Tromboza venoasa cerebrala este mai grava in contextul VITT. Anticoagulantele non-heparinice si tratamentul cu imunoglobuline ar putea imbunatati rezultatele trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Deoarece criteriile existente au exclus unii pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, noi propunem noi criterii de diagnostic care sunt mai adecvate. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, am primit date despre 99 de pacienti de la colaboratori din 43 de spitale din Marea Britanie. Patru pacienti au fost exclusi deoarece nu aveau dovezi definitive de tromboza venoasa cerebrala la imagistica. Din restul de 95 de pacienti, 70 au avut VITT si 25 nu. Varsta mediana a grupului VITT (47 ani, IQR 3255) a fost mai mica decat in grupul non-VITT (57 ani; 4162; p=00045). Pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut mai multe vene intracraniene trombozate (mediana trei, IQR 24) decat pacientii fara VITT (doi, 23; p=0041) si mai frecvent au avut tromboza extracraniena (31 [44). %] din 70 de pacienti) comparativ cu pacientii non-VITT (unul [4%] din 25 de pacienti; p=00003). Rezultatul primar al decesului sau dependentei a aparut mai frecvent la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (33 [47%] din 70 de pacienti) comparativ cu grupul de control fara VITT (patru [16%] din 25 de pacienti; p=0). 0061). Acest rezultat advers a fost mai putin frecvent la pacientii cu VITT care au primit anticoagulante non-heparinice (18 [36%] din 50 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (15 [75%] din 20 de pacienti; p=00031) si la cei care au primit imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (11 [73%] din 15 pacienti; p=0022). Pentru acest studiu de cohorta multicentric, clinicienii au fost rugati sa prezinte toate cazurile in care vaccinarea COVID-19 a precedat aparitia trombozei venoase cerebrale, indiferent de tipul de vaccin, intervalul dintre vaccin si aparitia simptomelor de tromboza venoasa cerebrala sau rezultatele testelor de sange. Am colectat caracteristici clinice, rezultate de laborator (inclusiv rezultatele testelor pentru anticorpi anti-factor 4 plachetar, acolo unde sunt disponibile) si caracteristici radiologice la internarea in spital a pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19, fara criterii de excludere. Am definit cazurile de tromboza venoasa cerebrala ca fiind asociate cu VITT daca cel mai scazut numar de trombocite inregistrat in timpul admiterii a fost sub 150 10 9 per L si, daca a fost masurat D-dimerul, cea mai mare valoare inregistrata a fost mai mare de 2000 g/L. Am comparat grupurile VITT si non-VITT pentru proportia de pacienti care au murit sau au fost dependenti de ceilalti pentru a-i ajuta in activitatile lor zilnice (scor Rankin modificat 3-6) la sfarsitul internarii in spital (rezultatul primar al Studiul). Grupul VITT a fost, de asemenea, comparat cu o cohorta mare de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala descrise in Studiul international privind tromboza venelor cerebrale si a sinusului dural. Un nou sindrom de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) a aparut ca un efect secundar rar al vaccinarii impotriva COVID-19. Tromboza venoasa cerebrala este cea mai frecventa manifestare a acestui sindrom, dar, din cunostintele noastre, nu a fost descrisa anterior in detaliu. Ne-am propus sa documentam caracteristicile trombozei venoase cerebrale post-vaccinare cu si fara VITT si sa evaluam daca VITT este asociat cu rezultate mai slabe. Ne-am propus sa documentam caracteristicile clinice, rezultatele de laborator si imagistice si rezultatele la o cohorta mare de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT si sa le comparam cu pacientii cu tromboza venoasa cerebrala fara VITT si cu date istorice de la cei 624 de pacienti. in cohorta Studiului international privind tromboza venelor cerebrale si a sinusului dural (ISCVT). Scully si colegii au propus urmatoarea definitie pentru VITT: pacientii care se prezinta cu tromboza acuta si trombocitopenie cu D-dimeri crescuti, folosind un prag de D-dimer de <2000 g/L pentru VITT putin probabil si >4000 g/L pentru VITT suspectat. Ei au aratat ca 22 (96%) din 23 de pacienti cu VITT au avut anticorpi impotriva factorului trombocitar 4 (PF4). Observatii similare au fost facute in alte serii de cazuri mai mici. VITT este asociat in mod specific cu vaccinurile cu vectori adenovirus impotriva COVID-19 si este nevoie de munca urgenta pentru a elucida declansatorul acestei reactii, in speranta ca viitoarele vaccinuri pot fi concepute pentru a evita acest lucru. Clinicienii trebuie sa fie constienti de markerii clinici, de laborator si radiologici ai acestei afectiuni, deoarece fara tratament prompt rezultatul este foarte slab. Adoptarea definitiei propuse de noi a trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT ar trebui sa faca mai putin probabil ca cazurile atipice sa fie ratate, dar aceste criterii de diagnostic vor trebui testate pe masura ce se acumuleaza mai multe date. Din cunostintele noastre, raportul nostru descrie cel mai mare studiu al trombozei venoase cerebrale dupa vaccinarea impotriva COVID-19. Putem face prima comparatie directa intre 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT si 25 de pacienti care au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinare, dar nu au avut VITT, pe langa comparatiile secundare cu o cohorta istorica mare cu tromboza venoasa cerebrala. Rezultatele noastre arata, pentru prima data dupa cunostintele noastre, ca, atunci cand sunt comparati cu cei fara VITT, pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT erau mai tineri, aveau mai putini factori de risc de tromboza venoasa si aveau mai multe sanse sa fi primit ChAdOx1. vaccin. Ei au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala mai extinsa, cu mai multe vene sau sinusuri trombozate, iar hemoragia intracerebrala multipla a fost mai frecventa. Erau mai predispusi sa aiba tromboze venoase sau arteriale extracraniene concomitente. Rezultatele lor la sfarsitul internarii in spital au fost mai rele, cu rate mai mari de deces si invaliditate. Desi raspunsul la tratament al pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT este dificil de evaluat intr-un studiu pur observational, anticoagulantele non-heparinice si imunoglobulina intravenoasa au fost ambele asociate cu rezultate mai bune. Criteriile de pornire pentru VITT, bazate pe trombocite scazute si D-dimeri mari, par sa lipseasca doi pacienti care aveau caracteristici tipice pentru aceasta afectiune. Am cautat in PubMed pe 26 mai 2021 articole publicate in orice limba in 2021, cu titluri care contin oricare dintre urmatorii trei termeni de cautare sau sinonimele acestora: tromboza, tromboza sau PF4, impreuna cu oricare dintre urmatoarele: ChAdOx, AstraZeneca, Vaxzevria, Ad26.COV2.S, Janssen, Johnson, mRNA-1273, Moderna, BNT162b2, Pfizer, Comirnaty , COVID si vaccin, sau SARS si vaccin. Au fost identificate 63 de articole, dintre care 29 au fost rapoarte de caz sau serii mici de cazuri (noua s-au concentrat in mod special pe tromboza sinusurilor venoase cerebrale), sase au fost rezumate ale rapoartelor privind efectele secundare ale medicamentelor transmise agentiilor de supraveghere, sase au fost declaratii de consens cu privire la liniile directoare pentru diagnostic sau management. , 19 au fost recenzii, comentarii sau editoriale, iar trei au fost studii imunologice relevante la indivizi care au fost vaccinati si au ramas sanatosi. Cele mai multe rapoarte de caz si serii mici au fost de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) dupa vaccinarea cu vaccinul vector adenovirus ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca), cu caracteristicile tipice de trombocite foarte scazute, D-dimeri foarte mari si, cel mai frecvent , tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau tromboza venei porte hepatice. Un sindrom similar a fost raportat in urma unui alt vaccin cu vector de adenovirus Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). In ambele cazuri, anticorpii anti-factor 4 plachetar au fost gasiti la majoritatea pacientilor. Vaccinurile pe baza de ARNm produse de Moderna (mRNA-1273) si PfizerBioNTech (BNT162b2) au fost, de asemenea, asociate cu un sindrom de trombocitopenie profunda, dar in acest caz fenotipul este de obicei purpura trombocitopenica idiopatica, cu o eruptie purpurica si mucoase. ca caracteristici cele mai tipice. Desi au existat raportari ocazionale de tromboza dupa vaccinurile ARNm, acestea nu au avut caracteristicile VITT si ar fi putut fi intamplatoare. Desi tromboza venoasa cerebrala este cea mai grava manifestare a VITT, pana in prezent, din cunostintele noastre, nu au existat studii ample care sa se concentreze pe aceasta afectiune si niciunul dintre rapoartele de pana acum nu a inclus un grup de control, ceea ce face dificila tragerea de inferente despre cum difera aceasta afectiune de tromboza venoasa cerebrala fara VITT. La nivel global, peste 4,1 milioane de oameni au murit din cauza COVID-19. Ca raspuns la aceasta urgenta de sanatate publica, au fost dezvoltate mai multe vaccinuri impotriva COVID-19, cu peste 3,7 miliarde de doze administrate in intreaga lume. Dupa introducerea Vaccinul vector adenovirus ChAdOx1 (OxfordAstraZeneca), cinci cazuri de tromboza venoasa severa cu trombocitopenie au fost raportate in Norvegia, fiecare incepand cu 7-10 zile dupa administrarea primei doze de vaccin. Patru dintre aceste cazuri au avut tromboza sinusala venoasa cerebrala. De atunci, acest sindrom a fost denumit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). O afectiune similara a fost descrisa cu un alt vaccin cu vector de adenovirus, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson). sunt, de asemenea, rapoarte de caz in care doua vaccinuri ARNm, mRNA-1273 (Moderna) si BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), sunt asociate cu trombocitopenie, desi de obicei cu purpura si sangerare a mucoasei, mai degraba decat tromboza. Frecventa cazurilor depuse a fost calculata pentru fiecare interval de 5 ani intre varstele de 15 ani si 70 de ani. Frecventa a fost apoi corectata in functie de numarul de pacienti vaccinati in fiecare grupa de varsta, folosind o latime a recipientului de 10 ani pentru a se potrivi cu datele nationale de la OpenSAFELY. Am comparat variabilele categorice intre grupuri folosind teste , cu exceptia cazului in care numarul asteptat de pacienti din oricare categorie a fost mai mic de cinci, caz in care a fost utilizat testul exact Fisher. Distributia de varsta a trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT a fost comparata cu o singura valoare reprezentand varsta medie a pacientilor din cohorta ISCVT, utilizand testul Wilcoxon cu un singur esantion. Toate celelalte variabile continue au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. Am comparat apoi caracteristicile pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT cu pacientii din studiul nostru care nu au indeplinit criteriile noastre initiale pentru VITT. Grupul VITT a fost, de asemenea, comparat cu cohorta istorica ISCVT. Am definit cazurile de tromboza venoasa cerebrala ca fiind asociate cu VITT daca cel mai mic numar de trombocite inregistrat in timpul internarii a fost sub 150 10 per L si, daca a fost masurat D-dimerul, cea mai mare valoare inregistrata a fost mai mare de 2000 g/L, cea mai mica dintre valori. doua praguri sugerate de Scully si colegii. Aceste criterii sunt denumite criterii de pornire (diferite de criteriile propuse in panel). Inainte de a continua cu orice comparatie intre grupuri, am examinat distributiile de frecventa ale numarului minim de trombocite si ale D-dimerilor maximi inregistrate in timpul admiterii in intreaga populatie de studiu, pentru a confirma adecvarea acestor praguri de diagnostic intr-o populatie de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala. Datele au fost extrase din note clinice, rezumate de externare, sisteme de rezultate si rapoarte de radiologie, de catre consultanti (56 de pacienti), stagiari specialisti (29 de pacienti), alti clinicieni implicati in ingrijirea pacientilor (patru pacienti) sau practicieni instruiti in cercetarea AVC (sase pacienti). ). Am inclus detalii despre expunerea la vaccinurile COVID-19 la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala, pentru o comparatie caz-control intre cei cu si fara VITT. Am colectat date de referinta privind datele demografice, factorii de risc de tromboza venoasa (inclusiv factorii de risc de tromboza venoasa cerebrala identificati in ISCVT), caracteristici clinice, rezultate de laborator, constatari radiologice si tratamente administrate, cu deces sau dependenta (scor Rankin modificat 36) la sfarsit. de internare in spital ca rezultat primar. Datele au fost verificate central pentru omisiuni, dublari sau inconsecvente, iar interogarile de date au fost trimise inapoi clinicienilor care le-au trimis pana cand acestea au fost rezolvate. Formularele de raportare a cazului au fost primite intre 1 aprilie si 20 mai 2021. Autoritatea de Cercetare in Sanatate din Regatul Unit a confirmat ca acest studiu de supraveghere, folosind datele de rutina a pacientului in forma anonimizata, ar putea continua fara a fi nevoie de consimtamantul pacientului sau de revizuire de catre un comitet de etica. Pentru acest studiu de cohorta multicentric, clinicienii implicati in ingrijirea pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 au fost identificati prin retelele de comunicare existente intre medicii din Regatul Unit, prin reclame prin Asociatia Neurologilor Britanici si Asociatia Britanica a Medicilor de AVC si prin rapoarte transmise Agentiei de Reglementare a Medicamentului si Produselor de Sanatate din Marea Britanie (MHRA). Medicii au fost rugati sa prezinte toate cazurile in care vaccinarea COVID-19 a precedat aparitia trombozei sinusurilor venoase cerebrale sau a trombozei venoase corticale, indiferent de tipul de vaccin, intervalul dintre vaccin si aparitia simptomelor de tromboza venoasa cerebrala sau rezultatele testelor de sange. Nu au existat criterii de excludere pentru studiu. Clinicienii au fost incurajati sa-si raporteze cazurile catre MHRA, Grupul de experti in hematologie din Regatul Unit si Public Health England, astfel incat datele din acele surse vor include majoritatea cazurilor noastre. Studiul include o combinatie de cazuri retrospective si prospective. Dintre pacientii tratati cu anticoagulante parenterale, 52 au primit doar una dintre cele doua optiuni de heparina (cu greutate moleculara mica sau nefractionata) sau o alternativa parenterala non-heparinica (argatroban sau fondaparinux). Aceasta alegere pare sa fi fost determinata in principal de data tratamentului, mai degraba decat de caracteristicile pacientului - printre pacientii cu VITT, pana la 12 martie 2021, au fost utilizate heparine, intre 13 martie si 18 martie 2021, a existat un amestec de heparina si non -anticoagulante parenterale cu heparina, iar incepand cu 19 martie 2021, s-au utilizat numai agenti intravenosi non-heparina (cu exceptia unui pacient caruia i s-a administrat heparina nefractionata pentru scurt timp inainte de a fi trecut la argatroban mai tarziu in aceeasi zi). Sase (67%) din noua pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT care au primit o anumita forma de heparina ca singur anticoagulant parenteral au murit sau erau dependenti de altii pentru ingrijirea lor la sfarsitul internarii in spital, in timp ce 16 (37%) din 43 de pacienti carora li sa administrat o alternativa non-heparina ca singurul lor anticoagulant parenteral, au avut acest rezultat slab, desi aceasta diferenta nu a fost semnificativa (p=014). Proportia de pacienti cu VITT care au murit sau au fost dependenti de altii pentru ingrijirea lor la sfarsitul internarii a fost semnificativ mai mica la cei carora li sa administrat anticoagulare parenterala non-heparina (18 [36%] din 50 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit ( 15 [75%] din 20 de pacienti; p=00031), la cei carora li sa administrat un anticoagulant oral direct (patru [18%] din 22 de pacienti), comparativ cu cei care nu au primit (29 [60%] din 48 de pacienti). ; p=00016), si la cei carora li sa administrat imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 de pacienti) comparativ cu cei care nu au primit (11 [73%] din 15 pacienti; p=0,022; tabelul 2 ). Datele sunt n sau n (%). Valorile p sunt pentru testele 2 care compara proportia de pacienti care au murit sau au fost dependenti de ceilalti pentru ajutor in activitatile lor zilnice (scor Rankin modificat 3-6) la sfarsitul internarii la pacientii tratati in comparatie cu cei netratati. Am comparat descarcarea scalata Rankin modificata pentru pacientii cu VITT comparativ cu grupul non-VITT (figura 3 A) si cohorta ISCVT (figura 3B). Rezultatul primar, decesul sau dependenta de altii pentru ingrijire (scor Rankin modificat 36), a fost semnificativ mai frecvent la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (33 [47%] din 70 de pacienti) decat la pacientii fara VITT (patru). [16%] din 25 pacienti;p=00061). Mai multi pacienti au murit in timpul admiterii in grupul cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT (20 [29%] din 70 de pacienti) decat in grupul fara VITT (un [4%] din 25 de pacienti; p=0011). Admiterea Low Glasgow Coma Scaleon si hemoragia cerebrala au fost cei mai puternici predictori ai decesului sau dependentei, asa cum era de asteptat la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala (anexa p 6). (A) Comparatie a rezultatelor trombozei venoase cerebrale la pacientii cu VITT fata de pacientii fara VITT. (B) Comparatie intre tromboza venoasa cerebrala asociata VITT si datele istorice din cohorta International Study on Cerebral Venin and Dural Sinus Trombosis. Fiecare bara orizontala reprezinta procentul de pacienti din fiecare categorie de scala Rankin modificata, care variaza de la 0 (fara simptome) la 5 (dizabilitate severa). 6 reprezinta decesul in timpul acestei internari in spital. Liniile diagonale si valorile p arata comparatii intre deces si dependenta (scor Rankin modificat 3-6) sau deces (scor Rankin modificat 6). VITT = trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. 31 (44%) din 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut dovezi de tromboza venoasa extracraniana, tromboza arteriala sau ambele, embolia pulmonara si tromboza vena porta hepatica fiind deosebit de frecvente (anexa p 5). Prin contrast, tromboza extracraniana a fost observata doar la unul (4%) din 25 de pacienti clasificati ca non-VITT. Acest pacient (pacientul D; apendicele p 3 ) a prezentat embolie pulmonara si tromboza venoasa hepatica in plus fata de tromboza venoasa cerebrala si a prezentat un numar de trombocite de 57 10 per L. Chiar daca pacientul nu a fost clasificat ca avand VITT in acest studiu, deoarece Cel mai mare D-dimer al ei a fost de numai 822 g/L, echipa clinica a tratat-o pentru VITT. Numarul de vene trombozate la prima venograma a fost mai mare in grupul VITT (mediana 3, IQR 24) decat in grupul non-VITT (2, 23; p=0041; apendicele pp 5, 11) . La neuroimagistica la momentul internarii, pacientii cu VITT au avut mai multe sanse de a avea semne de infarct venos multiplu (10 [14%] din 70 de pacienti) decat cei fara VITT (0 din 25 de pacienti; p=0046) si mai mult probabil sa aiba mai multe hemoragii intracerebrale (23 [33%] din 70 de pacienti) decat pacientii fara VITT (trei [12%] din 25 de pacienti; p=0045; apendicele p 5 ). Pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut niveluri mai scazute de fibrinogen la internarea in spital decat grupul non-VITT (tabelul 1 apendicele p 11), desi ambele mediane au fost in intervalul normal (1,94,3 g/L) . 56 (97%) din 58 de pacienti cu VITT care au fost investigati pentru anticorpi anti-PF4 utilizand un test ELISA au fost testati pozitivi; caracteristicile celorlalti doi pacienti sunt date in anexa (p 3; pacientii E si F) . Doi pacienti cu anticorpi anti-PF4 la ELISA au fost clasificati ca non-VITT folosind criteriile actuale, unul pentru ca numarul ei de trombocite nu a scazut niciodata sub 150 10 per L (pacient B) si celalalt pentru ca dimerii ei D nu au crescut niciodata peste 2000 g/ L (pacient C, anexa p 3 ). Am comparat cei 70 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT cu cei 25 de pacienti care au dezvoltat tromboza venoasa cerebrala fara dovezi de VITT dupa vaccinare, precum si cu datele istorice de la cei 624 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala din cohorta ISCVT (tabelul 1) .Pacientii cu VITT au fost semnificativ mai tineri decat pacientii care nu au avut VITT (tabelul 1). Toate cele 70 de cazuri de tromboza venoasa cerebrala asociata VITT au aparut dupa o prima doza de vaccin ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca), comparativ cu 21 (85%) din 25 de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala non-VITT, la care restul de patru pacienti au avut au primit prima doza (trei pacienti) sau a doua doza (un pacient) de vaccin BNT162b2 (PfizerBioNTech). Caracteristicile clinice ale trombozei venoase cerebrale au fost similare in grupurile VITT si non-VITT (anexa p 4). Distributia pe varsta a pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala asociata VITT a aratat o crestere brusca a frecventei cazurilor la pacientii cu varsta peste 45 de ani, in conformitate cu strategia de vaccinare COVID-19 din Marea Britanie (anexa p 10). Toti pacientii din acest studiu au fost vaccinati pana la 30 aprilie 2021 si inainte de aceasta data majoritatea persoanelor vaccinate in Marea Britanie aveau varsta de 45 de ani sau mai mult (anexa p 1). Cand a fost ajustata pentru rata de vaccinare din Regatul Unit pe grupa de varsta, folosind datele de la OpenSAFELY, schimbarea treptata a frecventei peste 45 de ani nu a mai fost evidenta (anexa p 10). Intervalul de timp median dintre vaccinare si aparitia simptomelor de tromboza venoasa cerebrala a fost de 9 zile (IQR 712) la pacientii cu VITT si de 11 zile (621) la cei fara VITT (tabelul 1 apendicele p 10). Un pacient cu VITT a dezvoltat stangacie a bratului stang la 40 de zile dupa prima si singura doza de vaccin ChAdOx1, prima manifestare a unei tromboze a venei corticale. Cu toate acestea, pacientul a dezvoltat o tromboza venoasa profunda, prima manifestare a VITT, la 21 de zile dupa vaccinare. Tromboza venoasa profunda a fost tratata initial cu tinzaparina, dar pacientul s-a dovedit a fi trombocitopenica inainte de inceperea acestui tratament. Acest pacient a fost singurul individ din intregul studiu care a primit orice forma de heparina in cele 2 saptamani premergatoare trombozei venoase cerebrale. Datele sunt mediana (IQR), n (%) sau n/N (%). Rezultatele sanguine au fost cele mai apropiate de data admiterii. Intervalele normale sunt de obicei fibrinogen 1.94.3 g/L, timpul de protrombina 1013 s si timpul de tromboplastina partiala activata 2330 s. VITT = trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. ISCVT=Studiu international asupra trombozei venoasei venoase cerebrale si a sinusului dural. Am trasat o histograma pentru cel mai mare D-dimer pe o scara logaritmica (figura 2B). Distributia a fost bimodala. Valoarea care separa cele doua bare goale din apropierea centrului graficului, cea mai mica dintre acestea fiind etichetata 1585, a fost log(D-dimer) 33, echivalent cu D-dimer de 1995 g/L. Prin urmare, aceasta distributie sprijina incorporarea unui prag de D-dimer de 2000 g/L in criteriile de diagnosticare a trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Dintre cei 75 de pacienti care s-au dovedit a fi trombocitopenici la cel mai scazut numar de trombocite, sapte au fost negativi pentru anticorpi anti-PF4 la testele ELISA. Doi dintre acesti pacienti au indeplinit criteriile initiale pentru VITT, cu trombocitopenie si dimeri D de varf mai mari de 2000 g/L, dar au fost negativi la doua teste ELISA diferite (Stago Asserachrom si Hyphen Zymutest; pacientii E si F; apendicele p 3). Am gasit dovezi care sustin ipoteza ca a existat un subgrup distinct de pacienti cu numar de trombocite sub 150 10 per L care, atunci cand au fost testati, au avut tendinta de a fi pozitivi pentru anticorpi anti-PF4, asa cum s-a prezis pentru grupul VITT (figura 2 A). Cu toate acestea, un pacient cu dovezi de anticorpi anti-PF4 la doua teste ELISA (Stago Asserachrom si Immucor Lifecodes) a avut cel mai mic numar de trombocite de 158 10 per L (pacient B; apendicele p 3). Etichetele axei x reprezinta limita cea mai inferioara a cosului, astfel incat eticheta 100 se refera la intervalul 100125, eticheta 126 se refera la intervalul 126157 si asa mai departe. Pacientii cu rezultate anti-PF4 atipice sunt descrisi in anexa (p 3) dupa cum urmeaza: pacientul cu un numar normal de trombocite si anticorpi anti-PF4 pozitivi este pacientul B; pacientul cu D-dimeri normali si anticorpi anti-PF4 pozitivi este pacientul C; cei doi pacienti cu D-dimeri mari si anticorpi anti-PF4 negativi sunt pacientii E si F. PF4=factor trombocitar 4. Am examinat populatia de studiu pentru dovezi din numarul lor de trombocite si rezultatele D-dimer ca ar putea exista doua subgrupuri, postulate a fi cei cu VITT si cei fara VITT. Avand in vedere dovezile existente ca anticorpii anti-PF4 sunt un marker de diagnostic fiabil pentru VITT, am clasificat de asemenea pacientii dupa statutul anti-PF4, dupa cum urmeaza: pozitiv la orice test, negativ la toate testele utilizate, incluzand intotdeauna cel putin un test ELISA, sau netestat. . 76 (80%) din 95 de pacienti au fost investigati pentru anticorpi anti-PF4 la unul sau mai multe teste de anticorpi anti-PF4. 74 de pacienti au fost testati cu cel putin un ELISA. 17 dintre acesti pacienti au fost testati suplimentar cu un test HIT chemiluminiscent automat (testul Acustar HIT-IgG), dintre care noua pacienti au fost pozitivi la ELISA, dar negativi la Acustar. Niciun pacient nu a fost pozitiv la Acustar si negativ la ELISA (anexa p 2). Sase pacienti au fost testati pe un test de activare a trombocitelor cu citometrie in flux (test Diapharma HITAlert) si un pacient pe un test de aglutinare pe gel (test Diamed ID-PaGIA Heparin/PF4 Antibody). Pacientii au fost numarati ca anti-PF4 pozitivi daca rezultatul prin orice metoda a fost pozitiv. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, am primit date despre 99 de pacienti de la colaboratori din 43 de spitale din Marea Britanie. Patru pacienti au fost exclusi deoarece nu aveau dovezi definitive de tromboza venoasa cerebrala la imagistica (anexa p 9). La 83 (87%) din 95 de pacienti, modalitatea pe care a fost prezentata tromboza venoasa cerebrala a fost venografia CT (figura 1). Cel mai mic numar de trombocite in timpul internarii a fost disponibil pentru toti cei 95 de pacienti, iar cel mai mare D-dimer a fost disponibil la 62 (89%) din 70 de pacienti cu VITT si 20 (80%) din 25 de pacienti fara VITT. Acest barbat in varsta de 50 de ani era cu mult inainte de vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 (AstraZeneca), dar 17 zile mai tarziu a dezvoltat o durere de cap, dureri abdominale, varsaturi, disfazie si confuzie. (A) CT axial fara contrast care arata un infarct venos hemoragic mare in lobul temporal stang. (FI). Venograma CT axiala. Sagetile indica goluri lasate de tromb in sinusul transvers stang (B, C) si sinusul sigmoid stang (D) si lipsa de opacificare a venei jugulare interne stangi (E). Fiecare structura poate fi comparata cu omologul sau bine opacizat din partea dreapta. (F) Angiografia pulmonara CT care arata un tromb in artera pulmonara stanga. Discutie Din cunostintele noastre, studiul nostru ofera cele mai detaliate informatii raportate pana in prezent cu privire la caracteristicile clinice si radiologice ale trombozei venoase cerebrale asociate VITT. Distributia de varsta a populatiei noastre de pacienti a fost inclinata catre varstele mai inaintate din cauza politicii din Marea Britanie de vaccinare mai intai a pacientilor in varsta, dar pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au fost mai tineri decat cei fara VITT. Alte constatari cheie au fost ca, in comparatie cu pacientii fara VITT, cei cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au avut tromboza venoasa mai extinsa si rate mai mari de infarcte multiple, hemoragii intracerebrale multiple si tromboza extracraniana. VITT a fost asociat cu mult mai mult deces sau dependenta la sfarsitul internarii in spital, dar atat utilizarea anticoagulantelor non-heparinice, cat si a imunoglobulinei intravenoase au fost asociate cu un rezultat imbunatatit. Pe masura ce aceste tratamente devin mai bine stabilite, rezultatele dupa tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT s-ar putea imbunatati. 16 Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Sanatate Vaccin impotriva coronavirusului rezumatul saptamanal al raportarii cartonasului galben. 17 Coutinho JM Zuurbier SM Aramideh M Stam J Incidenta trombozei venoase cerebrale: un studiu transversal. Raportul dintre pacientii cu VITT si pacientii fara VITT a fost de 2,8:1, asa cum era de asteptat din incidenta estimata a trombozei venoase cerebrale asociate VITT la persoanele care au primit o prima doza de vaccin ChAdOx2 (12,3 per milion) si incidenta de fond a trombozei venoase cerebrale in aceeasi subpopulatie in timpul perioadei de studiu de 4 luni (4,4 per milion), sugerand ca tromboza venoasa cerebrala nu a fost probabil legata de vaccinare in majoritatea sau in toate cazurile noastre non-VITT si ca nu a existat partinire semnificativa fata de raportarea cazurilor VITT. 9 per L) este considerat a exclude VITT in ghidurile existente publicate revizuite de colegi, 18 Oldenburg J. Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. , 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. 9 per L ca criteriu pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT in studiul de fata ar fi putut fi o slabiciune. In primul rand, definirea trombocitopeniei ca o scadere la mai putin de 50% a numarului de trombocite initial cunoscut este recomandata in starea analoga a trombocitopeniei induse de heparina. 20 Warkentin TE Roberts RS Hirsh J Kelton JG O definitie imbunatatita a trombocitopeniei imune induse de heparina la pacientii ortopedici postoperatori. 9 per L, a fost tratat ca avand VITT din cauza anticorpilor anti-PF4 pozitivi si a dimerului D foarte mare de 4985 g/L. Desi consideram trombocitopenia ca semn distinctiv pentru VITT, adoptarea unui prag dur de 150 109 per L pentru definirea riscurilor de trombocitopenie excluzand pacientii care au dovezi bune de VITT. Un numar normal de trombocite (in mod conventional 150 10 per L) este considerat a exclude VITT in ghidurile existente publicate revizuite de colegi, dar adoptand un prag de numar de trombocite mai mic de 150 10 per L ca criteriu pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT in studiul de fata ar fi putut reprezenta o slabiciune. In primul rand, definirea trombocitopeniei ca o scadere la mai putin de 50% a numarului de trombocite initial cunoscut este recomandata in starea analoga a trombocitopeniei induse de heparina. In al doilea rand, pacienta B (anexa p 3), care a fost exclusa din grupul nostru VITT, deoarece trombocitele sale. numarul nu a scazut sub 150 10 per L, a fost tratat ca avand VITT din cauza anticorpilor anti-PF4 pozitivi si D-dimer foarte mare de 4985 g/L. Desi consideram trombocitopenia ca semn distinctiv pentru VITT, adoptarea unui prag dur de 150 10 per L pentru definirea trombocitopeniei risca excluderea pacientilor care au dovezi bune de VITT. 9 per L si anticorpi anti-PF4 pozitivi, ceea ce este o dovada puternica pentru VITT, dar chiar si dupa teste repetate, D-dimerul ei nu a fost niciodata mai mare de 410 g/L. Pacienta D (9 per L si in plus fata de tromboza sinusului venos cerebral a avut dovezi de tromboza a venei hepatice, suspecta pentru VITT, chiar daca anticorpul ei anti-PF4 a fost negativ, totusi cel mai mare D-dimer a fost de doar 822 g/L. Nicio pacienta a indeplinit criteriile pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT utilizate in acest studiu, totusi ambele au fost considerate a avea VITT de catre clinicienii lor.In plus, facand D-dimerul mai mare de 2000 g/L o cerinta absoluta pentru diagnosticarea venoasa cerebrala asociata VITT tromboza ar fi putut fi suboptima.Pacienta C (anexa p 3) a avut tromboza sinusala venoasa cerebrala, un numar de trombocite de 110 10 per L si anticorpi anti-PF4 pozitivi, ceea ce este o dovada puternica pentru VITT, dar chiar si dupa testarea repetata a acesteia D- dimerul nu a fost niciodata mai mare de 410 g/L. Pacienta D (anexa p 3) a avut cel mai mic numar de trombocite de 37 10 per L si, in plus fata de tromboza ei cerebrala a sinusului venos, avea dovezi de tromboza a venei hepatice, suspecta pentru VITT, chiar daca anticorpul ei anti-PF4 a fost negativ, dar cel mai mare dimer D a fost de numai 822 g/L. Niciunul dintre pacienti nu a indeplinit criteriile pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT utilizate in acest studiu, dar ambii au fost apreciati ca au VITT de catre clinicienii lor. 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. 18 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. 18 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. , 19 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. Pe langa cel mai scazut numar de trombocite si cel mai mare D-dimer care au fost utilizate pentru a face diagnosticul de tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, alte trei caracteristici au aratat o asociere semnificativa cu diagnosticul: anticorpi anti-PF4, fibrinogen si tromboze venoase extracraniene. Specificitatea anticorpilor anti-PF4 a fost probabil subestimata in studiul nostru, deoarece singurii doi pacienti care au fost pozitivi pentru anticorp, dar care au fost clasificati ca non-VITT folosind criteriile actuale au fost pacientii B si C (anexa p 3) - adica pacientii cu VITT probabil care au fost cel mai probabil clasificate gresit. Cu toate acestea, pacientii E si F (anexa p 3) au avut dovezi pentru VITT, dar ambii au fost negativi pentru anticorpi anti-PF4 la doua teste ELISA diferite, sugerand ca un rezultat ELISA negativ nu ar trebui utilizat pentru a defini VITT ca improbabil sau pentru a opri investigatiile ulterioare, asa cum se recomanda in ghidurile existente. 9 per L), un D-dimer normal sau un test negativ de anticorpi anti-PF4, cu conditia ca alte dovezi sa sustina cu fermitate diagnosticul. Panel Criterii de diagnostic pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala determinata asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin (dovedita prin neuroimagistica si cu primul simptom de tromboza venoasa in 28 de zile de la vaccinarea impotriva COVID-19) si Trombocitopenie (cel mai mic) numarul de trombocite inregistrat <150 109 per L sau scaderea numarului de trombocite documentat la mai putin de 50% din valoarea initiala) si Anticorpi anti-PF4 (detectati prin ELISA sau test functional) Tromboza venoasa cerebrala probabila asociata cu VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin si Fie trombocitopenie, fie anticorpi anti-PF4 si Coagulopatie (D-dimer >2000 g/L sau fibrinogen <2,0 g/L fara alta explicatie, cum ar fi sepsis sever, malignitate sau traumatism sau interventie chirurgicala recenta) sau venoasa extracraniana tromboza (dovezi clinice sau imagistice cu debut de la vaccinarea impotriva COVID-19) Tromboza venoasa cerebrala posibila asociata VITT Tromboza venoasa cerebrala post-vaccin si E fie trombocitopenie, fie anticorpi anti-PF4 In evaluarea intervalului de la vaccinare, trebuie utilizata data primului simptom de tromboza venoasa, chiar daca acesta a fost un simptom al unei tromboze extracraniene. Nu a fost definita fereastra de timp retrospectiva in cadrul careia se poate utiliza un numar initial de tromboza venoasa pre-cerebrala pentru a defini o scadere mai mare de 50%, deoarece aceasta va depinde de evenimentele medicale care au avut loc intre timp. PF4=factor trombocitar 4. VITT=trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Aceste observatii ne determina sa propunem un nou set de criterii de diagnostic pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT (panoul). Un diagnostic de posibila tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT va alerta clinicienii cu privire la necesitatea urgenta de investigatii suplimentare pentru aceasta afectiune si este posibil sa evite utilizarea de heparine sau transfuzii de trombocite, daca este posibil. Un diagnostic de probabil VITT constituie dovezi suficiente pentru a oferi pacientului un tratament complet pentru aceasta afectiune, inclusiv imunoglobulina intravenoasa sau schimb de plasma. Un diagnostic cert va fi util pentru definirea unei populatii pentru studiile viitoare de cercetare asupra acestei afectiuni. Conform acestor criterii, este posibil sa se stabileasca un diagnostic de VITT probabil la pacientii cu un numar normal de trombocite (150 10 per L), un D-dimer normal sau un test negativ de anticorpi anti-PF4, cu conditia ca alte dovezi sa sustina puternic diagnostic. 9 per L. Aceasta strategie ar risca sa lipseasca pacientii cu VITT. Un pacient cu un numar scazut de trombocite poate avea in continuare anticorpi anti-PF4, asa cum a fost cazul pacientului B (la pacientii cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19, testarea anti-PF4 nu trebuie rezervata pacientilor cu trombocite la internare). sub 150 10 per L. Aceasta strategie ar risca sa lipseasca pacientii cu VITT. Un pacient cu un numar scazut de trombocite poate avea in continuare anticorpi anti-PF4, asa cum a fost cazul pacientului B ( apendicele pp 3-4 ) si un Diagnosticul de VITT ar trebui sa fie luat in considerare in timp ce sunt efectuate teste de diagnostic suplimentare, inclusiv alte hemograme complete. Clinicienii trebuie sa fie constienti de faptul ca pacientii cu tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT au mai multe sanse de a avea tromboza extracraniana decat alti pacienti cu tromboza venoasa cerebrala. Unii pacienti, cum ar fi pacientul A (figura 1 apendicele p 3), pot fi disfazici si au dificultati in a-si raporta simptomele. 21 Avanali R Gopalakrishnan MS Devi BI Bhat DI Shukla DP Shanbhag NC Rolul craniectomiei decompresive in managementul trombozei sinusurilor venoase cerebrale. Anticoagularea si tratamentul cu imunoglobulina intravenoasa au fost asociate cu o probabilitate mai mica de deces sau dependenta la sfarsitul internarii in spital, dar aceasta constatare este dificil de interpretat, deoarece cei mai bolnavi pacienti ar fi putut muri inainte ca aceste tratamente sa poata fi oferite, influentand rezultatele. In mod similar, asocierea dintre hemicraniectomia decompresiva si rezultatul slab reflecta probabil selectia pacientilor cu cea mai severa tromboza venoasa cerebrala pentru aceasta procedura invaziva. Cu toate acestea, rata mortalitatii de 54% dupa hemicraniectomia decompresiva pentru tromboza venoasa cerebrala asociata VITT este ridicata in comparatie cu o mortalitate istorica de 16% dupa aceasta procedura in tromboza venoasa cerebrala. 4 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. Relatia dintre transfuzia de trombocite si rezultatul slab in tromboza venoasa cerebrala asociata VITT pare sa sustina preocuparile cu privire la siguranta acestui tratament, dar constatarile sunt dificil de interpretat; la 12 (48%) din 25 de pacienti au oferit acest tratament, indicatia a fost sustinerea hemicraniectomiei decompresive, care a fost oferita doar pacientilor cu tromboza venoasa cerebrala severa. 12 Ferro JM Canhao P Stam J Bousser M-G Barinagarrementeria F et al. Prognosticul trombozei venei cerebrale si a sinusului dural: rezultatele Studiului international asupra trombozei venei cerebrale si a sinusului dural (ISCVT). Prezentam cel mai mare si mai detaliat studiu al trombozei venoase cerebrale asociate cu VITT pana in prezent, cu un grup de control bine adaptat format din pacienti care se prezinta la spitale din Marea Britanie cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19, dar fara dovezi de VITT. Cu toate acestea, studiul nostru are unele limitari. Numarul de pacienti din fiecare grup din studiul nostru a fost mic, din cauza raritatii acestor afectiuni. Studiul a fost insuficient pentru unele dintre comparatiile facute intre grupurile VITT si non-VITT. Desi studiul nostru va genera ipoteze importante pentru cercetari viitoare, nu putem trage concluzii despre alte populatii de pacienti cu tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea COVID-19. Comparatia dintre pacientii nostri cu cohorta istorica ISCVT mult mai mare ar putea fi confundata de varsta mai mare a pacientilor nostri, atribuita politicii de vaccinare COVID-19 din Regatul Unit, mai degraba decat VITT. Intervalul median dintre vaccinare si aparitia simptomelor ar putea fi o subestimare; in unele cazuri in care primul simptom de tromboza venoasa cerebrala a fost raportat ca durere de cap, acest simptom ar fi putut fi cauzat initial de alte mecanisme decat tromboza venoasa cerebrala si, de asemenea, pacientii cu un interval mai scurt ar fi putut fi raportati preferabil. Am fost dependenti de rapoartele radiologice locale pentru interpretarea scanarilor si de observatiile clinice de rutina, testele de laborator si radiologie, ceea ce ar fi putut duce la distorsiunea indicatiei. De exemplu, am gasit doar un pacient cu anticorpi anti-PF4, dar trombocite normale (pacient B; apendicele p 3), dar noua (45%) din 20 de pacienti cu trombocite normale nu au fost verificati pentru anticorpi anti-PF4, deci alte cazuri cu aceasta combinatie ar fi putut fi ratata. Nu am reusit sa tragem concluzii ferme despre tratamentele pentru tromboza venoasa cerebrala asociata cu VITT, deoarece nu am putut controla diferentele dintre caracteristicile initiale intre pacientii carora li sa oferit sau nu li s-au oferit acele tratamente. Testele de vaccinare impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19) au inclus un numar limitat de copii, asa ca este posibil sa nu fi detectat evenimente adverse rare, dar importante la aceasta populatie. Raportam 7 cazuri de miocardita acuta sau miopericardita la adolescenti de sex masculin sanatosi care s-au prezentat cu durere in piept, toate in decurs de 4 zile dupa a doua doza de vaccinare Pfizer-BioNTech COVID-19. Cinci pacienti au avut febra in timpul prezentarii. COVID-19 acut a fost exclus in toate cele 7 cazuri, pe baza rezultatelor testelor de reactie in lant a polimerazei cu transcriptie inversa in timp real pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 din probele obtinute prin utilizarea tampoanelor nazofaringiene. Niciunul dintre pacienti nu a indeplinit criteriile pentru sindromul inflamator multisistem la copii. Sase dintre cei 7 pacienti au avut rezultate negative ale testului de anticorpi nucleocapside coronavirus 2 cu sindrom respirator acut sever, ceea ce sugereaza ca nu exista o infectie anterioara. Toti pacientii au avut o troponina crescuta. RMN cardiac a evidentiat o crestere tardiva a gadoliniului, caracteristica miocarditei. Toti cei 7 pacienti si-au rezolvat simptomele rapid. Trei pacienti au fost tratati numai cu antiinflamatoare nesteroidiene, iar 4 au primit imunoglobulina intravenoasa si corticosteroizi. In acest raport, oferim un rezumat al cursului clinic si al evaluarii fiecarui adolescent. Nu a fost stabilita nicio relatie cauzala intre administrarea vaccinului si miocardita. Se recomanda cu tarie monitorizarea si raportarea continua catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri ale Administratiei pentru Alimente si Medicamente din SUA. La 11 decembrie 2020, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech coronavirus boala 2019 (COVID-19) pentru prevenirea COVID-19 pentru persoanele cu varsta 16 ani. 1 La 10 mai 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente a revizuit EUA pentru acest vaccin pentru a include copiii cu varsta 12 ani. 1 Vaccinul Pfizer ramane singurul vaccin cu EUA pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani. S-a demonstrat ca acest vaccin are o eficacitate de 94% pana la 95% in prevenirea infectiei cu COVID-19 la participantii cu varsta cuprinsa intre 16 si 55 de ani si o eficacitate de 100% in grupul celor cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani. 1, 2 Reactogenitatea sistemica a aparut mai frecvent la pacientii mai tineri si dupa a doua doza de vaccin. 1 Miocardita postimunizare este un eveniment advers rar cunoscut dupa alte vaccinari, in special dupa vaccinarea impotriva variolei. 3 Recent, mass-media de stiri au evidentiat rapoarte despre miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 care implica pacienti din armata SUA si pacienti din Israel. 4 , 5 Cohorta israeliana a identificat o predominanta masculina cu o incidenta de 1 din 20 000 (barbati cu varsta cuprinsa intre 18 si 30 de ani). Cu toate acestea, o legatura cauzala concludenta cu vaccinarea nu a fost confirmata in acest moment. In plus, 2 rapoarte de caz europene publicate recent descriu miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 la un barbat de 56 de ani cu COVID-19 anterior si un barbat de 39 de ani fara antecedente de COVID-19. 6, 7 In acest raport, rezumam cazurile a sapte adolescenti sanatosi de sex masculin cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani care au dezvoltat miocardita acuta sau miopericardita in decurs de 4 zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19, dintre care niciunul nu a indeplinit criteriile. pentru sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). Toti cei 7 pacienti au fost vaccinati in aprilie si mai 2021 si au fost raportati la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS). Ecocardiograma a fost normala. Troponina I a atins varful la 12,43 ng/mL (interval normal pentru acest spital: <0,80 ng/mL) (Tabelul 1). Un tampon nazofaringian pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) reactie in lant a polimerazei (PCR) a fost negativ, la fel ca anticorpul nucleocapsid SARS-CoV-2 seric al pacientului. Toate celelalte studii de diagnostic virale au fost negative (Tabelul 1). A ramas bine infatisat, stabil hemodinamic si in ritm sinusal normal pe tot parcursul celor 6 zile de spitalizare. El a primit 100 g (1,5 g/kg) de imunoglobulina intravenoasa (IgIV), apoi 10 mg/kg de metilprednisolon intravenos timp de 3 zile consecutive, urmate de o reducere planificata a prednisonului oral de 12 saptamani. El a primit, de asemenea, trei doze de 15 pana la 30 mg de ketorolac intravenos pentru durere. La 3 saptamani de la prezentare, troponina a revenit la normal. Un barbat, in varsta de 16 ani, s-a prezentat la un serviciu de urgenta cu oboseala, apetit scazut, febra de 38,3C si durere in piept si ambele brate la 2 zile dupa al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. doza. Nu a avut antecedente de simptome recente de boli virale si nicio expunere cunoscuta la COVID-19. Evaluarea a inclus o electrocardiograma (ECG) care a evidentiat disocierea atrioventriculara cu evadare jonctionala si supradenivelare ST si o crestere a troponinei I (2,59 ng/mL, interval normal pentru acest spital: <0,03 ng/mL). A fost transferat la PICU al unui spital de ingrijire tertiara pentru copii pentru suspectare de miocardita. Markerii inflamatori au fost usor crescuti, cu D-dimer 1,52 ug/mL, rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) de 43 mm/ora si proteina C reactiva (CRP) maxima de 12,3 mg/L (interval normal: <1,0 mg/dL). ). RMN cardiac a evidentiat cresterea tardiva a gadoliniului caracteristica pentru miocardita (Fig 1). O saptamana mai tarziu, a fost vazut in urmarire. S-a plans de oboseala usoara, dar nu a avut dureri in piept sau dificultati de respiratie, iar ECG-ul sau a evidentiat tahicardie, cu o frecventa cardiaca de 105 batai pe minut. S-a notat rezolutia segmentului ST. Ca urmare a tahicardiei sinusale, i s-a facut un monitor Holter de 48 de ore, care a evidentiat o frecventa cardiaca medie de 83 de batai pe minut cu o sarcina de contractie ventriculara prematura de 1%. Nu au fost observate alte aritmii. O ecocardiograma a fost normala. Au fost continuate zilnic colchicina (0,6 mg) si aspirina (325 mg). Un barbat in varsta de 19 ani, anterior sanatos, s-a prezentat la o urgenta generala cu durere toracica acuta si persistenta la 3 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. S-a simtit rau timp de 3 zile dupa vaccinare, cu mialgii, oboseala, slabiciune si febra subiectiva de grad scazut. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat supradenivelare difuza a ST in concordanta cu leziuni miocardice acute sau pericardita. Cateterismul cardiac de urgenta a evidentiat artere coronare normale si functie normala a ventriculului stang. Troponina T initiala de inalta sensibilitate (232 ng/L, interval normal: <14 ng/L) si CRP (6,7 mg/dL, interval normal: <1,0 mg/dL) au fost foarte crescute. RMN-ul cardiac a confirmat miocardita pe baza constatarii unei intensificari tardive de gadoliniu pe peretele median de-a lungul segmentului bazal de perete inferolateral. Un tampon nazofaringian pentru SARS-CoV-2 a fost negativ. A ramas stabil hemodinamic si a fost externat 2 zile mai tarziu cu diagnosticul de miopericardita. A fost tratat cu 1 doza de 30 mg de ketorolac intravenos, 0,6 mg colchicina pe zi si 650 mg aspirina de 3 ori pe zi. Un barbat in varsta de 17 ani, anterior sanatos, a prezentat dureri in piept la 2 zile dupa al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. Durerea toracica a fost mai grava atunci cand era intins si a fost asociata cu dureri de brat stang si parestezii. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat unde T anormale cu supradenivelare difuza a ST in concordanta cu pericardita (Fig 2). Studiile de laborator notabile au inclus troponina I crescuta (5,550 ng/ml, interval normal: <0,045 ng/ml), peptida natriuretica N-terminala pro-creier (NT-proBNP) (376 pg/ml, interval normal: <100 pg/mL). ) si CRP (25,3 mg/L, interval normal: <1,0 mg/dL). Ecocardiograma a evidentiat functionarea normala si coronarele, lipsa efuziei, insuficienta valvulara mitrala si aortica si scaderea fortei ventriculare stangi bazolaterale si regionale posterioare. RMN cardiac a evidentiat o intensificare intarziata la nivelul segmentului anterolateral bazal subepicardic al ventriculului stang si al segmentelor inferolaterale bazale pana la mijlocul ventriculare, in concordanta cu necroza miocardica. Au existat dovezi de fibroza difuza pe imagistica ponderata T1 si edem miocardic pe cartografierea T2. Rezultatele pentru anticorpul de varf SARS-CoV-2 au fost pozitive, iar anticorpii nucleocapsid au fost negativi. Examenul pentru alte infectii si rezultatul unei analize de droguri din urina au fost negative. Troponina a atins varful la 12.200 ng/mL. Simptomele pacientului s-au rezolvat cu ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore si a fost externat la 48 de ore. Pe baza caracteristicilor durerii toracice, a rezultatelor ECG si a raspunsului prompt la medicatia antiinflamatoare, a fost suspectata implicarea pericardica. Prezenta markerilor cardiaci crescuti si a inflamatiei pe RMN cardiac a determinat diagnosticul de miopericardita. La o saptamana de urmarire, a ramas asimptomatic cu troponina, CRP si ECG normale; ecocardiograma a ramas neschimbata. Un barbat in varsta de 18 ani, inainte de bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept la 3 zile dupa ce a primit al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. La scurt timp dupa vaccinare, a dezvoltat stare de rau, artralgie, mialgie si febra subiectiva. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Cu doua zile inainte de internare, el a observat dureri toracice la mijlocul sternului si s-a prezentat la medicul sau primar, care a notat supradenivelarea ST pe ECG, ceea ce a determinat transferul la un serviciu de urgenta, unde evaluarea a evidentiat o crestere a troponinei T (1,09 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/ mL), supradenivelare ST pe ECG si ecocardiograma normala. RMN cardiac a evidentiat edem, hiperemie si fibroza, in concordanta cu miocardita. Rezultatele pentru o PCR nazofaringian SARS-CoV-2 au fost negative, iar testarea anticorpilor a evidentiat un varf pozitiv si anticorpi nucleocapside negativi pentru SARS-CoV-2. Testarea troponinei s-a redus pe parcursul spitalizarii de 3 zile, iar telemetria a ramas normala. El a fost tratat cu 70 g IgIV si a primit 30 mg metilprednisolon intravenos la fiecare 12 ore pentru 2 doze, urmat de prednison 30 mg oral de doua ori pe zi, cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. De asemenea, a primit ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore la nevoie pentru durere si a fost externat cu o reteta de 30 de zile pentru aspirina 81 mg pe cale orala o data pe zi. La prima sa urmarire in ambulatoriu, saptamana urmatoare, s-a simtit bine, troponina s-a normalizat si atat ecocardiograma, cat si ECG au ramas normale. Un barbat in varsta de 17 ani, anterior bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept. Simptomele sale au inceput la 3 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19, cu dureri in gat, cefalee, tuse uscata si dureri corporale. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Apoi a facut febra subiectiva si a fost tratat pentru suspiciune de faringita streptococica cu amoxicilina; cu toate acestea, un tampon de gat a dat un rezultat negativ al testului antigen streptococic. A doua zi, a dezvoltat o durere toracica in mijlocul sternului, care era mai grava atunci cand statea culcat si iradia catre bratul stang. Evaluarea in ED a evidentiat o crestere a troponinei T (3,21 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/mL), cresterea ST pe ECG si functie si structura normale pe ecocardiograma. RMN cardiac initial a evidentiat o intensificare difuza, aproape completa transmurala a peretelui liber al ventriculului stang al gadoliniului. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 au fost negative; Testarea anticorpilor a evidentiat anticorpi nucleocapside pozitivi si negativi pentru SARS-CoV-2. A primit 70 g IgIV si a inceput sa administreze metilprednisolon 30 mg intravenos la fiecare 12 ore (2 doze), apoi a trecut la prednison 30 mg pe cale orala la fiecare 12 ore, cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. De asemenea, a primit ibuprofen 600 mg pe cale orala la fiecare 6 ore in primele 3 zile si apoi la nevoie. A fost externat din spital cu o reteta de 30 de zile pentru aspirina 81 mg pe cale orala o data pe zi. Nivelul troponinei a scazut initial cu 50% in primele 48 de ore, dar, in a treia zi de la internare, a existat o crestere acuta care s-a sustinut timp de 12 ore inainte de reducerea in serie. La externare, troponina T a ramas crescuta (0,96 ng/ml, interval normal: <0,01 ng/ml). Telemetria in timpul spitalizarii de 5 zile a evidentiat ocazional contractii ventriculare premature monomorfe si bradicardie sinusala in timpul somnului, dar in rest a fost normala. Ecocardiogramele in serie au fost normale. La urmarirea la 4 zile dupa externare, ecocardiograma a fost normala, dar ECG a evidentiat anomalii difuze ale undei T. Troponina T a urcat dupa internare si a ramas crescuta pe toata durata spitalizarii. Durerea toracica s-a rezolvat dupa administrarea a 6 mg de morfina in evaluarea initiala a ED. Telemetria a fost normala pe toata durata spitalizarii. A fost externat la 3 zile de la internare. El nu se intorsese inca pentru o vizita de urmarire la momentul prezentarii cererii. Un barbat in varsta de 16 ani, anterior bine, a fost internat cu o plangere principala de durere in piept. Simptomele sale initiale au inceput la 3 zile dupa cel de-al doilea vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 cu stare de rau si febra subiectiva. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. Cu o seara inainte de internare, a dezvoltat durere toracica acuta in mijlocul sternului, care a durat aproximativ 18 ore. Evaluarea in ED a evidentiat o crestere a troponinei T (0,66 ng/mL, interval normal: <0,01 ng/mL) si cresterea ST pe ECG, dar functie si structura normale pe ecocardiograma. RMN cardiac a evidentiat edem difuz si cresterea tardiva a gadoliniului subepicardic. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 au fost negative, iar testarea anticorpilor a evidentiat un varf pozitiv si anticorpi nucleocapside negativi pentru SARS-CoV-2. A fost tratat cu 70 g IgIV si a inceput sa ia prednison 30 mg pe cale orala de doua ori pe zi, cu o scadere treptata timp de 4 saptamani. Nu a primit niciun medicament antiinflamator nesteroidian (AINS). Un barbat in varsta de 14 ani, anterior sanatos, s-a prezentat la o clinica de urgenta cu durere pleuritica in piept si dificultati de respiratie la 2 zile dupa ce a primit al doilea vaccin Pfizer-BioNTech. O febra masurata de 38,3C a inceput in ziua vaccinarii. Nu avea antecedente recente sau indepartate de boli virale si nici expuneri cunoscute la COVID-19. ECG a evidentiat supradenivelarea segmentului ST in concordanta cu pericardita acuta. Evaluarea suplimentara a inclus o ecocardiograma care a evidentiat functia sistolica a ventriculului stang si drept deprimata usor si troponina I crescuta (22,1 ng/ml, interval normal: <0,045 ng/ml). Temperatura lui maxima a fost de 38,6C in ziua internarii. Rezultatele unei PCR nazofaringiene SARS-CoV-2 si a unui anticorp nucleocapsid seric au fost ambele negative. In ziua a 3-a de spital, RMN-ul cardiac a evidentiat zone cu valori T2 ridicate care indica edem, heterogenitate T1 precoce postcontrast indicand hiperemie si intensificare tardiva cu gadoliniu indicand fibroza miocardica, toate in principal in peretele liber subepicardic mijlociu si apical al ventriculului stang. A fost tratat cu AINS (ketorolac la 30 mg o data, urmat de naproxen la 250 mg la 12 ore) si furosemid. Ecocardiograma s-a imbunatatit la 1 zi dupa internare. A fost externat in ziua 4 de spital pe baza ameliorarii simptomelor si a fractiei de ejectie; troponina a scazut la 8,02 ng/mL. Diagnosticul sau final a fost miopericardita. La urmarire 13 zile mai tarziu, el a aparut bine, dar a raportat dureri in piept la efort, in ciuda instructiunilor de a evita exercitiile intense. Un ECG a evidentiat modificari nespecifice ale undei T, iar ecocardiograma a fost normala. Raportam 7 cazuri de miocardita sau miopericardita clinica care s-au dezvoltat la barbati cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani in decurs de 4 zile de la primirea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 fara nicio dovada de infectie acuta cu SARS-CoV-2 care nu sa indeplineasca criteriile pentru MIS-C. Evaluarea diagnostica extinsa pentru alte etiologii de miocardita a fost negativa (Tabelul 1), inclusiv agentii patogeni respiratori din tampoane nazofaringiene, teste PCR serice si serologii infectioase. In plus, toate RMN-urile cardiace au fost diagnosticate pentru miocardita pe baza criteriilor Lake Louise modificate, mai degraba decat a caracteristicilor MIS-C descrise de Blondiaux et al8 (edem miocardic difuz fara dovezi de crestere tardiva a gadoliniului).9 Au existat unele sugestii de anormalitate a ventriculului stang. incordare ecocardiografica miocardica corespunzatoare regiunilor de necroza miocardica la RMN cardiac (pacient 3). Toti pacientii din aceasta serie au avut miocardita sau miopericardita, care este termenul pentru diagnosticul atat al inflamatiei miocardice, cat si al pericardiei. Acesti termeni sunt adesea folositi in mod interschimbabil, ceea ce poate face ca supravegherea acestor boli sa fie dificila. Miocardita si pericardita sunt boli rare. Adevarata incidenta initiala a miocarditei este necunoscuta si variaza in functie de sezon, geografie si varsta: s-a raportat ca apare la 1,95 la 100 000 de ani-persoana la copiii cu varsta <15 ani in Finlanda si la 2,16 cazuri la 100 000 de militari americani. membri intr-o perioada de 30 de zile.10 Este mai frecventa la indivizii de sex masculin si, in randul copiilor, dezvaluie un model de incidenta bimodal, cu varfuri la varsta <2 ani si in adolescenta.11 Se recomanda o evaluare a potentialelor cauze virale, desi, de obicei, nu se gaseste o cauza.12 Au existat raportari anterioare de miocardita dupa vaccinarea impotriva variolei.10 La pacientii cu miocardita, se recomanda restrictia de la sporturile de competitie timp de cel putin 3 luni pana la inlaturarea de catre un cardiolog pentru a evita evenimentele cardiace bruste in timpul inimii. muschiul se reface.13 Se cunosc mai putine despre incidenta adevarata a pericarditei. Pericardita poate aparea in contextul unei varietati de boli infectioase si neinfectioase.14 Intr-un studiu efectuat pe pacienti cu varsta 16 ani in Finlanda, rata de incidenta a spitalizarilor pentru pericardita acuta a fost de 3,32 la 100 000 de ani-persoana, cu persoanele de sex masculin fiind mai ridicate. risc decat indivizii de sex feminin,15 si, in 2007, incidenta pericarditei acute intr-un studiu a fost de 27,7 cazuri la 100 000 de locuitori pe an.16 Tratamentul miocarditei si pericarditei poate varia considerabil in functie de caracteristicile pacientului, starea clinica, cauza de baza, si preferinta medicului. In concordanta cu o preponderenta masculina cunoscuta a miocarditei si pericarditei, toti cei 7 pacienti au fost barbati.10 Studiile clinice Pfizer-BioNTech au evidentiat o reactogenitate sistemica si o imunogenitate crescute la participantii mai tineri la studiu dupa vaccinul ARNm.1 De exemplu, 41,5% dintre adolescenti au dezvoltat frisoane dupa doza 2, comparativ cu 35,1% dintre subiectii cu varsta cuprinsa intre 18 si 55 de ani.1 In termeni de imunogenitate, o analiza a titrurilor de neutralizare 50% SARS-CoV-2 la 1 luna dupa doza 2 a evidentiat un titru mediu geometric (GMT) mai mare la copiii cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani (GMT = 1239,5), comparativ cu subiectii cu varsta cuprinsa intre 16 si 25 de ani ( GMT = 705,1).1 Evenimentele adverse au aparut adesea mai frecvent dupa doza 2 si in decurs de 2 zile dupa vaccinare si au inclus durere la locul injectarii, oboseala, mialgie, frisoane, artralgie, febra, umflare sau roseata la locul injectarii, greata, stare generala de rau si limfadenopatie. 