARN care codifica proteina S antigene. In cele din urma, aceste vaccinuri sunt compuse din glicoproteine SARS-CoV-2 si lipide nanoparticule adjuvanti, care induc raspunsul celulelor B si celulelor T [9]. Janssen COVID-19 vaccinul este un vaccin recombinant, pe baza de vector adenovirus, care codifica SARS-CoV- 2 spike proteine. Vectorul adenovirusurilor intra in celule si foloseste masina gazda pentru a transloca proteinele cu varf la suprafata celulara, permitand recunoasterea de catre imunul gazdei sistem. Acest lucru declanseaza productia de anticorpi impotriva antigenelor COVID-19 [10]. Reactiile adverse pot aparea la administrarea oricarui vaccin. Mai multe neurologi- au fost raportate manifestari ice in urma vaccinarii impotriva COVID-19. National Board of UK si Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), care este gestionat de catre CDC si FDA, a raportat mielita transversala, GBS, paralizie Bell, venoase cerebrale tromboza sinusala si accident vascular cerebral dupa administrarea Pzer-BioNTech BNT162b, Mod- Vaccinul erna mRNA-1273 Oxford-AstraZeneca si Janssen (Johnson & Johnson) [8,1113] (Tabelele 2 si 3). Complicatiile si rezultatele tratamentului complicatiilor au fost mai departe explorat. Tabelul 1 descrie datele demografice, caracteristicile neurologice, rezultatele scanarii RMN si CT, si rezultatele tratamentului complicatiilor neurologice in urma vaccinarii impotriva COVID-19. Conform literaturii de specialitate, 29 de cazuri afecteaza sistemul nervos central si periferic a fost raportat. Dintre acestea, 11 cazuri au implicat sistemul nervos periferic (SNP), cu GBS [8] fiind cazul predominant, urmat de sindromul Parsonage-Turner (n = 2) si Phantosmia (n = 1). Celelalte 18 cazuri au implicat manipularea sistemului nervos central (SNC). Neurol. Int. 2021, 13, PENTRU EXAMINARE DE PARTEA 4 Un barbat in varsta de 42 de ani s-a prezentat la urgenta cu plangeri de vedere incetosata si timp de 3 zile. durerea ochiului stang s-a agravat odata cu miscarea. La examinare, vedere difuza camp gri in s-a notat ochiul stang. Pacientul a primit ambele doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 cination acum 3 luni. Examinarea nervilor cranieni 3, 4 si 6 a evidentiat diplopie orizontala in ochiul stang. Forta musculara 5/5 bilateral si reflexe 2+ bilateral. Mai departe ex-ochi aminarea a evidentiat un defect pupilar aferent relativ pozitiv la ochiul stang cu clar marginile discului. RMN-ul orbital a evidentiat imbunatatirea nervului optic stang (Figura 3). RMN creier neremarcabil. LCR a fost semnificativ pentru cresterea proteinelor. Benzile oligoclonale au lipsit iar anticorpii NMO, MOG au fost negativi. Pacientul a prezentat o imbunatatire semnificativa la externare cu solumedrol IV si tratament oral cu prednison. Figura 3. Orbita RMN Figura 3, T1 axial simplu 3 (A) si imaginile axiale de saturatie grasime post contrast 3 (B) au aratat anormale intensificare in interiorul portiunii intracanaliculare a nervului optic stang 3 (B) (sageata galbena), RMN creierul axial FLAIR taiat la nivel al ventriculului lateral nu a prezentat modificari anormale ale semnalului T2/FLAIR 3 (C). 4. Discutie Printre cele 3 vaccinuri aprobate de Autorizatia de Utilizare de Urgenta (EUA), Pfizer- BioNTech BNT162b si Moderna mRNA-1273 sunt vaccinuri mARN care codifica proteina S antigene. In cele din urma, aceste vaccinuri sunt compuse din glicoproteine SARS-CoV-2 si lipide nanoparticule adjuvanti, care induc raspunsul celulelor B si celulelor T [9]. Janssen COVID- Vaccinul 19 este un vaccin recombinant, pe baza de vector adenovirus, care codifica SARS-CoV- 2 spike proteine. Vectorul adenovirusurilor intra in celule si foloseste masina gazda pentru a trans- localizati proteinele varf pe suprafata celulara, permitand recunoasterea de catre sistemul imunitar al gazdei tem. Acest lucru declanseaza productia de anticorpi impotriva antigenelor COVID-19 [10]. Reactiile adverse pot aparea la administrarea oricarui vaccin. Mai multe neuro- au fost raportate manifestari logice in urma vaccinarii COVID-19. Apoi o- Consiliul National al Regatului Unit si Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS), care este in varsta de CDC si FDA, a raportat mielita transversala, GBS, paralizie Bell, cerebrala tromboza sinusala venoasa si accident vascular cerebral dupa administrarea Pfizer-BioNTech BNT162b, ARNm Moderna-1273 Oxford-AstraZeneca si Janssen (Johnson & Johnson) vaccin [8,1113] (Tabelele 2 si 3). Complicatiile si rezultatele tratamentului complicatiilor au fost explorate in continuare. Tabelul 1 descrie datele demografice, caracteristicile neurologice, rezultatele scanarii RMN si CT, si rezultatele tratamentului complicatiilor neurologice in urma vaccinarii impotriva COVID-19. Conform literaturii de specialitate, 29 de cazuri afecteaza sistemul nervos central si periferic a fost raportat. Dintre acestea, 11 cazuri au implicat sistemul nervos periferic (SNP), cu GBS [8] fiind cazul predominant, urmat de sindromul Parsonage-Turner (n = Neurol. Int. 2021, 13 626 festatii, cu tromboza venoasa a sinusurilor cerebrale (CVST) (n = 10) fiind cea mai frecventa complicatie, urmata de mielita transversala (n = 3) si cazuri individuale de multiple scleroza, accidentul vascular cerebral ischemic, accidentul vascular cerebral hemoragic, tromboza venoasa oftalmica superioara si ADEM. Printre cele opt cazuri de GBS raportate, ingrosarea si imbunatatirea caudei radacinile nervoase equina a fost cea mai frecventa constatare a coloanei vertebrale lombare prin RMN observata la patru cazuri [1417], in timp ce trei cazuri de varianta de diplegie faciala a GBS au fost, de asemenea, raportate [1820]. Imagistica a evidentiat imbunatatirea nervului facial la fundul acusticului intern. carne de tic. Exista doua cazuri de sindrom Parsonage-Turner au fost raportate cu MR descoperirile neurografiei au fost semnificative pentru hiperintensitatea mediana si suprascapu- nervul lar [21]. Phantosmia a fost o complicatie descrisa de Keir si colab., care a cedat hiperintensitatea si imbunatatirea bulbului olfactiv si a tractului la imagistica [22]. Dintre manifestarile SNC cele mai frecvente descoperiri ale SNC ale venografiei RM sau CT au fost tromboza sinusului sagital superior (n = 8), urmata de tromboza transversala si sinusul sigmoid (n = 3) [2328]. A fost raportat un caz cu semne ale rezultatelor RMN nicant pentru tromboza venoasa oftalmica superioara (SOVT) [29]. Un caz de posibil SNC a fost raportata si tulburarea demielinizanta si a produs leziuni multiple partial conuente in periventricular, cortical, juxtacortical, spleniul corpului calos si infratentorial regiune cu diseminare spatiala impreuna cu leziune de intensificare a contrastului la nivelul T-6 [30]. In mod similar, neuroimaging a evidentiat hiperintensitati lobului frontal intr-un caz de ADEM descris de Vogrig et al. [31] (Tabelul 1). Printre cazurile de GBS, rezultatele LCR au demonstrat un nivel ridicat de proteine (>45 mg/dL) in toate cazurile cu leucocite normale (<5 celule/mm3) in patru cazuri. Dintre cazurile cu SNC, LCR analiza a fost efectuata numai in cazuri de mielita transversala, scleroza multipla si ADEM (n = 5). Proteine crescute (>45 mg/dL) au fost observate in doua cazuri si pleocitoza a fost observat (>5 celule/m3) in trei cazuri (Tabelul 1). Tratamentul a variat intre cazurile care implica SNC si SNP. IgIV si gabapentina au fost alese ca modalitati de tratament pentru cazurile de SNP. Toate cazurile recuperate fara muritor- ity. Cu toate acestea, au fost inregistrate sapte decese in cazurile SNC, toate fiind in mare parte atribuita mortii trunchiului cerebral (Tabelul 1). Tromboza sinusului venos cerebral (CVST) a fost observata ca o complicatie post- Vaccinarea COVID 19. CVST apare din cauza ocluziei incomplete sau complete a drenarea venelor sistemului venos cerebral, rezultand scaderea lichidului cefalorahidian absorbtia si reuxul ulterior si hipertensiune arteriala [23]. Analiza literaturii a relevat pacientii au prezentat complicatii trombotice si trombocitopenie concomitenta dupa administrarea vaccinarii ChAdOx1. Prezentarea protrombotica caracteristici cu trombocitopenie moderata pana la severa dupa 1-2 saptamani de vaccinare ChAdOx1 a prezentat asemanari clinice cu trombocitopenia indusa de heparina; cu toate acestea, aceste pa- pacientii nu au avut antecedente de administrare de heparina [32]. Se stie ca adenovirusul cauzeaza activarea agregarii plachetare si interactiunea ADN-ului liber in vaccin poate declansa producerea de anticorpi reactivi PF4 asociati cu vaccinarea ChAdOx1. ARNm vaccinurile pot provoca un raspuns imunologic care duce la dereglarea receptorilor de suprafata sau activeaza formarea trombozei. Acest fenomen este cunoscut sub numele de trombi induse de vaccin. trombocitopenie botica (VITT) si a demonstrat efecte devastatoare in alte forme sanatoase adulti tineri [33,34]. Medicii ar trebui sa fie vigilenti pentru pacientii care prezinta trombi arteriale si venoase. bosis la 13 saptamani dupa vaccinare. Cazurile suspecte trebuie investigate cu ELISA detecta anticorpii PF4 pentru a confirma un diagnostic de VITT. Deciziile de tratament nu ar trebui sa fie intarziat si trebuie initiat prin inceperea anticoagularii si a imunoglobulinei intravenoase. lin [32]. Prezentarile noastre din seria de cazuri au dezvaluit constatari in concordanta cu cele prezentate in literatura publicata. Aici, discutam despre procesul de boala asociat cu cazuri si motivele diagnosticului. Mielita transversala este o neuroinflamatoare focala. tulburare imuna a maduvei spinarii. Au fost observate mai multe complicatii post-COVID Neurol. Int. 2021, 13 627 vaccinare. Simptomele includ slabiciune motorie cu debut rapid, modificari senzoriale si disfunctie autonoma. Etiologia poate fi infectioasa, para-infectioasa, autoimuna sistemica, sau boli ischemice [35,36]. Desi rara, mielita transversala a fost observata cu vaccinarea impotriva rujeolei, oreionului si rubeolei, gripei, poliomielitei orale si hepatitei B [3740]. Dupa administrarea vaccinului este indus un raspuns imun. In rare ocazii, mimica moleculara poate aparea atunci cand corpul nostru nu poate distinge intre gazda sau inamic, rezultand autoimunitatea si distrugerea celulelor gazda. Mielita transversala poate fi, de asemenea datorita accelerarii si supraactiunii proceselor autoimune anterioare induse de straini antigene [41,42]. Cazul nostru indeplineste criteriile de diagnostic pentru mielita transversala conform Transversului Grupul de lucru al Consortiului Mielita. Prezentarea clinica include motorie si senzoriala anomalii, impreuna cu retentia urinara [43,44]. Acest lucru este in concordanta cu constatarile cazului nostru. Scleroza multipla (SM) a fost exclusa din cauza absentei leziunilor asemanatoare sclerozei multiple in creierul, descris ca diseminare in timp si spatiu. Benzile oligoclonale au fost absente in LCR, de asemenea diagnostic al SM [29,45]. Dupa un diagnostic prompt prin neuroimagistica, pacientul recuperat cu corticosteroizi si terapie PLEX. Imbunatatiri similare au fost observate in cazuri de Pagenkopf, Malhotra si Fitzsimmons si colab. [44,46,47]. Al doilea caz a prezentat constatari clinice in concordanta cu CIDP dupa COVID-19 vaccinare. CIDP este o poliradiculoneuropatie inflamatorie observata dupa infectii virale sau vaccinari. Vaccinurile Pzer si Moderna, construite ca vaccinuri cu ARN mesager, mai declanseaza un raspuns autoimun, ducand la formarea de anticorpi impotriva mielinei teaca [14]. AstraZeneca (ChAdOx1) si vaccinul Johnson si Johnson contin Adenovirusul simian ca vector, care induce anticorpi impotriva glicoproteinei spike a SARS-CoV-2 pentru recunoasterea sistemului imunitar [48,49]. Waheed si colab. au fost primii care au raportat un caz de GBS in urma vaccinarii COVID-19 cu vaccinul Pzer. In aceasta literatura revizuire, polineuropatia demielinizanta a pacientilor, inclusiv cazurile de GBS, a facut o partiala sau recuperare completa cu utilizarea IgIV, steroizi si ingrijire de sustinere (Tabelul 1). Ultimul nostru pacient a prezentat simptome clinice compatibile cu nevrita optica acuta (PE). Pacientii prezinta pierdere unilaterala dureroasa a vederii din cauza demielinizarii. Optic leziuni nervoase, papilita, anticorpi pozitivi pentru glicoproteina oligodendrocitara mielina (MOG), si perineurita sunt in concordanta cu ON [50,51]. Pe baza analizei literaturii de specialitate, vaccinul a indus anticorpii pot reactiona incrucisat cu proteinele prezente in celulele epiteliale pigmentare retiniene, optice mielina nervoasa si antigenele din arterele mari care conduc la nevrita optica, ischemica anterioara optica neuropatie (AAION) si retinopatie externa oculta zonala acuta bilaterala (AZOOR) [52]. Alvarez si colab. a publicat un raport global de 73 de cazuri bazat pe frecventa bilaterala prezentarea, distributia pe varsta si caracteristicile radiologice intalnite mai frecvent in imunitatea mediat ON. Cele mai multe evenimente (67%) au aparut dupa vaccinarea cu AstraZeneca, au urmat de Pzer-BioNTech (26%) si Sinovac (7%). Autorul a stabilit diagnosticul pe amplificare, umflare, implicare anexala si patologia intracraniana, in special a leziuni inflamatorii/demielinizante observate pe secventele RMN si optice post-gadoliniu lungimile leziunilor nervoase pe STIR (recuperare scurta a inversarii tau). Rezultatul nu a raportat nicio statistica diferenta de severitate, tratament si rezultat in comparatie cu Pzer, AstraZeneca si Vaccinul Sinovac [51]. Scopul nostru este sa evidentiem si sa recunoastem vaccinarea post-SARS-CoV-2 ON ca un eveniment advers plauzibil extrem de rar cu un rezultat in general bun. Neurol. Int. 2021, 13 628 Tabel 1. Originea studiului, datele demografice, LCR, rezultatele RMN si rezultatele in vaccinarea COVID-19 si tulburarile inflamatorii ale SNC. Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 82 ani/F Pzer 14 zile GBS Normal N / A N / A IVIG Recuperat 36 ani/M AstraZeneca 8 zile Transversal Mielita N / A N / A N / A Recuperat IV steroizi Keir si colab./US [22] Post-secunda doza 57 ani/F Pzer Phantosmia N / A Normal N / A Nici unul Recuperat CTA nr nava ocluzie sau anevrism 73 ani/M Pzer 20 de zile GBS Normal N / A N / A IVIG Recuperat 66 ani/M AstraZeneca 12 zile GBS RMN L Coloanei vertebrale: normal N / A N / A N / A IVIG si Steroizi Partial recuperat 41 ani/M Janssen 21 de zile GBS/BFP varianta N / A N / A N / A IVIG Recuperat Numar de celule: 50/mm3 Proteine: 562 mg/dL Glucoza: 67 mg/dL RMN L coloana vertebrala cu contrastul a aratat ingrosarea caudei radacinile nervoase equina RMN L coloanei vertebrale: Imbunatatirea caudei radacinile nervoase equina RMN coloanei vertebrale: T2-leziune hiperintensa la C6-C7 cu sporire RMN creier: sporirea stanga mai mare decat dreapta bulb olfactiv si olfactiv bilateral tracturi si hiperintensitate in bulbii olfactiv si tracturi RMN L coloanei vertebrale: bilateral radacina nervoasa sporire in regiunea lombara si cel partea superioara a cauda equina Generalizat stare de rau, corp dureri si dificultate mers pe jos Anormal senzatie in cel inferior membrelor. Aratat albumino-citologice Proteina de disociere a 88 mg/dL, numarul de celule: WBC de 4/mm3 Proteine: 54 mg/dL Numar de celule: normal Benzile oligoclonale negativ Mirosind fum, hiposmie si dureri de cap Progresist membru inferior slabiciune Senzomotorii slabiciune Proximal membru inferior cu blanda maner slabiciune Dificultate hranirea si deambuland Proteine: 80 mg/dL (elevat) Numar de celule: Normal Glucoza: normala Banda oligoclonala: negativ Proteine celulare: 84 mg/dL (elevat) Numar de celule: Normal Glucoza: normala Waheed et al./US [14] Malhotra et al./India [46] Razok et al./Qatar [15] Jose et al./India [48] Prasad et al./US [20] Neurol. Int. 2021, 13 629 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Tabelul 1. Cont. Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 60 ani/M Janssen 10 zile GBS N / A N / A N / A IVIG Recuperat Proteine LCR: 140 mg/dL, Numar de celule: 9 nucleate celule/mm3 Glucoza: normala RMN L coloanei vertebrale: demonstrat sporirea cauda equina 49 ani/M Pzer 13 ore dupa primul doza Casa parohiala- Strungar Sindrom N / A N / A N / A Gabapentin si orala steroizi Partial Recuperare cu slabiciune 44 ani/M Moderna 18 zile N / A N / A N / A Gabapentin imbunatatit Marquez Loza AM et al./US [16] Queler SC et al./US [21] Queler SC et al./US [21] N / A N / A Casa parohiala- Strungar Sindrom Durere in ea spate si picior. Greata, varsaturi, dureri de cap si diplopie sever, electric durere fulgeratoare in stanga lui antebratul volar Debut brusc, intens, crampe durere in lateral stang regiunea deltoidiana Stanga abdominale neuropatic durere, senzoriala deficienta sub T6 nivel Neurografia RM: hiperintensitatea anteromedial pozitionat fascicular manunchi de mediana nervos au fost detectati Neurografie MR: hiperintensitate si multiplu, focal, ca o clepsidra constrictii ale nervul suprascapular cu edem RMN creier: Multiplu conuent T2/FLAIR leziuni in periventricular, cortical, juxtacortical, spleniul corpului calos si regiune infratentoriala nici o imbunatatire. RMN coloanei vertebrale: sporind contrastul leziune la nivelul T6 Havla et al./Germania [30] 28 ani/F Pzer 6 zile Multiplu scleroza Numar de celule LCR: 7/mm3 Banda oligoclonala: Pozitiv N / A N / A N / A Imbunatatit IV steroizi si plasma- fereza Neurol. Int. 2021, 13 630 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 37 ani/M AstraZeneca 14 zile GBS N / A N / A N / A IVIG Imbunatatit 67 ani/M AstraZeneca 15 zile GBS BFP varianta Proteine LCR: 390 mg/dL Glucoza: 86 mg/dL Normal N / A N / A IVIG Imbunatatit Fitzsimmons et al./US [47] 63 ani/M Moderna 2 zile transversal- semielita N / A N / A N / A Recuperat orala si IV steroizi Tabelul 1. Cont. Proteina LCR: 177 mg/dL Glucoza: 70 mg/dL Numar de celule: <1/mm3 LCR: glucoza 74 mg/dL Proteine totale din LCR 37 mg/dL Numar de celule: total numarul de celule nucleate 3/mm3 Persistent dureri de spate, distal parestezii in maini si picioare, simetric progresiva ascendent muschi slabiciune progresiva agravarea mersul, picior bilateral, facial bilateral slabiciune, si dificultate in mestecat alimente Durere fulgeratoare si amorteala in picioarele inferioare si fese. Dificultate urinand si constipatie RMN L coloanei vertebrale: ilustrat la nivel global cauda ingrosata radacina nervoasa equina in special la nivelul S1 RMN creier: aratat sporirea nervul facial bilateral la fundul de ochi al intern meatul auditiv extinzandu-se in labyearsinthine segment RMN creier: Putine punctat hiperintensitati in coroana bilaterala radiata. RMN coloanei vertebrale: Crestere Semnalul cordonului T2 distal maduva spinarii si conus cu discutabil asociate sporire Patel et al./UK [17] Azam et al./UK [18] Neurol. Int. 2021, 13 631 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat Tabelul 1. Cont. Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut Schultz et al./Norvegia [33] Vogrig et al/Italia [31] 54 ani/F AstraZeneca 7 zile CVST N / A N / A N / A Decedat Hemipareza pe stanga partea ei corp Dreapta frontal hemoragie- furie 56 ani/F Pzer 14 zile ADEM N / A N / A N / A Recuperat Partea stanga mers instabil si stangacia de bratul stang. Numarul de celule LCR: pleocitoza (80 celule/mm3) Proteine LCR: Normal Glucoza: normala RMN creier hiperintensitate implicand frontalul materia alba, cu cea mai mare leziune pe partea stanga Dutta et al./India [23] 51 ani/ M AstraZeneca 5 zile dupa prima doza CVST Holocefalic durere de cap, varsaturi N / A N / A N / A N / A HBPM Imbunatatit Oral steroizi, IVIG, heparina, decom- apasatoare hemi- craniec- pentru a mea Oral Steroizi CT/MR VENOG- RAPIE Constatari O scanare CT cu venogra- phy a aratat a masiv cerebral vena trombo- sora cu global edem si crestere a hematom DOMNUL Venogra- phy:Tromboza in superior sagitale sinus si transversal sinus cu prezenta de extensiv venos colaterale Neurol. Int. 2021, 13 632 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare RMN creier/coloana vertebrala Gasind Constatare CT CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 38 ani/M Janssen 14 saptamani GBS/BFP N / A N / A N / A IVIG Imbunatatit 55 ani/F AstraZeneca 10 zile SOVT N / A N / A N / A heparina Recuperat 60 ani/F AstraZeneca 7 zile Ischemic accident vascular cerebral N / A N / A Decedat Tabelul 1. Cont. Rezultatele LCR Celula numarare, proteine, Glucoza, oligoclonala Benzi Glucoza LCR: 73 mg/dL Proteine LCR: 181 mg/dL Numar de celule: 7/mm3 N / A N / A RMN creier: bilateral auditiv intern canal fundi care poarta CN-VII si CN-VIII RMN creier: Aratat oftalmic superior tromboza venoasa (SOVT) RMN creier: Restrictie de difuzie si infarct in intreaga suprafata aprovizionata de mijlocul drept artera cerebrala Mana bilaterala si piciorul parestezii, disartrie, facial bilateral slabiciune Conjunctivala congestionare, retro-orbital durere, si diplopie Persistent abdominale durere. Pe partea stanga slabiciune si abaterea ochiului La dreapta Severa durere de cap, pierdere de putere in dreapta membru inferior, instabil mers si vizual usor deficienta Linia mediana tura de 12 mm intraparent- chimala hemoragie- rage in hemi stang sfera. CTA multiplu sangerare in cadrul parenhie- mal si plecat transversal si sigmoid sinusuri, tromboza Dalteparina, hemi- craniec- pentru a mea Bilateral decom- apasatoare craniec- pentru a mea 50 ani/M AstraZeneca CVST N / A N / A N / A Decedat 11 zile dupa Prima Doza Rossetti et al./US [19] Bayas et al./Germania [29] Blauenfeldt et al./Danemarca [53] Castelli et al./Italia [24] Neurol. Int. 2021, 13 633 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Tabelul 1. Cont. Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut Agostino et al./Italia [25] 54 ani/F AstraZeneca 12 zile CVST N / A N / A Nu Decedat cere acute brovasculare accident Tuneta dureri de cap si ulterior partea stanga in- coordonare si hemipareza RMN creier: restrictionat difuzie in pons, mezencefalul, cel dreapta superior emisfera cerebeloasa cu vermisul si posteriorul drept lobul temporal CTA partial tromboza a venei lui Galen; MRA: acuta bazilar tromboza asociate cu superior coronal si sagitale sinusurilor tromboza. Prezenta de multiplu suba- dragut intra- axial hemoragie- rabi Cheag ex- panding cel mijloc la anterior treime din cel superior sagitale sinus, vazut ca O zona de hiper densitate Superior sagitale sinus si cortical vena tromboza si corticale edem cu zone de parenhie- mal si subarah- noid hemoragie- furie Mehta et al./UK [26] 32 ani/M AstraZeneca 9 zile post prima doza CVST N / A N / A N / A Nu Decedat Neurol. Int. 2021, 13 634 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat Tabelul 1. Cont. Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 25 ani/M AstraZeneca 6 zile CVST N / A N / A N / A Decedat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Mare umplere defect in cel anterior doua treimi al superior sagitale sinusurilor Mare volum cheag in cel superior sagitale sinusurilor RMN creier: Sange inauntru subarahnoidianul spatiu adiacent celui falx cerebri bilateral. Sagitalul superior sinus, stanga sinusul transvers si sinusul sigmoid au fost trombozate RMN creier: Ocluzie trombotica a sagitalului superior sinusul si stanga sinusul transvers si sinusul sigmoid. MRA: Dezvaluit trombotice ocluzia de superiorul sagitale sinusurilor Ocluzie al superior sagitale sinus si stanga transversal sinus si sigmoidul sinusurilor nefractie- nated heparina Enoxaparina, Dabiga- tran, Endovas- cular recanal- izare Meningita durere de cap, fotofobie, varsaturi, eruptie petehiala, sangerare a gingiilor, stanga hemipareza, stanga hemisenzorial pierderi Frontal accentuat dureri de cap, autolimitat generalizat epileptic convulsii Severa dureri de cap, focal neurologic simptome cu blanda afazie si hemianopie La dreapta Mehta et al./UK [26] Lup et al./Germania [27] Lup et al./Germania [27] 22 ani/F AstraZeneca 4 zile CVST N / A N / A N / A Enoxaparina Recuperata 46 ani/F AstraZeneca 8 zile CVST N / A N / A N / A Recuperat Neurol. Int. 2021, 13 635 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare Rezultatele LCR Celula Numar, proteine, glucoza, Benzile oligoclonale RMN creier/coloana vertebrala Gasind CT Gasind CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Tabelul 1. Cont. Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut 36 ani/F AstraZeneca 7 zile CVST N / A N / A N / A Recuperat 30 ani/F AstraZeneca 7 zile N / A N / A Cerebral hemoragie N / A tranexamic acid Decedat RMN creierul a aratat a ocluzie trombotica a sinusului drept si un non-ocluziv tromb in sinusul sagital superior. Enoxaparina, Dabiga- tran, Endovas- cular recanal- izare ocluzia de dreapta sinus si a non- ocluziv tromb al superior sagitale sinusurilor. CT angio- rafie a aratat nu dovezi ale un anevrism. Aratat dreapta- lateral hemoragie- furie si incipient hernie- tie. Severa dureri de cap Severa dureri de cap, neclara vorbire, neco- ordonat miscarile si redusa constiinta Durere de cap, spatele toracic durere si general slabiciune, urinar retentie; flaccid acut tetrapareza, subliniind membrele inferioare, si unul senzorial nivel la Th9 Numar de celule LCR: pleocitoza de 481 celule/L proteina: (140 mg/dL), Glucoza: normala Oligoclonal negativ benzi. RMN creier: normal RMN coloanei vertebrale: semnal hiperintens de maduva spinarii cu larg axial si intindere longitudinala ajungand de la C3 la Th2 fara gadoliniu sporire Pagenkopf et al./Germania [44] 45 ani/M AstraZeneca 8 zile Transversal mielita N / A N / A N / A Imbunatatit IV corticos- teroidi Lup et al./Germania [27] Bjornstad- Tweng et al./Norvegia [54] Neurol. Int. 2021, 13 636 Autor/ Tara Rabdator Varsta/Sex Vaccinare Diagnostic Neurologic Prezentare RMN creier/coloana vertebrala Gasind Constatare CT CTA/MRA Gasind Tratament Rezultat Durata de timp din COVID-19 Vaccinarea la Neurologic Simptom Debut Tabelul 1. Cont. Rezultatele LCR Celula numarare, proteine, Glucoza, oligoclonala Benzi CT/MR VENOG- RAPIE Constatari Lung segment- umplere defect si gol semn delta in cadrul superior sagitale sinusurilor (SSS), extinzandu-se in stanga transversal sinus, si sigmoid sinus la proximala intern jugulara vena Aratat ca snur hiper- atenuare in cadrul stanga transversal si sigmoid sinusurilor sugestiv de cordon sau cheag dens semn Zakaria Z et al./Malaezia [28] 49 ani/M Pzer 16 zile CVST N / A N / A N / A Apixaban, Clopidogrel Recuperat Moderat dureri de cap si ameteala Abreviere: RMN: imagistica prin rezonanta magnetica, FLAIR: recuperare inversa atenuata de fluid, LCR: lichid cefalorahidian, CTA: angiografie computerizata, GBS: sindrom Guillain-Barre, IVIG: Imunoglobulina intravenoasa, CVST: Tromboza sinusului venos cerebral, AEDM: Encefalomielita acuta diseminata, LETM: Mielita transversala extensiva longitudinala; BFP, diplegie bifaciala; SOVT, superior tromboza venoasa oftalmica (SOVT). Neurol. Int. 2021, 13 637 Tabel 2. Imprimare analiza a vaccinului COVID Marea Britanie (din 27 august 2021). Complicatii neurologice Pzer-BioNTech BNT162b Moderna ARNm-1273 AstraZeneca Vaccin Tabelul 3. Rezultatele sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS) (incepand cu 27 august 2021). Complicatii neurologice Pzer-BioNTech BNT162b Moderna ARNm-1273 Janssen Accident vascular cerebral Accident vascular cerebral ischemic Infarct hemoragic Sindromul Guillain Barre Mielita transversala Paralizia lui Bell Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Nevrita optica Accident vascular cerebral Accident vascular cerebral ischemic Infarct hemoragic Sindromul Guillain Barre Mielita transversala Paralizia lui Bell Tromboza sinusurilor venoase cerebrale Nevrita optica 5. Concluzii 322 33 9 44 26 402 28 24 198 175 59 49 87 1647 25 40 7 1 0 3 0 32 1 3 155 114 34 49 63 1322 22 39 1168 140 39 393 81 551 205 51 5 47 14 81 25 194 29 8 Am efectuat o cautare amanuntita a literaturii cu privire la neurologice post-COVID 19 complicatii. Am prezentat, de asemenea, o serie de cazuri de trei pacienti cu neuroni foarte diferite. complicatii logice post-vaccinarea COVID 19. Scopul este de a intelege importanta neuroimaginile joaca un rol in detectarea precoce, diagnosticarea si tratamentul ulterior afectiuni severe, inclusiv accidente cerebrovasculare, tromboze si demielinizante procesele inflamatorii. Sunt necesare studii si date suplimentare pentru a oferi o substanta baza si formularea ghidurilor privind identificarea timpurie si studiul neuroimagistic privind manifestarea neurologica legata de vaccinare post-COVID-19. Contributii autor: Conceptualizare, S.S. (Shitiz Sriwastava); extragerea datelor si analiza datelor- sis, redactarea manuscrisului, A.K.S., S.H.K., M.A.C., D.N. si S.S. (Samiksha Srivastava); scris- pregatire originala a proiectului, S.S. (Shitiz Sriwastava); scriere revizuire si editare, S.S. (Shitiz Sri- wastava) Toti autorii au citit si au fost de acord cu versiunea publicata a manuscrisului. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit finantare externa. Autorii declara ca cercetarea a fost desfasurate in absenta oricaror relatii comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca a potential conflict de interese. Declaratia Comitetului de revizuire institutionala: aprobarea IRB de la Universitatea West Virginia cu protocolul IRB col numar 2012191877. Declaratie de consimtamant informat: a fost obtinut consimtamantul informat scris al pacientului. Declaratie de disponibilitate a datelor: Datele au fost extrase din articolele publicate in PUBMED, Google Savant. Acesta va fi furnizat la cerere. Conicte de interese: Autorii declara ca nu exista conicte de interese. Referinte 1. 2. Creech, C.B.; Walker, S.C.; Samuels, R.J. Vaccinuri SARS-CoV-2. JAMA 2021, 325, 13181320. [CrossRef] Vaccinari impotriva coronavirusului (COVID-19). Disponibil online: https://ourworldindata.org/covid-vaccinations (accesat pe 25 septembrie 2021). Neurol. Int. 2021, 13 638 6. 4. 5. 3. Meo, S.A.; Bukhari, I.A.; Akram, J.; Meo, A.S.; Klonoff, D.C. Vaccinuri COVID-19: comparatie dintre biologice, farmacologice caracteristicile si efectele adverse ale vaccinurilor Pzer/BioNTech si Moderna. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021, 25, 16631669. [CrossRef] [PubMed] Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Perez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 26032615. [CrossRef] Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403416. [CrossRef] Sadoff, J.; Gray, G.; Vandebosch, A.; Cardenas, V.; Sukarev, G.; Grinsztejn, B.; Goepfert, P.A.; Truyers, C.; Fennema, H.; Spiessens, B.; et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21872201. [CrossRef] Garcia-Grimshaw, M.; Ceballos-Liceaga, S.E.; Hernandez-Vanegas, L.E.; Nunez, I.; Hernandez-Valdivia, N.; Carrillo-Garcia, D.A.; Michel-Chavez, A.; Galnares-Olalde, J.A.; Carbajal-Sandoval, G.; Saniger-Alba, M.D.M.; et al. Evenimentele adverse neurologice printre 704.003 primitori ai primei doze de vaccin BNT162b2 ARNm COVID-19 in Mexic: un studiu descriptiv la nivel national. Clin. Imunol. 2021, 229, 108786. [CrossRef] [PubMed] Despre sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor (VAERS). Disponibil online: https://wonder.cdc.gov/vaers.html (accesat la 25 septembrie 2021). Fathizadeh, H.; Afshar, S.; Masoudi, M.R.; Gholizadeh, P.; Asgharzadeh, M.; Ganbarov, K.; Kose, S.; Yousefi, M.; Kafil, H.S. Structura, mecanismele si eficacitatea vaccinurilor SARS-CoV-2 (Covid-19): o revizuire. Int. J. Biol. Macromol. 2021, 188, 740750. [CrossRef] 7. 8. 9. 10. Intelegerea vaccinurilor cu vector viral COVID-19. Disponibil online: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/ different-vaccines/viralvector.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fcovid-19%2Fhcp% 2Fviral-vector-vaccine-basics.html (accesat la 25 septembrie 2021). 11. COVID-19 mRNA Pzer- BioNTech Vaccine Analysis Print. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate (MHRA) Imprimare de analiza a vaccinului ARNm COVID-19 Pzer-BionNTech. Disponibil online: https://www.gov.uk/government/publications/ aprobarea-regulamentara-a-pzer-biontech-vaccine-for-covid-19/summary-public-assessment-report-for-pzerbiontech-covid- 19-vaccine (accesat pe 25 septembrie 2021). 12. COVID-19 Moderna Vaccine Analysis Print. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Asistenta Medicala (MHRA) COVID-19 ARNm Moderna Vaccine Analysis Print. Disponibil online: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/ uploads/attachment_data/file/1014844/Moderna.pdf (accesat la 25 septembrie 2021). 13. Vaccin COVID-19 AstraZeneca Analiza Print. Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Asistenta Medicala (MHRA) COVID-19 Vaccin AstraZeneca Analiza Print. Disponibil online: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/ uploads/attachment_data/file/1014843/AstraZeneca.pdf (accesat la 25 septembrie 2021). 14. Waheed, S.; Bayas, A.; Hindi, F.; Rizvi, Z.; Espinosa, P.S. Complicatiile neurologice ale COVID-19: Sindromul Guillain-Barre In urma vaccinului Pzer COVID-19. Cureus 2021, 13. [CrossRef] 15. Razok, A.; Shams, A.; Almeer, A.; Zahid, M. Vaccinul post-COVID-19 Sindromul Guillain-Barre; primul caz raportat din Qatar. Ann. Med. Surg. 2021, 67, 102540. [CrossRef] [PubMed] 16. Loza, A.M.M.; Holroyd, K.B.; Johnson, S.A.; Pelerin, D.M.; Amato, A.A. Sindromul Guillain-Barre in placebo si activ Armele unui studiu clinic de vaccin COVID-19. Neurologie 2021, 96, 10521054. [CrossRef] 17. Patel, S.U.; Khurram, R.; Lakhani, A.; Quirk, sindromul B. Guillain-Barre dupa prima doza de adenovirus cimpanzeu- vaccin COVID-19 vectorizat, ChAdOx1. BMJ Case Rep. 2021, 14, e242956. [CrossRef] 18. Azam, S.; Khalil, A.; Taha, A. Sindromul Guillain-Barre la un barbat de 67 de ani dupa vaccinarea COVID-19 (Astra Zeneca). A.m. J. Med Case Rep. 2021, 9, 424427. [CrossRef] 19. Rossetti, A.; Gheihman, G.; OHare, M.; Kosowsky, J.M. Sindromul Guillain-Barre care se prezinta ca diplegie faciala dupa COVID-19 vaccinare: raport de caz. J. Emerg. Med. 2021, in presa. [CrossRef] [PubMed] 20. Prasad, A.; Hurlburt, G.; Podury, S.; Tandon, M.; Kingree, S.; Sriwastava, S. A Novel Case of Bifacial Diplegia Variant of Sindromul Guillain-Barre in urma vaccinarii Janssen impotriva COVID-19. Neurol. Int. 2021, 13, 404409. [CrossRef] [PubMed] 21. Queler, S.C.; Towbin, A.J.; Milani, C.; Whang, J.; Sneag, D.B. Sindromul Parsonage-Turner in urma vaccinarii impotriva COVID-19: MR Neurografie. Radiol. 2021, 17. [CrossRef] [PubMed] 22. Keir, G.; Maria, N.I.; Kirsch, C.F. Descoperiri imagistice unice ale fantosmiei neurologice in urma Pzer-BioNtech COVID-19 Vaccinarea: un raport de caz. Top. Magn. Reson. Imagistica 2021, 30, 133137. [CrossRef] 23. Dutta, A.; Ghosh, R.; Bhattacharya, D.; Bhat, S.; Ray, A.; Pandit, A.; Das, S.; Dubey, S. Anti-PF4 anticorp venos cerebral negativ tromboza sinusala fara trombocitopenie dupa imunizarea cu vaccin COVID-19 la un indian varstnic non-comorbid de sex masculin, gestionat cu anticoagulare conventionala pe baza de heparina-warfarina. Diabet Metab. Sindr. 2021, 15, 102184. [CrossRef] 24. Castelli, G.P.; Pognani, C.; Sozzi, C.; Franchini, M.; Vivona, L. Tromboza sinusului venos cerebral asociata cu trombocitopenie post-vaccinare pentru COVID-19. Crit. Care 2021, 25, 12. [CrossRef] [PubMed] 25. DAgostino, V.; Caranci, F.; Negro, A.; Piscitelli, V.; Tuccillo, B.; Fasano, F.; Sirabella, G.; Marano, I.; Granata, V.; Grassi, R.; et al. A Caz rar de tromboza venoasa cerebrala si coagulare intravasculara diseminata asociata temporar cu COVID-19 Administrarea vaccinurilor. J. Pers. Med. 2021, 11, 285. [CrossRef] Neurol. Int. 2021, 13 639 26. Mehta, P.R.; Mangion, S.A.; Benger, M.; Stanton, B.R.; Czuprynska, J.; Arya, R.; Sztriha, L.K. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale si trombocitopenie dupa vaccinarea COVID-19 - Un raport de doua cazuri din Regatul Unit. Comportamentul creierului. Imun. 2021, 95, 514517. [CrossRef] 27. Wolf, M.E.; Luz, B.; Niehaus, L.; Bhogal, P.; Bazner, H.; Henkes, H. Trombocitopenia si tromboza sinusurilor venoase intracraniene dupa Expunerea COVID-19 Vaccin AstraZeneca. J. Clin. Med. 2021, 10, 1599. [CrossRef] [PubMed] 28. Zakaria, Z.; Sapiai, N.A.; Ghani, A.R.I. Tromboza sinusurilor venoase cerebrale la 2 saptamani dupa prima doza de ARNm SARS-CoV-2 vaccin. Acta Neurochir. 2021, 163, 23592362. [CrossRef] 29. Bayas, A.; Menacher, M.; Hristos, M.; Behrens, L.; Rang, A.; Naumann, M. Tromboza venoasa oftalmica superioara bilaterala, ischemica accident vascular cerebral si trombocitopenie imuna dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Lancet 2021, 397, e11. [CrossRef] 30. Havla, J.; Schultz, Y.; Zimmermann, H.; Hohlfeld, R.; Danek, A.; Kumpfel, T. Prima manifestare a sclerozei multiple dupa imunizarea cu vaccinul Pzer-BioNTech COVID-19. J. Neurol. 2021, 14. [CrossRef] 31. Vogrig, A.; Janes, F.; Gigli, G.L.; Curcio, F.; Del Negro, I.; DAgostini, S.; Fabris, M.; Valente, M. Acute diseminate en- cefalomielita dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Clin. Neurol. Neurochirurgie. 2021, 208, 106839. [CrossRef] [PubMed] 32. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, T.E.; Weisser, K.; Kyrle, P.A.; Eichinger, S. Trombocitopenie trombotica dupa ChAdOx1 33. 34. Vaccinarea nCov-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 20922101. [CrossRef] Schultz, N.H.; Srvoll, I.H.; Michelsen, A.E.; Munthe, L.A.; Lund-Johansen, F.; Ahlen, M.T.; Wiedmann, M.; Aamodt, A.-H.; Skattr, T.H.; Tjnnfjord, G.E.; et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 21242130. [CrossRef] [PubMed] Suresh, P.; Petchey, W. ChAdOx1 trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin nCOV-19 si sinus venos cerebral tromboza (CVST). BMJ Case Rep. 2021, 14, e243931. [CrossRef] 35. Nardone, R.; Versace, V.; Brigo, F.; Tezzon, F.; Zuccoli, G.; Pikija, S.; Hauer, L.; Sellner, J. Mielita tip 2 cu virus Herpes Simplex: Raport de caz si revizuire a literaturii. Fata. Neurol. 2017, 8, 199. [CrossRef] 36. Minami, K.; Tsuda, Y.; Maeda, H.; Yanagawa, T.; Izumi, G.; Yoshikawa, N. Mielita transversala acuta cauzata de virusul Coxsackie B5 infectie. J. Pediatr. Sanatatea copilului 2004, 40, 6668. [CrossRef] 37. Lim, S.; Park, S.; Choi, H.; Kim, D.; Kim, H.; Yang, B.; Lee, J. Mielita transversala dupa vaccinarea impotriva rujeolei si rubeolei. J. Pediatr. Sanatatea copilului 2004, 40, 583584. [CrossRef] 38. Kozic, D.; Turkulov, V.; Bjelan, M.; Petrovic, K.; Popovic-Petrovic, S.; Vanhoenacker, F.M. Mielita extinsa dupa poliomielita orala 39. vaccinare: caracteristici RMN. J. Belg. Radiol. 2014, 97, 358. [CrossRef] [PubMed] Fonseca, L.F.; Noce, T.R.; Teixeira, M.L.G.; Teixeira, A.L.; Lana-Peixoto, M.A. Mielita transversala acuta cu debut precoce Vaccinarea hepatitei B si infectia respiratorie: Raport de caz. Arq. Neuro-Psiquiatria 2003, 61, 265268. [CrossRef] 40. Akkad, W.; Salem, B.; Freeman, J.W.; Huntington, M.K. Mielita transversala extinsa longitudinal dupa vaccinare cu Vaccin nou atenuat nazal antigripal A(H1N1). Arc. Neurol. 2010, 67, 10181020. [CrossRef] [PubMed] 41. Lehmann, P.V.; Forsthuber, T.; Miller, A.; Sercarz, E.E. Raspandirea autoimunitatii celulelor T la determinantii criptici ai unui autoantigen. Nat. Cell Biol. 1992, 358, 155157. [CrossRef] 42. Blank, M.; Barzilai, O.; Shoenfeld, Y. Molecular mimicry and auto-immunity. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007, 32, 111118. [CrossRef] 43. Grupul de lucru al Consortiului Mielita transversala Criterii de diagnostic si nosologie propuse pentru mielita transversala acuta. Neurol. 44. Pagenkopf, C.; Sudmeyer, M. Un caz de mielita transversala extinsa longitudinal dupa vaccinarea impotriva Covid-19. J. 2002, 59, 499505. [CrossRef] Neuroimunol. 2021, 358, 577606. [CrossRef] [PubMed] 45. Bot, J.C.; Barkhof, F.; Polman, C.H.; Nijeholt, G.L.A.; de Groot, V.; Bergers, E.; Ader, H.J.; Castelijns, J.A. Anomalii ale maduvei spinarii la pacientii cu SM diagnosticati recent: valoare adaugata a examenului RMN al coloanei vertebrale. Neurologie 2004, 62, 226233. [CrossRef] 46. Malhotra, H.S.; Gupta, P.; Prabhu, V.; Garg, R.K.; Dandu, H.; Agarwal, V. Mielita asociata vaccinarii COVID-19. QJM: Int. J. 47. 48. Med. 2021, 114, 591593. [CrossRef] [PubMed] Fitzsimmons, W.; Nance, C.S. Debut brusc al mielitei dupa vaccinarea impotriva COVID-19: un adversar rar sever subrecunoscut Eveniment. SSRN 2021, 7, 3841558. [CrossRef] James, J.; Jose, J.; Gafoor, V.A.; Smita, B.; Balaram, sindromul N. Guillain-Barre dupa ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 vaccinare: o serie de cazuri. Neurol. Clin. Neurosci. 2021, 9, 402405. [CrossRef] [PubMed] 49. Livingston, E.H.; Malani, P.N.; Creech, C.B. Vaccinul Johnson & Johnson pentru COVID-19. JAMA 2021, 325, 1575. [CrossRef] [PubMed] 50. Baxter, R.; Lewis, E.; Pompier, B.; DeStefano, F.; Gee, J.; Klein, N.P. Analiza centrata pe caz a nevritei optice dupa vaccinuri: Tabelul 1. Clin. Infecta. Dis. 2016, 63, 7981. [CrossRef] 51. Alvarez, L.M.; Ning, N.Y.; Davagnanam, I.; Ashenhurst, M.; Acheson, J.; Abdel-Hay, A.; Alshowaeir, D.; Bakheet, M.; Balaguer, O.; Batra, R.; et al. Nevrita optica post-vaccinare: Observatii din pandemia SARS-CoV-2. Disponibil online: https: //ssrn.com/abstract=3889990 (accesat pe 25 septembrie 2021). 52. Maleki, A.; Uite-De ce, S.; Manhapra, A.; Foster, C.S. Vaccinuri recombinate cu ARNm COVID-19 si inflamatie oculara grava Efecte secundare: reale sau coincidenta? J. Oftalmic Vis. Res. 2021, 16, 490501. [CrossRef] 53. Blauenfeldt, R.A.; Kristensen, S.R.; Ernstsen, S.L.; Kristensen, C.C.H.; Simonsen, C.Z.; Hvas, A.M. Trombocitopenie cu accident vascular cerebral ischemic acut si sangerare la un pacient nou vaccinat cu un vaccin COVID-19 pe baza de vector adenoviral. J. Tromb. Haemost. 2021, 19, 17711775. [CrossRef] 54. Bjrnstad-Tuveng, T.H.; Rudjord, A.; Anker, P. Hemoragie cerebrala fatala dupa vaccinul COVID-19. Tidsskr. Nici Laegeforen. 2021, 29, 141. [CrossRef] Tromboza venoasa cerebrala este mai grava in contextul VITT. Anticoagulantele non-heparinice si tratamentul cu imunoglobuline ar putea imbunatati rezultatele trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Deoarece criteriile existente au exclus unii pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, noi propunem noi criterii de diagnostic care sunt mai adecvate. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, am primit date despre 99 de pacienti de la colaboratori din 43 de spitale din Marea Britanie. Patru pacienti au fost exclusi deoarece nu aveau dovezi definitive de tromboza venoasa cerebrala la imagistica. Din restul de 95 de pacienti, 70 au avut VITT si 25 nu. Varsta mediana a grupului VITT (47 ani, IQR 3255) a fost mai mica decat in grupul non-VITT (57 ani; 4162; p=00045). Pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut mai multe vene intracraniene trombozate (mediana trei, IQR 24) decat pacientii fara VITT (doi, 23; p=0041) si mai frecvent au avut tromboza extracraniena (31 [44). %] din 70 de pacienti) comparativ cu pacientii non-VITT (unul [4%] din 25 de pacienti; p=00003). Rezultatul primar al decesului sau dependentei a aparut mai frecvent la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (33 [47%] din 70 de pacienti) comparativ cu grupul de control fara VITT (patru [16%] din 25 de pacienti; p=0). 0061). Acest rezultat advers a fost mai putin frecvent la pacientii cu VITT care au primit anticoagulante non-heparinice (18 [36%] din 50 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (15 [75%] din 20 de pacienti; p=00031) si la cei care au primit imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (11 [73%] din 15 pacienti; p=0022). Pentru acest studiu de cohorta multicentric, clinicienii au fost rugati sa prezinte toate cazurile in care vaccinarea COVID-19 a precedat aparitia trombozei venoase cerebrale, indiferent de tipul de vaccin, intervalul dintre vaccin si aparitia simptomelor de tromboza venoasa cerebrala sau rezultatele testelor de sange. Am colectat caracteristici clinice, rezultate de laborator (inclusiv rezultatele testelor pentru anticorpi anti-factor 4 plachetar, acolo unde sunt disponibile) si caracteristici radiologice la internarea in spital a pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19, fara criterii de excludere. Am definit cazurile de tromboza venoasa cerebrala ca fiind asociate cu VITT daca cel mai scazut numar de trombocite inregistrat in timpul admiterii a fost sub 150 10 9 per L si, daca a fost masurat D-dimerul, cea mai mare valoare inregistrata a fost mai mare de 2000 g/L. Am comparat grupurile VITT si non-VITT pentru proportia de pacienti care au murit sau au fost dependenti de ceilalti pentru a-i ajuta in activitatile lor zilnice (scor Rankin modificat 3-6) la sfarsitul internarii in spital (rezultatul primar al Studiul). Grupul VITT a fost, de asemenea, comparat cu o cohorta mare de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala descrise in Studiul international privind tromboza venelor cerebrale si a sinusului dural. Un nou sindrom de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) a aparut ca un efect secundar rar al vaccinarii impotriva COVID-19. Tromboza venoasa cerebrala este cea mai frecventa manifestare a acestui sindrom, dar, din cunostintele noastre, nu a fost descrisa anterior in detaliu. Ne-am propus sa documentam caracteristicile trombozei venoase cerebrale post-vaccinare cu si fara VITT si sa evaluam daca VITT este asociat cu rezultate mai slabe. Ne-am propus sa documentam caracteristicile clinice, rezultatele de laborator si imagistice si rezultatele la o cohorta mare de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT si sa le comparam cu pacientii cu tromboza venoasa cerebrala fara VITT si cu date istorice de la cei 624 de pacienti. in cohorta Studiului international privind tromboza venelor cerebrale si a sinusului dural (ISCVT). Scully si colegii au propus urmatoarea definitie pentru VITT: pacienti care se prezinta cu tromboza acuta si trombocitopenie cu D-dimeri crescuti, folosind un prag de D-dimer de <2000 g/L pentru VITT putin probabil si >4000 g/L pentru VITT suspectat. Ei au aratat ca 22 (96%) din 23 de pacienti cu VITT au avut anticorpi impotriva factorului trombocitar 4 (PF4). Observatii similare au fost facute in alte serii de cazuri mai mici. VITT este asociat in mod specific cu vaccinurile cu vectori adenovirus impotriva COVID-19 si este nevoie de munca urgenta pentru a elucida declansatorul acestei reactii, in speranta ca viitoarele vaccinuri pot fi concepute pentru a evita acest lucru. Clinicienii trebuie sa fie constienti de markerii clinici, de laborator si radiologici ai acestei afectiuni, deoarece fara tratament prompt rezultatul este foarte slab. Adoptarea definitiei propuse de noi a trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT ar trebui sa faca mai putin probabil ca cazurile atipice sa fie ratate, dar aceste criterii de diagnostic vor trebui testate pe masura ce se acumuleaza mai multe date. Din cunostintele noastre, raportul nostru descrie cel mai mare studiu al trombozei venoase cerebrale dupa vaccinarea impotriva COVID-19. Putem face prima comparatie directa intre 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT si 25 de pacienti care au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinare, dar nu au avut VITT, pe langa comparatiile secundare cu o cohorta istorica mare cu tromboza venoasa cerebrala. Rezultatele noastre arata, pentru prima data dupa cunostintele noastre, ca, atunci cand sunt comparati cu cei fara VITT, pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT erau mai tineri, aveau mai putini factori de risc de tromboza venoasa si aveau mai multe sanse sa fi primit ChAdOx1. vaccin. Ei au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala mai extinsa, cu mai multe vene sau sinusuri trombozate, iar hemoragia intracerebrala multipla a fost mai frecventa. Erau mai predispusi sa aiba tromboze venoase sau arteriale extracraniene concomitente. Rezultatele lor la sfarsitul internarii in spital au fost mai rele, cu rate mai mari de deces si invaliditate. Desi raspunsul la tratament al pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT este dificil de evaluat intr-un studiu pur observational, anticoagulantele non-heparinice si imunoglobulina intravenoasa au fost ambele asociate cu rezultate mai bune. Criteriile de pornire pentru VITT, bazate pe trombocite scazute si D-dimeri mari, par sa lipseasca doi pacienti care aveau caracteristici tipice pentru aceasta afectiune. Am cautat in PubMed pe 26 mai 2021 articole publicate in orice limba in 2021, cu titluri care contin oricare dintre urmatorii trei termeni de cautare sau sinonimele acestora: tromboza, tromboza sau PF4, impreuna cu oricare dintre urmatoarele: ChAdOx, AstraZeneca, Vaxzevria, Ad26.COV2.S, Janssen, Johnson, mRNA-1273, Moderna, BNT162b2, Pfizer, Comirnaty , COVID si vaccin, sau SARS si vaccin. Au fost identificate 63 de articole, dintre care 29 au fost rapoarte de caz sau serii mici de cazuri (noua s-au concentrat in mod special pe tromboza sinusurilor venoase cerebrale), sase au fost rezumate ale rapoartelor privind efectele secundare ale medicamentelor transmise agentiilor de supraveghere, sase au fost declaratii de consens cu privire la liniile directoare pentru diagnostic sau management. , 19 au fost recenzii, comentarii sau editoriale, iar trei au fost studii imunologice relevante la indivizi care au fost vaccinati si au ramas sanatosi. Cele mai multe rapoarte de caz si serii mici au fost de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) dupa vaccinarea cu vaccinul vector adenovirus ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca), cu caracteristicile tipice de trombocite foarte scazute, D-dimeri foarte mari si, cel mai frecvent , tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau tromboza venei porte hepatice. Un sindrom similar a fost raportat in urma unui alt vaccin cu vector de adenovirus Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). In ambele cazuri, anticorpii anti-factor 4 plachetar au fost gasiti la majoritatea pacientilor. Vaccinurile pe baza de ARNm produse de Moderna (mRNA-1273) si PfizerBioNTech (BNT162b2) au fost, de asemenea, asociate cu un sindrom de trombocitopenie profunda, dar in acest caz fenotipul este de obicei purpura trombocitopenica idiopatica, cu o eruptie purpurica si mucoase. ca caracteristici cele mai tipice. Desi au existat raportari ocazionale de tromboza dupa vaccinurile ARNm, acestea nu au avut caracteristicile VITT si ar fi putut fi intamplatoare. Desi tromboza venoasa cerebrala este cea mai grava manifestare a VITT, pana in prezent, din cunostintele noastre, nu au existat studii ample care sa se concentreze pe aceasta afectiune si niciunul dintre rapoartele de pana acum nu a inclus un grup de control, ceea ce face dificila tragerea de inferente despre cum difera aceasta afectiune de tromboza venoasa cerebrala fara VITT. La nivel global, peste 4,1 milioane de oameni au murit din cauza COVID-19. Ca raspuns la aceasta urgenta de sanatate publica, au fost dezvoltate mai multe vaccinuri impotriva COVID-19, cu peste 3,7 miliarde de doze administrate in intreaga lume. Dupa introducerea Vaccinul vector adenovirus ChAdOx1 (OxfordAstraZeneca), cinci cazuri de tromboza venoasa severa cu trombocitopenie au fost raportate in Norvegia, fiecare incepand cu 7-10 zile dupa administrarea primei doze de vaccin. Patru dintre aceste cazuri au avut tromboza sinusala venoasa cerebrala. De atunci, acest sindrom a fost denumit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). O afectiune similara a fost descrisa cu un alt vaccin cu vector de adenovirus, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson). sunt, de asemenea, rapoarte de caz in care doua vaccinuri ARNm, mRNA-1273 (Moderna) si BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), sunt asociate cu trombocitopenie, desi de obicei cu purpura si sangerare a mucoasei, mai degraba decat tromboza. Frecventa cazurilor depuse a fost calculata pentru fiecare interval de 5 ani intre varstele de 15 ani si 70 de ani. Frecventa a fost apoi corectata in functie de numarul de pacienti vaccinati in fiecare grupa de varsta, folosind o latime a recipientului de 10 ani pentru a se potrivi cu datele nationale de la OpenSAFELY. Am comparat variabilele categorice intre grupuri folosind teste , cu exceptia cazului in care numarul asteptat de pacienti din oricare categorie a fost mai mic de cinci, caz in care a fost utilizat testul exact al lui Fisher. Distributia de varsta a trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT a fost comparata cu o singura valoare reprezentand varsta medie a pacientilor din cohorta ISCVT, utilizand testul Wilcoxon cu un singur esantion. Toate celelalte variabile continue au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. Am comparat apoi caracteristicile pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT cu pacientii din studiul nostru care nu au indeplinit criteriile noastre initiale pentru VITT. Grupul VITT a fost, de asemenea, comparat cu cohorta istorica ISCVT. Am definit cazurile de tromboza venoasa cerebrala ca fiind asociate cu VITT daca cel mai mic numar de trombocite inregistrat in timpul internarii a fost sub 150 10 per L si, daca a fost masurat D-dimerul, cea mai mare valoare inregistrata a fost mai mare de 2000 g/L, cea mai mica dintre valori. doua praguri sugerate de Scully si colegii. Aceste criterii sunt denumite criterii de pornire (diferite de criteriile propuse in panel). Inainte de a continua cu orice comparatie intre grupuri, am examinat distributiile de frecventa ale numarului minim de trombocite si ale D-dimerilor maximi inregistrate in timpul admiterii in intreaga populatie de studiu, pentru a confirma adecvarea acestor praguri de diagnostic intr-o populatie de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala. Datele au fost extrase din note clinice, rezumate de externare, sisteme de rezultate si rapoarte de radiologie, de catre consultanti (56 de pacienti), stagiari specialisti (29 de pacienti), alti clinicieni implicati in ingrijirea pacientilor (patru pacienti) sau practicieni instruiti in cercetarea AVC (sase pacienti). ). Am inclus detalii despre expunerea la vaccinurile COVID-19 la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala, pentru o comparatie caz-control intre cei cu si fara VITT. Am colectat date de referinta privind datele demografice, factorii de risc de tromboza venoasa (inclusiv factorii de risc de tromboza venoasa cerebrala identificati in ISCVT), caracteristici clinice, rezultate de laborator, constatari radiologice si tratamente administrate, cu deces sau dependenta (scor Rankin modificat 36) la sfarsit. de internare in spital ca rezultat primar. Datele au fost verificate central pentru omisiuni, dublari sau inconsecvente, iar interogarile de date au fost trimise inapoi clinicienilor care le-au trimis pana cand acestea au fost rezolvate. Formularele de raportare a cazului au fost primite intre 1 aprilie si 20 mai 2021. Autoritatea de Cercetare in Sanatate din Regatul Unit a confirmat ca acest studiu de supraveghere, folosind datele de rutina a pacientului in forma anonimizata, ar putea continua fara a fi nevoie de consimtamantul pacientului sau de revizuire de catre un comitet de etica. Pentru acest studiu de cohorta multicentric, clinicienii implicati in ingrijirea pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 au fost identificati prin retelele de comunicare existente intre medicii din Regatul Unit, prin reclame prin Asociatia Neurologilor Britanici si Asociatia Britanica a Medicilor de AVC si prin rapoarte transmise Agentiei de Reglementare a Medicamentului si Produselor de Sanatate din Marea Britanie (MHRA). Medicii au fost rugati sa prezinte toate cazurile in care vaccinarea COVID-19 a precedat aparitia trombozei sinusurilor venoase cerebrale sau a trombozei venoase corticale, indiferent de tipul de vaccin, intervalul dintre vaccin si aparitia simptomelor de tromboza venoasa cerebrala sau rezultatele testelor de sange. Nu au existat criterii de excludere pentru studiu. Clinicienii au fost incurajati sa-si raporteze cazurile catre MHRA, Grupul de experti in hematologie din Regatul Unit si Public Health England, astfel incat datele din acele surse vor include majoritatea cazurilor noastre. Studiul include o combinatie de cazuri retrospective si prospective. Dintre pacientii tratati cu anticoagulante parenterale, 52 au primit doar una dintre cele doua optiuni de heparina (cu greutate moleculara mica sau nefractionata) sau o alternativa parenterala non-heparinica (argatroban sau fondaparinux). Aceasta alegere pare sa fi fost determinata in principal de data tratamentului, mai degraba decat de caracteristicile pacientului - printre pacientii cu VITT, pana la 12 martie 2021, au fost utilizate heparine, intre 13 martie si 18 martie 2021, a existat un amestec de heparina si non -anticoagulante parenterale cu heparina, iar incepand cu 19 martie 2021, s-au utilizat numai agenti intravenosi non-heparina (cu exceptia unui pacient caruia i s-a administrat heparina nefractionata pentru scurt timp inainte de a fi trecut la argatroban mai tarziu in aceeasi zi). Sase (67%) din noua pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT care au primit o anumita forma de heparina ca singur anticoagulant parenteral au murit sau erau dependenti de altii pentru ingrijirea lor la sfarsitul internarii in spital, in timp ce 16 (37%) din 43 de pacienti carora li sa administrat o alternativa non-heparina ca singurul lor anticoagulant parenteral, au avut acest rezultat slab, desi aceasta diferenta nu a fost semnificativa (p=014). Proportia de pacienti cu VITT care au murit sau au fost dependenti de altii pentru ingrijirea lor la sfarsitul internarii a fost semnificativ mai mica la cei carora li sa administrat anticoagulare parenterala non-heparina (18 [36%] din 50 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit ( 15 [75%] din 20 de pacienti; p=00031), la cei carora li sa administrat un anticoagulant oral direct (patru [18%] din 22 de pacienti), comparativ cu cei care nu au primit (29 [60%] din 48 de pacienti). ; p=00016), si la cei carora li sa administrat imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (11 [73%] din 15 pacienti; p=0,022; tabelul 2 ). Datele sunt n sau n (%). Valorile p sunt pentru testele 2 care compara proportia de pacienti care au murit sau au fost dependenti de ceilalti pentru ajutor in activitatile lor zilnice (scor Rankin modificat 3-6) la sfarsitul internarii la pacientii tratati in comparatie cu cei netratati. Am comparat descarcarea scalata Rankin modificata pentru pacientii cu VITT comparativ cu grupul non-VITT (figura 3 A) si cohorta ISCVT (figura 3B). Rezultatul primar, decesul sau dependenta de altii pentru ingrijire (scor Rankin modificat 36), a fost semnificativ mai frecvent la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (33 [47%] din 70 de pacienti) decat la pacientii fara VITT (patru). [16%] din 25 pacienti;p=00061). Mai multi pacienti au murit in timpul admiterii in grupul cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT (20 [29%] din 70 de pacienti) decat in grupul fara VITT (un [4%] din 25 de pacienti; p=0011). Admiterea Low Glasgow Coma Scaleon si hemoragia cerebrala au fost cei mai puternici predictori ai decesului sau dependentei, asa cum era de asteptat la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala (anexa p 6). (A) Comparatie a rezultatelor trombozei venoase cerebrale la pacientii cu VITT fata de pacientii fara VITT. (B) Comparatie intre tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT si datele istorice din cohorta International Study on Cerebral Venin and Dural Sinus Trombosis. Fiecare bara orizontala reprezinta procentul de pacienti din fiecare categorie de scala Rankin modificata, care variaza de la 0 (fara simptome) la 5 (dizabilitate severa). 6 reprezinta decesul in timpul acestei internari in spital. Liniile diagonale si valorile p arata comparatii intre deces si dependenta (scor Rankin modificat 3-6) sau deces (scor Rankin modificat 6). VITT = trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. 31 (44%) din 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT au avut dovezi de tromboza venoasa extracraniana, tromboza arteriala sau ambele, embolia pulmonara si tromboza vena porta hepatica fiind deosebit de frecvente (anexa p 5). Prin contrast, tromboza extracraniana a fost observata doar la unul (4%) din 25 de pacienti clasificati ca non-VITT. Acest pacient (pacient D; apendicele p 3 ) a prezentat embolie pulmonara si tromboza venoasa hepatica in plus fata de tromboza venoasa cerebrala si a prezentat un numar de trombocite de 57 10 per L. Chiar daca pacientul nu a fost clasificat ca avand VITT in acest studiu, deoarece Cel mai mare D-dimer al ei a fost de numai 822 g/L, echipa clinica a tratat-o pentru VITT. Numarul de vene trombozate la prima venograma a fost mai mare in grupul VITT (mediana 3, IQR 24) decat in grupul non-VITT (2, 23; p=0041; apendicele pp 5, 11) . La neuroimagistica la momentul internarii, pacientii cu VITT au avut mai multe sanse de a avea semne de infarct venos multiplu (10 [14%] din 70 de pacienti) decat cei fara VITT (0 din 25 de pacienti; p=0046) si mai mult probabil sa aiba mai multe hemoragii intracerebrale (23 [33%] din 70 de pacienti) decat pacientii fara VITT (trei [12%] din 25 de pacienti; p=0045; apendicele p 5 ). Pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut niveluri mai scazute de fibrinogen la internarea in spital decat grupul non-VITT (tabelul 1 apendicele p 11), desi ambele mediane au fost in intervalul normal (1,94,3 g/L) . 56 (97%) din 58 de pacienti cu VITT care au fost investigati pentru anticorpi anti-PF4 utilizand un test ELISA au fost testati pozitivi; caracteristicile celorlalti doi pacienti sunt date in anexa (p 3; pacientii E si F) . Doi pacienti cu anticorpi anti-PF4 la ELISA au fost clasificati ca non-VITT folosind criteriile actuale, unul pentru ca numarul ei de trombocite nu a scazut niciodata sub 150 10 per L (pacient B) si celalalt pentru ca dimerii ei D nu au crescut niciodata peste 2000 g/ L (pacient C, anexa p 3 ). Am comparat cei 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT cu cei 25 de pacienti care au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala fara dovezi de VITT dupa vaccinare, precum si cu datele istorice de la cei 624 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala din cohorta ISCVT (tabelul 1) .Pacientii cu VITT au fost semnificativ mai tineri decat pacientii care nu au avut VITT (tabelul 1). Toate cele 70 de cazuri de tromboza venoasa cerebrala asociata VITT au aparut dupa o prima doza de vaccin ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca), comparativ cu 21 (85%) din 25 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala non-VITT, la care restul de patru pacienti au avut au primit prima doza (trei pacienti) sau a doua doza (un pacient) de vaccin BNT162b2 (PfizerBioNTech). Caracteristicile clinice ale trombozei venoase cerebrale au fost similare in grupurile VITT si non-VITT (anexa p 4). Distributia pe varsta a pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT a aratat o crestere brusca a frecventei cazurilor la pacientii cu varsta peste 45 de ani, in conformitate cu strategia de vaccinare COVID-19 din Marea Britanie (anexa p 10). Toti pacientii din acest studiu au fost vaccinati pana la 30 aprilie 2021 si inainte de aceasta data majoritatea persoanelor vaccinate in Marea Britanie aveau varsta de 45 de ani sau mai mult (anexa p 1). Cand a fost ajustata pentru rata de vaccinare din Regatul Unit pe grupa de varsta, folosind datele de la OpenSAFELY, schimbarea treptata a frecventei peste 45 de ani nu a mai fost evidenta (anexa p 10). Intervalul de timp median dintre vaccinare si debutul simptomelor de tromboza venoasa cerebrala a fost de 9 zile (IQR 712) la pacientii cu VITT si de 11 zile (621) la cei fara VITT (tabelul 1 apendicele p 10). Un pacient cu VITT a dezvoltat stangacie a bratului stang la 40 de zile dupa prima si singura doza de vaccin ChAdOx1, prima manifestare a trombozei venei corticale. Cu toate acestea, pacientul a dezvoltat o tromboza venoasa profunda, prima manifestare a VITT, la 21 de zile dupa vaccinare. Tromboza venoasa profunda a fost tratata initial cu tinzaparina, dar pacientul s-a dovedit a fi trombocitopenica inainte de inceperea acestui tratament. Acest pacient a fost singurul individ din intregul studiu care a primit orice forma de heparina in cele 2 saptamani premergatoare trombozei venoase cerebrale. Datele sunt mediana (IQR), n (%) sau n/N (%). Rezultatele sanguine au fost cele mai apropiate de data admiterii. Intervalele normale sunt de obicei fibrinogen 1.94.3 g/L, timpul de protrombina 1013 s si timpul de tromboplastina partiala activata 2330 s. VITT = trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. ISCVT=Studiu international asupra trombozei venoasei venoase cerebrale si a sinusului dural. Am trasat o histograma pentru cel mai mare D-dimer pe o scara logaritmica (figura 2B). Distributia a fost bimodala. Valoarea care separa cele doua bare goale din apropierea centrului graficului, cea mai mica dintre acestea fiind etichetata 1585, a fost log(D-dimer) 33, echivalent cu D-dimer de 1995 g/L. Prin urmare, aceasta distributie sprijina incorporarea unui prag de D-dimer de 2000 g/L in criteriile de diagnosticare a trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Dintre cei 75 de pacienti care s-au dovedit a fi trombocitopenici la cel mai scazut numar de trombocite, sapte au fost negativi pentru anticorpi anti-PF4 la testele ELISA. Doi dintre acesti pacienti au indeplinit criteriile initiale pentru VITT, cu trombocitopenie si dimeri D de varf mai mari de 2000 g/L, dar au fost negativi la doua teste ELISA diferite (Stago Asserachrom si Hyphen Zymutest; pacientii E si F; apendicele p 3). Am gasit dovezi care sustin ipoteza ca a existat un subgrup distinct de pacienti cu numar de trombocite sub 150 10 per L care, atunci cand au fost testati, au avut tendinta de a fi pozitivi pentru anticorpi anti-PF4, asa cum s-a prezis pentru grupul VITT (figura 2 A). Cu toate acestea, un pacient cu dovezi de anticorpi anti-PF4 la doua teste ELISA (Stago Asserachrom si Immucor Lifecodes) a avut cel mai mic numar de trombocite de 158 10 per L (pacient B; apendicele p 3). Etichetele axei x reprezinta limita cea mai inferioara a cosului, astfel incat eticheta 100 se refera la intervalul 100125, eticheta 126 se refera la intervalul 126157 si asa mai departe. Pacientii cu rezultate anti-PF4 atipice sunt descrisi in anexa (p 3) dupa cum urmeaza: pacientul cu un numar normal de trombocite si anticorpi anti-PF4 pozitivi este pacientul B; pacientul cu D-dimeri normali si anticorpi anti-PF4 pozitivi este pacientul C; cei doi pacienti cu D-dimeri mari si anticorpi anti-PF4 negativi sunt pacientii E si F. PF4=factor trombocitar 4. Am examinat populatia de studiu pentru dovezi din numarul lor de trombocite si rezultatele D-dimer ca ar putea exista doua subgrupuri, postulate a fi cei cu VITT si cei fara VITT. Avand in vedere dovezile existente ca anticorpii anti-PF4 sunt un marker de diagnostic fiabil pentru VITT, am clasificat de asemenea pacientii dupa statutul anti-PF4, dupa cum urmeaza: pozitiv la orice test, negativ la toate testele utilizate, incluzand intotdeauna cel putin un test ELISA, sau netestat. . 76 (80%) din 95 de pacienti au fost investigati pentru anticorpi anti-PF4 la unul sau mai multe teste de anticorpi anti-PF4. 74 de pacienti au fost testati cu cel putin un ELISA. 17 dintre acesti pacienti au fost testati suplimentar cu un test HIT chemiluminiscent automat (testul Acustar HIT-IgG), dintre care noua pacienti au fost pozitivi la ELISA, dar negativi la Acustar. Niciun pacient nu a fost pozitiv la Acustar si negativ la ELISA (anexa p 2). Sase pacienti au fost testati pe un test de activare a trombocitelor cu citometrie in flux (test Diapharma HITAlert) si un pacient pe un test de aglutinare pe gel (test Diamed ID-PaGIA Heparin/PF4 Antibody). Pacientii au fost numarati ca anti-PF4 pozitivi daca rezultatul prin orice metoda a fost pozitiv. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, am primit date despre 99 de pacienti de la colaboratori din 43 de spitale din Marea Britanie. Patru pacienti au fost exclusi deoarece nu aveau dovezi definitive de tromboza venoasa cerebrala la imagistica (anexa p 9). La 83 (87%) din 95 de pacienti, modalitatea pe care a fost prezentata tromboza venoasa cerebrala a fost venografia CT (figura 1). Cel mai mic numar de trombocite in timpul internarii a fost disponibil pentru toti cei 95 de pacienti, iar cel mai mare D-dimer a fost disponibil la 62 (89%) din 70 de pacienti cu VITT si 20 (80%) din 25 de pacienti fara VITT. Acest barbat in varsta de 50 de ani era cu mult inainte de vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 (AstraZeneca), dar 17 zile mai tarziu a dezvoltat o durere de cap, dureri abdominale, varsaturi, disfazie si confuzie. (A) CT axial fara contrast care arata un infarct venos hemoragic mare in lobul temporal stang. (FI). Venograma CT axiala. Sagetile indica goluri lasate de tromb in sinusul transvers stang (B, C) si sinusul sigmoid stang (D) si lipsa de opacificare a venei jugulare interne stangi (E). Fiecare structura poate fi comparata cu omologul sau bine opacizat din partea dreapta. (F) Angiografia pulmonara CT care arata un tromb in artera pulmonara stanga. Discutie Din cunostintele noastre, studiul nostru ofera cele mai detaliate informatii raportate pana in prezent cu privire la caracteristicile clinice si radiologice ale trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Distributia de varsta a populatiei noastre de pacienti a fost inclinata catre varstele mai inaintate din cauza politicii din Marea Britanie de vaccinare mai intai a pacientilor in varsta, dar pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au fost mai tineri decat cei fara VITT. Alte constatari cheie au fost ca, in comparatie cu pacientii fara VITT, cei cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut tromboza venoasa mai extinsa si rate mai mari de infarcte multiple, hemoragii intracerebrale multiple si tromboza extracraniana. VITT a fost asociat cu mult mai mult deces sau dependenta la sfarsitul internarii in spital, dar atat utilizarea anticoagulantelor non-heparinice, cat si a imunoglobulinei intravenoase au fost asociate cu un rezultat imbunatatit. Pe masura ce aceste tratamente devin mai bine stabilite, rezultatele dupa tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT s-ar putea imbunatati. 16 Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Sanatate Vaccin impotriva coronavirusului rezumatul saptamanal al raportarii cartonasului galben. 17 Coutinho JM Zuurbier SM Aramideh M Stam J Incidenta trombozei venoase cerebrale: un studiu transversal. Raportul dintre pacientii cu VITT si pacientii fara VITT a fost de 2,8:1, asa cum era de asteptat din incidenta estimata a trombozei venoase cerebrale asociate VITT la persoanele care au primit o prima doza de vaccin ChAdOx2 (12,3 per milion) si incidenta de fond a trombozei venoase cerebrale in aceeasi subpopulatie in timpul perioadei de studiu de 4 luni (4,4 per milion), sugerand ca tromboza venoasa cerebrala probabil nu a avut legatura cu vaccinarea in majoritatea sau in toate cazurile noastre non-VITT si ca nu a existat partinire semnificativa fata de raportarea cazurilor VITT. 9 per L) este considerat a exclude VITT in ghidurile existente publicate revizuite de colegi, 18 Oldenburg J. Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. , 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. 9 per L ca criteriu pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT in studiul de fata ar fi putut fi o slabiciune. In primul rand, definirea trombocitopeniei ca o scadere la mai putin de 50% a numarului de trombocite initial cunoscut este recomandata in starea analoga a trombocitopeniei induse de heparina. 20 Warkentin TE Roberts RS Hirsh J Kelton JG O definitie imbunatatita a trombocitopeniei imune induse de heparina la pacientii ortopedici postoperatori. 9 per L, a fost tratat ca avand VITT din cauza anticorpilor anti-PF4 pozitivi si a dimerului D foarte mare de 4985 g/L. Desi consideram trombocitopenia ca semn distinctiv pentru VITT, adoptarea unui prag dur de 150 109 per L pentru definirea riscurilor de trombocitopenie excluzand pacientii care au dovezi bune de VITT. Un numar normal de trombocite (in mod conventional 150 10 per L) este considerat a exclude VITT in ghidurile existente publicate revizuite de colegi, dar adoptand un prag de numar de trombocite mai mic de 150 10 per L ca criteriu pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT in studiul de fata ar fi putut reprezenta o slabiciune. In primul rand, definirea trombocitopeniei ca o scadere la mai putin de 50% a numarului de trombocite initial cunoscut este recomandata in starea analoga a trombocitopeniei induse de heparina. In al doilea rand, pacienta B (anexa p 3), care a fost exclusa din grupul nostru VITT, deoarece trombocitele sale. numarul nu a scazut sub 150 10 per L, a fost tratat ca avand VITT din cauza anticorpilor anti-PF4 pozitivi si D-dimer foarte mare de 4985 g/L. Desi consideram trombocitopenia ca semn distinctiv pentru VITT, adoptarea unui prag dur de 150 10 per L pentru definirea trombocitopeniei risca excluderea pacientilor care au dovezi bune de VITT. 9 per L si anticorpi anti-PF4 pozitivi, ceea ce este o dovada puternica pentru VITT, dar chiar si dupa teste repetate, D-dimerul ei nu a fost niciodata mai mare de 410 g/L. Pacienta D (9 per L si in plus fata de tromboza sinusului venos cerebral a avut dovezi de tromboza a venei hepatice, suspecta pentru VITT, chiar daca anticorpul ei anti-PF4 a fost negativ, totusi cel mai mare D-dimer a fost de doar 822 g/L. Nicio pacienta a indeplinit criteriile pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT utilizate in acest studiu, totusi ambele au fost considerate a avea VITT de catre clinicienii lor.In plus, facand D-dimerul mai mare de 2000 g/L o cerinta absoluta pentru diagnosticarea venoasa cerebrala asociata VITT tromboza ar fi putut fi suboptima.Pacienta C (anexa p 3) a avut tromboza sinusala venoasa cerebrala, un numar de trombocite de 110 10 per L si anticorpi anti-PF4 pozitivi, ceea ce este o dovada puternica pentru VITT, dar chiar si dupa testarea repetata a acesteia D- dimerul nu a fost niciodata mai mare de 410 g/L. Pacienta D (anexa p 3) a avut cel mai mic numar de trombocite de 37 10 per L si, in plus fata de tromboza ei cerebrala a sinusului venos, avea dovezi de tromboza a venei hepatice, suspecta pentru VITT, chiar daca anticorpul ei anti-PF4 a fost negativ, dar cel mai mare dimer D a fost de numai 822 g/L. Niciunul dintre pacienti nu a indeplinit criteriile pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT utilizate in acest studiu, dar ambii au fost apreciati ca au VITT de catre clinicienii lor. 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. 18 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. 18 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. , 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. Pe langa cel mai scazut numar de trombocite si cel mai mare D-dimer care au fost utilizate pentru a face diagnosticul de tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, alte trei caracteristici au aratat o asociere semnificativa cu diagnosticul: anticorpi anti-PF4, fibrinogen si tromboze venoase extracraniene. Specificitatea anticorpilor anti-PF4 a fost probabil subestimata in studiul nostru, deoarece singurii doi pacienti care au fost pozitivi pentru anticorp, dar care au fost clasificati ca non-VITT folosind criteriile actuale au fost pacientii B si C (anexa p 3) - adica pacientii cu VITT probabil care au fost cel mai probabil clasificate gresit. Cu toate acestea, pacientii E si F (anexa p 3) au avut dovezi pentru VITT, dar ambii au fost negativi pentru anticorpi anti-PF4 la doua teste ELISA diferite, sugerand ca un rezultat ELISA negativ nu ar trebui utilizat pentru a defini VITT ca improbabil sau pentru a opri investigatiile ulterioare, asa cum se recomanda in ghidurile existente. 9 per L), un D-dimer normal sau un test negativ de anticorpi anti-PF4, cu conditia ca alte dovezi sa sustina cu fermitate diagnosticul. Panel Criterii de diagnostic pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala determinata asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin (dovedita prin neuroimagistica si cu primul simptom de tromboza venoasa in 28 de zile de la vaccinarea impotriva COVID-19) si Trombocitopenie (cel mai mic) numarul de trombocite inregistrat <150 109 per L sau scaderea numarului de trombocite documentat la mai putin de 50% din valoarea initiala) si Anticorpi anti-PF4 (detectati prin ELISA sau test functional) Tromboza venoasa cerebrala probabila asociata cu VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin si Fie trombocitopenie, fie anticorpi anti-PF4 si Coagulopatie (D-dimer >2000 g/L sau fibrinogen <2,0 g/L fara alta explicatie, cum ar fi sepsis sever, malignitate sau traumatism sau interventie chirurgicala recenta) sau venoasa extracraniana tromboza (dovezi clinice sau imagistice cu debut de la vaccinarea impotriva COVID-19) Tromboza venoasa cerebrala posibila asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin si E fie trombocitopenie, fie anticorpi anti-PF4 In evaluarea intervalului de la vaccinare, trebuie utilizata data primului simptom de tromboza venoasa, chiar daca acesta a fost un simptom al unei tromboze extracraniene. Nu a fost definita fereastra de timp retrospectiva in cadrul careia se poate utiliza un numar initial de tromboza venoasa pre-cerebrala pentru a defini o scadere mai mare de 50%, deoarece aceasta va depinde de evenimentele medicale care au avut loc intre timp. PF4=factor trombocitar 4. VITT=trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Aceste observatii ne determina sa propunem un nou set de criterii de diagnostic pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (panoul). Un diagnostic de posibila tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT va alerta clinicienii cu privire la necesitatea urgenta de investigatii suplimentare pentru aceasta afectiune si este posibil sa evite utilizarea de heparine sau transfuzii de trombocite, daca este posibil. Un diagnostic de probabil VITT constituie dovezi suficiente pentru a oferi pacientului un tratament complet pentru aceasta afectiune, inclusiv imunoglobulina intravenoasa sau schimb de plasma. Un diagnostic cert va fi util pentru definirea unei populatii pentru studiile viitoare de cercetare asupra acestei afectiuni. In conformitate cu aceste criterii, este posibil sa se stabileasca un diagnostic de VITT probabil la pacientii cu un numar normal de trombocite (150 10 per L), un D-dimer normal sau un test negativ de anticorpi anti-PF4, cu conditia ca alte dovezi sa sustina puternic diagnostic. 9 per L. Aceasta strategie ar risca sa lipseasca pacientii cu VITT. Un pacient cu un numar scazut de trombocite poate avea in continuare anticorpi anti-PF4, asa cum a fost cazul pacientului B (la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19, testarea anti-PF4 nu trebuie rezervata pacientilor cu trombocite la internare). sub 150 10 per L. Aceasta strategie ar risca sa lipseasca pacientii cu VITT. Un pacient cu un numar scazut de trombocite poate avea in continuare anticorpi anti-PF4, asa cum a fost cazul pacientului B ( apendicele pp 3-4 ) si un Diagnosticul de VITT ar trebui sa fie luat in considerare in timp ce sunt efectuate teste de diagnostic suplimentare, inclusiv alte hemograme complete. Clinicienii trebuie sa fie constienti de faptul ca pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au mai multe sanse de a avea tromboza extracraniana decat alti pacienti cu tromboza venoasa cerebrala. Unii pacienti, cum ar fi pacientul A (figura 1 apendicele p 3), pot fi disfazici si au dificultati in a-si raporta simptomele. 21 Avanali R Gopalakrishnan MS Devi BI Bhat DI Shukla DP Shanbhag NC Rolul craniectomiei decompresive in managementul trombozei sinusurilor venoase cerebrale. Anticoagularea si tratamentul cu imunoglobulina intravenoasa au fost asociate cu o probabilitate mai mica de deces sau dependenta la sfarsitul internarii in spital, dar aceasta constatare este dificil de interpretat, deoarece cei mai bolnavi pacienti ar fi putut muri inainte ca aceste tratamente sa poata fi oferite, influentand rezultatele. In mod similar, asocierea dintre hemicraniectomia decompresiva si rezultatul slab reflecta probabil selectia pacientilor cu cea mai severa tromboza venoasa cerebrala pentru aceasta procedura invaziva. Cu toate acestea, rata mortalitatii de 54% dupa hemicraniectomia decompresiva pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT este ridicata in comparatie cu o mortalitate istorica de 16% dupa aceasta procedura in tromboza venoasa cerebrala. 4 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Relatia dintre transfuzia de trombocite si rezultatul slab in tromboza venoasa cerebrala asociata VITT pare sa sustina preocuparile cu privire la siguranta acestui tratament, dar constatarile sunt dificil de interpretat; la 12 (48%) din 25 de pacienti au oferit acest tratament, indicatia a fost sprijinirea hemicraniectomiei decompresive, care a fost oferita doar pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala severa. 12 Ferro JM Canhao P Stam J Bousser M-G Barinagarrementeria F et al. Prognosticul trombozei venei cerebrale si a sinusului dural: rezultatele Studiului international asupra trombozei venei cerebrale si a sinusului dural (ISCVT). Prezentam cel mai mare si mai detaliat studiu al trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT pana in prezent, cu un grup de control bine adaptat format din pacienti care se prezinta la spitale din Marea Britanie cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19, dar fara dovezi de VITT. Cu toate acestea, studiul nostru are unele limitari. Numarul de pacienti din fiecare grup din studiul nostru a fost mic, din cauza raritatii acestor afectiuni. Studiul a fost insuficient pentru unele dintre comparatiile facute intre grupurile VITT si non-VITT. Desi studiul nostru va genera ipoteze importante pentru cercetari viitoare, nu putem trage concluzii despre alte populatii de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19. Comparatia dintre pacientii nostri cu cohorta istorica ISCVT mult mai mare ar putea fi confundata de varsta mai mare a pacientilor nostri, atribuita politicii de vaccinare COVID-19 din Regatul Unit, mai degraba decat VITT. Intervalul median dintre vaccinare si aparitia simptomelor ar putea fi o subestimare; in unele cazuri in care primul simptom de tromboza venoasa cerebrala a fost raportat ca durere de cap, acest simptom ar fi putut fi cauzat initial de alte mecanisme decat tromboza venoasa cerebrala si, de asemenea, pacientii cu un interval mai scurt ar fi putut fi raportati preferabil. Am fost dependenti de rapoartele radiologice locale pentru interpretarea scanarilor si de observatiile clinice de rutina, testele de laborator si radiologie, ceea ce ar fi putut duce la distorsiunea indicatiei. De exemplu, am gasit doar un pacient cu anticorpi anti-PF4, dar trombocite normale (pacient B; apendicele p 3), dar noua (45%) din 20 de pacienti cu trombocite normale nu au fost verificati pentru anticorpi anti-PF4, deci alte cazuri cu aceasta combinatie ar fi putut fi ratata. Nu am reusit sa tragem concluzii ferme despre tratamentele pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, deoarece nu am putut controla diferentele dintre caracteristicile initiale intre pacientii carora li sa oferit sau nu li s-au oferit acele tratamente. Testele de vaccinare impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19) au inclus un numar limitat de copii, asa ca este posibil sa nu fi detectat evenimente adverse rare, dar importante la aceasta populatie. Raportam 7 cazuri de miocardita acuta sau miopericardita la adolescenti de sex masculin sanatosi care s-au prezentat cu durere in piept, toate in decurs de 4 zile dupa a doua doza de vaccinare Pfizer-BioNTech COVID-19. Cinci pacienti au avut febra in timpul prezentarii. COVID-19 acut a fost exclus in toate cele 7 cazuri, pe baza rezultatelor testelor de reactie in lant a polimerazei cu transcriptie inversa in timp real pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 din probele obtinute prin utilizarea tampoanelor nazofaringiene. Niciunul dintre pacienti nu a indeplinit criteriile pentru sindromul inflamator multisistem la copii. Sase dintre cei 7 pacienti au avut rezultate negative ale testului de anticorpi nucleocapside coronavirus 2 cu sindrom respirator acut sever, ceea ce sugereaza ca nu exista o infectie anterioara. Toti pacientii au avut o troponina crescuta. RMN cardiac a evidentiat o crestere tardiva a gadoliniului, caracteristica miocarditei. Toti cei 7 pacienti si-au rezolvat simptomele rapid. Trei pacienti au fost tratati numai cu antiinflamatoare nesteroidiene, iar 4 au primit imunoglobulina intravenoasa si corticosteroizi. In acest raport, oferim un rezumat al cursului clinic si al evaluarii fiecarui adolescent. Nu a fost stabilita nicio relatie cauzala intre administrarea vaccinului si miocardita. Se recomanda cu tarie monitorizarea si raportarea continua catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri ale Administratiei pentru Alimente si Medicamente din SUA. La 11 decembrie 2020, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech coronavirus boala 2019 (COVID-19) pentru prevenirea COVID-19 pentru persoanele cu varsta 16 ani. 1 La 10 mai 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente a revizuit EUA pentru acest vaccin pentru a include copiii cu varsta 12 ani. 1 Vaccinul Pfizer ramane singurul vaccin cu EUA pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani. S-a demonstrat ca acest vaccin are o eficacitate de 94% pana la 95% in prevenirea infectiei cu COVID-19 la participantii cu varsta cuprinsa intre 16 si 55 de ani si o eficacitate de 100% in grupul celor cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani. 1, 2 Reactogenitatea sistemica a aparut mai frecvent la pacientii mai tineri si dupa a doua doza de vaccin. 1 Miocardita postimunizare este un eveniment advers rar cunoscut dupa alte vaccinari, in special dupa vaccinarea impotriva variolei. 3 Recent, mass-media de stiri au evidentiat rapoarte despre miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 care implica pacienti din armata SUA si pacienti din Israel. 4 , 5 Cohorta israeliana a identificat o predominanta masculina cu o incidenta de 1 din 20 000 (barbati cu varsta cuprinsa intre 18 si 30 de ani). Cu toate acestea, o legatura cauzala concludenta cu vaccinarea nu a fost confirmata in acest moment. In plus, 2 rapoarte de caz europene publicate recent descriu miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 la un barbat de 56 de ani cu COVID-19 anterior si un barbat de 39 de ani fara antecedente de COVID-19. 6, 7 In acest raport, rezumam cazurile a 7 adolescenti de sex masculin sanatosi cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani care au dezvoltat miocardita acuta sau miopericardita in decurs de 4 zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19, dintre care niciunul nu a indeplinit criteriile. pentru sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). Toti cei 7 pacienti au fost vaccinati in aprilie si mai 2021 si au fost raportati la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS). Ecocardiograma a fost normala. Troponina I a atins varful la 12,43 ng/mL (interval normal pentru acest spital: <0,80 ng/mL) (Tabelul 1). Un tampon nazofaringian pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) reactia in lant a polimerazei (PCR) a fost negativ, la fel ca anticorpul nucleocapsid SARS-CoV-2 seric al pacientului. Toate celelalte studii de diagnostic virale au fost negative (Tabelul 1). A ramas bine infatisat, stabil hemodinamic si in ritm sinusal normal pe tot parcursul celor 6 zile de spitalizare. El a primit 100 g (1,5 g/kg) de imunoglobulina intravenoasa (IgIV), apoi 10 mg/kg de metilprednisolon intravenos timp de 3 zile consecutive, urmate de o reducere planificata a prednisonului oral de 12 saptamani. El a primit, de asemenea, trei doze de 15 pana la 30 mg de ketorolac intravenos pentru durere. La 3 saptamani de la prezentare, troponina a revenit la normal. Un barbat, in varsta de 16 ani, s-a prezentat la un serviciu de urgenta cu oboseala, apetit scazut, febra de 38,3C si durere in piept si ambele brate la 2 zile dupa al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. doza. Nu a avut antecedente de simptome recente de boli virale si nicio expunere cunoscuta la COVID-19. Evaluarea a inclus o electrocardiograma (ECG) care a evidentiat disocierea atrioventriculara cu evadare jonctionala si supradenivelare ST si o crestere a troponinei I (2,59 ng/mL, interval normal pentru acest spital: <0,03 ng/mL). A fost transferat la PICU al unui spital de ingrijire tertiara pentru copii pentru suspecta de miocardita. Markerii inflamatori au fost usor crescuti, cu D-dimer 1,52 ug/mL, rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) de 43 mm/ora si proteina C reactiva (CRP) maxima de 12,3 mg/L (interval normal: <1,0 mg/dL). ). RMN cardiac a evidentiat cresterea tardiva a gadoliniului caracteristica pentru miocardita (Fig 1). O saptamana mai tarziu, a fost vazut in urmarire. El s-a plans de oboseala usoara, dar nu a avut dureri in piept sau dificultati de respiratie, iar ECG-ul sau a evidentiat tahicardie, cu o frecventa cardiaca de 105 batai pe minut. S-a notat rezolutia segmentului ST. Ca urmare a tahicardiei sinusale, i s-a facut un monitor Holter de 48 de ore, care a evidentiat o frecventa cardiaca medie de 83 de batai pe minut cu o sarcina de contractie ventriculara prematura de 1%. Nu au fost observate alte aritmii. Ecocardiograma a fost normala. Au fost continuate zilnic colchicina (0,6 mg) si aspirina (325 mg). Un barbat in varsta de 19 ani, anterior bine, s-a prezentat la o urgenta generala cu durere toracica acuta si persistenta la 3 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. S-a simtit rau timp de 3 zile dupa vaccinare, cu mialgii, oboseala, slabiciune si febra subiectiva de grad scazut. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat supradenivelare difuza a ST in concordanta cu leziuni miocardice acute sau pericardita. Cateterismul cardiac de urgenta a evidentiat artere coronare normale si functie normala a ventriculului stang. Troponina T initiala de inalta sensibilitate (232 ng/L, interval normal: <14 ng/L) si CRP (6,7 mg/dL, interval normal: <1,0 mg/dL) au fost foarte crescute. RMN-ul cardiac a confirmat miocardita pe baza constatarii unei intensificari tardive de gadoliniu pe peretele median de-a lungul segmentului bazal de perete inferolateral. Un tampon nazofaringian pentru SARS-CoV-2 a fost negativ. A ramas stabil hemodinamic si a fost externat 2 zile mai tarziu cu diagnosticul de miopericardita. A fost tratat cu 1 doza de 30 mg de ketorolac intravenos, 0,6 mg colchicina pe zi si 650 mg aspirina de 3 ori pe zi. Un barbat in varsta de 17 ani, anterior sanatos, a prezentat dureri in piept la 2 zile dupa al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. Durerea toracica a fost mai grava atunci cand era intins si a fost asociata cu dureri de brat stang si parestezii. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat unde T anormale cu supradenivelare difuza a ST in concordanta cu pericardita (Fig 2). Studiile de laborator notabile au inclus troponina I crescuta (5,550 ng/ml, interval normal: <0,045 ng/ml), peptida natriuretica N-terminala pro-creier (NT-proBNP) (376 pg/ml, interval normal: <100 pg/mL). ) si CRP (25,3 mg/L, interval normal: <1,0 mg/dL). Ecocardiograma a evidentiat functionarea normala si coronarele, lipsa efuziei, insuficienta valvulara mitrala si aortica si scaderea fortei ventriculare stangi bazolaterale si regionale posterioare. RMN cardiac a evidentiat o intensificare intarziata la nivelul segmentului anterolateral bazal subepicardic al ventriculului stang si al segmentelor inferolaterale bazale pana la mijlocul ventriculare, in concordanta cu necroza miocardica. Au existat dovezi de fibroza difuza pe imagistica ponderata T1 si edem miocardic pe cartografierea T2. Rezultatele pentru anticorpul de varf SARS-CoV-2 au fost pozitive, iar anticorpii nucleocapsid au fost negativi. Examenul pentru alte infectii si rezultatul unei analize de droguri din urina au fost negative. Troponina a atins varful la 12.200 ng/mL. Simptomele pacientului s-au rezolvat cu ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore si a fost externat la 48 de ore. Pe baza caracteristicilor durerii toracice, a rezultatelor ECG si a raspunsului prompt la medicatia antiinflamatoare, a fost suspectata implicarea pericardica. Prezenta markerilor cardiaci crescuti si a inflamatiei pe RMN cardiac a determinat diagnosticul de miopericardita. La o saptamana de urmarire, a ramas asimptomatic cu troponina, CRP si ECG normale; ecocardiograma a ramas neschimbata. Un barbat in varsta de 18 ani, anterior bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept, la 3 zile dupa ce a primit cel de-al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. La scurt timp dupa vaccinare, a dezvoltat stare de rau, artralgie, mialgie si febra subiectiva. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Cu doua zile inainte de internare, a observat dureri toracice la nivelul mijlocului sternului si s-a prezentat la medicul sau primar, care a notat supradenivelarea ST pe ECG, ceea ce a determinat transferul la un serviciu de urgenta, unde evaluarea a evidentiat o crestere a troponinei T (1,09 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/ mL), supradenivelare ST pe ECG si ecocardiograma normala. RMN cardiac a evidentiat edem, hiperemie si fibroza, in concordanta cu miocardita. Rezultatele pentru o PCR nazofaringian SARS-CoV-2 au fost negative, iar testarea anticorpilor a evidentiat pipi pozitivi si anticorpi nucleocapside negativi pentru SARS-CoV-2. Testarea troponinei s-a redus pe parcursul spitalizarii de 3 zile, iar telemetria a ramas normala. El a fost tratat cu 70 g IgIV si a primit 30 mg metilprednisolon intravenos la fiecare 12 ore pentru 2 doze, urmat de prednison 30 mg oral de doua ori pe zi, cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. El a primit, de asemenea, ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore la nevoie pentru durere si a fost externat cu o reteta de 30 de zile pentru aspirina 81 mg pe cale orala o data pe zi. La prima sa urmarire in ambulatoriu, saptamana urmatoare, s-a simtit bine, troponina s-a normalizat si atat ecocardiograma, cat si ECG au ramas normale. Un barbat in varsta de 17 ani, anterior bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept. Simptomele sale au inceput la 3 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19, cu dureri in gat, cefalee, tuse uscata si dureri corporale. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Apoi a facut febra subiectiva si a fost tratat pentru suspiciune de faringita streptococica cu amoxicilina; cu toate acestea, un tampon de gat a dat un rezultat negativ al testului antigen streptococic. A doua zi, a dezvoltat o durere toracica in mijlocul sternului, care era mai grava atunci cand statea culcat si iradia catre bratul stang. Evaluarea in ED a evidentiat o crestere a troponinei T (3,21 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/mL), supradenivelare ST pe ECG si functie si structura normale pe ecocardiograma. RMN cardiac initial a evidentiat o intensificare difuza, aproape completa transmurala a peretelui liber al ventriculului stang al gadoliniului. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 au fost negative; Testarea anticorpilor a evidentiat anticorpi nucleocapside pozitivi si negativi pentru SARS-CoV-2. A primit 70 g IgIV si a inceput sa administreze metilprednisolon 30 mg intravenos la fiecare 12 ore (2 doze), apoi a trecut la prednison 30 mg pe cale orala la fiecare 12 ore cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. De asemenea, a primit ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore in primele 3 zile si apoi la nevoie. A fost externat din spital cu o reteta de 30 de zile pentru aspirina 81 mg pe cale orala o data pe zi. Nivelul troponinei a scazut initial cu 50% in primele 48 de ore, dar, in a treia zi de la internare, a existat o crestere acuta care s-a sustinut timp de 12 ore inainte de reducerea in serie. La externare, troponina T a ramas crescuta (0,96 ng/ml, interval normal: <0,01 ng/ml). Telemetria in timpul spitalizarii de 5 zile a evidentiat ocazional contractii ventriculare premature monomorfe si bradicardie sinusala in timpul somnului, dar in rest a fost normala. Ecocardiogramele in serie au fost normale. La urmarirea la 4 zile dupa externare, ecocardiograma a fost normala, dar ECG a evidentiat anomalii difuze ale undei T. Troponina T a urcat dupa internare si a ramas crescuta pe toata durata spitalizarii. Durerea toracica s-a rezolvat dupa administrarea a 6 mg de morfina in evaluarea initiala a ED. Telemetria a fost normala pe toata durata spitalizarii. A fost externat la 3 zile de la internare. El nu se intorsese inca pentru o vizita de urmarire la momentul prezentarii cererii. Un barbat in varsta de 16 ani, anterior bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept. Simptomele sale initiale au inceput la 3 zile dupa cel de-al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 cu stare de rau si febra subiectiva. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Cu o seara inainte de internare, a dezvoltat durere toracica acuta in mijlocul sternului, care a durat aproximativ 18 ore. Evaluarea in ED a evidentiat o crestere a troponinei T (0,66 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/mL) si cresterea ST pe ECG, dar functie si structura normale pe ecocardiograma. RMN cardiac a evidentiat edem difuz si cresterea tardiva a gadoliniului subepicardic. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 au fost negative, iar testarea anticorpilor a evidentiat un varf pozitiv si anticorpi nucleocapside negativi pentru SARS-CoV-2. A fost tratat cu 70 g IgIV si a inceput sa ia prednison 30 mg pe cale orala de doua ori pe zi, cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. Nu a primit niciun medicament antiinflamator nesteroidian (AINS). Un barbat in varsta de 14 ani, anterior sanatos, s-a prezentat la o clinica de urgenta cu durere pleuritica in piept si dificultati de respiratie la 2 zile dupa ce a primit al doilea vaccin Pfizer-BioNTech. O febra masurata de 38,3C a inceput in ziua vaccinarii. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat supradenivelarea segmentului ST in concordanta cu pericardita acuta. Evaluarea suplimentara a inclus o ecocardiograma care a evidentiat functia sistolica a ventriculului stang si drept deprimata usor si troponina I crescuta (22,1 ng/ml, interval normal: <0,045 ng/ml). Temperatura lui maxima a fost de 38,6C in ziua internarii. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 si a unui anticorp nucleocapsid seric au fost ambele negative. In ziua a 3-a de spital, RMN-ul cardiac a evidentiat zone cu valori T2 ridicate care indica edem, heterogenitate T1 precoce postcontrast indicand hiperemie si intensificare tardiva cu gadoliniu indicand fibroza miocardica, toate in principal in peretele liber subepicardic mijlociu si apical al ventriculului stang. A fost tratat cu AINS (ketorolac la 30 mg o data, urmat de naproxen la 250 mg la 12 ore) si furosemid. Ecocardiograma s-a imbunatatit la 1 zi dupa internare. A fost externat in ziua 4 de spital pe baza ameliorarii simptomelor si a fractiei de ejectie; troponina a scazut la 8,02 ng/mL. Diagnosticul sau final a fost miopericardita. La urmarire 13 zile mai tarziu, el a aparut bine, dar a raportat dureri in piept la efort, in ciuda instructiunilor de a evita exercitiile intense. Un ECG a evidentiat modificari nespecifice ale undei T, iar ecocardiograma a fost normala. Raportam 7 cazuri de miocardita sau miopericardita clinica care s-au dezvoltat la barbati cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani in decurs de 4 zile de la primirea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 fara nicio dovada de infectie acuta cu SARS-CoV-2 care nu sa indeplineasca criteriile pentru MIS-C. Evaluarea diagnostica extinsa pentru alte etiologii de miocardita a fost negativa (Tabelul 1), inclusiv agentii patogeni respiratori din tampoane nazofaringiene, teste PCR serice si serologii infectioase. In plus, toate RMN-urile cardiace au fost diagnosticate pentru miocardita pe baza criteriilor Lake Louise modificate, mai degraba decat a caracteristicilor MIS-C descrise de Blondiaux et al8 (edem miocardic difuz fara dovezi de crestere tardiva a gadoliniului).9 Au existat unele sugestii de anormalitate a ventriculului stang. incordare ecocardiografica miocardica corespunzatoare regiunilor de necroza miocardica la RMN cardiac (pacient 3). Toti pacientii din aceasta serie au avut miocardita sau miopericardita, care este termenul pentru diagnosticul atat al inflamatiei miocardice, cat si al pericardiei. Acesti termeni sunt adesea folositi in mod interschimbabil, ceea ce poate face ca supravegherea acestor boli sa fie dificila. Miocardita si pericardita sunt boli rare. Adevarata incidenta initiala a miocarditei este necunoscuta si variaza in functie de sezon, geografie si varsta: s-a raportat ca apare la 1,95 la 100 000 de ani-persoana la copiii cu varsta <15 ani in Finlanda si la 2,16 cazuri la 100 000 de militari americani. membri intr-o perioada de 30 de zile.10 Este mai frecventa la indivizii de sex masculin si, in randul copiilor, dezvaluie un model de incidenta bimodal, cu varfuri la varsta <2 ani si in adolescenta.11 Se recomanda o evaluare a potentialelor cauze virale, desi, de obicei, nu se gaseste o cauza.12 Au existat raportari anterioare de miocardita dupa vaccinarea impotriva variolei.10 La pacientii cu miocardita, se recomanda restrictia de la sporturile de competitie timp de cel putin 3 luni pana la inlaturarea de catre un cardiolog pentru a evita evenimentele cardiace bruste in timpul inimii. muschiul se reface.13 Se cunosc mai putine despre incidenta adevarata a pericarditei. Pericardita poate aparea in contextul unei varietati de boli infectioase si neinfectioase.14 Intr-un studiu efectuat pe pacienti cu varsta 16 ani in Finlanda, rata de incidenta a spitalizarilor pentru pericardita acuta a fost de 3,32 la 100 000 de ani-persoana, cu persoanele de sex masculin fiind mai ridicate. risc decat indivizii de sex feminin,15 si, in 2007, incidenta pericarditei acute intr-un studiu a fost de 27,7 cazuri la 100 000 de locuitori pe an.16 Tratamentul miocarditei si pericarditei poate varia considerabil in functie de caracteristicile pacientului, starea clinica, cauza de baza, si preferinta medicului. In concordanta cu o preponderenta masculina cunoscuta a miocarditei si pericarditei, toti cei 7 pacienti au fost barbati.10 Studiile clinice Pfizer-BioNTech au evidentiat o reactogenitate sistemica si o imunogenitate crescute la participantii mai tineri la studiu dupa vaccinul ARNm.1 De exemplu, 41,5% dintre adolescenti au dezvoltat frisoane dupa doza 2, comparativ cu 35,1% dintre subiectii cu varsta cuprinsa intre 18 si 55 de ani.1 In termeni de imunogenitate, o analiza a titrurilor de neutralizare 50% SARS-CoV-2 la 1 luna dupa doza 2 a evidentiat un titru mediu geometric (GMT) mai mare la copiii cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani (GMT = 1239,5), comparativ cu subiectii cu varsta cuprinsa intre 16 si 25 de ani ( GMT = 705,1).1 Evenimentele adverse au aparut adesea mai frecvent dupa doza 2 si in decurs de 2 zile dupa vaccinare si au inclus durere la locul injectarii, oboseala, mialgie, frisoane, artralgie, febra, umflare sau roseata la locul injectarii, greata, stare generala de rau si limfadenopatie. 