1 Este posibil ca miocardita sau miopericardita sa fie un eveniment advers suplimentar rar legat de reactogenitatea sistemica, dar, in prezent, nu a fost stabilita o asociere cauzala intre acest vaccin si miopericardita. In seria noastra de cazuri, 6 pacienti au primit tratament cu AINS. Patru pacienti au primit IgIV si prednison oral; 1 dintre acesti 4 pacienti a primit initial doze mari de metilprednisolon (Tabelul 1). Recunoasterea unei posibile relatii temporale dintre vaccinul COVID-19 si miocardita este critica, deoarece diagnosticul corect poate scuti adolescentii sanatosi si adultii tineri care prezinta dureri in piept si supradenivelare ECG ST de la proceduri medicale invazive inutile, cum ar fi cateterismul cardiac. Nu este clar daca tratamentul cu IgIV si/sau corticosteroizi, in absenta criteriilor MIS-C, este justificat pentru toate cazurile de miocardita care se dezvolta temporar dupa vaccinarea COVID-19. In special, 3 pacienti s-au recuperat numai cu terapia AINS. Miocardita si miopericardita dupa vaccinarea COVID-19 par rare. Incepand cu 23 mai 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor raporteaza ca 1 560 652 de persoane cu varsta <18 ani au finalizat o serie de 2 doze de vaccin COVID-19.17 Dintre acestia, 652 758 de adolescenti au primit a doua doza >14. zile in urma.17 In prezent, vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 este singurul vaccin COVID-19 autorizat pentru copiii cu varsta <18 ani in Statele Unite. Indemnam medicii si furnizorii de servicii medicale sa ia in considerare miocardita in evaluarea adolescentilor si adultilor tineri care dezvolta dureri in piept dupa vaccinarea COVID-19. Toate cazurile de miocardita la pacientii cu vaccinare recenta impotriva COVID-19 trebuie raportate prompt la VAERS. Seria noastra de cazuri are limitari inerente. Am compilat cazuri prin comunicari personale intre colegi, mai degraba decat prin utilizarea unui sistem de supraveghere sistematica pentru a identifica cazurile. Nu a fost posibil sa se excluda toate etiologiile alternative, inclusiv etiologiile idiopatice si alte infectioase si nu a existat o evaluare sistematica a diagnosticului pentru alte etiologii virale. Biopsia cardiaca nu a fost efectuata niciunui pacienti, deoarece toti erau stabili clinic in timpul spitalizarii. Cu toate acestea, niciun pacient nu a avut dovezi ale unei boli virale simptomatice anterioare sau concomitente de implicat ca etiologie a miocarditei, iar lipsa eozinofiliei descurajeaza o reactie de hipersensibilitate. Fiziopatologia miocarditei la acesti pacienti este nedeterminata si nu stim daca este aceeasi sau diferita de miopericardita sau miopericardita clasica dupa alte vaccinuri, asociate cu COVID-19 acut, sau cu MIS-C.10,1820 Avand in vedere natura unei serii de cazuri, nu putem determina rata de incidenta a miocarditei si miopericarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19. In cele din urma, un rezultat negativ al testului de anticorpi nucleocapside nu exclude in mod concludent posibilitatea unei infectii naturale. In acest raport, rezumam o serie de cazuri din SUA de miocardita si miopericardita dupa vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech COVID-19 la barbati adolescenti. Toate cazurile din acest raport au aparut dupa a doua doza de vaccin. Din fericire, niciunul dintre pacientii nostri nu a fost grav bolnav si fiecare a fost externat din spital. In prezent, nu exista o relatie de cauzalitate certa intre aceste cazuri si administrarea vaccinului. Incepand cu 12 mai 2021, copiii din Statele Unite cu varsta 12 ani sunt acum eligibili pentru a primi vaccinul Pfizer-BioNTech. Medicii de asistenta medicala primara si medicii de urgenta si furnizorii de asistenta medicala ar trebui sa considere miocardita o etiologie a durerii toracice la pacientii cu vaccinare recenta cu ARNm COVID-19. In toate cazurile au fost observate o crestere a troponinei serice, un ECG anormal si un RMN cardiac anormal (Tabelul 2). Se recomanda o evaluare a infectiei acute cu COVID-19 (prin PCR a probei de tract respirator) si a bolii anterioare (prin nucleocapsida SARS-CoV-2 si anticorpii proteinei spike) pentru toate cazurile de miocardita care apar dupa vaccinarea ARNm COVID-19, precum si ca o evaluare cuprinzatoare pentru a exclude alte cauze infectioase si neinfectioase. Beneficiile vaccinarii depasesc semnificativ riscurile posibile. Persoanele si medicii sunt incurajati sa urmeze indrumarile Comitetului consultativ privind practicile de imunizare ale Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor.21 Toate cazurile de miocardita cu sau fara pericardita care apar dupa vaccinarea COVID-19 trebuie raportate prompt catre VAERS. Studiile privind vaccinurile COVID-19 pe baza de ARNm au aratat ca acestea sunt frecvent asociate cu efecte adverse usoare in primele 24-48 de ore dupa administrare, inclusiv durere si umflare la locul injectarii, oboseala, dureri de cap, dureri musculare, frisoane, febra si greata [13]. Desi efectele adverse mai severe in urma vaccinarii impotriva COVID-19 sunt rare, ele pot aparea. In aceasta serie de cazuri, oferim rezultate detaliate ale imagisticii clinice si cardiovasculare la cinci pacienti tineri adulti de sex masculin cu miocardita acuta dupa vaccinarea ARNm COVID-19. In ceea ce priveste constatarile CMR la pacientii nostri, toti cei cinci pacienti au indeplinit criteriile actualizate din 2018 Lake Louise CMR pentru miocardita acuta [14]. Interesant, LGE si edem miocardic la pacientii nostri sunt localizate predominant pe segmentele LV bazale si laterale medii. O astfel de distributie a edemului miocardic si a LGE pe CMR a fost observata in mod similar in alte serii de cazuri de adulti si populatie pediatrica [5,6,7,8,9,10, 15, 16]. Studiile anterioare sugereaza ca aceasta distributie a LGE are un prognostic mai bun in comparatie cu LGE localizata in segmentele septale [17]. Seria noastra de cazuri se adauga unui numar tot mai mare de serii de cazuri publicate recent, care sugereaza o posibila asociere intre miocardita acuta si vaccinarea ARNm COVID-19, predominant la barbati cu varsta sub 40 de ani. In cea mai mare astfel de serie, de catre Montgomery si colab., doar 8 dintre cei 23 de pacienti (toti barbati cu varsta cuprinsa intre 20-51 de ani) au fost supusi CMR [9]. Dintre acestea 8, toate au indeplinit criteriile Lake Louise CMR pentru miocardita acuta, dar modelul specific si localizarea LGE nu au fost raportate [9]. In mod similar, Larson si colab. a descris LGE petice la 8 barbati sanatosi cu varsta cuprinsa intre 21 si 56 de ani diagnosticati cu miocardita acuta la 2-4 zile dupa ce au primit vaccinarea COVID-19, dar din nou nu a fost descris un model mai specific [8]. Alte serii de cazuri de Rosner et al., Shaw et al., Dickey et al. si Kim si colab. a gasit un model pe CMR identic cu cel descris in seria noastra [5,6,7, 10]. O serie de cazuri suplimentara de Marshall si colab. au gasit rezultate similare CMR la 7 pacienti adolescenti de sex masculin, ceea ce sugereaza ca constatarile CMR in acest scenariu clinic pot aparea pe grupuri de varsta [11]. In conformitate cu seria de cazuri publicate anterior, toti pacientii nostri erau barbati mai tineri de 40 de ani. Potrivit Comitetului Consultativ pentru Practici de Imunizare al CDC, la 11 iunie 2021, au existat 52 de milioane de doze de COVID-19 pe baza de ARNm administrate la persoane cu varsta cuprinsa intre 12 si 29 de ani, iar in cadrul acestui grup au existat doar 323 de cazuri confirmate de miocardita, pericardita sau miopericardita [18]. Dintre acesti 323 de pacienti, varsta medie a fost de 19 ani, 291 (90%) erau barbati, iar intervalul median de la vaccinare pana la aparitia simptomelor a fost de 2 zile [18]. Din literatura anterioara, se pare ca miocardita apare de obicei mai frecvent la barbati, iar incidenta este cea mai mare in randul adolescentilor si adultilor tineri [19, 20]. Mecanismul (mecanismele) patofiziologice care stau la baza prevalentei mai mari a miocarditei acute la barbati este putin inteles, dar datele limitate sugereaza ca testosteronul crescut poate contribui la miocardita acuta prin cresterea legarii virale de miocite [21], inhiband populatia de celule antiinflamatorii [22]. ] si suprareglarea genelor de remodelare fibrotica cardiaca [23]. Pe de alta parte, estrogenul poate juca un rol protector in miocardita prin stimularea celulelor T regulatoare inhibitoare si inhibarea celulelor T proinflamatorii [23, 24]. Daca, de fapt, exista o relatie cauzala intre vaccinarea COVID-19 si miocardita acuta la aceasta populatie de pacienti - pe care aceasta serie de cazuri nu o stabileste definitiv - mecanismul de baza este neclar in acest moment. Au fost raportate cazuri rare de miocardita dupa vaccinari pentru alte boli. Miocardita si pericardita au fost raportate dupa vaccinarea impotriva variolei, iar biopsia endomiocardica in astfel de cazuri a sugerat o etiologie mediata imunologic [25]. Deoarece infectia cu SARS-CoV-2 are ca rezultat un raspuns hiperinflamator al gazdei, este plauzibil ca vaccinarea sa stimuleze in cazuri rare un raspuns imun similar cu efecte cardiace directe. Urmarirea speckle bidimensionala cu ecocardiografie si urmarirea caracteristicilor cu CMR pot masura cantitativ mecanica miocardica (deformarea) in directia longitudinala; si s-a demonstrat ca o scadere a GLS detecteaza disfunctia VS inainte de a se identifica o reducere a FEVS [26]. Interesant, trei dintre cei cinci pacienti ai nostri au avut GLS redus sau la limita. In miocardita acuta, tulpina VS redusa s-a dovedit a fi predictiva a rezultatelor adverse, chiar si la pacientii cu FEVS conservata [27]. Urmarirea clinica mai lunga poate ajuta la intelegerea daca anomaliile CMR observate sunt temporare in contextul unei stari inflamatorii ridicate sau de durata mai lunga si daca ajuta la prezicerea oricaror evenimente adverse relevante clinic sau deteriorarea functiei cardiace. In statul Rhode Island, un total de 693.578 de persoane au primit vaccinarea COVID-19 cu cel putin o doza si un total de 635.432 de persoane sunt complet vaccinate impotriva infectiei cu COVID-19 [28]. Aceasta serie de cazuri sugereaza ca prevalenta estimata a miocarditei acute dupa vaccinarea COVID-19 este foarte scazuta, dar medicii ar trebui sa fie vigilenti in diagnosticarea acestor pacienti care prezinta dureri in piept dupa vaccinarile COVID-19, mai ales pe masura ce extindem vaccinarea COVID-19 la mai mult. populatie mai tanara. In timp ce, conform Comitetului consultativ CDC privind practicile de imunizare, incepand cu 11 iunie 2021, 96% dintre acesti pacienti au fost internati in spital, marea majoritate au avut cursuri clinice similare cu cele observate la toti cei 5 pacienti ai nostri - niciun deces, rezolvarea simptomelor cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si spitalizare relativ scurta [18]. Cu toate acestea, este necesara o urmarire clinica continua a acestor pacienti, poate cu repetarea CMR in 3-6 luni, pentru a intelege mai bine daca exista efecte semnificative pe termen mediu si lung ale miocarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Limitari Avand in vedere ca aceasta este o serie mica de cazuri dintr-un singur centru tertiar din statul Rhode Island, este important de subliniat ca nu putem oferi o relatie cauzala si de fapt ofera doar o posibila asociere a miocarditei acute cu vaccinarea ARNm COVID-19. Nu avem date de urmarire pe termen lung despre acesti pacienti si nu putem stabili relevanta miocarditei acute pentru eventuala primire a unei viitoare doze de rapel de vaccinare COVID-19. In ciuda acestor limitari, este de remarcat faptul ca prezentarea clinica si constatarile CMR la acesti pacienti par in concordanta cu serii de cazuri publicate anterior de miocardita acuta dupa ce au primit vaccinarea mRNA COVID-19. Punct de practica Ghid clinic pentru tinerii cu miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 Societatea Canadiana de Pediatrie acorda permisiunea de a tipari copii unice ale acestui document de pe site-ul nostru web. Pentru permisiunea de a retipari sau reproduce mai multe copii, va rugam sa consultati politica noastra privind drepturile de autor. Autor(i) principal(i) Peter D. Wong, Brian W. McCrindle, Kenny Wong, Michael Khoury, Kevin Chan, Marina Salvadori; Societatea Canadiana de Pediatrie, Comitetul de ingrijire acuta, Comitetul comunitar de pediatrie Rezumat Acest punct de practica isi propune sa ofere indrumari clinice privind miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech si Moderna). Beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 depasesc riscurile, iar vaccinul este recomandat tuturor persoanelor eligibile, inclusiv copiilor si tinerilor in al 12-lea an si peste. Un risc mic crescut de miocardita si pericardita (< 1 caz la 10.000) a fost raportat in urma vaccinarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 in Canada si la nivel international, cel mai adesea in randul adolescentilor si adultilor tineri cu varsta < 30 de ani, barbati si dupa al doilea doza. Desi acest semnal de siguranta are loc la rate de fond mai mari decat cele asteptate, majoritatea cazurilor sunt usoare. Acest document reflecta opinia expertilor si dovezile disponibile, care sunt limitate. Acesta va fi actualizat pe masura ce devin disponibile informatii suplimentare si pe masura ce persoanele mai tinere sunt imunizate impotriva COVID-19. Cuvinte cheie: Miocardita; pericardita; Vaccin covid19; tineri Abrevieri: AEFI Evenimente adverse dupa imunizare CBC Hemograma completa CMR rezonanta magnetica cardiaca CRP proteina C reactiva CT Computer tomografie ECG Electrocardiograma ESR Viteza de sedimentare a eritrocitelor IMPACT Programul de monitorizare a imunizarii din Canada MIS-C activ Sindrom inflamator multisistem la copii Comitetul national consultativ pentru imunizare NACI AINS Agenti antiinflamatori nesteroidieni PCP Furnizor de asistenta medicala primara PCR Reactia in lant a polimerazei PHAC Agentia de Sanatate Publica a Canadei WBC Globule albe fundal Din mai 2021, au existat rapoarte internationale din Israel si Statele Unite ale miocarditei si pericarditei in urma vaccinarii ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech si Moderna) [1]-[5]. Canada a raportat, de asemenea, cazuri [6][7]. La inceputul lunii iunie 2021, Agentia de Sanatate Publica a Canadei (PHAC) a comunicat ca ratele observate de miocardita si pericardita nu au fost mai mari decat s-ar fi asteptat la populatia generala si ca nu a fost stabilita o relatie cauzala clara [6][8] [9]. Cu toate acestea, numarul de cazuri in crestere ulterioara (< 1 caz la 10.000) sugereaza o asociere semnificativa statistic [10]. Estimarea cu acuratete a incidentei reale a fost o provocare din cauza spectrului larg de prezentare clinica si a capacitatii limitate de a recunoaste un eveniment rar legat de vaccin. Pentru a reduce transmiterea COVID-19 si a preveni bolile si complicatiile, inclusiv sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), vaccinarea continua sa fie recomandata tuturor persoanelor eligibile, inclusiv oricarei persoane aflate in al 12-lea an si peste. Beneficiile reducerii complicatiilor generale, a deceselor si a spitalizarilor din cauza infectiilor cu COVID-19 continua sa depaseasca riscurile in populatiile eligibile [6][8][9][11]. Acest punct de practica ofera indrumari clinice privind miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Acesta va fi actualizat pe masura ce devin disponibile informatii suplimentare. Identificare Rapoartele internationale de miocardita si pericardita in urma vaccinarii ARNm COVID-19 [1]-[3][10][12][13] indica faptul ca: Cazurile au fost raportate mult mai frecvent dupa a doua doza [8] . . Debutul simptomelor a fost de obicei in cateva zile (punctul maxim 1-3 si pana la 7 zile) dupa vaccinare [8] . . Cazurile au fost in principal adolescenti si adulti tineri (< 30 de ani) [8] . . Cazurile au fost mai des de sex masculin comparativ cu femei [8] . . Cazurile au fost caracterizate de boala usoara, care a raspuns bine la tratamentul conservator si la repaus, cu rezolutie rapida a simptomelor [8]. Pericardita. Cauzele bolii pericardice pot fi atat infectioase, cat si neinfectioase. In tarile dezvoltate, virusurile sunt cel mai frecvent agent etiologic, in timp ce tuberculoza este cauza cea mai frecventa la nivel global si in tarile in curs de dezvoltare [14]. Diagnosticul de pericardita acuta necesita prezenta a cel putin 2 din urmatoarele 4 [14]: Durere toracica pericardica (ascutita, pleuritica, ameliorata prin ridicarea in picioare si aplecarea inainte) Frecare pericardica Denivelare larg raspandita de ST sau deprimare PR la ECG Revarsat pericardic (nou sau agravare) Descoperiri suplimentare de sustinere includ markeri inflamatori crescuti (CRP, VSH, numar de leucocite) sau dovezi de inflamatie pericardica in tehnicile imagistice (CT, CMR). Cu toate acestea, cele mai multe cazuri raportate de pericardita dupa vaccinarea ARNm au avut markeri inflamatori normali sau doar usor crescuti [15]. Miocardita. Miocardita este o boala inflamatorie a miocardului [16][17]. Se poate prezenta cu o serie de simptome clinice, de la durere toracica usoara cu modificari tranzitorii ale electrocardiogramei (ECG) pana la aritmii, insuficienta cardiaca si soc cardiogen [18][19]. Colaborarea Brighton a subliniat definitia cazului pentru cazuri definitive, probabile si posibile de miocardita pe baza prezentarii clinice si a criteriilor de diagnostic cu constatari imagistice cheie [16]. Pacientii care prezinta dispnee, durere toracica, diaforeza si/sau palpitatii in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie evaluati pentru suspiciunea de miocardita [2][16]. Investigatii Pacientii care se prezinta in special in decurs de 2 saptamani de la vaccinarea ARNm COVID-19 cu suspiciune clinica de miocardita/pericardita trebuie evaluati in persoana. Este important sa se mentina o diferenta larga, indiferent de momentul primirii vaccinarii ARNm COVID-19. Investigatiile initiale ar trebui sa includa un ECG, nivelul troponinei serice si markeri inflamatori, cum ar fi CRP si ESR [12][15]. Alte investigatii vor varia in functie de diagnosticul diferential si disponibilitatea, cum ar fi examinarea septica, tamponul nazofaringian pentru SARS-CoV acut (de exemplu, testarea PCR) sau testarea serologica pentru infectia anterioara cu SARS-CoV-2 (de exemplu, detectarea SARS-CoV-2). anticorpi nucleocapsid CoV-2), examen reumatologic si testare virala si microbiologica pentru cauzele cunoscute de miocardita/pericardita [12][15]. Pentru pacientii cu ECG anormal (Tabelul 1), nivel crescut de troponina sau suspiciune clinica ridicata de miocardita/pericardita, trebuie sa se obtina consult cardiologie si ecocardiograma [15]. Rezonanta magnetica cardiaca (CMR) poate fi obtinuta daca tabloul clinic este neclar. Nivelurile de troponine pot fi extrem de ridicate (> 10.000 ng/L). Este important sa se excluda alte cauze potentiale de pericardita [14] si miocardita [16], iar pacientii bolnavi trebuie monitorizati pentru caracteristicile insuficientei cardiace, tamponade si aritmie. Luati in considerare consultarea cu boli infectioase si/sau reumatologie daca sunt luate in considerare alte diagnostice relevante [12][15]. Tabel 1. Modificari electrocardiografice ale miocarditei si pericarditei Pericardita Denivelarea ST concava larg raspandita si deprimarea PR in majoritatea derivatiilor membrelor (I, II, III, aVL, aVF) si precordiale (V2-6) Depresiunea ST reciproca si cresterea PR in plumb aVR ( V1) Tahicardie sinusala Miocardita Aritmii atriale sau ventriculare paroxistice sau sustinute (batai atriale sau ventriculare premature si/sau tahicardie supraventriculara sau ventriculara, intarziere a conducerii interventriculare, unde Q anormale, tensiuni scazute) Intarzieri ale conducerii nodale AV sau defecte de conducere intraventriculara (bloc atrioventricular (gradul I-III), bloc nou de ramura) Segmentul ST si undele T se modifica QRS prelungit prelungirea intervalului QT Inversarea undei T difuze Adaptat de la referinta [15] management Pericardita. In general, majoritatea cazurilor de pericardita acuta dupa vaccinarea ARNm COVID-19 sunt benigne, autolimitate si raspund la agentii antiinflamatori nesteroidieni (AINS). Doar un numar mic au dus la boli grave. Pentru cazurile de pericardita usoara, ibuprofen (Doza: 10 mg/kg/doza o data la 8h X 1 saptamana (maxim 400 mg/doza, si doza maxima zilnica de 40 mg/kg/zi pana la 1200 mg/zi), apoi 5 mg/zi. kg/doza q8h X 1 saptamana (maxim 200 mg)). Urmarirea ambulatoriei poate fi adecvata dupa evaluarea cardiologica. Colchicina poate fi luata in considerare la pacientii care nu raspund la AINS, deoarece s-a dovedit a fi eficienta in ameliorarea durerii si prevenirea pericarditei recurente [20]. Corticosteroizii trebuie evitati ca tratament de prima linie, avand in vedere asocierea riscului crescut de recidiva a pericarditei [14]. Pacientii care prezinta febra mare si persistenta, revarsat pericardic mare sau tamponare cardiaca sau raspuns slab la AINS sau colchicina ar trebui internati pentru observatie si management [15]. Alte consideratii pentru admitere pot include distanta fata de ingrijire. Imunoglobulina intravenoasa nu este recomandata. Miocardita. In general, cele mai multe cazuri raportate de miocardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 au fost usoare si au demonstrat raspuns la AINS. Cu toate acestea, internarea sau monitorizarea ambulatorie atenta trebuie luata in considerare pana la stabilirea evolutiei clinice a bolii. Cazurile severe cu insuficienta cardiaca, aritmie sau alte complicatii ale miocarditei necesita spitalizare, sprijin pentru ingrijiri critice cu management si monitorizare adecvate. Urmare Toate cazurile suspectate si confirmate de miocardita si pericardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie urmarite de medicul lor primar (PCP), cu urmarire de specialitate, in functie de severitatea si evolutia clinica. Pentru cei care nu au fost internati in spital, urmarirea ar trebui sa aiba loc intr-o saptamana de la prezentare daca simptomele se amelioreaza. Pacientii cu diagnostic confirmat de pericardita trebuie sa se abtina de la sporturi de mare intensitate sau competitie timp de 3-4 saptamani sau pana la rezolvarea simptomelor si normalizarea markerilor de laborator, ECG si imagistica. In plus, pacientii cu un diagnostic confirmat de miocardita si unele cazuri de pericardita pot necesita modificarea efortului pentru cel putin 1 luna sau conform recomandarilor specialistului lor [15]. In timp ce simptomele si semnele miocarditei si pericarditei se rezolva in cateva zile cu ingrijiri de sustinere, efectele pe termen lung sunt necunoscute si se asteapta ca rezultatele sa fie bune. Toate cazurile de miocardita si pericardita in urma vaccinarii cu ARNm COVID-19 trebuie raportate autoritatilor de sanatate publica in conformitate cu ghidurile de raportare locale/provinciale/teritoriale. Luati in considerare trimiterea pacientului la o clinica speciala de imunizare (SIC) [21] pentru a discuta si a oferi sfaturi cu privire la viitoarele vaccinari COVID-19 [8][9][22]. Persoanele cu antecedente de miocardita sau pericardita fara legatura cu vaccinarea ARNm COVID-19 ar trebui sa-si consulte echipa clinica pentru consideratii si recomandari individuale. Comitetul National Consultativ pentru Imunizare (NACI) recomanda amanarea celei de-a doua vaccinari COVID-19 pentru cei cu miocardita/pericardita dupa prima doza pana cand sunt disponibile mai multe informatii [23]. Supraveghere Health Canada, PHAC si autoritatile de sanatate provinciale/teritoriale continua sa monitorizeze indeaproape problema, ca parte a supravegherii imbunatatite a sigurantei vaccinului COVID-19 [7]. Autoritatile provinciale/teritoriale de sanatate publica raporteaza evenimentele adverse dupa imunizare (AEFI) catre PHAC, ca parte a eforturilor continue de siguranta [24]. Important este ca Programul Active de Monitorizare a Imunizarii din Canada (IMPACT), o retea nationala de supraveghere pediatrica in spitale, asigura supravegherea activa a vizitelor de urgenta si a spitalizarilor in centre tertiare [25]. Concluzii Exista o asociere temporala intre primirea vaccinarii ARNm COVID-19 si miocardita si pericardita in randul tinerilor. Aceste evenimente sunt foarte rare. Decizia risc-beneficiu pentru vaccinarea ARNm este favorabila, iar vaccinul este recomandat pentru toate populatiile eligibile. Evaluarea clinica trebuie sa fie personala si sa includa anamneza, examen fizic si investigatii (ECG, troponina serica si markeri inflamatori). Majoritatea cazurilor sunt benigne, raspund rapid numai la AINS si pot fi gestionate in siguranta in ambulator. Toate cazurile suspectate si confirmate trebuie raportate autoritatilor locale/provinciale sau teritoriale de sanatate publica ca evenimente adverse dupa imunizare (AEFI) Multumiri Acest punct de practica a fost revizuit de directori ai sectiilor comunitare de medicina de urgenta pediatrica si pediatrica si de comitetele comunitare de pediatrie, ingrijire acuta si boli infectioase si imunizare ale Societatii Canadei de Pediatrie. De asemenea, a fost revizuita si aprobata de Asociatia Canadiana de Cardiologie Pediatrica. COMITETUL DE INGRIJIRE ACUTA A SOCIETATIEI DE PEDIATRIE CANADIANA (2021-2022) Membri: Carolyn Beck MD, Kevin Chan MD (Presedinte), Kimberly Dow MD (Reprezentantul Consiliului), Karen Gripp MD (fost membru), Marie-Pier Lirette MD (Membru rezident), Jonathan Sniderman MD, Evelyne D. Trottier MD, Troy Turner MD Legaturi: Dr. Laurel Chauvin-Kimoff (Presedinte trecut 2012-2019), Sectia Medicina de Urgenta Pediatrica CPS; Dr. Sidd Thakore, Sectia de Pediatrie a Spitalului CPS COMITETUL DE PEDIATRIE COMUNITARA AL SOCIETATII DE PEDIATRIE CANADIANA (2021-2022) Membri: Tara Chobotuk MD, Michael Hill MD, Audrey Lafontaine MD, Alisa Lipson MD, Marianne McKenna MD (Reprezentantul Consiliului), Julia Orkin MD (fost presedinte), Peter Wong MD (Presedinte) Legatura: Karen Cozens MD, Sectia de pediatrie comunitara CPS Autorii principali: Peter D. Wong1,2 Brian W. McCrindle3, Kenny Wong4, Michael Khoury5, Kevin Chan6,7, Marina Salvadori8 Afilieri: 1Divizia de Medicina Pediatrica, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 2 Scoala de Sanatate Publica Dalla Lana, Universitatea din Toronto 3 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 4 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Dalhousie 5 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Alberta 6 Sanatatea femeilor si a copiilor, Trillium Health Partners 7 Divizia de Medicina de Urgenta, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Toronto 8 Agentia de Sanatate Publica din Canada; Departamentul de Pediatrie, Universitatea McGill Referinte Vogel G, Couszin-Frankel J. Israel raporteaza o legatura intre cazuri rare de inflamatie a inimii si vaccinarea impotriva COVID-19 la barbati tineri in 2021. https://www.science.org/news/2021/06/israel-reports-link-between -cazuri-rare-inflamatie-inimii-si-vaccinarea-covid-19 (Accesat 27 august 2021). Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, Jaggi P, Gagliardo C, Collins JS si colab. Miocardita acuta simptomatica la sapte adolescenti dupa vaccinarea Pfizer-BioNTech COVID-19. Pediatrie. 2021:2. Kim HW, Jenista ER, Wendell DC, Azevedo CF, Campbell MJ, Darty SN si colab. Pacienti cu miocardita acuta in urma vaccinarii ARNm COVID-19. JAMA Cardiolo. 29 iunie 2021. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2781602 (Accesat 27 august 2021). Organizatia Mondiala a Sanatatii. Subcomitetul COVID-19 al Comitetului Consultativ Global al OMS pentru Siguranta Vaccinelor (GACVS): orientari actualizate privind miocardita si pericardita raportate cu vaccinurile ARNm COVID-19 2021. https://www.who.int/news/item/09-07- 2021-gacvs-guidance-myocarditis-pericarditis-covid-19-mrna-vaccines (Accesat 27 august 2021). Mouch SA, Roguin A, Hellou E, Ishai A, Shoshan U, Mahamid L, et al. Miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Vaccin. 29 iunie 2021; 39(29): 37903793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8162819/ (Accesat 27 august 2021). Agentia Ontario pentru Protectia si Promovarea Sanatatii (Public Health Ontario). Miocardita si pericardita in urma vaccinurilor ARNm COVID-19. Toronto, ON: Queen's Printer pentru Ontario; 2021. https://www.publichealthontario.ca/-/media/documents/ncov/vaccines/2021/06/covid-19-mrna-vaccines-myocarditis-pericarditis.pdf?la=en (Accesat 27 august 2021) . Health Canada. Reactii adverse raportate in urma vaccinarii impotriva COVID-19 in Canada. 2021. https://health-infobase.canada.ca/covid-19/vaccine-safety/ (Accesat 27 august 2021). Agentia de Sanatate Publica din Canada. Comunicat catre practicienii din domeniul sanatatii Rapoarte despre miocardita/pericardita dupa vaccinarea COVID-19, 3 iunie 2021. https://www.cfpc.ca/CFPC/media/Resources/Communique-to-health-practitioners-Myocarditis-pericarditis-June- 3-2021-FINAL.pdf (Accesat 27 august 2021). BC Control pentru Controlul Bolilor. Miocardita/pericardita in asociere cu primirea vaccinului ARNm COVID-19, 11 iunie 2021. http://www.bccdc.ca/Health-Info-Site/Documents/COVID-19_vaccine/Myocarditis-pericarditis-COVID-19-mRNA -vaccines.pdf (Accesat 27 august 2021). Diaz GA, Parsons GT, Gering SK, Meier AR, Hutchinson IV, Robicsek A. Myocarditis and Pericarditis After Vaccination for COVID-19. JAMA. 4 august 2021. Wallace M, Oliver S. vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: discutii beneficii-risc. Reuniunea ACIP, 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/05-COVID-Wallace-508.pdf (Accesat 27 august 2021). Centre pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Miocardita si pericardita. 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html (Accesat 27 august 2021). Shimabukuro T. Actualizari privind siguranta vaccinului COVID-19. Reuniunea ACIP, 23 iunie 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf (Accesat 27 august 2021). Adler Y, Charron P, Imazio M, Badano L, Baron-Esquivias G, Bogaert J. Linii directoare pentru diagnosticul si managementul bolilor pericardice: Grupul de lucru al Societatii Europene de Cardiologie. Aprobat: Asociatia Europeana pentru Chirurgie Cardio-Toracica. Eur Heart J. 2015;36(42):2921-64. SickKids. Miocardita si pericardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 la copii: document de orientare interimar, versiunea 3.3. 6 august 2021. https://www.sickkids.ca/contentassets/50c1bd3c95e74dcf9fa7c9f6fd707bd7/interim-guidance_myocarditis-pericarditis-after-mrna-covid-19-vaccination-in-childrens, pdf2 August 27, 2021. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Starea actuala a cunostintelor privind etiologia, diagnosticul, managementul si terapia miocarditei: o declaratie de pozitie a Grupului de lucru al Societatii Europene de Cardiologie privind bolile miocardice si pericardice. Eur Heart J. 2013;34(33):2636-48, 48a-48d. Law YM, Lal AK, Chen S, Cihakova D, Cooper Jr LT, Deshpande S si colab. Diagnosticul si managementul miocarditei la copii: o declaratie stiintifica de la Asociatia Americana a Inimii. Circulatie. 2021:CIR. 0000000000001001. Colaborarea Brighton. Arborele de decizie pentru miocardita. 2021. https://brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/05/Myocarditis-decision-tree_brief-format_DRAFT_24May2021.pdf (Accesat 27 august 2021). Maron BJ, Zipes DP, Kovacs RJ. Recomandari de eligibilitate si descalificare pentru sportivii de competitie cu anomalii cardiovasculare: preambul, principii si consideratii generale: o declaratie stiintifica de la Asociatia Americana a Inimii si Colegiul American de Cardiologie. Jurnalul Colegiului American de Cardiologie. 2015;66(21):2343-9. Imazio M, Brucato A, Pluymaekers N, Breda L, Calabri G, Cantarini L, et al. Pericardita recurenta la copii si adolescenti: un studiu de cohorta multicentric. Jurnalul de Medicina Cardiovasculara. 2016;17(9):707-12. CIRN. Recomandari pentru pacienti din reteaua SIC 2021. https://cirnetwork.ca/sic-network-patient-referrals/ (Accesat 27 august 2021). Guvernul Canadei. Raportarea evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) in Canada 2021. https://www.canada.ca/en/public-health/services/immunization/reporting-adverse-events-following-immunization/form.html (Accesat 27 august, 2021). Health Canada, Comitetul National Consultativ pentru Imunizare (NACI). O declaratie a comitetului consultativ (ACS): Recomandari privind utilizarea vaccinurilor COVID-19. 22 iulie 2021. https://www.canada.ca/content/dam/phac-aspc/documents/services/immunization/national-advisory-committee-on-immunization-naci/recommendations-use-covid-19-vaccines /recommendations-use-covid-19-vaccines-en.pdf (Accesat 27 august 2021). Agentia de Sanatate Publica a Canadei, Grupul de lucru pentru supravegherea vaccinurilor. Raportarea evenimentelor adverse dupa imunizare (AEFI) in Canada: Ghid de utilizare pentru completarea si transmiterea rapoartelor AEFI. Iunie 2021. https://www.canada.ca/en/public-health/services/immunization/reporting-adverse-events-following-immunization/user-guide-completion-submission-aefi-reports.html (Accesat 27 august , 2021). Societatea Canadiana de Pediatrie. IMPACT Canadian Immunization Monitoring Program Active, 2021. https://cps.ca/en/impact (Accesat 27 august 2021). Disclaimer: Recomandarile din aceasta declaratie de pozitie nu indica un curs exclusiv de tratament sau o procedura care trebuie urmata. Variatiile, tinand cont de circumstantele individuale, pot fi adecvate. Adresele de internet sunt actuale la momentul publicarii. Un raport al consilierului sef stiintific al Canadei 16 iulie 2021 Rezumat Dezvoltarea si implementarea in timp util a vaccinurilor COVID-19 joaca un rol cheie in limitarea severitatii bolii si in depasirea pandemiei. In timp ce aceste vaccinuri s-au dovedit sigure si remarcabil de eficiente, vaccinarea in masa a descoperit efecte secundare rare, dar potential semnificative, cum ar fi inflamatia inimii in concordanta cu miocardita si pericardita. Consilierul sef stiintific a convocat o intalnire cu experti stiintifici pe 25 iunie 2021, pentru a discuta incidenta raportata, prezentarea si posibilele cauze ale miocarditei si pericarditei asociate cu vaccinurile ARNm COVID-19. Acest raport se bazeaza pe discutia expertilor, rezuma cunostintele si incertitudinile stiintifice si sugereaza domenii prioritare de luat in considerare. Cunoscute stiintifice: Inflamatia muschiului (miocard) sau a stratului exterior (pericardul) al inimii poate fi cauzata de mai multi agenti si afectiuni. Infectiile virale, inclusiv cu SARS-CoV-2, virusul responsabil de pandemia COVID-19, sunt inductori cunoscuti ai miocarditei. Miocardita este, de asemenea, un efect secundar rar raportat al anumitor vaccinuri. In cele mai multe cazuri, pericardita si miocardita se rezolva fara alte leziuni cardiace, dar inflamatia persistenta a inimii poate creste riscul de leziuni grave si ireversibile ale organelor. Cazuri de miocardita si pericardita sunt raportate in asociere cu vaccinarea ARNm COVID-19, mai ales dupa a doua doza de vaccin. Simptomele s-au manifestat in general la cateva zile dupa vaccinare si au fost raportate la toate grupele de varsta, dar predominant la adolescenti de sex masculin si adultii tineri. Pericardita a fost observata pe tot spectrul de varsta. Majoritatea cazurilor s-au rezolvat rapid numai cu tratament de sustinere. Incertitudini stiintifice: Datele din vaccinarea in masa impotriva COVID-19 evolueaza rapid, mai multe tari care intensifica lansarea vaccinurilor in randul populatiilor lor. Deocamdata, majoritatea rapoartelor de miocardita asociata vaccinului sunt derivate din Israel si SUA, primele tari care au folosit vaccinuri mARN in campaniile lor de vaccinare in masa. Sunt necesare date suplimentare de supraveghere post-vaccin pentru a determina frecventa si distributia incidentei pe grupe de varsta si sex. In plus, deoarece mai putini adulti tineri au fost vaccinati complet cu alte tipuri de vaccinuri COVID-19, este incert daca inflamatia cardiaca asociata vaccinului este specifica platformei ARNm. Potentialele mecanisme biologice care stau la baza miocarditei si pericarditei asociate vaccinului COVID-19 sunt in prezent necunoscute, dar persoanele spitalizate au raspuns in general bine la interventiile antiinflamatorii. Mecanismele acestor boli cardiace asociate vaccinului trebuie descoperite pentru a intelege factorii de risc si pentru a dezvolta prevenirea si tratamentul. Consideratii prioritare: beneficiile vaccinarii, inclusiv prevenirea infectiei si transmiterii cu COVID-19, precum si a complicatiilor post-COVID, cum ar fi COVID-19 si MIS-C, depasesc riscul potential de miocardita si pericardita asociate vaccinului, dar monitorizarea si cercetarea active sunt necesare pentru a intelege si a preveni afectarea cardiaca asociata vaccinului, acum si in viitor. Sunt necesare eforturi in timp util pentru a aborda lacunele stiintifice, a se angaja cu furnizorii de asistenta medicala pentru a creste gradul de constientizare cu privire la starea si standardele de ingrijire si pentru a construi comunicari continue de incredere cu publicul, inclusiv abordari directionate cu adultii mai tineri. Prioritatile sugerate includ: Cercetare biomedicala si clinica directionata pentru a intelege mai bine fiziopatologia bolii si pentru a dezvolta masuri preventive si terapeutice. Stabilirea daca platforma de vaccinare afecteaza riscul de miocardita si pericardita asociate vaccinului. Supraveghere activa, coordonata si pe termen lung post-vaccin, inclusiv studii prospective de cohorta care monitorizeaza parametrii cardiaci si imuni. Dezvoltarea si diseminarea de urgenta a ghidurilor clinice pentru profesionistii din domeniul sanatatii pentru a recunoaste si a gestiona in mod eficient pe cei afectati si pentru a-i consilia pe cei cu potential risc mai mare. Furnizarea de mesaje echilibrate si transparente catre publicul larg si informarea unor subgrupuri specifice care pot prezenta un risc potential mai mare de efecte adverse cardiace. Problema Acest raport rezuma cunostintele stiintifice relevante, incertitudinile si actiunile prioritare sugerate cu privire la cazurile rare de inflamatie a inimii in concordanta cu miocardita si pericardita legate de vaccinurile ARNm COVID-19. Aceste cazuri rare au fost raportate mai ales dupa a doua doza de vaccinare cu ARNm COVID-19 la toate grupele de varsta si sex, dar predominant la adolescenti si adultii tineri, la cateva pana la cateva zile dupa vaccinare. Context Consilierul sef stiintific a convocat o intalnire cu experti stiintifici pe 25 iunie 2021, pentru a discuta rapoartele emergente ale cazurilor rare de inflamatie a inimii in concordanta cu miocardita (inflamatia muschiului inimii) si pericardita (inflamatia mucoasei din jurul inimii) dupa administrarea de Vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm. Cele mai multe cazuri de miocardita si pericardita in urma vaccinarii impotriva COVID-19 au fost raportate din Israel si SUA, doua tari care se afla cu mult timp in administrarea celei de-a doua doze de vaccinuri ARNm. Cazurile au fost raportate predominant la barbati mai tineri (grupa de varsta 12-29 de ani in principal) la scurt timp dupa a doua doza de vaccin ARNm (de obicei in patru zile). Rezultatul clinic a fost bunNota de subsol 1. Au fost raportate si cazuri la adultii in varsta, iar rezultatul a variat in functie de alte afectiuni preexistenteNota de subsol 2, Nota de subsol 3, Nota de subsol 4. Ministerul israelian al Sanatatii a raportat 121 de cazuri din mai mult de 5 milioane de secunde doze in decurs de 30 de zile de la vaccinare. Datele timpurii de la Vaccine Safety Datalink din SUA au raportat 12,6 cazuri pe milion de secunda de doza de orice vaccin ARNm in 21 de zile de la vaccinare. In Canada, incepand cu 9 iulie, 163 de cazuri din 41,5 milioane de doze totale de vaccin au fost raportate la Agentia de Sanatate Publica din Canada si Health Canada, 67 raportate dupa prima doza. Ca urmare a acestor rapoarte in crestere, mai multe agentii de reglementare au adaugat un avertisment cu privire la riscul de miocardita si pericardita pentru vaccinurile ARNm COVID-19. Printre acestea se numara Administratia pentru Alimente si Medicamente din Statele Unite (Moderna, Pfizer-BioNTech), Health Canada si, mai recent, Comitetul de Evaluare a Farmacovigilentei Agentiei Europene pentru Medicamente, EMA-PRAC, care a recomandat enumerarea miocarditei si pericarditei ca efecte secundare noi ale acestor vaccinuri si inclusiv un avertisment pentru a creste gradul de constientizare a profesionistilor din domeniul sanatatii si a persoanelor care iau aceste vaccinuri. Trebuie remarcat faptul ca nu a fost stabilita o relatie cauzala intre vaccinarea COVID-19 si inflamatia inimii si ca opinia consensuala este ca beneficiile vaccinarii continua sa depaseasca riscurile. Cu toate acestea, intelegerea mecanismelor care stau la baza bolilor cardiace asociate vaccinului este esentiala pentru prevenire si tratament. Consideratii stiintifice Cunostinte stiintifice si clinice Miocardita este definita clinic si patologic ca inflamatie a miocardului. Cauzele inflamatiei pot fi numeroase si influenteaza tratamentul si prognosticulNota de subsol 5. Acestea includ infectia, medicamentele, tratamentul cancerului si bolile inflamatorii. Varsta, sexul si factorii genetici si de mediu pot influenta severitatea bolii. La copii si adolescenti, cea mai frecventa cauza a miocarditei este infectia virala si majoritatea au o recuperare completa cu un management medical adecvat. Cu toate acestea, in functie de deteriorarea miocardului, cum ar fi pierderea si remodelarea miocitelor, miocardita ar putea avea consecinte pe termen lung asupra functiei inimii si poate creste susceptibilitatea cardiaca la alti agenti si afectiuni. Frecventa miocarditei in randul populatiei generale, incluzand toate cauzele, este estimata la aproximativ 2 la 100.000 de persoane, nota de subsol 6 si este predominanta la barbatii mai tineri. Cursul clinic si rezultatele variaza, dar sunt de obicei mai lungi si pot fi mai severe decat ceea ce se observa in prezent in cazurile asociate cu vaccinurile COVID-19. Miocardita indusa de infectii: Miocardita poate fi cauzata de virusi (inclusiv gripa, rubeola, HIV, adenovirus, coxsackie si SARS-CoV-2), bacterii si toxineNota de subsol 5, Nota de subsol 7. Implicarea cardiaca, inclusiv miocardita, a fost raportata anterior la indivizi. infectate cu SARS-CoV-2, Nota de subsol 7, Nota de subsol 8 si ca parte a unui raspuns hiperinflamator mai generalizat denumit sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C) observat la copii si adulti tineri dupa infectia cu SARS-CoV-2 (conditie post-COVID). Mio/pericardita asociata vaccinurilor: Anterior, miocardita a fost raportata ca un eveniment rar asociat cu unele vaccinari, in special vaccinarea impotriva varioleiNota de subsol 9, Nota de subsol 10. Frecventa miocarditei/pericarditei asociate cu vaccinul COVID-19 este in prezent in curs de investigare. Pacientii care prezinta aceasta complicatie au fost de obicei indivizi sanatosi; doar unii au avut infectii anterioare cu SARS-CoV-2, in timp ce majoritatea nu au avut.Nota de subsol 11. Infectia anterioara de catre alti agenti in cazurile raportate nu a fost examinata. O analiza independenta (Liu, Peter si colab., munca nepublicata) a reactiilor inflamatorii ale inimii post-vaccinarea mRNA COVID-19 care au fost raportate la VigiBase ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii si sistemele VAERS din SUA a gasit urmatoarele caracteristici de caz: Cazurile raportate dupa vaccinurile ARNm nu le-au depasit pe cele raportate in urma vaccinurilor gripale, cu exceptia celor cu varsta cuprinsa intre 17 si 28 de ani. Cazurile la femei par sa fie distribuite mai uniform pe grupele de varsta. Cel mai frecvent simptom este durerea toracica, iar cea mai frecventa constatare este o sensibilitate ridicata a nivelurilor de troponine. Cazurile care au necesitat spitalizare s-au caracterizat prin sejururi scurte de aproximativ 2 pana la 3 zile si un raspuns bun la medicamentele antiinflamatoare precum antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), corticosteroizii si alti agenti imunosupresori. Dupa cum s-a mentionat mai sus, miocardita a fost observata predominant la barbatii tineri din grupa de varsta 18-29 de ani si a fost mai frecventa dupa o a doua doza de vaccin, cu un debut tipic al simptomelor in jurul zilei 3. Cazurile de pericardita au fost observate mai des la persoanele peste 65 de ani. de varsta. Rezultatele fatale au aparut in aproximativ 1% din cazurile raportate la VigiBase si au avut tendinta de a fi la persoanele mai in varsta cu comorbiditati. Incertitudini stiintifice Eterogenitatea factorilor declansatori ai miocarditei, prezentarile clinice si rezultatele sunt insotite de multe lacune de cunostinte care fac ca prevenirea, detectarea si tratamentul sa fie dificile. In ceea ce priveste miocardita/pericardita asociata cu vaccinul COVID-19, trebuie abordate lacune importante de cunostinte, cum ar fi cine este expus riscului, care sunt declansatorii si mecanismele biologice si care sunt consecintele pe termen mediu asupra functiei cardiace. Ipoteze privind potentialii declansatori si mecanisme biologice Dupa cum sa mentionat mai sus, nu a fost inca stabilita o legatura cauzala intre vaccinarea COVID-19 si mio/pericardita, iar mecanismele biologice potentiale care stau la baza nu sunt cunoscute. Trebuie investigate posibilele cai sau factori care ar putea juca un rol in declansarea inflamatiei inimii dupa vaccinare si in protejarea impotriva sau agravarea leziunilor cardiace. Acestea includ diferitele componente ale raspunsului imun al gazdei, influenta dozei si intervalului de vaccin, precum si diferite componente ale vaccinului, contributia infectiilor anterioare sau in curs si rolul reglator al hormonilor sexuali asupra manifestarii cardiace. Raspunsul imun al gazdei: Un rol al raspunsului imun indus de vaccin este sustinut de o serie de observatii si dovezi circumstantiale care sugereaza ca miocardita care apare dupa vaccinare poate reflecta un raspuns imun dereglat, probabil ca o consecinta a recunoasterii ARN-ului de catre receptorii de recunoastere a modelului care conduc. la producerea de interferoni de tip I si alte citokine proinflamatorii. Prezenta febrei, frisoanelor si mialgiilor care apar dupa primirea vaccinurilor ARNm sunt in concordanta cu un raspuns imun crescut. De notat, copiii si tinerii prezinta de obicei un raspuns imunitar mai robust decat adultii, ceea ce ar putea explica incidenta mai mare a miocarditei post-vaccinare la aceasta grupa de varsta. Interesant, si spre deosebire de miocardita virala, copiii cu miocardita asociata vaccinului COVID-19 raspund rapid la tratamentul antiinflamator, ceea ce sprijina in continuare examinarea raspunsului imun ca posibil declansator. Alti factori care ar putea influenta raspunsul imun al gazdei si pot participa la miocardita asociata cu COVID-19 includ infectia anterioara sau persistenta cu SARS-CoV-2, care poate actiona ca un eveniment de initiere care duce la un raspuns imun exagerat la vaccinare. In plus, rapoartele timpurii ale miocarditei asociate vaccinului la membrii aceleiasi familii sugereaza ca predispozitia genetica poate juca un rol intr-un raspuns imun hiperactivat la vaccin. Concentratia dozei si intervalul dintre doze: Concentratia dozei de vaccin si intervalul de timp dintre prima si a doua doza (intervalul dintre doze) ar putea fi factori relevanti. Concentratia dozei: ca si in cazul altor vaccinuri, adolescentii primesc aceeasi doza de vaccinuri ARNm COVID-19 ca si adultii. Nu se poate presupune o relatie directa intre raspunsul imun mediat de ARNm sau nivelurile de proteine pic rezultate si efectele adverse ale vaccinului, dar merita examinata. De notat, studiul clinic al Pfizer-BioNTech a raportat ca adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani au avut un raspuns imunitar mai puternic in comparatie cu adultii carora li sa administrat aceeasi doza de vaccin Nota de subsol 12 . Pfizer-BioNTech efectueaza in prezent studii clinice care testeaza doze mai mici pentru copiii sub 12 ani. Pe de alta parte, vaccinul Moderna COVID-19, care are o concentratie de ARNm de aproximativ trei ori mai mare decat vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 (100 fata de 30 micrograme), pare sa fie asociat cu o incidenta mai mare a miocarditei pe baza unor analize. . . Pfizer-BioNTech efectueaza in prezent studii clinice care testeaza doze mai mici pentru copiii sub 12 ani. Pe de alta parte, vaccinul Moderna COVID-19, care are o concentratie de ARNm de aproximativ trei ori mai mare decat vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 (100 fata de 30 micrograme), pare sa fie asociat cu o incidenta mai mare a miocarditei pe baza unor analize. . Intervalul dintre doze: Impactul intervalului dintre doze este in prezent necunoscut, deoarece datele disponibile sunt din cele doua tari care au utilizat intervalul de 3-4 saptamani recomandat de producatori. In functie de mecanismele imunobiologice aflate in joc, intervalele mai lungi pot scadea sau creste miocardita asociata vaccinului. Datele din Canada si Marea Britanie, tari care au urmat intervale variate si mai lungi de dozare decat Israel si SUA, pot fi informative. Diferite mecanisme de protectie imuna pot fi declansate dupa prima si a doua doza de vaccin Nota de subsol 13. Componentele vaccinului: este, de asemenea, posibil ca componente distincte ale vaccinurilor ARNm (ARNm care contine nucleozide modificate, nanoparticule lipidice etc.) sa contribuie la reactii adverse ale vaccinului, inclusiv inflamatia inimii. In plus, nu poate fi exclus un posibil rol pentru proteina spike produsa si/sau interactiunea acesteia cu receptorii cardiaci sau vasculari ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2). Diferentele de sex: Prevalenta miocarditei la barbati tineri poate reflecta potentarea semnalului de catre hormonii masculini, protectia cardio de catre hormonii feminini sau alte diferente independente de hormoni. In contextul miocarditei asociate vaccinului, un posibil rol protector vascular sau cardiac pentru estrogen poate explica prevalenta masculina. Interesant este ca barbatii afectati de COVID-19 au o probabilitate mai mare de boala severa decat femeile. Rolul hormonilor sexuali si al cromozomilor sexuali in inflamatia si bolile cardiace merita investigatii suplimentareNota de subsol 14. Lacunele cheie ale cunostintelor Sunt necesare cercetari suplimentare si colectarea de date pentru a aborda intrebari importante privind frecventa, manifestarea, cauza si tratamentul bolilor cardiace asociate vaccinului COVID-19. Intrebarile prioritare includ: Care este estimarea exacta a numarului de cazuri de miocardita si pericardita asociate cu vaccinarea COVID-19 si care sunt modelele lor de distributie pe grupe de varsta si sex? Diferite platforme de vaccinare, doze si intervale de dozare afecteaza riscul de miocardita si pericardita? Exista grupuri sau persoane care pot prezenta un risc mai mare de boli cardiace asociate vaccinului si cum ar trebui gestionate? De exemplu: adultii tineri care au fost infectati anterior cu COVID-19 prezinta un risc mai mare de miocardita dupa ce au primit prima doza? Copiii cu MIS-C documentat prezinta un risc crescut de miocardita asociata vaccinului? Studiile de cohorta prospective ale acestui grup inainte de a se vaccina sunt deosebit de importante. Manifestarile cardiace sunt evenimente benigne acute sau exista efecte pe termen lung ale miocarditei asociate vaccinului, la anumite grupe de varsta? De ce este inflamatia inimii mai evidenta si exista leziuni subclinice in alte organe? Pentru pacientii care dezvolta mio/pericardita dupa o prima doza de vaccinuri ARNm, care este cea mai buna recomandare pentru a doua doza (atat interval, cat si tipuri de vaccin)? Actiuni prioritare merg mai departe Problema emergenta a bolilor cardiace asociate vaccinurilor necesita atentie la doua niveluri importante: abordarea lacunelor de date si cunostinte, pe de o parte, si promovarea constientizarii si ingrijirii clinice, pe de alta parte. Abordarea lacunelor de date si cunostinte 1. Imbunatatirea cunostintelor despre frecventa, epidemiologia si tabloul clinic al mio/pericarditei asociate cu vaccinul ARNm. Sunt sugerate urmatoarele actiuni: Infiintati rapid studii de cohorta prospective in populatiile de copii si adolescenti si tineri pentru a monitoriza parametrii cardiaci si imunitari intr-o maniera longitudinala, completand eforturile de supraveghere pasiva post-vaccin existente. Astfel de studii ar oferi informatii importante despre sanatate pentru Canada si pentru lume. Acest lucru se realizeaza cel mai bine prin parteneriatul cu si prin activarea retelelor deja stabilite si a programelor finantate in supravegherea vaccinurilor, cum ar fi retelele existente de reumatologie/cardiologie si retelele clinice pentru boli infectioase din intreaga tara. Este necesara coordonarea centrala pentru colectarea tuturor datelor clinice (inclusiv imagistica cardiaca) si biobancarea celulelor mononucleare din sangele periferic (PBMC) si a serului/plasmei. Unele dintre acestea vor fi surprinse prin initiative actuale, cum ar fi CANVAS-COVID si sistemul de supraveghere de rutina AEFI, dar este posibil ca sistemele de raportare pasiva sa nu preia toate cazurile si sa nu ofere monitorizarea longitudinala necesara. In mod similar, reteaua de clinici speciale de imunizare si studiul IMPACT al Societatii Canadei de Pediatrie pentru supravegherea la spital vor detecta cazurile care vin in atentie medicala intr-un spital. Reteaua IMPACT a inceput supravegherea activa cu un set de date clinice bogate pentru copiii internati in 13 spitale tertiare pediatrice din Canada cu AEFI (evenimente adverse dupa imunizare), inclusiv miocardita - dar datele lor vor fi limitate la cei internati in spitale in pediatrie. (<17 ani) grupa de varsta. Permiterea captarii extinse a datelor impreuna cu biospecimenele standardizate la prezentarea simptomelor si studiul de urmarire protocolizat in serie va oferi informatii importante. In plus, este necesar sa se capteze si sa urmareasca prospectiv un subgrup de copii inainte de prima doza de vaccin intr-o maniera uniforma, in serie si cuprinzatoare. Cercetarile suplimentare privind reactiile adverse familiale ar putea ajuta, de asemenea, sa ghideze recomandarile. Introduceti un singur identificator de caz printr-o platforma universala centralizata de depozitare a cazurilor pentru a imbunatati capacitatea de a combina si potrivi cunostintele. Ar fi necesare solicitari speciale din partea programelor provinciale de asistenta medicala pentru a evita duplicatele, pe de o parte, si pentru a potrivi materialul clinic, biologic, biobanc si genetic, pe de alta parte, deoarece pot aparea mai multe proiecte de cercetare. Folosind studii observationale de laborator si modele animale, explorati atat declansatorul (care componenta a vaccinului) cat si raspunsul gazdei (imunitar si cardiac). Deocamdata, complicatia inflamatorie pare sa fie mai frecventa cu vaccinurile ARNm decat cu vaccinurile cu vectori virali. Printre vaccinurile ARNm, este potential mai frecvent cu Moderna, care are o incarcatura mai mare de ARNm. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca pana in prezent s-au administrat mai putine vaccinuri COVID-19 grupelor de varsta mai mici. Prin urmare, este important sa se determine pentru aceste grupe de varsta daca miocardita asociata vaccinului este o caracteristica specifica vaccinurilor ARNm sau daca efecte secundare similare pot fi observate cu alte vaccinuri COVID-19 dezvoltate folosind diferite platforme. Cu alte cuvinte, miocardita se datoreaza ARN-ului, nanoparticulelor lipidice sau proteinei spike traduse si/sau interactiunii acesteia cu ACE2 cardiac sau vascular? Raspunsurile la aceste intrebari au implicatii semnificative pentru imunizarea impotriva COVID-19 si nu numai. Studiile experimentale si clinice de monitorizare trebuie sa abordeze, printre altele, urmatoarele aspecte: intelegerea raspunsului imun al gazdei (de exemplu, barbati tineri vs. femeie si raspunsul imun dupa prima doza fata de a doua doza, luand in considerare intervalul dintre doze) si dezechilibrul imunitar. inerente putinilor indivizi care dezvolta complicatii (de exemplu, polimorfismul genetic imun innascut). Informatiile despre raspunsul imun dupa prima doza la barbati tineri pot fi foarte utile, deoarece barbatii tineri vaccinati pot avea nevoie de o singura doza. (de exemplu, barbati tineri fata de femeie si raspunsul imun dupa prima doza fata de a doua doza, luand in considerare intervalul dintre doze) si dezechilibrul imunitar inerent putinilor indivizi care dezvolta complicatii (de exemplu, polimorfismul genetic imun innascut). Informatiile despre raspunsul imun dupa prima doza la barbati tineri pot fi foarte utile, deoarece barbatii tineri vaccinati pot avea nevoie de o singura doza. Determinati daca raspunsul inflamator este limitat la inima si pericard sau daca alte organe sunt afectate subclinic, caz in care, acest lucru ar putea duce in timp la alte boli autoinflamatorii sau autoimune, cum ar fi diabetul, ateroscleroza psoriazisului? In acest sens, ar fi utila cunoasterea impactului pe termen lung al miocarditei asociate altor vaccinuri (de exemplu, variola). Au fost raportate cazuri severe de inflamatie sistemica asociata vaccinului, similara cu un fenotip MIS-C, cu implicare a mai multor organe. sau daca, in acest caz, acest lucru ar putea duce in timp la alte boli autoinflamatorii sau autoimune precum diabetul, psoriazisul ateroscleroza? In acest sens, ar fi utila cunoasterea impactului pe termen lung al miocarditei asociate altor vaccinuri (de exemplu, variola). Au fost raportate cazuri severe de inflamatie sistemica asociata vaccinului, similara cu un fenotip MIS-C, cu implicare a mai multor organe. Determinati daca afectarea inimii este doar tranzitorie sau daca va exista leziuni subclinice sau progresive pe termen lung, care conduc la susceptibilitatea la alte boli cardiace, cum ar fi cardiomiopatia cronica, boala coronariana sau aritmiile. este doar tranzitorie sau daca va exista leziuni subclinice sau progresive pe termen lung care conduc la susceptibilitatea la alte boli cardiace, cum ar fi cardiomiopatia cronica, boala coronariana sau aritmiile. Intelegeti baza imunitara care sta la baza miocarditei. Este autoinflamator sau autoimun? Innascut sau mediat de celule T? Implica declansarea interferonului de tip I de catre ARN? Ar putea fi prevenit prin administrarea profilactica si sistematica a antiinflamatoarelor precum AINS la grupele de varsta susceptibile, fara a compromite protectia imunitara? . Este autoinflamator sau autoimun? Innascut sau mediat de celule T? Implica declansarea interferonului de tip I de catre ARN? Ar putea fi prevenit prin administrarea profilactica si sistematica a antiinflamatoarelor precum AINS la grupele de varsta susceptibile, fara a compromite protectia imunitara? Efectuati studii de infectie cu SARS-CoV-2 folosind modele animale pentru a determina efectele vaccinurilor asupra expresiei ACE2 in inima si alte organe relevante. pentru a determina efectele vaccinurilor asupra expresiei ACE2 in inima si alte organe relevante. Analizati in continuare mecanismele si dezvoltarea MIS-C, deoarece poate reprezenta varful unui aisberg si ar putea fi invatate lectii care sa informeze raspunsurile organelor inflamatorii asociate vaccinului. deoarece poate reprezenta varful unui aisberg si s-ar putea invata lectii care informeaza raspunsurile organelor inflamatorii asociate vaccinului. Dezvoltati o cohorta de supraveghere pe termen lung pentru a determina daca indivizii care sunt complet vaccinati ar fi expusi unui risc crescut de a dezvolta miocardita/pericardita dupa expunerea la agentii cauzatori clasici (de exemplu, gripa, enterovirusuri, virusul coxsackie etc.). 2. Standardizarea si colectarea datelor clinice pe baza de cercetare. Trebuie infiintat un studiu de cohorta de indivizi care indeplinesc criteriile pentru mio/pericardita asociata cu vaccinul, impreuna cu o urmarire standardizata pentru a determina spectrul si relevanta acestei probleme, precum si orice morbiditati non-cardiace. In plus, datele de cercetare clinica standardizate ar trebui sa fie colectate ca parte a cohortelor prospective de adolescenti/adulti tineri sanatosi si altii cu dovezi de raspuns advers la infectia anterioara cu SARS-CoV-2 (de exemplu, degetele de la picioare COVID-19). Istoricul clinic extins si analizele de sange pentru a interoga raspunsul imun, expunerea la virus si markerii leziunilor miocardice ar fi date importante de colectat. Asemenea informatii ar putea fi derivate din masuratorile plasmei/serului anumitor citokine si enzime dupa prima si a doua vaccinare. In plus, sunt recomandate studii imagistice cardiace standardizate. Acestea pot include ecocardiograme pentru a monitoriza revarsatul cardiac si anomaliile globale si regionale ale miscarii peretelui, precum si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) (conform criteriilor actualizate Lake Louise Nota de subsol 15). Ar trebui luate in considerare urmarirea eventuala a evenimentelor adverse prin monitorizarea bazata pe aplicatie. Trusele pot fi trimise persoanelor fizice si returnate prin posta. Cu o singura intepatura de sange cu degetul, pot fi masurate 10 proteine (de exemplu, troponina, anticorpi si markeri inflamatori). Promovarea constientizarii si ingrijirii clinice 1. Identificati grupurile cu risc mai mare care ar putea beneficia de o urmarire mai buna sau de abordari alternative. Datele de pana acum indica faptul ca barbatii mai tineri pot prezenta un risc crescut de evenimente cardiace rare. Sunt necesare cercetari suplimentare si colectarea de date pe termen lung pentru a confirma cine poate prezenta un risc mai mare de a dezvolta miocardita asociata vaccinului. Intre timp, urmatoarele grupuri pot beneficia de o urmarire mai atenta: Cei cu un diagnostic anterior de MIS-C sau mio/pericardita dupa prima doza de vaccin. Cei cu miopericardita autoimuna (populatie mica, dar bine-cunoscuta de pacienti, urmata de reumatologie/imunologie), cei cu autoimunitate de un singur organ izolata, precum si cei care sufera de aceasta din cauza unei boli autoimune subiacente, de ex. lupus eritematos sistemic (LES), vasculita, artrita, boala autoinflamatoare etc. Adolescenti de sex masculin care sunt imunocompromisi si care se confrunta cu exacerbarea bolii proinflamatorii, in timpul unei eruptii sau a unei faze acute. Urmatoarele actiuni pot ajuta la clarificarea cine este cel mai expus riscului: Adoptarea unei definitii standard de caz (sugerati utilizarea colaborarii Brighton). Dezvoltarea unui proces convenit pentru investigare si urmarire, care sa fie adecvat pentru copii, precum si pentru adulti si care ar putea fi utilizat intr-o varietate de setari, inclusiv in locatii rurale si indepartate. Coordonarea cu eforturile internationale de monitorizare. 2. Oferiti o comunicare publica directionata si o informare catre profesionistii din domeniul sanatatii. In general, miocardita este o complicatie rara asociata cu vaccinurile ARNm COVID-19. Desi consecintele pe termen lung nu sunt inca cunoscute, opinia consensuala a expertilor, bazata pe recuperarea rapida a majoritatii indivizilor, este ca beneficiile programelor de vaccinare depasesc riscurile la nivel de populatie, in special ca infectia SARS-CoV-2 in sine. si MIS-C asociat prezinta un risc mult mai mare de leziuni miocardice7 si sechele pe termen lung. Comunicarea transparenta si directionata cu privire la evolutia cunostintelor despre miocardita si pericardita sunt importante si ar trebui sa includa: Comunicare publica transparenta pentru a informa publicul larg si populatiile potential susceptibile cu privire la frecventa, simptomele si gestionarea bolilor cardiace induse de vaccin, fara a avea un impact negativ asupra acceptarii vaccinului. fara a afecta negativ acceptarea vaccinului. Relatii, comunicari si indrumari separate si adecvate pentru furnizorii de asistenta medicala, astfel incat acestia sa fie pregatiti sa ingrijeasca pacientii care prezinta boli cardiace asociate vaccinului. Printre altele: Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie atentionati cu privire la prezentarea unica, istoria naturala, potentialele strategii de management si riscul unor rezultate adverse rare ale acestor complicatii inflamatorii pentru a minimiza si mai mult impactul negativ in aval. Aceasta include pediatrii si medicii de familie si de urgenta. Societatile canadiene de cardiologie, reumatologie/imunologie si boli infectioase ar putea lucra impreuna pentru a dezvolta linii directoare comune pentru investigarea si managementul ingrijirii, care sa fie promovate ca cea mai buna practica. De remarcat, un grup multidisciplinar de la Spitalul pentru Copii Bolnavi a elaborat un document de orientare preliminar pentru profesionistii din domeniul sanatatii, cu planuri in vigoare pentru diseminarea cunostintelor pe mai multe directii, inclusiv angajarea Societatii Canadei de Pediatrie. Documentul ar putea fi folosit ca baza, extinzand indrumarile pentru populatiile adulte. astfel incat sa fie pregatiti sa ingrijeasca pacientii care prezinta boli cardiace asociate vaccinului. Printre altii: Concluzie Pe baza dovezilor stiintifice actuale, vaccinurile COVID-19 continua sa fie recomandate tuturor persoanelor eligibile, inclusiv tinerilor. Vaccinarea la nivel de populatie este cruciala pentru combaterea pandemiei globale si pentru protejarea sanatatii individuale. Beneficiile vaccinarii sunt semnificative - prevenirea infectiei, transmiterii, spitalizarilor si deceselor cu COVID 19, precum si a complicatiilor post-infectie, cum ar fi COVID-19 si MIS-C. In acelasi timp, este esential sa obtinem cunostinte mai bune despre evenimentele adverse rare, dar potential grave, asociate vaccinului, inclusiv inflamatia inimii. Canada are expertiza necesara pentru a contribui la eforturile globale de supraveghere post-vaccin si la cercetarea care va promova stiinta, va imbunatati ingrijirea si va imbunatati sanatatea umana. Multumiri Aportul si sfaturile urmatorilor experti care au participat la deliberarile si recomandarile mesei rotunde sunt recunoscatoare: Natalia Abraham MD, FRCPC, Agentia de Sanatate Publica din Canada Gregor Andelfinger MD, PhD, CHU Sainte Justine Nagib Dahdah MD, FRCPC, Universitatea din Montreal Slava Epelman MD, PhD, FRCPC, Toronto General Hospital Research Institute Eleanor Fish* PhD, Universitatea din Toronto Joanne Langley* MD, MSc, FRCPC, Universitatea Dalhousie Peter Liu MD, FRCPC, Institutul Inimii de la Universitatea din Ottawa Brian McCrindle MD, FRCPC, Spitalul pentru copii bolnavi Bruce McManus PhD, MD, FRSC, FCAHS, Universitatea din Columbia Britanica Gavin Oudit MD, PhD, Universitatea din Alberta Caroline Quach* MD, MSc, FRCPC, Universitatea din Montreal Manish Sadarangani BM, BCh, DPhil, Universitatea din Columbia Britanica si Spitalul de Copii din BC Marina Salvadori MD, Agentia de Sanatate Publica din Canada Supriya Sharma* MD, Health Canada Matthew Tunis dr., Comitetul National Consultativ pentru Imunizare Andre Veillette MD, Institutul de Cercetare Clinica din Montreal Dr. Bryna Warshawsky, Agentia de Sanatate Publica din Canada Rae Yeung MD, PhD, FRCPC, Spitalul pentru copii bolnavi Joseline Zafack, MD, Agentia de Sanatate Publica din Canada *Desemneaza membru obisnuit al Grupului de experti COVID-19 al consilierului sef stiintific Multumiri speciale urmatorilor membri ai Biroului consilierului sef stiintific pentru sprijinul expertilor si asistenta editoriala: Lori Engler-Todd MSc, Vanessa Sung PhD si Andreea-Diana Moisa BSc. Publicatii stiintifice conexe De la prima depistare a bolii coronavirus 2019 (COVID-19) in 2019, peste 160 de milioane de cazuri au fost raportate in intreaga lume.1 In timp ce mortalitatea si morbiditatea majora au fost raportate in principal la varstnici si la cei cu factori de risc,2 variante mai noi de virus pot se manifesta mai grav la adultii tineri si la copii. In combinatie cu efectele post COVID-19, cum ar fi sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), povara bolii poate creste in populatia pediatrica.3 Consecintele substantiale ale bolii si proportiile sale epidemice au ridicat nevoia de a fi prompt. dezvolta un vaccin impotriva virusului.4,5 La sfarsitul anului 2020, 2 vaccinuri bazate pe o platforma ARNm au primit autorizatie de utilizare de urgenta de la Administratia Americana pentru Alimente si Medicamente.6 Unul dintre aceste produse este vaccinul BNT162b2 care este utilizat in prezent in intreaga lume si a fost administrat la aproape 130 de milioane de pacienti numai in Statele Unite.7 Dupa aprobarea Food and Drug Administration, Israelul a lansat o campanie de vaccinare pe scara larga folosind vaccinul BNT162b2 mRNA COVID-19.8 Cu patru organizatii israeliene de intretinere a sanatatii care efectueaza exclusiv si eficient inocularea, peste 3,2 milioane de pacienti (aproximativ 34% din populatia tarii). ) au fost vaccinati cu 2 doze consecutive pana la sfarsitul lunii februarie 2021. Convocandu-se initial persoane cu varsta de 60 de ani sau mai mult, campania sa extins treptat pentru a include toate grupele de varsta pretestate, adolescentii cu varsta peste 16 ani fiind ultimul grup care a inceput inocularea la sfarsitul lunii ianuarie 2021. Aproape 200.000 de adolescenti cu varsta peste 16 ani au primit cel putin 1 doza si aproximativ 65.000 au primit 2 doze de vaccin pana la sfarsitul lunii februarie 2021.9 Studiul de faza 3 BNT162b2, care a fost efectuat la persoane peste 16 ani, a aratat un profil de siguranta favorabil.4,5 Efectele locale au inclus durere la locul injectarii si eritem sau umflare la locul injectarii, in timp ce reactiile sistemice raportate au inclus in principal oboseala, cefalee, febra si frisoane. Participantii care au raportat evenimente adverse severe sau grave au fost putini. Beneficiarii mai tineri (16-55 de ani) au raportat evenimente sistemice mai frecvent decat beneficiarii mai in varsta, desi nu a fost facuta nicio mentiune specifica in legatura cu participantii de 16-18 ani. In timp ce doar 138 de adolescenti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani au fost inscrisi in grupul vaccinat, lipsesc date cuprinzatoare privind siguranta cu privire la acest grup de varsta.10 In acest studiu, descriem o serie de adolescenti tineri cu varsta intre 16 si 18 ani care au dezvoltat perimiocardita la scurt timp dupa inoculare cu vaccinul COVID-19 BNT162b2. Obiectivul nostru este sa discutam despre asocierea timpului si diagnosticul diferential al acestor cazuri. METODE Au fost colectate cazuri de perimiocardita la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani in urma vaccinului BNT162b2 din 3 centre medicale din Israel. Pacientii au fost compilati folosind o retea de medici pediatri si au fost colectate detalii din dosarele medicale ale pacientilor. Cazurile au fost excluse numai din cauza informatiilor insuficiente. In scopul acestei serii, perimiocardita a fost definita ca prezentare clinica adecvata si una dintre urmatoarele: biomarkeri cardiaci crescuti, rezultate ale electrocardiogramei (ECG) sau anomalii la ecocardiograma.11 Datele privind incidenta perimiocarditei au fost colectate din inregistrarile centrelor medicale participante. in studiul actual. Pentru acest studiu, am adunat toti copiii cu varsta intre 16-18 ani diagnosticati cu pericardita acuta sau miocardita acuta folosind Clasificarea Internationala a Bolilor, a 9-a revizuire (codurile 420 si 422). S-a efectuat o comparatie a incidentei pericarditei si a miocarditei intre campania de vaccinare (1 ianuarie 2021 - 28 februarie 2021) si aceeasi perioada de timp din anii precedenti. Datorita naturii raportului de caz al acestei colectari de date, a fost acordata o derogare din partea comitetului institutional Helsinki. REZULTATE In timpul campaniei de vaccinare din ianuarie 2021 si februarie 2021, 7 cazuri de perimiocardita in urma vaccinarii COVID-19 la copii cu varsta intre 16-18 ani au fost gasite in 3 centre de pediatrie din Israel. Aici, descriem un singur caz reprezentativ din centrul medical Schneider, in urma unui tabel care rezuma informatiile despre toate cazurile: Un barbat de 16 ani s-a prezentat la urgenta cu dureri toracice de efort si tuse care a inceput in ziua internarii, la 2 zile. in urma inocularii cu o a doua doza de vaccin BNT162b2. Datorita protocolului implementat in institutia de invatamant pe care o frecventa, el a fost supus testelor secventiale de rutina de reactie in lant a polimerazei (PCR) COVID-19 in saptamanile dinainte de internare, toate fiind negative. La sosirea la camera de urgenta, semnele vitale si examenul fizic au fost normale. Radiografia toracica nu a demonstrat nicio constatare patologica. ECG a evidentiat ritm sinusal normal, intarziere de conducere a ventriculului drept, supradenivelare a segmentului ST in derivatiile I, II, piciorul vector augmentat si in V4V6 si deprimarea ST in derivatiile V1 si vector augmentat drept (Fig. 1). Testele de laborator au evidentiat 8900 de globule albe/microlitru, nivel de hemoglobina de 13,2 g/dL, nivel de trombocite de 120.000 celule/microlitru, nivel de proteina C reactiva de 3,3 mg/dL, nivel maxim de troponine de 3130 nanograme/l (interval normal <14). ng/dL), peptida natriuretica N-terminala pro-creier de 631 picograme/mL (interval normal <125 pg/mL), nivel de fibrinogen de 571 mg/dL (interval normal, 200530 mg/dL) si D-dimer de 855 nanograme/mL (interval normal <500 ng/mL). Studiile de biochimie si coagulare au fost in limitele normale. Ecocardiografia a demonstrat presiuni normale in ventriculul drept si artera pulmonara, functie ventriculara aproape normala (scurtare fractionala a ventriculului stang de 28%), lipsa efuziunii pericardice. Pacienta a fost internata in sectia de terapie intensiva pediatrica cu un presupus diagnostic de miocardita si a fost tratata cu ibuprofen. A fost efectuata o investigatie extinsa de laborator, incluzand culturi si serologii pentru agenti patogeni prevalenti (adica, virusi, bacterii tipice si atipice asociate cu perimiocardita), precum si un panel reumatologic, desi nu a fost gasita o etiologie specifica. Pe toata durata spitalizarii, a fost stabil hemodinamic si nu a necesitat suport inotrop. Pe parcursul celor 6 zile de spitalizare, el a inceput treptat sa prezinte imbunatatiri clinice, de laborator si ecocardiografice. Ecocardiografia ulterioara a fost gasita normala cu scurtarea fractionata de 38%. Nivelul troponinei la descarcare a scazut la 53 nanograme/L. La trei saptamani dupa externare, era asimptomatic si avea ECG si ecocardiograma normale. FIGURA 1.: Electrocardiografia unui barbat de 16 ani in concordanta cu perimiocardita. aVF indica piciorul vector augmentat; aVL, vector augmentat stanga; aVR, vector augmentat dreapta. Pe parcursul perioadei de studiu, au fost gasite cazuri suplimentare cu urmatoarele caracteristici similare si sunt rezumate in Tabelul 1: Toti pacientii au fost barbati si 16-18 ani, de origine evreiasca, care au prezentat dureri toracice incepand cu 1-3 zile dupa vaccinare ( medie 2,1 zile). La 6 din cei 7 pacienti, simptomele au inceput dupa a 2-a doza si la 1 pacient dupa prima doza. Rezultatele anormale notabile in aceste cazuri includ niveluri crescute de troponine, in medie de 3538 nanograme/l (interval 25213.720 nanograme/l), modificari ECG in concordanta cu pericardita sau miocardita (6/7 cazuri) si constatari anormale in ecocardiografie predominant efuziune pericardica (3/7). cazuri). Expunerea potentiala anterioara la indivizi infectati cu COVID-19 a fost gasita la 2 pacienti, totusi, acestia au fost testati negativ la examinari PCR repetate. Toti pacientii au fost supusi testului PCR COVID-19 in ziua internarii, ca parte a unui screening de rutina pentru toti pacientii spitalizati. Patru pacienti au fost internati in sectia de terapie intensiva pediatrica pentru observatie, niciunul nu a necesitat suport cardiovascular sau respirator. Cinci copii au fost tratati cu ibuprofen, 1 a fost tratat cu aspirina si 1 nu a primit niciun tratament farmacologic. TABELUL 1. - Caracteristicile cazurilor descrise Caracteristicile cazurilor descrise Varsta cazului Sex Simptome Dupa prima/a doua zi de vaccinare de la vaccinare la simptome Simptome Nivel maxim CRP (mg/dL) Nivel maxim de troponine (ng/dL) NT-pro-BNP (pg/mL) COVID-19 Serologie ECG Constatare Ecocardiografie Durata spitalizarii (d) 1 17,1 Barbat 2 3 Durere toracica 2 1332 238 NA Usoara supradenivelare ST, RBBB Normal 4 2 16,2 Barbat 2 1 Durere toracica 4,6 26,2 Pozitiv anti- 72 2605 S Cresteri difuze ale ST Functie normala, revarsat pericardic usor 6 3 16,8 barbati 2. 2 Dureri toracice tuse 3,3 3130 631 NA Crestere ST in derivatiile I, II, FAV, V4V6, depresiunea ST in derivatiile V1, AVR. ICRBB Functie limita FS 28% 6 4 16,3 Masculin 2. 3 Durere toracica greata 5,6 1649 571 Cresteri pozitive ale ST anti-S in derivatii V2V6, depresie PR pe derivatia II Functie normala, IA minima, IP usoara, revarsat pericardic usor 4 5 175. Barbat al 2-a 1 Durere toracica Cefalee 9,2 13.720 NA Pozitiv anti-S negativ anti-N cresteri ST pe V3V6 Normal, FS 33% 5 6 16,6 Barbat 1-a 2 Durere toracica dispnee diaree febra 3,6 2482 NA Pozitiv anti-S negativ Cresteri ST pe derivatii II, III, V5 Normal 5 7 17,6 Masculin 2. 3 Durere toracica dispnee 3,6 252 NA Pozitiv anti-S Normal Functie normala, revarsat pericardic mic 3 AI indica insuficienta aortica; AVF, picior vectorial augmentat; AVR, vector augmentat dreapta; CRP, proteina C reactiva; FS, scurtare fractionata; ICRBBB, bloc de ramura drept incomplet; NA, date nu sunt disponibile; NT-pro-BNP, peptida natriuretica N-terminala pro-creier; PI, insuficienta valvulara pulmonara; PR, intervalul undei P la unda R; RBBB, bloc de ramura dreapta. Incidenta miocarditei si pericarditei in timpul campaniei de inoculare in comparatie cu anii precedenti: Datele colectate de la toate cele 3 centre medicale in perioada cuprinsa intre 1 ianuarie 2021 si 28 februarie 2021 au evidentiat un total de 10 copii cu varsta intre 16-18 ani diagnosticati cu pericardita si miocardita, 8 dintre ele in urma vaccinarii COVID-19 (7 sunt descrise mai sus si un singur caz a fost exclus din cauza documentatiei inadecvate). In aceeasi perioada de timp din anii precedenti, a fost raportata o incidenta mai mica a perimiocarditei la aceasta grupa de varsta, cu doar 2 cazuri in 2018 si 2020 si 4 cazuri in 2019. In perioada ianuarie-decembrie 2020, doar unsprezece copii au fost diagnosticati cu perimiocardita in toate cele 3 centre medicale. DISCUTIE Vaccinurile sunt, fara indoiala, una dintre cele mai mari inventii ale secolului al XX-lea, care permit eradicarea sau limitarea diferitelor boli. Dezvoltarea si implementarea vaccinurilor sunt esentiale pentru rezolvarea si revenirea la normalitate in recenta pandemie de COVID-19, iar inceputul campaniei de vaccinare a fost anticipat pe scara larga de publicul din Israel. Desi vaccinurile s-au dovedit sigure, posibilele efecte secundare continua sa fie studiate pe scara larga. Mecanismele nationale de monitorizare a evenimentelor adverse au fost stabilite de mult timp in tarile dezvoltate, inclusiv Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului din SUA si EudraVigilance - baza de date europeana a rapoartelor de reactii adverse suspectate la medicamente. Atunci cand analiza acestor rapoarte de evenimente duce la o suspiciune de cauzalitate intre vaccin si reactie, poate fi necesara o modificare a politicii de utilizare a acestuia sau sa prioritizeze un vaccin diferit cu un profil de siguranta mai bun. Asa a fost cazul vaccinului Rotashield - Rotavirus care s-a dovedit a fi asociat cu un risc crescut de invaginatie care duce la retragerea acestuia si la modificarea recomandarilor privind varsta de vaccinare12,13. In acest studiu, descriem 7 cazuri de perimiocardita la barbati adolescenti care au aparut la 1-3 zile dupa inocularea cu vaccinul BNT162b2. Desi acesti pacienti au fost supusi investigatiilor clinice si de laborator amanuntite, o etiologie specifica a dezvoltarii perimiocarditei nu a fost identificata. Avand in vedere diagnosticul diferential si posibila patogeneza a cazurilor de mai sus, COVID-19 in sine poate fi inca suspectat. Implicarea miocardica legata de COVID-19 la adulti a fost descrisa atat in boala acuta, cat si in imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca efectuata la adulti in convalescenta (adica, dupa o perioada de izolare si cel putin 72 de ore fara simptome).1416 La copii si la adolescenti, perimiocardita asociata cu COVID-19 este descrisa in principal ca parte a MIS-C (care se estimeaza ca apare in 0,2%0,6% din cazuri), desi miocardita poate aparea si ca prezentare initiala a infectiei in cazuri rare.17 Chiar si asa, in majoritatea cazurilor noastre, nu a avut loc o expunere adecvata la o persoana infectata si niciunul dintre pacientii nostri nu a fost testat pozitiv pentru COVID-19 in investigatia PCR. In plus, pacientii descrisi nu au prezentat constatari clinice si de laborator in concordanta cu MIS-C; nu au fost observate febra, eruptie cutanata, conjunctivita sau modificari hemodinamice si markerii inflamatori nu au fost semnificativ crescuti. Perimiocardita ca eveniment advers a fost studiata de-a lungul anilor, deoarece literatura publicata include numeroase rapoarte de caz in urma inocularii cu diferite vaccinuri atat la adulti, cat si la copii.1820 Nu au fost sugerati factori de risc specifici in aceste rapoarte de caz si nici nu a fost sugerat un mecanism clar. Din punct de vedere istoric, s-a raportat ca vaccinurile impotriva variolei au fost asociate cu un numar semnificativ de cazuri de perimiocardita atat la prima vaccinare, cat si dupa doze recurente.21 Cu toate acestea, un studiu mai recent bazat pe populatie pe mai mult de 400.000 de adulti carora li sa inoculat unul sau mai multi. vaccinurile virale vii (altele decat variola) nu au prezentat un risc crescut de perimiocardita in perioada de timp de 42 de zile dupa vaccinare.22 Perimiocardita a fost studiata si prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin si s-a dovedit a fi asociata cel mai frecvent cu meningococul papilomavirus uman. , vaccinul impotriva hepatitei A si gripei la pacientii cu varsta sub 18 ani.23 Cu toate acestea, atunci cand s-au analizat rapoartele de evenimente adverse dupa imunizare, datele nu au fost suficiente pentru a determina sau pentru a elimina cauzalitatea. Din cunostintele noastre, aceasta este prima descriere a leziunii cardiace tranzitorii la copii dupa vaccinul BNT162b2 si nu au fost descrise astfel de cazuri in studiile efectuate pe parcursul procesului sau de dezvoltare. Desi adolescentii au fost de fapt inclusi in testarea de faza 3 efectuata de Pfizer, studiul a inclus doar 138 de subiecti cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani si este posibil ca aceasta mica cohorta sa nu prezinte intregul spectru de potentiale reactii adverse in urma vaccinului. Israelul a fost prima tara care a vaccinat in masa toate grupele de varsta pretestate, permitand astfel sa descrie o asociere temporala intre vaccin si potentiale complicatii. Acest studiu implica cateva limitari, inclusiv natura sa retrospectiva si numarul mic de cazuri. Mai mult, identificarea si colectarea acestor cazuri nu s-a facut sistematic si s-ar putea sa fi omis alte cazuri potentiale din alte centre medicale. Deoarece orice eveniment advers dupa vaccinare este raportat in mod obligatoriu Ministerului Sanatatii din Israel, speram ca va urma un raport mai cuprinzator la scara nationala. Avand in vedere ca rapoartele cuprinzatoare ale evenimentelor adverse la adolescenti nu sunt inca publicate, aceasta comunicare rapida are scopul de a creste gradul de constientizare cu privire la asocierea timpului dintre vaccin si aceste cazuri. In concluzie, aceasta serie de cazuri descrie o asociere in timp intre vaccinul COVID-19 si perimiocardita la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 16 si 18 ani. Toate cazurile au fost usoare si niciunul nu a necesitat suport hemodinamic sau respirator, desi doar urmarirea pe termen lung va dezvalui adevaratul impact al acestei leziuni cardiace. Desi se pare ca incidenta perimiocarditei in perioada campaniei de vaccinare este crescuta, ar trebui facuta o colectare mai cuprinzatoare a datelor la scara mai larga. Speram ca acest raport va creste gradul de constientizare a subiectului si va servi ca un memento pentru a raporta evenimentele ca parte a investigatiilor post-marketing si va permite o aprofundare a evenimentelor adverse in urma analizei imunizarii. Odata cu popularizarea globala a vaccinarii impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19), raportarile de cazuri de evenimente adverse legate de vaccin cresc treptat. Cele mai frecvente evenimente sunt durerea locala la locul injectarii si simptomele atipice, cum ar fi febra, dureri de cap, mialgie si disconfort general. Cu toate acestea, cativa oameni ar putea dezvolta complicatii cardiovasculare grave, cum ar fi miocardita, spasmul coronarian si tromboza. Persoanele in varsta si adolescentii ar trebui sa fie mai atenti la evenimentele adverse cardiovasculare legate de vaccin, din cauza comorbiditatilor cronice subiacente sau a sistemului imunitar compromis. Potrivit Comisiei Nationale de Sanatate din China, incepand cu 14 august 2021, inocularile cu vaccinuri COVID-19 in China au depasit 1,84 miliarde de doze, iar rata de inoculare sau acoperirea este in crestere. sindrom respirator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Varianta Delta, China a initiat vaccinarea pentru persoanele > 60 de ani si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani de la mijlocul lunii iulie 2021. Odata cu popularizarea vaccinarii, rapoartele de diferite tipuri a evenimentelor adverse sunt in crestere, in special aparitia evenimentelor cardiovasculare, carora trebuie sa se acorde atentie.2 In prezent, exista o mare varietate de vaccinuri impotriva COVID-19 care au fost aprobate pentru utilizare de urgenta sau care fac obiectul unei examinari la nivel mondial, care includ ARNm, vectori virali, particule asemanatoare virusului, polipeptide, proteine recombinate, virusi vii atenuati si virusi inactivati. 3 Dintre acestea, vaccinul ARNm este cel mai ingrijorator, care s-a raportat ca poate provoca reactii alergice locale la locul injectarii si simptome atipice, cum ar fi febra, cefalee, mialgie si disconfort general, care apar la aproximativ 60% dintre subiecti. dupa cea de-a doua inoculare.4 Vaccinurile Pfizer-BioNTech (BNT162b1) si Moderna COVID-19 (mRNA-1273) sunt doua dintre cele mai utilizate vaccinuri ARNm la nivel global, care permit livrarea ARN-ului in celulele gazda pentru a permite exprimarea antigenul SARS-CoV-2 S. Vaccinurile provoaca un raspuns imun si produc anticorpi specifici virusului SARS-CoV-2 pentru a proteja impotriva COVID-19.5 Vaccinurile pe baza de ARNm au unele avantaje in comparatie cu vaccinurile conventionale datorita potentei lor ridicate, capacitatii de dezvoltare rapida, si productie rentabila.6 Ele induc activ activarea raspunsurilor celulelor B si induc eliberarea de citokine prin activarea celulelor T CD8+ si CD4+.6 Cu toate acestea, proprietatile fizico-chimice ale ARNm ar putea influenta livrarea celulara si distributia organelor, ceea ce provoaca simptome locale si sistematice moderate la majoritatea persoanelor care au fost vaccinate, protejand astfel o umbra asupra vaccinului ARNm atunci cand este in cauza siguranta si fiabilitatea.5 Majoritatea simptomelor ar putea fi legate de supraproductia de interferoni de tip I si citokine in vivo care sunt promovat de vaccin.4 In prezent, vaccinurile COVID-19 utilizate pe scara larga in China, BBIBP-CorV si CoronaVac, sunt vaccinuri cu virusuri inactivate, care induc rapid si eficient un raspuns imunitar impotriva SARS-Cov-2. In plus, ele ar putea provoca un raspuns inflamator puternic, care duce la evenimente cardiovasculare adverse severe.7 Virusii inactivati sunt atractivi datorita capacitatii lor de a prezenta proteine virale multiple pentru recunoasterea imuna. In afara de proteina S, alte proteine, cum ar fi proteina N, proteina M, proteinele nestructurale si proteinele accesorii, ar putea actiona ca potentiali antigeni pentru SARS-Cov-2.5. Acest lucru ridica ingrijorari cu privire la faptul daca acesti antigeni neimportanti ar putea modifica sistemul imunitar. sistem. In plus, ar trebui sa se acorde mai multa atentie imbunatatirii dependente de anticorpi (ADE) a infectiei cu SARS-CoV-2, deoarece multi pacienti severi care au COVID-19 au prezentat frecvent raspunsuri mai robuste la imunoglobulina G (IgG) si titruri crescute de anticorpi, ceea ce sunt strans legate de rezultate clinice mai proaste.8,9 Daca aceste vaccinuri provoaca raspunsuri anormale ale anticorpilor este in prezent incert si sunt necesare cercetari suplimentare pentru a aborda daunele potentiale legate de vaccinurile SARS-CoV-2. Pacientii cu COVID-19 au complicatii frecvente cu bolile cardiometabolice, cum ar fi hipertensiunea arteriala, ateroscleroza, insuficienta cardiaca si diabetul. 13,14 Se stie ca imbatranirea influenteaza imunitatea la vaccin. Neutralizarea serica si nivelurile de legare a IgG sau a imunoglobulinei A (IgA) dupa prima doza de vaccin au fost mai scazute la grupurile mai in varsta, cu o scadere marcata la indivizii > 80 de ani. impotriva B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) si P.1. (Gamma) si au fost mai probabil sa lipseasca orice neutralizare impotriva virusilor dupa prima doza.15 Frecventa celulelor B de memorie specifice spike-ului SARS-CoV-2 a scazut la cei care nu raspund dupa prima doza, iar productia de interferon- si interleukina-2 de catre celulele T CD4 a fost suprimata la participantii mai in varsta.15 In plus, aproximativ 9,7% dintre pacienti aveau COVID-19 combinat cu diabet zaharat.16 Expresia receptorului ACE2 (forma totala si glicozilata) in cardiomiocitele diabetului a fost reglata, care a crescut susceptibilitatea la infiltrarea SARS-CoV-2 prin favorizarea patrunderii celulare a virusului.17 In plus, starea hiperglicemica a atenuat eficienta tratamentului cu tocilizumab la pacientii diabetici si nediabetici.18 Controlul glicemic precoce ar putea fi o optiune terapeutica adecvata. pentru a reduce rezultatele slabe la pacientii spitalizati cu COVID-19, cu sau fara diabet.19 Starile diabetice si hiperglicemice ar putea conferi un raspuns redus la antiinflamatorii si un terapii ti-virale. Cu toate acestea, ramane neclar daca exista o situatie similara pentru vaccinarea in diabet. Sunt justificate masuri specifice pentru a stimula raspunsul la vaccin la varstnici si la populatiile diabetice. Exista unele raportari de cazuri privind evenimente adverse severe legate de vaccinul COVID-19, cum ar fi nevrita, paralizia nervului facial, miocardita si tromboza2022 Miocardita este o complicatie relativ rara, dar grava a vaccinarii, care este in mare parte autolimitata, dar poate poate pune viata in pericol23 Recent, rapoartele de miocardita asociata vaccinului au fost in mare parte legate de vaccinul ARNm (Tabelul 1), ceea ce a dus la dureri toracice insuportabile care au aparut la scurt timp dupa inoculare si au fost insotite de biomarkeri crescuti pentru leziuni miocardice.20,2426. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca arata simptome tipice de miocardita, cum ar fi disfunctia regionala, cresterea tardiva a gadoliniului si cresterea T1 si T2 native.26 Tromboza cu sindromul trombocitopeniei (TTS) este una dintre complicatiile grave legate de vaccin, care apare in principal la femei in 2 ani. saptamani de vaccinare Chadox1 nCoV-19 sau Ad26.COV2.27 Alte vaccinuri par a fi sigure si nu par sa aiba nicio raportare disproportionata a trombozei evenimente mbolice sau trombocitopenie.28,29 Activitatea interferonului de tip I (IFN) afectata, care se caracterizeaza printr-o lipsa de IFN- si productie scazuta de IFN-, si raspunsuri inflamatorii exacerbate au fost observate la pacientii cu COVID-19 sever.30 Raspunsurile imune cauzate de vaccinuri pot agrava ischemia miocardica si progresia placii, ceea ce duce la leziuni miocardice si, in cazuri severe, pot duce la ruperea placii si la infarct miocardic acut.31 Datorita dezvoltarii incomplete a sistemului imunitar la adolescenti, vaccinarea ar putea duce la miocardita secundara, cardiomiopatie, aritmie si insuficienta cardiaca.32 Un studiu clinic recent de faza I/II a demonstrat siguranta, tolerabilitatea si imunogenitatea satisfacatoare a vaccinului CoronaVac la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 si 17 ani, cu durere la locul injectarii ca cea mai frecventa reactie adversa.33 Cu toate acestea, imunogenitatea si siguranta pe termen lung nu erau disponibile si trebuie urmarite cu atentie. In plus, stimulii de stres, cum ar fi nervozitatea in timpul vaccinarii, ar putea provoca aparitia hipertensiunii arteriale, ischemiei miocardice si aritmiei.34 Autori Surse de date Vaccinuri Nume Tipuri de vaccin Reactii adverse cardiovasculare Incidenta Rate Abu Mouch si colab.20 Raport de caz vaccin BNT162b2 mRNA 5 pacienti au prezentat miocardita dupa a doua si 1 dupa prima doza de vaccin NA Chamling si colab.24 EudraVigilance Pfizer-BioNTech si Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 ARNm/adenovirus vectorizat 309 (1864 de ani) au raportat cazuri de miocardita asociata cu Pfizer-BioNTech, 19 (6585 de ani) cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 NA Deb et al.25 VAERS si Site-ul CDC ARNm-1273 37 de beneficiari de vaccin au dezvoltat miocardita legata de vaccinul ARNm-1273 NA Kim et al.26 Seria de cazuri 2 a primit ARNm-1273 si 2 au primit ARNm BNT162b2 7 pacienti cu miocardita acuta timp de 3 luni, dintre care 4 au aparut in 5 zile de vaccinare COVID-19 NA Lai et al.27 EudraVigilance Vaccinuri ChAdOx1 nCoV-19 si Ad26.COV2.S vectorizate cu adenovirus 169 de cazuri de CVST si 53 de cazuri de tromboza a venei splanhnice in urma vaccinarii ChAdOx1 nCoV-19 din 34 de milioane persoane 5 la milion de persoane pentru CVST si 1,6 la milion pentru tromboza venei splanhnice Lai si colab.27 VAERS Ad26.COV2.S vector de adenovirus 6 cazuri de CVST cu trombocitopenie in urma administrarii a 6,86 milioane de doze 0,87 cazuri la milion de doze Sessa si colab. .28 vaccin VAERS Pfizer-BioNTech sau mRNA-1273 68 de evenimente tromboembolice din 13,6 milioane de femei mai tinere 1 caz la 222.951 vaccinate Welsh et al.29 VAERS Pfizer-BioNTech sau mRNA-1273 cazuri de vaccin ARNm-1273 au fost identificate printre cazurile de ARNm de vaccin, 222.951 vaccinuri de vaccin Pfizer-BioNTech si 13 cazuri din 16.260.102 doze de vaccin mRNA-1273 0,80 per milion de doze pentru ambele vaccinuri In prezent, liniile directoare sau declaratiile privind utilizarea vaccinurilor COVID-19 si prevenirea evenimentelor adverse sunt in crestere. Conform indrumarilor Centrelor pentru Controlul Bolilor, locurile de vaccinare ar trebui: (1) sa se asigure ca sunt disponibile proviziile necesare pentru gestionarea anafilaxiei, in special cantitati suficiente de epinefrina in seringi preumplute; (2) examinarea potentialilor beneficiari de vaccin pentru a identifica persoanele cu contraindicatii si precautii, in special pe cei cu comorbiditati metabolice cardiovasculare; (3) sa implementeze perioade de observare post-vaccinare recomandate, fie de 15, fie de 30 m, care depind de antecedentele anterioare de reactii alergice ale fiecarui pacient; si (4) sa se asigure ca furnizorii de servicii medicale pot recunoaste din timp semnele si simptomele anafilaxiei si ale altor evenimente care pun viata in pericol. Pacientii trebuie sa solicite ingrijiri medicale imediate atunci cand au dezvoltat semne sau simptome, cum ar fi constrictie toracica neatenuata si palpitatii in timpul sau dupa incheierea timpului de observatie.37 Medicii din clinici trebuie sa fie atenti la posibilitatea aparitiei evenimentelor cardiovasculare legate de vaccin, cum ar fi miocardita. Este necesara evaluarea care include electrocardiograme de urgenta si screeningul biomarkerului de leziune miocardica si ecocardiografie, daca este disponibila. Cand TTS este foarte suspectata sau confirmata, se recomanda consultarea cu hematologie. Tratamentul ar putea include imunoglobulina intravenoasa si anticoagulare si ar trebui sa evite agentii pe baza de heparina si transfuzia de trombocite.38 In cele din urma, este esential sa se usureze emotia de nervozitate si sa ajute subiectii sa efectueze managementul sanatatii in viata lor de zi cu zi, sa evite fluctuatiile drastice ale tensiunii arteriale sau ale sangelui. glucoza si insista asupra prevenirii primare a bolilor cardiovasculare in timpul vaccinarii. In plus, evenimentele adverse rare si grave dupa vaccinarea COVID-19 evidentiaza importanta stabilirii unui sistem solid de monitorizare a sigurantei vaccinurilor. Autoritatile nationale de reglementare ar trebui sa stabileasca o cooperare transregionala oficiala pentru a promova schimbul de date privind siguranta vaccinurilor.2 Abrevieri COVID-19: boala coronavirus 2019 SARS-CoV-2: sindrom respirator acut sever coronavirus 2 IgG/A: imunoglobulina G/A ADE: intensificare dependenta de anticorpi TTS: sindrom trombocitopenic IFN: interferon de tip I NA: nu este disponibil VAERS: SUA Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin CDC: Centers for Disease Control CVST: tromboza venoasa cerebrala Lupta mondiala impotriva pandemiei bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a intrat in faza de vaccinare in masa. Israelul a inceput devreme1 si 90% din populatia adulta a primit vaccinul BioNTech COVID-19 (Pfizer). Faza de vaccinare timpurie a implicat populatia in varsta, cu toate acestea, pe 26 ianuarie, limita minima de varsta a fost redusa la 16 ani. La scurt timp dupa aceea, in perioada februarie-aprilie 2021, un grup de 8 pacienti s-au prezentat in mod acut la departamentul nostru local de urgenta cu suspiciune de miocardita dupa ce au primit a doua doza de vaccin BioNTech COVID-19 (Pfizer). Studiul a fost aprobat de Consiliul nostru de evaluare institutionala. Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzator, la cerere rezonabila. Toate cazurile au implicat pacienti tineri (cu varsta cuprinsa intre 20-34 de ani), toti, cu exceptia unuia, de sex masculin. Infectia acuta cu COVID-19 a fost exclusa pe baza radiografiilor toracice normale, a tampoanelor negative pentru reactia in lant a polimerazei COVID-19 si a anticorpilor anti-COVID-19-N negativi, dar a anticorpilor COVID-19-S pozitivi (care reflecta vaccinarea recenta). Toate cazurile, cu exceptia unuia, au avut o analiza virala si bacteriana completa pentru a exclude cauzele alternative ale miocarditei. Antecedentele medicale au fost notabile la 3 pacienti: Unul cu boala celiaca diagnosticat in copilarie, tratat doar cu restrictie de gluten; unul cu astm stabil sub terapie cu montelukast; al treilea pacient a avut 2 episoade anterioare de perimiocardita care au necesitat spitalizare: in 2017, pacientul a prezentat cateva zile de febra urmata de dureri de brat stang si niveluri crescute de troponine. Ecocardiografia a aratat o fractie de ejectie a ventriculului stang (LVEF) de 45% si a fost tratat cu colchicina timp de cateva saptamani. In 2019, a prezentat febra, diaree si disconfort in piept. ECG a aratat supradenivelare difuza a segmentului ST cu niveluri crescute de troponine. Analiza virala si bacteriana a fost negativa. Ecocardiografia a aratat FEVS=45%, iar imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) a aratat FEVS=56% si cresterea pozitiva tardiva cu gadoliniu. Toti cei 8 pacienti au avut o evolutie fara evenimente dupa prima vaccinare COVID-19. Cu toate acestea, in decurs de 3 pana la 7 zile de la a doua vaccinare, acestia au dezvoltat dureri in piept de tip angina si stare de rau, suficient de severe pentru a determina spitalizarea. La internare, 5 pacienti au avut electrocardiograme anormale (de obicei modificari difuze ale segmentului ST; un pacient a avut unde Q in II, III, FAV) si toti au avut niveluri crescute de troponine (mediana 4226 ng/L, normal <2,5 ng/L). Interesant, nivelurile de troponine au fluctuat, demonstrand invariabil un varf in ziua 2 (mediana 14 153 ng/L) si un al doilea varf (mediana 13 887 ng/L) in ziua 4. Nu s-a observat nicio corelatie intre nivelurile de troponine si severitatea simptomelor clinice. Ecocardiogramele au aratat o FEVS redusa de 45% pana la 50% la 3 pacienti si o tulpina pete afectata la 5 pacienti (mediana -18,1%, normala -20% pana la 23%, Figura). RMN cardiac (MAGNETOM Aera 1.5T, Siemens) a fost disponibil la 7/8 pacienti si a indeplinit criteriile acceptate pentru inflamatia miocardica2 la 6 pacienti. Amplificarea tardiva a gadoliniului a fost evidenta la 6/7 pacienti, implicand regiunile subepicardice si mijlocii miocardice variind de la 1% la 21% (mediana 5,5%) implicarea miocardica (Figura). La un pacient, cartografierea T2 in concordanta cu edem miocardic a fost vizibila de-a lungul intensificarii tardive cu gadoliniu. Pacientii cu supradenivelare localizata a segmentului ST si FEVS anormala, au fost supusi imagistica coronariana invaziva sau neinvaziva, demonstrand artere coronare normale in toate cazurile. Conform politicii noastre clinice locale, 4 pacienti au fost supusi unei evaluari CT cardiace spectrale (Spectral CT 7500 Philips, doza de iod 1,5 ml/kg, doza de radiatii 57 mSv) care arata o crestere intarziata a iodului la scanarea de 7 minute, cu distributie tipica a miocarditei ( Figura). Un pacient care a refuzat sa faca un RMN a fost diagnosticat cu miocardita in functie de prezentarea clinica, modificari difuze ale segmentului ST, niveluri crescute de troponine si disfunctie usoara a VS la ecocardiografie.3 In mod remarcabil, acest pacient a fost cel care a avut episoade anterioare de miocardita. In mod similar, la pacientul la care scanarea RMN nu a demonstrat rezultate tipice RMN, diagnosticul s-a bazat pe constatari clinice, electrocardiografice, ecocardiografice si de laborator. Figura. Constatari ecocardiografice, imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) si tomografie computerizata cardiaca (CT). A, Imagini cu ax scurt si cu 4 camere de imbunatatire tardiva cu gadoliniu (LGE) care demonstreaza atat liniare (1A, 2A, 5A, 6A, 6B si 7A) cat si neregulate (1A, 1B, 2B, 3A, 3B, 5B, 6B). si 7B) modele LGE subepicardice si miocardice medii. B, Tabel care prezinta pacientii cu efort longitudinal global redus (GLS), fractia lor de ejectie (EF) si GLS masurate la o vizita de urmarire (FU) la o medie de 18 saptamani dupa spitalizare. C, Pacientul nr. 1, RMN cardiac, vederi oblice pe axa scurta. Stanga: imagine T2W cu sange intunecat (magnitudinea de recuperare a inversarii turbo) care arata o intensitate mare a semnalului corespunzatoare edemului din peretele lateral. Dreapta: LGE subepicardica in peretele lateral. D, Afisand atat RMN, cat si CT cardiac, vedere in 4 camere a pacientului nr. Imbunatatire intarziata cu 6 (1+2) la 7 minute dupa injectare folosind scanari axiale prospective declansate de electrocardiografie stabilite la faza medie diastolica (78%) utilizand CT spectral bazat pe detector (Spectral CT 7500, Philips Healthcare, Best, Tarile de Jos). 1: Imaginea densitatii iodului. 2: suprapunere conventionala Z-eficienta, care arata cresterea intarziata a iodului midepicardic si subepicardic neregulat al peretelui lateral. 3: RMN cardiac care arata LGE midepicardica si subepicardica neregulata a peretelui lateral. Rezolvarea simptomelor, scaderea constanta a nivelului de troponina, fara complicatii semnificative, a aparut invariabil la toti pacientii in decurs de 7 zile. Un pacient a dezvoltat o serie scurta de tahicardie ventriculara monomorfa asimptomatica, care s-a rezolvat spontan. La externare, 2 pacienti aveau FEVS usor deprimata la ecocardiografie, in timp ce ceilalti 6 pacienti aveau o functie normala a VS. Niciun pacient nu a fost externat cu monitorizare ECG la domiciliu. Ecocardiografia de tulpina cu pete a fost efectuata la 6/8 pacienti, la 18 saptamani (mediana) dupa episodul index si a aratat o tulpina longitudinala globala usor redusa la doar un pacient. Miocardita asociata vaccinului antigripal este bine descrisa. Mecanismul este necunoscut, dar pare sa implice raspunsuri imune inadecvate care pot fi declansate si de vaccinurile ARNm impreuna cu alte mecanisme potentiale4 si este subliniat de prezenta bolilor autoimune la 3 dintre pacientii nostri. Predominanta masculina observata aici este intriganta. Rapoartele anterioare sugerau o posibila asociere intre vaccinul COVID-19 si miocardita.5 Prezentam un grup cu constatari clinice, de laborator si imagistice aproape identice, impreuna cu o legatura cronologica clara cu data celei de-a doua vaccinari BioNTech. Cu toate acestea, nu exista un precedent pentru acest efort de vaccinare in masa in istorie si nu poate fi exclus un grup intamplator de miocardita neinrudita. In cele din urma, descoperirile noastre sugereaza ca, in ciuda acestei potentiale complicatii asociate vaccinului, majoritatea pacientilor vor avea un curs benign de boala si rate ridicate de recuperare. Abrevieri si acronime nestandardizate COVID-19 coronavirus boala 2019 FEVS fractia de ejectie a ventriculului stang IRM prin rezonanta magnetica Surse de finantare Niciuna. Dezvaluiri Niciuna. Note de subsol Pentru surse de finantare si dezvaluiri, vezi pagina 910. Corespondenta cu: Ofer Havakuk, MD, Departamentul de Cardiologie, Centrul Medical Sourasky Tel Aviv, Weizman 6, St, Tel Aviv 64239, Israel. E-mail [email protected] com Prezentare initiala Un barbat in varsta de 52 de ani s-a prezentat la urgenta la 90 min dupa debutul durerii toracice substernale. Cu trei zile inainte de prezentare, a primit a doua doza de vaccin mRNA-1273 (Moderna) pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), iar a doua zi a avut o reactie severa pe care a descris-o ca fiind cea mai rea pe care a simtit-o vreodata. Avea febra subiectiva mare, frisoane tremuratoare, mialgii si dureri de cap. Aceste simptome s-au rezolvat in mare parte in a treia zi dupa vaccinare, cu exceptia unei dureri de cap de pozitie care era neobisnuita pentru el. In dimineata spitalizarii, a mers intre 3 si 4 mile si s-a simtit bine. Mai tarziu in acea zi, in timp ce se afla intr-o intalnire, el a dezvoltat disconfort toracic persistent la mijlocul sternului, fara radiatii, ceea ce l-a determinat sa solicite evaluare la departamentul de urgenta al unui spital universitar. Durerea a disparut spontan dupa aproximativ 3 ore. Nu avea asociate dispnee, palpitatii, ameteli, febra, frisoane sau mialgii. Pacientul avea antecedente medicale de hipertensiune arteriala, hipercolesterolemie, apnee obstructiva de somn tratata cu un aparat oral si cresteri minore ale testelor functiei hepatice atribuite unei posibile steatoze hepatice. O scanare recenta de screening a calciului arterei coronare a demonstrat calciul arterei coronare la percentila 81 pentru varsta si sex. Pacientul nu avea antecedente de infectie cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever. Medicamentele sale au inclus aspirina 81 mg, simvastatina 40 mg, ezetimib 10 mg si lisinopril 10 mg pe zi si nu a luat suplimente. A baut alcool in societate si a negat consumul de tutun si toate drogurile recreative. La examenul fizic s-au inregistrat urmatoarele semne vitale: temperatura orala 36,8C, puls 73/min, tensiunea arteriala 124/76 si frecventa respiratorie 18/min, iar saturatia sa de oxigen a fost de 100% la aerul camerei. Examinarile pulmonare si cardiace au fost normale fara frecare pericardica. Restul examenului sau fizic a fost normal. In departamentul de urgenta, ECG-ul sau initial a aratat ritm sinusal cu deviatie a axei stangi si bloc incomplet de ramura dreapta fara modificari ale undei ST sau T (Figura 1A). Troponina I cardiaca initiala de inalta sensibilitate a fost de 2768 ng/L. Ecocardiograma la punctul de ingrijire a aratat functia si volumele ventriculare stangi normale si nicio anomalie de miscare a peretelui. Angiografia coronariana de urgenta a aratat o boala coronariana usoara neobstructiva, fara stenoze sau trombus vizibil si fara semne de embolie coronariana sau disectie (Figura 1B si 1C). Figura 1. ECG si angiografia coronariana.A, ECG la prezentare la sectia de urgenta. B, O proiectie craniana anterioara posterioara a unei artere coronare drepte dominante si fara stenoze angiografice severe sau leziuni limitatoare de flux in vasul principal sau ramurile sale. C, O proiectie caudala oblica anterioara dreapta a unei artere coronare stangi bifurcate si fara stenoze angiografice severe sau leziuni care limiteaza fluxul in vasul principal sau ramurile sale. Panoul sau initial de laborator a evidentiat globule albe normale 6,3 109/L (76% leucocite polimorfonucleare, 14% limfocite, 9% monocite, 0,5% eozinofile si 0,2% bazofile), hemoglobina 14,9 g/L si trombocite 109/7 L. Analizele chimice au fost remarcabile pentru glucoza de 172 mg/dL, dar creatinina 0,87 mg/dL si alanina aminotransferaza 58 U/L au fost in concordanta cu valoarea sa de baza. Troponina I cardiaca de inalta sensibilitate a atins varful la 6770 ng/L la 7 ore dupa internare si a ramas crescuta (551 ng/L) chiar si dupa 4 zile. In schimb, biomarkerii de troponina T cardiaca de inalta sensibilitate si creatinkinaza-MB au prezentat o crestere modesta (Tabelul 1). Proteina C-reactiva, viteza de sedimentare a eritrocitelor si D-dimerul au fost crescute in prima proba prelevata in momentul admiterii, dar s-au rezolvat la niveluri aproape normale in 1 pana la 2 zile. Anticorpii antinucleari au fost negativi. Tabel 1. Parametri biochimici relevanti in cazul de interes Descriere CI S1 CI S2 CI S3 CI S4 Interval de referinta cTnI HS (ng/L) 6770 1596 1440 551 <26 cTnT HS (V gen P) (ng/L) n/a n /a n/a 138 15,0 BNP (pg/mL) 50 n/a n/a n/a <100 CRP (mg/L) 19,1 12,8 5,9 n/a 5,0 VSH (mM/h) 25 42 n/a n/a 015 Index CK-MB 4,8 3,2 n/a n/a 0,0-3,0 Feritina (ng/mL) 162 119 n/a n/a 22275 D-dimer (mg/L FEU) 0,74 0,57 n/a n/a 0,59 IL-6 (pg/mL) <2,0 <2,0 n/a n/a <2,0 Glucoza (mg/dL) 172 113 107 166 70139 AST (U/L) 49 n/a n/a n/a 1050 ALT (U/L) 58 n/a n/a n/a 1050 Teste clinice suplimentare O ecocardiograma repeta efectuata in ziua 2 de spital a evidentiat o fractie de ejectie normala, fara anomalii de miscare a peretelui si fara anomalii valvulare sau pericardice. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (IRM) imbunatatita cu contrast cu cartografiere parametrica a fost efectuata pe un scaner RMN 1,5T (Siemens Healthineers) in ziua a 3-a spital. peretii inferoseptali, inferolaterali, anterolaterali si apicali. Ventriculul stang a prezentat o dilatatie usoara si fractiune de ejectie a ventriculului stang normal scazut la 54%. Fractia de ejectie a ventriculului drept a fost normala la 58%. Cartografierea parametrica a aratat un timp de relaxare T1 crescut si o neomogenitate relativa si o crestere focala a valorilor de relaxare T2 (Figura 2). In plus, au fost observate anomalii de miscare a peretelui cu hipokineza usoara a peretilor apicali laterali si inferiori. Aceste constatari au fost in concordanta cu miocardita pe baza criteriilor Lake Louise modificate.1 Figura 2. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca cu inversiune-recuperare sensibila la faza. Vizualizari din dreapta, pe axa scurta care demonstreaza imbunatatirea liniara si curbiliniara intarziata in regiunea bazala inferioara subepicardica si mijlocul ventriculara mezocardica, compatibil cu modelul nonischemic de intensificare intarziata. Mijloc, O harta T1 nativa care arata valorile T1 crescute la nivel global (1054 ms), T1 miocardic nativ local (axa scurta [SA] si peretele median cu 4 camere [4CH]) (965 35) si in special valori mai mari in regiunile de imbunatatire intarziata. Harta de culori arata timpii de relaxare cu timpul normal de relaxare in verde si timpul de relaxare crescut in rosu si portocaliu. Stanga, harta T2 nativa cu valori relativ eterogene de T2 crescute in cadrul acelorasi segmente (sageti) (valoarea maxima a T2 a fost de 65 ms) (valori T2 normale locale pentru institutia noastra, 45-64 ms). Scala de culori arata timpul in milisecunde. Cursul Spitalului Disconfortul toracic la pacient a disparut complet in 3 ore de la debut si nu a recidivat. El a raportat ca s-a simtit normal in restul spitalizarii de 4 zile. Biopsia endomiocardica nu a fost efectuata din cauza rezolutiei sale a simptomelor, a fractiunii de ejectie a ventriculului stang pastrat si a absentei oricaror complicatii hemodinamice sau aritmice. Pacientul a fost tratat cu lisinopril in doza mica si carvedilol, dar fara medicamente imunosupresoare sau antiinflamatoare. La momentul externarii, pacientul a ramas asimptomatic, iar nivelurile sale de troponina T cardiaca de mare sensibilitate au scazut la 138 ng/L. NT-proBNP (peptida natriuretica de tip N-terminala pro-B) la descarcare a fost <27 pg/mL. Curs dupa externare Pacientul nu a avut simptome recurente in >3 luni de la externarea din spital. Avand in vedere diagnosticul prezumtiv de miocardita, exercitiul a fost restrictionat si a ramas pe medicamente cu beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Repetati troponina cardiaca de inalta sensibilitate I a fost de 10 ng/L la 4 zile dupa externare si nedetectabila (<5 ng/L) la 2 saptamani dupa externare. Au fost efectuate RMN-uri cardiace in serie care arata o reducere treptata a volumelor ventriculare stangi si reducerea gradului de anomalii tardive de intensificare a gadoliniului, cu normalizarea timpului de relaxare T1 si scaderea timpului de relaxare T2 (Tabelul 2). Tabel 2. Anomalii ale volumului ventricular stang si cresterii tardive a gadoliniului in cazul de interes Variabil Volum ventricularului stang Amplificarea tardiva a gadoliniului Timp de relaxare T1 (ms) Timp de relaxare T2 (ms) Spitalizare 196 mL +++ 1054 5064 2 saptamani dupa externare 163 mL ++ 1015 4352 12 saptamani dupa descarcare 138 mL ++ 969 4247 Studii exploratorii pentru a investiga posibilele mecanisme patologice Miopericardita a fost raportata la Sistemul national pasiv de supraveghere a sigurantei vaccinurilor (VAERS) din SUA ca un eveniment advers rar dupa vaccinari, majoritatea raportarilor fiind asociate cu vaccinarea impotriva variolei.2 Cu toate acestea, la momentul prezentarii pacientului, nu au fost raportate cazuri de miocardita. cauzate de vaccinarea COVID-19. Pentru a explora mecanismele potentiale ale leziunii miocardice in asociere temporala cu vaccinarea in cazul de fata, a fost obtinut consimtamantul informat scris pentru o analiza suplimentara aprofundata a panourilor virale, citokine si autoimune si pentru publicarea ulterioara a cercetarii a cazului. Probele de la pacientul de interes au fost comparate cu probe de sange ramase in exces care au fost disponibile in laborator dupa teste clinice de rutina. Probele din cazul de interes (CI) au fost colectate in zilele 1 pana la 4 dupa debutul simptomelor (CI S1 S4) si au fost comparate cu 4 loturi: naivi nevaccinati (N UV; n=8), pacienti nevaccinati internati cu COVID-19. (n=10), vaccinati naivi (NV; n=10) si martori potriviti in functie de varsta care au primit vaccin Moderna (NM, n=2). Grupurile NV si N M au fost testate la -2 saptamani dupa ce au primit cea de-a doua doza de vaccin. Studiile au fost efectuate ca parte a unui protocol de biodepozitare aprobat de Consiliul de revizuire institutional de la Universitatea din Texas Southwestern si s-a obtinut renuntarea la consimtamantul Consiliului de examinare institutional pentru a utiliza mostrele de sange ramase. Metode detaliate sunt furnizate in Metodele din Suplimentul de date. Rezultatele studiilor exploratorii Raspunsul anticorpilor la antigenele virale si nucleocapsidul SARS-CoV-2 si anticorpii imunoglobulinei (Ig) G serice impotriva a 18 antigeni virali diferiti si testarea serologica SARS-CoV-2 au fost masurate folosind o matrice de proteome dezvoltata la comanda si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente - teste standard aprobate, respectiv, folosind metodele descrise in Metodele din suplimentul de date. Aceste studii au confirmat absenta infectiei anterioare cu COVID-19 (reactivitate negativa pentru IgG nucleocapside SARS-CoV-2) (Figurile 3 si 4). Dupa cum era de asteptat, s-a observat un raspuns imun clar la vaccin (spike SARS-CoV-2 ca componenta) in cazul de interes la 5 si 6 zile dupa a doua doza de vaccin Moderna, care corespunde cu a treia si a patra zi dupa simptom. debut in cazul interesului (CI S3 si CI S4 ) (Figura 3). Compararea puterii raspunsurilor imune induse de vaccin in cazul de interes in perioada de esantionare masurata CI S2 si CI S4 fie cu N V, fie cu N M nu a evidentiat cresterea anormala a IgG cu varf SARS-CoV-2 sau IgM cu varf SARS-CoV-2. niveluri (Figura 4). Reactivitate serologica IgG scazuta a fost observata in probele de pacienti (CI S1 S4) pentru ceilalti antigeni virali, inclusiv citomegalovirus, virusul Epstein-Barr, gripa A si virusul sincitial respirator, comparativ cu probele de control vaccinate (Figura 3). Este interesant faptul ca, desi nivelurile de anticorpi anti-spike au fost mai mari decat pragul pozitiv recomandat de producator, nivelurile de anticorpi pentru proteina spike SARS au fost fie mai mici, fie doar comparabile in acest caz, comparativ cu NV (Figura 4). Acest lucru poate fi explicat partial printr-o diferenta in momentul prelevarii probelor de sange dupa imunizare intre martorii vaccinati (2 saptamani) fata de pacientul caz (5-6 zile) pentru evaluarea raspunsului anticorpilor. Evaluarea clinica concomitenta pentru cauzele infectioase cunoscute ale miocarditei acute, inclusiv testele multiple de reactie in lant a polimerazei nazofaringiene SARS-CoV-2 si panourile de reactie in lant a polimerazei virale respiratorii multiplex aprobate de Food and Drug Administration si serologii, toate au fost negative, cu 2 exceptii. Un anticorp IgG pentru Mycoplasma pneumoniae a fost pozitiv, dar anticorpul IgM a fost negativ, in concordanta cu expunerea anterioara si nu cu infectia acuta. In plus, a fost raportat un titru IgG de 1:320 pentru virusul coxsackie B 4, dar titrurile de anticorpi IgM au fost negative. Cu toate acestea, testarea anticorpilor din serul convalescent 3 saptamani mai tarziu a evidentiat un titru de 1:160, in concordanta cu infectia la distanta si nu acuta sau recenta. Figura 3. Profilul anticorpilor la antigenele virale in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si cu COVID-19 nevaccinati. Harta termica arata reactivitatea imunoglobulinei G exprimata in termeni de scor z de rand pentru un antigen respectiv in diferite probe de pacient. Fiecare antigen este organizat in randuri codificate in functie de virus, pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV, 8 probe), (COV UV, 10 probe), naiv vaccinat (N V, 10 probe), naiv vaccinat Moderna martori (NM, 2 probe) si probe de caz de interes (CI S, colectii in ziua 1, ziua 2, ziua 3 si ziua 4 dupa debutul simptomelor: S1, S2, S3 si S4 in ordinea respectiva). Reactivitatea este reprezentata de culoare (albastru deschis = scazut, negru = mijloc, ellow = ridicat). Harta termica are valori normalizate ale scorului z pe rand, o metoda tipica de scalare care ajuta la o mai buna vizualizare a analitilor cu tendinte diferite in expresia/reactivitatea dintre probe. Desi un scor z de rand normalizat poate reprezenta mai bine caracterul non-aleatoriu al directionalitatii intr-un set de date, un scor z negativ nu indica o absenta completa a expresiei/reactivitatii. Un scor z negativ inseamna comparativ un scor brut/expresie absoluta mai scazuta. CMV indica citomegalovirus; COVID-19, boala coronavirus 2019; EBV, virusul Epstein-Barr; si RSV, virusul sincitial respirator. Figura 4. Starea anticorpilor legat de SARS-CoV-2 in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si nevaccinati cu COVID-19. Comparatie a raspunsului anticorpilor legat de SARS-CoV2 in cazul de interes cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si COVID nevaccinati. A, Evaluarea raspunsului anticorpului IgG specific pentru spike. B, Comparatia nivelurilor de IgM specifice spike-ului. C, Comparatia raspunsului anticorpului specific nucleocapside. Pentru A pana la C, toate probele de pacienti din grupul N V au fost imunizate cu vaccin Pfizer. AU indica unitati arbitrare; CI S2, caz de interes prelevat in ziua 2 dupa debutul simptomelor; CI S4, caz de interes prelevat in ziua 4 dupa debutul simptomelor; COVID-19, boala coronavirus 2019; COV UV, COVID-19 nevaccinat; Ig, imunoglobulina; NM , varsta si vaccin (Moderna)-potrivit naiv (martori pozitivi pentru caz de interes); N UV , naiv nevaccinat; N V , vaccinat naiv; SARS-CoV2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2; si SP, varf. Linia maro intrerupta indica pragul pozitiv recomandat de producator pentru testele de anticorpi respective utilizate. Testare genetica Avand in vedere ca cardiomiopatia mostenita se poate prezenta clinic ca miocardita3, a fost efectuat un test panel pentru variantele din 121 de gene potential legate de cardiomiopatie (Invitae, San Francisco, CA). Nu au fost identificate variante patogene si 1 varianta intrronica de semnificatie necunoscuta (heterozigot, ACTN2, c2367+5G>A), ceea ce sugereaza ca variantele genice cunoscute nu sunt cauza miocarditei la pacientul caz. Screening-ul raspunsului la citokine Desi raspunsul imun indus de vaccin este legat in principal de imunitatea protectoare, o reactie imuna exagerata si nejustificata ar putea creste inflamatia si creste riscul de imunopatologie. Am masurat un panou de 48 de citokine si chemokine in cazul pacientului utilizand panoul de screening Bio-Plex Pro Human Cytokine pe baza de margele fluorescente, conform instructiunilor producatorului (Bio-Rad, CA), asa cum este descris in Metodele din suplimentul de date. Nivelurile de citokine in cazul pacientului au fost N V sau N M (Figura 5). Tendinta modificarilor citokinelor in cazul de interes impreuna cu grupurile de control este prezentata in tabelul 3. Pentru a ajuta la interpretarea eficienta a acestor date, am considerat anormali doar analitii cu o crestere 2,0 ori (aldine) sau o scadere 2,0 (aldine si cursive) in CI S1 S4 fata de ambele grupuri N M si N UV. Comparatia N UV ofera un interval de referinta pentru a interpreta rezultatele citokinelor pacientului caz. Avand in vedere includerea a 2 comparatori N M si N UV , daca schimbarea de 2 ori este intr-o directie fata de 1 comparator si in directia opusa pentru un alt comparator, atunci acele modificari ale citokinei sunt indicate cu caractere cursive. Aceasta analiza a evidentiat in cazul pacientului niveluri crescute de 4 citokine (IL-1ra, IL-5, IL-16 si MIG), niveluri scazute de 1 citokina LIF (factor inhibitor de leucemie) si alte 3 citokine (IL-10, MIF si VEGF) cu model bidirectional (crestere sau scadere) fata de comparatori, NM sau N UV (Tabelul 3). Desi inferenta statistica nu este posibila din cauza pacientului cu un singur caz, iar relevanta clinica a marimii diferentei observate nu este clara, unele dintre urmatoarele modificari sunt de potential interes. Nivelul IL-1ra (antagonist al receptorului IL-1) in prima proba de la pacientul caz dupa debutul simptomelor (CI S1; 1174 pg/mL) a fost comparabil cu nivelurile la pacientii cu infectie activa cu COVID-19 (pacienti nevaccinati internati cu COVID-19; 1183 pg/mL). Generarea IL-1ra ar putea fi un mecanism de contraatac compensator pentru a limita inflamatia excesiva. In sprijinul acestei notiuni, s-a documentat ca tratamentul cu IL-1ra salveaza insuficienta cardiaca in stadiu terminal asociat miocarditei.4 In jurul timpului de aparitie a simptomelor, pacientul a prezentat, de asemenea, niveluri crescute de alte citokine, IL-5, IL. -16 si MIG (CXCL9), care joaca roluri inflamatorii fie in miocardita, fie in complicatiile cardiace asociate la om sau in modelele animale experimentale.58 In schimb, in raport cu N M sau N UV , primul esantion al pacientului de caz (CI). S1) a aratat o scadere a nivelurilor de citokine LIF, care asigura stabilitate celulara si asigura supravietuirea cardiomiocitelor in timpul stresului.9 Celelalte 3 citokine, VEGF, IL-10 si MIF, nu au evidentiat un model de reglare unidirectionala cu comparatori (N M). si N UV); totusi, fiecare a crescut peste grupul de referinta N UV si a fost implicat individual in vasculita imuna. ). Tabelul 3. Profilul citokinelor la naiv nevaccinat, la COVID-19 nevaccinat, la naiv vaccinat si la caz de interes Citokina N UV COV UV N V N M CIS 1 CIS 2 CIS 3 CIS 4 CCL27 1168 581 621 634 542 621 634 542 1 601 601 601 601 601 601 601 600 72 117 120 40 BFGF 46 67 32 37 36 32 31 28 G-CSF 127 331 134 222 122 150 122 95 GM-CSF 1,1 5,7 3,1 3,9 2,3 4,2 3,7 2,1 CXCL1 662 671 641 627 647 669 535 678 HGF 521 2687 363 316 396 372 331 725 IFN-2 11 20 7 8 11 8 7 9 IFN 15 96 30 48 17 25 24 10 IL-1 15 33 13 15 19 19 13 15 19 19 13 15 IL-1. 295 297 1174 308 235 181 IL-2 5.7 14,2 6,6 6,0 7,5 7,5 5,7 4,1 IL-2R 47 189 57 100 40 63 62 43 IL-3 0,01 0,72 0,14 0,09 0,16 0,08 0,16 0,01 IL-4 0,9 1,7 0,8 1,0 1,1 0,9 1,0 0,9 IL-5 0,0 52,7 29,5 17,3 1,7 84,5 69,2 25,6 IL-6 0,8 18,9 3,0 3,3 2,6 4,4 5,2 1,8 IL-7 14 18 11 8 14 11 8 14 11 8 14 11 8 IL-7 311 253 221 190 284 207 112 284 IL10 2 11 8 13 4 17 15 10 IL-12 (P-70) 2.8 4.8 4.6 3.0 3.2 2.8 1.9 1.912 (P-1.91) 389 95 103 147 112 81 112 IL-13 1,9 2,9 2,0 1,9 2,6 2,8 2,4 2,0 IL-15 0.0 356,6 248,7 289,2 0,0 453,0 370,6 224,2 IL-16 3 389 261 193 607 199 169 132 IL-17 10 16 7 9 12 11 7 9 IL-18 42 59 20 120 58 47 54 74 IP10 930 1759 378 302 794 607 521 718 LIFF 21 57 22 29 2* 32 33 14 MCP1 35 194 57 85 25 43 50 23 MCP3 0.01 21.45 1.66 2.16 3.31 2.20 1.66 1.66 M-CSF 13,4 69,8 18,0 23,5 19,8 29,7 22,0 18,7 MIF 460 5348 4210 2809 2702 5270 2053 1223 MIG 280 2955 409 407 941 1342 918 501 MIP-1 2.2 6.3 1.6 2.1 2.0 2.7 2.0 2.1 141 229 159 97 228 -NGF 1,4 5,6 4,2 4,6 3,0 5,7 4.0 4.1 PDGF-BB 4550 1168 842 387 1168 225 89 375 Rantes 13 776 7002 7027 4784 14 831 5225 2311 20 040 SCF 67 199 80 125 48 111 115 81 351 188 150 84 747 70 200 94 735 109 163 95 983 107 049 SDF1 944 535 781 1077 843 759 784 1493 TNF 102 119 80 71 105 84 56 104 TNF 0.0 11.0 5.0 7.7 17 57 VEGF 44 490 343 447 149 622 549 345 Figura 5. Profilul citokinelor in cazul de interes in comparatie cu pacientii naivi vaccinati, naivi nevaccinati si COVID-19-nevaccinati. Harta termica arata reactivitatea exprimata in termeni de scor z de rand pentru un antigen respectiv in diferite probe de pacient. Fiecare rand din grafica reprezinta o citokina pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV , 8 probe), COVID-19 nevaccinat (COV UV , 10 probe), naiv vaccinat (N V , 10 probe), naiv vaccinat Moderna martori (N M , 2 probe) si probe de caz de interes (CI S , 4 zile diferite de colectare in ziua 1, ziua 2, ziua 3 si ziua 4 dupa debutul simptomelor: S1, S2, S3 si S4 in ordinea respectiva ). Intensitatea reactivitatii variaza de la turcoaz (scazut) la negru (moderat) sau galben (ridicat). Pentru grupurile NM si CI S, fiecare proba de pacient a fost rulata in duplicat care au fost mediate si reprezentate. Unora dintre esantioanele care au afisat valori sub cel mai mic interval de detectare li s-a atribuit in mod arbitrar o valoare cea mai mica. COVID-19 indica boala coronavirus 2019. Trebuie subliniat faptul ca aceste analize de citokine sunt exploratorii si limitate de absenta masuratorilor de baza in cazul pacientului inainte de vaccinare. Desi aceste dovezi empirice nu pot identifica un candidat sau semnatura specific pentru citokina, aceasta abordare reprezinta un prim pas in cautarea unei astfel de semnaturi de citokina in miocardita asociata vaccinului COVID-19 si poate oferi informatii importante pentru studii ulterioare pe un numar mai mare de pacienti. Autoanticorpi Imunizarile cu efecte adverse induc in mod obisnuit generarea disproportionata de autoanticorpi.13,14 Astfel, am investigat in continuare daca vaccinul ARNm COVID-19 si miocardita acuta nevirala asociata observata la pacientul de interes pot fi o consecinta a unui raspuns autoimun, folosind o matrice de proteome. tiparit cu matrice HuProtTM versiunea 3.1 (CDI Laboratories, Mayaguez, PR) alcatuit din 19.500 de proteine umane unice de lungime completa (Metode din Suplimentul de date). Analizele pentru autoanticorpi potential informative au fost grupate in 3 subpanouri separate, reprezentand grupuri comune, specifice COVID si CI S-specifice pentru ambele clase IgM si IgG de autoanticorpi circulanti (Figura 6A si 6B). In subpanoul comun, pacientul a fost caracterizat de niveluri mai mari de 2 autoanticorpi IgM (CRK si UNC45B) (Figura 6A) si 6 autoanticorpi IgG (IL-10, KCNK5, PARP1, VCL, AKAP5 si IFN) in comparatie cu pacientul cu controale active COVID-19 si N UV (Figura 6B), sugerand potentiale asocieri specifice cu miocardita. Autoanticorpi impotriva IL-10 si IFN au fost detectati la pacientii cu COVID-19 care pune viata in pericol, iar rapoartele anterioare indica un efect cardioprotector pentru aceste citokine la oameni si rozatoare.1517 Autoanticorpi IgM impotriva mai multor antigene comune, inclusiv TNNC1 (troponina C1). ) si IL-1RN, au fost crescute atat la pacientul de caz, cat si la pacientul cu COVID-19, ceea ce este de asteptat avand in vedere prezenta leziunii cardiace si a inflamatiei prezente in ambele scenarii de boala. Figura 6. Profiluri de anticorpi la auto-antigeni in cazul pacientului in raport cu probele nevaccinate ale pacientului naiv si COVID-19. Harta termica arata proteinele candidate cu prioritate Phenolyzer implicate in bolile cardiace exprimate in termeni de medie a intensitatilor semnalului individual de la probele duplicate care au fost corectate pentru intensitatea de fond urmata de normalizarea stabilizatoare a variantei (VSN). Fiecare rand din grafica reprezinta analitii pentru probele de ser organizate in coloane clasificate ca naiv nevaccinat (N UV , 2 probe), COVID-19 nevaccinat (COV UV , 1 proba) si probe de caz de interes (CI S ; esantion de ziua 1 dupa debutul simptomelor). Intensitatea reactivitatii variaza de la albastru (scazut) la alb (moderat) sau rosu (ridicat). Liniile negre orizontale separa grupul subpanoului in care autoanticorpii sunt modificati fie in mod obisnuit atat in COV UV, cat si in CI S, fie numai in COVUV sau CI S in raport cu N UV. A, modificari ale autoanticorpului specific IgM. B, modificari ale autoanticorpului specific IgG. Abs indica anticorpi; COVID-19, boala coronavirus 2019; si Ig, imunoglobulina. In grupul specific CI S, pacientul de caz (CI S ) a avut un exces pronuntat de 3 IgM (CCDC97, CDK6 si EPHX2) si 21 IgG (AK1, CIRBP, CKM, CTGF, CXCL16, DGKZ, DNAI1, DNAI2, GDI1, HIP1R, HSPA9, IFT122, JUNB, KIF6, PQBP1, SF3A2, SH3GL2, STAMBP, THBD, TSEN34 si XXYLT1) autoanticorpi specifici in comparatie cu N UV sau pacientii nevaccinati internati cu COVID-19 (Figura 6A si 6B). Din aceasta lista, s-a dovedit ca proteina CXCL16 creste in miocardita acuta comparativ cu cea cronica si a sugerat ca este un biomarker nou pentru cardiomiopatia inflamatorie. leziuni in insuficienta cardiaca.19 In plus, CIRBP/CIRP (proteina de legare a ARN inducibila la rece), un regulator electrofiziologic cardiac cunoscut, s-a dovedit ca guverneaza repolarizarea ventriculara si atriala asupra stresului celular.20 Absenta nivelurilor de anticorpi care depasesc criteriile prespecificate. aceasta reactie incrucisata cu miozina cardiaca si prima si a doua bucle extracelulare ale receptorului -adrenergic este notabila avand in vedere rapoartele anterioare ale acestor autoanticorpi in miocardita virala.21,22 Daca autoanticorpii specifici identificati in pacientul de caz joaca un rol in progresia bolii sau rezolutia trebuie determinata prin evaluarea dinamicii acestora pe o urmarire pe termen lung in studiile cu dimensiuni mai mari ale esantionului. Aceasta analiza exploratorie a autoanticorpilor cuprinde modificari ale autoanticorpilor impotriva proteinelor/tintelor atat intracelulare, cat si extracelulare (Figura 6). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca autoanticorpii impotriva proteinelor/tintelor extracelulare sunt mai plauzibil legati de patologia bolii, in parte datorita accesibilitatii lor usoare pentru legare.23 De asemenea, autoanticorpii la proteinele extracelulare sunt adesea raportati ca imita boli genetice pentru aceeasi proteina tinta. sau cale cu castig sau pierdere corespunzatoare a functiei.24 Cand autoanticorpii impotriva proteinelor intracelulare sunt legati de o patogeneza, aceasta este adesea indirecta, deoarece expansiunea clonala si procesul aferent de recunoastere a antigenelor prin receptorul celulei B au loc in spatiul extracelular cu suportul proteinelor extracelulare.25 Cu toate acestea, reactivitatea autoimuna observata la pacient cu privire la aceste auto-antigene nu trebuie sa fie neaparat patogena si ar putea, de asemenea, sa faca parte din procesul normal de vindecare a miocardului inflamat. Studiile viitoare care caracterizeaza in mod specific functia si originea acestor autoanticorpi vor fi esentiale pentru a intelege rolul lor potential in miocardita asociata vaccinului. Este ideal ca astfel de studii viitoare sa includa un esantion de baza de la acelasi pacient si, de asemenea, controale potrivite pentru varsta, sex si tip de vaccin. Subseturi de celule imune In sfarsit, am evaluat modificarile in subseturile de celule imune la pacientul de interes prin enumerarea limfocitelor T, B si natural killer (NK) si investigarea aberatiei imunofenotipice. Aceasta a fost efectuata folosind reactivul de subsetare a limfocitelor in 6 culori de la Becton Dickinson cu Becton Dickinson Trucount si imunofenotipari suplimentare (CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD13, CD14, CD16, CD19, CD20, CD223, CD221). , CD34, CD38, CD45, CD45RA, CD62L, CD64, CD123, CD127, CD197, HLA-DR, TCR, TCR) prin citometrie in flux pe un Becton Dickinson FACSCanto. Tabelul 4 demonstreaza ca un subiect vaccinat naiv a avut o frecventa a celulelor CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK in intervalul de referinta normal. In schimb, pacientul a avut o crestere de aproape 2 ori a frecventei celulelor CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK fata de limita superioara a intervalului de referinta. Acest lucru poate indica activarea unui subset distinct de celule NK (CD3 neg CD16 pos CD56 pos) care au fost documentate a fi cele mai abundente (10% limfocite din sangele periferic) si efectori citotoxici eficienti care isi distrug celulele tinta prin secretarea proteinelor citoplasmatice.26 Desi modificarile numarului absolut de celule NK sunt intrigante in prezent, este posibil ca cresterea sa fi contribuit fie la patologia, fie la procesul de rezolvare a bolii. S-a demonstrat ca numarul absolut scazut de celule CD3 neg CD16 pos CD56 pos NK se coreleaza cu miozita orbitala, iar nivelurile acestor celule s-au normalizat odata cu imbunatatirea activitatii bolii.24 In plus, pacientul a prezentat o crestere marginala a procentului si a numarului absolut de limfocitele NK cu aproximativ 17% fata de proba N M. Aceasta constatare a unei fractii mari de celule NK la pacienta cu miocardita rezolvata contrasteaza cu recentul studiu multicentric IPAC (Investigation of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy), care a aratat niveluri reduse de celule NK in cardiomiopatia peripartum, care s-a normalizat in timp postpartum.27 semnificatia acestei descoperiri la pacientul actual cu miocardita nevirala este neclara, se stie ca celulele NK joaca un rol cardioprotector in miocardita virala si miocardita autoimuna prin limitarea replicarii virale si, respectiv, prin modularea si inhibarea activitatii cardiodistructive de catre eozinofile.28 Nicio alta boala. -la pacient s-au observat aberatii imunofenotipice de conducere. Tabel 4. Enumerarea subgrupurilor de limfocite T, B si NK in cazul de interes in raport cu subiectul naiv potrivit varstei si vaccinului Descriere CI S3 N M Interval de referinta Numar absolut de limfocite 2732 2321 13122660 CD3 pos ABS 166916270 CD3 pos CD4 pos ABS 1231 1109 5641320 CD3 pos CD8 pos ABS 455 601 314931 Raport CD4/CD8 2,7 1,8 0,973,71 CD3 neg CD16 poz CD56 pos ABS 791 190 234 neg 93 CD4 poz. 452 Discutie Acest caz descrie un barbat in varsta de 52 de ani anterior sanatos care a prezentat o boala acuta asemanatoare miocarditei la 3 zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin Moderna COVID-19. Desi biopsia endomiocardica nu a fost efectuata, caracteristicile clinice si cardiace RMN au fost in concordanta cu miocardita, la fel ca si rezolvarea simptomelor si imbunatatirea treptata a rezultatelor RMN cardiace. Cazul nu dovedeste o asociere cauzala intre vaccin si sindromul asemanator miocarditei observat. Cu toate acestea, au fost excluse leziunile ischemice si alte cauze potentiale ale leziunii miocardice acute, la fel ca si alte cauze potentiale infectioase ale miocarditei si nu au existat dovezi de boala autoimuna sistemica. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA au primit rapoarte despre posibile cazuri de miocardita asociata vaccinului prin sistemul de raportare VAERS, iar cazuri anecdotice au fost raportate recent in mass-media. Mai mult, 2 serii de cazuri din acest numar al Circulation raporteaza prezentari similare ale bolii asemanatoare miocarditei la 2 pana la 4 zile dupa vaccinarea COVID-19.29,30 Cu toate acestea, legatura dintre vaccinarea COVID-19 si miocardita ramane circumstantiala, iar un mecanism nu a fost stabilit. Acest caz reprezinta unul dintre primele raportari ale unei posibile miocardite asociate vaccinului COVID-19 pe baza de ARNm raportate in literatura medicala, cu investigatii clinice si translationale aprofundate si comparare cu diferite grupuri de control. Desi multiple citokine si autoanticorpi cu legaturi plauzibile cu miocardita sau patogeneza cardiaca au parut sa difere in cazul pacientului in comparatie cu martorii, o semnatura specifica nu a fost identificata. A existat o crestere a numarului unui subset specific de celule NK si o expresie crescuta a mai multor autoanticorpi in comparatie cu martorii. Semnatura imuna imbogatita cu IL-17 asociata cu celulele T helper 17 a fost implicata in dezvoltarea miocarditei si tranzitia asociata a fibrozei la insuficienta cardiaca.31 Este interesant ca o astfel de reglare in sus a nivelurilor IL-17 nu a fost observata la pacientul nostru. Lipsa dovezilor pentru reglarea in crestere a acestei citokine, combinata cu numarul crescut de celule NK observat la pacientul caz, ar putea sugera un imunofenotip distinct asociat vaccinului, cu o probabilitate mare de recuperare rapida. Cu toate acestea, nu este clar daca diferentele observate reflecta un raspuns imun patologic potential (caucal) sau mai degraba raspunsuri de vindecare adecvate la inflamatia miocardica. Aceste diferente pot fi, de asemenea, descoperiri intamplatoare, avand in vedere natura exploratorie a investigatiilor noastre si un numar mare de teste efectuate la putini pacienti. Sunt necesare studii suplimentare pe un numar mai mare de indivizi pentru a explora mecanismele potentiale, inclusiv studii prospective cu colectarea de biospecimen inainte si dupa vaccinare. Medicii trebuie sa stie ca miocardita poate fi prezenta la pacientii care prezinta semne si simptome cardiace la 2 pana la 4 zile dupa vaccinarea COVID-19. Cu toate acestea, subliniem ca acest raport al unui eveniment advers potential rar legat de vaccin nu modifica riscul/beneficiul extrem de favorabil al vaccinarii impotriva COVID-19, inclusiv la pacientii cu boala cardiaca sau cardiomiopatie subiacenta. Supravegherea suplimentara a unor astfel de evenimente adverse dupa vaccinarea COVID-19 va ajuta la identificarea daca exista subgrupuri care prezinta un risc mai mare pentru acest efect legat de vaccin si, daca da, daca sunt necesare masuri de precautie suplimentare. Multumiri Autorii multumesc Diviziei de Diagnosticare Abbott din Illinois pentru furnizarea de truse de testare a anticorpilor specifici SARS-CoV-2 pentru cercetarea clinica. Surse de finantare Dr. Muthukumar a primit sprijin de la Abbott si Roche Diagnostics. Testul autoanticorp a fost finantat prin Alfred W. Harris, MD, profesor de cardiologie acordat Dr. Mammen. Dr de Lemos a primit sprijin de la Abbott Diagnostics si Roche Diagnostics. Materiale suplimentare Metode extinse Dezvaluiri Dr de Lemos a primit venituri de consultanta de la Siemens Health Care Diagnostics, Ortho Clinical Diagnostics si Quidel, Inc. Ceilalti autori raporteaza niciun conflict. Note de subsol Aceasta analiza de supraveghere din SUA a sigurantei vaccinurilor ARNm Covid-19 in timpul sarcinii si perioada de periconceptie indica faptul ca unele gravide din Statele Unite aleg sa fie vaccinate impotriva Covid-19 in toate trimestrele de sarcina. Reactiile locale si sistemice solicitate care au fost raportate sistemului de supraveghere v-safe au fost similare in randul persoanelor care s-au identificat ca femei insarcinate si neinsarcinate. Desi nu sunt direct comparabile, proportiile sarcinii adverse si a rezultatelor neonatale (de exemplu, nastere prematura, dimensiune mica pentru varsta gestationala, anomalii congenitale si deces neonatal) in randul participantilor cu sarcini finalizate din registrul v-safe de sarcina par a fi similare cu cele ale incidente publicate in populatiile gravide studiate inainte de pandemia Covid-19.15-26 Multi participanti la registrul v-safe gravide au fost inclusi in faza 1a (cea mai inalta) grup de prioritate pentru vaccinarea Covid-19 datorita activitatii lor ca personal sanitar. 