1 Este posibil ca miocardita sau miopericardita sa fie un eveniment advers suplimentar rar legat de reactogenitatea sistemica, dar, in prezent, nu a fost stabilita o asociere cauzala intre acest vaccin si miopericardita. In seria noastra de cazuri, 6 pacienti au primit tratament cu AINS. Patru pacienti au primit IgIV si prednison oral; 1 dintre acesti 4 pacienti a primit initial doze mari de metilprednisolon (Tabelul 1). Recunoasterea unei posibile relatii temporale dintre vaccinul COVID-19 si miocardita este critica, deoarece diagnosticul corect poate scuti adolescentii sanatosi si adultii tineri care prezinta dureri in piept si supradenivelare ECG ST de la proceduri medicale invazive inutile, cum ar fi cateterismul cardiac. Nu este clar daca tratamentul cu IgIV si/sau corticosteroizi, in absenta criteriilor MIS-C, este justificat pentru toate cazurile de miocardita care se dezvolta temporar dupa vaccinarea COVID-19. In special, 3 pacienti s-au recuperat numai cu terapia AINS. Miocardita si miopericardita dupa vaccinarea COVID-19 par rare. Incepand cu 23 mai 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor raporteaza ca 1 560 652 de persoane cu varsta <18 ani au finalizat o serie de 2 doze de vaccin COVID-19.17 Dintre acestia, 652 758 de adolescenti au primit a doua doza >14. zile in urma.17 In prezent, vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 este singurul vaccin COVID-19 autorizat pentru copiii cu varsta <18 ani in Statele Unite. Indemnam medicii si furnizorii de servicii medicale sa ia in considerare miocardita in evaluarea adolescentilor si adultilor tineri care dezvolta dureri in piept dupa vaccinarea COVID-19. Toate cazurile de miocardita la pacientii cu vaccinare recenta impotriva COVID-19 trebuie raportate prompt la VAERS. Seria noastra de cazuri are limitari inerente. Am compilat cazuri prin comunicari personale intre colegi, mai degraba decat prin utilizarea unui sistem de supraveghere sistematica pentru a identifica cazurile. Nu a fost posibil sa se excluda toate etiologiile alternative, inclusiv etiologiile idiopatice si alte infectioase si nu a existat o evaluare sistematica a diagnosticului pentru alte etiologii virale. Biopsia cardiaca nu a fost efectuata niciunui pacienti, deoarece toti erau stabili clinic in timpul spitalizarii. Cu toate acestea, niciun pacient nu a avut dovezi ale unei boli virale simptomatice anterioare sau concomitente de implicat ca etiologie a miocarditei, iar lipsa eozinofiliei descurajeaza o reactie de hipersensibilitate. Fiziopatologia miocarditei la acesti pacienti este nedeterminata si nu stim daca este aceeasi sau diferita de miopericardita sau miopericardita clasica dupa alte vaccinuri, asociate cu COVID-19 acut, sau cu MIS-C.10,1820 Avand in vedere natura unei serii de cazuri, nu putem determina rata de incidenta a miocarditei si miopericarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19. In cele din urma, un rezultat negativ al testului de anticorpi nucleocapside nu exclude in mod concludent posibilitatea unei infectii naturale. In acest raport, rezumam o serie de cazuri din SUA de miocardita si miopericardita dupa vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech COVID-19 la barbati adolescenti. Toate cazurile din acest raport au aparut dupa a doua doza de vaccin. Din fericire, niciunul dintre pacientii nostri nu a fost grav bolnav si fiecare a fost externat din spital. In prezent, nu exista o relatie de cauzalitate certa intre aceste cazuri si administrarea vaccinului. Incepand cu 12 mai 2021, copiii din Statele Unite cu varsta 12 ani sunt acum eligibili pentru a primi vaccinul Pfizer-BioNTech. Medicii de asistenta medicala primara si ED si furnizorii de asistenta medicala ar trebui sa considere miocardita o etiologie a durerii toracice la pacientii cu vaccinare recenta cu mRNA COVID-19. In toate cazurile au fost observate o crestere a troponinei serice, un ECG anormal si un RMN cardiac anormal (Tabelul 2). O evaluare a infectiei acute cu COVID-19 (prin PCR a probei de tract respirator) si a bolii anterioare (prin nucleocapsida SARS-CoV-2 si anticorpi de proteina spike) este recomandata pentru toate cazurile de miocardita care apar dupa vaccinarea ARNm COVID-19, precum si ca o evaluare cuprinzatoare pentru a exclude alte cauze infectioase si neinfectioase. Beneficiile vaccinarii depasesc semnificativ riscurile posibile. Persoanele si medicii sunt incurajati sa urmeze indrumarile Comitetului consultativ privind practicile de imunizare ale Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor.21 Toate cazurile de miocardita cu sau fara pericardita care apar dupa vaccinarea COVID-19 trebuie raportate prompt catre VAERS. Studiile privind vaccinurile COVID-19 pe baza de ARNm au aratat ca acestea sunt frecvent asociate cu efecte adverse usoare in primele 24-48 de ore dupa administrare, inclusiv durere si umflare la locul injectarii, oboseala, dureri de cap, dureri musculare, frisoane, febra si greata [13]. Desi efectele adverse mai severe in urma vaccinarii impotriva COVID-19 sunt rare, ele pot aparea. In aceasta serie de cazuri, oferim rezultate detaliate ale imagisticii clinice si cardiovasculare la cinci pacienti tineri adulti de sex masculin cu miocardita acuta dupa vaccinarea ARNm COVID-19. In ceea ce priveste constatarile CMR la pacientii nostri, toti cei cinci pacienti au indeplinit criteriile actualizate din 2018 Lake Louise CMR pentru miocardita acuta [14]. Interesant, LGE si edem miocardic la pacientii nostri sunt localizate predominant pe segmentele LV bazale si laterale medii. O astfel de distributie a edemului miocardic si a LGE pe CMR a fost observata in mod similar in alte serii de cazuri de adulti si populatie pediatrica [5,6,7,8,9,10, 15, 16]. Studiile anterioare sugereaza ca aceasta distributie a LGE are un prognostic mai bun in comparatie cu LGE localizata in segmentele septale [17]. Seria noastra de cazuri se adauga la un numar tot mai mare de serii de cazuri publicate recent, care sugereaza o posibila asociere intre miocardita acuta si vaccinarea ARNm COVID-19, predominant la barbati cu varsta sub 40 de ani. In cea mai mare astfel de serie, de catre Montgomery si colab., doar 8 dintre cei 23 de pacienti (toti barbati cu varsta cuprinsa intre 20-51 de ani) au fost supusi CMR [9]. Dintre acestea 8, toate au indeplinit criteriile Lake Louise CMR pentru miocardita acuta, dar modelul specific si localizarea LGE nu au fost raportate [9]. In mod similar, Larson si colab. a descris LGE petice la 8 barbati sanatosi cu varsta cuprinsa intre 21 si 56 de ani diagnosticati cu miocardita acuta la 2-4 zile dupa ce au primit vaccinarea COVID-19, dar din nou nu a fost descris un model mai specific [8]. Alte serii de cazuri de Rosner et al., Shaw et al., Dickey et al. si Kim si colab. a gasit un model pe CMR identic cu cel descris in seria noastra [5,6,7, 10]. O serie de cazuri suplimentara de Marshall si colab. au gasit rezultate similare CMR la 7 pacienti adolescenti de sex masculin, ceea ce sugereaza ca constatarile CMR in acest scenariu clinic pot aparea pe grupuri de varsta [11]. In conformitate cu seria de cazuri publicate anterior, toti pacientii nostri erau barbati mai tineri de 40 de ani. Potrivit Comitetului Consultativ pentru Practici de Imunizare al CDC, la 11 iunie 2021, au existat 52 de milioane de doze de COVID-19 pe baza de ARNm administrate la persoane cu varsta cuprinsa intre 12 si 29 de ani, iar in cadrul acestui grup au existat doar 323 de cazuri confirmate de miocardita, pericardita sau miopericardita [18]. Dintre acesti 323 de pacienti, varsta medie a fost de 19 ani, 291 (90%) erau barbati, iar intervalul median de la vaccinare pana la aparitia simptomelor a fost de 2 zile [18]. Din literatura anterioara, se pare ca miocardita apare de obicei mai frecvent la barbati, iar incidenta este cea mai mare in randul adolescentilor si adultilor tineri [19, 20]. Mecanismul (mecanismele) patofiziologice care stau la baza prevalentei mai mari a miocarditei acute la barbati este putin inteles, dar datele limitate sugereaza ca testosteronul crescut poate contribui la miocardita acuta prin cresterea legarii virale de miocite [21], inhiband populatia de celule antiinflamatorii [22]. ] si suprareglarea genelor de remodelare fibrotica cardiaca [23]. Pe de alta parte, estrogenul poate juca un rol protector in miocardita prin stimularea celulelor T regulatoare inhibitoare si inhibarea celulelor T proinflamatorii [23, 24]. Daca, de fapt, exista o relatie cauzala intre vaccinarea COVID-19 si miocardita acuta la aceasta populatie de pacienti - pe care aceasta serie de cazuri nu o stabileste definitiv - mecanismul de baza este neclar in acest moment. Au fost raportate cazuri rare de miocardita dupa vaccinari pentru alte boli. Miocardita si pericardita au fost raportate dupa vaccinarea impotriva variolei, iar biopsia endomiocardica in astfel de cazuri a sugerat o etiologie mediata imunologic [25]. Deoarece infectia cu SARS-CoV-2 are ca rezultat un raspuns hiperinflamator al gazdei, este plauzibil ca vaccinarea sa stimuleze in cazuri rare un raspuns imun similar cu efecte cardiace directe. Urmarirea speckle bidimensionala cu ecocardiografie si urmarirea caracteristicilor cu CMR pot masura cantitativ mecanica miocardica (deformarea) in directia longitudinala; si s-a demonstrat ca o scadere a GLS detecteaza disfunctia VS inainte de a se identifica o reducere a FEVS [26]. Interesant, trei dintre cei cinci pacienti ai nostri au avut GLS redus sau la limita. In miocardita acuta, tulpina VS redusa s-a dovedit a fi predictiva a rezultatelor adverse, chiar si la pacientii cu FEVS conservata [27]. Urmarirea clinica mai lunga poate ajuta la intelegerea daca anomaliile CMR observate sunt temporare in contextul unei stari inflamatorii ridicate sau de durata mai lunga si daca ajuta la prezicerea oricaror evenimente adverse relevante clinic sau deteriorarea functiei cardiace. In statul Rhode Island, un total de 693.578 de persoane au primit vaccinarea COVID-19 cu cel putin o doza si un total de 635.432 de persoane sunt complet vaccinate impotriva infectiei cu COVID-19 [28]. Aceasta serie de cazuri sugereaza ca prevalenta estimata a miocarditei acute dupa vaccinarea COVID-19 este foarte scazuta, dar medicii ar trebui sa fie vigilenti in diagnosticarea acestor pacienti care prezinta dureri in piept dupa vaccinarea COVID-19, mai ales pe masura ce extindem vaccinarea COVID-19 la mai mult. populatie mai tanara. In timp ce, conform Comitetului consultativ privind practicile de imunizare al CDC, incepand cu 11 iunie 2021, 96% dintre acesti pacienti au fost internati in spital, marea majoritate au avut cursuri clinice similare cu cele observate la toti cei 5 pacienti ai nostri - niciun deces, rezolvarea simptomelor cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si spitalizare relativ scurta [18]. Cu toate acestea, este necesara monitorizarea clinica continua a acestor pacienti, probabil cu CMR repetata in 3-6 luni, pentru a intelege mai bine daca exista efecte semnificative pe termen mediu si lung ale miocarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Limitari Avand in vedere ca aceasta este o serie mica de cazuri dintr-un singur centru tertiar din statul Rhode Island, este important de subliniat ca nu putem oferi o relatie cauzala si de fapt ofera doar o posibila asociere a miocarditei acute cu vaccinarea ARNm COVID-19. Nu avem date de urmarire pe termen lung despre acesti pacienti si nu putem stabili relevanta miocarditei acute pentru eventuala primire a unei viitoare doze de rapel de vaccinare COVID-19. In ciuda acestor limitari, este de remarcat faptul ca prezentarea clinica si constatarile CMR la acesti pacienti par in concordanta cu serii de cazuri publicate anterior de miocardita acuta dupa ce au primit vaccinarea mRNA COVID-19. Punct de practica Ghid clinic pentru tinerii cu miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 Societatea Canadiana de Pediatrie acorda permisiunea de a tipari copii unice ale acestui document de pe site-ul nostru web. Pentru permisiunea de a retipari sau reproduce mai multe copii, va rugam sa consultati politica noastra privind drepturile de autor. Autor(i) principal(i) Peter D. Wong, Brian W. McCrindle, Kenny Wong, Michael Khoury, Kevin Chan, Marina Salvadori; Societatea Canadiana de Pediatrie, Comitetul de ingrijire acuta, Comitetul comunitar de pediatrie Rezumat Acest punct de practica isi propune sa ofere indrumari clinice privind miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech si Moderna). Beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 depasesc riscurile, iar vaccinul este recomandat tuturor persoanelor eligibile, inclusiv copiilor si tinerilor in al 12-lea an si peste. Un risc mic crescut de miocardita si pericardita (< 1 caz la 10.000) a fost raportat in urma vaccinarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 in Canada si la nivel international, cel mai adesea in randul adolescentilor si adultilor tineri cu varsta < 30 de ani, barbati si dupa al doilea doza. Desi acest semnal de siguranta are loc la rate de fond mai mari decat cele asteptate, majoritatea cazurilor sunt usoare. Acest document reflecta opinia expertilor si dovezile disponibile, care sunt limitate. Acesta va fi actualizat pe masura ce devin disponibile informatii suplimentare si pe masura ce persoanele mai tinere sunt imunizate impotriva COVID-19. Cuvinte cheie: Miocardita; pericardita; Vaccin covid19; tineri Abrevieri: AEFI Evenimente adverse dupa imunizare CBC Hemograma completa CMR Rezonanta magnetica cardiaca CRP proteina C reactiva CT Computer tomografie ECG Electrocardiograma ESR Viteza de sedimentare a eritrocitelor IMPACT Programul de monitorizare a imunizarii din Canada MIS-C activ Sindrom inflamator multisistem la copii Comitetul national consultativ pentru imunizare NACI AINS Agenti antiinflamatori nesteroidieni PCP Furnizor de asistenta medicala primara PCR Reactia in lant a polimerazei PHAC Agentia de Sanatate Publica a Canadei WBC Globule albe fundal Din mai 2021, au existat rapoarte internationale din Israel si Statele Unite ale miocarditei si pericarditei in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech si Moderna) [1]-[5]. Canada a raportat, de asemenea, cazuri [6][7]. La inceputul lunii iunie 2021, Agentia de Sanatate Publica din Canada (PHAC) a comunicat ca ratele observate de miocardita si pericardita nu au fost mai mari decat s-ar fi asteptat in populatia generala si ca nu a fost stabilita o relatie cauzala clara [6][8] [9]. Cu toate acestea, numarul de cazuri in crestere ulterioara (< 1 caz la 10.000) sugereaza o asociere semnificativa statistic [10]. Estimarea cu acuratete a incidentei reale a fost o provocare din cauza spectrului larg de prezentare clinica si a capacitatii limitate de a recunoaste un eveniment rar legat de vaccin. Pentru a reduce transmiterea COVID-19 si a preveni bolile si complicatiile, inclusiv sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), vaccinarea continua sa fie recomandata tuturor persoanelor eligibile, inclusiv oricarei persoane aflate in al 12-lea an si peste. Beneficiile reducerii complicatiilor generale, a deceselor si a spitalizarilor din cauza infectiilor cu COVID-19 continua sa depaseasca riscurile in populatiile eligibile [6][8][9][11]. Acest punct de practica ofera indrumari clinice privind miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Acesta va fi actualizat pe masura ce devin disponibile informatii suplimentare. Identificare Rapoartele internationale de miocardita si pericardita in urma vaccinarii ARNm COVID-19 [1]-[3][10][12][13] indica faptul ca: Cazurile au fost raportate mult mai frecvent dupa a doua doza [8] . . Debutul simptomelor a fost de obicei in cateva zile (punctul maxim 1-3 si pana la 7 zile) dupa vaccinare [8] . . Cazurile au fost in principal adolescenti si adulti tineri (< 30 de ani) [8] . . Cazurile au fost mai des de sex masculin comparativ cu femei [8] . . Cazurile au fost caracterizate de boala usoara, care a raspuns bine la tratamentul conservator si la repaus, cu rezolutie rapida a simptomelor [8]. Pericardita. Cauzele bolii pericardice pot fi atat infectioase, cat si neinfectioase. In tarile dezvoltate, virusurile sunt cel mai frecvent agent etiologic, in timp ce tuberculoza este cauza cea mai frecventa la nivel global si in tarile in curs de dezvoltare [14]. Diagnosticul de pericardita acuta necesita prezenta a cel putin 2 din urmatoarele 4 [14]: Durere toracica pericardica (ascutita, pleuritica, ameliorata prin ridicarea in picioare si aplecarea inainte) Frecare pericardica Denivelare larg raspandita de ST sau deprimare PR la ECG Revarsat pericardic (nou sau agravare) Descoperiri suplimentare de sustinere includ markeri inflamatori crescuti (CRP, VSH, numar de leucocite) sau dovezi de inflamatie pericardica in tehnicile imagistice (CT, CMR). Cu toate acestea, cele mai multe cazuri raportate de pericardita dupa vaccinarea ARNm au avut markeri inflamatori normali sau doar usor crescuti [15]. Miocardita. Miocardita este o boala inflamatorie a miocardului [16][17]. Se poate prezenta cu o serie de simptome clinice, de la durere toracica usoara cu modificari tranzitorii ale electrocardiogramei (ECG) pana la aritmii, insuficienta cardiaca si soc cardiogen [18][19]. Colaborarea Brighton a subliniat definitia cazului pentru cazuri definitive, probabile si posibile de miocardita pe baza prezentarii clinice si a criteriilor de diagnostic cu constatari imagistice cheie [16]. Pacientii care prezinta dispnee, durere toracica, diaforeza si/sau palpitatii in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie evaluati pentru suspiciunea de miocardita [2][16]. Investigatii Pacientii care se prezinta in special in decurs de 2 saptamani de la vaccinarea ARNm COVID-19 cu suspiciune clinica de miocardita/pericardita trebuie evaluati in persoana. Este important sa se mentina o diferenta larga, indiferent de momentul primirii vaccinarii ARNm COVID-19. Investigatiile initiale ar trebui sa includa un ECG, nivelul troponinei serice si markeri inflamatori, cum ar fi CRP si ESR [12][15]. Alte investigatii vor varia in functie de diagnosticul diferential si disponibilitatea, cum ar fi examinarea septica, tamponul nazofaringian pentru SARS-CoV acut (de exemplu, testarea PCR) sau testarea serologica pentru infectia anterioara cu SARS-CoV-2 (de exemplu, detectarea SARS-CoV-2). anticorpi nucleocapsid CoV-2), examen reumatologic si testare virala si microbiologica pentru cauzele cunoscute de miocardita/pericardita [12][15]. Pentru pacientii cu ECG anormal (Tabelul 1), nivel crescut de troponina sau suspiciune clinica ridicata de miocardita/pericardita, trebuie sa se obtina consult cardiologie si ecocardiograma [15]. Rezonanta magnetica cardiaca (CMR) poate fi obtinuta daca tabloul clinic este neclar. Nivelurile de troponine pot fi extrem de ridicate (> 10.000 ng/L). Este important sa se excluda alte cauze potentiale de pericardita [14] si miocardita [16], iar pacientii bolnavi trebuie monitorizati pentru caracteristicile insuficientei cardiace, tamponade si aritmie. Luati in considerare consultarea cu boli infectioase si/sau reumatologie daca sunt luate in considerare alte diagnostice relevante [12][15]. Tabel 1. Modificari electrocardiografice ale miocarditei si pericarditei Pericardita Denivelarea ST concava larg raspandita si deprimarea PR in majoritatea derivatiilor membrelor (I, II, III, aVL, aVF) si precordiale (V2-6) Depresiunea ST reciproca si cresterea PR in plumb aVR ( V1) Tahicardie sinusala Miocardita Aritmii atriale sau ventriculare paroxistice sau sustinute (batai atriale sau ventriculare premature si/sau tahicardie supraventriculara sau ventriculara, intarziere a conducerii interventriculare, unde Q anormale, tensiuni scazute) Intarzieri ale conducerii nodale AV sau defecte de conducere intraventriculara (bloc atrioventricular (gradul I-III), bloc nou de ramura) Segmentul ST si undele T se modifica QRS prelungit prelungirea intervalului QT Inversarea undei T difuze Adaptat de la referinta [15] management Pericardita. In general, majoritatea cazurilor de pericardita acuta dupa vaccinarea ARNm COVID-19 sunt benigne, autolimitate si raspund la agentii antiinflamatori nesteroidieni (AINS). Doar un numar mic au dus la boli grave. Pentru cazurile de pericardita usoara, ibuprofen (Doza: 10 mg/kg/doza o data la 8h X 1 saptamana (maxim 400 mg/doza, si doza maxima zilnica de 40 mg/kg/zi pana la 1200 mg/zi), apoi 5 mg/zi. kg/doza q8h X 1 saptamana (maxim 200 mg)). Urmarirea ambulatoriei poate fi adecvata dupa evaluarea cardiologica. Colchicina poate fi luata in considerare la pacientii care nu raspund la AINS, deoarece s-a dovedit a fi eficienta in ameliorarea durerii si prevenirea pericarditei recurente [20]. Corticosteroizii trebuie evitati ca tratament de prima linie, avand in vedere asocierea riscului crescut de recidiva a pericarditei [14]. Pacientii care prezinta febra mare si persistenta, revarsat pericardic mare sau tamponare cardiaca sau raspuns slab la AINS sau colchicina ar trebui internati pentru observatie si management [15]. Alte consideratii pentru admitere pot include distanta fata de ingrijire. Imunoglobulina intravenoasa nu este recomandata. Miocardita. In general, cele mai multe cazuri raportate de miocardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 au fost usoare si au demonstrat raspuns la AINS. Cu toate acestea, internarea sau monitorizarea ambulatorie atenta trebuie luata in considerare pana la stabilirea evolutiei clinice a bolii. Cazurile severe cu insuficienta cardiaca, aritmie sau alte complicatii ale miocarditei necesita spitalizare, sprijin pentru ingrijiri critice cu management si monitorizare adecvate. Urmare Toate cazurile suspectate si confirmate de miocardita si pericardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie urmarite de medicul lor primar (PCP), cu urmarire de specialitate, in functie de severitatea si evolutia clinica. Pentru cei care nu au fost internati in spital, urmarirea ar trebui sa aiba loc intr-o saptamana de la prezentare daca simptomele se amelioreaza. Pacientii cu diagnostic confirmat de pericardita trebuie sa se abtina de la sporturi de mare intensitate sau competitie timp de 3-4 saptamani sau pana la rezolvarea simptomelor si normalizarea markerilor de laborator, ECG si imagistica. In plus, pacientii cu un diagnostic confirmat de miocardita si unele cazuri de pericardita pot necesita modificarea efortului pentru cel putin 1 luna sau conform recomandarilor specialistului lor [15]. In timp ce simptomele si semnele miocarditei si pericarditei se rezolva in cateva zile cu ingrijiri de sustinere, efectele pe termen lung sunt necunoscute si se asteapta ca rezultatele sa fie bune. Toate cazurile de miocardita si pericardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie raportate autoritatilor de sanatate publica in conformitate cu ghidurile de raportare locale/provinciale/teritoriale. Luati in considerare trimiterea pacientului la o clinica speciala de imunizare (SIC) [21] pentru a discuta si a oferi sfaturi cu privire la viitoarele vaccinari COVID-19 [8][9][22]. Persoanele cu antecedente de miocardita sau pericardita fara legatura cu vaccinarea ARNm COVID-19 ar trebui sa-si consulte echipa clinica pentru consideratii si recomandari individuale. Comitetul National Consultativ pentru Imunizare (NACI) recomanda amanarea celei de-a doua vaccinari COVID-19 pentru cei cu miocardita/pericardita dupa prima doza pana cand sunt disponibile mai multe informatii [23]. Supraveghere Health Canada, PHAC si autoritatile de sanatate provinciale/teritoriale continua sa monitorizeze indeaproape problema, ca parte a supravegherii imbunatatite a sigurantei vaccinului COVID-19 [7]. Autoritatile provinciale/teritoriale de sanatate publica raporteaza evenimentele adverse dupa imunizare (AEFI) catre PHAC, ca parte a eforturilor continue de siguranta [24]. Important este ca Programul Active de Monitorizare a Imunizarii din Canada (IMPACT), o retea nationala de supraveghere pediatrica in spitale, asigura supravegherea activa a vizitelor de urgenta si a spitalizarilor in centre tertiare [25]. Concluzii Exista o asociere temporala intre primirea vaccinarii ARNm COVID-19 si miocardita si pericardita in randul tinerilor. Aceste evenimente sunt foarte rare. Decizia risc-beneficiu pentru vaccinarea ARNm este favorabila, iar vaccinul este recomandat pentru toate populatiile eligibile. Evaluarea clinica trebuie sa fie personala si sa includa anamneza, examen fizic si investigatii (ECG, troponina serica si markeri inflamatori). Majoritatea cazurilor sunt benigne, raspund rapid numai la AINS si pot fi gestionate in siguranta in ambulator. Toate cazurile suspectate si confirmate trebuie raportate autoritatilor locale/provinciale sau teritoriale de sanatate publica ca evenimente adverse dupa imunizare (AEFI) Multumiri Acest punct de practica a fost revizuit de directori ai sectiilor comunitare de medicina de urgenta pediatrica si pediatrica si de comitetele comunitare de pediatrie, ingrijire acuta si boli infectioase si imunizare ale Societatii Canadei de Pediatrie. De asemenea, a fost revizuita si aprobata de Asociatia Canadiana de Cardiologie Pediatrica. COMITETUL DE INGRIJIRE ACUTA A SOCIETATIEI DE PEDIATRIE CANADIANA (2021-2022) Membri: Carolyn Beck MD, Kevin Chan MD (Presedinte), Kimberly Dow MD (Reprezentantul Consiliului), Karen Gripp MD (Membru trecut), Marie-Pier Lirette MD (Membru rezident), MD Jonathan Sniderman, MD Evelyne D. Trottier, Troy MD Turner Legaturi: Dr. Laurel Chauvin-Kimoff (Presedinte trecut 2012-2019), Sectia Medicina de Urgenta Pediatrica CPS; Dr. Sidd Thakore, Sectia de Pediatrie a Spitalului CPS COMITETUL DE PEDIATRIE COMUNITARA AL SOCIETATII DE PEDIATRIE CANADIANA (2021-2022) Membri: Tara Chobotuk MD, Michael Hill MD, Audrey Lafontaine MD, Alisa Lipson MD, Marianne McKenna MD (Reprezentantul Consiliului), Julia Orkin MD (fost presedinte), Peter Wong MD (Presedinte) Legatura: Karen Cozens MD, Sectia de pediatrie comunitara CPS Autorii principali: Peter D. Wong1,2 Brian W. McCrindle3, Kenny Wong4, Michael Khoury5, Kevin Chan6,7, Marina Salvadori8 Afilieri: 1Divizia de Medicina Pediatrica, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 2 Scoala de Sanatate Publica Dalla Lana, Universitatea din Toronto 3 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 4 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Dalhousie 5 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Alberta 6 Sanatatea femeilor si a copiilor, Trillium Health Partners 7 Divizia de Medicina de Urgenta, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 8 Agentia de Sanatate Publica din Canada; Departamentul de Pediatrie, Universitatea McGill Referinte Vogel G, Couszin-Frankel J. Israel raporteaza o legatura intre cazuri rare de inflamatie a inimii si vaccinarea impotriva COVID-19 la barbati tineri in 2021. https://www.science.org/news/2021/06/israel-reports-link-between -cazuri-rare-inflamatie-inimii-si-vaccinarea-covid-19 (Accesat 27 august 2021). Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, Jaggi P, Gagliardo C, Collins JS si colab. Miocardita acuta simptomatica la sapte adolescenti dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech COVID-19. Pediatrie. 2021:2. Kim HW, Jenista ER, Wendell DC, Azevedo CF, Campbell MJ, Darty SN si colab. Pacienti cu miocardita acuta in urma vaccinarii ARNm COVID-19. JAMA Cardiolo. 29 iunie 2021. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2781602 (Accesat 27 august 2021). Organizatia Mondiala a Sanatatii. Subcomitetul COVID-19 al Comitetului Consultativ Global al OMS pentru Siguranta Vaccinelor (GACVS): orientari actualizate privind miocardita si pericardita raportate cu vaccinurile ARNm COVID-19 2021. https://www.who.int/news/item/09-07- 2021-gacvs-guidance-myocarditis-pericarditis-covid-19-mrna-vaccines (Accesat 27 august 2021). Mouch SA, Roguin A, Hellou E, Ishai A, Shoshan U, Mahamid L, et al. Miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Vaccin. 29 iunie 2021; 39(29): 37903793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8162819/ (Accesat 27 august 2021). Agentia Ontario pentru Protectia si Promovarea Sanatatii (Public Health Ontario). Miocardita si pericardita in urma vaccinurilor ARNm COVID-19. Toronto, ON: Queen's Printer pentru Ontario; 2021. https://www.publichealthontario.ca/-/media/documents/ncov/vaccines/2021/06/covid-19-mrna-vaccines-myocarditis-pericarditis.pdf?la=en (Accesat 27 august 2021) . Health Canada. Reactii adverse raportate in urma vaccinarii impotriva COVID-19 in Canada. 2021. https://health-infobase.canada.ca/covid-19/vaccine-safety/ (Accesat 27 august 2021). Agentia de Sanatate Publica din Canada. Comunicat catre practicienii din domeniul sanatatii Rapoarte despre miocardita/pericardita dupa vaccinarea COVID-19, 3 iunie 2021. https://www.cfpc.ca/CFPC/media/Resources/Communique-to-health-practitioners-Myocarditis-pericarditis-June- 3-2021-FINAL.pdf (Accesat 27 august 2021). BC Control pentru Controlul Bolilor. Miocardita/pericardita in asociere cu primirea vaccinului ARNm COVID-19, 11 iunie 2021. http://www.bccdc.ca/Health-Info-Site/Documents/COVID-19_vaccine/Myocarditis-pericarditis-COVID-19-mRNA -vaccines.pdf (Accesat 27 august 2021). Diaz GA, Parsons GT, Gering SK, Meier AR, Hutchinson IV, Robicsek A. Myocarditis and Pericarditis After Vaccination for COVID-19. JAMA. 4 august 2021. Wallace M, Oliver S. vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: discutii beneficii-risc. Reuniunea ACIP, 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/05-COVID-Wallace-508.pdf (Accesat 27 august 2021). Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Miocardita si pericardita. 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html (Accesat 27 august 2021). Shimabukuro T. Actualizari privind siguranta vaccinului COVID-19. Reuniunea ACIP, 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf (Accesat 27 august 2021). Adler Y, Charron P, Imazio M, Badano L, Baron-Esquivias G, Bogaert J. Linii directoare pentru diagnosticul si managementul bolilor pericardice: Grupul de lucru al Societatii Europene de Cardiologie. Aprobat: Asociatia Europeana pentru Chirurgie Cardio-Toracica. Eur Heart J. 2015;36(42):2921-64. SickKids. Miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 la copii: document de orientare interimar, versiunea 3.3. 6 august 2021. https://www.sickkids.ca/contentassets/50c1bd3c95e74dcf9fa7c9f6fd707bd7/interim-guidance_myocarditis-pericarditis-after-mrna-covid-19-vaccination-in-childrens, pdf2 August 27, 2021. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Starea actuala a cunostintelor privind etiologia, diagnosticul, managementul si terapia miocarditei: o declaratie de pozitie a Grupului de lucru al Societatii Europene de Cardiologie privind bolile miocardice si pericardice. Eur Heart J. 2013;34(33):2636-48, 48a-48d. Law YM, Lal AK, Chen S, Cihakova D, Cooper Jr LT, Deshpande S si colab. Diagnosticul si managementul miocarditei la copii: o declaratie stiintifica de la Asociatia Americana a Inimii. Circulatie. 2021:CIR. 0000000000001001. Colaborarea Brighton. Arborele de decizie pentru miocardita. 2021. https://brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/05/Myocarditis-decision-tree_brief-format_DRAFT_24May2021.pdf (Accesat 27 august 2021). Maron BJ, Zipes DP, Kovacs RJ. Recomandari de eligibilitate si descalificare pentru sportivii de competitie cu anomalii cardiovasculare: preambul, principii si consideratii generale: o declaratie stiintifica de la Asociatia Americana a Inimii si Colegiul American de Cardiologie. Jurnalul Colegiului American de Cardiologie. 2015;66(21):2343-9. Imazio M, Brucato A, Pluymaekers N, Breda L, Calabri G, Cantarini L, et al. Pericardita recurenta la copii si adolescenti: un studiu de cohorta multicentric. Jurnalul de Medicina Cardiovasculara. 2016;17(9):707-12. CIRN. Recomandari pentru pacienti din reteaua SIC 2021. https://cirnetwork.ca/sic-network-patient-referrals/ (Accesat 27 august 2021). Guvernul Canadei. Raportarea evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) in Canada 2021. https://www.canada.ca/en/public-health/services/immunization/reporting-adverse-events-following-immunization/form.html (Accesat 27 august, 2021). Health Canada, Comitetul National Consultativ pentru Imunizare (NACI). O declaratie a comitetului consultativ (ACS): Recomandari privind utilizarea vaccinurilor COVID-19. 22 iulie 2021. https://www.canada.ca/content/dam/phac-aspc/documents/services/immunization/national-advisory-committee-on-immunization-naci/recommendations-use-covid-19-vaccines /recommendations-use-covid-19-vaccines-en.pdf (Accesat 27 august 2021). Agentia de Sanatate Publica a Canadei, Grupul de lucru pentru supravegherea vaccinurilor. Raportarea evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) in Canada: Ghid de utilizare pentru completarea si transmiterea rapoartelor AEFI. Iunie 2021. https://www.canada.ca/en/public-health/services/immunization/reporting-adverse-events-following-immunization/user-guide-completion-submission-aefi-reports.html (Accesat 27 august , 2021). Societatea Canadiana de Pediatrie. IMPACT Canadian Immunization Monitoring Program Active, 2021. https://cps.ca/en/impact (Accesat 27 august 2021). Disclaimer: Recomandarile din aceasta declaratie de pozitie nu indica un curs exclusiv de tratament sau o procedura care trebuie urmata. Variatiile, tinand cont de circumstantele individuale, pot fi adecvate. Adresele de internet sunt actuale la momentul publicarii. Un raport al consilierului sef stiintific al Canadei 16 iulie 2021 Rezumat Dezvoltarea si implementarea in timp util a vaccinurilor COVID-19 joaca un rol cheie in limitarea severitatii bolii si in depasirea pandemiei. In timp ce aceste vaccinuri s-au dovedit sigure si remarcabil de eficiente, vaccinarea in masa a descoperit efecte secundare rare, dar potential semnificative, cum ar fi inflamatia inimii in concordanta cu miocardita si pericardita. Consilierul sef stiintific a convocat o intalnire cu experti stiintifici pe 25 iunie 2021, pentru a discuta incidenta raportata, prezentarea si posibilele cauze ale miocarditei si pericarditei asociate cu vaccinurile ARNm COVID-19. Acest raport se bazeaza pe discutia expertilor, rezuma cunostintele si incertitudinile stiintifice si sugereaza domenii prioritare de luat in considerare. Cunoscute stiintifice: Inflamatia muschiului (miocard) sau a stratului exterior (pericardul) al inimii poate fi cauzata de mai multi agenti si afectiuni. Infectiile virale, inclusiv cu SARS-CoV-2, virusul responsabil de pandemia COVID-19, sunt inductori cunoscuti ai miocarditei. Miocardita este, de asemenea, un efect secundar rar raportat al anumitor vaccinuri. In cele mai multe cazuri, pericardita si miocardita se rezolva fara alte leziuni cardiace, dar inflamatia persistenta a inimii poate creste riscul de leziuni grave si ireversibile ale organelor. Cazuri de miocardita si pericardita sunt raportate in asociere cu vaccinarea ARNm COVID-19, mai ales dupa a doua doza de vaccin. Simptomele s-au manifestat in general la cateva zile dupa vaccinare si au fost raportate la toate grupele de varsta, dar predominant la adolescenti de sex masculin si adultii tineri. Pericardita a fost observata pe tot spectrul de varsta. Majoritatea cazurilor s-au rezolvat rapid numai cu tratament de sustinere. Incertitudini stiintifice: Datele din vaccinarea in masa impotriva COVID-19 evolueaza rapid, mai multe tari care intensifica lansarea vaccinurilor in randul populatiilor lor. Deocamdata, majoritatea rapoartelor de miocardita asociata vaccinului sunt derivate din Israel si SUA, primele tari care au folosit vaccinuri mARN in campaniile lor de vaccinare in masa. Sunt necesare date suplimentare de supraveghere post-vaccin pentru a determina frecventa si distributia incidentei pe grupe de varsta si sex. In plus, deoarece mai putini adulti tineri au fost vaccinati complet cu alte tipuri de vaccinuri COVID-19, este incert daca inflamatia cardiaca asociata vaccinului este specifica platformei ARNm. Potentialele mecanisme biologice care stau la baza miocarditei si pericarditei asociate vaccinului COVID-19 sunt in prezent necunoscute, dar persoanele spitalizate au raspuns in general bine la interventiile antiinflamatorii. Mecanismele acestor boli cardiace asociate vaccinului trebuie descoperite pentru a intelege factorii de risc si pentru a dezvolta prevenirea si tratamentul. Consideratii prioritare: beneficiile vaccinarii, inclusiv prevenirea infectiei si transmiterii cu COVID-19, precum si a complicatiilor post-COVID, cum ar fi COVID-ul indelungat si MIS-C, depasesc riscul potential de miocardita si pericardita asociate vaccinului, dar monitorizarea si cercetarea active sunt necesare pentru a intelege si a preveni afectarea cardiaca asociata vaccinului, acum si in viitor. Sunt necesare eforturi in timp util pentru a aborda lacunele stiintifice, a se angaja cu furnizorii de asistenta medicala pentru a creste gradul de constientizare cu privire la starea si standardele de ingrijire si pentru a construi comunicari continue de incredere cu publicul, inclusiv abordari directionate cu adultii mai tineri. Prioritatile sugerate includ: Cercetare biomedicala si clinica directionata pentru a intelege mai bine fiziopatologia bolii si pentru a dezvolta masuri preventive si terapeutice. Stabilirea daca platforma de vaccinare afecteaza riscul de miocardita si pericardita asociate vaccinului. Supraveghere activa, coordonata si pe termen lung post-vaccin, inclusiv studii prospective de cohorta care monitorizeaza parametrii cardiaci si imuni. Dezvoltarea si diseminarea de urgenta a ghidurilor clinice pentru profesionistii din domeniul sanatatii pentru a recunoaste si a gestiona in mod eficient pe cei afectati si pentru a-i consilia pe cei cu potential risc mai mare. Furnizarea de mesaje echilibrate si transparente catre publicul larg si informarea unor subgrupuri specifice care pot prezenta un risc potential mai mare de efecte adverse cardiace. Problema Acest raport rezuma cunostintele stiintifice relevante, incertitudinile si actiunile prioritare sugerate cu privire la cazurile rare de inflamatie a inimii in concordanta cu miocardita si pericardita legate de vaccinurile ARNm COVID-19. Aceste cazuri rare au fost raportate mai ales dupa a doua doza de vaccinare cu ARNm COVID-19 la toate grupele de varsta si sex, dar predominant la adolescenti si adultii tineri, la cateva pana la cateva zile dupa vaccinare. Context Consilierul sef stiintific a convocat o intalnire cu experti stiintifici pe 25 iunie 2021, pentru a discuta rapoartele emergente ale cazurilor rare de inflamatie a inimii in concordanta cu miocardita (inflamatia muschiului inimii) si pericardita (inflamatia mucoasei din jurul inimii) dupa administrarea de Vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm. Cele mai multe cazuri de miocardita si pericardita in urma vaccinarii impotriva COVID-19 au fost raportate din Israel si SUA, doua tari care se afla cu mult timp in administrarea celei de-a doua doze de vaccinuri ARNm. Cazurile au fost raportate predominant la barbati mai tineri (grupa de varsta 12-29 de ani in principal) la scurt timp dupa a doua doza de vaccin ARNm (de obicei in patru zile). Rezultatul clinic a fost bunNota de subsol 1. Au fost raportate si cazuri la adultii in varsta, iar rezultatul a variat in functie de alte afectiuni preexistenteNota de subsol 2, Nota de subsol 3, Nota de subsol 4. Ministerul israelian al Sanatatii a raportat 121 de cazuri din mai mult de 5 milioane de secunde doze in decurs de 30 de zile de la vaccinare. Datele timpurii de la Vaccine Safety Datalink din SUA au raportat 12,6 cazuri pe milion de secunda de doza de orice vaccin ARNm in 21 de zile de la vaccinare. In Canada, incepand cu 9 iulie, 163 de cazuri din 41,5 milioane de doze totale de vaccin au fost raportate Agentiei de Sanatate Publica din Canada si Health Canada, 67 raportate dupa prima doza. Ca urmare a acestor rapoarte in crestere, mai multe agentii de reglementare au adaugat un avertisment cu privire la riscul de miocardita si pericardita pentru vaccinurile ARNm COVID-19. Printre acestea se numara Administratia pentru Alimente si Medicamente din Statele Unite (Moderna, Pfizer-BioNTech), Health Canada si, mai recent, Comitetul de Evaluare a Farmacovigilentei Agentiei Europene pentru Medicamente, EMA-PRAC, care a recomandat enumerarea miocarditei si pericarditei ca efecte secundare noi ale acestor vaccinuri si inclusiv un avertisment pentru a creste gradul de constientizare a profesionistilor din domeniul sanatatii si a persoanelor care iau aceste vaccinuri. Trebuie remarcat faptul ca nu a fost stabilita o relatie cauzala intre vaccinarea COVID-19 si inflamatia inimii si ca opinia consensuala este ca beneficiile vaccinarii continua sa depaseasca riscurile. Cu toate acestea, intelegerea mecanismelor care stau la baza bolilor cardiace asociate vaccinului este esentiala pentru prevenire si tratament. Consideratii stiintifice Cunostinte stiintifice si clinice Miocardita este definita clinic si patologic ca inflamatie a miocardului. Cauzele inflamatiei pot fi numeroase si influenteaza tratamentul si prognosticulNota de subsol 5. Acestea includ infectia, medicamentele, tratamentul cancerului si bolile inflamatorii. Varsta, sexul si factorii genetici si de mediu pot influenta severitatea bolii. La copii si adolescenti, cea mai frecventa cauza a miocarditei este infectia virala si majoritatea au o recuperare completa cu un management medical adecvat. Cu toate acestea, in functie de deteriorarea miocardului, cum ar fi pierderea si remodelarea miocitelor, miocardita ar putea avea consecinte pe termen lung asupra functiei inimii si poate creste susceptibilitatea cardiaca la alti agenti si afectiuni. Frecventa miocarditei in randul populatiei generale, incluzand toate cauzele, este estimata la aproximativ 2 la 100.000 de persoane, nota de subsol 6 si este predominanta la barbatii mai tineri. Cursul clinic si rezultatele variaza, dar sunt de obicei mai lungi si pot fi mai severe decat ceea ce se observa in prezent in cazurile asociate cu vaccinurile COVID-19. Miocardita indusa de infectii: Miocardita poate fi cauzata de virusi (inclusiv gripa, rubeola, HIV, adenovirus, coxsackie si SARS-CoV-2), bacterii si toxineNota de subsol 5, Nota de subsol 7. Implicarea cardiaca, inclusiv miocardita, a fost raportata anterior la indivizi. infectate cu SARS-CoV-2, Nota de subsol 7, Nota de subsol 8 si ca parte a unui raspuns hiperinflamator mai generalizat denumit sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C) observat la copii si adulti tineri dupa infectia cu SARS-CoV-2 (conditie post-COVID). Mio/pericardita asociata vaccinurilor: Anterior, miocardita a fost raportata ca un eveniment rar asociat cu unele vaccinari, in special vaccinarea impotriva varioleiNota de subsol 9, Nota de subsol 10. Frecventa miocarditei/pericarditei asociate cu vaccinul COVID-19 este in prezent in curs de investigare. Pacientii care prezinta aceasta complicatie au fost de obicei indivizi sanatosi; doar unii au avut infectii anterioare cu SARS-CoV-2, in timp ce majoritatea nu au avut.Nota de subsol 11. Infectia anterioara de catre alti agenti in cazurile raportate nu a fost examinata. O analiza independenta (Liu, Peter si colab., munca nepublicata) a reactiilor inflamatorii ale inimii post-vaccinarea mRNA COVID-19 care au fost raportate la VigiBase ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii si sistemele VAERS din SUA a gasit urmatoarele caracteristici de caz: Cazurile raportate dupa vaccinurile ARNm nu le-au depasit pe cele raportate in urma vaccinurilor gripale, cu exceptia celor cu varsta cuprinsa intre 17 si 28 de ani. Cazurile la femei par sa fie distribuite mai uniform pe grupele de varsta. Cel mai frecvent simptom este durerea toracica, iar cea mai frecventa constatare este o sensibilitate ridicata a nivelurilor de troponine. Cazurile care au necesitat spitalizare s-au caracterizat prin sejururi scurte de aproximativ 2 pana la 3 zile si un raspuns bun la medicamentele antiinflamatoare precum antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), corticosteroizii si alti agenti imunosupresori. Dupa cum s-a mentionat mai sus, miocardita a fost observata predominant la barbatii tineri din grupa de varsta 18-29 de ani si a fost mai frecventa dupa o a doua doza de vaccin, cu un debut tipic al simptomelor in jurul zilei 3. Cazurile de pericardita au fost observate mai des la persoanele peste 65 de ani. de varsta. Rezultatele fatale au aparut in aproximativ 1% din cazurile raportate la VigiBase si au avut tendinta de a fi la persoanele mai in varsta cu comorbiditati. Incertitudini stiintifice Eterogenitatea factorilor declansatori ai miocarditei, prezentarile clinice si rezultatele sunt insotite de multe lacune de cunostinte care fac ca prevenirea, detectarea si tratamentul sa fie dificile. In ceea ce priveste miocardita/pericardita asociata cu vaccinul COVID-19, trebuie abordate lacune importante de cunostinte, cum ar fi cine este expus riscului, care sunt declansatorii si mecanismele biologice si care sunt consecintele pe termen mediu asupra functiei cardiace. Ipoteze privind potentialii declansatori si mecanisme biologice Dupa cum sa mentionat mai sus, nu a fost inca stabilita o legatura cauzala intre vaccinarea COVID-19 si mio/pericardita, iar mecanismele biologice potentiale care stau la baza nu sunt cunoscute. Trebuie investigate posibilele cai sau factori care ar putea juca un rol in declansarea inflamatiei inimii dupa vaccinare si in protejarea impotriva sau agravarea leziunilor cardiace. Acestea includ diferitele componente ale raspunsului imun al gazdei, influenta dozei si intervalului de vaccin, precum si diferite componente ale vaccinului, contributia infectiilor anterioare sau in curs si rolul reglator al hormonilor sexuali asupra manifestarii cardiace. Raspunsul imun al gazdei: Un rol al raspunsului imun indus de vaccin este sustinut de o serie de observatii si dovezi circumstantiale care sugereaza ca miocardita care apare dupa vaccinare poate reflecta un raspuns imun dereglat, probabil ca o consecinta a recunoasterii ARN-ului de catre receptorii de recunoastere a modelului care conduc. la producerea de interferoni de tip I si alte citokine proinflamatorii. Prezenta febrei, frisoanelor si mialgiilor care apar dupa primirea vaccinurilor ARNm sunt in concordanta cu un raspuns imun crescut. De notat, copiii si tinerii prezinta de obicei un raspuns imunitar mai robust decat adultii, ceea ce ar putea explica incidenta mai mare a miocarditei post-vaccinare la aceasta grupa de varsta. Interesant, si spre deosebire de miocardita virala, copiii cu miocardita asociata vaccinului COVID-19 raspund rapid la tratamentul antiinflamator, ceea ce sprijina in continuare examinarea raspunsului imun ca posibil declansator. Alti factori care ar putea influenta raspunsul imun al gazdei si pot participa la miocardita asociata cu COVID-19 includ infectia anterioara sau persistenta cu SARS-CoV-2, care poate actiona ca un eveniment de initiere care duce la un raspuns imun exagerat la vaccinare. In plus, rapoartele timpurii ale miocarditei asociate vaccinului la membrii aceleiasi familii sugereaza ca predispozitia genetica poate juca un rol intr-un raspuns imun hiperactivat la vaccin. Concentratia dozei si intervalul dintre doze: Concentratia dozei de vaccin si intervalul de timp dintre prima si a doua doza (intervalul dintre doze) ar putea fi factori relevanti. Concentratia dozei: ca si in cazul altor vaccinuri, adolescentii primesc aceeasi doza de vaccinuri ARNm COVID-19 ca si adultii. Nu se poate presupune o relatie directa intre raspunsul imun mediat de ARNm sau nivelurile de proteine pic rezultate si efectele adverse ale vaccinului, dar merita examinata. De notat, studiul clinic al Pfizer-BioNTech a raportat ca adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani au avut un raspuns imunitar mai puternic in comparatie cu adultii carora li sa administrat aceeasi doza de vaccin Nota de subsol 12 . Pfizer-BioNTech efectueaza in prezent studii clinice care testeaza doze mai mici pentru copiii sub 12 ani. Pe de alta parte, vaccinul Moderna COVID-19, care are o concentratie de ARNm de aproximativ trei ori mai mare decat vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 (100 fata de 30 micrograme), pare sa fie asociat cu o incidenta mai mare a miocarditei pe baza unor analize. . . Pfizer-BioNTech efectueaza in prezent studii clinice care testeaza doze mai mici pentru copiii sub 12 ani. Pe de alta parte, vaccinul Moderna COVID-19, care are o concentratie de ARNm de aproximativ trei ori mai mare decat vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 (100 fata de 30 micrograme), pare sa fie asociat cu o incidenta mai mare a miocarditei pe baza unor analize. . Intervalul dintre doze: Impactul intervalului dintre doze este in prezent necunoscut, deoarece datele disponibile sunt din cele doua tari care au utilizat intervalul de 3-4 saptamani recomandat de producatori. In functie de mecanismele imunobiologice aflate in joc, intervalele mai lungi pot scadea sau creste miocardita asociata vaccinului. Datele din Canada si Marea Britanie, tari care au urmat intervale variate si mai lungi de dozare decat Israel si SUA, pot fi informative. Diferite mecanisme de protectie imuna pot fi declansate dupa prima si a doua doza de vaccin Nota de subsol 13. Componentele vaccinului: este, de asemenea, posibil ca componente distincte ale vaccinurilor ARNm (ARNm care contine nucleozide modificate, nanoparticule lipidice etc.) sa contribuie la reactii adverse ale vaccinului, inclusiv inflamatia inimii. In plus, nu poate fi exclus un posibil rol pentru proteina spike produsa si/sau interactiunea acesteia cu receptorii cardiaci sau vasculari ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2). Diferentele de sex: Prevalenta miocarditei la barbati tineri poate reflecta potentarea semnalului de catre hormonii masculini, protectia cardio de catre hormonii feminini sau alte diferente independente de hormoni. In contextul miocarditei asociate vaccinului, un posibil rol protector vascular sau cardiac pentru estrogen poate explica prevalenta masculina. Interesant este ca barbatii afectati de COVID-19 au o probabilitate mai mare de boala severa decat femeile. Rolul hormonilor sexuali si al cromozomilor sexuali in inflamatia si bolile cardiace merita investigatii suplimentareNota de subsol 14. Lacunele cheie ale cunostintelor Sunt necesare cercetari suplimentare si colectarea de date pentru a aborda intrebari importante privind frecventa, manifestarea, cauza si tratamentul bolilor cardiace asociate vaccinului COVID-19. Intrebarile prioritare includ: Care este estimarea exacta a numarului de cazuri de miocardita si pericardita asociate cu vaccinarea COVID-19 si care sunt modelele lor de distributie pe grupe de varsta si sex? Diferite platforme de vaccinare, doze si intervale de dozare afecteaza riscul de miocardita si pericardita? Exista grupuri sau persoane care pot prezenta un risc mai mare de boli cardiace asociate vaccinului si cum ar trebui gestionate? De exemplu: adultii tineri care au fost infectati anterior cu COVID-19 prezinta un risc mai mare de miocardita dupa ce au primit prima doza? Copiii cu MIS-C documentat prezinta un risc crescut de miocardita asociata vaccinului? Studiile de cohorta prospective ale acestui grup inainte de a se vaccina sunt deosebit de importante. Manifestarile cardiace sunt evenimente benigne acute sau exista efecte pe termen lung ale miocarditei asociate vaccinului, la anumite grupe de varsta? De ce este inflamatia inimii mai evidenta si exista leziuni subclinice in alte organe? Pentru pacientii care dezvolta mio/pericardita dupa o prima doza de vaccinuri ARNm, care este cea mai buna recomandare pentru a doua doza (atat interval, cat si tipuri de vaccin)? Actiuni prioritare merg mai departe Problema emergenta a bolilor cardiace asociate vaccinurilor necesita atentie la doua niveluri importante: abordarea lacunelor de date si cunostinte, pe de o parte, si promovarea constientizarii si ingrijirii clinice, pe de alta parte. Abordarea lacunelor de date si cunostinte 1. Imbunatatirea cunostintelor despre frecventa, epidemiologia si tabloul clinic al mio/pericarditei asociate cu vaccinul ARNm. Sunt sugerate urmatoarele actiuni: Infiintati rapid studii de cohorta prospective in populatiile de copii si adolescenti si tineri pentru a monitoriza parametrii cardiaci si imunitari intr-o maniera longitudinala, completand eforturile de supraveghere pasiva post-vaccin existente. Astfel de studii ar oferi informatii importante despre sanatate pentru Canada si pentru lume. Acest lucru se realizeaza cel mai bine prin parteneriatul cu si prin activarea retelelor deja stabilite si a programelor finantate in supravegherea vaccinurilor, cum ar fi retelele existente de reumatologie/cardiologie si retelele clinice pentru boli infectioase din intreaga tara. Este necesara coordonarea centrala pentru colectarea tuturor datelor clinice (inclusiv imagistica cardiaca) si biobancarea celulelor mononucleare din sangele periferic (PBMC) si a serului/plasmei. Unele dintre acestea vor fi surprinse prin initiative actuale, cum ar fi CANVAS-COVID si sistemul de supraveghere de rutina AEFI, dar este posibil ca sistemele de raportare pasiva sa nu preia toate cazurile si sa nu ofere monitorizarea longitudinala necesara. In mod similar, reteaua de clinici speciale de imunizare si studiul IMPACT al Societatii Canadei de Pediatrie pentru supravegherea la spital vor detecta cazurile care vin in atentie medicala intr-un spital. Reteaua IMPACT a inceput supravegherea activa cu un set de date clinice bogate pentru copiii internati in 13 spitale tertiare pediatrice din Canada cu AEFI (evenimente adverse dupa imunizare), inclusiv miocardita - dar datele lor vor fi limitate la cei internati in spitale in pediatrie. (<17 ani) grupa de varsta. Permiterea captarii extinse a datelor impreuna cu biospecimenele standardizate la prezentarea simptomelor si studiul de urmarire protocolizat in serie va oferi informatii importante. In plus, este necesar sa se capteze si sa urmareasca prospectiv un subgrup de copii inainte de prima doza de vaccin intr-o maniera uniforma, in serie si cuprinzatoare. Cercetarile suplimentare privind reactiile adverse familiale ar putea ajuta, de asemenea, sa ghideze recomandarile. Introduceti un singur identificator de caz printr-o platforma universala centralizata de depozitare a cazurilor pentru a imbunatati capacitatea de a combina si potrivi cunostintele. Ar fi necesare solicitari speciale din partea programelor provinciale de asistenta medicala pentru a evita duplicatele, pe de o parte, si pentru a potrivi materialul clinic, biologic, biobanc si genetic, pe de alta parte, deoarece pot aparea mai multe proiecte de cercetare. Folosind studii observationale de laborator si modele animale, explorati atat declansatorul (care componenta a vaccinului) cat si raspunsul gazdei (imunitar si cardiac). Deocamdata, complicatia inflamatorie pare sa fie mai frecventa cu vaccinurile ARNm decat cu vaccinurile cu vectori virali. Printre vaccinurile ARNm, este potential mai frecvent cu Moderna, care are o incarcatura mai mare de ARNm. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca pana in prezent s-au administrat mai putine vaccinuri COVID-19 grupelor de varsta mai mici. Prin urmare, este important sa se determine pentru aceste grupe de varsta daca miocardita asociata vaccinului este o caracteristica specifica vaccinurilor ARNm sau daca efecte secundare similare pot fi observate cu alte vaccinuri COVID-19 dezvoltate folosind diferite platforme. Cu alte cuvinte, miocardita se datoreaza ARN-ului, nanoparticulelor lipidice sau proteinei spike traduse si/sau interactiunii acesteia cu ACE2 cardiac sau vascular? Raspunsurile la aceste intrebari au implicatii semnificative pentru imunizarea impotriva COVID-19 si nu numai. Studiile experimentale si clinice de monitorizare trebuie sa abordeze, printre altele, urmatoarele aspecte: intelegerea raspunsului imun al gazdei (de exemplu, barbati tineri vs. femeie si raspunsul imun dupa prima doza fata de a doua doza, luand in considerare intervalul dintre doze) si dezechilibrul imunitar. inerente putinilor indivizi care dezvolta complicatii (de exemplu, polimorfismul genetic imun innascut). Informatiile despre raspunsul imun dupa prima doza la barbati tineri pot fi foarte utile, deoarece barbatii tineri vaccinati pot avea nevoie de o singura doza. (de exemplu, barbati tineri fata de femeie si raspunsul imun dupa prima doza fata de a doua doza, luand in considerare intervalul dintre doze) si dezechilibrul imunitar inerent putinilor indivizi care dezvolta complicatii (de exemplu, polimorfismul genetic imun innascut). Informatiile despre raspunsul imun dupa prima doza la barbati tineri pot fi foarte utile, deoarece barbatii tineri vaccinati pot avea nevoie de o singura doza. Determinati daca raspunsul inflamator este limitat la inima si pericard sau daca alte organe sunt afectate subclinic, caz in care, acest lucru ar putea duce in timp la alte boli autoinflamatorii sau autoimune, cum ar fi diabetul, ateroscleroza psoriazisului? In acest sens, ar fi utila cunoasterea impactului pe termen lung al miocarditei asociate altor vaccinuri (de exemplu, variola). Au fost raportate cazuri severe de inflamatie sistemica asociata vaccinului, similara cu un fenotip MIS-C, cu implicare a mai multor organe. sau daca, in acest caz, acest lucru ar putea duce in timp la alte boli autoinflamatorii sau autoimune precum diabetul, psoriazisul ateroscleroza? In acest sens, ar fi utila cunoasterea impactului pe termen lung al miocarditei asociate altor vaccinuri (de exemplu, variola). Au fost raportate cazuri severe de inflamatie sistemica asociata vaccinului, similara cu un fenotip MIS-C, cu implicare a mai multor organe. Determinati daca afectarea inimii este doar tranzitorie sau daca va exista leziuni subclinice sau progresive pe termen lung, care conduc la susceptibilitatea la alte boli cardiace, cum ar fi cardiomiopatia cronica, boala coronariana sau aritmiile. este doar tranzitorie sau daca va exista leziuni subclinice sau progresive pe termen lung care conduc la susceptibilitatea la alte boli cardiace, cum ar fi cardiomiopatia cronica, boala coronariana sau aritmiile. Intelegeti baza imunitara care sta la baza miocarditei. Este autoinflamator sau autoimun? Innascut sau mediat de celule T? Implica declansarea interferonului de tip I de catre ARN? Ar putea fi prevenit prin administrarea profilactica si sistematica a antiinflamatoarelor precum AINS la grupele de varsta susceptibile, fara a compromite protectia imunitara? . Este autoinflamator sau autoimun? Innascut sau mediat de celule T? Implica declansarea interferonului de tip I de catre ARN? Ar putea fi prevenit prin administrarea profilactica si sistematica a antiinflamatoarelor precum AINS la grupele de varsta susceptibile, fara a compromite protectia imunitara? Efectuati studii de infectie cu SARS-CoV-2 folosind modele animale pentru a determina efectele vaccinurilor asupra expresiei ACE2 in inima si alte organe relevante. pentru a determina efectele vaccinurilor asupra expresiei ACE2 in inima si alte organe relevante. Analizati in continuare mecanismele si dezvoltarea MIS-C, deoarece poate reprezenta varful unui aisberg si ar putea fi invatate lectii care sa informeze raspunsurile organelor inflamatorii asociate vaccinului. deoarece poate reprezenta varful unui aisberg si s-ar putea invata lectii care informeaza raspunsurile organelor inflamatorii asociate vaccinului. Dezvoltati o cohorta de supraveghere pe termen lung pentru a determina daca indivizii care sunt complet vaccinati ar fi expusi unui risc crescut de a dezvolta miocardita/pericardita dupa expunerea la agentii cauzatori clasici (de exemplu, gripa, enterovirusuri, virusul coxsackie etc.). 2. Standardizarea si colectarea datelor clinice pe baza de cercetare. Trebuie infiintat un studiu de cohorta de indivizi care indeplinesc criteriile pentru mio/pericardita asociata cu vaccinul, impreuna cu o urmarire standardizata pentru a determina spectrul si relevanta acestei probleme, precum si orice morbiditati non-cardiace. In plus, datele de cercetare clinica standardizate ar trebui sa fie colectate ca parte a cohortelor prospective de adolescenti/adulti tineri sanatosi si altii cu dovezi de raspuns advers la infectia anterioara cu SARS-CoV-2 (de exemplu, degetele de la picioare COVID-19). Istoricul clinic extins si analizele de sange pentru a interoga raspunsul imun, expunerea la virus si markerii leziunilor miocardice ar fi date importante de colectat. Asemenea informatii ar putea fi derivate din masuratorile plasmei/serului anumitor citokine si enzime dupa prima si a doua vaccinare. In plus, sunt recomandate studii imagistice cardiace standardizate. Acestea pot include ecocardiograme pentru a monitoriza revarsatul cardiac si anomaliile globale si regionale ale miscarii peretelui, precum si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) (conform criteriilor actualizate Lake Louise Nota de subsol 15). Ar trebui luate in considerare urmarirea eventuala a evenimentelor adverse prin monitorizarea bazata pe aplicatie. Trusele pot fi trimise persoanelor fizice si returnate prin posta. Cu o singura intepatura de sange cu degetul, pot fi masurate 10 proteine (de exemplu, troponina, anticorpi si markeri inflamatori). Promovarea constientizarii si ingrijirii clinice 1. Identificati grupurile cu risc mai mare care ar putea beneficia de o urmarire mai buna sau de abordari alternative. Datele de pana acum indica faptul ca barbatii mai tineri pot prezenta un risc crescut de evenimente cardiace rare. Sunt necesare cercetari suplimentare si colectarea de date pe termen lung pentru a confirma cine poate prezenta un risc mai mare de a dezvolta miocardita asociata vaccinului. Intre timp, urmatoarele grupuri pot beneficia de o urmarire mai atenta: Cei cu un diagnostic anterior de MIS-C sau mio/pericardita dupa prima doza de vaccin. Cei cu miopericardita autoimuna (populatie mica, dar bine-cunoscuta de pacienti, urmata de reumatologie/imunologie), cei cu autoimunitate de un singur organ izolata, precum si cei care sufera de aceasta din cauza unei boli autoimune subiacente, de ex. lupus eritematos sistemic (LES), vasculita, artrita, boala autoinflamatoare etc. Adolescenti de sex masculin care sunt imunocompromisi si care se confrunta cu exacerbarea bolii proinflamatorii, in timpul unei eruptii sau a unei faze acute. Urmatoarele actiuni pot ajuta la clarificarea cine este cel mai expus riscului: Adoptarea unei definitii standard de caz (sugerati utilizarea colaborarii Brighton). Dezvoltarea unui proces convenit de investigare si urmarire care sa fie adecvat pentru copii, precum si pentru adulti si care ar putea fi utilizat intr-o varietate de setari, inclusiv in locatii rurale si indepartate. Coordonarea cu eforturile internationale de monitorizare. 2. Oferiti o comunicare publica directionata si o informare catre profesionistii din domeniul sanatatii. In general, miocardita este o complicatie rara asociata cu vaccinurile ARNm COVID-19. Desi consecintele pe termen lung nu sunt inca cunoscute, opinia consensuala a expertilor, bazata pe recuperarea rapida a majoritatii indivizilor, este ca beneficiile programelor de vaccinare depasesc riscurile la nivel de populatie, in special ca infectia SARS-CoV-2 in sine. si MIS-C asociat prezinta un risc mult mai mare de leziuni miocardice7 si sechele pe termen lung. Comunicarea transparenta si directionata cu privire la evolutia cunostintelor despre miocardita si pericardita sunt importante si ar trebui sa includa: Comunicare publica transparenta pentru a informa publicul larg si populatiile potential susceptibile cu privire la frecventa, simptomele si gestionarea bolilor cardiace induse de vaccin, fara a avea un impact negativ asupra acceptarii vaccinului. fara a afecta negativ acceptarea vaccinului. Relatii, comunicari si indrumari separate si adecvate pentru furnizorii de asistenta medicala, astfel incat acestia sa fie pregatiti sa ingrijeasca pacientii care prezinta boli cardiace asociate vaccinului. Printre altele: Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie atentionati cu privire la prezentarea unica, istoria naturala, potentialele strategii de management si riscul unor rezultate adverse rare ale acestor complicatii inflamatorii pentru a minimiza si mai mult impactul negativ in aval. Aceasta include pediatrii si medicii de familie si de urgenta. Societatile canadiene de cardiologie, reumatologie/imunologie si boli infectioase ar putea lucra impreuna pentru a dezvolta linii directoare comune pentru investigarea si managementul ingrijirii, care sa fie promovate ca cea mai buna practica. De remarcat, un grup multidisciplinar de la Spitalul pentru Copii Bolnavi a elaborat un document de orientare preliminar pentru profesionistii din domeniul sanatatii, cu planuri in vigoare pentru diseminarea cunostintelor pe mai multe directii, inclusiv angajarea Societatii Canadei de Pediatrie. Documentul ar putea fi folosit ca baza, extinzand indrumarile pentru populatiile adulte. astfel incat sa fie pregatiti sa ingrijeasca pacientii care prezinta boli cardiace asociate vaccinului. Printre altii: Concluzie Pe baza dovezilor stiintifice actuale, vaccinurile COVID-19 continua sa fie recomandate tuturor persoanelor eligibile, inclusiv tinerilor. Vaccinarea la nivel de populatie este cruciala pentru combaterea pandemiei globale si pentru protejarea sanatatii individuale. Beneficiile vaccinarii sunt semnificative - prevenirea infectiei, transmiterii, spitalizarilor si deceselor cu COVID-19, precum si a complicatiilor post-infectie, cum ar fi COVID-19 si MIS-C. In acelasi timp, este esential sa obtinem cunostinte mai bune despre evenimentele adverse rare, dar potential grave, asociate vaccinului, inclusiv inflamatia inimii. Canada are expertiza necesara pentru a contribui la eforturile globale de supraveghere post-vaccin si la cercetarea care va promova stiinta, va imbunatati ingrijirea si va imbunatati sanatatea umana. Multumiri Aportul si sfaturile urmatorilor experti care au participat la deliberarile si recomandarile mesei rotunde sunt recunoscatoare: Natalia Abraham MD, FRCPC, Agentia de Sanatate Publica din Canada Gregor Andelfinger MD, PhD, CHU Sainte Justine Nagib Dahdah MD, FRCPC, Universitatea din Montreal Slava Epelman MD, PhD, FRCPC, Toronto General Hospital Research Institute Eleanor Fish* PhD, Universitatea din Toronto Joanne Langley* MD, MSc, FRCPC, Universitatea Dalhousie Peter Liu MD, FRCPC, Institutul Inimii de la Universitatea din Ottawa Brian McCrindle MD, FRCPC, Spitalul pentru copii bolnavi Bruce McManus PhD, MD, FRSC, FCAHS, Universitatea din Columbia Britanica Gavin Oudit MD, PhD, Universitatea din Alberta Caroline Quach* MD, MSc, FRCPC, Universitatea din Montreal Manish Sadarangani BM, BCh, DPhil, Universitatea din Columbia Britanica si Spitalul de Copii din BC Marina Salvadori MD, Agentia de Sanatate Publica din Canada Supriya Sharma* MD, Health Canada Matthew Tunis dr., Comitetul National Consultativ pentru Imunizare Andre Veillette MD, Institutul de Cercetare Clinica din Montreal Dr. Bryna Warshawsky, Agentia de Sanatate Publica din Canada Rae Yeung MD, PhD, FRCPC, Spitalul pentru copii bolnavi Joseline Zafack, MD, Agentia de Sanatate Publica din Canada *Desemneaza membru obisnuit al Grupului de experti COVID-19 al consilierului sef stiintific Multumiri speciale urmatorilor membri ai Biroului consilierului sef stiintific pentru sprijinul expertilor si asistenta editoriala: Lori Engler-Todd MSc, Vanessa Sung PhD si Andreea-Diana Moisa BSc. Publicatii stiintifice conexe De la prima depistare a bolii coronavirus 2019 (COVID-19) in 2019, peste 160 de milioane de cazuri au fost raportate in intreaga lume.1 In timp ce mortalitatea si morbiditatea majora au fost raportate in principal la varstnici si la cei cu factori de risc,2 variante mai noi de virus pot se manifesta mai grav la adultii tineri si la copii. In combinatie cu efectele post COVID-19, cum ar fi sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), povara bolii poate creste in populatia pediatrica.3 Consecintele substantiale ale bolii si proportiile sale epidemice au ridicat nevoia de a fi prompt. dezvolta un vaccin impotriva virusului.4,5 La sfarsitul anului 2020, 2 vaccinuri bazate pe o platforma ARNm au primit autorizatie de utilizare de urgenta de la Administratia Americana pentru Alimente si Medicamente.6 Unul dintre aceste produse este vaccinul BNT162b2 care este utilizat in prezent in intreaga lume si a fost administrat la aproape 130 de milioane de pacienti numai in Statele Unite.7 Dupa aprobarea Food and Drug Administration, Israelul a lansat o campanie de vaccinare pe scara larga folosind vaccinul BNT162b2 mRNA COVID-19.8 Cu patru organizatii israeliene de intretinere a sanatatii care efectueaza exclusiv si eficient inocularea, peste 3,2 milioane de pacienti (aproximativ 34% din populatia tarii). ) au fost vaccinati cu 2 doze consecutive pana la sfarsitul lunii februarie 2021. Convocandu-se initial persoane in varsta de 60 de ani sau mai mult, campania sa extins treptat pentru a include toate grupele de varsta pretestate, adolescentii cu varsta peste 16 ani fiind ultimul grup care incepe inocularea la sfarsitul lunii ianuarie 2021. Aproape 200.000 de adolescenti cu varsta peste 16 ani au primit cel putin 1 doza si aproximativ 65.000 au primit 2 doze de vaccin pana la sfarsitul lunii februarie 2021.9 Studiul de faza 3 BNT162b2, care a fost efectuat la persoane peste 16 ani, a aratat un profil de siguranta favorabil.4,5 Efectele locale au inclus durere la locul injectarii si eritem sau umflare la locul injectarii, in timp ce reactiile sistemice raportate au inclus in principal oboseala, cefalee, febra si frisoane. Participantii care au raportat evenimente adverse severe sau grave au fost putini. Beneficiarii mai tineri (16-55 de ani) au raportat evenimente sistemice mai frecvent decat beneficiarii mai in varsta, desi nu a fost facuta nicio mentiune specifica in legatura cu participantii de 16-18 ani. In timp ce doar 138 de adolescenti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani au fost inscrisi in grupul vaccinat, lipsesc date cuprinzatoare privind siguranta cu privire la acest grup de varsta.10 In acest studiu, descriem o serie de adolescenti tineri cu varsta intre 16 si 18 ani care au dezvoltat perimiocardita la scurt timp dupa inoculare cu vaccinul COVID-19 BNT162b2. Obiectivul nostru este sa discutam despre asocierea timpului si diagnosticul diferential al acestor cazuri. METODE Au fost colectate cazuri de perimiocardita la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani in urma vaccinului BNT162b2 din 3 centre medicale din Israel. Pacientii au fost compilati folosind o retea de medici pediatri si au fost colectate detalii din dosarele medicale ale pacientilor. Cazurile au fost excluse numai din cauza informatiilor insuficiente. In scopul acestei serii, perimiocardita a fost definita ca prezentare clinica adecvata si una dintre urmatoarele: biomarkeri cardiaci crescuti, rezultate ale electrocardiogramei (ECG) sau anomalii la ecocardiograma.11 Datele privind incidenta perimiocarditei au fost colectate din inregistrarile centrelor medicale participante. in studiul actual. Pentru acest studiu, am adunat toti copiii cu varsta intre 16-18 ani diagnosticati cu pericardita acuta sau miocardita acuta folosind Clasificarea Internationala a Bolilor, a 9-a revizuire (codurile 420 si 422). S-a efectuat o comparatie a incidentei pericarditei si a miocarditei intre campania de vaccinare (1 ianuarie 2021 - 28 februarie 2021) si aceeasi perioada de timp din anii precedenti. Datorita naturii raportului de caz al acestei colectari de date, a fost acordata o derogare din partea comitetului institutional Helsinki. REZULTATE In timpul campaniei de vaccinare din ianuarie 2021 si februarie 2021, 7 cazuri de perimiocardita in urma vaccinarii COVID-19 la copii cu varsta intre 16-18 ani au fost gasite in 3 centre de pediatrie din Israel. Aici, descriem un singur caz reprezentativ din centrul medical Schneider, in urma unui tabel care rezuma informatiile despre toate cazurile: Un barbat de 16 ani s-a prezentat la urgenta cu dureri toracice de efort si tuse care a inceput in ziua internarii, la 2 zile. in urma inocularii cu o a doua doza de vaccin BNT162b2. Datorita protocolului implementat in institutia de invatamant pe care o frecventa, el a fost supus testelor secventiale de rutina de reactie in lant a polimerazei (PCR) COVID-19 in saptamanile dinainte de internare, toate fiind negative. La sosirea la camera de urgenta, semnele vitale si examenul fizic au fost normale. Radiografia toracica nu a demonstrat nicio constatare patologica. ECG a evidentiat ritm sinusal normal, intarziere de conducere a ventriculului drept, supradenivelare a segmentului ST in derivatiile I, II, piciorul vector augmentat si in V4V6 si deprimarea ST in derivatiile V1 si vector augmentat drept (Fig. 1). Testele de laborator au evidentiat 8900 de globule albe/microlitru, nivel de hemoglobina de 13,2 g/dL, nivel de trombocite de 120.000 celule/microlitru, nivel de proteina C reactiva de 3,3 mg/dL, nivel maxim de troponine de 3130 nanograme/l (interval normal <14). ng/dL), peptida natriuretica N-terminala pro-creier de 631 picograme/mL (interval normal <125 pg/mL), nivel de fibrinogen de 571 mg/dL (interval normal, 200530 mg/dL) si D-dimer de 855 nanograme/mL (interval normal <500 ng/mL). Studiile de biochimie si coagulare au fost in limitele normale. Ecocardiografia a demonstrat presiuni normale in ventriculul drept si artera pulmonara, functie ventriculara aproape normala (scurtare fractionala a ventriculului stang de 28%), lipsa efuziunii pericardice. Pacienta a fost internata in sectia de terapie intensiva pediatrica cu un presupus diagnostic de miocardita si a fost tratata cu ibuprofen. A fost efectuata o investigatie extinsa de laborator, incluzand culturi si serologii pentru agenti patogeni prevalenti (adica, virusi, bacterii tipice si atipice asociate cu perimiocardita), precum si un panel reumatologic, desi nu a fost gasita o etiologie specifica. Pe toata durata spitalizarii, a fost stabil hemodinamic si nu a necesitat suport inotrop. Pe parcursul celor 6 zile de spitalizare, el a inceput treptat sa prezinte imbunatatiri clinice, de laborator si ecocardiografice. Ecocardiografia ulterioara a fost gasita normala cu scurtarea fractionata de 38%. Nivelul troponinei la descarcare a scazut la 53 nanograme/L. La trei saptamani dupa externare, era asimptomatic si avea ECG si ecocardiograma normale. FIGURA 1.: Electrocardiografia unui barbat de 16 ani in concordanta cu perimiocardita. aVF indica piciorul vector augmentat; aVL, vector augmentat stanga; aVR, vector augmentat dreapta. Pe parcursul perioadei de studiu, au fost gasite cazuri suplimentare cu urmatoarele caracteristici similare si sunt rezumate in Tabelul 1: Toti pacientii au fost barbati si 16-18 ani, de origine evreiasca, care au prezentat dureri toracice incepand cu 1-3 zile dupa vaccinare ( medie 2,1 zile). La 6 din cei 7 pacienti, simptomele au inceput dupa a 2-a doza si la 1 pacient dupa prima doza. Rezultatele anormale notabile in aceste cazuri includ niveluri crescute de troponine in medie de 3538 nanograme/L (interval 25213.720 nanograme/L), modificari ECG in concordanta cu pericardita sau miocardita (6/7 cazuri) si constatari anormale in ecocardiografie predominant efuziune pericardica (3/7). cazuri). Expunere potentiala anterioara la indivizi infectati cu COVID-19 a fost gasita la 2 pacienti, totusi, acestia au fost testati negativ la examinari PCR repetate. Toti pacientii au fost supusi testului PCR COVID-19 in ziua internarii, ca parte a unui screening de rutina pentru toti pacientii spitalizati. Patru pacienti au fost internati in sectia de terapie intensiva pediatrica pentru observatie, niciunul nu a necesitat suport cardiovascular sau respirator. Cinci copii au fost tratati cu ibuprofen, 1 a fost tratat cu aspirina si 1 nu a primit niciun tratament farmacologic. TABELUL 1. - Caracteristicile cazurilor descrise Caracteristicile cazurilor descrise Varsta cazului Sex Simptome Dupa prima/a doua zi de vaccinare de la vaccinare la simptome Simptome Nivel maxim CRP (mg/dL) Nivel maxim de troponine (ng/dL) NT-pro-BNP (pg/mL) COVID-19 Serologie ECG Constatare Ecocardiografie Durata spitalizarii (d) 1 17,1 Barbat 2 3 Durere toracica 2 1332 238 NA Usoara supradenivelare ST, RBBB Normal 4 2 16,2 Barbat 2 1 Durere toracica 4,6 26,2 Pozitiv anti- 72 2605 S Cresteri difuze ale ST Functie normala, revarsat pericardic usor 6 3 16,8 barbati 2. 2 Dureri toracice tuse 3,3 3130 631 NA Crestere ST in derivatiile I, II, FAV, V4V6, depresiunea ST in derivatiile V1, AVR. ICRBB Functie limita FS 28% 6 4 16,3 Masculin 2. 3 Durere toracica greata 5,6 1649 571 Cresteri pozitive ale ST anti-S in derivatii V2V6, depresie PR pe derivatia II Functie normala, IA minima, IP usoara, revarsat pericardic usor 4 5 175. Barbat al 2-a 1 Durere toracica Cefalee 9,2 13.720 NA Pozitiv anti-S negativ anti-N cresteri ST pe V3V6 Normal, FS 33% 5 6 16,6 Barbat 1-a 2 Durere toracica dispnee diaree febra 3,6 2482 NA Pozitiv anti-S negativ Cresteri ST pe derivatii II, III, V5 Normal 5 7 17,6 Masculin 2. 3 Durere toracica dispnee 3,6 252 NA Pozitiv anti-S Normal Functie normala, revarsat pericardic mic 3 AI indica insuficienta aortica; AVF, picior vectorial augmentat; AVR, vector augmentat dreapta; CRP, proteina C reactiva; FS, scurtare fractionata; ICRBBB, bloc de ramura drept incomplet; NA, date nu sunt disponibile; NT-pro-BNP, peptida natriuretica N-terminala pro-creier; PI, insuficienta valvulara pulmonara; PR, intervalul undei P la unda R; RBBB, bloc de ramura dreapta. Incidenta miocarditei si pericarditei in timpul campaniei de inoculare in comparatie cu anii precedenti: Datele colectate de la toate cele 3 centre medicale in perioada cuprinsa intre 1 ianuarie 2021 si 28 februarie 2021 au evidentiat un total de 10 copii cu varsta intre 16-18 ani diagnosticati cu pericardita si miocardita, 8 dintre ele in urma vaccinarii COVID-19 (7 sunt descrise mai sus si un singur caz a fost exclus din cauza documentatiei inadecvate). In aceeasi perioada de timp din anii precedenti, a fost raportata o incidenta mai mica a perimiocarditei la aceasta grupa de varsta, cu doar 2 cazuri in 2018 si 2020 si 4 cazuri in 2019. In perioada ianuarie-decembrie 2020, doar unsprezece copii au fost diagnosticati cu perimiocardita in toate cele 3 centre medicale. DISCUTIE Vaccinurile sunt, fara indoiala, una dintre cele mai mari inventii ale secolului al XX-lea, care permit eradicarea sau limitarea diferitelor boli. Dezvoltarea si implementarea vaccinurilor sunt esentiale pentru rezolvarea si revenirea la normalitate in recenta pandemie de COVID-19, iar inceputul campaniei de vaccinare a fost anticipat pe scara larga de publicul din Israel. Desi vaccinurile s-au dovedit sigure, posibilele efecte secundare continua sa fie studiate pe scara larga. Mecanismele nationale de monitorizare a evenimentelor adverse au fost stabilite de mult in tarile dezvoltate, inclusiv Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului din SUA si EudraVigilance - baza de date europeana a rapoartelor suspectate de reactii adverse la medicamente. Atunci cand analiza acestor rapoarte de evenimente duce la o suspiciune de cauzalitate intre vaccin si reactie, poate fi necesara o modificare a politicii de utilizare a acestuia sau sa prioritizeze un alt vaccin cu un profil de siguranta mai bun. Asa a fost cazul vaccinului Rotashield - Rotavirus care s-a dovedit a fi asociat cu un risc crescut de invaginatie care duce la retragerea acestuia si la modificarea recomandarilor privind varsta de vaccinare12,13. In acest studiu, descriem 7 cazuri de perimiocardita la barbati adolescenti care au aparut la 1-3 zile dupa inocularea cu vaccinul BNT162b2. Desi acesti pacienti au fost supusi investigatiilor clinice si de laborator amanuntite, o etiologie specifica a dezvoltarii perimiocarditei nu a fost identificata. Avand in vedere diagnosticul diferential si posibila patogeneza a cazurilor de mai sus, COVID-19 in sine poate fi inca suspectat. Implicarea miocardica legata de COVID-19 la adulti a fost descrisa atat in boala acuta, cat si in imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca efectuata la adulti in convalescenta (adica, dupa o perioada de izolare si cel putin 72 de ore fara simptome).1416 La copii si la adolescenti, perimiocardita asociata cu COVID-19 este descrisa in principal ca parte a MIS-C (care se estimeaza ca apare in 0,2%0,6% din cazuri), desi miocardita poate aparea si ca prezentare initiala a infectiei in cazuri rare.17 Chiar si asa, in majoritatea cazurilor noastre, nu a avut loc o expunere adecvata la o persoana infectata si niciunul dintre pacientii nostri nu a fost testat pozitiv pentru COVID-19 in investigatia PCR. In plus, pacientii descrisi nu au prezentat constatari clinice si de laborator in concordanta cu MIS-C; nu au fost observate febra, eruptie cutanata, conjunctivita sau modificari hemodinamice si markerii inflamatori nu au fost semnificativ crescuti. Perimiocardita ca eveniment advers a fost studiata de-a lungul anilor, deoarece literatura publicata include numeroase rapoarte de caz in urma inocularii cu diferite vaccinuri atat la adulti, cat si la copii.1820 Nu au fost sugerati factori de risc specifici in aceste rapoarte de caz si nici nu a fost sugerat un mecanism clar. Din punct de vedere istoric, s-a raportat ca vaccinurile impotriva variolei au fost asociate cu un numar semnificativ de cazuri de perimiocardita atat la prima vaccinare, cat si dupa doze recurente.21 Cu toate acestea, un studiu mai recent bazat pe populatie pe mai mult de 400.000 de adulti carora li sa inoculat unul sau mai multi. vaccinurile virale vii (altele decat variola) nu au prezentat un risc crescut de perimiocardita in perioada de timp de 42 de zile dupa vaccinare.22 Perimiocardita a fost studiata si prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin si s-a dovedit a fi asociata cel mai frecvent cu meningococul papilomavirus uman. , vaccinul impotriva hepatitei A si gripei la pacientii cu varsta sub 18 ani.23 Cu toate acestea, atunci cand s-au analizat rapoartele de evenimente adverse dupa imunizare, datele nu au fost suficiente pentru a determina sau pentru a elimina cauzalitatea. Din cunostintele noastre, aceasta este prima descriere a leziunii cardiace tranzitorii la copii dupa vaccinul BNT162b2 si nu au fost descrise astfel de cazuri in studiile efectuate pe parcursul procesului sau de dezvoltare. Desi adolescentii au fost de fapt inclusi in testarea de faza 3 efectuata de Pfizer, studiul a inclus doar 138 de subiecti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani si este posibil ca aceasta mica cohorta sa nu prezinte intregul spectru de potentiale reactii adverse in urma vaccinului. Israelul a fost prima tara care a vaccinat in masa toate grupele de varsta pretestate, permitand astfel sa descrie o asociere temporala intre vaccin si potentiale complicatii. Acest studiu implica cateva limitari, inclusiv natura sa retrospectiva si numarul mic de cazuri. Mai mult, identificarea si colectarea acestor cazuri nu s-a facut sistematic si s-ar putea sa fi omis alte cazuri potentiale din alte centre medicale. Deoarece orice eveniment advers dupa vaccinare este raportat in mod obligatoriu Ministerului Sanatatii din Israel, speram ca va urma un raport mai cuprinzator la scara nationala. Avand in vedere ca rapoartele cuprinzatoare ale evenimentelor adverse la adolescenti nu sunt inca publicate, aceasta comunicare rapida are scopul de a creste gradul de constientizare cu privire la asocierea timpului dintre vaccin si aceste cazuri. In concluzie, aceasta serie de cazuri descrie o asociere in timp intre vaccinul COVID-19 si perimiocardita la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani. Toate cazurile au fost usoare si niciunul nu a necesitat suport hemodinamic sau respirator, desi doar urmarirea pe termen lung va dezvalui adevaratul impact al acestei leziuni cardiace. Desi se pare ca incidenta perimiocarditei in perioada campaniei de vaccinare este crescuta, ar trebui facuta o colectare mai cuprinzatoare a datelor la scara mai larga. Speram ca acest raport va creste gradul de constientizare a subiectului si va servi ca un memento pentru a raporta evenimentele ca parte a investigatiilor post-comercializare si va permite o aprofundare a evenimentelor adverse in urma analizei imunizarii. Odata cu popularizarea globala a vaccinarii impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19), raportarile de cazuri de evenimente adverse legate de vaccin cresc treptat. Cele mai frecvente evenimente sunt durerea locala la locul injectarii si simptomele atipice, cum ar fi febra, dureri de cap, mialgie si disconfort general. Cu toate acestea, cativa oameni ar putea dezvolta complicatii cardiovasculare grave, cum ar fi miocardita, spasmul coronarian si tromboza. Persoanele in varsta si adolescentii ar trebui sa fie mai atenti la evenimentele adverse cardiovasculare legate de vaccin, din cauza comorbiditatilor cronice subiacente sau a sistemului imunitar compromis. Potrivit Comisiei Nationale de Sanatate din China, incepand cu 14 august 2021, inocularile cu vaccinuri COVID-19 in China au depasit 1,84 miliarde de doze, iar rata de inoculare sau acoperirea este in crestere. sindrom respirator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Varianta Delta, China a initiat vaccinarea pentru persoanele > 60 de ani si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani de la mijlocul lunii iulie 2021. Odata cu popularizarea vaccinarii, rapoartele de diferite tipuri a evenimentelor adverse sunt in crestere, in special aparitia evenimentelor cardiovasculare, carora trebuie sa se acorde atentie.2 In prezent, exista o mare varietate de vaccinuri impotriva COVID-19 care au fost aprobate pentru utilizare de urgenta sau care fac obiectul unei examinari la nivel mondial, care includ ARNm, vectori virali, particule asemanatoare virusului, polipeptide, proteine recombinate, virusi vii atenuati si virusi inactivati. 3 Dintre acestea, vaccinul ARNm este cel mai ingrijorator, care s-a raportat ca poate provoca reactii alergice locale la locul injectarii si simptome atipice, cum ar fi febra, cefalee, mialgie si disconfort general, care apar la aproximativ 60% dintre subiecti. dupa cea de-a doua inoculare.4 Vaccinurile Pfizer-BioNTech (BNT162b1) si Moderna COVID-19 (mRNA-1273) sunt doua dintre cele mai utilizate vaccinuri ARNm la nivel global, care permit livrarea ARN-ului in celulele gazda pentru a permite exprimarea antigenul SARS-CoV-2 S. Vaccinurile provoaca un raspuns imun si produc anticorpi specifici virusului SARS-CoV-2 pentru a proteja impotriva COVID-19.5 Vaccinurile pe baza de ARNm au unele avantaje in comparatie cu vaccinurile conventionale datorita potentei lor ridicate, capacitatii de dezvoltare rapida, si productie rentabila.6 Ele induc activ activarea raspunsurilor celulelor B si induc eliberarea de citokine prin activarea celulelor T CD8+ si CD4+.6 Cu toate acestea, proprietatile fizico-chimice ale ARNm ar putea influenta livrarea celulara si distributia organelor, ceea ce provoaca simptome locale si sistematice moderate la majoritatea persoanelor care au fost vaccinate, protejand astfel o umbra asupra vaccinului ARNm atunci cand este in cauza siguranta si fiabilitatea.5 Majoritatea simptomelor ar putea fi legate de supraproductia de interferoni de tip I si citokine in vivo care sunt promovat de vaccin.4 In prezent, vaccinurile COVID-19 utilizate pe scara larga in China, BBIBP-CorV si CoronaVac, sunt vaccinuri cu virusuri inactivate, care induc rapid si eficient un raspuns imunitar impotriva SARS-Cov-2. In plus, ele ar putea provoca un raspuns inflamator puternic, care duce la evenimente cardiovasculare adverse severe.7 Virusii inactivati sunt atractivi datorita capacitatii lor de a prezenta proteine virale multiple pentru recunoasterea imuna. In afara de proteina S, alte proteine, cum ar fi proteina N, proteina M, proteinele nestructurale si proteinele accesorii, ar putea actiona ca potentiali antigeni pentru SARS-Cov-2.5. Acest lucru ridica ingrijorari cu privire la faptul daca acesti antigeni neimportanti ar putea modifica sistemul imunitar. sistem. In plus, ar trebui sa se acorde mai multa atentie imbunatatirii dependente de anticorpi (ADE) a infectiei cu SARS-CoV-2, deoarece multi pacienti severi care au COVID-19 au prezentat frecvent raspunsuri mai robuste la imunoglobulina G (IgG) si titruri crescute de anticorpi, ceea ce sunt strans legate de rezultate clinice mai proaste.8,9 Daca aceste vaccinuri provoaca raspunsuri anormale ale anticorpilor este in prezent incert si sunt necesare cercetari suplimentare pentru a aborda daunele potentiale legate de vaccinurile SARS-CoV-2. Pacientii cu COVID-19 au complicatii frecvente cu bolile cardiometabolice, cum ar fi hipertensiunea arteriala, ateroscleroza, insuficienta cardiaca si diabetul. 13,14 Se stie ca imbatranirea influenteaza imunitatea la vaccin. Neutralizarea serica si nivelurile de legare a IgG sau a imunoglobulinei A (IgA) dupa prima doza de vaccin au fost mai scazute la grupurile mai in varsta, cu o scadere marcata la indivizii > 80 de ani. impotriva B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) si P.1. (Gamma) si au fost mai probabil sa lipseasca orice neutralizare impotriva virusilor dupa prima doza.15 Frecventa celulelor B de memorie specifice spike-ului SARS-CoV-2 a scazut la cei care nu raspund dupa prima doza, iar productia de interferon- si interleukina-2 de catre celulele T CD4 a fost suprimata la participantii mai in varsta.15 In plus, aproximativ 9,7% dintre pacienti aveau COVID-19 combinat cu diabet zaharat.16 Expresia receptorului ACE2 (forma totala si glicozilata) in cardiomiocitele diabetului a fost reglata, care a crescut susceptibilitatea la infiltrarea SARS-CoV-2 prin favorizarea patrunderii celulare a virusului.17 In plus, starea hiperglicemica a atenuat eficienta tratamentului cu tocilizumab la pacientii diabetici si nediabetici.18 Controlul glicemic precoce ar putea fi o optiune terapeutica adecvata. pentru a reduce rezultatele slabe la pacientii spitalizati cu COVID-19, cu sau fara diabet.19 Starile diabetice si hiperglicemice ar putea conferi un raspuns redus la antiinflamatorii si un terapii ti-virale. Cu toate acestea, ramane neclar daca exista o situatie similara pentru vaccinarea in diabet. Sunt justificate masuri specifice pentru a stimula raspunsul la vaccin la varstnici si la populatiile diabetice. Exista unele raportari de cazuri privind evenimente adverse severe legate de vaccinul COVID-19, cum ar fi nevrita, paralizia nervului facial, miocardita si tromboza2022 Miocardita este o complicatie relativ rara, dar grava a vaccinarii, care este in mare parte autolimitata, dar poate poate pune viata in pericol23 Recent, rapoartele de miocardita asociata vaccinului au fost in mare parte legate de vaccinul ARNm (Tabelul 1), ceea ce a dus la dureri toracice insuportabile care au aparut la scurt timp dupa inoculare si au fost insotite de biomarkeri crescuti pentru leziuni miocardice.20,2426. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca arata simptome tipice de miocardita, cum ar fi disfunctia regionala, cresterea tardiva a gadoliniului si cresterea T1 si T2 native.26 Tromboza cu sindromul trombocitopeniei (TTS) este una dintre complicatiile grave legate de vaccin, care apare in principal la femei in 2 ani. saptamani de vaccinare Chadox1 nCoV-19 sau Ad26.COV2.27 Alte vaccinuri par a fi sigure si nu par sa aiba nicio raportare disproportionata a trombozei evenimente mbolice sau trombocitopenie.28,29 Activitatea interferonului de tip I (IFN) afectata, care se caracterizeaza printr-o lipsa de IFN- si productie scazuta de IFN-, si raspunsuri inflamatorii exacerbate au fost observate la pacientii cu COVID-19 sever.30 Raspunsurile imune cauzate de vaccinuri pot agrava ischemia miocardica si progresia placii, ceea ce duce la leziuni miocardice si, in cazuri severe, pot duce la ruperea placii si la infarct miocardic acut.31 Datorita dezvoltarii incomplete a sistemului imunitar la adolescenti, vaccinarea ar putea duce la miocardita secundara, cardiomiopatie, aritmie si insuficienta cardiaca.32 Un studiu clinic recent de faza I/II a demonstrat siguranta, tolerabilitatea si imunogenitatea satisfacatoare a vaccinului CoronaVac la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 si 17 ani, cu durere la locul injectarii ca cea mai frecventa reactie adversa.33 Cu toate acestea, imunogenitatea si siguranta pe termen lung nu erau disponibile si trebuie urmarite cu atentie. In plus, stimulii de stres, cum ar fi nervozitatea in timpul vaccinarii, ar putea provoca aparitia hipertensiunii arteriale, ischemiei miocardice si aritmiei.34 Autori Surse de date Vaccinuri Nume Tipuri de vaccin Reactii adverse cardiovasculare Incidenta Rate Abu Mouch si colab.20 Raport de caz vaccin BNT162b2 mRNA 5 pacienti au prezentat miocardita dupa a doua si 1 dupa prima doza de vaccin NA Chamling si colab.24 EudraVigilance Pfizer-BioNTech si Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ARNm/adenovirus vector 309 (1864 de ani) au raportat cazuri de miocardita asociata cu Pfizer-BioNTech, 19 (6585 de ani) cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 NA Deb et al.25 VAERS si Site-ul CDC ARNm-1273 37 de beneficiari de vaccin au dezvoltat miocardita legata de vaccinul ARNm-1273 NA Kim et al.26 Seria de cazuri 2 a primit ARNm-1273 si 2 au primit ARNm BNT162b2 7 pacienti cu miocardita acuta timp de 3 luni, dintre care 4 au aparut in 5 zile de vaccinare COVID-19 NA Lai et al.27 EudraVigilance Vaccinuri ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S vectorizate cu adenovirus 169 de cazuri de CVST si 53 de cazuri de tromboza a venei splanhnice in urma vaccinarii ChAdOx1 nCoV-19 din 34 de milioane persoane 5 la milion de persoane pentru CVST si 1,6 la milion pentru tromboza venei splanhnice Lai si colab.27 VAERS Ad26.COV2.S vector de adenovirus 6 cazuri de CVST cu trombocitopenie in urma administrarii a 6,86 milioane de doze 0,87 cazuri la milion de doze Sessa si colab. .28 VAERS Pfizer-BioNTech sau mRNA-1273 vaccin 68 de evenimente tromboembolice din 13,6 milioane de femei mai tinere 1 caz la 222.951 vaccinate Welsh et al.29 VAERS Pfizer-BioNTech sau mRNA-1273 cazuri de ARNm-1273 au fost identificate printre cazuri de ARNm de vaccin, 222.951 vaccinuri de vaccin Pfizer-BioNTech si 13 cazuri din 16.260.102 doze de vaccin mRNA-1273 0,80 per milion de doze pentru ambele vaccinuri In prezent, liniile directoare sau declaratiile privind utilizarea vaccinurilor COVID-19 si prevenirea evenimentelor adverse sunt in crestere. Conform indrumarilor Centrelor pentru Controlul Bolilor, locurile de vaccinare ar trebui: (1) sa se asigure ca sunt disponibile proviziile necesare pentru gestionarea anafilaxiei, in special cantitati suficiente de epinefrina in seringi preumplute; (2) examinarea potentialilor beneficiari de vaccin pentru a identifica persoanele cu contraindicatii si precautii, in special pe cei cu comorbiditati metabolice cardiovasculare; (3) sa implementeze perioade de observare post-vaccinare recomandate, fie de 15, fie de 30 m, care depind de antecedentele anterioare de reactii alergice ale fiecarui pacient; si (4) sa se asigure ca furnizorii de servicii medicale pot recunoaste din timp semnele si simptomele anafilaxiei si ale altor evenimente care pun viata in pericol. Pacientii trebuie sa solicite ingrijiri medicale imediate atunci cand au dezvoltat semne sau simptome, cum ar fi constrictie toracica neatenuata si palpitatii in timpul sau dupa incheierea timpului de observatie.37 Medicii din clinici trebuie sa fie atenti la posibilitatea aparitiei evenimentelor cardiovasculare legate de vaccin, cum ar fi miocardita. Este necesara evaluarea care include electrocardiograme de urgenta si screeningul biomarkerului de leziune miocardica si ecocardiografie, daca este disponibila. Cand TTS este foarte suspectata sau confirmata, se recomanda consultarea cu hematologie. Tratamentul ar putea include imunoglobulina intravenoasa si anticoagulare si ar trebui sa evite agentii pe baza de heparina si transfuzia de trombocite.38 In cele din urma, este esential sa se usureze emotia de nervozitate si sa ajute subiectii sa efectueze managementul sanatatii in viata lor de zi cu zi, sa evite fluctuatiile drastice ale tensiunii arteriale sau ale sangelui. glucoza si insista asupra prevenirii primare a bolilor cardiovasculare in timpul vaccinarii. In plus, evenimentele adverse rare si grave dupa vaccinarea COVID-19 evidentiaza importanta stabilirii unui sistem solid de monitorizare a sigurantei vaccinurilor. Autoritatile nationale de reglementare ar trebui sa stabileasca o cooperare transregionala oficiala pentru a promova schimbul de date privind siguranta vaccinurilor.2 Abrevieri COVID-19: boala coronavirus 2019 SARS-CoV-2: sindrom respirator acut sever coronavirus 2 IgG/A: imunoglobulina G/A ADE: intensificare dependenta de anticorpi TTS: sindrom trombocitopenic IFN: interferon de tip I NA: nu este disponibil VAERS: SUA Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin CDC: Centers for Disease Control CVST: tromboza venoasa cerebrala Lupta mondiala impotriva pandemiei bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a intrat in faza de vaccinare in masa. Israelul a inceput devreme1 si 90% din populatia adulta a primit vaccinul BioNTech COVID-19 (Pfizer). Faza de vaccinare timpurie a implicat populatia in varsta, cu toate acestea, pe 26 ianuarie, limita minima de varsta a fost redusa la 16 ani. La scurt timp dupa aceea, in perioada februarie-aprilie 2021, un grup de 8 pacienti s-au prezentat in mod acut la departamentul nostru local de urgenta cu suspiciune de miocardita dupa ce au primit a doua doza de vaccin BioNTech COVID-19 (Pfizer). Studiul a fost aprobat de Consiliul nostru de evaluare institutionala. Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzator, la cerere rezonabila. Toate cazurile au implicat pacienti tineri (cu varsta cuprinsa intre 20-34 de ani), toti, cu exceptia unuia, de sex masculin. Infectia acuta cu COVID-19 a fost exclusa pe baza radiografiilor toracice normale, a tampoanelor negative pentru reactia in lant a polimerazei COVID-19 si a anticorpilor anti-COVID-19-N negativi, dar a anticorpilor COVID-19-S pozitivi (care reflecta vaccinarea recenta). Toate cazurile, cu exceptia unuia, au avut o analiza virala si bacteriana completa pentru a exclude cauzele alternative ale miocarditei. Antecedentele medicale au fost notabile la 3 pacienti: Unul cu boala celiaca diagnosticat in copilarie, tratat doar cu restrictie de gluten; unul cu astm stabil sub terapie cu montelukast; al treilea pacient a avut 2 episoade anterioare de perimiocardita care au necesitat spitalizare: in 2017, pacientul a prezentat cateva zile de febra urmata de dureri de brat stang si niveluri crescute de troponine. Ecocardiografia a aratat o fractie de ejectie a ventriculului stang (LVEF) de 45% si a fost tratat cu colchicina timp de cateva saptamani. In 2019, a prezentat febra, diaree si disconfort in piept. ECG a aratat supradenivelare difuza a segmentului ST cu niveluri crescute de troponine. Analiza virala si bacteriana a fost negativa. Ecocardiografia a aratat FEVS=45%, iar imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) a aratat FEVS=56% si cresterea pozitiva tardiva cu gadoliniu. Toti cei 8 pacienti au avut o evolutie fara evenimente dupa prima vaccinare COVID-19. Cu toate acestea, in decurs de 3 pana la 7 zile de la a doua vaccinare, acestia au dezvoltat dureri in piept de tip angina si stare de rau, suficient de severe pentru a determina spitalizarea. La internare, 5 pacienti au avut electrocardiograme anormale (de obicei modificari difuze ale segmentului ST; un pacient a avut unde Q in II, III, FAV) si toti au avut niveluri crescute de troponine (mediana 4226 ng/L, normal <2,5 ng/L). Interesant, nivelurile de troponine au fluctuat, demonstrand invariabil un varf in ziua 2 (mediana 14 153 ng/L) si un al doilea varf (mediana 13 887 ng/L) in ziua 4. Nu s-a observat nicio corelatie intre nivelurile de troponine si severitatea simptomelor clinice. Ecocardiogramele au aratat o FEVS redusa de 45% pana la 50% la 3 pacienti si o tulpina pete afectata la 5 pacienti (mediana -18,1%, normala -20% pana la 23%, Figura). RMN cardiac (MAGNETOM Aera 1.5T, Siemens) a fost disponibil la 7/8 pacienti si a indeplinit criteriile acceptate pentru inflamatia miocardica2 la 6 pacienti. Amplificarea tardiva a gadoliniului a fost evidenta la 6/7 pacienti, implicand regiunile subepicardice si mijlocii miocardice variind de la 1% la 21% (mediana 5,5%) implicarea miocardica (Figura). La un pacient, cartografierea T2 in concordanta cu edem miocardic a fost vizibila de-a lungul intensificarii tardive cu gadoliniu. Pacientii cu supradenivelare localizata a segmentului ST si FEVS anormala, au fost supusi imagistica coronariana invaziva sau neinvaziva, demonstrand artere coronare normale in toate cazurile. Conform politicii noastre clinice locale, 4 pacienti au fost supusi unei evaluari CT cardiace spectrale (Spectral CT 7500 Philips, doza de iod 1,5 ml/kg, doza de radiatii 57 mSv) care arata o crestere intarziata a iodului la scanarea de 7 minute, cu distributie tipica a miocarditei ( Figura). Un pacient care a refuzat sa faca un RMN a fost diagnosticat cu miocardita in functie de prezentarea clinica, modificari difuze ale segmentului ST, niveluri crescute de troponine si disfunctie usoara a VS la ecocardiografie.3 In mod remarcabil, acest pacient a fost cel care a avut episoade anterioare de miocardita. In mod similar, la pacientul la care scanarea RMN nu a demonstrat rezultate tipice RMN, diagnosticul s-a bazat pe constatari clinice, electrocardiografice, ecocardiografice si de laborator. Figura. Constatari ecocardiografice, imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) si tomografie computerizata cardiaca (CT). A, Imagini cu ax scurt si cu 4 camere de imbunatatire tardiva cu gadoliniu (LGE) care demonstreaza atat liniare (1A, 2A, 5A, 6A, 6B si 7A) cat si neregulate (1A, 1B, 2B, 3A, 3B, 5B, 6B). si 7B) modele LGE subepicardice si miocardice medii. B, Tabel care prezinta pacientii cu efort longitudinal global redus (GLS), fractia lor de ejectie (EF) si GLS masurate la o vizita de urmarire (FU) la o medie de 18 saptamani dupa spitalizare. C, Pacientul nr. 1, RMN cardiac, vederi oblice pe axa scurta. Stanga: imagine T2W cu sange intunecat (magnitudinea de recuperare a inversarii turbo) care arata o intensitate mare a semnalului corespunzatoare edemului din peretele lateral. Dreapta: LGE subepicardica in peretele lateral. D, Afisand atat RMN, cat si CT cardiac, vedere in 4 camere a pacientului nr. Imbunatatire intarziata cu 6 (1+2) la 7 minute dupa injectare folosind scanari axiale prospective declansate de electrocardiografie stabilite la faza medie diastolica (78%) utilizand CT spectral bazat pe detector (Spectral CT 7500, Philips Healthcare, Best, Tarile de Jos). 