27 Participarea la V-safe este voluntara, iar informatiile de inregistrare nu sunt disponibile in mod uniform in toate locatiile de vaccinare, desi informatiile despre sistemul de supraveghere sunt incluse in fisele EUA pentru furnizorii de servicii medicale si pacienti. Astfel, comparatiile dintre proportiile femeilor vaccinate cu aceste rezultate cu estimarile publicate anterior sunt limitate de diferentele probabile dintre aceste populatii in ceea ce priveste varsta, grupul etnic si alte caracteristici sociale, demografice si clinice despre care se stie ca sunt asociate cu sarcina si rezultatele neonatale. . Cu toate acestea, astfel de comparatii sunt utile pentru a oferi o idee bruta daca exista semnale de siguranta neasteptate in aceste date timpurii. La momentul acestei analize, doar 14,7% dintre persoanele care s-au identificat ca fiind gravide in sistemul de supraveghere v-safe au fost contactate pentru a oferi inscrierea in registrul sarcinilor. Trebuie remarcate si alte limitari. Ca si in cazul tuturor sistemelor de supraveghere raportate de participanti, greselile in completarea anchetelor v-safe de sanatate pot duce la clasificarea gresita a participantilor ca fiind insarcinate; ca urmare, datele pentru reactiile locale si sistemice pe care participantii le-au raportat platformei v-safe pot include unele rapoarte de la persoane care nu sunt insarcinate. Participantii nu sunt obligati sa completeze sondaje la aceeasi ora in fiecare zi, iar capacitatea noastra de a evalua debutul sau durata evenimentelor adverse, cum ar fi febra, este limitata. Datele din registru sunt preliminare, provin dintr-un esantion mic si descriu in principal rezultatele neonatale ale vaccinarii in trimestrul trei; constatarile se pot schimba pe masura ce sunt raportate rezultate suplimentare ale sarcinii si dimensiunea esantionului creste, ceea ce poate facilita detectarea unor rezultate rare. Nu am putut evalua rezultatele adverse care ar putea aparea in asociere cu expunerile mai devreme in timpul sarcinii, cum ar fi anomaliile congenitale, deoarece nicio persoana insarcinata care a fost vaccinata la inceputul sarcinii nu a avut nascuti vii capturate in registrul v-safe de sarcina pana in prezent; urmarirea este in curs de desfasurare. In plus, este posibil ca proportia de gravide care au raportat avort spontan sa nu reflecte proportiile reale postvaccinare, deoarece participantii ar fi putut fi vaccinati dupa perioada de cel mai mare risc din primul trimestru, iar pierderile de sarcina foarte devreme ar putea sa nu fie recunoscute. In timp ce unele sarcini cu vaccinare in primul si la inceputul celui de-al doilea trimestru au fost finalizate, majoritatea sunt in curs de desfasurare si este necesara o comparatie directa a rezultatelor pe baza momentului de vaccinare pentru a defini proportia de avorturi spontane in aceasta cohorta. Din cauza constrangerilor de dimensiunea esantionului, atat rezultatele sarcinii, cat si cele neonatale au fost calculate ca o proportie in loc de o rata. Analiza noastra preliminara foloseste date raportate de participanti si are informatii limitate cu privire la alti factori potentiali de risc pentru sarcini adverse si rezultate neonatale. VAERS este supus limitarilor supravegherii pasive.12 In ciuda cerintelor de raportare obligatorie EUA si a indrumarilor CDC privind raportarea VAERS, probabil ca exista o subraportare substantiala a evenimentelor adverse specifice sarcinii si neonatale. De asemenea, nu cunoastem numarul total de doze de vaccin Covid-19 administrate persoanelor gravide, ceea ce limiteaza si mai mult capacitatea noastra de a estima ratele evenimentelor adverse raportate din datele VAERS. Printre afectiunile specifice sarcinii raportate la VAERS dupa vaccinarea Covid-19, avortul spontan a fost cel mai frecvent. Acest lucru este similar cu ceea ce a fost observat in timpul pandemiei de gripa A (H1N1) in 2009, dupa introducerea vaccinului antigripal inactivat H1N1 din 2009, unde avortul spontan a fost cel mai frecvent eveniment advers raportat de gravidele care au primit acel vaccin.28 Pe langa vaccinarea care protejeaza femeile impotriva Covid-19 si a complicatiilor acestuia in timpul sarcinii, dovezile emergente au aratat transferul transplacentar al anticorpilor coronavirus 2 (SARS-CoV-2) din sindromul respirator acut sever dupa vaccinarea materna impotriva Covid-19 in timpul celui de-al treilea trimestru, ceea ce sugereaza ca vaccinarea materna ar putea oferi un anumit nivel de protectie nou-nascutului.29-32 Cu toate acestea, nu avem date despre transferul de anticorpi si nivelul de protectie in raport cu momentul vaccinarii. CDC si FDA continua sa monitorizeze si sa difuzeze informatii despre siguranta ARNm si a unor tipuri suplimentare de vaccinuri Covid-19 la persoanele insarcinate. Datele timpurii din sistemul de supraveghere v-safe, registrul de sarcini v-safe si VAERS nu indica niciun semnal evident de siguranta in ceea ce priveste sarcina sau rezultatele neonatale asociate cu vaccinarea Covid-19 in al treilea trimestru de sarcina. Este necesara monitorizarea continua pentru a evalua in continuare rezultatele materne, ale sarcinii, neonatale si ale copilariei asociate cu vaccinarea materna impotriva COVID-19, inclusiv in stadiile incipiente ale sarcinii si in perioada preconceptionala. Intre timp, datele prezente pot ajuta la informarea luarii deciziilor cu privire la vaccinare de catre persoanele insarcinate si furnizorii lor de asistenta medicala. Cazurile sunt rezumate in Tabelul 1. Niciunul dintre acesti indivizi nu a avut antecedente de infectie cu COVID-19. Analiza lichidului cefalorahidian (LCR), efectuata in cazurile 2, 4 si 5, este prezentata in Tabelul 2. O descriere a fiecarui caz este prezentata mai jos. In zonele Albany, NY si Boston, MA, vaccinarea COVID-19 a fost pusa la dispozitie publicului pe 14 si, respectiv, 15 decembrie 2020. Tabelul 1 Caracteristicile subiectului Tabel de dimensiune completa Tabelul 2 Rezultatele lichidului cefalorahidian Tabel de dimensiuni complete Cazul 1 O femeie caucaziana de 35 de ani a fost diagnosticata initial cu sindrom demielinizant izolat clinic (CIS) in urma cu 11 ani, dupa ce a dezvoltat o nevrita optica stanga si leziuni IRM cerebrale. Ea a fost plasata saptamanal pe interferon beta-1a intramuscular. In ciuda faptului ca a inceput terapia de modificare a bolii, ea a dezvoltat noi leziuni cerebrale 10 luni mai tarziu si a fost diagnosticata ca fiind convertita la scleroza multipla recidivanta-remisiva (RRMS). Ea a preferat sa ramana la aceeasi terapie. Ea a fost stabila timp de 3 ani si apoi a dezvoltat o mielita partiala simptomatica asociata cu o leziune acuta amplificata RMN in maduva spinarii cervicale. Simptomele ei s-au remis dupa 3 zile de metilprednisolon intravenos (IVMP) cu doze mari (1000 mg pe zi). Terapia ei de modificare a bolii a fost trecuta la natalizumab, ceea ce a condus la o perioada lunga de stabilitate a bolii la un scor EDSS [57] de 1,0, fara nicio dovada de activitate clinica sau RMN a bolii in urmatorii 7 ani. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 5 ianuarie 2021, iar a doua doza 28 de zile mai tarziu. A doua doza a dus la reactii adverse sistemice usoare care au durat doar 1 zi. La douazeci si unu de zile dupa a doua doza, ea a dezvoltat noi simptome neurologice; Examenul neurologic a aratat ataxie/dismetrie la extremitatea superioara dreapta si ataxie usoara la mers, cu un scor EDSS de 2,5. Ea a primit 2 zile de 1000 mg IVMP pe zi, pe baza ipotezei ca aceasta a fost o recadere a SM. RMN-ul a evidentiat o noua leziune hiperintensa T2 in cerebelul drept care s-a intensificat cu gadoliniu (Fig. 1). Nu au existat alte modificari IRM in comparatie cu imagistica pre-pandemica (Fig. 1). Virusul JC seric si anticorpii de neutralizare a natalizumab au fost negativi. Apoi a primit inca 3 zile de IVMP in doza mare cu ameliorarea rapida a simptomelor neurologice. RMN-ul de urmarire, la 30 de zile dupa aparitia simptomelor, a aratat rezolutia aproape completa a intensificarii cu gadoliniu a leziunii cerebeloase (Fig. 1). Pe parcursul intregului episod ea a ramas cu natalizumab lunar si a putut sa lucreze cu norma intreaga, lipsind doar o zi de lucru in aceasta perioada. Examinarea de urmarire, la 62 de zile dupa debutul simptomelor, a aratat revenirea scorului EDSS la valoarea de baza de 1,0. Ea a raportat ca toate simptomele neurologice noi s-au rezolvat complet. Fig. 1 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 1. RMN axial (a) si sagital (e) T2 FLAIR obtinut cu 18 luni inainte de debutul noilor simptome neurologice arata doua leziuni tipice de SM in corpul calos, dar nicio leziuni in cerebel. . RMN axial (b) si sagital (f) T2 FLAIR si T1 post-gadoliniu axial (c) si sagital (g) RMN dupa vaccinarea COVID-19 si aparitia unui nou simptom neurologic care arata o noua leziune hiperintensa T2 de 1,5 1,4 1,9 cm in cerebel cu intensificare cu inel deschis. RMN axial T1 post-contrast (d) obtinut la 30 de zile dupa debutul simptomelor si dupa doze mari de metilprednisolon intravenos, arata rezolutia aproape completa a intensificarii leziunii cu gadoliniu. Celelalte leziuni ale ei de SM au ramas stabile: STIR sagital (h) si T2 axial (i) al maduvei spinarii cervicale arata o leziune demielinizanta hiperintensa T2 (sageata alba). T2 FLAIR al creierului (jo) arata numeroase leziuni tipice de SM, inclusiv una in cerebelul drept (sageata alba) Imagine la dimensiune completa Cazul 2 O femeie hispanica alba de 26 de ani a prezentat 2 zile de noi simptome vizuale care implica ochiul drept. Simptomele ei au inceput cu incetosare usoara, care a progresat in urmatoarele cateva zile la agravarea neclaritatii si durerii cu miscarea ochilor OD. Cu paisprezece zile inainte de aparitia simptomelor, ea terminase un curs complet de vaccinare impotriva COVID-19. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 27 decembrie 2020, iar a doua doza 29 de zile mai tarziu, fara efecte secundare imediate semnificative dupa vaccinare. Ea a avut un test PCR nazal COVID-19 negativ pe 26 ianuarie 2021, la o zi dupa a doua doza de vaccin. Nu avea antecedente medicale semnificative. La examinare, ea a avut un defect pupilar aferent relativ (RAPD), scaderea acuitatii vizuale (20/50) si OD desaturare a culorii. Evaluarea campului vizual a aratat un deficit monocular central/inferior. RMN (Fig. 2) a aratat mai multe leziuni T2 hiperintense periventriculare, subcorticale, fosa posterioara si maduvei spinarii cu morfologie care sugereaza SM. Dupa administrarea de gadoliniu, doua dintre leziuni s-au intensificat (cate una in creier si maduva spinarii). Alte studii de sange inflamator si infectios, inclusiv anticorpi antinucleari, anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile si titrul Lyme, au fost neremarcabile. Punctia lombara efectuata la 4 zile dupa aparitia simptomelor (Tabelul 2), a aratat un indice IgG crescut (CSF/ser) la 1,27 (normal 0,85) si un numar crescut de celule. LCR a fost de altfel normal pe proteine si glucoza, fara benzi oligoclonale. Ea a primit 5 zile de 1000 mg IVMP, la 3 zile dupa debutul simptomelor, ceea ce a dus la ameliorarea treptata a simptomelor. La vizita de urmarire, la 14 zile de la debutul simptomelor, ea a revenit la valoarea initiala si examenul neurologic a fost normal. Avand in vedere prezentarea clinica si rezultatele RMN, ea a fost diagnosticata cu RRMS si a inceput terapia de modificare a bolii SM. Ea a aratat un anticorp SARS-CoV-2 seric pozitiv, sugerand imunitate umorala la virusul SARS-CoV-2, cand a fost verificat la 8 luni dupa finalizarea vaccinarii COVID-19 (608,70 U/mL negativ < 0,80 U/mL). Fig. 2 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 2, obtinute la 2 zile de la debutul simptomelor. STIR sagital al maduvei spinarii (a, d) si T2 axial (b) obtinut la 3 zile dupa debutul simptomelor, miscarea degradata, prezentand leziuni focale hiperintense T2 sugestive de scleroza multipla la C1-2 (d, sageata albastra), C3-4 (a). /b, sageti albe) si T4-5 (a, sageata albastra). Dupa administrarea de gadoliniu, leziunea maduvei spinarii la C4-5 sa intensificat pe imaginile T1 (c, sageata alba). T2 FLAIR sagital (eh) si axial (i, j) creierului prezinta mai multe leziuni periventriculare si subcorticale sugestive de scleroza multipla (sageti albe), cu una dintre ele probabil activa (j, sageata albastra) din cauza imbunatatirii stalpului T1 axial contrast (k, sageata alba) in comparatie cu aspectul izointens pe imaginile T1 fara contrast (l). In concordanta cu acuitatea leziunii de intensificare, notati semnalul redus (difuzie restrictionata) pe harta coeficientului de difuzie aparent (m, sageata albastra). Nu s-a detectat nicio anomalie sau amplificare clara a nervului optic drept T2 (nu este prezentata) Imagine la dimensiune completa Cazul 3 O femeie vietnameza in varsta de 24 de ani a prezentat modificari ale vederii la ochiul stang. Ea a avut antecedente de SMRR cu debut cu 9 ani in urma cu simptome senzoriale/parestezii la nivelul fetei drepte si extremitatii superioare, urmate de diplopie 5 ani mai tarziu. Acest al doilea eveniment a condus la un diagnostic RRMS. Un an mai tarziu, a fost inceputa terapia de modificare a bolii cu fingolimod. Ea a avut o evolutie stabila a bolii fara dizabilitate (EDSS 0), cu exceptia unui episod de amorteala la extremitatea inferioara stanga fara leziuni noi RMN dupa 2 ani de tratament cu fingolimod. Acest lucru s-a rezolvat dupa 3 zile de IVMP. In al patrulea an de tratament cu fingolimod, ea a avut RMN de rutina care a aratat constatari stabile de SM (Fig. 3). Saizeci de zile mai tarziu, ea primise doua doze de vaccin Pfizer COVID-19, prima doza pe 10 aprilie 2021 si a doua doza 21 de zile mai tarziu, fara efecte secundare sistemice. La o zi dupa a doua doza, ea a dezvoltat noi simptome vizuale la ochiul drept, cu vedere incetosata si durere la miscarea ochilor. Cand a fost examinat la 5 zile de la debutul simptomelor, s-a observat scaderea acuitatii vizuale monoculare (20/30), RAPD si desaturare rosie OD. Nu au existat alte simptome neurologice sau anomalii la examinare. RMN-ul creierului si al orbitei a aratat cateva leziuni cerebrale noi care amelioreaza fara nicio anomalie optica RMN (Fig. 3). Ea a avut un test PCR nazal COVID-19 negativ pe 8 mai 2021, la 7 zile dupa finalizarea vaccinarii. A fost tratata cu 3 zile de 1000 mg IVMP si acuitatea vizuala sa imbunatatit la 20/25 OD. La urmarire, la 11 zile dupa externare, ea a revenit la valoarea initiala cu o acuitate vizuala de 20/20 bilateral (EDSS 0). Pe 20 mai 2021, ea a aratat un anticorp pozitiv SARS-CoV-2 in ser (940,20 U/mL negativ < 0,80 U/mL) sugerand o imunitate umorala adecvata la virus dupa vaccinare. Fig. 3 Scanari RMN seriale 3 T in cazul 3. Scanare initiala: STIR sagital (a) si T2 axial (b) al maduvei spinarii cervicale si RMN axial (ce, k, n) si sagital (f) T2 FLAIR a creierului obtinut cu 70 de zile inainte de aparitia unor noi simptome neurologice, prezentand mai multe leziuni demielinizante hiperintense T2 in creier si o leziune in maduva spinarii (sageti albastre). Scanare post-vaccinare: axiala (gi, l, o) si sagitala (j) T2 FLAIR a creierului la 6 zile dupa debutul noului simptom neurologic si la 7 zile dupa vaccinarea COVID-19, prezentand mai multe leziuni noi hiperintense T2 (sageti albe : leziuni noi, sageti albastre: leziuni vechi). Imaginile axiale T1 post-gadoliniu (m, p) arata imbunatatirea (sageti albe) a doua dintre noile leziuni FLAIR. Imagistica maduvei spinarii nu a fost obtinuta dupa vaccinare din cauza simptomelor vizuale izolate. Imagine la dimensiune completa Cazul 4 Un barbat caucazian in varsta de 64 de ani, fara antecedente de boli neurologice, a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 2 aprilie 2021, fara efecte secundare imediate dupa vaccinare. La optsprezece zile dupa prima doza de vaccin, a dezvoltat durere si parestezie in abdomenul superior. In urmatoarele 4 zile, a dezvoltat amorteala si slabiciune la nivelul extremitatii inferioare drepte. Simptomele sale au evoluat spre durere si amorteala la nivelul extremitatilor inferioare bilaterale, anestezie in sa, disfunctie a sfincterului si dificultate de echilibru/mers. Avea nevoie de un baston pentru a merge 200 de picioare. RMN-ul creierului si maduvei spinarii, la 9 zile dupa aparitia simptomelor, a aratat o hiperintensitate T2 asemanatoare edemului medular central minim expansibila, care se extinde de la maduva spinarii cervicale la conus, cu zone neregulate de intensificare cu gadoliniu, in concordanta cu mielita transversala extensiva longitudinal (Fig. 4). De asemenea, au fost demonstrate leziuni cerebrale, sugerand demielinizarea (Fig. 4). Punctia lombara, efectuata la 9 zile dupa debutul simptomelor (Tabelul 2), a aratat ca celulele LCR, proteinele, glucoza si indicele IgG au fost neremarcabile, fara benzi oligoclonale. Anticorpul pentru neuromielita optica (NMO) a fost puternic pozitiv [titrul seric > 1:100.000 (interval de referinta < 1:5); CSF 1:128 (interval de referinta < 1:2)]. El a avut anticorpi SS-A/SS-B pozitivi si a suferit o biopsie a glandei salivare, care a fost in concordanta cu boala Sjogren (sialadenita limfocitara focala si modificari atrofice usoare). A avut teste PCR nazale COVID-19 negative in 27 aprilie 2021 si 1 mai 2021. Pacientul a fost tratat cu 3 zile de 1 g IVMP cu raspuns partial, urmate de cinci sedinte de schimb de plasma. El a aratat o imbunatatire a simptomelor sale intestinale/vezicii urinare si a durerii, cu scorul EDSS imbunatatit la 3,5 de la 6,0 cand era simptomatic. Simptomele reziduale au inclus simptome senzoriale moderate, slabiciune usoara pe partea dreapta si simptome ale vezicii urinare. Pacientul nu a primit o a doua doza de vaccin la sfatul neurologului sau. S-a inceput tratamentul cu rituximab. Fig. 4 Scanarile RMN 3 T in cazul 4. T2 axial cervical si toracic spinal T2 (a) si STIR sagital (b, d), obtinute la 8 si 9 zile dupa debutul simptomelor neurologice, arata anomalii longitudinale extinse de semnal ridicat cu umflare a cordonului maduva spinarii toracice (sageti albe). Imaginile sagitale (c) si axiale T1 (e-g) imbunatatite cu gadoliniu arata imbunatatirea leziunii posterioare neregulate la T1/2-T5 si T9-T10/11 (sageti albastre). Creierul axial (h, i) si sagital (j, k) T2 FLAIR obtinut la 9 zile dupa aparitia unor noi simptome, prezentand multiple anomalii ale semnalului de substanta alba T2 in corpul calos cu extindere in partea alba frontala stanga si parietala, sugerand demielinizare . Imagistica creierului cu gadoliniu a aratat ca leziunile nu sunt amplificate (nu sunt prezentate) Imagine la dimensiunea completa Cazul 5 Un barbat caucazian in varsta de 33 de ani, fara antecedente medicale semnificative, a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 18 decembrie 2020, cu efecte secundare limitate (dureri de brat). A doua doza a fost administrata 20 de zile mai tarziu. La o zi dupa a doua doza de vaccin, el a dezvoltat vedere incetosata unilaterala, nedureroasa. Examenul a aratat o acuitate vizuala de 20/50 OS. RMN-ul creierului, la 39 de zile de la debutul simptomelor, a demonstrat leziuni multiple de substanta alba hiperintensa T2 cu o singura leziune care sporeste gadoliniu in concordanta cu un proces demielinizant activ (Fig. 5). Studiile LCR, obtinute la 40 de zile dupa aparitia simptomelor (Tabelul 2), au aratat mai mult de cinci benzi oligoclonale cu indice IgG crescut. Avea un numar normal de celule LCR, proteine si glucoza. Anticorpul seric NMO a fost negativ. El a fost tratat cu 3 zile de 1000 mg IVMP urmate de o reducere orala de prednison. Sapte zile mai tarziu, acuitatea vizuala a ochiului stang s-a imbunatatit la 20/30 OS, cu o acuitate vizuala cu contrast scazut, dar fara desaturare a culorii rosii sau RAPD. Treizeci de zile mai tarziu, simptomele vizuale au revenit la normal (acuitate 20/20 OU) si a inceput sa urmeze terapia de modificare a bolii. Fig. 5 RMN 3 T in cazul 5. Creier: FLAIR T2 axial (ac) obtinut la 39 de zile de la debutul noului simptom neurologic, care evidentiaza leziuni T2 periventriculare si juxtacorticale tipice sclerozei multiple; se noteaza una dintre leziunile inel-imbunatatiri cu gadoliniu (d, sageata alba). Maduva spinarii: STIR sagital toracic (e) prezinta o leziune T2 hiperintensa a maduvei spinarii sugestive de scleroza multipla (sageata alba). Nu s-au observat leziuni de intensificare a maduvei spinarii cervicale sau noi leziuni T2 ale maduvei spinarii cervicale (nu sunt afisate) Imagine la dimensiune completa Cazul 6 O femeie caucaziana de 44 de ani a avut primele simptome de SM la varsta de 20 de ani, cand a dezvoltat nevrita optica. Ea a fost diagnosticata cu RRMS 2 ani mai tarziu, dar a ramas in afara terapiei de modificare a bolii, in ciuda faptului ca avea boala activa cu mai multe recidive. Ea a inceput intramuscular interferon beta-1a la varsta de 29 de ani, dar acest lucru a fost slab tolerat. Un an mai tarziu, ea a avut un episod de mielita si a fost plasata pe acetat de glatiramer pentru cateva luni si nu a putut tolera din nou injectiile. Plangerile ei neurologice s-au rezolvat si a ramas in afara terapiei de modificare a bolii in urmatorii 14 ani cu boala stabila clinic (EDSS 0) si prin RMN. Ea a avut o leziune mica de intensificare a gadoliniului in substanta alba pericalosa dreapta raportata la RMN cerebral cu 2 ani inainte de aceasta prezentare, dar fara simptome neurologice noi, urmata de imagistica ulterioara stabila. Ea a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19 pe 24 ianuarie 2021, urmata de o a doua doza 30 de zile mai tarziu. Ea a avut o febra tranzitorie de grad scazut dupa a doua doza, dar fara alte simptome sistemice. La sase zile dupa a doua doza de vaccin, ea a dezvoltat noi simptome neurologice, inclusiv amorteala, care i-a urcat de la picioare pana la mijlocul taliei, fara incontinenta intestinala sau vezica. La examen, ea a avut un scor EDSS de 1,5 cu slabiciune usoara a deltoidului drept si a psoasului ilioid, reflexe profunde ale tendonului si senzatie usor diminuata de intepatura in partea stanga a spatelui. RMN-ul, la 1 zi dupa debutul simptomelor, a aratat o noua leziune amplificata in creier (Fig. 6). A fost tratata cu 3 zile de 1000 mg IVMP si, 30 de zile mai tarziu, examenul neurologic a revenit la normal (EDSS 0); a inceput sa urmeze o terapie de modificare a bolii. Fig. 6 Scanari RMN 3 T in cazul 6. FLAIR T2 axial (a) si sagital (c) al creierului obtinut la 1 zi dupa debutul noului simptom neurologic care arata o sarcina stabila a leziunilor T2 periventriculare si juxtacorticale in comparatie cu imagistica anterioara cu 2 ani inainte la debutul simptomelor (nu este prezentat). Exista o noua leziune de 3 mm de intensificare a gadoliniului in centrul semioval, adiacent falxului in emisfera cerebrala stanga (b, sageata alba). Nu au fost observate noi leziuni ale maduvei spinarii prin RMN in timpul acestui episod (neprezentat) Imagine la dimensiune completa Cazul 7 O femeie caucaziana in varsta de 48 de ani a fost diagnosticata cu un sindrom demielinizant izolat clinic (CIS) in cadrul unor tulburari senzoriale cu 8 ani in urma. Istoricul ei de terapie de modificare a bolii SM a inclus un curs de 9 luni de fumarat de dimetil care a fost slab tolerat, urmat de 6 ani de acetat de glatiramer. La ultima ei vizita neurologica (mai 2019), ea a avut stabilitate clinica si RMN. Simptomele ei de baza de SM au inclus simptome senzoriale, simptome ocazionale ale lui Lhermitte si scaderea acuitatii vizuale OD (20/25); scorul ei EDSS a fost stabil la 1,0 timp de multi ani. Cand pandemia a inceput la inceputul anului 2020, ea a decis sa intrerupa terapia de modificare a bolii. Ea a primit prima doza de vaccin Pfizer COVID-19 pe 5 martie 2021, care a fost initial bine tolerata. La cincisprezece zile dupa prima doza de vaccin, ea a dezvoltat o senzatie dureroasa in spatele ochiului drept, agravandu-se odata cu miscarea ochilor. Ea a remarcat, de asemenea, fenomenul crescut al lui Lhermitte si dificultatea de nou echilibru cu poticniri ocazionale. RMN-ul creierului a aratat trei noi leziuni T2 hiperintense de substanta alba in comparatie cu imagistica anterioara cu 2 ani mai devreme (Fig. 7). Gadoliniu nu a fost administrat cu noua scanare. Toate simptomele neurologice post-vaccinare au aratat o ameliorare dupa 3 zile de doze mari de corticosteroizi orali (1000 mg metilprednisolon pe zi), dar ea a continuat sa aiba simptome usoare persistente. A primit a doua doza de vaccin, la 30 de zile dupa prima doza, fara simptome noi. La urmarire, la 90 de zile dupa evenimentul initial, scorul EDSS a fost de 1,5, iar pacienta a raportat o imbunatatire, dar s-a simtit mai rau decat valoarea initiala inainte de vaccinare. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 3 Schultz NH Srvoll IH Michelsen AE et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 4 Bourguignon A Arnold DM Warkentin TE et al. Imunoglobulina adjuvanta pentru trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 3 Schultz NH Srvoll IH Michelsen AE et al. Tromboza si trombocitopenie dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 4 Bourguignon A Arnold DM Warkentin TE et al. Imunoglobulina adjuvanta pentru trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 7 Warkentin TE Makris M Jay RM Kelton JG O tulburare protrombotica spontana asemanatoare cu trombocitopenia indusa de heparina. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. O complicatie importanta, dar rara, a vaccinarii impotriva COVID-19 este trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) asociata cu vaccinurile cu vectori adenovirus, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) si ChAdOx1 (Oxford-AstraZeneca). VITT apare mai frecvent in femeile mai tinere de 50 de ani care se prezinta in 5-24 de zile de la vaccinare cu tromboza in locuri neobisnuite majoritatea cu tromboza sinusala venoasa cerebrala. Trombocitopenia, cresterea dimerului D, fibrinogenul scazut si anticorpii pozitivi impotriva factorului 4 trombocitar (PF4) sunt frecvent Tratamentele recomandate pentru VITT, bazate pe asemanarile cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina (HIT), includ anticoagularea non-heparina, imunoglobulina intravenoasa si evitarea transfuziilor de trombocite. Mortalitatea asociata cu VITT este de aproximativ 40%. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 9 per L si, daca este masurata, concentratia de D-dimer a fost mai mare de 2000 g/L. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, studiul a inrolat 70 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si 25 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale care nu au indeplinit criteriile pentru VITT din 43 de spitale din Marea Britanie, precum si o mare istorie istorica. cohorta de pacienti cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale. In The Lancet, Richard Perry si colegii au raportat despre cea mai mare serie pana in prezent de pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala asociata VITT. In acest studiu de cohorta multicentric, tromboza sinusului venos cerebral dupa vaccinarea COVID-19 a fost definita ca fiind asociata cu VITT daca nadirul numarului de trombocite a fost mai mic de 150 10 per L si, daca a fost masurata, concentratia de D-dimer a fost mai mare de 2000 g/L. Intre 1 aprilie si 20 mai 2021, studiul a inrolat 70 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si 25 de pacienti cu tromboza a sinusurilor venoase cerebrale care nu au indeplinit criteriile pentru VITT din 43 de spitale din Marea Britanie, precum si o mare istorie istorica. cohorta de pacienti cu tromboza sinusurilor venoase cerebrale. Toate cazurile de tromboza sinusala venoasa cerebrala asociate VITT au aparut dupa o prima doza de vaccin ChAdOx1. 56 (97%) din 58 de pacienti cu VITT pentru care au fost disponibile teste de anticorpi anti-PF4 au fost testati pozitiv folosind un ELISA. In comparatie cu cei fara VITT, pacientii cu VITT erau mai tineri (varsta medie 47 de ani [IQR 3255] vs 57 de ani [4162]; p=00045), aveau mai multe sanse sa fie femei (39 [56%] de 70 vs 11 [44%] din 25), au avut mai multe vene intracraniene trombozate (mediana 3 [IQR 24] vs 2 [23]; p=0041) si a avut o probabilitate crescuta de tromboza extracraniena concomitenta (31 [44%] din 70 fata de unul [4%] din 25; p=00003). Rezultatul primar al decesului sau dependentei de altii la sfarsitul internarii in spital a aparut mai frecvent la pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala asociata cu VITT decat in grupul de control fara VITT (33 [47%] din 70 vs patru [16%] din 25; p=00061). Proportia de pacienti cu VITT care au fost decedati sau dependenti la externare a fost mai mica la cei care au primit un anticoagulant non-heparinic (18 [36%] din 50 fata de 15 [75%] din 20; p=00031) sau imunoglobulina intravenoasa (22 [40%] din 55 vs 11 [73%] din 15; p=0022) comparativ cu cei care nu au primit aceste tratamente. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 2 Greinacher A Thiele T Warkentin TE Weisser K Kyrle PA Eichinger S Trombocitopenie trombotica dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. , 9 Nazy I Sachs UJ Arnold DM et al. Recomandari pentru diagnosticul clinic si de laborator al VITT impotriva COVID-19: comunicare din partea Subcomitetului ISTH SSC pentru Imunologia Trombocitara. , 10 Oldenburg J Klamroth R Langer F et al. Diagnosticul si gestionarea trombozei asociate vaccinului dupa vaccinarea AstraZeneca COVID-19: declaratie de orientare a GTH. 9 per L. Doi pacienti cu caracteristici clinice foarte suspecte pentru VITT au fost repartizati in grupul non-VITT pe baza concentratiilor de D-dimer mai mici de 2000 g/L, inclusiv unul cu testare pozitiva a anticorpilor HIT. Perry si colegii 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Studiul lui Perry si colegii propune noi criterii de diagnostic pentru VITT pe baza pacientilor pe care autorii i-au suspectat ca ar fi clasificati gresit conform criteriilor existente. Un pacient din grupul non-VITT a avut un D-dimer crescut (4985 g/L) si anti-PF4 pozitiv. anticorpi pe doua ELISA diferite, dar un nadir plachetar de 158 10 per L. Doi pacienti cu caracteristici clinice foarte suspecte pentru VITT au fost repartizati in grupul non-VITT pe baza concentratiilor de D-dimer mai mici de 2000 g/L, inclusiv unul cu testare pozitiva a anticorpilor HIT. Perry si colegii propun impartirea cazurilor de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale dupa vaccinarea COVID-19 in tromboza a sinusurilor venoase cerebrale posibila, probabila si sigura asociata VITT, permitand includerea prezentarilor atipice cu numar normal de trombocite, D-dimer normal sau anticorp HIT negativ. testarea. 9 per L ar fi, dupa cunostintele noastre, primul caz raportat de VITT cu un numar normal de trombocite, dar comparatiile dintre numarul de trombocite prezent fata de cel prevaccinare nu au fost disponibile in acest studiu. Pe baza paradigmelor HIT, o scadere relativa a numarului de trombocite fata de valoarea initiala, mai degraba decat trombocitopenia absoluta, este probabil sa fie o caracteristica distinctiva uniforma a VITT. Rata si gradul exact de scadere a trombocitelor in VITT dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute 1 Scully M Singh D Lown R et al. Anticorpi patologici la factorul trombocitar 4 dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 5 Vezi I Su JR Lale A et al. Rapoarte de caz din SUA de tromboza a sinusului venos cerebral cu trombocitopenie dupa vaccinarea Ad26.COV2.S, 2 martie - 21 aprilie 2021. , 6 Cines DB Trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin Bussel JB SARS-CoV-2. 11 Platton S Bartlett A MacCallum P et al. Evaluarea testelor de laborator pentru anticorpii anti-factor 4 plachetar dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 12 Vayne C Rollin J Gruel Y et al. Imunotestele PF4 in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 11 Platton S Bartlett A MacCallum P et al. Evaluarea testelor de laborator pentru anticorpii anti-factor 4 plachetar dupa vaccinarea ChAdOx1 nCoV-19. , 12 Vayne C Rollin J Gruel Y et al. Imunotestele PF4 in trombocitopenia trombotica indusa de vaccin. Utilitatea criteriilor propuse nu a fost inca stabilita. Pacientul cu un nadir trombocitar de 158 10 per L ar fi, dupa cunostintele noastre, primul caz raportat de VITT cu un numar normal de trombocite, dar comparatiile dintre numarul de trombocite prezent fata de prevaccinare nu au fost disponibile in acest studiu. Pe baza paradigmelor HIT, o scadere relativa a numarului de trombocite fata de valoarea initiala, mai degraba decat trombocitopenia absoluta, este probabil sa fie o caracteristica distinctiva uniforma a VITT. Rata si gradul exact de scadere a trombocitelor in VITT dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute si reprezinta o zona de investigare activa. Desi pot aparea rare fals negative, testarea ELISA in VITT este in general foarte fiabila si nu este clar daca pacientii cu teste ELISA negative pentru anticorpi anti-PF4 si testarea HIT functionala ar putea fi inca clasificati ca avand VITT. O treime dintre pacientii din studiul lui Perry si al colegilor au fost testati cu anticorpi anti-PF4 utilizand un imunotest chemiluminiscent; astfel de teste imunologice au o sensibilitate scazuta pentru VITT in comparatie cu testarea ELISA si ar putea explica unele dintre rezultatele negative ale testelor. 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. 13 Lavin M Batranul PT O'Keeffe D et al. Trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) - o noua entitate clinico-patologica cu prezentari clinice eterogene. O consideratie importanta este ca 19 (20%) din cei 95 de pacienti din studiu nu au avut testarea anticorpilor anti-PF4 disponibile. Pacientii suplimentari din grupul VITT ar fi putut avea testarea anticorpilor anti-PF4 negativ, iar pacientii suplimentari din grupul non-VITT ar fi putut au avut teste pozitive si este posibil sa existe un spectru de VITT, similar cu HIT. Alte limitari ale studiului includ dimensiunea mica a esantionului, care reflecta raritatea trombozei sinusurilor venoase cerebrale si o potentiala partinire de confuzie din cauza varstei. politicile de distributie a vaccinurilor bazate pe vaccin, care ar fi putut contribui la varsta mai inaintata a grupurilor VITT si non-VITT in comparatie cu cohorta istorica de pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala (varsta medie de 37 de ani). 8 Perry RJ Tamborska A Singh B et al. Tromboza venoasa cerebrala dupa vaccinarea impotriva COVID-19 in Marea Britanie: un studiu de cohorta multicentric. Analiza realizata de Perry si colegii reprezinta un studiu de referinta, care este, din cunostintele noastre, cel mai mare de pana acum a trombozei sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT si primul care compara direct caracteristicile clinice, de laborator si radiografice ale VITT asociate si non. -tromboza sinusurilor venoase cerebrale asociate VITT. Rezultatele slabe ale trombozei sinusurilor venoase cerebrale asociate cu VITT evidentiaza nevoia de instrumente de diagnosticare precise pentru a ghida recunoasterea precoce a acestei stari extrem de morbide. Sunt necesare studii suplimentare pentru a ghida in continuare tratamentul si gestionarea VITT cu speranta de a imbunatati rezultatele pentru pacientii cu aceasta complicatie rara. Copyright 2021 Karwai Tang/Getty Images E-JL face parte din consiliul consultativ al Principia Biopharma fara legatura cu subiectul acestui comentariu. AIL nu declara interese concurente. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01788-8 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Pandemia bolii coronavirus 2019 (Covid-19) cauzata de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a stimulat dezvoltarea de vaccinuri extrem de eficiente, care au fost produse cu o viteza fara precedent cu utilizarea diverselor tehnologii. Nu au fost raportate avertismente majore de siguranta, in afara de cazuri rare de anafilaxie, in studiile initiale, care au implicat zeci de mii de adulti, iar riscul de reactii adverse grave a ramas remarcabil de scazut dupa vaccinarea a peste 400 de milioane de oameni din intreaga lume pana in prezent. 1 Nu este surprinzator, totusi, ca au aparut noi rapoarte de evenimente adverse, deoarece multe persoane suplimentare sunt vaccinate si urmarirea este extinsa. De exemplu, au fost raportate cazuri de trombocitopenie imuna si sangerare fara tromboza care au fost induse sau dezvaluite dupa expunerea la vaccinuri pe baza de ARNm mesager (ARNm) produse de Moderna (ARNm-1273) si Pfizer-BioNTech (BNT162b2).2 Jurnalul a evidentiat acum trei descrieri independente ale a 39 de persoane cu un sindrom nou descris caracterizat prin tromboza si trombocitopenie care s-a dezvoltat la 5 pana la 24 de zile dupa vaccinarea initiala cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), un vector adenoviral recombinant al cimpanzeului care codifica proteina spike a SARS. -CoV-2.3-5 Aceste persoane erau sanatoase sau in stare stabila din punct de vedere medical si se stia ca foarte putine au avut tromboza anterioara sau o afectiune protrombotica preexistenta. Majoritatea pacientilor inclusi in aceste rapoarte au fost femei cu varsta mai mica de 50 de ani, dintre care unele primeau terapie de substitutie cu estrogeni sau contraceptive orale. Un procent remarcabil de mare dintre pacienti au avut tromboze in locuri neobisnuite - in special, tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau tromboza in venele porta, splanhnice sau hepatice. Alti pacienti au prezentat trombi venosi profundi, embolii pulmonare sau tromboze arteriale acute. Numarul mediu de trombocite la diagnostic a fost de aproximativ 20.000 pana la 30.000 pe milimetru cub (interval, aproximativ 10.000 pana la 110.000), dar rata de scadere a numarului de trombocite care a precedat tromboza este necunoscuta. Niveluri ridicate de d-dimeri si niveluri scazute de fibrinogen au fost frecvente si sugereaza activarea sistemica a coagularii. Aproximativ 40% dintre pacienti au murit, unii din cauza leziunilor cerebrale ischemice, hemoragie suprapusa sau ambele conditii, adesea dupa anticoagulare. Aceasta constelatie de tromboza si trombocitopenie a determinat luarea in considerare a trombocitopeniei induse de heparina ca diagnostic. Cu toate acestea, niciunul dintre pacienti nu a cunoscut expunerea la heparina inainte de debutul bolii. Desi patogeneza acestui sindrom de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) nu este inca clara, anumite constatari au fost consistente in cele trei studii. La aproape fiecare pacient, au fost identificate niveluri ridicate de anticorpi la complecsii de polianion cu factor trombocitar 4 (PF4) prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA), precum si prin teste bazate pe activarea trombocitelor, care, atunci cand a fost testata, a fost imbunatatita prin adaugarea de PF4. Spre deosebire de trombocitopenia indusa de heparina, totusi, legarea anticorpului la PF4 a avut loc in absenta heparinei. Acest model serologic reflecta constatarile la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina atipica sau autoimuna, la care se dezvolta trombi in absenta expunerii anterioare cunoscute la heparina6, dar distributia trombilor la pacientii cu aceasta afectiune difera clar de cea din pacientii cu VITT. Pe baza acestor rapoarte, diagnosticul de VITT ar trebui confirmat cu un ELISA PF4 aprobat. Nu se poate baza pe testele rapide care sunt adesea folosite pentru a detecta trombocitopenia indusa de heparina decat daca au fost validate pentru a pune sau a exclude un diagnostic de VITT, avand in vedere potentialele diferente de tinta antigenica sau sensibilitate.5 Informatiile limitate disponibile referitoare la management sugereaza ca imunoglobulina intravenoasa si glucocorticoizii in doze mari pot imbunatati numarul de trombocite in cateva zile, ceea ce poate limita riscul transformarii hemoragice, in special atunci cand se instituie anticoagularea. Imunoglobulina impiedica eliminarea trombocitelor mediata de anticorpi si poate regla in jos activarea trombocitelor de catre complexele imune prin blocarea receptorilor trombocitari FcRIIA, ca in trombocitopenia indusa de heparina. , pare prudent sa alegeti dintre agentii antitrombotici nonheparina care sunt utilizati pentru a trata trombocitopenia indusa de heparina in timp ce riscul de sangerare este atenuat.8 Ne asteptam ca rata mare de mortalitate asociata cu VITT sa scada odata cu recunoasterea mai devreme si interventia imbunatatita. Nu a fost detectat niciun semnal trombotic in studiile clinice care sa conduca la aprobarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-199, care a fost administrat acum la 34 de milioane de oameni din intreaga lume. Incidenta VITT, asa cum a fost estimata initial, este probabil de 1 caz la 100.000 de expuneri. Acest lucru trebuie luat in considerare in contextul incidentei trombozei sinusurilor venoase cerebrale in populatia generala (estimata la 0,22 pana la 1,57 cazuri la 100.000 pe an). Accentul initial al acestor rapoarte poate reflecta tendinta de a studia pacientii cu tromboza severa care apar in locatii neobisnuite si, in timp, este probabil sa apara o imagine mai completa a complicatiilor trombotice. Sunt necesare mai multe informatii despre factorii de risc potentiali, altii decat varsta frageda si sexul feminin. De asemenea, sunt necesare date privind prevalenta si titrul anticorpilor legati de anti-PF4 la toti primitorii de vaccin, in special cei care au avut tromboza in alte locuri decat cele raportate in mod obisnuit pana in prezent la pacientii cu VITT, pentru a aplica analizele bayesiene pentru a estima probabilitatea bolii. pe baza atat a caracteristicilor clinice, cat si a titrului de anticorpi in testele optimizate. Acest lucru poate fi complicat de realizat, deoarece multe cazuri de tromboza care apar dupa vaccinare este putin probabil sa fie provocate direct de aceasta expunere. O mai buna intelegere a modului in care vaccinul induce acesti anticorpi de activare a trombocitelor ar putea oferi, de asemenea, o perspectiva asupra duratei expunerii la antigen si a riscului de reaparitie a trombozei, ceea ce va informa necesitatea unei anticoagulari extinse si ar putea duce la imbunatatiri in proiectarea vaccinului. Cazuri suplimentare au fost raportate acum la Agentia Europeana pentru Medicamente, inclusiv cel putin 169 de cazuri posibile de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale si 53 de cazuri posibile de tromboza a venei splanhnice la 34 de milioane de primitori ai vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, 35 de cazuri posibile de sistem nervos central. tromboza la 54 de milioane de primitori ai vaccinului ARNm Pfizer-BioNTech si 5 cazuri posibile (dar necontrolate) de tromboza a sinusurilor venoase cerebrale la 4 milioane de primitori ai vaccinului ARNm Moderna. Au fost raportate sase cazuri posibile de tromboza a sinusului venos cerebral (cu sau fara tromboza a venei splanhnice) printre cei peste 7 milioane de primitori ai vaccinului cu vector adenoviral Johnson & Johnson/Janssen Ad26.COV2.S. Trebuie subliniat ca nu toate aceste rapoarte de caz au fost supuse unei revizuiri centrale riguroase si nici rezultatele testelor pentru anticorpi anti-PF4 nu au fost raportate; cu toate acestea, aceste cifre pot fi subestimate, deoarece raportarea este voluntara. Cu toate acestea, ele indica in mod clar necesitatea mentinerii unui nivel ridicat de ingrijorare atunci cand pacientii prezinta simptome ale sistemului nervos central sau abdominale dupa ce au primit orice vaccin SARS-CoV-2. Aceste noi observatii ridica, de asemenea, intrebari stiintifice importante cu implicatii clinice. Ce componenta sau componente ale vaccinului (secventa adenovirala, proteina spike sau alta componenta) provoaca un raspuns nou (sau reamintire) la o proteina gazda aparent neinrudita, PF4? De ce complicatia pare sa fie mai raspandita dupa expunerea la un anumit vector adenoviral? Care este riscul dupa revaccinare? Cum se compara anticorpii VITT cu anticorpii legati de anti-PF4 care sunt prezenti dupa infectia cu SARS-CoV-2, care au fost descrisi la pacientii despre care se suspecteaza ca au trombocitopenie indusa de heparina? complex imun care activeaza trombocitele sau contribuie direct la propagarea cheagurilor? Distributia atipica a trombilor are legatura cu localizarea antigenului sau raspunsul vascular? Este tromboza propagata de-a lungul suprafetelor vasculare si hematopoietice care elibereaza diversi cofactori anionici, ca in trombocitopenia indusa de heparina? Intr-un raport preliminar, anchetatorii au raportat ca anticorpii la PF4 nu reactioneaza incrucisat cu proteina spike.13 Studiul detaliat al anticorpilor anti-PF4 dupa infectia naturala si la primitorii fiecarui vaccin SARS-CoV-2 poate oferi o perspectiva asupra riscul de VITT si in mecanismele patofiziologice care stau la baza afectiunii. O nota de precautie: desi anticorpii anti-PF4-polianion sunt obisnuiti - de exemplu, sunt detectati la 25 pana la 50% dintre pacienti dupa o interventie chirurgicala cardiovasculara - trombocitopenia indusa de heparina nu este si numai in cazuri rare tromboza sinusurilor venoase cerebrale sau trombi in vasele abdominale se dezvolta la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina. Acest lucru sugereaza ca intelegerea noastra a patogenezei VITT este incompleta, iar utilitatea masurarii anticorpilor patogeni anti-PF4 la toti primitorii de vaccin nu a fost stabilita. Pentru a inchide bucla, urmatorul pas ar trebui sa fie o demonstratie directa ca anticorpii anti-PF4 descrisi aici provoaca tromboza si trombocitopenie intr-un model in vivo. Trebuie subliniata prevalenta foarte scazuta a acestei complicatii a vaccinarii, oricat de severa, in raport cu beneficiile prevenirii Covid-19 (o afectiune cu mortalitate de 1 pana la 2% si potentiale sechele pe termen lung). Incepand cu 9 aprilie 2021, cel putin cinci tari instituisera limitari in principal bazate pe varsta cu privire la care pacientii ar trebui sa primeasca vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, iar Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor si Administratia pentru Alimente si Medicamente au instituit un regim temporar amana administrarea vaccinului Johnson & Johnson/Janssen. Intrebarile daca anumite populatii pot fi identificate ca candidati mai potriviti pentru unul sau altul vaccin si cine si cum sa monitorizeze aceasta complicatie potentiala rara vor necesita un studiu suplimentar. Puncte cheie Intrebare Ar trebui ca miocardita sa fie considerata un potential eveniment advers dupa imunizarea cu vaccinuri cu ARN mesager (ARNm) COVID-19? Constatari In aceasta serie de cazuri de 23 de pacienti de sex masculin, inclusiv 22 de militari anterior sanatosi, miocardita a fost identificata in 4 zile de la primirea unui vaccin COVID-19. Pentru majoritatea pacientilor (n = 20), diagnosticul a fost pus dupa a doua doza de vaccin ARNm COVID-19; aceste episoade au avut loc pe fundalul a 2,8 milioane de doze de vaccinuri ARNm COVID-19 administrate. Inteles Vigilenta pentru evenimente adverse rare, inclusiv miocardita, dupa vaccinarea COVID-19 este justificata, dar nu ar trebui sa scada increderea generala in vaccinare in timpul pandemiei actuale. Abstract Importanta Miocardita a fost raportata cu COVID-19, dar nu este recunoscuta in mod clar ca un posibil eveniment advers dupa vaccinarea COVID-19. Obiectiv Descrierea miocarditei care se prezinta dupa vaccinarea COVID-19 in cadrul Sistemului Militar de Sanatate. Design, cadru si participanti Aceasta serie de cazuri retrospective a studiat pacienti din cadrul Sistemului de Sanatate Militar al SUA care au suferit miocardita dupa vaccinarea COVID-19 intre ianuarie si aprilie 2021. Pacientii care au solicitat ingrijire pentru dureri in piept dupa vaccinarea COVID-19 si au fost ulterior diagnosticati cu au fost incluse miocarditele. Expunere Primirea unui vaccin cu ARN mesager (ARNm) COVID-19 intre 1 ianuarie si 30 aprilie 2021. Principalele rezultate si masuri Diagnosticul clinic al miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 in absenta altor cauze identificate. Rezultate Un total de 23 de pacienti de sex masculin (22 care servesc in prezent in armata si 1 pensionar; varsta medie [interval], 25 [20-51] ani) s-au prezentat cu debut acut de durere toracica marcata in decurs de 4 zile de la primirea unui ARNm COVID- 19 vaccin. Toti militarii erau anterior sanatosi, cu un nivel ridicat de fitness. Sapte au primit vaccinul BNT162b2-ARNm si 16 au primit vaccinul ARNm-1273. Un total de 20 de pacienti au avut debutul simptomelor in urma celei de-a doua doze dintr-o serie de 2 doze distantate corespunzator. Toti pacientii au avut niveluri semnificativ crescute ale troponinei cardiace. Dintre 8 pacienti care au suferit imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca in faza acuta a bolii, toti au avut constatari in concordanta cu diagnosticul clinic de miocardita. Testele suplimentare nu au identificat alte etiologii pentru miocardita, inclusiv COVID-19 acut si alte infectii, leziuni ischemice sau afectiuni autoimune subiacente. Toti pacientii au primit ingrijiri de sustinere scurte si au fost recuperati sau in curs de recuperare la momentul prezentului raport. Armata a administrat peste 2,8 milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 in aceasta perioada. In timp ce numarul observat de cazuri de miocardita a fost mic, numarul a fost mai mare decat era de asteptat in randul membrilor militari de sex masculin dupa o a doua doza de vaccin. Concluzii si relevanta In aceasta serie de cazuri, miocardita a aparut la pacienti militari anterior sanatosi cu prezentari clinice similare dupa primirea unui vaccin ARNm COVID-19. Supravegherea si evaluarea ulterioara a acestui eveniment advers dupa imunizare este justificata. Potentialul de evenimente adverse rare legate de vaccin trebuie luat in considerare in contextul riscului bine stabilit de morbiditate, inclusiv leziuni cardiace, in urma infectiei cu COVID-19. Introducere Miocardita este o boala eterogena cu diverse modele clinice, etiologii si raspunsuri terapeutice, reflectand leziuni inflamatorii ale tesutului miocardic in absenta ischemiei.1 In timp ce infectiile virale, incluzand acum SARS-CoV-2, sunt cele mai frecvente declansatoare a bolii, unele cazuri de miocardita sunt asociate cu anumite medicamente si expuneri la vaccin.1 Cu exceptia cazurilor care urmeaza ca urmare a vaccinului impotriva variolei atenuate vii in populatia militara2, miocardita ca eveniment advers dupa imunizare este descrisa in rapoarte de cazuri rare publicate si in depunerile rare la vaccin. Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (VAERS).3,4 Evenimentele adverse grave asociate cu primirea de noi vaccinuri care vizeaza COVID-19 sunt de mare interes pentru public si pentru supravegherea sigurantei vaccinurilor de sanatate publica. Descriem o serie de 23 de persoane care au dezvoltat probabil miocardita de hipersensibilitate in asociere temporala cu vaccinarea cu ARN mesager (ARNm) COVID-19. Metode Armata americana a initiat vaccinarea impotriva COVID-19 in urma distributiei pe etape, definita de Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC), in decembrie 2020. Evenimentele adverse in urma imunizarilor au fost identificate din trimiterile catre specialistii clinici ai Agentiei de Sanatate a Apararii si prin revizuirea rapoartelor VAERS. Analiza retrospectiva a cazurilor a fost efectuata in conformitate cu protocolul aprobat de Consiliul de examinare institutional al Centrului Medical Militar National Walter Reed, Evenimente adverse dupa imunizare: definitii de caz si revizuire retrospectiva a rezultatelor si a fost scutita de procedurile oficiale de consimtamant. Rezultate Un total de 23 de pacienti de sex masculin (22 care servesc in prezent in armata si 1 pensionar; varsta medie [interval], 25 [20-51] ani) au fost evaluati in perioada ianuarie-aprilie 2021 pentru dureri toracice cu debut acut dupa vaccinarea mRNA COVID-19 . Ingrijirea a fost oferita in 15 locatii geografice distincte la nivel global, cu evaluari diagnostice diferite. Fiecare pacient a avut un diagnostic final de miocardita fara etiologii infectioase, ischemice sau autoimune identificate. Diagnosticele au fost revizuite printr-un proces de adjudecare si au indeplinit criteriile CDC de definire a cazului pentru miocardita probabila (Tabelul 1). Un total de 8 pacienti au avut imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (cMRI) cu ponderare T2 care arata o crestere tardiva a gadoliniului subepicardic si/sau edem miocardic focal, in concordanta cu criteriile Lake Louise pentru miocardita. . Caracteristicile demografice si clinice ale pacientilor sunt rezumate in Tabelul 2. Toti membrii serviciului militar erau apti fizic conform standardelor militare si nu aveau vreun istoric cunoscut de boala cardiaca, factori semnificativi de risc cardiac sau expunere la agenti cardiotoxici. Toti pacientii s-au prezentat cu durere toracica acuta si niveluri de troponine cardiace semnificativ crescute (de 10 ori pana la 400 de ori limitele superioare ale intervalelor de referinta respective). Simptomele lor au inceput in decurs de 12 pana la 96 de ore dupa imunizare cu un vaccin ARNm COVID-19. Saisprezece au primit vaccinul ARNm-1273 (Moderna), iar 7 au primit vaccinul BNT162b2-ARNm (Pfizer-BioNTech). Pentru toti pacientii, cu exceptia celor 3, a doua doza de vaccin a precedat prezentarile lor de miocardita. Dintre cei 3 pacienti care s-au prezentat dupa o doza initiala de vaccin, toti aveau infectia cu COVID-19 confirmata cu mai mult de 2 luni inainte de vaccinare. Toti pacientii au fost supusi electrocardiografiei si ecocardiografiei (Tabelul 2). Rezultatele electrocardiografice anormale au fost inregistrate la 19 pacienti (83%); constatarile au inclus supradenivelari ale segmentului ST, inversari ale undei T si modificari nespecifice ale ST. Ecocardiografia la 4 pacienti (17%) a demonstrat o reducere a fractiilor de ejectie a ventriculului stang (40% pana la 50%). Nu au fost observate anomalii structurale pe nicio ecocardiograma. Un total de 16 pacienti au fost supusi imagisticii arterei coronare (11 au avut cateterism cardiac si 5 au avut angiografie coronariana computerizata); niciunul nu a prezentat semne de boala coronariana. Nouasprezece pacienti au avut probe respiratorii testate pentru SARS-CoV-2 prin reactie in lant a polimerazei in momentul prezentarii; niciunul nu a avut dovezi de infectie acuta cu SARS-CoV-2. Nu au existat rezultate pozitive la 13 pacienti care au fost testati pentru alte infectii si nici la 9 pacienti care au fost testati pentru boli autoimune. Simptomele cardiace s-au remis in decurs de 1 saptamana de la debut pentru 16 pacienti. Sapte pacienti au continuat sa aiba disconfort toracic la momentul prezentului raport; urmarirea este in curs de desfasurare. Numarul de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate de Sistemul Militar de Sanatate pana la 30 aprilie 2021 este prezentat in Tabelul 3. In total, au fost administrate 2 810 000 de doze; Au fost administrate 1 065 000 de secunde doze; 544 000 de doze secunde au fost administrate militarilor; si 436 000 de doze secunde au fost administrate membrilor barbatilor din serviciul militar. Numarul asteptat de cazuri de miocardita care apar intr-o perioada de 30 de zile dupa vaccinare poate fi estimat utilizand o incidenta internationala de 22 de cazuri la 100 000 de persoane-an5 sau o incidenta in SUA de 1 pana la 10 cazuri la 100 000 de persoane-ani.6 Cifrele observate de miocardita in Sistemul de Sanatate Militar au fost mai mari decat unele estimari ale cifrelor asteptate, mai ales cand se ia in considerare subgrupul populatiei care erau membri ai serviciului militar care au primit a doua doza de vaccin ARNm COVID-19 (Tabelul 3). Discutie In aceasta serie de cazuri, descriem 23 de pacienti cu dovezi clinice de miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 si care indeplinesc definitia de caz CDC pentru miocardita probabila. Opt pacienti au avut constatari cRMN in concordanta cu miocardita. Toti pacientii din aceasta serie reflecta asemanari substantiale in caracteristicile demografice, doza proxima de vaccin, intervalul de debut si caracterul miocarditei asociate vaccinului. Modelul consistent de prezentare clinica, recuperarea rapida si absenta dovezilor altor cauze sustin diagnosticul de miocardita de hipersensibilitate. Fara biopsie miocardica, histologia nu poate fi definita, dar evolutia clinica sugereaza miocardita de hipersensibilitate eozinofila asa cum este descrisa in contextul altor miocardite asociate medicamentelor si vaccinului.1-3 Prezentarea dupa a doua doza de vaccin sau, la 3 pacienti, cand a urmat vaccinarea. Infectia cu SARS-CoV-2 sugereaza ca expunerea anterioara a fost relevanta in raspunsul de hipersensibilitate. Cu exceptia vaccinului impotriva variolei, imunizarile sunt rareori asociate cu miocardita de hipersensibilitate. Spectrul de prezentare clinica si dependenta de pacientii care solicita asistenta medicala si de profesionistii din domeniul sanatatii care recunosc un eveniment advers rar asociat vaccinului limiteaza determinarea incidentei reale a acestei afectiuni.7 Spre deosebire de descoperirea pasiva a cazurilor, Engler si colab.2 au raportat o valoare semnificativ mai mare. incidenta miocarditei si a pericarditei dupa vaccinarea impotriva variolei prin urmarirea activa prospectiva a participantilor vaccinati. Ei au observat ca 60% dintre acesti pacienti nu ar fi cautat asistenta medicala pentru simptome in afara protocolului de studiu.2 Recunoasterea miocarditei asociate vaccinului este importanta din punct de vedere clinic, deoarece diagnosticul are impact asupra managementului, recomandarilor pentru exercitii fizice si monitorizarii cardiomiopatiei.8 In special, cazurile de miocardita nu au fost raportate in urma vaccinarii in studiile clinice ale vaccinurilor actuale impotriva COVID-19. placebo. Incapacitatea de a identifica evenimente adverse rare este de inteles in testele de preautorizare, deoarece mai putin de 20 000 de participanti au primit un vaccin in fiecare studiu. Ratele de fond ale miocarditei in populatia generala sunt variabile si pot fi dificil de determinat. Dupa cum s-a mentionat, o estimare globala a incidentei este de 22 de cazuri la 100 000 de persoane-ani.5 Estimarile mai recente ale incidentei in SUA sunt mai mici (1 pana la 10 cazuri la 100 000 de persoane-ani) si pot fi mai adecvate pentru estimarea ratelor asteptate de diagnostice. in evaluarile sigurantei imunizarii.6 Aplicand atat incidenta de fond din SUA, cat si cea globala la populatia vaccinata de armata SUA, rezulta o serie de numere asteptate de cazuri de miocardita in aceasta perioada (Tabelul 3). Numarul observat de militari de sex masculin care au suferit miocardita dupa a doua doza de vaccin ARNm, desi este relativ mic, este substantial mai mare decat numarul asteptat. In cele din urma, este important sa se incadreze preocuparile cu privire la potentiala miocardita asociata vaccinului in contextul pandemiei actuale. Infectia cu SARS-CoV-2 este o cauza clara a leziunilor cardiace grave la multi pacienti.11 Mecanismul leziunii poate fi infectia directa, un raspuns mediat imun sau o combinatie de efecte directe sau indirecte. Prevalenta leziunilor cardiace poate fi de pana la 60% la pacientii grav bolnavi. In special, aproape 1% dintre sportivii cu o infectie usoara cu COVID-19 au dovezi de miocardita pe RMNc.12,13 Avand in vedere ca vaccinurile COVID-19 sunt remarcabil de eficiente in prevenirea infectiei, orice risc de evenimente adverse rare dupa imunizare trebuie cantarit cu atentie. impotriva beneficiului foarte substantial al vaccinarii. Limitari Trebuie luate in considerare limitari importante ale acestei serii de cazuri. Supravegherea pasiva, chiar daca este stimulata de atentia globala asupra sigurantei vaccinurilor, poate sa nu identifice toate cazurile. Pacientii descrisi in acest raport au fost identificati intr-o perioada scurta de observatie dupa implementarea vaccinului dintr-o cohorta de lucratori esentiali care nu sunt neaparat reprezentativi pentru populatia generala. Evaluarile clinice au variat si nu au inclus testarea completa la unii pacienti care au primit ingrijiri in diferite spitale si in diferite tari. In special, aplicarea consecventa a cMRI si testarea virala amanuntita ar fi consolidat concluziile clinice. Acest raport timpuriu nu poate descrie, de asemenea, rezultatele pe termen lung in randul acestor pacienti. In ciuda limitarilor acestei revizuiri, este de remarcat faptul ca prezentarile clinice ale acestor 23 de pacienti par in concordanta cu alte raportari recente de cazuri de miocardita dupa a doua doza de vaccinuri ARNm COVID-19.14,15. Concluzii Raportam o serie de cazuri de miocardita cu hipersensibilitate probabila cu asociere temporala consecventa cu primirea unui vaccin ARNm COVID-19. In timp ce incidenta reala a acestui eveniment advers este necunoscuta in acest moment, modelul de prezentare si cursul clinic sugereaza o asociere cu un raspuns inflamator la vaccinare. O atentie sporita acordata miocarditei ca un potential eveniment advers dupa imunizare este justificata. Recunoasterea morbiditatii substantiale asociate cu infectia cu COVID-19, inclusiv riscul de leziuni cardiace si eficacitatea puternica a imunizarii in prevenirea infectiei ofera un context important pentru acest subiect. Preocuparile cu privire la evenimentele adverse rare dupa imunizare nu ar trebui sa scada increderea generala in valoarea vaccinarii. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 1 iunie 2021. Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2833 Autor corespondent: Jay Montgomery, MD, Centrul Medical Militar National Walter Reed, 4954 N Palmer Rd, Bldg 19, Room 4026, Bethesda, MD 20889 (jay.r.montgomery.civ@mail.mil); Margaret Ryan, MD, MPH, Naval Medical Center San Diego, 34800 Bob Wilson Dr, Bldg 6, Room 4V7C1, San Diego, CA 92134 (margaret.a.ryan6.civ@mail.mil). Contributii ale autorului: Dr. Montgomery si Ryan au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design de studiu: Montgomery, Ryan, McClenathan, Collins, Hrncir, Herring. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Montgomery, Ryan, Engler, Hoffman, McClenathan, Loran, Hrncir, Herring, Platzer, Adams, Sanou, Cooper. Redactarea manuscrisului: Montgomery, Ryan, Engler, Cooper. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Ryan, McClenathan. Suport administrativ, tehnic sau material: Montgomery, Ryan, Engler, Hoffman, McClenathan, Collins, Loran, Hrncir, Herring, Platzer, Adams, Sanou. Supravegherea studiului: Montgomery, Ryan, Cooper. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Cooper a primit taxe personale de la Bristol Myers Squibb, Cantargia, CardioPath, Kiniksa Pharmaceuticals si Cardiol Therapeutics. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Disclaimer: opiniile exprimate apartin autorilor si nu reflecta neaparat politica oficiala a Departamentului de Aparare sau a guvernului SUA. Contributii suplimentare: Multumim celui mai in varsta pacient pentru permisiunea de a publica informatii de identificare. Apreciem contributiile numerosilor clinicieni care au oferit ingrijire sau consultanta acestor pacienti din intreaga lume, inclusiv, dar fara a se limita la, Todd Looney, MD; Matthew Needleman, MD; J. Edwin Atwood, MD; Carlie Cerne, MD; P. Gabriel Peterson, MD; Benjamin St. Clair, MD; si Nathan Boggs, MD (Centrul Medical Militar National Walter Reed, Bethesda, Maryland); si Michael Romero, HM1, USN. Apreciem sprijinul col Tonya Rans, USAF, MC; Laurie Duran, MSN; Laurie Housel, MSN; Ann Morse, MSN; Catherine Skerrett, MSN (Divizia Imunizare Healthcare, Agentia de Sanatate a Apararii, Falls Church, Virginia); si profesionistii in evaluarea sigurantei imunizarii clinice de la Centers for Disease Control and Prevention din SUA. Tabelul 1. Tabelul 1. Caracteristicile Pacientilor. Pacientul 1 a fost o femeie de 37 de ani cu dureri de cap care s-au dezvoltat la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. La prezentarea la urgente a doua zi, a avut febra si dureri de cap persistente. Sa constatat ca avea trombocitopenie severa (Tabelul 1). Tomografia computerizata (CT) a capului a evidentiat tromboza in sinusurile transverse si sigmoide stangi. Din cauza numarului scazut de trombocite, a fost administrata o doza redusa de dalteparina (2500 UI pe zi). A doua zi, starea ei clinica s-a deteriorat, iar o noua scanare CT a aratat o hemoragie cerebeloasa masiva si edem in fosa posterioara. A fost tratata cu transfuzii de trombocite si craniectomie decompresiva. In timpul interventiei chirurgicale, s-a dezvoltat edem masiv si incontrolabil. Pacientul a murit in ziua 2 dupa operatie. Figura 1. Figura 1. Raspunsurile numarului de trombocite la tratament. Linia intrerupta verticala indica momentul la care au fost cunoscute rezultatele testelor de anticorpi polianion cu factor trombocitar 4 (PF4). IVIG desemneaza imunoglobulina intravenoasa. Pacientul 2 a fost o femeie de 42 de ani care a avut dureri de cap la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Starea ei s-a inrautatit rapid si s-a prezentat cu starea de constienta redusa la prezentarea la serviciul de urgenta 3 zile mai tarziu. Numarul ei de trombocite a fost de 14.000 pe milimetru cub. Activitatea ADAMTS13 s-a dovedit a fi normala. Venografia CT a evidentiat tromboza venoasa cu ocluzie a sinusurilor transverse si sigmoide si infarct hemoragic in emisfera stanga. A fost efectuata hemicraniectomie si a fost initiat tratamentul cu dalteparina in doza de 2500 UI pe zi. Ea a primit mai multe transfuzii de trombocite in zilele urmatoare. In ziua 8, s-au administrat metilprednisolon (1 mg per kilogram de greutate corporala pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g per kilogram pe zi). Numarul de trombocite a crescut ulterior (Figura 1). Cu toate acestea, pacientul a murit dupa 2 saptamani in unitatea de terapie intensiva (UTI) din cauza presiunii intracraniene crescute si a unui infarct hemoragic cerebral sever in ziua 15. Pacientul 3, un barbat de 32 de ani, s-a prezentat la urgenta cu durere de spate la 7 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Nu avea nicio afectiune preexistenta in afara de astm. Nu au fost evidente semne clinice de sangerare si nici deficite neurologice. Testele de sange au aratat trombocitopenie izolata severa (Tabelul 1). O tomografie computerizata toracoabdominala a evidentiat tromboza mai multor ramuri ale venei porte cu ocluzie a venei porte intrahepatice stangi si a venei hepatice stangi. In plus, a fost observata tromboza in vena splenica, vena azygos si vena hemiazygos. Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) cu contrast a coloanei vertebrale a aratat zone de hipointensitate in mai multe vertebre toracice si vene bazivertebrale, indicand drenaj venos compromis. A fost tratat cu imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile) si prednisolon (1 mg pe kilogram pe zi). Dalteparina a fost administrata in doza de 5000 UI (o doza in prima zi si doua doze in a doua zi), dupa care numarul de trombocite a revenit la normal si doza a fost crescuta la 200 UI pe kilogram pe zi (Figura 1). O scanare CT abdominala a indicat rezolutia partiala a trombozei. El a fost externat din spital in ziua 12, sanatos, cu warfarina si doze reduse de prednisolon. Pacienta 4, o femeie anterior sanatoasa de 39 de ani, care a fost vaccinata cu ChAdOx1 nCoV-19, s-a prezentat la serviciul de urgenta cu dureri abdominale si dureri de cap la 8 zile dupa vaccinare. A fost dezvaluita o usoara trombocitopenie. Ecografia abdominala a fost normala, iar ea a fost externata. Durerile de cap au crescut in intensitate, iar ea s-a intors la urgenta 2 zile mai tarziu. CT cerebral cu venografie a evidentiat tromboza masiva in venele cerebrale profunde si superficiale si infarct hemoragic cerebelos drept. Numarul de trombocite a fost de 70.000 pe milimetru cub. Era febrila si nu avea semne de infectie si nici deficite neurologice. S-a inceput tratamentul cu dalteparina (200 UI pe kilogram pe zi), prednisolon (1 mg pe kilogram pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile). Numarul de trombocite a fost normalizat in 2 zile (Figura 1). Venografia CT de urmarire a aratat recanalizare in sinusurile venoase cerebrale afectate. Cand a fost externata dupa 10 zile, simptomele disparusera. Tratamentul ei de anticoagulare a fost schimbat de la dalteparina la warfarina, iar tratamentul cu prednisolon a fost continuat in doze reduse. Pacienta 5, o femeie de 54 de ani, cu antecedente de hipertensiune arteriala, care a primit terapie de substitutie hormonala, s-a prezentat la departamentul de urgenta cu simptome de accident vascular cerebral care erau prezente cand s-a trezit din somn, inclusiv hemipareza pe partea stanga a ei. organism, la 1 saptamana dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. Numarul de trombocite a fost de 19.000 pe milimetru cub, iar CT a capului a aratat o hemoragie frontala dreapta. A primit o transfuzie de trombocite inainte de a fi transferata la spitalul nostru, unde a inceput tratamentul cu metilprednisolon (1 mg pe kilogram pe zi) si imunoglobulina intravenoasa (1 g pe kilogram pe zi timp de 2 zile). O scanare CT cu venografie a aratat o tromboza masiva a venei cerebrale cu edem global si cresterea hematomului (Tabelul 1 si Fig. S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org). Recanalizarea venoasa a fost realizata la 4 ore de la internare prin interventie endovasculara cu trombectomie dupa administrarea a 5000 UI de heparina nefractionata. In timpul procedurii, a fost observata o pupila dreapta complet dilatata si imediat a fost efectuata hemicraniectomie decompresiva. Doua zile mai tarziu, tratamentul a fost intrerupt din cauza cresterii incontrolabile a presiunii intracraniene. Tabloul clinic al trombocitopeniei moderate pana la severe si al complicatiilor trombotice la situsuri neobisnuite, care incep la aproximativ 1 pana la 2 saptamani dupa vaccinarea impotriva SARS-CoV-2 cu ChAdOx1 nCov-19 sugereaza o tulburare care seamana clinic cu trombocitopenia severa indusa de heparina, un tulburare protrombotica cunoscuta cauzata de anticorpii activatori de trombocite care recunosc complexe multimoleculare intre PF4 cationic si heparina anioica.6 Cu toate acestea, spre deosebire de situatia obisnuita in trombocitopenia indusa de heparina, acesti pacienti vaccinati nu au primit nicio heparina pentru a explica aparitia ulterioara a trombozei si trombocitopeniei. . In ultimii ani, s-a recunoscut ca declansatorii, altii decat heparina, pot provoca o tulburare protrombotica care seamana puternic cu trombocitopenia indusa de heparina atat din motive clinice, cat si serologice, inclusiv anumite medicamente polianionice (de exemplu, polisulfat de pentosan,7 agent antiangiogenic PI-88,8). si sulfat de condroitin hipersulfatat8). Un astfel de sindrom protrombotic a fost observat si in absenta unei expuneri prealabile la orice medicament polianionic, cum ar fi dupa infectii virale si bacteriene9,10 si interventii chirurgicale de inlocuire a genunchiului.11,12 Aceste diverse scenarii clinice cu declansatori aparent nonfarmacologici au fost clasificate in termenul de trombocitopenie autoimuna indusa de heparina.13 Spre deosebire de pacientii cu trombocitopenie clasica indusa de heparina, pacientii cu trombocitopenie autoimuna indusa de heparina prezinta trombocitopenie neobisnuit de severa, o frecventa crescuta a coagularii intravasculare diseminate si evenimente trombotice atipice. Serul de la acesti pacienti activeaza puternic trombocitele in prezenta heparinei (0,1 pana la 1,0 UI per mililitru) dar si in absenta heparinei (activare trombocitar independenta de heparina). Cand acesti anticorpi neobisnuiti sunt observati la pacientii care au trombocitopenie fara expunere prealabila la heparina, a fost utilizat termenul de sindrom de trombocitopenie indusa de heparina spontan13,14. Uneori, pacientii la care se dezvolta trombocitopenia indusa de heparina dupa expunerea la heparina prezinta caracteristici clinice atipice, cum ar fi un debut al trombocitopeniei care incepe la cateva zile dupa oprirea heparinei (trombocitopenie indusa de heparina cu debut intarziat15,16) sau trombocitopenie care persista cateva saptamani. in ciuda intreruperii heparinei (trombocitopenie indusa de heparina persistenta sau refractara17,18). Serul de la acesti pacienti prezinta, de asemenea, fenomenul proprietatilor de activare a trombocitelor independente de heparina. Aceste caracteristici clinice care seamana cu cele ale trombocitopeniei autoimune induse de heparina au fost observate la pacientii cu trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin. Serul a aratat de obicei o reactivitate puternica la ELISA PF4-heparina. Mai mult, serul a prezentat grade variabile de activare a trombocitelor in prezenta tamponului care a fost in majoritatea cazurilor mult imbunatatit in prezenta PF4 (Figura 1A si 1B). Mai surprinzator, majoritatea serului a prezentat inhibare, mai degraba decat activare crescuta, in prezenta heparinei cu doze mici si greutate moleculara mica (0,2 U per mililitru de anti-factor Xa). In plus, anticorpii de la doi pacienti, care au fost purificati prin afinitate fie pe PF4 imobilizat, fie pe PF4-heparina imobilizat, au activat puternic trombocitele, dar numai in prezenta PF4. Imbunatatirea activarii trombocitelor de catre PF4 este, de asemenea, o caracteristica a trombocitopeniei induse de heparina19,20 si a fost utilizata pentru a imbunatati detectarea anticorpilor de activare a trombocitelor in testele de diagnostic pentru aceasta reactie adversa la medicament.21 Daca acesti anticorpi sunt autoanticorpi impotriva PF4 indusi de puternicul stimulul inflamator al vaccinarii sau anticorpii indusi de vaccin care reactioneaza incrucisat cu PF4 si trombocite necesita studii suplimentare. Desi am gasit o reactivitate imbunatatita a serului pacientului cu trombocite in prezenta ChAdOx1 nCov-19, acesta este probabil sa fie un artefact in vitro. Este bine cunoscut faptul ca adenovirusul se leaga de trombocite22 si provoaca activarea trombocitelor.22,23 In plus, cantitatea de adenovirus dintr-o injectie de vaccin de 500 de microlitri administrata cu 1 sau 2 saptamani mai devreme ar parea putin probabil sa contribuie la activarea trombocitara ulterioara observata la acesti pacienti. Cu toate acestea, interactiunile dintre vaccin si trombocite sau dintre vaccin si PF4 ar putea juca un rol in patogeneza. Un posibil declansator al acestor anticorpi reactivi PF4 ar putea fi ADN-ul liber din vaccin. Am aratat anterior ca ADN-ul si ARN-ul formeaza complexe multimoleculare cu PF4, care leaga anticorpii de la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina si, de asemenea, induc anticorpi impotriva PF4-heparina intr-un model murin.24 Din pacate, alte vaccinuri Covid-19 nu erau disponibile pentru noi. pentru testare. Descoperirile noastre au cateva implicatii clinice importante. In primul rand, clinicienii trebuie sa fie constienti de faptul ca la unii pacienti, tromboza venoasa sau arteriala se poate dezvolta in locuri neobisnuite, cum ar fi creierul sau abdomenul, care devine evidenta clinic la aproximativ 5 pana la 20 de zile dupa vaccinare. Daca o astfel de reactie este insotita de trombocitopenie, ea poate reprezenta un efect advers al vaccinarii anterioare impotriva Covid-19. Pana in prezent, aceasta reactie a fost raportata doar cu vaccinul ChAdOx1 nCov-19, care a fost utilizat la aproximativ 25% dintre beneficiarii vaccinului din Germania si la 30% dintre cei din Austria. In al doilea rand, ELISA pentru detectarea anticorpilor PF4-heparina la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina este disponibil pe scara larga si poate fi utilizat pentru a investiga pacientii pentru o potentiala trombocitopenie postvaccinare sau tromboza asociata cu anticorpi impotriva PF4.25 Un rezultat ELISA puternic pozitiv care se obtine la un pacient care nu a fost expus recent la heparina ar fi o anomalie izbitoare. In al treilea rand, am aratat ca acesti anticorpi recunosc PF4 si ca adaugarea de PF4 imbunatateste foarte mult detectabilitatea lor intr-un test de activare a trombocitelor. Deoarece vaccinarea a milioane de persoane va fi complicata de un fundal de evenimente trombotice care nu au legatura cu vaccinare, un test ELISA dependent de PF4 sau un test de activare a trombocitelor imbunatatit cu PF4 poate fi utilizat pentru a confirma diagnosticul de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin prin acest roman. mecanismul formarii postvaccinare a anticorpilor activatori de trombocite impotriva PF4. Desi deciziile de tratament, cum ar fi administrarea de imunoglobuline intravenoase si inceperea anticoagularii, nu trebuie sa astepte diagnosticul de laborator, detectarea acestor anticorpi neobisnuiti de activare a trombocitelor va fi foarte relevanta pentru identificarea cazurilor si evaluarea risc-beneficiu viitoare a acestui vaccin si a altor vaccinuri. Figura 2. Figura 2. Potentiale strategii diagnostice si terapeutice pentru managementul trombocitopeniei trombotice imunitare suspectate induse de vaccin. Este prezentat un arbore de decizie pentru evaluarea si tratamentul pacientilor care prezinta simptome de trombocitopenie sau tromboza in decurs de 20 de zile dupa administrarea vaccinului ChAdOx1 nCov-19 si care nu au fost expusi la heparina. Strategiile diagnostice si terapeutice la astfel de pacienti difera de cele la pacientii cu trombocitopenie autoimuna indusa de heparina (HIT).13 DIC denota coagulare intravasculara diseminata, raportul international normalizat INR, factorul PF4 trombocitar si timpul partial de tromboplastina PTT. Figura 2 prezinta o potentiala strategie diagnostica si terapeutica pentru gestionarea acestei noi tulburari trombocitopenice protrombotice. O consideratie este administrarea de doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a inhiba activarea trombocitelor mediata de receptorul Fcy. Aceasta recomandare este paralela cu experienta in curs de dezvoltare in tratamentul trombocitopeniei severe induse de heparina autoimuna, in care imunoglobulinei intravenoase in doze mari au dus la cresteri rapide ale numarului de trombocite si diminuarea hipercoagulabilitatii.12,26 Am descoperit ca adaugarea de imunoglobuline in dozele care sunt usor atinse clinic au fost eficiente in inhibarea activarii trombocitelor de catre anticorpii pacientilor. Reticenta clinicianului de a incepe anticoagularea poate fi temperata prin administrarea de doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a creste numarul de trombocite, in special atunci cand un pacient prezinta trombocitopenie si tromboza severa, cum ar fi tromboza venoasa cerebrala. Avand in vedere paralelele cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina, optiunile anticoagulante ar trebui sa includa anticoagulante nonheparinice utilizate pentru gestionarea trombocitopeniei induse de heparina27, cu exceptia cazului in care un test functional a exclus cresterea dependenta de heparina a activarii trombocitelor. In cele din urma, sugeram denumirea acestei noi entitati trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) pentru a evita confuzia cu trombocitopenia indusa de heparina. Greinacher et al.1 si Schultz si colab.2 au fost primii care au raportat in mod independent principalele caracteristici clinice si de laborator ale a 11 si cinci pacienti din Germania, Austria si Norvegia care au dezvoltat complicatii trombohemoragice care pun viata in pericol la 5 pana la 16 zile dupa administrarea de prima doza de vaccin cu vector adenoviral pentru cimpanzeu ChAdOx1nCoV-19 impotriva SARS-CoV-2 si COVID-19. Ulterior, Scully et al.3 au raportat constatari similare la 23 de pacienti tratati cu acelasi vaccin in Regatul Unit. Mai recent, See et al.4 au raportat o serie de cazuri de 12 pacienti din SUA cu tromboza sinusala venoasa cerebrala in urma vaccinarii cu Ad26.CoV2.S utilizand un vector adenoviral uman. Principalele caracteristici post-vaccinare comune seriei de cazuri au fost aparitia tromboembolismului venos in principal in locuri neobisnuite (vene cerebrale si abdominale) si prezenta concomitenta a simptomelor de sangerare asociate cu trombocitopenie severa, adesea insotita de semne de laborator ale coagulopatiei de consum cu plasma scazuta. fibrinogen si niveluri foarte crescute de D-dimer. Majoritatea pacientilor raportati au reactionat pozitiv pentru anticorpii serici de imunoglobulina G (IgG) la factorul trombocitar 4 PF4/complexul heparina. 1-4 O alta caracteristica comuna a fost rata ridicata a mortalitatii. Mecanismul acestui sindrom trombohemoragic foarte rar a fost postulat a fi o reactie autoimuna declansata de vaccin, cu dezvoltarea de anticorpi impotriva unui complex PF4/polianion inca prost definit care provoaca activarea trombocitelor ca in trombocitopenia indusa de heparina (HIT),1- 4 in ciuda faptului ca niciun caz nu a fost expus la heparina inainte de debutul trombozei si trombocitopeniei. Raportam aici descoperirile macroscopice si microscopice post-mortem detaliate in doua cazuri similare care au avut loc in regiunea italiana a Sicilia. Rapoarte de caz. Pacientul 1 a fost un barbat de 50 de ani (greutate corporala 90 kg) cu dureri abdominale care s-au dezvoltat la 10 zile dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19. El nu avea nici antecedente pentru factorii de risc de tromboza si nici nu a consumat medicamente care sa sporeasca acest risc. La camera de urgenta a prezentat trombocitopenie severa, fibrinogen plasmatic scazut si D-dimer foarte mare (Tabelul 1). Rezultatele altor teste de sange au fost normale, cu exceptia celulelor albe din sange moderat crescute si a markerilor seric inflamatori. Tomografia computerizata (CT) a evidentiat tromboza de vena porta cu trombi mai mici in venele splenice si mezenterice superioare. In urmatoarele 4 zile dupa admitere, trombocitele si fibrinogenul au ramas scazute si D-dimerul foarte ridicat, fara modificari substantiale. O doza initiala de nadroparina heparina cu greutate moleculara mica a fost administrata subcutanat la o doza de 5700 UI, urmata de o a doua doza dupa 8 ore. Conditiile clinice s-au deteriorat si o noua scanare CT a aratat hemoragie intracerebrala masiva. Tratat cu transfuzii multiple de concentrate de trombocite care nu au reusit sa controleze sangerarea, pacientul a murit la 4 zile dupa aparitia simptomelor si la 16 zile dupa vaccinare. O proba de ser obtinuta inainte de nadroparina a aratat prezenta anticorpilor IgG anti PF4/complex polianion prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) (testul Lifecodes PF4 IgG, Immucor, SUA). Pacientul 2, o femeie anterior sanatoasa de 37 de ani (61 kg) cu antecedente negative pentru boala semnificativa si aport de medicamente s-a dezvoltat la 10 zile dupa administrarea aceluiasi vaccin mai intai lombalgie si apoi o cefalee puternica. A devenit treptat somnolenta si in cele din urma a devenit inconstienta si, prin urmare, a fost internata la camera de urgenta a spitalului local. Cu teste de laborator similare cu cele ale pacientului 1 (Tabelul 1), o scanare CT a evidentiat un tromb ocluziv in sinusul venos sagital superior si o hemoragie foarte mare in lobul cerebral frontal. Transportata in coma cu elicopterul la un spital central mai mare, a suferit o craniotomie pentru a controla hipertensiunea intracraniana si a indeparta hemoragia lobului frontal. Ea a supravietuit operatiei, dar a ramas in coma si a murit la 10 zile dupa prima internare la spital si la 23 de zile dupa vaccinare. Reactivitatea anticorpului complex anti-PF4/polianion a fost detectata prin ELISA si confirmata intr-o proba de ser stocata (Tabelul 1). Constatarile autopsiei. Disectia anatomica a aratat o imagine catastrofala in mai multe districte a trombozei venoase, dar nici captarea sau spargatorul de nuci si nicio compresie care poate produce staza de sange si facilita tromboza venoasa. In ambele cazuri au fost confirmate locurile de tromboza venoasa identificate prin imagistica, cuplate cu imagini dramatice ale hemoragiilor cerebrale. In timp ce cazul 1 s-a confirmat ca a avut tromboza portala si mezenterica cu extensie in vena splenica, cazul 2 a aratat, pe langa tromboza sinusala cerebrala, o tromboza masiva a intregului arbore venos al membrului superior stang care se extinde de la mana la vena axilara, cu simetrica. leziuni la nivelul venelor mainii drepte si ale venei axilare drepte. In plus, venele superficiale ale ambelor picioare pareau a fi trombozate. Evaluarea histologica a evidentiat prezenta trombilor vasculari asociate cu fenomene hemoragice localizate in spatiul meningian si care implica focal creierul. Fenomenele trombotice au implicat si vase mici si mijlocii. Descoperirile imunohistochimice detaliate in Figura 1 au sugerat activarea endoteliala asociata cu recrutarea densa a celulelor mieloide inflamatorii, sustinand probabil conditiile procoagulante si formarea de trombi. Din punct de vedere clinic si de laborator, aceste doua cazuri fatale de tromboza venoasa localizate in locuri neobisnuite sunt similare cu cele descrise recent1-4, deoarece in ambele cazuri complicatiile au aparut in medie la 10-15 zile dupa vaccinare si au fost insotite de un numar foarte scazut de trombocite. , D-dimer foarte mare si fibrinogen scazut cu semne de coagulopatie de consum.5 Ambii pacienti aveau anticorpi anti PF-4/polianion detectabili fara legatura cu utilizarea heparinei si rezultatele pozitive au fost confirmate de inhibarea reactivitatii in prezenta excesului de heparina in vitro. 6 Pacientii au fost testati negativ pentru teste moleculare SARS-Cov-2 si anticorpi la proteinele nucleocapside si spike, excluzand astfel expunerea recenta la SARS-CoV-2 (Tabelul 1). Nu a existat nici dovezi clinice si de laborator ale trombofiliei mostenite sau dobandite si nici ale aportului de medicamente protrombotice. Tromboza venoasa a fost insotita de sangerare intracraniana severa, care a fost cauza finala de deces la ambele si s-a dezvoltat dupa administrarea de doze terapeutice de heparina la pacientul 1, dar concomitent cu tromboza venoasa cerebrala si fara anticoagulant la pacientul 2. Caracteristicile deosebite ale acestor cazuri au fost disponibilitatea rezultatelor autopsiei macroscopice si microscopice. Principala constatare macroscopica a fost ca tromboza venoasa a fost mult mai raspandita si catastrofala decat diagnosticata prin imagistica in timpul vietii. Imunohistochimia a evidentiat expresia moleculei de adeziune VICAM-1 (CD106) si a componentelor complement C1r si C4d pe suprafata endoteliala vasculara in microcirculatia inimii, plamanilor, ficatului, rinichilor si ileonului. Imunoreactivitatea difuza endoluminala si peri-vasculara pentru IgM si IgG au fost descoperiri suplimentare in microcirculatie. CD61 a evidentiat agregate plachetare care captusesc difuz stratul endotelial al vaselor mici si mijlocii si semne de fagocitoza trombocitara de catre elementele mieloide din spatiile vasculare. Celulele imunoreactive CD61 pozitive imprastiate cu caracteristici morfologice ale megacariocitelor au fost de asemenea detectate in microvascularizatia pulmonara. Componentele inflamatiei au fost reprezentate in mod proeminent de elemente monocitare/macrofagice CD163-pozitive mari care au prezentat agregate intravasculare si morfologie variabila monocitoida sau epitelioida, asociata cu elemente de marime medie C1r-pozitive cu morfologie granulocitara. Per total, aceasta examinare post-mortem a doua cazuri tipice ale noului sindrom trombocitopenic trombotic indus de vaccin (VITT) arata ca implicarea vaselor venoase mari a fost mult mai extinsa decat sa apreciat prin imagistica in timpul scurtului curs clinic al acestor cazuri fatale. . Constatarile microscopice au aratat ocluzii trombotice vasculare care apar in microcirculatia mai multor organe si infiltrate inflamatorii crescute. Analizele imunohistochimice au evidentiat expresia vasculara si peri-vasculara a moleculelor de adeziune precum VICAM1, precum si prezenta celulelor inflamatorii activate CD66b+, CD163+ si CD61+, care exprima si C1r. Aceste descoperiri indica faptul ca activarea sistemului imunitar innascut si a caii complementului promoveaza procesul inflamator care duce la deteriorarea microvasculara a mai multor organe. Note de subsol Corespondenta PIER MANNUCCIO MANNUCCI - piermannuccio.mannucci@policlinico.mi.it Dezvaluiri: nu exista conflicte de interese de dezvaluit. Contributii: toti autorii au contribuit in mod egal la pregatirea raportului de caz. 1 Grady D. Mazzei P. Se investigheaza decesul unui medic care a fost vaccinat cu Covid. Recent, s-a raportat ca un medic a dezvoltat petesii la 3 zile dupa ce a primit vaccinul Pfizer-BioNTech Covid-19, a fost diagnosticat cu purpura trombocitopenica idiopatica si, in cele din urma, a murit din cauza unei hemoragii cerebrale. Femeie in varsta de 72 de ani la 1 zi dupa ce a primit prima doza de vaccin Moderna COVID-19. A doua zi dupa ce a primit vaccinarea, pacienta s-a trezit cu o eruptie cutanata, sangerare orala spontana si dureri de cap. Ea a negat orice antecedente de vanatai usoare sau sangerari anormale. Istoricul ei medical a inclus guta, diabet zaharat de tip 2 si dermatita de contact sezoniera. Ea a negat orice medicamente noi sau modificari ale alopurinolului si sitagliptinului in ultimii 5 ani. Ea a negat orice antecedente familiale de tulburari autoimune. Tabelul 1 Rezultate clinice de laborator. Masurare Interval de referinta Spital Ziua 1 Spitalul Ziua 3 Spitalul Ziua 5 Spitalul Ziua 8 Hemoglobina (g/dL) 12,016,0 13,3 12,2 10,8 Valoarea la acest pacient a fost sub normala. 11,1 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Hematocrit (%) 37,047,0 41,2 36,3 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 33,9 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 34,5 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Numarul de trombocite (per L) 150.000400.000 12.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 9.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 11.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 1.000 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Numarul de celule albe (pe L) 4.80010.800 5.320 5.360 3.020 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 3.300 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Volumul corpuscular mediu (fL) 80,099,0 92,6 90,5 92,6 92,5 Hemoglobina corpusculara medie (pg) 27,031,0 29,9 30,4 29,5 29,8 Concentratia medie a hemoglobinei corpusculare (g/2,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3) 12,015,0 12,3 12,3 12,0 12,0 Numar diferential (pe L) Neutrofile 2.1007.600 3.510 3.630 1600 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 2.350 Limfocite 1.0004.900 1.260 1.160 980 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 580 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Monocite 1001.100 410 480 350 290 Eozinofile 100400 110 60 50 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 80 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Bazofile 0200 2 1 2 1 Sodiu (mmol/L) 136145 140 141 138 137 Potasiu (mmol/L) 3,55,1 3,7 4,1 3,9 3,8 Clorura (mmol/L) 981040104 Oxid de carbon (mmol/L) 985,1 mmol/L) 2229 26 25 28 28 Azot ureic (mg/dL) 6,023,0 14 19 21 16 Creatinina (mg/dL) 0,501,20 0,76 0,68 0,73 0,76 G410 mmol/L) 112 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. Calciu (mg/dL) 8,610,3 9,3 9,1 8,9 9 Proteine totale (g/dL) 6,68,7 7,2 6,4 Valoarea la acest pacient a fost sub normal. 8,2 Albumina (g/dL) 3,55,2 4,6 4,0 3,7 Aspartat aminotransferaza (U/L) 532 21 16 18 Alanin aminotransferaza (U/L) 033 13 10 12 Fosfataza alcalina (U/L) 35104 98 82 73 Bilirubina totala (mg/dL) 0,01,2 2,8 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. 2,1 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. 1,9 Valoarea la acest pacient a fost peste normal. Bilirubina directa (mg/dL) 0,00,3 0,4 0,3 0,3 Magneziu (mg/dL) 1,62,6 2,1 2,1 2,1 Fosfor (mg/dL) 2,54,5 3,4 2,6 3,92,6 3,92,6 secunde Timp pro-trombi 1,1 2,1 8,9 1,0 secunde Raport international normalizat 1 Timp de tromboplastina partiala activata (secunde) 25,136,5 31,7 Fibrinogen (mg/dL) 200393 359 D-dimer (ng/mL DDU) 0243 216 Fier (ng/L) 37145 45 Capacitate de legare a fierului nesaturat (ng/L) 112,0347,0 275,5 Capacitate totala de legare a fierului (ng/L) 220430 320 Haptoglobina (mg/dL) 34200 106 Saturatia de oxigen venoasa centrala (%) 60,085,0 78,9 Calciu ionizat (mmol/L) 1,161,32 1,22 Acid lactic (mmol/L) 0,6 1,4 1,5 Hormon de stimulare a tiroidei (mlU/L) 0,274,20 1,29 Vitamina B12 (pg/mL) 211946 299 SARS-CoV-2 ARN NA Nedetectat SARS-CoV -2 indice de anticorpi <0,99 0,08 ARN gripei A NA Nedetectat ARN gripei B NA Nedetectat Anticorpi IgM hepatitei A NA Nereactiv Hepatita B anticorp de suprafata NA Reactiv Antigenul de suprafata al hepatitei B NA Nereactiv Anticorp IgM miez al hepatitei B NA Nereactiv ARN al hepatitei C NA Nedetectat Analiza antigenului si anticorpilor HIV 1,2 NA Non- reactiv Cytomegalovirus PCR NA Nedetectat Virus Epstein-Barr PCR NA Nedetectat Anticorpi IgM parvovirus B19 NA Negativ Anticorpi IgG parvovirus B19 NA Pozitiv Antigen de scaun H. pylori NA Nedetectat Anticorp antinuclear NA Negativ NA, nu este cazul; PCR, reactie in lant a polimerazei. La examinare, ea avea petesii difuze pe brate, picioare si abdomen si bule hemoragice ale mucoasei gingivale. Testele de laborator au fost notabile pentru un numar initial de trombocite de 12.000/L, scazand la 1.000/L in 12 ore de la sosire. Alte teste de laborator sunt prezentate in tabelul 1 . De notat, timpul normal de protrombina, timpul de tromboplastina partiala activata, d-dimerul si fibrinogenul au exclus coagularea intravasculara diseminata. In plus, hemoglobina normala, haptoglobina, lactat dehidrogenaza si frotiul periferic fara schistocite au fost incompatibile cu sindromul hemolitic uremic sau purpura trombocitopenica trombotica. Studiile virale, inclusiv hepatita A, B si C, virusul Epstein-Barr, HIV, citomegalovirusul, gripa A si B si SARS-CoV-2, nu au evidentiat nicio dovada de infectie curenta sau anterioara. Au fost prezenti anticorpi IgG de parvovirus, dar nu IgM, indicand infectia anterioara rezolvata. Titrurile de anticorpi antinucleari au fost nedetectabile, facand etiologia reumatica mai putin probabila. Pacientul a primit o doza intravenoasa initiala de 40 mg de dexametazona si doze suplimentare de 20 mg/zi timp de 3 zile dupa aceea. I s-au administrat imunoglobulina intravenoasa, acid aminocaproic si rituximab si a primit mai multe transfuzii de trombocite. Cu toate acestea, trombocitele ei au continuat sa fluctueze intre 1.000/L si 40.000/L. Tomografia computerizata fara contrast a capului a fost fara semne de sangerare intracraniana. Cursul ei a fost complicat de multiple episoade de melena. 2 Cecinati V. Principii N. Brescia L. et al. Administrarea vaccinului si dezvoltarea purpurei trombocitopenice imune la copii. 3 David P. Shoenfeld Y. ITP dupa vaccinare. 4 Castells M.C. Phillips E.J. Mentinerea sigurantei cu vaccinurile SARS-CoV-2. Purpura trombocitopenica idiopatica postvaccinare a fost raportata in vaccinul impotriva rujeolei, oreionului si rubeolei si a fost asociata cu utilizarea vaccinurilor atenuate si a adjuvantilor de vaccin, o analiza identificand 45% din purpura trombocitopenica idiopatica indusa de medicamente care apar dupa vaccinare. In timp ce reactiile sunt hipersensibilitate eveniment advers cunoscut legat de vaccinurile ARNm COVID-19, acesta este, din cunostintele noastre, al doilea caz cunoscut de purpura trombocitopenica acuta idiopatica dupa administrare. Multumiri Dr. Julian si Mathern sunt primii autori si au contribuit in mod egal la acest articol. Informatii articol Istoricul publicatiilor Note de subsol Finantare si asistenta: Conform politicii Analelor, toti autorii sunt obligati sa dezvaluie orice relatie comerciala, financiara si de alta natura in orice mod legata de subiectul acestui articol, conform ghidurilor ICMJE privind conflictul de interese (vezi www. icmje.org). Autorii au afirmat ca nu exista astfel de relatii. Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2021.02.011 Copyright 2021 de Elsevier Ltd. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Articole similare Catre editor: Pana in prezent, a existat un singur caz publicat de purpura trombocitopenica imuna suspectata (ITP) legat de vaccinul ARNm Pfizer-BioNTech BNT16B2b2, dar niciunul cu privire la vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. O femeie de 26 de ani cu antecedente medicale de menstruatie neregulata pe contraceptive orale a fost trimisa la camera de urgenta de catre medicul ei primar pentru o eruptie petehiala de 6 zile si un numar anormal de trombocite de 19109/L (interval de referinta). : 15040010 9 /L) ( figura 1 ). Pacienta se afla in starea ei obisnuita de sanatate si a primit prima doza de vaccin Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 cu 2 saptamani inainte de spitalizare. Singurul efect secundar initial a fost durerea la brat la locul injectarii. Aproximativ o saptamana mai tarziu, ea a dezvoltat o eruptie petechiala pe gat si pe piept asociata cu cresterea vanatailor, in special la extremitatile inferioare. Ea a mers la o unitate de ingrijire de urgenta unde a fost diagnosticata cu o reactie alergica idiopatica si i s-a prescris prednison 40 mg/zi pentru a trata urticaria. Dupa ce a luat trei doze de prednison, eruptia ei s-a imbunatatit si o hemoleucograma completa (CBC) a aratat un numar de trombocite de 19 10 9 /L. In ziua spitalului (HD) 1, CBC al pacientului a evidentiat un numar de trombocite de 28 10 9 /L cu niveluri normale ale hemoglobinei si ale globulelor albe (WBC). Era febrila si stabila hemodinamic, fara semne de sangerare evidenta. Nu avea menstruatie activa; cu toate acestea, ea a avut sangerari neobisnuite si abundente cu cheaguri in timpul menstruatiei cu 3 zile inainte de spitalizare. Studiile de coagulare, nivelul D-dimerului, fibrinogenului si creatininei au fost normale. PCR SARS-CoV-2 a returnat negativ. Nivelurile de aspartat aminotransferaze (AST) si alanin aminotransferaze (ALT) au fost ambele crescute la 284 U/L (1040 U/L) si, respectiv, 707 U/L (1045 U/L). Nivelurile fosfatazei alcaline (82 U/L) si bilirubinei totale (1,0 mg/dL) au fost normale, la fel ca si vitamina B 12, acid folic si nivelul hormonilor tiroidieni. Frotiul de sange periferic (PBS) a evidentiat schistocite rare, trombocite gigantice, fara aglomerari plachetare, neutrofile toxice si limfocite atipice fara leucocite sau blaturi imature. S-a pus un diagnostic clinic de ITP si pacientul a primit patru doze de dexametazona 40 mg intravenos zilnic cu doua doze de imunoglobulina intravenoasa (IgIV) 1 g/kg/zi. Numarul ei de trombocite a raspuns corespunzator si a fost normal la 213 10 9 /L la HD 5. Avand in vedere trombocitopenia ei izolata, PBS neremarcabil si imbunatatirea numarului de trombocite cu tratament directionat catre ITP, o biopsie de maduva osoasa nu a fost efectuata sau considerata necesara pentru diagnostic. Cursul ei in spital a fost complicat de agravarea transaminitei, cu nivelurile ei de AST si ALT care au atins varful HD 3 la 446 U/L si, respectiv, 1257 U/L. Panoul de hepatita a fost pozitiv pentru anticorpul de baza total al virusului hepatitei B (HBV); cu toate acestea, anticorpul ei IgM a fost negativ; Anticorpul de suprafata HBV a fost pozitiv la 1387,7 mUI/mL indicand imunitatea; Antigenul de suprafata HBV si e-antigenul/anticorpul HBV au fost negativi cu o incarcatura virala nedetectabila; anticorpii hepatitei C si incarcatura virala au fost nedetectabile. Antigenul HIV, anticorpii si incarcatura virala au fost nedetectabile. Virusul Epstein-Bar (EBV), parvovirusul (PV), virusul herpes simplex (HSV) 1/2 si citomegalovirusul (CMV) nu au fost detectate prin testarea anticorpilor serologici si PCR. Anticorpul antinuclear (ANA), anticorpul anti-muschi si anticorpul antimitocondrial au fost negativi. Subseturile de IgG, in special IgG4 care masoara 100 mg/dL (2-96 mg/dL), nu au indicat un proces autoimun. Subseturile de IgG ramase au fost crescute datorita perfuziei cu IgG. Alte rezultate pertinente de laborator au inclus un test de sarcina seric negativ si lactat seric care a fost crescut tranzitoriu la HD 3 la 3,3 mmol/L (0,72,0 mmol/L), dar normalizat la 1,9 mmol/L la HD 5. O ecografie abdominala cu Doppler a aratat morfologie normala a ficatului si a splinei, fara tromb identificabil. Pe HD 4, a fost efectuata o biopsie hepatica fara granuloame, steatoza sau semne de leziuni necroinflamatorii. Pacientul a inceput sa ia N-acetilcisteina (NAC), desi nivelurile de acetaminofen si salicilat au fost neremarcabile. Bilirubina ei totala a atins varful la 2,1 mg/dL (0,21,2 mg/dL) pe HD 3, cu componenta mixta de bilirubina directa si indirecta. La HD 5, bilirubina ei totala a fost normala la 1,1 mg/dL, AST si ALT s-au imbunatatit la 175 U/L si, respectiv, 763 U/L. Avand in vedere numarul normal de trombocite si imbunatatirea transaminitei, pacienta a fost externata cu urmarire in ambulatoriu la HD 5. Panoul de hepatita, HIV, EBV, PV, CMV si HSV au fost toate negative sau indicative ale unei infectii anterioare. Panoul de hepatita a inclus testarea anticorpilor. ARN HCV si HBV prin PCR nu au fost detectabile. Anticorpii EBV au fost in concordanta cu infectia anterioara si au fost confirmati cu o PCR negativa. Anticorpii HIV1 si 2 au fost negativi impreuna cu o amplificare nedetectabila a ARN (incarcatura virala) mediata de transcriptie. PV si CMV PCR ambele au fost nedetectabile. ITP: studiile virale au fost negative. Pacientul nu lua niciun medicament care ar putea provoca trombocitopenie. Testele ei pentru hormoni tiroidieni au fost normale. PBS a aratat trombocite gigantice, ceea ce este mai in concordanta cu ITP. Leziuni hepatice induse de vaccin: momentul administrarii vaccinului se coreleaza cu cresterea ulterioara a transaminazelor ei, masurand initial in sute si crescuta la mai mult de o mie, 2 saptamani mai tarziu. Toate celelalte etiologii ale leziunii hepatice acute au fost excluse, iar biopsia hepatica a fost neremarcabila, sugerand ca vaccinul este cauza cea mai probabila a leziunii hepatice acute tranzitorii. Hepatita virala: serologiile CMV, EBV, HSV au fost negative sau in concordanta cu infectia anterioara. Anticorpul de baza total al hepatitei B a fost pozitiv, totusi anticorpul IgM a fost nereactiv si anticorpul de suprafata a fost pozitiv. Antigenul e si anticorpul HBV au fost nereactive. PCR HBV a fost negativa. Pe HD 5, numarul de trombocite al pacientului a fost normal la 213109/L. Biopsia ei hepatica si alte analize pentru leziuni hepatice acute au fost neremarcabile. PBS a fost semnificativ pentru trombocitele gigantice, ceea ce sustine un diagnostic de ITP. Ea a fost externata cu urmarire in ambulatoriu dupa ce a primit doze mari de dexametazona, IgIV si NAC. Discutie Prezentam o tanara care a dezvoltat o eruptie petechiala asociata cu trombocitopenie si cresterea marcata a testelor functiei hepatice la 2 saptamani dupa ce a primit vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. Niciun medicament nou sau contraceptivul ei oral nu ar putea explica rezultatele anormale de laborator. O analiza exhaustiva a fost neremarcabila, care a inclus excluderea cauzelor infectioase, autoimune si toxice. Pacienta a fost supusa unei biopsii hepatice, ale carei rezultate nici nu au putut explica transaminita ei tranzitorie. De notat, ea lua dexametazona in momentul biopsiei, ceea ce ar fi putut modifica integritatea probei biopsie. Din punct de vedere clinic, singurele simptome ale pacientului au fost vanatai usoare si eruptii petehiale, care s-au imbunatatit dupa tratamentul cu steroizi si IgIV. Se pare ca singurul eveniment instigator pe care l-a intalnit inainte de spitalizare a fost primirea vaccinului Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. In general, patogenia ITP nu este complet inteleasa, mai ales in contextul noului vaccin COVID-19. De obicei, ITP apare atunci cand autoanticorpi specifici sunt directionati catre glicoproteinele membranei plachetare.1 Mecanismul imunopatogen al ITP indusa de vaccin este dificil de studiat, deoarece este destul de dificil sa se faca distinctia intre cazurile de ITP de novo de exacerbarea potentiala indusa de vaccin a preexistentei. ITP. In plus, lipsesc teste specifice pentru a confirma prezenta autoanticorpilor. Pishko si colab. propun ca, probabil, prin mimetizare moleculara, vaccinurile pe baza de ARNm impotriva SARS-CoV-2 genereaza imunitate reactiva incrucisata sau modifica o proteina gazda, influentand astfel aparitia anticorpilor autoreactivi preexistenti in sistemul imunitar.2 In prezent, in literatura, a existat un singur caz raportat al unui tanar care a dezvoltat ITP dupa ce a primit vaccinul ARNm PfizerBioNTech BNT16B2b2.3 Din cate stim, acesta ar fi primul caz raportat de ITP si leziune hepatica acuta secundara vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2. Exista un alt caz raportat al unui barbat de 56 de ani care a dezvoltat trombocitopenie si o hemoragie intracraniana la 16 zile dupa administrarea vaccinului Pfizer.4 Desi eruptia cutanata urticariana a fost raportata ca un potential efect secundar in studiul Moderna SARS-CoV-2, eruptia cutanata a pacientului nostru parea a fi petechiala avand in vedere aspectul si absenta pruritului. Este posibil ca pacienta noastra sa fi fost diagnosticata intamplator cu ITP dupa vaccinare; cu toate acestea, ea a facut intotdeauna analize normale de sange in trecut si a negat orice semn sau simptom de boala autoimuna. Este important de remarcat faptul ca studiul de faza 3 Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccin, care a inrolat 30 420 de participanti, nu a raportat niciun caz de ITP, trombocitopenie, sangerare, eruptie petechiala sau leziune hepatica acuta.5 discern cauza transaminitei sale tranzitorii, desi pare a fi legata de aceeasi etiologie ca si trombocitopenia ei. Cazul a fost raportat la Centrul de Raportare a Evenimentelor Adverse ale Vaccinului pentru Controlul Bolilor.6 Vaccinul Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 are un profil de siguranta bine documentat in ansamblu si, desi este important sa recunoastem si sa raportam cazuri grave legate de vaccin. evenimente adverse, necesitatea acestei strategii preventive in timpul unei pandemii mondiale in curs de desfasurare nu ar trebui diminuata. O varietate de tulburari autoimune au fost raportate dupa boli virale si vaccinari specifice. Cazuri de trombocitopenie imuna de novo (ITP) au fost raportate dupa vaccinarea SARS-CoV-2, desi efectul sau asupra ITP preexistent nu a fost bine caracterizat. In plus, desi COVID-19 a fost asociat cu dereglarea complementului, efectul vaccinarii SARS-CoV-2 asupra complementopatiilor preexistente este putin inteles. Am cautat sa intelegem mai bine recurenta indusa de vaccinul SARS-CoV-2 a afectiunilor hematologice autoimune si mediate de complement. Trei cazuri ilustrative au fost identificate la Universitatea din Washington Medical Center si Seattle Cancer Care Alliance din ianuarie pana in martie 2021. Descriem recrudescenta a 2 afectiuni autoimune (ITP si boala von Willebrand dobandita [AvWD]/hemofilie A dobandita) si 1 complementopatie (hemoglobinurie paroxistica nocturna [PNH]). Raportam primul caz cunoscut de AvWD/hemofilie A dobandita si descriem prima exacerbare a HPN in absenta inhibarii complementului dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Desi ITP indusa de vaccinul SARS-CoV-2 este o preocupare cunoscuta, cazul nostru descrie in mod clar modul in care trombocitopenia in contextul ITP preexistente se poate agrava secvential cu fiecare doza de vaccin. Pe baza experientelor noastre si a acestor exemple, oferim consideratii cu privire la modul de monitorizare si evaluare a riscului la pacientii cu afectiuni hematologice mediate de complement si autoimune. Efectul vaccinarii SARS-CoV-2 asupra pacientilor cu afectiuni hematologice autoimune preexistente este putin inteles, dar este de un interes considerabil pentru ingrijirea directa a pacientului si sanatatea publica. In acest scop, prezentam 3 cazuri ilustrative de evenimente adverse legate de vaccinul hematologic dupa vaccinarea SARS-CoV-2 si oferim consideratii pentru supravegherea si managementul post-vaccinare. S-a demonstrat ca infectia cu SARS-CoV-2 efectueaza o dereglare sustinuta a imunitatii adaptative si innascute. 7 Efectele imunomodulatoare ale vaccinarii SARS-CoV-2 sunt insa putin intelese. Intr-un comentariu recent, 20 de cazuri de ITP secundar au fost raportate dupa vaccinarea atat cu vaccinul Pfizer, cat si cu vaccinul Moderna SARS-CoV-2, dintre care 17 nu au avut antecedente de trombocitopenie. Au fost suspectate exacerbari ale ITP preexistente, dar nu au fost confirmate. 8 O scrisoare catre editorul revistei Blood a descris recent 4 pacienti cu hemoglobinurie paroxistica nocturna (PNH), toti tratati cu inhibare terminala a complementului (de exemplu, eculizumab si ravulizumab) si toti au dezvoltat hemoliza revolutionara dupa vaccinarea atat cu Pfizer, cat si cu Moderna SARS-CoV. -2 vaccinuri. 9 Cu toate acestea, hemoliza crescuta in absenta inhibarii complementului nu a fost descrisa. Etiologia tulburarilor autoimune este in mare parte atribuita factorilor de risc genetici ai unui individ, expunerii la factorii declansatori ai mediului si dereglarii imune subiacente. 1 In timp ce dupa vaccinare au fost raportate o varietate de tulburari autoimune, vaccinurile specifice provoaca o patologie autoimuna unica. 2 De exemplu, trombocitopenia imuna secundara (ITP) este strans legata de vaccinul impotriva rujeolei, oreionului si rubeolei 3, 4 si este asociata cu vaccinurile hepatitei A si B. 5 Totusi, alte vaccinuri, cum ar fi vaccinul cu virusul papiloma uman tetravalent, nu demonstreaza niciun semnal de siguranta autoimuna. 6 Parametrii bolii in raport cu doza 2 din seria de vaccin SARS-CoV-2. (A) Numarul de trombocite la pacientul 1 a prezentat o scadere usoara dupa doza 1 si o scadere marcata dupa doza 2. Doza zilnica de eltrombopag a fost ajustata pentru a compensa distrugerea dinamica a trombocitelor. (B) La pacientul 2, markerul de hemoliza, LDH, a crescut rapid dupa doza 2. Eculizumab a fost administrat in ziua 3, cu raspuns excelent. (C) La pacientul 3, activitatile factorului VIII si vWF au fost initial nedetectabile, dar au crescut ca raspuns la metilprednisolon (MP) si prednison (pred), Humate-P si IVIg. aPTT sa imbunatatit concomitent. Se noteaza transfuzia de globule rosii si hematocritul. Parametrii bolii in raport cu doza 2 din seria de vaccin SARS-CoV-2. (A) Numarul de trombocite la pacientul 1 a prezentat o scadere usoara dupa doza 1 si o scadere marcata dupa doza 2. Doza zilnica de eltrombopag a fost ajustata pentru a compensa distrugerea dinamica a trombocitelor. (B) La pacientul 2, markerul de hemoliza, LDH, a crescut rapid dupa doza 2. Eculizumab a fost administrat in ziua 3, cu raspuns excelent. (C) La pacientul 3, activitatile factorului VIII si vWF au fost initial nedetectabile, dar au crescut ca raspuns la metilprednisolon (MP) si prednison (pred), Humate-P si IVIg. aPTT sa imbunatatit concomitent. Se noteaza transfuzia de globule rosii si hematocritul. Pacientul 1 a fost o femeie in varsta de 72 de ani cu ITP cronica, in tratament de intretinere cu eltrombopag 25 mg pe zi. Testarea recenta semicantitativa a anticorpilor totali SARS-CoV-2 a fost negativa. Inainte de doza 1 a vaccinului Moderna SARS-CoV-2, valoarea initiala a trombocitelor a fost de 65 10 9 / L pana la 80 10 9 / L (Figura 1A). La aproximativ 13 ore dupa ce a primit doza 1 de vaccin Moderna SARS-CoV-2, numarul ei de trombocite a scazut la 45 10 9 /L (scadere cu 42%). Doza de eltrombopag a fost crescuta la 50 mg pe zi, cu o crestere a numarului de trombocite pana la un varf de 298 109/l. Cu aproximativ 1 ora inainte de a primi doza 2, numarul de trombocite a fost de 193 10 9 /L. Trei zile mai tarziu, numarul de trombocite a scazut la 27 10 9 /L (scadere de 86%), ceea ce a determinat o crestere a eltrombopag la 75 mg pe zi. Ca raspuns la 3 doze, numarul de trombocite a crescut la 205 10 9 /L. Peste noapte, ea a primit o transfuzie de 1 unitate suplimentara de eritrocite. Ea a primit 1 metilprednisolon 1 g si 1 eculizumab 600 mg IV. In ziua 2, LDH a atins varful la 3282 U/L. Ea a primit o transfuzie de 1 unitate suplimentara de RBC pentru a suprima eritropoieza. Nivelurile de hemoliza s-au imbunatatit rapid. Evolutia ei a fost complicata de leziuni renale acute asociate cu pigmentul hem (cr maxim, 1,69 mg/dL; valoarea initiala, 0,79 mg/dL), care a raspuns la tratamentul cu fluide IV agresive. Ea a primit profilaxie meningococica cu vaccinuri meningococice B si ACWY fara complicatii. Ea a fost externata in ziua 6 si a continuat cu inhibarea complementului terminal cu ravulizumab in ambulatoriu. Pacienta 2 a fost o femeie in varsta de 81 de ani cu antecedente de lunga durata de HPN clasica, sensibila la steroizi (dimensiunea clonei granulocitelor, 98%), cu o criza cu 2 ani mai devreme, declansata de al doilea vaccin Shingrix. Nu fusese niciodata tratata cu inhibitie terminala a complementului. La aproximativ 8 ore dupa ce a primit doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2, ea a dezvoltat simptome asemanatoare gripei (Figura 1B). La o zi dupa doza 2, ea a dezvoltat urina inchisa la culoare, slabiciune generalizata, dureri abdominale si odinofagie. S-a prezentat la clinica de hematologie, unde rezultatele de laborator au demonstrat hemoliza severa: lactat dehidrogenaza (LDH), 1272 U/L; bilirubina totala, 1,8 mg/dL; hemoglobina (Hb), 10,0 g/dL; hematocrit (Hct), 30%; creatinina (Cr), 0,91 mg/dL; si un test negativ de anticorpi directe. Ea a primit o transfuzie de 2 U globule rosii (RBC), a fost trimisa la departamentul de urgenta si apoi a fost internata pentru gestionarea ulterioara a unei crize de PNH. Reactia in lant a polimerazei de transcriptie inversa de admitere pentru SARS-CoV-2 a fost negativa. In zilele 17 pana la 19, terapia de substitutie vWF/FVIII a fost furnizata cu Humate-P 2290 U la fiecare 12 ore 4 doze. Reducerea inhibitorilor factorilor a fost realizata utilizand imunoglobulina IV (IgIV) si corticosteroizi dupa cum urmeaza: IgIV 1 g/kg in zilele 18 si 19; si metilprednisolon 125 mg la fiecare 6 ore in zilele 15 pana la 20, redus la 125 mg de 2 ori pe zi in zilele 21 si 22; si prednison 50 mg de 2 ori pe zi in zilele 23 si 24, apoi 50 mg zilnic incepand cu ziua 25. In ziua 21, endoscopia superioara a evidentiat o usoara scurgere in apropierea pliurilor fundoplicaturii Nissen. In ziua 25, nivelurile de activitate ale vWF si ale factorului VIII au inceput sa creasca spontan. In zilele 19 si 26, nivelurile inhibitorului factorului VIII au fost de 1,6 BU si, respectiv, <0,5 BU. A fost externata in ziua 28. Echimoze datorate vWD dobandite/hemofilie A dobandita. (A) La pacientul 3, echimozele extremitatii superioare stangi mai mari decat cele drepte s-au dezvoltat in ziua 4 dupa doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. (B) O echimoza similara a extremitatii superioare drepte s-a dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme. Desi testele de laborator in acest moment erau notabile pentru agregarea trombocitara indusa de ristocetina si un aPTT usor prelungit, un diagnostic definitiv de vWD dobandita/hemofilie A dobandita nu a fost pus pana la prezentarea ei la spital, asa cum este descris in cazul 3. Echimoze datorate vWD dobandite/hemofilie A dobandita. (A) La pacientul 3, echimozele extremitatii superioare stangi mai mari decat cele drepte s-au dezvoltat in ziua 4 dupa doza 2 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. (B) O echimoza similara a extremitatii superioare drepte s-a dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme. Desi testele de laborator in acest moment erau notabile pentru agregarea trombocitara indusa de ristocetina si un aPTT usor prelungit, un diagnostic definitiv de vWD dobandita/hemofilie A dobandita nu a fost pus pana la prezentarea ei la spital, asa cum este descris in cazul 3. Pacienta 3 a fost o femeie de 76 de ani cu antecedente de astm bronsic; fenomenul Raynaud; episoade multiple de echimoze mari, ale extremitatilor superioare; si o stare de hernie paraesofagiana dupa fundoplicatia Nissen recenta necomplicata. Ea a tolerat doza 1 de vaccin Moderna SARS-CoV-2. Dupa doza 2, in ziua 4 a dezvoltat echimoze mari care acopera majoritatea extremitatilor ei superioare (Figura 2A). Leziunile au fost similare cu cele care s-au dezvoltat spontan cu aproximativ 1 an mai devreme (Figura 2B), moment in care testele de laborator au demonstrat agregarea plachetara anormala indusa de ristocetina, in concordanta cu vWD si timp de tromboplastina partiala activata (aPTT) usor prelungit, desi nu a fost diagnosticat definitiv. facut. In ziua 7, a dezvoltat scaun melanotic persistent. In ziua 15 s-a prezentat la urgente cu presincopa si a fost internata pentru anemie cu pierderi de sange. Rezultatele initiale de laborator au fost notabile pentru raportul international normalizat, 1,5; aPTT, 122 s; antigenul factorului von Willebrand (vWF), 5%; activitate vWF, <3%; si activitatea factorului VIII, <3% (Figura 1C). Admiterea Reactia in lant a polimerazei cu transcriptie inversa SARS-CoV-2 a fost negativa. Proteina monoclonala nu a fost detectata prin electroforeza proteinelor serice. O analiza multimer vWF a aratat un model normal si o distributie a benzilor, in concordanta cu o deficienta cantitativa de vWF. Un inhibitor al factorului VIII a fost detectat si cuantificat ca 11,2 unitati Bethesda (BU). Pacientul a fost diagnosticat cu AvWD recurent si a dobandit hemofilie A, presupusa a fi datorata unui anticorp indreptat impotriva complexului FVIII/vWF. Pacientii care au finalizat o serie de vaccin SARS-CoV-2 din ianuarie pana in martie 2021 cu dezvoltarea evenimentelor adverse legate de vaccin au fost identificati la Centrul Medical al Universitatii din Washington si Seattle Cancer Care Alliance. Au fost selectate trei cazuri ilustrative in care s-a considerat ca vaccinarea a declansat o aparitie a unei afectiuni hematologice subiacente autoimune sau mediate de complement. ITP, hemofilia A dobandita si AvWD sunt mediate de autoanticorpi directionati impotriva glicoproteinelor plachetare IIb/IIIa si Ib/Ix, 10 factor de coagulare VIII (FVIII), 11, 12 si, respectiv, vWF. Toate sunt asociate cu tulburari autoimune si afectiuni maligne.13,14 ITP si hemofilia A dobandita pot fi declansate de vaccinuri10,15-18 si infectii virale, inclusiv SARS-CoV-2.19,20 Se crede ca patogenia ITP de novo postvirala implica moleculara. mimica si complexele imune circulante.21 Eruptiile de ITP preexistente, totusi, rezulta dintr-o crestere a unui raspuns imun anterior. Recrudescenta bolii autoimune hematologice dupa SARS-CoV-2 poate implica stimularea productiei de autoanticorpi din celulele B preexistente. Deoarece infectia cu SARS-CoV-2 si vaccinul sunt ambele capabile sa declanseze autoimunitatea, un element comun, cum ar fi proteina spike, este probabil o componenta patogena necesara. In special, in timp ce cazurile de ITP de novo au aparut in principal cu o prima doza de vaccin8, cazul 1 demonstreaza modul in care exacerbarea ITP preexistenta poate creste secvential in severitate cu fiecare dintre cele 2 doze. Numarul de trombocite a scazut cu 86% cu a doua doza, comparativ cu 42% cu prima, in concordanta cu un efect cumulativ asupra raspunsului umoral de baza. In cazul 3, durata prelungita a anomaliilor de coagulare ilustreaza un raspuns imun durabil si evidentiaza utilitatea corticosteroizilor in eliminarea unui inhibitor de autoanticorp. Normalizarea rapida a activitatii FVIII si vWF dupa administrarea de IVIg sugereaza un proces mediat de anticorpi IgG impotriva complexului FVIII/vWF endogen si exogen. PNH nu este mediata de sistemul imunitar adaptiv si, in schimb, rezulta din liza mediata de complement a eritrocitelor cu deficit de glicozilfosfatidilinozitol. Crizele PNH induse de vaccin nu sunt tipice, desi 1 caz a fost raportat dupa vaccinarea antigripala.22 In plus, a fost raportata hemoliza inovatoare la 4 pacienti cu inhibitie terminala a complementului dupa vaccinarea cu vaccinurile Pfizer sau Moderna SARS-CoV-2.9 Printre pacienti cu COVID-19 sever, activarea complementului a fost demonstrata in plamani, vasele de sange si rinichi, iar activarea nelimitata a complementului a fost implicata in dezvoltarea insuficientei multiorganice. Un mecanism propus prin care se intampla acest lucru implica stimularea caii lectinei prin legarea proteinei spike SARS-CoV-2 la lectina care leaga manoza.23 Deoarece vaccinurile Pfizer si Moderna furnizeaza ARNm care codifica proteina spike SARS-CoV-224. ,25 proteina spike generata de vaccin poate exacerba PNH subiacenta prin stimularea accidentala a caii lectinei. Cu toate acestea, deoarece subunitatea 1 a proteinei cu varf SARS-CoV-2 nu poate induce liza eritrocitelor PNH in vitro9, iar pacientul nostru 2 a dezvoltat anterior o exacerbare la fel de severa a PNH dupa doza 2 din seria de vaccin Shingrix, patogenia poate pur si simplu implica inflamatie nespecifica indusa de adjuvant. Din cauza noutatii virusului, efectele secundare ale vaccinurilor specifice SARS-CoV-2 nu sunt inca cunoscute. CoronaVac, un vaccin SARS-CoV-2 inactivat purificat dezvoltat de Sinovac Biotech (Beijing, China), s-a dovedit ca induce anticorpi neutralizanti specifici SARS-CoV-2 la soareci, sobolani, primate neumane si la macaci.1 CoronaVac s-a dovedit a fi bine tolerat si nu a cauzat probleme de siguranta legate de doza in studiile clinice de faza 1 si 2 care au implicat indivizi sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18-59 de ani2 si cei cu varsta de 60 de ani si peste.3 Cel mai frecvent simptom a fost durerea la locul injectarii si hipersensibilitatea. reactiile adverse au fost cele mai putin raportate efecte secundare.2 Nu cunoastem rezultatele fazei 3 privind eficacitatea si efectele secundare ale CoronaVac, desi vaccinarea a inceput. Turcia s-a hotarat asupra CoronaVac pe piata vaccinurilor si in prezent continua vaccinarea persoanelor in varsta care urmeaza lucratorilor din domeniul sanatatii. Aici impartasim date actualizate despre o persoana in varsta care a dezvoltat reactii adverse post-vaccinare sub forma unei eruptii petechiale. O femeie de 82 de ani s-a prezentat cu slabiciune, arsuri la picioare si o eruptie cutanata. O eruptie petechiala difuza a fost observata la ambele extremitati inferioare in timpul examenului dermatologic (figura 1A,B). S-a aflat ca a fost vaccinata cu CoronaVac cu 1 zi inainte de aparitia eruptiei petehiale si ca nu au existat alte simptome decat slabiciune si arsura la picioare la aproximativ 10 ore dupa vaccinare. Un test de sange complet, parametrii biochimici de rutina, proteina C reactiva, nivelurile de dimer D, numarul de trombocite si parametrii de coagulare au fost normali. Analiza urinei nu a aratat semne de proteinurie sau hematurie. Testele serologice pentru hepatita virala si HIV au fost negative. Anticorpii antinucleari, anticorpii citoplasmatici antineutrofili si anticorpii cardiolipina au fost in limite normale. Nivelurile de complement si proteinogramele serice au fost normale. PCR si anticorpii rapidi IgM, IgG pentru testarea SARS-COV-2 au fost negative. Pacientul a utilizat hidroxiclorochina 400 mg in mod regulat in ultimii 3 ani pentru artrita reumatoida seronegativa si olmesartan timp de 2 ani pentru hipertensiune arteriala. Nu lua niciun alt medicament decat acestea si vaccinul. Prednisolonul 5 mg, pe care il folosea de 6 luni pentru artrita seronegativa, a fost intrerupt cu 3 saptamani inainte de vaccin pentru a nu preveni efectul vaccinului. Ea a fost diagnosticata cu eruptie petehiala ca o reactie de hipersensibilitate indusa de vaccin pe baza tabloului clinic, istoricului si analizelor de laborator. Conform evaluarii obiective a cauzalitatii prin scala de probabilitate Naranjo4, asocierea cauzala dintre CoronaVac si eruptia petehiala a fost probabila (scor Naranjo=6). Figura 1 (A) Vedere apropiata a eruptiei petechiale de pe piciorul drept. (B) Eruptie petechiala localizata bilateral in extremitatile inferioare. Leziunile au regresat aproape complet dupa 2 zile si au disparut complet dupa 1 saptamana. Intre timp, cand a fost raportata siguranta efectului vaccinului daca prednisolonul era <20 mg in ghidul recent publicat de Colegiul American de Reumatologie5, administrarea prednisolonului intrerupt a fost reluata la 1 saptamana dupa remisiunea completa a eruptiei cutanate si de aceasta data, in timp ce ea era folosind-o timp de 2 saptamani, a fost administrata a doua doza corespunzatoare de vaccin. Probabil ca urmare a acestui fapt, nu a fost observata nicio reactie cutanata dupa a doua doza. Simptomele cutanate precum exantemele petechiale6 si vasculita leucocitoclastica cutanata7 in COVID-19 sunt bine definite si frecvente. Aici, prezenta proteinelor virale in celulele endoteliale ale vaselor dermice este considerata a fi responsabila pentru patogeneza purpurei petesiilor.6 In ceea ce priveste vasculita, se crede ca acumularea de complexe imune care activeaza cascada complementului cauzeaza peretele vaselor mici. daune.7 Reactiile de hipersensibilitate asociate vaccinului nu sunt rare; cu toate acestea, IgE sau reactiile sistemice mediate de celule T anafilactice sau grave cu debut intarziat mediate de complement sunt extrem de rare. Hipersensibilitatea poate rezulta fie din componenta activa a vaccinului, fie din una dintre celelalte componente. Reactiile de hipersensibilitate cu debut acut dupa vaccinare implica evenimente adverse localizate si reactii sistemice care variaza de la urticarie/angioedem pana la anafilaxie, rar. Reactiile de tip intarziat apar in general in cateva ore sau zile dupa expunere, desi debutul simptomelor poate fi observat dupa 2-3 saptamani. Cele mai frecvente semne ale reactiilor de tip intarziat sunt eruptiile cutanate precum eruptia petechiala maculopapulara. Reactiile intarziate sunt de obicei afectiuni autolimitante care nu contraindica administrarea viitoarelor doze de rapel ale aceluiasi vaccin8. Prin urmare, am decis sa administram a doua doza pacientului nostru la 28 de zile dupa prima doza. Aparitia unei eruptii mucocutanate asociate cu CoronaVac a fost raportata la 4% in studiile clinice de faza 1/2 care au implicat adulti sanatosi cu varsta de 60 de ani si peste. Deoarece rezultatele fazei 3 privind CoronaVac nu au fost inca publicate, nu suntem suficient de constienti de efectele secundare cutanate sau sistemice legate de CoronaVac.3 Prin urmare, supravegherea sigurantei dupa punerea pe piata este necesara pentru a identifica evenimentele adverse grave rare, iar rapoartele de caz sunt cruciale in acest sens. . Din cate stim, acesta este primul efect secundar cutanat dupa vaccinarea CoronaVac raportat inainte ca rezultatele fazei 3 sa fie publicate. Traducere rezumata Acest fisier numai pentru web a fost produs de BMJ Publishing Group dintr-un fisier electronic furnizat de autor(i) si nu a fost editat pentru continut. [ejhpharm-2021-002794supp001.pdf] CATRE EDITOR: Complementul a aparut ca un factor probabil al raspunsului imunitar si al afectarii organelor terminale in COVID-19. La pacientii cu boala severa, s-au observat depuneri de complement terminal si microtromboza in plamani, piele, rinichi si inima.1-4 Recent, am demonstrat ca proteina spike a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) conduce la amplificarea caii alternative a complementului pe suprafetele celulare prin competitia cu factorul complement H (CFH) pentru legarea sulfatului de heparan.5 Astfel, in vitro, proteina spike SARS-CoV-2 poate converti o suprafata inactivatoare intr-o suprafata activatoare pe suprafata. celule nucleate. Doua vaccinuri pe baza de ARN mesager (ARNm) care duc la exprimarea tranzitorie a proteinei spike SARS-CoV-2 sunt foarte eficiente in prevenirea infectiilor severe.6,7 Reactiile la aceste vaccinuri sunt in general usoare; cu toate acestea, amplificarea crescuta a complementului ar putea duce, teoretic, la efecte mai severe in boli precum hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN), unde celulele sanguine nu au proteine de reglare a complementului.8 Aici, descriem reactii adverse semnificative la vaccinurile COVID-19 la 4 pacienti cu HNP. Prezentam si 2 pacienti cu HPN care au primit vaccinul fara efecte adverse semnificative sau hemoliza. Caracteristicile si reactiile pacientului la vaccinurile COVID-19 sunt prezentate in Tabelul 1. Pacientii au fost identificati pe baza auto-raportului de primire a vaccinului. Pacientii aveau varste cuprinse intre 25 si 63 de ani, aveau clone de granulocite PNH 80% si nu au primit transfuzii in ultimul an. Reactiile au aparut din ziua administrarii pana la 5 zile mai tarziu si au durat 1 pana la 6 zile. Patru din 6 pacienti au raportat febra. Pacientii 2, 3 si 4 au prezentat hemoliza severa cu scadere a hemoglobinei cu 2 pana la 4 g/dL. Pacientul 1 a avut o manifestare trombotica prezumtiva. Pacientii 5 si 6 au primit ambele doze de vaccin Pfizer-BioNTech BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 fara semne clinice sau de laborator de hemoliza. Tabelul 1. Pacient . 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . Sex Barbat Barbat Femeie Barbat Femeie Femeie Varsta, a 25 45 32 63 51 59 Varsta la diagnostic, a 24 24 23 31 43 46 Istoricul bolii Hemoglobinurie Anemie aplastica, dependenta de transfuzii, tromboza microvasculara a intestinului subtire, insuficienta renala, distonie a muschilor netezi, dependenta de transfuzie Dependenta de transfuzie, hemoglobinurie, distonie musculara neteda Hemoglobinurie, oboseala Hemoglobinurie, oboseala, hemoliza extravasculara cu dependenta de transfuzie de inhibitia C5 Tratament cu inhibitor complementar Fara Ravulizumab Ravulizumab* Ravulizumab Ravulizumab Ravulizumab Clona Danicopan PNH 11% RBC, 80% granulocite >99% RBC, >99% granulocite 39% RBC, 99% granulocite 99% RBC, 99% granulocite 77% RBC, 95% granulocite 76% RBC, 81% granulocite de tip sanguin pozitiv A pozitiv A pozitiv O pozitiv A negativ O pozitiv Vaccin COVID-19 Pfizer-BioNTech Pfizer-BioNTech Moderna Moderna Pfizer-BioNTech Doza de vaccin Pfizer-BioNTech 2 1 2 2 2 2 Ultima doza de ravulizumab inainte de vaccinare N/A 4 saptamani 4 saptamani 4 saptamani (doza 1) 7 saptamani (doza 2) 5 saptamani 3,5 saptamani (doza 1) 6,5 saptamani (doza 2) Timp pana la aparitia simptomelor dupa vaccin 5 zile Aceeasi zi Aceeasi zi Aceeasi zi 1 zi N/A Durata simptomelor 5 j 6 j 1 d 6 d 1 zi N/A Prevaccinarea cu hemoglobina, g/dL 10,9 11,6 11,3 11,9 10,9 11,4 Hemoglobina postvaccinare, g/dL 10,4 8,9 8,4 10,7 (doza 1) 7,1 (doza 2) 11,1 11,0 (doza 1) 10,7 (doza 2) Prevaccinare LDH, U/L 1127 211 255 305 207 263 LDH postvaccinare, U/L 1633 312 (doza 1) 342 (doza 2) 220 276 (doza 1) 258 (doza 2) Prevaccinare cu bilirubina totala, mg/dL 0,8 1,4 0,7 2,4 0,6 1,5 Bilirubina totala postvaccinare, mg/dL 2,5 2,7 7,1 (doza 1) 3,0 (doza 2) 2,1 (doza 1) 1,2 (doza 2) Prevaccinare AST, U/L 70 18 19 26 17 32 AST postvaccinare, U/L 102 25 24 (doza 1) 22 (doza 2) 31 (doza 1) 24 (doza 2) Spitalizare/sectie de urgenta Da Nu Da Nu Nu Nu Complicatie trombotica Tromboza microvasculara a intestinului subtire Nu Nu Nu Nu Nu necesita transfuzie Nu Nu 2 unitati RBC Nu Nu Nu Reactie la vaccin Durere abdominala, febra Febra, mialgie, cefalee, oboseala , hemoglobinurie Febra, frisoane Febra, oboseala, urina inchisa la culoare, varsaturi, diaree Dureri de cap, oboseala Niciuna Pacient . 