1: Imaginea densitatii iodului. 2: suprapunere conventionala Z-eficienta, care arata cresterea intarziata a iodului midepicardic si subepicardic neregulat al peretelui lateral. 3: RMN cardiac care arata LGE midepicardica si subepicardica neregulata a peretelui lateral. Rezolvarea simptomelor, scaderea constanta a nivelului de troponina, fara complicatii semnificative, a aparut invariabil la toti pacientii in decurs de 7 zile. Un pacient a dezvoltat o serie scurta de tahicardie ventriculara monomorfa asimptomatica, care s-a rezolvat spontan. La externare, 2 pacienti aveau FEVS usor deprimata la ecocardiografie, in timp ce ceilalti 6 pacienti aveau o functie normala a VS. Niciun pacient nu a fost externat cu monitorizare ECG la domiciliu. Ecocardiografia de tulpina cu pete a fost efectuata la 6/8 pacienti, la 18 saptamani (mediana) dupa episodul index si a aratat o tulpina longitudinala globala usor redusa la doar un pacient. Miocardita asociata vaccinului antigripal este bine descrisa. Mecanismul este necunoscut, dar pare sa implice raspunsuri imune inadecvate care pot fi declansate si de vaccinurile ARNm impreuna cu alte mecanisme potentiale4 si este subliniat de prezenta bolilor autoimune la 3 dintre pacientii nostri. Predominanta masculina observata aici este intriganta. Rapoartele anterioare sugerau o posibila asociere intre vaccinul COVID-19 si miocardita.5 Prezentam un grup cu constatari clinice, de laborator si imagistice aproape identice, impreuna cu o legatura cronologica clara cu data celei de-a doua vaccinari BioNTech. Cu toate acestea, nu exista un precedent pentru acest efort de vaccinare in masa in istorie si nu poate fi exclus un grup intamplator de miocardita neinrudita. In cele din urma, descoperirile noastre sugereaza ca, in ciuda acestei potentiale complicatii asociate vaccinului, majoritatea pacientilor vor avea un curs benign de boala si rate ridicate de recuperare. Abrevieri si acronime nestandardizate COVID-19 coronavirus boala 2019 FEVS fractia de ejectie a ventriculului stang IRM prin rezonanta magnetica Surse de finantare Niciuna. Dezvaluiri Niciuna. Note de subsol Pentru surse de finantare si dezvaluiri, vezi pagina 910. Corespondenta cu: Ofer Havakuk, MD, Departamentul de Cardiologie, Centrul Medical Sourasky Tel Aviv, Weizman 6, St, Tel Aviv 64239, Israel. E-mail [email protected] com Prezentare initiala Un barbat in varsta de 52 de ani s-a prezentat la urgenta la 90 min dupa debutul durerii toracice substernale. Cu trei zile inainte de prezentare, a primit a doua doza de vaccin mRNA-1273 (Moderna) pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), iar a doua zi a avut o reactie severa pe care a descris-o ca fiind cea mai rea pe care a simtit-o vreodata. Avea febra subiectiva mare, frisoane tremuratoare, mialgii si dureri de cap. Aceste simptome s-au rezolvat in mare parte in a treia zi dupa vaccinare, cu exceptia unei dureri de cap de pozitie care era neobisnuita pentru el. In dimineata spitalizarii, a mers intre 3 si 4 mile si s-a simtit bine. Mai tarziu in acea zi, in timp ce se afla intr-o intalnire, el a dezvoltat disconfort toracic persistent la mijlocul sternului, fara radiatii, ceea ce l-a determinat sa solicite evaluare la departamentul de urgenta al unui spital universitar. Durerea a disparut spontan dupa aproximativ 3 ore. Nu avea asociate dispnee, palpitatii, ameteli, febra, frisoane sau mialgii. Pacientul avea antecedente medicale de hipertensiune arteriala, hipercolesterolemie, apnee obstructiva de somn tratata cu un aparat oral si cresteri minore ale testelor functiei hepatice atribuite unei posibile steatoze hepatice. O scanare recenta de screening a calciului arterei coronare a demonstrat calciul arterei coronare la percentila 81 pentru varsta si sex. Pacientul nu avea antecedente de infectie cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever. Medicamentele sale au inclus aspirina 81 mg, simvastatina 40 mg, ezetimib 10 mg si lisinopril 10 mg pe zi si nu a luat suplimente. A baut alcool in societate si a negat consumul de tutun si toate drogurile recreative. La examenul fizic s-au inregistrat urmatoarele semne vitale: temperatura orala 36,8C, puls 73/min, tensiunea arteriala 124/76 si frecventa respiratorie 18/min, iar saturatia sa de oxigen a fost de 100% la aerul camerei. Examinarile pulmonare si cardiace au fost normale fara frecare pericardica. Restul examenului sau fizic a fost normal. In departamentul de urgenta, ECG-ul sau initial a aratat ritm sinusal cu deviatie a axei stangi si bloc incomplet de ramura dreapta fara modificari ale undei ST sau T (Figura 1A). Troponina I cardiaca initiala de inalta sensibilitate a fost de 2768 ng/L. Ecocardiograma la punctul de ingrijire a aratat functia si volumele ventriculare stangi normale si nicio anomalie de miscare a peretelui. Angiografia coronariana de urgenta a aratat o boala coronariana usoara neobstructiva, fara stenoze sau trombus vizibil si fara semne de embolie coronariana sau disectie (Figura 1B si 1C). Figura 1. ECG si angiografia coronariana.A, ECG la prezentare la sectia de urgenta. B, O proiectie craniana anterioara posterioara a unei artere coronare drepte dominante si fara stenoze angiografice severe sau leziuni limitatoare de flux in vasul principal sau ramurile sale. C, O proiectie caudala oblica anterioara dreapta a unei artere coronare stangi bifurcate si fara stenoze angiografice severe sau leziuni care limiteaza fluxul in vasul principal sau ramurile sale. Panoul sau initial de laborator a evidentiat globule albe normale 6,3 109/L (76% leucocite polimorfonucleare, 14% limfocite, 9% monocite, 0,5% eozinofile si 0,2% bazofile), hemoglobina 14,9 g/L si trombocite 109/7 L. Analizele chimice au fost remarcabile pentru glucoza de 172 mg/dL, dar creatinina 0,87 mg/dL si alanina aminotransferaza 58 U/L au fost in concordanta cu valoarea sa de baza. Troponina I cardiaca de inalta sensibilitate a atins varful la 6770 ng/L la 7 ore dupa internare si a ramas crescuta (551 ng/L) chiar si dupa 4 zile. In schimb, biomarkerii de troponina T cardiaca de inalta sensibilitate si creatinkinaza-MB au prezentat o crestere modesta (Tabelul 1). Proteina C-reactiva, viteza de sedimentare a eritrocitelor si D-dimerul au fost crescute in prima proba prelevata in momentul admiterii, dar s-au rezolvat la niveluri aproape normale in 1 pana la 2 zile. Anticorpii antinucleari au fost negativi. Tabel 1. Parametri biochimici relevanti in cazul de interes Descriere CI S1 CI S2 CI S3 CI S4 Interval de referinta cTnI HS (ng/L) 6770 1596 1440 551 <26 cTnT HS (V gen P) (ng/L) n/a n /a n/a 138 15,0 BNP (pg/mL) 50 n/a n/a n/a <100 CRP (mg/L) 19,1 12,8 5,9 n/a 5,0 VSH (mM/h) 25 42 n/a n/a 015 Index CK-MB 4,8 3,2 n/a n/a 0,0-3,0 Feritina (ng/mL) 162 119 n/a n/a 22275 D-dimer (mg/L FEU) 0,74 0,57 n/a n/a 0,59 IL-6 (pg/mL) <2,0 <2,0 n/a n/a <2,0 Glucoza (mg/dL) 172 113 107 166 70139 AST (U/L) 49 n/a n/a n/a 1050 ALT (U/L) 58 n/a n/a n/a 1050 Teste clinice suplimentare O ecocardiograma repeta efectuata in ziua 2 de spital a evidentiat o fractie de ejectie normala, fara anomalii de miscare a peretelui si fara anomalii valvulare sau pericardice. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (IRM) imbunatatita cu contrast cu cartografiere parametrica a fost efectuata pe un scaner RMN 1,5T (Siemens Healthineers) in ziua a 3-a spital. peretii inferoseptali, inferolaterali, anterolaterali si apicali. Ventriculul stang a prezentat o dilatatie usoara si fractiune de ejectie a ventriculului stang normal scazut la 54%. Fractia de ejectie a ventriculului drept a fost normala la 58%. Cartografierea parametrica a aratat un timp de relaxare T1 crescut si o neomogenitate relativa si o crestere focala a valorilor de relaxare T2 (Figura 2). In plus, au fost observate anomalii de miscare a peretelui cu hipokineza usoara a peretilor apicali laterali si inferiori. Aceste constatari au fost in concordanta cu miocardita pe baza criteriilor Lake Louise modificate.1 Figura 2. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca cu inversiune-recuperare sensibila la faza. Vizualizari din dreapta, pe axa scurta care demonstreaza imbunatatirea liniara si curbiliniara intarziata in regiunea bazala inferioara subepicardica si mijlocul ventriculara mezocardica, compatibil cu modelul nonischemic de intensificare intarziata. Mijloc, O harta T1 nativa care arata valorile T1 crescute la nivel global (1054 ms), T1 miocardic nativ local (axa scurta [SA] si peretele median cu 4 camere [4CH]) (965 35) si in special valori mai mari in regiunile de imbunatatire intarziata. Harta de culori arata timpii de relaxare cu timpul normal de relaxare in verde si timpul de relaxare crescut in rosu si portocaliu. Stanga, harta T2 nativa cu valori relativ eterogene de T2 crescute in cadrul acelorasi segmente (sageti) (valoarea maxima a T2 a fost de 65 ms) (valori T2 normale locale pentru institutia noastra, 45-64 ms). Scala de culori arata timpul in milisecunde. Cursul Spitalului Disconfortul toracic la pacient a disparut complet in 3 ore de la debut si nu a recidivat. El a raportat ca s-a simtit normal in restul spitalizarii de 4 zile. Biopsia endomiocardica nu a fost efectuata din cauza rezolutiei sale a simptomelor, a fractiunii de ejectie a ventriculului stang pastrat si a absentei oricaror complicatii hemodinamice sau aritmice. Pacientul a fost tratat cu lisinopril in doza mica si carvedilol, dar fara medicamente imunosupresoare sau antiinflamatoare. La momentul externarii, pacientul a ramas asimptomatic, iar nivelurile sale de troponina T cardiaca de mare sensibilitate au scazut la 138 ng/L. NT-proBNP (peptida natriuretica de tip N-terminala pro-B) la descarcare a fost <27 pg/mL. Curs dupa externare Pacientul nu a avut simptome recurente in >3 luni de la externarea din spital. Avand in vedere diagnosticul prezumtiv de miocardita, exercitiul a fost restrictionat si a ramas pe medicamente cu beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Repetati troponina cardiaca de inalta sensibilitate I a fost de 10 ng/L la 4 zile dupa externare si nedetectabila (<5 ng/L) la 2 saptamani dupa externare. Au fost efectuate RMN-uri cardiace in serie care arata o reducere treptata a volumelor ventriculare stangi si reducerea gradului de anomalii tardive de intensificare a gadoliniului, cu normalizarea timpului de relaxare T1 si scaderea timpului de relaxare T2 (Tabelul 2). Tabel 2. Anomalii ale volumului ventricular stang si cresterii tardive a gadoliniului in cazul de interes Variabil Volum ventricularului stang Amplificarea tardiva a gadoliniului Timp de relaxare T1 (ms) Timp de relaxare T2 (ms) Spitalizare 196 mL +++ 1054 5064 2 saptamani dupa externare 163 mL ++ 1015 4352 12 saptamani dupa descarcare 138 mL ++ 969 4247 Studii exploratorii pentru a investiga posibilele mecanisme patologice Miopericardita a fost raportata la Sistemul national pasiv de supraveghere a sigurantei vaccinurilor (VAERS) din SUA ca un eveniment advers rar dupa vaccinari, majoritatea raportarilor fiind asociate cu vaccinarea impotriva variolei.2 Cu toate acestea, la momentul prezentarii pacientului, nu au fost raportate cazuri de miocardita. cauzate de vaccinarea COVID-19. Pentru a explora mecanismele potentiale ale leziunii miocardice in asociere temporala cu vaccinarea in cazul de fata, a fost obtinut consimtamantul informat scris pentru o analiza suplimentara aprofundata a panourilor virale, citokine si autoimune si pentru publicarea ulterioara a cercetarii a cazului. Probele de la pacientul de interes au fost comparate cu probe de sange ramase in exces care au fost disponibile in laborator dupa teste clinice de rutina. Probele din cazul de interes (CI) au fost colectate in zilele 1 pana la 4 dupa debutul simptomelor (CI S1 S4) si au fost comparate cu 4 loturi: naivi nevaccinati (N UV; n=8), pacienti nevaccinati internati cu COVID-19. (n=10), vaccinati naivi (NV; n=10) si martori potriviti in functie de varsta care au primit vaccin Moderna (NM, n=2). Grupurile NV si N M au fost testate la -2 saptamani dupa ce au primit cea de-a doua doza de vaccin. Studiile au fost efectuate ca parte a unui protocol de biodepozitare aprobat de Consiliul de revizuire institutional de la Universitatea din Texas Southwestern si s-a obtinut renuntarea la consimtamantul Consiliului de examinare institutional pentru a utiliza mostrele de sange ramase. Metode detaliate sunt furnizate in Metodele din Suplimentul de date. Rezultatele studiilor exploratorii Raspunsul anticorpilor la antigenele virale si nucleocapsidul SARS-CoV-2 si anticorpii imunoglobulinei (Ig) G serice impotriva a 18 antigeni virali diferiti si testarea serologica SARS-CoV-2 au fost masurate folosind o matrice de proteome dezvoltata la comanda si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente - teste standard aprobate, respectiv, folosind metodele descrise in Metodele din suplimentul de date. Aceste studii au confirmat absenta infectiei anterioare cu COVID-19 (reactivitate negativa pentru IgG nucleocapside SARS-CoV-2) (Figurile 3 si 4). Dupa cum era de asteptat, s-a observat un raspuns imun clar la vaccin (spike SARS-CoV-2 ca componenta) in cazul de interes la 5 si 6 zile dupa a doua doza de vaccin Moderna, care corespunde cu a treia si a patra zi dupa simptom. debut in cazul interesului (CI S3 si CI S4 ) (Figura 3). Compararea puterii raspunsurilor imune induse de vaccin in cazul de interes in perioada de esantionare masurata CI S2 si CI S4 fie cu N V, fie cu N M nu a evidentiat cresterea anormala a IgG cu varf SARS-CoV-2 sau IgM cu varf SARS-CoV-2. niveluri (Figura 4). Reactivitate serologica IgG scazuta a fost observata in probele de pacienti (CI S1 S4) pentru ceilalti antigeni virali, inclusiv citomegalovirus, virusul Epstein-Barr, gripa A si virusul sincitial respirator, comparativ cu probele de control vaccinate (Figura 3). Este interesant faptul ca, desi nivelurile de anticorpi anti-spike au fost mai mari decat pragul pozitiv recomandat de producator, nivelurile de anticorpi pentru proteina spike SARS au fost fie mai mici, fie doar comparabile in acest caz, comparativ cu NV (Figura 4). Acest lucru poate fi explicat partial printr-o diferenta in momentul prelevarii probelor de sange dupa imunizare intre martorii vaccinati (2 saptamani) fata de pacientul caz (5-6 zile) pentru evaluarea raspunsului anticorpilor. Evaluarea clinica concomitenta pentru cauzele infectioase cunoscute ale miocarditei acute, inclusiv testele multiple de reactie in lant a polimerazei nazofaringiene SARS-CoV-2 si panourile de reactie in lant a polimerazei virale respiratorii multiplex aprobate de Food and Drug Administration si serologii, toate au fost negative, cu 2 exceptii. Un anticorp IgG pentru Mycoplasma pneumoniae a fost pozitiv, dar anticorpul IgM a fost negativ, in concordanta cu expunerea anterioara si nu cu infectia acuta. In plus, a fost raportat un titru IgG de 1:320 pentru virusul coxsackie B 4, dar titrurile de anticorpi IgM au fost negative. Cu toate acestea, testarea anticorpilor din serul convalescent 3 saptamani mai tarziu a evidentiat un titru de 1:160, in concordanta cu infectia la distanta si nu acuta sau recenta. Figura 3. Profilul anticorpilor la antigenele virale in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si cu COVID-19 nevaccinati. Harta termica arata reactivitatea imunoglobulinei G exprimata in termeni de scor z de rand pentru un antigen respectiv in diferite probe de pacient. Fiecare antigen este organizat in randuri codificate in functie de virus, pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV, 8 probe), (COV UV, 10 probe), naiv vaccinat (N V, 10 probe), naiv vaccinat Moderna martori (NM, 2 probe) si probe de caz de interes (CI S, colectii in ziua 1, ziua 2, ziua 3 si ziua 4 dupa debutul simptomelor: S1, S2, S3 si S4 in ordinea respectiva). Reactivitatea este reprezentata de culoare (albastru deschis = scazut, negru = mijloc, ellow = ridicat). Harta termica are valori normalizate ale scorului z pe rand, o metoda tipica de scalare care ajuta la o mai buna vizualizare a analitilor cu tendinte diferite in expresia/reactivitatea dintre probe. Desi un scor z de rand normalizat poate reprezenta mai bine caracterul non-aleatoriu al directionalitatii intr-un set de date, un scor z negativ nu indica o absenta completa a expresiei/reactivitatii. Un scor z negativ inseamna comparativ un scor brut/expresie absoluta mai scazuta. CMV indica citomegalovirus; COVID-19, boala coronavirus 2019; EBV, virusul Epstein-Barr; si RSV, virusul sincitial respirator. Figura 4. Starea anticorpilor legat de SARS-CoV-2 in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si nevaccinati cu COVID-19. Comparatie a raspunsului anticorpilor legat de SARS-CoV2 in cazul de interes cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si COVID nevaccinati. A, Evaluarea raspunsului anticorpului IgG specific pentru spike. B, Comparatia nivelurilor de IgM specifice spike-ului. C, Comparatia raspunsului anticorpului specific nucleocapside. Pentru A pana la C, toate probele de pacienti din grupul N V au fost imunizate cu vaccin Pfizer. AU indica unitati arbitrare; CI S2, caz de interes prelevat in ziua 2 dupa debutul simptomelor; CI S4, caz de interes prelevat in ziua 4 dupa debutul simptomelor; COVID-19, boala coronavirus 2019; COV UV, COVID-19 nevaccinat; Ig, imunoglobulina; NM , varsta si vaccin (Moderna)-potrivit naiv (martori pozitivi pentru caz de interes); N UV , naiv nevaccinat; N V , vaccinat naiv; SARS-CoV2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2; si SP, varf. Linia maro intrerupta indica pragul pozitiv recomandat de producator pentru testele de anticorpi respective utilizate. Testare genetica Avand in vedere ca cardiomiopatia mostenita se poate prezenta clinic ca miocardita3, a fost efectuat un test panel pentru variantele din 121 de gene potential legate de cardiomiopatie (Invitae, San Francisco, CA). Nu au fost identificate variante patogene si 1 varianta intrronica de semnificatie necunoscuta (heterozigot, ACTN2, c2367+5G>A), ceea ce sugereaza ca variantele genice cunoscute nu sunt cauza miocarditei la pacientul caz. Screening-ul raspunsului la citokine Desi raspunsul imun indus de vaccin este legat in principal de imunitatea protectoare, o reactie imuna exagerata si nejustificata ar putea creste inflamatia si creste riscul de imunopatologie. Am masurat un panou de 48 de citokine si chemokine in cazul pacientului utilizand panoul de screening Bio-Plex Pro Human Cytokine pe baza de margele fluorescente, conform instructiunilor producatorului (Bio-Rad, CA), asa cum este descris in Metodele din suplimentul de date. Nivelurile de citokine in cazul pacientului au fost N V sau N M (Figura 5). Tendinta modificarilor citokinelor in cazul de interes impreuna cu grupurile de control este prezentata in tabelul 3. Pentru a ajuta la interpretarea eficienta a acestor date, am considerat anormali doar analitii cu o crestere 2,0 ori (aldine) sau o scadere 2,0 (aldine si cursive) in CI S1 S4 fata de ambele grupuri N M si N UV. Comparatia N UV ofera un interval de referinta pentru a interpreta rezultatele citokinelor pacientului caz. Avand in vedere includerea a 2 comparatori N M si N UV , daca schimbarea de 2 ori este intr-o directie fata de 1 comparator si in directia opusa pentru un alt comparator, atunci acele modificari ale citokinei sunt indicate cu caractere cursive. Aceasta analiza a evidentiat in cazul pacientului niveluri crescute de 4 citokine (IL-1ra, IL-5, IL-16 si MIG), niveluri scazute de 1 citokina LIF (factor inhibitor de leucemie) si alte 3 citokine (IL-10, MIF si VEGF) cu model bidirectional (crestere sau scadere) fata de comparatori, NM sau N UV (Tabelul 3). Desi inferenta statistica nu este posibila din cauza pacientului cu un singur caz, iar relevanta clinica a marimii diferentei observate nu este clara, unele dintre urmatoarele modificari sunt de potential interes. Nivelul IL-1ra (antagonist al receptorului IL-1) in prima proba de la pacientul caz dupa debutul simptomelor (CI S1; 1174 pg/mL) a fost comparabil cu nivelurile la pacientii cu infectie activa cu COVID-19 (pacienti nevaccinati internati cu COVID-19; 1183 pg/mL). Generarea IL-1ra ar putea fi un mecanism de contraatac compensator pentru a limita inflamatia excesiva. In sprijinul acestei notiuni, s-a documentat ca tratamentul cu IL-1ra salveaza insuficienta cardiaca in stadiu terminal asociat miocarditei.4 In jurul timpului de aparitie a simptomelor, pacientul a prezentat, de asemenea, niveluri crescute de alte citokine, IL-5, IL. -16 si MIG (CXCL9), care joaca roluri inflamatorii fie in miocardita, fie in complicatiile cardiace asociate la om sau in modelele animale experimentale.58 In schimb, in raport cu N M sau N UV , primul esantion al pacientului de caz (CI). S1) a aratat o scadere a nivelurilor de citokine LIF, care asigura stabilitate celulara si asigura supravietuirea cardiomiocitelor in timpul stresului.9 Celelalte 3 citokine, VEGF, IL-10 si MIF, nu au evidentiat un model de reglare unidirectionala cu comparatori (N M). si N UV); totusi, fiecare a crescut peste grupul de referinta N UV si a fost implicat individual in vasculita imuna. ). Tabelul 3. Profilul citokinelor la naiv nevaccinat, la COVID-19 nevaccinat, la naiv vaccinat si la caz de interes Citokina N UV COV UV N V N M CIS 1 CIS 2 CIS 3 CIS 4 CCL27 1168 581 621 634 542 621 634 542 1 601 601 601 601 601 601 601 600 72 117 120 40 BFGF 46 67 32 37 36 32 31 28 G-CSF 127 331 134 222 122 150 122 95 GM-CSF 1,1 5,7 3,1 3,9 2,3 4,2 3,7 2,1 CXCL1 662 671 641 627 647 669 535 678 HGF 521 2687 363 316 396 372 331 725 IFN-2 11 20 7 8 11 8 7 9 IFN 15 96 30 48 17 25 24 10 IL-1 15 33 13 15 19 19 13 15 19 19 13 15 IL-1. 295 297 1174 308 235 181 IL-2 5.7 14,2 6,6 6,0 7,5 7,5 5,7 4,1 IL-2R 47 189 57 100 40 63 62 43 IL-3 0,01 0,72 0,14 0,09 0,16 0,08 0,16 0,01 IL-4 0,9 1,7 0,8 1,0 1,1 0,9 1,0 0,9 IL-5 0,0 52,7 29,5 17,3 1,7 84,5 69,2 25,6 IL-6 0,8 18,9 3,0 3,3 2,6 4,4 5,2 1,8 IL-7 14 18 11 8 14 11 8 14 11 8 14 11 8 IL-7 311 253 221 190 284 207 112 284 IL10 2 11 8 13 4 17 15 10 IL-12 (P-70) 2.8 4.8 4.6 3.0 3.2 2.8 1.9 1.912 (P-1.91) 389 95 103 147 112 81 112 IL-13 1,9 2,9 2,0 1,9 2,6 2,8 2,4 2,0 IL-15 0.0 356,6 248,7 289,2 0,0 453,0 370,6 224,2 IL-16 3 389 261 193 607 199 169 132 IL-17 10 16 7 9 12 11 7 9 IL-18 42 59 20 120 58 47 54 74 IP10 930 1759 378 302 794 607 521 718 LIFF 21 57 22 29 2* 32 33 14 MCP1 35 194 57 85 25 43 50 23 MCP3 0.01 21.45 1.66 2.16 3.31 2.20 1.66 1.66 M-CSF 13,4 69,8 18,0 23,5 19,8 29,7 22,0 18,7 MIF 460 5348 4210 2809 2702 5270 2053 1223 MIG 280 2955 409 407 941 1342 918 501 MIP-1 2.2 6.3 1.6 2.1 2.0 2.7 2.0 2.1 141 229 159 97 228 -NGF 1,4 5,6 4,2 4,6 3,0 5,7 4.0 4.1 PDGF-BB 4550 1168 842 387 1168 225 89 375 Rantes 13 776 7002 7027 4784 14 831 5225 2311 20 040 SCF 67 199 80 125 48 111 115 81 351 188 150 84 747 70 200 94 735 109 163 95 983 107 049 SDF1 944 535 781 1077 843 759 784 1493 TNF 102 119 80 71 105 84 56 104 TNF 0.0 11.0 5.0 7.7 17 57 VEGF 44 490 343 447 149 622 549 345 Figura 5. Profilul citokinelor in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si COVID-19-nevaccinati. Harta termica arata reactivitatea exprimata in termeni de scor z de rand pentru un antigen respectiv in diferite probe de pacient. Fiecare rand din grafica reprezinta o citokina pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV , 8 probe), COVID-19 nevaccinat (COV UV , 10 probe), naiv vaccinat (N V , 10 probe), naiv vaccinat Moderna martori (N M , 2 probe) si probe de caz de interes (CI S , 4 zile diferite de colectare in ziua 1, ziua 2, ziua 3 si ziua 4 dupa debutul simptomelor: S1, S2, S3 si S4 in ordinea respectiva ). Intensitatea reactivitatii variaza de la turcoaz (scazut) la negru (moderat) sau galben (ridicat). Pentru grupurile NM si CI S, fiecare proba de pacient a fost rulata in duplicat care au fost mediate si reprezentate. Unora dintre esantioanele care au afisat valori sub cel mai mic interval de detectare li s-a atribuit in mod arbitrar o valoare cea mai mica. COVID-19 indica boala coronavirus 2019. Trebuie subliniat faptul ca aceste analize de citokine sunt exploratorii si limitate de absenta masuratorilor de baza in cazul pacientului inainte de vaccinare. Desi aceste dovezi empirice nu pot identifica un candidat sau semnatura specific pentru citokina, aceasta abordare reprezinta un prim pas in cautarea unei astfel de semnaturi de citokina in miocardita asociata vaccinului COVID-19 si poate oferi informatii importante pentru studii ulterioare pe un numar mai mare de pacienti. Autoanticorpi Imunizarile cu efecte adverse induc in mod obisnuit generarea disproportionata de autoanticorpi.13,14 Astfel, am investigat in continuare daca vaccinul ARNm COVID-19 si miocardita acuta nevirala asociata observata la pacientul de interes pot fi o consecinta a unui raspuns autoimun, folosind o matrice de proteome. tiparit cu matrice HuProtTM versiunea 3.1 (CDI Laboratories, Mayaguez, PR) alcatuit din 19.500 de proteine umane unice de lungime completa (Metode din Suplimentul de date). Analizele pentru autoanticorpi potential informative au fost grupate in 3 subpanouri separate, reprezentand grupuri comune, specifice COVID si CI S-specifice pentru ambele clase IgM si IgG de autoanticorpi circulanti (Figura 6A si 6B). In subpanoul comun, pacientul a fost caracterizat de niveluri mai mari de 2 autoanticorpi IgM (CRK si UNC45B) (Figura 6A) si 6 autoanticorpi IgG (IL-10, KCNK5, PARP1, VCL, AKAP5 si IFN) in comparatie cu pacientul cu controale active COVID-19 si N UV (Figura 6B), sugerand potentiale asocieri specifice cu miocardita. Autoanticorpi impotriva IL-10 si IFN au fost detectati la pacientii cu COVID-19 care pune viata in pericol, iar rapoartele anterioare indica un efect cardioprotector pentru aceste citokine la oameni si rozatoare.1517 Autoanticorpi IgM impotriva mai multor antigene comune, inclusiv TNNC1 (troponina C1). ) si IL-1RN, au fost crescute atat la pacientul de caz, cat si la pacientul cu COVID-19, ceea ce este de asteptat avand in vedere prezenta leziunii cardiace si a inflamatiei prezente in ambele scenarii de boala. Figura 6. Profiluri de anticorpi la auto-antigeni in cazul pacientului in raport cu probele nevaccinate ale pacientului naiv si COVID-19. Harta termica arata proteinele candidate cu prioritate Phenolyzer implicate in bolile cardiace exprimate in termeni de medie a intensitatilor semnalului individual de la probele duplicate care au fost corectate pentru intensitatea de fond urmata de normalizarea stabilizatoare a variantei (VSN). Fiecare rand din grafica reprezinta analitii pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV , 2 probe), COVID-19 nevaccinat (COV UV , 1 proba) si probe de caz de interes (CI S ; esantion de ziua 1 dupa debutul simptomelor). Intensitatea reactivitatii variaza de la albastru (scazut) la alb (moderat) sau rosu (ridicat). Liniile negre orizontale separa grupul subpanoului in care autoanticorpii sunt modificati fie in mod obisnuit atat in COV UV, cat si in CI S, fie numai in COVUV sau CI S in raport cu N UV. A, modificari ale autoanticorpului specific IgM. B, modificari ale autoanticorpului specific IgG. Abs indica anticorpi; COVID-19, boala coronavirus 2019; si Ig, imunoglobulina. In grupul specific CI S, pacientul de caz (CI S ) a avut un exces pronuntat de 3 IgM (CCDC97, CDK6 si EPHX2) si 21 IgG (AK1, CIRBP, CKM, CTGF, CXCL16, DGKZ, DNAI1, DNAI2, GDI1, HIP1R, HSPA9, IFT122, JUNB, KIF6, PQBP1, SF3A2, SH3GL2, STAMBP, THBD, TSEN34 si XXYLT1) autoanticorpi specifici in comparatie cu N UV sau pacientii nevaccinati internati cu COVID-19 (Figura 6A si 6B). Din aceasta lista, s-a dovedit ca proteina CXCL16 creste in miocardita acuta comparativ cu cea cronica si a sugerat ca este un biomarker nou pentru cardiomiopatia inflamatorie. leziuni in insuficienta cardiaca.19 In plus, CIRBP/CIRP (proteina de legare a ARN inducibila la rece), un regulator electrofiziologic cardiac cunoscut, s-a dovedit ca guverneaza repolarizarea ventriculara si atriala asupra stresului celular.20 Absenta nivelurilor de anticorpi care depasesc criteriile prespecificate. aceasta reactie incrucisata cu miozina cardiaca si prima si a doua bucle extracelulare ale receptorului -adrenergic este notabila avand in vedere rapoartele anterioare ale acestor autoanticorpi in miocardita virala.21,22 Daca autoanticorpii specifici identificati in pacientul de caz joaca un rol in progresia bolii sau rezolutia trebuie determinata prin evaluarea dinamicii acestora pe o urmarire pe termen lung in studiile cu dimensiuni mai mari ale esantionului. Aceasta analiza exploratorie a autoanticorpilor cuprinde modificari ale autoanticorpilor impotriva proteinelor/tintelor atat intracelulare, cat si extracelulare (Figura 6). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca autoanticorpii impotriva proteinelor/tintelor extracelulare sunt mai plauzibil legati de patologia bolii, in parte datorita accesibilitatii lor usoare pentru legare.23 De asemenea, autoanticorpii la proteinele extracelulare sunt adesea raportati ca imita boli genetice pentru aceeasi proteina tinta. sau cale cu castig sau pierdere corespunzatoare a functiei.24 Cand autoanticorpii impotriva proteinelor intracelulare sunt legati de o patogeneza, aceasta este adesea indirecta, deoarece expansiunea clonala si procesul aferent de recunoastere a antigenelor prin receptorul celulei B au loc in spatiul extracelular cu suportul proteinelor extracelulare.25 Cu toate acestea, reactivitatea autoimuna observata la pacient cu privire la aceste auto-antigene nu trebuie sa fie neaparat patogena si ar putea, de asemenea, sa faca parte din procesul normal de vindecare a miocardului inflamat. Studiile viitoare care caracterizeaza in mod specific functia si originea acestor autoanticorpi vor fi esentiale pentru a intelege rolul lor potential in miocardita asociata vaccinului. Este ideal ca astfel de studii viitoare sa includa un esantion de baza de la acelasi pacient si, de asemenea, controale potrivite pentru varsta, sex si tip de vaccin. Subseturi de celule imune In sfarsit, am evaluat modificarile in subseturile de celule imune la pacientul de interes prin enumerarea limfocitelor T, B si natural killer (NK) si investigarea aberatiei imunofenotipice. Aceasta a fost efectuata folosind reactivul de subsetare a limfocitelor in 6 culori de la Becton Dickinson cu Becton Dickinson Trucount si imunofenotipari suplimentare (CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD13, CD14, CD16, CD19, CD20, CD223, CD221). , CD34, CD38, CD45, CD45RA, CD62L, CD64, CD123, CD127, CD197, HLA-DR, TCR, TCR) prin citometrie in flux pe un Becton Dickinson FACSCanto. Tabelul 4 demonstreaza ca un subiect vaccinat naiv a avut o frecventa a celulelor CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK in intervalul de referinta normal. In schimb, pacientul a avut o crestere de aproape 2 ori a frecventei celulelor CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK fata de limita superioara a intervalului de referinta. Acest lucru poate indica activarea unui subset distinct de celule NK (CD3 neg CD16 pos CD56 pos) care au fost documentate a fi cele mai abundente (10% limfocite din sangele periferic) si efectori citotoxici eficienti care isi distrug celulele tinta prin secretarea proteinelor citoplasmatice.26 Desi modificarile numarului absolut de celule NK sunt intrigante in prezent, este posibil ca cresterea sa fi contribuit fie la patologia, fie la procesul de rezolvare a bolii. S-a demonstrat ca numarul absolut scazut de celule CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK se coreleaza cu miozita orbitala, iar nivelurile acestor celule s-au normalizat odata cu imbunatatirea activitatii bolii.24 In plus, pacientul a prezentat o crestere marginala a procentului si a numarului absolut de limfocitele NK cu aproximativ 17% fata de proba N M. Aceasta constatare a unei fractii mari de celule NK la pacienta cu miocardita rezolvata contrasteaza cu recentul studiu multicentric IPAC (Investigation of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy), care a aratat niveluri reduse de celule NK in cardiomiopatia peripartum, care s-a normalizat in timp postpartum.27 semnificatia acestei descoperiri la pacientul actual cu miocardita nevirala este neclara, se stie ca celulele NK joaca un rol cardioprotector in miocardita virala si miocardita autoimuna prin limitarea replicarii virale si, respectiv, prin modularea si inhibarea activitatii cardiodistructive de catre eozinofile.28 Nicio alta boala. -la pacient s-au observat aberatii imunofenotipice de conducere. Tabelul 4. Enumerarea subgrupurilor de limfocite T, B si NK in cazul de interes in raport cu subiectul naiv potrivit varstei si vaccinului Descriere CI S3 N M Interval de referinta Numar absolut de limfocite 2732 2321 13122660 CD3 pos ABS 1669162140 CD3 pos CD4 pos ABS 1231 1109 5641320 CD3 pos CD8 pos ABS 455 601 314931 CD4/CD8 raport 2,7 1,8 0,973,71 CD3 neg CD16 pos CD56 pos ABS 791 190 234 neg 93 CD4 poz. 452 Discutie Acest caz descrie un barbat in varsta de 52 de ani anterior sanatos care a prezentat o boala acuta asemanatoare miocarditei la 3 zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin Moderna COVID-19. Desi biopsia endomiocardica nu a fost efectuata, caracteristicile clinice si cardiace RMN au fost in concordanta cu miocardita, la fel ca si rezolvarea simptomelor si imbunatatirea treptata a rezultatelor RMN cardiace. Cazul nu dovedeste o asociere cauzala intre vaccin si sindromul asemanator miocarditei observat. Cu toate acestea, au fost excluse leziunile ischemice si alte cauze potentiale ale leziunii miocardice acute, la fel ca si alte cauze potentiale infectioase ale miocarditei si nu au existat dovezi de boala autoimuna sistemica. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA au primit rapoarte despre posibile cazuri de miocardita asociata vaccinului prin sistemul de raportare VAERS, iar cazuri anecdotice au fost raportate recent in mass-media. Mai mult, 2 serii de cazuri din acest numar al Circulation raporteaza prezentari similare ale bolii asemanatoare miocarditei la 2 pana la 4 zile dupa vaccinarea COVID-19.29,30 Cu toate acestea, legatura dintre vaccinarea COVID-19 si miocardita ramane circumstantiala, iar un mecanism nu a fost stabilit. Acest caz reprezinta unul dintre primele raportari ale unei posibile miocardite asociate vaccinului COVID-19 pe baza de ARNm raportate in literatura medicala, cu investigatii clinice si translationale aprofundate si comparare cu diferite grupuri de control. Desi multiple citokine si autoanticorpi cu legaturi plauzibile cu miocardita sau patogeneza cardiaca au parut sa difere in cazul pacientului in comparatie cu martorii, o semnatura specifica nu a fost identificata. A existat o crestere a numarului unui subset specific de celule NK si o expresie crescuta a mai multor autoanticorpi in comparatie cu martorii. Semnatura imuna imbogatita cu IL-17 asociata cu celulele T helper 17 a fost implicata in dezvoltarea miocarditei si tranzitia asociata a fibrozei la insuficienta cardiaca.31 Este interesant ca o astfel de reglare in sus a nivelurilor IL-17 nu a fost observata la pacientul nostru. Lipsa dovezilor pentru reglarea in crestere a acestei citokine, combinata cu numarul crescut de celule NK observat la pacientul caz, ar putea sugera un imunofenotip distinct asociat vaccinului, cu o probabilitate mare de recuperare rapida. Cu toate acestea, nu este clar daca diferentele observate reflecta un raspuns imun patologic potential (caucal) sau mai degraba raspunsuri de vindecare adecvate la inflamatia miocardica. Aceste diferente pot fi, de asemenea, descoperiri intamplatoare, avand in vedere natura exploratorie a investigatiilor noastre si un numar mare de teste efectuate la putini pacienti. Sunt necesare studii suplimentare pe un numar mai mare de indivizi pentru a explora mecanismele potentiale, inclusiv studii prospective cu colectarea de biospecimen inainte si dupa vaccinare. Medicii trebuie sa stie ca miocardita poate fi prezenta la pacientii care prezinta semne si simptome cardiace la 2 pana la 4 zile dupa vaccinarea COVID-19. Cu toate acestea, subliniem ca acest raport al unui eveniment advers potential rar legat de vaccin nu modifica riscul/beneficiul extrem de favorabil al vaccinarii impotriva COVID-19, inclusiv la pacientii cu boala cardiaca sau cardiomiopatie subiacenta. Supravegherea suplimentara a unor astfel de evenimente adverse dupa vaccinarea COVID-19 va ajuta la identificarea daca exista subgrupuri care prezinta un risc mai mare pentru acest efect legat de vaccin si, daca da, daca sunt necesare masuri de precautie suplimentare. Multumiri Autorii multumesc Diviziei de Diagnosticare Abbott din Illinois pentru furnizarea de truse de testare a anticorpilor specifici SARS-CoV-2 pentru cercetarea clinica. Surse de finantare Dr. Muthukumar a primit sprijin de la Abbott si Roche Diagnostics. Testul autoanticorp a fost finantat prin Alfred W. Harris, MD, profesor de cardiologie acordat Dr. Mammen. Dr de Lemos a primit sprijin de la Abbott Diagnostics si Roche Diagnostics. Materiale suplimentare Metode extinse Dezvaluiri Dr de Lemos a primit venituri de consultanta de la Siemens Health Care Diagnostics, Ortho Clinical Diagnostics si Quidel, Inc. Ceilalti autori raporteaza niciun conflict. Note de subsol Aceasta analiza de supraveghere din SUA a sigurantei vaccinurilor ARNm Covid-19 in timpul sarcinii si perioada de periconceptie indica faptul ca unele gravide din Statele Unite aleg sa fie vaccinate impotriva Covid-19 in toate trimestrele de sarcina. Reactiile locale si sistemice solicitate care au fost raportate sistemului de supraveghere v-safe au fost similare in randul persoanelor care s-au identificat ca femei insarcinate si neinsarcinate. Desi nu sunt direct comparabile, proportiile sarcinii adverse si a rezultatelor neonatale (de exemplu, nastere prematura, dimensiune mica pentru varsta gestationala, anomalii congenitale si deces neonatal) in randul participantilor cu sarcini finalizate din registrul v-safe de sarcina par a fi similare cu cele ale incidente publicate in populatiile gravide studiate inainte de pandemia Covid-19.15-26 Multi participanti la registrul v-safe gravide au fost inclusi in faza 1a (cea mai inalta) grup de prioritate pentru vaccinarea Covid-19 datorita activitatii lor ca personal sanitar. 27 Participarea la V-safe este voluntara, iar informatiile de inregistrare nu sunt disponibile in mod uniform in toate locatiile de vaccinare, desi informatiile despre sistemul de supraveghere sunt incluse in fisele EUA pentru furnizorii de servicii medicale si pacienti. Astfel, comparatiile dintre proportiile femeilor vaccinate cu aceste rezultate cu estimarile publicate anterior sunt limitate de diferentele probabile dintre aceste populatii in ceea ce priveste varsta, grupul etnic si alte caracteristici sociale, demografice si clinice despre care se stie ca sunt asociate cu sarcina si rezultatele neonatale. . Cu toate acestea, astfel de comparatii sunt utile pentru a oferi o idee bruta daca exista semnale de siguranta neasteptate in aceste date timpurii. La momentul acestei analize, doar 14,7% dintre persoanele care s-au identificat ca fiind gravide in sistemul de supraveghere v-safe au fost contactate pentru a oferi inscrierea in registrul sarcinilor. Trebuie remarcate si alte limitari. Ca si in cazul tuturor sistemelor de supraveghere raportate de participanti, greselile in completarea anchetelor v-safe de sanatate pot duce la clasificarea gresita a participantilor ca fiind insarcinate; ca urmare, datele pentru reactiile locale si sistemice pe care participantii le-au raportat platformei v-safe pot include unele rapoarte de la persoane care nu sunt insarcinate. Participantii nu sunt obligati sa completeze sondaje la aceeasi ora in fiecare zi, iar capacitatea noastra de a evalua debutul sau durata evenimentelor adverse, cum ar fi febra, este limitata. Datele din registru sunt preliminare, provin dintr-un esantion mic si descriu in principal rezultatele neonatale ale vaccinarii in trimestrul trei; constatarile se pot schimba pe masura ce sunt raportate rezultate suplimentare ale sarcinii si dimensiunea esantionului creste, ceea ce poate facilita detectarea unor rezultate rare. Nu am putut evalua rezultatele adverse care ar putea aparea in asociere cu expunerile mai devreme in timpul sarcinii, cum ar fi anomaliile congenitale, deoarece nicio persoana insarcinata care a fost vaccinata la inceputul sarcinii nu a avut nascuti vii capturate in registrul v-safe de sarcina pana in prezent; urmarirea este in curs de desfasurare. In plus, este posibil ca proportia de gravide care au raportat avort spontan sa nu reflecte proportiile reale postvaccinare, deoarece participantii ar fi putut fi vaccinati dupa perioada de cel mai mare risc din primul trimestru, iar pierderile de sarcina foarte devreme ar putea sa nu fie recunoscute. In timp ce unele sarcini cu vaccinare in primul si la inceputul celui de-al doilea trimestru au fost finalizate, majoritatea sunt in curs de desfasurare si este necesara o comparatie directa a rezultatelor pe baza momentului de vaccinare pentru a defini proportia de avorturi spontane in aceasta cohorta. Din cauza constrangerilor de dimensiunea esantionului, atat rezultatele sarcinii, cat si cele neonatale au fost calculate ca o proportie in loc de o rata. Analiza noastra preliminara foloseste date raportate de participanti si are informatii limitate cu privire la alti factori potentiali de risc pentru sarcini adverse si rezultate neonatale. VAERS este supus limitarilor supravegherii pasive.12 In ciuda cerintelor de raportare obligatorie EUA si a indrumarilor CDC privind raportarea VAERS, probabil ca exista o subraportare substantiala a evenimentelor adverse specifice sarcinii si neonatale. De asemenea, nu cunoastem numarul total de doze de vaccin Covid-19 administrate persoanelor gravide, ceea ce limiteaza si mai mult capacitatea noastra de a estima ratele evenimentelor adverse raportate din datele VAERS. Printre afectiunile specifice sarcinii raportate la VAERS dupa vaccinarea Covid-19, avortul spontan a fost cel mai frecvent. Acest lucru este similar cu ceea ce a fost observat in timpul pandemiei de gripa A (H1N1) in 2009, dupa introducerea vaccinului antigripal inactivat H1N1 din 2009, unde avortul spontan a fost cel mai frecvent eveniment advers raportat de gravidele care au primit acel vaccin.28 Pe langa vaccinarea care protejeaza femeile impotriva Covid-19 si a complicatiilor acestuia in timpul sarcinii, dovezile emergente au aratat transferul transplacentar al anticorpilor coronavirus 2 (SARS-CoV-2) din sindromul respirator acut sever dupa vaccinarea materna impotriva Covid-19 in timpul celui de-al treilea trimestru, ceea ce sugereaza ca vaccinarea materna ar putea oferi un anumit nivel de protectie nou-nascutului.29-32 Cu toate acestea, nu avem date despre transferul de anticorpi si nivelul de protectie in raport cu momentul vaccinarii. CDC si FDA continua sa monitorizeze si sa difuzeze informatii despre siguranta ARNm si a unor tipuri suplimentare de vaccinuri Covid-19 la persoanele insarcinate. Datele timpurii din sistemul de supraveghere v-safe, registrul de sarcini v-safe si VAERS nu indica niciun semnal evident de siguranta in ceea ce priveste sarcina sau rezultatele neonatale asociate cu vaccinarea Covid-19 in al treilea trimestru de sarcina. Este necesara monitorizarea continua pentru a evalua in continuare rezultatele materne, ale sarcinii, neonatale si ale copilariei asociate cu vaccinarea materna impotriva COVID-19, inclusiv in stadiile incipiente ale sarcinii si in perioada preconceptionala. Intre timp, datele prezente pot ajuta la informarea luarii deciziilor cu privire la vaccinare de catre persoanele insarcinate si furnizorii lor de asistenta medicala. Cazurile sunt rezumate in Tabelul 1. Niciunul dintre acesti indivizi nu a avut antecedente de infectie cu COVID-19. Analiza lichidului cefalorahidian (LCR), efectuata in cazurile 2, 4 si 5, este prezentata in Tabelul 2. O descriere a fiecarui caz este prezentata mai jos. In zonele Albany, NY si Boston, MA, vaccinarea COVID-19 a fost pusa la dispozitie publicului pe 14 si, respectiv, 15 decembrie 2020. Tabelul 1 Caracteristicile subiectului Tabel de dimensiune completa Tabelul 2 Rezultatele lichidului cefalorahidian Tabel de dimensiuni complete Cazul 1 O femeie caucaziana in varsta de 35 de ani a fost diagnosticata initial cu sindrom demielinizant izolat clinic (CIS) in urma cu 11 ani, dupa ce a dezvoltat o nevrita optica stanga si leziuni IRM cerebrale. Ea a fost plasata saptamanal pe interferon beta-1a intramuscular. In ciuda faptului ca a inceput terapia de modificare a bolii, ea a dezvoltat noi leziuni cerebrale 10 luni mai tarziu si a fost diagnosticata ca fiind convertita la scleroza multipla recidivanta-remisiva (RRMS). Ea a preferat sa ramana la aceeasi terapie. Ea a fost stabila timp de 3 ani si apoi a dezvoltat o mielita partiala simptomatica asociata cu o leziune acuta amplificata de RMN in maduva spinarii cervicale. Simptomele ei s-au remis dupa 3 zile de metilprednisolon intravenos (IVMP) cu doze mari (1000 mg pe zi). Terapia ei de modificare a bolii a fost trecuta la natalizumab, ceea ce a condus la o perioada lunga de stabilitate a bolii la un scor EDSS [57] de 1,0, fara nicio dovada de activitate clinica sau RMN a bolii in urmatorii 7 ani. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 5 ianuarie 2021, iar a doua doza 28 de zile mai tarziu. A doua doza a dus la reactii adverse sistemice usoare care au durat doar 1 zi. La douazeci si unu de zile dupa a doua doza, ea a dezvoltat noi simptome neurologice; Examenul neurologic a aratat ataxie/dismetrie la extremitatea superioara dreapta si ataxie usoara la mers, cu un scor EDSS de 2,5. Ea a primit 2 zile de 1000 mg IVMP pe zi, pe baza ipotezei ca aceasta a fost o recadere a SM. RMN-ul a evidentiat o noua leziune hiperintensa T2 in cerebelul drept care s-a intensificat cu gadoliniu (Fig. 1). Nu au existat alte modificari IRM in comparatie cu imagistica pre-pandemica (Fig. 1). Virusul JC seric si anticorpii de neutralizare a natalizumab au fost negativi. Apoi a primit inca 3 zile de IVMP in doza mare cu ameliorarea rapida a simptomelor neurologice. RMN-ul de urmarire, la 30 de zile dupa aparitia simptomelor, a aratat rezolutia aproape completa a intensificarii cu gadoliniu a leziunii cerebeloase (Fig. 1). Pe parcursul intregului episod ea a ramas cu natalizumab lunar si a putut sa lucreze cu norma intreaga, lipsind doar o zi de lucru in aceasta perioada. Examinarea de urmarire, la 62 de zile dupa debutul simptomelor, a aratat revenirea scorului EDSS la valoarea de baza de 1,0. Ea a raportat ca toate simptomele neurologice noi s-au rezolvat complet. Fig. 1 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 1. RMN axial (a) si sagital (e) T2 FLAIR obtinut cu 18 luni inainte de debutul noilor simptome neurologice arata doua leziuni tipice de SM in corpul calos, dar nicio leziuni in cerebel. . RMN axial (b) si sagital (f) T2 FLAIR si T1 post-gadoliniu axial (c) si sagital (g) RMN dupa vaccinarea COVID-19 si aparitia unui nou simptom neurologic care arata o noua leziune hiperintensa T2 de 1,5 1,4 1,9 cm in cerebel cu intensificare cu inel deschis. RMN axial T1 post-contrast (d) obtinut la 30 de zile dupa debutul simptomelor si dupa doze mari de metilprednisolon intravenos, arata rezolutia aproape completa a intensificarii leziunii cu gadoliniu. Celelalte leziuni ale ei de SM au ramas stabile: STIR sagital (h) si T2 axial (i) al maduvei spinarii cervicale arata o leziune demielinizanta hiperintensa T2 (sageata alba). T2 FLAIR al creierului (jo) arata numeroase leziuni tipice de SM, inclusiv una in cerebelul drept (sageata alba) Imagine la dimensiune completa Cazul 2 O femeie hispanica alba de 26 de ani a prezentat 2 zile de noi simptome vizuale care implica ochiul drept. Simptomele ei au inceput cu incetosare usoara, care a progresat in urmatoarele cateva zile la agravarea neclaritatii si durerii cu miscarea ochilor OD. Cu paisprezece zile inainte de aparitia simptomelor, ea terminase un curs complet de vaccinare impotriva COVID-19. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 27 decembrie 2020, iar a doua doza 29 de zile mai tarziu, fara efecte secundare imediate semnificative dupa vaccinare. Ea a avut un test PCR nazal COVID-19 negativ pe 26 ianuarie 2021, la o zi dupa a doua doza de vaccin. Nu avea antecedente medicale semnificative. La examinare, ea a avut un defect pupilar aferent relativ (RAPD), scaderea acuitatii vizuale (20/50) si OD desaturare a culorii. Evaluarea campului vizual a aratat un deficit monocular central/inferior. RMN (Fig. 2) a aratat mai multe leziuni T2 hiperintense periventriculare, subcorticale, fosa posterioara si maduvei spinarii cu morfologie care sugereaza SM. Dupa administrarea de gadoliniu, doua dintre leziuni s-au intensificat (cate una in creier si maduva spinarii). Alte studii de sange inflamator si infectios, inclusiv anticorpi antinucleari, anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile si titrul Lyme, au fost neremarcabile. Punctia lombara efectuata la 4 zile dupa aparitia simptomelor (Tabelul 2), a aratat un indice IgG crescut (CSF/ser) la 1,27 (normal 0,85) si un numar crescut de celule. LCR a fost de altfel normal pe proteine si glucoza, fara benzi oligoclonale. Ea a primit 5 zile de 1000 mg IVMP, la 3 zile dupa debutul simptomelor, ceea ce a dus la ameliorarea treptata a simptomelor. La vizita de urmarire, la 14 zile de la debutul simptomelor, ea a revenit la valoarea initiala si examenul neurologic a fost normal. Avand in vedere prezentarea clinica si rezultatele RMN, ea a fost diagnosticata cu RRMS si a inceput terapia de modificare a bolii SM. Ea a aratat un anticorp SARS-CoV-2 seric pozitiv, sugerand imunitate umorala la virusul SARS-CoV-2, cand a fost verificat la 8 luni dupa finalizarea vaccinarii COVID-19 (608,70 U/mL negativ < 0,80 U/mL). Fig. 2 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 2, obtinute la 2 zile de la debutul simptomelor. STIR sagital al maduvei spinarii (a, d) si T2 axial (b) obtinut la 3 zile dupa debutul simptomelor, miscarea degradata, prezentand leziuni focale hiperintense T2 sugestive de scleroza multipla la C1-2 (d, sageata albastra), C3-4 (a). /b, sageti albe) si T4-5 (a, sageata albastra). Dupa administrarea de gadoliniu, leziunea maduvei spinarii la C4-5 sa intensificat pe imaginile T1 (c, sageata alba). T2 FLAIR sagital (eh) si axial (i, j) creierului prezinta mai multe leziuni periventriculare si subcorticale sugestive de scleroza multipla (sageti albe), cu una dintre ele probabil activa (j, sageata albastra) din cauza imbunatatirii stalpului T1 axial contrast (k, sageata alba) in comparatie cu aspectul izointens pe imaginile T1 fara contrast (l). In concordanta cu acuitatea leziunii de intensificare, notati semnalul redus (difuzie restrictionata) pe harta coeficientului de difuzie aparent (m, sageata albastra). Nu s-a detectat nicio anomalie sau amplificare clara a nervului optic drept T2 (nu este prezentata) Imagine la dimensiune completa Cazul 3 O femeie vietnameza in varsta de 24 de ani a prezentat modificari ale vederii la ochiul stang. Ea a avut antecedente de SMRR cu debut cu 9 ani in urma cu simptome senzoriale/parestezii la nivelul fetei drepte si extremitatii superioare, urmate de diplopie 5 ani mai tarziu. Acest al doilea eveniment a condus la un diagnostic RRMS. Un an mai tarziu, a fost inceputa terapia de modificare a bolii cu fingolimod. Ea a avut o evolutie stabila a bolii fara dizabilitate (EDSS 0), cu exceptia unui episod de amorteala la extremitatea inferioara stanga fara leziuni noi RMN dupa 2 ani de tratament cu fingolimod. Acest lucru s-a rezolvat dupa 3 zile de IVMP. In al patrulea an de tratament cu fingolimod, ea a avut RMN de rutina care a aratat constatari stabile de SM (Fig. 3). Saizeci de zile mai tarziu, ea primise doua doze de vaccin Pfizer COVID-19, prima doza pe 10 aprilie 2021 si a doua doza 21 de zile mai tarziu, fara efecte secundare sistemice. La o zi dupa a doua doza, ea a dezvoltat noi simptome vizuale la ochiul drept, cu vedere incetosata si durere la miscarea ochilor. Cand a fost examinat la 5 zile de la debutul simptomelor, s-a observat scaderea acuitatii vizuale monoculare (20/30), RAPD si desaturare rosie OD. Nu au existat alte simptome neurologice sau anomalii la examinare. RMN-ul creierului si al orbitei a aratat cateva leziuni cerebrale noi care amelioreaza fara nicio anomalie optica RMN (Fig. 3). Ea a avut un test PCR nazal COVID-19 negativ pe 8 mai 2021, la 7 zile dupa finalizarea vaccinarii. A fost tratata cu 3 zile de 1000 mg IVMP si acuitatea vizuala sa imbunatatit la 20/25 OD. La urmarire, la 11 zile dupa externare, ea a revenit la valoarea initiala cu o acuitate vizuala de 20/20 bilateral (EDSS 0). Pe 20 mai 2021, ea a aratat un anticorp pozitiv SARS-CoV-2 in ser (940,20 U/mL negativ < 0,80 U/mL) sugerand o imunitate umorala adecvata la virus dupa vaccinare. Fig. 3 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 3. Scanare initiala: STIR sagital (a) si T2 axial (b) al maduvei spinarii cervicale si RMN axial (ce, k, n) si sagital (f) T2 FLAIR a creierului obtinut cu 70 de zile inainte de aparitia unor noi simptome neurologice, prezentand mai multe leziuni demielinizante hiperintense T2 in creier si o leziune in maduva spinarii (sageti albastre). Scanare post-vaccinare: axiala (gi, l, o) si sagitala (j) T2 FLAIR a creierului la 6 zile dupa debutul noului simptom neurologic si la 7 zile dupa vaccinarea COVID-19, prezentand mai multe leziuni noi hiperintense T2 (sageti albe : leziuni noi, sageti albastre: leziuni vechi). Imaginile axiale T1 post-gadoliniu (m, p) arata imbunatatirea (sageti albe) a doua dintre noile leziuni FLAIR. Imagistica maduvei spinarii nu a fost obtinuta dupa vaccinare din cauza simptomelor vizuale izolate. Imagine la dimensiune completa Cazul 4 Un barbat caucazian in varsta de 64 de ani, fara antecedente de boli neurologice, a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 2 aprilie 2021, fara efecte secundare imediate dupa vaccinare. La optsprezece zile dupa prima doza de vaccin, a dezvoltat durere si parestezie in abdomenul superior. In urmatoarele 4 zile, a dezvoltat amorteala si slabiciune la nivelul extremitatii inferioare drepte. Simptomele sale au evoluat spre durere si amorteala la nivelul extremitatilor inferioare bilaterale, anestezie in sa, disfunctie a sfincterului si dificultate de echilibru/mers. Avea nevoie de un baston pentru a merge 200 de picioare. RMN-ul creierului si maduvei spinarii, la 9 zile dupa aparitia simptomelor, a aratat o hiperintensitate T2 asemanatoare edemului medular central minim expansibila, care se extinde de la maduva spinarii cervicale la conus, cu zone neregulate de intensificare cu gadoliniu, in concordanta cu mielita transversala extensiva longitudinal (Fig. 4). De asemenea, au fost demonstrate leziuni cerebrale, sugerand demielinizarea (Fig. 4). Punctia lombara, efectuata la 9 zile dupa debutul simptomelor (Tabelul 2), a aratat ca celulele LCR, proteinele, glucoza si indicele IgG au fost neremarcabile, fara benzi oligoclonale. Anticorpul pentru neuromielita optica (NMO) a fost puternic pozitiv [titrul seric > 1:100.000 (interval de referinta < 1:5); CSF 1:128 (interval de referinta < 1:2)]. El a avut anticorpi SS-A/SS-B pozitivi si a suferit o biopsie a glandei salivare, care a fost in concordanta cu boala Sjogren (sialadenita limfocitara focala si modificari atrofice usoare). A avut teste PCR nazale COVID-19 negative in 27 aprilie 2021 si 1 mai 2021. Pacientul a fost tratat cu 3 zile de 1 g IVMP cu raspuns partial, urmate de cinci sedinte de schimb de plasma. El a aratat o imbunatatire a simptomelor sale intestinale/vezicii urinare si a durerii, cu scorul EDSS imbunatatit la 3,5 de la 6,0 cand era simptomatic. Simptomele reziduale au inclus simptome senzoriale moderate, slabiciune usoara pe partea dreapta si simptome ale vezicii urinare. Pacientul nu a primit o a doua doza de vaccin la sfatul neurologului sau. S-a inceput tratamentul cu rituximab. Fig. 4 Scanarile RMN 3 T in cazul 4. T2 axial cervical si toracic spinal T2 (a) si STIR sagital (b, d), obtinute la 8 si 9 zile de la debutul simptomelor neurologice, arata anomalii longitudinale extinse ale semnalului ridicat cu umflarea cordonului maduva spinarii toracice (sageti albe). Imaginile sagitale (c) si axiale T1 (e-g) imbunatatite cu gadoliniu arata imbunatatirea leziunii posterioare neregulate la T1/2-T5 si T9-T10/11 (sageti albastre). Creierul axial (h, i) si sagital (j, k) T2 FLAIR obtinut la 9 zile dupa aparitia unor noi simptome, prezentand multiple anomalii ale semnalului de substanta alba T2 in corpul calos cu extindere in partea alba frontala stanga si parietala, sugerand demielinizare . Imagistica creierului cu gadoliniu a aratat ca leziunile nu sunt amplificate (nu sunt prezentate) Imagine la dimensiunea completa Cazul 5 Un barbat caucazian in varsta de 33 de ani, fara antecedente medicale semnificative, a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 18 decembrie 2020, cu efecte secundare limitate (dureri de brat). A doua doza a fost administrata 20 de zile mai tarziu. La o zi dupa a doua doza de vaccin, el a dezvoltat vedere incetosata unilaterala, nedureroasa. Examenul a aratat o acuitate vizuala de 20/50 OS. RMN-ul creierului, la 39 de zile dupa aparitia simptomelor, a demonstrat leziuni multiple de substanta alba hiperintensa T2 cu o singura leziune care sporeste gadoliniu in concordanta cu un proces demielinizant activ (Fig. 5). Studiile LCR, obtinute la 40 de zile dupa aparitia simptomelor (Tabelul 2), au aratat mai mult de cinci benzi oligoclonale cu indice IgG crescut. Avea un numar normal de celule LCR, proteine si glucoza. Anticorpul seric NMO a fost negativ. El a fost tratat cu 3 zile de 1000 mg IVMP urmate de o reducere orala de prednison. Sapte zile mai tarziu, acuitatea vizuala a ochiului stang s-a imbunatatit la 20/30 OS, cu o acuitate vizuala cu contrast scazut, dar fara desaturare a culorii rosii sau RAPD. Treizeci de zile mai tarziu, simptomele vizuale au revenit la normal (acuitate 20/20 OU) si a inceput sa urmeze terapia de modificare a bolii. Fig. 5 RMN 3 T in cazul 5. Creier: FLAIR T2 axial (ac) obtinut la 39 de zile de la debutul noului simptom neurologic, care evidentiaza leziuni T2 periventriculare si juxtacorticale tipice sclerozei multiple; se noteaza una dintre leziunile inel-imbunatatiri cu gadoliniu (d, sageata alba). Maduva spinarii: STIR sagital toracic (e) prezinta o leziune T2 hiperintensa a maduvei spinarii sugestive de scleroza multipla (sageata alba). Nu s-au observat leziuni de intensificare a maduvei spinarii cervicale sau noi leziuni T2 ale maduvei spinarii cervicale (nu sunt afisate) Imagine la dimensiune completa Cazul 6 O femeie caucaziana de 44 de ani a avut primele simptome de SM la varsta de 20 de ani, cand a dezvoltat nevrita optica. Ea a fost diagnosticata cu RRMS 2 ani mai tarziu, dar a ramas in afara terapiei de modificare a bolii, in ciuda faptului ca avea boala activa cu mai multe recidive. Ea a inceput intramuscular interferon beta-1a la varsta de 29 de ani, dar acest lucru a fost slab tolerat. Un an mai tarziu, ea a avut un episod de mielita si a fost plasata pe acetat de glatiramer pentru cateva luni si nu a putut tolera din nou injectiile. Plangerile ei neurologice s-au rezolvat si a ramas in afara terapiei de modificare a bolii in urmatorii 14 ani cu boala stabila clinic (EDSS 0) si prin RMN. Ea a avut o leziune mica de intensificare a gadoliniului in substanta alba pericalosa dreapta raportata la RMN cerebral cu 2 ani inainte de aceasta prezentare, dar fara simptome neurologice noi, urmata de imagistica ulterioara stabila. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 24 ianuarie 2021, urmata de o a doua doza 30 de zile mai tarziu. Ea a avut o febra tranzitorie de grad scazut dupa a doua doza, dar fara alte simptome sistemice. La sase zile dupa a doua doza de vaccin, ea a dezvoltat noi simptome neurologice, inclusiv amorteala, care i-a urcat de la picioare pana la mijlocul taliei, fara incontinenta intestinala sau vezica. La examen, ea a avut un scor EDSS de 1,5 cu slabiciune usoara a deltoidului drept si a psoasului ilioid, reflexe profunde ale tendonului si senzatie usor diminuata de intepatura in partea stanga a spatelui. RMN-ul, la 1 zi dupa debutul simptomelor, a aratat o noua leziune amplificata in creier (Fig. 6). A fost tratata cu 3 zile de 1000 mg IVMP si, 30 de zile mai tarziu, examenul neurologic a revenit la normal (EDSS 0); a inceput sa urmeze o terapie de modificare a bolii. Fig. 6 Scanari RMN 3 T in cazul 6. FLAIR T2 axial (a) si sagital (c) al creierului obtinut la 1 zi dupa debutul noului simptom neurologic care arata o sarcina stabila a leziunilor T2 periventriculare si juxtacorticale in comparatie cu imagistica anterioara cu 2 ani inainte la debutul simptomelor (nu este prezentat). Exista o noua leziune de 3 mm de intensificare a gadoliniului in centrul semioval, adiacent falxului in emisfera cerebrala stanga (b, sageata alba). Nu au fost observate noi leziuni ale maduvei spinarii prin RMN in timpul acestui episod (neprezentat) Imagine la dimensiune completa Cazul 7 O femeie caucaziana in varsta de 48 de ani a fost diagnosticata cu un sindrom demielinizant izolat clinic (CIS) in cadrul unor tulburari senzoriale cu 8 ani in urma. Istoricul ei de terapie de modificare a bolii SM a inclus un curs de 9 luni de fumarat de dimetil care a fost slab tolerat, urmat de 6 ani de acetat de glatiramer. La ultima ei vizita neurologica (mai 2019), ea a avut stabilitate clinica si RMN. Simptomele ei de baza de SM au inclus simptome senzoriale, simptome ocazionale ale lui Lhermitte si scaderea acuitatii vizuale OD (20/25); scorul ei EDSS a fost stabil la 1,0 timp de multi ani. Cand pandemia a inceput la inceputul anului 2020, ea a decis sa intrerupa terapia de modificare a bolii. Ea a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 5 martie 2021, care a fost initial bine tolerata. La cincisprezece zile dupa prima doza de vaccin, ea a dezvoltat o senzatie dureroasa in spatele ochiului drept, agravandu-se odata cu miscarea ochilor. Ea a remarcat, de asemenea, fenomenul crescut al lui Lhermitte si dificultatea de nou echilibru cu poticniri ocazionale. RMN-ul creierului a aratat trei noi leziuni T2 hiperintense de substanta alba in comparatie cu imagistica anterioara cu 2 ani mai devreme (Fig. 7). Gadoliniu nu a fost administrat cu noua scanare. Toate simptomele neurologice post-vaccinare au aratat o ameliorare dupa 3 zile de doze mari de corticosteroizi orali (1000 mg metilprednisolon pe zi), dar ea a continuat sa aiba simptome usoare persistente. A primit a doua doza de vaccin, la 30 de zile dupa prima doza, fara simptome noi. La urmarire, la 90 de zile dupa evenimentul initial, scorul EDSS a fost de 1,5, iar pacienta a raportat o imbunatatire, dar s-a simtit mai rau decat valoarea initiala inainte de vaccinare. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 3 Schultz NH Srvoll IH Michelsen AE et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 4 Bourguignon A Arnold DM Warkentin TE et al. Imunoglobulina adjuvanta pentru trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 3 Schultz NH Srvoll IH Michelsen AE et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 4 Bourguignon A Arnold DM Warkentin TE et al. Imunoglobulina adjuvanta pentru trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 7 Warkentin TE Makris M Jay RM Kelton JG O tulburare protrombotica spontana asemanatoare cu trombocitopenia indusa de heparina. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. O complicatie importanta, dar rara, a vaccinarii impotriva COVID-19 este trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) asociata cu vaccinurile cu vectori adenovirus, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) si ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca). VITT apare mai frecvent in femeile mai tinere de 50 de ani care se prezinta in 5-24 de zile de la vaccinare cu tromboza in situsuri neobisnuite majoritatea cu tromboza sinusala venoasa cerebrala. Trombocitopenia, cresterea dimerului D, fibrinogenul scazut si anticorpii pozitivi impotriva factorului 4 trombocitar (PF4) sunt frecvent Tratamentele recomandate pentru VITT, bazate pe asemanari cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina (HIT), includ anticoagularea non-heparina, imunoglobulina intravenoasa si evitarea transfuziilor de trombocite. Mortalitatea asociata cu VITT este de aproximativ 40%. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 9 per L si, daca este masurata, concentratia de D-dimer a fost mai mare de 2000 g/L. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, studiul a inrolat 70 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si 25 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale care nu au indeplinit criteriile pentru VITT din 43 de spitale din Marea Britanie, precum si o mare istorie istorica. cohorta de pacienti cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale. In The Lancet, Richard Perry si colegii au raportat despre cea mai mare serie pana in prezent de pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala asociata VITT. In acest studiu de cohorta multicentric, tromboza sinusului venos cerebral dupa vaccinarea COVID-19 a fost definita ca fiind asociata cu VITT daca nadirul numarului de trombocite a fost mai mic de 150 10 per L si, daca a fost masurata, concentratia de D-dimer a fost mai mare de 2000 g/L. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, studiul a inrolat 70 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si 25 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale care nu au indeplinit criteriile pentru VITT din 43 de spitale din Marea Britanie, precum si o mare istorie istorica. cohorta de pacienti cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale. Toate cazurile de tromboza sinusala venoasa cerebrala asociate VITT au aparut dupa o prima doza de vaccin ChAdOx1. 56 (97%) din 58 de pacienti cu VITT pentru care au fost disponibile teste de anticorpi anti-PF4 au fost testati pozitiv folosind un ELISA. In comparatie cu cei fara VITT, pacientii cu VITT erau mai tineri (varsta medie 47 de ani [IQR 3255] vs 57 de ani [4162]; p=00045), aveau mai multe sanse sa fie femei (39 [56%] de 70 vs 11 [44%] din 25), aveau mai multe vene intracraniene trombozate (mediana 3 [IQR 24] vs 2 [23]; p=0041) si avea o probabilitate crescuta de tromboza extracraniena concomitenta (31 [44%] din 70 fata de unul [4%] din 25; p=00003). Rezultatul primar al decesului sau dependentei de altii la sfarsitul internarii in spital a aparut mai frecvent la pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala asociata cu VITT decat in grupul de control fara VITT (33 [47%] din 70 vs patru [16%] din 25; p=00061). Proportia de pacienti cu VITT care au fost decedati sau dependenti la externare a fost mai mica la cei care au primit un anticoagulant non-heparinic (18 [36%] din 50 fata de 15 [75%] din 20; p=00031) sau imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 vs 11 [73%] din 15; p=0022) comparativ cu cei care nu au primit aceste tratamente. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 9 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. , 10 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. 9 per L. Doi pacienti cu caracteristici clinice foarte suspecte pentru VITT au fost repartizati in grupul non-VITT pe baza concentratiilor de D-dimer mai mici de 2000 g/L, inclusiv unul cu testare pozitiva a anticorpilor HIT. Perry si colegii 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Studiul lui Perry si colegii propune noi criterii de diagnostic pentru VITT pe baza pacientilor pe care autorii i-au suspectat ca ar fi clasificati gresit conform criteriilor existente. Un pacient din grupul non-VITT a avut un D-dimer crescut (4985 g/L) si anti-PF4 pozitiv. anticorpi pe doua ELISA diferite, dar un nadir plachetar de 158 10 per L. Doi pacienti cu caracteristici clinice foarte suspecte pentru VITT au fost repartizati in grupul non-VITT pe baza concentratiilor de D-dimer mai mici de 2000 g/L, inclusiv unul cu testare pozitiva a anticorpilor HIT. Perry si colegii propun impartirea cazurilor de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale dupa vaccinarea COVID-19 in tromboza a sinusurilor venoase cerebrale posibila, probabila si sigura asociata VITT, permitand includerea prezentarilor atipice cu numar normal de trombocite, D-dimer normal sau anticorp HIT negativ. testarea. 9 per L ar fi, dupa cunostintele noastre, primul caz raportat de VITT cu un numar normal de trombocite, dar comparatiile dintre numarul de trombocite prezent fata de cel prevaccinare nu au fost disponibile in acest studiu. Pe baza paradigmelor HIT, o scadere relativa a numarului de trombocite fata de valoarea initiala, mai degraba decat trombocitopenia absoluta, este probabil sa fie o caracteristica distinctiva uniforma a VITT. Rata si gradul exact de scadere a trombocitelor in VITT dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 11 Platton S Bartlett A MacCallum P et al. Evaluarea testelor de laborator pentru anticorpii anti-factor 4 plachetar dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 12 Vayne C Rollin J Gruel Y et al. Imunotestele PF4 in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 11 Platton S Bartlett A MacCallum P et al. Evaluarea testelor de laborator pentru anticorpii anti-factor 4 plachetar dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 12 Vayne C Rollin J Gruel Y et al. Imunotestele PF4 in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. Utilitatea criteriilor propuse nu a fost inca stabilita. Pacientul cu un nadir trombocitar de 158 10 per L ar fi, dupa cunostintele noastre, primul caz raportat de VITT cu un numar normal de trombocite, dar comparatiile dintre numarul de trombocite prezent fata de prevaccinare nu au fost disponibile in acest studiu. Pe baza paradigmelor HIT, o scadere relativa a numarului de trombocite fata de valoarea initiala, mai degraba decat trombocitopenia absoluta, este probabil sa fie o caracteristica distinctiva uniforma a VITT. Rata si gradul exact de scadere a trombocitelor in VITT dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute si reprezinta o zona de investigare activa. Desi pot aparea rare fals negative, testarea ELISA in VITT este in general foarte fiabila si nu este clar daca pacientii cu teste ELISA negative pentru anticorpi anti-PF4 si testarea HIT functionala ar putea fi inca clasificati ca avand VITT. O treime dintre pacientii din studiul lui Perry si al colegilor au fost testati cu anticorpi anti-PF4 utilizand un imunotest chemiluminiscent; astfel de teste imunologice au o sensibilitate scazuta pentru VITT in comparatie cu testarea ELISA si ar putea explica unele dintre rezultatele negative ale testelor. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 13 Lavin M Batranul PT O'Keeffe D et al. Trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) - o noua entitate clinico-patologica cu prezentari clinice eterogene. O consideratie importanta este ca 19 (20%) din cei 95 de pacienti din studiu nu au avut testarea anticorpilor anti-PF4 disponibile. Pacientii suplimentari din grupul VITT ar fi putut avea testarea anticorpilor anti-PF4 negativ, iar pacientii suplimentari din grupul non-VITT ar fi putut au avut teste pozitive si este posibil sa existe un spectru de VITT, similar cu HIT. Alte limitari ale studiului includ dimensiunea mica a esantionului, care reflecta raritatea trombozei sinusurilor venoase cerebrale si o potentiala partinire de confuzie din cauza varstei. politicile de distributie a vaccinurilor bazate pe vaccin, care ar fi putut contribui la varsta mai inaintata a grupurilor VITT si non-VITT in comparatie cu cohorta istorica de pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala (varsta medie de 37 de ani). 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Analiza realizata de Perry si colegii reprezinta un studiu de reper, care este, din cunostintele noastre, cel mai mare de pana acum al trombozei sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si primul care compara direct caracteristicile clinice, de laborator si radiografice ale VITT asociate si non -tromboza sinusurilor venoase cerebrale asociate VITT. Rezultatele slabe ale trombozei sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT evidentiaza nevoia de instrumente de diagnosticare precise pentru a ghida recunoasterea precoce a acestei stari extrem de morbide. Sunt necesare studii suplimentare pentru a ghida in continuare tratamentul si gestionarea VITT cu speranta de a imbunatati rezultatele pentru pacientii cu aceasta complicatie rara. Copyright 2021 Karwai Tang/Getty Images E-JL face parte din consiliul consultativ al Principia Biopharma fara legatura cu subiectul acestui comentariu. AIL nu declara interese concurente. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01788-8 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Pandemia bolii coronavirus 2019 (Covid-19) cauzata de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a stimulat dezvoltarea de vaccinuri extrem de eficiente, care au fost produse cu o viteza fara precedent cu utilizarea diverselor tehnologii. Nu au fost raportate avertismente majore de siguranta, in afara de cazuri rare de anafilaxie, in studiile initiale, care au implicat zeci de mii de adulti, iar riscul de reactii adverse grave a ramas remarcabil de scazut dupa vaccinarea a peste 400 de milioane de oameni din intreaga lume pana in prezent. 1 Nu este surprinzator, totusi, ca au aparut noi rapoarte de evenimente adverse, deoarece multe persoane suplimentare sunt vaccinate si urmarirea este extinsa. De exemplu, au fost raportate cazuri de trombocitopenie imuna si sangerare fara tromboza care au fost induse sau dezvaluite dupa expunerea la vaccinuri pe baza de ARNm mesager (ARNm) produse de Moderna (ARNm-1273) si Pfizer-BioNTech (BNT162b2).2 Jurnalul a evidentiat acum trei descrieri independente ale a 39 de persoane cu un sindrom nou descris caracterizat prin tromboza si trombocitopenie care s-a dezvoltat la 5 pana la 24 de zile dupa vaccinarea initiala cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), un vector adenoviral recombinant al cimpanzeului care codifica proteina spike a SARS. -CoV-2.3-5 Aceste persoane erau sanatoase sau in stare stabila din punct de vedere medical si se stia ca foarte putine au avut tromboza anterioara sau o afectiune protrombotica preexistenta. Majoritatea pacientilor inclusi in aceste rapoarte au fost femei cu varsta mai mica de 50 de ani, dintre care unele primeau terapie de substitutie cu estrogeni sau contraceptive orale. Un procent remarcabil de mare dintre pacienti au avut tromboze in locuri neobisnuite - in special, tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau tromboza in venele porta, splanhnice sau hepatice. Alti pacienti au prezentat trombi venosi profundi, embolii pulmonare sau tromboze arteriale acute. Numarul mediu de trombocite la diagnostic a fost de aproximativ 20.000 pana la 30.000 pe milimetru cub (interval, aproximativ 10.000 pana la 110.000), dar rata de scadere a numarului de trombocite care a precedat tromboza este necunoscuta. Niveluri ridicate de d-dimeri si niveluri scazute de fibrinogen au fost frecvente si sugereaza activarea sistemica a coagularii. Aproximativ 40% dintre pacienti au murit, unii din cauza leziunilor cerebrale ischemice, hemoragie suprapusa sau ambele conditii, adesea dupa anticoagulare. Aceasta constelatie de tromboza si trombocitopenie a determinat luarea in considerare a trombocitopeniei induse de heparina ca diagnostic. Cu toate acestea, niciunul dintre pacienti nu a cunoscut expunerea la heparina inainte de debutul bolii. Desi patogeneza acestui sindrom de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) nu este inca clara, anumite constatari au fost consistente in cele trei studii. La aproape fiecare pacient, au fost identificate niveluri ridicate de anticorpi la complecsii de polianion cu factor trombocitar 4 (PF4) prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA), precum si prin teste bazate pe activarea trombocitelor, care, atunci cand a fost testata, a fost imbunatatita prin adaugarea de PF4. Spre deosebire de trombocitopenia indusa de heparina, totusi, legarea anticorpului la PF4 a avut loc in absenta heparinei. Acest model serologic reflecta constatarile la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina atipica sau autoimuna, la care se dezvolta trombi in absenta expunerii anterioare cunoscute la heparina6, dar distributia trombilor la pacientii cu aceasta afectiune difera clar de cea din pacientii cu VITT. Pe baza acestor rapoarte, diagnosticul de VITT ar trebui confirmat cu un ELISA PF4 aprobat. Nu se poate baza pe testele rapide care sunt adesea folosite pentru a detecta trombocitopenia indusa de heparina decat daca au fost validate pentru a pune sau a exclude un diagnostic de VITT, avand in vedere potentialele diferente de tinta antigenica sau sensibilitate.5 Informatiile limitate disponibile referitoare la management sugereaza ca imunoglobulina intravenoasa si glucocorticoizii in doze mari pot imbunatati numarul de trombocite in cateva zile, ceea ce poate limita riscul transformarii hemoragice, in special atunci cand se instituie anticoagularea. Imunoglobulina impiedica eliminarea trombocitelor mediata de anticorpi si poate regla in jos activarea trombocitelor de catre complexele imune prin blocarea receptorilor trombocitari FcRIIA, ca in trombocitopenia indusa de heparina. , pare prudent sa alegeti dintre agentii antitrombotici nonheparina care sunt utilizati pentru a trata trombocitopenia indusa de heparina in timp ce riscul de sangerare este atenuat.8 Ne asteptam ca rata mare de mortalitate asociata cu VITT sa scada odata cu recunoasterea mai devreme si interventia imbunatatita. Nu a fost detectat niciun semnal trombotic in studiile clinice care sa conduca la aprobarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-199, care a fost administrat acum la 34 de milioane de oameni din intreaga lume. Incidenta VITT, asa cum a fost estimata initial, este probabil de 1 caz la 100.000 de expuneri. Acest lucru trebuie luat in considerare in contextul incidentei trombozei sinusurilor venoase cerebrale in populatia generala (estimata la 0,22 pana la 1,57 cazuri la 100.000 pe an). Accentul initial al acestor rapoarte poate reflecta tendinta de a studia pacientii cu tromboza severa care apar in locatii neobisnuite si, in timp, este probabil sa apara o imagine mai completa a complicatiilor trombotice. Sunt necesare mai multe informatii despre factorii de risc potentiali, altii decat varsta frageda si sexul feminin. De asemenea, sunt necesare date privind prevalenta si titrul anticorpilor legati de anti-PF4 la toti primitorii de vaccin, in special cei care au avut tromboza in alte locuri decat cele raportate in mod obisnuit pana in prezent la pacientii cu VITT, pentru a aplica analizele bayesiene pentru a estima probabilitatea bolii. pe baza atat a caracteristicilor clinice, cat si a titrului de anticorpi in testele optimizate. Acest lucru poate fi complicat de realizat, deoarece multe cazuri de tromboza care apar dupa vaccinare este putin probabil sa fie provocate direct de aceasta expunere. O mai buna intelegere a modului in care vaccinul induce acesti anticorpi de activare a trombocitelor ar putea oferi, de asemenea, o perspectiva asupra duratei expunerii la antigen si a riscului de reaparitie a trombozei, ceea ce va informa necesitatea unei anticoagulari extinse si ar putea duce la imbunatatiri in proiectarea vaccinului. Cazuri suplimentare au fost raportate acum la Agentia Europeana pentru Medicamente, inclusiv cel putin 169 de cazuri posibile de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale si 53 de cazuri posibile de tromboza a venei splanhnice la 34 de milioane de primitori ai vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, 35 de cazuri posibile de sistem nervos central. tromboza la 54 de milioane de primitori ai vaccinului ARNm Pfizer-BioNTech si 5 cazuri posibile (dar necontrolate) de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale la 4 milioane de primitori ai vaccinului ARNm Moderna. Au fost raportate sase cazuri posibile de tromboza a sinusului venos cerebral (cu sau fara tromboza a venei splanhnice) printre cei peste 7 milioane de primitori ai vaccinului cu vector adenoviral Johnson & Johnson/Janssen Ad26.COV2.S. Trebuie subliniat ca nu toate aceste rapoarte de caz au fost supuse unei revizuiri centrale riguroase si nici rezultatele testelor pentru anticorpi anti-PF4 nu au fost raportate; cu toate acestea, aceste cifre pot fi subestimate, deoarece raportarea este voluntara. Cu toate acestea, ele indica in mod clar necesitatea mentinerii unui nivel ridicat de ingrijorare atunci cand pacientii prezinta simptome ale sistemului nervos central sau abdominale dupa ce au primit orice vaccin SARS-CoV-2. Aceste noi observatii ridica, de asemenea, intrebari stiintifice importante cu implicatii clinice. Ce componenta sau componente ale vaccinului (secventa adenovirala, proteina spike sau alta componenta) provoaca un raspuns nou (sau reamintire) la o proteina gazda aparent neinrudita, PF4? De ce complicatia pare sa fie mai raspandita dupa expunerea la un anumit vector adenoviral? Care este riscul dupa revaccinare? Cum se compara anticorpii VITT cu anticorpii legati de anti-PF4 care sunt prezenti dupa infectia cu SARS-CoV-2, care au fost descrisi la pacientii despre care se suspecteaza ca au trombocitopenie indusa de heparina? complex imun care activeaza trombocitele sau contribuie direct la propagarea cheagurilor? Distributia atipica a trombilor are legatura cu localizarea antigenului sau raspunsul vascular? Este tromboza propagata de-a lungul suprafetelor vasculare si hematopoietice care elibereaza diversi cofactori anionici, ca in trombocitopenia indusa de heparina? Intr-un raport preliminar, anchetatorii au raportat ca anticorpii la PF4 nu reactioneaza incrucisat cu proteina spike.13 Studiul detaliat al anticorpilor anti-PF4 dupa infectia naturala si la primitorii fiecarui vaccin SARS-CoV-2 poate oferi o perspectiva asupra riscul de VITT si in mecanismele patofiziologice care stau la baza afectiunii. O nota de precautie: desi anticorpii anti-PF4-polianion sunt obisnuiti - de exemplu, sunt detectati la 25 pana la 50% dintre pacienti dupa o interventie chirurgicala cardiovasculara - trombocitopenia indusa de heparina nu este si numai in cazuri rare tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau trombi in vasele abdominale se dezvolta la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina. Acest lucru sugereaza ca intelegerea noastra a patogenezei VITT este incompleta, iar utilitatea masurarii anticorpilor patogeni anti-PF4 la toti primitorii de vaccin nu a fost stabilita. Pentru a inchide bucla, urmatorul pas ar trebui sa fie o demonstratie directa ca anticorpii anti-PF4 descrisi aici provoaca tromboza si trombocitopenie intr-un model in vivo. Trebuie subliniata prevalenta foarte scazuta a acestei complicatii a vaccinarii, oricat de severa, in raport cu beneficiile prevenirii Covid-19 (o afectiune cu mortalitate de 1 pana la 2% si potentiale sechele pe termen lung). Incepand cu 9 aprilie 2021, cel putin cinci tari instituisera limitari in principal bazate pe varsta cu privire la care pacientii ar trebui sa primeasca vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, iar Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor si Administratia pentru Alimente si Medicamente au instituit un regim temporar amana administrarea vaccinului Johnson & Johnson/Janssen. Intrebarile daca anumite populatii pot fi identificate ca candidati mai potriviti pentru unul sau altul vaccin si cine si cum sa monitorizeze aceasta complicatie potentiala rara vor necesita un studiu suplimentar. Puncte cheie Intrebare Ar trebui ca miocardita sa fie considerata un potential eveniment advers dupa imunizarea cu vaccinuri cu ARN mesager (ARNm) COVID-19? Constatari In aceasta serie de cazuri de 23 de pacienti de sex masculin, inclusiv 22 de militari anterior sanatosi, miocardita a fost identificata in 4 zile de la primirea unui vaccin COVID-19. Pentru majoritatea pacientilor (n = 20), diagnosticul a fost pus dupa a doua doza de vaccin ARNm COVID-19; aceste episoade au avut loc pe fundalul a 2,8 milioane de doze de vaccinuri ARNm COVID-19 administrate. Inteles Vigilenta pentru evenimente adverse rare, inclusiv miocardita, dupa vaccinarea COVID-19 este justificata, dar nu ar trebui sa scada increderea generala in vaccinare in timpul pandemiei actuale. Abstract Importanta Miocardita a fost raportata cu COVID-19, dar nu este recunoscuta in mod clar ca un posibil eveniment advers dupa vaccinarea COVID-19. Obiectiv Descrierea miocarditei care se prezinta dupa vaccinarea COVID-19 in cadrul Sistemului Militar de Sanatate. Design, cadru si participanti Aceasta serie de cazuri retrospective a studiat pacienti din cadrul Sistemului de Sanatate Militar al SUA care au suferit miocardita dupa vaccinarea COVID-19 intre ianuarie si aprilie 2021. Pacientii care au solicitat ingrijire pentru dureri in piept dupa vaccinarea COVID-19 si au fost ulterior diagnosticati cu au fost incluse miocarditele. Expunere Primirea unui vaccin cu ARN mesager (ARNm) COVID-19 intre 1 ianuarie si 30 aprilie 2021. Principalele rezultate si masuri Diagnosticul clinic al miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 in absenta altor cauze identificate. Rezultate Un total de 23 de pacienti de sex masculin (22 care servesc in prezent in armata si 1 pensionar; varsta medie [interval], 25 [20-51] ani) s-au prezentat cu debut acut de durere toracica marcata in decurs de 4 zile de la primirea unui ARNm COVID- 19 vaccin. Toti militarii erau anterior sanatosi, cu un nivel ridicat de fitness. Sapte au primit vaccinul BNT162b2-ARNm si 16 au primit vaccinul ARNm-1273. Un total de 20 de pacienti au avut debutul simptomelor in urma celei de-a doua doze dintr-o serie de 2 doze distantate corespunzator. Toti pacientii au avut niveluri semnificativ crescute ale troponinei cardiace. Dintre 8 pacienti care au suferit imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca in faza acuta a bolii, toti au avut constatari in concordanta cu diagnosticul clinic de miocardita. Testele suplimentare nu au identificat alte etiologii pentru miocardita, inclusiv COVID-19 acut si alte infectii, leziuni ischemice sau afectiuni autoimune subiacente. Toti pacientii au primit ingrijiri de sustinere scurte si au fost recuperati sau in curs de recuperare la momentul prezentului raport. Armata a administrat peste 2,8 milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 in aceasta perioada. In timp ce numarul observat de cazuri de miocardita a fost mic, numarul a fost mai mare decat era de asteptat in randul membrilor militari de sex masculin dupa o a doua doza de vaccin. Concluzii si relevanta In aceasta serie de cazuri, miocardita a aparut la pacienti militari anterior sanatosi cu prezentari clinice similare dupa primirea unui vaccin ARNm COVID-19. Supravegherea si evaluarea ulterioara a acestui eveniment advers dupa imunizare este justificata. Potentialul de evenimente adverse rare legate de vaccin trebuie luat in considerare in contextul riscului bine stabilit de morbiditate, inclusiv leziuni cardiace, in urma infectiei cu COVID-19. Introducere Miocardita este o boala eterogena cu diverse modele clinice, etiologii si raspunsuri terapeutice, reflectand leziuni inflamatorii ale tesutului miocardic in absenta ischemiei.1 In timp ce infectiile virale, incluzand acum SARS-CoV-2, sunt cele mai frecvente declansatoare a bolii, unele cazuri de miocardita sunt asociate cu anumite medicamente si expuneri la vaccin.1 Cu exceptia cazurilor care urmeaza ca urmare a vaccinului impotriva variolei atenuate vii in populatia militara2, miocardita ca eveniment advers dupa imunizare este descrisa in rapoarte de cazuri rare publicate si in depunerile rare la vaccin. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (VAERS).3,4 Evenimentele adverse grave asociate cu primirea de noi vaccinuri care vizeaza COVID-19 sunt de mare interes pentru public si pentru supravegherea sigurantei vaccinurilor de sanatate publica. Descriem o serie de 23 de persoane care au dezvoltat probabil miocardita de hipersensibilitate in asociere temporala cu vaccinarea cu ARN mesager (ARNm) COVID-19. Metode Armata americana a initiat vaccinarea impotriva COVID-19 in urma distributiei pe etape, definita de Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC), in decembrie 2020. Evenimentele adverse in urma imunizarilor au fost identificate din trimiterile catre specialistii clinici ai Agentiei de Sanatate a Apararii si prin revizuirea rapoartelor VAERS. Analiza retrospectiva a cazurilor a fost efectuata in conformitate cu protocolul aprobat de Consiliul de examinare institutional al Centrului Medical Militar National Walter Reed, Evenimente adverse dupa imunizare: definitii de caz si revizuire retrospectiva a rezultatelor si a fost scutita de procedurile oficiale de consimtamant. Rezultate Un total de 23 de pacienti de sex masculin (22 care servesc in prezent in armata si 1 pensionar; varsta medie [interval], 25 [20-51] ani) au fost evaluati in perioada ianuarie-aprilie 2021 pentru dureri toracice cu debut acut dupa vaccinarea mRNA COVID-19 . Ingrijirea a fost oferita in 15 locatii geografice distincte la nivel global, cu evaluari diagnostice diferite. Fiecare pacient a avut un diagnostic final de miocardita fara etiologii infectioase, ischemice sau autoimune identificate. Diagnosticele au fost revizuite printr-un proces de adjudecare si au indeplinit criteriile CDC de definire a cazului pentru miocardita probabila (Tabelul 1). Un total de 8 pacienti au avut imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (cMRI) cu ponderare T2 care arata o crestere tardiva a gadoliniului subepicardic si/sau edem miocardic focal, in concordanta cu criteriile Lake Louise pentru miocardita. . Caracteristicile demografice si clinice ale pacientilor sunt rezumate in Tabelul 2. Toti membrii serviciului militar erau apti fizic conform standardelor militare si nu aveau vreun istoric cunoscut de boala cardiaca, factori semnificativi de risc cardiac sau expunere la agenti cardiotoxici. Toti pacientii s-au prezentat cu durere toracica acuta si niveluri de troponine cardiace semnificativ crescute (de 10 ori pana la 400 de ori limitele superioare ale intervalelor de referinta respective). Simptomele lor au inceput in decurs de 12 pana la 96 de ore dupa imunizare cu un vaccin ARNm COVID-19. Saisprezece au primit vaccinul ARNm-1273 (Moderna), iar 7 au primit vaccinul BNT162b2-ARNm (Pfizer-BioNTech). Pentru toti pacientii, cu exceptia celor 3, a doua doza de vaccin a precedat prezentarile lor de miocardita. Dintre cei 3 pacienti care s-au prezentat dupa o doza initiala de vaccin, toti aveau infectia cu COVID-19 confirmata cu mai mult de 2 luni inainte de vaccinare. Toti pacientii au fost supusi electrocardiografiei si ecocardiografiei (Tabelul 2). Rezultatele electrocardiografice anormale au fost inregistrate la 19 pacienti (83%); constatarile au inclus supradenivelari ale segmentului ST, inversari ale undei T si modificari nespecifice ale ST. Ecocardiografia la 4 pacienti (17%) a demonstrat o reducere a fractiilor de ejectie a ventriculului stang (40% pana la 50%). Nu au fost observate anomalii structurale pe nicio ecocardiograma. Un total de 16 pacienti au fost supusi imagisticii arterei coronare (11 au avut cateterism cardiac si 5 au avut angiografie coronariana computerizata); niciunul nu a prezentat semne de boala coronariana. Nouasprezece pacienti au avut probe respiratorii testate pentru SARS-CoV-2 prin reactie in lant a polimerazei in momentul prezentarii; niciunul nu a avut dovezi de infectie acuta cu SARS-CoV-2. Nu au existat rezultate pozitive in randul a 13 pacienti care au fost testati pentru alte infectii si nici intre 9 pacienti care au fost testati pentru boli autoimune. Simptomele cardiace s-au remis in decurs de 1 saptamana de la debut pentru 16 pacienti. Sapte pacienti au continuat sa aiba disconfort toracic la momentul prezentului raport; urmarirea este in curs de desfasurare. Numarul de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate de Sistemul Militar de Sanatate pana la 30 aprilie 2021 este prezentat in Tabelul 3. In total, au fost administrate 2 810 000 de doze; Au fost administrate 1 065 000 de secunde doze; 544 000 de doze secunde au fost administrate militarilor; si 436 000 de doze secunde au fost administrate membrilor barbatilor din serviciul militar. Numarul asteptat de cazuri de miocardita care apar intr-o perioada de 30 de zile dupa vaccinare poate fi estimat utilizand o incidenta internationala de 22 de cazuri la 100 000 de persoane-an5 sau o incidenta in SUA de 1 pana la 10 cazuri la 100 000 de persoane-ani.6 Cifrele observate de miocardita in Sistemul de Sanatate Militar au fost mai mari decat unele estimari ale cifrelor asteptate, mai ales cand se ia in considerare subgrupul de populatie care erau membri ai serviciului militar care au primit a doua doza de vaccin ARNm COVID-19 (Tabelul 3). Discutie In aceasta serie de cazuri, descriem 23 de pacienti cu dovezi clinice de miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 si care indeplinesc definitia de caz CDC pentru miocardita probabila. Opt pacienti au avut constatari cRMN in concordanta cu miocardita. Toti pacientii din aceasta serie reflecta asemanari substantiale in caracteristicile demografice, doza proxima de vaccin, intervalul de debut si caracterul miocarditei asociate vaccinului. Modelul consistent de prezentare clinica, recuperarea rapida si absenta dovezilor altor cauze sustin diagnosticul de miocardita de hipersensibilitate. Fara biopsie miocardica, histologia nu poate fi definita, dar evolutia clinica sugereaza miocardita de hipersensibilitate eozinofila asa cum este descrisa in contextul altor miocardite asociate medicamentelor si vaccinului.1-3 Prezentarea dupa a doua doza de vaccin sau, la 3 pacienti, cand a urmat vaccinarea. Infectia cu SARS-CoV-2 sugereaza ca expunerea anterioara a fost relevanta in raspunsul de hipersensibilitate. Cu exceptia vaccinului impotriva variolei, imunizarile sunt rareori asociate cu miocardita de hipersensibilitate. Spectrul de prezentare clinica si dependenta de pacientii care solicita asistenta medicala si de profesionistii din domeniul sanatatii care recunosc un eveniment advers rar asociat vaccinului limiteaza determinarea incidentei reale a acestei afectiuni.7 Spre deosebire de descoperirea pasiva a cazurilor, Engler si colab. incidenta miocarditei si a pericarditei dupa vaccinarea impotriva variolei prin urmarirea activa prospectiva a participantilor vaccinati. Ei au observat ca 60% dintre acesti pacienti nu ar fi cautat ingrijire medicala pentru simptome in afara protocolului de studiu.2 Recunoasterea miocarditei asociate vaccinului este importanta din punct de vedere clinic, deoarece diagnosticul are impact asupra managementului, recomandarilor pentru exercitii fizice si monitorizarii cardiomiopatiei.8 In special, cazurile de miocardita nu au fost raportate in urma vaccinarii in studiile clinice ale vaccinurilor actuale impotriva COVID-19. placebo. Incapacitatea de a identifica evenimente adverse rare este de inteles in testele de preautorizare, deoarece mai putin de 20 000 de participanti au primit un vaccin in fiecare studiu. Ratele de fond ale miocarditei in populatia generala sunt variabile si pot fi dificil de determinat. Dupa cum s-a mentionat, o estimare globala a incidentei este de 22 de cazuri la 100 000 de persoane-ani.5 Estimarile mai recente ale incidentei in SUA sunt mai mici (1 pana la 10 cazuri la 100 000 de persoane-ani) si pot fi mai adecvate pentru estimarea ratelor asteptate de diagnostice. in evaluarile sigurantei imunizarii.6 Aplicand atat incidenta de fond din SUA, cat si cea globala la populatia vaccinata de armata SUA, rezulta o serie de numere asteptate de cazuri de miocardita in aceasta perioada (Tabelul 3). Numarul observat de militari de sex masculin care au suferit miocardita dupa a doua doza de vaccin ARNm, desi este relativ mic, este substantial mai mare decat numarul asteptat. In cele din urma, este important sa se incadreze preocuparile cu privire la potentiala miocardita asociata vaccinului in contextul pandemiei actuale. Infectia cu SARS-CoV-2 este o cauza clara a leziunilor cardiace grave la multi pacienti.11 Mecanismul leziunii poate fi infectia directa, un raspuns mediat imun sau o combinatie de efecte directe sau indirecte. Prevalenta leziunilor cardiace poate fi de pana la 60% la pacientii grav bolnavi. In special, aproape 1% dintre sportivii cu o infectie usoara cu COVID-19 au dovezi de miocardita pe RMNc.12,13 Avand in vedere ca vaccinurile COVID-19 sunt remarcabil de eficiente in prevenirea infectiei, orice risc de evenimente adverse rare dupa imunizare trebuie cantarit cu atentie. impotriva beneficiului foarte substantial al vaccinarii. Limitari Trebuie luate in considerare limitari importante ale acestei serii de cazuri. Supravegherea pasiva, chiar daca este stimulata de atentia globala asupra sigurantei vaccinurilor, poate sa nu identifice toate cazurile. Pacientii descrisi in acest raport au fost identificati intr-o perioada scurta de observatie dupa implementarea vaccinului dintr-o cohorta de lucratori esentiali care nu sunt neaparat reprezentativi pentru populatia generala. Evaluarile clinice au variat si nu au inclus testarea completa la unii pacienti care au primit ingrijiri in diferite spitale si in diferite tari. In special, aplicarea consecventa a cMRI si testarea virala amanuntita ar fi consolidat concluziile clinice. Acest raport timpuriu nu poate descrie, de asemenea, rezultatele pe termen lung in randul acestor pacienti. In ciuda limitarilor acestei revizuiri, este de remarcat faptul ca prezentarile clinice ale acestor 23 de pacienti par in concordanta cu alte raportari recente de cazuri de miocardita dupa a doua doza de vaccinuri ARNm COVID-19.14,15. Concluzii Raportam o serie de cazuri de miocardita cu hipersensibilitate probabila cu asociere temporala consecventa cu primirea unui vaccin ARNm COVID-19. In timp ce incidenta reala a acestui eveniment advers este necunoscuta in acest moment, modelul de prezentare si cursul clinic sugereaza o asociere cu un raspuns inflamator la vaccinare. O atentie sporita acordata miocarditei ca un potential eveniment advers dupa imunizare este justificata. Recunoasterea morbiditatii substantiale asociate cu infectia cu COVID-19, inclusiv riscul de leziuni cardiace si eficacitatea puternica a imunizarii in prevenirea infectiei ofera un context important pentru acest subiect. Preocuparile cu privire la evenimentele adverse rare dupa imunizare nu ar trebui sa scada increderea generala in valoarea vaccinarii. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 1 iunie 2021. Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2833 Autor corespondent: Jay Montgomery, MD, Centrul Medical Militar National Walter Reed, 4954 N Palmer Rd, Bldg 19, Room 4026, Bethesda, MD 20889 (jay.r.montgomery.civ@mail.mil); Margaret Ryan, MD, MPH, Naval Medical Center San Diego, 34800 Bob Wilson Dr, Bldg 6, Room 4V7C1, San Diego, CA 92134 (margaret.a.ryan6.civ@mail.mil). Contributii ale autorului: Dr. Montgomery si Ryan au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design de studiu: Montgomery, Ryan, McClenathan, Collins, Hrncir, Herring. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Montgomery, Ryan, Engler, Hoffman, McClenathan, Loran, Hrncir, Herring, Platzer, Adams, Sanou, Cooper. Redactarea manuscrisului: Montgomery, Ryan, Engler, Cooper. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Ryan, McClenathan. Suport administrativ, tehnic sau material: Montgomery, Ryan, Engler, Hoffman, McClenathan, Collins, Loran, Hrncir, Herring, Platzer, Adams, Sanou. Supravegherea studiului: Montgomery, Ryan, Cooper. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Cooper a primit taxe personale de la Bristol Myers Squibb, Cantargia, CardioPath, Kiniksa Pharmaceuticals si Cardiol Therapeutics. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Disclaimer: opiniile exprimate apartin autorilor si nu reflecta neaparat politica oficiala a Departamentului de Aparare sau a guvernului SUA. Contributii suplimentare: Multumim celui mai in varsta pacient pentru permisiunea de a publica informatii de identificare. Apreciem contributiile numerosilor clinicieni care au oferit ingrijire sau consultanta acestor pacienti din intreaga lume, inclusiv, dar fara a se limita la, Todd Looney, MD; Matthew Needleman, MD; J. Edwin Atwood, MD; Carlie Cerne, MD; P. Gabriel Peterson, MD; Benjamin St. Clair, MD; si Nathan Boggs, MD (Centrul Medical Militar National Walter Reed, Bethesda, Maryland); si Michael Romero, HM1, USN. Apreciem sprijinul col Tonya Rans, USAF, MC; Laurie Duran, MSN; Laurie Housel, MSN; Ann Morse, MSN; Catherine Skerrett, MSN (Divizia Imunizare Healthcare, Agentia de Sanatate a Apararii, Falls Church, Virginia); si profesionistii in evaluarea sigurantei imunizarii clinice de la Centers for Disease Control and Prevention din SUA. Tabelul 1. Tabelul 1. Caracteristicile Pacientilor. Pacientul 1 a fost o femeie de 37 de ani cu dureri de cap care s-au dezvoltat la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. La prezentarea la urgente a doua zi, a avut febra si dureri de cap persistente. Sa constatat ca avea trombocitopenie severa (Tabelul 1). Tomografia computerizata (CT) a capului a evidentiat tromboza in sinusurile transverse si sigmoide stangi. Din cauza numarului scazut de trombocite, a fost administrata o doza redusa de dalteparina (2500 UI pe zi). A doua zi, starea ei clinica s-a deteriorat, iar o noua scanare CT a aratat o hemoragie cerebeloasa masiva si edem in fosa posterioara. A fost tratata cu transfuzii de trombocite si craniectomie decompresiva. In timpul interventiei chirurgicale, s-a dezvoltat edem masiv si incontrolabil. Pacientul a murit in ziua 2 dupa operatie. Figura 1. Figura 1. Raspunsurile numarului de trombocite la tratament. Linia intrerupta verticala indica momentul la care au fost cunoscute rezultatele testelor de anticorpi polianion cu factor trombocitar 4 (PF4). IVIG desemneaza imunoglobulina intravenoasa. Pacientul 2 a fost o femeie de 42 de ani care a avut dureri de cap la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Starea ei s-a inrautatit rapid si s-a prezentat cu starea de constienta redusa la prezentarea la serviciul de urgenta 3 zile mai tarziu. Numarul ei de trombocite a fost de 14.000 pe milimetru cub. Activitatea ADAMTS13 s-a dovedit a fi normala. Venografia CT a evidentiat tromboza venoasa cu ocluzie a sinusurilor transverse si sigmoide si infarct hemoragic in emisfera stanga. A fost efectuata hemicraniectomie si a fost initiat tratamentul cu dalteparina in doza de 2500 UI pe zi. Ea a primit mai multe transfuzii de trombocite in zilele urmatoare. In ziua 8, s-au administrat metilprednisolon (1 mg per kilogram de greutate corporala pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g per kilogram pe zi). Numarul de trombocite a crescut ulterior (Figura 1). Cu toate acestea, pacientul a murit dupa 2 saptamani in unitatea de terapie intensiva (UTI) din cauza presiunii intracraniene crescute si a unui infarct hemoragic cerebral sever in ziua 15. Pacientul 3, un barbat de 32 de ani, s-a prezentat la urgenta cu durere de spate la 7 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Nu avea nicio afectiune preexistenta in afara de astm. Nu au fost evidente semne clinice de sangerare si nici deficite neurologice. Testele de sange au aratat trombocitopenie izolata severa (Tabelul 1). O tomografie computerizata toracoabdominala a evidentiat tromboza mai multor ramuri ale venei porte cu ocluzie a venei porte intrahepatice stangi si a venei hepatice stangi. In plus, a fost observata tromboza in vena splenica, vena azygos si vena hemiazygos. Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) cu contrast a coloanei vertebrale a aratat zone de hipointensitate in mai multe vertebre toracice si vene bazivertebrale, indicand drenaj venos compromis. A fost tratat cu imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile) si prednisolon (1 mg pe kilogram pe zi). Dalteparina a fost administrata in doza de 5000 UI (o doza in prima zi si doua doze in a doua zi), dupa care numarul de trombocite a revenit la normal si doza a fost crescuta la 200 UI pe kilogram pe zi (Figura 1). O scanare CT abdominala a indicat rezolutia partiala a trombozei. El a fost externat din spital in ziua 12, sanatos, cu warfarina si doze reduse de prednisolon. Pacienta 4, o femeie anterior sanatoasa de 39 de ani, care a fost vaccinata cu ChAdOx1 nCoV-19, s-a prezentat la serviciul de urgenta cu dureri abdominale si dureri de cap la 8 zile dupa vaccinare. A fost dezvaluita o usoara trombocitopenie. Ecografia abdominala a fost normala, iar ea a fost externata. Durerile de cap au crescut in intensitate, iar ea s-a intors la urgenta 2 zile mai tarziu. CT cerebral cu venografie a evidentiat tromboza masiva in venele cerebrale profunde si superficiale si infarct hemoragic cerebelos drept. Numarul de trombocite a fost de 70.000 pe milimetru cub. Era febrila si nu avea semne de infectie si nici deficite neurologice. S-a inceput tratamentul cu dalteparina (200 UI pe kilogram pe zi), prednisolon (1 mg pe kilogram pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile). Numarul de trombocite a fost normalizat in 2 zile (Figura 1). Venografia CT de urmarire a aratat recanalizare in sinusurile venoase cerebrale afectate. Cand a fost externata dupa 10 zile, simptomele disparusera. Tratamentul ei de anticoagulare a fost schimbat de la dalteparina la warfarina, iar tratamentul cu prednisolon a fost continuat in doze reduse. Pacienta 5, o femeie de 54 de ani, cu antecedente de hipertensiune arteriala, care a primit terapie de substitutie hormonala, s-a prezentat la departamentul de urgenta cu simptome de accident vascular cerebral care erau prezente cand s-a trezit din somn, inclusiv hemipareza pe partea stanga a ei. organism, la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Numarul de trombocite a fost de 19.000 pe milimetru cub, iar CT a capului a aratat o hemoragie frontala dreapta. A primit o transfuzie de trombocite inainte de a fi transferata la spitalul nostru, unde a inceput tratamentul cu metilprednisolon (1 mg pe kilogram pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile). O scanare CT cu venografie a aratat o tromboza masiva a venei cerebrale cu edem global si cresterea hematomului (Tabelul 1 si Fig. S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org). Recanalizarea venoasa a fost realizata la 4 ore de la internare prin interventie endovasculara cu trombectomie dupa administrarea a 5000 UI de heparina nefractionata. In timpul procedurii, a fost observata o pupila dreapta complet dilatata si imediat a fost efectuata hemicraniectomie decompresiva. Doua zile mai tarziu, tratamentul a fost intrerupt din cauza cresterii incontrolabile a presiunii intracraniene. Tabloul clinic al trombocitopeniei moderate pana la severe si al complicatiilor trombotice la situsuri neobisnuite, care incep la aproximativ 1 pana la 2 saptamani dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 cu ChAdOx1 nCov-19 sugereaza o tulburare care seamana clinic cu trombocitopenia severa indusa de heparina, un tulburare protrombotica cunoscuta cauzata de anticorpii activatori de trombocite care recunosc complexe multimoleculare intre PF4 cationic si heparina anioica.6 Cu toate acestea, spre deosebire de situatia obisnuita in trombocitopenia indusa de heparina, acesti pacienti vaccinati nu au primit nicio heparina pentru a explica aparitia ulterioara a trombozei si trombocitopeniei. . In ultimii ani, s-a recunoscut ca declansatorii, altii decat heparina, pot provoca o tulburare protrombotica care seamana puternic cu trombocitopenia indusa de heparina atat din motive clinice, cat si serologice, inclusiv anumite medicamente polianionice (de exemplu, polisulfat de pentosan,7 agent antiangiogenic PI-88,8). si sulfat de condroitin hipersulfatat8). Un astfel de sindrom protrombotic a fost observat si in absenta unei expuneri prealabile la orice medicament polianionic, cum ar fi dupa infectii virale si bacteriene9,10 si interventii chirurgicale de inlocuire a genunchiului.11,12 Aceste diverse scenarii clinice cu declansatori aparent nonfarmacologici au fost clasificate in termenul de trombocitopenie autoimuna indusa de heparina.13 Spre deosebire de pacientii cu trombocitopenie clasica indusa de heparina, pacientii cu trombocitopenie autoimuna indusa de heparina prezinta trombocitopenie neobisnuit de severa, o frecventa crescuta a coagularii intravasculare diseminate si evenimente trombotice atipice. Serul de la acesti pacienti activeaza puternic trombocitele in prezenta heparinei (0,1 pana la 1,0 UI per mililitru) dar si in absenta heparinei (activare trombocitar independenta de heparina). Cand acesti anticorpi neobisnuiti sunt observati la pacientii care au trombocitopenie fara expunere prealabila la heparina, a fost utilizat termenul de sindrom de trombocitopenie indusa de heparina spontan13,14. Uneori, pacientii la care se dezvolta trombocitopenia indusa de heparina dupa expunerea la heparina prezinta caracteristici clinice atipice, cum ar fi un debut al trombocitopeniei care incepe la cateva zile dupa oprirea heparinei (trombocitopenie indusa de heparina cu debut intarziat15,16) sau trombocitopenie care persista cateva saptamani. in ciuda intreruperii heparinei (trombocitopenie indusa de heparina persistenta sau refractara17,18). Serul de la acesti pacienti prezinta, de asemenea, fenomenul proprietatilor de activare a trombocitelor independente de heparina. Aceste caracteristici clinice care seamana cu cele ale trombocitopeniei autoimune induse de heparina au fost observate la pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Serul a aratat de obicei o reactivitate puternica la ELISA PF4-heparina. Mai mult, serul a prezentat grade variabile de activare a trombocitelor in prezenta tamponului care a fost in majoritatea cazurilor mult imbunatatit in prezenta PF4 (Figura 1A si 1B). Mai surprinzator, majoritatea serului a prezentat inhibare, mai degraba decat o activare crescuta, in prezenta heparinei cu doze mici, cu greutate moleculara mica (0,2 U per mililitru de anti-factor Xa). In plus, anticorpii de la doi pacienti, care au fost purificati prin afinitate fie pe PF4 imobilizat, fie pe PF4-heparina imobilizat, au activat puternic trombocitele, dar numai in prezenta PF4. Imbunatatirea activarii trombocitelor de catre PF4 este, de asemenea, o caracteristica a trombocitopeniei induse de heparina19,20 si a fost utilizata pentru a imbunatati detectarea anticorpilor de activare a trombocitelor in testele de diagnostic pentru aceasta reactie adversa la medicament.21 Daca acesti anticorpi sunt autoanticorpi impotriva PF4 indusi de puternicul stimulul inflamator al vaccinarii sau anticorpii indusi de vaccin care reactioneaza incrucisat cu PF4 si trombocite necesita studii suplimentare. Desi am gasit o reactivitate imbunatatita a serului pacientului cu trombocite in prezenta ChAdOx1 nCov-19, acesta este probabil sa fie un artefact in vitro. Este bine cunoscut faptul ca adenovirusul se leaga de trombocite22 si provoaca activarea trombocitelor.22,23 In plus, cantitatea de adenovirus dintr-o injectie de vaccin de 500 de microlitri administrata cu 1 sau 2 saptamani mai devreme ar parea putin probabil sa contribuie la activarea trombocitara ulterioara observata la acesti pacienti. Cu toate acestea, interactiunile dintre vaccin si trombocite sau dintre vaccin si PF4 ar putea juca un rol in patogeneza. Un posibil declansator al acestor anticorpi reactivi PF4 ar putea fi ADN-ul liber din vaccin. Am aratat anterior ca ADN-ul si ARN-ul formeaza complexe multimoleculare cu PF4, care leaga anticorpii de la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina si, de asemenea, induc anticorpi impotriva PF4-heparina intr-un model murin.24 Din pacate, alte vaccinuri Covid-19 nu erau disponibile pentru noi. pentru testare. Descoperirile noastre au cateva implicatii clinice importante. In primul rand, clinicienii trebuie sa fie constienti de faptul ca la unii pacienti, tromboza venoasa sau arteriala se poate dezvolta in locuri neobisnuite, cum ar fi creierul sau abdomenul, care devine evidenta clinic la aproximativ 5 pana la 20 de zile dupa vaccinare. Daca o astfel de reactie este insotita de trombocitopenie, ea poate reprezenta un efect advers al vaccinarii anterioare impotriva Covid-19. Pana in prezent, aceasta reactie a fost raportata doar cu vaccinul ChAdOx1 nCov-19, care a fost utilizat la aproximativ 25% dintre beneficiarii vaccinului din Germania si la 30% dintre cei din Austria. In al doilea rand, ELISA pentru detectarea anticorpilor PF4-heparina la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina este disponibil pe scara larga si poate fi utilizat pentru a investiga pacientii pentru o potentiala trombocitopenie postvaccinare sau tromboza asociata cu anticorpi impotriva PF4.25 Un rezultat ELISA puternic pozitiv care se obtine la un pacient care nu a fost expus recent la heparina ar fi o anomalie izbitoare. In al treilea rand, am aratat ca acesti anticorpi recunosc PF4 si ca adaugarea de PF4 imbunatateste foarte mult detectabilitatea lor intr-un test de activare a trombocitelor. Deoarece vaccinarea a milioane de persoane va fi complicata de un fundal de evenimente trombotice care nu au legatura cu vaccinare, un test ELISA dependent de PF4 sau un test de activare a trombocitelor imbunatatit cu PF4 poate fi utilizat pentru a confirma diagnosticul de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin prin acest roman. mecanismul formarii postvaccinare a anticorpilor activatori de trombocite impotriva PF4. Desi deciziile de tratament, cum ar fi administrarea de imunoglobuline intravenoase si inceperea anticoagularii, nu trebuie sa astepte diagnosticul de laborator, detectarea acestor anticorpi neobisnuiti de activare a trombocitelor va fi foarte relevanta pentru identificarea cazurilor si evaluarea risc-beneficiu viitoare a acestui vaccin si a altor vaccinuri. Figura 2. Figura 2. Potentiale strategii diagnostice si terapeutice pentru managementul trombocitopeniei trombotice imunitare suspectate induse de vaccin. Este prezentat un arbore de decizie pentru evaluarea si tratamentul pacientilor care prezinta simptome de trombocitopenie sau tromboza in decurs de 20 de zile dupa administrarea vaccinului ChAdOx1 nCov-19 si care nu au fost expusi la heparina. Strategiile diagnostice si terapeutice la astfel de pacienti difera de cele la pacientii cu trombocitopenie autoimuna indusa de heparina (HIT).13 DIC denota coagulare intravasculara diseminata, raportul international normalizat INR, factorul PF4 trombocitar si timpul partial de tromboplastina PTT. Figura 2 prezinta o potentiala strategie diagnostica si terapeutica pentru gestionarea acestei noi tulburari trombocitopenice protrombotice. O consideratie este administrarea de doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a inhiba activarea trombocitelor mediata de receptorul Fcy. Aceasta recomandare este paralela cu experienta in curs de dezvoltare in tratamentul trombocitopeniei severe induse de heparina autoimuna, in care imunoglobulinei intravenoase in doze mari au dus la cresteri rapide ale numarului de trombocite si diminuarea hipercoagulabilitatii.12,26 Am descoperit ca adaugarea de imunoglobuline in dozele care sunt usor atinse clinic au fost eficiente in inhibarea activarii trombocitelor de catre anticorpii pacientilor. Reticenta clinicianului de a incepe anticoagularea poate fi temperata prin administrarea de doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a creste numarul de trombocite, in special atunci cand un pacient prezinta trombocitopenie si tromboza severa, cum ar fi tromboza venoasa cerebrala. Avand in vedere paralelele cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina, optiunile anticoagulante ar trebui sa includa anticoagulante nonheparinice utilizate pentru gestionarea trombocitopeniei induse de heparina27, cu exceptia cazului in care un test functional a exclus cresterea dependenta de heparina a activarii trombocitelor. In cele din urma, sugeram denumirea acestei noi entitati trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) pentru a evita confuzia cu trombocitopenia indusa de heparina. Greinacher et al.1 si Schultz si colab.2 au fost primii care au raportat in mod independent principalele caracteristici clinice si de laborator ale a 11 si cinci pacienti din Germania, Austria si Norvegia care au dezvoltat complicatii trombohemoragice care pun viata in pericol la 5 pana la 16 zile dupa administrarea de prima doza de vaccin cu vector adenoviral pentru cimpanzeu ChAdOx1nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 si COVID-19. Ulterior, Scully et al.3 au raportat constatari similare la 23 de pacienti tratati cu acelasi vaccin in Regatul Unit. Mai recent, See et al.4 au raportat o serie de cazuri de 12 pacienti din SUA cu tromboza sinusala venoasa cerebrala in urma vaccinarii cu Ad26.CoV2.S utilizand un vector adenoviral uman. Principalele caracteristici post-vaccinare comune seriei de cazuri au fost aparitia tromboembolismului venos in principal in locuri neobisnuite (vene cerebrale si abdominale) si prezenta concomitenta a simptomelor de sangerare asociate cu trombocitopenie severa, adesea insotita de semne de laborator ale coagulopatiei de consum cu plasma scazuta. fibrinogen si niveluri foarte crescute de D-dimer. Majoritatea pacientilor raportati au reactionat pozitiv pentru anticorpii serici de imunoglobulina G (IgG) la factorul trombocitar 4 PF4/complexul heparina. 1-4 O alta caracteristica comuna a fost rata ridicata a mortalitatii. Mecanismul acestui sindrom trombohemoragic foarte rar a fost postulat a fi o reactie autoimuna declansata de vaccin, cu dezvoltarea de anticorpi impotriva unui complex PF4/polianion inca prost definit care provoaca activarea trombocitelor ca in trombocitopenia indusa de heparina (HIT),1- 4 in ciuda faptului ca niciun caz nu a fost expus la heparina inainte de debutul trombozei si trombocitopeniei. Raportam aici descoperirile macroscopice si microscopice post-mortem detaliate in doua cazuri similare care au avut loc in regiunea italiana a Sicilia. Rapoarte de caz. Pacientul 1 a fost un barbat de 50 de ani (greutate corporala 90 kg) cu dureri abdominale care s-au dezvoltat la 10 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. El nu avea nici antecedente pentru factorii de risc de tromboza si nici nu a consumat medicamente care sa sporeasca acest risc. La camera de urgenta a prezentat trombocitopenie severa, fibrinogen plasmatic scazut si D-dimer foarte mare (Tabelul 1). Rezultatele altor teste de sange au fost normale, cu exceptia celulelor albe din sange moderat crescute si a markerilor seric inflamatori. Tomografia computerizata (CT) a evidentiat tromboza de vena porta cu trombi mai mici in venele splenice si mezenterice superioare. In urmatoarele 4 zile dupa admitere, trombocitele si fibrinogenul au ramas scazute si D-dimerul foarte ridicat, fara modificari substantiale. O doza initiala de nadroparina heparina cu greutate moleculara mica a fost administrata subcutanat la o doza de 5700 UI, urmata de o a doua doza dupa 8 ore. Conditiile clinice s-au deteriorat si o noua scanare CT a aratat hemoragie intracerebrala masiva. Tratat cu transfuzii multiple de concentrate de trombocite care nu au reusit sa controleze sangerarea, pacientul a murit la 4 zile dupa aparitia simptomelor si la 16 zile dupa vaccinare. O proba de ser obtinuta inainte de nadroparina a aratat prezenta anticorpilor IgG anti PF4/complex polianion prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) (testul Lifecodes PF4 IgG, Immucor, SUA). Pacienta 2, o femeie anterior sanatoasa de 37 de ani (61 kg) cu antecedente negative pentru boala semnificativa si aport de medicamente a aparut la 10 zile dupa administrarea aceluiasi vaccin mai intai dureri de spate si apoi o cefalee puternica. A devenit treptat somnolenta si in cele din urma a devenit inconstienta si, prin urmare, a fost internata la camera de urgenta a spitalului local. Cu teste de laborator similare cu cele ale pacientului 1 (Tabelul 1), o scanare CT a evidentiat un tromb ocluziv in sinusul venos sagital superior si o hemoragie foarte mare in lobul cerebral frontal. Transportata in comat cu elicopterul la un spital central mai mare, a suferit o craniotomie pentru a controla hipertensiunea intracraniana si a indeparta hemoragia lobului frontal. Ea a supravietuit operatiei, dar a ramas in coma si a murit la 10 zile dupa prima internare la spital si la 23 de zile dupa vaccinare. Reactivitatea anticorpului complex anti-PF4/polianion a fost detectata prin ELISA si confirmata intr-o proba de ser stocata (Tabelul 1). Constatarile autopsiei. Disectia anatomica a aratat o imagine catastrofala in mai multe districte a trombozei venoase, dar nici captarea sau spargerea nucilor si nicio compresie care ar putea produce staza sanguina si facilita tromboza venoasa. In ambele cazuri au fost confirmate locurile de tromboza venoasa identificate prin imagistica, cuplate cu imagini dramatice ale hemoragiilor cerebrale. In timp ce cazul 1 s-a confirmat ca a avut tromboza portala si mezenterica cu extensie in vena splenica, cazul 2 a aratat, pe langa tromboza sinusala cerebrala, o tromboza masiva a intregului arbore venos al membrului superior stang, extinzandu-se de la mana pana la vena axilara, cu simetrica. leziuni la nivelul venelor mainii drepte si ale venei axilare drepte. In plus, venele superficiale ale ambelor picioare pareau a fi trombozate. Evaluarea histologica a evidentiat prezenta trombilor vasculari asociate cu fenomene hemoragice localizate in spatiul meningian si care implica focal creierul. Fenomenele trombotice au implicat si vase mici si mijlocii. Descoperirile imunohistochimice detaliate in Figura 1 au sugerat activarea endoteliala asociata cu recrutarea densa a celulelor mieloide inflamatorii, sustinand probabil conditiile procoagulante si formarea de trombi. Din punct de vedere clinic si de laborator, aceste doua cazuri fatale de tromboza venoasa localizate in locuri neobisnuite sunt similare cu cele descrise recent1-4, deoarece in ambele cazuri complicatiile au aparut in medie la 10-15 zile dupa vaccinare si au fost insotite de un numar foarte scazut de trombocite. , D-dimer foarte mare si fibrinogen scazut cu semne de coagulopatie de consum.5 Ambii pacienti aveau anticorpi anti PF-4/polianion detectabili fara legatura cu utilizarea heparinei si rezultatele pozitive au fost confirmate de inhibarea reactivitatii in prezenta excesului de heparina in vitro. 6 Pacientii au fost testati negativ pentru teste moleculare SARS-Cov-2 si anticorpi la proteinele nucleocapside si spike, excluzand astfel expunerea recenta la SARS-CoV-2 (Tabelul 1). Nu a existat nici dovezi clinice si de laborator ale trombofiliei mostenite sau dobandite si nici ale aportului de medicamente protrombotice. Tromboza venoasa a fost insotita de sangerare intracraniana severa, care a fost cauza finala de deces la ambele si s-a dezvoltat dupa administrarea de doze terapeutice de heparina la pacientul 1, dar concomitent cu tromboza venoasa cerebrala si fara anticoagulant la pacientul 2. Caracteristicile deosebite ale acestor cazuri au fost disponibilitatea rezultatelor autopsiei macroscopice si microscopice. Principala constatare macroscopica a fost ca tromboza venoasa a fost mult mai raspandita si catastrofala decat diagnosticata prin imagistica in timpul vietii. Imunohistochimia a evidentiat expresia moleculei de adeziune VICAM-1 (CD106) si a componentelor complement C1r si C4d pe suprafata endoteliala vasculara in microcirculatia inimii, plamanilor, ficatului, rinichilor si ileonului. Imunoreactivitatea difuza endoluminala si peri-vasculara pentru IgM si IgG au fost descoperiri suplimentare in microcirculatie. CD61 a evidentiat agregate plachetare care captusesc difuz stratul endotelial al vaselor mici si mijlocii si semne de fagocitoza trombocitara de catre elementele mieloide din spatiile vasculare. Celulele imunoreactive CD61 pozitive imprastiate cu caracteristici morfologice ale megacariocitelor au fost de asemenea detectate in microvascularizatia pulmonara. Componentele inflamatiei au fost reprezentate in mod proeminent de elemente monocitare/macrofagice CD163-pozitive mari, care au prezentat agregate intravasculare si morfologie variabila monocitoid sau epitelioid, asociate cu elemente de marime medie C1r-pozitive cu morfologie granulocitara. Per total, aceasta examinare post-mortem a doua cazuri tipice ale noului sindrom trombocitopenic trombotic indus de vaccin (VITT) arata ca implicarea vaselor venoase mari a fost mult mai extinsa decat sa apreciat prin imagistica in timpul scurtului curs clinic al acestor cazuri fatale. . Constatarile microscopice au aratat ocluzii trombotice vasculare care apar in microcirculatia mai multor organe si infiltrate inflamatorii crescute. Analizele imunohistochimice au evidentiat expresia vasculara si peri-vasculara a moleculelor de adeziune precum VICAM1, precum si prezenta celulelor inflamatorii activate CD66b+, CD163+ si CD61+, care exprima si C1r. Aceste descoperiri indica faptul ca activarea sistemului imunitar innascut si a caii complementului promoveaza procesul inflamator care duce la deteriorarea microvasculara a mai multor organe. Note de subsol Corespondenta PIER MANNUCCIO MANNUCCI - piermannuccio.mannucci@policlinico.mi.it Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: toti autorii au contribuit in mod egal la pregatirea raportului de caz. 1 Grady D. Mazzei P. Se investigheaza decesul unui medic care a fost vaccinat cu Covid. Recent, s-a raportat ca un medic a dezvoltat petesii la 3 zile dupa ce a primit vaccinul Pfizer-BioNTech Covid-19, a fost diagnosticat cu purpura trombocitopenica idiopatica si, in cele din urma, a murit din cauza unei hemoragii cerebrale. Femeie in varsta de 72 de ani la 1 zi dupa ce a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19. A doua zi dupa ce a primit vaccinarea, pacienta s-a trezit cu o eruptie cutanata, sangerare orala spontana si dureri de cap. Ea a negat orice antecedente de vanatai usoare sau sangerari anormale. Istoricul ei medical a inclus guta, diabet zaharat de tip 2 si dermatita de contact sezoniera. Ea a negat orice medicamente noi sau modificari ale alopurinolului si sitagliptinului in ultimii 5 ani. Ea a negat orice antecedente familiale de tulburari autoimune. Tabelul 1 Rezultate clinice de laborator. Masurare Interval de referinta Spital Ziua 1 Spitalul Ziua 3 Spitalul Ziua 5 Spitalul Ziua 8 Hemoglobina (g/dL) 12,016,0 13,3 12,2 10,8 Valoarea la acest pacient a fost sub normala. 11,1 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Hematocrit (%) 37,047,0 41,2 36,3 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 33,9 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 34,5 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Numarul de trombocite (per L) 150.000400.000 12.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 9.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 11.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 1.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Numarul de celule albe (pe L) 4.80010.800 5.320 5.360 3.020 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 3.300 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Volumul corpuscular mediu (fL) 80,099,0 92,6 90,5 92,6 92,5 Hemoglobina corpusculara medie (pg) 27,031,0 29,9 30,4 29,5 29,8 Concentratia medie a hemoglobinei corpusculare (g/2,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3) 12,015,0 12,3 12,3 12,0 12,0 Numar diferential (pe L) Neutrofile 2.1007.600 3.510 3.630 1600 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 2.350 Limfocite 1.0004.900 1.260 1.160 980 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 580 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Monocite 1001.100 410 480 350 290 Eozinofile 100400 110 60 50 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 80 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Bazofile 0200 2 1 2 1 Sodiu (mmol/L) 136145 140 141 138 137 Potasiu (mmol/L) 3,55,1 3,7 4,1 3,9 3,8 Clorura (mmol/L) 981040104 Oxid de carbon (mmol/L) 985,1 mmol/L) 2229 26 25 28 28 Azot ureic (mg/dL) 6,023,0 14 19 21 16 Creatinina (mg/dL) 0,501,20 0,76 0,68 0,73 0,76 G410 mmol/L) 112 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Calciu (mg/dL) 8,610,3 9,3 9,1 8,9 9 Proteine totale (g/dL) 6,68,7 7,2 6,4 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 8,2 Albumina (g/dL) 3,55,2 4,6 4,0 3,7 Aspartat aminotransferaza (U/L) 532 21 16 18 Alanin aminotransferaza (U/L) 033 13 10 12 Fosfataza alcalina (U/L) 35104 98 82 73 Bilirubina totala (mg/dL) 0,01,2 2,8 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. 2,1 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. 1,9 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. Bilirubina directa (mg/dL) 0,00,3 0,4 0,3 0,3 Magneziu (mg/dL) 1,62,6 2,1 2,1 2,1 Fosfor (mg/dL) 2,54,5 3,4 2,6 3,92,6 3,92,6 secunde Timp pro-trombi 1,1 2,1 8,9 1,0 secunde Raport international normalizat 1 Timp de tromboplastina partiala activata (secunde) 25,136,5 31,7 Fibrinogen (mg/dL) 200393 359 D-dimer (ng/mL DDU) 0243 216 Fier (ng/L) 37145 45 Capacitate de legare a fierului nesaturat (ng/L) 112,0347,0 275,5 Capacitate totala de legare a fierului (ng/L) 220430 320 Haptoglobina (mg/dL) 34200 106 Saturatia de oxigen venoasa centrala (%) 60,085,0 78,9 Calciu ionizat (mmol/L) 1,161,32 1,22 Acid lactic (mmol/L) 0,6 1,4 1,5 Hormon de stimulare a tiroidei (mlU/L) 0,274,20 1,29 Vitamina B12 (pg/mL) 211946 299 SARS-CoV-2 ARN NA Nedetectat SARS-CoV -2 indice de anticorpi <0,99 0,08 ARN gripei A NA Nedetectat ARN gripei B NA Nedetectat Anticorpi IgM hepatitei A NA Nereactiv Hepatita B anticorp de suprafata NA Reactiv Antigenul de suprafata al hepatitei B NA Nereactiv Anticorp IgM miez al hepatitei B NA Nereactiv ARN al hepatitei C NA Nedetectat Analiza antigenului si anticorpilor HIV 1,2 NA Non- reactiv Cytomegalovirus PCR NA Nedetectat Virus Epstein-Barr PCR NA Nedetectat Anticorpi IgM parvovirus B19 NA Negativ Anticorpi IgG parvovirus B19 NA Pozitiv Antigen de scaun H. pylori NA Nedetectat Anticorp antinuclear NA Negativ NA, nu este cazul; PCR, reactie in lant a polimerazei. La examinare, ea avea petesii difuze pe brate, picioare si abdomen si bule hemoragice ale mucoasei gingivale. Testele de laborator au fost notabile pentru un numar initial de trombocite de 12.000/L, scazand la 1.000/L in 12 ore de la sosire. Alte teste de laborator sunt prezentate in tabelul 1 . De notat, timpul normal de protrombina, timpul de tromboplastina partiala activata, d-dimerul si fibrinogenul au exclus coagularea intravasculara diseminata. In plus, hemoglobina normala, haptoglobina, lactat dehidrogenaza si frotiul periferic fara schistocite au fost incompatibile cu sindromul hemolitic uremic sau purpura trombocitopenica trombotica. Studiile virale, inclusiv hepatita A, B si C, virusul Epstein-Barr, HIV, citomegalovirusul, gripa A si B si SARS-CoV-2, nu au evidentiat nicio dovada de infectie curenta sau anterioara. Au fost prezenti anticorpi IgG de parvovirus, dar nu IgM, indicand infectia anterioara rezolvata. Titrurile de anticorpi antinucleari au fost nedetectabile, facand etiologia reumatica mai putin probabila. Pacientul a primit o doza intravenoasa initiala de 40 mg de dexametazona si doze suplimentare de 20 mg/zi timp de 3 zile dupa aceea. I s-au administrat imunoglobulina intravenoasa, acid aminocaproic si rituximab si a primit mai multe transfuzii de trombocite. Cu toate acestea, trombocitele ei au continuat sa fluctueze intre 1.000/L si 40.000/L. Tomografia computerizata fara contrast a capului a fost fara semne de sangerare intracraniana. Cursul ei a fost complicat de multiple episoade de melena. 2 Cecinati V. Principii N. Brescia L. et al. Administrarea vaccinului si dezvoltarea purpurei trombocitopenice imune la copii. 3 David P. Shoenfeld Y. ITP dupa vaccinare. 4 Castells M.C. Phillips E.J. Mentinerea sigurantei cu vaccinurile SARS-CoV-2. Purpura trombocitopenica idiopatica postvaccinare a fost raportata in vaccinul impotriva rujeolei, oreionului si rubeolei si a fost asociata cu utilizarea vaccinurilor atenuate si a adjuvantilor de vaccin, o analiza identificand 45% din purpura trombocitopenica idiopatica indusa de medicamente care apar dupa vaccinare. In timp ce reactiile sunt hipersensibilitate. eveniment advers cunoscut legat de vaccinurile ARNm COVID-19, acesta este, din cunostintele noastre, al doilea caz cunoscut de purpura trombocitopenica acuta idiopatica dupa administrare. Multumiri Dr. Julian si Mathern sunt primii autori si au contribuit in mod egal la acest articol. Informatii articol Istoricul publicatiilor Note de subsol Finantare si sprijin: Conform politicii Analelor, toti autorii sunt obligati sa dezvaluie orice relatie comerciala, financiara si de alta natura in orice mod legata de subiectul acestui articol, conform liniilor directoare ale ICMJE privind conflictul de interese (vezi www. icmje.org). Autorii au afirmat ca nu exista astfel de relatii. Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2021.02.011 Copyright 2021 de Elsevier Ltd. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Articole similare Catre editor: Pana in prezent, a existat un singur caz publicat de purpura trombocitopenica imuna suspectata (ITP) legat de vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech BNT16B2b2, dar niciunul cu privire la vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. O femeie de 26 de ani cu antecedente medicale de menstruatie neregulata pe contraceptive orale a fost trimisa la camera de urgenta de catre medicul ei primar pentru o eruptie petehiala de 6 zile si un numar anormal de trombocite de 19109/L (interval de referinta). : 15040010 9 /L) ( figura 1 ). Pacienta se afla in starea ei obisnuita de sanatate si a primit prima doza de vaccin Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 cu 2 saptamani inainte de spitalizare. Singurul efect secundar initial a fost durerea la brat la locul injectarii. Aproximativ o saptamana mai tarziu, ea a dezvoltat o eruptie petechiala pe gat si pe piept asociata cu cresterea vanatailor, in special la extremitatile inferioare. Ea a mers la o unitate de ingrijire de urgenta unde a fost diagnosticata cu o reactie alergica idiopatica si i s-a prescris prednison 40 mg/zi pentru a trata urticaria. Dupa ce a luat trei doze de prednison, eruptia ei s-a imbunatatit si o hemoleucograma completa (CBC) a aratat un numar de trombocite de 19 10 9 /L. In ziua spitalului (HD) 1, CBC al pacientului a evidentiat un numar de trombocite de 28 10 9 /L cu niveluri normale ale hemoglobinei si ale globulelor albe (WBC). Era febrila si stabila hemodinamic, fara semne de sangerare evidenta. Nu avea menstruatie activa; cu toate acestea, ea a avut sangerari neobisnuite si abundente cu cheaguri in timpul menstruatiei cu 3 zile inainte de spitalizare. Studiile de coagulare, nivelul D-dimerului, fibrinogenului si creatininei au fost normale. PCR SARS-CoV-2 a returnat negativ. Nivelurile de aspartat aminotransferaze (AST) si alanin aminotransferaze (ALT) au fost ambele crescute la 284 U/L (1040 U/L) si, respectiv, 707 U/L (1045 U/L). Nivelurile fosfatazei alcaline (82 U/L) si bilirubinei totale (1,0 mg/dL) au fost normale, la fel ca si vitamina B 12, acid folic si nivelul hormonilor tiroidieni. Frotiul de sange periferic (PBS) a evidentiat schistocite rare, trombocite gigantice, fara aglomerari plachetare, neutrofile toxice si limfocite atipice fara leucocite sau blaturi imature. S-a pus un diagnostic clinic de ITP si pacientul a primit patru doze de dexametazona 40 mg intravenos zilnic cu doua doze de imunoglobulina intravenoasa (IgIV) 1 g/kg/zi. Numarul ei de trombocite a raspuns corespunzator si a fost normal la 213 10 9 /L la HD 5. Avand in vedere trombocitopenia ei izolata, PBS neremarcabil si imbunatatirea numarului de trombocite cu tratament directionat catre ITP, o biopsie de maduva osoasa nu a fost efectuata sau considerata necesara pentru diagnostic. Cursul ei in spital a fost complicat de agravarea transaminitei, cu nivelurile ei de AST si ALT care au atins varful HD 3 la 446 U/L si, respectiv, 1257 U/L. Panoul de hepatita a fost pozitiv pentru anticorpul de baza total al virusului hepatitei B (HBV); cu toate acestea, anticorpul ei IgM a fost negativ; Anticorpul de suprafata HBV a fost pozitiv la 1387,7 mUI/mL indicand imunitatea; Antigenul de suprafata HBV si e-antigenul/anticorpul HBV au fost negativi cu o incarcatura virala nedetectabila; anticorpii hepatitei C si incarcatura virala au fost nedetectabile. Antigenul HIV, anticorpii si incarcatura virala au fost nedetectabile. Virusul Epstein-Bar (EBV), parvovirusul (PV), virusul herpes simplex (HSV) 1/2 si citomegalovirusul (CMV) nu au fost detectate prin testarea anticorpilor serologici si PCR. Anticorpul antinuclear (ANA), anticorpul anti-muschi si anticorpul antimitocondrial au fost negativi. Subseturile de IgG, in special IgG4 care masoara 100 mg/dL (2-96 mg/dL), nu au indicat un proces autoimun. Subseturile de IgG ramase au fost crescute datorita perfuziei cu IgG. Alte rezultate pertinente de laborator au inclus un test de sarcina seric negativ si lactat seric care a fost crescut tranzitoriu la HD 3 la 3,3 mmol/L (0,72,0 mmol/L), dar normalizat la 1,9 mmol/L la HD 5. O ecografie abdominala cu Doppler a aratat morfologie normala a ficatului si a splinei, fara tromb identificabil. Pe HD 4, a fost efectuata o biopsie hepatica fara granuloame, steatoza sau semne de leziuni necroinflamatorii. Pacientul a inceput sa ia N-acetilcisteina (NAC), desi nivelurile de acetaminofen si salicilat au fost neremarcabile. Bilirubina ei totala a atins varful la 2,1 mg/dL (0,21,2 mg/dL) pe HD 3, cu componenta mixta de bilirubina directa si indirecta. La HD 5, bilirubina ei totala a fost normala la 1,1 mg/dL, AST si ALT s-au imbunatatit la 175 U/L si, respectiv, 763 U/L. Avand in vedere numarul normal de trombocite si imbunatatirea transaminitei, pacienta a fost externata cu urmarire in ambulatoriu la HD 5. Panoul de hepatita, HIV, EBV, PV, CMV si HSV au fost toate negative sau indicative ale unei infectii anterioare. Panoul de hepatita a inclus testarea anticorpilor. ARN HCV si HBV prin PCR nu au fost detectabile. Anticorpii EBV au fost in concordanta cu infectia anterioara si au fost confirmati cu o PCR negativa. Anticorpii HIV1 si 2 au fost negativi impreuna cu o amplificare nedetectabila a ARN (incarcatura virala) mediata de transcriptie. PV si CMV PCR ambele au fost nedetectabile. ITP: studiile virale au fost negative. Pacientul nu lua niciun medicament care ar putea provoca trombocitopenie. Testele ei pentru hormoni tiroidieni au fost normale. PBS a aratat trombocite gigantice, ceea ce este mai in concordanta cu ITP. Leziuni hepatice induse de vaccin: momentul administrarii vaccinului se coreleaza cu cresterea ulterioara a transaminazelor ei, masurand initial in sute si crescuta la mai mult de o mie, 2 saptamani mai tarziu. Toate celelalte etiologii ale leziunii hepatice acute au fost excluse si biopsia hepatica a fost neremarcabila, sugerand ca vaccinul este cauza cea mai probabila a leziunii hepatice acute tranzitorii. Hepatita virala: serologiile CMV, EBV, HSV au fost negative sau in concordanta cu infectia anterioara. Anticorpul de baza total al hepatitei B a fost pozitiv, totusi anticorpul IgM a fost nereactiv si anticorpul de suprafata a fost pozitiv. Antigenul e si anticorpul HBV au fost nereactive. PCR HBV a fost negativa. Pe HD 5, numarul de trombocite al pacientului a fost normal la 213109/L. Biopsia ei hepatica si alte analize pentru leziuni hepatice acute au fost neremarcabile. PBS a fost semnificativ pentru trombocitele gigantice, ceea ce sustine un diagnostic de ITP. Ea a fost externata cu urmarire in ambulatoriu dupa ce a primit doze mari de dexametazona, IgIV si NAC. Discutie Prezentam o tanara care a dezvoltat o eruptie petechiala asociata cu trombocitopenie si cresterea marcata a testelor functiei hepatice la 2 saptamani dupa ce a primit vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. Niciun medicament nou sau contraceptivul ei oral nu ar putea explica rezultatele anormale de laborator. O analiza exhaustiva a fost neremarcabila, care a inclus excluderea cauzelor infectioase, autoimune si toxice. Pacienta a fost supusa unei biopsii hepatice, ale carei rezultate nici nu au putut explica transaminita ei tranzitorie. De notat, ea lua dexametazona in momentul biopsiei, ceea ce ar fi putut modifica integritatea probei biopsie. Din punct de vedere clinic, singurele simptome ale pacientului au fost vanatai usoare si eruptii petehiale, care s-au imbunatatit dupa tratamentul cu steroizi si IgIV. Se pare ca singurul eveniment instigator pe care l-a intalnit inainte de spitalizare a fost primirea vaccinului Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. In general, patogenia ITP nu este complet inteleasa, mai ales in contextul noului vaccin COVID-19. De obicei, ITP apare atunci cand autoanticorpi specifici sunt directionati catre glicoproteinele membranei plachetare.1 Mecanismul imunopatogen al ITP indusa de vaccin este dificil de studiat, deoarece este destul de dificil sa se faca distinctia intre cazurile de ITP de novo de exacerbarea potentiala indusa de vaccin a preexistentei. ITP. In plus, lipsesc teste specifice pentru a confirma prezenta autoanticorpilor. Pishko si colab. propun ca, probabil, prin mimetizare moleculara, vaccinurile pe baza de ARNm impotriva SARS-CoV-2 genereaza imunitate reactiva incrucisata sau modifica o proteina gazda, influentand astfel aparitia anticorpilor autoreactivi preexistenti in sistemul imunitar.2 In prezent, in literatura, a existat un singur caz raportat al unui tanar care a dezvoltat ITP dupa ce a primit vaccinul ARNm PfizerBioNTech BNT16B2b2.3 Din cate stim, acesta ar fi primul caz raportat de ITP si leziune hepatica acuta secundara vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. Exista un alt caz raportat al unui barbat de 56 de ani care a dezvoltat trombocitopenie si o hemoragie intracraniana la 16 zile dupa administrarea vaccinului Pfizer.4 Desi eruptia cutanata urticariana a fost raportata ca un potential efect secundar in studiul Moderna SARS-CoV-2, eruptia cutanata a pacientului nostru parea a fi petechiala avand in vedere aspectul si absenta pruritului. Este posibil ca pacienta noastra sa fi fost diagnosticata intamplator cu ITP dupa vaccinare; cu toate acestea, ea a facut intotdeauna analize normale de sange in trecut si a negat orice semn sau simptom de boala autoimuna. Este important de remarcat faptul ca studiul de faza 3 Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccin, care a inrolat 30 420 de participanti, nu a raportat niciun caz de ITP, trombocitopenie, sangerare, eruptie petechiala sau leziune hepatica acuta.5 discern cauza transaminitei sale tranzitorii, desi pare a fi legata de aceeasi etiologie ca si trombocitopenia ei. Cazul a fost raportat la Centrul pentru Controlul Bolilor Vaccinului de Raportare a Evenimentelor Adverse.6 Vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 are un profil de siguranta bine documentat in general si, desi este important sa recunoastem si sa raportam cazuri grave legate de vaccin evenimente adverse, necesitatea acestei strategii preventive in timpul unei pandemii mondiale in curs de desfasurare nu ar trebui diminuata. O varietate de tulburari autoimune au fost raportate dupa boli virale si vaccinari specifice. Cazuri de trombocitopenie imuna de novo (ITP) au fost raportate dupa vaccinarea SARS-CoV-2, desi efectul sau asupra ITP preexistent nu a fost bine caracterizat. In plus, desi COVID-19 a fost asociat cu dereglarea complementului, efectul vaccinarii SARS-CoV-2 asupra complementopatiilor preexistente este putin inteles. Am cautat sa intelegem mai bine recurenta indusa de vaccinul SARS-CoV-2 a afectiunilor hematologice autoimune si mediate de complement. Trei cazuri ilustrative au fost identificate la Universitatea din Washington Medical Center si Seattle Cancer Care Alliance din ianuarie pana in martie 2021. Descriem recrudescenta a 2 afectiuni autoimune (ITP si boala von Willebrand dobandita [AvWD]/hemofilie A dobandita) si 1 complementopatie (hemoglobinurie paroxistica nocturna [PNH]). Raportam primul caz cunoscut de AvWD/hemofilie A dobandita si descriem prima exacerbare a HPN in absenta inhibarii complementului dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Desi ITP indusa de vaccinul SARS-CoV-2 este o preocupare cunoscuta, cazul nostru ilustreaza clar modul in care trombocitopenia in contextul ITP preexistenta se poate agrava secvential cu fiecare doza de vaccin. Pe baza experientelor noastre si a acestor exemple, oferim consideratii cu privire la modul de monitorizare si evaluare a riscului la pacientii cu afectiuni hematologice mediate de complement si autoimune. Efectul vaccinarii SARS-CoV-2 asupra pacientilor cu afectiuni hematologice autoimune preexistente este putin inteles, dar este de un interes considerabil pentru ingrijirea directa a pacientului si sanatatea publica. In acest scop, prezentam 3 cazuri ilustrative de evenimente adverse legate de vaccinul hematologic dupa vaccinarea SARS-CoV-2 si oferim consideratii pentru supravegherea si managementul post-vaccinare. S-a demonstrat ca infectia cu SARS-CoV-2 efectueaza o dereglare sustinuta a imunitatii adaptative si innascute. 7 Efectele imunomodulatoare ale vaccinarii SARS-CoV-2 sunt insa putin intelese. Intr-un comentariu recent, 20 de cazuri de ITP secundar au fost raportate dupa vaccinarea atat cu vaccinul Pfizer, cat si cu vaccinul Moderna SARS-CoV-2, dintre care 17 nu au avut istoric de trombocitopenie. Au fost suspectate exacerbari ale ITP preexistente, dar nu au fost confirmate. 8 O scrisoare catre editorul revistei Blood a descris recent 4 pacienti cu hemoglobinurie paroxistica nocturna (PNH), toti tratati cu inhibitie terminala a complementului (de exemplu, eculizumab si ravulizumab) si toti acestia au dezvoltat hemoliza revolutionara dupa vaccinarea atat cu Pfizer, cat si cu Moderna SARS-CoV. -2 vaccinuri. 9 Cu toate acestea, hemoliza crescuta in absenta inhibarii complementului nu a fost descrisa. Etiologia tulburarilor autoimune este in mare parte atribuita factorilor de risc genetici ai unui individ, expunerii la factorii declansatori ai mediului si dereglarii imune subiacente. 1 In timp ce dupa vaccinare au fost raportate o varietate de tulburari autoimune, vaccinurile specifice provoaca o patologie autoimuna unica. 2 De exemplu, trombocitopenia imuna secundara (ITP) este strans legata de vaccinul impotriva rujeolei, oreionului si rubeolei 3, 4 si este asociata cu vaccinurile hepatitei A si B. 5 Totusi, alte vaccinuri, cum ar fi vaccinul cu virusul papiloma uman tetravalent, nu demonstreaza niciun semnal de siguranta autoimuna. 6 Parametrii bolii in raport cu doza 2 din seria de vaccin SARS-CoV-2. (A) Numarul de trombocite la pacientul 1 a prezentat o scadere usoara dupa doza 1 si o scadere marcata dupa doza 2. Doza zilnica de eltrombopag a fost ajustata pentru a compensa distrugerea dinamica a trombocitelor. (B) La pacientul 2, markerul de hemoliza, LDH, a crescut rapid dupa doza 2. Eculizumab a fost administrat in ziua 3, cu raspuns excelent. (C) La pacientul 3, activitatile factorului VIII si vWF au fost initial nedetectabile, dar au crescut ca raspuns la metilprednisolon (MP) si prednison (pred), Humate-P si IVIg. aPTT sa imbunatatit concomitent. Se noteaza transfuzia de globule rosii si hematocritul. Parametrii bolii in raport cu doza 2 din seria de vaccin SARS-CoV-2. (A) Numarul de trombocite la pacientul 1 a prezentat o scadere usoara dupa doza 1 si o scadere marcata dupa doza 2. Doza zilnica de eltrombopag a fost ajustata pentru a compensa distrugerea dinamica a trombocitelor. (B) La pacientul 2, markerul de hemoliza, LDH, a crescut rapid dupa doza 2. Eculizumab a fost administrat in ziua 3, cu raspuns excelent. (C) La pacientul 3, activitatile factorului VIII si vWF au fost initial nedetectabile, dar au crescut ca raspuns la metilprednisolon (MP) si prednison (pred), Humate-P si IVIg. aPTT sa imbunatatit concomitent. Se noteaza transfuzia de globule rosii si hematocritul. Pacientul 1 a fost o femeie in varsta de 72 de ani cu ITP cronica, in tratament de intretinere cu eltrombopag 25 mg pe zi. Testarea recenta semicantitativa a anticorpilor totali SARS-CoV-2 a fost negativa. Inainte de doza 1 a vaccinului Moderna SARS-CoV-2, valoarea initiala a trombocitelor a fost de 65 10 9 / L pana la 80 10 9 / L (Figura 1A). La aproximativ 13 ore dupa ce a primit doza 1 de vaccin Moderna SARS-CoV-2, numarul ei de trombocite a scazut la 45 10 9 /L (scadere cu 42%). Doza de eltrombopag a fost crescuta la 50 mg pe zi, cu o crestere a numarului de trombocite pana la un varf de 298 109/l. Cu aproximativ 1 ora inainte de a primi doza 2, numarul de trombocite a fost de 193 10 9 /L. Trei zile mai tarziu, numarul de trombocite a scazut la 27 10 9 /L (scadere de 86%), ceea ce a determinat o crestere a eltrombopag la 75 mg pe zi. Ca raspuns la 3 doze, numarul de trombocite a crescut la 205 10 9 /L. Peste noapte, ea a primit o transfuzie de 1 unitate suplimentara de eritrocite. Ea a primit 1 metilprednisolon 1 g si 1 eculizumab 600 mg IV. In ziua 2, LDH a atins varful la 3282 U/L. Ea a primit o transfuzie de 1 unitate suplimentara de RBC pentru a suprima eritropoieza. Nivelurile de hemoliza s-au imbunatatit rapid. Evolutia ei a fost complicata de leziuni renale acute asociate cu pigmentul hem (cr maxim, 1,69 mg/dL; valoarea initiala, 0,79 mg/dL), care a raspuns la tratamentul cu fluide IV agresive. Ea a primit profilaxie meningococica cu vaccinuri meningococice B si ACWY fara complicatii. Ea a fost externata in ziua 6 si a continuat cu inhibarea complementului terminal cu ravulizumab in ambulatoriu. Pacienta 2 a fost o femeie in varsta de 81 de ani cu antecedente de lunga durata de HPN clasica, sensibila la steroizi (dimensiunea clonei granulocitelor, 98%), cu o criza cu 2 ani mai devreme, declansata de al doilea vaccin Shingrix. Nu fusese niciodata tratata cu inhibitie terminala a complementului. La aproximativ 8 ore dupa ce a primit doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2, ea a dezvoltat simptome asemanatoare gripei (Figura 1B). La o zi dupa doza 2, ea a dezvoltat urina inchisa la culoare, slabiciune generalizata, dureri abdominale si odinofagie. S-a prezentat la clinica de hematologie, unde rezultatele de laborator au demonstrat hemoliza severa: lactat dehidrogenaza (LDH), 1272 U/L; bilirubina totala, 1,8 mg/dL; hemoglobina (Hb), 10,0 g/dL; hematocrit (Hct), 30%; creatinina (Cr), 0,91 mg/dL; si un test negativ de anticorpi directe. Ea a primit o transfuzie de 2 U globule rosii (RBC), a fost trimisa la departamentul de urgenta si apoi a fost internata pentru gestionarea ulterioara a unei crize de PNH. Reactia in lant a polimerazei de transcriptie inversa de admitere pentru SARS-CoV-2 a fost negativa. In zilele 17 pana la 19, terapia de substitutie vWF/FVIII a fost furnizata cu Humate-P 2290 U la fiecare 12 ore 4 doze. Reducerea inhibitorilor factorilor a fost realizata utilizand imunoglobulina IV (IgIV) si corticosteroizi dupa cum urmeaza: IgIV 1 g/kg in zilele 18 si 19; si metilprednisolon 125 mg la fiecare 6 ore in zilele 15 pana la 20, redus la 125 mg de 2 ori pe zi in zilele 21 si 22; si prednison 50 mg de 2 ori pe zi in zilele 23 si 24, apoi 50 mg zilnic incepand cu ziua 25. In ziua 21, endoscopia superioara a evidentiat o usoara scurgere in apropierea pliurilor fundoplicaturii Nissen. In ziua 25, nivelurile de activitate ale vWF si ale factorului VIII au inceput sa creasca spontan. In zilele 19 si 26, nivelurile inhibitorului factorului VIII au fost de 1,6 BU si, respectiv, <0,5 BU. A fost externata in ziua 28. Echimoze datorate vWD dobandite/hemofilie A dobandita. (A) La pacientul 3, echimozele extremitatii superioare stangi mai mari decat cele drepte s-au dezvoltat in ziua 4 dupa doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. (B) O echimoza similara a extremitatii superioare drepte s-a dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme. Desi testele de laborator in acest moment au fost notabile pentru agregarea trombocitara indusa de ristocetina si un aPTT usor prelungit, un diagnostic definitiv de vWD dobandita/hemofilie A dobandita nu a fost pus pana la prezentarea ei la spital, asa cum este descris in cazul 3. Echimoze datorate vWD dobandite/hemofilie A dobandita. (A) La pacientul 3, echimozele extremitatii superioare stangi mai mari decat cele drepte s-au dezvoltat in ziua 4 dupa doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. (B) O echimoza similara a extremitatii superioare drepte s-a dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme. Desi testele de laborator in acest moment au fost notabile pentru agregarea trombocitara indusa de ristocetina si un aPTT usor prelungit, un diagnostic definitiv de vWD dobandita/hemofilie A dobandita nu a fost pus pana la prezentarea ei la spital, asa cum este descris in cazul 3. Pacienta 3 a fost o femeie de 76 de ani cu antecedente de astm bronsic; fenomenul lui Raynaud; episoade multiple de echimoze mari, ale extremitatilor superioare; si o stare de hernie paraesofagiana dupa fundoplicatia Nissen recenta necomplicata. Ea a tolerat doza 1 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. Dupa doza 2, in ziua 4 a dezvoltat echimoze mari care acopera majoritatea extremitatilor ei superioare (Figura 2A). Leziunile au fost similare cu cele care s-au dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme (Figura 2B), moment in care testele de laborator au demonstrat agregarea plachetara anormala indusa de ristocetina, in concordanta cu vWD si timp de tromboplastina partiala activata (aPTT) usor prelungit, desi nu a fost diagnosticat definitiv. facut. In ziua 7, a dezvoltat scaun melanotic persistent. In ziua 15 s-a prezentat la urgente cu presincopa si a fost internata pentru anemie cu pierderi de sange. Rezultatele initiale de laborator au fost notabile pentru raportul international normalizat, 1,5; aPTT, 122 s; antigenul factorului von Willebrand (vWF), 5%; activitate vWF, <3%; si activitatea factorului VIII, <3% (Figura 1C). Admiterea Reactia in lant a polimerazei cu transcriptie inversa SARS-CoV-2 a fost negativa. Proteina monoclonala nu a fost detectata prin electroforeza proteinelor serice. O analiza multimer vWF a aratat un model normal si o distributie a benzilor, in concordanta cu o deficienta cantitativa de vWF. Un inhibitor al factorului VIII a fost detectat si cuantificat ca 11,2 unitati Bethesda (BU). Pacientul a fost diagnosticat cu AvWD recurent si a dobandit hemofilie A, presupusa a fi datorata unui anticorp indreptat impotriva complexului FVIII/vWF. Pacientii care au finalizat o serie de vaccin SARS-CoV-2 din ianuarie pana in martie 2021 cu dezvoltarea evenimentelor adverse legate de vaccin au fost identificati la Centrul Medical al Universitatii din Washington si Seattle Cancer Care Alliance. Au fost selectate trei cazuri ilustrative in care s-a considerat ca vaccinarea a declansat o aparitie a unei afectiuni hematologice subiacente autoimune sau mediate de complement. ITP, hemofilia A dobandita si AvWD sunt mediate de autoanticorpi directionati impotriva glicoproteinelor plachetare IIb/IIIa si Ib/Ix, 10 factor de coagulare VIII (FVIII), 11, 12 si, respectiv, vWF. Toate sunt asociate cu tulburari autoimune si afectiuni maligne.13,14 ITP si hemofilia A dobandita pot fi declansate de vaccinuri10,15-18 si infectii virale, inclusiv SARS-CoV-2.19,20 Se crede ca patogenia ITP de novo postvirala implica moleculara. mimica si complexele imune circulante.21 Eruptiile de ITP preexistente, totusi, rezulta dintr-o crestere a unui raspuns imun anterior. Recrudescenta bolii autoimune hematologice dupa SARS-CoV-2 poate implica stimularea productiei de autoanticorpi din celulele B preexistente. Deoarece infectia cu SARS-CoV-2 si vaccinul sunt ambele capabile sa declanseze autoimunitatea, un element comun, cum ar fi proteina spike, este probabil o componenta patogena necesara. In special, in timp ce cazurile de ITP de novo au aparut in principal cu o prima doza de vaccin8, cazul 1 demonstreaza modul in care exacerbarea ITP preexistenta poate creste secvential in severitate cu fiecare dintre cele 2 doze. Numarul de trombocite a scazut cu 86% cu a doua doza, comparativ cu 42% cu prima, in concordanta cu un efect cumulativ asupra raspunsului umoral de baza. In cazul 3, durata prelungita a anomaliilor de coagulare ilustreaza un raspuns imun durabil si evidentiaza utilitatea corticosteroizilor in eliminarea unui inhibitor de autoanticorp. Normalizarea rapida a activitatii FVIII si vWF dupa administrarea de IVIg sugereaza un proces mediat de anticorpi IgG impotriva complexului FVIII/vWF endogen si exogen. PNH nu este mediata de sistemul imunitar adaptiv si, in schimb, rezulta din liza mediata de complement a eritrocitelor cu deficit de glicozilfosfatidilinozitol. Crizele PNH induse de vaccin nu sunt tipice, desi 1 caz a fost raportat dupa vaccinarea antigripala.22 In plus, a fost raportata hemoliza inovatoare la 4 pacienti cu inhibitie terminala a complementului dupa vaccinarea cu vaccinurile Pfizer sau Moderna SARS-CoV-2.9 Printre pacienti cu COVID-19 sever, activarea complementului a fost demonstrata in plamani, vasele de sange si rinichi, iar activarea nelimitata a complementului a fost implicata in dezvoltarea insuficientei multiorganice. Un mecanism propus prin care se intampla acest lucru implica stimularea caii lectinei prin legarea proteinei spike SARS-CoV-2 la lectina care leaga manoza.23 Deoarece vaccinurile Pfizer si Moderna furnizeaza ARNm care codifica proteina spike SARS-CoV-224. ,25 proteina spike generata de vaccin poate exacerba PNH subiacenta prin stimularea accidentala a caii lectinei. Cu toate acestea, deoarece subunitatea 1 a proteinei cu varf SARS-CoV-2 nu poate induce liza eritrocitelor PNH in vitro9, iar pacientul nostru 2 a dezvoltat anterior o exacerbare la fel de severa a PNH dupa doza 2 din seria de vaccin Shingrix, patogenia poate pur si simplu implica inflamatie nespecifica indusa de adjuvant. Din cauza noutatii virusului, efectele secundare ale vaccinurilor specifice SARS-CoV-2 nu sunt inca cunoscute. CoronaVac, un vaccin SARS-CoV-2 inactivat purificat dezvoltat de Sinovac Biotech (Beijing, China), s-a dovedit ca induce anticorpi neutralizanti specifici SARS-CoV-2 la soareci, sobolani, primate neumane si la macaci.1 CoronaVac s-a dovedit a fi bine tolerat si nu a cauzat probleme de siguranta legate de doza in studiile clinice de faza 1 si 2 care au implicat indivizi sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18-59 de ani2 si cei cu varsta de 60 de ani si peste.3 Cel mai frecvent simptom a fost durerea la locul injectarii si hipersensibilitatea. reactiile adverse au fost cele mai putin raportate efecte secundare.2 Nu cunoastem rezultatele fazei 3 privind eficacitatea si efectele secundare ale CoronaVac, desi vaccinarea a inceput. Turcia s-a hotarat asupra CoronaVac pe piata vaccinurilor si in prezent continua vaccinarea persoanelor in varsta care urmeaza lucratorilor din domeniul sanatatii. Aici impartasim date actualizate despre o persoana in varsta care a dezvoltat reactii adverse post-vaccinare sub forma unei eruptii petechiale. O femeie de 82 de ani s-a prezentat cu slabiciune, arsuri la picioare si o eruptie cutanata. O eruptie petechiala difuza a fost observata la ambele extremitati inferioare in timpul examenului dermatologic (figura 1A,B). S-a aflat ca a fost vaccinata cu CoronaVac cu 1 zi inainte de aparitia eruptiei petehiale si ca nu au existat alte simptome decat slabiciune si arsura la picioare la aproximativ 10 ore dupa vaccinare. Un test de sange complet, parametrii biochimici de rutina, proteina C reactiva, nivelurile de dimer D, numarul de trombocite si parametrii de coagulare au fost normali. Analiza urinei nu a aratat semne de proteinurie sau hematurie. Testele serologice pentru hepatita virala si HIV au fost negative. Anticorpii antinucleari, anticorpii citoplasmatici antineutrofili si anticorpii cardiolipina au fost in limite normale. Nivelurile de complement si proteinogramele serice au fost normale. PCR si anticorpii rapidi IgM, IgG pentru testarea SARS-COV-2 au fost negative. Pacientul a utilizat hidroxiclorochina 400 mg in mod regulat in ultimii 3 ani pentru artrita reumatoida seronegativa si olmesartan timp de 2 ani pentru hipertensiune arteriala. Nu lua niciun alt medicament decat acestea si vaccinul. Prednisolonul 5 mg, pe care il folosea de 6 luni pentru artrita seronegativa, a fost intrerupt cu 3 saptamani inainte de vaccin pentru a nu preveni efectul vaccinului. Ea a fost diagnosticata cu eruptie petehiala ca o reactie de hipersensibilitate indusa de vaccin pe baza tabloului clinic, istoricului si analizelor de laborator. Conform evaluarii obiective a cauzalitatii prin scala de probabilitate Naranjo4, asocierea cauzala dintre CoronaVac si eruptia petehiala a fost probabila (scor Naranjo=6). Figura 1 (A) Vedere apropiata a eruptiei petechiale de pe piciorul drept. (B) Eruptie petechiala localizata bilateral in extremitatile inferioare. Leziunile au regresat aproape complet dupa 2 zile si au disparut complet dupa 1 saptamana. Intre timp, cand a fost raportata siguranta efectului vaccinului daca prednisolonul a fost <20 mg in ghidul recent publicat de Colegiul American de Reumatologie5, administrarea prednisolonului a fost reluata la 1 saptamana dupa remisiunea completa a eruptiei cutanate si de data aceasta, in timp ce ea era folosind-o timp de 2 saptamani, a fost administrata a doua doza corespunzatoare de vaccin. Probabil ca urmare a acestui fapt, nu a fost observata nicio reactie cutanata dupa a doua doza. Simptomele cutanate precum exantemele petechiale6 si vasculita leucocitoclastica cutanata7 in COVID-19 sunt bine definite si frecvente. Aici, prezenta proteinelor virale in celulele endoteliale ale vaselor dermice este considerata a fi responsabila pentru patogeneza purpurei petesiilor.6 In ceea ce priveste vasculita, se crede ca acumularea de complexe imune care activeaza cascada complementului cauzeaza peretele vasului mic. daune.7 Reactiile de hipersensibilitate asociate vaccinului nu sunt rare; cu toate acestea, IgE sau reactiile sistemice mediate de celule T anafilactice sau grave cu debut intarziat mediate de complement sunt extrem de rare. Hipersensibilitatea poate rezulta fie din componenta activa a vaccinului, fie din una dintre celelalte componente. Reactiile de hipersensibilitate cu debut acut dupa vaccinare implica evenimente adverse localizate si reactii sistemice care variaza de la urticarie/angioedem pana la anafilaxie, rar. Reactiile de tip intarziat apar in general in cateva ore sau zile dupa expunere, desi debutul simptomelor poate fi observat dupa 2-3 saptamani. Cele mai frecvente semne ale reactiilor de tip intarziat sunt eruptiile cutanate precum eruptia petechiala maculopapulara. Reactiile intarziate sunt de obicei afectiuni autolimitante care nu contraindica administrarea viitoarelor doze de rapel ale aceluiasi vaccin8. Prin urmare, am decis sa administram a doua doza pacientului nostru la 28 de zile dupa prima doza. Aparitia unei eruptii mucocutanate asociate cu CoronaVac a fost raportata la 4% in studiile clinice de faza 1/2 care au implicat adulti sanatosi cu varsta de 60 de ani si peste. Deoarece rezultatele fazei 3 privind CoronaVac nu au fost inca publicate, nu suntem suficient de constienti de efectele secundare cutanate sau sistemice legate de CoronaVac.3 Prin urmare, supravegherea sigurantei dupa punerea pe piata este necesara pentru a identifica evenimentele adverse grave rare, iar rapoartele de caz sunt cruciale in acest sens. . Din cate stim, acesta este primul efect secundar cutanat dupa vaccinarea CoronaVac raportat inainte ca rezultatele fazei 3 sa fie publicate. Traducere rezumata Acest fisier numai pentru web a fost produs de BMJ Publishing Group dintr-un fisier electronic furnizat de autori si nu a fost editat pentru continut. [ejhpharm-2021-002794supp001.pdf] CATRE EDITOR: Complementul a aparut ca un factor probabil al raspunsului imunitar si al afectarii organelor terminale in COVID-19. La pacientii cu boala severa, s-au observat depuneri de complement terminal si microtromboza in plamani, piele, rinichi si inima.1-4 Recent, am demonstrat ca proteina spike a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) conduce la amplificarea caii alternative a complementului pe suprafetele celulare prin competitia cu factorul complement H (CFH) pentru legarea sulfatului de heparan.5 Astfel, in vitro, proteina spike SARS-CoV-2 poate converti o suprafata inactivatoare intr-o suprafata activatoare pe suprafata. celule nucleate. Doua vaccinuri pe baza de ARN mesager (ARNm) care duc la exprimarea tranzitorie a proteinei spike SARS-CoV-2 sunt foarte eficiente in prevenirea infectiilor severe.6,7 Reactiile la aceste vaccinuri sunt in general usoare; cu toate acestea, amplificarea crescuta a complementului ar putea duce, teoretic, la efecte mai severe in boli precum hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN), unde celulele sanguine nu au proteine de reglare a complementului.8 Aici, descriem reactii adverse semnificative la vaccinurile COVID-19 la 4 pacienti cu HNP. Prezentam si 2 pacienti cu HPN care au primit vaccinul fara efecte adverse semnificative sau hemoliza. Caracteristicile si reactiile pacientului la vaccinurile COVID-19 sunt prezentate in Tabelul 1. Pacientii au fost identificati pe baza auto-raportului de primire a vaccinului. Pacientii aveau varste cuprinse intre 25 si 63 de ani, aveau clone de granulocite PNH 80% si nu au primit transfuzii in ultimul an. Reactiile au aparut din ziua administrarii pana la 5 zile mai tarziu si au durat 1 pana la 6 zile. Patru din 6 pacienti au raportat febra. Pacientii 2, 3 si 4 au prezentat hemoliza severa cu scadere a hemoglobinei cu 2 pana la 4 g/dL. Pacientul 1 a avut o manifestare trombotica prezumtiva. Pacientii 5 si 6 au primit ambele doze de vaccin Pfizer-BioNTech BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 fara semne clinice sau de laborator de hemoliza. Tabelul 1. Pacient . 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . Sex Barbat Barbat Femeie Barbat Femeie Femeie Varsta, a 25 45 32 63 51 59 Varsta la diagnostic, a 24 24 23 31 43 46 Istoricul bolii Hemoglobinurie Anemie aplastica, dependenta de transfuzii, tromboza microvasculara a intestinului subtire, insuficienta renala, distonie a muschilor netezi, dependenta de transfuzie Dependenta de transfuzie, hemoglobinurie, distonie de muschi netezi Hemoglobinurie, oboseala Hemoglobinurie, oboseala, hemoliza extravasculara cu dependenta de transfuzie de inhibitia C5 Tratament cu inhibitor complementar Fara Ravulizumab Ravulizumab* Ravulizumab Ravulizumab Ravulizumab Clona Danicopan PNH 11% RBC, 80% granulocite >99% RBC, >99% granulocite 39% RBC, 99% granulocite 99% RBC, 99% granulocite 77% RBC, 95% granulocite 76% RBC, 81% granulocite de tip sanguin pozitiv A pozitiv A pozitiv O pozitiv A negativ O pozitiv Vaccin COVID-19 Pfizer-BioNTech Pfizer-BioNTech Moderna Moderna Pfizer-BioNTech Doza de vaccin Pfizer-BioNTech 2 1 2 2 2 2 Ultima doza de ravulizumab inainte de vaccinare N/A 4 saptamani 4 saptamani 4 saptamani (doza 1) 7 saptamani (doza 2) 5 saptamani 3,5 saptamani (doza 1) 6,5 saptamani (doza 2) Timp pana la aparitia simptomelor dupa vaccin 5 zile Aceeasi zi Aceeasi zi Aceeasi zi 1 zi N/A Durata simptomelor 5 j 6 j 1 d 6 d 1 zi N/A Prevaccinarea cu hemoglobina, g/dL 10,9 11,6 11,3 11,9 10,9 11,4 Hemoglobina postvaccinare, g/dL 10,4 8,9 8,4 10,7 (doza 1) 7,1 (doza 2) 11,1 11,0 (doza 1) 10,7 (doza 2) Prevaccinare LDH, U/L 1127 211 255 305 207 263 LDH postvaccinare, U/L 1633 312 (doza 1) 342 (doza 2) 220 276 (doza 1) 258 (doza 2) Prevaccinare cu bilirubina totala, mg/dL 0,8 1,4 0,7 2,4 0,6 1,5 Bilirubina totala postvaccinare, mg/dL 2,5 2,7 7,1 (doza 1) 3,0 (doza 2) 2,1 (doza 1) 1,2 (doza 2) Prevaccinare AST, U/L 70 18 19 26 17 32 AST postvaccinare, U/L 102 25 24 (doza 1) 22 (doza 2) 31 (doza 1) 24 (doza 2) Spitalizare/sectie de urgenta Da Nu Da Nu Nu Nu Complicatie trombotica Tromboza microvasculara a intestinului subtire Nu Nu Nu Nu Nu necesita transfuzie Nu Nu 2 unitati RBC Nu Nu Nu Reactie la vaccin Durere abdominala, febra Febra, mialgie, cefalee, oboseala , hemoglobinurie Febra, frisoane Febra, oboseala, urina inchisa la culoare, varsaturi, diaree Dureri de cap, oboseala Niciuna Pacient . 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . Sex Barbat Barbat Femeie Barbat Femeie Femeie Varsta, a 25 45 32 63 51 59 Varsta la diagnostic, a 24 24 23 31 43 46 Istoricul bolii Hemoglobinurie Anemie aplastica, dependenta de transfuzii, tromboza microvasculara a intestinului subtire, insuficienta renala, distonie a muschilor netezi, dependenta de transfuzie Dependenta de transfuzie, hemoglobinurie, distonie de muschi netezi Hemoglobinurie, oboseala Hemoglobinurie, oboseala, hemoliza extravasculara cu dependenta de transfuzie de inhibitia C5 Tratament cu inhibitor complementar Fara Ravulizumab Ravulizumab* Ravulizumab Ravulizumab Ravulizumab Clona Danicopan PNH 11% RBC, 80% granulocite >99% RBC, >99% granulocite 39% RBC, 99% granulocite 99% RBC, 99% granulocite 77% RBC, 95% granulocite 76% RBC, 81% granulocite de tip sanguin pozitiv A pozitiv A pozitiv O pozitiv A negativ O pozitiv Vaccin COVID-19 Pfizer-BioNTech Pfizer-BioNTech Moderna Moderna Pfizer-BioNTech Doza de vaccin Pfizer-BioNTech 2 1 2 2 2 2 Ultima doza de ravulizumab inainte de vaccinare N/A 4 saptamani 4 saptamani 4 saptamani (doza 1) 7 saptamani (doza 2) 5 saptamani 3,5 saptamani (doza 1) 6,5 saptamani (doza 2) Timp pana la aparitia simptomelor dupa vaccin 5 zile Aceeasi zi Aceeasi zi Aceeasi zi 1 zi N/A Durata simptomelor 5 j 6 j 1 d 6 d 1 zi N/A Prevaccinarea cu hemoglobina, g/dL 10,9 11,6 11,3 11,9 10,9 11,4 Hemoglobina postvaccinare, g/dL 10,4 8,9 8,4 10,7 (doza 1) 7,1 (doza 2) 11,1 11,0 (doza 1) 10,7 (doza 2) Prevaccinare LDH, U/L 1127 211 255 305 207 263 LDH postvaccinare, U/L 1633 312 (doza 1) 342 (doza 2) 220 276 (doza 1) 258 (doza 2) Prevaccinare cu bilirubina totala, mg/dL 0,8 1,4 0,7 2,4 0,6 1,5 Bilirubina totala postvaccinare, mg/dL 2,5 2,7 7,1 (doza 1) 3,0 (doza 2) 2,1 (doza 1) 1,2 (doza 2) Prevaccinare AST, U/L 70 18 19 26 17 32 AST postvaccinare, U/L 102 25 24 (doza 1) 22 (doza 2) 31 (doza 1) 24 (doza 2) Spitalizare/sectie de urgenta Da Nu Da Nu Nu Nu Complicatie trombotica Tromboza microvasculara a intestinului subtire Nu Nu Nu Nu Nu necesita transfuzie Nu Nu 2 unitati RBC Nu Nu Nu Reactie la vaccin Durere abdominala, febra Febra, mialgie, cefalee, oboseala , hemoglobinurie Febra, frisoane Febra, oboseala, urina intunecata, varsaturi, diaree Dureri de cap, oboseala Niciuna Vezi mari Pacientul 1 este un barbat in varsta de 25 de ani, diagnosticat cu HPN cu 6 luni inainte in contextul hemoglobinuriei si a avut manifestari limitate ale bolii care nu au necesitat terapie dirijata pentru HPN. La cinci zile dupa ce a primit cea de-a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech, el a dezvoltat dureri abdominale, ducand la evaluarea intr-un departament de urgenta. Tomografia computerizata cu substanta de contrast a evidentiat scaderea grasimii peripancreatice cu lipaza normala, ingrijoratoare pentru o posibila tromboza microvasculara a intestinului subtire. D-dimerul a fost crescut la 0,73 pg/mL unitati echivalente de fibrinogen de la 0,21 pg/mL. Simptomele lui s-au rezolvat dupa 5 zile. Ulterior, a fost initiat cu ravulizumab, un inhibitor terminal al complementului. Pacientul 2 este un barbat de 45 de ani cu antecedente de HPN de 20 de ani. Ultima sa doza de ravulizumab a fost cu 4 saptamani inainte de vaccinare. In seara de dupa prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech, a avut febra, dureri de cap, mialgie si oboseala severa, care a durat 6 zile. De asemenea, a dezvoltat hemoglobinurie in zilele 1 si 2 postvaccinare, asociata cu scaderea hemoglobinei cu 2,7 g/dL. Pacienta 3 este o femeie de 32 de ani cu antecedente de HNP de 10 ani pe ravulizumab cu ultima doza cu 4 saptamani inainte de vaccinare. De asemenea, a facut parte dintr-un studiu clinic cu danicopan, un inhibitor oral al factorului D al complementului. Ea a omis 2 doze de danicopan imediat dupa a doua vaccinare din cauza temerilor ca medicamentul ar putea interfera cu potenta vaccinului; prin urmare, danicopanul nu era la niveluri terapeutice in momentul reactiei ei. In special, ea a luat danicopan pe parcursul primei vaccinari si nu a experimentat hemoliza inovatoare. La aproximativ 12 ore dupa ce a primit cea de-a doua doza de vaccin Moderna mRNA-1273 COVID-19, a avut febra (39C) si rigiditati. S-a prezentat la un spital local, unde s-a observat ca are o scadere a hemoglobinei cu 3 g/dL si a primit 2 unitati de globule rosii. Pacientul 4 este un barbat de 63 de ani diagnosticat cu HPN in urma cu 30 de ani, in prezent tratat cu ravulizumab. El a experimentat oboseala si intunecarea urinei dupa prima doza de vaccin Moderna. El a avut o scadere a hemoglobinei cu aproximativ 1 g/dL la testele de laborator la 3 zile dupa prima vaccinare. In plus, bilirubina lui totala a crescut la 7,1 mg/dL de la valoarea initiala de 2,4 mg/dL. Dupa a doua doza, a observat febra, diaree, varsaturi, oboseala severa si urina inchisa la culoare. Testele de laborator 1 saptamana mai tarziu, pe masura ce simptomele se rezolvau, au aratat o scadere a hemoglobinei > 4 g/dL fata de valoarea initiala. Pe baza acestor observatii, am cautat sa evaluam daca proteina spike SARS-CoV-2 duce direct la cresterea hemolizei. Date recente sugereaza ca proteina spike SARS-CoV-2 leaga sulfatul de heparan de celulele nucleate9 si amplifica calea alternativa a complementului prin interferenta cu legarea CFH, un inhibitor al caii alternative.5 Cu toate acestea, CFH leaga in principal acidul sialic de eritrocitele umane,10. iar eritrocitele mature exprima putin sulfat de heparan.11 Pentru a testa efectul proteinei cu varf SARS-CoV-2 asupra hemolizei, am efectuat liza eritrocitelor folosind eritrocite de la un pacient cu PNH si ser uman normal acidificat (aNHS) cu adaugarea subunitatii 1 a proteinei spike SARS-CoV-2 (S1) ) (vezi metode suplimentare, disponibile pe site-ul Web Blood). Pe scurt, au fost colectate globule rosii de tip O pozitive de la 1 pacient cu HNP si 1 martor. aNHS preincubat cu si fara S1 a fost adaugat la eritrocite. Dupa incubare la 37C timp de 1 ora, absorbanta la 405 nm a fost masurata in supernatantii fara celule. Hemoliza din fiecare proba a fost comparata cu liza totala a eritrocitelor indusa de apa. S1 nu a crescut hemoliza eritrocitelor PNH in comparatie cu aNHS singur (Figura 1). In plus, S1 nu pare sa lege eritrocitele (datele nu sunt prezentate). Aceasta sugereaza ca hemoliza postvaccinare nu este mediata de efectul direct al proteinei spike. Noi postulam ca amplificarea puternica a complementului ca produs secundar al raspunsului inflamator este responsabila pentru hemoliza observata clinic, asa cum a fost raportat cu alte vaccinuri, infectii si interventii chirurgicale. Figura 1. Vizualizare mareDescarcati PPT Liza eritrocitelor cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2. Hemoliza nu este crescuta cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2 la eritrocitele PNH. Adaugarea a 40% aNHS cu diferite concentratii ale proteinei spike la eritrocitele de tip O pozitive de la un pacient cu PNH (49% clona de globule rosii PNH: 25% celule de tip III si 24% celule de tip II) si eritrocite de tip O pozitive din un martor sanatos, incubat la 37C timp de 1 ora. Apa (H2O) serveste drept control pozitiv. EDTA adaugat in ser serveste ca inhibitor al hemolizei. Datele sunt prezentate ca medie eroarea standard a mediei godeurilor duplicate. Figura 1. Vizualizare mareDescarcati PPT Liza eritrocitelor cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2. Hemoliza nu este crescuta cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2 la eritrocitele PNH. Adaugarea a 40% aNHS cu diferite concentratii ale proteinei spike la eritrocitele de tip O pozitive de la un pacient cu PNH (49% clona de globule rosii PNH: 25% celule de tip III si 24% celule de tip II) si eritrocite de tip O pozitive din un martor sanatos, incubat la 37C timp de 1 ora. Apa (H2O) serveste drept control pozitiv. EDTA adaugat in ser serveste ca inhibitor al hemolizei. Datele sunt prezentate ca medie eroarea standard a mediei godeurilor duplicate. Inchidere modal La pacientii cu HNP cu inhibare a complementului, conditiile puternice de amplificare a complementului, cum ar fi infectia, interventia chirurgicala sau sarcina pot declansa descoperirea farmacodinamica (asa cum a fost definita anterior de Risitano si colab.).12 Conditiile de amplificare a complementului duc la acumularea de C3b pe suprafata celulei; la densitati mari de C3b, C5 poate presupune o modificare conformationala, perturband capacitatea eculizumab de a inhiba complementul terminal.13,14 Hemoliza dupa vaccinarea COVID-19, care a avut loc la 3 pacienti tratati cu ravulizumab, sugereaza un progres farmacodinamic. Desi multe vaccinuri pot duce la hemoliza si tromboza in HPN, acest efect este atenuat la majoritatea pacientilor cu inhibitori ai complementului.15 Ravulizumab, un nou inhibitor C5 cu un timp de injumatatire de 4 ori mai mare decat eculizumab, este raportat ca are semnificativ mai putine cazuri de farmacocinetica. hemoliza de perfuzie.16 In plus, 3 cazuri de hemoliza de perfuzie au avut loc la 4 saptamani de la ultima perfuzie cu ravulizumab, facand improbabila inhibarea C5 suboptima. Dupa cum s-a observat la pacientii 3 si 6, un inhibitor al complementului proximal, cum ar fi danicopanul, poate preveni hemoliza initiala precipitata de vaccin; cu toate acestea, este la fel de posibil ca raspunsul imun mai puternic dupa cea de-a doua doza de vaccin sa fi fost responsabil in primul rand pentru hemoliza inovatoare la pacientul 3. Acest studiu ofera o perspectiva asupra mecanismului progresului farmacodinamic precipitat de vaccinarea COVID-19 la pacientii cu HPN pe ravulizumab. Pot fi anticipate crize similare in alte tulburari mediate de complement, cum ar fi sindromul uremic hemolitic mediat de complement, boala aglutinina rece, sindromul antifosfolipidic catastrofic si sindromul HELLP.17 Deoarece SARS-CoV-2 duce la o stare inflamatorie severa, beneficiile vaccinarea pacientilor cu HPN depaseste probabil riscurile; totusi, clinicienii si pacientii ar trebui sa fie constienti de acest efect advers grav, iar pacientii trebuie educati sa raporteze orice simptome dupa vaccinare. Recomandam vaccinarea in termen de 4 saptamani de la ultima perfuzie cu ravulizumab si 1 saptamana de perfuzie cu eculizumab si ca pacientii sa mentina o hidratare optima. Reactiile adverse par limitate in timp si pot fi gestionate cu ingrijiri de sustinere si transfuzii, dupa cum este necesar. Multumiri Aceasta lucrare a fost sustinuta de National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute subventiile R01 HL 133113 (R.A.B.) si T32 HL 007525 (G.F.G.) si Jack Levin-C. Bursa de cercetare Lockard Conley in hematologie benigna (G.F.G.). Paternitatea Contributie: G.F.G. a efectuat cercetari, a colectat si analizat date si a scris prima schita a manuscrisului; X Y. cercetare proiectata si efectuata; J.Y., B.A.Y.C., E.M.B. si S.C. au interpretat rezultatele si au editat lucrarea; R.A.B. a proiectat cercetari, a analizat date si a scris manuscrisul; iar toti autorii au revizuit manuscrisul si au aprobat versiunea finala. Dezvaluirea conflictului de interese: R.A.B. primeste finantare pentru cercetare de la Alexion. S.C. a facut parte din consiliile consultative pentru Alexion si Sanofi-Genzyme, iar institutia ei a primit finantare pentru cercetare in numele ei de la Takeda. Autorii ramasi nu declara interese financiare concurente. Corespondenta: Robert A. Brodsky, Divizia de Hematologie, Scoala de Medicina, Universitatea Johns Hopkins, 720 Rutland Ave, Ross Research Bldg, Room 1025, Baltimore, MD 21205; e-mail: brodsro@jhmi.edu. REFERINTE 1. Magro C Mulvey JJ Berlin D si colab. Complement leziuni microvasculare asociate si tromboza in patogeneza infectiei severe cu COVID-19: un raport de cinci cazuri. Transl Res. 2020; 220 : 1 - 13 . 2. Conway EM Pryzdial ELG. Catastrofa trombotica COVID-19 este legata de complement? J Tromb Haemost. 2020; 18 (11): 2812 - 2822. ): 3. Nicolai L Leunig A Brambs S, et al Immunothrombotic dysregulation in COVID-19 pneumonia is associated with respiratory failure and coagulopathy . Circulatie. 2020; 142 (12): 1176 - 1189. ): 4. Ackermann M Verleden SE Kuehnel M, si colab. Endotelialita vasculara pulmonara, tromboza si angiogeneza in Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (2): 120 - 128. ): 5. Yu J Yuan X Chen H Chaturvedi S Braunstein EM Brodsky RA. Activarea directa a caii alternative a complementului de catre proteinele spike SARS-CoV-2 este blocata de inhibarea factorului D. Sange. 2020; 136 (18): 2080 - 2089. ): 6. Polack FP Thomas SJ Kitchin N, et al; C4591001 Grup de studii clinice Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603 - 2615. ): 7. Baden LR El Sahly HM Essink B, et al; Grupul de studiu COVE Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021; 384 (5): 403 - 416. ): 8. Brodsky RA. Cum tratez hemoglobinuria paroxistica nocturna. Sange. 2021; 137 (10): 1304 - 1309. ): 9. Clausen TM Sandoval DR Spliid CB, si colab. Infectia cu SARS-CoV-2 depinde de sulfatul de heparan celular si ACE2. Celula. 2020; 183 ( 4 ): 1043 - 1057.e15 . ): 10. Hyvarinen S Meri S Jokiranta TS. Recunoasterea tulburata a acidului sialic asupra celulelor endoteliale si trombocitelor in atacul complementului cauzeaza sindromul hemolitic uremic atipic. Sange. 2016; 127 (22): 2701 - 2710. ): 11. Vogt AM Winter G Wahlgren M Spillmann D. Heparan sulphate identificat pe eritrocite umane: a Plasmodium falciparum receptor . Biochem J. 2004; 381 ( Pt 3 ): 593 - 597 . ): 12. Risitano AM Marotta S Ricci P, et al Tratamentul anti-complement pentru hemoglobinuria paroxistica nocturna: timpul pentru inhibitia complementului proximal? Un document de pozitie din SAAWP al EBMT. Front Immunol. 2019; 10 : 1157 . 13. Mannes M Dopler A Zolk O, si colab. Inhibarea complementului la nivelul C3 sau C5: motive mecanice pentru activitatea caii terminale in curs de desfasurare. Sange. 2021; 137 (4): 443 - 455. ): 14. Harder MJ Kuhn N Schrezenmeier H, et al Inhibarea incompleta de catre eculizumab: dovezi mecanice pentru activitatea reziduala C5 in timpul activarii puternice a complementului. Sange. 2017; 129 (8): 970 - 980. ): 15. Arnold L Kelly R Munir T, si colab. Evenimente trombotice cu vaccinarea cu Neisseria meningitidis la pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, experienta din Regatul Unit [rezumat] . Sange. 2020; 136 ( supliment 1 ). Rezumat 1684. ). Rezumat 1684. 16. Brodsky RA Peffault de Latour R Rottinghaus ST, si colab. Caracterizarea evenimentelor de hemoliza inovatoare observate in studiile randomizate de faza 3 ale ravulizumab versus eculizumab la adultii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna. hematologica. 2021; 106 (1): 230 - 237. ): 17. Gavriilaki E Brodsky RA. Complementopatii si medicina de precizie. J Clin Invest. 2020; 130 (5): 2152 - 2163. ): Setarea studiului Am analizat datele observationale de la Clalit Health Services (CHS) pentru a emula un studiu tinta a efectelor vaccinului BNT162b2 asupra unei game largi de evenimente adverse potentiale intr-o populatie fara infectie cu SARS-CoV-2. CHS este cea mai mare dintre cele patru organizatii integrate de asistenta medicala platitor-furnizor care ofera acoperire obligatorie de asistenta medicala in Israel. CHS asigura aproximativ 52% din populatia Israelului (>4,7 milioane din 9,0 milioane de persoane), iar populatia asigurata de CHS este aproximativ reprezentativa pentru populatia israeliana in general.17 CHS ofera in mod direct ingrijire in ambulatoriu, iar ingrijirea pentru pacienti internati este impartita intre CHS. si spitale in afara retelei. Sistemele de informatii CHS sunt complet digitizate si sunt introduse intr-un depozit central de date. Datele privind Covid-19, inclusiv rezultatele tuturor testelor de reactie in lant a polimerazei (PCR) SARS-CoV-2, diagnosticele si severitatea Covid-19 si vaccinarile, sunt colectate la nivel central de Ministerul Sanatatii din Israel si partajate cu fiecare dintre cele patru organizatii nationale de ingrijire a sanatatii zilnic. Acest studiu a fost aprobat de consiliul de evaluare institutional CHS. Studiul a fost exceptat de la cerinta consimtamantului informat. Criterii de eligibilitate Criteriile de eligibilitate au inclus varsta de 16 ani sau mai mult, apartenenta continua la organizatia de ingrijire a sanatatii timp de un an intreg, nicio infectie anterioara cu SARS-CoV-2 si niciun contact cu sistemul de sanatate in ultimele 7 zile (cel din urma criteriu a fost incluse ca indicator al unui eveniment de sanatate care nu are legatura cu vaccinarea ulterioara care ar putea reduce probabilitatea de a primi vaccinul). Din cauza dificultatilor de a distinge recodificarea evenimentelor anterioare de evenimentele adevarate noi, pentru fiecare eveniment advers, au fost excluse persoanele cu un diagnostic anterior al acelui eveniment. Ca si in studiul nostru anterior privind eficacitatea vaccinului BNT162b210, am exclus si persoanele din populatiile in care confuzia nu a putut fi abordata in mod adecvat - rezidenti ai institutiilor de ingrijire pe termen lung, persoane izolate la domiciliu din motive medicale, lucratori din domeniul sanatatii si persoane pentru care lipseau datele privind indicele de masa corporala sau zona rezidentiala (datele lipsa pentru aceste variabile sunt rare in datele CHS). O definitie completa a variabilelor de studiu este inclusa in Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibila impreuna cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Proiectarea si supravegherea studiului Studiul tinta pentru acest studiu ar atribui persoane eligibile fie vaccinarii, fie fara vaccinare. Pentru a emula acest studiu, in fiecare zi de la inceputul campaniei de vaccinare in Israel (20 decembrie 2020) pana la sfarsitul perioadei de studiu (24 mai 2021), persoanele eligibile care au fost vaccinate in acea zi au fost asociate cu martori eligibili. care nu fusesera vaccinati anterior. Intrucat procesul de potrivire in fiecare zi a luat in considerare numai informatiile disponibile in sau inainte de acea zi (si, prin urmare, nu a fost afectata de vaccinarile ulterioare sau de infectiile cu SARS-CoV-2), persoanele nevaccinate asociate intr-o anumita zi puteau fi vaccinate la o data viitoare si la acea data data viitoare ar putea deveni nou eligibili pentru includerea in studiu ca persoana vaccinata. In incercarea de a emula repartizarea randomizata, persoanele vaccinate si martorii nevaccinati au fost corelate exact pe un set de variabile de referinta care au fost considerate a fi potentiali factori de confuzie in functie de expertiza domeniului - si anume, variabile care au fost potential legate de vaccinare si de o tendinta de dezvoltare. a unui set larg de stari clinice adverse. Aceste criterii de potrivire au inclus variabilele sociodemografice de varsta (clasificate in grupe de varsta de 2 ani), sex (barbati sau femei), locul de resedinta (la granularitate la nivel de oras sau oras), statut socioeconomic (impartit in sapte categorii) si sectorul populatiei (evrei in general, arabi sau evrei ultra-ortodocsi). In plus, criteriile de potrivire au inclus factori clinici care sa tina cont de starea clinica generala si incarcarea bolii, inclusiv numarul de afectiuni cronice preexistente (cele considerate a fi factori de risc pentru Covid-19 sever de catre Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor [CDC] ca din 20 decembrie 202018 impartit in patru categorii), numarul de diagnostice documentate in vizitele in ambulatoriu in anul anterior datei indexului (clasificate in decile in cadrul fiecarei grupe de varsta) si starea de sarcina. Toti autorii au conceput studiul si au revizuit critic manuscrisul. Primii trei autori au colectat si analizat datele. Un subgrup de autori a scris manuscrisul. Ultimul autor garanteaza acuratetea si completitudinea datelor si fidelitatea studiului fata de protocol. Nu a existat nicio finantare comerciala pentru acest studiu si nu au existat acorduri de confidentialitate. Evenimente adverse de interes Setul de evenimente adverse potentiale pentru studiul tinta a fost extras din mai multe surse relevante, inclusiv cadrele VAERS, BEST si SPEAC, informatii furnizate de producatorul vaccinului si publicatii stiintifice relevante. Am lansat o retea larga pentru a surprinde o gama larga de evenimente adverse potentiale pe termen scurt si mediu semnificative clinic, care ar putea fi documentate in dosarul electronic de sanatate. In consecinta, evenimentele adverse usoare, cum ar fi febra, starea de rau si reactiile locale la locul injectarii nu au fost incluse in acest studiu. Studiul a inclus 42 de zile de urmarire, care a oferit 21 de zile de urmarire dupa fiecare dintre prima si a doua doza de vaccin. Un total de 42 de zile a fost considerat a fi suficient pentru identificarea evenimentelor adverse pe termen mediu, fara a fi atat de lunga incat sa dilueze incidenta evenimentelor adverse pe termen scurt. In mod similar, evenimentele adverse care nu au putut fi diagnosticate in mod plauzibil in 42 de zile (de exemplu, boala cronica autoimuna) nu au fost incluse. Evenimentele adverse au fost definite in functie de codurile de diagnostic si frazele scurte in text liber care insotesc diagnosticele din baza de date CHS. O lista completa a rezultatelor studiului (evenimentele adverse) si definitiile acestora este furnizata in Tabelul S2. Pentru fiecare eveniment advers, persoanele au fost urmarite din ziua potrivirii (timpul zero al urmaririi) pana la prima dintre urmatoarele: documentarea evenimentului advers, 42 de zile, sfarsitul perioadei calendaristice de studiu sau deces. De asemenea, am incheiat urmarirea unei perechi potrivite atunci cand controlul nevaccinat a primit prima doza de vaccin sau cand oricare dintre membrii perechii potrivite a primit un diagnostic de infectie cu SARS-CoV-2. Riscuri de infectare cu SARS-CoV-2 Pentru a plasa amploarea efectelor adverse ale vaccinului in context, am estimat si efectele infectiei cu SARS-CoV-2 asupra acelorasi evenimente adverse in cele 42 de zile dupa diagnostic. Am folosit acelasi design ca cel pe care l-am folosit pentru a studia efectele adverse ale vaccinarii, cu exceptia faptului ca perioada de analiza a inceput la inceputul pandemiei de Covid-19 in Israel (1 martie 2020) si persoane care au avut contact recent cu sistemul sanitar nu a fost exclus (deoarece un astfel de contact poate fi asteptat in zilele dinaintea diagnosticului). In fiecare zi, in aceasta analiza SARS-CoV-2, persoanele cu un nou diagnostic de infectie cu SARS-CoV-2 au fost corelate cu martori care nu au fost infectati anterior. Ca si in analiza sigurantei vaccinului, persoanele ar putea fi infectate cu SARS-CoV-2 dupa ce au fost deja comparate ca martori intr-o zi anterioara, caz in care datele lor ar fi cenzurate de la grupul de control (impreuna cu SARS-CoV- 2persoana infectata) si ar putea fi apoi incluse in grupul de persoane infectate cu SARS-CoV-2 cu un control nou adaptat. Urmarirea fiecarei perechi potrivite a inceput de la data rezultatului pozitiv al testului PCR al membrului infectat si s-a incheiat in mod analog analizei principale de vaccinare, de data aceasta terminandu-se cand membrul martor a fost infectat sau cand oricare dintre persoanele din perechea potrivita a fost vaccinata. Efectele vaccinarii si ale infectiei cu SARS-CoV-2 au fost estimate cu diferite cohorte. Astfel, ele ar trebui tratate ca seturi separate de rezultate, mai degraba decat comparate direct. Analize statistice Deoarece o mare parte din controalele nevaccinate au fost vaccinate in perioada de urmarire, am optat pentru a estima analogul observational al efectului per-protocol daca toate persoanele nevaccinate au ramas nevaccinate in timpul urmaririi. Pentru a face acest lucru, am cenzurat datele privind perechea potrivita daca si cand membrul de control a fost vaccinat. Persoanele care au fost mai intai comparate ca martori nevaccinati si apoi au fost vaccinate in timpul perioadei de studiu au putut fi incluse din nou ca persoane vaccinate cu un nou control potrivit. Aceeasi procedura a fost urmata in analiza infectiei cu SARS-CoV-2 (adica, persoanele care au fost comparate mai intai ca martori neinfectati si apoi s-au infectat in timpul perioadei de studiu au putut fi incluse din nou ca persoane infectate cu un nou control potrivit). Am folosit estimatorul Kaplan-Meier19 pentru a construi curbele de incidenta cumulativa si pentru a estima riscul fiecarui eveniment advers dupa 42 de zile in fiecare grup. Riscurile au fost comparate cu rapoarte si diferente (la 100.000 de persoane). In analiza vaccinarii, pentru a nu atribui vaccinarii (sau lipsei acesteia) complicatiile care decurg din infectia cu SARS-CoV-2, am cenzurat si datele privind perechea potrivita daca si cand oricare dintre membri a primit un diagnostic de SARS-CoV-2. infectie. In mod similar, in analiza infectiei cu SARS-CoV-2, am cenzurat datele privind perechea potrivita daca si cand oricare dintre membri a fost vaccinat. Detalii suplimentare sunt furnizate in sectiunea Metode suplimentare 1 din Anexa suplimentara. Am calculat intervalele de incredere folosind metoda neparametrica a percentilei bootstrap cu 500 de repetari. Asa cum este o practica standard pentru studiile privind rezultatele sigurantei, nu a fost efectuata nicio ajustare pentru comparatii multiple. Analizele au fost efectuate cu utilizarea software-ului R, versiunea 4.0.4. Urmarirea longitudinala a anticorpilor anti-SARS-CoV-2 si a productiei de anticorpi neutralizanti dupa inocularea vaccinului SARS-CoV-2 inactivat Un total de 11 voluntari adulti sanatosi de ambele sexe, cu varsta cuprinsa intre 24 si 47 de ani, cu un IMC de 21,5-30,0 kg/m, au fost inrolati in acest studiu (Fig. 1a si tabelele suplimentare S1 si S2). Vaccinul SARS-CoV-2 (Vero Cell), inactivat (Beijing Institute of Biological Products Co. Ltd), a fost administrat intramuscular in deltoid. Voluntarii au fost impartiti in doua cohorte; cinci participanti (cohorta A) au fost vaccinati cu o doza completa (4 g) de vaccin SARS-CoV-2 inactivat (Vero Cell) in zilele 1 si 14, iar sase participanti (cohorta B) au primit o doza completa de vaccin in zilele 1 si 28 (Fig. 1a). Unul dintre voluntarii din grupul B a fost testat pozitiv pentru IgM si IgG anti-SARS-CoV-2 chiar inainte de vaccinare, ceea ce sugereaza potentiale infectii anterioare. Cu toate acestea, nu a existat nicio inregistrare a pozitivitatii anterioare prin diagnosticul de acid nucleic (NA) pentru COVID-19 (marcat cu verde in Fig. 1a). Pentru toate examinarile de urmarire, datele de la aceasta persoana au fost marcate cu verde pentru a urmari orice influenta posibila de la potentialele infectii anterioare. Fig. 1: Fluxul de lucru schematic si detectarea anticorpilor SARS-CoV-2/anticorpului de neutralizare dupa vaccinare. a Descriere schematica a strategiilor de inoculare a vaccinului, a recoltarilor de probe de sange si a masuratorilor. b, c Modificari ale pozitivitatii anticorpilor (procent pozitiv/total) in timp in cohortele A si B. Voluntarii din cohorta A au fost inoculati in zilele 1 si 14, iar in cohorta B, in zilele 1 si 28. Linia rosie reprezinta modificarile IgM si negru, IgG. d Modificari ale titrului de anticorpi neutralizanti in plasma voluntarilor din cohortele A si B dupa vaccinare, precum si cele de la indivizii convalescenti testati. Imagine la dimensiune completa Evenimentele adverse au fost monitorizate zilnic in primele 7 zile dupa fiecare inoculare si apoi auto-inregistrate de catre participanti pe carti de jurnal in urmatoarele saptamani. In general, reactiile adverse au fost usoare (grade 1 sau 2) si tranzitorii (Tabelul suplimentar S3). Au fost recoltate probe de sange in zilele 0, 7, 14, 28, 42, 56 si 90, iar probe de urina au fost colectate in zilele 0, 14, 28, 42 si 90. Probele de plasma au fost supuse la anti-SARS-CoV- 2 Testarea IgM/IgG folosind mai multe truse de diagnosticare, rezultatele de la cel mai sensibil kit au fost utilizate pentru cuantificare (Fig. 1b, c). Rezultatele testarii din cohorta A au demonstrat ca inainte de a doua inoculare 0% dintre participanti au dezvoltat IgG anti-SARS-CoV-2, dar pana in ziua 28, care a fost la 2 saptamani dupa a doua inoculare, 100% dintre participanti au fost testati pozitiv ( Fig. 1b). In general, IgM a aparut mai devreme decat IgG, ceea ce era de asteptat. Pozitivitatea IgG si IgM a scazut pana in ziua 42 si a ramas la niveluri relativ scazute pana in ziua 90 in cohorta A. Pentru cohorta B, nimeni nu a dezvoltat IgG decat dupa a doua inoculare. Cu toate acestea, pana in ziua 42, pozitivitatea IgG a atins 100% (Fig. 1c) si s-a sustinut pana in ziua 56, sugerand ca protocolul de vaccinare pentru cohorta B a fost mai eficient. Pana in ziua 90, pozitivitatea IgG a scazut, de asemenea, la 50%, indicand productia de anticorpi care nu s-a sustinut pentru o lunga perioada de timp. Am efectuat in continuare teste pentru anticorpii neutralizanti SARS-CoV-218 (Fig. 1d), iar rezultatele au indicat, de asemenea, ca doua inoculari la 28 de zile una dintre ele (cohorta B) au dus la titruri de anticorpi de protectie mai mari in comparatie cu doua inoculari la 14 zile distanta (cohorta A). Pe de alta parte, s-a parut ca titrurile de anticorpi neutralizanti anti-SARS-CoV-2 au fost in general mai mici decat cele la persoanele convalescente cu COVID-19, asa cum s-a raportat anterior3 (Fig. 1d). Pana la 90 de zile, titrurile de anticorpi neutralizanti au scazut dramatic la toti voluntarii (Fig. 1d). Interesant, persoana care a fost pozitiva la anticorpi inainte de vaccinare nu a fost mai predispusa la generarea de anticorpi neutralizanti in comparatie cu restul participantilor, ceea ce sugereaza ca o potentiala infectie anterioara ar putea sa nu fi avut loc sau sa nu genereze protectie de lunga durata in perspectiva neutralizarii. producerea de anticorpi. Modificari ale masuratorilor clinice de laborator dupa vaccinare Testele clinice de rutina de laborator, inclusiv indici legati de infectie, parametri hematologici, functia de coagulare, glucoza din sange, lipide serice, enzime legate de functia cardiaca, electroliti, biomarkeri legati de ficat si functie renala, au fost masurate pentru a dezvalui caracteristicile de siguranta ale vaccinului (Fig. 2a si tabelele suplimentare S4 si S5). Numarul de celule albe din sange a crescut semnificativ, dar doar usor, dupa vaccinarea in ziua 7. Nu au fost detectabile diferente in urmatoarele momente (Fig. 2b). Spre surprinderea noastra, au fost observate cresteri destul de consistente ale nivelurilor de HbA1c la voluntari sanatosi, indiferent daca acestia apartineau cohortei A sau B. Pana in ziua 28 dupa prima inoculare, trei din 11 indivizi au atins intervalul prediabetic (Fig. 2c). In zilele 42 si 90, nivelurile medii de HbA1c pareau sa revina, dar erau inca semnificativ mai mari decat cele de dinainte de vaccinare. Lucrarile anterioare au demonstrat ca pacientii diabetici cu niveluri necontrolate de glucoza din sange sunt mai predispusi sa dezvolte forme severe de COVID-1919. S-a demonstrat ca nivelurile ridicate de glucoza din sange/glicoliza promoveaza replicarea SARS-CoV-2 in monocitele umane prin producerea de specii reactive de oxigen mitocondrial si activarea HIF1A20, prezentand, prin urmare, o caracteristica dezavantajoasa. Fig. 2: Modificari temporale ale masuratorilor clinice de laborator dupa vaccinare. a Testele clinice de rutina de laborator includ parametrii hematologici si de coagulare, indici legati de glicemia si infectii, profilul lipidic, enzime cardiace, electroliti, biomarkeri legati de functie hepatica si renala. Mai multe informatii pot fi gasite in tabelele suplimentare S4 si S5. Valorile testelor de laborator ale numarului de globule albe (b), HbA1c (c), potasiu (d, panoul din stanga), sodiu (d, panoul din dreapta), APTT (e, panoul din stanga), PT (e, panoul din dreapta), total colesterol (f), acid biliar total (g), eGFR (h, panoul din stanga), creatinina (h, panoul din dreapta). Punctele de date reprezinta valorile fiecarui individ. Diagramele cu casete au aratat percentilele 25, 50 (mediana) si 75. Liniile punctate orizontale au aratat limitele normale superioare (rosu) in b, c, d (panoul din stanga), e (panoul din stanga), f, h si limitele normale inferioare (albastru) in d (panoul din stanga) si h. Valorile P au fost calculate prin testul Wilcoxon, prin compararea masuratorilor de laborator de fiecare data cu masuratorile de baza. *P 0,05, **P 0,01, ***P 0,001. Imagine la dimensiune completa Nivelurile de potasiu seric au scazut semnificativ in zilele 28, 42 si 90 dupa prima inoculare, cu o proba sub limita normala inferioara in ziua 42 (Fig. 2d, panoul din stanga). In mod similar, nivelurile de sodiu seric au scazut, de asemenea, dupa vaccinare (Fig. 2d, panoul din dreapta), indicand influentele vaccinului asupra echilibrului electrolitic. Din nou, dezechilibrul electrolitic a fost, de asemenea, legat de COVID-1921. Coagulopatia este o alta afectiune clinica indusa de COVID-1922. Am constatat ca profilurile de coagulare s-au schimbat semnificativ dupa vaccinare, pe termen scurt (7 zile) dupa prima inoculare, profilurile de coagulare au inclinat spre timp de protrombina (PT) mai scurt, in timp ce efectul pe termen lung (28 si 42 de zile) a fost catre timpul de tromboplastina partial activat (APTT) si prelungirea PT (Fig. 2e). Pana in ziua 90, profilurile au revenit la cele de dinainte de vaccinare (Fig. 2e). Mai mult, am gasit niveluri crescute de colesterol din sange in zilele 7, 28 dupa prima inoculare si niveluri crescute de acid biliar total au fost detectate, de asemenea, in ziua 7 (Fig. 2f, g). Disfunctia renala este o alta afectiune clinica legata de COVID-19, iar la 28, 42 si 90 de zile dupa prima inoculare, nivelurile de creatinine serice au fost semnificativ mai mari decat cele de dinainte de vaccinare, ceea ce a dus la reducerea eGFR (Fig. 2h). S-a raportat ca majoritatea acestor caracteristici clinice sunt asociate cu dezvoltarea de simptome severe la pacientii cu COVID-19 (Tabelul suplimentar S6). In general, nu au existat diferente semnificative statistic intre cohortele A si B, cu exceptia doar a cativa indici (Tabelul suplimentar S7), prin urmare datele din doua cohorte au fost