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . Sex Barbat Barbat Femeie Barbat Femeie Femeie Varsta, a 25 45 32 63 51 59 Varsta la diagnostic, a 24 24 23 31 43 46 Istoricul bolii Hemoglobinurie Anemie aplastica, dependenta de transfuzii, tromboza microvasculara a intestinului subtire, insuficienta renala, distonie a muschilor netezi, dependenta de transfuzie Dependenta de transfuzie, hemoglobinurie, distonie musculara neteda Hemoglobinurie, oboseala Hemoglobinurie, oboseala, hemoliza extravasculara cu dependenta de transfuzie de inhibitia C5 Tratament cu inhibitor complementar Fara Ravulizumab Ravulizumab* Ravulizumab Ravulizumab Ravulizumab Clona Danicopan PNH 11% RBC, 80% granulocite >99% RBC, >99% granulocite 39% RBC, 99% granulocite 99% RBC, 99% granulocite 77% RBC, 95% granulocite 76% RBC, 81% granulocite de tip sanguin pozitiv A pozitiv A pozitiv O pozitiv A negativ O pozitiv Vaccin COVID-19 Pfizer-BioNTech Pfizer-BioNTech Moderna Moderna Pfizer-BioNTech Doza de vaccin Pfizer-BioNTech 2 1 2 2 2 2 Ultima doza de ravulizumab inainte de vaccinare N/A 4 saptamani 4 saptamani 4 saptamani (doza 1) 7 saptamani (doza 2) 5 saptamani 3,5 saptamani (doza 1) 6,5 saptamani (doza 2) Timp pana la aparitia simptomelor dupa vaccin 5 zile Aceeasi zi Aceeasi zi Aceeasi zi 1 zi N/A Durata simptomelor 5 j 6 j 1 d 6 d 1 zi N/A Prevaccinarea cu hemoglobina, g/dL 10,9 11,6 11,3 11,9 10,9 11,4 Hemoglobina postvaccinare, g/dL 10,4 8,9 8,4 10,7 (doza 1) 7,1 (doza 2) 11,1 11,0 (doza 1) 10,7 (doza 2) Prevaccinare LDH, U/L 1127 211 255 305 207 263 LDH postvaccinare, U/L 1633 312 (doza 1) 342 (doza 2) 220 276 (doza 1) 258 (doza 2) Prevaccinare cu bilirubina totala, mg/dL 0,8 1,4 0,7 2,4 0,6 1,5 Bilirubina totala postvaccinare, mg/dL 2,5 2,7 7,1 (doza 1) 3,0 (doza 2) 2,1 (doza 1) 1,2 (doza 2) Prevaccinare AST, U/L 70 18 19 26 17 32 AST postvaccinare, U/L 102 25 24 (doza 1) 22 (doza 2) 31 (doza 1) 24 (doza 2) Spitalizare/sectie de urgenta Da Nu Da Nu Nu Nu Complicatie trombotica Tromboza microvasculara a intestinului subtire Nu Nu Nu Nu Nu necesita transfuzie Nu Nu 2 unitati RBC Nu Nu Nu Reactie la vaccin Durere abdominala, febra Febra, mialgie, cefalee, oboseala , hemoglobinurie Febra, frisoane Febra, oboseala, urina intunecata, varsaturi, diaree Dureri de cap, oboseala Niciuna Vezi mari Pacientul 1 este un barbat in varsta de 25 de ani, diagnosticat cu HPN cu 6 luni inainte in contextul hemoglobinuriei si a avut manifestari limitate ale bolii care nu au necesitat terapie dirijata pentru HPN. La cinci zile dupa ce a primit cea de-a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech, el a dezvoltat dureri abdominale, ducand la evaluarea intr-un departament de urgenta. Tomografia computerizata cu substanta de contrast a evidentiat insurubarea grasimii peripancreatice cu lipaza normala, ingrijoratoare pentru o posibila tromboza microvasculara a intestinului subtire. D-dimerul a fost crescut la 0,73 pg/mL unitati echivalente de fibrinogen de la 0,21 pg/mL. Simptomele lui s-au rezolvat dupa 5 zile. Ulterior, a fost initiat cu ravulizumab, un inhibitor terminal al complementului. Pacientul 2 este un barbat de 45 de ani cu antecedente de HPN de 20 de ani. Ultima sa doza de ravulizumab a fost cu 4 saptamani inainte de vaccinare. In seara de dupa prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech, a avut febra, dureri de cap, mialgie si oboseala severa, care a durat 6 zile. De asemenea, a dezvoltat hemoglobinurie in zilele 1 si 2 postvaccinare, asociata cu scaderea hemoglobinei cu 2,7 g/dL. Pacienta 3 este o femeie de 32 de ani cu antecedente de HNP de 10 ani pe ravulizumab cu ultima doza cu 4 saptamani inainte de vaccinare. De asemenea, a facut parte dintr-un studiu clinic cu danicopan, un inhibitor oral al factorului D al complementului. Ea a omis 2 doze de danicopan imediat dupa a doua vaccinare din cauza temerilor ca medicamentul ar putea interfera cu potenta vaccinului; prin urmare, danicopanul nu era la niveluri terapeutice in momentul reactiei ei. In special, ea a luat danicopan pe parcursul primei vaccinari si nu a experimentat hemoliza inovatoare. La aproximativ 12 ore dupa ce a primit cea de-a doua doza de vaccin Moderna mRNA-1273 COVID-19, a avut febra (39C) si rigiditati. S-a prezentat la un spital local, unde s-a observat ca are o scadere a hemoglobinei cu 3 g/dL si a primit 2 unitati de globule rosii. Pacientul 4 este un barbat de 63 de ani diagnosticat cu HPN in urma cu 30 de ani, in prezent tratat cu ravulizumab. El a experimentat oboseala si intunecarea urinei dupa prima doza de vaccin Moderna. El a avut o scadere a hemoglobinei cu aproximativ 1 g/dL la testele de laborator la 3 zile dupa prima vaccinare. In plus, bilirubina lui totala a crescut la 7,1 mg/dL de la valoarea initiala de 2,4 mg/dL. Dupa a doua doza, a observat febra, diaree, varsaturi, oboseala severa si urina inchisa la culoare. Testele de laborator 1 saptamana mai tarziu, pe masura ce simptomele se rezolvau, au aratat o scadere a hemoglobinei > 4 g/dL fata de valoarea initiala. Pe baza acestor observatii, am cautat sa evaluam daca proteina spike SARS-CoV-2 duce direct la cresterea hemolizei. Date recente sugereaza ca proteina spike SARS-CoV-2 leaga sulfatul de heparan de celulele nucleate9 si amplifica calea alternativa a complementului prin interferenta cu legarea CFH, un inhibitor al caii alternative.5 Cu toate acestea, CFH leaga in primul rand acidul sialic pe eritrocitele umane,10. iar eritrocitele mature exprima putin sulfat de heparan.11 Pentru a testa efectul proteinei cu varf SARS-CoV-2 asupra hemolizei, am efectuat liza eritrocitelor folosind eritrocite de la un pacient cu PNH si ser uman normal acidificat (aNHS) cu adaugarea subunitatii 1 a proteinei spike SARS-CoV-2 (S1) ) (vezi metode suplimentare, disponibile pe site-ul Web Blood). Pe scurt, au fost colectate globule rosii de tip O pozitive de la 1 pacient cu HNP si 1 martor. aNHS preincubat cu si fara S1 a fost adaugat la eritrocite. Dupa incubare la 37C timp de 1 ora, absorbanta la 405 nm a fost masurata in supernatantii fara celule. Hemoliza din fiecare proba a fost comparata cu liza totala a eritrocitelor indusa de apa. S1 nu a crescut hemoliza eritrocitelor PNH in comparatie cu aNHS singur (Figura 1). In plus, S1 nu pare sa lege eritrocitele (datele nu sunt prezentate). Aceasta sugereaza ca hemoliza postvaccinare nu este mediata de efectul direct al proteinei spike. Noi postulam ca amplificarea puternica a complementului ca produs secundar al raspunsului inflamator este responsabila pentru hemoliza observata clinic, asa cum a fost raportat cu alte vaccinuri, infectii si interventii chirurgicale. Figura 1. Vizualizare mareDescarcati PPT Liza eritrocitelor cu adaugarea proteinei de varf SARS-CoV-2 S1. Hemoliza nu este crescuta cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2 la eritrocitele PNH. Adaugarea a 40% aNHS cu diferite concentratii ale proteinei spike la eritrocitele de tip O pozitive de la un pacient cu PNH (49% clona de globule rosii PNH: 25% celule de tip III si 24% celule de tip II) si eritrocite de tip O pozitive din un martor sanatos, incubat la 37C timp de 1 ora. Apa (H2O) serveste drept control pozitiv. EDTA adaugat in ser serveste ca inhibitor al hemolizei. Datele sunt prezentate ca medie eroarea standard a mediei godeurilor duplicate. Figura 1. Vizualizare mareDescarcati PPT Liza eritrocitelor cu adaugarea proteinei de varf SARS-CoV-2 S1. Hemoliza nu este crescuta cu adaugarea proteinei spike S1 SARS-CoV-2 la eritrocitele PNH. Adaugarea a 40% aNHS cu diferite concentratii ale proteinei spike la eritrocitele de tip O pozitive de la un pacient cu PNH (49% clona de globule rosii PNH: 25% celule de tip III si 24% celule de tip II) si eritrocite de tip O pozitive din un martor sanatos, incubat la 37C timp de 1 ora. Apa (H2O) serveste drept control pozitiv. EDTA adaugat in ser serveste ca inhibitor al hemolizei. Datele sunt prezentate ca medie eroarea standard a mediei godeurilor duplicate. Inchidere modal La pacientii cu HNP cu inhibare a complementului, conditiile puternice de amplificare a complementului, cum ar fi infectia, interventia chirurgicala sau sarcina pot declansa descoperirea farmacodinamica (asa cum a fost definita anterior de Risitano si colab.).12 Conditiile de amplificare a complementului duc la acumularea de C3b pe suprafata celulei; la densitati mari de C3b, C5 poate presupune o modificare conformationala, perturband capacitatea eculizumab de a inhiba complementul terminal.13,14 Hemoliza dupa vaccinarea COVID-19, care a avut loc la 3 pacienti tratati cu ravulizumab, sugereaza un progres farmacodinamic. Desi multe vaccinuri pot duce la hemoliza si tromboza in HPN, acest efect este atenuat la majoritatea pacientilor cu inhibitori ai complementului.15 Ravulizumab, un nou inhibitor C5 cu un timp de injumatatire de 4 ori mai mare decat eculizumab, este raportat ca are semnificativ mai putine cazuri de farmacocinetica. hemoliza de perfuzie.16 In plus, 3 cazuri de hemoliza de perfuzie au avut loc la 4 saptamani de la ultima perfuzie cu ravulizumab, facand improbabila inhibarea C5 suboptima. Dupa cum s-a observat la pacientii 3 si 6, un inhibitor al complementului proximal, cum ar fi danicopanul, poate preveni hemoliza initiala precipitata de vaccin; cu toate acestea, este la fel de posibil ca raspunsul imun mai puternic dupa cea de-a doua doza de vaccin sa fi fost responsabil in primul rand pentru hemoliza inovatoare la pacientul 3. Acest studiu ofera o perspectiva asupra mecanismului progresului farmacodinamic precipitat de vaccinarea COVID-19 la pacientii cu HPN pe ravulizumab. Pot fi anticipate crize similare in alte tulburari mediate de complement, cum ar fi sindromul uremic hemolitic mediat de complement, boala aglutinina rece, sindromul antifosfolipidic catastrofic si sindromul HELLP.17 Deoarece SARS-CoV-2 duce la o stare inflamatorie severa, beneficiile vaccinarea pacientilor cu HPN depaseste probabil riscurile; totusi, clinicienii si pacientii ar trebui sa fie constienti de acest efect advers grav, iar pacientii trebuie educati sa raporteze orice simptome dupa vaccinare. Recomandam vaccinarea in termen de 4 saptamani de la ultima perfuzie cu ravulizumab si 1 saptamana de perfuzie cu eculizumab si ca pacientii sa mentina o hidratare optima. Reactiile adverse par limitate in timp si pot fi gestionate cu ingrijiri de sustinere si transfuzii, dupa cum este necesar. Multumiri Aceasta lucrare a fost sustinuta de National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute subventiile R01 HL 133113 (R.A.B.) si T32 HL 007525 (G.F.G.) si Jack Levin-C. Bursa de cercetare Lockard Conley in hematologie benigna (G.F.G.). Paternitatea Contributie: G.F.G. a efectuat cercetari, a colectat si analizat date si a scris prima schita a manuscrisului; X Y. cercetare proiectata si efectuata; J.Y., B.A.Y.C., E.M.B. si S.C. au interpretat rezultatele si au editat lucrarea; R.A.B. a proiectat cercetari, a analizat date si a scris manuscrisul; iar toti autorii au revizuit manuscrisul si au aprobat versiunea finala. Dezvaluirea conflictului de interese: R.A.B. primeste finantare pentru cercetare de la Alexion. S.C. a facut parte din consiliile consultative pentru Alexion si Sanofi-Genzyme, iar institutia ei a primit finantare pentru cercetare in numele ei de la Takeda. Autorii ramasi nu declara interese financiare concurente. Corespondenta: Robert A. Brodsky, Divizia de Hematologie, Scoala de Medicina, Universitatea Johns Hopkins, 720 Rutland Ave, Ross Research Bldg, Room 1025, Baltimore, MD 21205; e-mail: brodsro@jhmi.edu. REFERINTE 1. Magro C Mulvey JJ Berlin D si colab. Complement leziuni microvasculare asociate si tromboza in patogeneza infectiei severe cu COVID-19: un raport de cinci cazuri. Transl Res. 2020; 220 : 1 - 13 . 2. Conway EM Pryzdial ELG. Catastrofa trombotica COVID-19 este legata de complement? J Tromb Haemost. 2020; 18 (11): 2812 - 2822. ): 3. Nicolai L Leunig A Brambs S, et al Immunothrombotic dysregulation in COVID-19 pneumonia is associated with respiratory failure and coagulopathy . Circulatie. 2020; 142 (12): 1176 - 1189. ): 4. Ackermann M Verleden SE Kuehnel M, si colab. Endotelialita vasculara pulmonara, tromboza si angiogeneza in Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (2): 120 - 128. ): 5. Yu J Yuan X Chen H Chaturvedi S Braunstein EM Brodsky RA. Activarea directa a caii alternative a complementului de catre proteinele spike SARS-CoV-2 este blocata de inhibarea factorului D. Sange. 2020; 136 (18): 2080 - 2089. ): 6. Polack FP Thomas SJ Kitchin N, et al; C4591001 Grup de studii clinice Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603 - 2615. ): 7. Baden LR El Sahly HM Essink B, et al; Grupul de studiu COVE Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021; 384 (5): 403 - 416. ): 8. Brodsky RA. Cum tratez hemoglobinuria paroxistica nocturna. Sange. 2021; 137 (10): 1304 - 1309. ): 9. Clausen TM Sandoval DR Spliid CB, si colab. Infectia cu SARS-CoV-2 depinde de sulfatul de heparan celular si ACE2. Celula. 2020; 183 ( 4 ): 1043 - 1057.e15 . ): 10. Hyvarinen S Meri S Jokiranta TS. Recunoasterea tulburata a acidului sialic asupra celulelor endoteliale si trombocitelor in atacul complementului cauzeaza sindromul hemolitic uremic atipic. Sange. 2016; 127 (22): 2701 - 2710. ): 11. Vogt AM Winter G Wahlgren M Spillmann D. Heparan sulphate identificat pe eritrocite umane: a Plasmodium falciparum receptor . Biochem J. 2004; 381 ( Pt 3 ): 593 - 597 . ): 12. Risitano AM Marotta S Ricci P, et al Tratamentul anti-complement pentru hemoglobinuria paroxistica nocturna: timpul pentru inhibitia complementului proximal? Un document de pozitie din SAAWP al EBMT. Front Immunol. 2019; 10 : 1157 . 13. Mannes M Dopler A Zolk O, si colab. Inhibarea complementului la nivelul C3 sau C5: motive mecanice pentru activitatea caii terminale in curs de desfasurare. Sange. 2021; 137 (4): 443 - 455. ): 14. Harder MJ Kuhn N Schrezenmeier H, et al Inhibarea incompleta de catre eculizumab: dovezi mecanice pentru activitatea reziduala C5 in timpul activarii puternice a complementului. Sange. 2017; 129 (8): 970 - 980. ): 15. Arnold L Kelly R Munir T, si colab. Evenimente trombotice cu vaccinarea cu Neisseria meningitidis la pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, experienta din Regatul Unit [rezumat] . Sange. 2020; 136 ( supliment 1 ). Rezumat 1684. ). Rezumat 1684. 16. Brodsky RA Peffault de Latour R Rottinghaus ST, si colab. Caracterizarea evenimentelor de hemoliza inovatoare observate in studiile randomizate de faza 3 ale ravulizumab versus eculizumab la adultii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna. hematologica. 2021; 106 (1): 230 - 237. ): 17. Gavriilaki E Brodsky RA. Complementopatii si medicina de precizie. J Clin Invest. 2020; 130 (5): 2152 - 2163. ): Setarea studiului Am analizat datele observationale de la Clalit Health Services (CHS) pentru a emula un studiu tinta a efectelor vaccinului BNT162b2 asupra unei game largi de evenimente adverse potentiale intr-o populatie fara infectie cu SARS-CoV-2. CHS este cea mai mare dintre cele patru organizatii integrate de asistenta medicala platitor-furnizor care ofera acoperire obligatorie de asistenta medicala in Israel. CHS asigura aproximativ 52% din populatia Israelului (>4,7 milioane din 9,0 milioane de persoane), iar populatia asigurata de CHS este aproximativ reprezentativa pentru populatia israeliana in general.17 CHS ofera in mod direct ingrijire in ambulatoriu, iar ingrijirea pentru pacienti internati este impartita intre CHS. si spitale in afara retelei. Sistemele de informatii CHS sunt complet digitizate si sunt introduse intr-un depozit central de date. Datele privind Covid-19, inclusiv rezultatele tuturor testelor de reactie in lant a polimerazei (PCR) SARS-CoV-2, diagnosticele si severitatea Covid-19 si vaccinarile, sunt colectate central de Ministerul Sanatatii din Israel si partajate cu fiecare dintre cele patru organizatii nationale de ingrijire a sanatatii zilnic. Acest studiu a fost aprobat de consiliul de evaluare institutional CHS. Studiul a fost exceptat de la cerinta consimtamantului informat. Criterii de eligibilitate Criteriile de eligibilitate au inclus varsta de 16 ani sau mai mult, apartenenta continua la organizatia de ingrijire a sanatatii timp de un an intreg, nicio infectie anterioara cu SARS-CoV-2 si niciun contact cu sistemul de sanatate in ultimele 7 zile (cel din urma criteriu a fost incluse ca indicator al unui eveniment de sanatate care nu are legatura cu vaccinarea ulterioara care ar putea reduce probabilitatea de a primi vaccinul). Din cauza dificultatilor de a distinge recodificarea evenimentelor anterioare de evenimentele adevarate noi, pentru fiecare eveniment advers, au fost excluse persoanele cu un diagnostic anterior al acelui eveniment. Ca si in studiul nostru anterior privind eficacitatea vaccinului BNT162b210, am exclus si persoanele din populatiile in care confuzia nu a putut fi abordata in mod adecvat - rezidenti ai institutiilor de ingrijire pe termen lung, persoane izolate la domiciliu din motive medicale, lucratori din domeniul sanatatii si persoane pentru care lipseau datele privind indicele de masa corporala sau zona rezidentiala (datele lipsa pentru aceste variabile sunt rare in datele CHS). O definitie completa a variabilelor de studiu este inclusa in Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibila impreuna cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Proiectarea si supravegherea studiului Studiul tinta pentru acest studiu ar atribui persoane eligibile fie vaccinarii, fie fara vaccinare. Pentru a emula acest studiu, in fiecare zi de la inceputul campaniei de vaccinare in Israel (20 decembrie 2020) pana la sfarsitul perioadei de studiu (24 mai 2021), persoanele eligibile care au fost vaccinate in acea zi au fost asociate cu martori eligibili. care nu fusesera vaccinati anterior. Intrucat procesul de potrivire in fiecare zi a luat in considerare numai informatiile disponibile in sau inainte de acea zi (si, prin urmare, nu a fost afectata de vaccinarile ulterioare sau de infectiile cu SARS-CoV-2), persoanele nevaccinate asociate intr-o anumita zi puteau fi vaccinate la o data viitoare si la acea data data viitoare ar putea deveni nou eligibili pentru includerea in studiu ca persoana vaccinata. In incercarea de a emula repartizarea randomizata, persoanele vaccinate si martorii nevaccinati au fost corelate exact pe un set de variabile de referinta care au fost considerate a fi potentiali factori de confuzie in functie de expertiza domeniului - si anume, variabile care au fost potential legate de vaccinare si de o tendinta de dezvoltare. a unui set larg de stari clinice adverse. Aceste criterii de potrivire au inclus variabilele sociodemografice de varsta (clasificate in grupe de varsta de 2 ani), sex (barbati sau femei), locul de resedinta (la granularitate la nivel de oras sau oras), statut socioeconomic (impartit in sapte categorii) si sectorul populatiei (evrei in general, arabi sau evrei ultra-ortodocsi). In plus, criteriile de potrivire au inclus factori clinici care sa tina cont de starea clinica generala si incarcatura bolii, inclusiv numarul de afectiuni cronice preexistente (cele considerate a fi factori de risc pentru Covid-19 sever de catre Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor [CDC] ca din 20 decembrie 202018 impartit in patru categorii), numarul de diagnostice documentate in vizitele in ambulatoriu in anul anterior datei indexului (clasificate in decile in cadrul fiecarei grupe de varsta) si starea de sarcina. Toti autorii au conceput studiul si au revizuit critic manuscrisul. Primii trei autori au colectat si analizat datele. Un subgrup de autori a scris manuscrisul. Ultimul autor garanteaza acuratetea si completitudinea datelor si fidelitatea studiului fata de protocol. Nu a existat nicio finantare comerciala pentru acest studiu si nu au existat acorduri de confidentialitate. Evenimente adverse de interes Setul de evenimente adverse potentiale pentru studiul tinta a fost extras din mai multe surse relevante, inclusiv cadrele VAERS, BEST si SPEAC, informatii furnizate de producatorul vaccinului si publicatii stiintifice relevante. Am lansat o retea larga pentru a surprinde o gama larga de evenimente adverse potentiale pe termen scurt si mediu semnificative clinic, care ar putea fi documentate in dosarul electronic de sanatate. In consecinta, evenimentele adverse usoare, cum ar fi febra, starea de rau si reactiile locale la locul injectarii nu au fost incluse in acest studiu. Studiul a inclus 42 de zile de urmarire, care a oferit 21 de zile de urmarire dupa fiecare dintre prima si a doua doza de vaccin. Un total de 42 de zile a fost considerat a fi suficient pentru identificarea evenimentelor adverse pe termen mediu, fara a fi atat de lunga incat sa dilueze incidenta evenimentelor adverse pe termen scurt. In mod similar, evenimentele adverse care nu au putut fi diagnosticate in mod plauzibil in 42 de zile (de exemplu, boala cronica autoimuna) nu au fost incluse. Evenimentele adverse au fost definite in functie de codurile de diagnostic si frazele scurte in text liber care insotesc diagnosticele din baza de date CHS. O lista completa a rezultatelor studiului (evenimentele adverse) si definitiile acestora este furnizata in Tabelul S2. Pentru fiecare eveniment advers, persoanele au fost urmarite din ziua potrivirii (timpul zero al urmaririi) pana la prima dintre urmatoarele: documentarea evenimentului advers, 42 de zile, sfarsitul perioadei calendaristice de studiu sau deces. Am incheiat, de asemenea, urmarirea unei perechi potrivite atunci cand controlul nevaccinat a primit prima doza de vaccin sau cand oricare dintre membrii perechii potrivite a primit un diagnostic de infectie cu SARS-CoV-2. Riscuri de infectare cu SARS-CoV-2 Pentru a plasa amploarea efectelor adverse ale vaccinului in context, am estimat si efectele infectiei cu SARS-CoV-2 asupra acelorasi evenimente adverse in cele 42 de zile dupa diagnostic. Am folosit acelasi design ca cel pe care l-am folosit pentru a studia efectele adverse ale vaccinarii, cu exceptia faptului ca perioada de analiza a inceput la inceputul pandemiei de Covid-19 in Israel (1 martie 2020) si persoane care au avut contact recent cu sistemul sanitar nu a fost exclus (deoarece un astfel de contact poate fi asteptat in zilele dinaintea diagnosticului). In fiecare zi, in aceasta analiza SARS-CoV-2, persoanele cu un nou diagnostic de infectie cu SARS-CoV-2 au fost corelate cu martori care nu au fost infectati anterior. Ca si in analiza sigurantei vaccinului, persoanele ar putea fi infectate cu SARS-CoV-2 dupa ce au fost deja comparate ca martori intr-o zi anterioara, caz in care datele lor ar fi cenzurate de la grupul de control (impreuna cu SARS-CoV- 2persoana infectata) si ar putea fi apoi incluse in grupul de persoane infectate cu SARS-CoV-2 cu un control nou adaptat. Urmarirea fiecarei perechi potrivite a inceput de la data rezultatului pozitiv al testului PCR al membrului infectat si s-a incheiat in mod analog analizei principale de vaccinare, de data aceasta terminandu-se cand membrul martor a fost infectat sau cand oricare dintre persoanele din perechea potrivita a fost vaccinata. Efectele vaccinarii si ale infectiei cu SARS-CoV-2 au fost estimate cu diferite cohorte. Astfel, ele ar trebui tratate ca seturi separate de rezultate, mai degraba decat comparate direct. Analize statistice Deoarece o mare parte din controalele nevaccinate au fost vaccinate in perioada de urmarire, am optat pentru a estima analogul observational al efectului per-protocol daca toate persoanele nevaccinate au ramas nevaccinate in timpul urmaririi. Pentru a face acest lucru, am cenzurat datele privind perechea potrivita daca si cand membrul de control a fost vaccinat. Persoanele care au fost mai intai comparate ca martori nevaccinati si apoi au fost vaccinate in timpul perioadei de studiu au putut fi incluse din nou ca persoane vaccinate cu un nou control potrivit. Aceeasi procedura a fost urmata in analiza infectiei cu SARS-CoV-2 (adica, persoanele care au fost comparate mai intai ca martori neinfectati si apoi s-au infectat in timpul perioadei de studiu au putut fi incluse din nou ca persoane infectate cu un nou control potrivit). Am folosit estimatorul Kaplan-Meier19 pentru a construi curbele de incidenta cumulativa si pentru a estima riscul fiecarui eveniment advers dupa 42 de zile in fiecare grup. Riscurile au fost comparate cu rapoarte si diferente (la 100.000 de persoane). In analiza vaccinarii, pentru a nu atribui vaccinarii (sau lipsei acesteia) complicatiile care decurg din infectia cu SARS-CoV-2, am cenzurat si datele privind perechea potrivita daca si cand oricare dintre membri a primit un diagnostic de SARS-CoV-2. infectie. In mod similar, in analiza infectiei cu SARS-CoV-2, am cenzurat datele privind perechea potrivita daca si cand oricare dintre membri a fost vaccinat. Detalii suplimentare sunt furnizate in sectiunea Metode suplimentare 1 din Anexa suplimentara. Am calculat intervalele de incredere folosind metoda neparametrica a percentilei bootstrap cu 500 de repetari. Asa cum este o practica standard pentru studiile privind rezultatele sigurantei, nu a fost efectuata nicio ajustare pentru comparatii multiple. Analizele au fost efectuate cu utilizarea software-ului R, versiunea 4.0.4. Urmarirea longitudinala a anticorpilor anti-SARS-CoV-2 si a productiei de anticorpi neutralizanti dupa inocularea vaccinului SARS-CoV-2 inactivat Un total de 11 voluntari adulti sanatosi de ambele sexe, cu varsta cuprinsa intre 24 si 47 de ani, cu un IMC de 21,5-30,0 kg/m, au fost inrolati in acest studiu (Fig. 1a si tabelele suplimentare S1 si S2). Vaccinul SARS-CoV-2 (Vero Cell), inactivat (Beijing Institute of Biological Products Co. Ltd), a fost administrat intramuscular in deltoid. Voluntarii au fost impartiti in doua cohorte; cinci participanti (cohorta A) au fost vaccinati cu o doza completa (4 g) de vaccin SARS-CoV-2 inactivat (Vero Cell) in zilele 1 si 14, iar sase participanti (cohorta B) au primit o doza completa de vaccin in zilele 1 si 28 (Fig. 1a). Unul dintre voluntarii din grupul B a fost testat pozitiv pentru IgM si IgG anti-SARS-CoV-2 chiar inainte de vaccinare, ceea ce sugereaza potentiale infectii anterioare. Cu toate acestea, nu a existat nicio inregistrare a pozitivitatii anterioare prin diagnosticul de acid nucleic (NA) pentru COVID-19 (marcat cu verde in Fig. 1a). Pentru toate examinarile de urmarire, datele de la aceasta persoana au fost marcate cu verde pentru a urmari orice influenta posibila de la potentialele infectii anterioare. Fig. 1: Fluxul de lucru schematic si detectarea anticorpilor SARS-CoV-2/anticorpului de neutralizare dupa vaccinare. a Descriere schematica a strategiilor de inoculare a vaccinului, a recoltarilor de probe de sange si a masuratorilor. b, c Modificari ale pozitivitatii anticorpilor (procent pozitiv/total) in timp in cohortele A si B. Voluntarii din cohorta A au fost inoculati in zilele 1 si 14, iar in cohorta B, in zilele 1 si 28. Linia rosie reprezinta modificarile IgM si negru, IgG. d Modificari ale titrului de anticorpi neutralizanti in plasma voluntarilor din cohortele A si B dupa vaccinare, precum si cele de la indivizii convalescenti testati. Imagine la dimensiune completa Evenimentele adverse au fost monitorizate zilnic in primele 7 zile dupa fiecare inoculare si apoi auto-inregistrate de catre participanti pe carti de jurnal in urmatoarele saptamani. In general, reactiile adverse au fost usoare (grade 1 sau 2) si tranzitorii (Tabelul suplimentar S3). Au fost recoltate probe de sange in zilele 0, 7, 14, 28, 42, 56 si 90, iar probe de urina au fost colectate in zilele 0, 14, 28, 42 si 90. Probele de plasma au fost supuse la anti-SARS-CoV- 2 Testarea IgM/IgG folosind mai multe truse de diagnosticare, rezultatele de la cel mai sensibil kit au fost utilizate pentru cuantificare (Fig. 1b, c). Rezultatele testarii din cohorta A au demonstrat ca inainte de a doua inoculare 0% dintre participanti au dezvoltat IgG anti-SARS-CoV-2, dar pana in ziua 28, care a fost la 2 saptamani dupa a doua inoculare, 100% dintre participanti au fost testati pozitiv ( Fig. 1b). In general, IgM a aparut mai devreme decat IgG, ceea ce era de asteptat. Pozitivitatea IgG si IgM a scazut pana in ziua 42 si a ramas la niveluri relativ scazute pana in ziua 90 in cohorta A. Pentru cohorta B, nimeni nu a dezvoltat IgG decat dupa a doua inoculare. Cu toate acestea, pana in ziua 42, pozitivitatea IgG a atins 100% (Fig. 1c) si s-a sustinut pana in ziua 56, sugerand ca protocolul de vaccinare pentru cohorta B a fost mai eficient. Pana in ziua 90, pozitivitatea IgG a scazut, de asemenea, la 50%, indicand productia de anticorpi care nu s-a sustinut pentru o lunga perioada de timp. Am efectuat in continuare teste pentru anticorpii neutralizanti SARS-CoV-218 (Fig. 1d), iar rezultatele au indicat, de asemenea, ca doua inoculari la 28 de zile una dintre ele (cohorta B) au dus la titruri de anticorpi de protectie mai mari in comparatie cu doua inoculari la 14 zile distanta (cohorta A). Pe de alta parte, s-a parut ca titrurile de anticorpi neutralizanti anti-SARS-CoV-2 au fost in general mai mici decat cele la persoanele convalescente cu COVID-19, asa cum s-a raportat anterior3 (Fig. 1d). Pana la 90 de zile, titrurile de anticorpi neutralizanti au scazut dramatic la toti voluntarii (Fig. 1d). Interesant, persoana care a fost pozitiva la anticorpi inainte de vaccinare nu a fost mai predispusa la generarea de anticorpi neutralizanti in comparatie cu restul participantilor, ceea ce sugereaza ca o potentiala infectie anterioara ar putea sa nu fi avut loc sau sa nu genereze protectie de lunga durata in perspectiva neutralizarii. producerea de anticorpi. Modificari ale masuratorilor clinice de laborator dupa vaccinare Testele clinice de rutina de laborator, inclusiv indici legati de infectie, parametri hematologici, functia de coagulare, glucoza din sange, lipide serice, enzime legate de functia cardiaca, electroliti, biomarkeri legati de ficat si functie renala, au fost masurate pentru a dezvalui caracteristicile de siguranta ale vaccinului (Fig. 2a si tabelele suplimentare S4 si S5). Numarul de celule albe din sange a crescut semnificativ, dar doar usor, dupa vaccinarea in ziua 7. Nu au fost detectabile diferente in urmatoarele momente (Fig. 2b). Spre surprinderea noastra, au fost observate cresteri destul de consistente ale nivelurilor de HbA1c la voluntari sanatosi, indiferent daca acestia apartineau cohortei A sau B. Pana in ziua 28 dupa prima inoculare, trei din 11 indivizi au atins intervalul prediabetic (Fig. 2c). In zilele 42 si 90, nivelurile medii de HbA1c pareau sa revina, dar erau inca semnificativ mai mari decat cele de dinainte de vaccinare. Lucrarile anterioare au demonstrat ca pacientii diabetici cu niveluri necontrolate de glucoza din sange sunt mai predispusi sa dezvolte forme severe de COVID-1919. S-a demonstrat ca nivelurile ridicate de glucoza din sange/glicoliza promoveaza replicarea SARS-CoV-2 in monocitele umane prin producerea de specii reactive de oxigen mitocondrial si activarea HIF1A20, prezentand, prin urmare, o caracteristica dezavantajoasa. Fig. 2: Modificari temporale ale masuratorilor clinice de laborator dupa vaccinare. a Testele clinice de rutina de laborator includ parametrii hematologici si de coagulare, indici legati de glicemia si infectii, profilul lipidic, enzime cardiace, electroliti, biomarkeri legati de functie hepatica si renala. Mai multe informatii pot fi gasite in tabelele suplimentare S4 si S5. Valorile testelor de laborator ale numarului de globule albe (b), HbA1c (c), potasiu (d, panoul din stanga), sodiu (d, panoul din dreapta), APTT (e, panoul din stanga), PT (e, panoul din dreapta), total colesterol (f), acid biliar total (g), eGFR (h, panoul din stanga), creatinina (h, panoul din dreapta). Punctele de date reprezinta valorile fiecarui individ. Diagramele cu casete au aratat percentilele 25, 50 (mediana) si 75. Liniile punctate orizontale au aratat limitele normale superioare (rosu) in b, c, d (panoul din stanga), e (panoul din stanga), f, h si limitele normale inferioare (albastru) in d (panoul din stanga) si h. Valorile P au fost calculate prin testul Wilcoxon, prin compararea masuratorilor de laborator de fiecare data cu masuratorile de baza. *P 0,05, **P 0,01, ***P 0,001. Imagine la dimensiune completa Nivelurile de potasiu seric au scazut semnificativ in zilele 28, 42 si 90 dupa prima inoculare, cu o proba sub limita normala inferioara in ziua 42 (Fig. 2d, panoul din stanga). In mod similar, nivelurile de sodiu seric au scazut, de asemenea, dupa vaccinare (Fig. 2d, panoul din dreapta), indicand influentele vaccinului asupra echilibrului electrolitic. Din nou, dezechilibrul electrolitic a fost, de asemenea, legat de COVID-1921. Coagulopatia este o alta afectiune clinica indusa de COVID-1922. Am constatat ca profilurile de coagulare s-au schimbat semnificativ dupa vaccinare, pe termen scurt (7 zile) dupa prima inoculare, profilurile de coagulare au inclinat spre timp de protrombina (PT) mai scurt, in timp ce efectul pe termen lung (28 si 42 de zile) a fost catre timpul de tromboplastina partial activat (APTT) si prelungirea PT (Fig. 2e). Pana in ziua 90, profilurile au revenit la cele de dinainte de vaccinare (Fig. 2e). Mai mult, am gasit niveluri crescute de colesterol din sange in zilele 7, 28 dupa prima inoculare si niveluri crescute de acid biliar total au fost detectate, de asemenea, in ziua 7 (Fig. 2f, g). Disfunctia renala este o alta afectiune clinica legata de COVID-19, iar la 28, 42 si 90 de zile dupa prima inoculare, nivelurile de creatinine serice au fost semnificativ mai mari decat cele de dinainte de vaccinare, ceea ce a dus la reducerea eGFR (Fig. 2h). S-a raportat ca majoritatea acestor caracteristici clinice sunt asociate cu dezvoltarea de simptome severe la pacientii cu COVID-19 (Tabelul suplimentar S6). In general, nu au existat diferente semnificative statistic intre cohortele A si B, cu exceptia doar a cativa indici (Tabelul suplimentar S7), prin urmare datele din doua cohorte au fost reunite pentru prezentarea datelor clinice si analizele ulterioare. scRNA-seq a dezvaluit modificari dramatice in expresia genelor a aproape toate celulele imune dupa vaccinare Pentru a explora caracteristicile imunologice ale voluntarilor sanatosi dupa vaccinare, am efectuat scRNA-seq pe baza de picaturi (10 Genomics) pentru a studia profilurile transcriptomice ale PBMC-urilor de la voluntari apartinand fie cohortei A sau B, inainte si la 28 de zile dupa vaccinare (Fig. 3a). si Fig. S1a suplimentara). Dupa preprocesare si eliminarea celulelor de calitate scazuta (vezi Materiale si metode), am obtinut 188.886 de celule din toate probele PBMC, dintre care 86.685 celule erau din cohorta A si 102.201 celule din cohorta B. Toate celulele calificate au fost integrate in setul de date unificat si supus analizelor in aval. Fig. 3: Modificari ale tipului de celule imune periferice si compozitiilor subtipului, precum si expresia genei inainte si la 28 de zile dupa prima inoculare. o reprezentare UMAP de tip celula a tuturor probelor imbinate. In total, 22 de tipuri de celule au fost identificate prin semnaturile expresiei genice specifice tipului celular. In total, au fost descrise 188.886 de celule. b Grafic cu puncte pentru genele semnaturi specifice tipului de celule. Scala de culori a indicat nivelurile de expresie si dimensiunea punctului a reprezentat procentul de celule per grup/subtip care exprima gena corespunzatoare. c Reprezentare UMAP reprezentand celule inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu). d Harta termica a corelatiei intre esantioane pseudo-vrac. e Procente de subtipuri specifice de celule imune in totalul PBMC de la fiecare individ inainte si dupa vaccinare. Box plot a reprezentat distributia esantionului. Cutiile albastre reprezentau mostre inainte de vaccinare si portocalii dupa vaccinare. Valorile P s-au bazat pe testul Wilcoxon pentru comparatii intre grupuri inainte si dupa vaccinare. f Diagramele cu casete au aratat modificari inainte si dupa vaccinare in continutul de monocite din datele scRNA-seq (panoul din stanga) si masurile clinice de laborator (panoul din dreapta). g Diagramele cu casete au aratat modificari in continutul de celule T CD4+, CD8+, precum si continutul de limfocite (T + B + NK) inainte si dupa vaccinare din datele scRNA-seq (3 panouri din stanga) si teste de laborator (panoul din dreapta). h DEG identificate prin pseudo-probele in vrac inainte si dupa vaccinare. i Analiza suprareprezentarii seturilor de gene HALLMARK din MSigDB care demonstreaza diferite caracteristici imunologice inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Folosind gruparea bazata pe grafice a aproximarii si proiectiei uniforme a varietatilor (UMAP)23, algoritmul de recunoastere a unei singure celule a tipurilor de celule (SingleR)24 si adnotarea manuala bazata pe markeri genetici canonici, am identificat 22 de tipuri sau subtipuri de celule si am efectuat analize de expresie diferentiala printre toate tipurile de celule (Fig. 3b si tabelul suplimentar S8). Celulele (transcriptoame celulare) din probele inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocalie) au fost separate distinct in reprezentarea UMAP pentru ambele cohorte, ceea ce a insemnat ca caracteristicile imunologice s-au schimbat destul de drastic in aproape toate tipurile de celule imune detectate si in mod constant la toti voluntarii ( Fig. 3c). Dintre cele 11 perechi (inainte si dupa) de probe PBMC, 10 perechi au fost secventiate impreuna si o pereche a fost secventiata separat intr-un lot diferit. Distributiile UMAP au fost drastic similare, indiferent de loturi diferite, sugerand efecte minime ale loturilor de secventiere (fig. suplimentara S1b). Doua loturi independente de secventiere au dezvaluit modificari similare inainte si dupa vaccinare, ceea ce sugereaza ca modificarile sunt reale, in timp ce utilizarea metodei de corectie a efectului lotului (Harmony25) (Fig. suplimentara S1c-e) ar duce la suprafiltrare si eliminarea modificarilor reale cauzate de vaccinare. Mai mult, gruparea probelor bazata pe coeficientul de corelatie Pearson al transcriptoamelor a indicat ca probele din cele doua cohorte (A si B) s-au amestecat bine intre ele atat inainte, cat si dupa vaccinare, in timp ce modificarile induse de vaccinare au putut fi observate in mod clar (Fig. 3d) . Prin urmare, pentru a creste puterea statistica, am combinat cele doua cohorte pentru analizele ulterioare. Pentru a dezvalui diferentele in compozitiile tipului de celule inainte si dupa vaccinare, am calculat procentele relative ale tuturor tipurilor de celule in PBMC ale fiecarui individ pe baza datelor scRNA-seq (Fig. 3e). Am observat scaderi ale continutului de celule T reglatoare CD4+ (CD4.Treg), celule T CD8+ (CD8.T) si celulele CD8+ proliferante (CD8.Tprolif) dupa vaccinare (Fig. 3e). Scaderile continutului de celule -T (gd.T.Vd2) au fost, de asemenea, semnificative (Fig. 3e). In schimb, vaccinarea a crescut continutul de monocite clasice CD14+ (Mono.C) (Fig. 3e), in concordanta cu masuratorile clinice de laborator (Fig. 3f). Continutul total de limfocite, care a inclus toate celulele T CD4+, toate celulele T CD8+, celulele B si celulele NK, nu s-a schimbat semnificativ inainte si dupa vaccinare, ceea ce a fost confirmat si de masuratori clinice de laborator (Fig. 3g). Am colectat un set de date publicat de la 196 de pacienti si controale infectati cu COVID-197 si am analizat datele noastre impreuna cu acel set de date. Rezultatul a indicat ca modificarile induse de vaccinare ale continutului de celule ale tuturor celor cinci subtipuri diferite de celule imune s-au schimbat, de asemenea, in aceleasi directii la pacientii cu COVID-19 in comparatie cu martorii, cu exceptia celulelor T CD8+ proliferante (Fig. S2 suplimentara). Pentru a studia modificarile detaliate ale expresiei genelor induse de vaccinare, am imbinat probe individuale in esantioane pseudo-vrac si am folosit testul de esantionare pereche pentru a identifica genele exprimate diferential (DEG) (Figura 3h si Tabelul suplimentar S9). Genele reglate in mod semnificativ au fost implicate in semnalizarea TNF prin NF-B, raspunsurile inflamatorii si interactiunea receptorului citokina-citokina, semnalizarea IL6-JAK STAT3, coagulare, hipoxie, care au fost raportate pentru COVID-19, in timp ce caile legate de ciclul celular au fost reglate in jos (Fig. 3i). Aceste rezultate au sustinut ideea ca vaccinarea a imitat o infectie6,7,8,9,10,11,12. Modificarile de expresie genetica specifice subtipului celulelor imune prezentate au reflectat modificari clinice de laborator Inainte de elucidarea eterogenitatii functionale si a modificarilor expresiei genelor specifice tipului celular intre probe inainte si dupa vaccinare, am grupat celulele in 11 tipuri majore: (1) celule T CD4+ in stare naiva, (2) T CD8+ in stare naiva. celule, (3) celule T helper CD4+ (inclusiv CD4.T, CD4.Treg si CD4.Tprolif), (4) celule T citotoxice CD8+ (inclusiv CD8.T, CD8B.T si CD8.Tprolif), (5) ) MAIT, (6) celule -T, (7) celule NK (inclusiv NK, proliferative NK), (8) celule B/plasmablaste (inclusiv celule B si plasmablaste), (9) monocite/celule dendritice (inclusiv monocite clasice , mono intermediar, mono neclasic, DC1 mieloid, DC2 mieloid si DC plasmacitoid), (10) celule T efectoare terminale CD4+ si (11) celule T efectoare terminale CD8+. Dupa unsprezece categorisiri majore ale tipurilor de celule, am efectuat comparatii la nivel de esantion prin agregarea expresiei genelor intre tipurile de celule majore din cadrul fiecarui donator si apoi am efectuat analiza expresiei diferentiale folosind muscat26. Am identificat gene exprimate diferential (DEG) printre toate tipurile de celule majore (Fig. 4a si Tabelul suplimentar S10) si am efectuat analiza functionala a genei (Fig. 4b). Reluand rezultatele masuratorilor clinice, genele legate de homeostazia colesterolului, coagulare si raspunsul inflamator (CXCL8, CD14, IL6 si TNFRSF1B), semnalizarea TNF prin NF-B (NFKB1, NFKB2, NFKBIE, TNFAIP3). , si TNFSF9) si hipoxie (HIF1A) au fost suprareglate. In plus, genele legate de semnalizarea TGF, semnalizarea IL2-STAT5 (IFNGR1, MAPKAPK2 si CASP3) si semnalizarea IL6-JAK-STAT3 au fost, de asemenea, reglate (Fig. 4c). Pentru a vizualiza ce tipuri de celule au fost imbogatite pentru acele semnaturi, am efectuat scorul modulului de gene si am afisat scorurile pe coordonatele UMAP, precum si diagrame cu casete grupate (Fig. 4c si tabelul suplimentar S11). Interesant, genele de raspuns inflamator au fost foarte exprimate in monocite si dupa vaccinare au crescut in continuare (Fig. 4c), sugerand ca monocitele au fost unul dintre tipurile de celule majore care participa la raspunsurile inflamatorii dupa vaccinare. In schimb, genele legate de glicoliza, metabolismul acizilor biliari si raspunsul interferonului de tip I (IFN-/) au fost reglate in jos, in concordanta cu datele noastre clinice si cu fiziopatologia COVID-1913 (Fig. 4d) . Fig. 4: Expresia genica diferentiala specifica subtipului si analizele de suprareprezentare a setului de gene care descriu modificari comune ale expresiei genelor intre diferite tipuri de celule imune dupa vaccinare. un 11 DEG-uri majore specifice tipului de celule imune identificate prin date pseudo-vrac produse de combinatii de probe inainte si dupa vaccinare. Au fost incluse gene cu logFC > 0,5 si ajustare P < 0,05. b Analiza suprareprezentarii seturilor de gene HALLMARK din MSigDB printre 11 tipuri de celule majore a demonstrat schimbari comune in seturile de gene reprezentand stari imunologice modificate inainte si dupa vaccinare. c, d Vizualizarea UMAP colorata prin scoruri (niveluri) de expresie medii bazate pe calea de imbogatire diferentiala. Box plot ilustrand distributia scorului de expresie inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Cele mai frecvente modificari ale subtipurilor de celule imune multiple au evidentiat cresteri ale semnalizarii NF-kB si scaderi ale raspunsurilor IFN-/ Avand in vedere ca grupurile de gene si-au schimbat expresia in mod dramatic intre toate tipurile de celule majore, am emis ipoteza ca ar putea exista unii factori de transcriptie care sa serveasca drept regulatori principali care sa conduca la modificari imunologice. Pentru a rezolva provocarile de calcul asociate cu un set de date atat de mare, am folosit algoritmul MetaCell27 pentru a agrega grupuri omogene de celule in metacelule si, in cele din urma, am produs 1857 de metacelule (893 inainte si 964 dupa vaccinare) pentru a reprezenta intreaga structura a datelor scRNA-seq. (Fig. 5a). Aceste metacelule au fost apoi aplicate la inferenta si gruparea retelei de reglementare cu o singura celula (SCENIC)28,29 pentru a construi retelele de reglementare a genelor. Fluxul de lucru a produs o lista de 157 de reguloni, care a inclus factori de transcriptie si tintele lor directe. Activitatile Regulon au fost marcate folosind AUCell pentru a accesa imbogatirea medie a tuturor genelor apartinand fiecarui regulon din fiecare metacelula, precum si imbogatirea medie a genei regulon in toate cele 893 de metacelule inainte de vaccinare si 964 metacelule dupa vaccinare. Cei mai buni clasati (cei mai activi) au fost identificati opt reguloni reglati in sus si opt reguloni reglati in jos dupa vaccinare (Fig. 5b). Am selectat 3 + 3 reguloni tipici pentru a construi o retea de reglementare, asa cum este prezentat in Fig. 5c (Tabelul suplimentar S12). Reteaua a aratat doua grupuri distincte, unul este format din IRF2, STAT1 si STAT2, care au fost reglati in jos dupa vaccinare, iar celalalt, a continut RELB, NFKB2 si HIF1A, care au fost reglati in sus dupa inoculare. Termenii GO ai retelei reglate in sus sunt legati in principal de diferentierea, activarea limfocitelor si formarea centrului germinal, ceea ce sugereaza ca celulele T si celulele B au fost activate dupa vaccinare. In plus, semnalizarea NF-kB a fost, de asemenea, crescuta dupa vaccinare. Reteaua reglata in jos a fost imbogatita pentru multe cai legate de interferoni si secretia de citokine (Fig. 5d si tabelul suplimentar S13). Acest lucru a sugerat ca vaccinarea ar putea inhiba raspunsurile la interferon in sistemul imunitar periferic, prin reducerea activitatilor regulonilor STAT1, STAT2 si IRF2, despre care se credea ca sunt factori de transcriptie maestri care conduc semnalizarea interferonului de tip I si III30,31. Fig. 5: Identificarea regulonilor master si a retelelor lor de reglementare inainte si dupa vaccinare. o Vizualizare pentru metacelulele asemanatoare-structura-asociere pe datele originale scRNA-seq. Metacelulele au fost codificate cu culori in functie de adnotarile lor de tipul celulei. Datele originale scRNA-seq au fost codificate cu culori albastru si portocaliu pentru a reprezenta mostre inainte si, respectiv, dupa vaccinare. b Panourile de sus: rangul regulonilor din probe inainte (stanga) si dupa (dreapta) vaccinare, pe baza Scorului de specificitate Regulon (RSS). Panourile de jos: harta termica a activitatilor de regulon de top inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu) pe baza scorurilor AUCell. Numele regulonilor sunt de culoare (albastru/portocaliu) si codificate numeric (18). c Reteaua de reguloni si genele tinta ale acestora. Tabelul de mai jos a indicat proportia de gene din reguloni care au fost reglate in sus sau in jos dupa vaccinare. d Adnotarea functionala a genei si genele aferente inainte (albastru) si dupa vaccinare (portocaliu). e Prezentare schematica a experimentului. f Dupa tratamentul cu IFN-a/, PBMC de la voluntari dupa vaccinare au avut expresia redusa a genelor asociate cu raspunsurile la interferon de tip I in comparatie cu cele inainte de vaccinare. A fost utilizat testul Wilcoxon pereche. *P 0,05, n = 6. Imagine la dimensiune completa Pentru a confirma inhibarea indusa de vaccinare a raspunsurilor la interferon dezvaluite de scRNA-seq, am stimulat PBMC de la indivizi vaccinati inainte si la 28 de zile dupa vaccinarea cu IFN-/. Dupa 16 ore de cultura si 12 ore de stimulare, am folosit RT-qPCR pentru a masura expresia relativa a regulatorilor maestri IRF2, IRF7 si STAT2. STAT2 si IRF7 au fost reduse semnificativ dupa vaccinare, totusi IRF2 a aratat o tendinta de reglare descendenta (Fig. 5e, f). Analizele regulonului au indicat ca starile sistemului imunitar periferic dupa vaccinare au avut raspunsuri reduse la interferon de tip I, indicand abilitati antivirale generale atenuate la cel putin 28 de zile dupa prima inoculare. Raspunsuri inflamatorii induse de vaccinare in monocite Rapoarte recente au descris semnaturile de raspuns imun al gazdei conservate la infectiile virale respiratorii, si anume Semnatura Meta-Virus (MVS), care este, de asemenea, conservata in infectia cu SARS-CoV-232,33. Scorurile MVS mai mari sunt asociate cu infectia32,33. In total, 380 (158 pozitiv si 222 au contribuit negativ la scorurile MVS) din 396 (161 pozitiv si 235 au contribuit negativ) gene selectate pentru masurarea MVS au fost detectate in setul nostru de date. Pentru a investiga raspunsurile imune ale gazdei dupa vaccinarea cu SARS-CoV-2 inactivat, am separat seturile de gene pozitive si negative si am calculat scorurile MVS (Fig. 6a). Scorurile MVS au fost substantial mai mari dupa vaccinare (Fig. 6b, c), sugerand ca vaccinarea a imitat o infectie. Interesant este ca setul de gene pozitive MVS a fost exprimat predominant in monocite, in timp ce setul negativ in limfocite, indicand diferite raspunsuri imune specifice tipului de celule ar avea loc dupa vaccinare (fig. suplimentara S3a, b). Fig. 6: Monocitele au afisat scoruri MVS ridicate si cai corelate cu scorul MVS. o vizualizare UMAP colorata dupa scorurile MVS. b Scorurile MVS in probele pseudo-vrac care combina toate tipurile de celule au aratat o reglare in sus dupa vaccinare. c Diagrame cu casete care ilustreaza distributia scorului intre 11 tipuri majore de celule imune inainte si dupa vaccinare. d Harta termica a corelatiei dintre scorurile MVS si caile imbogatite ale genelor exprimate diferential inainte si dupa vaccinare. Imagine la dimensiune completa Pentru a investiga ce cai au fost asociate cu setul de gene MVS-pozitiv si cu setul de gene MVS-negativ, am calculat corelatia Spearman intre scorurile seturilor de gene MVS si am identificat anterior cai imbogatite diferential folosind datele noastre scRNA-seq (Fig. 6d). Calea cea mai puternic corelata cu scorul MVS si setul MVS-pozitiv a fost Semnalizarea raspunsului inflamator, care a fost suprareglata in mod izbitor in monocite dupa vaccinare, impreuna cu CD14, FPR1, C5AR1, NAMPT, NLRP3, CDKN1A si IFNGR2. Intrucat, setul negativ MVS a corelat bine cu semnatura citotoxicitatii, reprezentata de expresia NKG7, CCL4, CST7, PRF1, GZMA, GZMB, IFNG si CCL3, a scazut semnificativ in multe subtipuri de celule T, dar nu si celule NK dupa vaccinare (suplimentar Fig. S3c). Abstract Aceasta clinica a folosit testul cardiac PULS (Predictive Health Diagnostics Co., Irvine, CA), o masuratoare utilizata clinic a mai multor biomarkeri proteici, care genereaza un scor care prezice riscul pe 5 ani (procent de sansa) a unui nou sindrom coronarian acut (SCA). ) numit Scorul PULS. Scorul se bazeaza pe modificari de la norma biomarkerilor inflamatori ai mai multor proteine, inclusiv IL-16, o citokina proinflamatoare, Fas solubil, un inductor al apoptozei si factorul de crestere a hepatocitelor (HGF) care serveste ca marker pentru chemotaxia celulelor T in epiteliul si tesutul cardiac, printre alti markeri. Inaltimea peste norma creste scorul PULS, in timp ce scaderea sub norma scade scorul PULS. Scorul PULS a fost masurat la fiecare 3-6 luni in populatia noastra de pacienti timp de 8 ani. Recent, odata cu aparitia vaccinurilor ARNm COVID 19 (vac) de la Moderna si Pfizer, am urmarit modificarile scorului PULS si trei dintre markerii inflamatori pe care ii masoara la toti pacientii nostri care au primit consecutiv aceste vaccinuri. Acest raport rezuma aceste rezultate. Un total de 566 de persoane, cu varsta cuprinsa intre 28 si 97 de ani, raportul M:F 1:1, observate intr-o practica de cardiologie preventiva, au avut un test PULS programat anterior efectuat intre 2 si 10 saptamani dupa a doua vaccinare cu mRNA COVID si a fost comparat cu testul PULS al pacientului. desenat cu 3 pana la 5 luni inainte de filmare. Scorul PULS si modificarile markerilor inflamatori ale fiecarui pacient vac au fost comparate cu scorul PULS pre-vac, servind astfel drept propriul control. Nu a fost facuta nicio comparatie cu pacientii nevaccinati sau cu pacientii tratati cu alte vaccinuri. Nivelul de baza IL-16 a crescut de la 35+/-20 peste norma la 82 +/- 75 peste norma post-vac; sFas a crescut de la 22+/- 15 peste norma la 46+/-24 peste norma post vac; HGF a crescut de la 42+/-12 peste norma la 86+/-31 peste norma post vac. Aceste modificari au dus la o crestere a scorului PULS pre-vac de 11% risc SCA la 5 ani la un scor PULS post-vac de un risc SCA de 25% estimat la 5 ani, pe baza datelor care nu au fost validate la aceasta populatie. Nu s-a facut nicio comparatie statistica in acest studiu observational. In concluzie, vacurile ARNm cresc numeric (dar nu testati statistic) markerii IL-16, Fas si HGF, toti markeri descrisi anterior de altii pentru a denota inflamatia la nivelul endoteliului si infiltrarea celulelor T a muschiului cardiac, intr-o serie consecutiva de o singura populatie de pacienti clinici care primeste vaccinuri ARNm fara un grup de control. Puncte cheie Intrebare Care sunt caracteristicile clinice si rezultatele pacientilor cu tromboza sinusala venoasa cerebrala cu sindrom de trombocitopenie dupa vaccinarea SARS-CoV-2? Constatari In acest studiu de cohorta pe 116 pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 78 (67,2%) au prezentat tromboza cu sindrom trombocitopenie. Pacientii cu tromboza cu sindrom de trombocitopenie au fost frecvent in coma la prezentare (24%) si au prezentat adesea hemoragie intracerebrala (68%) si tromboembolism concomitent (36%), iar 47% au murit in timpul spitalizarii. Semnificatie Pacientii cu tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care au indeplinit criteriile pentru tromboza cu sindrom de trombocitopenie au avut un profil clinic distinct si o rata ridicata a mortalitatii. Abstract Importanta Tromboza cu sindrom de trombocitopenie (TTS) a fost raportata dupa vaccinarea cu vaccinurile SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCov-19 (Oxford-AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). Obiectiv Sa descrie caracteristicile clinice si rezultatul pacientilor cu tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) dupa vaccinarea SARS-CoV-2 cu si fara TTS. Design, cadru si participanti Acest studiu de cohorta a folosit date dintr-un registru international de pacienti consecutivi cu CVST in 28 de zile de la vaccinarea SARS-CoV-2 inclusa intre 29 martie si 18 iunie 2021, de la 81 de spitale din 19 tari. Pentru referinta, datele de la pacientii cu CVST intre 2015 si 2018 au fost derivate dintr-un registru international existent. Caracteristicile clinice si rata mortalitatii au fost descrise pentru adultii cu (1) CVST in contextul trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccinul SARS-CoV-2, (2) CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care nu indeplinesc criteriile pentru TTS si (3) ) CVST fara legatura cu vaccinarea SARS-CoV-2. Expuneri Pacientii au fost clasificati ca avand TTS daca au avut trombocitopenie de debut fara expunere recenta la heparina, in conformitate cu criteriile intermediare ale Brighton Collaboration. Principalele rezultate si masuri Caracteristici clinice si rata mortalitatii. Rezultate Din 116 pacienti cu CVST postvaccinare, 78 (67,2%) aveau TTS, dintre care 76 fusesera vaccinati cu ChAdOx1 nCov-19; 38 (32,8%) nu au avut nicio indicatie de TTS. Grupul de control a inclus 207 pacienti cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Un total de 63 din 78 (81%), 30 din 38 (79%) si, respectiv, 145 din 207 (70,0%) pacienti erau femei, iar varsta medie (SD) a fost de 45 (14), 55 (20). ), si, respectiv, 42 (16) ani. Tromboembolismul concomitent a aparut la 25 din 70 de pacienti (36%) din grupul TTS, 2 din 35 (6%) din grupul fara TTS si 10 din 206 (4,9%) din grupul de control, iar ratele mortalitatii in spital au fost 47% (36 din 76; 95% CI, 37-58), 5% (2 din 37; 95% CI, 1-18), respectiv 3,9% (8 din 207; 95% CI, 2,0-7,4), respectiv . Rata mortalitatii a fost de 61% (14 din 23) in randul pacientilor din grupul TTS diagnosticati inainte ca afectiunea sa atraga atentia comunitatii stiintifice si de 42% (22 din 53) in randul pacientilor diagnosticati mai tarziu. Concluzii si relevanta In acest studiu de cohorta de pacienti cu CVST, s-a observat un profil clinic distinct si o rata ridicata a mortalitatii la pacientii care indeplinesc criteriile pentru TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Introducere Rapoarte de tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) si alte tromboze la locuri neobisnuite in combinatie cu trombocitopenie care au aparut in 4 pana la 28 de zile de la vaccinare cu vaccinurile SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCov-19 (Oxford-AstraZeneca) si Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) au determinat mai multe tari sa restrictioneze utilizarea acestor vaccinuri, in special la pacientii mai tineri.1-5 Asemanarile dintre sindromul clinic raportat la acesti pacienti si trombocitopenia spontana indusa de heparina6 i-au determinat pe investigatori la identificarea bolilor circulante. anticorpi cu factor 4 de activare a trombocitelor (PF4) la multi dintre acesti pacienti. Afectiunea a fost numita trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin.1 Pentru a identifica cazurile si a promova cercetarile menite sa confirme daca aceasta afectiune este intr-adevar legata de vaccinare, Brighton Collaboration a propus o definitie a trombozei cu sindromul trombocitopeniei (TTS), care se bazeaza pe dovezi de tromboza si trombocitopenie de debut fara expunere recenta cunoscuta la heparina.7 Pentru a obtine o perspectiva mai buna asupra caracteristicilor clinice si a rezultatelor pacientilor cu CVST cu TTS (CVST-TTS), am initiat un registru international de pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2. Am emis ipoteza ca pacientii cu CVST-TTS ar avea caracteristici clinice distincte si un prognostic mai rau, in timp ce pacientii cu CVST postvaccinare fara TTS ar avea un profil clinic asemanator cu cel al pacientilor cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Metode Selectarea pacientului Raportam rezultatele unui studiu bazat pe registru pe pacienti adulti diagnosticati cu CVST dupa vaccinarea cu orice vaccin SARS-CoV-2. Au fost inclusi pacientii cu CVST cu debut de simptome in decurs de 28 de zile de la vaccinarea SARS-CoV-2. Prin consortiul international de tromboza venoasa cerebrala existent8,9 am cerut medicilor sa disemineze aceasta initiativa de cercetare in cadrul retelelor nationale si internationale de ingrijire a accidentului vascular cerebral. Studiul a fost aprobat de Academia Europeana de Neurologie si Organizatia Europeana de AVC. Investigatorii participanti au fost rugati sa raporteze pacientii consecutivi cu CVST postvaccinare din spitalul lor. Comitetul de evaluare etica al UMC din Amsterdam a renuntat la aprobarea formala pentru acest studiu observational. Fiecare centru a fost responsabil pentru obtinerea permisiunii adecvate din partea autoritatilor locale pentru participarea la studii si pentru obtinerea consimtamantului informat pentru utilizarea datelor de ingrijire pseudonimizate, daca acest lucru este impus de legislatia nationala si de regulamentul spitalicesc. Am colectat date de la un total de 81 de spitale din 19 tari. Datele au fost colectate in perioada 29 martie - 18 iunie 2021 si au inclus atat pacienti inrolati prospectiv, cat si retrospectiv. Toti pacientii inclusi au fost diagnosticati cu CVST intre 30 ianuarie si 14 iunie 2021. In conformitate cu definitia de caz intermediara de nivel 1 de colaborare Brighton a TTS (versiunea 10.16.2; 18 mai 2021), 7 pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au fost clasificati ca avand TTS daca au indeplinit toate urmatoarele criterii: (1) tromboza confirmata, (2) trombocitopenie cu debut nou si (3) expunere recenta cunoscuta la heparina. Ne referim la grupul de pacienti clasificati ca avand TTS ca grup TTS si pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2 care au fost clasificati ca neavand TTS ca grup fara TTS. Grupul de control a fost format din pacienti adulti diagnosticati cu CVST inainte de pandemia COVID-19, care au fost inclusi in registrul Consortiului International de Tromboza Venoasa Cerebala intre 2 ianuarie 2015 si 24 februarie 2018, din 6 spitale din Finlanda, Tarile de Jos, Elvetia , Mexic, Iran si Costa Rica. Toate aceste centre sunt spitale tertiare cu experienta in managementul pacientilor cu CVST. Fiecare spital a avut permisiunea de la consiliul lor de evaluare etica pentru colectarea datelor observationale si a obtinut consimtamantul informat scris pentru utilizarea datelor de ingrijire pseudonimizate, daca este necesar in conformitate cu legile nationale aplicabile. Acest studiu a urmat ghidul de raportare Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). Colectarea datelor si definitii Un formular de raportare de caz standardizat a fost utilizat pentru a colecta informatii detaliate despre caracteristicile demografice, factorii de risc CVST, manifestarile clinice, caracteristicile de laborator si imagistice, tratament si rezultat atat in grupurile de vaccinare post-SARS-CoV-2, cat si in grupul de control. Detaliile de vaccinare au fost colectate pentru grupul CVST de vaccinare post-SARS-CoV-2. In ambele grupuri, CVST a trebuit sa fie confirmat prin venografie tomografica computerizata, imagistica prin rezonanta magnetica, venografie prin rezonanta magnetica, angiografie cu cateter sau autopsie, in conformitate cu ghidurile internationale.10,11 Sexul pacientilor si, pentru perioada post-SARS-CoV- 2 registrul de vaccinare, rasa au fost raportate in fisa de raportare a cazului de catre anchetatorul local. Cursa participantilor a fost observata de anchetatori. Factorii de risc CVST au inclus utilizarea contraceptivelor orale, utilizarea terapiei hormonale, sarcina, nasterea recenta (cu pana la 12 saptamani inainte de diagnosticul CVST), cancer, infectie concomitenta, tromboembolism anterioara si trombofilie cunoscuta. Trombocitopenia a fost definita ca un numar de trombocite mai mic de 150 103/L (pentru a se transforma in 109 pe litru, inmultit cu 1) si a fost clasificata in continuare in usoara (100 pana la 150 103/L), moderata (50 pana la 100 103/L), sau severa (mai putin de 50 103/L).12 Hemoragia intracerebrala a fost definita ca infarct hemoragic sau hematom intracerebral. Rezultatul functional la externarea din spital in randul pacientilor dupa vaccinarea SARS-CoV-2 a fost evaluat utilizand Scala Rankin modificata.13 Analize statistice Nu am efectuat un calcul a priori al puterii, dar am folosit datele tuturor pacientilor inclusi in studiu pana la 18 iunie 2021. Pentru analiza primara, am folosit statistici descriptive pentru a descrie caracteristicile celor 3 grupuri (TTS, fara TTS si control). ). Este raportat numarul de valori lipsa pentru fiecare variabila. In analizele secundare exploratorii, am calculat IC de 95% utilizand metoda Wilson pentru frecventele tromboembolismului venos concomitent, sangerari majore noi in timpul internarii si mortalitatea la externarea in fiecare dintre cele 3 grupuri. Pentru a compara mortalitatea la externarea din spital intre pacientii din grupul TTS si grupul de control, am calculat odds ratios (OR) neajustate si ajustate in functie de varsta si sex cu CI de 95% utilizand regresia logistica. Pentru aceasta analiza specifica, am exclus pacientii din grupul TTS care erau inca internati in spital la momentul analizei. Datele privind varsta, sexul si mortalitatea la externare au fost altfel complete in ambele grupuri, iar varsta a avut o asociere liniara cu log (odds[mortality]). Intr-o analiza secundara descriptiva, raportam detaliile tratamentului si rezultatul pacientilor cu CVST-TTS diagnosticati inainte si dupa 19 martie 2021, care este data la care comunitatea stiintifica a luat cunostinta de acest nou sindrom si au fost vehiculate sugestii de tratament. Rezultate Din 123 de pacienti raportati cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 7 au fost exclusi: 3 pacienti au fost raportati in dublu exemplar, 2 au avut debutul simptomelor CVST la mai mult de 28 de zile dupa vaccinare si 2 au avut debutul simptomelor CVST inainte de vaccinare (Figura). Astfel, am inclus 116 pacienti cu CVST postvaccinare, diagnosticati in perioada 30 ianuarie 14 iunie 2021. In total, 96 de pacienti (82,8%) au fost vaccinati cu ChAdOx1 nCov-19, 16 (13,8%) cu BNT162b2 (Pfizer/BioNTech), 2 (1,7%) cu CoronaVac (Sinovac), 1 (0,9%) cu Ad26.COV2.S si 1 (0,9%) cu ARNm-1273 (Moderna). Grupul de control pre-COVID-19 a fost format din 207 pacienti. Distributia pacientilor pe tara este furnizata in eTabelele 1 si 2 din supliment. Dintre cei 116 pacienti cu CVST dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 78 (67,2%) au indeplinit criteriile Brighton pentru TTS. In grupul de control, 2 pacienti (1,0%) au avut trombocitopenie de debut fara expunere recenta la heparina si, prin urmare, ar fi indeplinit criteriile pentru TTS. La ambii pacienti, trombocitopenia s-a datorat infectiei. Dintre cei 78 de pacienti cu TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2, 76 (97%) au primit ChAdOx1 nCov-19, 1 (1%) a primit Ad26.COV2.S si 1 (1%) a primit BNT162b2. Un pacient a dezvoltat CVST-TTS dupa a doua vaccinare ChAdOx1 nCov-19. Pacientul care a primit BNT162b2 a prezentat o trombocitopenie usoara (numar de trombocite de 148 103/L) si a avut o explicatie alternativa pentru trombocitopenie (utilizarea ciclosporinei). Doi pacienti care au primit ChAdOx1 nCov-19 au avut, de asemenea, o explicatie alternativa pentru trombocitopenie (suspectarea bolii Behcet [numar initial de trombocite de 90 103/L] si suspectarea sindromului de anticorpi antifosfolipidici [numarul initial de trombocite de 47 103/L]). Timpul mediu (IQR) de la vaccinare pana la aparitia simptomelor CVST a fost de 9 (7-10) zile in grupul TTS si de 7 (3-16) zile in grupul fara TTS (Tabelul 1). Numarul median de trombocite (IQR) la internarea in spital in randul pacientilor cu CVST-TTS postvaccinare a fost de 45 (25-71) 103/L. Un total de 3 din 78 de pacienti (4%) s-au prezentat cu un numar normal de trombocite si au dezvoltat trombocitopenie in timpul internarii, 2 (3%) s-au prezentat cu trombocitopenie usoara, 30 (38%) cu trombocitopenie moderata si 43 (55%) cu trombocitopenie severa. trombocitopenie. Detalii despre cei 5 pacienti cu CVST-TTS cu numar de trombocite normal sau usor scazut la prezentare sunt furnizate in tabelul 3 din supliment. Nadirul median al numarului de trombocite (IQR) in grupul TTS a fost de 30 (14-53) 103/L. Anticorpii PF4 au fost masurati la 69 de pacienti cu TTS, dintre care 63 (91%) au fost testati pozitivi (62 din 67 [93%] dupa ChAdOx1 nCov-19; 1 din 1 dupa Ad26.COV2.S; si 0 din 1 dupa BNT162b2) . Dintre cei 6 pacienti cu rezultate negative ale testului de anticorpi PF4, 3 au fost testati cu un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) si 3 cu un test rapid. Rezultatele testelor de activare a trombocitelor au fost pozitive la toti cei 36 de pacienti testati (35 dupa ChAdOx1 nCov-19 si 1 dupa Ad26.COV2.S). Caracteristicile initiale pentru cei din grupurile TTS, fara TTS si de control sunt prezentate in Tabelul 2. In TTS, fara TTS si grupurile de control, un factor de risc conventional CVST a fost identificat la 19 (24%), 16 (42%). si, respectiv, 110 (64,0%) pacienti. Un pacient din grupul TTS si 1 din grupul fara TTS a dezvoltat o infectie cu COVID-19 dupa vaccinare. In grupul TTS, 7 pacienti (9%) s-au prezentat cu petesii, 2 (3%) cu purpura si 4 (5%) cu sangerare a mucoasei. Hemoragia intracerebrala la momentul initial a fost prezenta la 53 de pacienti (68%) din grupul TTS. Tratamentul anticoagulant a fost initiat la 67 de pacienti cu TTS (86%) (Tabelul 3). Tratamentul cu heparina a fost initiat la 30 de pacienti (38%) din grupul TTS si 32 (84%) din grupul fara TTS, in timp ce anticoagulantele nonheparinice au fost incepute la 37 (47%) din grupul TTS si la 6 (16%) din grupul fara TTS (eTabelul 4 din supliment). In grupul TTS, 52 de pacienti (67%) au primit terapie de imunomodulare, cel mai adesea imunoglobuline intravenoase (47 [60%]). Dintre pacientii cu STT, 60 (81%) au fost internati in sectia de terapie intensiva, 16 (21%) au suferit tratament endovascular si 23 (30%) hemicraniectomie decompresiva, fata de 8 (21%), 1 (3%). si 1 (3%), respectiv, in grupul fara TTS si 32 (17,9%), 1 (0,5%) si 10 (4,8%) in grupul de control. Un total de 25 de pacienti (36%; 95% CI, 26-47) in grupul TTS, 2 (6%; 95% CI, 2-19) in grupul fara TTS si 10 (4,9%; 95% CI, 2-19). , 2,7-8,7) in grupul de control au avut tromboembolism concomitent in plus fata de CVST (Tabelul 3). O noua complicatie majora de sangerare in timpul internarii in spital a aparut la 9 pacienti (12%; 95% CI, 6-21) din grupul TTS, 3 (8%; 95% CI, 2-21) in grupul fara TTS si 9. (4,4%; 95% CI, 2,3-8,1) in grupul de control. La momentul analizei, 76 de pacienti (97%) din grupul TTS si 37 (97%) din grupul fara TTS fusesera externati din spital sau decedasera. Mortalitatea in spital a fost de 47% (36 din 76; 95% CI, 37-58) in grupul TTS si 3,9% (8 din 207; 95% CI, 2,0-7,4) in grupul de control (OR neajustat, 22); 95% IC, 10-52; OR ajustat in functie de varsta si sex, 46; 95% IC, 15-147). Rata mortalitatii in spital in grupul fara TTS a fost de 5% (2 din 37; 95% CI, 1-18). Toate decesele din grupul TTS s-au datorat herniei cerebrale. In cadrul grupului TTS, rata mortalitatii in randul pacientilor care au primit heparina ca prim tratament anticoagulant a fost de 41% (12 din 29). Rata mortalitatii la pacientii cu CVST-TTS tratati cu imunoglobuline intravenoase a fost de 28% (13 din 46). Timpul median (IQR) de la internarea la spital pana la deces a fost de 2 (1-4) zile. Gama completa a scorurilor Scalei Rankin modificate la externare in randul pacientilor din TTS si niciun grup TTS este descris in eFigura din supliment. Inainte de 19 martie 2021, cand comunitatea stiintifica a luat cunostinta de acest nou sindrom, 8 din 23 de pacienti cu CVST-TTS (35%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase si 17 din 23 (74%) cu heparina (Tabelul 4) . Dupa 19 martie 2021, 39 din 55 de pacienti (71%) si 13 din 55 (24%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase si, respectiv, heparina. Rata mortalitatii in spital a pacientilor cu CVST-TTS inainte si dupa 19 martie 2021 a fost de 14 din 23 (61%) si, respectiv, 22 din 53 (42%). Discutie In acest studiu, pacientii cu CVST dupa vaccinarea recenta SARS-CoV-2 care au indeplinit criteriile pentru TTS au avut un profil clinic sever, cu rate ridicate de coma si hemoragie intracerebrala la prezentare, rate ridicate de tromboembolism concomitent si deces din cauza herniei cerebrale. apar la aproximativ jumatate din toti pacientii. Acest profil clinic a fost diferit atat de pacientii cu CVST postvaccinare care nu indeplineau criteriile pentru TTS, cat si de un grup de control de pacienti cu CVST dinainte de pandemia COVID-19. Riscul de deces ajustat in functie de varsta si sex a fost mai mare pentru pacientii cu CVST-TTS decat pentru pacientii de control cu CVST. In schimb, pacientii cu CVST postvaccinare care nu au indeplinit criteriile TTS au fost in mare masura similari cu cei din grupul de control atat in ceea ce priveste manifestarile clinice, cat si rezultatul. Constatarile actuale sustin utilitatea definitiei de caz intermediare pentru TTS din Brighton Collaboration in scopul identificarii cazurilor.7 Cu toate acestea, este important de retinut ca 3 pacienti cu TTS din studiul nostru au avut un numar normal de trombocite la momentul initial si au dezvoltat trombocitopenie numai in timpul internare in spital. Doi dintre acesti pacienti au fost, de asemenea, pozitivi pentru anticorpi PF4, in timp ce acest lucru nu a fost testat cu ELISA la al treilea pacient. Pe de alta parte, in timp ce definitia cazului Brighton utilizeaza o limita a numarului de trombocite de 150 103/L, 73 din 78 de pacienti (94%) din acest studiu au avut un numar initial de trombocite mai mic de 100 103/L. Pozitivitatea pentru anticorpii PF4 a fost, de asemenea, mare in grupul TTS (63 din 69 de pacienti testati [91%]). Dupa cum sa mentionat si in rapoartele anterioare1, o mica minoritate de pacienti (3 in studiul nostru) care indeplineau criteriile pentru TTS au fost testati negativ pentru anticorpi PF4, in ciuda utilizarii unui test ELISA. Cu toate acestea, s-a constatat ca sensibilitatea diferitelor teste ELISA PF4 variaza.14 In conformitate cu rapoartele anterioare, 1,2 majoritatea pacientilor care indeplineau criteriile pentru TTS s-au prezentat dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCov-19. Un pacient care a indeplinit criteriile pentru TTS a prezentat dupa vaccinarea cu Ad26.COV2.S si 1 dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul cu TTS dupa vaccinarea BNT162b2 avea totusi o trombocitopenie usoara pentru care s-a gasit o explicatie alternativa si rezultate negative la testul de anticorpi PF4. Ca urmare, in timp ce acest pacient a indeplinit criteriile de diagnostic pentru TTS, este putin probabila o relatie cauzala cu vaccinul BNT162b2. Intrucat criteriile Brighton Collaboration for TTS sunt concepute pentru identificarea cazurilor si in scopuri de supraveghere, este de asteptat ca unele cazuri de TTS sa nu corespunda trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccin, asa cum este exemplificat prin faptul ca 1% dintre pacientii din grupul de control grupul a indeplinit, de asemenea, criteriile pentru TTS. Jumatate dintre pacientii cu CVST-TTS au murit in acest studiu. In timp ce proportia de pacienti tratati cu hemicraniectomie decompresiva si interventie endovasculara a fost mare, cativa pacienti cu TTS nu au primit tratament medical conform recomandarilor actuale pentru aceasta afectiune, si anume utilizarea anticoagulantelor nonheparinice si a imunoglobulinelor intravenoase15-17. in special in randul pacientilor diagnosticati inainte de 19 martie 2021, cand sindromul a fost adus pentru prima data in atentie larga. Rata mortalitatii parea a fi mai mica in cazurile CVST-TTS dupa 19 martie 2021; cu toate acestea, avand in vedere dimensiunea mica a esantionului si incapacitatea de a ajusta in mod corespunzator pentru variabilele de confuzie, nu am putut evalua daca rezultatul s-a imbunatatit cu adevarat odata cu evolutia tratamentului care vizeaza in mod specific TTS. De remarcat, chiar daca rata mortalitatii s-a imbunatatit dupa implementarea ghidurilor de tratament, aceasta a persistat sa fie foarte ridicata in cazuri mai recente, evidentiind necesitatea unor studii suplimentare pentru a imbunatati recunoasterea si a determina tratamentul optim al CVST-TTS. Desi CVST-TTS este in mod clar o afectiune grava, este important de retinut ca studiul nostru nu a avut ca scop sa determine daca riscurile oricarui vaccin SARS-CoV-2 depasesc beneficiile. Numitorul persoanelor care au primit fiecare dintre vaccinurile SARS-CoV-2 este necunoscut si, prin urmare, nu am putut determina riscul absolut de CVST-TTS dupa vaccinare. COVID-19 este asociat cu un risc substantial de spitalizare si deces, precum si cu un risc crescut de evenimente trombotice, inclusiv accident vascular cerebral ischemic si CVST.18-20 De notat, un studiu a constatat ca pacientii spitalizati pentru COVID-19 au un risc mai mare de dezvolta CVST decat persoanele vaccinate impotriva SARS-CoV-2.21 Puncte tari si limitari Acest studiu are o serie de puncte forte. Din cunostintele noastre, acesta este cel mai mare registru de CVST post-vaccinare SARS-CoV-2 descris pana in prezent si include informatii detaliate despre factorii de risc, manifestarile clinice si imagistica ale CVST. Reteaua de centre de AVC care a fost recrutata pentru acest proiect are o acoperire geografica larga si am colectat cazuri consecutive, indiferent de tipul de vaccin sau numarul de trombocite. Acest lucru este crucial pentru a garanta o privire de ansamblu a spectrului complet de cazuri posibil legate de vaccinarea SARS-CoV-2. Acest lucru este important pentru a evita ipotezele timpurii cu privire la profilul clinic asteptat al CVST in contextul trombocitopeniei trombotice imune induse de vaccinul SARS-CoV-2, care ar putea duce la rationament circular. De asemenea, am inclus un grup mare de control de cazuri istorice neexpuse. Colectarea datelor a fost standardizata, iar informatiile despre testarea SARS-CoV-2 si anticorpii PF4 au fost disponibile la o proportie mare de pacienti. Studiul are mai multe limitari. In primul rand, lipsa adjudecarii centrale a diagnosticului CVST si a masurilor de rezultat al studiului este o posibila sursa de imprecizie si partinire, desi ne-am concentrat analiza in principal pe punctele finale dificile, cum ar fi mortalitatea. In al doilea rand, informatiile au fost disponibile numai pana la externarea din spital, excluzand evaluarea consecintelor pe termen lung ale CVST-TTS, care ar trebui sa fie in centrul studiilor viitoare. In al treilea rand, trebuie luate in considerare diferentele dintre pacientii cu CVST postvaccinare si grupul de control istoric. De exemplu, multe tari au folosit diferite vaccinuri SARS-CoV-2 pentru diferite grupuri de varsta, iar femeile insarcinate au fost partial excluse de la vaccinarea SARS-CoV-2 la momentul recrutarii studiului. In plus, cohorta CVST postvaccinare a inclus pacienti din tari care nu sunt incluse in grupul de control istoric, fiecare avand propriul context unic de ingrijire a sanatatii. Din pacate, dimensiunea limitata a esantionului ne-a impiedicat sa efectuam o analiza secundara comparand doar cazuri din tari similare. In al patrulea rand, desi am colectat informatii detaliate despre abordarea tratamentului, dimensiunea esantionului si designul observational al studiului limiteaza concluziile privind contributia fiecarei abordari specifice la prognostic. Concluzii In acest studiu de cohorta de pacienti cu CVST, cei cu CVST-TTS dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au avut un profil clinic distinct de pacientii cu CVST inainte de pandemia COVID-19, cu rate ridicate de coma si hemoragie intracerebrala si o rata de mortalitate ridicata. . In schimb, pacientii cu CVST post-vaccinare SARS-CoV-2 care nu au indeplinit criteriile pentru TTS pareau sa aiba o prezentare clinica si un prognostic similar cu pacientii cu CVST inainte de pandemia COVID-19. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 13 august 2021. Publicat online: 28 septembrie 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.3619 Autor corespondent: Jonathan M. Coutinho, MD, PhD, Departamentul de Neurologie, Centrul Medical al Universitatii din Amsterdam, Locatia AMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Tarile de Jos (j.coutinho@amsterdamumc.nl). Contributii ale autorului: Dr. Sanchez van Kammen si van de Munckhof au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Doctorii Sanchez van Kammen si Aguiar de Sousa au contribuit in mod egal in calitate de co-primi autori, iar doctorii Arnold si Coutinho au contribuit in mod egal ca co-ultim autori. Concept si design de studiu: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Middeldorp, Levi, Field, Tatlisumak, Ferro, Arnold, Coutinho, Vuillier, dOnofrio, Cotelli, Arslan. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Poli, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, van Haaps, Ciccone, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Mansour, Barboza, Field, Tsivgoulis , Nagel, Lindgren, Tatlisumak, Jood, Putaala, Ferro, Arnold, Coutinho, A. Sharma, Elkady, Negro, Gunther, Gutschalk, Buture, Paiva Nunes, Tiede, Puthuppallil Philip, Mengel, Medina, Hellstrom Vogel, Tawa, Aujayeb, Casolla, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Vayne, Legault, Pfrepper, Tracol, Soriano, Guisado-Alonso, Bougon, Zimatore, Michalski, Blacquiere, Johansson, Cuadrado-Godia, De Maistre, Carrera, Bonneville, Giammello, Bode, d Onofrio, Grillo, Cotton, Caparros, Puy, Maier, Gulli, Frisullo, Polkinghorne, Franchineau, Cangur, Katzberg, Sibon, Baharoglu, Brar, Payen, Burrow, Fernandes, Schouten, Zimmermann, Althaus, Garambois, Derex, Humbertjean, Lebrato Hernandez, Kellermair, Morin Martin, Petruzzellis, Dubois, Carvalho, Wittstock, Miranda, Skjelland , Bandettini di Poggio, Scholz, Raposo, Kruyt, Huet, P. Sharma, Candelaresi, Reiner, Vieira, Kahnis, Acampora, Kern, Leker, Murphy, Coutts, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Gattringer , Bartsch, Kleinig, Dizonno. Redactarea manuscrisului: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, Heldner, Barboza, Coutinho, A. Sharma, Hellstrom Vogel, Tawa, Zimatore, Bonneville, dOnofrio, Cotton, Brar, Humbertjean, Cotelli, Scholz, Arslan. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Aguiar de Sousa, Poli, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, van Haaps, Ciccone, Middeldorp, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Mansour, Barboza, Field, Tsivgoulis, Nagel, Lindgren, Tatlisumak, Jood, Putaala, Ferro, Arnold, Coutinho, Elkady, Negro, Gunther, Gutschalk, Buture, Paiva Nunes, Tiede, Puthuppallil Philip, Mengel, Medina, Aujayeb, Casolla, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Vayne, Legault, Pfrepper, Tracol, Soriano, Guisado-Alonso, Bougon, Michalski, Blacquiere, Johansson, Cuadrado-Godia, De Maistre, Carrera, Vuillier, Giammello, Bode, d'Onofrio, Grillo, Caparros, Puy, Maier, Gulli , Frisullo, Polkinghorne, Franchineau, Cangur, Katzberg, Sibon, Baharoglu, Payen, Burrow, Fernandes, Schouten, Zimmermann, Althaus, Garambois, Derex, Lebrato Hernandez, Kellermair, Morin Martin, Petruzzellis, Cotelli, Dubois, Carvalho, Wittstock, , Skjelland, Bandettini di Poggio, Raposo, Kruyt, Huet, P. Sh arma, Candelaresi, Reiner, Vieira, Kahnis, Acampora, Kern, Leker, Murphy, Coutts, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Gattringer, Bartsch, Kleinig, Dizonno. Analiza statistica: Sanchez van Kammen, Aguiar de Sousa, van Haaps, Aujayeb. Finantare obtinuta: Cordonnier, Tiede, Buck, Vuillier, Humbertjean. Suport administrativ, tehnic sau material: Sanchez van Kammen, Cordonnier, Heldner, van de Munckhof, Krzywicka, Levi, Silvis, Barboza, Field, Tatlisumak, Putaala, Ferro, Buture, Tiede, Aujayeb, Buck, Zanferrari, Garcia-Esperon, Pfrepper, Michalski, Carrera, Bode, d'Onofrio, Cotton, Baharoglu, Burrow, Schouten, Zimmermann, Althaus, Cotelli, Carvalho, Miranda, Skjelland, P. Sharma, Candelaresi, Kern, Murphy, S. Sharma, Schonenberger, Bal, Susen, Cox, Geeraerts, Dizonno, Arslan. Supraveghere studii: Ciccone, Levi, Kremer Hovinga, Silvis, Hiltunen, Putaala, Arnold, Coutinho, Tiede, Medina, Zimatore, De Maistre, dOnofrio, Frisullo, Morin Martin, Bandettini di Poggio, Acampora, Geeraerts, Bartsch. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Aguiar de Sousa a primit sprijin de calatorie de la Boehringer Ingelheim si taxe personale pentru participarea la consiliul consultativ de la AstraZeneca. Dr. Poli a primit taxe personale de la AstraZeneca, Werfen, Portola, Bristol Myers Squibb/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo si Bayer; granturi de la Ministerul Federal German al Educatiei si Cercetarii (procesul randomizat REVISION), Fondul de inovare al Comitetului mixt federal german (proiectul APCES), Daiichi Sankyo (studiu SPOCT-DOAC 1), Bristol Myers Squibb/Pfizer (procesul randomizat ATTICUS) si Union (trial randomizat PROOF); si sprijin nefinanciar din partea Werfen si Boehringer Ingelheim (studiu randomizat REVISION). Dr. Cordonnier a primit onorari de vorbitor de la Boehringer Ingelheim, taxe personale pentru participarea la consiliul consultativ de la AstraZeneca si Biogen si taxe personale pentru participarea la comitetul de conducere de la Biogen si Bristol Myers Squibb. Dr. Heldner a primit granturi de la Fundatia Elvetiana pentru Inima si Fundatia Bangerter; suport de calatorie de la Bayer; taxe personale pentru participarea la comitetul de monitorizare a sigurantei datelor sau la comitetul consultativ de la Amgen; si este membru al Consiliului Director al Organizatiei Europene pentru AVC si al Comitetului de Educatie al Organizatiei Europene pentru AVC. Dr. Krzywicka a primit sprijin de calatorie de la Amgen. Dr. Middeldorp a primit granturi de la Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim si Daiichi Sankyo platite institutiei sale si taxe personale de la Bayer, Bristol Myers Squibb/Pfizer, Boehringer Ingelheim, AbbVie, Portola/Alexion si Daiichi Sankyo au platit institutiei sale. Dr. Kremer Hovinga a primit granturi de la Baxalta, precum si taxe personale platite institutiei sale de la Shire, Ablynx, Roche, Sobi si Oficiul Federal Elvetian de Sanatate Publica. Dr. Barboza a primit plati sau onorari de la Abbott, Pfizer, Roche si Bayer. Dr Field a primit granturi si sprijin nefinanciar de la Bayer Canada, precum si taxe personale de la Servier. Dr Nagel a primit taxe personale de la Brainomix, Boehringer Ingelheim si Pfizer. Dr. Lindgren a primit granturi de la Societatea Neurologica Suedeza Academica, Fundatia Elsa si Gustav Lindh, Fundatia Per Olof Ahl si Fundatia Ulla Amlov. Dr. Tatlisumak a primit taxe personale de la Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb si Portola Pharmaceuticals. Dr Putaala a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Bayer, Herantis Pharma si Abbott si detine actiuni la Vital Signum. Dr. Ferro a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Bayer si Daiichi Sankyo, precum si granturi de la Bayer. Dr. Arnold a primit taxe personale de la AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Covidien, Daiichi Sankyo, Medtronic, Novartis, Sanofi, Pfizer si Amgen si granturi de la Fundatia Nationala pentru Stiinta Elvetiana si Fundatia Elvetiana pentru Inima. Dr. Coutinho a primit granturi platite institutiei sale de la Boehringer Ingelheim si Bayer si plati platite institutiei sale pentru participarea Bayer la comitetul de monitorizare a sigurantei datelor. Dr Gunther a primit onorari personale de la Bayer Vital, Bristol Myers Squibb si Daiichi Sankyo. Dr. Blacquiere a primit onorari personale de la Servier Canada. Dr. Johansson a primit granturi de la WCMM Umea, Regiunea Vasterbotten, Svenska Lakaresallskapet, Strokeriskforbundet si Hjart-lungfonden. Dr dOnofrio a primit onorari personale de la Lilly, Teva si Novartis. Dr Kern a primit taxe personale de la Bristol Myers Squibb/Pfizer si Sanofi Genzyme. Dr. Leker a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim, Abbott si Janssen. Dr. Bartsch a primit taxe personale de la Roche si Biogen si granturi de la Novartis. Dr. Kleinig a primit onorari personale de la Boehringer Ingelheim. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Ii multumim Laura van Meenen, MD (Departamentul de Neurologie, Amsterdam UMC, Amsterdam, Tarile de Jos), pentru ajutorul acordat la construirea formularului de inregistrare a cazului online. Ea nu a primit nicio compensatie pentru asistenta ei. 1 Northup P.G. Garcia-Pagan J.C. Garcia-Tsao G. et al. Tulburari vasculare hepatice, tromboza de vena porta si sangerare procedurala la pacientii cu boala hepatica: ghid de practica 2020 de catre asociatia americana pentru studiul bolilor hepatice. 2 Rico-Mesa J.S. Rosa D. Ahmadian-Tehrani A. Alb A. Anderson A.S. Chilton R. Rolul anticoagularii in hipercoagulabilitatea indusa de COVID-19. 3 Premkumar M. Sarin S.K. Concepte actuale in profilul de coagulare in ciroza si insuficienta hepatica acuta pe cronica. Tromboza venei porte (PVT), definita ca tromboza a venei porte principale (PV), sau a ramurilor acesteia sau a venei splenice (SV) sau a venei mezenterice superioare (SMV) a axei spleno-portale, este o complicatie binecunoscuta a starea de hipercoagulabilitate a cirozei. Cu toate acestea, tromboza venelor profunde, microcirculatia pulmonara si tromboza arteriala au fost, de asemenea, raportate ca o consecinta a infectiei cu COVID-19 sau a vaccinarii. Trombofilia post-COVID-19 este de mare relevanta in practica hepatologica, deoarece predispune la cresterea presiunii portale legate de PVT si sangerare variceala, obstructie a tractului de flux venos hepatic sau complicatii vasculare post-transplant. Tabelul 1 Caracteristicile clinice ale celor 6 pacienti care s-au prezentat cu PVT cu debut nou. Detalii pacient Cazul 1 Cazul 2 Cazul 3 Cazul 4 Cazul 5 Cazul 6 Varsta (ani) 38 45 53 55 56 48 Sex Barbat Barbat Barbat Femeie Femeie Barbat Etiologia bolii hepatice Etanol Etanol Etanol VHC NAFLD NAFLD Comorbiditate Nici unul Hipertensiune Nici unul Diabet Diabet Nici unul Diabet mellitus COVID-19 Infectie Da Da Nu Da Da Nu Severitatea infectiei cu COVID Usoara Moderat (necesita oxigen) Moderat (necesita oxigen) Usoara Vaccinarea Nu Nu Da Da Nu Da Numarul de doze primite 1 1 2 Utilizarea anticoagularii in ultimele 6 luni Nu Nu Nu da. 5 zile de heparina LMW. Nu Nu Utilizarea de steroizi in ultimele 6 luni Nu Nu Nu Nu Da Nu Perioada de timp dintre COVID19 pana la detectarea PVT (zile) 70 90 NA 90 60 NA Perioada de timp dintre vaccinarea COVID19 pana la detectarea PVT (zile) NA NA 110 60 NA 90 Perioada de timp dintre data ultimei examinari Doppler cu ultrasunete de supraveghere pana la detectarea noii PVT (zile) 120 90 60 90 90 120 PVT Principala principala excentrica PVT Ramura principala SMVT principala Nu Nu Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Da Nu Nu Nu Prezentare Durere Variceala Sangerare Durere Crestere ascita Varice Sangerare Ascita cu debut nou Alte Decompensare Ascita Encefalopatie hepatica Ascita CTP 9 9 9 12 13 12 MELDNa 11 13 14 15 18 18 Titru anticorp COVID (CLIA) 14.9 Neficat AK2 Negativ. Negativ Factorul V Mutatia Leiden Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Tratament pe Eradicarea varicelor La Eradicarea varicelor Pe Dabigatran A expirat din cauza sepsisului secundar, pneumoniei bacteriene A expirat din cauza sistemului ic sepsis, greu de tratat SBP. Despre eradicarea varicelor Criterii Hill Temporalitate ++ ++ ++ ++ ++ ++ Plauzibilitate biologica + + ++ + + ++ Probabilitatea unei relatii cauzale cu vaccinul Asociere probabila Asociere posibila Asociere probabila Abrevieri: CTP, Scorul Child Turcotte Pugh; CLIA, imunotest chemiluminiscent; JAK2, mutatia genei Janus kinazei 2; PVT, tromboza de vena porta; HBPM, heparina cu greutate moleculara mica; HCV, virusul hepatitei C; NAFLD, boala hepatica grasa nealcoolica; SBP, peritonita bacteriana spontana. Aici raportam sase cazuri de PVT cu debut nou, care au fost supusi imagisticii de supraveghere a carcinomului hepatocelular (HCC) si au fost diagnosticati cu PVT principala noua sau PVT ramura in urma infectiei cu COVID 19 in trei cazuri si dupa vaccinarea cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Coronavirus (recombinant). )in trei cazuri. Protocolul de supraveghere la institutul nostru se bazeaza pe imagistica Doppler cu ultrasunete la fiecare 3 luni si pe o tomografie computerizata tripla (CT) sau imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) semestriala. Toti cei 6 pacienti au avut PVT confirmata fie pe CT, fie pe RMN (Tabelul 1). Timpul mediu de la ultima imagistica de screening a fost de 95 22,5 zile. Figura 1 Imagistica a 4 pacienti cu tromboza acuta a venei porte principale (sageata albastra). Formarea suntului splenorenal este observata la pacientii B si D. Acesti pacienti aveau varsta de 49,1 7,7 ani, 3 (50%) erau inruditi cu etanol, 66,6% erau barbati, 2 pacienti cu boala hepatica grasa nealcoolica (NAFLD) avand diabet zaharat si unul avand hipertensiune arteriala ca comorbiditati. Niciunul dintre pacienti nu a avut HCC asociat si toti au fost testati negativi pentru mutatia JAK2 si Factorul V Leiden. Un pacient a prezentat sangerare variceala acuta care a necesitat endoterapie, in timp ce ceilalti au avut dureri epigastrice usoare. Tabelul 1 rezuma prezentarile clinice si cronologia pana la tromboza a fiecarui pacient. Folosind criteriile lui Hill pentru a stabili cauzalitatea, a fost gasita o asociere probabila pentru doi dintre pacientii care au avut o asociere temporala puternica a dezvoltarii PVT dupa vaccinare. Un istoric detaliat al medicamentului nu a dezvaluit utilizarea vreunui medicament care ar fi putut provoca tromboza. Desi ciroza in sine este o afectiune procoagulanta, nu am reusit sa gasim niciun alt factor de confuzie sau afectiuni hematologice care ar fi putut cauza PVT. Figura 1 prezinta imagistica pacientilor 3, 4 si 6, care arata PVT acuta si formarea precoce a colateralelor. 4 Kulkarni A.V. Tevethia H.V. Premkumar M. et al. Impactul COVID-19 asupra beneficiarilor de transplant hepatic - O revizuire sistematica si meta-analiza. 5 hh K. Ba nu. Kim Y.E. Radnaabaatar M. Peck K.R. Jung J. a prezis si a observat incidenta evenimentelor tromboembolice in randul coreenilor vaccinati cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19. 2 Rico-Mesa J.S. Rosa D. Ahmadian-Tehrani A. Alb A. Anderson A.S. Chilton R. Rolul anticoagularii in hipercoagulabilitatea indusa de COVID-19. 2 terapie, terapie cu O 2 cu debit mare si, respectiv, ventilatie invaziva. Un profil procoagulant a fost observat la 45,5%, 32,4% si 20,7% in ventilatia cu debit scazut, cu debit mare si invaziva. 6 Premkumar M, Loganathan S, Hazarika A, et al. Profilul de coagulare hipocoagulabil si heparinoizii endogeni sunt asociati cu ventilatia invaziva si mortalitatea in COVID-19. Disponibil la SSRN: https://ssrn.com/abstract=3802514 sau https://doi.org/10.2139/ssrn.3802514. Aceasta serie de cazuri ilustreaza trombofilia care este asociata cu infectia cu COVID-19 in sine si raportata cu vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 Coronavirus. Nu este posibil sa se stabileasca cauzalitatea, desi toti pacientii au fost testati negativ pentru COVID-19 la testul RT PCR la momentul diagnosticului PVT, patru dintre ei aveau o boala anterioara cu COVID-19, unii dintre ceilalti care au fost vaccinati ulterior ar fi putut avea infectie subclinica cu COVID-19 nediagnosticata in trecut. Cu toate acestea, aceasta serie de cazuri arata date care sugereaza ca clinicienii ar trebui sa cunoasca complicatiile vasculare dupa COVID-19 si/sau vaccinarea si ar trebui sa evalueze tromboza venoasa in mod specific la toti pacientii cu ciroza, cat mai devreme. diagnosticul si tratamentul cu anticoagulare adecvata pot imbunatati rezultatele. Incidenta bolii trombotice la pacientii cu COVID-19 este de pana la 31% si afecteaza rezultatele generale. In seria noastra privind pacientii cu COVID-19, am folosit teste globale de coagulare pentru a identifica si tratati pacientii cu profil hipercoagulabil cu anticoagulare sistemica. Din 215 pacienti cu COVID-19, 74 de pacienti care au necesitat terapie intensiva (53 16 ani; 64% barbati) au fost recrutati. Pacientii au fost impartiti in trei loturi cu 11 (14,9%), 34 (45,9% si 29 (39,2%) cu Oterapie cu debit scazut, Oterapie cu flux mare si, respectiv, ventilatie invaziva. Un profil procoagulant a fost observat la 45,5%, 32,4% si 20,7% in ventilatie cu debit scazut, cu debit mare si invaziv. Am fost capabili sa efectuam testarea anticorpilor COVID pentru 4 (66%) pacienti, toti dintre care au fost reactivi pentru acelasi lucru. 7 Kantarcioglu B. Iqbal O. Walenga J.M. et al. O actualizare privind patogeneza COVID-19 si evenimentele trombotice rare dupa vaccinare. In concluzie, mesajul cheie care trebuie propagat este ca vaccinurile COVID-19 sunt sigure si previn decesele din cauza SARS-CoV-2. Tuturor pacientilor eligibili cu boala hepatica cronica ar trebui sa li se ofere vaccinare pentru a-i proteja de mortalitatea cauzata de COVID-19. Cu toate acestea, perturbatiile trombotice descoperite in era COVID-19 au o relevanta critica pentru pacientii cu ciroza si supravegherea tromboembolismului venos si arterial trebuie sa fie incorporata in practica clinica in era post-COVID. Declaratie de contributie a autorului de credit MP: concept, scriere si revizuire critica, HB, VS, AD: scriere si revizuire critica; TK, HB, SBC: Teste radiologice, scriere si revizuire critica, HK: Colectarea datelor si teste hematologice. Conflicte de interese Autorii nu au de declarat. Sprijin financiar Autorii nu au primit niciun sprijin financiar pentru producerea acestui manuscris. Autorizare etica Consimtamantul informat a fost luat de la pacienti inainte de a scrie manuscrisul si toate imaginile au fost anonimizate in mod corespunzator. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.10.149 Copyright 2021 Asociatia Nationala Indiana pentru Studiul Ficatului. Publicat de Elsevier B.V. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Articole similare Pentru editor, Impactul crizei globale de sanatate din cauza virusului Sindromul respirator acut sever Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) patogenul cauzator al bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a inceput sa se modifice odata cu dezvoltarea, aprobarea in timp util si administrarea de vaccinuri []. Desi infectia cu SARS-CoV-2 vizeaza in primul rand sistemul respirator [], acum este recunoscut ca infectia si manifestarile sale clinice sunt sistemice [] si afecteaza, de asemenea, sistemul cardiovascular al adultilor si copiilor []. Complicatiile cardiace de severitate variabila cu sechele acute si pe termen lung sunt acum cunoscute ca includ leziuni miocardice acute, aritmii, vasculite si disfunctie endoteliala, tromboza, fibroza miocardica si miocardita []. Fiziopatologia cardiovasculara si celulara a COVID-19 si gestionarea clinica a subiectilor anterior sanatosi si a pacientilor cu boli cardiovasculare sau de alta natura existente raman sub investigatie intensa, in special inca de la inceputul pandemiei, miocardita a fost identificata ca un factor de risc pentru cresterea mortalitatii in COVID-19. -19 pacienti []. Predictorii clinici ai mortalitatii datorate COVID-19 pe baza unei analize a datelor a 150 de pacienti din Wuhan, China. Miocardita suspectata asociata cu COVID-19 ca etiologie pentru febra recurenta si prelungita la un adult altfel sanatos. Medicamente actuale si noi pentru tratamentul COVID-19 si efectele acestuia asupra ficatului. Infectiile virale sunt o cauza frecventa a miocarditei acute, care se prezinta de obicei cu semnul distinctiv de infiltrat inflamator si leziuni ale celulelor miocardice nelegate de ischemie si in absenta unei boli vasculare manifeste []. La subiectii sanatosi, miocardita eozinofila imuna asociata cu vaccinul antiviral este rara, dar a fost raportata anterior la adultii sanatosi pentru vaccinul impotriva variolei si vaccinul antigripal sezonier []. Asociatia Americana a Inimii Comitetului pentru insuficienta cardiaca si transplant de copii al Consiliului pentru bolile cardiace congenitale pe tot parcursul vietii si sanatatea inimii in Consiliul pentru tineri si accident vascular cerebral Asociatia Americana a Inimii Comitetului pentru insuficienta cardiaca si transplant de copii al Consiliului pentru bolile cardiace congenitale pe tot parcursul vietii si sanatatea inimii in Consiliul pentru tineri si accident vascular cerebral Diagnostic si management al miocarditei la copii: o declaratie stiintifica a Asociatiei Americane a Inimii. Deloc surprinzator, evenimentele adverse foarte mediatizate in urma imunizarii cu vaccinul COVID-19 au fost de mare ingrijorare pentru public si pentru autoritatile sanitare din intreaga lume, in special atunci cand sunt asociate cu moartea unor indivizi anterior sanatosi. S-a acordat un accent considerabil asupra aparitiei rare de tromboza cu sindrom trombocitopenie (TTS), sindrom Guillain-Barre si sindrom de scurgere capilara raportate dupa primirea vaccinului vector adenoviral produs de AstraZeneca (Covishield/Vaxzevria), chiar daca exista o relatie cauzala cu fiecare incidentul de vaccinare respectiv nu a fost stabilit in mod consecvent si aceste evenimente nu sunt exclusive pentru vaccinul AstraZeneca. Cu toate acestea, in ultimele cateva luni, a existat o lista internationala tot mai mare de rapoarte privind incidenta rara a miocarditei si/sau pericarditei in decurs de o saptamana de la primirea celei de-a doua doze de vaccinuri ARNm COVID-19 (Pfizer-BioNTech BNT162b2/Comirnaty si Moderna mRNA). -1273), mai des la barbati, mai ales la adolescenti si adulti tineri []. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. Guvernul Israelului, Ministerul Sanatatii, 02 iunie 2021 Supravegherea cazurilor de miocardita (inflamatie a muschiului inimii) intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv). In Australia, pana la 11 iulie 2021, Department of Health Therapeutic Goods Administration (TGA) a primit 50 de rapoarte de suspectare de miocardita si/sau pericardita din 288 de rapoarte totale de evenimente adverse dupa 3,7 milioane de doze de vaccin Pfizer mRNA COVID-19 []. Aceste cazuri raportate de posibile miocardite/pericardite asociate temporal si evolutia lor clinica sunt in curs de evaluare si pot reprezenta o supraestimare a incidentei; cu toate acestea, daca toate aceste evenimente sunt confirmate ca complicatii probabile ale vaccinarii, aceasta reprezinta o incidenta de 13,5 per milion de doze administrate. Dupa intarzieri indelungate in administrarea vaccinului in Australia, pe masura ce disponibilitatea vaccinului si rata de vaccinare ARNm in cele din urma incep sa creasca in urmatoarele cateva luni, monitorizarea TGA si vigilenta clinicianului vor fi foarte importante, la fel si luarea in considerare a experientei din America de Nord si Europa cu populatii mari unde administrarea vaccinului este cea mai avansata. Monitorizarea internationala a miocarditei post-COVID-19 vaccin Mai jos, atragem atentia asupra scurtelor rezumate ale conturilor de miocardita post-COVID-19 din Israel, Marea Britanie, Europa, Canada si SUA. La momentul redactarii acestui raport, monitorizarea evenimentelor, confirmarea clinica, rezultatele pacientilor si explorarea unei relatii cauzale cu vaccinurile raman in desfasurare intre agentiile guvernamentale respective de sanatate si producatorii de vaccinuri COVID-19. Cu toate acestea, ajustarea declaratiilor de risc ale informatiilor privind siguranta produselor este deja recomandata si comunicata profesionistilor din domeniul sanatatii. [33] Guvernul Israelului, Ministerul Sanatatii, 02 iunie 2021 Supravegherea cazurilor de miocardita (inflamatia muschiului inimii) intre decembrie 2020 si mai 2021 (inclusiv). Unul dintre primele rapoarte a fost din Israel, unde din aprilie 2021, Ministerul Sanatatii a detaliat, la inceputul lunii iunie, peste 62 de cazuri de miocardita din 5 milioane vaccinate exclusiv cu vaccinul ARNm Pfizer (o incidenta de 12,4 la milion de pacienti). In mod remarcabil, cazurile au fost predominant mai mici de 30 de ani, in principal barbati, si au primit a doua doza de vaccin in ultimele 3 zile. Important este ca anterior toate erau bine si, desi 60 si-au revenit in mai putin de o saptamana, au existat 2 decese (un barbat in varsta de 35 de ani si o femeie in varsta de 22 de ani []. Pe fondul consideratiilor actuale cu privire la vaccinarea copiilor (<12). ani) impotriva COVID-19, evenimentele adverse si regimul de dozare sunt studiate indeaproape. [34] Agentia de Reglementare a Medicamentelor si a Produselor de Sanatate (MHRA) Vaccin impotriva coronavirusului - rezumatul saptamanal al raportarii Cartonasului galben [Internet]. In Marea Britanie, pana la 7 iulie 2021, au fost administrate 19,7 milioane de primele doze si aproximativ 11,6 milioane de a doua doza de vaccin Pfizer/BioNTech plus aproximativ 1,1 milioane de primele doze de vaccin COVID-19 Moderna []. Ca parte a raportarii deschise Cartonas galben, Agentia de Reglementare pentru Medicamente si Produse de Asistenta Medicala din Marea Britanie (Departamentul de Sanatate si Asistenta Sociala) a enumerat incidenta suspectelor de miocardita si pericardita dupa administrarea vaccinului Pfizer/BioNTech (81 de miocardita, 63 de pericardita) , si Moderna (9 miocardite, 9 pericardite, 1 endocardita), cu o incidenta de 5,0 la milion de doze. Interesant este ca, dupa administrarea vaccinului AstraZeneca COVID-19 (vector adenoviral; nu un vaccin ARNm), au existat si raportari de miocardita (69) si pericardita (107), dupa 24,7 milioane de primele doze si 22,3 milioane de doze secunde ( o incidenta de 3,7 la milion de doze). [35] Rezumatul Comitetului de evaluare a riscurilor de farmacovigilenta al Agentiei Europene a Medicamentului 7-10 iunie 2021. Agentia Europeana a Medicamentului, la sfarsitul lunii mai 2021, a citat vaccinarea cu aproximativ 160 de milioane de doze de vaccin COVID-19 pentru Pfizer, 19 milioane de doze pentru Moderna , 40 de milioane pentru AstraZeneca si 2 milioane pentru Janssen []. Datele EudraVigilance privind evenimentele adverse pentru aceste expuneri la doze au raportat miocardita dupa vaccinarea cu Pfizer (122 de cazuri), Moderna (16 cazuri) si AstraZeneca (38 de cazuri). Pericardita post-vaccin a fost raportata si pentru Pfizer (126 de cazuri), Moderna (18), AstraZeneca (47) si vaccinul cu vector viral Janssen COVID-19 (1). Aceasta a reprezentat o incidenta foarte scazuta a miocarditei/pericarditei raportate de 2,0 per milion de doze pentru vaccinurile cu vectori virali si 1,6 per milion de doze pentru vaccinurile ARNm. [36] Agentia de Sanatate Publica din Canada. Actualizare zilnica a epidemiologiei COVID-19. Ottawa (ON): Guvernul Canadei; 12 mai 2021 [citat 13 mai 2021]. https://health-infobase.canada.ca/covid-19/epidemiological-summary-covid-19-cases.html SI evenimente actualizate saptamanal https://health-infobase.canada.ca/covid-19/vaccine-safety / [citat 20 iulie 2021]. Agentia de Sanatate Publica din Canada (PHAC), Health Canada, din 9 iulie 2021, a administrat peste 41,5 milioane de doze de vaccin COVID-19 si a enumerat 163 de cazuri de miocardita/pericardita (varsta medie, 39 de ani; interval, 15-15-). 86) []. Defalcarea este: 111 cazuri dupa Pfizer-BioNTech, 40 dupa Moderna, 11 cazuri dupa AstraZeneca; si 1 caz cu vaccin nespecificat. Aceasta reprezinta o incidenta de 3,9 la milion de doze. Momentul de aparitie a simptomelor post-vaccinare a variat de la 5 ore la 92 de zile. Au fost 52 de femei (varsta medie, 49 de ani; intervalul, 15-86) si 59 de barbati (varsta medie, 38 de ani; intervalul, 15-82). Interesant este ca 67 de cazuri au aparut dupa prima doza, 26 de cazuri dupa a doua doza de vaccin; si, in 18 cazuri, nu a fost specificat niciun numar de doza. Raportarea detaliata a cazurilor, managementul clinic al acestora si rezultatele in ceea ce priveste o asociere sau o legatura cauzala intre miocardita/pericardita si vaccinurile ARNm sunt in curs odata cu primirea in crestere a datelor. [37] Centrul pentru Controlul Bolilor. Departamentul de Sanatate si Servicii Umane al Statelor Unite ale Americii Raportul grupului de lucru privind siguranta vaccinurilor impotriva COVID-19 (VaST), 28 iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. [37] Center for Disease Control. Departamentul de Sanatate si Servicii Umane al Statelor Unite ale Americii Raportul grupului de lucru privind siguranta vaccinurilor impotriva COVID-19 (VaST), 28 iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. [38] Gargano J.W. Wallace M. Hadler S.C. Langley G. Su J.R. Oster M.E. et al. Utilizarea vaccinului ARNm COVID-19 dupa raportari de miocardita in randul beneficiarilor de vaccin: Actualizare de la Comitetul consultativ pentru practicile de imunizare - Statele Unite, iunie 2021. Centrele americane pentru controlul si prevenirea bolilor (CDC) pana la jumatatea lunii iunie 2021 raportasera 1.226 de cazuri de miocardita dupa vaccinarea ARNm (Pfizer sau Moderna, 29 decembrie 202011 iunie 2021) de la 296 milioane de doze [], o incidenta de 4,1 la milion de doze. Deoarece varsta medie a acestor cazuri a fost de 26 de ani (interval, 1294 de ani) si debutul median al primului simptom a fost de 3 zile (interval, 0179), este important de retinut ca mai mult de jumatate dintre pacienti au fost mai putin de 30 de ani, mai mult de doua treimi erau barbati si peste 75% primisera a doua doza de vaccin mARN []. In consecinta, medicii si cardiologii CDC au evaluat 484 de cazuri de pacienti cu varsta sub 30 de ani, cu 323 de persoane care indeplineau strict definitiile conform criteriilor Dallas si criteriilor Lake Louise pentru miocardita acuta, pericardita acuta sau miopericardita []. Varsta medie pentru acesti indivizi a fost de 19 ani (interval, 12-29 de ani) cu debutul primului simptom la o medie de 2 zile (interval, 0-40 de zile) si 92% cu debut in decurs de 7 zile. De remarcat este faptul ca 96% dintre aceste persoane au fost spitalizate prompt. Majoritatea pacientilor au fost gestionati prin cursuri clinice usoare care s-au rezolvat, cu externare ulterioara; nu au fost decese. 39 Kim H.W. Jenista E.R. Wendell D.C. Azevedo C.F. Campbell M.J. Darty S.N. et al. Pacienti cu miocardita acuta in urma vaccinarii ARNm COVID-19. 40 Park J. Brekke D.R. Bratincsak A. Miocardita autolimitata care se prezinta cu durere toracica si supradenivelare a segmentului ST la adolescenti dupa vaccinarea cu vaccinul ARNm BNT162b2. 41 Muthukumar A. Narasimhan M. Li Q.Z. Mahimainathan L. Hitto I. Fuda F. et al. Evaluarea in profunzime a unui caz de presupusa miocardita in urma celei de-a doua doze de vaccin ARNm COVID-19. 42 D'Angelo T. Cattafi A. Carerj M.L. Booz C. Ascenti G. Cicero G. et al. Miocardita dupa vaccinarea SARS-CoV-2: o reactie indusa de vaccin?. 43 Montgomery J. Ryan M. Engler R. Hoffman D. McClenathan B. Collins L. et al. Miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 la membrii armatei SUA. [43] Montgomery J. Ryan M. Engler R. Hoffman D. McClenathan B. Collins L. et al. Miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 la membrii armatei SUA. Numarul tot mai mare de studii de caz si de cohorta pe care le-am identificat pana in prezent ofera o perspectiva detaliata considerabila asupra demografiei pacientilor, a bolii la prezentare, a diagnosticului, a managementului clinic si a rezultatului []. Raportul lui Montgomery et al. [] este una dintre cele mai mari serii retrospective: 23 de indivizi de sex masculin au fost tratati pentru dureri toracice si au fost confirmati cu miocardita dupa vaccinarea ARNm COVID-19 in perioada ianuarie-aprilie 2021 (Pfizer, n=7 cazuri; Moderna, n=16 cazuri). Toti erau membri ai personalului militar cu un nivel ridicat de fitness si sanatate. In acest timp, 2,8 milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 au fost administrate de catre Serviciul de asistenta medicala militara din SUA. Toti pacientii aveau niveluri semnificativ crescute de troponina cardiaca, cu indicatii consistente pentru miocardita si fara dovezi de infectie, afectiuni autoimune existente sau boala ischemica; cu toate acestea, doar opt pacienti au fost examinati cu imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (IRM) in faza acuta a bolii, confirmand astfel clinic miocardita. In special, ingrijirea gestionata a fost scurta, cu recuperare rapida la toti pacientii. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. 4 Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. [5] Henren N.S. Drazner M.H. Bozkurt B. Cooper Jr., L.T. Descrierea si managementul propus al sindromului cardiovascular acut COVID-19. 1 Polack F.P. Thomas S.J. Kitchin N. Absalon J. Gurtman A. Lockhart S. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului ARNm BNT162b2 Covid-19. 2 Baden L.R. El Sahly H.M. Essink B. Kotloff K. Frey S. Novak R. et al. Eficacitatea si siguranta vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. 3 Sadoff J. Gray G. Vandebosch A. Cardenas V. Shukarev G. Grinsztejn B. et al. Siguranta si eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S in doza unica impotriva Covid-19. In ciuda faptului ca au mai multe vaccinuri disponibile pe scara larga, eficiente si sigure impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19), campaniile de vaccinare au fost contestate de evenimente adverse rare neprevazute. Dincolo de oboseala peri-inoculara, febra si mialgiile obisnuite observate in studiile clinice, miocardita asociata vaccinului a aparut ca un eveniment advers extrem de rar apreciat in timpul supravegherii post-marketing prin Centers for Disease Control (CDC) []. Mai multe vaccinuri COVID-19, inclusiv vaccinurile ARNm BNT162b2, ARNm-1273 si Ad26.COV2S, au utilizat proteina de varf SARS-CoV-2 pentru a induce raspunsuri ale celulelor T CD8+ si CD4+ de tip CD4+ specifice antigenului pentru a crea imunitate adaptativa robusta []. Proteinele SARS-CoV-2 (S) se leaga de enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) exprimata pe celulele gazda si in combinatie cu serin proteaza 2 transmembranara a gazdei (TMPRSS2) poate duce la intrarea in celule si la infectia virala []. Utilizarea proteinei de varf SARS-CoV-2 pentru a produce imunitate a condus la ingrijorarea cu privire la potentialul de a induce miocardita asociata vaccinului, deoarece cardiomiocitele exprima ACE2. In ciuda sigurantei si eficacitatii clare a vaccinurilor COVID-19 aprobate pentru utilizare in Statele Unite, a ramas posibil ca evenimente adverse exceptional de rare sa poata fi apreciate in cadrul Sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din Statele Unite (VAERS) dupa inoculare la zeci de milioane de indivizi []. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [6] Dagan N. Barda N. Kepten E. Miron O. Perchik S. Katz M.A. et al. Vaccinul BNT162b2 mRNA Covid-19 intr-un cadru national de vaccinare in masa. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. [4] Bozkurt B. Kamat I. Hotez P.J. Miocardita cu vaccinuri ARNm COVID-19. Desi VAERS este supus partinirii, a aparut un semnal clar pentru miocardita asociata vaccinului cu aproape 1300 de cazuri raportate din peste 350 de milioane de doze in Statele Unite []. Pana in prezent, cele mai multe cazuri au fost raportate la barbati tineri (varsta medie de 24 de ani), iar aproape 2/3 din cazuri au fost raportate dupa a doua doza, cu un debut mediu al simptomelor la aproximativ trei zile dupa vaccinare []. Pentru barbatii in varsta de 18-24 de ani, acest lucru se traduce printr-o prevalenta asteptata a miocarditei asociate vaccinului, care este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 de doze (0,003%) pe baza datelor VAER []. Date observationale suplimentare au replicat aceste constatari cu o prevalenta globala a miocarditei asociate cu vaccinul COVID-19 la ~3 la 100.000 de pacienti (0,003%) fata de ~11 la 100.000 de pacienti (0,01%) pentru miocardita acuta COVID-19 []. In ciuda ratelor foarte scazute, prevalenta a depasit rata de fond asteptata a miocarditei, ceea ce a dus la faptul ca Administratia Statelor Unite pentru Alimente si Medicamente a adaugat o eticheta de avertizare atat la BNT162b2, cat si la mRNA-1273 cu privire la riscul potential de miocardita []. Din fericire, majoritatea cazurilor care descriu miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 au descris o boala de severitate usoara pana la moderata tratata cu ingrijiri de sustinere, steroizi si/sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene []. Prognosticul raportat pentru acesti pacienti pare a fi bun, in ciuda cazurilor izolate cu disfunctie sistolica a ventriculului stang []. [7] Abate Antonio Madanchi Nima Kim Christin Shah Pranav R. Klein Katherine Boatman Julie Roberts Charlotte Danielides Seema Patel Stamatina Miocardita fulminanta si hiperinflamatie sistemica asociate temporal cu vaccinarea cu ARNm BNT162b2 COVID-19 la doi pacienti. [8] Majoritatea Z.M. Henren N. Drazner M.H. Perl T.M. Asemanarile izbitoare ale sindromului inflamator multisistem la copii si ale unui sindrom asemanator miocarditei la adulti: manifestari suprapuse ale COVID-19. Cele doua cazuri raportate aici raportate in acest numar al IJC ilustreaza posibilitatea indepartata ca vaccinarea impotriva COVID-19 sa fie asociata si cu o miocardita post-vaccinare mai fulminanta decat cea raportata anterior []. In special, cazurile nu ofera o relatie clara de cauza si efect, dar aceste cazuri sunt importante de luat in considerare din mai multe motive cheie. In primul rand, se presupune ca ambele cazuri sunt miocardite fulminante, deoarece nu au indeplinit diagnosticul contemporan nici prin biopsie endomiocardica, nici prin RMN cardiac. Cu toate acestea, descrierile clinice sunt in concordanta cu miocardita si ilustreaza provocarea de a asigura un diagnostic formal cu o prezentare fulminanta rapid progresiva. In al doilea rand, ambele cazuri sunt semnificativ diferite de majoritatea cazurilor de miocardita asociate vaccinului evaluate de colegi, care urmeaza de obicei un curs clinic relativ benign. De fapt, ambele cazuri au similitudini izbitoare cu Sindromul inflamator multisistem la adulti (MIS-A), care este adesea descris ca o prezentare fulminanta acuta a COVID-19 definita de miocardita cu dereglare imunitara []. Desi amploarea dereglarii citokinelor este confundata de insuficienta hepatica acuta la ambii pacienti, dereglarea imuna a ramas o componenta cheie. Aceasta ridica intrebarea daca aceste doua cazuri reprezinta un proces diferit de boala, spre deosebire de un rezultat neobisnuit de sever, care difera substantial de ceea ce a fost descris a fi un eveniment advers in general autolimitat. [5] Henren N.S. Drazner M.H. Bozkurt B. Cooper Jr., L.T. Descrierea si managementul propus al sindromului cardiovascular acut COVID-19. [9] Fiul M.B.F. Murray N. Friedman K. Tanarul C.C. Newhams M.M. Feldstein L.R. et al. Sindromul inflamator multisistem la copii - terapie initiala si rezultate. [10] Rosas I.O. Brau N. Ape M. Du-te R.C. Hunter B.D. Bhagani S. et al. Tocilizumab la pacientii spitalizati cu pneumonie severa Covid-19. Similar cu sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C), autorii au ales sa trateze cu o combinatie de doze mari de steroizi si IgIV []. In prezent, exista dovezi limitate de inalta calitate disponibile pentru a ghida terapiile de tratament in MIS-A; cu toate acestea, datele observationale de la MIS-C au sustinut utilizarea steroizilor intravenosi si a imunoglobulinei intravenoase (IVIG) []. Datorita markerilor inflamatori crescuti, autorii au ales sa utilizeze tocilizumab (un blocant al receptorului interleukinei-6), care a fost utilizat in cateva rapoarte de caz si serii mici de cazuri pentru pacientii cu miocardita virala refractara si inhibitor imun al punctului de control, dar date de calitate superioara in miocardita lipseste. Pentru pacientii spitalizati cu COVID-19 sever, utilizarea tocilizumabului este controversata. Un studiu randomizat care a comparat tocilizumab cu placebo nu a imbunatatit starea clinica sau mortalitatea la 28 de zile; cu toate acestea, alte studii au sugerat beneficii modeste []. Prin urmare, beneficiile clinice sau efectele negative ale tocilizumabului sau ale diversilor antagonisti de interleukine in miocardita acuta COVID-19 sau miocardita asociata vaccinului sunt incerte. In cele din urma, patogenia miocarditei asociate cu vaccinul COVID-19 este putin inteleasa si sunt necesare cercetari suplimentare. Biopsiile endomiocardice obtinute la pacientii cu miocardita clinica COVID-19 au observat un infiltrat limfocitar compatibil cu miocardita limfocitara. Din cauza bolii clinice in general usoare pana la moderate cu miocardita asociata cu vaccinul COVID-19, rareori au fost efectuate biopsii endomiocardice. Daca miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 are ca rezultat o miocardita limfocitara (tipica miocarditei virale acute) sau o miocardita de hipersensibilitate, este necunoscut. Investigatiile viitoare asupra miocarditei si miocarditei asociate vaccinurilor vor necesita folosirea unor fenotipari mai detaliate cu genetica sistematica, proteomica, imagistica cardiaca si biomarkeri pentru a avansa intelegerea noastra a patologiei acestui sindrom. Desi clinic rare, studiile clinice multicentrice pentru miocardita limfocitara fulminanta vor trebui stabilite pentru a avansa in continuare terapiile eficiente. Fara investigatii structurate suplimentare, vom continua sa aplicam la intamplare terapii anecdotice pacientilor fara o intelegere adecvata a eficacitatii terapeutice. In concluzie, desi le lipsesc dovezi de cauzalitate, ambele cazuri pot reprezenta cel mai sever spectru al unui eveniment advers exceptional de rar asociat cu vaccinarea. Desi aceste doua cazuri neobisnuit de severe se abate de la estimarile raportate ale miocarditei autolimitate asociate cu vaccinul, ele servesc ca un reamintire a vigilentei continue pentru evenimente extrem de rare care pot fi asociate cu orice terapie noua. Este important ca aceste rapoarte nu ar trebui sa slabeasca entuziasmul pentru vaccinuri sigure si foarte eficiente impotriva COVID-19, care ofera cea mai buna cale de atenuare a morbiditatii si mortalitatii cauzate de infectia cu SARS-CoV-2. Finantare JLG raporteaza finantarea cercetarii de la Texas Health Resources Clinical Scholarship. Dezvaluiri NSH si SC nu raporteaza niciun conflict de interese sau dezvaluiri relevante. JLG raporteaza taxe de consultanta de la Pfizer, Eidos si Alnylam. Multumiri Niciuna. Anexa A. Date suplimentare Material suplimentar. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2021.09.036 Copyright 2021 Elsevier B.V. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Pacientii Intre 20 decembrie 2020 si 24 mai 2021, un total de 2.558.421 de membri Clalit Health Services au primit cel putin o doza de vaccin ARNm BNT162b2 Covid-19; dintre acesti pacienti, 2.401.605 (94%) au primit doua doze. Initial, 159 de cazuri potentiale de miocardita au fost identificate conform codurilor ICD-9 in cele 42 de zile de la primirea primei doze de vaccin. Dupa adjudecare, s-a considerat ca 54 dintre aceste cazuri au indeplinit criteriile de studiu pentru diagnosticul de miocardita. Dintre aceste cazuri, 41 au fost clasificate ca fiind usoare ca severitate, 12 ca fiind intermediare si 1 ca fiind fulminante. Din cele 105 cazuri care nu au indeplinit criteriile de studiu pentru un diagnostic de miocardita, 78 au fost recodari ale diagnosticelor anterioare de miocardita fara un eveniment nou, 16 nu au avut suficiente date disponibile pentru a indeplini criteriile de diagnostic si 7 au precedat prima doza de vaccin. ; in 4 cazuri, s-a stabilit ca este mai probabil un diagnostic al unei alte afectiuni decat miocardita (Fig. S1). Fisele de sanatate comunitare au fost disponibile pentru toti pacientii care au fost identificati ca avand potential miocardita. Rezumatele de externare din spitalizarea index au fost disponibile pentru 55 din 81 de cazuri potentiale (68%) care nu erau evenimente de recodificare si pentru 38 din 54 de cazuri (70%) care au indeplinit criteriile de studiu. Tabelul 1. Tabelul 1. Caracteristicile populatiei studiate si a cazurilor de miocardita la momentul initial. Caracteristicile pacientilor cu miocardita sunt prezentate in Tabelul 1. Varsta medie a pacientilor a fost de 27 de ani (interval interquartile [IQR], 21 pana la 35), iar 94% erau baieti si barbati. Doi pacienti au contractat Covid-19 inainte de a primi vaccinul (125 de zile si, respectiv, 186 de zile mai devreme). Majoritatea pacientilor (83%) nu aveau afectiuni medicale coexistente; 13% au primit tratament pentru boli cronice. Un pacient a avut o disfunctie usoara a ventriculului stang inainte de vaccinare. Figura 1. Figura 1. Estimarile Kaplan-Meier ale miocarditei la 42 de zile. Este prezentata incidenta cumulativa a miocarditei intr-o perioada de 42 de zile dupa primirea primei doze de vaccin BNT162b2 cu ARN mesager coronavirus boala 2019 (Covid-19). Un diagnostic de miocardita a fost pus la 54 de pacienti dintr-o populatie totala de 2.558.421 de persoane vaccinate inscrise in cea mai mare organizatie de ingrijire a sanatatii din Israel. Linia verticala la 21 de zile arata ziua mediana de administrare a celei de-a doua doze de vaccin. Zona umbrita arata intervalul de incredere de 95%. Dintre pacientii cu miocardita, 37 (69%) au primit diagnosticul dupa a doua doza de vaccin, cu un interval median de 21 de zile (IQR, 21 pana la 22) intre doze. O curba de incidenta cumulativa a miocarditei dupa vaccinare este prezentata in Figura 1. Distributia zilelor de la vaccinare pana la aparitia miocarditei este prezentata in Figura S2. Ambele cifre arata evenimente care au loc pe parcursul perioadei postvaccinare si indica o crestere a incidentei dupa a doua doza. Incidenta miocarditei Tabelul 2. Tabelul 2. Incidenta miocarditei la 42 de zile dupa primirea primei doze de vaccin, stratificat in functie de varsta, sex si severitatea bolii. Incidenta totala estimata a miocarditei in decurs de 42 de zile de la primirea primei doze la 100.000 de persoane vaccinate a fost de 2,13 cazuri (interval de incredere [IC] 95%, 1,56 pana la 2,70), care a inclus o incidenta de 4,12 (IC 95%, 2,99 pana la 5,26) in randul pacientilor de sex masculin si 0,23 (IC 95%, 0 pana la 0,49) in randul pacientilor de sex feminin (Tabelul 2). Dintre toti pacientii cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani, incidenta la 100.000 persoane a fost de 5,49 (IC 95%, 3,59 pana la 7,39); printre cei cu varsta de 30 de ani sau mai mult, incidenta a fost de 1,13 (IC 95%, 0,66 pana la 1,60). Cea mai mare incidenta (10,69 cazuri la 100.000 de persoane; 95% CI, 6,93 pana la 14,46) a fost observata in randul pacientilor de sex masculin cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani. In populatia totala, incidenta la 100.000 de persoane in functie de severitatea bolii a fost de 1,62 (IC 95%, 1,12 pana la 2,11) pentru miocardita usoara, 0,47 (IC 95%, 0,21 pana la 0,74) pentru miocardita intermediara si 0,04 (IC 95%) 0 la 0,12) pentru miocardita fulminanta. In cadrul fiecarui strat de severitate a bolii, incidenta a fost mai mare la pacientii de sex masculin decat la pacientii de sex feminin si mai mare la cei cu varste cuprinse intre 16 si 29 de ani decat la cei cu varsta de 30 de ani sau mai mult. Constatari clinice si de laborator Tabelul 3. Tabelul 3. Prezentarea, evolutia clinica si urmarirea a 54 de pacienti cu miocardita dupa vaccinare. Caracteristicile clinice si de laborator ale miocarditei sunt prezentate in Tabelul 3 si Tabelul S3. Simptomul de prezentare a fost durerea toracica in 82% din cazuri. Semnele vitale la internare au fost in general normale; 1 pacient a prezentat instabilitate hemodinamica si niciunul nu a necesitat suport inotrop sau vasopresor sau suport circulator mecanic la prezentare. Electrocardiografia (ECG) la prezentare a aratat supradenivelarea segmentului ST la 20 din 38 de pacienti (53%) pentru care datele ECG erau disponibile la internare; rezultatele la ECG au fost normale la 8 din 38 de pacienti (21%), in timp ce anomalii minore (inclusiv modificari ale undei T, fibrilatie atriala si tahicardie ventriculara nesustinuta) au fost detectate la restul pacientilor. Nivelul de varf median al troponinei T a fost de 680 ng pe litru (IQR, 275 pana la 2075) la 41 de pacienti cu date disponibile, iar nivelul median al creatinkinazei a fost de 487 U pe litru (IQR, 230 pana la 1193) la 28 de pacienti cu date disponibile. In timpul spitalizarii, la 1 pacient s-a dezvoltat socul cardiogen care duce la oxigenarea membranei extracorporale. Niciunul dintre ceilalti pacienti nu a necesitat suport inotrop sau vasopresor sau ventilatie mecanica. Cu toate acestea, 5% au avut tahicardie ventriculara nesustinuta, iar 3% au avut fibrilatie atriala. O proba de biopsie miocardica obtinuta de la 1 pacient a aratat infiltratie perivasculara de limfocite si eozinofile. Durata medie a spitalizarii a fost de 3 zile (IQR, 2 pana la 4). In general, 65% dintre pacienti au fost externati din spital fara niciun tratament medical in curs. Un pacient cu boala cardiaca preexistenta a murit a doua zi dupa externare dintr-o cauza nespecificata. Un pacient care avea antecedente de pericardita si care fusese internat in spital cu miocardita a mai avut trei internari pentru pericardita recurenta, fara implicare miocardica suplimentara dupa episodul initial. Descrieri clinice suplimentare sunt furnizate in Tabelul S4. Ecocardiografie si alte imagini cardiace Rezultatele ecocardiografice au fost disponibile pentru 48 din 54 de pacienti (89%) (Tabelul S5). Dintre acesti pacienti, functia ventriculara stanga a fost normala la internare la 71% dintre pacienti. Dintre cei 14 pacienti (29%) care au avut orice grad de disfunctie ventriculara stanga, 17% au avut disfunctie usoara, 4% disfunctie usoara pana la moderata, 4% disfunctie moderata, 2% disfunctie moderata pana la severa si 2% disfunctie severa. disfunctie. Dintre cei 14 pacienti cu un anumit grad de disfunctie ventriculara stanga la prezentare, ecocardiografia de urmarire in timpul internarii indice a aratat o functie normala la 4 pacienti si disfunctie similara la ceilalti 10. Functia medie a ventriculului stang la externare a fost de 57,56,1%, ceea ce a fost similara cu valoarea medie la prezentare. La o urmarire mediana de 25 de zile (IQR, 14 pana la 37) dupa externare, urmarirea ecocardiografica a fost disponibila pentru 5 din cei 10 pacienti la care ultima evaluare ventriculara stanga inainte de externare a aratat un anumit grad de disfunctie. Dintre acesti pacienti, toti aveau functie ventriculara stanga normala; rezultatele urmaririi ecocardiografice nu au fost disponibile pentru ceilalti 5 pacienti. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca a fost efectuata la 15 pacienti (28%): la 5 pacienti in timpul internarii initiale si la 10 pacienti la o medie de 44 de zile (IQR, 21 pana la 70) dupa externare. In toate cazurile, functia ventriculara stanga a fost normala, cu o fractie medie de ejectie de 616%. Datele din evaluarea cantitativa a intensificarii tardive a gadoliniului au fost disponibile la 11 pacienti, cu o valoare mediana de 5% (IQR, 1 pana la 15) (Tabelul S6). Puncte cheie Intrebare Care sunt constatarile privind imagistica cardiaca la copiii cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19? Constatari In aceasta serie de cazuri de 15 copii care au fost internati cu miocardita dupa primirea vaccinului BNT162b2 cu ARN mesager COVID-19 timp de 1 pana la 5 zile, baietii au fost cel mai adesea afectati dupa a doua doza de vaccin, 3 pacienti au avut disfunctie sistolica ventriculara si 12 pacientii au avut o crestere tardiva a gadoliniului la imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. Nu a existat nicio mortalitate si toti pacientii, cu exceptia unuia, au avut rezultate normale ale ecocardiogramei la urmarire la 1 pana la 13 zile dupa externare. Inseamna ca miocardita asociata vaccinului COVID-19 poate avea o evolutie benigna pe termen scurt la copii; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Abstract Importanta Vaccinul cu ARN mesager BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 a fost autorizat pe 10 mai 2021, pentru utilizare de urgenta la copiii cu varsta de 12 ani si peste. Rapoartele initiale au aratat ca vaccinul a fost bine tolerat fara evenimente adverse grave; cu toate acestea, de la aprobare au fost raportate cazuri de miocardita. Obiectiv Sa revizuiasca rezultatele imagistica cardiaca cuprinzatoare la copiii cu miocardita dupa vaccinul COVID-19. Design, cadru si participanti Acest studiu a fost o serie de cazuri de copii sub 19 ani internati cu miocardita in 30 de zile de vaccinul cu ARN mesager BNT162b2 COVID-19. Cadrul a fost o unitate de trimitere pediatrica cu un singur centru, iar internarile au avut loc intre 1 mai si 15 iulie 2021. Principalele rezultate si masuri Toti pacientii au fost supusi unei evaluari cardiace, inclusiv o electrocardiograma, ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca. Rezultate Cincisprezece pacienti (14 barbati [93%]; varsta medie, 15 ani [interval, 12-18 ani]) au fost internati pentru gestionarea miocarditei dupa ce au primit vaccinul BNT162b2 (Pfizer). Simptomele au debutat la 1 pana la 6 zile dupa administrarea vaccinului si au inclus durere toracica la 15 pacienti (100%), febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). . Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (mediana, 0,25 ng/ml [interval, 0,08-3,15 ng/ml]) si au atins un maxim la 0,1 pana la 2,3 zile dupa internare. La examinarea ecocardiografica, scaderea fractiei de ejectie (FE) a ventriculului stang (LV) a fost prezenta la 3 pacienti (20%), iar o tensiune globala anormala longitudinala sau circumferentiala a fost prezenta la 5 pacienti (33%). Niciun pacient nu a avut revarsat pericardic. Rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca au fost in concordanta cu miocardita la 13 pacienti (87%), inclusiv cresterea tardiva a gadoliniului la 12 pacienti (80%), hiperintensitate regionala la imagistica ponderata T2 la 2 pacienti (13%), fractiune de volum extracelular crescuta la 3 pacienti (20%) si T1 nativ global crescut al VS la 2 pacienti (20%). Niciun pacient nu a necesitat internare la terapie intensiva, iar durata medie a spitalizarii a fost de 2 zile (interval 1-5). La urmarirea la 1 pana la 13 zile dupa externarea din spital, 11 pacienti (73%) au prezentat simptomele rezolvate. Un pacient (7%) a avut functie sistolica joasa a VS la limita persistenta la ecocardiograma (EF 54%). Nivelurile de troponine au ramas usor crescute la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) a avut tahicardie ventriculara nesustinuta pe monitor ambulator. Concluzii si relevanta In acest studiu de serie mica de caz, miocardita a fost diagnosticata la copii dupa vaccinarea COVID-19, cel mai frecvent la baieti dupa a doua doza. In aceasta serie de cazuri, in urmarirea pe termen scurt, pacientii au fost usor afectati. Riscurile pe termen lung asociate miocarditei postvaccinare raman necunoscute. Sunt necesare studii mai ample cu o urmarire mai lunga pentru a informa recomandarile pentru vaccinarea COVID-19 la aceasta populatie. Introducere SARS-CoV-2 a fost identificat pentru prima data in China si a evoluat rapid spre o pandemie globala. Vaccinurile pentru prevenirea infectiei cu SARS-CoV-2 sunt abordarea standard actuala pentru stoparea pandemiei. In SUA, vaccinurile cu ARN mesager (ARNm) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ARNm-1273 (Moderna) si Ad26.COV2.S (Janssen) au primit autorizatie de utilizare de urgenta pentru adulti. La 10 mai 2021, autorizatia de utilizare de urgenta a vaccinului BNT162b2 a fost extinsa la copiii cu varsta de 12 ani si peste.1 Miocardita a fost raportata ca o complicatie rara a vaccinarii impotriva altor virusuri.2 Nu a fost raportata in studiile initiale cu vaccinul cu ARN mesager COVID-19, desi capacitatea de a detecta evenimente rare a fost limitata de dimensiunea esantionului. De la autorizarea utilizarii de urgenta, a fost raportata miocardita la adolescenti si adulti tineri dupa vaccinul COVID-19.3-5 In aceasta serie, detaliem aparitia miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 la o populatie de adolescenti, inclusiv evaluarea imagistica cardiaca completa si urmare. Metode Populatia Aceasta serie de cazuri a inclus toti pacientii cu varsta sub 19 ani internati in centrul nostru cu miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19. Miocardita a fost definita ca durere toracica si un nivel crescut al troponinei in absenta unui diagnostic alternativ. Consiliul de examinare institutional de la Spitalul de Copii din Boston a aprobat acest studiu si a acordat o scutire de la consimtamantul informat datorita utilizarii datelor deidentificate si cerintelor 45 CFR 46. Acest studiu a urmat ghidul de raportare pentru seriile de cazuri. Colectarea datelor si definitii Elementele de date clinice, inclusiv caracteristicile demografice, valorile de laborator si cursul spitalului, au fost colectate din fisa medicala electronica. Rasa si etnia pacientilor au fost auto-raportate de catre pacienti sau parinti conform categoriilor de recensamant din SUA6 si au fost colectate din cauza asocierii lor cunoscute cu bolile legate de COVID-19. Nivelul crescut al troponinei T a fost definit ca o valoare a troponinei mai mare de 0,01 ng/mL. Evaluarea cardiaca pentru toti pacientii a inclus electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR). Disfunctia sistolica ventriculara a fost definita ca o fractie de ejectie a ventriculului stang (LV) egala cu sau mai mare de 55% pe rezultatele ecocardiogramei sau CMR. Deformarea longitudinala globala de varf ecocardiografica a fost masurata dintr-o vedere apicala cu 4 camere si deformarea circumferentiala globala de varf dintr-o vedere parasternala pe axa scurta la nivel mediu papilar folosind software-ul (Tom Tec Image Arena, versiunea 4.6; TOMTEC). Valorile tulpinii au fost considerate anormale daca scorul z era mai mic sau egal cu -2 pentru varsta. Disfunctia diastolica a fost definita ca un scor z mai mic sau egal cu -2 pentru varsta, pentru Doppler tesut septal e, peretele liber e LV sau raportul E/e. Evaluarea CMR a inclus fractia de ejectie a VS, imagistica miocardica ponderata in T2, T1 global nativ VS, T2 global LV, fractia de volum extracelular si cresterea tardiva cu gadoliniu (LGE). Analize statistice Statisticile descriptive au fost calculate pentru toate variabilele de studiu. Variabilele cantitative au fost rezumate ca mediana si interval, iar variabilele categoriale ca frecvente si procente. Rezultate Cincisprezece pacienti au fost internati la Departamentul de Cardiologie, Spitalul de Copii din Boston pentru gestionarea miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 intre 1 mai si 15 iulie 2021. Varsta medie a fost de 15 ani (interval, 12-18 ani), iar majoritatea pacientilor erau barbat (n = 14 [93%]). Pacienti s-au autoidentificat ca non-hispanici albi (n = 8 [53%]), hispanici albi (n = 2 [15%]), alti hispanici (n = 1 [8%]), alti non-hispanici (n = 1 [8%]), si necunoscut (n = 3 [20%]) (Tabel). Toti pacientii au primit vaccinul ARNm BNT162b2. Simptomele au aparut dupa a doua doza de vaccin in toate cazurile, cu exceptia unuia. Niciun pacient nu a avut o infectie anterioara cunoscuta cu COVID-19, desi 1 avea anticorpi reactivi SARS-CoV-2 la proteina nucleocapsida. Durerea toracica la 15 din 15 pacienti (100%) a inceput la o medie de 3 zile (interval, 1-6 zile) dupa administrarea vaccinului si a durat 1 pana la 9 zile. Alte simptome au inclus febra la 10 pacienti (67%), mialgie la 8 pacienti (53%) si cefalee la 6 pacienti (40%). Sapte pacienti (47%) au fost tratati cu imunoglobuline intravenoase (2 g/kg) si metilprednisolon (1 mg/kg/doza de doua ori pe zi, trecute la prednison in momentul externarii). Durata sederii in spital a fost o medie de 2 zile (interval, 1-5 zile) si niciun pacient nu a necesitat internare la terapie intensiva. troponina Nivelurile de troponine au fost crescute la toti pacientii la internare (mediana, 0,25 ng/ml [interval, 0,08-3,15 ng/ml]) si au atins varful la 0,1 pana la 2,3 zile dupa internare (Tabel). La momentul externarii, nivelul troponinei a scazut substantial, dar a ramas crescut la toti pacientii (Figura 1). Ecocardiograma La ecocardiograma de internare, 3 pacienti (20%) au avut disfunctie ventriculara sistolica VS globala (EF 44%, 49% si 53%), dintre care unul a avut si anomalie regionala de miscare a peretelui la varf. Doi pacienti (13%) cu disfunctie sistolica au avut indici anormali ai functiei diastolice, iar 1 pacient (7%) cu FE limita (55%) a prezentat semne de disfunctie diastolica. Cinci pacienti (33%) au avut o tensiune globala longitudinala sau circumferentiala globala anormala (Figura 2; eFigura 1 si eTable din supliment). Niciun pacient nu a avut anevrism de artera coronara sau revarsat pericardic. Electrocardiograma Cea mai frecventa constatare a fost supradenivelarea difuza a segmentului ST in concordanta cu pericardita, prezenta la internare la 6 pacienti (40%) si la un moment dat in timpul internarii la 8 pacienti (53%). Patru pacienti suplimentari au avut modificari nespecifice ale segmentului ST. Un pacient (functie ventriculara sistolica si diastolica normala; LGE pe CMR) a avut tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul internarii in spital. Modificarile undei ST-T au persistat la momentul externarii la 9 pacienti (69%). Niciun pacient nu a avut interval PR, durata QRS sau prelungire a duratei QTc. Rezonanta magnetica cardiaca Imagistica CMR a fost efectuata la toti pacientii la 1 pana la 7 zile dupa aparitia simptomelor. Disfunctia sistolica VS a fost prezenta la 3 pacienti (25%). Constatari in concordanta cu miocardita au fost gasite la 13 pacienti (87%). LGE a fost prezent la 12 pacienti si cel mai adesea gasit in regiunile inferolaterale (n = 3) si anterolaterale (n = 4) (eTable si eFigura 2 din supliment). Fractia de volum extracelular a fost la limita crescuta (28%-30%) la 4 pacienti (27%) si crescuta (>30%) la 3 pacienti (25%). T1 nativ global LV a fost crescut la limita (1080-1100 milisecunde) la 2 pacienti si crescut (>1100 milisecunde) la 2 pacienti. Doi pacienti au prezentat hiperintensitate regionala la imagistica ponderata in T2. T2 global LV a fost ridicat la limita (56-60 milisecunde) la 1 pacient. Urmare Informatiile de urmarire dupa externarea din spital au fost disponibile pentru toti pacientii (vizita virtuala la 1 pacient; in persoana cu testare la 14 pacienti) si au avut loc la 1 pana la 13 zile dupa externare. Patru pacienti (27%) au fost asimptomatici, cu rezultate normale ale troponinei, ECG si ecocardiograma. Patru pacienti (27%) au avut simptome persistente, inclusiv oboseala la 3 pacienti (25%) si durere toracica continua la 1 pacient (7%). Niciunul dintre pacientii cu simptome persistente nu a avut EF scazut la momentul prezentarii initiale (1 cu tulpina anormala) si 3 pacienti (75%) au avut rezultate CMR anormale cu LGE. Un pacient asimptomatic (7%) a avut FE LV scazuta la limita persistenta (54%), incordare circumferentiala redusa (scor z, -2,3) si viteza e laterala redusa (scor z, -2,8) masurata prin ecocardiograma la 8 zile dupa externare. ; toti ceilalti pacienti au avut rezultate normale la ecocardiograma. Functia sistolica ventriculara s-a restabilit (FE>55%) in 2 pana la 11 zile (Figura 1). Modificarile ECG au persistat la 4 pacienti (33%) si au inclus modificari nespecifice ale undei ST-T la 4 pacienti (33%) sau o noua inversare a undei T la 3 pacienti (20%). Un pacient (7%) cu tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul internarii in spital a avut recurenta tahicardiei ventriculare nesustinute la 6 zile de monitorizare ECG ambulatorie, in ciuda initierii terapiei cu beta-blocante. Nivelurile de troponine au ramas usor crescute la urmarire la 3 pacienti (20%) (Figura 1). Un pacient (7%) cu un nivel de troponina crescut persistent (0,05 ng/mL) a avut oboseala continua. Toti pacientii cu niveluri persistente de troponina au avut anomalii anterioare ale CMR (2 pacienti cu LGE, 1 pacient cu fractie de volum extracelular crescuta). Discutie In aceasta experienta timpurie de 15 cazuri, miocardita a aparut de obicei la pacientii de sex masculin dupa a doua doza de vaccin COVID-19. Toti pacientii din aceasta serie au avut o evolutie benigna; niciunul nu a necesitat internare la terapie intensiva si toti au fost externati in viata din spital in decurs de 5 zile. Functia sistolica a VS la prezentare a fost normala la majoritatea pacientilor si s-a normalizat in cateva zile la toti pacientii, cu exceptia unuia, care au avut o functie limitara persistenta a VS. Aceasta constatare difera de alte forme de miocardita in care disfunctia si aritmiile sistolice VS sunt mai frecvente, cu 50% dintre copii necesitand internare la terapie intensiva, o durata medie de spitalizare de 14,4 zile si o rata a mortalitatii de 7,8%. 