reunite pentru prezentarea datelor clinice si analizele ulterioare. scRNA-seq a dezvaluit modificari dramatice in expresia genelor a aproape toate celulele imune dupa vaccinare Pentru a explora caracteristicile imunologice ale voluntarilor sanatosi dupa vaccinare, am efectuat scRNA-seq pe baza de picaturi (10 Genomics) pentru a studia profilurile transcriptomice ale PBMC-urilor de la voluntari apartinand fie cohortei A sau B, inainte si la 28 de zile dupa vaccinare (Fig. 3a). si Fig. S1a suplimentara). Dupa preprocesare si eliminarea celulelor de calitate scazuta (vezi Materiale si metode), am obtinut 188.886 de celule din toate probele PBMC, dintre care 86.685 celule erau din cohorta A si 102.201 celule din cohorta B. Toate celulele calificate au fost integrate in setul de date unificat si supus analizelor in aval. Fig. 3: Modificari ale tipului de celule imune periferice si compozitiilor subtipului, precum si expresia genei inainte si la 28 de zile dupa prima inoculare. o reprezentare UMAP de tip celula a tuturor probelor imbinate. In total, 22 de tipuri de celule au fost identificate prin semnaturile expresiei genice specifice tipului celular. In total, au fost descrise 188.886 de celule. b Grafic cu puncte pentru genele semnaturi specifice tipului de celule. Scala de culori a indicat nivelurile de expresie si dimensiunea punctului a reprezentat procentul de celule per grup/subtip care exprima gena corespunzatoare. c Reprezentare UMAP reprezentand celule inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu). d Harta termica a corelatiei intre esantioane pseudo-vrac. e Procente de subtipuri specifice de celule imune in totalul PBMC de la fiecare individ inainte si dupa vaccinare. Box plot a reprezentat distributia esantionului. Cutiile albastre reprezentau mostre inainte de vaccinare si portocalii dupa vaccinare. Valorile P s-au bazat pe testul Wilcoxon pentru comparatii intre grupuri inainte si dupa vaccinare. f Diagramele cu casete au aratat modificari inainte si dupa vaccinare in continutul de monocite din datele scRNA-seq (panoul din stanga) si masurile clinice de laborator (panoul din dreapta). g Diagramele cu casete au aratat modificari in continutul de celule T CD4+, CD8+, precum si continutul de limfocite (T + B + NK) inainte si dupa vaccinare din datele scRNA-seq (3 panouri din stanga) si teste de laborator (panoul din dreapta). h DEG identificate prin pseudo-probele in vrac inainte si dupa vaccinare. i Analiza suprareprezentarii seturilor de gene HALLMARK din MSigDB care demonstreaza diferite caracteristici imunologice inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Folosind gruparea bazata pe grafice a aproximarii si proiectiei uniforme a varietatilor (UMAP)23, algoritmul de recunoastere a unei singure celule a tipurilor de celule (SingleR)24 si adnotarea manuala bazata pe markeri genetici canonici, am identificat 22 de tipuri sau subtipuri de celule si am efectuat analize de expresie diferentiala printre toate tipurile de celule (Fig. 3b si tabelul suplimentar S8). Celulele (transcriptoame celulare) din probele inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocalie) au fost separate distinct in reprezentarea UMAP pentru ambele cohorte, ceea ce a insemnat ca caracteristicile imunologice s-au schimbat destul de drastic in aproape toate tipurile de celule imune detectate si in mod constant la toti voluntarii ( Fig. 3c). Dintre cele 11 perechi (inainte si dupa) de probe PBMC, 10 perechi au fost secventiate impreuna si o pereche a fost secventiata separat intr-un lot diferit. Distributiile UMAP au fost drastic similare, indiferent de loturi diferite, sugerand efecte minime ale loturilor de secventiere (fig. suplimentara S1b). Doua loturi independente de secventiere au dezvaluit modificari similare inainte si dupa vaccinare, ceea ce sugereaza ca modificarile sunt reale, in timp ce utilizarea metodei de corectie a efectului lotului (Harmony25) (Fig. suplimentara S1c-e) ar duce la suprafiltrare si eliminarea modificarilor reale cauzate de vaccinare. Mai mult, gruparea probelor bazata pe coeficientul de corelatie Pearson al transcriptoamelor a indicat ca probele din cele doua cohorte (A si B) s-au amestecat bine intre ele atat inainte, cat si dupa vaccinare, in timp ce modificarile induse de vaccinare au putut fi observate in mod clar (Fig. 3d) . Prin urmare, pentru a creste puterea statistica, am combinat cele doua cohorte pentru analizele ulterioare. Pentru a dezvalui diferentele in compozitiile tipului de celule inainte si dupa vaccinare, am calculat procentele relative ale tuturor tipurilor de celule in PBMC ale fiecarui individ pe baza datelor scRNA-seq (Fig. 3e). Am observat scaderi ale continutului de celule T reglatoare CD4+ (CD4.Treg), celule T CD8+ (CD8.T) si celulele CD8+ proliferante (CD8.Tprolif) dupa vaccinare (Fig. 3e). Scaderile continutului de celule -T (gd.T.Vd2) au fost, de asemenea, semnificative (Fig. 3e). In schimb, vaccinarea a crescut continutul de monocite clasice CD14+ (Mono.C) (Fig. 3e), in concordanta cu masuratorile clinice de laborator (Fig. 3f). Continutul total de limfocite, care a inclus toate celulele T CD4+, toate celulele T CD8+, celulele B si celulele NK, nu s-a schimbat semnificativ inainte si dupa vaccinare, ceea ce a fost confirmat si de masuratori clinice de laborator (Fig. 3g). Am colectat un set de date publicat de la 196 de pacienti si controale infectati cu COVID-197 si am analizat datele noastre impreuna cu acel set de date. Rezultatul a indicat ca modificarile induse de vaccinare ale continutului de celule ale tuturor celor cinci subtipuri diferite de celule imune s-au schimbat, de asemenea, in aceleasi directii la pacientii cu COVID-19 in comparatie cu martorii, cu exceptia celulelor T CD8+ proliferante (Fig. S2 suplimentara). Pentru a studia modificarile detaliate ale expresiei genelor induse de vaccinare, am imbinat probe individuale in esantioane pseudo-vrac si am folosit testul de esantionare pereche pentru a identifica genele exprimate diferential (DEG) (Figura 3h si Tabelul suplimentar S9). Genele reglate in mod semnificativ au fost implicate in semnalizarea TNF prin NF-B, raspunsurile inflamatorii si interactiunea receptorului citokina-citokina, semnalizarea IL6-JAK STAT3, coagulare, hipoxie, care au fost raportate pentru COVID-19, in timp ce caile legate de ciclul celular au fost reglate in jos (Fig. 3i). Aceste rezultate au sustinut ideea ca vaccinarea a imitat o infectie6,7,8,9,10,11,12. Modificarile de expresie genetica specifice subtipului celulelor imune prezentate au reflectat modificari clinice de laborator Inainte de elucidarea eterogenitatii functionale si a modificarilor expresiei genelor specifice tipului celular intre probe inainte si dupa vaccinare, am grupat celulele in 11 tipuri majore: (1) celule T CD4+ in stare naiva, (2) T CD8+ in stare naiva. celule, (3) celule T helper CD4+ (inclusiv CD4.T, CD4.Treg si CD4.Tprolif), (4) celule T citotoxice CD8+ (inclusiv CD8.T, CD8B.T si CD8.Tprolif), (5) ) MAIT, (6) celule -T, (7) celule NK (inclusiv NK, proliferative NK), (8) celule B/plasmablaste (inclusiv celule B si plasmablaste), (9) monocite/celule dendritice (inclusiv monocite clasice , mono intermediar, mono neclasic, DC1 mieloid, DC2 mieloid si DC plasmacitoid), (10) celule T efectoare terminale CD4+ si (11) celule T efectoare terminale CD8+. Dupa unsprezece categorisiri majore ale tipurilor de celule, am efectuat comparatii la nivel de esantion prin agregarea expresiei genelor intre tipurile de celule majore din cadrul fiecarui donator si apoi am efectuat analiza expresiei diferentiale folosind muscat26. Am identificat gene exprimate diferential (DEG) printre toate tipurile de celule majore (Fig. 4a si Tabelul suplimentar S10) si am efectuat analiza functionala a genei (Fig. 4b). Reluand rezultatele masuratorilor clinice, genele legate de homeostazia colesterolului, coagulare si raspunsul inflamator (CXCL8, CD14, IL6 si TNFRSF1B), semnalizarea TNF prin NF-B (NFKB1, NFKB2, NFKBIE, TNFAIP3). , si TNFSF9) si hipoxie (HIF1A) au fost suprareglate. In plus, genele legate de semnalizarea TGF, semnalizarea IL2-STAT5 (IFNGR1, MAPKAPK2 si CASP3) si semnalizarea IL6-JAK-STAT3 au fost, de asemenea, reglate (Fig. 4c). Pentru a vizualiza ce tipuri de celule au fost imbogatite pentru acele semnaturi, am efectuat scorul modulului de gene si am afisat scorurile pe coordonatele UMAP, precum si diagrame cu casete grupate (Fig. 4c si tabelul suplimentar S11). Interesant, genele de raspuns inflamator au fost foarte exprimate in monocite si dupa vaccinare au crescut in continuare (Fig. 4c), sugerand ca monocitele au fost unul dintre tipurile de celule majore care participa la raspunsurile inflamatorii dupa vaccinare. In schimb, genele legate de glicoliza, metabolismul acizilor biliari si raspunsul interferonului de tip I (IFN-/) au fost reglate in jos, in concordanta cu datele noastre clinice si cu fiziopatologia COVID-1913 (Fig. 4d) . Fig. 4: Expresia genica diferentiala specifica subtipului si analizele de suprareprezentare a setului de gene care descriu modificari comune ale expresiei genelor intre diferite tipuri de celule imune dupa vaccinare. un 11 DEG-uri majore specifice tipului de celule imune identificate prin date pseudo-vrac produse de combinatii de probe inainte si dupa vaccinare. Au fost incluse gene cu logFC > 0,5 si ajustare P < 0,05. b Analiza suprareprezentarii seturilor de gene HALLMARK din MSigDB printre 11 tipuri de celule majore a demonstrat schimbari comune in seturile de gene reprezentand stari imunologice modificate inainte si dupa vaccinare. c, d Vizualizarea UMAP colorata prin scoruri (niveluri) de expresie medii bazate pe calea de imbogatire diferentiala. Box plot ilustrand distributia scorului de expresie inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Cele mai frecvente modificari ale subtipurilor de celule imune multiple au evidentiat cresteri ale semnalizarii NF-kB si scaderi ale raspunsurilor IFN-/ Avand in vedere ca grupurile de gene si-au schimbat expresia in mod dramatic intre toate tipurile de celule majore, am emis ipoteza ca ar putea exista unii factori de transcriptie care sa serveasca drept regulatori principali care sa conduca la modificari imunologice. Pentru a rezolva provocarile de calcul asociate cu un set de date atat de mare, am folosit algoritmul MetaCell27 pentru a agrega grupuri omogene de celule in metacelule si, in cele din urma, am produs 1857 de metacelule (893 inainte si 964 dupa vaccinare) pentru a reprezenta intreaga structura a datelor scRNA-seq. (Fig. 5a). Aceste metacelule au fost apoi aplicate la inferenta si gruparea retelei de reglementare cu o singura celula (SCENIC)28,29 pentru a construi retelele de reglementare a genelor. Fluxul de lucru a produs o lista de 157 de reguloni, care a inclus factori de transcriptie si tintele lor directe. Activitatile Regulon au fost marcate folosind AUCell pentru a accesa imbogatirea medie a tuturor genelor apartinand fiecarui regulon din fiecare metacelula, precum si imbogatirea medie a genei regulon in toate cele 893 de metacelule inainte de vaccinare si 964 metacelule dupa vaccinare. Cei mai buni clasati (cei mai activi) au fost identificati opt reguloni reglati in sus si opt reguloni reglati in jos dupa vaccinare (Fig. 5b). Am selectat 3 + 3 reguloni tipici pentru a construi o retea de reglementare, asa cum este prezentat in Fig. 5c (Tabelul suplimentar S12). Reteaua a aratat doua grupuri distincte, unul este format din IRF2, STAT1 si STAT2, care au fost reglati in jos dupa vaccinare, iar celalalt, a continut RELB, NFKB2 si HIF1A, care au fost reglati in sus dupa inoculare. Termenii GO ai retelei reglate in sus sunt legati in principal de diferentierea, activarea limfocitelor si formarea centrului germinal, ceea ce sugereaza ca celulele T si celulele B au fost activate dupa vaccinare. In plus, semnalizarea NF-kB a fost, de asemenea, crescuta dupa vaccinare. Reteaua reglata in jos a fost imbogatita pentru multe cai legate de interferoni si secretia de citokine (Fig. 5d si tabelul suplimentar S13). Acest lucru a sugerat ca vaccinarea ar putea inhiba raspunsurile la interferon in sistemul imunitar periferic, prin reducerea activitatilor regulonilor STAT1, STAT2 si IRF2, despre care se credea ca sunt factori de transcriptie maestri care conduc semnalizarea interferonului de tip I si III30,31. Fig. 5: Identificarea regulonilor master si a retelelor lor de reglementare inainte si dupa vaccinare. o Vizualizare pentru metacelulele asemanatoare-structura-asociere pe datele originale scRNA-seq. Metacelulele au fost codificate cu culori in functie de adnotarile lor de tipul celulei. Datele originale scRNA-seq au fost codificate cu culori albastru si portocaliu pentru a reprezenta mostre inainte si, respectiv, dupa vaccinare. b Panourile de sus: rangul regulonilor din probe inainte (stanga) si dupa (dreapta) vaccinare, pe baza Scorului de specificitate Regulon (RSS). Panourile de jos: harta termica a activitatilor de regulon de top inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu) pe baza scorurilor AUCell. Numele regulonilor sunt de culoare (albastru/portocaliu) si codificate numeric (18). c Reteaua de reguloni si genele tinta ale acestora. Tabelul de mai jos a indicat proportia de gene din reguloni care au fost reglate in sus sau in jos dupa vaccinare. d Adnotarea functionala a genei si genele aferente inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu). e Prezentare schematica a experimentului. f Dupa tratamentul cu IFN-a/, PBMC de la voluntari dupa vaccinare au avut expresia redusa a genelor asociate cu raspunsurile la interferon de tip I in comparatie cu cele inainte de vaccinare. A fost utilizat testul Wilcoxon pereche. *P 0,05, n = 6. Imagine la dimensiune completa Pentru a confirma inhibarea indusa de vaccinare a raspunsurilor la interferon dezvaluite de scRNA-seq, am stimulat PBMC de la indivizi vaccinati inainte si la 28 de zile dupa vaccinarea cu IFN-/. Dupa 16 ore de cultura si 12 ore de stimulare, am folosit RT-qPCR pentru a masura expresia relativa a regulatorilor maestri IRF2, IRF7 si STAT2. STAT2 si IRF7 au fost reduse semnificativ dupa vaccinare, totusi IRF2 a aratat o tendinta de reglare descendenta (Fig. 5e, f). Analizele regulonului au indicat ca starile sistemului imunitar periferic dupa vaccinare au avut raspunsuri reduse la interferon de tip I, indicand abilitati antivirale generale atenuate la cel putin 28 de zile dupa prima inoculare. Raspunsuri inflamatorii induse de vaccinare in monocite Rapoarte recente au descris semnaturile de raspuns imun al gazdei conservate la infectiile virale respiratorii, si anume Semnatura Meta-Virus (MVS), care este, de asemenea, conservata in infectia cu SARS-CoV-232,33. Scorurile MVS mai mari sunt asociate cu infectia32,33. In total, 380 (158 pozitiv si 222 au contribuit negativ la scorurile MVS) din 396 (161 pozitiv si 235 au contribuit negativ) gene selectate pentru masurarea MVS au fost detectate in setul nostru de date. Pentru a investiga raspunsurile imune ale gazdei dupa vaccinarea cu SARS-CoV-2 inactivat, am separat seturile de gene pozitive si negative si am calculat scorurile MVS (Fig. 6a). Scorurile MVS au fost substantial mai mari dupa vaccinare (Fig. 6b, c), sugerand ca vaccinarea a imitat o infectie. Interesant este ca setul de gene pozitive MVS a fost exprimat predominant in monocite, in timp ce setul negativ in limfocite, indicand diferite raspunsuri imune specifice tipului de celule ar avea loc dupa vaccinare (fig. suplimentara S3a, b). Fig. 6: Monocitele au afisat scoruri MVS ridicate si cai corelate cu scorul MVS. o vizualizare UMAP colorata dupa scorurile MVS. b Scorurile MVS in probele pseudo-vrac care combina toate tipurile de celule au aratat o reglare in sus dupa vaccinare. c Diagrame cu casete care ilustreaza distributia scorului intre 11 tipuri majore de celule imune inainte si dupa vaccinare. d Harta termica a corelatiei dintre scorurile MVS si caile imbogatite ale genelor exprimate diferential inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Pentru a investiga ce cai au fost asociate cu setul de gene MVS-pozitiv si cu setul de gene MVS-negativ, am calculat corelatia Spearman intre scorurile seturilor de gene MVS si am identificat anterior cai imbogatite diferential folosind datele noastre scRNA-seq (Fig. 6d). Calea cea mai puternic corelata cu scorul MVS si setul MVS-pozitiv a fost Semnalizarea raspunsului inflamator, care a fost suprareglata in mod izbitor in monocite dupa vaccinare, impreuna cu CD14, FPR1, C5AR1, NAMPT, NLRP3, CDKN1A si IFNGR2. Intrucat, setul negativ MVS a corelat bine cu semnatura citotoxicitatii, reprezentata de expresia NKG7, CCL4, CST7, PRF1, GZMA, GZMB, IFNG si CCL3, a scazut semnificativ in multe subtipuri de celule T, dar nu si celule NK dupa vaccinare (suplimentar Fig. S3c). Abstract Aceasta clinica a folosit testul cardiac PULS (Predictive Health Diagnostics Co., Irvine, CA), o masuratoare utilizata clinic a mai multor biomarkeri proteici, care genereaza un scor care prezice riscul pe 5 ani (procent de sansa) a unui nou sindrom coronarian acut (SCA). ) numit Scorul PULS. Scorul se bazeaza pe modificari de la norma biomarkerilor inflamatori ai mai multor proteine, inclusiv IL-16, o citokina proinflamatoare, Fas solubil, un inductor al apoptozei si factorul de crestere a hepatocitelor (HGF) care serveste ca marker pentru chemotaxia celulelor T in epiteliul si tesutul cardiac, printre alti markeri. Inaltimea peste norma creste scorul PULS, in timp ce scaderea sub norma scade scorul PULS. Scorul PULS a fost masurat la fiecare 3-6 luni in populatia noastra de pacienti timp de 8 ani. Recent, odata cu aparitia vaccinurilor ARNm COVID 19 (vac) de la Moderna si Pfizer, am urmarit modificarile scorului PULS si trei dintre markerii inflamatori pe care ii masoara la toti pacientii nostri care au primit consecutiv aceste vaccinuri. Acest raport rezuma aceste rezultate. Un total de 566 de persoane, cu varsta cuprinsa intre 28 si 97 de ani, raportul M:F 1:1, observate intr-o practica de cardiologie preventiva, au avut un test PULS programat anterior efectuat intre 2 si 10 saptamani dupa a doua vaccinare cu mRNA COVID si a fost comparat cu testul PULS al pacientului. desenat cu 3 pana la 5 luni inainte de filmare. Scorul PULS si modificarile markerilor inflamatori ale fiecarui pacient vac au fost comparate cu scorul PULS pre-vac, servind astfel drept propriul control. Nu a fost facuta nicio comparatie cu pacientii nevaccinati sau cu pacientii tratati cu alte vaccinuri. Nivelul de baza IL-16 a crescut de la 35+/-20 peste norma la 82 +/- 75 peste norma post-vac; sFas a crescut de la 22+/- 15 peste norma la 46+/-24 peste norma post vac; HGF a crescut de la 42+/-12 peste norma la 86+/-31 peste norma post vac. Aceste modificari au dus la o crestere a scorului PULS pre-vac de 11% risc SCA la 5 ani la un scor PULS post-vac de un risc SCA de 25% estimat la 5 ani, pe baza datelor care nu au fost validate la aceasta populatie. Nu s-a facut nicio comparatie statistica in acest studiu observational. In concluzie, vacurile ARNm maresc numeric (dar nu sunt testati statistic) markerii IL-16, Fas si HGF, toti markeri descrisi anterior de altii pentru a denota inflamatia la nivelul endoteliului si infiltrarea celulelor T a muschiului cardiac, intr-o serie consecutiva de o singura populatie de pacienti clinici care primeste vaccinuri ARNm fara un grup de control. Puncte cheie Intrebare Care sunt caracteristicile clinice si rezultatele pacientilor cu tromboza sinusala venoasa cerebrala cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2? Constatari In acest studiu de cohorta pe 116 pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 78 (67,2%) au prezentat tromboza cu sindrom trombocitopenie. Pacientii cu tromboza cu sindrom de trombocitopenie au fost frecvent in coma la prezentare (24%) si au prezentat adesea hemoragie intracerebrala (68%) si tromboembolism concomitent (36%), iar 47% au murit in timpul spitalizarii. Semnificatie Pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care au indeplinit criteriile pentru tromboza cu sindrom de trombocitopenie au avut un profil clinic distinct si o rata ridicata a mortalitatii. Abstract Importanta Tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) a fost raportata dupa vaccinarea cu vaccinurile SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCov-19 (Oxford-AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). Obiectiv Sa descrie caracteristicile clinice si rezultatul pacientilor cu tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) dupa vaccinarea SARS-CoV-2 cu si fara TTS. Design, cadru si participanti Acest studiu de cohorta a folosit date dintr-un registru international de pacienti consecutivi cu CVST in 28 de zile de la vaccinarea SARS-CoV-2, inclusa intre 29 martie si 18 iunie 2021, de la 81 de spitale din 19 tari. Pentru referinta, datele de la pacientii cu CVST intre 2015 si 2018 au fost derivate dintr-un registru international existent. Caracteristicile clinice si rata mortalitatii au fost descrise pentru adultii cu (1) CVST in contextul trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin SARS-CoV-2, (2) CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care nu indeplinesc criteriile pentru TTS si (3) ) CVST fara legatura cu vaccinarea SARS-CoV-2. Expuneri Pacientii au fost clasificati ca avand TTS daca au avut trombocitopenie de debut fara expunere recenta la heparina, in conformitate cu criteriile intermediare ale Brighton Collaboration. Principalele rezultate si masuri Caracteristici clinice si rata mortalitatii. Rezultate Din 116 pacienti cu CVST postvaccinare, 78 (67,2%) aveau TTS, dintre care 76 fusesera vaccinati cu ChAdOx1 nCov-19; 38 (32,8%) nu au avut nicio indicatie de TTS. Grupul de control a inclus 207 pacienti cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Un total de 63 din 78 (81%), 30 din 38 (79%) si, respectiv, 145 din 207 (70,0%) pacienti erau femei, iar varsta medie (SD) a fost de 45 (14), 55 (20). ), si, respectiv, 42 (16) ani. Tromboembolismul concomitent a aparut la 25 din 70 de pacienti (36%) din grupul TTS, 2 din 35 (6%) din grupul fara TTS si 10 din 206 (4,9%) din grupul de control, iar ratele mortalitatii in spital au fost 47% (36 din 76; 95% CI, 37-58), 5% (2 din 37; 95% CI, 1-18), respectiv 3,9% (8 din 207; 95% CI, 2,0-7,4), respectiv . Rata mortalitatii a fost de 61% (14 din 23) in randul pacientilor din grupul TTS diagnosticati inainte ca afectiunea sa atraga atentia comunitatii stiintifice si de 42% (22 din 53) in randul pacientilor diagnosticati mai tarziu. Concluzii si relevanta In acest studiu de cohorta de pacienti cu CVST, s-a observat un profil clinic distinct si o rata ridicata a mortalitatii la pacientii care indeplinesc criteriile pentru TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Introducere Rapoarte de tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) si alte tromboze la locuri neobisnuite in combinatie cu trombocitopenie care au aparut in 4 pana la 28 de zile de la vaccinare cu vaccinurile SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCov-19 (Oxford-AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) au determinat mai multe tari sa restrictioneze utilizarea acestor vaccinuri, in special la pacientii mai tineri.1-5 Asemanarile dintre sindromul clinic raportat la acesti pacienti si trombocitopenia spontana indusa de heparina6 i-au determinat pe investigatori la identificarea bolilor circulante. anticorpi cu factor 4 de activare a trombocitelor (PF4) la multi dintre acesti pacienti. Afectiunea a fost numita trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin.1 Pentru a identifica cazurile si a promova cercetarile menite sa confirme daca aceasta afectiune este intr-adevar legata de vaccinare, Brighton Collaboration a propus o definitie a trombozei cu sindromul trombocitopeniei (TTS), care se bazeaza pe dovezi de tromboza si trombocitopenie de debut fara expunere recenta cunoscuta la heparina.7 Pentru a obtine o perspectiva mai buna asupra caracteristicilor clinice si a rezultatelor pacientilor cu CVST cu TTS (CVST-TTS), am initiat un registru international de pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Am emis ipoteza ca pacientii cu CVST-TTS ar avea caracteristici clinice distincte si un prognostic mai rau, in timp ce pacientii cu CVST postvaccinare fara TTS ar avea un profil clinic asemanator cu cel al pacientilor cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Metode Selectarea pacientului Raportam rezultatele unui studiu bazat pe registru pe pacienti adulti diagnosticati cu CVST dupa vaccinarea cu orice vaccin SARS-CoV-2. Au fost inclusi pacientii cu CVST cu debut de simptome in decurs de 28 de zile de la vaccinarea SARS-CoV-2. Prin consortiul international de tromboza venoasa cerebrala existent8,9 am cerut medicilor sa disemineze aceasta initiativa de cercetare in cadrul retelelor nationale si internationale de ingrijire a accidentului vascular cerebral. Studiul a fost aprobat de Academia Europeana de Neurologie si Organizatia Europeana de AVC. Investigatorii participanti au fost rugati sa raporteze pacientii consecutivi cu CVST postvaccinare din spitalul lor. Comitetul de evaluare etica al UMC din Amsterdam a renuntat la aprobarea formala pentru acest studiu observational. Fiecare centru a fost responsabil pentru obtinerea permisiunii adecvate din partea autoritatilor locale pentru participarea la studii si pentru obtinerea consimtamantului informat pentru utilizarea datelor de ingrijire pseudonimizate, daca acest lucru este impus de legislatia nationala si de regulamentul spitalicesc. Am colectat date de la un total de 81 de spitale din 19 tari. Datele au fost colectate in perioada 29 martie - 18 iunie 2021 si au inclus atat pacienti inrolati prospectiv, cat si retrospectiv. Toti pacientii inclusi au fost diagnosticati cu CVST intre 30 ianuarie si 14 iunie 2021. In conformitate cu definitia de caz intermediara de nivel 1 de colaborare Brighton a TTS (versiunea 10.16.2; 18 mai 2021), 7 pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au fost clasificati ca avand TTS daca indeplineau toate urmatoarele criterii: (1) tromboza confirmata, (2) trombocitopenie cu debut nou si (3) expunere recenta cunoscuta la heparina. Ne referim la grupul de pacienti clasificati ca avand TTS ca grup TTS si pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care au fost clasificati ca neavand TTS ca grup fara TTS. Grupul de control a fost format din pacienti adulti diagnosticati cu CVST inainte de pandemia de COVID-19, care au fost inclusi in registrul Consortiului International de Tromboza Venoasa Cerebrala intre 2 ianuarie 2015 si 24 februarie 2018, din 6 spitale din Finlanda, Tarile de Jos, Elvetia. , Mexic, Iran si Costa Rica. Toate aceste centre sunt spitale tertiare cu experienta in managementul pacientilor cu CVST. Fiecare spital a avut permisiunea de la consiliul lor de evaluare etica pentru colectarea datelor observationale si a obtinut consimtamantul informat scris pentru utilizarea datelor de ingrijire pseudonimizate, daca este necesar in conformitate cu legile nationale aplicabile. Acest studiu a urmat ghidul de raportare Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). Colectarea datelor si definitii Un formular de raportare de caz standardizat a fost utilizat pentru a colecta informatii detaliate despre caracteristicile demografice, factorii de risc CVST, manifestarile clinice, caracteristicile de laborator si imagistice, tratament si rezultat atat in grupurile de vaccinare post-SARS-CoV-2, cat si in grupul de control. Detaliile de vaccinare au fost colectate pentru grupul CVST de vaccinare post-SARS-CoV-2. In ambele grupuri, CVST a trebuit sa fie confirmat prin venografie tomografica computerizata, imagistica prin rezonanta magnetica, venografie prin rezonanta magnetica, angiografie cu cateter sau autopsie, in conformitate cu ghidurile internationale.10,11 Sexul pacientilor si, pentru perioada post-SARS-CoV- 2 registrul de vaccinare, rasa au fost raportate in fisa de raportare a cazului de catre anchetatorul local. Cursa participantilor a fost observata de anchetatori. Factorii de risc CVST au inclus utilizarea contraceptivelor orale, utilizarea terapiei hormonale, sarcina, nasterea recenta (cu pana la 12 saptamani inainte de diagnosticul CVST), cancer, infectie concomitenta, tromboembolism anterioara si trombofilie cunoscuta. Trombocitopenia a fost definita ca un numar de trombocite mai mic de 150 103/L (pentru a se transforma in 109 pe litru, inmultit cu 1) si a fost clasificata in continuare in usoara (100 pana la 150 103/L), moderata (50 pana la 100 103/L), sau severa (mai putin de 50 103/L).12 Hemoragia intracerebrala a fost definita ca infarct hemoragic sau hematom intracerebral. Rezultatul functional la externarea din spital in randul pacientilor dupa vaccinarea SARS-CoV-2 a fost evaluat utilizand Scala Rankin modificata.13 Analize statistice Nu am efectuat un calcul a priori al puterii, dar am folosit datele tuturor pacientilor inclusi in studiu pana la 18 iunie 2021. Pentru analiza primara, am folosit statistici descriptive pentru a descrie caracteristicile celor 3 grupuri (TTS, fara TTS si control). ). Este raportat numarul de valori lipsa pentru fiecare variabila. In analizele secundare exploratorii, am calculat CI de 95% utilizand metoda Wilson pentru frecventele tromboembolismului venos concomitent, sangerari majore noi in timpul internarii si mortalitatea la externarea din spital in fiecare dintre cele 3 grupuri. Pentru a compara mortalitatea la externarea din spital intre pacientii din grupul TTS si grupul de control, am calculat odds ratios (OR) neajustate si ajustate in functie de varsta si sex cu CI de 95% utilizand regresia logistica. Pentru aceasta analiza specifica, am exclus pacientii din grupul TTS care erau inca internati in spital la momentul analizei. Datele privind varsta, sexul si mortalitatea la externare au fost altfel complete in ambele grupuri, iar varsta a avut o asociere liniara cu log (odds[mortality]). Intr-o analiza secundara descriptiva, raportam detaliile tratamentului si rezultatul pacientilor cu CVST-TTS diagnosticati inainte si dupa 19 martie 2021, care este data la care comunitatea stiintifica a luat cunostinta de acest nou sindrom si au fost vehiculate sugestii de tratament. Rezultate Din 123 de pacienti raportati cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 7 au fost exclusi: 3 pacienti au fost raportati in dublu exemplar, 2 au avut debutul simptomelor CVST la mai mult de 28 de zile dupa vaccinare si 2 au avut debutul simptomelor CVST inainte de vaccinare (Figura). Astfel, am inclus 116 pacienti cu CVST postvaccinare, diagnosticati in perioada 30 ianuarie 14 iunie 2021. In total, 96 de pacienti (82,8%) au fost vaccinati cu ChAdOx1 nCov-19, 16 (13,8%) cu BNT162b2 (Pfizer/BioNTech), 2 (1,7%) cu CoronaVac (Sinovac), 1 (0,9%) cu Ad26.COV2.S si 1 (0,9%) cu ARNm-1273 (Moderna). Grupul de control pre-COVID-19 a fost format din 207 pacienti. Distributia pacientilor pe tara este furnizata in eTabelele 1 si 2 din supliment. Dintre cei 116 pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 78 (67,2%) au indeplinit criteriile Brighton pentru TTS. In grupul de control, 2 pacienti (1,0%) au avut trombocitopenie de debut fara expunere recenta la heparina si, prin urmare, ar fi indeplinit criteriile pentru TTS. La ambii pacienti, trombocitopenia s-a datorat infectiei. Dintre cei 78 de pacienti cu TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 76 (97%) au primit ChAdOx1 nCov-19, 1 (1%) a primit Ad26.COV2.S si 1 (1%) a primit BNT162b2. Un pacient a dezvoltat CVST-TTS dupa a doua vaccinare ChAdOx1 nCov-19. Pacientul care a primit BNT162b2 a prezentat o trombocitopenie usoara (numar de trombocite de 148 103/L) si a avut o explicatie alternativa pentru trombocitopenie (utilizarea ciclosporinei). Doi pacienti care au primit ChAdOx1 nCov-19 au avut, de asemenea, o explicatie alternativa pentru trombocitopenie (suspectarea bolii Behcet [numar initial de trombocite de 90 103/L] si suspectarea sindromului de anticorpi antifosfolipidici [numarul initial de trombocite de 47 103/L]). Timpul mediu (IQR) de la vaccinare pana la aparitia simptomelor CVST a fost de 9 (7-10) zile in grupul TTS si de 7 (3-16) zile in grupul fara TTS (Tabelul 1). Numarul median de trombocite (IQR) la internarea in spital in randul pacientilor cu CVST-TTS postvaccinare a fost de 45 (25-71) 103/L. Un total de 3 din 78 de pacienti (4%) s-au prezentat cu un numar normal de trombocite si au dezvoltat trombocitopenie in timpul internarii, 2 (3%) s-au prezentat cu trombocitopenie usoara, 30 (38%) cu trombocitopenie moderata si 43 (55%) cu trombocitopenie severa. trombocitopenie. Detalii despre cei 5 pacienti cu CVST-TTS cu numar de trombocite normal sau usor scazut la prezentare sunt furnizate in tabelul 3 din supliment. Nadirul median al numarului de trombocite (IQR) in grupul TTS a fost de 30 (14-53) 103/L. Anticorpii PF4 au fost masurati la 69 de pacienti cu TTS, dintre care 63 (91%) au fost testati pozitivi (62 din 67 [93%] dupa ChAdOx1 nCov-19; 1 din 1 dupa Ad26.COV2.S; si 0 din 1 dupa BNT162b2) . Dintre cei 6 pacienti cu rezultate negative ale testului de anticorpi PF4, 3 au fost testati cu un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) si 3 cu un test rapid. Rezultatele testelor de activare a trombocitelor au fost pozitive la toti cei 36 de pacienti testati (35 dupa ChAdOx1 nCov-19 si 1 dupa Ad26.COV2.S). Caracteristicile initiale pentru cei din grupurile TTS, fara TTS si de control sunt prezentate in Tabelul 2. In TTS, fara TTS si grupurile de control, un factor de risc conventional CVST a fost identificat la 19 (24%), 16 (42%). si, respectiv, 110 (64,0%) pacienti. Un pacient din grupul TTS si 1 din grupul fara TTS a dezvoltat o infectie cu COVID-19 dupa vaccinare. In grupul TTS, 7 pacienti (9%) s-au prezentat cu petesii, 2 (3%) cu purpura si 4 (5%) cu sangerare a mucoasei. Hemoragia intracerebrala la momentul initial a fost prezenta la 53 de pacienti (68%) din grupul TTS. Tratamentul anticoagulant a fost initiat la 67 de pacienti cu TTS (86%) (Tabelul 3). Tratamentul cu heparina a fost initiat la 30 de pacienti (38%) din grupul TTS si 32 (84%) din grupul fara TTS, in timp ce anticoagulantele nonheparinice au fost incepute la 37 (47%) din grupul TTS si la 6 (16%) din grupul fara TTS (eTabelul 4 din supliment). In grupul TTS, 52 de pacienti (67%) au primit terapie de imunomodulare, cel mai adesea imunoglobuline intravenoase (47 [60%]). Dintre pacientii cu STT, 60 (81%) au fost internati in sectia de terapie intensiva, 16 (21%) au suferit tratament endovascular si 23 (30%) hemicraniectomie decompresiva, fata de 8 (21%), 1 (3%). si 1 (3%), respectiv, in grupul fara TTS si 32 (17,9%), 1 (0,5%) si 10 (4,8%) in grupul de control. Un total de 25 de pacienti (36%; 95% CI, 26-47) in grupul TTS, 2 (6%; 95% CI, 2-19) in grupul fara TTS si 10 (4,9%; 95% CI, 2-19). , 2,7-8,7) in grupul de control au avut tromboembolism concomitent in plus fata de CVST (Tabelul 3). O noua complicatie majora de sangerare in timpul internarii a aparut la 9 pacienti (12%; 95% CI, 6-21) din grupul TTS, 3 (8%; 95% CI, 2-21) in grupul fara TTS si 9. (4,4%; 95% CI, 2,3-8,1) in grupul de control. La momentul analizei, 76 de pacienti (97%) din grupul TTS si 37 (97%) din grupul fara TTS fusesera externati din spital sau decedasera. Mortalitatea in spital a fost de 47% (36 din 76; 95% CI, 37-58) in grupul TTS si 3,9% (8 din 207; 95% CI, 2,0-7,4) in grupul de control (OR neajustat, 22); 95% IC, 10-52; OR ajustat in functie de varsta si sex, 46; 95% IC, 15-147). Rata mortalitatii in spital in grupul fara TTS a fost de 5% (2 din 37; 95% CI, 1-18). Toate decesele din grupul TTS s-au datorat herniei cerebrale. In cadrul grupului TTS, rata mortalitatii in randul pacientilor care au primit heparina ca prim tratament anticoagulant a fost de 41% (12 din 29). Rata mortalitatii la pacientii cu CVST-TTS tratati cu imunoglobuline intravenoase a fost de 28% (13 din 46). Timpul median (IQR) de la internarea la spital pana la deces a fost de 2 (1-4) zile. Gama completa a scorurilor Scalei Rankin modificate la externare in randul pacientilor din TTS si niciun grup TTS este descris in eFigura din supliment. Inainte de 19 martie 2021, cand comunitatea stiintifica a luat cunostinta de acest nou sindrom, 8 din 23 de pacienti cu CVST-TTS (35%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase si 17 din 23 (74%) cu heparina (Tabelul 4) . Dupa 19 martie 2021, 39 din 55 de pacienti (71%) si 13 din 55 (24%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase si, respectiv, heparina. Rata mortalitatii in spital a pacientilor cu CVST-TTS inainte si dupa 19 martie 2021 a fost de 14 din 23 (61%) si, respectiv, 22 din 53 (42%). Discutie In acest studiu, pacientii cu CVST dupa vaccinarea recenta SARS-CoV-2 care au indeplinit criteriile pentru TTS au avut un profil clinic sever, cu rate ridicate de coma si hemoragie intracerebrala la prezentare, rate ridicate de tromboembolism concomitent si deces din cauza herniei cerebrale. apar la aproximativ jumatate din toti pacientii. Acest profil clinic a fost diferit atat de pacientii cu CVST postvaccinare care nu indeplineau criteriile pentru TTS, cat si de un grup de control de pacienti cu CVST dinainte de pandemia COVID-19. Riscul de deces ajustat in functie de varsta si sex a fost mai mare pentru pacientii cu CVST-TTS decat pentru pacientii de control cu CVST. In schimb, pacientii cu CVST postvaccinare care nu au indeplinit criteriile TTS au fost in mare masura similari cu cei din grupul de control atat in ceea ce priveste manifestarile clinice, cat si rezultatul. Constatarile actuale sustin utilitatea definitiei de caz intermediare pentru TTS din Brighton Collaboration in scopul identificarii cazurilor.7 Cu toate acestea, este important de retinut ca 3 pacienti cu TTS din studiul nostru au avut un numar normal de trombocite la momentul initial si au dezvoltat trombocitopenie numai in timpul internare in spital. Doi dintre acesti pacienti au fost, de asemenea, pozitivi pentru anticorpi PF4, in timp ce acest lucru nu a fost testat cu ELISA la al treilea pacient. Pe de alta parte, in timp ce definitia cazului Brighton utilizeaza o limita a numarului de trombocite de 150 103/L, 73 din 78 de pacienti (94%) din acest studiu au avut un numar initial de trombocite mai mic de 100 103/L. Pozitivitatea pentru anticorpii PF4 a fost, de asemenea, mare in grupul TTS (63 din 69 de pacienti testati [91%]). Dupa cum sa mentionat si in rapoartele anterioare1, o mica minoritate de pacienti (3 in studiul nostru) care indeplineau criteriile pentru TTS au fost testati negativ pentru anticorpi PF4, in ciuda utilizarii unui test ELISA. Cu toate acestea, s-a constatat ca sensibilitatea diferitelor teste ELISA PF4 variaza.14 In conformitate cu rapoartele anterioare, 1,2 majoritatea pacientilor care indeplineau criteriile pentru TTS s-au prezentat dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19. Un pacient care a indeplinit criteriile pentru TTS a prezentat dupa vaccinarea cu Ad26.COV2.S si 1 dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul cu TTS dupa vaccinarea BNT162b2 avea totusi o trombocitopenie usoara pentru care s-a gasit o explicatie alternativa si rezultate negative la testul de anticorpi PF4. Ca urmare, in timp ce acest pacient a indeplinit criteriile de diagnostic pentru TTS, este putin probabila o relatie cauzala cu vaccinul BNT162b2. Intrucat criteriile Brighton Collaboration for TTS sunt concepute pentru identificarea cazurilor si in scopuri de supraveghere, este de asteptat ca unele cazuri de TTS sa nu corespunda trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin, asa cum este exemplificat prin faptul ca 1% dintre pacientii din grupul de control grupul a indeplinit, de asemenea, criteriile pentru TTS. Jumatate dintre pacientii cu CVST-TTS au murit in acest studiu. In timp ce proportia de pacienti tratati cu hemicraniectomie decompresiva si interventie endovasculara a fost mare, cativa pacienti cu TTS nu au primit tratament medical conform recomandarilor actuale pentru aceasta afectiune, si anume utilizarea anticoagulantelor nonheparinice si a imunoglobulinelor intravenoase15-17. in special in randul pacientilor diagnosticati inainte de 19 martie 2021, cand sindromul a fost adus pentru prima data in atentie larga. Rata mortalitatii parea a fi mai mica in cazurile CVST-TTS dupa 19 martie 2021; cu toate acestea, avand in vedere dimensiunea mica a esantionului si incapacitatea de a ajusta in mod corespunzator pentru variabilele de confuzie, nu am putut evalua daca rezultatul s-a imbunatatit cu adevarat odata cu evolutia tratamentului care vizeaza in mod specific TTS. De remarcat, chiar daca rata mortalitatii s-a imbunatatit dupa implementarea ghidurilor de tratament, aceasta a persistat sa fie foarte ridicata in cazuri mai recente, evidentiind necesitatea unor studii suplimentare pentru a imbunatati recunoasterea si a determina tratamentul optim al CVST-TTS. Desi CVST-TTS este in mod clar o afectiune grava, este important de retinut ca studiul nostru nu a avut ca scop sa determine daca riscurile oricarui vaccin SARS-CoV-2 depasesc beneficiile. Numitorul persoanelor care au primit fiecare dintre vaccinurile SARS-CoV-2 este necunoscut si, prin urmare, nu am putut determina riscul absolut de CVST-TTS dupa vaccinare. COVID-19 este asociat cu un risc substantial de spitalizare si deces, precum si cu un risc crescut de evenimente trombotice, inclusiv accident vascular cerebral ischemic si CVST.18-20 De notat, un studiu a constatat ca pacientii spitalizati pentru COVID-19 au un risc mai mare de dezvolta CVST decat persoanele vaccinate impotriva SARS-CoV-2.21 Puncte tari si limitari Acest studiu are o serie de puncte forte. Din cunostintele noastre, acesta este cel mai mare registru de CVST post-vaccinare SARS-CoV-2 descris pana in prezent si include informatii detaliate despre factorii de risc, manifestarile clinice si imagistica ale CVST. Reteaua de centre de AVC care a fost recrutata pentru acest proiect are o acoperire geografica larga si am colectat cazuri consecutive, indiferent de tipul de vaccin sau numarul de trombocite. Acest lucru este crucial pentru a garanta o privire de ansamblu a spectrului complet de cazuri posibil legate de vaccinarea SARS-CoV-2. Acest lucru este important pentru a evita ipotezele timpurii cu privire la profilul clinic asteptat al CVST in contextul trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccinul SARS-CoV-2, care ar putea duce la rationament circular. De asemenea, am inclus un grup mare de control de cazuri istorice neexpuse. Colectarea datelor a fost standardizata, iar informatiile despre testarea SARS-CoV-2 si anticorpii PF4 au fost disponibile la o proportie mare de pacienti. Studiul are mai multe limitari. In primul rand, lipsa adjudecarii centrale a diagnosticului CVST si a masurilor de rezultat al studiului este o posibila sursa de imprecizie si partinire, desi ne-am concentrat analiza in principal pe punctele finale dificile, cum ar fi mortalitatea. In al doilea rand, informatiile au fost disponibile numai pana la externarea din spital, excluzand evaluarea consecintelor pe termen lung ale CVST-TTS, care ar trebui sa fie in centrul studiilor viitoare. In al treilea rand, trebuie luate in considerare diferentele dintre pacientii cu CVST postvaccinare si grupul de control istoric. De exemplu, multe tari au folosit diferite vaccinuri SARS-CoV-2 pentru diferite grupuri de varsta, iar femeile insarcinate au fost partial excluse de la vaccinarea SARS-CoV-2 la momentul recrutarii studiului. In plus, cohorta CVST postvaccinare a inclus pacienti din tari care nu sunt incluse in grupul de control istoric, fiecare avand propriul context unic de ingrijire a sanatatii. Din pacate, dimensiunea limitata a esantionului ne-a impiedicat sa efectuam o analiza secundara comparand doar cazuri din tari similare. In al patrulea rand, desi am colectat informatii detaliate despre abordarea tratamentului, dimensiunea esantionului si designul observational al studiului limiteaza concluziile privind contributia fiecarei abordari specifice la prognostic. Concluzii In acest studiu de cohorta de pacienti cu CVST, cei cu CVST-TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au avut un profil clinic distinct de pacientii cu CVST inainte de pandemia COVID-19, cu rate ridicate de coma si hemoragie intracerebrala si o rata de mortalitate ridicata. . In schimb, pacientii cu CVST post-vaccinare SARS-CoV-2 care nu au indeplinit criteriile pentru TTS pareau sa aiba o prezentare clinica si un prognostic similar cu pacientii cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 13 august 2021. Publicat online: 28 septembrie 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.3619 Autor corespondent: Jonathan M. Coutinho, MD, PhD, Departamentul de Neurologie, Centrul Medical al Universitatii din Amsterdam, Locatia AMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Tarile de Jos (j.coutinho@amsterdamumc.nl). Contributii ale autorului: Dr. Sanchez van Kammen si van de Munckhof au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Doctorii Sanchez van Kammen si Aguiar de Sousa au contribuit in mod egal in calitate de co-primi autori, iar doctorii Arnold si Coutinho au contribuit in mod egal ca co-ultim autori. Concept si design de studiu: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Middeldorp, Levi, Field, Tatlisumak, Ferro, Arnold, Coutinho, Vuillier, dOnofrio, Cotelli, Arslan. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Poli, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, van Haaps, Ciccone, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Mansour, Barboza, Field, Tsivgoulis , Nagel, Lindgren, Tatlisumak, Jood, Putaala, Ferro, Arnold, Coutinho, A. Sharma, Elkady, Negro, Gunther, Gutschalk, Buture, Paiva Nunes, Tiede, Puthuppallil Philip, Mengel, Medina, Hellstrom Vogel, Tawa, Aujayeb, Casolla, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Vayne, Legault, Pfrepper, Tracol, Soriano, Guisado-Alonso, Bougon, Zimatore, Michalski, Blacquiere, Johansson, Cuadrado-Godia, De Maistre, Carrera, Bonneville, Giammello, Bode, d Onofrio, Grillo, Cotton, Caparros, Puy, Maier, Gulli, Frisullo, Polkinghorne, Franchineau, Cangur, Katzberg, Sibon, Baharoglu, Brar, Payen, Burrow, Fernandes, Schouten, Zimmermann, Althaus, Garambois, Derex, Humbertjean, Lebrato Hernandez, Kellermair, Morin Martin, Petruzzellis, Dubois, Carvalho, Wittstock, Miranda, Skjelland , Bandettini di Poggio, Scholz, Raposo, Kruyt, Huet, P. Sharma, Candelaresi, Reiner, Vieira, Kahnis, Acampora, Kern, Leker, Murphy, Coutts, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Gattringer , Bartsch, Kleinig, Dizonno. Redactarea manuscrisului: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Heldner, Barboza, Coutinho, A. Sharma, Hellstrom Vogel, Tawa, Zimatore, Bonneville, dOnofrio, Cotton, Brar, Humbertjean, Cotelli, Scholz, Arslan. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Aguiar de Sousa, Poli, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, van Haaps, Ciccone, Middeldorp, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Mansour, Barboza, Field, Tsivgoulis, Nagel, Lindgren, Tatlisumak, Jood, Putaala, Ferro, Arnold, Coutinho, Elkady, Negro, Gunther, Gutschalk, Buture, Paiva Nunes, Tiede, Puthuppallil Philip, Mengel, Medina, Aujayeb, Casolla, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Vayne, Legault, Pfrepper, Tracol, Soriano, Guisado-Alonso, Bougon, Michalski, Blacquiere, Johansson, Cuadrado-Godia, De Maistre, Carrera, Vuillier, Giammello, Bode, d'Onofrio, Grillo, Caparros, Puy, Maier, Gulli , Frisullo, Polkinghorne, Franchineau, Cangur, Katzberg, Sibon, Baharoglu, Payen, Burrow, Fernandes, Schouten, Zimmermann, Althaus, Garambois, Derex, Lebrato Hernandez, Kellermair, Morin Martin, Petruzzellis, Cotelli, Dubois, Carvalho, Wittstock, , Skjelland, Bandettini di Poggio, Raposo, Kruyt, Huet, P. Sh arma, Candelaresi, Reiner, Vieira, Kahnis, Acampora, Kern, Leker, Murphy, Coutts, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Gattringer, Bartsch, Kleinig, Dizonno. Analiza statistica: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, van Haaps, Aujayeb. Finantare obtinuta: Cordonnier, Tiede, Buck, Vuillier, Humbertjean. Suport administrativ, tehnic sau material: Sanchez van Kammen, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, Levi, Silvis, Barboza, Field, Tatlisumak, Putaala, Ferro, Buture, Tiede, Aujayeb, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Pfrepper, Michalski, Carrera, Bode, d'Onofrio, Cotton, Baharoglu, Burrow, Schouten, Zimmermann, Althaus, Cotelli, Carvalho, Miranda, Skjelland, P. Sharma, Candelaresi, Kern, Murphy, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Dizonno, Arslan. Supraveghere studii: Ciccone, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Putaala, Arnold, Coutinho, Tiede, Medina, Zimatore, De Maistre, dOnofrio, Frisullo, Morin Martin, Bandettini di Poggio, Acampora, Geeraerts, Bartsch. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Aguiar de Sousa a primit sprijin de calatorie de la Boehringer Ingelheim si taxe personale pentru participarea la consiliul consultativ de la AstraZeneca. Dr. Poli a primit taxe personale de la AstraZeneca, Werfen, Portola, Bristol Myers Squibb/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo si Bayer; granturi de la Ministerul Federal German al Educatiei si Cercetarii (procesul randomizat REVISION), Fondul de inovare al Comitetului mixt federal german (proiectul APCES), Daiichi Sankyo (studiu SPOCT-DOAC 1), Bristol Myers Squibb/Pfizer (procesul randomizat ATTICUS) si Union (trial randomizat PROOF); si sprijin nefinanciar din partea Werfen si Boehringer Ingelheim (studiu randomizat REVISION). Dr. Cordonnier a primit onorari de vorbitor de la Boehringer Ingelheim, taxe personale pentru participarea la consiliul consultativ de la AstraZeneca si Biogen si taxe personale pentru participarea la comitetul de conducere de la Biogen si Bristol Myers Squibb. Dr. Heldner a primit granturi de la Fundatia Elvetiana pentru Inima si Fundatia Bangerter; suport de calatorie de la Bayer; taxe personale pentru participarea la comitetul de monitorizare a sigurantei datelor sau la comitetul consultativ de la Amgen; si este membru al Consiliului Director al Organizatiei Europene pentru AVC si al Comitetului de Educatie al Organizatiei Europene pentru AVC. Dr. Krzywicka a primit sprijin de calatorie de la Amgen. Dr. Middeldorp a primit granturi de la Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim si Daiichi Sankyo platite institutiei sale si taxe personale de la Bayer, Bristol Myers Squibb/Pfizer, Boehringer Ingelheim, AbbVie, Portola/Alexion si Daiichi Sankyo au platit institutiei sale. Dr. Kremer Hovinga a primit granturi de la Baxalta, precum si taxe personale platite institutiei sale de la Shire, Ablynx, Roche, Sobi si Oficiul Federal Elvetian de Sanatate Publica. Dr. Barboza a primit plati sau onorari de la Abbott, Pfizer, Roche si Bayer. Dr Field a primit granturi si sprijin nefinanciar de la Bayer Canada, precum si taxe personale de la Servier. Dr Nagel a primit taxe personale de la Brainomix, Boehringer Ingelheim si Pfizer. Dr. Lindgren a primit granturi de la Societatea Neurologica Suedeza Academica, Fundatia Elsa si Gustav Lindh, Fundatia Per Olof Ahl si Fundatia Ulla Amlov. Dr. Tatlisumak a primit taxe personale de la Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb si Portola Pharmaceuticals. Dr Putaala a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Bayer, Herantis Pharma si Abbott si detine actiuni la Vital Signum. Dr. Ferro a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Bayer si Daiichi Sankyo, precum si granturi de la Bayer. Dr. Arnold a primit taxe personale de la AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Covidien, Daiichi Sankyo, Medtronic, Novartis, Sanofi, Pfizer si Amgen si granturi de la Fundatia Nationala pentru Stiinta Elvetiana si Fundatia Elvetiana pentru Inima. Dr. Coutinho a primit granturi platite institutiei sale de la Boehringer Ingelheim si Bayer si plati platite institutiei sale pentru participarea Bayer la comitetul de monitorizare a sigurantei datelor. Dr Gunther a primit onorari personale de la Bayer Vital, Bristol Myers Squibb si Daiichi Sankyo. Dr. Blacquiere a primit onorari personale de la Servier Canada. Dr. Johansson a primit granturi de la WCMM Umea, Regiunea Vasterbotten, Svenska Lakaresallskapet, Strokeriskforbundet si Hjart-lungfonden. Dr dOnofrio a primit onorari personale de la Lilly, Teva si Novartis. Dr Kern a primit taxe personale de la Bristol Myers Squibb/Pfizer si Sanofi Genzyme. Dr. Leker a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Abbott si Janssen. Dr. Bartsch a primit taxe personale de la Roche si Biogen si granturi de la Novartis. Dr. Kleinig a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Multumim Laura van Meenen, MD (Departamentul de Neurologie, Amsterdam UMC, Amsterdam, Tarile de Jos), pentru ajutorul acordat la construirea formularului de inregistrare a cazului online. Ea nu a primit nicio compensatie pentru asistenta ei. 1 Northup P.G. Garcia-Pagan J.C. Garcia-Tsao G. et al. Tulburari vasculare hepatice, tromboza de vena porta si sangerare procedurala la pacientii cu boala hepatica: ghid de practica 2020 de catre asociatia americana pentru studiul bolilor hepatice. 2 Rico-Mesa J.S. Rosa D. Ahmadian-Tehrani A. Alb A. Anderson A.S. Chilton R. Rolul anticoagularii in hipercoagulabilitatea indusa de COVID-19. 3 Premkumar M. Sarin S.K. Concepte actuale in profilul de coagulare in ciroza si insuficienta hepatica acuta pe cronica. Tromboza venei porte (PVT), definita ca tromboza a venei porte principale (PV), sau a ramurilor acesteia sau a venei splenice (SV) sau a venei mezenterice superioare (SMV) a axei spleno-portale, este o complicatie binecunoscuta a starea hipercoagulabila a cirozei. Cu toate acestea, tromboza venelor profunde, microcirculatia pulmonara si tromboza arteriala au fost raportate, de asemenea, ca o consecinta a infectiei cu COVID-19 sau a vaccinarii. Trombofilia post-COVID-19 este de mare relevanta in practica hepatologica, deoarece predispune la cresterea presiunii portale legate de PVT si sangerare variceala, obstructie a tractului de flux venos hepatic sau complicatii vasculare post-transplant. Tabelul 1 Caracteristicile clinice ale celor 6 pacienti care s-au prezentat cu PVT cu debut nou. Detalii pacient Cazul 1 Cazul 2 Cazul 3 Cazul 4 Cazul 5 Cazul 6 Varsta (ani) 38 45 53 55 56 48 Sex Barbat Barbat Barbat Femeie Femeie Barbat Etiologia bolii hepatice Etanol Etanol Etanol VHC NAFLD NAFLD Comorbiditate Nici unul Hipertensiune Nici unul Diabet Diabet Nici unul Diabet mellitus COVID-19 Infectie Da Da Nu Da Da Nu Severitatea infectiei cu COVID Usoara Moderat (necesita oxigen) Moderat (necesita oxigen) Usoara Vaccinarea Nu Nu Da Da Nu Da Numarul de doze primite 1 1 2 Utilizarea anticoagularii in ultimele 6 luni Nu Nu Nu da. 5 zile de heparina LMW. Nu Nu Utilizarea de steroizi in ultimele 6 luni Nu Nu Nu Nu Da Nu Perioada de timp dintre COVID19 pana la detectarea PVT (zile) 70 90 NA 90 60 NA Perioada de timp dintre vaccinarea COVID19 pana la detectarea PVT (zile) NA NA 110 60 NA 90 Perioada de timp dintre data ultimei examinari Doppler cu ultrasunete de supraveghere pana la detectarea noii PVT (zile) 120 90 60 90 90 120 PVT Principala principala excentrica PVT Ramura principala SMVT principala Nu Nu Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Da Nu Nu Nu Prezentare Durere Variceala Sangerare Durere Crestere ascita Varice Sangerare Ascita cu debut nou Alte Decompensare Ascita Encefalopatie hepatica Ascita CTP 9 9 9 12 13 12 MELDNa 11 13 14 15 18 18 Titru anticorp COVID (CLIA) 14.9 Neficat AK2 Negativ. Negativ Factorul V Mutatia Leiden Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Tratament pe Eradicarea varicelor La Eradicarea varicelor Pe Dabigatran A expirat din cauza sepsisului secundar, pneumoniei bacteriene A expirat din cauza sistemului ic sepsis, greu de tratat SBP. Despre eradicarea varicelor Criterii Hill Temporalitate ++ ++ ++ ++ ++ ++ Plauzibilitate biologica + + ++ + + ++ Probabilitatea unei relatii cauzale cu vaccinul Asociere probabila Asociere posibila Asociere probabila Abrevieri: CTP, Scorul Child Turcotte Pugh; CLIA, imunotest chemiluminiscent; JAK2, mutatia genei Janus kinazei 2; PVT, tromboza de vena porta; HBPM, heparina cu greutate moleculara mica; HCV, virusul hepatitei C; NAFLD, boala hepatica grasa nealcoolica; SBP, peritonita bacteriana spontana. Aici raportam sase cazuri de PVT cu debut nou, care au fost supusi imagisticii de supraveghere a carcinomului hepatocelular (HCC) si au fost diagnosticati cu PVT principala noua sau PVT ramura in urma infectiei cu COVID 19 in trei cazuri si dupa vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Coronavirus (recombinant). )in trei cazuri. Protocolul de supraveghere la institutul nostru se bazeaza pe imagistica Doppler cu ultrasunete la fiecare 3 luni si pe o tomografie computerizata tripla (CT) sau imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) semestriala. Toti cei 6 pacienti au avut PVT confirmata fie pe CT, fie pe RMN (Tabelul 1). Timpul mediu de la ultima imagistica de screening a fost de 95 22,5 zile. Figura 1 Imagistica a 4 pacienti cu tromboza acuta a venei porte principale (sageata albastra). Formarea suntului splenorenal este observata la pacientii B si D. Acesti pacienti aveau varsta de 49,1 7,7 ani, 3 (50%) erau inruditi cu etanol, 66,6% erau barbati, 2 pacienti cu boala hepatica grasa nealcoolica (NAFLD) avand diabet zaharat si unul avand hipertensiune arteriala ca comorbiditati. Niciunul dintre pacienti nu a avut HCC asociat si toti au fost testati negativi pentru mutatia JAK2 si Factorul V Leiden. Un pacient a prezentat sangerare variceala acuta care a necesitat endoterapie, in timp ce ceilalti au avut dureri epigastrice usoare. Tabelul 1 rezuma prezentarile clinice si cronologia pana la tromboza a fiecarui pacient. Folosind criteriile lui Hill pentru a stabili cauzalitatea, a fost gasita o asociere probabila pentru doi dintre pacientii care au avut o asociere temporala puternica a dezvoltarii PVT dupa vaccinare. Un istoric detaliat al medicamentului nu a dezvaluit utilizarea vreunui medicament care ar fi putut provoca tromboza. Desi ciroza in sine este o afectiune procoagulanta, nu am reusit sa gasim niciun alt factor de confuzie sau afectiuni hematologice care ar fi putut cauza PVT. Figura 1 prezinta imagistica pacientilor 3, 4 si 6, care arata PVT acuta si formarea precoce a colateralelor. 4 Kulkarni A.V. Tevethia H.V. Premkumar M. et al. Impactul COVID-19 asupra beneficiarilor de transplant hepatic - O revizuire sistematica si meta-analiza. 5 hh K. Ba nu. Kim Y.E. Radnaabaatar M. Peck K.R. Jung J. a prezis si a observat incidenta evenimentelor tromboembolice in randul coreenilor vaccinati cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. 2 Rico-Mesa J.S. Rosa D. Ahmadian-Tehrani A. Alb A. Anderson A.S. Chilton R. Rolul anticoagularii in hipercoagulabilitatea indusa de COVID-19. 2 terapie, terapie cu O 2 cu debit mare si, respectiv, ventilatie invaziva. Un profil procoagulant a fost observat la 45,5%, 32,4% si 20,7% in ventilatia cu debit scazut, cu debit mare si invaziva. 6 Premkumar M, Loganathan S, Hazarika A, et al. Profilul de coagulare hipocoagulabil si heparinoizii endogeni sunt asociati cu ventilatia invaziva si mortalitatea in COVID-19. Disponibil la SSRN: https://ssrn.com/abstract=3802514 sau https://doi.org/10.2139/ssrn.3802514. Aceasta serie de cazuri ilustreaza trombofilia care este asociata cu infectia cu COVID-19 in sine si raportata cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Coronavirus. Nu este posibil sa se stabileasca cauzalitatea, desi toti pacientii au fost testati negativ pentru COVID-19 la testul RT PCR la momentul diagnosticului PVT, patru dintre ei aveau o boala anterioara cu COVID-19, unii dintre ceilalti care au fost vaccinati ulterior ar fi putut avea infectie subclinica cu COVID-19 nediagnosticata in trecut. Cu toate acestea, aceasta serie de cazuri arata date care sugereaza ca clinicienii ar trebui sa cunoasca complicatiile vasculare dupa COVID-19 si/sau vaccinarea si ar trebui sa evalueze tromboza venoasa in mod specific la toti pacientii cu ciroza, cat mai devreme. diagnosticul si tratamentul cu anticoagulare adecvata pot imbunatati rezultatele. Incidenta bolii trombotice la pacientii cu COVID-19 este de pana la 31% si afecteaza rezultatele generale. In seria noastra privind pacientii cu COVID-19, am folosit teste globale de coagulare pentru a identifica si tratati pacientii cu profil hipercoagulabil cu anticoagulare sistemica. Din 215 pacienti cu COVID-19, 74 de pacienti care au necesitat terapie intensiva (53 16 ani; 64% barbati) au fost recrutati. Pacientii au fost impartiti in trei loturi cu 11 (14,9%), 34 (45,9% si 29 (39,2%) cu Oterapie cu debit scazut, Oterapie cu flux mare si, respectiv, ventilatie invaziva. Un profil procoagulant a fost observat la 45,5%, 32,4% si 20,7% in ventilatie cu debit scazut, cu debit mare si invaziv. Am fost capabili sa efectuam testarea anticorpilor COVID pentru 4 (66%) pacienti, toti dintre care au fost reactivi pentru acelasi lucru. 7 Kantarcioglu B. Iqbal O. Walenga J.M. et al. O actualizare privind patogeneza COVID-19 si evenimentele trombotice rare dupa vaccinare. In concluzie, mesajul cheie care trebuie propagat este ca vaccinurile COVID-19 sunt sigure si previn decesele din cauza SARS-CoV-2. Tuturor pacientilor eligibili cu boala hepatica cronica ar trebui sa li se ofere vaccinare pentru a-i proteja de mortalitatea cauzata de COVID-19. Cu toate acestea, perturbatiile trombotice descoperite in era COVID-19 au o relevanta critica pentru pacientii cu ciroza si supravegherea tromboembolismului venos si arterial trebuie sa fie incorporata in practica clinica in era post-COVID. Declaratie de contributie a autorului de credit MP: concept, scriere si revizuire critica, HB, VS, AD: scriere si revizuire critica; TK, HB, SBC: Teste radiologice, scriere si revizuire critica, HK: Colectarea datelor si teste hematologice. Conflicte de interese Autorii nu au de declarat. Sprijin financiar Autorii nu au primit niciun sprijin financiar pentru producerea acestui manuscris. Autorizare etica Consimtamantul informat a fost luat de la pacienti inainte de a scrie manuscrisul si toate imaginile au fost anonimizate in mod corespunzator. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.10.149 Copyright 2021 Asociatia Nationala Indiana pentru Studiul Ficatului. Publicat de Elsevier B.V. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Articole similare Pentru redactor, Impactul crizei globale de sanatate din cauza virusului Sindromul respirator acut sever Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) patogenul cauzator al bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a inceput sa se modifice odata cu dezvoltarea, aprobarea in timp util si administrarea de vaccinuri []. Desi infectia cu SARS-CoV-2 vizeaza in primul rand sistemul respirator [], acum este recunoscut ca infectia si manifestarile sale clinice sunt sistemice [] si afecteaza, de asemenea, sistemul cardiovascular al adultilor si copiilor []. Complicatiile cardiace de severitate variabila cu sechele acute si pe termen lung sunt acum cunoscute ca includ leziuni miocardice acute, aritmii, vasculita si disfunctie endoteliala, tromboza, fibroza miocardica si miocardita []. Fiziopatologia cardiovasculara si celulara a COVID-19 si managementul clinic al subiectilor anterior sanatosi si al pacientilor cu afectiuni cardiovasculare sau de alta natura existente raman sub investigatie intensa, in special inca de la inceputul pandemiei, miocardita a fost identificata ca un factor de risc pentru cresterea mortalitatii in COVID-19. -19 pacienti []. Predictorii clinici ai mortalitatii datorate COVID-19 pe baza unei analize a datelor a 150 de pacienti din Wuhan, China. Miocardita suspectata asociata cu COVID-19 ca etiologie pentru febra recurenta si prelungita la un adult altfel sanatos. Medicamente actuale si noi pentru tratamentul COVID-19 si efectele acestuia asupra ficatului. Infectiile virale sunt o cauza frecventa a miocarditei acute, care se prezinta de obicei cu semnul distinctiv al infiltratului inflamator si leziunii celulelor miocardice fara legatura cu ischemie si in absenta unei boli vasculare evidente []. La subiectii sanatosi, miocardita eozinofila imuna asociata cu vaccinul antiviral este rara, dar a fost raportata anterior la adultii sanatosi pentru vaccinul impotriva variolei si vaccinul antigripal sezonier []. Asociatia Americana a Inimii Comitetului pentru insuficienta cardiaca si transplant de copii al Consiliului pentru bolile cardiace congenitale pe tot parcursul vietii si sanatatea inimii in Consiliul pentru tineri si accident vascular cerebral Asociatia Americana a Inimii Comitetului pentru insuficienta cardiaca si transplant de copii al Consiliului pentru bolile cardiace congenitale pe tot parcursul vietii si sanatatea inimii in Consiliul pentru tineri si accident vascular cerebral Diagnostic si management al miocarditei la copii: o declaratie stiintifica a Asociatiei Americane de Inima. Nu este surprinzator, evenimentele adverse foarte mediatizate dupa imunizarea cu vaccinul COVID-19 au fost de mare ingrijorare pentru public si pentru autoritatile sanitare din intreaga lume, in special atunci cand sunt asociate cu moartea unor indivizi anterior sanatosi. S-a acordat un accent considerabil asupra aparitiei rare de tromboza cu sindrom trombocitopenie (TTS), sindrom Guillain-Barre si sindrom de scurgere capilara raportate dupa primirea vaccinului vector adenoviral produs de AstraZeneca (Covishield/Vaxzevria), chiar daca exista o relatie cauzala cu fiecare incidentul de vaccinare respectiv nu a fost stabilit in mod consecvent si aceste evenimente nu sunt exclusive pentru vaccinul AstraZeneca. Cu toate acestea, in ultimele luni, a existat o lista internationala tot mai mare de rapoarte privind incidenta rara a miocarditei si/sau pericarditei in decurs de o saptamana de la primirea celei de-a doua doze de vaccinuri cu ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech BNT162b2/Comirnaty si ARNm Moderna). -1273), mai des la barbati, mai ales la adolescenti si adulti tineri []. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. Guvernul Israelului, Ministerul Sanatatii, 02 iunie 2021 Supravegherea cazurilor de miocardita (inflamatie a muschiului inimii) intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv). In Australia, pana la 11 iulie 2021, Department of Health Therapeutic Goods Administration (TGA) a primit 50 de rapoarte de suspectare de miocardita si/sau pericardita din 288 de rapoarte totale de evenimente adverse dupa 3,7 milioane de doze de vaccin Pfizer mRNA COVID-19 []. Aceste cazuri raportate de posibile miocardite/pericardite asociate temporal si evolutia lor clinica sunt in curs de evaluare si pot reprezenta o supraestimare a incidentei; cu toate acestea, daca toate aceste evenimente sunt confirmate ca complicatii probabile ale vaccinarii, aceasta reprezinta o incidenta de 13,5 per milion de doze administrate. Dupa intarzieri indelungate in administrarea vaccinului in Australia, pe masura ce disponibilitatea vaccinului si rata de vaccinare ARNm in cele din urma incep sa creasca in urmatoarele cateva luni, monitorizarea TGA si vigilenta clinicianului vor fi foarte importante, la fel si luarea in considerare a experientei din America de Nord si Europa cu populatii mari unde administrarea vaccinului este cea mai avansata. Monitorizarea internationala a miocarditei post-COVID-19 vaccin Mai jos, atragem atentia asupra scurtelor rezumate ale conturilor de miocardita post-COVID-19 din Israel, Marea Britanie, Europa, Canada si SUA. La momentul redactarii acestui raport, monitorizarea evenimentelor, confirmarea clinica, rezultatele pacientilor si explorarea unei relatii cauzale cu vaccinurile raman in desfasurare intre agentiile guvernamentale respective de sanatate si producatorii de vaccinuri COVID-19. Cu toate acestea, ajustarea declaratiilor de risc ale informatiilor privind siguranta produselor este deja recomandata si comunicata profesionistilor din domeniul sanatatii. [33] Guvernul Israelului, Ministerul Sanatatii, 02 iunie 2021 Supravegherea cazurilor de miocardita (inflamatia muschiului inimii) intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv). Unul dintre primele rapoarte a fost din Israel, unde din aprilie 2021, Ministerul Sanatatii a detaliat, la inceputul lunii iunie, peste 62 de cazuri de miocardita din 5 milioane vaccinate exclusiv cu vaccinul ARNm Pfizer (o incidenta de 12,4 la milion de pacienti). In mod remarcabil, cazurile au fost predominant mai mici de 30 de ani, in principal barbati, si au primit a doua doza de vaccin in ultimele 3 zile. Important este ca anterior toate erau bine si, desi 60 si-au revenit in mai putin de o saptamana, au existat 2 decese (un barbat in varsta de 35 de ani si o femeie in varsta de 22 de ani []. Pe fondul consideratiilor actuale cu privire la vaccinarea copiilor (<12). ani) impotriva COVID-19, evenimentele adverse si regimul de dozare sunt studiate indeaproape. [34] Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate (MHRA) Vaccin impotriva coronavirusului - rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben [Internet]. In Marea Britanie, pana la 7 iulie 2021, au fost administrate 19,7 milioane de primele doze si aproximativ 11,6 milioane de a doua doza de vaccin Pfizer/BioNTech plus aproximativ 1,1 milioane de primele doze de vaccin COVID-19 Moderna []. Ca parte a raportarii deschise Cartonas galben, Agentia de Reglementare a Medicamentului si Produselor de Sanatate din Marea Britanie (Departamentul de Sanatate si Asistenta Sociala) a enumerat incidenta suspectelor de miocardita si pericardita dupa administrarea vaccinului Pfizer/BioNTech (81 de miocardita, 63 de pericardita) , si Moderna (9 miocardite, 9 pericardite, 1 endocardita), cu o incidenta de 5,0 la milion de doze. Interesant este ca, dupa administrarea vaccinului AstraZeneca COVID-19 (vector adenoviral; nu un vaccin ARNm), au existat si raportari de miocardita (69) si pericardita (107), dupa 24,7 milioane de primele doze si 22,3 milioane de doze secunde ( o incidenta de 3,7 la milion de doze). [35] Rezumatul Comitetului de evaluare a riscurilor de farmacovigilenta al Agentiei Europene a Medicamentului 7-10 iunie 2021. Agentia Europeana a Medicamentului, la sfarsitul lunii mai 2021, a citat vaccinarea cu aproximativ 160 de milioane de doze de vaccin COVID-19 pentru Pfizer, 19 milioane de doze pentru Moderna , 40 de milioane pentru AstraZeneca si 2 milioane pentru Janssen []. Datele EudraVigilance privind evenimentele adverse pentru aceste expuneri la doze au raportat miocardita dupa vaccinarea cu Pfizer (122 de cazuri), Moderna (16 cazuri) si AstraZeneca (38 de cazuri). Pericardita post-vaccin a fost raportata si pentru Pfizer (126 de cazuri), Moderna (18), AstraZeneca (47) si vaccinul cu vector viral Janssen COVID-19 (1). Aceasta a reprezentat o incidenta foarte scazuta a miocarditei/pericarditei raportate de 2,0 per milion de doze pentru vaccinurile cu vectori virali si 1,6 per milion de doze pentru vaccinurile ARNm. [36] Agentia de Sanatate Publica din Canada. Actualizare zilnica a epidemiologiei COVID-19. Ottawa (ON): Guvernul Canadei; 12 mai 2021 [citat 13 mai 2021]. https://health-infobase.canada.ca/covid-19/epidemiological-summary-covid-19-cases.html SI evenimente actualizate saptamanal https://health-infobase.canada.ca/covid-19/vaccine-safety / [citat 20 iulie 2021]. Agentia de Sanatate Publica din Canada (PHAC), Health Canada, din 9 iulie 2021, a administrat peste 41,5 milioane de doze de vaccin COVID-19 si a enumerat 163 de cazuri de miocardita/pericardita (varsta medie, 39 de ani; interval, 15-15-). 86) []. Defalcarea este: 111 cazuri dupa Pfizer-BioNTech, 40 dupa Moderna, 11 cazuri dupa AstraZeneca; si 1 caz cu vaccin nespecificat. Aceasta reprezinta o incidenta de 3,9 la milion de doze. Momentul de aparitie a simptomelor post-vaccinare a variat de la 5 ore la 92 de zile. Au fost 52 de femei (varsta medie, 49 de ani; intervalul, 15-86) si 59 de barbati (varsta medie, 38 de ani; intervalul, 15-82). Interesant este ca 67 de cazuri au aparut dupa prima doza, 26 de cazuri dupa a doua doza de vaccin; si, in 18 cazuri, nu a fost specificat niciun numar de doza. Raportarea detaliata a cazurilor, managementul clinic al acestora si rezultatele in ceea ce priveste o asociere sau o legatura cauzala intre miocardita/pericardita si vaccinurile ARNm sunt in curs odata cu primirea in crestere a datelor. [37] Centrul pentru Controlul Bolilor. Departamentul de Sanatate si Servicii Umane al Statelor Unite ale Americii Raportul grupului de lucru privind siguranta vaccinurilor impotriva COVID-19 (VaST), 28 iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. [37] Center for Disease Control. Departamentul de Sanatate si Servicii Umane al Statelor Unite ale Americii Raportul grupului de lucru privind siguranta vaccinurilor impotriva COVID-19 (VaST), 28 iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. Centrele americane pentru controlul si prevenirea bolilor (CDC) pana la jumatatea lunii iunie 2021 raportasera 1.226 de cazuri de miocardita dupa vaccinarea ARNm (Pfizer sau Moderna, 29 decembrie 202011 iunie 2021) de la 296 milioane de doze [], o incidenta de 4,1 la milion de doze. Deoarece varsta medie a acestor cazuri a fost de 26 de ani (interval, 1294 de ani) si debutul median al primului simptom a fost de 3 zile (interval, 0179), este important de retinut ca mai mult de jumatate dintre pacienti au fost mai putin de 30 de ani, mai mult de doua treimi erau barbati si peste 75% primisera a doua doza de vaccin mARN []. In consecinta, medicii si cardiologii CDC au evaluat 484 de cazuri de pacienti cu varsta sub 30 de ani, cu 323 de persoane care indeplineau strict definitiile conform criteriilor Dallas si criteriilor Lake Louise pentru miocardita acuta, pericardita acuta sau miopericardita []. Varsta medie pentru acesti indivizi a fost de 19 ani (interval, 12-29 de ani) cu debutul primului simptom la o medie de 2 zile (interval, 0-40 de zile) si 92% cu debut in decurs de 7 zile. De remarcat este faptul ca 96% dintre aceste persoane au fost spitalizate prompt. Majoritatea pacientilor au fost gestionati prin cursuri clinice usoare care s-au rezolvat, cu externare ulterioara; nu au fost decese. 39 Kim H.W. Jenista E.R. Wendell D.C. Azevedo C.F. Campbell M.J. Darty S.N. et al. Pacienti cu miocardita acuta in urma vaccinarii ARNm COVID-19. 40 Park J. Brekke D.R. Bratincsak A. Miocardita autolimitata care se prezinta cu durere toracica si supradenivelare a segmentului ST la adolescenti dupa vaccinarea cu vaccinul ARNm BNT162b2. 41 Muthukumar A. Narasimhan M. Li Q.Z. Mahimainathan L. Hitto I. Fuda F. et al. Evaluarea in profunzime a unui caz de presupusa miocardita in urma celei de-a doua doze de vaccin ARNm COVID-19. 42 D'Angelo T. Cattafi A. Carerj M.L. Booz C. Ascenti G. Cicero G. et al. Miocardita dupa vaccinarea SARS-CoV-2: o reactie indusa de vaccin?. 43 Montgomery J. Ryan M. Engler R. Hoffman D. McClenathan B. Collins L. et al. Miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 la membrii armatei SUA. [43] Montgomery J. Ryan M. Engler R. Hoffman D. McClenathan B. Collins L. et al. Miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 la membrii armatei SUA. Numarul tot mai mare de studii de caz si de cohorta pe care le-am identificat pana in prezent ofera o perspectiva detaliata considerabila asupra demografiei pacientilor, a bolii la prezentare, a diagnosticului, a managementului clinic si a rezultatului []. Raportul lui Montgomery et al. [] este una dintre seriile retrospective mai mari: 23 de indivizi de sex masculin au fost tratati pentru durere toracica si au fost confirmati cu miocardita dupa vaccinarea mRNA COVID-19 in perioada ianuarie-aprilie 2021 (Pfizer, n=7 cazuri; Moderna, n=16 cazuri). Toti erau membri ai personalului militar cu un nivel ridicat de fitness si sanatate. In acest timp, 2,8 milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 au fost administrate de catre Serviciul de asistenta medicala militara din SUA. Toti pacientii aveau niveluri semnificativ crescute de troponina cardiaca, cu indicatii consistente pentru miocardita si fara dovezi de infectie, afectiuni autoimune existente sau boala ischemica; cu toate acestea, doar opt pacienti au fost examinati cu imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (IRM) in faza acuta a bolii, confirmand astfel clinic miocardita. In special, ingrijirea gestionata a fost scurta, cu recuperare rapida la toti pacientii. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. 4 Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. [5] Henren N.S. Drazner M.H. Bozkurt B. Cooper Jr., L.T. Descrierea si managementul propus al sindromului cardiovascular acut COVID-19. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. In ciuda faptului ca au mai multe vaccinuri disponibile pe scara larga, eficiente si sigure impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19), campaniile de vaccinare au fost contestate de evenimente adverse rare neprevazute. Dincolo de oboseala peri-inoculara comuna, febra si mialgiile observate in studiile clinice, miocardita asociata vaccinului a aparut ca un eveniment advers extrem de rar apreciat in timpul supravegherii post-marketing prin Centers for Disease Control (CDC) []. Mai multe vaccinuri COVID-19, inclusiv vaccinurile ARNm BNT162b2, ARNm-1273 si Ad26.COV2S, au utilizat proteina spike SARS-CoV-2 pentru a induce raspunsuri ale celulelor T CD8+ si CD4+ de tip CD4+ specifice antigenului pentru a crea imunitate adaptativa robusta []. Proteinele SARS-CoV-2 (S) se leaga de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) exprimata pe celulele gazda si in combinatie cu serin proteaza 2 transmembranara a gazdei (TMPRSS2) poate duce la intrarea in celule si la infectia virala []. Utilizarea proteinei de varf SARS-CoV-2 pentru a produce imunitate a condus la ingrijorarea cu privire la potentialul de a induce miocardita asociata vaccinului, deoarece cardiomiocitele exprima ACE2. In ciuda sigurantei si eficacitatii clare a vaccinurilor COVID-19 aprobate pentru utilizare in Statele Unite, a ramas posibil ca evenimente adverse exceptional de rare sa poata fi apreciate in cadrul Sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din Statele Unite (VAERS) dupa inoculare la zeci de milioane de indivizi []. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [6] Dagan N. Barda N. Kepten E. Miron O. Perchik S. Katz M.A. et al. Vaccinul BNT162b2 mRNA Covid-19 intr-un cadru national de vaccinare in masa. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. Desi VAERS este supus partinirii, a aparut un semnal clar pentru miocardita asociata vaccinului cu aproape 1300 de cazuri raportate din peste 350 de milioane de doze in Statele Unite []. Pana in prezent, cele mai multe cazuri au fost raportate la barbati tineri (varsta medie de 24 de ani), iar aproape 2/3 din cazuri au fost raportate dupa a doua doza, cu un debut mediu al simptomelor la aproximativ trei zile dupa vaccinare []. Pentru barbatii in varsta de 18-24 de ani, acest lucru se traduce printr-o prevalenta asteptata a miocarditei asociate vaccinului, care este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 de doze (0,003%) pe baza datelor VAER []. Date observationale suplimentare au replicat aceste constatari cu o prevalenta globala a miocarditei asociate cu vaccinul COVID-19 la ~3 la 100.000 de pacienti (0,003%) fata de ~11 la 100.000 de pacienti (0,01%) pentru miocardita acuta COVID-19 []. In ciuda ratelor foarte scazute, prevalenta a depasit rata de fond asteptata a miocarditei, ceea ce a dus la faptul ca Administratia Statelor Unite pentru Alimente si Medicamente a adaugat o eticheta de avertizare atat la BNT162b2, cat si la mRNA-1273 cu privire la riscul potential de miocardita []. Din fericire, majoritatea cazurilor care descriu miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 au descris o boala de severitate usoara pana la moderata tratata cu ingrijiri de sustinere, steroizi si/sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene []. Prognosticul raportat pentru acesti pacienti pare a fi bun, in ciuda cazurilor izolate cu disfunctie sistolica a ventriculului stang []. [7] Abate Antonio Madanchi Nima Kim Christin Shah Pranav R. Klein Katherine Boatman Julie Roberts Charlotte Danielides Seema Patel Stamatina Miocardita fulminanta si hiperinflamatie sistemica asociate temporal cu vaccinarea cu ARNm BNT162b2 COVID-19 la doi pacienti. [8] Majoritatea Z.M. Henren N. Drazner M.H. Perl T.M. Asemanarile izbitoare ale sindromului inflamator multisistem la copii si ale unui sindrom asemanator miocarditei la adulti: manifestari suprapuse ale COVID-19. Cele doua cazuri raportate aici raportate in acest numar al IJC ilustreaza posibilitatea indepartata ca vaccinarea impotriva COVID-19 sa fie asociata si cu o miocardita post-vaccinare mai fulminanta decat cea raportata anterior []. In special, cazurile nu ofera o relatie clara de cauza si efect, dar aceste cazuri sunt importante de luat in considerare din mai multe motive cheie. In primul rand, se presupune ca ambele cazuri sunt miocardite fulminante, deoarece nu au indeplinit diagnosticul contemporan nici prin biopsie endomiocardica, nici prin RMN cardiac. Cu toate acestea, descrierile clinice sunt in concordanta cu miocardita si ilustreaza provocarea de a asigura un diagnostic formal cu o prezentare fulminanta rapid progresiva. In al doilea rand, ambele cazuri sunt semnificativ diferite de majoritatea cazurilor de miocardita asociate vaccinului evaluate de colegi, care urmeaza de obicei un curs clinic relativ benign. De fapt, ambele cazuri au similitudini izbitoare cu Sindromul inflamator multisistem la adulti (MIS-A), care este adesea descris ca o prezentare fulminanta acuta a COVID-19 definita de miocardita cu dereglare imunitara []. Desi amploarea dereglarii citokinelor este confundata de insuficienta hepatica acuta la ambii pacienti, dereglarea imuna a ramas o componenta cheie. Aceasta ridica intrebarea daca aceste doua cazuri reprezinta un proces diferit de boala, spre deosebire de un rezultat neobisnuit de sever, care difera substantial de ceea ce a fost descris a fi un eveniment advers in general autolimitat. [5] Henren N.S. Drazner M.H. Bozkurt B. Cooper Jr., L.T. Descrierea si managementul propus al sindromului cardiovascular acut COVID-19. [9] Fiul M.B.F. Murray N. Friedman K. Tanarul C.C. Newhams M.M. Feldstein L.R. et al. Sindromul inflamator multisistem la copii - terapie initiala si rezultate. [10] Rosas I.O. Brau N. Ape M. Du-te R.C. Hunter B.D. Bhagani S. et al. Tocilizumab la pacientii spitalizati cu pneumonie severa Covid-19. Similar cu sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), autorii au ales sa trateze cu o combinatie de doze mari de steroizi si IgIV []. In prezent, exista dovezi limitate de inalta calitate disponibile pentru a ghida terapiile de tratament in MIS-A; cu toate acestea, datele observationale de la MIS-C au sustinut utilizarea steroizilor intravenosi si a imunoglobulinei intravenoase (IVIG) []. Datorita markerilor inflamatori crescuti, autorii au ales sa utilizeze tocilizumab (un blocant al receptorului interleukinei-6), care a fost utilizat in cateva rapoarte de caz si serii mici de cazuri pentru pacientii cu miocardita virala refractara si inhibitor imun al punctului de control, dar date de calitate superioara in miocardita lipseste. Pentru pacientii spitalizati cu COVID-19 sever, utilizarea tocilizumabului este controversata. Un studiu randomizat care a comparat tocilizumab cu placebo nu a imbunatatit starea clinica sau mortalitatea la 28 de zile; cu toate acestea, alte studii au sugerat beneficii modeste []. Prin urmare, beneficiile clinice sau efectele negative ale tocilizumabului sau ale diversilor antagonisti de interleukine in miocardita acuta COVID-19 sau miocardita asociata vaccinului sunt incerte. In cele din urma, patogenia miocarditei asociate cu vaccinul COVID-19 este putin inteleasa si sunt necesare cercetari suplimentare. Biopsiile endomiocardice obtinute la pacientii cu miocardita clinica COVID-19 au observat un infiltrat limfocitar compatibil cu miocardita limfocitara. Din cauza bolii clinice in general usoare pana la moderate cu miocardita asociata cu vaccinul COVID-19, rareori au fost efectuate biopsii endomiocardice. Daca miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 are ca rezultat o miocardita limfocitara (tipica miocarditei virale acute) sau o miocardita de hipersensibilitate, este necunoscut. Investigatiile viitoare asupra miocarditei si miocarditei asociate vaccinurilor vor necesita folosirea unor fenotipari mai detaliate cu genetica sistematica, proteomica, imagistica cardiaca si biomarkeri pentru a avansa intelegerea noastra a patologiei acestui sindrom. Desi clinic rare, studiile clinice multicentrice pentru miocardita limfocitara fulminanta vor trebui stabilite pentru a avansa in continuare terapiile eficiente. Fara investigatii structurate suplimentare, vom continua sa aplicam la intamplare terapii anecdotice pacientilor fara o intelegere adecvata a eficacitatii terapeutice. In concluzie, desi le lipsesc dovezi de cauzalitate, ambele cazuri pot reprezenta cel mai sever spectru al unui eveniment advers exceptional de rar asociat cu vaccinarea. Desi aceste doua cazuri neobisnuit de severe se abate de la estimarile raportate ale miocarditei autolimitate asociate cu vaccinul, ele servesc ca un reamintire a vigilentei continue pentru evenimente extrem de rare care pot fi asociate cu orice terapie noua. Este important ca aceste rapoarte nu ar trebui sa slabeasca entuziasmul pentru vaccinuri sigure si foarte eficiente impotriva COVID-19, care ofera cea mai buna cale de atenuare a morbiditatii si mortalitatii cauzate de infectia cu SARS-CoV-2. Finantare JLG raporteaza finantarea cercetarii de la Texas Health Resources Clinical Scholarship. Dezvaluiri NSH si SC nu raporteaza niciun conflict de interese sau dezvaluiri relevante. JLG raporteaza taxe de consultanta de la Pfizer, Eidos si Alnylam. Multumiri Niciuna. Anexa A. Date suplimentare Material suplimentar. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2021.09.036 Copyright 2021 Elsevier B.V. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Pacientii Intre 20 decembrie 2020 si 24 mai 2021, un total de 2.558.421 de membri Clalit Health Services au primit cel putin o doza de vaccin ARNm BNT162b2 Covid-19; dintre acesti pacienti, 2.401.605 (94%) au primit doua doze. Initial, 159 de cazuri potentiale de miocardita au fost identificate conform codurilor ICD-9 in cele 42 de zile de la primirea primei doze de vaccin. Dupa adjudecare, s-a considerat ca 54 dintre aceste cazuri au indeplinit criteriile de studiu pentru diagnosticul de miocardita. Dintre aceste cazuri, 41 au fost clasificate ca fiind usoare ca severitate, 12 ca fiind intermediare si 1 ca fiind fulminante. Din cele 105 cazuri care nu au indeplinit criteriile de studiu pentru un diagnostic de miocardita, 78 au fost recodari ale diagnosticelor anterioare de miocardita fara un eveniment nou, 16 nu au avut suficiente date disponibile pentru a indeplini criteriile de diagnostic si 7 au precedat prima doza de vaccin. ; in 4 cazuri, s-a stabilit ca este mai probabil un diagnostic al unei alte afectiuni decat miocardita (Fig. S1). Fisele de sanatate comunitare au fost disponibile pentru toti pacientii care au fost identificati ca avand potential miocardita. Rezumatele de externare din spitalizarea index au fost disponibile pentru 55 din 81 de cazuri potentiale (68%) care nu erau evenimente de recodificare si pentru 38 din 54 de cazuri (70%) care au indeplinit criteriile de studiu. Tabelul 1. Tabelul 1. Caracteristicile populatiei studiate si a cazurilor de miocardita la momentul initial. Caracteristicile pacientilor cu miocardita sunt prezentate in Tabelul 1. Varsta medie a pacientilor a fost de 27 de ani (interval interquartile [IQR], 21 pana la 35), iar 94% erau baieti si barbati. Doi pacienti au contractat Covid-19 inainte de a primi vaccinul (125 de zile si, respectiv, 186 de zile mai devreme). Majoritatea pacientilor (83%) nu aveau afectiuni medicale coexistente; 13% au primit tratament pentru boli cronice. Un pacient a avut o disfunctie usoara a ventriculului stang inainte de vaccinare. Figura 1. Figura 1. Estimarile Kaplan-Meier ale miocarditei la 42 de zile. Este prezentata incidenta cumulativa a miocarditei intr-o perioada de 42 de zile dupa primirea primei doze de vaccin BNT162b2 cu ARN mesager coronavirus boala 2019 (Covid-19). Un diagnostic de miocardita a fost pus la 54 de pacienti dintr-o populatie totala de 2.558.421 de persoane vaccinate inscrise in cea mai mare organizatie de ingrijire a sanatatii din Israel. Linia verticala la 21 de zile arata ziua mediana de administrare a celei de-a doua doze de vaccin. Zona umbrita arata intervalul de incredere de 95%. Dintre pacientii cu miocardita, 37 (69%) au primit diagnosticul dupa a doua doza de vaccin, cu un interval median de 21 de zile (IQR, 21 pana la 22) intre doze. O curba de incidenta cumulativa a miocarditei dupa vaccinare este prezentata in Figura 1. Distributia zilelor de la vaccinare pana la aparitia miocarditei este prezentata in Figura S2. Ambele cifre arata evenimente care au loc pe parcursul perioadei postvaccinare si indica o crestere a incidentei dupa a doua doza. Incidenta miocarditei Tabelul 2. Tabelul 2. Incidenta miocarditei la 42 de zile dupa primirea primei doze de vaccin, stratificat in functie de varsta, sex si severitatea bolii. Incidenta totala estimata a miocarditei in decurs de 42 de zile de la primirea primei doze la 100.000 de persoane vaccinate a fost de 2,13 cazuri (interval de incredere [IC] 95%, 1,56 pana la 2,70), care a inclus o incidenta de 4,12 (IC 95%, 2,99 pana la 5,26) in randul pacientilor de sex masculin si 0,23 (IC 95%, 0 pana la 0,49) in randul pacientilor de sex feminin (Tabelul 2). Dintre toti pacientii cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani, incidenta la 100.000 persoane a fost de 5,49 (IC 95%, 3,59 pana la 7,39); printre cei cu varsta de 30 de ani sau mai mult, incidenta a fost de 1,13 (IC 95%, 0,66 pana la 1,60). Cea mai mare incidenta (10,69 cazuri la 100.000 de persoane; 95% CI, 6,93 pana la 14,46) a fost observata in randul pacientilor de sex masculin cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani. In populatia totala, incidenta la 100.000 de persoane in functie de severitatea bolii a fost de 1,62 (IC 95%, 1,12 pana la 2,11) pentru miocardita usoara, 0,47 (IC 95%, 0,21 pana la 0,74) pentru miocardita intermediara si 0,04 (IC 95%) 0 la 0,12) pentru miocardita fulminanta. In cadrul fiecarui strat de severitate a bolii, incidenta a fost mai mare la pacientii de sex masculin decat la pacientii de sex feminin si mai mare la cei cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani decat la cei cu varsta de 30 de ani sau mai mult. Constatari clinice si de laborator Tabelul 3. Tabelul 3. Prezentarea, evolutia clinica si urmarirea a 54 de pacienti cu miocardita dupa vaccinare. Caracteristicile clinice si de laborator ale miocarditei sunt prezentate in Tabelul 3 si Tabelul S3. Simptomul de prezentare a fost durerea toracica in 82% din cazuri. Semnele vitale la internare au fost in general normale; 1 pacient a prezentat instabilitate hemodinamica si niciunul nu a necesitat suport inotrop sau vasopresor sau suport circulator mecanic la prezentare. Electrocardiografia (ECG) la prezentare a aratat supradenivelarea segmentului ST la 20 din 38 de pacienti (53%) pentru care datele ECG erau disponibile la internare; rezultatele la ECG au fost normale la 8 din 38 de pacienti (21%), in timp ce anomalii minore (inclusiv modificari ale undei T, fibrilatie atriala si tahicardie ventriculara nesustinuta) au fost detectate la restul pacientilor. Nivelul de varf median al troponinei T a fost de 680 ng pe litru (IQR, 275 pana la 2075) la 41 de pacienti cu date disponibile, iar nivelul median al creatinkinazei a fost de 487 U pe litru (IQR, 230 pana la 1193) la 28 de pacienti cu date disponibile. In timpul spitalizarii, la 1 pacient s-a dezvoltat socul cardiogen care duce la oxigenarea membranei extracorporale. Niciunul dintre ceilalti pacienti nu a necesitat suport inotrop sau vasopresor sau ventilatie mecanica. Cu toate acestea, 5% au avut tahicardie ventriculara nesustinuta, iar 3% au avut fibrilatie atriala. O proba de biopsie miocardica obtinuta de la 1 pacient a aratat infiltratie perivasculara de limfocite si eozinofile. Durata medie a spitalizarii a fost de 3 zile (IQR, 2 pana la 4). In general, 65% dintre pacienti au fost externati din spital fara niciun tratament medical in curs. Un pacient cu boala cardiaca preexistenta a murit a doua zi dupa externare dintr-o cauza nespecificata. Un pacient care avea antecedente de pericardita si care fusese internat in spital cu miocardita a mai avut trei internari pentru pericardita recurenta, fara implicare miocardica suplimentara dupa episodul initial. Descrieri clinice suplimentare sunt furnizate in Tabelul S4. Ecocardiografie si alte imagini cardiace Rezultatele ecocardiografice au fost disponibile pentru 48 din 54 de pacienti (89%) (Tabelul S5). Dintre acesti pacienti, functia ventriculara stanga a fost normala la internare la 71% dintre pacienti. Dintre cei 14 pacienti (29%) care au avut orice grad de disfunctie ventriculara stanga, 17% au avut disfunctie usoara, 4% disfunctie usoara pana la moderata, 4% disfunctie moderata, 2% disfunctie moderata pana la severa si 2% disfunctie severa. disfunctie. Dintre cei 14 pacienti cu un anumit grad de disfunctie ventriculara stanga la prezentare, ecocardiografia de urmarire in timpul internarii indice a aratat o functie normala la 4 pacienti si disfunctie similara la ceilalti 10. Functia medie a ventriculului stang la externare a fost de 57,56,1%, ceea ce a fost similara cu valoarea medie la prezentare. La o urmarire mediana de 25 de zile (IQR, 14 pana la 37) dupa externare, urmarirea ecocardiografica a fost disponibila pentru 5 din cei 10 pacienti la care ultima evaluare ventriculara stanga inainte de externare a aratat un anumit grad de disfunctie. Dintre acesti pacienti, toti aveau functie ventriculara stanga normala; rezultatele urmaririi ecocardiografice nu au fost disponibile pentru ceilalti 5 pacienti. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca a fost efectuata la 15 pacienti (28%): la 5 pacienti in timpul internarii initiale si la 10 pacienti la o medie de 44 de zile (IQR, 21 pana la 70) dupa externare. In toate cazurile, functia ventriculara stanga a fost normala, cu o fractie medie de ejectie de 616%. Datele din evaluarea cantitativa a intensificarii tardive a gadoliniului au fost disponibile la 11 pacienti, cu o valoare mediana de 5% (IQR, 1 pana la 15) (Tabelul S6). Puncte cheie Intrebare Care sunt constatarile privind imagistica cardiaca la copiii cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19? Constatari In aceasta serie de cazuri de 15 copii care au fost internati cu miocardita dupa primirea vaccinului BNT162b2 cu ARN mesager COVID-19 timp de 1 pana la 5 zile, baietii au fost cel mai adesea afectati dupa a doua doza de vaccin, 3 pacienti au avut disfunctie sistolica ventriculara si 12 pacientii au avut o crestere tardiva a gadoliniului la imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. Nu a existat nicio mortalitate si toti pacientii, cu exceptia unuia, au avut rezultate normale ale ecocardiogramei la urmarire la 1 pana la 13 zile dupa externare. Inseamna ca miocardita asociata vaccinului COVID-19 poate avea o evolutie benigna pe termen scurt la copii; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Abstract Importanta Vaccinul cu ARN mesager BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 a fost autorizat pe 10 mai 2021, pentru utilizare de urgenta la copiii cu varsta de 12 ani si peste. Rapoartele initiale au aratat ca vaccinul a fost bine tolerat fara evenimente adverse grave; cu toate acestea, de la aprobare au fost raportate cazuri de miocardita. Obiectiv Sa revizuiasca rezultatele imagistica cardiaca cuprinzatoare la copiii cu miocardita dupa vaccinul COVID-19. Design, cadru si participanti Acest studiu a fost o serie de cazuri de copii sub 19 ani spitalizati cu miocardita in decurs de 30 de zile de vaccinul cu ARN mesager BNT162b2 COVID-19. Cadrul a fost o unitate de trimitere pediatrica cu un singur centru, iar internarile au avut loc intre 1 mai si 15 iulie 2021. Principalele rezultate si masuri Toti pacientii au fost supusi unei evaluari cardiace, inclusiv o electrocardiograma, ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. Rezultate Cincisprezece pacienti (14 barbati [93%]; varsta medie, 15 ani [interval, 12-18 ani]) au fost internati pentru gestionarea miocarditei dupa ce au primit vaccinul BNT162b2 (Pfizer). Simptomele au debutat la 1 pana la 6 zile dupa administrarea vaccinului si au inclus dureri toracice la 15 pacienti (100%), febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). . Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (mediana, 0,25 ng/ml [interval, 0,08-3,15 ng/ml]) si au atins varful la 0,1 pana la 2,3 zile dupa internare. La examinarea ecocardiografica, scaderea fractiei de ejectie (FE) a ventriculului stang (LV) a fost prezenta la 3 pacienti (20%), iar la 5 pacienti (33%) a fost prezenta o tensiune longitudinala sau circumferentiala globala anormala. Niciun pacient nu a avut revarsat pericardic. Rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca au fost in concordanta cu miocardita la 13 pacienti (87%), inclusiv cresterea tardiva a gadoliniului la 12 pacienti (80%), hiperintensitate regionala la imagistica ponderata T2 la 2 pacienti (13%), fractiune de volum extracelular crescuta la 3 pacienti (20%) si T1 nativ global crescut al VS la 2 pacienti (20%). Niciun pacient nu a necesitat internare la terapie intensiva, iar durata medie a spitalizarii a fost de 2 zile (interval 1-5). La urmarirea la 1 pana la 13 zile dupa externarea din spital, 11 pacienti (73%) au avut remiterea simptomelor. Un pacient (7%) a avut functie sistolica joasa a VS la limita persistenta la ecocardiograma (EF 54%). Nivelurile de troponine au ramas usor crescute la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) a avut tahicardie ventriculara nesustinuta pe monitor ambulator. Concluzii si relevanta In acest studiu de serie mica de cazuri, miocardita a fost diagnosticata la copii dupa vaccinarea COVID-19, cel mai frecvent la baieti dupa a doua doza. In aceasta serie de cazuri, in urmarirea pe termen scurt, pacientii au fost usor afectati. Riscurile pe termen lung asociate miocarditei postvaccinare raman necunoscute. Sunt necesare studii mai ample cu o urmarire mai lunga pentru a informa recomandarile pentru vaccinarea COVID-19 la aceasta populatie. Introducere SARS-CoV-2 a fost identificat pentru prima data in China si a evoluat rapid spre o pandemie globala. Vaccinurile pentru prevenirea infectiei cu SARS-CoV-2 sunt abordarea standard actuala pentru stoparea pandemiei. In SUA, vaccinurile cu ARN mesager (ARNm) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ARNm-1273 (Moderna) si Ad26.COV2.S (Janssen) au primit autorizatie de utilizare de urgenta pentru adulti. La 10 mai 2021, autorizatia de utilizare de urgenta a vaccinului BNT162b2 a fost extinsa la copiii cu varsta de 12 ani si peste.1 Miocardita a fost raportata ca o complicatie rara a vaccinarii impotriva altor virusuri.2 Nu a fost raportata in studiile initiale cu vaccinul cu ARN mesager COVID-19, desi capacitatea de a detecta evenimente rare a fost limitata de dimensiunea esantionului. De la autorizarea utilizarii de urgenta, a fost raportata miocardita la adolescenti si adulti tineri dupa vaccinul COVID-19.3-5 In aceasta serie, detaliem aparitia miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 la o populatie de adolescenti, inclusiv evaluarea imagistica cardiaca completa si urmare. Metode Populatia Aceasta serie de cazuri a inclus toti pacientii cu varsta sub 19 ani internati in centrul nostru cu miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19. Miocardita a fost definita ca durere in piept si un nivel crescut al troponinei in absenta unui diagnostic alternativ. Consiliul de examinare institutional de la Spitalul de Copii din Boston a aprobat acest studiu si a acordat o scutire de la consimtamantul informat datorita utilizarii datelor deidentificate si cerintelor 45 CFR 46. Acest studiu a urmat ghidul de raportare pentru seriile de cazuri. Colectarea datelor si definitii Elementele de date clinice, inclusiv caracteristicile demografice, valorile de laborator si cursul spitalului, au fost colectate din fisa medicala electronica. Rasa si etnia pacientilor au fost auto-raportate de catre pacienti sau parinti conform categoriilor de recensamant din SUA6 si au fost colectate din cauza asocierii lor cunoscute cu bolile legate de COVID-19. Nivelul crescut al troponinei T a fost definit ca o valoare a troponinei mai mare de 0,01 ng/mL. Evaluarea cardiaca pentru toti pacientii a inclus electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR). Disfunctia sistolica ventriculara a fost definita ca o fractie de ejectie a ventriculului stang (LV) egala cu sau mai mare de 55% pe rezultatele ecocardiogramei sau CMR. Deformarea longitudinala globala de varf ecocardiografica a fost masurata dintr-o vedere apicala cu 4 camere si deformarea circumferentiala globala de varf dintr-o vedere parasternala pe axa scurta la nivel mediu papilar folosind software-ul (Tom Tec Image Arena, versiunea 4.6; TOMTEC). Valorile tulpinii au fost considerate anormale daca scorul z era mai mic sau egal cu -2 pentru varsta. Disfunctia diastolica a fost definita ca un scor z mai mic sau egal cu -2 pentru varsta, pentru Doppler tesut septal e, peretele liber e LV sau raportul E/e. Evaluarea CMR a inclus fractia de ejectie a VS, imagistica miocardica ponderata in T2, T1 global nativ VS, T2 global LV, fractia de volum extracelular si cresterea tardiva cu gadoliniu (LGE). Analize statistice Statisticile descriptive au fost calculate pentru toate variabilele de studiu. Variabilele cantitative au fost rezumate ca mediana si interval, iar variabilele categoriale ca frecvente si procente. Rezultate Cincisprezece pacienti au fost internati la Departamentul de Cardiologie, Spitalul de Copii din Boston pentru gestionarea miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 intre 1 mai si 15 iulie 2021. Varsta medie a fost de 15 ani (interval, 12-18 ani), iar majoritatea pacientilor erau barbat (n = 14 [93%]). Pacienti s-au autoidentificat ca non-hispanici albi (n = 8 [53%]), hispanici albi (n = 2 [15%]), alti hispanici (n = 1 [8%]), alti non-hispanici (n = 1 [8%]), si necunoscut (n = 3 [20%]) (Tabel). Toti pacientii au primit vaccinul ARNm BNT162b2. Simptomele au aparut dupa a doua doza de vaccin in toate cazurile, cu exceptia unuia. Niciun pacient nu a avut o infectie anterioara cunoscuta cu COVID-19, desi 1 avea anticorpi reactivi SARS-CoV-2 la proteina nucleocapsida. Durerea toracica la 15 din 15 pacienti (100%) a inceput la o medie de 3 zile (interval, 1-6 zile) dupa administrarea vaccinului si a durat 1 pana la 9 zile. Alte simptome au inclus febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). Sapte pacienti (47%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase (2 g/kg) si metilprednisolon (1 mg/kg/doza de doua ori pe zi, trecute la prednison in momentul externarii). Durata sederii in spital a fost o medie de 2 zile (interval, 1-5 zile) si niciun pacient nu a necesitat internare la terapie intensiva. troponina Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (mediana, 0,25 ng/ml [interval, 0,08-3,15 ng/ml]) si au atins varful la 0,1 pana la 2,3 zile dupa internare (Tabel). La momentul externarii, nivelul troponinei a scazut substantial, dar a ramas crescut la toti pacientii (Figura 1). Ecocardiograma La ecocardiograma de internare, 3 pacienti (20%) au avut disfunctie ventriculara sistolica VS globala (EF 44%, 49% si 53%), dintre care unul a avut si anomalie regionala de miscare a peretelui la varf. Doi pacienti (13%) cu disfunctie sistolica au avut indici anormali ai functiei diastolice, iar 1 pacient (7%) cu FE limita (55%) a prezentat semne de disfunctie diastolica. Cinci pacienti (33%) au avut o tensiune globala longitudinala sau circumferentiala globala anormala (Figura 2; eFigura 1 si eTable din supliment). Niciun pacient nu a avut anevrism de artera coronara sau revarsat pericardic. Electrocardiograma Cea mai frecventa constatare a fost supradenivelarea difuza a segmentului ST in concordanta cu pericardita, prezenta la internare la 6 pacienti (40%) si la un moment dat in timpul internarii la 8 pacienti (53%). Patru pacienti suplimentari au avut modificari nespecifice ale segmentului ST. Un pacient (functie ventriculara sistolica si diastolica normala; LGE pe CMR) a avut tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul internarii in spital. Modificarile undei ST-T au persistat la momentul externarii la 9 pacienti (69%). Niciun pacient nu a avut interval PR, durata QRS sau prelungire a duratei QTc. Rezonanta magnetica cardiaca Imagistica CMR a fost efectuata la toti pacientii la 1 pana la 7 zile dupa aparitia simptomelor. Disfunctia sistolica VS a fost prezenta la 3 pacienti (25%). Constatari in concordanta cu miocardita au fost gasite la 13 pacienti (87%). LGE a fost prezent la 12 pacienti si cel mai adesea gasit in regiunile inferolaterale (n = 3) si anterolaterale (n = 4) (eTable si eFigura 2 din supliment). Fractia de volum extracelular a fost la limita crescuta (28%-30%) la 4 pacienti (27%) si crescuta (>30%) la 3 pacienti (25%). T1 nativ global LV a fost crescut la limita (1080-1100 milisecunde) la 2 pacienti si crescut (>1100 milisecunde) la 2 pacienti. Doi pacienti au prezentat hiperintensitate regionala la imagistica ponderata in T2. T2 global LV a fost ridicat la limita (56-60 milisecunde) la 1 pacient. Urmare Informatiile de urmarire dupa externarea din spital au fost disponibile pentru toti pacientii (vizita virtuala la 1 pacient; in persoana cu testare la 14 pacienti) si au avut loc la 1 pana la 13 zile dupa externare. Patru pacienti (27%) au fost asimptomatici, cu rezultate normale ale troponinei, ECG si ecocardiograma. Patru pacienti (27%) au avut simptome persistente, inclusiv oboseala la 3 pacienti (25%) si durere toracica continua la 1 pacient (7%). Niciunul dintre pacientii cu simptome persistente nu a avut EF scazut la momentul prezentarii initiale (1 cu tulpina anormala) si 3 pacienti (75%) au avut rezultate CMR anormale cu LGE. Un pacient asimptomatic (7%) a avut FE LV scazuta la limita persistenta (54%), incordare circumferentiala redusa (scor z, -2,3) si viteza e laterala redusa (scor z, -2,8) masurata prin ecocardiograma la 8 zile dupa externare. ; toti ceilalti pacienti au avut rezultate normale la ecocardiograma. Functia sistolica ventriculara s-a restabilit (FE>55%) in 2 pana la 11 zile (Figura 1). Modificarile ECG au persistat la 4 pacienti (33%) si au inclus modificari nespecifice ale undei ST-T la 4 pacienti (33%) sau o noua inversare a undei T la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) cu tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul internarii in spital a avut recurenta tahicardiei ventriculare nesustinute la 6 zile de monitorizare ECG ambulatorie, in ciuda initierii terapiei cu beta-blocante. Nivelurile de troponine au ramas usor crescute la urmarire la 3 pacienti (20%) (Figura 1). Un pacient (7%) cu un nivel de troponina crescut persistent (0,05 ng/mL) a avut oboseala continua. Toti pacientii cu niveluri persistente de troponine au avut anomalii anterioare ale CMR (2 pacienti cu LGE, 1 pacient cu fractie de volum extracelular crescuta). Discutie In aceasta experienta timpurie de 15 cazuri, miocardita a aparut de obicei la pacientii de sex masculin dupa a doua doza de vaccin COVID-19. Toti pacientii din aceasta serie au avut o evolutie benigna; niciunul nu a necesitat internare la terapie intensiva si toti au fost externati in viata din spital in decurs de 5 zile. Functia sistolica a VS la prezentare a fost normala la majoritatea pacientilor si s-a normalizat in cateva zile la toti pacientii, cu exceptia unuia, care aveau o functie limitara persistenta a VS. Aceasta constatare difera de alte forme de miocardita in care disfunctia si aritmiile sistolice VS sunt mai frecvente, cu 50% dintre copii necesitand internare la terapie intensiva, o durata medie de spitalizare de 14,4 zile si o rata a mortalitatii de 7,8%. 9 Desi pana in prezent cazurile de miocardita asociate vaccinului au avut o evolutie necomplicata pe termen scurt, prognosticul pe termen lung ramane neclar. De notat, CMR LGE a fost o descoperire frecventa la momentul diagnosticului. In acest cadru clinic, LGE reflecta un volum crescut de distributie al agentului de contrast pe baza de gadoliniu in regiunea afectata probabil legat de necroza miocitelor si/sau edem extracelular. In miocardita neasociata la vaccin, prezenta LGE este asociata cu risc crescut de evenimente cardiovasculare adverse in timpul urmaririi.10-12 Astfel, studiile longitudinale ale pacientilor cu miocardita dupa vaccinul COVID-19 vor fi importante pentru a intelege mai bine riscurile pe termen lung. . Pana in prezent, au existat 1226 de rapoarte de miocardita dupa vaccinarea cu ARN mesager catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS), inclusiv 687 la persoane cu varsta sub 30 de ani.13 Ratele brute de raportare folosind datele de administrare a vaccinurilor estimeaza cea mai mare rata in randul persoanelor de sex masculin. cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani (62,8 cazuri per milion), similar cu observatiile noastre. In ciuda riscurilor de miocardita asociate cu vaccinarea, beneficiile vaccinarii probabil depasesc riscurile la copii si adolescenti. Se estimeaza ca vaccinarea impotriva COVID-19 la barbatii cu varste cuprinse intre 12 si 29 de ani poate preveni 11 000 de cazuri de COVID-19, 560 de spitalizari, 138 de internari in sectia de terapie intensiva si 6 decese, comparativ cu 39 pana la 47 de cazuri de miocardita asteptate. Limitari Acest studiu are limitari. Limitarile acestei serii includ lipsa datelor de administrare a vaccinului COVID-19, care nu permit calcularea incidentei sau identificarea factorilor de risc pentru miocardita. Este posibil ca cazurile usoare sa fi fost omise din cauza noutatii acestei complicatii si a lipsei screening-ului de rutina. Concluzii Miocardita poate fi o complicatie rara dupa vaccinarea COVID-19 la pacientii cu varsta sub 19 ani. In acest studiu de serie de cazuri, cursul clinic pe termen scurt a fost usor la majoritatea pacientilor; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Riscurile si beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 trebuie luate in considerare pentru a ghida recomandarile de vaccinare la aceasta populatie. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 20 iulie 2021. Publicat online: 10 august 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.3471 Autor corespondent: Audrey Dionne, MD, Departamentul de Cardiologie, Spitalul de Copii din Boston, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115 (audrey.dionne@cardio.chboston.org). Contributii ale autorului: Dr. Dionne a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Dionne, Baker, Prakash, Saleeb, Newburger, Friedman. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, De Ferranti, Newburger, Friedman. Redactarea manuscrisului: Dionne, Prakash, Friedman. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, Saleeb, De Ferranti, Newburger, Friedman. Analiza statistica: Dionne, Sperotto. Suport administrativ, tehnic sau material: Chamberlain, Baker, Castellanos, Saleeb, Friedman. Supraveghere: Baker, Prakash, Newburger, Friedman. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Finantare/Suport: Acest studiu a fost finantat de Fundatia McCance (JWN). Rolul finantatorului/Sponsorului: Finantatorul nu a avut niciun rol in proiectarea si desfasurarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datelor; pregatirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului; si decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Majoritatea cazurilor de miocardita suspectata de vaccin COVID-19 care apar la persoane <21 de ani au o evolutie clinica usoara, cu rezolutie rapida a simptomelor. Constatarile anormale la RMN cardiac au fost frecvente. Studiile viitoare ar trebui sa evalueze factorii de risc, mecanismele si rezultatele pe termen lung. Raportam 139 de adolescenti si adulti tineri cu 140 de episoade de miocardita suspectata (49 confirmate, 91 probabile) la 26 de centre. Majoritatea pacientilor au fost barbati (n=126, 90,6%) si albi (n=92, 66,2%); 29 (20,9%) erau hispanici; iar varsta medie a fost de 15,8 ani (interval, 12,120,3; intervalul interquartile [IQR], 14,517,0). Suspiciunea de miocardita a aparut la 136 de pacienti (97,8%) dupa vaccinul ARNm, cu 131 (94,2%) dupa vaccinul Pfizer-BioNTech; 128 (91,4%) au aparut dupa a doua doza. Simptomele au inceput la o medie de 2 zile (interval, 0-22; IQR, 1-3) dupa vaccinare. Cel mai frecvent simptom a fost durerea toracica (99,3%). Pacientii au fost tratati cu antiinflamatoare nesteroidiene (81,3%), imunoglobulina intravenoasa (21,6%), glucocorticoizi (21,6%), colchicina (7,9%) sau fara terapii antiinflamatoare (8,6%). Douazeci si sase de pacienti (18,7%) au fost in sectia de terapie intensiva, 2 au fost tratati cu suport inotrop/vasoactiv si niciunul nu a necesitat oxigenare extracorporeala a membranei sau a murit. Starea mediana in spital a fost de 2 zile (interval, 0-10; IQR, 2-3). Toti pacientii au avut troponina I crescuta (n=111, 8,12 ng/ml; IQR, 3,5015,90) sau T (n=28, 0,61 ng/ml; IQR, 0,251,30); 69,8% au avut ECG anormale si aritmii (7 cu tahicardie ventriculara nesustinuta); iar 18,7% au avut fractie de ejectie a ventriculului stang <55% la ecocardiograma. Din 97 de pacienti care au fost supusi RMN cardiac la o medie de 5 zile (interval, 0-88; IQR, 3-17) de la debutul simptomelor, 75 (77,3%) au avut constatari anormale: 74 (76,3%) au avut o crestere tardiva a gadoliniului, 54 ( 55,7%) au avut edem miocardic, iar 49 (50,5%) au indeplinit criteriile Lake Louise. Dintre 26 de pacienti cu fractiune de ejectie a ventriculului stang <55% la ecocardiograma, toti cu urmarire au avut functie normalizata (n=25). Am colectat retrospectiv date privind pacientii cu varsta <21 de ani care s-au prezentat inainte de 4 iulie 2021, cu suspiciune de miocardita in decurs de 30 de zile de la vaccinarea COVID-19. Criteriile Lake Louise au fost utilizate pentru rezultatele RMN cardiace. Cazurile de miocardita au fost clasificate ca confirmate sau probabile pe baza definitiilor Centers for Disease Control and Prevention. Intelegerea cursului clinic si a rezultatelor pe termen scurt ale miocarditei suspectate dupa vaccinarea impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19) are implicatii importante pentru sanatatea publica in decizia de vaccinare a tinerilor. Perspectiva clinica Ce este nou? Suspectarea miocarditei asociata temporar cu vaccinarea impotriva coronavirusului 2019 (COVID-19) a fost raportata la adolescenti 12 ani si la adulti tineri de la autorizarea utilizarii de urgenta a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19, in special la adolescenti de sex masculin si adultii tineri. . Desi majoritatea pacientilor cu miocardita suspectata asociata cu vaccinul au functie sistolica ventriculara normala la ecocardiograma, multi au constatari anormale care sugereaza miocardita la RMN cardiac in contextul unor cresteri ale troponinei si modificari electrocardiografice. Aritmiile ventriculare si nevoia de medicamente inotrope/vasoactive au fost rare si niciun pacient nu a murit sau nu a necesitat suport circulator mecanic. Care sunt implicatiile clinice? In ciuda dovezilor RMN de laborator si cardiace de leziuni miocardice, majoritatea adolescentilor si adultilor tineri cu suspiciune de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 au o recuperare rapida a simptomelor si o evolutie clinica usoara. Sunt necesare studii suplimentare pentru a intelege mai bine momentul rezolutiei leziunii miocardice, mecanismul leziunii miocardice si rezultatele pe termen lung. Au fost raportate cazuri rare de miocardita la adulti13 dupa vaccinarea impotriva coronavirusului 2019 (COVID-19) in Israel4 si in armata SUA5, majoritatea cazurilor aparand la barbati sub 30 de ani. De la autorizarea de administrare a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19 la cei cu varsta de pana la 12 ani, a fost raportata si la adolescenti suspecte de miocardita asociata temporar cu vaccinul.68 Miocardita a fost asociata cu alte vaccinuri, cum ar fi variola9 si gripa10, desi datele sunt limitate in ceea ce priveste simptomele, evolutia clinica si rezultatele pe termen scurt ale suspectarii miocarditei dupa vaccinarea COVID-19. La 23 iunie 2021, Comitetul consultativ privind practicile de imunizare a Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) a raportat o legatura probabila intre vaccinarea cu ARNm COVID-19 si miocardita, in special, la cei 39 de ani.11 Ne propunem sa descriem un serie mare de cazuri de miocardita suspectata legata temporar de vaccinul COVID-19 la adolescenti si adulti tineri sub 21 de ani din Statele Unite si Canada. Metode Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzator, la cerere rezonabila. Pacientii Am colectat date retrospectiv pentru adolescenti si adulti tineri cu varsta sub 21 de ani care au prezentat simptome, markeri de laborator si rezultate imagistice privind miocardita in 30 de zile de la vaccinarea COVID-19 din 26 de centre medicale pediatrice din Statele Unite si Canada inainte de 4 iulie, 2021. Am inclus pacienti cu miocardita suspectata clinic12,13 care aveau niveluri crescute de troponine si ECG anormale, functie cardiaca la imagistica neinvaziva sau constatari in concordanta cu miocardita la RMN cardiac (cMRI), inclusiv edem miocardic sau intensificare tardiva a gadoliniului.14 Cazuri de suspectare. Miocardita asociata vaccinului (VAM) a fost clasificata ca probabila sau confirmata folosind definitiile de caz CDC (Tabelul 1).11 Tabel 1. Centers for Disease Control and Prevention Definitii de caz pentru cazurile probabile si confirmate de miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 Caz probabil Caz confirmat 1 simptom nou sau care se agraveaza 1 simptom nou sau care se agraveaza: Durere toracica, presiune sau disconfort Durere toracica , presiune sau disconfort Dispnee sau dificultati de respiratie Dispnee sau dificultati de respiratie Palpitatii Palpitatii Sincopa Sincopa SI 1 descoperire noua de: SI Troponina crescuta Confirmare histologica a miocarditei Monitorizare anormala a ECG sau a ritmului in concordanta cu miocardita SAU Functie anormala a peretelui sistolic sau a peretelui ventricular. pe ecocardiograma Troponina crescuta si rezultate RMN cardiace in concordanta cu criteriile Lake Louise initiale sau revizuite pentru miocardita14 Constatari RMN cardiac in concordanta cu criteriile Lake Louise initiale sau revizuite pentru miocardita14 SI nicio alta cauza identificabila a simptomelor si constatarilor SI nicio alta cauza identificabila a simptome si constatari Am exclus pacientii la care nivelurile de troponine nu au fost masurate sau care au avut niveluri normale de troponine sau care au avut o cauza alternativa plauzibila pentru suspectarea miocarditei. Evaluarile pentru cauze alternative au fost la latitudinea siturilor pe baza evaluarilor locale (Tabelul S1). Daca un pacient a prezentat simptome si constatari care sugereaza miocardita dupa >1 doza de vaccin, prezentarea mai grava a fost adaugata la datele agregate pentru analiza. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare institutionale ale fiecarui centru si au fost acordate derogari de consimtamant. Date Obtinute Am colectat date demografice, clinice, de laborator, imagistice si ECG neidentificate si tintite, precum si date privind rezultatele pe termen scurt. Infectia anterioara cu COVID-19 a fost definita ca avand antecedente personale de testare a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS CoV-2) confirmate in laborator si a avut simptome si membri ai familiei imediate care au fost testati pozitiv pentru SARS CoV-2, dar pacientul nu a fost testat. Functia sistolica a ventriculului stang a fost clasificata ca normala daca a fost clasificata ca normala prin evaluare locala sau daca fractia de ejectie a ventriculului stang (FEVS) a fost 55%; scaderea usoara a functiei sistolice a fost definita ca FEVS <45% pana la 54%, scazuta moderat daca 35% pana la 44% si scazuta sever daca <35%. Decizia si momentul de a obtine cMRI au fost la discretia echipelor clinice locale, iar cMRI-urile au fost efectuate folosind protocoale locale (Tabelul S2). Datele despre cMRI au fost colectate retrospectiv din rapoartele clinice. Analize statistice Statisticile descriptive includ procente pentru variabile discrete si valori medii cu interval sau interval intercuartil pentru variabile continue. Un test exact Fisher sau un test Wilcoxon cu suma a fost utilizat pentru a compara markerii de severitate a bolii la pacientii care au facut fata fata de nu au fost supusi cMRI si timpul pana la cMRI la cei care au fost normali versus anormali. Markerii severitatii bolii au inclus nevoia de spitalizare in unitatea de terapie intensiva (UTI), disfunctia ventriculara stanga la ecocardiograma si nivelurile de troponina I, care au fost efectuate mai frecvent decat troponina T. Toate analizele au fost efectuate folosind Stata 11.2 (College Station, TX) . Rezultate Incepand cu 4 iulie 2021, 146 de episoade de VAM suspectate clinic au avut loc la 145 de adolescenti si adulti tineri sub 21 de ani in 26 de centre, cu 6 pacienti exclusi din cauza lipsei de troponine anormale. Astfel, au fost analizate 140 de episoade la 139 de pacienti. Un pacient a prezentat suspiciune de miocardita dupa ambele doze de vaccin Pfizer-BioNTech, cu o evolutie mai severa dupa a doua doza; datele din al doilea episod al sau sunt incluse in analiza agregata, asa cum este detaliat mai tarziu in acest articol. Majoritatea pacientilor au fost albi (n=92, 66,2%), non-hispanici (n=96, 69,1%) si barbati (n=126, 90,6%), cu o varsta medie de 15,8 ani (interval, 12,1-20,3). IQR, 14,517,0; Tabelul 2). Pe baza simptomelor, a datelor de laborator si imagistice, 49 (35,0%) episoade de miocardita suspectata au indeplinit criteriile pentru miocardita confirmata prin clasificarea CDC, iar restul de 91 (65,0%) episoade ar fi clasificate ca probabile. Niciun pacient nu a suferit biopsie endomiocardica. Tabel 2. Variabile demografice si istoricul infectiei cu COVID-19 Variabila Valoare Total adolescenti si adulti tineri, n 139 Varsta, y (interval; interval interquartil) 15,8 (12,120,3; 14,517,0) 12 pana la <16, n (%) 73 (52,5) 16 pana la 20, n (%) 66 (47,5) Sex masculin, n (%) 126 (90,6) Rasa, n (%) Alb 92 (66,2) Negru 6 (4,3) Asiatic 9 (6,5) Nativ Nativ american sau din Alaska 2 (1,4) Altele 13 (9,4) Necunoscut sau a refuzat sa raspunda 17 (12,2) Etnie, n (%) Hispanic 29 (20,9) Necunoscut/a refuzat sa raspunda 14 (10,1) Infectie anterioara cu COVID-19 Da (prin istoric), n (%) 10 (7,2) Luni de la infectia cunoscuta cu COVID-19, n (interval) 5 (<110) Da (prin anticorp nucleocapsid COVID-19; n=82), n (%) 10 ( 7.2) Fara antecedente si anticorp nucleocapsida negativ, n (%) 94 (67,6) Istoric necunoscut si niciun anticorp nucleocapsida testat, n (%) 30 (21,6) Din cele 140 de episoade de VAM suspectate clinic, 124 (88,6%) au fost evaluate cu testarea reactiei in lant a polimerazei SARS CoV-2 la momentul prezentarii (Tabelul S1), toate fiind negative. Doi pacienti au avut testare pozitiva pentru reactia in lant a polimerazei in decurs de 32 de zile de la prezentarea suspectarii miocarditei si, prin urmare, nu au fost testati din nou. Cincisprezece (10,7%) pacienti au avut dovezi de infectie anterioara cu COVID-19 in functie de istoric (n=5), anticorpi nucleocapside pozitivi (n=5) sau ambele (n=5). Infectia anterioara cu COVID-19 a avut loc cu <1 luna pana la pana la 10 luni inainte de episodul suspect de miocardita la cei 10 pacienti cu antecedente cunoscute. Majoritatea (n=94, 67,6%) nu au avut antecedente de infectie si au avut anticorpi nucleocapside negativi la COVID-19, desi la 30 de pacienti (21,6%) istoricul a fost necunoscut si nu a fost efectuat nicio testare a anticorpilor nucleocapside (Tabelul 2). Dintre cei 12 pacienti care s-au prezentat cu miocardita dupa prima doza de vaccin, 6 aveau antecedente de infectie cu COVID-19 sau prezentau anticorpi nucleocapside. Evaluarea cauzelor microbiene alternative pentru suspectarea miocarditei a variat (Tabelul S1), fara alternative plauzibile determinate de centre. Niciunul nu a avut antecedente de sindrom inflamator multisistem la copii asociat cu COVID-19 (MIS-C). Date de vaccinare, simptome si curs clinic Majoritatea pacientilor cu suspiciune de miocardita au primit vaccin ARNm, cu 131 (94,2%) dupa vaccinurile Pfizer-BioNTech si 5 (3,6%) dupa vaccinurile Moderna. Un caz (0,7%) a aparut dupa vaccinul Johnson & Johnson. Marca vaccinului a fost necunoscuta la 2 pacienti. Pacientii s-au prezentat mai frecvent dupa a doua doza (n=128, 91,4%; Tabelul 3). Debutul simptomelor a avut loc la o medie de 2 zile (interval, 022; IQR, 13) dupa administrarea vaccinului, 5 pacienti prezentand simptome la 7 pana la 20 de zile si doar 1 prezentand simptome 21 zile dupa vaccinare. Durerea toracica a fost cel mai frecvent simptom, care a aparut la 138 de pacienti (99,3%). Febra si dificultati de respiratie au aparut fiecare la 30,9% si, respectiv, 27,3% dintre pacienti (Tabelul 3). Tabel 3. Vaccin contra COVID-19 si date clinice Valoare variabila Total adolescenti si adulti tineri, n 139 Marca vaccinului COVID-19, n (%) Pfizer-BioNTech 131 (94,2) Moderna 5 (3,6) Johnson & Johnson 1 (0,7) Necunoscut 2 (1,4) Doza de vaccin cu simptome (n=140), n (%) Prima doza 12 (8,6) A doua doza 128 (91,4) Zile de la administrarea vaccinului pana la debutul simptomelor, n (interval; interval interquartil) 2 (0) 22; 13) Simptome, n (%) Durere toracica 138 (99,3) Febra (temperatura 100,4 F sau tactila) 43 (30,9) Dificultati de respiratie 38 (27,3) Cefalee 22 (15,8) Mialgii 19 (13. Varsaturi 17 (12,2) Oboseala 11 (7,9) Palpitatii 7 (5,0) Eruptii cutanate 5 (3,6) Diaree 3 (2,2) Conjunctivita 1 (0,7) Sedere in terapie intensiva, n (%) 26 (18,7) Inotrope utilizate, n (%) 2 (1,4) Zile de spitalizare, n (interval, interval intercuartil) 2 (010; 23) Mortalitate, n 0 Desi 26 de pacienti (18,7%) au fost gestionati in UTI, suportul inotrop/vasoactiv a fost utilizat doar la 2 (1,4%): 1 pacient a fost tratat cu epinefrina si norepinefrina, iar celalalt pacient a fost tratat cu milrinona. Niciun pacient nu a necesitat oxigenare extracorporeala cu membrana. Toti pacientii au supravietuit. Durata medie de spitalizare a fost de 2 zile (interval, 0-10; IQR, 2-3). Majoritatea pacientilor (n=113, 81,3%) au fost tratati cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); 76 (54,7%) au fost tratati numai cu AINS. Imunoglobulina intravenoasa (IVIG) a fost administrata la 30 de pacienti (21,6%), cu glucocorticoizi administrati si la 30 de pacienti (Figura 1). Regimurile de glucocorticoizi au variat, variind de la glucocorticoizi intravenosi singuri (n=6) la doze de 0,5 pana la 10 mgkg1d1 timp de 1 pana la 3 zile, pana la glucocorticoizi orali singuri (n=2) la 0,5 pana la 0,67 mg kg1d1 timp de 5 pana la 10 zile, sau glucocorticoizi intravenos si orali (n=22) cu o scadere de la 2 pana la 73 de zile. Colchicina a fost utilizata la 11 pacienti (7,9%). Doisprezece pacienti (8,6%) au avut o imbunatatire clinica completa fara terapii antiinflamatorii. Figura 1. Terapii antiinflamatorii utilizate in tratamentul miocarditei suspectate legate temporal de vaccinarea COVID-19. COVID-19 indica boala coronavirus 2019. Date de laborator Toti pacientii au avut troponina I crescuta (mediana, 8,12 ng/ml; IQR, 3,5015,90 ng/ml; n=111) sau T (mediana, 0,61 ng/ml; IQR, 0,251,3 ng/ml; n=28; Tabelul 4). Nivelurile mediane ale proteinei C-reactive au fost usor crescute (3,3 mg/dL; IQR, 1,16,2 mg/dL; n=116). Nivelul median al peptidei natriuretice din creier a fost in intervalul normal (55,0 pg/mL; IQR, 18,9147,0 pg/mL; n=101) si mediana NT-proBNP (peptida natriuretica de tip N-terminal pro-B) a fost usor crescuta (159 pg/mL; IQR, 91,5810,3 pg/mL; n=8; Tabelul 4). Tabel 4. Date de laborator, ECG si imagistice Valoare variabila Valori maxime de laborator Troponina (N=139) Troponina I, ng/mL (n=111) (Normal de referinta <0,04 ng/mL) 8,12 (IQR, 3,5015,90) Troponina T, ng/mL (n=28) (Normal de referinta 0,014 ng/mL) 0,61 (IQR, 0,251,30) Peptida natriuretica cerebrala, pg/mL (n=101) (Normal de referinta <100 pg/mL) 55,0 (IQR, 18,9147,0) NT-Pro-BNP, pg/mL (n=8) (Normal de referinta <125 pg/mL) 159 (IQR, 91,5810,3) Proteina C-reactiva, mg/dL (n=116) (Normal de referinta <0,3 mg/dL) 3,3 (IQR, 1,16,2) ECG de testare/imaging (N=138), n (%) Anormal 97 (69,8) Normal 41 (29,5) Constatari anormale de ECG sau aritmii (n=97) ) Modificari/denivelare ale undei ST sau T 95 (97,9) Tahicardie ventriculara nesustinuta (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 7 (5,0) QRS de joasa tensiune 5 (3,6) Contractii ventriculare premature (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 3 (2,2) Tahicardie atriala (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 1 (0,7) Contractii atriale premature 1 (0,7) Bloc atrioventricular de gradul I 1 (0,7) Bloc cardiac complet 1 (0,7) Ecocardiograma (N=139) Ventriculul stang fractie de ejectie, n (%) Normal (55%) 113 (81,3) Disfunctie usoara (45%54%) 22 (15,8) Disfunctie moderata (35%44%) 2 (1,4) Disfunctie severa (<35%) 2 (1,4) Revarsat pericardic de dimensiuni mici, n (%) 1 (0,7) RMN cardiac (n=97) Zile de la debutul simptomelor pana la RMN cardiac 5 (interval 188; IQR, 317) Fractia de ejectie a ventriculului stang 60,0% (55,0%62,7%) Ejectie ventriculara dreapta n fractie 57,3% (52,9%62,0%) Constatari anormale, n (%) 75 (77,3) Amplificare tardiva cu gadoliniu 74 (98,7) Edem miocardic 54 (72,0) Criterii Lake Louise (da), n (%) 49 (50,5) Centers for Disease Control and Prevention definitia de caz de miocardita (N=140), n (%) Confirmat 49 (35,0) Probabil 91 (65,0) ECG si aritmii ECG au fost obtinute la 138 de pacienti (99,3%); 97 (69,8%) dintre ECG au prezentat rezultate anormale. Cele mai frecvente constatari anormale ECG au fost anomaliile/elevarea segmentului ST si a undei T (n=95, 97,9%; Figura 2A), cu tensiuni scazute observate si la unele (n=5, 3,6%). Din cei 5 pacienti cu tensiuni scazute, 3 au avut tensiuni normale in decurs de 3,5 saptamani; unul nu a urmarit cu site-ul contributor si, prin urmare, nu au fost disponibile ECG de urmarire; unul a continuat sa aiba tensiuni scazute la 5,5 saptamani. Au fost observate ocazional contractii premature ventriculare (n=3) sau atriale (n=1), tahicardie atriala (n=1), bloc atrioventricular de gradul I (n=1) si bloc cardiac complet (n=1), desi mai putin frecvente. . Figura 2. Anomalii electrocardiografice si tulburari de ritm observate in miocardita suspectata legata temporal de vaccinare. A, supradenivelare ST difuza pe ECG al unui baiat de 15 ani care prezinta durere in piept si niveluri crescute de troponine la 2 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer. B, urmarirea monitorului Holter care arata o serie de 15 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta cu o rata de 170 de batai pe minut la un baiat de 17 ani care a avut cuple ventriculare si o serie de 3 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul spitalizarii pentru suspecte miocardita dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. Tahicardia ventriculara nesustinuta a aparut la 7 pacienti (5,0%), fie la ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie. Sase au avut FEVS normala la ecocardiograma, iar unul a avut o scadere usoara a functiei sistolice (FEVS=50%). Dintre cei 6 pacienti cu tahicardie ventriculara carora li s-a efectuat RMNc, toti au prezentat intensificare tardiva cu gadoliniu si edem miocardic. Doi pacienti au fost tratati numai cu AINS, 1 cu IgIV si AINS, 2 cu IgIV si glucocorticoizi, 1 cu glucocorticoizi si AINS si 1 cu IgIV, glucocorticoizi si AINS; acest ultim pacient a avut o serie de 15 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta pe un monitor Holter (Figura 2B) si a fost readmis si tratat cu atenolol. Un pacient s-a prezentat la un serviciu de urgenta cu dureri in piept si a fost diagnosticat cu bloc cardiac complet. A fost internat la UTI pediatric pentru monitorizare si nu a fost nevoie de stimulare. Functia sistolica ventriculara a fost normala la ecocardiograma, iar RMNc a evidentiat cresterea tardiva a gadoliniului fara semne de edem miocardic. Acest pacient a fost tratat cu IgIV si steroizi, iar ritmul si-a revenit in 24 de ore de la internare. Imagistica cardiaca Ecocardiografia a fost efectuata la toti pacientii. Majoritatea (n=113, 81,3%) au avut functie sistolica normala, in timp ce 22 (15,8%) au avut disfunctie usoara, 2 (1,4%) au avut disfunctie moderata si 2 (1,4%) au avut disfunctie severa (Tabelul 4). Douazeci si cinci de pacienti cu FEVS <55% au avut recuperarea functiei sistolice la normal, 1 pacient asteptand urmarire in ambulatoriu la momentul prezentarii prezentarii. Doar 1 pacient a avut un revarsat pericardic, care a fost mic. Un pacient a avut dilatare a arterei coronare, cu detalii suplimentare, dupa cum se noteaza mai tarziu in acest articol. RMNc initial a fost efectuat la 97 de pacienti la o medie de 5 zile (interval, 1-88; IQR, 3-17) dupa debutul simptomelor, dintre care 75 (77,3%) au avut anomalii. Printre pacientii cu cMRI anormale, a fost observata cresterea tardiva a gadoliniului la 74 (98,7%) si edem miocardic a fost prezent la 54 (72,0%; Tabelul 4, Figura 3). Dintre cele 97 de cMRI efectuate, 76,3% si 55,7% au prezentat dovezi de crestere tardiva a gadoliniului sau, respectiv, edem miocardic, iar 49 (50,5%) au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita (Tabelul 4, Tabelul S2). Dintre cei cu cMRI anormale, 62 (82,7%) au aparut la pacientii cu functie sistolica ventriculara stanga normala la ecocardiograma. Pacientii cu RMNc versus fara cMRI nu au avut diferente semnificative in ceea ce priveste internarea la UTI (24,1% fata de 16,7%, P=0,26), avand disfunctie sistolica a ventriculului stang usoara (23,2% fata de 11,9%, P=0,17) sau nivelurile de troponina I. (9,18 fata de 5,03 ng/mL, P=0,08). Zilele medii de la debutul simptomelor pana la cMRI au fost semnificativ mai scurte pentru pacientii cu cMRI anormale fata de cele normale (4 fata de 24 de zile, P<0,01). Cu toate acestea, 6 din cele 15 cMRI efectuate la >30 de zile dupa debutul simptomelor au avut constatari la amplificarea tarzie a gadoliniului (chiar si pana la 88 de zile), in timp ce 7 din cele 22 de cMRI normale au fost obtinute in decurs de 7 zile de la debutul simptomelor. Figura 3. Imagini de rezonanta magnetica cardiaca de la un baiat de 16 ani (A si C) obtinute la 5 zile dupa a doua doza (2 zile dupa debutul simptomelor) si un baiat de 15 ani (B si D) la 4 zile dupa a doua doza doza (2 zile de la debutul simptomelor). Imaginile ponderate T2 (A si C) arata edem focal al peretelui inferolateral. Imaginile tardive de intensificare cu gadoliniu (B si D) arata cresterea subepicardica si a peretelui median caracteristic miocarditei. Cazuri de interes Pacient cu suspiciune de miocardita dupa prima si a doua doza de vaccin Un pacient de sex masculin alb in varsta de 17 ani, cu antecedente de obezitate si hiperlipidemie si fara antecedente cunoscute de infectie cu COVID-19, a presupus miocardita dupa prima si a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. A avut debut de durere in piept la 20 de zile dupa prima doza si s-a prezentat la urgenta; testele de laborator au aratat un varf de troponina I de 0,45 ng/mL. Nu au fost efectuate teste pentru infectia acuta sau anterioara cu COVID-19 si nu au fost evaluate alte cauze de miocardita la acel moment. ECG si ecocardiograma lui au fost normale, iar cRMN nu a fost efectuat. A fost tratat cu AINS in ambulatoriu. Durerea sa in piept s-a rezolvat, cu o scadere a nivelului de troponina la 0,3 ng/mL la 3 zile dupa prezentare. El a primit o a doua doza de vaccin la 10 zile dupa ce a prezentat episodul initial de suspectare de miocardita dupa vaccinare (adica, la 30 de zile dupa ce a primit prima doza de vaccin). Durerea toracica a aparut la 5 zile dupa a doua doza de vaccin, cu un nivel de varf al troponinei I mult mai mare de 34,5 ng/mL. ECG-ul sau a aratat modificari difuze ale segmentului ST si tahicardie ventriculara nesustinuta. Functia sistolica a ventriculului stang a fost normala. RMNc a aratat cresterea tardiva a gadoliniului si edem miocardic. A fost tratat cu IgIV si AINS. Testarea IgG nucleocapside trimisa inainte de IVIG a fost negativa. Grupul de anticorpi pentru peroxidaza tiroidiana si anticorpii sindromului Sjogren-A au fost pozitivi, dar acestia au fost obtinuti dupa administrarea de IgIV si nu a avut antecedente de simptome sau constatari care sa sugereze aceste tulburari. A fost internat timp de 4 zile, care a inclus internarea la UTI, desi nu a fost necesar suport inotrop sau vasoactiv. De remarcat, el a avut, de asemenea, antecedente de presupusa miocardita la varsta de 10 ani, cu simptome de febra, dureri in gat si dureri in piept. La vremea respectiva, a fost internat la UTI, cu troponina I de 0,78 ng/mL, ECG normal si functie normala prin ecocardiografie. Nu a fost efectuat nici un RMNc asociat cu acest episod. Pacient cu suspiciune de miocardita si dilatare a arterei coronare Un pacient de sex masculin de culoare in varsta de 16 ani care a avut o infectie cu COVID-19 cu 32 de zile inainte de a primi prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech avea artere coronare dilatate la prezentarea cu suspiciune de VAM. A prezentat dureri toracice la 7 zile de la prima doza de vaccin; nu a avut febra sau afectarea altor organe si nu a indeplinit criteriile CDC pentru MIS-C15 sau criteriile Asociatiei Americane de Inima pentru boala Kawasaki completa sau incompleta.16 Proteina C reactiva de varf a fost de 0,62 mg/dL si nivelul de troponinei I de varf a fost 17,5 ng/ml. Testarea anticorpilor nucleocapside si a anticorpilor spike au fost pozitive. ECG-ul sau a aratat supradenivelare de segment ST. Telemetria a aratat ectopie ventriculara pentru care i s-a inceput tratamentul cu metoprolol. In spital nu a avut tahicardie ventriculara sau alte aritmii sustinute, dar screening-ul de rutina in ambulatoriu cu un monitor Holter a aratat tahicardie ectopica atriala cu ectopie atriala si ventriculara rara (<1%). Ecocardiograma sa la prezentare a aratat o FEVS de 51% cu un anevrism mic al arterei coronare drepte (scor Z de 3,8) si dilatare usoara a arterei coronare descendente anterioare stangi (scor Z de 2,2) (sistemul Boston Z-score) . Scorul Z al arterei coronare principale stangi a fost normal. A fost tratat cu glucocorticoizi si aspirina. In ziua 3 de spital, scorul Z al arterei coronare drepte a scazut la 2,6, iar dimensiunile arterei coronare stangi si FEVS s-au normalizat. O luna mai tarziu, scorul Z al arterei coronare drepte a fost de 2,9 si a ramas marit la cea mai recenta evaluare la 76 de zile dupa prezentare. Inca nu a primit a doua doza de vaccin. Discutie In aceasta serie mare de cazuri din America de Nord, descriem 139 de adolescenti si adulti tineri cu varsta sub 21 de ani care au avut 140 de episoade de miocardita suspectata clinic legate temporal de vaccinarea COVID-19. Definitia de caz CDC11 a miocarditei confirmate dupa vaccinare a fost indeplinita in 35%, cu niveluri crescute de troponina si cMRI care au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita, iar restul au indeplinit criteriile pentru cazurile probabile. Simptomele si constatarile clinice s-au dezvoltat de obicei in decurs de o saptamana de la vaccinare si au aparut la majoritatea pacientilor dupa a doua doza. Tahicardia ventriculara si blocul cardiac complet au fost complicatii mai putin frecvente (5,8%) si au aparut in absenta disfunctiei sistolice ventriculare la toate, cu exceptia uneia, din aceasta serie. Multi pacienti (80,6%) au prezentat pseudoinfarct cu durere toracica, modificari ST pe ECG si troponina crescuta cu functie sistolica ventriculara stanga normala17. a avut ecocardiograme de urmarire la momentul prezentarii prezentarii. Desi doar 50,5% dintre cMRI-urile efectuate au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita, constatarile de crestere tardiva a gadoliniului au fost observate in 76,3% si edem miocardic in 55,7% din toate cMRI-urile efectuate. Mai mult de 80% dintre aceste cMRI anormale au aparut in cadrul unei functii sistolice normale la ecocardiograma. Niciun pacient nu a murit sau nu a necesitat suport de oxigenare extracorporeala cu membrana si aproape 1 din 5 pacienti au fost internati intr-o UTI, desi utilizarea suportului inotrop/vasoactiv a fost rara. Similar pacientilor care au miocardita cu prezentare pseudoinfarct, majoritatea pacientilor au avut o evolutie clinica relativ benigna. Cu toate acestea, este necesara supravegherea pe termen mai lung pentru a determina istoria naturala a suspectului de miocardita legata temporal de vaccinurile COVID-19. Descoperirile din seria noastra mare de cazuri de adolescenti si adulti tineri cu miocardita suspectata clinic dupa vaccinarea COVID-19 se adauga la seriile de cazuri mai mici si raportarile de cazuri raportate anterior68,1921. o predominanta a barbatilor albi si non-hispanici, cu simptome de obicei la o saptamana de la a doua doza de vaccin ARNm si anomalii cMRI observate frecvent.21 O caracteristica unica a seriei noastre este un pacient cu episoade de miocardita dupa prima si a doua doza. a vaccinului Pfizer-BioNTech, desi exista si alte caracteristici ale istoricului clinic al acestui pacient care pot face cazul lui mai putin generalizabil. Cu toate acestea, severitatea mai mare a simptomelor si a constatarilor de laborator la acest pacient dupa a doua doza fata de prima doza sustine luarea in considerare a retragerii sau amanarii unei a doua doze de vaccin ARNm COVID-19 la pacientii cu suspiciune de miocardita dupa prima doza pana cand sunt disponibile mai multe informatii. 22 De asemenea, descriem un pacient cu afectare a arterei coronare care, din cunostintele noastre, nu a fost raportat anterior la pacientii cu miocardita post-COVID-19 vaccin. Cu toate acestea, dilatarea arterei coronare a fost descrisa in miocardita virala non-COVID-1923 si in miocardita in cadrul infectiei cu COVID-19.24 Deoarece acest pacient a avut infectie cu COVID-19 cu 32 de zile inainte de vaccinare, nu este clar daca artera coronara constatarile sunt legate de infectie, vaccinare, o combinatie a celor 2 sau complet fara legatura. Desi momentul prezentarii sale si constatarile cardiace sunt similare cu cele care au fost descrise in MIS-C, altfel nu a indeplinit criteriile CDC pentru MIS-C. Scorurile Z ale arterei coronare, adica dimensiunile arterei coronare normalizate pentru aria suprafetei corporale, au un acord ridicat intre si intraobservator la copiii mici.25 Cu toate acestea, ferestrele slabe pot limita fezabilitatea tehnica a masuratorilor coronariene la copiii si adolescentii mai mari. Pana cand sunt disponibile mai multe date, imagistica arterelor coronare ecocardiografice focalizata la pacientii care prezinta suspiciune de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 poate fi justificata pentru a determina frecventa si evolutia acestei descoperiri. Factorii de risc si mecanismele de dezvoltare a suspectarii miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute. Americanii albi, non-hispanici, au reprezentat aproape 60% dintre cei care au primit cel putin o doza de vaccin in Statele Unite inainte de 4 iulie 2021.26 Astfel, distributiile rasiale si etnice observate in studiul nostru reflecta probabil diferente in ratele de vaccinare, mai degraba decat in susceptibilitate. Barbatii depasesc numarul femeilor in formele nevaccinale de miocardita atat in copilarie27, cat si la varsta adulta,28,29 in special, cu prezentarea pseudoinfarctului, cu cea mai mare incidenta la barbati adolescenti si tineri adulti.29 Desi 66% pana la 77% dintre miocarditele non-COVID-19 apar. la barbati,27,29 predominanta masculina in cazul suspectului de MAV este izbitor mai mare, barbatii constituind 90,6% din cazurile din seria noastra si toate cazurile din rapoartele anterioare mai mici.68,19 Diferentele genetice subiacente sau mecanismele de raspuns imun care stau la baza susceptibilitatea profunda a barbatilor tineri in VAM este incerta. Mecanismele disfunctiei miocardice pozitionate in MIS-C, cum ar fi starea hiperinflamatoare si furtuna de citokine,30 autoanticorpi,31,32 sau mimica moleculara,33 pot juca un rol. Alte mecanisme potentiale, inclusiv reactia la adjuvant, nanoparticule sau alte componente ale vaccinului34 ar putea fi, de asemenea, importante din punct de vedere mecanic. Negron si colab.35 au sugerat ca o abundenta a subunitatii S1 a proteinei Spike SARS-CoV-2, produsa ca urmare a vaccinurilor ARNm, ar putea interactiona cu receptorul toll-like 4, ar putea activa NF-B (factorul nuclear-B), provocand astfel inimii. inflamatie si toxicitate miocitelor. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida factorii de risc si mecanismele de baza pentru dezvoltarea potentialului VAM. Strategiile optime de tratament pentru VAM suspectate clinic sunt necunoscute, cu tratamente variind in seria noastra de la fara terapii antiinflamatorii la glucocorticoizi cu sau fara IgIV si chiar anakinra intr-un caz. Glucocorticoizii nu s-au dovedit a fi benefici si pot fi nocivi in miocardita virala. Cu toate acestea, ele au fost utilizate in miocardita virus-negativa.12,13,36,37 Clinicienii pot fi administrat agenti imunomodulatori unor pacienti din aceasta serie, deoarece VAM rezulta dintr-un raspuns mediat imun, mai degraba decat dintr-o infectie virala directa a miocardului. 34 Utilizarea IVIG si a glucocorticoizilor la 20% dintre pacientii din aceasta serie poate reflecta, de asemenea, extrapolarea din strategiile de ingrijire a miocarditei MIS-C si non-COVID-19. Glucocorticoizii si IgIV, singure sau in asociere, sunt utilizate in mod obisnuit in MIS-C,38 cu studii care sugereaza recuperarea functiei cardiace39 si scaderea riscului de dezvoltare a disfunctiei ventriculare stangi si sedere mai scurta in UTI40 atunci cand sunt utilizate in asociere. In ciuda datelor echivoce41,42 si a unor recomandari impotriva utilizarii acestuia in miocardita non-COVID-19,13,42 AINS au fost cel mai frecvent utilizat medicament din seria noastra. Cu toate acestea, nu am putut discerne daca AINS au fost prescrise pentru gestionarea durerii, pentru efecte antiinflamatorii sau pentru ambele. La fel, desi colchicina este utilizata in tratamentul bolilor pericardice43, nu este indicata pentru tratamentul miocarditei. Utilizarea lui la aproape 8% dintre pacientii din aceasta serie poate reflecta preocupari pentru implicarea pericardica, adica miopericardita. In sfarsit, nu am avut o dimensiune suficienta a esantionului pentru a analiza eficacitatea diferitelor regimuri medicale cu potrivirea scorului de propensiune. Desi VAM, chiar daca usoara in majoritatea lor, este un motiv de mare ingrijorare, riscul sau trebuie echilibrat cu bolile critice si cu implicarea cardiovasculara asociate cu sechelele acute sau postacute ale infectiei cu COVID-19,44 si in special cu MIS-C la tineri. 4446 In studiile ample ale pacientilor cu MIS-C, 73,8% au fost internati la UTI44, 30% pana la 62% au avut nevoie de suport inotrop/vasoactiv4446, 3,3% au fost in oxigenare cu membrana extracorporala si 1,9% au murit. .44 Copiii si adolescentii cu COVID-19 acut pot fi, de asemenea, destul de bolnavi; Feldstein si colab.44 au raportat ca 43,8% dintre pacientii spitalizati <21 de ani cu COVID-19 acut au fost internati intr-o UTI, dintre care 8,7% erau pe suport vasoactiv, 1,4% erau pe oxigenare cu membrana extracorporala si 1,4% au murit. Leziunea sau implicarea cardiovasculara este frecventa in MIS-C, cu FEVS scazuta in 34,2% pana la 52,0%4446 si anevrisme de artere coronare in 13,4%.44 Spre deosebire de MIS-C si de pacientii pediatrici internati cu COVID-19, frecventele de Admiterea la UTI si suportul inotrop/vasoactiv au fost de numai 18,7% si, respectiv, 1,4% in seria noastra suspectata de VAM. Frecventa disfunctiei sistolice ventriculare stangi a fost mai mica (18,7%) decat cea raportata in MIS-C. Unele studii au sugerat ca parametrii disfunctiei diastolice persista, in ciuda normalizarii functiei sistolice in miocardita suspectata de COVID-19.47,48 Cu toate acestea, functia diastolica si parametrii de tulpina nu au fost evaluati in seria noastra de cazuri, asa ca nu au putut fi efectuate comparatii directe. Definitia miocarditei variaza oarecum in literatura. Biopsia endomiocardica este standardul actual de referinta pentru confirmarea diagnosticului de miocardita,12,13,49, dar este utilizata rar la pediatrie49 si la adulti.12 In plus, a fost raportata o rata mare de fals-negative in miocardita, deoarece probele de biopsie sunt prelevate aleatoriu. iar miocardita tinde sa fie focala.49 In Declaratia de diagnostic si management al miocarditei la copii din 2021, este descrisa o schimbare de paradigma in diagnosticul miocarditei, cu o dependenta mai mare pe caracterizarea tesuturilor prin cMRI.49 Niciunul dintre pacientii din cadrul nostru. seria a suferit biopsie miocardica pentru a confirma diagnosticul de miocardita, reflectand probabil practica clinica si un raport risc/beneficiu nefavorabil la copii si adulti tineri care si-au revenit rapid dupa prezentarea cu suspiciune de miocardita. Desi aceasta serie de cazuri nu poate determina cauzalitatea miocarditei suspectate de la vaccinarea COVID-19, numarul de cazuri de miocardita suspectata intr-un interval de timp scurt dupa vaccinarea COVID-19 este putin probabil sa fie secundar doar intamplarii. CDC a stabilit ca frecventa observata de raportare a suspectelor de miocardita/pericardita asociata temporar cu vaccinarea COVID-19 este mai mare decat rata de fond estimata a miocarditei/pericarditei.50 Designul studiului nostru nu ne-a permis sa estimam incidenta sau riscul de miocardita la adolescenti si adulti tineri dupa vaccinul COVID-19 sau sa comparam aceste riscuri cu cele de la efecte cardiace severe la tineri dupa COVID-19 acut sau MIS-C in cadrul fiecarui centru. zona de colectare. De remarcat, CDC a estimat rate de raportare de 62,75 (0,006%) si 50,2 (0,005%) cazuri de miocardita la 1 milion de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate la grupele de varsta de 12 pana la 17 ani si 18 pana la 24 de ani. , respectiv.22 Folosind date din statul Washington, Schauer et al20 au estimat o incidenta de 0,008% la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 16 si 17 ani si 0,01% la cei cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani. Analiza beneficiu-risc prezentata de CDC a sugerat un echilibru pozitiv pentru toate grupele de varsta ale ambelor sexe, desi echilibrul variaza in functie de varsta si sex; sunt de asemenea necesare evaluari ale beneficiului-risc pentru fiecare individ.11,22 Alte limitari ale acestui studiu se refera la natura sa retrospectiva si descriptiva. Evaluarea cauzelor alternative si a strategiilor de management pentru suspectarea miocarditei, cum ar fi indicatiile pentru internarea la UTI, a fost decisa de medicii locali, mai degraba decat de protocolul de studiu. In plus, niciun pacient nu a suferit biopsie endomiocardica pentru a exclude infectia virala directa a miocardului. Prin urmare, unii pacienti inclusi in aceasta serie pot avea un diagnostic alternativ, desi numarul mare de miocardite suspectate clinic care se prezinta intr-o saptamana de la vaccinare intr-o perioada de 3 luni ar fi neobisnuit. De asemenea, abordarile de achizitie de imagini ale cMRI nu au fost standardizate si s-au bazat pe protocoale locale. De asemenea, ecocardiogramele si cMRI nu au fost interpretate in laboratoarele de baza si nu am evaluat parametrii functiei diastolice. Deoarece cMRI au fost obtinute in doar 69,3% din cazurile din seria noastra la momentul depunerii, este posibil sa supraestimam sau subestimam frecventa constatarilor anormale ale cMRI. De asemenea, poate exista o prejudecata de selectie in ceea ce priveste persoanele supuse cMRI, desi, in analiza noastra, nu a existat nicio diferenta statistica in nivelurile de troponine, frecventa FEVS <55% sau sederea in UTI intre cei care au suferit cMRI si cei care nu. Momentul variabil la care au fost obtinute cMRI poate face, de asemenea, constatarile (sau lipsa) constatarilor dificil de interpretat. Am studiat doar cursul acut al pacientilor si nu avem informatii apreciabile de urmarire. Pacientii din aceasta serie au fost evaluati la centre medicale academice si ar fi putut fi mai grav bolnavi decat pacientii din comunitate. In concluzie, seria noastra de cazuri demonstreaza ca miocardita asociata temporar cu vaccinarea COVID-19 se caracterizeaza printr-o boala usoara cu rezolutie rapida a simptomelor la majoritatea pacientilor. Cu toate acestea, lipsesc datele privind rezultatele pe termen lung. Subliniem importanta raportarii cazurilor suspectate de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA sau sisteme similare de raportare pentru pacientii din alte tari pentru a defini mai bine caracteristicile acestui sindrom si relatia acestuia cu primirea vaccinurilor COVID-19. . Studiile viitoare care se concentreaza pe determinarea factorilor de risc si a mecanismelor de dezvoltare a miocarditei sunt necesare urgent, in special, deoarece vaccinurile COVID-19 devin mai disponibile copiilor mai mici in viitor. Informatii despre articol Surse de finantare Dr Newburger a fost finantat partial de catre Fundatia McCance si Fondul de inovare al familiei Kostin. Material suplimentar Tabelele S1 si S2 Abrevieri si acronime nestandard cMRI cardiac RMN ICU unitate de terapie intensiva IgIV imunoglobulina intravenoasa FEVS fractiune de ejectie a ventriculului stang MIS-C sindrom inflamator multisistem la copii asociat cu COVID-19 AINS medicament antiinflamator nesteroidian miocardita asociata vaccinului VAM Dezvaluiri Dr. Anderson a primit granturi de cercetare de la National Institutes of Health, Genentech pentru cercetari legate de COVID. Doctorii Newburger si Truong sunt consultanti pentru Pfizer pentru miocardita asociata vaccinului (in asteptare). Ceilalti autori nu au dezvaluiri de raportat. Note de subsol Puncte cheie Intrebare Este vaccinarea impotriva COVID-19 legata de aparitia miocarditei? Constatari In acest studiu pe 7 pacienti cu miocardita acuta, 4 au aparut in decurs de 5 zile de la vaccinarea COVID-19 intre 1 februarie si 30 aprilie 2021. Toti cei 4 pacienti au primit a doua doza de vaccin cu ARNm mesager (ARNm), prezentat cu severitate. dureri toracice, au avut semne de biomarker de leziune miocardica, au fost spitalizati si au avut rezultate imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca tipice miocarditei. Semnificatie Desi cauzalitatea nu poate fi stabilita, constatarile ridica posibilitatea unei asocieri intre vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita acuta. Abstract Importanta Miocardita asociata vaccinului este o entitate neobisnuita care a fost descrisa pentru vaccinul impotriva variolei, dar au fost descrise doar cazuri anecdotice pentru alte vaccinuri. Nu se stie daca vaccinarea impotriva COVID-19 poate fi legata de aparitia miocarditei. Obiectiv Sa descriem un grup de 7 pacienti cu miocardita acuta de peste 3 luni, dintre care 4 au fost vaccinati recent cu ARNm mesager (ARNm) COVID-19. Design, setare si participanti Toti pacientii trimisi pentru imagistica prin rezonanta magnetica cardiovasculara la Centrul Medical al Universitatii Duke au fost rugati sa participe la un registru de rezultate prospective. Au fost efectuate doua cautari in baza de date a registrului: in primul rand, pentru a identifica pacientii cu miocardita acuta pentru perioada de 3 luni intre 1 februarie si 30 aprilie pentru 2017 pana in 2021 si, in al doilea rand, pentru a identifica toti pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului in trecut. 20 de ani. Odata ce pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului au fost identificati, datele disponibile in registru au fost completate cu colectarea de date suplimentare din fisa medicala electronica si un interviu telefonic. Expune vaccinul ARNm COVID-19. Principalele rezultate si masuri Aparitia miocarditei acute prin imagistica prin rezonanta magnetica cardiovasculara. Rezultate In perioada de 3 luni cuprinsa intre 1 februarie si 30 aprilie 2021, au fost identificati 7 pacienti cu miocardita acuta, dintre care 4 au aparut in decurs de 5 zile de la vaccinarea COVID-19. Trei erau barbati mai tineri (varsta, 23-36 de ani) si unul era o femeie in varsta de 70 de ani. Toti cei 4 au primit a doua doza de vaccin ARNm (2 au primit ARNm-1273 [Moderna] si 2 au primit BNT162b2 [Pfizer]). Toti s-au prezentat cu durere toracica severa, au avut semne de biomarker de leziuni miocardice si au fost internati. Testele coincidente pentru COVID-19 si virusii respiratori nu au oferit nicio explicatie alternativa. Rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca au fost tipice pentru miocardita, inclusiv disfunctia regionala, cresterea tardiva a gadoliniului si cresterea T1 si T2 nativ. Concluzii si relevanta In acest studiu, rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica s-au dovedit a fi in concordanta cu miocardita acuta la 7 pacienti; dintre care 4 au fost vaccinati anterior impotriva COVID-19. Sunt necesare investigatii suplimentare pentru a determina asocierile dintre vaccinarea COVID-19 si miocardita. Introducere Miocardita asociata vaccinului este o entitate neobisnuita care a fost descrisa pentru vaccinul impotriva variolei1, dar in rest, doar cazuri anecdotice au fost descrise pentru alte vaccinuri. Dintre 416 629 de adulti care au primit rujeola, oreion si rubeola vii; varicela; poliomielita orala; sau vaccinari virale impotriva febrei galbene in Vaccine Safety Datalink, nu au existat pacienti cu miocardita in cele 42 de zile dupa vaccinare.2 Exista cateva raportari de cazuri de miocardita dupa vaccinul antigripal sezonier la adulti altfel sanatosi,3,4 dar o relatie cauzala. este greu de stabilit, iar rapoartele de caz ar fi putut fi datorate intamplarii. La sfarsitul lui decembrie 2020, vaccinarea impotriva COVID-19 a inceput in SUA, iar pe 7 aprilie 2021, vaccinarea a fost deschisa tuturor adultilor de 16 ani sau mai mult din Carolina de Nord. Aici, raportam rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) la 4 pacienti in concordanta cu miocardita acuta la institutia noastra; toti cei 4 au fost vaccinati recent pentru COVID-19. Toti au prezentat durere toracica severa asociata cu dovezi ale biomarkerului de leziuni miocardice si au fost internati. Sunt incluse date despre prezentarea clinica si rezultatele testelor in spital. Pentru a furniza context, raportam, de asemenea, prevalenta miocarditei acute prin imagistica CMR la institutia noastra in aceeasi perioada de 3 luni pentru fiecare dintre ultimii 5 ani. Metode Toti pacientii trimisi pentru imagistica CMR la Centrul Medical al Universitatii Duke sunt rugati sa participe la un registru prospectiv al rezultatelor imagistice CMR, care contine date clinice, rapoarte de imagistica clinica CMR finalizate si seturi complete de date de imagini Digital Imaging and Communications in Medicine.5 Registrul are au fost aprobate de consiliul de evaluare institutional de la Duke University Medical Center si toti pacientii semneaza consimtamantul informat inainte de a participa. Am efectuat 2 cautari in registru. In primul rand, pentru a identifica pacientii cu miocardita acuta in perioada februarie, martie si aprilie 2017 pana in 2021, a fost efectuata o cautare a termenului miocardita in rezumatul raportului si limitata la perioada de timp relevanta. In al doilea rand, pentru a identifica toti pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului in ultimii 20 de ani, am cautat termenii vaccin sau vaccinare in rezumatul raportului si campurile de istorie fara limitare in perioada de timp. Un al doilea evaluator independent a efectuat aceleasi cautari si a confirmat numararile. Odata identificati pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului, datele disponibile in registru au fost completate cu informatii din fisa medicala electronica si interviu telefonic. Imagistica CMR a fost efectuata pe scanere 1,5-T sau 3-T. A fost utilizat un protocol standard pentru miocardita, care a inclus cine, cartografierea T1 si T2 si imbunatatirea tardiva cu gadoliniu (LGE). Limitele pentru T1 si T2 anormal de crescute s-au bazat pe 2 SD-uri peste mediile respective intr-o populatie sanatoasa fotografiata pe aceleasi scanere. Rezultate In perioada de 3 luni cuprinsa intre 1 februarie si 30 aprilie 2021, am identificat 7 pacienti cu miocardita acuta, dintre care 4 au fost vaccinati recent impotriva COVID-19 (Figura 1). O cautare a intregului registru a identificat un singur pacient suplimentar cu miocardita diagnosticata prin imagistica CMR in cateva zile dupa vaccinarea antigripala tetravalenta. Pacientul era membru al armatei, iar acesta a fost al doilea episod al lui; avusese documentat miocardita asociata cu vaccinarea impotriva variolei cu 4 ani mai devreme. Caracteristicile clinice ale celor 4 pacienti cu miocardita in urma vaccinarii COVID-19 sunt prezentate in Tabel. Datele despre rasa si etnie nu au fost disponibile. Trei erau barbati mai tineri (varsta, 23-36 de ani) si unul era o femeie in varsta de 70 de ani. Toti cei 4 au primit a doua doza de vaccin cu ARN mesager (ARNm) (2 au primit mRNA-1273 [Moderna] si 2 au primit BNT162b2 [Pfizer-BioNTech]) cu 1 si 5 zile inainte de spitalizare. Niciunul nu a avut un prodrom viral sau o infectie anterioara cu COVID-19. Rezultatele testelor privind COVID-19 si virusul respirator al polimerazei in lant au fost negative la 3 si, respectiv, 2 pacienti, care au fost testati. Niciunul nu a avut boala pulmonara acuta la radiografie toracica. Toti cei 4 pacienti au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei si niveluri crescute de troponine. Femeia mai in varsta a fost supusa angiografiei coronariene, care nu a evidentiat nicio ateroscleroza. Imagistica CMR a fost efectuata intre 3 si 5 zile dupa vaccinare. Toate au avut anomalii regionale de miscare a peretelui la imagistica cinematografica, iar fractia de ejectie a variat intre 40% si 59%. LGE a fost prezent intr-un model nonischemic in concordanta cu miocardita la toti cei 4 pacienti (Figura 2). Atat T1, cat si T2 nativ au fost crescute in regiunile cu LGE, in concordanta cu leziuni acute, cu exceptia unui pacient care nu a avut o harta T2 achizitionata la o locatie a sectiunii care includea o zona cu LGE. Grosimea pericardica a fost normala in toate si niciun pacient nu a avut LGE pericardica. Cursurile spitalicesti pentru toate cele 4 au fost fara evenimente, fara dovezi de aritmii sau insuficienta cardiaca, iar tratamentul a fost conservator cu antiinflamatoare nesteroidiene si colchicina, 1 primind corticosteroizi. Toti au fost externati in 2-4 zile de la spitalizare. Discutie Am identificat la institutia noastra 4 pacienti cu miocardita acuta care au aparut in cateva zile de la vaccinarea ARNm COVID-19. Desi nu poate fi stabilita o relatie cauzala, observam ca niciunul nu a avut un prodrom viral sau a avut teste coincidente (inclusiv reactia in lant a polimerazei COVID-19 si reactia in lant a polimerazei virale respiratorii) care sa dezvaluie o explicatie alternativa. Niciunul nu a avut infectie cu COVID-19 in anul anterior, ceea ce sugereaza ca miocardita din sindromul inflamator multisistem ulterior este, de asemenea, putin probabila.8 In plus, diagnosticul de miocardita acuta a fost simplu. Simptomul de prezentare a fost debutul acut al durerii toracice severe, iar leziunea miocardica a fost detectata prin niveluri crescute de troponine la toti pacientii. Anomalii de imagistica CMR au fost observate in mai multe tehnici (regiuni cu anomalii de miscare a peretelui pe regiuni care se potrivesc cu imagistica cinematografica cu LGE si regiuni cu T1 si T2 nativ anormal) si nu pot fi atribuite artefactelor de imagine. Mai mult, constatarile concordante au fost tipice pentru miocardita acuta. Prin urmare, este posibil ca aceste 4 cazuri de miocardita acuta sa reprezinte un eveniment advers potential rar legat de vaccinarea ARNm COVID-19. Pe 7 ianuarie 2021, primii pacienti din institutia noastra au inceput sa primeasca vaccinuri COVID-19, iar vaccinarea a fost deschisa tuturor persoanelor cu varsta de 16 ani si peste pe 7 aprilie 2021. Primul pacient din institutia noastra cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19 a fost observat la mijlocul lunii februarie 2021, in conformitate cu momentul celei de-a doua doze de vaccinare. La 30 aprilie 2021, in Carolina de Nord traiau 561 197 de persoane in cele 6 judete din jurul institutiei noastre care au fost vaccinate complet impotriva infectiei cu COVID-19, reprezentand 33% din populatie (la nivel national, 99,1% au primit un vaccin mARN) .9 Deoarece am identificat 4 pacienti cu miocardita dupa vaccinare, acest lucru indica faptul ca, daca vaccinarea COVID-19 este asociata cu miocardita, este destul de rar. Cu toate acestea, acesti 4 pacienti reprezinta majoritatea pacientilor cu miocardita acuta identificati in ultimele 3 luni la institutia noastra, ceea ce a condus la cel mai mare numar total de pacienti cu miocardita acuta comparativ cu aceeasi perioada de 3 luni din ultimii 5 ani ( Figura 1). In plus, am identificat doar acei pacienti cu dureri toracice severe si neincetate care au solicitat asistenta medicala. Cei cu dureri toracice usoare sau moderate s-ar putea sa nu solicite asistenta medicala si este posibil ca miocardita subclinica sa apara si sa poata fi detectata prin supraveghere activa, asa cum a fost descris cu vaccinarea impotriva variolei.10 Din fericire, cursurile spitalicesti ale celor 4 pacienti cu miocardita in urma vaccinarii COVID-19 au fost fara incidente si au fost externati in 2 pana la 4 zile. La o scurta urmarire, niciunul nu a necesitat reinterne (1 a fost observat in departamentul de urgenta pentru dureri toracice cu troponine negative si niveluri de peptide natriuretice de tip pro-creier si a fost externat), sugerand ca prognosticul precoce ar putea fi benign. Acest lucru este in concordanta cu studiul lui Ammirati si colab.11 care a aratat ca mortalitatea cardiaca plus rata transplantului a fost de 0% la 5 ani la pacientii cu o prezentare necomplicata de miocardita acuta. In schimb, pacientii cu o prezentare complicata (fractia de ejectie a ventriculului stang, <50% cu aritmii ventriculare sustinute sau sindrom de debit cardiac scazut care necesita inotropi sau suport circulator mecanic) au avut o mortalitate cardiaca plus rata de transplant de 14,7% la 5 ani. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina gama de prezentari clinice si rezultate pentru pacientii cu miocardita dupa vaccinuri cu ARNm. Limitari Ar trebui luate in considerare mai multe avertismente. In primul rand, nu exista un grup de control si nu este posibil sa se compare ratele de miocardita acuta intre cei desemnati aleatoriu pentru a primi vaccinare vs. In al doilea rand, avand in vedere atentia mass-media, ar putea exista partinire de reamintire sau de trimitere dupa vaccinarea COVID-19 in comparatie cu alte expuneri la vaccin si orice legatura temporala intre vaccinare si miocardita s-ar putea datora doar intamplarii. In al treilea rand, desi au fost efectuate teste pentru infectia cu COVID-19 si virusii respiratori la unii dintre pacienti, aceste teste nu sunt nici sigure, nici complete. In cele din urma, nu exista date serologice, care ar putea furniza dovezi ale unui raspuns excesiv la vaccinare sau a unei infectii subclinice anterioare cu COVID-19 (dupa cum este determinat de anticorpii antinucleocapside). Concluzii Descoperirile prezentului raport ridica posibilitatea unei asocieri intre vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita acuta. Deoarece majoritatea persoanelor din Carolina de Nord au primit vaccinuri cu ARNm, ramane necunoscut daca miocardita acuta va fi observata in urma vaccinurilor non-ARNm. In plus, daca pacientii care sufera de miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 ar trebui sa primeasca vaccinari de rapel ulterioare pentru variantele COVID-19 (sau vaccinari anuale pentru profilaxie, daca este necesar) este o intrebare deschisa, iar profilul risc/beneficiu va trebui sa fie luat in considerare cu atentie. . Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: Raymond J. Kim, MD, Duke Cardiovascular Magnetic Resonance Center, DUMC-3934, Durham, NC 27710 (raymond.kim@duke.edu). Acceptat pentru publicare: 28 mai 2021. Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2828 Contributii ale autorului: Dr. H. W. Kim si R. J. Kim au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: H. W. Kim, Azevedo, Campbell, R. J. Kim. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: H. W. Kim, Jenista, Wendell, Campbell, Darty, Parker, R. J. Kim. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: H. W. Kim, Jenista, Azevedo, Campbell. Suport administrativ, tehnic sau material: H. W. Kim, Jenista, Wendell, Azevedo, Campbell, Darty. Supraveghere: H. W. Kim, R. J. Kim. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Campbell a raportat taxe personale de la Longeeveron in afara lucrarii trimise. Dr. R. J. Kim a raportat ca detine participatii in Heart Imaging Technologies si subventii de la Siemens in afara lucrarii prezentate. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Le multumim tuturor celor 4 pacienti pentru acordarea permisiunii de a publica aceste informatii. Caracteristicile clinice si rezultatele timpurii sunt similare intre diferitele grupe de varsta pediatrica in C-VAM. Cursul spitalicesc este usor, cu recuperare clinica rapida si rezultate excelente pe termen scurt. Leziuni miocardice si edem sunt notate pe CMR. Sunt necesare o urmarire atenta si studii suplimentare pentru a intelege implicatiile pe termen lung si mecanismul acestor modificari ale tesutului miocardic. Au fost inclusi 63 de pacienti cu o varsta medie de 15,6 ani; 92% erau barbati. Toti au primit un vaccin cu ARN mesager si, cu exceptia unuia, s-au prezentat dupa a doua doza. Patru pacienti au avut aritmie semnificativa; 14% au prezentat o disfunctie usoara a ventriculului stang la ecocardiografie, care s-a rezolvat la externare; 88% au indeplinit criteriile diagnostice CMR Lake Louise pentru miocardita. Leziunea miocardica, evidentiata de cresterea tardiva a gadoliniului la CMR, a fost mai raspandita in comparatie cu sindromul inflamator multisistem la copii. Niciunul dintre pacienti nu a avut nevoie de suport inotrop, mecanic sau circulator. Nu au fost decese. Datele de urmarire obtinute la 86% dintre pacienti la o medie de 35 de zile au evidentiat rezolvarea simptomelor, aritmiilor si disfunctiei ventriculare. In acest studiu retrospectiv multicentric in 16 spitale din SUA, pacientii cu varsta <21 de ani cu un diagnostic de C-VAM au fost inclusi si comparati cu o cohorta cu sindrom inflamator multisistem la copii. Copiii mai mici cu C-VAM au fost comparati cu adolescentii mai mari. In acest studiu, ne-am propus sa caracterizam prezentarea clinica, prognosticul pe termen scurt si modificarile tesutului miocardic, asa cum s-a observat pe rezonanta magnetica cardiovasculara (CMR) sau RMN cardiac la pacientii pediatrici cu miocardita asociata vaccinarii cu boala coronavirus 2019 (C-VAM). Pe baza datelor recente ale Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor si a unor seri de cazuri mai mici, exista o asociere temporala a celei de-a doua doze de vaccinuri cu ARN mesager impotriva bolii coronavirus 2019 cu miocardita. Acest studiu ne imbunatateste intelegerea asupra spectrului, severitatii si modificarilor asociate ale tesutului miocardic in miocardita asociata vaccinarii cu coronavirus 2019, in comparatie cu sindromul inflamator multisistem la copii. Ofera informatii valoroase si in timp util pentru acesti copii. Recent, a fost raportata o asociere a vaccinului impotriva bolii coronavirusului 2019 (COVID-19) pe baza de ARN mesager (ARNm) cu miocardita. 1 3 In iunie 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) au observat o rata a miocarditei post-vaccin care a fost mai mare la adolescenti si adultii tineri decat valoarea initiala asteptata. 3 Pana in prezent, au fost raportate doar mici serii de cazuri in populatia pediatrica, cu informatii rudimentare despre miocard. 1 In studiul actual, ne-am propus sa intelegem spectrul si severitatea acestei afectiuni recent recunoscute la tineri, sa evaluam modificarile asociate ale tesutului miocardic si sa o comparam cu gradul de implicare cardiaca observat in sindromul inflamator multisistem la copii (MIS). -C). Datele sunt prezentate ca medii si SD-uri daca sunt distribuite in mod normal, ca mediane si intervale, in caz contrar, sau ca numarari si procente, dupa caz. Adolescentii mai in varsta fata de cei mai tineri cu C-VAM si pacientii cu MIS-C fata de cei cu C-VAM au fost comparati prin utilizarea testelor t Student nepereche, cu doua cozi. Valorile p <.05 au fost considerate semnificative statistic. Pentru a obtine o perspectiva asupra modificarilor observate in tesutul miocardic, pacientii cu un diagnostic de MIS-C care au suferit CMR cu un protocol de miocardita in timpul fazei lor acute sau subacute a bolii au fost inclusi pentru comparatie din cateva centre selectate. Deoarece obtinerea datelor CMR in faza acuta a bolii in MIS-C a fost o provocare logistica mai devreme din cauza riscului de expunere a altora la coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a sindromului respirator acut sever, aceste date au fost limitate. 8 Din studiile CMR, s-au obtinut volumele ventriculare si fractia de ejectie (FE). Criteriile Lake Louise din 2009 4 sau, atunci cand maparea parametrica a fost disponibila, criteriile CMR Lake Louise revizuite din 2018 au fost utilizate pentru a testa diagnosticul de miocardita acuta 5, 6 (Informatii suplimentare). Dovezile edemului miocardic au fost determinate pe baza intensitatii anormal de ridicate a semnalului la imagistica ponderata T2 sau a timpului prelungit de relaxare T2 pe cartografierea T2. Hiperemia a fost determinata de intensificarea precoce a gadoliniului (EGE) miocardica. Timpurile native T1, fractia de volum extracelular (ECV) si imagistica miocardica cu gadoliniu tardiv (LGE) au fost colectate ca markeri ai leziunii si necrozei cardiomiocitelor. In conformitate cu ghidurile Societatii pentru Rezonanta Magnetica Cardiovasculara, rezultatele native T1 au fost utilizate numai daca intervalele normale institutionale erau disponibile si convertite in valori categorice. 7 Analiza si interpretarea imaginii CMR au fost realizate de centrul de performanta pentru a reflecta cel mai bine practica din lumea reala. Studiul nu a fost destinat sa identifice si/sau sa urmareasca pericardita si s-a axat pe caracteristicile clinice si imagistice ale miocarditei asociate vaccinarii bolii coronavirus 2019 (C-VAM). Dupa rapoartele initiale despre o posibila asociere intre vaccinurile COVID-19 si miocardita, medicii specializati in imagistica cardiovasculara din intreaga tara au apelat la acest studiu retrospectiv pentru a raporta astfel de cazuri din institutiile lor. Majoritatea investigatorilor sunt cardiologi pediatri clinici si experti in rezonanta magnetica cardiovasculara (CMR). Cazurile au fost raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor al CDC din centrele respective. Consiliile locale de etica a cercetarii din mai multe dintre centrele participante au emis o scutire de comisie de revizuire institutionala, iar consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacienti si/sau tutorii acestora la celelalte. Au fost inclusi pacientii cu varsta 21 de ani cu un diagnostic de miocardita acuta pe baza prezentarii clinice, a biomarkerilor anormali si/sau a constatarilor imagistice cardiovasculare in decurs de 2 saptamani de la vaccinarea COVID-19. Au fost colectate informatii demografice (inclusiv rasa si/sau etnia pentru a afla cum pot fi afectate diferite populatii), prezentarea clinica, rezultatele imagistice cardiovasculare, testarea virala (inclusiv testarea serologica virala cuprinzatoare), cursul spitalului si informatiile de urmarire. Pacientii cu o etiologie alternativa plauzibila pentru miocardita, inclusiv o infectie virala acuta concomitenta, au fost exclusi. Durata sederii in spital a fost de 3,0 1,4 zile (interval 1-7). Douazeci si sapte (43%) de pacienti au fost supravegheati in UTI in timpul spitalizarii, in principal pentru monitorizarea aritmiei, cu o sedere medie de 2,5 zile. Niciunul dintre pacienti nu a avut nevoie de suport inotrop, ventilatie mecanica sau oxigenare cu membrana extracorporala (ECMO). Nu au fost decese. Tratamentele au inclus medicamente antiinflamatoare nesteroidiene la 54 de pacienti (86%), imunoglobulina intravenoasa la 17 (27%), corticosteroizi la 15 (24%) si colchicina la 4 (6%). Sase pacienti (10%) au primit aspirina, clopidogrel, nitroglicerina, heparina sau beta-blocante din cauza preocuparilor legate de infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST la prezentare. Debutul mediu al simptomelor din ziua vaccinarii a fost de 2,1 1,3 zile (interval 0-7 zile). Patruzeci si cinci de pacienti (71%) au prezentat simptome in decurs de 2 zile de la primirea vaccinului. Simptomele predominante sunt rezumate in Tabelul 1. Toti pacientii au prezentat niveluri serice crescute de troponina si toti, cu exceptia unuia, au avut niveluri anormale de proteina C reactiva. Aproximativ jumatate dintre pacienti au avut o rata crescuta de sedimentare a eritrocitelor (44%) si/sau un nivel de peptida B-natriuretica (53%). Infectia acuta cu COVID-19 a fost exclusa pe baza rezultatelor negative la testele de reactie in lant a polimerazei cu transcriptie inversa in timp real pentru a detecta SARS-CoV-2 la 56 de pacienti (89%); celelalte nu au fost testate. Expunerea anterioara la infectia cu COVID-19 a fost exclusa pe baza rezultatelor negative ale testului de anticorpi nucleocapsid la 53 (84%) pacienti. Dintre acestia, 18 pacienti au fost pozitivi pentru proteina spike, ceea ce sugereaza un raspuns imun activ la vaccin. Saizeci si noua de pacienti cu diagnostic de miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 care s-au prezentat in perioada martie 2021 iunie 2021 au fost depuse din 16 institutii. Sase pacienti au fost exclusi cu o posibila infectie acuta concomitenta care ar fi putut cauza miocardita. Au fost inclusi 63 de pacienti cu varsta medie de 15,6 1,8 ani (interval 12-20 de ani). Treizeci si unu de pacienti (49%) au fost in grupa de varsta de 12 pana la 15 ani. Cincizeci si optzeci de pacienti (92%) erau barbati. Patruzeci si trei de pacienti (68%) au fost albi, 9 (14%) au fost hispanici, 3 (5%) au fost de origine asiatica americana, 2 (3%) au fost raportati ca alti si 6 (10%) au fost neraportati. Toti pacientii fusesera anterior sanatosi inainte de a primi vaccinul, fara niciun prodrom viral. Niciunul dintre pacienti nu a avut antecedente sau reactii la vaccinuri anterioare. Cincizeci si cinci (87%) nu au avut antecedente medicale semnificative. Antecedentele medicale pertinente la 7 pacienti au inclus un istoric de la distanta de miocardita virala la 2 pacienti si artrita idiopatica juvenila, esofagita eozinofila, hiperlipidemie, sindrom de colon iritabil si sindrom Wolff-Parkinson-White la unul. Un pacient a avut antecedente de infectie usoara cu COVID-19 cu 6 luni inainte de prima doza de vaccin, fara simptome reziduale. A existat un istoric familial de miocardita virala si sindrom Brugada la un pacient fiecare. Cincizeci si noua de pacienti (94%) au primit vaccinul Pfizer-BioNTech, iar 4 (6%) au primit vaccinul Moderna. Toate cu exceptia unui pacient prezentat dupa a doua doza. Pacientul care s-a prezentat dupa doza initiala nu avea nicio infectie anterioara cunoscuta cu COVID-19. Nu a existat nicio diferenta semnificativa in caracteristicile clinice sau constatarile cardiovasculare intre grupul de varsta de 12 pana la 15 ani si adolescentii mai in varsta din cohorta C-VAM (Tabelele 1 si 2). In comparatie a pacientilor cu C-VAM cu cohorta MIS-C (Tabelul 3), pacientii cu MIS-C au fost mai bolnavi si au avut o durata mai lunga de sedere in UTI (7 zile 5 [interval 2-18]); 50% dintre ei au necesitat suport inotrop, inclusiv ECMO intr-unul. Nivelurile proteinei C-reactive au fost mai mari si functia ventriculara a fost mai proasta la pacientii cu MIS-C in comparatie cu pacientii cu C-VAM. Nivelurile serice de troponine au fost mai mari si a existat o crestere a prevalentei si extinderii LGE in grupul C-VAM in comparatie cu cohorta MIS-C (Figurile 4-6). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere cu 4 camere). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu imbunatatirea unui model subepicardic si miocardic mijlociu notat de-a lungul peretilor laterali si inferiori (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere cu 4 camere). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu imbunatatirea unui model subepicardic si miocardic mijlociu notat de-a lungul peretilor laterali si inferiori (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere pe axa scurta). Modelul LGE este similar la toti pacientii, cu o distributie subepicardica de-a lungul peretilor laterali, inferolaterali si inferiori in miocardul bazal si mijlociu ai ventriculului stang (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere pe axa scurta). Modelul LGE este similar la toti pacientii, cu o distributie subepicardica de-a lungul peretilor laterali, inferolaterali si inferiori in miocardul bazal si mijlociu ai ventriculului stang (sageti galbene). Exemple CMR de edem miocardic in cohorta C-VAM. Imaginile A si B, ponderate in T2, arata o intensitate ridicata a semnalului in miocard (sageata galbena) in comparatie cu muschiul scheletic (*) la 2 pacienti. Imaginea de cartografiere C si D, T2 demonstreaza o zona de T2 ridicat (sageata neagra) in regiunile subepicardice si miocardice mijlocie (C) corespunzatoare unei zone de LGE (sageata galbena) (D). Exemple CMR de edem miocardic in cohorta C-VAM. Imaginile A si B, ponderate in T2, arata o intensitate ridicata a semnalului in miocard (sageata galbena) in comparatie cu muschiul scheletic (*) la 2 pacienti. Imaginea de cartografiere C si D, T2 demonstreaza o zona de T2 ridicat (sageata neagra) in regiunile subepicardice si miocardice mijlocie (C) corespunzatoare unei zone de LGE (sageata galbena) (D). Noua pacienti (14%) au avut o scadere usoara a functiei ventriculare stangi (EF 45%54%) prin ecocardiografie (Tabelul 2). Constatarile coincidente la ecocardiografie au inclus o valva aortica bicuspida si o origine anormala a arterei coronare drepte din sinusul Valsalva stang la un pacient fiecare. Cincizeci si sase de pacienti (89%) au fost supusi CMR. Studiul CMR a fost efectuat in decurs de o saptamana de la vaccinarea COVID-19 la 51 de pacienti (91%). Cincizeci (89%) de pacienti au avut dovezi de edem miocardic pe baza imagistica ponderata T2 sau cartografiere T2 (Fig 3). Imagistica ponderata T1 pentru a evalua EGE care denota hiperemie a fost efectuata la 13 pacienti (21%), iar constatarile au fost universal negative. Patruzeci si noua de pacienti (88%) au avut dovezi de LGE (Figurile 4 si 5), care au aparut aproape uniform in peretii inferolaterali si laterali ai ventriculului stang in regiunea subepicardica, o localizare tipica intalnita in miocardita si un model compatibil cu non-ischemic. leziuni miocardice si necroze. 9 LGE au fost raportate predominant in segmentele miocardice 4, 5, 6, 10, 11 si 12 ale Asociatiei Americane de Inima, impreuna cu segmentele 1, 13, 14, 15, 16 la unii pacienti. 10 ECV medie a fost de 32,6% 9,0%. Treisprezece pacienti (23%) au avut o functie usoara redusa a ventriculului stang, in timp ce 3 (7%) au avut o functie usoara redusa a ventriculului drept. Volumul ventricularului stang usor crescut a fost raportat la 1 pacient, in timp ce 3 au avut o dilatare usoara a ventriculului drept limita sau usoara. 11, 12 Patruzeci si noua de pacienti (88%) au indeplinit criteriile imagistice CMR Lake Louise pentru miocardita. Patruzeci si patru de pacienti (70%) au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG). S-au observat denivelari predominant difuze ale segmentului ST si/sau inversarea undei T (Fig 1). Un pacient (2%) s-a prezentat cu bloc cardiac complet, dar nu a necesitat stimulare si a recapatat conducerea normala dupa internare. S-a observat ca trei (5%) pacienti au tahicardie ventriculara nesustinuta, dintre care unul a fost tratat cu amiodarona (Fig 2) si altul cu un beta-blocant oral. La pacientii cu C-VAM, au fost revizuite datele de urmarire pana la 21 iulie 2021. Nu a existat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste urmarirea sau rezultatele pe termen scurt intre grupele de varsta pediatrica mai tanara si cea mai in varsta. Cincizeci si patru de pacienti (86%) au fost evaluati pentru urmarire la o medie de 35 de zile 25 (interval 8-122) de la ultima vaccinare. Toti se descurcau bine din punct de vedere clinic, cu rezolvarea simptomelor in majoritatea lor. Sapte pacienti (13%) au raportat simptome nespecifice, inclusiv durere toracica atipica intermitenta (4), palpitatii (2) si oboseala usoara cu activitate minima (1). Toti pacientii au avut functie ventriculara normala, pe baza ecocardiografiei. Cei 4 pacienti care s-au prezentat mai devreme cu aritmii continua sa fie in ritm sinusal normal, fara recidiva. Din cei 60 de pacienti cu ECG efectuate la urmarire, 48 (80%) au avut rezultate ECG normale. Opt au avut o anomalie persistenta a undei T sau inversare in derivatiile inferioare, 2 au avut unde Q inferioare si 2 au avut modificari ST-T nespecifice. Informatiile Holter au fost disponibile la 10 pacienti (19%) si nu au evidentiat nicio anomalie. Nivelurile de troponine au fost obtinute la 27 de pacienti (50%) si au fost normale, cu exceptia faptului ca 3 indivizi au avut cresteri limita. Doi pacienti (4%) au avut o CMR de urmarire pana acum la 66, respectiv 71 de zile dupa CMR initiala. Ambele au prezentat o ameliorare a edemului miocardic, dar au avut persistenta LGE, cu ameliorare usoara la 1 pacient (Fig 7). Ambii pacienti au continuat sa aiba functie biventriculara normala pe CMR. Dimensiunile biventriculare au fost normale in ambele, inclusiv in unul care s-a observat ca avea o dilatare usoara a ventriculului drept la CMR initial. Studiile de urmarire CMR au fost programate si sunt in asteptare, de la momentul depunerii acestui articol, pentru restul pacientilor. Nu au fost raportate evenimente acute, reinterne sau decese. Desi miocardita dupa imunizari impotriva variolei, gripei si tetanosului este bine recunoscuta1316, experienta la copiii cu miocardita asociata vaccinului, altele decat dupa vaccinarea COVID-19, este limitata. Este important ca miocardita nu a fost raportata dupa studiile clinice ale vaccinurilor ARNm COVID-19.17,18 Acest lucru poate fi legat de numarul limitat de pacienti din studiile clinice si reflecta raritatea aparenta a acestei complicatii.19 La 10 mai 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a extins Autorizatia de utilizare de urgenta a vaccinului Pfizer-BioNTech pentru a include adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani.20 Incepand cu 6 iulie 2021, 594 de cazuri de miocardita si/sau pericardita raportata la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin au fost confirmate de CDC si FDA.21 Pe baza notificarii Comitetului consultativ pentru practicile de imunizare din 23 iunie 2021, cele mai mari rate de raportare au fost in randul baietilor cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani si cei cu varsta cuprinsa intre 18 si 24 de ani (62,8 si, respectiv, 50,5 cazuri de miocardita raportate la un milion de doze de secunda de vaccin ARNm COVID-19 administrat).22 In prezent, CDC si FDA continua sa recomande vaccinarea COVID-19 pentru toate persoanele cu varsta 12 ani. .22 Studiul actual adauga urmatoarele informatii la intelegerea noastra asupra miocarditei legate de vaccinul COVID-19: Miocardita dupa vaccinurile cu ARNm este asociata cu leziuni miocardice acute si edem al miocardului, in prezenta functiei ventriculare pastrate; cursul clinic initial si rezultatele pe termen scurt sunt bune si linistitoare; nu exista nicio diferenta aparenta in caracteristicile clinice si rezultatele intre adolescentii cu varste intre 12 si 15 ani si adolescentii mai in varsta; iar prezentarea clinica este distincta de MIS-C si pare a fi mai putin severa. Desi biopsia endomiocardica ramane testul de confirmare in diagnosticul miocarditei, natura ei invaziva si posibilitatea unor erori de prelevare de tesut, alaturi de riscurile de perforare cardiaca si aritmii, limiteaza utilizarea acesteia, in special la copii. RMN-ul cardiac a aparut ca modalitate de electie pentru evaluarea miocardului, inclusiv in miocardita.4,23 Diagnosticul CMR al miocarditei dupa criteriile Lake Louise se bazeaza pe detectarea edemului miocardic si a leziunii miocardice sau necrozei.46,23. ,24 Majoritatea pacientilor nostri au indeplinit aceste criterii CMR, iar restul au fost clasificati ca avand miocardita suspectata clinic.23 Rapoartele anterioare au oferit informatii limitate asupra constatarilor CMR in C-VAM. Caracteristicile tesutului miocardic observate la pacientii nostri au fost ca cele observate in miocardita acuta mediata viral.4,23,24 Majoritatea pacientilor au prezentat semne de edem miocardic. LGE subepicardica care afecteaza peretii laterali si inferiori ai ventriculului stang a fost prezenta la aproape toti pacientii. Prevalenta ridicata a LGE si, in unele cazuri, amploarea acesteia, impreuna cu consistenta modelului LGE (Figurile 4 si 5), au fost neasteptate, mai ales avand in vedere simptomele clinice relativ usoare la multi pacienti, desi a fost in concordanta cu nivelul crescut. nivelurile de troponine care au fost observate la toti pacientii. Evolutia relativ usoara a pacientilor raportati aici face tentant sa se speculeze ca multi altii raman nedetectati, asa cum a fost cazul vaccinului impotriva variolei.1315. In schimb, pacientii cu MIS-C sunt adesea grav bolnavi la prezentare, necesitand sprijin avansat.2528 Ei au markeri inflamatori sistemici mai mari si dovezi imagistice de cardiodepresie. Pacientii cu C-VAM, cu o prezentare si un curs spitalicesc mai bland si o functie ventriculara relativ pastrata, par sa aiba o prevalenta crescuta a LGE in comparatie cu cei cu MIS-C. Acest lucru ridica intrebarea daca mecanismele patologice diferite ale implicarii cardiace sunt in joc in C-VAM versus MIS-C. Desi s-a emis ipoteza ca disfunctia ventriculara acuta care complica MIS-C poate fi legata de furtuna sistemica de citokine care este prezenta in timpul acestei stari inflamatorii coplesitoare,2528 mecanismul leziunii cardiace in C-VAM pare mai orientat catre cardiomiocit. Fiziopatologia leziunii miocardice la acesti pacienti nu este bine inteleasa. Un mecanism propus este prin mimica moleculara2931: proteinele miocardice se pot asemana cu cele care sunt exprimate dupa vaccinarea ARNm, la care organismul monteaza un raspuns cu anticorpi, care poate duce la leziuni sau inflamatii miocardice. Spike glycoprotein a SARS-CoV-2 se ataseaza de receptorul miocardic al enzimei de conversie a angiotensinei de tip 2 (ACE2) exprimat de cardiomiocite, provocand direct distrugerea membranei celulare, chiar si la o incarcatura virala scazuta.32,33 Astfel, ca o explicatie alternativa a leziuni legate de vaccin, este de imaginat ca la pacientii cu C-VAM, leziunea miocardica poate fi rezultatul proteinei spike SARS-CoV-2 codificata de vaccinul ARNm si a legarii acesteia de receptorul ACE2 al celulei gazda,34 chiar si in absenta unui virus viu. In cele din urma, este posibil ca complexul proteinei spike induse de vaccin ARNm si receptorul miocardic ACE2 sa prezinte o tinta imunologica. In acest context, este de remarcat predilectia izbitoare pentru baieti, care este un element consistent al rapoartelor anterioare si coroborat de rezultatele noastre: <10% dintre pacientii nostri erau femei. Se stie ca estrogenul regleaza ACE2,35, care a fost propus ca mecanism de protectie impotriva leziunilor organelor cauzate de SARS-CoV-2, inclusiv in inima. O susceptibilitate genetica crescuta la unii pacienti a fost discutata36 si poate explica miocardita recurenta la 2 dintre pacientii nostri care au avut un episod anterior si potential la un al treilea pacient cu antecedente familiale de miocardita virala. Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 a fost observata predominant la pacientii de culoare alba, spre deosebire de grupurile de minoritati etnice si negre raportate frecvent in MIS-C.25,27,28 Posibilele explicatii pentru aceasta discrepanta etnica pot include disparitati socioeconomice observate in COVID-19. infectii,37 variatia ratelor de vaccinare38 si susceptibilitatea la infectia in sine si/sau la complicatiile acesteia. Zece la suta dintre pacientii nostri au fost initial ingrijiti si tratati pentru infarct miocardic. Pe masura ce constientizarea miocarditei asociate vaccinurilor creste, ne asteptam ca mai multi practicieni sa ia in considerare posibilitatea C-VAM, iar diagnosticul sa fie pus mai devreme. O prejudecata de selectie in cohorta C-VAM fata de pacientii LGE-pozitivi nu poate fi exclusa in studiul nostru, avand in vedere ca LGE a fost probabil utilizat pentru a stabili un diagnostic de miocardita la unii indivizi. De fapt, o prejudecata de selectie similara este probabil prezenta in majoritatea, daca nu in toate, studiile bazate pe CMR ale miocarditei. Prevalenta adevarata si independenta a LGE este, prin urmare, necunoscuta si nu putem specula daca LGE este mai raspandita dupa vaccinare in comparatie cu miocardita virala. Semnificatia prognostica a LGE prevalenta la pacientii asimptomatici cu C-VAM este neclara in acest moment. CMR de urmarire la 2 dintre pacientii nostri a evidentiat persistenta LGE, desi a scazut usor la unul. Unele rapoarte au sugerat o contractie a LGE in timpul urmaririi miocarditei virale acute.39,40 Urmarirea CMR, prin urmare, pare justificata sa descrie extinderea remodelarii miocardice si ventriculare sau rezolutia LGE. In absenta unor linii directoare pentru revenirea la sport dupa miocardita dupa vaccinarea COVID-19, constatarile noastre fac sa para rezonabil sa se aplice recomandarile disponibile pentru miocardita virala acuta, care includ abtinerea de la sport timp de cel putin 3 pana la 6 luni, precum si observarea atenta. si monitorizarea eventualelor aritmii.41 Aceasta analiza nationala scotiana bazata pe populatie intre 2,53 milioane de oameni care au primit primele doze de vaccin SARS-CoV-2 dezvaluie o potentiala asociere intre primirea unei prime doze de vaccinare ChAdOx1 si aparitia ITP, cu o incidenta de 1,13 cazuri la 100.000 de vaccinari. Pentru vaccinarea ChAdOx1, au existat dovezi sugestive ale unei asocieri cu evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale. Pentru aceste rezultate, a fost gasita o atenuare a efectului in analiza SCCS, care ar putea indica prezenta confuziei reziduale sau a confuziei prin indicatie. Pentru orice eveniment tromboembolic venos, au fost observate mai multe evenimente decat cele asteptate pentru grupele de varsta mai tinere (16-59 de ani) asociate cu ChAdOx1, dar acest lucru nu a fost observat in analiza noastra primara caz-control. Din cauza capacitatii noastre limitate de a se potrivi in analiza observata fata de cea asteptata, aceasta constatare ar trebui tratata cu prudenta considerabila. Au fost observate 19 evenimente CVST incidente in populatia studiului nostru: 6 dintre acestea au aparut dupa vaccinare, aceste evenimente fiind observate atat dupa vaccinul ChAdOx1, cat si dupa vaccinul BNT162b2. Doua persoane cu evenimente CVST post-vaccinare au murit. Pentru CVST (si alte afectiuni rare), au existat cifre insuficiente pentru a trage concluzii de incredere, in afara de faptul ca, daca exista vreo asociere, este probabil sa reprezinte un rezultat extrem de rar. Pentru vaccinul BNT162b2, analiza noastra nu a gasit nicio dovada de crestere a evenimentelor adverse pentru rezultatele trombocitopenice, tromboembolice venoase sau hemoragice de interes. Din cunostintele noastre, acesta este unul dintre primele studii contemporane din lumea reala care identifica toti indivizii vaccinati dintr-o populatie nationala si evalueaza evenimentele adverse trombocitopenice, venoase sau arteriale tromboembolice si hemoragice legate de vaccinul COVID-19. Un studiu publicat de persoane cu varsta cuprinsa intre 18 si 65 de ani care au primit vaccinul ChAdOx1 in Danemarca si Norvegia a observat rate crescute de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasa cerebrala (raportul de morbiditate standardizat de 1,97 si 95% CI, 1,50-2,54) si hemoragie intracerebrala ( raportul de morbiditate standardizat de 2,33 si IC 95%, 1,014,59)23. In acel studiu, Pottegard si colab. a gasit un raport de morbiditate standardizat pentru orice trombocitopenie/tulburari de coagulare de 1,52 (0,972,25) si pentru orice sangerare de 1,23 (0,971,55). Studiul nostru are mai multe puncte forte, inclusiv capacitatea noastra de a accesa si analiza rapid datele privind starea vaccinarii si inregistrarile medicale si ale deceselor din bazele de date nationale legate24,25,26. Acest studiu este, prin urmare, mai putin susceptibil la prejudecati de reamintire sau de clasificare gresita decat studiile pe esantioane ale populatiei. O populatie mare a ajutat puterea de studiu pentru a facilita analiza evenimentelor rare, cum ar fi ITP. Credem ca descoperirile noastre au posibilitatea de generalizare in toate tarile care utilizeaza aceste vaccinuri ca parte a programelor nationale de vaccinare care au prioritizat vaccinarea populatiilor cu risc ridicat. Studiul nostru are mai multe limitari. Deoarece putini indivizi primisera doua doze de vaccin in momentul analizei, acest subgrup (a doua doza) nu a fost investigat separat. O analiza suplimentara a dozelor secundare va fi efectuata in timp util. Mai mult, studiul nostru a inclus putini tineri vaccinati (<40 de ani), in special pentru vaccinul ChAdOx1, deoarece programul de vaccinare a fost vizat in mod predominant de varsta si comorbiditatile subiacente pana acum. Desi inregistrarile electronice de medicina generala privind spitalizarile si decesele erau accesibile si erau legate de evidentele de spitalizare si mortalitate, intarzierile in datele finale codificate privind externarea din spital si modificarile post-mortem ale certificarii decesului ar fi putut duce la depasirea cauzelor initiale inregistrate de spitalizari si decese in unele cazuri. instante. Cu toate acestea, analiza noastra de sensibilitate care se limiteaza la o data anterioara de urmarire este mai putin supusa unor astfel de partiniri potentiale si a gasit rezultate similare. In plus, ITP este un diagnostic de excludere. Avand in vedere ca am bazat aceasta analiza pe date inregistrate de clinician, a trebuit sa presupunem ca clinicienii au investigat in mod corespunzator pacientii pentru trombocitopenia lor inainte de a inregistra acest diagnostic. Discutiile cu hematologii scotieni au indicat ca aceasta a fost o presupunere rezonabila, deoarece diagnosticul de ITP este pus doar de specialisti in context scotian. Cu toate acestea, poate exista incertitudine cu privire la diagnosticul de ITP, iar experienta publicata indica faptul ca diagnosticul de ITP este adesea schimbat atunci cand pacientii sunt urmariti de hematologi calificati27,28. Exista, de asemenea, posibilitatea ca unele dintre aceste cazuri de ITP sa fi reprezentat reactivarea bolii care a fost in remisie de mai mult de 1 an. Totusi, am efectuat o analiza post-hoc a tuturor evenimentelor ITP post-vaccinare pentru cei cu numar de trombocite disponibil anterior (testat in cadrul asistentei medicale primare) si prescriptii relevante care ar putea provoca trombocitopenie. De asemenea, am efectuat o analiza a terapiei directionate catre ITP dupa vaccinare (inclusiv corticosteroizi orali). Nu am putut accesa informatiile despre frotiurile de sange, deoarece acestea nu sunt inregistrate in mod obisnuit in sistemele de inregistrare la care am avut acces. Mai mult, 48% dintre pacientii cu evenimente post-ChAdOx1 ITP au avut prescriptii anterioare care ar putea induce ITP, comparativ cu 35% dintre cei care nu erau vaccinati la momentul evenimentului ITP. Terapia directionata catre ITP prescrisa de medicii generalisti din comunitate pacientilor cu ITP post-vaccinare a fost mai putin frecventa (10%). Majoritatea covarsitoare a terapiei directionate catre ITP (de exemplu, dexamatazona pulsata, prednisolon cu sau fara imunoglobulina intravenoasa, rituximab si imunosupresoare) este, totusi, probabil sa fi fost initiata in spital de catre hematologi, dar aceste date nu au fost accesibile pentru noi, deoarece prescrierea spitaliceasca in Scotia ramane predominant bazata pe hartie29. Este posibil ca acesti pacienti cu prescriptie comunitara de corticosteroizi orali sa fi avut ITP persistenta care a fost gestionata in asistenta medicala primara. Desi am folosit un design de studiu caz-control imbricat, potrivit in functie de varsta, sex si geografie, si ajustat pentru mai multi factori de confuzie, factorii de confuzie nemasurati ar fi putut influenta in continuare estimarile noastre (Tabelul suplimentar 2). Pentru a atenua acest risc, acolo unde au fost observate asocieri intre ChAdOx1 si orice eveniment advers (adica ITP si evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale), am efectuat o analiza SCCS post-hoc de confirmare. Proiectele SCCS pot tine cont de confuzie invarianta in timp, dar sunt mai putin potrivite acolo unde evenimentele recurente nu sunt independente. Desi modelul constatarilor a fost in mare masura similar in diferite abordari analitice, este demn de remarcat faptul ca amploarea asocierilor a fost diferita. Estimarile au avut tendinta de a fi mai mari in analiza caz-control, care ar putea aparea din potentiala confuzie reziduala prin indicatie care ar duce cel mai probabil la o supraestimare a marimii efectului real. Prin contrast, analiza SCCS a avut tendinta de a estima dimensiuni mai mici ale efectului, dar potentiala corelatie a rezultatelor intr-un individ de-a lungul timpului ar putea influenta estimarile spre nul. Prin urmare, cele doua abordari ofera limite rezonabile pentru efectul adevarat, rezultatele noastre primare supraestimand potential riscul de vatamare asociata vaccinului si, prin urmare, fiind cele mai conservatoare pentru luarea deciziilor. Datorita numarului mic de evenimente adverse, pentru a identifica predictorii in randul persoanelor vaccinate, am combinat rezultatele de interes: ITP si evenimentele tromboembolice si hemoragice arteriale. Acesta este un domeniu pentru lucrari viitoare, de exemplu printr-o meta-analize a studiilor de siguranta a vaccinurilor. In cele din urma, platforma EAVE II este o platforma nationala de supraveghere a sanatatii publice care a fost infiintata la cererea guvernului scotian pentru a ajuta la informarea raspunsului de sanatate publica la pandemie. Acesta a reunit, pentru prima data, o serie de seturi nationale de date privind asistenta medicala pentru intreaga populatie in Public Health Scotland. Permisiunea etica pentru acest studiu a fost acordata, iar Comitetul pentru beneficii publice si confidentialitate din Public Health Scotland a aprobat legarea si analiza seturilor de date de-identificate. Intrucat scopul politicii era acoperirea nationala, nu a fost fezabila obtinerea consimtamantului individual al pacientului. Prin urmare, acest lucru a limitat capacitatea noastra de a interoga si raporta in detaliu anumite date de inregistrare individuale. Pentru CVST, de exemplu, au existat foarte putine evenimente si, in conformitate cu permisiunile noastre, am suprimat numarul real de evenimente gasit pentru a minimiza riscul dezvaluirii accidentale a identitatii30. De asemenea, adjudecarea centralizata a rezultatelor noastre prin revizuirea dosarelor de caz de catre un grup independent de experti nu a fost posibila, deoarece accesul la date a fost limitat la un numar mic de cercetatori aprobati. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au estimat ca 60.000-100.000 de americani mor anual din cauza tromboembolismului venos (Statele Unite ale Americii: 2,8 milioane de decese anual)31. Evenimentele tromboembolice venoase sunt frecvente la pacientii cu COVID-19. Aproximativ 10% dintre pacientii cu COVID-19 din spitale (unitatea de terapie non-intensiva (UTI)) sunt diagnosticati cu tromboembolism venos si 28% dintre cei aflati in UTI11,32,33,34. Evenimentele adverse induse de vaccin dupa administrarea vaccinurilor SARS-CoV-2 pe baza de adenovirus (inclusiv vaccinul ChAdOx1) au fost descrise ca sindrom de trombocitopenie trombotica imuna (VITT) indusa de vaccin sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie care are ca rezultat un sindrom venos sau arterial. tromboza, inclusiv CVST si trombocitopenie35. Sindromul a fost caracterizat ca fiind similar cu trombocitopenia indusa de heparina, o reactie adversa pro-trombotica cauzata de producerea tranzitorie de anticorpi activatori de trombocite din clasa IgG care recunosc complexe multimoleculare ale factorului 4 plachetar (cationic) legati de ( polianionica) heparina36. Am fost insuficient fortati pentru a oferi estimari ale VITT CVST mai rare si ale trombozei venei splanhnice. Acesta este un domeniu pentru lucrari ulterioare, probabil cel mai bine urmarite prin seturi de date mai mari si meta-analize. ITP a aparut, de asemenea, ca o complicatie importanta a COVID-19, dovezile epidemiologice timpurii sugerand o rata de 0,34% in randul pacientilor spitalizati. Au existat, de asemenea, raportari de ITP post-vaccinare la pacientii care au primit vaccinuri ARNm (inclusiv BNT162b2) si s-a postulat ca unii indivizi ar fi putut avea o trombocitopenie usoara compensata de diverse cauze, iar trombocitopenia severa ar fi putut fi indusa de intensificare. a clearance-ului mediat de macrofage sau a productiei afectate de trombocite ca parte a unui raspuns inflamator sistemic la vaccinare21. ITP, totusi, ca eveniment advers dupa administrarea vaccinului, este foarte rar. Studiul nostru sugereaza ca ar putea exista o crestere a riscului acestui rezultat foarte rar pentru ChAdOx1, care este similar cu alte vaccinuri, inclusiv hepatita B; rujeola, oreion si rubeola; si gripa37,38. Acest risc foarte mic este important, dar trebuie privit in contextul beneficiilor foarte clare ale vaccinului ChAdOx1. Ca urmare a constatarilor din datele de farmacovigilenta si supraveghere din Regatul Unit (inclusiv de la anchetatorii EAVE II), in aprilie 2021 au fost emise aviz cu privire la limitele grupelor de varsta pentru vaccinul ChAdOx1 pentru persoanele cu varsta sub 30 de ani18 si apoi, in mai 2021, pentru persoanele fizice. mai tanar de 40 de ani19. Replicarea studiului nostru in alte tari este necesara pentru a confirma rezultatele noastre. Intentionam sa ne actualizam analiza pe masura ce programul de vaccinuri este extins la indivizi mai tineri si mai sanatosi si pe masura ce noi vaccinuri devin disponibile. De asemenea, intentionam sa ne extindem eforturile de farmacovigilenta pentru a acoperi a doua doza din acestea si alte vaccinuri. In concluzie, nu am identificat niciun risc general crescut de evenimente adverse de interes la persoanele care au primit BNT162b2. Prima doza de ChAdOx1 a fost asociata cu riscuri mici crescute de ITP, cu dovezi sugestive ale unui risc crescut de evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale. Avand in vedere aceste mici riscuri crescute pentru ChAdOx1, vaccinurile alternative pentru persoanele cu risc scazut de COVID-19 ar putea fi justificate atunci cand aprovizionarea o permite. Introducere Au fost initiate campanii de imunizare in masa pentru a limita pandemia de COVID-19. Vaccinurile COVID-19 autorizate in prezent pentru utilizare de urgenta in Statele Unite includ BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna) si JNJ-78436735 (Johnson & Johnson). Recent, presa laica a raportat preocupari pentru miocardita asociata vaccinului (1). In aceasta lucrare, descriem rezultatele RMN cardiace la pacientii cu miocardita detectati la scurt timp dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Materiale si metode In acest studiu retrospectiv aprobat de consiliul de revizuire institutional si in conformitate cu Legea privind portabilitatea si responsabilitatea asigurarilor de sanatate, examinarile RMN cardiace efectuate la institutia noastra intre 1 ianuarie si 25 mai 2021 au fost revizuite pentru constatarile RMN ale miocarditei si pericarditei. Ulterior, au fost revizuite dosarele electronice de sanatate si au fost inclusi toti pacientii care au primit vaccin COVID-19 inainte de RMN cardiac (proba consecutiva). Consimtamantul informat a fost renuntat conform protocolului comisiei de revizuire institutionala. Pacientii cu antecedente de COVID-19 au fost exclusi. RMN cardiac a fost efectuat la 1,5 T sau 3,0 T (GE Healthcare) si evaluat conform descrierii recent (2). Rapoartele de radiologie clinica au fost revizuite de trei radiologi cardiovasculari (J.S., S.B.R. si D.A.B., cu 727 de ani de experienta) in consens. Au fost documentate date demografice si clinice, inclusiv vaccinarea COVID-19, descoperirea electrocardiogramei cu 12 derivatii si markerii serici ai leziunii cardiace. Rezultate Au fost identificati cinci pacienti (4:1 barbati:femei; interval de varsta, 17-38 de ani) care au avut rezultate anormale in RMN si au fost vaccinati impotriva COVID-19 inainte de RMN. Nivelurile de troponina cardiaca si rezultatele electrocardiogramei au fost anormale la toti pacientii. Toti pacientii au fost internati din cauza debutului acut al durerii toracice cu diagnosticul de miocardita acuta. Pacientii 1-3 au primit a doua doza de vaccin BNT162b2 cu 2 zile, 3 zile si, respectiv, 2 zile inainte de debutul durerii toracice. Pacientii 4 si 5 au primit ambii a doua doza de ARNm-1273 cu 3 zile inainte de debutul durerii toracice. La toti pacientii, RMN-ul a aratat constatari asemanatoare miocarditei, inclusiv model nonischemic de intensificare tardiva a gadoliniului, anomalii ale semnalului corespunzatoare pe imaginile ponderate in T2 si intensificare pericardica (Tabel, Figura). Consideratiile de diagnostic au inclus embolul pulmonar sau evenimentul coronarian acut cu teste suplimentare bazate pe imagistica (Tabel). Limfadenopatia axilara ipsilaterala la locul de vaccinare a fost identificata la patru pacienti. Testarea COVID-19 la momentul diagnosticului (si antecedentele COVID-19) au fost negative. Nu au fost prezente simptome respiratorii, prodrom sau eruptii cutanate inainte de vaccinare. Mai mult, istoricul medical nu a evidentiat nicio boala cardiaca preexistenta la acesti pacienti. Tabel: Rezultate la cinci pacienti diagnosticati cu miocardita acuta in relatie temporala scurta cu vaccinul ARNm COVID-19 Figura: Imagini RM cardiace la cinci pacienti diagnosticati cu miocardita acuta la 3-5 zile dupa o a doua doza de vaccin ARNm. Sagetile galbene descriu cresterea tardiva a gadoliniului miocardic intr-un model neischemic, sagetile albe descriu anomalii ale semnalului T2 corespunzatoare, varfurile de sageata descriu intensificarea pericardica, iar stelele descriu efuziunea pericardica. Pacientul 1 (barbat, varsta 21 ani) la 3 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 2 (femeie, varsta de 32 de ani) la 4 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 3 (barbat, varsta 17 ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 4 (barbat, varsta de 18 ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu ARNm-1273. Pacientul 5 (barbat, varsta 38 de ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu ARNm-1273. 4Ch = vedere cu patru camere, LA = axa lunga, PSIR LGE = recuperare de inversare sensibila la faza, imagistica imbunatatita cu gadoliniu tarziu, SA = axa scurta, T2w DIR-FSE = ecou de spin rapid de recuperare dubla inversie ponderata in T2, 3Ch = trei camere vedere, 2Ch = vedere cu doua camere. Figura: Descarcati ca PowerPoint. Deschideti in Vizualizator de imagini Discutie In aceasta lucrare, raportam constatarile IRM ale miocarditei la cinci pacienti care au primit recent vaccinarea mRNA COVID-19. Prezentarea clinica (durere toracica acuta, nivel anormal de troponina si constatarea electrocardiogramei), relatia temporala, limfadenopatia si istoricul negativ COVID-19 ridica ingrijorari pentru miocardita asociata vaccinului. Deoarece se asteapta ca miocardita asociata vaccinului sa fie rara in comparatie cu miocardita virala tipica, asocierile pe care le-am observat nu indica cauzalitate. Cu toate acestea, cazurile prezentate ilustreaza potentiale descoperiri RMN cardiace care pot fi intalnite de medicul imagistic. Constientizarea unei posibile asocieri a vaccinului cu prezentarea clinica a miocarditei sau pericarditei poate fi, de asemenea, benefica pentru reducerea altor teste de diagnostic (de exemplu, angiografie CT sau RM, scintigrafie). Pana in prezent, 627 de cazuri de miocardita in urma vaccinarii impotriva COVID-19 au fost raportate in baza de date VAERS (3). Deoarece VAERS necesita raportare activa, exista riscul de partinire, iar increderea in rapoartele anterioare este neclara. Recent, au fost raportate mai multe cazuri de miocardita acuta dupa administrarea uneia sau doua doze de vaccin BNT162b2 sau mRNA-1273 la adulti si adolescenti (48). Constatarile IRM asemanatoare miocarditei din aceste studii sunt in concordanta cu cele observate la pacientii nostri (5-8). Mai mult, au aparut titluri de stiri din Israel (1), raportand miocardita la 275 de pacienti, majoritatea dupa a doua doza de vaccin ARNm COVID-19. In general, stabilirea unei legaturi cauzale intre miocardita si vaccinare este dificila (9), mai ales cand prevalenta este rara. Cu toate acestea, pe baza datelor emergente, farmacovigilenta pentru leziunile miocardice legate de vaccinarea pe baza de ARNm ar trebui incurajata in timpul programului de vaccinare in curs. Desi rare, vaccinurile anterioare au fost, de asemenea, legate de miocardita (9). Biopsia miocardica nu a fost efectuata la pacientii nostri conform standardului local de ingrijire pentru miocardita usoara necomplicata. Serologiile virale nu au fost efectuate si, de obicei, sunt recomandate doar pentru miocardita fulminanta (10). In concluzie, leziunile miocardice legate de vaccin ar trebui luate in considerare in diagnosticul diferential la pacientii recent vaccinati impotriva COVID-19 care prezinta durere toracica acuta. Contributii ale autorului a dezvaluit nicio relatie relevanta.este Editorul a anuntat nicio relatie relevanta.este membru al Consiliului consultativ Bracco; a dezvaluit interesul de proprietate personal/actionar in Elucent, Histosonics si Shine Medical; a dezvaluit sprijinul institutional de cercetare de la GE Healthcare, Bracco Diagnostics, Siemens, Hologic si Change Healthcare. are brevete (planificate, eliberate sau in curs) privind CT a mucoasei mucusului; a dezvaluit rolul de conducere sau fiduciar al Societatii Fleischner; este actionar la Healthmyne, X-Vax si Stemina Biomarker Discovery; este membru al consiliului de redactie. a dezvaluit interese de proprietate in Calimetrix, Reveal Pharmaceuticals, Cellectar Biosciences, Elucent Medical si HeartVista; Universitatea din Wisconsin primeste sprijin pentru cercetare de la GE Healthcare si Bracco Diagnostics. Contributii autor: Garantii integritatii intregului studiu, J.S., T.M.G., S.B.R.; concepte de studiu/proiectarea studiului sau achizitia de date sau analiza/interpretarea datelor, toti autorii; redactarea manuscrisului sau revizuirea manuscrisului pentru continut intelectual important, toti autorii; aprobarea versiunii finale a manuscrisului transmis, toti autorii; este de acord sa se asigure ca orice intrebari legate de lucrare sunt rezolvate in mod corespunzator, toti autorii; cercetare literatura, J.S., D.A.B., W.S.B., T.M.G., S.B.R.; studii clinice, toti autorii; si editarea manuscriselor, toti autorii Noile vaccinuri anti-coronavirus 2019 ARNm sunt implementate rapid in intreaga lume. Prin urmare, trebuie acordata atentie reactiilor adverse care pot pune viata in pericol. Raportam trei pacienti tineri de sex masculin, care au dezvoltat miocardita acuta la 2 zile dupa ce au primit a doua doza de vaccin BNT162b2. Miocardita acuta primara nu a fost raportata anterior in asociere cu vaccinuri care nu includ adjuvanti. Un indice ridicat de suspiciune trebuie mentinut pentru a diagnostica si trata in timp util pacientii care dezvolta complicatii autoinflamatorii legate de vaccin. Sunt necesare cercetari suplimentare pentru a explora semnificatia acestui fenomen si mecanismul sau molecular de baza. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit in conformitate cu termenii licentei Creative Commons Attribution Non-Comercial License ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea si reproducerea fara restrictii necomerciale in orice suport, cu conditia ca lucrarea originala sa fie citata corespunzator. Noile vaccinuri anti-coronavirus 2019 (COVID-19) au fost dezvoltate si aprobate recent de autoritatile de reglementare pentru o populatie larga, ca parte a unui efort global de a face fata pandemiei COVID-19 si consecintelor acesteia [1]. Efectele adverse ale BNT162b2, asa cum au fost raportate de producatori, au fost comune, dar in cea mai mare parte usoare. Primul vaccin anti-COVID-19 aprobat de FDA a fost vaccinul pe baza de m-ARN Pfizer si BionTech BNT162b2 [2]. Israelul a fost printre primele state care au stabilit o campanie nationala de vaccinare folosind BNT162b2, ajungand la peste 90% dintre varstnici in cateva luni, oferind apoi acces gratuit la vaccinare fiecarui cetatean de peste 16 ani [3]. Descriem o serie de trei pacienti tineri de sex masculin, care au dezvoltat miocardita acuta la 2 zile dupa ce au primit a doua doza de vaccin BNT162b2. Trei barbati anterior sanatosi, de 20, 29 si 24 de ani, s-au prezentat la serviciul de urgenta din cauza febrei acute si a durerii in piept care au aparut la 2 zile dupa ce au primit a doua doza de BNT162b2. La examenul fizic nu au fost gasite zgomote cardiace anormale sau dovezi de insuficienta cardiaca. Cu toate acestea, cresterile difuze ale ST au fost prezente in electrocardiogramele lor, iar testele de laborator au aratat markeri inflamatori si enzime miocardice crescute. Ecocardiogramele au fost normale, dar edemul miocardic si intensificarea miocardului cu gadoliniu au fost evidente in imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca, confirmand diagnosticul de miocardita (Fig. 1). Pacientii au fost tratati cu colchicina si ibuprofen cu imbunatatire clinica si de laborator rapida. Miocardita acuta este o infiltratie inflamatorie a miocardului, cel mai adesea etichetata ca primara sau indusa viral. Desi aceasta afectiune poate fi autolimitata, poate duce si la aritmii care pun viata in pericol, cardiomiopatie si insuficienta cardiaca acuta sau cronica. Miocardita autoinflamatoare a fost raportata ca o reactie adversa rara presupusa la adjuvantii legati de vaccin [4]. Cu toate acestea, BNT162b2 este un nou vaccin mARN si nu contine adjuvanti. Prin urmare, alte componente ale BNT162b2 pot fi legate de aceasta reactie adversa. Conform FDA [5], pe langa un ARNm modificat cu nucleozide, vaccinul include lipidele: ((4-Hidroxibutil)azanediil) bis(hexan-6, 1-diil) bis(2-hexildecanoat), 2- [(polietilen glicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamida, 1,2-distearoil-snglicero-3-fosfocolina si colesterol, clorura de potasiu, fosfat monobazic de potasiu, clorura de sodiu, fosfat dibazic de sodiu dihidrat si zaharoza. Desi aceasta serie limitata nu dovedeste cauzalitate, relatia imediata in timp si asemanarile dintre cazuri ar trebui sa declanseze o evaluare suplimentara si un screening sistematic pentru fenomenele descrise in populatie, deoarece noile vaccinuri anti-COVID-19 sunt implementate la nivel global. Pacientul a fost indrumat pentru imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) pentru a evalua miocardita. RMN cardiac (Fig. 1) a fost efectuat pe un scaner 3-T [Magnetom Vida, Siemens Healthcare] la sase zile dupa a doua doza de vaccin. Imaginile cinematografice au aratat o functie normala a ventriculului stang. Imaginile de recuperare post-inversie de contrast pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) au aratat o crestere tardiva a gadoliniului subepicardic in peretele anterolateral al ventriculului stang mediu si apical. Hartile native T1 (C) si T2 (E) cu axa scurta au aratat intensitatea semnalului T1 (1450-1550 ms; normal: 1100-1300) si respectiv T2 (54-60 ms; normal: 40-50). Valorile T1 (D) si T2 (F) masurate ale septului intraventricular normal au fost 1200-1300 si, respectiv, 43-46 ms. Conform criteriilor Lake-Louise din 2018, aceste constatari sunt diagnostice de miocardita. A fost efectuat un panou viral respirator si a fost negativ. Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 1. Imaginile de recuperare a inversarii marimii de contrast (MAG-IR) in vizualizarile pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) arata o intensificare subepicardica in peretele anterolateral al ventriculului mijlociu si al apexului (puncte de sageti) . Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele anterolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Fig. 1 Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 1. Imaginile de recuperare a inversarii marimii dupa contrast (MAG-IR) in vederi pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) arata o intensificare subepicardica in peretele anterolateral al ventriculului mijlociu si al apexului. (varfuri de sageti). Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele anterolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Un barbat de 25 de ani anterior sanatos se prezinta la spital dupa ce a primit a doua doza de imunizare mRNA-1273 SARS-CoV-2 (Moderna). In prima zi dupa a doua doza pacientul a dezvoltat febra subiectiva si frisoane. La sase ore de la debutul febrei, pacientul a observat dureri toracice substernale si ca rezultat a fost raportat la spital. Examenul sau fizic a evidentiat febra de 39,1 C, tensiune arteriala de 129/75 mmHg, puls de 76 bpm, o frecventa respiratorie de 20 si o saturatie de oxigen de 98% in aerul camerei. O electrocardiograma (ECG) a evidentiat cresteri difuze usoare de ST concave, fara modificari reciproce. Evaluarea initiala de laborator a aratat o crestere a troponinei I de 14 ng/ml (normal <0,032 ng/ml), o proteina C reactiva (CRP) crescuta de 25 ng/ml (normal 0-0,5 ng/ml) si o viteza de sedimentare a eritrocitelor. (VSH) de 25 mm/h (normal <15 mm/h). PCR SARS-CoV-2 nazofaringian a fost efectuat de doua ori si a fost negativ; pacientul neaga, de asemenea, orice antecedente de infectie cu COVID-19. Pacienta a fost internata si a fost supusa angiografiei coronariene care a evidentiat artere coronare normale. O ecocardiograma a aratat o functie normala si nicio boala valvulara semnificativa; fractia de ejectie a fost de 55%. Nivelurile de troponine au continuat sa creasca, atingand un varf de 20,4 ng/mL in ziua a 2-a de spital si au scazut la 9,5 ng/mL pana la externare in dimineata zilei 3 de spital, moment in care durerea toracica a disparut. 2.2 Cazul 2 O femeie in varsta de 21 de ani, fara afectiuni de baza, se prezinta ca transfer de la un spital din exterior pentru dureri in piept. Pacienta a primit a doua doza de vaccin de imunizare ARNm-1273 SARS-CoV-2 (Moderna) si a dezvoltat ameteli a doua zi in timpul exercitiilor fizice, astfel incat nu a putut sa-si termine rutina obisnuita de exercitii. La doua zile dupa vaccin, pacienta a dezvoltat dureri toracice retrosternale ascutite care i-au radiat catre maxilarul stang si a trezit-o din somn pentru care s-a prezentat la un spital din exterior. Semnele ei vitale erau normale, cu o temperatura de 36,5 C, tensiune arteriala de 110/70 mmHg, frecventa cardiaca de 70 bpm, frecventa respiratorie de 18 si saturatie de oxigen de 99% in aerul camerei. ECG initial a aratat cresteri difuze, usoare concave ale ST si depresiuni PR fara modificari reciproce. Rezultatele ei initiale de laborator au aratat o crestere a troponinei I de 2,3 ng/ml (normal <0,3 ng/ml) si o crestere a D-Dimerului de 640 ng/ml (normal <500 ng/ml), un VSH de 7 mm/h ( normal 120 mm/h) si un CRP de 8 ng/mL (normal <10 ng/mL). O PCR nazofaringian SARS-CoV-2 a fost negativa, iar pacientul neaga antecedentele de infectie cu COVID-19. Pacienta a raportat un istoric familial de sindrom QT lung la trei dintre fratii ei si la mama ei pentru care a primit un control constand in ecocardiografie, un test de stres si teste genetice cu 4 ani inainte, toate fiind negative; QT si QTc ale pacientului la momentul prezentarii au fost de 384, respectiv 428 ms. O angiografie pulmonara CT efectuata pentru a exclude embolia pulmonara a fost negativa. Arterele coronare au fost vizualizate pe CT si au aparut normale, fara curs sau origine anormala. O ecocardiograma transtoracica a aratat o FEVS usor redusa de 50%, fara anomalii de miscare a peretelui sau boala valvulara semnificativa. [6] Baeler B. Schaarschmidt F. Stehning C. Schnackenburg B. Maintz D. Bunck A.C. O evaluare sistematica a trei secvente diferite de cartografiere cardiaca T2 la 1,5 si 3T la voluntari sanatosi. [7] Ferreira V.M. Schulz-Menger J. Holmvang G. et al. Rezonanta magnetica cardiovasculara in inflamatia miocardica nonischemica: recomandari ale expertilor. , [8] Luetkens J.A. Faron A. Isaac A. et al. Comparatia dintre criteriile originale si cele din 2018 Lake Louise pentru diagnosticul miocarditei acute: rezultatele unei cohorte de validare. Fig. 2 Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 2. Imaginile de recuperare a inversarii marimii post-contrast (MAG-IR) (A) si de recuperare a inversarii sensibile la faza (PSIR) (B) in vederi pe axa scurta arata imbunatatirea subepicardica in peretele inferolateral de la baza (varfuri de sageti). Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele inferolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Testele repetate au aratat ca troponina I a crescut la 4,4 ng/mL. O CMR (Fig. 2) a fost efectuata pe un scaner 1,5-T [Magnetom Vida, Siemens Healthcare] la patru zile dupa a doua doza pentru a evalua posibila miocardita. Imaginile cinematografice au evidentiat dimensiunea si functia ventriculului stang normal. Imaginile post-contrast pe axa scurta (A) au aratat o intensificare subepicardica in peretele inferolateral de la baza. Hartile T1 (B) si T2 (D) au aratat valori corespunzatoare crescute de 1200 ms pentru T1 (normal 950-1050 ms), spre deosebire de 950-980 pentru peretele septal (C) si 59-63 ms pentru T2 (normal). 4555 ms) spre deosebire de 4448 ms pentru peretele septal (E). Conform criteriilor Lake-Louise din 2018, aceste constatari sunt diagnostice de miocardita. Un panou viral respirator a fost efectuat si pe acest pacient si a fost negativ. Simptomele pacientului s-au rezolvat a doua zi, iar troponina ei a scazut la 1,3 ng/mL. Pacientul s-a imbunatatit clinic si a fost externat acasa pe metoprolol. Vaccinurile pentru COVID-19 au fost dezvoltate cu o viteza fara precedent, iar din ianuarie 2021, vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 AstraZeneca/Oxford University a fost administrat la peste 400 de milioane de oameni la nivel global.1 In aprilie 2021, Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Asistenta Medicala (MHRA) si Agentia Europeana pentru Medicamente au raportat o posibila asociere intre ChAdOx1 nCoV-19 si un sindrom rar de tromboza neobisnuita combinata cu trombocitopenie, denumit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Frecventa VITT variaza in functie de grupele de varsta. In general, 411 cazuri de VITT au fost raportate la MHRA pana la 21 iulie 2021, cu o rata a mortalitatii de 17,76% (73/411).2 Raportam experienta noastra cu patru cazuri VITT dintr-un singur centru tertiar de referinta din Londra, Marea Britanie, care au suferit tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) cu sau fara tromboza in alta parte. Caracteristicile initiale clinice si de laborator sunt prezentate in tabelul 1. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la toti pacientii inainte de publicare. Toti pacientii au indeplinit criteriile de diagnostic propuse pentru VITT3 4. Fiecare caz a fost raportat prin intermediul schemei MHRA Yellow Card si al altor proiecte nationale de supraveghere VITT-CVST. Tabelul 1 Caracteristici initiale si markeri de laborator ai patru pacienti care prezinta tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinul AstraZeneca/Oxford University ChAdOx1 nCoV-19 Toti cei patru pacienti au fost femei cu varsta cuprinsa intre 41 si 46 de ani si au fost diagnosticati cu VITT la 7-28 de zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Fiecare a prezentat dureri de cap si diferite grade de deficit neurologic. Istoricii de caz detaliate sunt furnizate in materialul suplimentar online. Neuroimaginile pentru pacientul 1 au demonstrat tromboza extinsa care implica atat sinusurile venoase durale, cat si venele corticale superficiale, precum si hemoragia subarahnoidiana asociata in sulcii parietali bilateral (figura 1A-D), dar nu a fost detectata tromboza in imagistica abdomenului. Pacientul 2 a prezentat initial tromboza de sinus sagital superior asociata cu deficit neurologic pe partea dreapta (figura 1E), tromb venos portal intrahepatic de ramura si defecte de umplere a arterelor pulmonare segmentare neocluzive in concordanta cu embolia pulmonara (angiografia pulmonara CT (CTPA)). Venograma CT (CTV) efectuata 2 saptamani mai tarziu a aratat o imbunatatire cu o reducere a dimensiunii trombului (figura 1F). La pacientul 3, CTV a demonstrat o tromboza extinsa a sinusului venos dural care afecteaza sinusurile sagitale superioare, sinusurile transversale stangi si sigmoidiene (figura suplimentara online S1) si CTPA a evidentiat o embolie mare in sa cu tromb extins care se extinde in toate ramurile lobare bilateral cu caracteristici de incordare a inimii drepte ( figura suplimentara online S2). RMN a delimitat in continuare mai multe locuri ale venelor corticale trombozate si hemoragie subarahnoidiana (figura 1G). Pentru pacientul 4, CTV a demonstrat CVST extins cu zona secundara de infarct/edem in lobul temporal posterior stang (figura 1H). Scanarea CT a abdomenului a demonstrat portal (figura suplimentara online S3A) si trombul venei hepatice (figura suplimentara online S3B). Material suplimentar [jnnp-2021-327340supp001.pdf] Figura 1 Imagini craniene de la patru pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala indusa de vaccin trombocitopenie trombotica imuna. (A) Scanarea CT initiala fara contrast a capului efectuata la internarea pacientului 1. O vena corticala parietala stanga (sageata rosie) este hiperdensa si expandata, la fel ca si aspectul anterior al sinusului sagital superior (sageata albastra). Se observa o atenuare mare difuza in spatiile sulcale ale lobului parietal drept in concordanta cu hemoragia subarahnoidiana (sageata verde). (B) Setiune sagitala mediana de la venograma CT (CTV) efectuata la internarea pacientului 1. Exista un defect de umplere extins pe intregul sinus sagital superior (sageti rosii). Contrastul poate fi vazut anterior de tromb. (C,D): secventa imagistica ponderata cu susceptibilitatea RM efectuata la 2 saptamani dupa admiterea pacientului 1. (C) Un defect de umplere este inca prezent in vena parietala corticala stanga (sageata rosie). Focurile de susceptibilitate sunt prezente in lobul parietal superior sulcal si cortical in concordanta cu hemoragia subarahnoidiana cu coloratie cu hemosiderin (sageti verzi). (D) Vene medulare profunde dilatate multiple (sageata galbena) in emisfera cerebrala stanga care s-au dezvoltat ca urmare a obstructiei venoase. (E) Capul CTV initial efectuat la internare pentru pacientul 2. Se observa un tromb mare in sinusul sagital mediu superior, unde este extins (sageata rosie). Se extinde anterior, fara opacificare de contrast anterior. (F) CTV efectuat la 2 saptamani pentru pacientul 2 arata o imbunatatire a intervalului cu o reducere a dimensiunii trombului (sageata rosie) la sinusul sagital mediu superior si contrast vizibil anterior. (G) Scanarea CT neamplificata initiala a pacientului 3 efectuata la momentul internarii. Exista hemoragie subarahnoidiana (sageata verde) in interiorul santului post-central drept cu edem cortical posterior. Hiperdensitate in sinusul sagital posterior superior in concordanta cu tromboza venoasa acuta a sinusului (sageata rosie). (H) Proiectie 3D de maxima intensitate (MIP) reconstruita dintr-o venograma RM cu contrast pentru pacientul 4, efectuata in ziua a 3-a de internare. Se observa lipsa completa de opacificare a contrastului in sinusul transvers stang sau sigmoid din cauza trombozei venoase extinse. Dintre parametrii sanguini anormali tipici raportati in literatura de specialitate pentru VITT, trombocitopenia si hipofibrinogenemia au fost evidente la trei din patru si, respectiv, doi din patru pacienti, si toti cei patru au prezentat D-dimer puternic crescut. Confirmam importanta selectarii unor teste adecvate de anticorpi anti-factor antiplachetar 4 (PF4)5 deoarece toti pacientii au fost testati negativi in testul chemiluminiscent AcuStar HIT-IgG (PF4-H), dar puternic pozitivi in doua ELISA anti-PF4 (Immucor, Hyphen BioMed) (tabelul 1). Testele suplimentare de autoanticorpi au evidentiat niveluri scazute de anticorpi antinucleari la pacientii 2 si 4 (23-30 de unitati la dilutia serului 1:40, limita de test = 20 de unitati), in timp ce anticorpii antifosfolipidici (aPL) au fost nedetectabili in noua teste diferite aPL utilizate ( IgG, IgM, IgA anticardiolipina si anti-2GPI; IgG anti-domeniul I al 2GPI; IgG, IgM antifosfatidilserina/protrombina). Astfel, rezultatele noastre intaresc concluzia ca anti-PF4 este anticorpul patogen cheie in VITT. A fost adoptata o abordare uniforma de management cu schimbul de plasma de urgenta (PLEX) initiat in combinatie cu imunoglobulina intravenoasa (IgIV) (1 g/kg in doua doze divizate timp de 2 zile, cronometrat corespunzator in jurul PLEX pentru a minimiza pierderea de IgIV), steroizi cu doze mari ( 1 g de metilprednisolon intravenos urmat de 20 mg dexametazona intravenos sau oral timp de 4 zile cu doza redusa in urmatoarele cateva zile) si anticoagulante non-heparina (initial argatroban) cu rituximab (375 mg/m2) la doi pacienti. Toti cei patru pacienti au supravietuit cu rezolutia completa a simptomelor si a markerilor de laborator care sustin aceasta abordare terapeutica intr-un sindrom estimat in prezent ca avand o rata de mortalitate de 70%, in special la cei care prezinta semne de sangerare.3 6 Transformarea infarctului cerebral in hemoragie este bine-cunoscuta. complicatie a CVST si poate fi exacerbata de trombocitopenie severa si hipofibrinogenemie (ambele au fost evidente in primul nostru caz), precum si de nevoia de anticoagulare. Managementul general al celor patru cazuri prezentate aici reprezinta o abordare agresiva a VITT si credem ca aceasta a jucat un rol central in rezultatul favorabil al pacientilor nostri. Pacientul 1 a avut o prezentare dramatica si s-a simtit extrem de rau, cu un scor Glasgow Coma de 10 la sosire. Markerii ei de laborator au reflectat, de asemenea, boala severa. Avand in vedere ratele ridicate de mortalitate intr-o astfel de prezentare, s-a luat decizia de a incepe PLEX devreme si a avut ca rezultat o imbunatatire rapida a starii clinice. In timp ce IVIg si PLEX abordeaza anticorpii VITT preformati, cursul scurt de steroizi in doze mari a fost administrat pentru a reduce formarea suplimentara de anticorpi si pentru a reduce edemul cerebral asociat cu CVST extins si hemoragia cerebrala. Am adoptat aceeasi strategie pentru urmatorii trei pacienti, desi prezentarile lor au fost mai putin severe. In ceea ce priveste anticoagularea, argatrobanul a fost ales deoarece timpul sau scurt de injumatatire de 45 de minute permite monitorizarea si ajustarea rapida. Odata stabilizat clinic si s-a observat recuperarea trombocitelor, anticoagularea a fost trecuta la fondaparinux o data pe zi si apoi la anticoagulant oral apixaban la externare. Tabelul suplimentar online S1 (pacientul 1) si figura suplimentara online S5 rezuma modificarile markerilor de laborator ca raspuns la tratament. In mod intrigant, toti cei patru pacienti au avut niveluri semnificativ crescute de antigen si activitate ale factorului von Willebrand, precum si inhibitor-1 al activatorului de plasminogen, comparativ cu plasma de control testata in paralel. Factorul VIII circulant, trombomodulina, E-selectina, molecula de adeziune intercelulara-1, molecula de adeziune a celulelor vasculare-1 si P-selectina au fost, de asemenea, crescute in grade variabile (tabelul 1; metode rezumate in materialul suplimentar online, pagina 4). Luate impreuna, aceste constatari sugereaza o fibrinoliza in curs si indica un raspuns inflamator al trombocitelor si endoteliului. In contrast, masuratorile timpului de protrombina, ale timpului de tromboplastina partiala activata, antitrombina, proteinei S si proteinei C au fost neremarcabile, sugerand ca pacientii nu dezvolta coagulare intravasculara diseminata. Acest lucru este usor surprinzator avand in vedere D-dimerul foarte mare si fibrinogenul redus, care, prin urmare, trebuie sa reflecte formarea si descompunerea localizata a fibrinei. Analiza serologica ulterioara (tabelul 1) la cei patru pacienti ai nostri poate indica abordari suplimentare pentru managementul VITT. Rezultatele testului nostru functional de agregare a trombocitelor sugereaza ca, desi in general se recomanda evitarea anticoagulantului heparinic in VITT, este posibil sa nu agraveze tromboza progresiva (figura suplimentara online S4). Agregarea plachetara indusa de serul de la trei pacienti in absenta heparinei a fost redusa atat cu heparina nefractionata cu doza mica, cat si cu doza mare, comparativ cu serul martor (spre deosebire de serul HIT clasic). Serul de la pacientul 3 care nu a fost trombocitopenic in niciun moment nu a avut niciun efect asupra agregarii trombocitelor donatorului (figura suplimentara online S4). Sa demonstrat ca inhibarea complementului cu eculizumab beneficiaza de asemenea VITT7 si, intr-adevar, activarea complementului a fost evidenta la pacientii nostri, asa cum a demonstrat nivelurile scazute de C3 (pacientul 2) si C4 (pacientii 1, 3 si 4) cuplate cu C3a crescut (pacientii 1 si 3) si C5b-9 (pacientii 3 si 4) (tabelul 1). Este de remarcat faptul ca trombina, FXa si plasmina generate in timpul procesului fibrinolitic sunt toate capabile sa induca activarea complementului si asamblarea complexului terminal C5b-9. Propunem masurarea atat a nivelurilor totale de complement, cat si a produselor de activare pot sprijini gestionarea stratificata a pacientului cu substante biologice anticomplementare. Din cunostintele noastre, acesta este primul studiu care interogheaza tulburarile imune, coagulante/hemostatice, trombocitelor si endoteliale combinate cu imagistica in VITT. Constatarile noastre clinice si de laborator sunt remarcabil de uniforme, in concordanta cu un sindrom autentic3 4, iar rezultatele bune raportate aici sugereaza ca terapia rapida agresiva indreptata catre patogeneza ar putea fi benefica. Pe masura ce numarul cazurilor de VITT creste la nivel global, este de cea mai mare importanta sa intelegem mecanismele biologice care conduc sau complica si mai mult VITT. Declaratie privind disponibilitatea datelor Datele brute pot fi puse la dispozitie prin contact direct cu DJA (d.arachchillage@imperial.ac.uk). Declaratii de etica Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Aprobare etica Acest studiu a fost aprobat prin aprobarea comitetului de etica a cercetarii (17/WA/0161). Multumiri Autorii ar dori sa multumeasca Dr. Nina Salooja, Dr. Fateha Chowdhury, Dr. Kamala Gurung si Dr. Isaac Obisanya, tuturor echipelor clinice de la unitatea de terapie intensiva si de AVC hiperacut, personalului medical al echipei de afereza si personalului de laborator implicat in ingrijirea pacientilor de la Imperial College Healthcare NHS Trust. Autorii ar dori sa multumeasca in mod special personalului laboratorului de hematologie si biochimie (Steve Fox, Francine Leutche-Djoudie, Harsha Hirani si Nelesh Morjarai) de la Spitalul Royal Brompton pentru efectuarea majoritatii analizelor suplimentare de laborator si Dr. Marta Peverelli de la Institutul National de Inima si Plaman , Colegiul Imperial din Londra. Catre editor: Intr-un studiu recent, Greinacher si colab.1 au raportat complicatii trombotice, in principal tromboza venoasa cerebrala, asociate cu trombocitopenie la 11 pacienti dupa ce au fost vaccinati cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca). Desi niciunul dintre acesti pacienti nu a primit heparina, autorii au detectat titruri mari de anticorpi anti-factor antiplachetar 4 (PF4)-heparina care au activat puternic trombocitele in vitro fara heparina si in prezenta PF4. Acest sindrom, care seamana cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina, a fost numit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) si a fost propus un algoritm pentru gestionarea acestui sindrom pe baza testelor imunologice de detectare a anticorpilor anti-PF4-heparina. Figura 1. Figura 1. Imunotestele specifice PF4 si SRA la pacientii cu suspiciune de VITT. Panoul A arata ca imunotestele rapide nu detecteaza anticorpi la factorul plachetar 4 (PF4) asociati cu trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Toate probele de plasma de la pacientii cu constatari care sugereaza VITT au fost testate cu doua teste imunologice rapide (STic Expert HIT, Stago si HemosIL AcuStar HIT-IgG, Werfen), si s-au obtinut rezultate negative in fiecare caz. Alte doua teste rapide au fost, de asemenea, efectuate la unii pacienti (fiecare reprezentat printr-un simbol specific) in centrele de referinta (ID-PaGIA H/PF4, DiaMed si HemosIL HIT-Ab, Werfen), si au prezentat, de asemenea, negativ sau indoielnic ( la pacientul *, care a avut un rezultat initial pozitiv, dar apoi a avut rezultate negative). Panoul B arata ca sensibilitatea testelor imunosorbente legate de enzime (ELISA) pentru detectarea anticorpilor IgG specifici PF4 depinde de tinta antigenului. Nivelurile de anticorpi IgG specifici PF4 au fost evaluate in probe de plasma de la cei noua pacienti cu suspectare de VITT (fiecare reprezentat printr-un simbol specific) cu ajutorul a trei ELISA diferite cu tinte antigene diferite (complecsi PF4-heparina [Asserachrom HPIA, Stago], PF4 eliberat dintr-un lizat de trombocite [PL] si complexat cu heparina [Zymutest HIA IgG, Hyphen] si complexe PF4-poli[vinil sulfonat] [PVS] [Lifecodes PF4 IgG, Immucor]). OD denota densitatea optica. Panoul C arata ca ar trebui efectuat un test de eliberare a serotoninei (SRA) cu utilizarea PF4 pentru a detecta anticorpii de activare a trombocitelor la VITT. SRA a fost realizata prin incubarea a 75 l de trombocite spalate obtinute de la persoane sanatoase cu 20 l de plasma obtinuta de la fiecare pacient, fie in absenta (SRA standard), fie in prezenta (PF4SRA) a 10 g per mililitru de PF4. Toate testele au fost efectuate cu sau fara heparina nefractionata la 0,1 UI pe mililitru (UFH 0,1), 0,5 UI pe mililitru (UFH 0,5) si 10 UI pe mililitru (UFH 10). Activarea trombocitara semnificativa clinic si puternica, cu eliberare maxima variind de la 36 la 99%, a fost masurata la sapte din cei noua pacienti numai cand PF4 a fost prezent in amestecul de reactie. Mai mult, activarea trombocitelor nu a fost inhibata de concentratiile terapeutice ale UFH 0,1 sau UFH 0,5. In schimb, activarea trombocitelor a fost complet abolita cu 10 g per mililitru de IV.3, un anticorp monoclonal specific pentru FcyRIIA, sau 6 U de IdeS, o enzima de degradare a IgG a Streptococcus pyogenes, preincubata timp de 15 minute la 37C in esantion de plasma din fiecare pacient testat (cinci pacienti) inainte de SRA. Intre 19 martie si 1 aprilie 2021, probe de plasma de la noua pacienti (varsta medie, 44 de ani) cu suspiciune de VITT dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 au fost analizate in laboratorul nostru (Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul integral al aceasta scrisoare la NEJM.org). Tromboza venei cerebrale (la sase pacienti) si tromboza venei splanhnice (la cinci pacienti) au fost cele mai frecvente evenimente. Toti pacientii au avut trombocitopenie severa (nadir median al numarului de trombocite, 29.000 pe milimetru cub; interval, 9 pana la 61.000), cu exceptia unei femei cu tromboza venoasa cerebrala si tromboza venoasa splanhnica. Doua imunotestari rapide utilizate pe scara larga pentru diagnosticul trombocitopeniei induse de heparina (STic Expert HIT si HemosIL AcuStar HIT-IgG) au fost efectuate pe probe de plasma pentru a detecta anticorpi specifici PF4, iar rezultatele au fost negative la toti pacientii. Alte doua teste rapide au fost efectuate la unii pacienti de catre laboratoarele de referinta si au fost negative, cu exceptia unui pacient, care a avut un rezultat echivoc (Figura 1A). De asemenea, am testat toate probele de plasma cu trei teste imunosorbente diferite legate de enzime specifice PF4 si am obtinut rezultate variabile (Figura 1B). Niveluri semnificative de anticorpi IgG la PF4 au fost detectate la sapte pacienti numai prin testul care a folosit complexul PF4-poli(vinil sulfonat) (PVS) ca tinta antigenica. In plus, valorile densitatii optice au fost variabile si mai mici decat cele raportate anterior cu un test similar.2 Diagnosticul de VITT a fost confirmat prin testul de eliberare a PF4serotonin3 la toti cei sapte pacienti cu anticorpi IgG la PF4PVS (Figura 1C), in timp ce un testul standard de eliberare a serotoninei a fost negativ la doi pacienti. Activarea trombocitelor a fost suprimata de IV.3, un anticorp monoclonal care leaga receptorii FcyRIIA, dar si de IdeS (enzima degradatoare IgG derivata din Streptococcus pyogenes) (Figura 1C), o proteaza care inactiveaza si anticorpii IgG de trombocitopenie indusi de heparina. imunoglobulinele pot fi inadecvate pentru tromboza venoasa cerebrala severa cu hipertensiune intracraniana. IdeS (imlifidaza) poate fi un tratament eficient si trebuie evaluat. Rezultatele noastre ofera un sprijin suplimentar pentru a arata ca imunotestele rapide ar trebui evitate in detectarea anticorpilor specifici PF4 la pacientii cu suspiciune de VITT. Prin urmare, se recomanda cu tarie utilizarea unui test imunologic sensibil, cantitativ, deoarece, conform algoritmului recent propus, anticoagulantele nonheparinice 1,5 ar trebui sa fie preferate atunci cand sunt detectate niveluri semnificative clinic de anticorpi anti-PF4. Caroline Vayne, Pharm.D. Jerome Rollin, Ph.D. Yves Gruel, M.D. Claire Pouplard, Pharm.D. Spitalul Universitar Tours, Tours, Franta [email protected] Hubert Galinat, Pharm.D. Olivier Huet, M.D. Spitalul Universitar din Brest, Brest, Franta Vincent Memier, M.D. Thomas Geeraerts, M.D. Spitalul Universitar Toulouse, Toulouse, Franta Raphael Marlu, M.D. Gilles Pernod, M.D. Universitatea Grenoble Alpes, Grenoble, Franta Guillaume Mourey, M.D. Etablissement Francais du Sang, Besancon, Franta Alexandra Fournel, M.D. Spitalul Universitar Besancon, Besancon, Franta Charlotte Cordonnier, M.D. Sophie Susen, M.D. Spitalul Universitar Lille, Lille, Franta Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile impreuna cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 19 mai 2021, pe NEJM.org. Raportarea datelor Nu au fost utilizate metode statistice pentru a predetermina dimensiunea esantionului. Experimentele nu au fost randomizate si anchetatorii nu au fost orbiti de alocare in timpul experimentelor si evaluarii rezultatelor. Participantii la studiu Participantii au inclus pacienti diagnosticati cu VITT (n = 5), pacienti diagnosticati cu HIT (n = 10) si voluntari sanatosi (n = 10). Diagnosticul VITT sa bazat pe patru criterii: vaccinarea recenta cu AstraZeneca; pozitiv pentru anticorpi IgG anti-PF4; pozitiv in SRA imbunatatita cu PF4; si nicio expunere anterioara la heparina. Diagnosticul de HIT a fost confirmat pe baza a trei criterii: scorul 4Ts, in care toti pacientii cu HIT au avut un scor clinic de cel putin 4; un EIA pozitiv IgG/A/M-dependent de heparina sporit de PF4 disponibil comercial (Immucor, OD 0,45) si un SRA pozitiv (SRA 20% eliberare de 14C-serotonina)27. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de etica a cercetarii integrate Hamilton (HiREB) si a fost obtinut consimtamantul informat scris de la toti participantii. Testele de activare a trombocitelor Testele de activare a trombocitelor au fost efectuate in prezenta heparinei folosind SRA si incluzand o modificare in care au fost adaugate doze crescande de PF4 exogen, mai degraba decat heparina (PF4-SRA)27,28. Unele teste au fost efectuate cu concentratii mari de heparina nefractionata (100 UI ml-1) sau cu un anticorp monoclonal care blocheaza receptorul Fc (IV.3). Maparea epitopului a legarii anticorpilor la PF4 din probele VITT si HIT utilizand mutageneza de scanare cu alanine Secventa de codificare ADN de lungime completa a PF4 uman a fost donata in vectorul de expresie pET22b folosind situsurile de restrictie Ndel si HindIII (GenScript). Mutantii PF4 au fost exprimati si purificati asa cum s-a descris anterior5,29. Pe scurt, mutantii PF4 au fost proiectati prin care aminoacizii non-alaninic din PF4 de tip salbatic au fost mutati la alanina si aminoacizii alaninic din PF4 de tip salbatic au fost mutati la valina. Mutantii PF4 au fost introdusi in celulele Escherichia coli ArcticExpress (DE3) (Agilent Technologies). Pentru supraexprimarea mutantilor PF4, culturile au fost crescute la 37 C pana la faza exponentiala mijlocie inainte de inductie cu 0,5 mM izopropil -d-1-tiogalactopiranozida (IPTG) si au fost crescute la 37 C timp de 3 ore. Celulele de E. coli pentru fiecare mutant PF4 sau PF4 de tip salbatic au fost lizate prin sonicare in fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, clorura de sodiu 400 mM, -mercaptoetanol 1,4 mM, glicerol 5% (v/v), 1% (v). /v) Triton X-100 (Thermo Fisher Scientific) si 0,5% (g/v) deoxicolat de sodiu (MilliporeSigma) cu 2 mM MgCl2, 10 g ml-1 DNaseI (MilliporeSigma) si cocktail inhibitor de proteaza fara EDTA (Roche) ). Supernatantul a fost apoi curatat prin centrifugare la 40.000 g timp de 40 de minute la 4 C si aplicat pe o coloana HiTrap Q HP (Cytiva Life Sciences) echilibrata cu fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, clorura de sodiu 400 mM, -mercaptoethan 1,4 mM si 5% (v/v) glicerol. Curgerea coloanei Q HP a fost apoi stocata la 4 C, peste noapte. In ziua urmatoare, serul a fost diluat de doua ori pentru a da o concentratie de clorura de sodiu de 200 mM cu fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, -mercaptoetanol 1,4 mM si glicerol 5% (v/v), filtrata cu seringa cu o seringa de 0,2 m. filtrul (Acrodisc) si incarcat pe o coloana HiTrap Heparin HP (Cytiva Life Sciences). Contaminantii au fost eluati cu clorura de sodiu 0,5 M si PF4 a fost eluat cu un gradient liniar de la 0,5 pana la 2 M clorura de sodiu. Fractiile care contineau mutanti puri de tip salbatic sau PF4 au fost reunite, concentrate si schimbate cu tampon cu solutie salina tamponata cu fosfat (PBS) si clorura de sodiu 1,5 M. Concentratia de PF4 a fost determinata utilizand un test de acid bicinchoninic (BCA) (Thermo Fisher Scientific). Expresia si puritatea proteinei au fost evaluate pentru fiecare mutant PF4 utilizand 4-18% SDS-PAGE denaturant. Efectul celor 70 de aminoacizi asupra legarii anticorpilor anti-PF4-heparina din probele de pacienti a fost masurat si analizat intr-un mod similar cu cel descris anterior5. Legarea anticorpilor anti-PF4-heparina la mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic a fost masurata utilizand un EIA modificat specific PF4-heparina IgG5,13. Placile de godeuri de microtitrare (384 godeuri; Thermo Scientific Nunc) au fost acoperite cu 10 g ml-1 streptavidina si 1 UI ml-1 heparina biotinilata si blocate cu PBS suplimentat cu 3% (v/v) albumina serica bovina (BSA) timp de 2 h la temperatura ambianta. Au fost apoi adaugati mutanti PF4 sau PF4 de tip salbatic la 5 g ml-1 si incubati timp de 1 ora la temperatura ambianta. Probele de pacient diluate (1:50 preparate in 1% BSA in PBS) in duplicate tehnice au fost adaugate pe placi si incubate timp de 1 ora la temperatura camerei. Dupa spalare, IgG anti-umana de capra conjugata cu fosfataza alcalina (specifica lantului y, Jackson ImmunoResearch Laboratories) a fost adaugata la o dilutie de 1:3.000 si incubata timp de 1 ora la temperatura ambianta. Pentru detectare a fost utilizata adaugarea a 1 mg ml-1 substrat de para-nitrofenilfosfat (MilliporeSigma) dizolvat in tampon de dietanolamina 1 M (pH 9,6). OD a fost masurata la 405 nm si 490 nm (ca referinta) folosind un cititor de microplaci BioTek 800TS (BioTek) pentru a evalua legarea anticorpilor la mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic. Rezultatele au fost raportate ca procent din pierderea legarii in raport cu legarea PF4 de tip salbatic. Inhibarea heparina a anticorpilor VITT anti-PF4 Placile de godeuri de microtitrare (96 de godeuri, Nunc Maxisorp) au fost acoperite peste noapte la 4 C cu 100 l per godeu de PF4 (60 g ml-1) diluat in tampon carbonat-bicarbonat 50 mM (pH 9,6). Placile au fost apoi blocate cu 200 l per godeu de 3% (v/v) BSA preparat in PBS la temperatura camerei timp de 2 ore. Probele VITT (n = 4) care au fost disponibile au fost diluate 1:50 cu 1% BSA in PBS si pre-incubate cu concentratii crescande de heparina nefractionata (concentratii finale de 0,1, 0,5, 1, 5 si 100 UI ml-1; Pfizer ) timp de 1 ora la temperatura camerei. Solutia de blocare a fost indepartata de pe placile de microtitrare, iar probele VITT si amestecurile de heparina (100 l per godeu) au fost adaugate in duplicate tehnice pe placi, care au fost apoi incubate timp de 1 ora la temperatura camerei. Placile au fost spalate de doua ori cu PBS0,05% Tween 20 si de trei ori cu PBS. Anticorpii IgG umani legati au fost detectati cu 100 l per godeu de anticorp IgG anti-uman de capra conjugat cu fosfataza alcalina (specifica lantului y, 1:3000, Jackson Immuno-Research Laboratories) preparat in 1% (v/v) BSA in PBS. Placile au fost spalate ca mai inainte si urmate cu adaugarea a 100 l de substrat (para-nitrofenilfosfat dizolvat in tampon de dietanolamina (MilliporeSigma)). OD a fost masurata la 405 nm si 490 nm (ca referinta) folosind un cititor de microplaci BioTek 800TS (BioTek). Purificarea anticorpilor IgG totali Anticorpii IgG totali din doua probe VITT au fost purificati pentru o analiza suplimentara a cineticii de legare. Un volum de 2 ml de perle de sepharoza acoperite cu proteina G (Thermo Fisher Scientific) a fost spalat de trei ori cu PBS la temperatura camerei, 300 g timp de 5 minute. Probele de pacienti au fost inactivate la caldura la 56 C timp de 30 de minute si diluate de trei ori in PBS. Probele au fost apoi transferate in perle de proteina G sepharose si incubate la temperatura camerei timp de 1 ora inainte de clatire extinsa cu 30 ml PBS. IgG totala a fost eluata din perlele de sepharoza de proteina G cu glicina 0,1 M, pH 2,7 si neutralizata cu tampon Tris, pH 8,0. Cinetica de legare a anticorpilor VITT si HIT folosind BLI PF4 de tip salbatic a fost marcat cu biotina asa cum s-a descris anterior30. Pe scurt, mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic au fost incubati cu 5x volumul de mediu de cromatografie de afinitate cu flux rapid de heparina sepharose 6 (Cytiva Life Sciences) timp de 1 ora cu agitare la temperatura ambianta. EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific) a fost adaugat la amestecul de PF4 si heparina sepharoza in exces de 20 molar si a fost lasat sa reactioneze timp de 1 ora cu agitare la temperatura ambianta. Mutantii PF4 sau PF4 de tip salbatic biotinilat au fost eluati din heparina sepharoza folosind PBS si clorura de sodiu 2 M. Absorbanta la 280 nm a fost masurata folosind un spectrofotometru (Eppendorf AG) si utilizata pentru a calcula concentratia. Biotinilarea PF4 a fost verificata folosind un EIA anti-PF4-heparina acoperit cu streptavidina. Experimentele BLI au fost efectuate folosind instrumentul Octet Red 96 (ForteBio). Probele sau tampon au fost distribuite in placi de microtitrare cu fund plat de culoare neagra cu 96 de godeuri (Greiner Bio-One) diluate in PBS suplimentat cu 1% (v/v) BSA la un volum de 200 l per godeu, cu o temperatura de functionare mentinuta la 23 C. Varfurile biosenzorului acoperite cu streptavidina (ForteBio) au fost hidratate cu 1% BSA in PBS (MilliporeSigma) pentru a stabili o linie de baza inainte de imobilizarea antigenului timp de 60 de secunde. PF4 recombinat biotinilat (concentratie finala 7,5 g ml-1), singur sau complexat cu 0,125 UI ml-1 heparina nefractionata (LEO Pharma), a fost apoi imobilizat pe varfurile biosenzorului timp de 1.200 s la 1.000 rpm, urmat de o restabilire a liniei de baza pentru 1.800 s la 1.000 rpm. Senzorii acoperiti cu antigen au fost apoi reactionati cu probe de pacient inactivate la caldura sau cu IgG total purificat la o dilutie de 1:32 in duplicat timp de 780 s la 1000 rpm urmata de o etapa de disociere timp de 3000 s la 1000 rpm. Datele au fost analizate utilizand Octet User Software v.3.1 folosind modelul de legare a ligandului heterogen 2:1. Valorile de referinta din godeurile de control cu tampon singur au fost scazute si toate rezultatele au fost aliniate la linia de baza masurata. Raspunsul profilului de legare al fiecarei probe a fost exprimat ca deplasarea medie a lungimii de unda in nm. Achizitia datelor, analiza statistica si reproductibilitatea Diferentele dintre date au fost testate pentru semnificatia statistica folosind testul t imperecheat sau neimperecheat si testul Mann-Whitney. Valorile P sunt raportate ca doua cozi si P < 0,05 a fost considerat a fi semnificativ statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind GraphPad Prism v.9.1.0 (Software GraphPad). Experimentele au fost repetate cu duplicate tehnice de doua ori independent, cu rezultate similare, daca nu se specifica altfel. Rezumatul raportarii Informatii suplimentare despre proiectarea cercetarii sunt disponibile in Rezumatul de raportare a cercetarii in natura, legat de aceasta lucrare. Au fost raportate cazuri rare de inflamatie cardiaca in urma vaccinarii SARS-CoV-2.1-4 Am revizuit fisele clinice ale primitorilor de vaccin pentru a identifica cazurile de miocardita sau pericardita postvaccinare. Metode Au fost incluse patruzeci de spitale din Washington, Oregon, Montana si judetul Los Angeles, California, care faceau parte din sistemul de asistenta medicala Providence si foloseau aceeasi fisa medicala electronica (EMR). Au fost identificati toti pacientii cu vaccinari COVID-19 documentate administrate in sistem sau inregistrati in registrele de stat in orice moment pana la 25 mai 2021. Pacientii vaccinati care au avut ulterior intalniri in departamentul de urgenta sau in spital cu diagnostice de miocardita, miopericardita sau pericardita au fost verificati din EMR (a se vedea eTabelele 1 si 2 din supliment pentru excluderi si definitii). Au fost comparate ratele lunare ale diagnosticelor spitalicesti pentru prima data (excluzand pacientii cu diagnostice anterioare in ianuarie 2018ianuarie 2019) in ianuarie 2019 pana in ianuarie 2021 (perioada prevaccinarii) si februarie pana in mai 2021 (perioada de vaccinare). Metoda Wilson a fost utilizata pentru a calcula intervale de incredere de 95% pentru proportii unice. Modificarea incidentei intre perioade si intervalele de incredere de 95% pentru incidenta au fost evaluate utilizand un test exact al raportului ratei presupunand distributia Poisson, cu un P pe doua fete < 0,05 definind semnificatia statistica. S-a folosit software-ul statistic R versiunea 2021 (R Foundation). Comitetul de revizuire institutional Providence a aprobat studiul cu o renuntare la consimtamantul informat. Rezultate Dintre 2 000 287 de persoane care au primit cel putin 1 vaccinare COVID-19, 58,9% au fost femei, varsta medie a fost de 57 de ani (interval interquartil [IQR], 40-70 de ani), 76,5% au primit mai mult de 1 doza, 52,6% au primit Vaccinul BNT162b2 (Pfizer/BioNTech), 44,1% au primit vaccinul mRNA-1273 (Moderna), iar 3,1% au primit vaccinul Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). Douazeci de persoane au avut miocardita legata de vaccin (1,0 [95% CI, 0,61-1,54] la 100 000) si 37 au avut pericardita (1,8 [95% CI, 1,30-2,55] la 100 000). Miocardita a aparut in medie la 3,5 zile (IQR, 3,0-10,8 zile) dupa vaccinare (vaccin ARNm-1273, 11 cazuri [55%]; vaccin BNT162b2, 9 cazuri [45%]) (Tabel). Cincisprezece persoane (75%; 95% CI, 53%-89%) erau barbati, iar varsta medie a fost de 36 de ani (IQR, 26-48 de ani). Patru persoane (20%; 95% CI, 8%-42%) au dezvoltat simptome dupa prima vaccinare si 16 (80%; 95% CI, 58%-92%) au dezvoltat simptome dupa a doua. Nouasprezece pacienti (95%; 95% CI, 76%-99%) au fost internati in spital. Toti au fost externati dupa o medie de 2 zile (IQR, 2-3 zile). Nu au existat readmisiri sau decese. Doi pacienti au primit o a doua vaccinare dupa debutul miocarditei; niciunul nu a avut agravarea simptomelor. La ultima urmarire disponibila (mediana, 23,5 zile [IQR, 4,8-41,3 zile] dupa debutul simptomelor), 13 pacienti (65%; 95% CI, 43%-82%) au avut rezolutie simptomelor si 7 (35%; 95). % CI, 18%-57%) s-au imbunatatit. Pericardita s-a dezvoltat dupa prima imunizare in 15 cazuri (40,5%; 95% CI, 26%-57%) si dupa a doua imunizare in 22 de cazuri (59,5%; 95% CI, 44%-74%) (vaccin ARNm-1273). , 12 cazuri [32%]; vaccin BNT162b2, 23 cazuri [62%]; vaccin Ad26.COV2.S, 2 cazuri [5%]). Debutul median a fost la 20 de zile (IQR, 6,0-41,0 zile) dupa cea mai recenta vaccinare. Douazeci si sapte de persoane (73%; 95% CI, 57%-85%) erau barbati, iar varsta medie a fost de 59 de ani (IQR, 46-69 de ani). Treisprezece (35%; 95% CI, 22%-51%) au fost internati in spital, niciunul la terapie intensiva. Sejurul mediu a fost de 1 zi (IQR, 1-2 zile). Sapte pacienti cu pericardita au primit o a doua vaccinare. Niciun pacient nu a murit. La ultima urmarire disponibila (mediana, 28 de zile; IQR, 7-53 de zile), 7 pacienti (19%; 95% CI, 9%-34%) au avut simptome rezolvate si 23 (62%; 95% CI, 46). %-76%) s-au imbunatatit. Numarul mediu lunar de cazuri de miocardita sau miopericardita in perioada prevaccinarii a fost de 16,9 (95% CI, 15,3-18,6) fata de 27,3 (95% CI, 22,4-32,9) in perioada vaccinului (P < 0,001) (Figura). Numarul mediu de cazuri de pericardita in aceleasi perioade a fost de 49,1 (95% CI, 46,4-51,9) si respectiv 78,8 (95% CI, 70,3-87,9), (P < 0,001). Discutie Doua sindroame autolimitate distincte, miocardita si pericardita, au fost observate dupa vaccinarea COVID-19. Miocardita s-a dezvoltat rapid la pacientii mai tineri, mai ales dupa a doua vaccinare. Pericardita a afectat pacientii mai in varsta mai tarziu, fie dupa prima, fie dupa a doua doza. Unele vaccinuri sunt asociate cu miocardita,5 inclusiv vaccinurile cu ARNm1-4, iar Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au raportat recent o posibila asociere intre vaccinurile cu ARNm COVID-19 si miocardita, in principal la barbati mai tineri in cateva zile dupa a doua vaccinare. , la o incidenta de aproximativ 4,8 cazuri la 1 milion.6 Acest studiu arata un model similar, desi la o incidenta mai mare, sugerand subraportarea evenimentelor adverse ale vaccinului. In plus, pericardita poate fi mai frecventa decat miocardita la pacientii mai in varsta. Limitarile studiului includ cazurile ratate in mediile de ingrijire din afara si diagnosticele ratate de miocardita sau pericardita (care ar subestima incidenta), precum si informatii inexacte privind vaccinarea EMR. Asocierea temporala nu dovedeste cauzalitate, desi intervalul scurt dintre vaccinare si debutul miocarditei si incidenta crescuta a miocarditei si pericarditei in spitalele de studiu ofera sprijin unei posibile relatii. Editori de sectie: Jody W. Zylke, MD, redactor adjunct; Kristin Walter, MD, editor asociat. Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: George A. Diaz, MD, Providence Regional Medical Center Everett, 1700 13th St, Ste B3-018, Everett, WA 98201 (george.diaz@providence.org). Acceptat pentru publicare: 26 iulie 2021. Publicat online: 4 august 2021. doi:10.1001/jama.2021.13443 Contributii ale autorului: Dr. Robicsek a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Diaz, Robicsek. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Diaz, Parsons, Meier, Hutchinson, Robicsek. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Diaz, Gering, Hutchinson, Robicsek. Analiza statistica: Diaz, Meier, Robicsek. Suport administrativ, tehnic sau material: Parsons, Gering, Robicsek. Supraveghere: Robicsek. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Diaz a raportat ca a primit sprijin pentru studiile clinice de la Gilead Sciences, Regeneron, Roche, Boehringer Ingelheim si Edesa Biotech si a fost membru al comitetului consultativ stiintific pentru Safeology. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Recunoastem pacientii inclusi in acest studiu si echipele de ingrijitori din organizatia Providence. Draga editorule, Sindromul Guillain-Barre (GBS) este cea mai frecventa si severa neuropatie paralitica acuta, aproximativ 100.000 de persoane dezvoltand aceasta tulburare in fiecare an in intreaga lume [1]. Pana la doua treimi dintre pacientii cu GBS raporteaza o infectie antecedenta cu 1-3 saptamani inainte de aparitia slabiciunii [2]. Sase agenti patogeni au fost asociati cu GBS in studiile caz-control: campylobacter jejuni, citomegalovirus, virusul hepatitei E, mycoplasma pneumoniae, virusul Epstein-Barr si virusul Zika [2,3,4]. Se crede ca aceste infectii, fie prin mimetizare moleculara, fie prin activarea spectatorilor, declanseaza raspunsul imun emblematic GBS, care are ca rezultat demielinizarea si deteriorarea nervilor periferici [5]. Este posibil ca si alti agenti patogeni sa fie legati de GBS, dar rolul lor in patogenia GBS este inca incert [6, 7]. Vaccinurile au fost, de asemenea, asociate cu patogeneza GBS ca declansatori presupusi [8]. Prima legatura epidemiologica dintre vaccinuri si GBS a fost evidentiata in 1976 cand a fost raportat un risc crescut de GBS in randul persoanelor care au primit vaccin impotriva gripei porcine [9]. Riscul atribuibil de GBS dupa vaccinarea antigripala la adulti este estimat la 1-3 din 1.000.000 [10, 11]. SARS-CoV-2 este un nou agent infectios care provoaca boala coronavirus 2019 (COVID-19), care a fost declarat pandemie in martie 2020 [12]. Pana in prezent, FDA a aprobat trei vaccinuri cu doza dubla pentru prevenirea infectiei cu COVID-19 [BNT162b2 (Pfizer); mARN-1273 (Moderna); Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson)]. Profilul de siguranta al BNT162b2, primul vaccin cu ARN mesager modificat cu nucleozide, aprobat de FDA, a fost caracterizat prin durere pe termen scurt, usoara pana la moderata la locul injectarii, oboseala si dureri de cap. Incidenta evenimentelor adverse grave a fost scazuta si a fost similara in grupurile cu vaccin si placebo [13]. Cu toate acestea, GBS legat de vaccinul COVID-19 a fost rar raportat pana in prezent [14] si unele cercetari dezavueaza existenta acestei asocieri [15]. Descriem un caz de GBS dupa ce a primit a doua doza de vaccin COVID-19 [BNT162b2Pfizer]. O tanara de 25 de ani fara alte comorbiditati s-a prezentat la sectia noastra pe 26 februarie 2021 cu antecedente de slabiciune progresiva a membrelor inferioare si parestezii timp de 4 zile. Ea a raportat dificultati in mers si urcat pe scari asociate cu parestezii si amorteala in regiunea anterolaterala a coapsei drepte. Pacientul primise prima doza de vaccin COVID-19 [BNT162b2Pfizer] pe 19 ianuarie 2021 si a doua doza pe 18 februarie 2021. Nu s-au inregistrat boli infectioase sau alte evenimente in saptamanile anterioare aparitiei simptomelor. Examenul neurologic a evidentiat mers in pas datorat caderii bilaterale a picioarelor. Examenul motor a demonstrat volumul si tonusul normale la extremitatile superioare si inferioare bilaterale, iar puterea extremitatilor superioare bilaterale a fost observata a fi de 5/5 pe scara Medical Research Council (MRC) atat in muschii proximali, cat si in cei distali. Desi a reusit sa-si sustina extremitatile inferioare bilaterale impotriva gravitatiei timp de peste 5 secunde, examinarea testarii fortei grupului muscular a aratat o slabiciune musculara importanta de 2/5 pe scara MRC la flexorii piciorului, in special in muschiul tibial anterior bilateral. Senzatia ei de atingere si intepatura a fost intacta la extremitatile superioare si inferioare bilaterale, dar a scazut in regiunea anterolaterala a coapsei drepte. Pacientul avea areflexie la extremitatile inferioare, in timp ce la membrul superior avea reflexe normale. SARS-CoV-2 RT-PCR a fost negativ, iar serologia SARS-CoV-2 a aratat anticorpi IgM-IgG-IgA negativi la proteina nucleocapsida si anticorpi IgG pozitivi la indicele proteinei spike: 32,41 (valoare normala < 1). Examenul complet inflamator/autoimun/infectios a fost negativ, inclusiv testul PCR fecal pentru Campylobacter jejuni. RMN-ul creierului si al coloanei vertebrale au fost ambele normale. Potentialele evocate vizuale, auditive, motorii si senzoriale ale membrelor superioare si inferioare au fost neremarcabile. Electromiografia (EMG) si studiul conducerii nervoase au fost, de asemenea, efectuate in ziua internarii: studiile senzoriale au fost normale la membrele superioare si inferioare cu modelul sural sparing; studiile motorii au demonstrat blocul de conducere al nervului peronier bilateral pe capul fibular; Undele F din membrele superioare si inferioare au fost prelungite semnificativ in latenta, sugerand un proces demielinizant care afecteaza segmentele mai proximale ale nervilor, in plus absenta nervilor peronieri Undele F au confirmat prezenta blocurilor de conducere proximale; EMG cu ac a documentat activitate spontana pe scara larga, restructurare neurogena subacuta a potentialelor de actiune a unitatii motorii si un model de interferenta redus in muschiul tibial anterior bilateral. A fost efectuata o punctie lombara si analiza lichidului cefalorahidian nu a evidentiat disocierea albuminocitologica. Pacientul a fost diagnosticat cu GBS in aceeasi zi de internare si a inceput prompt imunoglobulina intravenoasa (IgIV) 0,4 g/kg/zi timp de 5 zile. Nu s-au observat complicatii in timpul si dupa tratament si s-a apreciat deja o usoara imbunatatire clinica dupa primele 4 zile de IgIV intravenoasa. Pacientul a primit terapie fizica in timpul spitalizarii si apoi a fost externat la centrul de reabilitare. La vizita de urmarire, 30 de zile mai tarziu, ea a raportat o imbunatatire clinica substantiala. Ea a reusit sa urce scarile si dificultatea de mers a disparut, iar examenul neurologic a aratat slabiciune musculara de 4/5 pe scara MRC in muschiul tibial anterior bilateral. NCS de urmarire a demonstrat normalizarea latentei undelor F in membrele superioare si inferioare, inclusiv undele F ale nervilor peronieri si disparitia blocului de conducere a nervului peronierului stang. Puncte cheie Intrebare Intr-un sistem de raportare pasiv, exista o asociere intre primirea vaccinului COVID-19 Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) si dezvoltarea sindromului Guillain-Barre (GBS)? Constatari In cadrul Sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA (VAERS), au fost raportate 130 de cazuri de prezumtiv GBS din februarie 2021 pana in iulie 2021. Raportul general estimat la rata estimata a fost de 4,18, ceea ce corespunde unei cresteri absolute a ratei de 6,36 la 100 000 de persoane. -ani. Semnificatie Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa din punct de vedere statistic pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S, dar sunt considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Abstract Importanta Ca parte a supravegherii sigurantei dupa autorizare, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a identificat o potentiala problema de siguranta pentru sindromul Guillain-Barre (GBS) dupa primirea Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) COVID-19 vaccin. Obiectiv Evaluarea rapoartelor de GBS primite in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin (VAERS) dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. Proiectare, setare si participanti Rapoartele despre presupusul GBS au fost identificate intr-un sistem de raportare pasiv din SUA (VAERS) februarie-iulie 2021 si caracterizate, incluzand date demografice, caracteristici clinice si istoric medical relevant. Expuneri Primirea vaccinului Ad26.COV2.S; Comparatorul a fost rata de fond a GBS in populatia generala (nevaccinata) care a fost estimata si publicata pe baza unei definitii de caz standardizate. Principalele rezultate si masuri presupuse GBS; a fost analizata rata de raportare, inclusiv calculul raportului observat fata de asteptat pe baza ratelor de fond si a datelor de administrare a vaccinului. Din cauza disponibilitatii limitate a dosarelor medicale, cazurile nu au fost evaluate conform criteriilor Brighton Collaboration pentru GBS. Rezultate In 24 iulie 2021, au fost identificate 130 de rapoarte de prezumtiv GBS in VAERS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S (varsta medie, 56 ani; IQR, 45-62 ani; 111 indivizi [86,0%] aveau <65 ani; 77; barbati [59,7%]). Timpul mediu pana la debutul GBS dupa vaccinare a fost de 13 zile (IQR, 10-18 zile), cu 105 cazuri (81,4%) incepand in 21 de zile si 123 (95,3%) in 42 de zile. O suta douazeci si unu de rapoarte (93,1%) au fost grave, inclusiv 1 deces. Cu aproximativ 13 209 858 de doze de vaccin administrate la adulti in SUA, rata bruta de raportare estimata a fost de 1 caz de GBS la 100 000 de doze administrate. Raportul general estimat observat fata de rata asteptata a fost de 4,18 (IC 95%, 3,47-4,98) pentru fereastra de 42 de zile, iar in analiza scenariului cel mai rau caz pentru adultii de 18 ani sau peste, a corespuns unei cresteri estimate a ratei absolute de 6,36. la 100 000 de persoane-ani (pe baza unei rate de aproximativ 8,36 cazuri la 100 000 de persoane-ani [123 de cazuri la 1 472 162 de persoane-ani] comparativ cu o rata de fond de aproximativ 2 cazuri la 100 000 de persoane-ani). Pentru ambele ferestre de risc, raportul observat fata de rata asteptata a fost ridicat in toate grupele de varsta, cu exceptia persoanelor cu varsta cuprinsa intre 18 si 29 de ani. Concluzii si relevanta Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Introducere La 27 februarie 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru vaccinul Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) COVID-19,1 urmata de recomandari provizorii din partea Advisory. Comitetul pentru Practici de Imunizare.2 Vaccinul Ad26.COV2.S foloseste o platforma de vector adenoviral uman de tip 26 incompetent de replicare (Ad26.COV2.S) si este administrat ca o singura doza intramusculara. studiu dublu-orb, controlat cu placebo; siguranta a fost evaluata la 21 895 de primitori de vaccin si la 21 888 de persoane care au primit placebo.4 In acel studiu, a existat un caz de sindrom Guillain-Barre (GBS) dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. O femeie de 60 de ani a dezvoltat GBS la 16 zile de la vaccinare; ea a avut antecedente de frisoane, greata, diaree si mialgie.4 In grupul placebo, a existat 1 caz la 10 zile dupa injectie.4 Ca parte a supravegherii sigurantei post-autorizare, FDA analizeaza evenimentele adverse care au fost raportate dupa vaccinare. Obiectivul seriei de cazuri descrise aici a fost de a revizui rapoartele de GBS primite in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) dupa vaccinarea cu vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19 si de a evalua daca numarul de rapoarte de GBS asociate cu vaccinarea este mai mare decat ar fi de asteptat pe baza riscului de fond al GBS. Monitorizarea sigurantei vaccinurilor ARNm pentru COVID-19 se desfasoara simultan, iar rezultatele vor fi publicate in alta parte. Metode Aceasta activitate a fost realizata ca parte a activitatilor de rutina privind siguranta vaccinurilor si a supravegherii sanatatii publice. Datele sunt deidentificate si nu a fost necesar consimtamantul informat al pacientului. VAERS este un sistem national de supraveghere pasiva pentru monitorizarea sigurantei vaccinurilor.5,6 Infiintat in 1990, VAERS este gestionat in comun de FDA si de Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) si, din 2015, a primit peste 50 000 de rapoarte. pe an. Rapoartele sunt transmise de catre medici, beneficiarii vaccinului sau parintii sau tutorii acestora, producatorii de vaccinuri si alte parti interesate. Medicii FDA revizuiesc toate rapoartele de evenimente grave, definite ca evenimente care sunt fatale, invalidante sau care pun viata in pericol; necesita sau prelungi spitalizarea; duce la anomalii congenitale; necesita interventie medicala pentru a preveni astfel de rezultate; sau sunt considerate a fi alte afectiuni importante din punct de vedere medical.7 Expunere VAERS a fost cautat pentru rapoartele din SUA primite din 27 februarie 2021 pana in 24 iulie 2021, care afirma ca pacientul a primit vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19. Comparatorul a fost rata de fond a GBS in populatia generala (nevaccinata) care a fost estimata si publicata pe baza unei definitii de caz standardizate. Rezultat Rapoartele de posibil GBS au fost identificate prin 2 metode complementare: revizuirea zilnica a rapoartelor serioase de catre un medic FDA si printr-o interogare automata a VAERS pentru Dictionarul medical pentru activitati de reglementare termeni preferati: polineuropatie acuta, neuropatie autoimuna, polineuropatie axonala si demielinizanta, polineuropatie demielinizanta, Sindromul Guillain Barre si sindromul Miller Fisher. Rapoartele cu oricare dintre acesti termeni au fost identificate ca cazuri de potential GBS si apoi revizuite individual de catre un clinician. Au fost, de asemenea, revizuite orice dosare medicale disponibile. Cazurile au fost retinute ca GBS prezumtiv, pe baza prezentei oricarei combinatii dintre urmatoarele: semne si simptome clinice (de exemplu, slabiciune sau paralizie ascendenta, hiporeflexie sau areflexie si parestezie), teste de diagnostic (de exemplu, studii de conducere nervoasa sau electromiografie), tratament (de exemplu, imunoglobulina intravenoasa si/sau plasmafereza) sau diagnosticul sau impresia unui medic de GBS. Rapoartele in care clinicienii declarau ca pacientul nu avea GBS au fost eliminate din revizuirea ulterioara. Duplicatele au fost consolidate. Datele demografice, caracteristicile clinice, expunerile concomitente si istoricul medical relevant au fost revizuite si rezumate (Tabelul 1). S-a notat timpul de debut de la vaccinare pana la semnele sau simptomele initiale ale presupusei GBS. Cazurile au fost retinute indiferent de momentul de debut, cu conditia ca prezentarea clinica sa fie in concordanta cu GBS. Deoarece achizitionarea dosarelor medicale este intarziata din cauza pandemiei, multe rapoarte nu aveau suficienta documentatie pentru ca noi sa evaluam cazurile folosind criteriile Brighton Collaboration pentru GBS in acest moment.8 Cand au fost disponibile, dosarele medicale au fost revizuite pentru a sprijini clasificarea cazurilor ca presupuse GBS. , si pentru a evalua caracteristicile relevante (de exemplu, slabiciune, areflexie, lichid cefalorahidian, electromiografie) atunci cand aceste informatii au fost prezente. Analize statistice Rata de raportare a fost estimata si observata conform asteptarilor (O/E) au fost efectuate analize, stratificate in functie de varsta, folosind datele de administrare a vaccinului9 si ratele de fond publicate,10-12 pentru ferestrele de risc de 42 de zile si 21 de zile; numai cazurile cu debut in acele ferestre au fost incluse in analizele O/E. Analizele O/E au constat in compararea numarului de cazuri observate de la raportarea spontana cu numarul asteptat de cazuri pe baza ratelor de fond publicate. Ratele de fond GBS au fost derivate din munca lui Sejvar et al, 12 care au efectuat o meta-analiza a 13 studii in SUA si Europa si au estimat rata medie de fond GBS la 100 000 de ani-persoana in functie de grupa de varsta ca exp. 12,0771 + 0,01813 (varsta in ani)] 100 000, unde varsta a fost punctul de mijloc al grupului de varsta (de exemplu, pentru grupul de varsta de 20-29 de ani, varsta de mijloc a fost de 25 de ani). Astfel, pentru analizele noastre, pentru grupa de varsta de 18 ani sau peste (varsta presupusa, 18-89 ani), rata respectiva a fost estimata la 1,51 la 100 000 de ani-persoana; pentru grupa de varsta de la 18 la 65 de ani, rata respectiva a fost estimata la 1,22 la 100 000 persoane-ani; pentru grupa de varsta de 65 de ani sau peste (varsta presupusa, 65-89 de ani), rata respectiva a fost estimata la 2,34 la 100 000 de ani-persoana. In plus, ratele de fond alternative10,11 au fost utilizate pentru a ilustra alte scenarii: 2 la 100 000 de ani-persoana pentru grupa de varsta de 18 pana la 65 de ani si 2,4 la 100 000 de ani-persoana pentru grupa de varsta de 65 de ani sau mai mult. De asemenea, a fost efectuata o analiza de sensibilitate pentru a estima O/E pe baza ipotezei ca 80% dintre rapoarte pot fi determinate in cele din urma sa indeplineasca criteriile Brighton Collaboration pentru GBS.8 Pentru cele 2 ferestre de risc, timpul-persoana expusa riscului pentru diferitele grupe de varsta a fost calculat pe baza datelor cumulate de administrare a vaccinului pe grupa de varsta (unde a fost raportata varsta) si a datelor disponibile saptamanale privind administrarea vaccinului (orice varsta; Tabelul 2 si Figura). Aproximativ 93% din dozele de vaccin au fost administrate cu cel putin 6 saptamani (42 de zile) inainte de data limita a datelor, aproximativ 2% au fost administrate cu 5 saptamani (35 de zile) inainte; 1,5%, cu 4 saptamani (28 de zile) inainte; 1,5%, cu 3 saptamani (21 de zile) inainte; 1%, cu 2 saptamani (14 zile) inainte; si 1%, cu 1 saptamana (7 zile) inainte de data limita a datelor. Pentru ferestrele de 42 de zile si, respectiv, de 21 de zile, calculele au fost dupa cum urmeaza: Persoana-ani (fereastra de risc de 42 de zile) = N (0,93 42 + 0,02 35 + 0,015 28 + 0,015 21 + 0,01 14 + 0,01 7)/365,25; Persoana-ani (fereastra de risc de 21 de zile) = N (0,98 21 + 0,01 14 + 0,01 7)/365,25, unde N a fost numarul de doze de vaccin administrate. Numarul preconizat de cazuri a fost calculat ca (persoana-ani) (persoana-ani/100 000), unde persoana-ani a fost timpul acumulat-persoana in ani, iar rata de fond a fost rata de fond la 100 000 persoana-ani. Raportul ratei respective (RR) a fost apoi estimat ca numarul de cazuri raportate (observate) impartit la numarul asteptat de cazuri. Au fost furnizate IC de 95% (adica, presupunand o eroare de tip I cu doua fete de 0,05) pentru RR pentru diferite grupuri de varsta. Acestea s-au bazat pe IC exacte pentru numarul de cazuri observate, presupus a fi o variabila aleatoare Poisson si au fost date ca [ 2 2c ; a/2, 22(c +1); 1 a /2 ] unde c a fost numarul de cazuri observate, 2 2 c ; a /2 a fost a/-2-a quantila a distributiei 2 cu 2c grade de libertate.13 CI respectiv pentru RR a fost derivat prin impartirea limitelor CI de mai sus la numarul asteptat de cazuri. Nu a fost efectuata nicio ajustare a erorii de tip I pentru teste multiple. Calculele au fost facute in R (versiunea 3.6.1). Rezultate Incepand cu 24 iulie 2021, FDA a identificat 130 de rapoarte de prezumtie GBS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S (Tabelul 1). A existat o predominanta masculina, iar cei mai multi indivizi afectati au fost mai tineri de 65 de ani. Majoritatea cazurilor au inceput in 21 de zile dupa vaccinare si aproape toate au inceput in 42 de zile. Nu a existat o grupare geografica a rapoartelor. Cazurile de prezumtiv GBS care au inceput dupa 42 de zile sau au avut un timp de debut necunoscut, dar au fost in concordanta cu GBS, au fost retinute in rezumatele caracteristicilor demografice si clinice, dar nu au fost incluse in analizele O/E. Majoritatea cazurilor 122 (93,8%) au fost grave7 (Tabelul 1). Zece rapoarte (7,7%) au mentionat o boala recenta, cum ar fi o infectie a cailor respiratorii superioare, eruptii cutanate generalizate, gastroenterita sau simptome asemanatoare gripei, dar nu au mentionat in mod specific Campylobacter. Noua rapoarte (6,9%) au descris comorbiditati potential relevante sau antecedente medicale, cum ar fi fracturi cronice de compresie la nivelul coloanei vertebrale toracice, neuropatie cronica, deficit de vitamine B 12 si D, scleroza multipla remisiva si recidivante, boala degenerativa semnificativa a coloanei vertebrale, statica. encefalopatie si epilepsie, leziuni cerebrale traumatice, antecedente de GBS dupa vaccinul impotriva febrei galbene sau antecedente indepartate de mielita transversala. Nu exista rapoarte enumerate vaccinuri concomitente. A fost raportat un deces. Un barbat in varsta de 57 de ani a dezvoltat durere si slabiciune in decurs de o saptamana dupa vaccinare. A fost internat, inclusiv 6 zile pe ventilator. El a finalizat un curs de imunoglobulina intravenoasa, dar a murit la 25 de zile dupa vaccinare. De la data EUA1 pana la 26 iulie 2021, aproximativ 13 209 858 de doze de vaccin Ad26.COV2.S au fost administrate adultilor din SUA (Tabelul 3). Rata bruta de raportare pentru prezumtia GBS a fost de 9,84 per milion de doze administrate sau aproximativ 1 la 100 000. Cu exceptia adultilor cu varsta cuprinsa intre 18 si 29 de ani, analizele O/E pe grupe de varsta, folosind rate de fond diferite, au indicat RR crescute atat pentru cei 21- ferestre de risc de zi si 42 de zile (Tabelul 3). In general, RR-ul O/E a fost de 4,18 (95% CI, 3,47-4,98) pentru fereastra de risc de 42 de zile. In majoritatea straturilor, limita inferioara a IC de 95% a fost mai mare de 2,0. In Tabelul 3, au fost utilizate rezultatele utilizand cele mai mari rate de fond publicate pentru fiecare grupa de varsta (reprezentand o estimare conservatoare a potentialei asocieri cu vaccinul). Pentru a ilustra alte scenarii potentiale, rezultatele O/E folosind rate de fond diferite sunt prezentate in Tabelul 4. In plus, a fost efectuata o analiza de sensibilitate presupunand ca doar 80% din cazuri sunt confirmate ca GBS. Estimarile O/E pentru ferestrele de risc de 21 de zile si 42 de zile au ramas ridicate in majoritatea straturilor de varsta (Tabelul 5). In cel mai rau scenariu pentru adultii cu varsta de 18 ani sau peste, rata de raportare bazata pe cifrele din tabelul 3 a fost estimata la aproximativ 8,36 la 100 000 persoane-ani (123 la 1 472 162), comparativ cu rata de fond de 2 per 100 000 persoane-ani, adica o crestere a ratei absolute de 6,36 la 100 000 persoana-ani. Discutie Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic pentru GBS, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. GBS este o polineuropatie rara, mediata imun, care duce la slabiciune musculara si paralizie.10 Se crede ca afectiunea rezulta dintr-un raspuns imun aberant in care anticorpii reactioneaza incrucisat cu proteinele nervilor periferici dupa o expunere sau un eveniment.10 Diagnosticul se bazeaza pe clinice. caracteristici, testarea lichidului cefalorahidian si studii de conducere nervoasa.10,11 Incidenta GBS este de aproximativ 1 pana la 2 cazuri la 100 000 persoane-ani.10,11 Incidenta creste cu aproximativ 20% pentru fiecare crestere de varsta de 10 ani si barbatii sunt aproape de doua ori mai probabil sa fie afectati decat femeile.10 O infectie respiratorie sau gastrointestinala precede aproximativ doua treimi din cazuri.10 Vaccinul antigripal din 1976 a fost asociat cu GBS, incluzand o mortalitate de 6%,14 dar nu a fost stabilita o asociere cauzala cu alte vaccinuri. Incepand cu 27 iunie 2021, peste 200 de cazuri de GBS dupa primirea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca) COVID-19 au fost raportate catre EudraVigilance, sistemul de raportare a evenimentelor adverse pentru Uniunea Europeana,15 si GBS a a fost inclus ca avertisment in informatiile pachetului.16 Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, care utilizeaza un vector adenoviral cimpanzeu incompetent de replicare, nu este autorizat sau autorizat pentru utilizare in SUA in acest moment. In aceasta revizuire VAERS, analizele O/E pe grupe de varsta si diferite rate de fond au demonstrat un RR crescut atat pentru ferestrele de risc de 21 de zile, cat si pentru cele de 42 de zile. Desi aceste cazuri nu au fost inca judecate pe baza definitiei de caz Brighton Collaboration8, chiar daca 20% dintre cazuri sunt excluse, analiza de sensibilitate sugereaza ca riscul ar ramane ridicat. Cu toate acestea, riscul absolut de GBS, atat in populatia de fond (2 la 100 000), cat si in urma vaccinarii Ad26.COV2.S (130 de rapoarte la 13 milioane de vaccinari), este extrem de mic si mult mai mic decat riscul de COVID. -19, care la 31 august 2021, a dus la 39 428 972 de cazuri in SUA, inclusiv 647 492 de decese.9 Puncte forte Punctele forte ale VAERS includ domeniul sau national de aplicare, dimensiunea, oportunitatea, capacitatea de a detecta evenimente care nu au fost observate in timpul studiilor pre-autorizare si supravegherea in randul populatiilor speciale.5 FDA si CDC efectueaza, de asemenea, supraveghere activa cu studii pe scara larga pe populatie, folosind date privind cererile de despagubire sau datele din evidenta medicala electronica. Sursele de date bazate pe populatie includ Sistemul de Eficacitate si Siguranta a Produselor Biologice FDA,17 bazele de date Centers for Medicare & Medicaid Services18 si CDC Vaccine Safety Datalink.19 In conformitate cu EUA,1 producatorul este, de asemenea, obligat sa efectueze studii de siguranta observationale dupa autorizare. . FDA efectueaza o monitorizare continua a sigurantei pentru evenimentele adverse dupa toate vaccinurile, inclusiv vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19. Limitari Acest studiu are mai multe limitari. In primul rand, desi EUA pentru acest vaccin1 a stipulat cerinte de raportare obligatorie pentru producator si medici, sistemele de supraveghere pasiva, cum ar fi VAERS, sunt supuse subraportarii si lipsei unor grupuri de comparare directe si impartiale.5,6 Rapoartele spontane pot contine informatii incomplete. Din cauza acestor limitari si a altor limitari, de obicei nu este posibil sa se verifice asocierile cauzale dintre vaccinuri si evenimentele adverse din rapoartele spontane catre VAERS. In al doilea rand, aceasta analiza preliminara a seriei de cazuri nu include revizuirea dosarelor medicale pentru evaluare in ceea ce priveste criteriile Brighton Collaboration.8 Multe rapoarte au descris slabiciune sau paralizie ascendenta, hiporeflexie sau areflexie, parestezie, studii de conducere nervoasa, electromiografie, tratament cu imunoglobulina intravenoasa si/ sau plasmafereza si un curs de timp compatibil cu GBS. In unele cazuri, un medic a enumerat un diagnostic de GBS sau a declarat ca istoricul si prezentarea clinica au reprezentat probabil GBS. Cu toate acestea, analiza a fost constransa de informatiile disponibile in rapoartele initiale VAERS si de documentatia medicala limitata disponibila pana in prezent. Colectarea, revizuirea si analizele suplimentare ale dosarelor medicale pentru a determina daca cazurile indeplinesc criteriile de colaborare Brighton pentru GBS8 sunt in curs. In al treilea rand, aceste analize preliminare au comparat ratele GBS observate cu ratele asteptate care au fost calculate pe baza ratelor de fond raportate in literatura. Aceasta abordare presupune ca populatia vaccinata este supusa aceleiasi rate de fond ca si in populatia care a fost evaluata in literatura.10-12 In al patrulea rand, analizele O/E au fost stratificate in functie de varsta, dar nu de sex. Deoarece riscul initial de GBS este mai mare pentru barbati decat pentru femei10, analizele viitoare ar trebui sa tina cont de aceasta diferenta. In al cincilea rand, analizele nu au fost ajustate pentru teste multiple si sunt supuse erorii de tip I. Concluzii Aceste descoperiri sugereaza o posibila problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic, pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: Emily Jane Woo, MD, MPH, Biroul de Biostatistica si Epidemiologie, Centrul pentru Evaluare si Cercetare Biologica, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente, 10903 New Hampshire Ave, Silver Spring, MD 20903 (jane.woo@fda.hhs.gov) ). Acceptat pentru publicare: 9 septembrie 2021. Publicat online: 7 octombrie 2021. doi:10.1001/jama.2021.16496 Contributii autorilor: Dr. Woo si Mba-Jonas au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Woo, Mba-Jonas, Alimchandani, Zinderman. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Woo, Mba-Jonas, Dimova, Alimchandani, Nair. Redactarea manuscrisului: Woo, Mba-Jonas, Alimchandani. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Dimova. Suport administrativ, tehnic sau material: Woo. Supraveghere: Alimchandani, Zinderman, Nair. Altele - revizuirea clinica a rapoartelor/inregistrarilor: Woo. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Finantare/Suport: Aceasta activitate a fost finalizata ca parte a supravegherii de rutina dupa punerea pe piata de catre FDA, iar finantarea a venit din bugetul agentiei. Rolul finantatorului/sponsorului: FDA, inclusiv autorii FDA, au condus investigatiile; a efectuat colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datelor; au fost implicati in pregatirea, revizuirea si aprobarea manuscrisului; si a luat decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Contributii suplimentare: Multumim lui Bethany Baer, MD, David Menschik, MD, MPH, Manette Niu, MD, Alisha Thomas, MD, MPH, Jawahar Tiwari, PhD si Kerry Welsh, MD, PhD, pentru revizuirea si criticarea manuscrisului. Toti lucreaza in Centrul de Evaluare si Cercetare Biologica al FDA si niciunul nu a primit nicio compensatie pentru rolul lor. Pe 20 decembrie 2020, Israelul a initiat un program national de vaccinare impotriva COVID-19. Ghidurile nationale si internationale privind vaccinurile nu au impiedicat pacientii care au fost diagnosticati anterior cu sindromul Guillain-Barre (GBS) sa primeasca vaccinul COVID-19.1,2 Cu toate acestea, asocierea anterioara dintre vaccinuri si GBS creste nivelul de precautie si ezitare in randul clinicienilor. si pacientii cu privire la administrarea vaccinului.3-5 Scopul acestui studiu a fost de a stabili ratele de recidiva a GBS in randul receptorilor de vaccin Pfizer-BioNTech BNT162b2. Metode Am efectuat un studiu de cohorta retrospectiv descriptiv in a doua cea mai mare organizatie de intretinere a sanatatii din Israel, Maccabi Healthcare Services (MHS), care deserveste mai mult de 2,5 milioane de membri, reprezentand un sfert din populatia israeliana. MHS are o baza de date centralizata la nivel national, care se intinde pe mai mult de 20 de ani, care include diagnostice clinice si spitalicesti extinse, precum si registre de vaccinuri. Datele din fisele medicale au fost preluate pentru toti membrii care au fost inregistrati ca avand un cod de diagnostic al Clasificarii Internationale a Bolilor, Revizia a Noua (ICD-9) pentru GBS (cod 357.0). Pentru a se asigura ca au fost identificati pacientii corecti cu diagnostic de GBS, a fost efectuata revizuirea manuala a fisei medicale electronice a tuturor cazurilor. Criteriul pentru un caz de GBS a fost un diagnostic dat de un departament de neurologie a spitalului. Datele colectate au inclus informatii privind GBS, administrarea vaccinului, intalnirile cu ingrijirea medicala si vizitele la spital dupa primirea a cel putin 1 doza de vaccin. Studiul a fost aprobat de consiliul de evaluare institutional al MHS (0029-21-MHS). Rezultate Sapte sute doua cazuri de GBS au fost identificate intre 2000 si 2020. Trei sute treizeci si sapte (48%) au fost femei, iar varsta medie (SD) a fost de 53 (18) ani. Dintre acesti pacienti, 579 au primit 1 doza de vaccin si 539 au primit 2 doze. O medie (IQR) de 108 (82 pana la 122) zile de urmarire a fost obtinuta dupa prima administrare de vaccin si 90 (64 pana la 100) dupa a doua. Din 40 de pacienti care au primit doar 1 doza de vaccin, 38 au avut COVID-19 anterior si au avut nevoie de doar 1 doza, conform recomandarilor Ministerului israelian al Sanatatii.1 Patruzeci si opt din 579 de pacienti au fost consultati intr-un spital (Tabel). Douazeci si patru au vizitat departamentul de urgenta si au fost eliberati dupa mai putin de 24 de ore pentru probleme tranzitorii non-neurologice, iar ceilalti au avut nevoie de internare pentru o varietate de afectiuni. Doar 5 au fost trimisi la spital pentru probleme neurologice. Doi pacienti au avut parestezii, 1 pacient a avut tremor de cateva luni si 1 pacient a fost evaluat pentru convulsii. Acestia au fost eliberati de la serviciul de urgenta in cateva ore fara alte observatii medicale. Al cincilea pacient a avut antecedente de GBS diagnosticat anterior si a fost tratat cu plasmafereza fara simptome neurologice reziduale. Pacientul avea slabiciune progresiva a picioarelor si parestezii care au inceput la scurt timp dupa ce a primit prima doza de vaccin, care a durat cateva saptamani. La cateva zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin, pacientul a fost internat in spital. Tabloul clinic si dovezile electrodiagnostice au sugerat polineuropatie demielinizanta senzoriomotorie. Pacienta a fost tratata cu plasmafereza in spital si, in ziua externarii, a avut o imbunatatire semnificativa a slabiciunii membrelor inferioare si doar o slabiciune proximala minora, fara nicio tulburare senzoriala. Discutie Din cunostintele noastre, acesta este primul studiu care evalueaza siguranta vaccinului cu ARN mesager COVID-19 in cazurile diagnosticate anterior de GBS. In acest studiu de cohorta, care a inclus 702 pacienti, doar 1 a avut nevoie de ingrijiri medicale scurte pentru recidiva sindromului anterior, ceea ce reprezinta un risc minim. Studiul are limitari. In primul rand, se bazeaza pe dosarele medicale si pe diagnostic. Cu toate acestea, a fost efectuata o inspectie meticuloasa a dosarelor medicale pentru a valida toate cazurile. In al doilea rand, acest studiu a inclus doar vizitele la spital, ceea ce poate subestima alte simptome care s-au prezentat doar in comunitate. Cu toate acestea, orice ingrijorare neurologica serioasa semnificativa ar fi fost probabil evaluata intr-un cadru spitalicesc. Ministerul israelian al Sanatatii si orientarile nationale de imunizare nu au inclus un istoric de GBS ca masura de precautie sau contraindicatie pentru a primi vaccinul COVID-19, iar studiul nostru sustine aceasta abordare. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 5 august 2021. Publicat online: 1 septembrie 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.3287 Autor corespondent: Shirley Shapiro Ben David, MD, Maccabi Healthcare Services, Hamered 27, Tel Aviv 6812509, Israel (shirley.shap@gmail.com). Contributii ale autorului: Dr. Shapiro Ben David a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Shapiro Ben David. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Toti autorii. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Rahamim-Cohen. Supraveghere: Rahamim-Cohen. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. 1 Abu-Rumeileh S. Abdelhak A. Foschi M. Tumani H. Spectrul sindromului Otto M. Guillain-Barre asociat cu COVID-19: o revizuire sistematica actualizata a 73 de cazuri. 2 Fisa informativa EUA privind vaccinul Janssen COVID-19 pentru furnizorii de servicii medicale. Sindromul Guillain-Barre (GBS) a fost asociat cu infectia cu SARS-CoV-2 la adulti si copii si a fost observat ca efect advers cu vaccinul Janssen COVID-19 la adulti. Nu au fost raportate cazuri de dezvoltare a copiilor. GBS dupa vaccinarea COVID-19, dupa cunostintele noastre. Descriem un copil care a dezvoltat GBS in termen de o luna de la administrarea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. Pacientul nostru este un barbat de 14 ani care a primit a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 pe 11 iunie 2021. El nu fusese niciodata diagnosticat cu COVID-19. Pe 3 iulie, el a avut umflarea extremitatii inferioare stangi pana la genunchi, dupa o probabila intepatura de albina in partea inferioara a celui de-al doilea deget stang, care s-a rezolvat in doua saptamani fara tratament. Pe 11 iulie, el a raportat slabiciune subiectiva a fetei si umflare subiectiva a limbii, pentru care a primit prednison oral la o unitate de ingrijire de urgenta. Din cauza slabiciunii faciale in crestere, el a fost evaluat in departamentul de urgenta pe 14 iulie si a fost supus unor teste de diagnostic pentru cauzele comune ale paraliziei faciale. Nicio alta slabiciune nu a fost raportata la examinare la acel moment. A fost internat pe 19 iulie pentru slabiciune progresiva a fetei si a membrelor cu areflexie. Testarea antigenului COVID-19 a fost negativa la internare. La examinare, a avut dificultati semnificative la deambulare, slabiciune faciala bilaterala mai grava pe partea stanga si 4+/5 forta in tot hemicorpul stang, dar si-a pastrat puterea pe partea dreapta. In urmatoarele cateva zile, a devenit tetraparetic si nu a putut deambula independent. Respiratia nu a fost niciodata afectata. 3 Willison H.J. Jacobs B.C. van Doorn P.A. Sindromul Guillain Barre. Diagnosticul acestui copil de GBS a fost confirmat prin prezentarea clinica; lichidul cefalorahidian prezinta 4 globule albe si 165 mg/dL proteina, indicand disocierea citoalbuminocitologica; si studii de electrodiagnostic care demonstreaza o poliradiculoneuropatie severa, generalizata, cu caracteristici demielinizante care indica varianta de poliradiculoneuropatie demielinizanta inflamatorie acuta a GBS. Desi acest pacient nu a avut pierderi senzoriale, atat poliradiculoneuropatia inflamatorie acuta demielinizanta, cat si variantele de neuropatie axonala motorie acuta pot provoca simptome motorii pure. Testarea suplimentara a lichidului cefalorahidian si a serului a exclus etiologiile alternative, inclusiv anticorpii Lyme negativi, reactia in lant a polimerazei Lyme si gangliozide. anticorpi. Pacientul nostru a fost tratat cu 2 g/kg IVIg timp de 3 zile. Incepand cu a treia zi a cursului sau de IgIV, el a demonstrat o imbunatatire marcata a slabiciunii faciale si ale membrelor. Inainte de externare, a putut deambula cu asistenta si a plecat acasa cu kinetoterapie in ambulatoriu la sapte zile dupa internare. La programarea sa de urmarire de la jumatatea lunii august, el a raportat rezolvarea completa a simptomelor sale neurologice si nu au fost observate anomalii neurologice la examenul fizic. 4 Saini A.G. Sankhyan N. Suthar R. Singhi P. Polineuropatie axonala acuta in urma intepaturii de albine: raport de caz. 5 Intelept M.E. Viray M. Sejvar J.J. et al. Sindromul Guillain-Barre in timpul campaniei de vaccinare impotriva gripei H1N1 2009-2010: supravegherea populatiei in randul a 45 de milioane de americani. 6 Schonberger L.B. Bregman D.J. Sullivan-Bolyai J.Z. et al. Sindromul Guillain-Barre in urma vaccinarii in Programul National de Imunizare Gripei, Statele Unite, 1976--1977. 7 Sejvar J.J. Baughman A.L. Inteleptul M. Morgan O.W. Incidenta populatiei a sindromului Guillain-Barre: o revizuire sistematica si meta-analiza. Nu cunoastem alte cazuri pediatrice de GBS raportate in asociere cu o vaccinare COVID-19. Desi pacientul nostru a experimentat o probabila intepatura de albina in perioada de dupa vaccinare, consideram ca este putin probabil ca aceasta sa fi fost o cauza directa a GBS a pacientului nostru, avand in vedere deficitul de rapoarte de caz privind aceasta asociere si rezolvarea rapida a simptomelor localizate. In urma Programului national de imunizare antigripala din 1976, care a fost asociat cu un risc crescut de GBS pana la 10 saptamani dupa administrare, a existat un control intens al vaccinurilor gripale ulterioare. Rezultatele analizelor vaccinurilor ulterioare au fost inegale, dar sunt asociate cu cel putin un risc usor crescut de GBS dupa multe vaccinari atat la copii, cat si la adulti, ceea ce sugereaza o legatura etiologica. Vaccinurile COVID-19 ar putea declansa GBS prin mimetizare moleculara sau printr-un raspuns imun nespecific la vaccin. Incidenta GBS la copii este de 0,34 pana la 1,34 cazuri la 100.000 de persoane, deci este, de asemenea, posibil ca acest caz sa fi avut o coincidenta cu vaccinul. Debutul GBS in decurs de sase saptamani de la vaccinare sugereaza o posibila asociere cauzala, dar sunt necesare studii epidemiologice la scara larga pentru a determina daca vaccinarea COVID-19 creste riscul de GBS la aceasta populatie. Informatii articol Istoricul publicatiei Note de subsol Conflict de interese: Autorii nu au conflicte de interese de dezvaluit. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit niciun grant specific de la agentiile de finantare din sectorul public, comercial sau non-profit. Consimtamantul pacientului: Pacientul si parintii si-au dat consimtamantul informat pentru publicarea cazului. Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.10.003 Copyright 2021 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect 1 Klungel OH Pottegard A Consolidarea supravegherii internationale a sigurantei vaccinurilor. Comparatia raportului risc-beneficiu al vaccinurilor COVID-19 la populatiile din lumea reala a prezentat noi provocari in ultimele cateva luni. De exemplu, detectarea evenimentelor adverse rare nu este rezolvata de studiile clinice, dar este obligatorie pentru a informa mai bine luarea deciziilor clinice in tarile in care sunt disponibile mai multe vaccinuri. Cu toate acestea, eterogenitatea in distributia diferitelor vaccinuri COVID-19 intre tari si populatii face astfel de comparatii. dificil. 2 Wan EYF Chui CSL Lai FTT et al. Paralizia Bell in urma vaccinarii cu mARN (BNT162b2) si vaccinuri inactivate (CoronaVac) SARS-CoV-2: o serie de cazuri si un studiu de caz-control imbricat. 2 Wan EYF Chui CSL Lai FTT et al. Paralizia Bell in urma vaccinarii cu mARN (BNT162b2) si vaccinuri inactivate (CoronaVac) SARS-CoV-2: o serie de cazuri si un studiu de caz-control imbricat. Citim cu interes articolul lui Eric Yuk Fai Wan si colegii, care a explorat asocierea dintre paralizia lui Bell, vaccinul BNT162b2 pe baza de ARNm si vaccinul inactivat CoronaVac din Hong Kong. Hong Kong este unul dintre locurile rare in care ambele tipuri de vaccinurile sunt disponibile, permitand compararea directa a eficacitatii si sigurantei lor dintr-o baza de date unica. Rezultatele acestui studiu sugereaza un risc mai mare de a dezvolta paralizia Bell la persoanele care au primit CoronaVac decat la cei care au fost nevaccinati si, de asemenea, la cei care au primit vaccinul BNT162b2. In mod surprinzator, acest semnal de siguranta nu a fost detectat de sistemele globale de farmacovigilenta. 3 Harpaz R DuMouchel W Shah NH Madigan D Ryan P Friedman C Metodologii noi de extragere a datelor pentru descoperirea si analiza evenimentelor adverse ale medicamentelor. 4 Raschi E Moretti U Salvo F et al. Rolurile in evolutie ale sistemelor de raportare spontana pentru a evalua si monitoriza siguranta medicamentelor. Din 1968, baza de date de farmacovigilenta a OMS a colectat si agregat reactiile adverse suspectate care sunt raportate spontan de catre pacienti si profesionistii din domeniul sanatatii din peste 150 de tari. Acest sistem permite detectarea precoce a reactiilor adverse rare la medicamente prin identificarea unor proportii crescute neasteptat de reactii adverse la medicamente raportate cu un anumit medicament in comparatie cu alte medicamente din baza de date (adica, semnale de disproportionalitate). Compararea semnalelor intre medicamente este o provocare in bazele de date globale de farmacovigilenta, deoarece a eterogenitatii sistemelor de farmacovigilenta, confuzie nemasurata, modificarea ratei evenimentelor adverse raportate sistemelor de farmacovigilenta cu timpul de administrare a medicamentului pe piata si mediatizarea medicamentelor sau a evenimentelor adverse sau ambele. Cu toate acestea, vaccinurile COVID-19 sunt un caz rar pentru care compararea semnalelor ar putea fi relevanta din cauza indicatiei terapeutice similare, utilizarii si timpului pe piata. 5 Renoud L Khouri C Revol B et al. Asocierea paraliziei faciale cu vaccinurile ARNm COVID-19: o analiza a disproportionalitatii folosind baza de date de farmacovigilenta a Organizatiei Mondiale a Sanatatii. La 31 august 2021, baza de date de farmacovigilenta a OMS continea 770 343 de rapoarte de evenimente adverse cu vaccinul BNT162b2, dintre care 7892 au fost raportari de paralizie faciala (metoda de identificare a cazului a fost descrisa in alta parte). Cu toate acestea, doar 30 091 de rapoarte de au fost facute evenimente adverse pentru CoronaVacc, dintre care 38 au fost raportari de paralizii faciale. Prin urmare, semnalele de disproportionalitate ale paraliziei faciale sunt mai mici pentru Coronavac decat pentru BNT162b2, care difera de constatarile studiului lui Wan si colegilor. Aceasta discrepanta se poate datora mai multor motive. In primul rand, acoperirea media larga a acestui potential eveniment advers ar fi putut stimula raportarea acestuia cu vaccinuri ARNm. In al doilea rand, numarul scazut de evenimente adverse raportate cu vaccinurile CoronaVac nu permite o estimare precisa a proportiei de reactii adverse rare la medicamente. Cateva tari mari care au folosit CoronaVac nu au raportat niciun eveniment advers ca parte a Programului OMS pentru monitorizarea internationala a medicamentelor (anexa pp. 1-2). Rezultatele studiului lui Wan si al colegilor evidentiaza riscul ca concluziile false sa fie trase din compararea semnalelor de disproportionalitate dintr-o baza de date internationala de farmacovigilenta atunci cand raportarea este incompleta. Prin urmare, indemnam toate tarile sa raporteze toate cazurile suspectate de reactii adverse grave si neasteptate la medicamente catre sistemele internationale de farmacovigilenta intr-un mod transparent si in timp util pentru a imbunatati cunostintele colective privind siguranta acestor vaccinuri. Nu declaram interese concurente. Material suplimentar Anexa suplimentara Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00646-0 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Deoarece vaccinurile ARNm modificate cu nucleozide activeaza puternic celulele T helper foliculare, este important sa se exploreze impactul posibil al vaccinurilor ARNm SARS-CoV-2 aprobate asupra neoplasmelor care afecteaza acest tip de celule. Aici, raportam si discutam progresia rapida neasteptata a leziunilor limfomatoase dupa administrarea unui vaccin de rapel BNT162b2 mARN la un barbat diagnosticat recent cu AITL. Introducere Eficienta remarcabila a vaccinurilor ARNm SARS-CoV-2 modificate cu nucleozide a fost legata de capacitatea lor de a induce o stimulare puternica a celulelor T folicular helper (TFH), rezultand raspunsuri persistente ale celulelor B ale centrului germinal (1, 2). Din punct de vedere clinic, acest lucru s-ar putea traduce prin limfoadenopatie reactiva care uneori poate ridica un diagnostic diferential cu o tulburare limfoproliferativa (3, 4). In acelasi timp, posibilul impact al vaccinarii ARNm SARS-CoV-2 asupra limfomului cu celule T periferice preexistent este inca de determinat. Raport de caz Un barbat in varsta de 66 de ani, fara antecedente medicale semnificative, cu exceptia hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei si diabetului zaharat de tip 2, s-a prezentat la 1 septembrie 2021 cu limfadenopatii cervicale care au aparut recent in timpul unui sindrom asemanator gripei. Cele doua doze de vaccin ARNm BNT162b2 au fost administrate, respectiv, cu 5 si, respectiv, 6 luni mai devreme in deltoidul stang. Pe langa astenia moderata, nu a raportat niciun simptom constitutional. Examenul de sange a indicat un sindrom inflamator usor, fara anemie sau modificari ale globulelor albe; Imunofenotiparea limfocitelor a fost neremarcabila. Electroforeza proteinelor si nivelurile de imunoglobuline au fost normale, iar testul Coombs a fost negativ. O PET/CT cu 18F-FDG a evidentiat multiple limfadenopatii hipermetabolice voluminoase deasupra si sub diafragma, precum si mai multe leziuni hipermetabolice extra-ganglionare (Figura 1, panoul din stanga). Avand in vedere un diagnostic prezumtiv de limfom in stadiul IV, a fost efectuata o biopsie a ganglionului limfatic cervical stang. Examenul patologic a evidentiat centri germinali atrofici reziduali, inconjurati de o zona paracorticala extinsa compusa dintr-un infiltrat atipic de celule T cu morfologie celulara clara, care exprima markeri de celule TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) si o pierdere de CD7. Zona paracorticala continea un numar crescut de venule endoteliale inalte, sustinute de un numar crescut de retele de celule dendritice foliculare, cu unele focare de proliferare imunoblastica a celulelor B EBV+ in fundal (Figura 2). Aceste trasaturi au sugerat un diagnostic de limfom cu celule T angioimunoblastice (AITL), model 2. Secventierea de generatie urmatoare (NGS) efectuata pe specimenul de biopsie a identificat mutatia RHOA G17V caracteristica AITL (5) impreuna cu mutatiile DNMT3A, IDH2 si TET2. O rearanjare a genei TCR-gamma a confirmat o proliferare clonala a celulelor T. In total, aceste constatari au stabilit fara ambiguitate diagnosticul de AITL. O biopsie a maduvei osoase nu a evidentiat nici anomalii morfologice, nici fenotipice, dar NGS a evidentiat mutatii DMNT3A si TET2 in celulele maduvei osoase cu frecvente alelelor de 41% si, respectiv, 36%. FIGURA 1 Figura 1. Imagini de proiectie de intensitate maxima ale 18F-FDG PET/CT la momentul initial (8 septembrie) si 22 de zile mai tarziu (30 septembrie), la 8 zile dupa injectarea vaccinului ARNm BNT162b2 in deltoidul drept. 8 sept: ganglioni limfatici hipermetabolici in principal in regiunile supra-claviculare, cervicale si axilare stangi; leziuni hipermetabolice gastro-intestinale restranse. 30 sept: Crestere dramatica a leziunilor hipermetabolice nodale si gastro-intestinale. Progresie metabolica asimetrica in zona cervicala, supraclaviculara si axila, mai pronuntata pe partea dreapta. FIGURA 2 Figura 2. Proba de biopsie. (A, B) Coloratii H&E care arata perturbari arhitecturale din cauza unei populatii limfoide de dimensiuni medii cu o morfologie celulara clara. (C-F) Coloratii imunohistochimice care stabilesc originea TFH a populatiei de celule anormale: CD3+, CD4+, CD10+ (nu sunt prezentate), ICOS+ (C), PD1 (D), BCL6 (E) si expresia CD30 (F). Coloratia CD21 (G) arata o retea extinsa de celule dendritice foliculare. (H) Imunoblaste EBV+ de dimensiuni intermediare prin hibridizare in situ EBER. Bara de scara: 100 m. La paisprezece zile dupa PET/CT, o doza de rapel de vaccin ARNm BNT162b2 a fost administrata in deltoidul drept in pregatirea primului ciclu de chimioterapie. In cateva zile dupa vaccinul de rapel, pacientul a raportat umflarea vizibila a ganglionilor limfatici cervicali drepti. Pentru a obtine o valoare initiala aproape de initierea terapiei, a fost efectuat un al doilea 18F-FDG PET/CT la 8 zile dupa administrarea de rapel de vaccin, adica la 22 de zile dupa primul. A demonstrat o crestere clara a numarului, marimii si activitatii metabolice a limfadenopatiilor preexistente la nivel supra si sub-diafragmatic. Mai mult, de la prima examinare s-au dezvoltat noi limfadenopatii hipermetabolice si noi locuri hipermetabolice, in mai multe locatii diferite (Figura 1, panoul din dreapta). Indicele glicolizei totale a leziunilor (TLG) a fost utilizat pentru a evalua modificarile activitatilor ganglionilor limfatici (6). In comparatie cu testul initial, a existat o crestere marcata de 5,3 ori a TLG pentru intregul corp, cresterea testului post-rapel fiind de doua ori mai mare in regiunea axilara dreapta decat in cea stanga. In paralel, s-a observat o crestere usoara a nivelurilor sanguine de feritina, proteina C reactiva si LDH. Administrarea de metilprednisolon a fost initiata imediat dupa a doua PET/CT, urmata de un prim curs de brentuximab vendotin combinat cu ciclofosfamida, doxorubicina (BV-CHP), conform unui protocol publicat recent (7). La momentul prezentului raport, la 2 saptamani de la inceperea tratamentului, examenul clinic indica o umflare scazuta semnificativa a ganglionilor limfatici cervicali si axilari, iar starea generala de performanta a pacientului se imbunatateste. Este important, compararea nivelurilor de anticorpi anti-SARS-CoV-2 imediat inainte si la 21 de zile dupa vaccinul de rapel nu a aratat o schimbare semnificativa in productia de anticorpi anti-spike (171 fata de 147 unitati de anticorpi de legare/ml). Discutie La scurt timp dupa initierea campaniilor de vaccinare anti-SARS-CoV-2, s-a parut ca injectarea de vaccinuri ARNm poate induce umflarea ganglionilor limfatici care dreneaza locul injectarii. Desi considerata benigna, aceasta reactie la vaccin a complicat uneori interpretarea imagistica PET/CT cu 18F-FDG pentru suspiciunea unui proces neoplazic care afecteaza ganglionii limfatici (3). Cand a fost efectuata o biopsie a ganglionilor limfatici pentru a exclude un proces malign, tabloul patologic a aratat modificari benigne reactive cu centri germinali proeminenti (3, 8). Diagnosticul diferential cu limfom a fost ocazional complicat de dezvoltarea unor situsuri hipermetabolice la distanta de locul injectarii, inclusiv ganglionii limfatici contralaterali sau splina (9, 10). La un pacient cu limfom de manta, PET/CT a sugerat o recidiva, dar a fost in cele din urma exclus (11). Studiile publicate privind limfadenopatia hipermetabolica dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au fost recent revizuite si au fost subiectul unei meta-analize (8, 12). Cele mai multe observatii au fost raportate dupa injectarea vaccinurilor ARNm modificate cu nucleozide aprobate, si anume BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) sau ARNm-173 (Moderna) (8). Cu toate acestea, limfadenopatii hipermetabolice au fost observate si la 31 de lucratori din domeniul sanatatii dupa injectarea vaccinului Vaxveria cu vector de adenovirus (13). Luand in considerare pacientii oncologici, cel mai informativ studiu a fost realizat pe o serie de 728 de pacienti carora li s-a administrat vaccinul ARNm BNT162b2 (14). PET/CT a evidentiat ganglioni limfatici hipermetabolici in regiunile axilare si supraclaviculare care dreneaza locul de injectare a vaccinului la 36% dintre subiectii care au primit prima doza si 54% dintre cei studiati dupa a 2-a doza. Ganglionii limfatici hipermetabolici au fost mariti la 7% dintre cei vaccinati cu prima doza si 18% dintre cei vaccinati cu a doua doza. Ambele diferente au fost semnificative statistic, demonstrand ca impactul asupra ganglionilor limfatici drenati a fost mai mare dupa doza de rapel, confirmand datele din meta-analiza de mai sus (12). In ceea ce priveste relatia cu malignitatea de baza, ganglionii limfatici hipermetabolici au fost considerati ca fiind maligni la 5% dintre pacienti, in timp ce nu s-a putut trage concluzii cu privire la natura maligna la 15% dintre cei vaccinati, inclusiv 16 pacienti cu limfom. Interesant este ca in niciunul dintre aceste studii nu a fost luata in considerare posibilitatea ca vaccinurile ARNm sa fi jucat un rol in dezvoltarea ganglionilor limfatici maligni. Intr-adevar, consensul de pana acum este ca aparitia limfadenopatiilor hipermetabolice nu ar trebui sa puna la indoiala siguranta vaccinurilor ARNm, nici la indivizii sanatosi, nici la pacientii cu afectiuni neoplazice (15). Din cate stim, aceasta este prima observatie care sugereaza ca administrarea unui vaccin SARS-CoV-2 ar putea induce progresia AITL. Mai multe argumente sustin aceasta posibilitate. In primul rand, viteza dramatica si magnitudinea progresiei manifestate pe doua 18F-FDG PET-CT efectuate la 22 de zile una de alta. O astfel de evolutie rapida ar fi extrem de neasteptata in cursul natural al bolii. Deoarece vaccinarea ARNm este cunoscuta pentru a induce marirea si activitatea hipermetabolica a ganglionilor limfatici drenati, este rezonabil sa se postuleze ca aceasta a fost declansatorul modificarilor observate. Intr-adevar, cresterea dimensiunii si a activitatii metabolice a fost mai mare in ganglionii limfatici axilari care dreneaza locul injectarii vaccinului in comparatie cu omologii lor controlaterali. Cu toate acestea, ganglionii limfomatosi preexistenti au fost, de asemenea, imbunatatiti in mod clar in comparatie cu primul test. Mai mult, noi leziuni hipermetabolice cel mai probabil de natura limfomatoasa au aparut clar la distanta locului de injectare. De fapt, presupusa actiune de imbunatatire a vaccinului asupra celulelor neoplazice AITL este pe deplin in concordanta cu observatiile anterioare care identifica celulele TFH din centrele germinale ca tinte cheie ale vaccinurilor ARNm modificate cu nucleozide atat la animale, cat si la om (1, 2). Celulele maligne TFH, semnul distinctiv al AITH, ar putea fi deosebit de sensibile la vaccinurile ARNm atunci cand gazduiesc mutatia RHOA G17V care a fost prezenta in cazul nostru. Intr-adevar, aceasta mutatie faciliteaza proliferarea si activarea mai multor cai de semnalizare in celulele TFH (16). In plus, soarecii modificati genetic pentru a reproduce mutatiile RHOA G17V si TET2 - ambele au fost prezente in cazul nostru - dezvolta limfom la imunizarea cu globule rosii de oaie (16). Aceasta observatie experimentala este relevanta pentru vaccinurile cu ARN, deoarece ARN-ul eritrocitelor de oaie sa dovedit a fi responsabil pentru capacitatea lor de a stimula TFH si de a induce reactia centrului germinal (17). Cazul nostru ridica mai intai problema strategiei de prevenire a COVID-19 care trebuie utilizata la acest pacient care este in prezent slab protejat impotriva COVID-19. Pe termen scurt, singura optiune este sa-i recomande mascarea stricta si distantarea sociala si sa ii ofere terapie cu anticorpi anti-SARS-CoV-2 in cazul contactului cu risc ridicat (16). Pe termen lung, utilizarea vaccinurilor ARNm ar trebui in mod clar evitata, in timp ce alte tipuri de vaccinuri ar putea fi luate in considerare. In acest moment, extrapolarea constatarilor acestui caz la alti pacienti cu AITL sau alt limfom cu celule T periferice care implica celule TFH este prematura. Pacientii cu AITL sunt rari si profilul lor de mutatie este eterogen. In plus, reactiile lor imune ar putea fi afectate de tratamentul lor. Prin urmare, este putin probabil ca sistemele de farmacovigilenta existente sa fie eficiente pentru a identifica cazuri extrem de rare precum al nostru. In cele din urma, ar putea fi necesare studii prospective care implica imagistica PET/CT sistematica dupa vaccinarea SARS-CoV-2 la pacientii AITL cu profiluri de mutatii specificate. Indiferent de rezultatul unor astfel de studii, nu ar trebui sa afecteze raportul general favorabil beneficiu-risc al acestor vaccinuri atat de necesare. Concluzie Aceasta observatie, care a fost postata ca o pre-printare pe platforma SSRN (18), sugereaza ca vaccinarea cu vaccinul ARNm BNT162b2 ar putea induce progresia rapida a AITL. Sunt necesare studii dedicate pentru a determina daca acest caz poate fi extrapolat la populatiile de pacienti cu AITL sau alt limfom cu celule T periferice care implica celule TFH. Perspectiva pacientului Pacientul este autorul corespondent al acestui raport de caz. El spera ca acest raport va stimula investigatiile pentru a clarifica posibilul impact al vaccinarii ARNm anti-SARS-CoV-2 asupra cursului AITL. El ramane convins ca vaccinurile ARNm reprezinta produse foarte eficiente cu un raport avantaj-risc favorabil. Declaratie de disponibilitate a datelor Contributiile originale prezentate in studiu sunt incluse in articol/materialul suplimentar, intrebarile suplimentare pot fi directionate catre autor/i corespunzatori. Declaratie de etica Aprobarea etica nu a fost furnizata pentru acest studiu pe participanti umani, deoarece analiza retrospectiva a datelor PET/CT a fost aprobata de Comitetul de etica al Hopital Erasme (ref. P2017/020). Fiind unul dintre autori, pacientul si-a dat acordul publicarii. Pacientii/participantii si-au furnizat consimtamantul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la persoane fizice pentru publicarea oricaror imagini sau date potential identificabile incluse in acest articol. Contributii ale autorului Toti autorii enumerati au adus o contributie substantiala, directa si intelectuala la lucrare si au aprobat-o pentru publicare. Finantarea Departamentul de medicina nucleara a Hopital Erasme este sustinut financiar de Fondul Erasme si Asociatia Vincotte Nuclear (Belgia). Conflict de interese Autorii declara ca cercetarea a fost efectuata in absenta oricaror relatii comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potential conflict de interese. Nota editorului Toate revendicarile exprimate in acest articol sunt exclusiv ale autorilor si nu reprezinta neaparat pe cele ale organizatiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor si recenzentilor. Orice produs care poate fi evaluat in acest articol, sau revendicare care poate fi facuta de producatorul sau, nu este garantat sau sustinut de editor. Multumiri Aceasta lucrare a fost postata ca pre-print pe platforma SSRN https://ssrn.com/abstract=3945001. Multumim lui Alexandre De Wind si Denis Larsimont (Departamentul de Patologie, Institutul Jules Bordet, Bruxelles, Belgia) si Laurence de Leval (Institut Universitaire de Pathologie, CHUV, Lausanne, Elvetia) pentru analizele suplimentare ale specimenelor de biopsie, si Olivier Hermine ( Departamentul de Patologie, Spitalul Necker, Paris, Franta) pentru discutii utile. Referinte 1. Pardi N, Hogan MJ, Naradikian MS, Parkhouse K, Cain DW, Jones L si colab. Vaccinurile ARNm modificate cu nucleozide induc raspunsuri puternice ale celulelor B foliculare T si ale centrului germinal. J Exp Med. (2018) 215:1571. doi: 10.1084/jem.20171450 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 2. Turner JS, O'Halloran JA, Kalaidina E, Kim W, Schmitz AJ, Zhou JQ, et al. Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 induc raspunsuri persistente ale centrului germinativ uman. Natura. (2021) 596:10913. doi: 10.1038/s41586-021-03738-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 3. Ozutemiz C, Krystosek LA, Church AL, Chauhan A, Ellermann JM, Domingo-Musibay E, et al. Limfadenopatie la beneficiarii vaccinului COVID-19: dilema diagnostica la pacientii oncologici. Radiologie. (2021) 300:E296300. doi: 10.1148/radiol.2021210275 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 4. Cohen D, Krauthammer SH, Wolf I, Even-Sapir E. Limfadenopatie hipermetabolica dupa administrarea vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19: incidenta evaluata de [18F]FDG PET-CT si relevanta pentru interpretarea studiului. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2021) 48:185463. doi: 10.1007/s00259-021-05314-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 5. Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Shiraishi Y, Ishii R, Miyake Y, et al. Mutatia somatica RHOA in limfomul angioimunoblastic cu celule T. Nat Genet. (2014) 46:1715. doi: 10.1038/ng.2872 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 6. Kitadate A, Narita K, Fukumoto K, Terao T, Tsushima T, Kobayashi H, et al. Glicoliza totala a leziunii initiale combinata cu tomografia cu emisie de pozitroni intermediara-tomografia computerizata este un predictor robust al rezultatului la pacientii cu limfom cu celule T periferice. Cancer Med. (2020) 9:550918. doi: 10.1002/cam4.3226 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 7. Horwitz S, O'Connor OA, Pro T B, Illidge, Fanale M, Advani R, et al. Brentuximab vedotin cu chimioterapie pentru limfomul cu celule T periferice CD30-pozitiv (ECHELON-2): un studiu global, dublu-orb, randomizat, de faza 3. Lancet. (2019) 393:22940. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 9. Saptamani J, O'Brien S, Rosenspire K, Dubroff J, Pantel A. evolutie limfadenopatie axilara hipermetabolica bilaterala pe FDG PET/CT in urma vaccinarii cu 2 doze COVID-19. Clin Nucl Med. (2021) 46:10112 doi: 10.1097/RLU.0000000000003711 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 10. Nawwar AA, Searle J, Lyburn ID. Caracteristici ale raspunsului imun sistemic de la vaccinarea COVID-19 pe 18F-FDG PET/CT. Clin Nucl Med. (2021). doi: 10.1097/RLU.0000000000003859. [Epub inainte de tiparire]. PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic 12. Treglia G, Cuzzocrea M, Giovanella L, Elzi L, Muoio B. Prevalenta si semnificatia ganglionilor limfatici hipermetabolici detectati prin 2-[(18)F]FDG PET/CT dupa vaccinarea COVID-19: o revizuire sistematica si o meta. -analiza. Produse farmaceutice. (2021) 14:762. doi: 10.3390/ph14080762 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 13. Shin M, Hyun CY, Choi YH, Choi JY, Lee K-H, Cho YS. Limfadenopatie asociata vaccinarii COVID-19 pe FDG PET/CT: trasaturi distinctive in vaccinul cu vector de adenovirus. Clin Nucl Med. (2021) 46:8149. doi: 10.1097/RLU.0000000000003800 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 15. Cortes JR, Ambesi-Impiombato A, Couronne L, Bernard OA, Ferrando AA. RHOA G17V induce specificarea celulelor foliculare T helper si promoveaza limfogeneza. Celula canceroasa. (2018) 33:25973.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.001 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 16. Loetsch C, Warren J, Laskowski A, Vazquez-Lombardi R, Jandl C, Langley DB, et al. Recunoasterea citosolica a ARN conduce raspunsul imun la eritrocitele heterologe. Cell Rep. (2017) 21:162438. doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.044 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 17. Cohen MS, Nirula A, Mulligan MJ, Novak RM, Marovich M, Yen C si colab. Efectul bamlanivimab vs placebo asupra incidentei COVID-19 in randul rezidentilor si al personalului din institutiile de ingrijire medicala calificata si unitati de viata asistata: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2021) 326:4655. doi: 10.1001/jama.2021.8828 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic Un barbat de 41 de ani, cu antecedente medicale neremarcabile, s-a prezentat la urgenta cu o durere de cap care l-a trezit si a persistat in ciuda analgezicelor. Nu avea simptome neurologice. Evaluarea initiala a evidentiat trombocitopenie severa (64 000 per L) si cresterea D-dimerului (42 028 g/L). CT cranian nu a identificat semne de hematom sau ischemie si nu a existat niciun semn de tromboza venoasa durala pe angiografia CT. CT torace a evidentiat embolii pulmonare periferice in lobul inferior drept. Nu au existat semne clinice ale COVID-19, iar organele abdominale superioare au fost normale. Pacientul primise prima doza de vaccinare ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) cu 11 zile inainte. Din cauza suspiciunii de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin COVID-19 (VITT), a fost trimis un test modificat de activare a trombocitelor indusa de heparina (HIPA) si a fost initiata anticoagularea in doze mici cu apixaban. Durerile de cap au incetat si nu au aparut simptome neurologice. Figura Tromboza portomezenterica in urma vaccinarii COVID-19 Arata legenda completa (A) Vedere CT paracoronala si (B) transversala a trombozei acute extinse ale venelor porte si mezenterice superioare, ruptura splenica din cauza obstructiei fluxului venos (sageti continue), libera intra-abdominala lichid (*) si hematom perisplenic (). Sageata punctata indica tromboza venei porta. (C) O angiografie a vascularizatiei portomezenterice care dezvaluie nicio umplere de contrast, in concordanta cu tromboza completa si formarea precoce a vaselor colaterale. Panoul din dreapta sus prezinta o masa proaspata de tromb dupa aspirarea din vena porta. Asteriscul indica tromboza venei porta, sageata punctata indica accesul transjugular pentru plasarea suntului portosistemic intrahepatic transjugular. (D) O angiografie dupa recanalizarea aproape completa asistata de sunt a venei porte extrahepatice si a venei mezenterice superioare arata umplerea de contrast recastigata a sistemului venos portal. PV=vena portala. RPV=vena porta dreapta. LVP=vena porta stanga. SV=vena splenica. SMV=vena mezenterica superioara. 4 zile mai tarziu, s-a obtinut CT abdominal din cauza durerii abdominale severe bruste, care a evidentiat tromboza masiva a intregului sistem venos portal, fara amplificare reziduala in vena porta, vena splenica si vena mezenteric superioara (figura A, B). Lichidul liber intraabdominal extins a fost observat cu densitate mai mare in zona perisplenica; pacientul a avut, de asemenea, splenomegalie si scaderea intensificarii splinei. S-au administrat doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a inhiba activarea plachetara suspectata mediata de receptorul gamma Fc. Pacientul a dezvoltat soc hipovolemic si a fost efectuata o laparotomie de urgenta. Capsula splenica s-a rupt din cauza congestiei venoase si s-a facut splenectomia. In timpul urmaririi postoperatorii, imunoglobulina intravenoasa a fost continuata, iar numarul de trombocite a crescut usor (98 000 per L). Anticoagularea a fost schimbata in argatroban cu un timp de tromboplastina partiala activata tinta de 50-70 s. Imagistica CT de urmarire a evidentiat o usoara dilatare a colonului ascendent fara semne de necroza. Deoarece nu a avut loc nicio recanalizare in timpul celor 3 zile de anticoagulare sistemica, s-a facut recanalizarea printr-un sunt portosistemic intrahepatic transjugular. Aspiratia mecanica a evidentiat un tromb acut masiv din vena porta extrahepatica si venele mezenterice superioare si inferioare (figura, C). Venogramele de control au aratat recanalizarea sistemului venos portal cu trombi reziduali minimi in vena mezenteric superioara (figura D). Rezultatele testului HIPA modificat au confirmat diagnosticul de VITT. ELISA impotriva factorului plachetar 4 (PF4)-polianion a fost puternic pozitiv (unitati de densitate optica >1,0 [interval normal 0,399]). Pacientul a ramas grav bolnav la momentul scrierii. VITT, cu diverse sechele clinice, este o complicatie extrem de rara in urma vaccinarii impotriva SARS-CoV-2, in special cu vaccinuri pe baza de vectori. Frecventa raportata a VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 este de aproximativ zece la milion. Tromboembolismul pulmonar este o manifestare clinica mai frecventa a VITT decat tromboza viscerala, dar aceasta din urma este totusi o complicatie care poate pune viata in pericol. Diagnosticul precoce al VITT este esential pentru initierea timpurie a tratamentului, deoarece tromboza porto-splenic-mezenterica poate duce la congestie venoasa a intestinului, ruptura splenica si chiar insuficienta hepatica. Colaboratori Toti autorii au scris si au revizuit manuscrisul. OO si MW au pregatit cifrele. MW a facut procedura interventionala si S-SS a oferit terapie intensiva medicala. Toti autorii au fost implicati in procesul de diagnosticare. Toti autorii au aprobat versiunea finala a manuscrisului. Consimtamantul scris a fost obtinut de la rudele pacientului. Declaratie de interese Nu declaram interese concurente. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00197-7 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Desi studiile anterioare au aratat ca complicatiile cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic, miocardita, aritmiile ventriculare si cardiomiopatia de stres, au fost predominante la pacientii spitalizati cu COVID-19 [4-6], complicatiile cardiovasculare ale vaccinurilor pe baza de ARNm nu au fost inca inregistrate. raportate in literatura si sunt probabil sa fie foarte rare. In aceasta serie de cazuri, descriem doi pacienti cu miocardita suspectata clinic, un pacient cu cardiomiopatie de stres si doi pacienti cu pericardita dupa ce au primit un vaccin COVID-19 pe baza de ARNm. Niciunul dintre acesti pacienti nu a fost testat anterior pozitiv pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In decembrie 2020, Food and Drug Administration a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru doua vaccinuri pe baza de ARNm dezvoltate de Pfizer-BioNTech si Moderna pentru prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID-19) [1] . In studiile clinice care au evaluat siguranta acestor vaccinuri in doua doze, pacientii care au primit vaccinurile au prezentat mai frecvent rate mai mari de reactii locale la locul injectarii, oboseala si dureri de cap si au existat foarte putine evenimente adverse grave [2,3] . In plus, nu au existat raportari de evenimente cardiovasculare grave. Miocardita Cazul 1 Un student in varsta de 19 ani, fara antecedente medicale semnificative, s-a prezentat la spitalul nostru cu presiune substernala acuta in piept si dificultati de respiratie la patru zile dupa ce a primit a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. La prezentare, era febril, cu o frecventa cardiaca de 71 de batai pe minut (bpm) si tensiune arteriala de 145/95 mmHg. Examenul fizic a fost neremarcabil. Electrocardiograma sa (ECG) a fost notabila pentru cresterile difuze ale ST (Figura 1A), iar studiile de laborator au demonstrat dovezi ale leziunii miocardice si ale markerilor inflamatori crescuti (Tabelul 1). Nu au existat dovezi de boala coronariana (CAD) pe angiografia coronariana, iar ecocardiografia a aratat o fractie de ejectie (FE) a ventriculului stang (LV) usor redusa de 47%, fara anomalii regionale de miscare a peretelui. Figura 1: Constatari ale electrocardiogramei (ECG) si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) corespunzatoare Cazului 1 A. ECG arata cresteri difuze ale ST. B. Cine cu axa scurta in diastola. C. Imagistica T1 demonstreaza elevatia regionala in peretele lateral (intre sageti). D. Cartografierea T2 arata valorile crescute ale T2 in peretele lateral (intre sageti). E. Imagistica tardiva de intensificare cu gadoliniu arata o intensificare subepicardica (intre sageti) in aceleasi zone de denivelari T1 si T2. Eveniment advers cardiovascular Varsta (ani) Sex Serologii virale Biomarkeri cardiaci Markeri inflamatori Ecocardiograma transtoracica RMN cardiac Evaluare coronariana Miocardita Pacient 1 19 Barbat HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 negativ Troponina T: 1,37 ng/mL (interval de referinta: < 0,03 ng/mL) CRP: 1,8 mg/dL (interval de referinta: <0,80 mg/dL); VSH: 26 mm/ora (interval de referinta: < 20 mm/ora) FEVS: 47%; LVIDd: 4,7 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Fara boala valvulara FEVS: 56%; LVEDVi: 84 mL/m2; RVEF: 54%; RVEDVi: 86 mL/m2; LGE subepicardica care implica peretele lateral bazal pana la mijlociu, cu valori native T1 si T2 crescute corespunzatoare Angiografie coronariana: Fara boala coronariana sau anomalii Pacientul 2 18 Barbat HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 negativ Troponina de inalta sensibilitate: 7206 ng/L \(\rightarrow\) 32.140 ng/L (interval de referinta: <15 ng/L) CRP: 74,2 mg/L (interval de referinta: <10 mg/L); VSH: 29 mm/ora (interval de referinta: <15 mm/ora) LVEF: 59% \(\rightarrow\) 50%, LVIDd: 4,8 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Fara boala valvulara FEVS: 53%; LVEDVi: 101 mL/m2; RVEF: 49%; RVEDVi: 118 mL/m2; LGE subepicardica care implica peretele lateral mijlociu, cu valori native T1 si T2 crescute corespunzatoare Angiografie coronariana computerizata: Fara boala coronariana sau anomalii Cardiomiopatie de stres Pacient 1 60 Femeie SARS-CoV-2, gripa si RSV negativ Troponina T: 0,129 ng/ mL (interval de referinta: <0,03 ng/mL) FEVS neverificata: 44%; LVIDd: 3,5 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Achineza apicala Nu se efectueaza Angiografie coronariana: Stent LAD brevet Pericardita Pacient 1 21 Femeie SARS-CoV-2, HIV negativ Troponina T: CRP nedetectabila: 72,6 mg/L (interval de referinta: <3 mg/L); VSH: 9 mm/ora (interval de referinta: <19 mm/ora) FEVS: 60%; LVIDd: 4,5 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Revarsat pericardic mic Neefectuat Neefectuat Pacient 2 61 Femeie SARS-CoV-2 negativ Troponina T: CRP nedetectabil: 23,1 mg/dL (interval de referinta: <0,80 mg/dL); VSH: 81 mm/ora (interval de referinta: <15 mm/ora) FEVS: 65%; LVIDd: 3,6 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Revarsat pericardic circumferential mic pana la moderat Neefectuat Neefectuat Tabel 1: Rezumatul testelor de diagnostic. CRP, proteina C reactiva; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; HIV, virusul imunodeficientei umane; LAD, artera descendenta anterioara stanga; LGE, intensificare tardiva cu gadoliniu; LVEDVi, indicele volumului telediastolic al ventriculului stang; FEVS: fractia de ejectie a ventriculului stang; LVIDd: dimensiunea interna telediastolica a ventriculului stang; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; RSV, virus respirator sincitial; RVEDVi, indicele volumului telediastolic al ventriculului drept; RVEF: fractia de ejectie a ventriculului drept Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) a identificat o hipokinezie usoara a peretelui lateral bazal pana la mijlociu, cu valori T1 native crescute corespunzatoare (1070-1160 ms; interval de referinta: 950-1050 ms), valori crescute T2 (57-59 ms; interval de referinta). : 40-50 ms), si intensificarea intarziata subepicardica (Figura 1B-1E) in peretele lateral. Pe baza prezentarii clinice si a Criteriilor Lake Louise actualizate pentru inflamatia miocardica prin CMR [7], pacientul a fost diagnosticat cu miocardita acuta. Studiile virale ulterioare au fost negative pentru virusul imunodeficientei umane (HIV), gripa, virusul sincitial respirator (RSV) si SARS-CoV-2. Durerea toracica a pacientului a disparut si a fost externat pe lisinopril si succinat de metoprolol. Cazul 2 Un student de sex masculin in varsta de 18 ani, fara antecedente medicale semnificative, a fost transferat la spitalul nostru pentru gestionarea inrautatirii functiei VS dupa a doua doza de vaccin Moderna. Initial s-a prezentat la un alt spital, unde a raportat febra, mialgii si dureri toracice substernale acute la o zi dupa ce a primit a doua doza. La prezentare, temperatura lui era de 101F, ritmul cardiac de 120 bpm, iar tensiunea arteriala era de 110/59 mmHg. Examenul fizic a fost neremarcabil. ECG-urile au demonstrat cresteri difuze ale ST (Figura 2A), iar studiile de laborator au fost notabile pentru o troponine de inalta sensibilitate crescuta. Functia sistolica a VS la ecocardiograma initiala a fost normala, dar o ecocardiograma ulterioara a demonstrat o reducere usoara a FEVS la 50%. La spitalul nostru, angiografia coronariana computerizata a evidentiat coronare normale. Figura 2: Constatari ale electrocardiogramei (ECG) si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) corespunzatoare Cazului 2 A. ECG arata cresteri difuze ale ST. B. 4 camera cine. C. Imagistica T1 demonstreaza elevatia regionala in peretele lateral (intre sageti). D. Cartografierea T2 arata valorile crescute ale T2 in peretele lateral (intre sageti). E. Imagistica tardiva de intensificare cu gadoliniu arata o intensificare subepicardica (intre sageti) in aceleasi zone de denivelari T1 si T2. CMR a evidentiat o hipokinezie usoara a peretelui lateral mijlociu, cu valori native corespunzatoare crescute T1 (1089-1097 ms; interval de referinta: 950-1050 ms) si valori T2 (64-72 ms; interval de referinta: 40-50 ms) si subepicardic. intensificare intarziata (Figura 2B-2E) in peretele lateral. Serologiile virale pentru HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 au fost negative. Evolutia pacientului a fost complicata de episoade scurte de tahicardie ventriculara nesustinuta si a fost externat pe succinat de metoprolol si o cura de colchicina si ibuprofen. Cardiomiopatie de stres O femeie de 60 de ani cu antecedente de stent plasat in artera descendenta anterioara stanga (LAD) in urma cu trei ani si functie normala a VS si miscarea peretelui la ecocardiografie in urma cu cinci luni, s-a prezentat la clinica la patru zile dupa ce a primit a doua doza. a vaccinului Pfizer-BioNTech, cu durere toracica la efort si noi inversari inferolaterale a undei T (Figura 3A). Ea a fost internata la spital pentru o evaluare suplimentara, iar ecocardiografia a evidentiat o scadere usoara a functiei VS cu akineza apicala (Figura 3B-3C). Angiografia coronariana a demonstrat un stent LAD patent si nicio boala obstructiva. Pe baza acestor constatari, pacienta a fost diagnosticata cu cardiomiopatie de stres si a fost externata pe succinat de metoprolol si lisinopril. Figura 3: Electrocardiograma (ECG) si ecocardiografie la un pacient cu cardiomiopatie de stres A. ECG care demonstreaza anomalii ale undei T in derivatiile inferolaterale (II, III, aVF, V3-V6). B. Vedere apicala cu 3 camere in diastola. C. Vedere apicala cu 3 camere in sistola. Sagetile indica punctele balamale ale akineziei apicale. Pericardita Prima pacienta a fost o femeie de 21 de ani cu antecedente de purpura trombocitopenica idiopatica, care a prezentat la trei saptamani dupa prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech dureri toracice care s-au agravat in timpul inspiratiei si in decubit dorsal. S-a descoperit ca ea avea tahicardie sinusala, un mic revarsat pericardic la ecocardiograma si markeri inflamatori crescuti fara dovezi de leziuni miocardice. Pe baza prezentarii clinice, pacientul a fost diagnosticat cu pericardita [8]. Simptomele ei s-au imbunatatit semnificativ odata cu initierea colchicinei. A doua pacienta a fost o femeie de 61 de ani, cu antecedente de hipertensiune arteriala, care a dezvoltat febra scazuta, transpiratii nocturne, disconfort toracic si palpitatii la patru saptamani dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. Ea a observat ca simptomele ei s-au imbunatatit atunci cand se apleca in fata. La examen, s-a descoperit ca are o frecare. ECG a evidentiat fibrilatie atriala de nou-aparitie (Figura 4A) si ecocardiografia a demonstrat un revarsat pericardic circumferential mic pana la moderat (Figura 4B-4C). Markerii inflamatori au fost semnificativ crescuti, iar serologiile virale au fost negative. Pe baza acestor caracteristici clinice, pacientul a fost diagnosticat cu pericardita [8]. Pacienta a inceput sa ia colchicina cu ameliorarea simptomelor. Ambii pacienti au fost testati negativ pentru SARS-CoV-2. Miocardita a fost recunoscuta ca o complicatie rara a vaccinarilor cu ARNm pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), in special la barbati tineri adulti si adolescenti. Potrivit Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA, ratele de miocardita/pericardita sunt de 12,6 cazuri per milion de doze de vaccin mARN cu a doua doza in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani. In cazurile raportate, pacientii cu miocardita s-au prezentat invariabil cu durere toracica, de obicei la 2 pana la 3 zile dupa o a doua doza de vaccinare ARNm, si au avut niveluri crescute de troponina cardiaca. ECG a fost anormal cu cresterea ST la majoritatea, iar RMN cardiac a sugerat miocardita la toti pacientii testati. Nu au existat dovezi de COVID-19 acut sau alte infectii virale. Intr-un caz, un panou de gene pentru cardiomiopatie a fost negativ, dar nivelurile de autoanticorpi impotriva anumitor auto-antigene si frecventa celulelor ucigase naturale au crescut. Desi mecanismele de dezvoltare a miocarditei nu sunt clare, mimetismul molecular dintre proteina de varf a sindromului respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2) si auto-antigenele declanseaza caile imune dereglate preexistente la anumiti indivizi, raspunsul imun la S-au propus ARNm si activarea cailor imunologice si expresia dereglata a citokinelor. Motivele predominarii masculine in cazurile de miocardita sunt necunoscute, dar posibilele explicatii se refera la diferentele de hormoni sexuali in raspunsul imun si miocardita si, de asemenea, subdiagnosticul bolilor cardiace la femei. Aproape toti pacientii au avut rezolutie a simptomelor si semnelor si imbunatatirea markerilor de diagnostic si imagistica cu sau fara tratament. In ciuda cazurilor rare de miocardita, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex; prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata tuturor persoanelor cu varsta 12 ani. Acum exista dovezi din ce in ce mai mari pentru miocardita si miopericardita ca complicatii rare ale vaccinarilor cu ARNm pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), in special la barbati tineri adulti si adolescenti. Aici oferim mai multe detalii despre acest fenomen si posibilele mecanisme care stau la baza acestuia. De asemenea, discutam echilibrul dintre riscul de miocardita cu vaccinare versus riscul cardiac si alte riscuri de la infectia virala COVID-19. Epidemiologia si prezentarea clinica a miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 Din punct de vedere istoric, miocardita postvaccinare a fost raportata ca un eveniment advers rar dupa vaccinari, in special vaccinarea impotriva variolei, gripa, hepatita B sau alte vaccinari.1 In populatia generala, miocardita este diagnosticata la aproximativ 10 pana la 20 de persoane la 100 000 pe an2, si apare mai frecvent si la varste mai fragede la barbati comparativ cu femeile.3 In era pre-COVID-19, dintre 620 195 de rapoarte depuse la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) intre 1990 si 2018, 0,1% au fost atribuite miopericarditei.1 Dintre aceste rapoarte de miopericardita, 79% au fost la barbati.1 , VAERS este in primul rand un sistem de detectare a semnalelor de siguranta si generator de ipoteze si nu poate fi utilizat pentru a determina daca un vaccin a provocat un eveniment advers.4 Prin aceasta raportare pasiva, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) si US Food and Drug Administration efectueaza monitorizarea sigurantei vaccinului dupa licenta.4 Aceasta abordare nu este specifica si majoritatea evenimentelor VAERS nu sunt de obicei legate de vaccinari. In schimb, diferite metode si tehnici statistice sunt folosite pentru a analiza datele VAERS, pe care CDC si Food and Drug Administration le folosesc pentru a ghida evaluarile ulterioare de siguranta, cum ar fi Vaccine Safety Datalink, si pentru a informa deciziile cu privire la recomandarile de vaccin si actiunile de reglementare. Prin urmare, datele VAERS trebuie interpretate cu prudenta din cauza limitarilor inerente ale supravegherii pasive.4 VAERS este supus unei partiniri de raportare, inclusiv subraportarea si supraraportarea evenimentelor adverse sau raportarea stimulata care ar putea aparea ca raspuns la atentia intensa a mass-media si la cresterea publicului. constientizarea.4 Recent, un comitet consultativ CDC privind practicile de imunizare a identificat o asociere probabila intre cele 2 vaccinuri ARNm COVID-19 de la Pfizer-BioNTech si Moderna si cazurile de miocardita si pericardita. , miocardita confirmata sau pericardita acuta5 (Figura 1). Potrivit Comitetului Consultativ pentru Practici de Imunizare, dupa 300 de milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate pana la 11 iunie 2021, au existat 1226 de rapoarte de cazuri probabile de miocardita/pericardita in VAERS, dintre care 67% au urmat a doua doza5. -noua procente au fost la barbati, majoritatea persoanelor cu varsta <30 de ani cu o varsta medie de 24 de ani. Timpul pana la debutul simptomelor a fost o medie de 3 zile, cea mai mare rata fiind in ziua a 2-a dupa vaccinare si in randul pacientilor intre 16 si 16 ani. 18 ani. In 484 de cazuri probabile de miocardita/pericardita in randul pacientilor cu varsta 29 de ani care au fost revizuite si caracterizate de CDC5, 86% au prezentat raportari de durere toracica la prezentare, 61% au raportat modificari ale undei ST sau T la ECG, 64 % au raportat valori crescute ale enzimelor cardiace, iar 17% raportari de imagistica cardiaca anormala.5 In 323 dintre rapoartele care au indeplinit definitia CDC a miocarditei/pericarditei confirmate, 96% au fost spitalizati, dar majoritatea au fost externati cu o rezolutie a simptomelor. 5 Rapoartele observate de miocardita/pericardita au fost mai mari decat cele asteptate pentru barbati comparativ cu femei si mai mari la varstele mai mici in comparatie cu varstele mai inaintate (Tabelele 1 si 2).5 Tabel 1. Numarul asteptat versus observat de cazuri de miocardita/pericardita in fereastra de risc de 7 zile dupa doza 2 de ARNm Covid-19 Vaccinarea* Grupe de varsta Femei Barbati Doze administrate Preconizat*, observat* Doze administrate asteptat*,2observat* 17 y 2 189 726 02 19 2 039 871 04 128 1824 y 5 237 262 16 23 4 337 287 18 219 2529 y 4 1516 5 7 5 3 7 5 7 7 59 3039 y 9 356 296 218 11 8 311 301 216 61 4049 y 9 927 773 219 18 8 577 766 216 34 5049 6 6 6 6 8 255 927 331 18 65+ y 21 708 975 442 10 18 041 547 335 11 Tabel 2. Rate brute de raportare a miocarditei/pericarditei Cazuri per milion de doze dupa vaccinarea ARNm COVID-19 Grupe de varsta Rate pentru femei pe milion de doze Rate pentru barbati per milion de doze Toate dozele Doza 1 Doza 2 Toate dozele Doza 1 Doza 2 1217 si 4,2 1,1 9.1 32,4 9,8 66,7 1824 y 3,6 1,5 5,5 30,7 8,7 56,3 2529 y 2,0 0,8 2,6 12,2 4,5 20,4 3039 y 1,8 1,4 1,8 6,9 2,0 10,0 4049 y 2,0 0,9 2,8 3,5 1,0 5,1 5064 y 1,6 1,0 1,8 1,9 1,0 2,3 65+ y 1,1 0,6 1,2 1,2 0,7 1,4 Figura 1. Centers for Disease Control and Prevention definitii de caz de lucru pentru miocardita acuta si pericardita acuta. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Analize suplimentare ale CDC Vaccine Safety Datalink cu date de la 9 organizatii integrate de ingrijire a sanatatii participante au evidentiat un risc crescut de evenimente de miocardita/pericardita in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani in intervalul de risc de 7 zile dupa vaccinarea cu vaccinuri ARNm COVID-19 in comparatie cu persoane nevaccinate sau persoane vaccinate cu vaccinuri non-ARNm COVID-19 in aceleasi zile calendaristice (raportul ratei de 10,8 [95% CI, 3,249,0], ajustat pentru loc, varsta, sex, rasa/etnie si data calendaristica). 5 Rata estimata a miocarditei/pericarditei confirmata in diagrama a fost de 12,6 cazuri per milion de doze cu a doua doza de vaccin ARNm in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani.5 Ratele bazate pe Clasificarea Internationala a Bolilor, cazurile codificate a 10-a revizuire au fost, de asemenea, mai mari in barbati decat la femei5 (Tabelul 3). Toate cazurile confirmate prin diagrama cu urmarire au avut rezolvarea simptomelor; iar dintre cei care au avut ECG/ecocardiografie de urmarire si teste de laborator, cei mai multi au revenit la normal sau la valoarea initiala.5 Pe aceasta baza, Food and Drug Administration va adauga pe eticheta produsului ambelor vaccinuri ARNm un avertisment cu privire la riscul de miocardita. .7 Tabel 3. Rate de miocardita/pericardita pe baza clasificarii internationale a bolilor, codurile a 10-a revizuire Grupa de varsta 12-39 ani Cazuri de femei Rate de femei pe milion de doze (95% CI) Cazuri de barbati Rate de barbati per milion de doze (95% CI) Orice ARNm ambele doze 6 3,2 (1,26,9) 26 16,9 (11,024,8) Orice doza de ARNm 1 2 1,9 (0,27,0) 4 4,7 (1,312,0) Orice doza de ARNm 2 4 4,7 (1,312,022,312,04) ) Mai multe cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 au fost publicate in reviste evaluate de colegi,819, cu rapoarte predominant dupa a doua doza de vaccinuri cu ARNm COVID-19 (BNT162b2 mRNA-Pfizer-BioNTech si mRNA-1273-Moderna; Tabel 4; ). Pacientii din aceste rapoarte au prezentat invariabil dureri in piept, de obicei la 2 pana la 3 zile dupa o a doua doza de vaccinare ARNm, unele precedate de febra si mialgie la 1 zi dupa vaccinare. Acestia erau in principal barbati tineri care au necesitat spitalizare pentru miocardita si fara antecedente de COVID-19 sau comorbiditati. Toate au fost testate negative pentru COVID-19 actual prin testarea reactiei in lant a polimerazei. Majoritatea au avut niveluri crescute de anticorpi pentru sindromul respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2), ceea ce sugereaza o imunizare eficienta. Toti au avut troponina cardiaca crescuta, cel mai inalt nivel ajungand de obicei la 3 zile dupa vaccinare (Tabelul 4). ECG a fost anormal cu supradenivelari ST in majoritatea prezentarilor. O ecocardiograma a fost anormala in doar 40%, doar un mic procent avand o fractie de ejectie a ventriculului stang <50% la prezentare. RMN cardiac a fost anormal la toti pacientii testati, cu constatari sugestive pentru miocardita, cum ar fi intensificarea tardiva a gadoliniului si edemul miocardic. Nivelurile de peptide natriuretice de tip B sau de peptide natriuretice de tip N-terminal pro-B au fost doar usor crescute la aproximativ doua treimi dintre pacienti atunci cand au fost masurate. Nivelurile de proteina C-reactiva au fost crescute in majoritatea si au scazut impreuna cu troponina pe parcursul spitalizarii. Aproape toti pacientii au avut rezolutie a simptomelor si semnelor si imbunatatirea markerilor de diagnostic si imagistica cu sau fara tratament (Tabelul 4). Tabel 4. Rapoarte de caz si seria de cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 Seria de cazuri Marshall si colab.8 Rosner si colab.9 Larson si colab.11 Abu si colab.10 Kim si colab.19 Montgomery si colab.18 Raport de caz Ammirati si colab.12 Bautista Garcia si colab.13 McLean si colab. ) 14 D'Angelo si colab.15 Albert si colab.16 Muthukumar si colab.17 Rezumatul serii de cazuri si rapoarte de caz Cazuri, n 7 7 8 6 4 23 Caz, n 1 1 1 1 1 1 61 de pacienti Sursa cazului Pacienti spitalizati in diferite centre din SUA Internati Pacienti din 2 centre din SUA Pacienti spitalizati in Italia si SUA Pacienti spitalizati in Israel Pacienti spitalizati intr-un centru din SUA Serii de cazuri din sistemul militar de sanatate din SUA Sursa caz Pacient internat in Italia Pacient spitalizat in Spania Pacient spitalizat in SUA Pacient spitalizat in Italia Pacient spitalizat in SUA Pacient spitalizat in SUA Toti pacientii internati Sex masculin, % 100 100 100 100 75 100 Sex Barbat Barbat Barbat Barbat Barbat Barbati 98% barbati Varsta medie (interval), y 17 (1419) 24 (1930) 29 (21 56) 22 (1645) 30 (2370) 25 (2051) Varsta, y 56 39 16 30 24 52 Varsta medie 26 y Tip de vaccin Toate BNT 162b2 (Pfizer) 5 BNT162b2 (Pfizer), 1 mRNA-1273 ), 1 J&J 5 BNT 162b2 (Pfizer), 3 mRNA-1273 (Moderna) BNT 162b2 (Pfizer) 2 BNT 162b2 (Pfizer), 2 mRNA-1273 (Moderna) 7 BNT 162b2 (Pfizer), 16 mRNA (Moderna1273) ) Tip de vaccin BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) ARNm-1273 (Moderna) ARNm-1273 (Moderna) Toate vaccinurile ARNm, cu exceptia unui % Pacienti care se prezinta dupa a doua vaccinare 1080 8371 1080831 dupa al doilea vaccin Da Da Da Da Da Da 89% % Pacienti cu antecedente COVID-19 0 14 25 0 0 13 Antecedente de Covid-19? Da, cu 9 luni in urma Nu Nu Nu Nu Nu 11% % Pacienti reactie in lant a polimerazei COVID-19 pozitiv 0 (toate testate) 0 (6/7 testate) 0 (toate testate) 0 (toate cele 6 testate) 0 0 (19/23) testat) Este pacientul cu reactie in lant a polimerazei Covid-19 pozitiv? Nu Nu Nu Nu Nu Nu 0 % Pacienti cu anticorpi nucleocapsid COVID prezenti (% dintre testati) 0 (6 testati, toti negativi) 0 (4/7 pacienti testati, toti negativi) N/R 0 (6 testati, toti negativi) N /R N/R Pacientul are un anticorp nucleocapsid? Da Nu N/R Nu N/R Nu 5% % Pacienti cu anticorpi cu varf SARS-CoV-2 100 67 (4/6 pacienti testati, 2 prezentati dupa prima vaccinare) N/R 100 (toti cei 6 testati) N/R N/ R Pacientul are anticorpi de varf SARS-CoV-2? Da Da N/R Da N/R Da 91% Prezentare Prezentare Timpul dintre ultimul vaccin si debutul simptomelor, zile medii, (interval) 2 (24) 3 (27) 3 (14) 2,5 (1 16), (5 puncte 1-3 zile, 1 pacient la 16 zile dupa prima doza) 2,5 (1-5) 2 (1-4) Timp dintre ultima vaccinare si aparitia simptomelor, zilele 3 1 1 3 4 1 2,4 zile % Pacienti cu dureri toracice la prezentare 100 100 100 100 100 100 Pacientul a avut dureri toracice? Da Da Da Da Da Da 100% % Pacienti cu alte simptome (de exemplu, mialgie, oboseala, febra) 86 42 63 33 75 N/R Pacientul a avut alte simptome (de exemplu, mialgie, oboseala, febra) Nu Da Da Da Da Da 63% Evaluare diagnostica Evaluare diagnostica % Pacienti cu cresterea troponinei (din cele testate) 100 100 100 100 (6/6) 100 100 (23/23) Pacientul a avut cresterea troponinei? Da Da Da Da Da Da 100 Timp mediu pana la varful troponinei dupa vaccinare, zile 3 N/R 3 N/R N/R N/R Zile mediane pana la varful troponinei dupa vaccinare 4 2 3 3 4 4 3 % Pacienti cu BNP sau NT-proBNP crestere (dintre testate) 83 (5/6 testate) 50% (6 testate) N/R N/R 50 (2/4 testate) N/R Pacientul a avut o crestere a BNP sau NT-proBNP? N/R N/R Da N/R N/R Nu 61% % Pacienti cu cresterea CRP (dintre testati) 86 (6/7 testati) 71 88 100 100 (3/3 testati) N/R Pacientul a avut cresterea CRP? Da N/R Da Da Da Da 89% % pacienti cu eozinofilie (dintre testati) N/R N/R 0 0 N/R N/R Pacientul avea eozinofilie? Nu N/R Nu Usoara Nu Nu 0 % Pacienti cu ECG anormal (dintre testati) 100 anormale (86% cu supradenivelare ST, 1 cu disociere atrioventriculara si ritm jonctional) 71 (4 pacienti cu supradenivelari ST, 1 pacient cu ST/T nespecific modificari) 88 (6 pacienti cu supradenivelare ST, 1 pacient cu unde T cu varf, 1 pacient normal) 100 (toti 6 cu supradenivelare ST) 100 (toti cu supradenivelare ST, 2 cu depresiune PR) 83 (19/23 cu supradenivelari ale segmentului ST) , inversiuni ale undei T si modificari nespecifice ale ST) Pacientul a avut un ECG anormal? Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Fara modificari ischemice Da (bloc incomplet de ramura dreapta si deviatie a axei stangi) 87% % Pacienti cu RMN cardiac anormal (dintre testati) 100 ( toate cu edem miocardic, LGE, hiperemie) 100 (toate cu LGE, 1 cu anomalie de miscare a peretelui, 3 cu edem miocardic in T2) 100 (toate cu LGE, 6 cu edem) 100 (toate cu edem subepicardic usor si LGE) 100 ( toate cu LGE, intensitate T1 si T2 crescuta) 100 (8/8 cu intensificare tardiva de gadoliniu subepicardic sau edem miocardic focal) Pacientul a avut un RMN cardiac anormal? Da (LGE si edem miocardic in imagistica T2) Da (amplificare subpicardica) Da (semne de fibroza miocardica, hiperemie miocardica si un mic revarsat pericardic) Da (LGE subpicardica a miocardului) Da (LGE pe cale medie miocardica si epicardica cu edem) Da (LGE miocardica mijlocie si subepicardica liniara si nodulara si hipokineza usoara) 100% % Pacienti cu ecocardiograma anormala (dintre testati) Anormala in 29%, normala in 71% (5/7) Anormala in 57% (hipokineza usoara in 3, 1 scazuta) FEVS, 1 marire usoara a VS), normal in 43% anomalie de miscare a peretelui cu hipokineza regionala sau generalizata in toate (100%) 33 (2/6 cu segmente hipocinetice, dar FE pastrata), 67% normal (4/6) N/R FEVS <50% in 17% (4/23), nicio anomalie structurala in niciuna Pacientul a avut o ecocardiograma anormala? N/R Nicio anomalie observata Normal Anormala, anomalie de miscare a peretelui si revarsat pericardic usor, NL FEVS normala Fara anomalii de miscare a peretelui, FE pastrata 39% % Pacienti cu FEVS <50% (dintre testati) 14 (1/7 cu FEVS 47%) 14 (1 pacient cu FEVS 35%40%) 25 (1 pacient cu FEVS 35%, altul 47%) 0 25 (1 pacient cu FEVS 40%) 17% (4/23) Pacientul avea FEVS <50% ? Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) 15% Rezultat Rezultat % Pacienti cu simptome rezolvate 100 100 100 100 100 70% (16/23) pacientii) S-au rezolvat simptomele pacientului? Da Da Da Da Da Da 89% Durata medie a spitalizarii, zile (interval) 4 (26) 3 (24) N/R (toate raportate ca stabile) 6 (48) 3 (24) ) N/R Durata spitalizarii, zile 7 6 7 7 N/R 4 Medie 4,6 zile % Pacienti tratati cu medicamente pentru miocardita 86% cu AINS, 57% cu steroizi, 57% cu imunoglobuline intravenoase, 43% cu famotidina, 14% cu colchicina 43% cu AINS, 43% cu colchicina, 43% cu famotidina, 14% cu steroizi 38% cu AINS, 25% cu colchicina, 13% cu steroizi 100% cu AINS si colchicina 50% cu AINS, 75% cu colchicina, 25% cu steroizi N/R Tratamentul miocarditei Niciuna Medicamente antiinflamatoare Tratate cu imunoglobulina intravenoasa, AINS Bisoprolol acid acetilsalicilic, steroizi beta-blocant Lisinopril, carvedilol Strategii de tratament variate Ministerul israelian al Sanatatii a raportat, de asemenea, 148 de cazuri de miocardita la 10,4 milioane de indivizi vaccinati, care au aparut in decurs de 30 de zile de la vaccinarea ARNm, majoritatea dupa o a doua doza, mai ales la barbati cu varsta cuprinsa intre 16 si 30 de ani.20 Cele mai multe cazuri au necesitat spitalizare de pana la 4 zile, dar au fost considerate usoare. Raportul sugereaza o legatura probabila intre vaccinul cu ARNm din a doua doza si miocardita in randul barbatilor cu varsta cuprinsa intre 16 si 30 de ani20, cu o legatura mai puternica pentru varsta de 16 pana la 19 ani si o asociere in scadere cu varsta inaintata.16,20 Prevalenta miocarditei a fost 1/20 000 pentru grupul de 16 pana la 30 de ani, comparativ cu 1/100 000 din populatia generala care primeste acelasi vaccin. In mod similar, Departamentul de Aparare al SUA a raportat ca 23 de militari de sex masculin au fost diagnosticati cu miocardita dupa 2,8 milioane de doze de vaccinari COVID-19 administrate in sistemul militar de sanatate, mai ales dupa a doua doza de vaccinare cu ARNm COVID-19, reflectand un numar mai mare decat era de asteptat de miocardita. cazuri.18 COVID-19 miocardita asociata Odata cu aparitia COVID-19 in provincia Hubei, China, a existat o asteptare ca SARS-CoV-2 sa provoace boli predominant respiratorii, similare cu cele observate cu sindromul respirator acut sever (SARS) in 2002 pana in 2003.21 Cu toate acestea, odata cu aparitia COVID-19 in provincia Hubei, China urmatoarea faza a epidemiei de COVID-19 in Europa de Sud si mai tarziu in New York, a devenit evident ca au existat implicatii cardiovasculare si complicatii tromboembolice.22 Prin urmare, COVID-19 a aparut ca un virus patogen care afecteaza sistemul vascular si duc la leziuni miocardice, necesitand abordari terapeutice mult diferite in comparatie cu SARS.22,23 Din punct de vedere istoric, inainte de COVID-19, coronavirusurile nu au fost asociate in mod obisnuit cu leziuni miocardice semnificative. SARS a infectat > 8000 de persoane fara o incidenta semnificativa a miocarditei. Intr-o serie de autopsie, SARS-CoV-1 a fost o reactie in lant a polimerazei amplificabila in 7 din 20 (35%) inimi, dar nu a fost asociat cu miocardita limfocitara, semnul distinctiv al miocarditei virale clasice.24 In mod similar, sindromul respirator din Orientul Mijlociu infectat cu coronavirus > 2000 de persoane, cu doar 1 raport de caz de miocardita cu coronavirus diagnosticata prin RMN din Orientul Mijlociu.25 Pe de alta parte, datele epidemiologice sugereaza ca 12% pana la 20% dintre pacientii spitalizati cu COVID-19 au dovezi de leziune cardiaca, asa cum este indicat de niveluri crescute ale troponinei cardiace.23,26 In plus, la sportivii tineri care se recupereaza dupa infectia cu COVID-19,27 anomalii cardiace RMN compatibile cu miocardita au fost raportate la o prevalenta mai mare decat era de asteptat, la 1% pana la 3% dintre sportivi.28 32 De asemenea, a fost recunoscut ca COVID-19 poate duce la un sindrom inflamator multisistem la copii si adultii mai tineri. Aceasta afectiune rara, dar grava, este definita de un raspuns hiperinflamator excesiv care poate afecta mai multe organe, inclusiv plamanii, rinichii, creierul, pielea, ochii, sistemul gastrointestinal si sistemul cardiovascular, ducand la disfunctie ventriculara, anevrisme coronariene si soc.33 ,34 Desi unii cercetatori au propus invazia directa a virusului ca mecanism cel mai probabil, altii se concentreaza mai mult pe raspunsurile celulelor inflamatorii ale gazdei. Datele emergente indica faptul ca un raspuns imun dezadaptativ al gazdei alimentat de activarea excesiva a cailor imune innascute impreuna cu cresterea citokinelor proinflamatorii, tromboinflamatia dereglata, microangiopatia trombotica si disfunctia endoteliala poate juca un rol in patogeneza leziunilor cardiace legate de COVID-19.35 mecanismele includ ischemia la cerere si leziunea miocardica indusa de stres si hipoxie.23 Comorbiditatile initiale, inclusiv sindromul metabolic, hipertensiunea si bolile cardiovasculare, probabil joaca, de asemenea, un rol. Desi SARS-CoV-2 poate patrunde in cardiomiocit printr-o intrare mediata de enzima de conversie a angiotensinei 2 si copii SARS-CoV-2 au fost detectate in tesutul cardiac,3739 studiile de histopatologie cardiaca au raportat absenta miocarditei limfocitare difuze observata in mod traditional. in miocardita virala sau necroza miocitelor confluente, asteptata in miocardita fulminanta.38,4043. Inimile pacientilor care au murit din cauza COVID-19 au evidentiat un numar mai mare si o distributie difuza a celulelor CD68+ in comparatie cu inimi de control sau alte miocardite, indicand faptul ca celulele de Linia monocite/macrofage, mai degraba decat limfocitele, poate fi dominanta in acest context.35 Alte studii au aratat ca celulele interstitiale, pericitele si macrofagele din miocard contin ARN SARS-COV-2 prin hibridizare in situ si ca pericitele infectate cu SARS-CoV- 2 poate juca un rol in disfunctia celulelor endoteliale capilare sau microvasculare si in necroza celulara individuala.39,42,44 Este important de mentionat ca macrofagele pot determina atat raspunsurile locale, cat si cele sistemice la infectia virala, sunt, de asemenea, capabile sa fixeze complementul si, prin urmare, ar putea provoca moartea directa a miocitelor din apropiere prin activarea complexelor de atac apoptotic.35 Aceste constatari sugereaza ca COVID-19 poate incita o forma de miocardita care este diferita de miocardita limfocitara tipica asociata cu alte prezentari de miocardita virala si poate fi asociata in schimb cu celule difuz infiltrative din linia monocitelor/macrofagelor.35,41,44. Mecanisme potentiale ale miocarditei vaccinului COVID-19 Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 contin ARNm modificat cu nucleozide, care codifica glicoproteina virala cu varf a SARS-CoV-2, dar nu virusul viu sau ADN-ul. Ele sunt incapsulate in nanoparticule lipidice care actioneaza ca vehicule de livrare pentru a transporta ARNm in celule si pot include ingrediente inactive, cum ar fi tampon si saruri. Odata ajuns in celulele gazda, ARNm al vaccinului determina celulele sa construiasca proteina spike care apoi stimuleaza un raspuns imunitar adaptiv pentru a identifica si distruge un virus care exprima proteina spike. Anticorpii IgG de proteina spike indusi de vaccin impiedica atasarea SARS-COV-2 la celula gazda prin legarea proteinei spike de receptorul 2 al enzimei de conversie a angiotensinei si, prin urmare, neutralizeaza virusul. Moleculele de ARN selectate pot fi imunogene si pot stimula sistemul imunitar innascut al mamiferelor, distrugand ARNm inainte de a ajunge la celulele tinta, prevenind proteina de varf si neutralizand productia de anticorpi. Modificarile nucleozidice ale ARNm au fost inovatoare, s-au dovedit ca reduc imunogenitatea innascuta si au ca rezultat o mai putina activare a citokinelor, deschizand calea pentru dezvoltarea vaccinului ARNm.45 Vaccinurile ARNm COVID-19 s-au dovedit a fi foarte eficiente si sigure in studiile pe scara larga. .46,47 Reactiile sistemice la vaccin, care sunt de obicei usoare si tranzitorii, au fost raportate mai frecvent in randul populatiei mai tinere si mai des dupa a doua doza. Efectele adverse cardiovasculare in aceste studii au fost izolate, cu incidente <0,05% si nu au inclus miocardita.46,47. Desi s-a demonstrat ca modificarile nucleozidice ale ARNm reduc imunogenitatea lor innascuta45, la anumiti indivizi cu predispozitie genetica,48 raspunsul imun la ARNm poate sa nu fie respins si poate conduce la activarea unui raspuns imun innascut si dobandit aberant. Celulele dendritice sau celulele care exprima receptorii Toll-like expuse la ARN pot avea inca capacitatea de a exprima citokine si markeri de activare la anumiti indivizi, desi acest lucru poate fi semnificativ mai mic atunci cand sunt expuse la ARNm cu modificari nucleozide decat atunci cand sunt tratate cu ARN nemodificat.45 Prin urmare, sistemul imunitar poate detecta ARNm din vaccin ca antigen, rezultand in activarea cascadelor proinflamatorii si a cailor imunologice care pot juca un rol in dezvoltarea miocarditei ca parte a unei reactii sistemice la anumiti indivizi.45,48 Va fi important. sa monitorizeze posibilitatea unor astfel de complicatii deoarece se ia in considerare utilizarea revolutionara a ARNm pentru alte vaccinari si terapii. In rapoartele publicate de miocardita dupa vaccinarea COVID-19, biopsia cardiaca a fost raportata in doar 2 cazuri si nu a demonstrat infiltrat miocardic11 sau vreo dovada de miocardita.9 Acest lucru ar putea fi atribuit unei erori de prelevare in aceste cateva cazuri sau unui mecanism diferit care provoaca leziunea miocardica detectata prin biomarkeri cardiaci si RMN nu se manifesta ca miocardita limfocitara sau eozinofila traditionala sau mionecroza pe histopatologia cardiaca. Reactia in lant a polimerazei SARS-COV-2 si serologia virala pentru alte cauze, inclusiv hepatita, virus Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus, micoplasma, HIV, gripa A/B, virus respirator sincitial, rinovirus, enterovirus (Coxsackie A, Coxsackie B), adenovirusul si alte cauze au fost negative pentru infectia acuta sau activa, atunci cand au fost testate, argumentand impotriva miocarditei cauzate de COVID-19 sau de alte infectii. predilectie pentru indivizii cu tulburari autoimune preexistente.10 De asemenea, nu au existat dovezi de leucocitoza, eozinofilie, anemie, trombocitopenie sau cresterea transaminazelor.19,12d-Dimerul a fost usor crescut la 2 pacienti fara dovezi de embol pulmonar sau evenimente tromboembolice venoase,12, 14 si rata de sedimentare a eritrocitelor a fost usor crescuta in unele cazuri.14 Intr-un raport de caz, un panel a testat variantele din 121 de gene potential legate de card. iomiopatia a fost negativa17, argumentand impotriva unei predispozitii existente la cardiomiopatie atribuita unor variante genetice cunoscute in acel caz. Potrivit unui raport de caz, nivelurile de anticorpi de neutralizare a IgM si IgG cu varf SARS-CoV-2 nu au fost semnificativ diferite la pacientul cu miocardita decat la persoanele fara miocardita post-vaccinarea ARNm COVID-19,17 argumentand impotriva unui raspuns hiperimun.17 In acelasi timp raportul, pacientul cu miocardita a avut niveluri crescute de antagonist al receptorilor IL-1 (interleukina 1), IL-5, IL-16, dar nu si citokine proinflamatorii cum ar fi IL-6, factor de necroza tumorala, IL-1B, IL-2, sau nivelurile de interferon-. Cu toate acestea, pacientul a avut niveluri scazute de factor inhibitor de leucemie, profiluri bidirectionale diferite pentru IL-10, factor inhibitor al migratiei macrofagelor si factor de crestere a endoteliului vascular in raport cu un individ nevaccinat sau un individ vaccinat fara miocardita.17 Acest pacient a avut, de asemenea, niveluri mai ridicate de anticorpi impotriva unor autoantigene, cum ar fi acvaporina 4, antigenul celulelor endoteliale si proteina proteolipida 1.17 Din punct de vedere istoric, autoanticorpii circulanti cu reactie cardiaca au fost raportati cu o frecventa mai mare la pacientii cu miocardita si au fost implicati in patogeneza.49 Acesti autoanticorpi sunt de obicei directionati. impotriva antigenelor multiple, dintre care unele pot avea efecte functionale asupra miocitelor cardiace.49 Astfel, generarea de autoanticorpi ar putea fi unul dintre mecanismele prin care miocardita se poate dezvolta la indivizii susceptibili dupa vaccinare. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca la pacientul studiat, nivelurile de autoanticorpi au atins varful in ziua 2 impreuna cu simptomele, dar nu s-au retras conform asteptarilor, deoarece starea clinica s-a imbunatatit, desi urmarirea a fost destul de scurta. Autoanticorpii se gasesc mai frecvent la rudele de gradul I ale pacientilor cu cardiomiopatie decat la populatia sanatoasa, ridicand posibilitatea ca miocardita sa se dezvolte la un subgrup de pacienti cu fond genetic corespunzator. De asemenea, autoanticorpii pot sa nu fie patogeni si ar putea fi observati si ca rezultat al inflamatiei miocardice. In plus, acest caz pacient a avut o crestere de 2 ori a frecventei celulelor natural killer (NK), care sunt populatia clasica de celule limfoide innascute, exprimand un repertoriu eterogen de receptori codificati in linia germinativa care le permite sa distruga celulele care sunt infectate cu virusi, celule canceroase sau celule care sunt respinse. Cresterea celulelor NK poate sa fi contribuit fie la patologia, fie la procesul de rezolvare a bolii. Nu este clar daca diferentele observate la acest pacient in ceea ce priveste cresterile relative ale celulelor NK, autoanticorpilor si un profil de citokine dereglat reflecta un raspuns imun patologic cauzal sau raspunsuri adaptative reactive la inflamatia miocardica si asteapta validarea prin studii ulterioare. Un alt mecanism potential important pentru miocardita este mimica moleculara intre proteina spike a SARS-CoV-2 si auto-antigenele.50 S-a demonstrat experimental ca anticorpii impotriva glicoproteinelor spike SARS-CoV-2 reactioneaza incrucisat cu secvente de proteine peptidice umane similare structural, inclusiv -miozina.50 Cu toate acestea, evenimentele adverse severe sau reactiile autoimune au fost foarte rare.46,47 Desi vaccinarea COVID-19 nu pare sa provoace evenimente adverse mediate imun de novo, este posibil ca aceasta sa declanseze cai dereglate preexistente. la anumiti indivizi cu predispozitie, rezultand o expansiune policlonala a celulelor B, formarea complexului imun si inflamatie.48 Studiile anterioare pe animale ale vaccinurilor pentru SARS-CoV-1 si coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu au ridicat ingrijorari cu privire la imbolnavirea bolii cu reexpunerea la virusul de tip salbatic dupa vaccinare.51,52 Acestea au fost declansate de diferite mecanisme, inclusiv infiltrate celulare neutrofile si eozinofile, posibil legat de raspunsurile Th17 sau de anticorpi neneutralizanti care au ca rezultat cresterea citotoxicitatii celulare induse de anticorpi, cai dependente de complement si activarea aberanta a sistemului imunitar innascut si dobandit. cu virusul respirator sincitial si vaccinurile impotriva rujeolei.57 A fost caracterizata prin anticorpi neneutralizanti generati de infectia sau vaccinarea anterioare, care nu au oprit agentul patogen la reexpunere si actioneaza ca o poarta de acces, permitand virusului sa patrunda, sa se repete si sa conduca la o diseminare mai larga a boala si raspunsuri imune suprareactive care cauzeaza boli mai severe. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio dovada de imbunatatire a imunitatii celulare sau de imbunatatire a imunitatii dependenta de anticorpi in studiile pe primate non-umane dupa provocarea virusului SARS-CoV-2, fie dupa vaccinare, fie dupa infectie anterioara.58 Aceste constatari au condus un National Institutes of Health ACTIV. (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines) pentru a concluziona ca riscul de imbunatatire a sistemului imunitar dupa imunizarile COVID-19 a fost scazut, dar a necesitat farmacovigilenta si monitorizare continua.58 Pana in prezent, nici boala COVID-19, nici noul COVID-19 vaccinurile au aratat dovezi ca provoaca o crestere dependenta de anticorpi a imunitatii sau alte forme de imbunatatire a sistemului imunitar prin reexpunere. Nu s-a raportat ca persoanele infectate cu SARS-CoV-2 dezvolta o imbunatatire a imunitatii dependenta de anticorpi la expunere repetata, iar cazurile de coronavirus COVID-19 sunt rare si usoare. In plus, nu exista dovezi de infectie acuta cu COVID-19 in timpul prezentarii cu cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19, argumentand impotriva unei infectii revolutionare ca cauza (Tabelul 4). Rapoartele pana in prezent nu sugereaza, de asemenea, o reactie de hipersensibilitate intarziata, cum ar fi reactia asemanatoare bolii serului sau miocardita eozinofila, ca cauza a miocarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19.15 Desi rare, reactiile de hipersensibilitate cutanata localizata intarziata au fost descrise cu ARNm COVID-15. 19 vaccinare cu o latenta mediana de 7 zile,59 spre deosebire de miocardita care a aparut mai devreme in decurs de 3 pana la 4 zile dupa vaccinare. Niciunul dintre rapoartele de caz publicate pana in prezent nu a avut dovezi de eozinofilie in sangele periferic sau depuneri de complex imun sau infiltrate eozinofile in probele de biopsie endomiocardica care sa argumenteze impotriva hipersensibilitatii, miocarditei alergice sau eozinofile. pentru a avea ca rezultat un raspuns imun sau inflamator si nici nu au fost asociate cu miocardita. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin dupa vaccinarea cu vectorul adenoviral recombinant care codifica antigenul proteinei spike al SARS-COV-2.60. trombocitopenie sau anticorpi antiplachetari.61,62 Niciunul dintre cazurile de miocardita raportate dupa vaccinarea ARNm nu a prezentat dovezi de evenimente trombotice, trombocitopenie sau coagulare intravasculara diseminata (Tabelul 4). De asemenea, acesti pacienti nu au avut febra persistenta peste primele zile, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, citopenii (anemie, leucopenie si trombocitopenie), hipofibrinogenemie, transaminita, crestere extrema a feritinei sau insuficienta multiorganica pentru a sugera o furtuna de citokine, hemohistiofagocytic sau macrofagocytic. sindrom de activare care rezulta din supraactivarea limfocitelor T si a macrofagelor.63,64. Predominanta masculina in cazurile de miocardita/pericardita a fost descrisa anterior in studii clinice si experimentale, iar motivele sunt necunoscute. O posibila explicatie importanta se refera la diferentele de hormoni sexuali.3,65,66 Se crede ca testosteronul joaca un rol, printr-un mecanism combinat de inhibare a celulelor antiinflamatorii3,6567 si angajamentul fata de un raspuns imun de tip Th1.68 Estrogen are efecte inhibitoare asupra celulelor T proinflamatorii, rezultand o scadere a raspunsurilor imune mediate de celule; iar incidenta pericarditei este mai mare la femei in perioada postmenopauza.69 Un alt factor contributiv ar putea fi subdiagnosticarea la femei. Prin analiza noastra a bazei de date VAERS, la 6 iunie 2021, au fost raportate 6235 de cazuri de durere toracica, dintre care 69% la femei, fata de 30% la barbati.70 In ciuda unei prevalente mai mari a durerii toracice la femei, diagnosticul evaluarea, inclusiv ECG, biomarkeri de laborator, ecocardiografie si RMN, a fost efectuata si raportata mai des la barbati decat la femei, care prezentau dureri in piept dupa vaccinarea COVID (Bozkurt, date nepublicate, 2021). Evaluarea riscului In ciuda acestor cazuri rare de miocardita, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex5 (Figurile 2 si 3). Avand in vedere riscul potential cunoscut de complicatii ale infectiei cu COVID-19, inclusiv spitalizari si deces chiar si la adultii mai tineri (mortalitatea ramane de 0,11 la 100 000 pentru persoanele cu varsta cuprinsa intre 12 si 29 de ani), decizia risc-beneficiu ramane in mare parte favorabila vaccinarii. . Prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata in prezent tuturor persoanelor cu varsta 12 ani5 (Figura 3). Vaccinarea impotriva COVID-19 nu previne numai spitalizarile si decesele legate de COVID-19, ci si complicatiile legate de COVID-19, cum ar fi miocardita, sindromul inflamator multisistem33 si sechelele post-acute ale infectiei cu SARS-CoV-2 sau COVID-19 de lunga durata.74 Figura 2. Beneficiile estimate ale reducerii spitalizarilor legate de COVID-19 si decesului si riscurile de miocardita dupa a doua doza de vaccinare ARNm COVID-19, pe grupe de varsta. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: prezentare beneficiu-risc). Predictiile pentru ratele de spitalizare si miocardita au fost calculate pentru fiecare milion de doze de vaccin ARNm pe baza ratelor de spitalizare din Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Reteaua de supraveghere a spitalizarii asociate (COVID-NET) din 22 mai. . Pentru a indeplini criteriul ECG sau de monitorizare a ritmului, trebuie inclus cel putin 1 dintre urmatoarele: anomalii ale segmentului ST sau ale undei T, aritmii atriale, supraventriculare sau ventriculare paroxistice sau sustinute, intarzieri de conducere nodale atrioventriculare sau defecte de conducere intraventriculara. COVID-19 indica boala coronavirus 2019; UTI, unitate de terapie intensiva; MIS-C, sindrom inflamator multisistem la copii; si SARS-CoV-2, sindromul respirator acut sever coronavirus-2. Folosind criteriile Lake Louise originale sau revizuite.72 Folosind criteriile Dallas.73 Cazurile de autopsie pot fi clasificate ca pericardita pe baza indeplinirii criteriilor histopatologice ale pericardului. Figura 3. Riscul potential de miocardita cu vaccinarea ARNm COVID-19 in cele 120 de zile dupa vaccinare si prevenirea prognozata a cazurilor de COVID-19, spitalizari legate de COVID-19, internari la terapie intensiva si decese in functie de grupele de varsta si sex. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: prezentare beneficiu-risc). Predictiile pentru ratele de spitalizare si miocardita au fost calculate pentru fiecare milion de doze de vaccin ARNm pe baza ratelor de spitalizare din Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Reteaua de supraveghere a spitalizarii asociate (COVID-NET) din 22 mai 2021. Beneficiul/riscul a fost calculat. peste 120 de zile. Strategii de management Desi rar, clinicienii trebuie sa fie constienti de riscul de miocardita si pericardita, care ar trebui luat in considerare la persoanele care prezinta durere toracica in decurs de o saptamana dupa vaccinare, in special la populatia mai tanara. Pentru evaluarea initiala, trebuie sa se obtina ECG si nivelul troponinei cardiace, iar markerii inflamatori precum proteina C reactiva si viteza de sedimentare a eritrocitelor pot fi de ajutor.5 Pentru cazurile suspectate, trebuie luate in considerare consultarea cardiologiei si evaluarea cu ecocardiografie si RMN cardiac. O evaluare pentru infectia acuta cu COVID-19 (prin reactia in lant a polimerazei a probei de tract respirator) si a bolii anterioare (prin nucleocapsid SARS-CoV-2 si anticorpii proteinei spike) ar fi utila. Evaluarea si managementul pot varia in functie de varsta pacientului, prezentarea clinica, alte cauze potentiale si comorbiditati, stabilitatea hemodinamica si a ritmului si cursul clinic. Pacientii cu dureri toracice, semne de leziuni miocardice, modificari ECG, anomalii imagistice cardiace, aritmie, instabilitate hemodinamica dupa vaccinarea COVID-19 vor necesita probabil spitalizare si urmarire atenta. In rapoartele de caz publicate, pe langa ingrijirea de sustinere, au fost utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, steroizi si colchicina pentru gestionarea unora dintre pacientii cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19. Cativa pacienti au fost tratati cu imunoglobulina intravenoasa si aspirina, iar unii au fost initiati cu terapie cu beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei din cauza disfunctiei sistolice ventriculare stangi. Desi nu exista studii prospective sau randomizate, este rezonabil sa se ia in considerare aceste terapii, in special la pacientii cu simptome si constatari semnificative. In randul pacientilor cu rezolutie rapida a simptomelor, cu functie cardiaca pastrata si biomarkeri normali sau cu rezolvare a anomaliilor biomarkerului cardiac, terapia poate fi amanata. La pacientii cu simptome usoare persistente, fara instabilitate hemodinamica, pot fi luate in considerare aritmia, disfunctia ventriculara stanga semnificativa sau insuficienta cardiaca, colchicina, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si steroizii. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga, insuficienta cardiaca, aritmie nou-aparitie sau instabilitate hemodinamica, pot fi luate in considerare steroizi intravenos si imunoglobulina intravenoasa impreuna cu alte masuri de sustinere cardiaca sau circulatorie. La pacientii cu disfunctie sistolica a ventriculului stang, trebuie initiata terapia dirijata prin ghid, inclusiv beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Managementul ar trebui sa includa un cardiolog pentru evaluare initiala, evaluare, tratament si urmarire si un specialist in boli infectioase pentru indrumari cu privire la strategiile ulterioare de imunizare. Desi evolutia clinica pare usoara, cu probabila rezolvare a simptomelor si semnelor, este rezonabil sa se restrictioneze sau sa se amane activitatea fizica intensa si sporturile de competitie pana dupa rezolvarea completa a simptomelor, semnelor, hemodinamicelor, ritmului, diagnosticului si anomaliilor biomarkerilor. Daca o persoana dezvolta miocardita sau pericardita dupa prima doza de vaccin ARNm, CDC recomanda ca a doua doza sa fie amanata si ca a doua doza sa fie reconsiderata la rezolvarea simptomelor, semnelor si constatarilor, in anumite circumstante. dovezi ca un vaccin cu ARNm cu doza unica nu ofera o protectie adecvata populatiei generale impotriva noilor variante SARS-COV-2 si sunt necesare studii suplimentare pentru a determina eficacitatea unei singure doze de vaccinare ARNm fata de doua doze la diferite grupe de varsta75. CDC recomanda ca toate cazurile de miocardita si pericardita post-vaccinarea COVID-19 sa fie raportate la VAERS.5 Directii viitoare si prioritati de cercetare Sunt necesare studii pentru a elucida incidenta, factorii de risc, inclusiv predispozitia genetica, prognosticul, mecanismele potentiale, motivele diferentelor de sex, cursul clinic, strategiile de tratament si impactul pe termen lung al miocarditei dupa vaccinarea COVID-19.5 Studiile viitoare de cercetare ar trebui sa fie concepute si sustinute in mod specific: (1) pentru a caracteriza rolul populatiilor specifice de celule imune, asemanarile si diferentele lor in dezvoltarea COVID-19, vaccinarile imunitatii post-COVID-19, leziunile miocardice si sindromul inflamator multisistem in copii legate de COVID-19 si miocardita asociata vaccinurilor COVID-19; (2) sa caracterizeze histopatologia, imunohistochimia, modificarile ultrastructurale si functionale ale miocardului in contextul leziunilor miocardice legate de COVID-19 si miocarditei legate de vaccinurile COVID-19 si corelarea acestora cu imagistica cardiaca si descoperirile biomarkerilor cardiaci; (3) sa descopere prospectiv dezvoltarea miocarditei si a leziunilor miocardice dupa vaccinarile COVID-19 la diferite populatii, cu accent special pe diferentele legate de sex si varsta; (4) sa exploreze factorii predispozanti pentru dezvoltarea leziunilor miocardice cu COVID-19 sau miocardite cu vaccinuri COVID-19 (de exemplu, factori genetici, comorbiditati, imunitate sau profil de autoimunitate); (5) sa exploreze mecanismele de dezvoltare a miocarditei legate de vaccinarea ARNm COVID-19, inclusiv, dar fara a se limita la mimetism molecular, formarea de autoanticorpi, reactivitatea imuna a ARNm, declansarea proceselor imune dereglate preexistente; este, de asemenea, important sa se determine daca acesti factori sunt specifici pentru livrarea de varf prin tehnologia ARNm sau, eventual, un eveniment rar din vaccinarile ARNm; (6) sa caracterizeze prospectiv evolutia clinica si rezultatele pe termen scurt si lung ale leziunilor miocardice legate de COVID-19 si ale miocarditei legate de vaccinurile COVID-19; (7) sa exploreze strategiile adecvate de tratament si management pentru leziuni miocardice legate de COVID-19 si miocardite legate de vaccinurile COVID-19; (8) pentru a caracteriza biomarkerii cardiaci, functia si structura cardiaca la pacientii cu simptome prelungite dupa COVID-19 sau miocardita asociata vaccinului COVID-19, daca este cazul; (9) pentru a determina un raport risc-beneficiu pentru diferite grupuri de varsta si sex cu doze diferite de vaccinare COVID-19; si (10) sa ofere indrumari privind revenirea la joaca si revenirea la activitate pentru pacientii cu dovezi de leziuni miocardice legate de COVID-19 si miocardita legate de vaccinurile COVID-19. Ar fi un registru colaborativ al miocarditei legate de vaccinarea COVID-19 cu date colectate privind demografia pacientului, prezentarea clinica, biomarkeri, inclusiv troponina cardiaca, rezultate diagnostice de ECG, ecocardiografie si RMN cardiac, biomarkeri, cu un bioregistru asociat cu mostre de sange si tesut cardiac. destul de valoros si ajuta la raspunsul la unele dintre aceste intrebari. Concluzii Pe scurt, >177 de milioane de oameni au primit cel putin o doza de vaccin COVID-19 (>300 de milioane de doze) in Statele Unite, iar CDC si alte organizatii internationale continua sa monitorizeze siguranta vaccinurilor COVID-19 pentru orice problema de sanatate, inclusiv cazuri rare de miocardita dupa vaccinare.75 In ciuda cazurilor rare de miocardita autolimitata, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex; prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata in prezent tuturor persoanelor cu varsta de peste 12 ani. Abrevieri si acronime nestandarde COVID-19 coronavirus boala 2019 CDC Centers for Disease Control and Prevention IL interleukina SARS sindrom respirator acut sever SARS-CoV-2 sindrom respirator acut sever coronavirus 2 VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System Surse de finantare Niciuna. Dezvaluiri Dr. Bozkurt: Consultatie pentru Bayer si scPharmaceuticals, Comitetul pentru evenimente clinice pentru Ghidul-HF Trial Abbott Pharmaceuticals si Consiliul de monitorizare a sigurantei datelor pentru Trial Anthem de Liva Nova Pharmaceuticals. Dr Hotez: Inventor al unei tehnologii de vaccin COVID-19 detinuta de Baylor College of Medicine, care a fost licentiata neexclusiv companiilor de vaccinuri din India (Biological E) si din alte parti. Dr Kamat raporteaza ca nu exista conflicte. Note de subsol Doua rapoarte din numarul actual al JAMA Cardiology descriu cazuri de miocardita acuta care au aparut in randul persoanelor care au primit vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm mesager BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) sau mRNA-1273 (Moderna) autorizate pentru utilizare. in SUA.1,2 In timpul evaluarilor clinice ale acestor pacienti, nu au fost depistate etiologii alternative pentru miocardita. Primul raport descrie 4 cazuri de miocardita cu debutul simptomelor la 1 pana la 5 zile dupa primirea unei a doua doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm (2 care au primit vaccinul BNT162b2-ARNm si 2 au primit vaccinul ARNm-1273) care au fost evaluate in un singur centru medical de ingrijire tertiara (Duke University Medical Center) care a incercat sa-si defineasca populatia de captare.1 Trei cazuri au aparut la barbati cu varsta cuprinsa intre 23 si 36 de ani si al patrulea la o femeie de 70 de ani; detalii despre istoricul medical al celei de-a patra paciente nu au fost furnizate, dar ea a primit angiografie coronariana in timpul evaluarii si nu a fost depistata nicio ateroscleroza. Toate s-au prezentat cu durere toracica acuta severa, au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei si au avut dovezi de leziuni miocardice demonstrate de niveluri crescute de troponine. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca a fost efectuata la acesti 4 pacienti in zilele 3 pana la 5 dupa primirea vaccinului, iar constatarile au fost in concordanta cu miocardita acuta, asa cum este definita de ghidurile recente de consens de experti.3 Al doilea raport de caz, mai amplu, provine de la Sistemul de Sanatate Militar al SUA si descrie 23 de persoane cu miocardita acuta care s-au prezentat in decurs de 4 zile dupa vaccinarea COVID-19 pe baza de ARNm.2 Toti pacientii erau barbati, 22 din 23 erau in serviciu activ si varsta mediana (interval) a fost de 25 (20-51) ani; 20 de cazuri au aparut dupa primirea unei a doua doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm. Prezentarile clinice si constatarile de laborator au fost similare cu cele descrise in seria mai mica de cazuri1; 8 din 23 de pacienti din aceasta serie au primit imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca si toti cei 8 au demonstrat constatari din nou in concordanta cu miocardita acuta.2 Un raport de caz separat publicat de Marshall et al4 ofera un context suplimentar intr-o populatie mai tanara. Ei raporteaza 7 adolescenti barbati din SUA cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani care s-au prezentat cu miocardita sau miopericardita in decurs de 4 zile de la primirea unei a doua doze de vaccin BNT162b2-mRNA COVID-19. , si constatari privind imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca in concordanta cu miocardita acuta. Desi amploarea cautarii de etiologii alternative pentru miocardita acuta a variat pentru fiecare pacient in aceste 3 rapoarte1,2,4, nu a fost gasita nicio dovada a cauzelor comune ale leziunii miocardice acute la persoanele sanatoase si rezultatele testelor pentru infectia cu enterovirus si adenovirus. au fost negative. Asemanarile clinice izbitoare in prezentarile acestor pacienti, vaccinarea recenta a acestora cu un vaccin COVID-19 pe baza de ARNm si lipsa oricaror etiologii alternative pentru miocardita acuta sugereaza o asociere cu imunizarea. Miocardita sau pericardita nu au fost detectate in studiile clinice pentru aceste vaccinuri; cu toate acestea, este posibil ca orice asociere sa fie prea rara pentru a fi recunoscuta intr-un studiu clinic care inroleaza mai putin de cateva sute de mii de participanti. Pacientii descrisi in aceste serii de cazuri bazate pe SUA au avut remiterea simptomelor sau se recupereaza dupa primirea unei ingrijiri de sustinere scurte si continua sa fie monitorizati in timpul recuperarii de la boala acuta. Ce stim despre aceasta posibila asociere intre miocardita si imunizare cu vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm si ce ramane neclar? Debutul acut al durerii toracice la 3 pana la 5 zile dupa administrarea vaccinului, de obicei dupa o a doua doza, este o caracteristica tipica a cazurilor raportate si sugereaza un mecanism mediat imun.5 Miocardita dupa primirea altor vaccinuri este rara si este recunoscuta ca fiind legata doar cauzal. cu imunizare impotriva variolei.6 De exemplu, miopericardita a fost raportata la adultii sanatosi dupa primirea vaccinurilor cu virus vaccinia vii, competente pentru replicare.7 Aceste vaccinuri impotriva variolei foarte reactogene difera dramatic in functie de compozitie si de raspunsurile imunologice in comparatie cu vaccinurile cu nanoparticule lipidice pe baza de ARNm in prezent. utilizat pentru prevenirea COVID-19. Nu cunoastem mecanismele specifice prin care raspunsurile imunologice la vaccinurile COVID-19 pe baza de ARNm ar putea duce la miocardita. Investigatiile ulterioare sunt critice si ar trebui sa fie informate de faptul ca majoritatea cazurilor au aparut dupa a doua doza dintr-o serie de 2 doze, unele la pacienti cu antecedente de infectie cu COVID-19. Stim ca infectia cu SARS-CoV-2 poate duce la un compromis cardiac acut in proportii substantiale de pacienti spitalizati si ca ar putea duce la descoperiri de imagistica cardiaca magnetica care sugereaza miocardita la sportivii de colegiu de competitie cu dovezi de COVID-19, desi mecanismele care ar putea duce fie la leziuni virale directe SARS-CoV-2, fie la leziuni imunopatologice ale tesuturilor miocardice sunt neclare si aflate in investigatie activa.8 Niciunul dintre rapoartele din seria de cazuri din SUA nu se bazeaza pe populatie1,2,4 si, prin urmare, estimarea ratelor de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 este problematica. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile pana in prezent, putem spune ca miocardita care apare dupa imunizarea COVID-19 este rara. Kim si colab.1 au estimat ca peste 560 000 de persoane din cele 6 judete din jurul institutiei lor de ingrijire tertiara au primit 2 doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm pana la 30 aprilie 2021; au detectat 4 cazuri de miocardita pana la acea data.1 Sistemul militar de sanatate a administrat peste 2,8 milioane de doze de vaccinuri pe baza de ARNm pana la 30 aprilie 2021 si a detectat 23 de cazuri de miocardita.2 Pe baza experientei vaste a armatei cu miocardita asociata vacciniei, 9 este posibil ca sistemul militar sa fie mai probabil sa detecteze cazuri de miocardita usoara decat majoritatea centrelor medicale civile. Dintre cei 436 000 de militari activi de sex masculin care au primit 2 doze de vaccin ARNm, Montgomery et al2 au estimat ca 0 pana la 8 cazuri de miocardita ar putea fi de asteptat pe baza datelor din SUA privind rata de incidenta de fond a miocarditei, in timp ce au detectat 19 cazuri de miocardita in acel grup.2 Cele mai cuprinzatoare date despre riscul de miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm provin din Israel. Ministerul israelian al Sanatatii a postat recent date care descriu 121 de cazuri de miocardita aparute in decurs de 30 de zile de la o a doua doza de vaccin ARNm la 5 049 424 de persoane, sugerand o rata bruta de incidenta de aproximativ 24 de cazuri la milion dupa o a doua doza in acest subset de vaccinuri. populatia.10 In timp ce date mai definitive privind incidenta miocarditei in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 si riscul asociat vor fi furnizate in cele din urma de sistemele mari de monitorizare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor bazate pe populatie, inclusiv Link-ul de date privind siguranta vaccinurilor din Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor,11 mai multe pot fi oferite concluzii intermediare. Apare leziuni cardiace dupa infectia cu SARS-CoV-2 si poate duce la rezultate severe.8 Pe baza datelor disponibile in prezent, miocardita dupa imunizarea cu vaccinurile actuale pe baza de ARNm este rara. Toate cazurile posibile de miocardita ar trebui raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA pentru a ajuta la definirea mai buna a caracteristicilor acestui sindrom si a relatiei sale cu primirea vaccinurilor COVID-19 pe baza de ARNm autorizate pentru utilizare in SUA. In prezent, beneficiile imunizarii in prevenirea morbiditatii severe favorizeaza continuarea vaccinarii impotriva COVID-19, in special avand in vedere ratele crescande de spitalizare COVID-19 in randul adolescentilor raportate in primavara anului 2021.12 Raman multe intrebari. Ce modificari ale programului de vaccinare, daca exista, ar trebui luate in considerare in randul persoanelor cu antecedente de miocardita posibila sau confirmata dupa o prima doza de vaccin COVID-19? Cum ar trebui gestionata miocardita post-vaccin, in special avand in vedere rezultatele aparent benigne descrise pana acum si succesul tratamentului de sustinere sau conservator singur? Cat de des ar trebui efectuate evaluari de urmarire, inclusiv imagistica cardiaca repetata, la acesti pacienti si cum ar putea afecta evaluarile de urmarire recomandarile de evitare a activitatii fizice viguroase in urma diagnosticului de miocardita? Toate cazurile probabile de miocardita acuta care par a fi necomplicate necesita imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca pentru un diagnostic mai definitiv? In timp ce datele necesare pentru a raspunde la astfel de intrebari sunt colectate, exista o oportunitate pentru cercetatorii cu experienta in miocardita de a dezvolta o evaluare nationala cuprinzatoare a istoriei naturale, patogenezei si tratamentului miocarditei acute asociate cu primirea de ARNm COVID- 19 vaccinuri. In cele din urma, Comitetul consultativ privind practicile de imunizare a Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor a avut o sedinta publica in perioada 23-25 iunie 2021. Pe 23 iunie, comitetul a audiat prezentari despre epidemiologia miocarditei si pericarditei, o actualizare privind siguranta vaccinului COVID-19. , inclusiv miocardita dupa primirea vaccinurilor COVID-19 pe baza de ARNm si o evaluare beneficiu-risc a programelor de vaccinare cu ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri. Discutiile si recomandarile Comitetului consultativ pentru practicile de imunizare sunt rezumate pe site-ul web al Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor.13 Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: David K. Shay, MD, MPH, CDC COVID-19 Response Team, US Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd NE, MS A-20, Atlanta, GA 30329 (dks4@cdc.gov). Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2821 Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Disclaimer: constatarile si concluziile din acest raport apartin autorilor si nu reprezinta neaparat pozitia oficiala a Centrelor americane pentru controlul si prevenirea bolilor (CDC). Mentiunea unui produs sau a unui nume de companie are doar scop de identificare si nu constituie aprobare de catre CDC. Contributii suplimentare: Multumim lui C. Buddy Creech, MD (Programul de cercetare Vanderbilt Vaccine, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Vanderbilt, Scoala de Medicina, Nashville, Tennessee) si Matthew E. Oster, MD (Centrul National pentru Defecte Nationale si Disabilitati de Dezvoltare, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia). Nici unul nu a fost compensat pentru recenziile lor. Catre editor: Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au raportat recent cazuri de miocardita si pericardita in Statele Unite dupa vaccinarea cu ARN mesager (ARNm) impotriva bolii coronavirus 2019 (Covid-19). imagistica si teste de laborator de rutina.2-5 Aici raportam doua cazuri de miocardita confirmata histologic dupa vaccinarea ARNm Covid-19. Figura 1. Figura 1. Constatari histopatologice din biopsia endomiocardica si autopsie. Coloratiile de hematoxilina-eozina ale probelor de tesut cardiac obtinute prin biopsie endomiocardica la pacientul 1 (panoul A) si autopsie la pacientul 2 (panoul B) au evidentiat miocardita la ambii pacienti, cu leziuni cardiomiocite multifocale (sageti) asociate cu infiltratie inflamatorie mixta. S-au observat eozinofile imprastiate (varfuri de sageata). Imaginile petelor de hematoxilina-eozina au fost obtinute cu oculare de 10 si obiective de 40 sau 60 . Informatii suplimentare sunt furnizate in Anexa suplimentara. RV desemneaza ventriculul drept si VS ventriculul stang. Pacienta 1, o femeie de 45 de ani, fara prodrom viral, a prezentat dispnee si ameteli la 10 zile dupa vaccinarea BNT162b2 (prima doza). Un panou viral nazofaringian a fost negativ pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), gripa A si B, enterovirusuri si adenovirus (Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org ). Un test seric de reactie in lant a polimerazei (PCR) si testele serologice nu au aratat nicio dovada de parvovirus activ, enterovirus, virus al imunodeficientei umane sau infectie cu SARS-CoV-2. La prezentare a avut tahicardie; Depresia segmentului ST detectata la electrocardiografie, care era cel mai proeminenta in derivatiile laterale (Fig. S1); si un nivel de troponina I de 6,14 ng per mililitru (interval de referinta, de la 0 la 0,30). O ecocardiograma transtoracica a evidentiat disfunctie sistolica globala severa a ventriculului stang (fractie de ejectie, 15 pana la 20%) si dimensiuni normale ale ventriculului stang. Cateterizarea inimii drepte a evidentiat presiuni de umplere ridicate pe partea dreapta si stanga si un indice cardiac de 1,66 litri pe minut pe metru patrat de suprafata corporala, masurat prin metoda Fick. Angiografia coronariana nu a evidentiat nicio boala coronariana obstructiva. Un specimen de biopsie endomiocardica a aratat un infiltrat inflamator compus predominant din celule T si macrofage, amestecat cu eozinofile, celule B si celule plasmatice (Figura 1A si Figurile S2 pana la S4). Ea a primit suport inotrop, diuretice intravenoase, metilprednisolon (1 g pe zi timp de 3 zile) si, in cele din urma, terapie medicala dirijata de ghid pentru insuficienta cardiaca (lisinopril, spironolactona si succinat de metoprolol). La sapte zile dupa prezentare, fractia ei de ejectie a fost de 60% si a fost externata acasa. Pacientul 2, un barbat de 42 de ani, a prezentat dispnee si durere toracica la 2 saptamani dupa vaccinarea mRNA-1273 (a doua doza). El nu a raportat un prodrom viral, iar un test PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2 (Tabelul S1). Avea tahicardie si febra, iar electrocardiograma a aratat supradenivelare difuza a segmentului ST (fig. S1). O ecocardiograma transtoracica a evidentiat disfunctie biventriculara globala (fractie de ejectie, 15%), dimensiuni ventriculare normale si hipertrofie ventriculara stanga. Angiografia coronariana nu a evidentiat nicio boala coronariana. La pacient s-a dezvoltat soc cardiogen, acesta a murit la 3 zile de la prezentare. O autopsie a evidentiat miocardita biventriculara (Figura 1B si Figurile S5 si S6). A fost observat un infiltrat inflamator amestecat cu macrofage, celule T, eozinofile si celule B, o constatare similara cu cea la pacientul 1. In aceste doua cazuri adulti de miocardita fulminanta, confirmata histologic, care s-a dezvoltat in decurs de 2 saptamani dupa vaccinarea Covid-19, o relatie cauzala directa nu poate fi stabilita in mod definitiv, deoarece nu am efectuat teste pentru genomul viral sau autoanticorpi in probele de tesut. Cu toate acestea, nu au fost identificate alte cauze prin testul PCR sau examenul serologic. Amanda K. Verma, M.D. Kory J. Lavine, M.D., Ph.D. Chieh-Yu Lin, M.D., Ph.D. Scoala de Medicina a Universitatii Washington, St. Louis, MO [email protected] Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile impreuna cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 18 august 2021, pe NEJM.org.