9 Desi pana in prezent cazurile de miocardita asociate vaccinului au avut o evolutie necomplicata pe termen scurt, prognosticul pe termen lung ramane neclar. De notat, CMR LGE a fost o descoperire frecventa la momentul diagnosticului. In acest cadru clinic, LGE reflecta un volum crescut de distributie al agentului de contrast pe baza de gadoliniu in regiunea afectata probabil legat de necroza miocitelor si/sau edem extracelular. In miocardita neasociata la vaccin, prezenta LGE este asociata cu risc crescut de evenimente cardiovasculare adverse in timpul urmaririi.10-12 Astfel, studiile longitudinale ale pacientilor cu miocardita dupa vaccinul COVID-19 vor fi importante pentru a intelege mai bine riscurile pe termen lung. . Pana in prezent, au existat 1226 de rapoarte de miocardita dupa vaccinarea cu ARN mesager catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS), inclusiv 687 la persoane cu varsta sub 30 de ani.13 Ratele brute de raportare folosind datele de administrare a vaccinurilor estimeaza cea mai mare rata in randul persoanelor de sex masculin. cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani (62,8 cazuri per milion), similar cu observatiile noastre. In ciuda riscurilor de miocardita asociate cu vaccinarea, beneficiile vaccinarii probabil depasesc riscurile la copii si adolescenti. Se estimeaza ca vaccinarea impotriva COVID-19 la barbatii cu varste cuprinse intre 12 si 29 de ani poate preveni 11 000 de cazuri de COVID-19, 560 de spitalizari, 138 de internari in sectia de terapie intensiva si 6 decese, comparativ cu 39 pana la 47 de cazuri de miocardita asteptate. Limitari Acest studiu are limitari. Limitarile acestei serii includ lipsa datelor de administrare a vaccinului COVID-19, care nu permit calcularea incidentei sau identificarea factorilor de risc pentru miocardita. Este posibil ca cazurile usoare sa fi fost omise din cauza noutatii acestei complicatii si a lipsei screening-ului de rutina. Concluzii Miocardita poate fi o complicatie rara dupa vaccinarea COVID-19 la pacientii cu varsta sub 19 ani. In acest studiu de serie de cazuri, cursul clinic pe termen scurt a fost usor la majoritatea pacientilor; cu toate acestea, riscurile pe termen lung raman necunoscute. Riscurile si beneficiile vaccinarii impotriva COVID-19 trebuie luate in considerare pentru a ghida recomandarile de vaccinare la aceasta populatie. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 20 iulie 2021. Publicat online: 10 august 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.3471 Autor corespondent: Audrey Dionne, MD, Departamentul de Cardiologie, Spitalul de Copii din Boston, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115 (audrey.dionne@cardio.chboston.org). Contributii ale autorului: Dr. Dionne a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Dionne, Baker, Prakash, Saleeb, Newburger, Friedman. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, De Ferranti, Newburger, Friedman. Redactarea manuscrisului: Dionne, Prakash, Friedman. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Dionne, Sperotto, Chamberlain, Baker, Powell, Castellanos, Saleeb, De Ferranti, Newburger, Friedman. Analiza statistica: Dionne, Sperotto. Suport administrativ, tehnic sau material: Chamberlain, Baker, Castellanos, Saleeb, Friedman. Supraveghere: Baker, Prakash, Newburger, Friedman. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Finantare/Suport: Acest studiu a fost finantat de Fundatia McCance (JWN). Rolul finantatorului/Sponsorului: Finantatorul nu a avut niciun rol in proiectarea si desfasurarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datelor; pregatirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului; si decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Majoritatea cazurilor de miocardita suspectata de vaccin COVID-19 care apar la persoane <21 de ani au o evolutie clinica usoara, cu rezolutie rapida a simptomelor. Constatarile anormale la RMN cardiac au fost frecvente. Studiile viitoare ar trebui sa evalueze factorii de risc, mecanismele si rezultatele pe termen lung. Raportam 139 de adolescenti si adulti tineri cu 140 de episoade de miocardita suspectata (49 confirmate, 91 probabile) la 26 de centre. Majoritatea pacientilor au fost barbati (n=126, 90,6%) si albi (n=92, 66,2%); 29 (20,9%) erau hispanici; iar varsta medie a fost de 15,8 ani (interval, 12,120,3; intervalul interquartile [IQR], 14,517,0). Suspiciunea de miocardita a aparut la 136 de pacienti (97,8%) dupa vaccinul ARNm, cu 131 (94,2%) dupa vaccinul Pfizer-BioNTech; 128 (91,4%) au aparut dupa a doua doza. Simptomele au inceput la o medie de 2 zile (interval, 0-22; IQR, 1-3) dupa vaccinare. Cel mai frecvent simptom a fost durerea toracica (99,3%). Pacientii au fost tratati cu antiinflamatoare nesteroidiene (81,3%), imunoglobulina intravenoasa (21,6%), glucocorticoizi (21,6%), colchicina (7,9%) sau fara terapii antiinflamatorii (8,6%). Douazeci si sase de pacienti (18,7%) au fost in sectia de terapie intensiva, 2 au fost tratati cu suport inotrop/vasoactiv si niciunul nu a necesitat oxigenare extracorporeala a membranei sau a murit. Starea mediana in spital a fost de 2 zile (interval, 0-10; IQR, 2-3). Toti pacientii au avut troponina I crescuta (n=111, 8,12 ng/ml; IQR, 3,5015,90) sau T (n=28, 0,61 ng/ml; IQR, 0,251,30); 69,8% au avut ECG anormale si aritmii (7 cu tahicardie ventriculara nesustinuta); iar 18,7% au avut fractie de ejectie a ventriculului stang <55% la ecocardiograma. Din 97 de pacienti care au fost supusi RMN cardiac la o perioada mediana de 5 zile (interval, 0-88; IQR, 3-17) de la debutul simptomelor, 75 (77,3%) au avut constatari anormale: 74 (76,3%) au avut o crestere tardiva a gadoliniului, 54 ( 55,7%) au avut edem miocardic, iar 49 (50,5%) au indeplinit criteriile Lake Louise. Dintre 26 de pacienti cu fractiune de ejectie a ventriculului stang <55% la ecocardiograma, toti cu urmarire au avut functie normalizata (n=25). Am colectat retrospectiv date privind pacientii cu varsta <21 de ani care s-au prezentat inainte de 4 iulie 2021, cu suspiciune de miocardita in decurs de 30 de zile de la vaccinarea COVID-19. Criteriile Lake Louise au fost utilizate pentru rezultatele RMN cardiace. Cazurile de miocardita au fost clasificate ca confirmate sau probabile pe baza definitiilor Centers for Disease Control and Prevention. Intelegerea cursului clinic si a rezultatelor pe termen scurt ale miocarditei suspectate dupa vaccinarea impotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19) are implicatii importante pentru sanatatea publica in decizia de vaccinare a tinerilor. Perspectiva clinica Ce este nou? Suspectarea miocarditei asociata temporar cu vaccinarea impotriva coronavirusului 2019 (COVID-19) a fost raportata la adolescenti 12 ani si la adulti tineri de la autorizarea utilizarii de urgenta a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19, in special la adolescenti de sex masculin si adultii tineri. . Desi majoritatea pacientilor cu miocardita suspectata asociata cu vaccinul au functie sistolica ventriculara normala la ecocardiograma, multi au constatari anormale care sugereaza miocardita la RMN cardiac in contextul unor cresteri ale troponinei si modificari electrocardiografice. Aritmiile ventriculare si nevoia de medicamente inotrope/vasoactive au fost rare si niciun pacient nu a murit sau nu a necesitat suport circulator mecanic. Care sunt implicatiile clinice? In ciuda dovezilor RMN de laborator si cardiace de leziuni miocardice, majoritatea adolescentilor si adultilor tineri cu suspiciune de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 au o recuperare rapida a simptomelor si o evolutie clinica usoara. Sunt necesare studii suplimentare pentru a intelege mai bine momentul rezolutiei leziunii miocardice, mecanismul leziunii miocardice si rezultatele pe termen lung. Au fost raportate cazuri rare de miocardita la adulti13 dupa vaccinarea impotriva coronavirusului 2019 (COVID-19) in Israel4 si in armata SUA5, majoritatea cazurilor aparand la barbati sub 30 de ani. De la autorizarea de administrare a vaccinului Pfizer-BioNTech COVID-19 la cei cu varsta de pana la 12 ani, a fost raportata si la adolescenti suspecte de miocardita asociata temporar cu vaccinul.68 Miocardita a fost asociata cu alte vaccinuri, cum ar fi variola9 si gripa10, desi datele sunt limitate in ceea ce priveste simptomele, evolutia clinica si rezultatele pe termen scurt ale suspectarii miocarditei dupa vaccinarea COVID-19. La 23 iunie 2021, Comitetul consultativ privind practicile de imunizare a Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) a raportat o legatura probabila intre vaccinarea cu ARNm COVID-19 si miocardita, in special, la cei 39 de ani.11 Ne propunem sa descriem un serie mare de cazuri de miocardita suspectata legata temporar de vaccinul COVID-19 la adolescenti si adulti tineri sub 21 de ani din Statele Unite si Canada. Metode Datele care sustin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzator, la cerere rezonabila. Pacientii Am colectat date retrospectiv pentru adolescenti si adulti tineri cu varsta sub 21 de ani care au prezentat simptome, markeri de laborator si rezultate imagistice privind miocardita in 30 de zile de la vaccinarea COVID-19 din 26 de centre medicale pediatrice din Statele Unite si Canada inainte de 4 iulie, 2021. Am inclus pacienti cu miocardita suspectata clinic12,13 care aveau niveluri crescute de troponine si ECG anormale, functie cardiaca la imagistica neinvaziva sau constatari in concordanta cu miocardita la RMN cardiac (cMRI), inclusiv edem miocardic sau intensificare tardiva a gadoliniului.14 Cazuri de suspectare. Miocardita asociata vaccinului (VAM) a fost clasificata ca probabila sau confirmata folosind definitiile de caz CDC (Tabelul 1).11 Tabel 1. Centers for Disease Control and Prevention Definitii de caz pentru cazurile probabile si confirmate de miocardita asociata cu vaccinul COVID-19 Caz probabil Caz confirmat 1 simptom nou sau care se agraveaza 1 simptom nou sau care se agraveaza: Durere toracica, presiune sau disconfort Durere toracica , presiune sau disconfort Dispnee sau dificultati de respiratie Dispnee sau dificultati de respiratie Palpitatii Palpitatii Sincopa Sincopa SI 1 descoperire noua de: SI Troponina crescuta Confirmare histologica a miocarditei Monitorizare anormala a ECG sau a ritmului in concordanta cu miocardita SAU Functie anormala a peretelui sistolic sau a peretelui ventricular. pe ecocardiograma Troponina crescuta si rezultate RMN cardiace in concordanta cu criteriile Lake Louise initiale sau revizuite pentru miocardita14 Constatari RMN cardiac in concordanta cu criteriile Lake Louise initiale sau revizuite pentru miocardita14 SI nicio alta cauza identificabila a simptomelor si constatarilor SI nicio alta cauza identificabila a simptome si constatari Am exclus pacientii la care nivelurile de troponine nu au fost masurate sau care au avut niveluri normale de troponine sau care au avut o cauza alternativa plauzibila pentru suspectarea miocarditei. Evaluarile pentru cauze alternative au fost la latitudinea siturilor pe baza evaluarilor locale (Tabelul S1). Daca un pacient a prezentat simptome si constatari care sugereaza miocardita dupa >1 doza de vaccin, prezentarea mai grava a fost adaugata la datele agregate pentru analiza. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare institutionale ale fiecarui centru si au fost acordate derogari de consimtamant. Date Obtinute Am colectat date demografice, clinice, de laborator, imagistice si ECG neidentificate si tintite, precum si date privind rezultatele pe termen scurt. Infectia anterioara cu COVID-19 a fost definita ca avand antecedente personale de testare a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS CoV-2) confirmate in laborator si a avut simptome si membri ai familiei imediate care au fost testati pozitiv pentru SARS CoV-2, dar pacientul nu a fost testat. Functia sistolica a ventriculului stang a fost clasificata ca normala daca a fost clasificata ca normala prin evaluare locala sau daca fractia de ejectie a ventriculului stang (FEVS) a fost 55%; scaderea usoara a functiei sistolice a fost definita ca FEVS <45% pana la 54%, scazuta moderat daca 35% pana la 44% si scazuta sever daca <35%. Decizia si momentul de a obtine cMRI au fost la discretia echipelor clinice locale, iar cMRI-urile au fost efectuate folosind protocoale locale (Tabelul S2). Datele despre cMRI au fost colectate retrospectiv din rapoartele clinice. Analize statistice Statisticile descriptive includ procente pentru variabile discrete si valori medii cu interval sau interval intercuartil pentru variabile continue. Un test exact Fisher sau un test Wilcoxon cu suma a fost utilizat pentru a compara markerii de severitate a bolii la pacientii care au facut fata fata de nu au fost supusi cMRI si timpul pana la cMRI la cei care au fost normali versus anormali. Markerii severitatii bolii au inclus nevoia de spitalizare in unitatea de terapie intensiva (UTI), disfunctia ventriculara stanga la ecocardiograma si nivelurile de troponina I, care au fost efectuate mai frecvent decat troponina T. Toate analizele au fost efectuate folosind Stata 11.2 (College Station, TX) . Rezultate Incepand cu 4 iulie 2021, 146 de episoade de VAM suspectate clinic au avut loc la 145 de adolescenti si adulti tineri sub 21 de ani in 26 de centre, cu 6 pacienti exclusi din cauza lipsei de troponine anormale. Astfel, au fost analizate 140 de episoade la 139 de pacienti. Un pacient a prezentat suspiciune de miocardita dupa ambele doze de vaccin Pfizer-BioNTech, cu o evolutie mai severa dupa a doua doza; datele din al doilea episod al sau sunt incluse in analiza agregata, asa cum este detaliat mai tarziu in acest articol. Majoritatea pacientilor au fost albi (n=92, 66,2%), non-hispanici (n=96, 69,1%) si barbati (n=126, 90,6%), cu o varsta medie de 15,8 ani (interval, 12,1-20,3). IQR, 14,517,0; Tabelul 2). Pe baza simptomelor, a datelor de laborator si imagistice, 49 (35,0%) episoade de miocardita suspectata au indeplinit criteriile pentru miocardita confirmata prin clasificarea CDC, iar restul de 91 (65,0%) episoade ar fi clasificate ca probabile. Niciun pacient nu a suferit biopsie endomiocardica. Tabel 2. Variabile demografice si istoricul infectiei cu COVID-19 Variabila Valoare Total adolescenti si adulti tineri, n 139 Varsta, y (interval; interval interquartil) 15,8 (12,120,3; 14,517,0) 12 pana la <16, n (%) 73 (52,5) 16 pana la 20, n (%) 66 (47,5) Sex masculin, n (%) 126 (90,6) Rasa, n (%) Alb 92 (66,2) Negru 6 (4,3) Asiatic 9 (6,5) Nativ Nativ american sau din Alaska 2 (1,4) Altele 13 (9,4) Necunoscut sau a refuzat sa raspunda 17 (12,2) Etnie, n (%) Hispanic 29 (20,9) Necunoscut/a refuzat sa raspunda 14 (10,1) Infectie anterioara cu COVID-19 Da (prin istoric), n (%) 10 (7,2) Luni de la infectia cunoscuta cu COVID-19, n (interval) 5 (<110) Da (prin anticorp nucleocapsid COVID-19; n=82), n (%) 10 ( 7.2) Fara antecedente si anticorp nucleocapsida negativ, n (%) 94 (67,6) Istoric necunoscut si niciun anticorp nucleocapsida testat, n (%) 30 (21,6) Din cele 140 de episoade de VAM suspectate clinic, 124 (88,6%) au fost evaluate cu testarea reactiei in lant a polimerazei SARS CoV-2 la momentul prezentarii (Tabelul S1), toate fiind negative. Doi pacienti au avut testare pozitiva pentru reactia in lant a polimerazei in decurs de 32 de zile de la prezentarea suspectarii miocarditei si, prin urmare, nu au fost testati din nou. Cincisprezece (10,7%) pacienti au avut dovezi de infectie anterioara cu COVID-19 in functie de istoric (n=5), anticorpi nucleocapside pozitivi (n=5) sau ambele (n=5). Infectia anterioara cu COVID-19 a avut loc cu <1 luna pana la pana la 10 luni inainte de episodul suspect de miocardita la cei 10 pacienti cu antecedente cunoscute. Majoritatea (n=94, 67,6%) nu au avut antecedente de infectie si au avut anticorpi nucleocapside negativi la COVID-19, desi la 30 de pacienti (21,6%) istoricul a fost necunoscut si nu a fost efectuat nicio testare a anticorpilor nucleocapside (Tabelul 2). Dintre cei 12 pacienti care s-au prezentat cu miocardita dupa prima doza de vaccin, 6 aveau antecedente de infectie cu COVID-19 sau prezentau anticorpi nucleocapside. Evaluarea cauzelor microbiene alternative pentru suspectarea miocarditei a variat (Tabelul S1), fara alternative plauzibile determinate de centre. Niciunul nu a avut antecedente de sindrom inflamator multisistem la copii asociat cu COVID-19 (MIS-C). Date de vaccinare, simptome si curs clinic Majoritatea pacientilor cu suspiciune de miocardita au primit vaccin ARNm, cu 131 (94,2%) dupa vaccinurile Pfizer-BioNTech si 5 (3,6%) dupa vaccinurile Moderna. Un caz (0,7%) a aparut dupa vaccinul Johnson & Johnson. Marca vaccinului a fost necunoscuta la 2 pacienti. Pacientii s-au prezentat mai frecvent dupa a doua doza (n=128, 91,4%; Tabelul 3). Debutul simptomelor a avut loc la o medie de 2 zile (interval, 022; IQR, 13) dupa administrarea vaccinului, 5 pacienti prezentand simptome la 7 pana la 20 de zile si doar 1 prezentand simptome 21 zile dupa vaccinare. Durerea toracica a fost cel mai frecvent simptom, care a aparut la 138 de pacienti (99,3%). Febra si dificultati de respiratie au aparut fiecare la 30,9% si, respectiv, 27,3% dintre pacienti (Tabelul 3). Tabel 3. Vaccin contra COVID-19 si date clinice Valoare variabila Total adolescenti si adulti tineri, n 139 Marca vaccinului COVID-19, n (%) Pfizer-BioNTech 131 (94,2) Moderna 5 (3,6) Johnson & Johnson 1 (0,7) Necunoscut 2 (1,4) Doza de vaccin cu simptome (n=140), n (%) Prima doza 12 (8,6) A doua doza 128 (91,4) Zile de la administrarea vaccinului pana la debutul simptomelor, n (interval; interval interquartil) 2 (0) 22; 13) Simptome, n (%) Durere toracica 138 (99,3) Febra (temperatura 100,4 F sau tactila) 43 (30,9) Dificultati de respiratie 38 (27,3) Cefalee 22 (15,8) Mialgii 19 (13. Varsaturi 17 (12,2) Oboseala 11 (7,9) Palpitatii 7 (5,0) Eruptii cutanate 5 (3,6) Diaree 3 (2,2) Conjunctivita 1 (0,7) Sedere in terapie intensiva, n (%) 26 (18,7) Inotrope utilizate, n (%) 2 (1,4) Zile de spitalizare, n (interval, interval intercuartil) 2 (010; 23) Mortalitate, n 0 Desi 26 de pacienti (18,7%) au fost gestionati in UTI, suportul inotrop/vasoactiv a fost utilizat doar la 2 (1,4%): 1 pacient a fost tratat cu epinefrina si norepinefrina, iar celalalt pacient a fost tratat cu milrinona. Niciun pacient nu a necesitat oxigenare extracorporeala cu membrana. Toti pacientii au supravietuit. Durata medie de spitalizare a fost de 2 zile (interval, 0-10; IQR, 2-3). Majoritatea pacientilor (n=113, 81,3%) au fost tratati cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); 76 (54,7%) au fost tratati numai cu AINS. Imunoglobulina intravenoasa (IVIG) a fost administrata la 30 de pacienti (21,6%), cu glucocorticoizi administrati si la 30 de pacienti (Figura 1). Regimurile de glucocorticoizi au variat, variind de la glucocorticoizi intravenosi singuri (n=6) la doze de 0,5 pana la 10 mgkg1d1 timp de 1 pana la 3 zile, pana la glucocorticoizi orali singuri (n=2) la 0,5 pana la 0,67 mg kg1d1 timp de 5 pana la 10 zile, sau glucocorticoizi intravenos si orali (n=22) cu o scadere de la 2 pana la 73 de zile. Colchicina a fost utilizata la 11 pacienti (7,9%). Doisprezece pacienti (8,6%) au avut o imbunatatire clinica completa fara terapii antiinflamatorii. Figura 1. Terapii antiinflamatorii utilizate in tratamentul miocarditei suspectate legate temporal de vaccinarea COVID-19. COVID-19 indica boala coronavirus 2019. Date de laborator Toti pacientii au avut troponina I crescuta (mediana, 8,12 ng/ml; IQR, 3,5015,90 ng/ml; n=111) sau T (mediana, 0,61 ng/ml; IQR, 0,251,3 ng/ml; n=28; Tabelul 4). Nivelurile mediane ale proteinei C-reactive au fost usor crescute (3,3 mg/dL; IQR, 1,16,2 mg/dL; n=116). Nivelul median al peptidei natriuretice din creier a fost in intervalul normal (55,0 pg/mL; IQR, 18,9147,0 pg/mL; n=101) si mediana NT-proBNP (peptida natriuretica de tip N-terminal pro-B) a fost usor crescuta (159 pg/mL; IQR, 91,5810,3 pg/mL; n=8; Tabelul 4). Tabel 4. Date de laborator, ECG si imagistice Valoare variabila Valori maxime de laborator Troponina (N=139) Troponina I, ng/mL (n=111) (Normal de referinta <0,04 ng/mL) 8,12 (IQR, 3,5015,90) Troponina T, ng/mL (n=28) (Normal de referinta 0,014 ng/mL) 0,61 (IQR, 0,251,30) Peptida natriuretica cerebrala, pg/mL (n=101) (Normal de referinta <100 pg/mL) 55,0 (IQR, 18,9147,0) NT-Pro-BNP, pg/mL (n=8) (Normal de referinta <125 pg/mL) 159 (IQR, 91,5810,3) Proteina C-reactiva, mg/dL (n=116) (Normal de referinta <0,3 mg/dL) 3,3 (IQR, 1,16,2) ECG de testare/imaging (N=138), n (%) Anormal 97 (69,8) Normal 41 (29,5) Constatari anormale de ECG sau aritmii (n=97) ) Modificari/denivelare ale undei ST sau T 95 (97,9) Tahicardie ventriculara nesustinuta (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 7 (5,0) QRS de joasa tensiune 5 (3,6) Contractii ventriculare premature (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 3 (2,2) Tahicardie atriala (ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie) 1 (0,7) Contractii atriale premature 1 (0,7) Bloc atrioventricular de gradul I 1 (0,7) Bloc cardiac complet 1 (0,7) Ecocardiograma (N=139) Ventriculul stang fractie de ejectie, n (%) Normal (55%) 113 (81,3) Disfunctie usoara (45%54%) 22 (15,8) Disfunctie moderata (35%44%) 2 (1,4) Disfunctie severa (<35%) 2 (1,4) Revarsat pericardic de dimensiuni mici, n (%) 1 (0,7) RMN cardiac (n=97) Zile de la debutul simptomelor pana la RMN cardiac 5 (interval 188; IQR, 317) Fractia de ejectie a ventriculului stang 60,0% (55,0%62,7%) Ejectie ventriculara dreapta n fractie 57,3% (52,9%62,0%) Constatari anormale, n (%) 75 (77,3) Amplificare tardiva cu gadoliniu 74 (98,7) Edem miocardic 54 (72,0) Criterii Lake Louise (da), n (%) 49 (50,5) Centers for Disease Control and Prevention definitia de caz de miocardita (N=140), n (%) Confirmat 49 (35,0) Probabil 91 (65,0) ECG si aritmii ECG au fost obtinute la 138 de pacienti (99,3%); 97 (69,8%) dintre ECG au prezentat rezultate anormale. Cele mai frecvente constatari anormale ECG au fost anomaliile/elevarea segmentului ST si a undei T (n=95, 97,9%; Figura 2A), cu tensiuni scazute observate si la unele (n=5, 3,6%). Din cei 5 pacienti cu tensiuni scazute, 3 au avut tensiuni normale in decurs de 3,5 saptamani; unul nu a urmarit cu site-ul contributor si, prin urmare, nu au fost disponibile ECG de urmarire; unul a continuat sa aiba tensiuni scazute la 5,5 saptamani. Au fost observate ocazional contractii premature ventriculare (n=3) sau atriale (n=1), tahicardie atriala (n=1), bloc atrioventricular de gradul I (n=1) si bloc cardiac complet (n=1), desi mai putin frecvente. . Figura 2. Anomalii electrocardiografice si tulburari de ritm observate in miocardita suspectata legata temporal de vaccinare. A, supradenivelare ST difuza pe ECG al unui baiat de 15 ani care prezinta durere in piept si niveluri crescute de troponine la 2 zile dupa a doua doza de vaccin Pfizer. B, monitorizare Holter care arata o serie de 15 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta cu o rata de 170 de batai pe minut la un baiat de 17 ani care a avut cuplete ventriculare si o serie de 3 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta in timpul spitalizarii pentru suspecte miocardita dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. Tahicardia ventriculara nesustinuta a aparut la 7 pacienti (5,0%), fie la ECG, telemetrie sau monitorizare ambulatorie. Sase au avut FEVS normala la ecocardiograma, iar unul a avut o scadere usoara a functiei sistolice (FEVS=50%). Dintre cei 6 pacienti cu tahicardie ventriculara carora li s-a efectuat RMNc, toti au prezentat intensificare tardiva cu gadoliniu si edem miocardic. Doi pacienti au fost tratati numai cu AINS, 1 cu IgIV si AINS, 2 cu IgIV si glucocorticoizi, 1 cu glucocorticoizi si AINS si 1 cu IgIV, glucocorticoizi si AINS; acest ultim pacient a avut o serie de 15 batai de tahicardie ventriculara nesustinuta pe un monitor Holter (Figura 2B) si a fost readmis si tratat cu atenolol. Un pacient s-a prezentat la un serviciu de urgenta cu dureri in piept si a fost diagnosticat cu bloc cardiac complet. A fost internat la UTI pediatric pentru monitorizare si nu a fost nevoie de stimulare. Functia sistolica ventriculara a fost normala la ecocardiograma, iar RMNc a evidentiat cresterea tardiva a gadoliniului fara semne de edem miocardic. Acest pacient a fost tratat cu IgIV si steroizi, iar ritmul si-a revenit in 24 de ore de la internare. Imagistica cardiaca Ecocardiografia a fost efectuata la toti pacientii. Majoritatea (n=113, 81,3%) au avut functie sistolica normala, in timp ce 22 (15,8%) au avut disfunctie usoara, 2 (1,4%) au avut disfunctie moderata si 2 (1,4%) au avut disfunctie severa (Tabelul 4). Douazeci si cinci de pacienti cu FEVS <55% au avut recuperarea functiei sistolice la normal, 1 pacient asteptand urmarire in ambulatoriu la momentul prezentarii prezentarii. Doar 1 pacient a avut un revarsat pericardic, care a fost mic. Un pacient a avut dilatare a arterei coronare, cu detalii suplimentare, dupa cum se noteaza mai tarziu in acest articol. RMNc initial a fost efectuat la 97 de pacienti la o medie de 5 zile (interval, 1-88; IQR, 3-17) dupa debutul simptomelor, dintre care 75 (77,3%) au avut anomalii. Printre pacientii cu cMRI anormale, a fost observata cresterea tardiva a gadoliniului la 74 (98,7%) si edem miocardic a fost prezent la 54 (72,0%; Tabelul 4, Figura 3). Dintre cele 97 de cMRI efectuate, 76,3% si 55,7% au prezentat dovezi de crestere tardiva a gadoliniului sau, respectiv, edem miocardic, iar 49 (50,5%) au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita (Tabelul 4, Tabelul S2). Dintre cei cu cMRI anormale, 62 (82,7%) au aparut la pacientii cu functie sistolica ventriculara stanga normala la ecocardiograma. Pacientii cu RMNc versus fara cMRI nu au avut diferente semnificative in ceea ce priveste internarea la UTI (24,1% fata de 16,7%, P=0,26), avand disfunctie sistolica a ventriculului stang usoara (23,2% fata de 11,9%, P=0,17) sau nivelurile de troponina I. (9,18 fata de 5,03 ng/mL, P=0,08). Zilele medii de la debutul simptomelor pana la cMRI au fost semnificativ mai scurte pentru pacientii cu cMRI anormale fata de cele normale (4 fata de 24 de zile, P<0,01). Cu toate acestea, 6 din cele 15 cMRI efectuate la >30 de zile dupa debutul simptomelor au avut constatari la amplificarea tarzie a gadoliniului (chiar si pana la 88 de zile), in timp ce 7 din cele 22 de cMRI normale au fost obtinute in decurs de 7 zile de la debutul simptomelor. Figura 3. Imagini de rezonanta magnetica cardiaca de la un baiat de 16 ani (A si C) obtinute la 5 zile dupa a doua doza (2 zile dupa debutul simptomelor) si un baiat de 15 ani (B si D) la 4 zile dupa a doua doza doza (2 zile de la debutul simptomelor). Imaginile ponderate T2 (A si C) arata edem focal al peretelui inferolateral. Imaginile tardive de intensificare cu gadoliniu (B si D) arata cresterea subepicardica si a peretelui median caracteristic miocarditei. Cazuri de interes Pacient cu suspiciune de miocardita dupa prima si a doua doza de vaccin Un pacient de sex masculin alb in varsta de 17 ani, cu antecedente de obezitate si hiperlipidemie si fara antecedente cunoscute de infectie cu COVID-19, a presupus miocardita dupa prima si a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. A avut debut de durere in piept la 20 de zile dupa prima doza si s-a prezentat la urgenta; testele de laborator au aratat un varf de troponina I de 0,45 ng/mL. Nu au fost efectuate teste pentru infectia acuta sau anterioara cu COVID-19 si nu au fost evaluate alte cauze de miocardita la acel moment. ECG si ecocardiograma lui au fost normale, iar cRMN nu a fost efectuat. A fost tratat cu AINS in ambulatoriu. Durerea sa in piept s-a rezolvat, cu o scadere a nivelului de troponina la 0,3 ng/mL la 3 zile dupa prezentare. El a primit o a doua doza de vaccin la 10 zile dupa ce a prezentat episodul initial de suspectare de miocardita dupa vaccinare (adica, la 30 de zile dupa ce a primit prima doza de vaccin). Durerea toracica a aparut la 5 zile dupa a doua doza de vaccin, cu un nivel de varf al troponinei I mult mai mare de 34,5 ng/mL. ECG-ul sau a aratat modificari difuze ale segmentului ST si tahicardie ventriculara nesustinuta. Functia sistolica a ventriculului stang a fost normala. RMNc a aratat cresterea tardiva a gadoliniului si edem miocardic. A fost tratat cu IgIV si AINS. Testarea IgG nucleocapside trimisa inainte de IVIG a fost negativa. Grupul de anticorpi pentru peroxidaza tiroidiana si anticorpii sindromului Sjogren-A au fost pozitivi, dar acestia au fost obtinuti dupa administrarea de IgIV si nu a avut antecedente de simptome sau constatari care sa sugereze aceste tulburari. A fost internat timp de 4 zile, care a inclus internarea la UTI, desi nu a fost necesar suport inotrop sau vasoactiv. De remarcat, el a avut, de asemenea, antecedente de presupusa miocardita la varsta de 10 ani, cu simptome de febra, dureri in gat si dureri in piept. La vremea respectiva, a fost internat la UTI, cu troponina I de 0,78 ng/mL, ECG normal si functie normala prin ecocardiografie. Nu a fost efectuat nici un RMNc asociat cu acest episod. Pacient cu suspiciune de miocardita si dilatare a arterei coronare Un pacient de sex masculin de culoare in varsta de 16 ani care a avut o infectie cu COVID-19 cu 32 de zile inainte de a primi prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech avea artere coronare dilatate la prezentarea cu suspiciune de VAM. A prezentat dureri toracice la 7 zile de la prima doza de vaccin; nu a avut febra sau afectarea altor organe si nu a indeplinit criteriile CDC pentru MIS-C15 sau criteriile Asociatiei Americane de Inima pentru boala Kawasaki completa sau incompleta.16 Proteina C reactiva de varf a fost de 0,62 mg/dL si nivelul de troponinei I de varf a fost 17,5 ng/ml. Testarea anticorpilor nucleocapside si a anticorpilor spike au fost pozitive. ECG-ul sau a aratat supradenivelare de segment ST. Telemetria a aratat ectopie ventriculara pentru care i s-a inceput tratamentul cu metoprolol. In spital nu a avut tahicardie ventriculara sau alte aritmii sustinute, dar screening-ul de rutina in ambulatoriu cu un monitor Holter a aratat tahicardie ectopica atriala cu ectopie atriala si ventriculara rara (<1%). Ecocardiograma sa la prezentare a aratat o FEVS de 51% cu un anevrism mic al arterei coronare drepte (scor Z de 3,8) si dilatare usoara a arterei coronare descendente anterioare stangi (scor Z de 2,2) (sistemul Boston Z-score) . Scorul Z al arterei coronare principale stangi a fost normal. A fost tratat cu glucocorticoizi si aspirina. In ziua 3 de spital, scorul Z al arterei coronare drepte a scazut la 2,6, iar dimensiunile arterei coronare stangi si FEVS s-au normalizat. O luna mai tarziu, scorul Z al arterei coronare drepte a fost de 2,9 si a ramas marit la cea mai recenta evaluare la 76 de zile dupa prezentare. Inca nu a primit a doua doza de vaccin. Discutie In aceasta serie mare de cazuri din America de Nord, descriem 139 de adolescenti si adulti tineri cu varsta sub 21 de ani care au avut 140 de episoade de miocardita suspectata clinic legate temporal de vaccinarea COVID-19. Definitia de caz CDC11 a miocarditei confirmate dupa vaccinare a fost indeplinita in 35%, cu niveluri crescute de troponina si cMRI care au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita, iar restul au indeplinit criteriile pentru cazurile probabile. Simptomele si constatarile clinice s-au dezvoltat de obicei in decurs de o saptamana de la vaccinare si au aparut la majoritatea pacientilor dupa a doua doza. Tahicardia ventriculara si blocul cardiac complet au fost complicatii mai putin frecvente (5,8%) si au aparut in absenta disfunctiei sistolice ventriculare la toate, cu exceptia uneia, din aceasta serie. Multi pacienti (80,6%) au prezentat pseudoinfarct cu durere toracica, modificari ST pe ECG si troponina crescuta cu functie sistolica ventriculara stanga normala17. a avut ecocardiograme de urmarire la momentul prezentarii prezentarii. Desi doar 50,5% dintre cMRI-urile efectuate au indeplinit criteriile Lake Louise pentru miocardita, constatarile de crestere tardiva a gadoliniului au fost observate in 76,3% si edem miocardic in 55,7% din toate cMRI-urile efectuate. Mai mult de 80% dintre aceste cMRI anormale au aparut in cadrul unei functii sistolice normale la ecocardiograma. Niciun pacient nu a murit sau nu a necesitat suport de oxigenare extracorporeala cu membrana si aproape 1 din 5 pacienti au fost internati intr-o UTI, desi utilizarea suportului inotrop/vasoactiv a fost rara. Similar pacientilor care au miocardita cu prezentare pseudoinfarct, majoritatea pacientilor au avut o evolutie clinica relativ benigna. Cu toate acestea, este necesara supravegherea pe termen mai lung pentru a determina istoria naturala a suspectului de miocardita legata temporal de vaccinurile COVID-19. Descoperirile din seria noastra mare de cazuri de adolescenti si adulti tineri cu miocardita suspectata clinic dupa vaccinarea COVID-19 se adauga la seriile de cazuri mai mici si raportarile de cazuri raportate anterior68,1921. o predominanta a barbatilor albi si non-hispanici, cu simptome de obicei la o saptamana de la a doua doza de vaccin ARNm si anomalii cMRI observate frecvent.21 O caracteristica unica a seriei noastre este un pacient cu episoade de miocardita dupa prima si a doua doza. a vaccinului Pfizer-BioNTech, desi exista si alte caracteristici ale istoricului clinic al acestui pacient care pot face cazul lui mai putin generalizabil. Cu toate acestea, severitatea mai mare a simptomelor si a constatarilor de laborator la acest pacient dupa a doua doza fata de prima doza sustine luarea in considerare a retragerii sau amanarii unei a doua doze de vaccin ARNm COVID-19 la pacientii cu suspiciune de miocardita dupa prima doza pana cand sunt disponibile mai multe informatii. 22 De asemenea, descriem un pacient cu afectare a arterei coronare care, din cunostintele noastre, nu a fost raportat anterior la pacientii cu miocardita post-COVID-19 vaccin. Cu toate acestea, dilatarea arterei coronare a fost descrisa in miocardita virala non-COVID-1923 si in miocardita in cadrul infectiei cu COVID-19.24 Deoarece acest pacient a avut infectie cu COVID-19 cu 32 de zile inainte de vaccinare, nu este clar daca artera coronara constatarile sunt legate de infectie, vaccinare, o combinatie a celor 2 sau complet fara legatura. Desi momentul prezentarii sale si constatarile cardiace sunt similare cu cele care au fost descrise in MIS-C, altfel nu a indeplinit criteriile CDC pentru MIS-C. Scorurile Z ale arterei coronare, adica dimensiunile arterei coronare normalizate pentru aria suprafetei corporale, au un acord ridicat intre si intraobservator la copiii mici.25 Cu toate acestea, ferestrele slabe pot limita fezabilitatea tehnica a masuratorilor coronariene la copiii si adolescentii mai mari. Pana cand sunt disponibile mai multe date, imagistica arterelor coronare ecocardiografice focalizata la pacientii care prezinta suspiciune de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 poate fi justificata pentru a determina frecventa si evolutia acestei descoperiri. Factorii de risc si mecanismele de dezvoltare a suspectarii miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 sunt necunoscute. Americanii albi, non-hispanici, au reprezentat aproape 60% dintre cei care au primit cel putin o doza de vaccin in Statele Unite inainte de 4 iulie 2021.26 Astfel, distributiile rasiale si etnice observate in studiul nostru reflecta probabil diferente in ratele de vaccinare, mai degraba decat in susceptibilitate. Barbatii depasesc numarul femeilor in formele nevaccinale de miocardita atat in copilarie27, cat si la varsta adulta,28,29 in special, cu prezentarea pseudoinfarctului, cu cea mai mare incidenta la barbati adolescenti si tineri adulti.29 Desi 66% pana la 77% dintre miocarditele non-COVID-19 apar. la barbati,27,29 predominanta masculina in cazul suspectului de MAV este izbitor mai mare, barbatii constituind 90,6% din cazurile din seria noastra si toate cazurile din rapoartele anterioare mai mici.68,19 Diferentele genetice subiacente sau mecanismele de raspuns imun care stau la baza susceptibilitatea profunda a barbatilor tineri in VAM este incerta. Mecanismele disfunctiei miocardice pozitionate in MIS-C, cum ar fi starea hiperinflamatoare si furtuna de citokine,30 autoanticorpi,31,32 sau mimica moleculara,33 pot juca un rol. Alte mecanisme potentiale, inclusiv reactia la adjuvant, nanoparticule sau alte componente ale vaccinului34 ar putea fi, de asemenea, importante din punct de vedere mecanic. Negron si colab.35 au sugerat ca o abundenta a subunitatii S1 a proteinei Spike SARS-CoV-2, produsa ca urmare a vaccinurilor ARNm, ar putea interactiona cu receptorul toll-like 4, ar putea activa NF-B (factorul nuclear-B), provocand astfel inimii. inflamatie si toxicitate miocitelor. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida factorii de risc si mecanismele de baza pentru dezvoltarea potentialului VAM. Strategiile optime de tratament pentru VAM suspectate clinic sunt necunoscute, cu tratamente variind in seria noastra de la fara terapii antiinflamatorii la glucocorticoizi cu sau fara IgIV si chiar anakinra intr-un caz. Glucocorticoizii nu s-au dovedit a fi beneficii si pot fi daunatori in miocardita virala. Cu toate acestea, acestea au fost utilizate in miocardita virus-negativa.12,13,36,37 Clinicienii ar putea fi administrat agenti imunomodulatori unor pacienti din aceasta serie deoarece VAM rezulta dintr-un raspuns mediat imun, mai degraba decat dintr-o infectie virala directa a miocardului. 34 Utilizarea IVIG si a glucocorticoizilor la 20% dintre pacientii din aceasta serie poate reflecta, de asemenea, extrapolarea din strategiile de ingrijire a miocarditei MIS-C si non-COVID-19. Glucocorticoizii si IgIV, singure sau in asociere, sunt utilizate in mod obisnuit in MIS-C,38 cu studii care sugereaza recuperarea functiei cardiace39 si scaderea riscului de dezvoltare a disfunctiei ventriculare stangi si sedere mai scurta in UTI40 atunci cand sunt utilizate in asociere. In ciuda datelor echivoce41,42 si a unor recomandari impotriva utilizarii acestuia in miocardita non-COVID-19,13,42 AINS au fost cel mai frecvent utilizat medicament din seria noastra. Cu toate acestea, nu am putut discerne daca AINS au fost prescrise pentru gestionarea durerii, pentru efecte antiinflamatorii sau pentru ambele. La fel, desi colchicina este utilizata in tratamentul bolilor pericardice43, nu este indicata pentru tratamentul miocarditei. Utilizarea lui la aproape 8% dintre pacientii din aceasta serie poate reflecta preocupari pentru implicarea pericardica, adica miopericardita. In sfarsit, nu am avut o dimensiune suficienta a esantionului pentru a analiza eficacitatea diferitelor regimuri medicale cu potrivirea scorului de propensiune. Desi VAM, chiar daca usoara in majoritatea lor, este un motiv de mare ingrijorare, riscul sau trebuie echilibrat cu bolile critice si cu implicarea cardiovasculara asociate cu sechelele acute sau postacute ale infectiei cu COVID-19,44 si in special cu MIS-C la tineri. 4446 In studiile ample ale pacientilor cu MIS-C, 73,8% au fost internati la UTI44, 30% pana la 62% au avut nevoie de suport inotrop/vasoactiv4446, 3,3% au fost in oxigenare cu membrana extracorporala si 1,9% au murit. .44 Copiii si adolescentii cu COVID-19 acut pot fi, de asemenea, destul de bolnavi; Feldstein si colab.44 au raportat ca 43,8% dintre pacientii spitalizati <21 de ani cu COVID-19 acut au fost internati intr-o UTI, dintre care 8,7% erau pe suport vasoactiv, 1,4% erau pe oxigenare cu membrana extracorporala si 1,4% au murit. Leziunea sau implicarea cardiovasculara este frecventa in MIS-C, cu FEVS scazuta in 34,2% pana la 52,0%4446 si anevrisme de artere coronare in 13,4%.44 Spre deosebire de MIS-C si de pacientii pediatrici internati cu COVID-19, frecventele de Admiterea la UTI si suportul inotrop/vasoactiv au fost de numai 18,7% si, respectiv, 1,4% in seria noastra suspectata de VAM. Frecventa disfunctiei sistolice ventriculare stangi a fost mai mica (18,7%) decat cea raportata in MIS-C. Unele studii au sugerat ca parametrii disfunctiei diastolice persista, in ciuda normalizarii functiei sistolice in miocardita suspectata de COVID-19.47,48 Cu toate acestea, functia diastolica si parametrii de tulpina nu au fost evaluati in seria noastra de cazuri, asa ca nu au putut fi efectuate comparatii directe. Definitia miocarditei variaza oarecum in literatura. Biopsia endomiocardica este standardul actual de referinta pentru confirmarea diagnosticului de miocardita,12,13,49, dar este utilizata rar la pediatrie49 si la adulti.12 In plus, a fost raportata o rata mare de fals-negative in miocardita, deoarece probele de biopsie sunt prelevate aleatoriu. iar miocardita tinde sa fie focala.49 In Declaratia de diagnostic si management al miocarditei la copii din 2021, este descrisa o schimbare de paradigma in diagnosticul miocarditei, cu o incredere mai mare pe caracterizarea tesuturilor prin cMRI.49 Niciunul dintre pacientii din cadrul nostru. seria a suferit biopsie miocardica pentru a confirma diagnosticul de miocardita, reflectand probabil practica clinica si un raport risc/beneficiu nefavorabil la copii si adulti tineri care si-au revenit rapid dupa prezentarea cu suspiciune de miocardita. Desi aceasta serie de cazuri nu poate determina cauzalitatea miocarditei suspectate de la vaccinarea COVID-19, numarul de cazuri de miocardita suspectata intr-un interval de timp scurt dupa vaccinarea COVID-19 este putin probabil sa fie secundar doar intamplarii. CDC a stabilit ca frecventa observata de raportare a suspectelor de miocardita/pericardita asociata temporar cu vaccinarea COVID-19 este mai mare decat rata de fond estimata a miocarditei/pericarditei.50 Designul studiului nostru nu ne-a permis sa estimam incidenta sau riscul de miocardita la adolescenti si adulti tineri dupa vaccinul COVID-19 sau sa comparam aceste riscuri cu cele de la efecte cardiace severe la tineri dupa COVID-19 acut sau MIS-C in cadrul fiecarui centru. zona de colectare. De remarcat, CDC a estimat rate de raportare de 62,75 (0,006%) si 50,2 (0,005%) cazuri de miocardita la 1 milion de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate la grupele de varsta de 12 pana la 17 ani si 18 pana la 24 de ani. , respectiv.22 Folosind date din statul Washington, Schauer et al20 au estimat o incidenta de 0,008% la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 16 si 17 ani si 0,01% la cei cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani. Analiza beneficiu-risc prezentata de CDC a sugerat un echilibru pozitiv pentru toate grupele de varsta ale ambelor sexe, desi echilibrul variaza in functie de varsta si sex; sunt de asemenea necesare evaluari ale beneficiului-risc pentru fiecare individ.11,22 Alte limitari ale acestui studiu se refera la natura sa retrospectiva si descriptiva. Evaluarea cauzelor alternative si a strategiilor de management pentru suspectarea miocarditei, cum ar fi indicatiile pentru internarea la UTI, a fost decisa de medicii locali, mai degraba decat de protocolul de studiu. In plus, niciun pacient nu a suferit biopsie endomiocardica pentru a exclude infectia virala directa a miocardului. Prin urmare, unii pacienti inclusi in aceasta serie pot avea un diagnostic alternativ, desi numarul mare de miocardite suspectate clinic care se prezinta intr-o saptamana de la vaccinare intr-o perioada de 3 luni ar fi neobisnuit. De asemenea, abordarile de achizitie de imagini ale cMRI nu au fost standardizate si s-au bazat pe protocoale locale. De asemenea, ecocardiogramele si cMRI nu au fost interpretate in laboratoarele de baza si nu am evaluat parametrii functiei diastolice. Deoarece cMRI au fost obtinute in doar 69,3% din cazurile din seria noastra la momentul depunerii, este posibil sa supraestimam sau subestimam frecventa constatarilor anormale ale cMRI. De asemenea, poate exista o prejudecata de selectie in ceea ce priveste persoanele supuse cMRI, desi, in analiza noastra, nu a existat nicio diferenta statistica in nivelurile de troponine, frecventa FEVS <55% sau sederea in UTI intre cei care au suferit cMRI si cei care nu. Momentul variabil la care au fost obtinute cMRI poate face, de asemenea, constatarile (sau lipsa) constatarilor dificil de interpretat. Am studiat doar cursul acut al pacientilor si nu avem informatii apreciabile de urmarire. Pacientii din aceasta serie au fost evaluati la centre medicale academice si ar fi putut fi mai grav bolnavi decat pacientii din comunitate. In concluzie, seria noastra de cazuri demonstreaza ca miocardita asociata temporar cu vaccinarea COVID-19 se caracterizeaza printr-o boala usoara cu rezolutie rapida a simptomelor la majoritatea pacientilor. Cu toate acestea, lipsesc datele privind rezultatele pe termen lung. Subliniem importanta raportarii cazurilor suspectate de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 catre Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA sau sisteme similare de raportare pentru pacientii din alte tari pentru a defini mai bine caracteristicile acestui sindrom si relatia acestuia cu primirea vaccinurilor COVID-19. . Studiile viitoare care se concentreaza pe determinarea factorilor de risc si a mecanismelor de dezvoltare a miocarditei sunt necesare urgent, in special, deoarece vaccinurile COVID-19 devin mai disponibile copiilor mai mici in viitor. Informatii despre articol Surse de finantare Dr Newburger a fost finantat partial de catre Fundatia McCance si Fondul de inovare al familiei Kostin. Material suplimentar Tabelele S1 si S2 Abrevieri si acronime nestandard cMRI cardiac RMN ICU unitate de terapie intensiva IgIV imunoglobulina intravenoasa FEVS fractiune de ejectie a ventriculului stang MIS-C sindrom inflamator multisistem la copii asociat cu COVID-19 AINS medicament antiinflamator nesteroidian miocardita asociata vaccinului VAM Dezvaluiri Dr. Anderson a primit granturi de cercetare de la National Institutes of Health, Genentech pentru cercetari legate de COVID. Doctorii Newburger si Truong sunt consultanti pentru Pfizer pentru miocardita asociata vaccinului (in asteptare). Ceilalti autori nu au dezvaluiri de raportat. Note de subsol Puncte cheie Intrebare Este vaccinarea impotriva COVID-19 legata de aparitia miocarditei? Constatari In acest studiu pe 7 pacienti cu miocardita acuta, 4 au aparut in decurs de 5 zile de la vaccinarea COVID-19 intre 1 februarie si 30 aprilie 2021. Toti cei 4 pacienti au primit a doua doza de vaccin cu ARNm mesager (ARNm), prezentat cu severitate. dureri toracice, au avut semne de biomarker de leziune miocardica, au fost spitalizati si au avut rezultate imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca tipice miocarditei. Semnificatie Desi cauzalitatea nu poate fi stabilita, constatarile ridica posibilitatea unei asocieri intre vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita acuta. Abstract Importanta Miocardita asociata vaccinului este o entitate neobisnuita care a fost descrisa pentru vaccinul impotriva variolei, dar au fost descrise doar cazuri anecdotice pentru alte vaccinuri. Nu se stie daca vaccinarea impotriva COVID-19 poate fi legata de aparitia miocarditei. Obiectiv Sa descriem un grup de 7 pacienti cu miocardita acuta de peste 3 luni, dintre care 4 au fost vaccinati recent cu ARNm mesager (ARNm) COVID-19. Design, setare si participanti Toti pacientii trimisi pentru imagistica prin rezonanta magnetica cardiovasculara la Centrul Medical al Universitatii Duke au fost rugati sa participe la un registru de rezultate prospective. Au fost efectuate doua cautari in baza de date a registrului: in primul rand, pentru a identifica pacientii cu miocardita acuta pentru perioada de 3 luni intre 1 februarie si 30 aprilie pentru 2017 pana in 2021 si, in al doilea rand, pentru a identifica toti pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului in trecut. 20 de ani. Odata ce pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului au fost identificati, datele disponibile in registru au fost completate cu colectarea de date suplimentare din fisa medicala electronica si un interviu telefonic. Expune vaccinul ARNm COVID-19. Principalele rezultate si masuri Aparitia miocarditei acute prin imagistica prin rezonanta magnetica cardiovasculara. Rezultate In perioada de 3 luni cuprinsa intre 1 februarie si 30 aprilie 2021, au fost identificati 7 pacienti cu miocardita acuta, dintre care 4 au aparut in decurs de 5 zile de la vaccinarea COVID-19. Trei erau barbati mai tineri (varsta, 23-36 de ani) si unul era o femeie in varsta de 70 de ani. Toti cei 4 au primit a doua doza de vaccin ARNm (2 au primit ARNm-1273 [Moderna] si 2 au primit BNT162b2 [Pfizer]). Toti s-au prezentat cu durere toracica severa, au avut semne de biomarker de leziuni miocardice si au fost internati. Testele coincidente pentru COVID-19 si virusii respiratori nu au oferit nicio explicatie alternativa. Rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca au fost tipice pentru miocardita, inclusiv disfunctia regionala, cresterea tardiva a gadoliniului si cresterea T1 si T2 nativ. Concluzii si relevanta In acest studiu, rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica s-au dovedit a fi in concordanta cu miocardita acuta la 7 pacienti; dintre care 4 au fost vaccinati anterior impotriva COVID-19. Sunt necesare investigatii suplimentare pentru a determina asocierile dintre vaccinarea COVID-19 si miocardita. Introducere Miocardita asociata vaccinului este o entitate neobisnuita care a fost descrisa pentru vaccinul impotriva variolei1, dar in rest, doar cazuri anecdotice au fost descrise pentru alte vaccinuri. Dintre 416 629 de adulti care au primit rujeola, oreion si rubeola vii; varicela; poliomielita orala; sau vaccinari virale impotriva febrei galbene in Vaccine Safety Datalink, nu au existat pacienti cu miocardita in cele 42 de zile dupa vaccinare.2 Exista cateva raportari de cazuri de miocardita dupa vaccinul antigripal sezonier la adulti altfel sanatosi,3,4 dar o relatie cauzala. este greu de stabilit, iar rapoartele de caz ar fi putut fi datorate intamplarii. La sfarsitul lui decembrie 2020, vaccinarea impotriva COVID-19 a inceput in SUA, iar pe 7 aprilie 2021, vaccinarea a fost deschisa tuturor adultilor de 16 ani sau mai mult din Carolina de Nord. Aici, raportam rezultatele imagistice prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) la 4 pacienti in concordanta cu miocardita acuta la institutia noastra; toti cei 4 au fost vaccinati recent pentru COVID-19. Toti au prezentat durere toracica severa asociata cu dovezi ale biomarkerului de leziuni miocardice si au fost internati. Sunt incluse date despre prezentarea clinica si rezultatele testelor in spital. Pentru a furniza context, raportam, de asemenea, prevalenta miocarditei acute prin imagistica CMR la institutia noastra in aceeasi perioada de 3 luni pentru fiecare dintre ultimii 5 ani. Metode Toti pacientii trimisi pentru imagistica CMR la Centrul Medical al Universitatii Duke sunt rugati sa participe la un registru prospectiv al rezultatelor imagistice CMR, care contine date clinice, rapoarte de imagistica clinica CMR finalizate si seturi complete de date de imagini Digital Imaging and Communications in Medicine.5 Registrul are au fost aprobate de consiliul de evaluare institutional de la Duke University Medical Center si toti pacientii semneaza consimtamantul informat inainte de a participa. Am efectuat 2 cautari in registru. In primul rand, pentru a identifica pacientii cu miocardita acuta in perioada februarie, martie si aprilie 2017 pana in 2021, a fost efectuata o cautare a termenului miocardita in rezumatul raportului si limitata la perioada de timp relevanta. In al doilea rand, pentru a identifica toti pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului in ultimii 20 de ani, am cautat termenii vaccin sau vaccinare in rezumatul raportului si campurile de istorie fara limitare in perioada de timp. Un al doilea evaluator independent a efectuat aceleasi cautari si a confirmat numararile. Odata ce pacientii cu posibila miocardita asociata vaccinului au fost identificati, datele disponibile in registru au fost completate cu informatii din fisa medicala electronica si interviu telefonic. Imagistica CMR a fost efectuata pe scanere 1,5-T sau 3-T. A fost utilizat un protocol standard pentru miocardita, care a inclus cine, cartografiere T1 si T2 si imbunatatirea tardiva cu gadoliniu (LGE). Limitele pentru T1 si T2 anormal de crescute s-au bazat pe 2 SD-uri peste mediile respective intr-o populatie sanatoasa fotografiata pe aceleasi scanere. Rezultate In perioada de 3 luni cuprinsa intre 1 februarie si 30 aprilie 2021, am identificat 7 pacienti cu miocardita acuta, dintre care 4 au fost vaccinati recent impotriva COVID-19 (Figura 1). O cautare a intregului registru a identificat un singur pacient suplimentar cu miocardita diagnosticata prin imagistica CMR in cateva zile dupa vaccinarea antigripala tetravalenta. Pacientul era membru al armatei, iar acesta a fost al doilea episod al lui; avusese documentat miocardita asociata cu vaccinarea impotriva variolei cu 4 ani mai devreme. Caracteristicile clinice ale celor 4 pacienti cu miocardita in urma vaccinarii COVID-19 sunt prezentate in Tabel. Datele despre rasa si etnie nu au fost disponibile. Trei erau barbati mai tineri (varsta, 23-36 de ani) si unul era o femeie in varsta de 70 de ani. Toti cei 4 au primit a doua doza de vaccin cu ARN mesager (ARNm) (2 au primit mRNA-1273 [Moderna] si 2 au primit BNT162b2 [Pfizer-BioNTech]) cu 1 si 5 zile inainte de spitalizare. Niciunul nu a avut un prodrom viral sau o infectie anterioara cu COVID-19. Rezultatele testelor privind COVID-19 si virusul respirator al polimerazei in lant au fost negative la 3 si, respectiv, 2 pacienti, care au fost testati. Niciunul nu a avut boala pulmonara acuta la radiografie toracica. Toti cei 4 pacienti au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei si niveluri crescute de troponine. Femeia mai in varsta a fost supusa angiografiei coronariene, care nu a evidentiat nicio ateroscleroza. Imagistica CMR a fost efectuata intre 3 si 5 zile dupa vaccinare. Toate au avut anomalii regionale de miscare a peretelui la imagistica cinematografica, iar fractia de ejectie a variat intre 40% si 59%. LGE a fost prezent intr-un model nonischemic in concordanta cu miocardita la toti cei 4 pacienti (Figura 2). Atat T1, cat si T2 nativ au fost crescute in regiunile cu LGE, in concordanta cu leziuni acute, cu exceptia unui pacient care nu avea o harta T2 achizitionata la o locatie a sectiunii care includea o zona cu LGE. Grosimea pericardica a fost normala in toate si niciun pacient nu a avut LGE pericardica. Cursurile spitalicesti pentru toate cele 4 au fost fara evenimente, fara dovezi de aritmii sau insuficienta cardiaca, iar tratamentul a fost conservator cu antiinflamatoare nesteroidiene si colchicina, 1 primind corticosteroizi. Toti au fost externati in 2-4 zile de la spitalizare. Discutie Am identificat la institutia noastra 4 pacienti cu miocardita acuta care au aparut in cateva zile de la vaccinarea ARNm COVID-19. Desi nu poate fi stabilita o relatie cauzala, observam ca niciunul nu a avut un prodrom viral sau a avut teste coincidente (inclusiv reactia in lant a polimerazei COVID-19 si reactia in lant a polimerazei virale respiratorii) care sa dezvaluie o explicatie alternativa. Niciunul nu a avut infectie cu COVID-19 in anul anterior, ceea ce sugereaza ca miocardita din sindromul inflamator multisistem ulterior este, de asemenea, putin probabila.8 In plus, diagnosticul de miocardita acuta a fost simplu. Simptomul de prezentare a fost debutul acut al durerii toracice severe, iar leziunea miocardica a fost detectata prin niveluri crescute de troponine la toti pacientii. Anomalii de imagistica CMR au fost observate in mai multe tehnici (regiuni cu anomalii de miscare a peretelui pe regiuni care se potrivesc cu imagistica cinematografica cu LGE si regiuni cu T1 si T2 nativ anormal) si nu pot fi atribuite artefactelor de imagine. Mai mult, constatarile concordante au fost tipice pentru miocardita acuta. Prin urmare, este posibil ca aceste 4 cazuri de miocardita acuta sa reprezinte un eveniment advers potential rar legat de vaccinarea ARNm COVID-19. Pe 7 ianuarie 2021, primii pacienti din institutia noastra au inceput sa primeasca vaccinuri COVID-19, iar vaccinarea a fost deschisa tuturor persoanelor cu varsta de 16 ani si peste pe 7 aprilie 2021. Primul pacient din institutia noastra cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19 a fost observat la mijlocul lunii februarie 2021, in conformitate cu momentul celei de-a doua doze de vaccinare. La 30 aprilie 2021, in Carolina de Nord traiau 561 197 de persoane in cele 6 judete din jurul institutiei noastre care au fost vaccinate complet impotriva infectiei cu COVID-19, reprezentand 33% din populatie (la nivel national, 99,1% au primit un vaccin mARN) .9 Deoarece am identificat 4 pacienti cu miocardita dupa vaccinare, acest lucru indica faptul ca, daca vaccinarea COVID-19 este asociata cu miocardita, este destul de rar. Cu toate acestea, acesti 4 pacienti reprezinta majoritatea pacientilor cu miocardita acuta identificati in ultimele 3 luni la institutia noastra, ceea ce a condus la cel mai mare numar total de pacienti cu miocardita acuta comparativ cu aceeasi perioada de 3 luni din ultimii 5 ani ( Figura 1). In plus, am identificat doar acei pacienti cu dureri toracice severe si neincetate care au solicitat asistenta medicala. Cei cu dureri toracice usoare sau moderate s-ar putea sa nu solicite asistenta medicala si este posibil ca miocardita subclinica sa apara si sa poata fi detectata prin supraveghere activa, asa cum a fost descris cu vaccinarea impotriva variolei.10 Din fericire, cursurile spitalicesti ale celor 4 pacienti cu miocardita in urma vaccinarii COVID-19 au fost fara incidente si au fost externati in 2 pana la 4 zile. La o scurta urmarire, niciunul nu a necesitat reinterne (1 a fost observat in departamentul de urgenta pentru dureri toracice cu troponine negative si niveluri de peptide natriuretice de tip pro-creier si a fost externat), sugerand ca prognosticul precoce ar putea fi benign. Acest lucru este in concordanta cu studiul lui Ammirati si colab.11 care a aratat ca mortalitatea cardiaca plus rata transplantului a fost de 0% la 5 ani la pacientii cu o prezentare necomplicata de miocardita acuta. In schimb, pacientii cu o prezentare complicata (fractia de ejectie a ventriculului stang, <50% cu aritmii ventriculare sustinute sau sindrom de debit cardiac scazut care necesita inotropi sau suport circulator mecanic) au avut o mortalitate cardiaca plus rata de transplant de 14,7% la 5 ani. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina gama de prezentari clinice si rezultate pentru pacientii cu miocardita dupa vaccinuri cu ARNm. Limitari Ar trebui luate in considerare mai multe avertismente. In primul rand, nu exista un grup de control si nu este posibil sa se compare ratele de miocardita acuta intre cei desemnati aleatoriu pentru a primi vaccinare vs. In al doilea rand, avand in vedere atentia mass-media, ar putea exista partinire de reamintire sau de trimitere dupa vaccinarea COVID-19 in comparatie cu alte expuneri la vaccin si orice legatura temporala intre vaccinare si miocardita s-ar putea datora doar intamplarii. In al treilea rand, desi au fost efectuate teste pentru infectia cu COVID-19 si virusii respiratori la unii dintre pacienti, aceste teste nu sunt nici sigure, nici complete. In cele din urma, nu exista date serologice, care ar putea furniza dovezi ale unui raspuns excesiv la vaccinare sau a unei infectii subclinice anterioare cu COVID-19 (dupa cum este determinat de anticorpii antinucleocapside). Concluzii Concluziile prezentului raport ridica posibilitatea unei asocieri intre vaccinarea ARNm COVID-19 si miocardita acuta. Deoarece majoritatea persoanelor din Carolina de Nord au primit vaccinuri cu ARNm, ramane necunoscut daca miocardita acuta va fi observata in urma vaccinurilor non-ARNm. In plus, daca pacientii care sufera de miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 ar trebui sa primeasca vaccinari de rapel ulterioare pentru variantele COVID-19 (sau vaccinari anuale pentru profilaxie, daca este necesar) este o intrebare deschisa, iar profilul risc/beneficiu va trebui sa fie luat in considerare cu atentie. . Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: Raymond J. Kim, MD, Duke Cardiovascular Magnetic Resonance Center, DUMC-3934, Durham, NC 27710 (raymond.kim@duke.edu). Acceptat pentru publicare: 28 mai 2021. Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2828 Contributii autorilor: Dr. H. W. Kim si R. J. Kim au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: H. W. Kim, Azevedo, Campbell, R. J. Kim. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: H. W. Kim, Jenista, Wendell, Campbell, Darty, Parker, R. J. Kim. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: H. W. Kim, Jenista, Azevedo, Campbell. Suport administrativ, tehnic sau material: H. W. Kim, Jenista, Wendell, Azevedo, Campbell, Darty. Supraveghere: H. W. Kim, R. J. Kim. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Campbell a raportat taxe personale de la Longeeveron in afara lucrarii trimise. Dr. R. J. Kim a raportat ca detine participatii in Heart Imaging Technologies si subventii de la Siemens in afara lucrarii prezentate. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Le multumim tuturor celor 4 pacienti pentru acordarea permisiunii de a publica aceste informatii. Caracteristicile clinice si rezultatele timpurii sunt similare intre diferitele grupe de varsta pediatrica in C-VAM. Cursul spitalicesc este usor, cu recuperare clinica rapida si rezultate excelente pe termen scurt. Leziuni miocardice si edem sunt notate pe CMR. Sunt necesare o urmarire atenta si studii suplimentare pentru a intelege implicatiile pe termen lung si mecanismul acestor modificari ale tesutului miocardic. Au fost inclusi 63 de pacienti cu o varsta medie de 15,6 ani; 92% erau barbati. Toti au primit un vaccin cu ARN mesager si, cu exceptia unuia, s-au prezentat dupa a doua doza. Patru pacienti au avut aritmie semnificativa; 14% au prezentat o disfunctie usoara a ventriculului stang la ecocardiografie, care s-a rezolvat la externare; 88% au indeplinit criteriile diagnostice CMR Lake Louise pentru miocardita. Leziunea miocardica, evidentiata de cresterea tardiva a gadoliniului la CMR, a fost mai raspandita in comparatie cu sindromul inflamator multisistem la copii. Niciunul dintre pacienti nu a avut nevoie de suport inotrop, mecanic sau circulator. Nu au fost decese. Datele de urmarire obtinute la 86% dintre pacienti la o medie de 35 de zile au evidentiat rezolvarea simptomelor, aritmiilor si disfunctiei ventriculare. In acest studiu retrospectiv multicentric in 16 spitale din SUA, pacientii cu varsta <21 de ani cu un diagnostic de C-VAM au fost inclusi si comparati cu o cohorta cu sindrom inflamator multisistem la copii. Copiii mai mici cu C-VAM au fost comparati cu adolescentii mai mari. In acest studiu, ne-am propus sa caracterizam prezentarea clinica, prognosticul pe termen scurt si modificarile tesutului miocardic, asa cum s-a observat pe rezonanta magnetica cardiovasculara (CMR) sau RMN cardiac la pacientii pediatrici cu miocardita asociata vaccinarii cu boala coronavirus 2019 (C-VAM). Pe baza datelor recente ale Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor si a unor seri de cazuri mai mici, exista o asociere temporala a celei de-a doua doze de vaccinuri cu ARN mesager impotriva bolii coronavirus 2019 cu miocardita. Acest studiu ne imbunatateste intelegerea asupra spectrului, severitatii si modificarilor asociate ale tesutului miocardic in miocardita asociata vaccinarii cu coronavirus 2019, in comparatie cu sindromul inflamator multisistem la copii. Ofera informatii valoroase si in timp util pentru acesti copii. Recent, a fost raportata o asociere a vaccinului impotriva bolii coronavirusului 2019 (COVID-19) pe baza de ARN mesager (ARNm) cu miocardita. 1 3 In iunie 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) au observat o rata a miocarditei post-vaccin care a fost mai mare la adolescenti si adultii tineri decat valoarea initiala asteptata. 3 Pana in prezent, au fost raportate doar mici serii de cazuri in populatia pediatrica, cu informatii rudimentare despre miocard. 1 In studiul actual, ne-am propus sa intelegem spectrul si severitatea acestei afectiuni recent recunoscute la tineri, sa evaluam modificarile asociate ale tesutului miocardic si sa o comparam cu gradul de implicare cardiaca observat in sindromul inflamator multisistem la copii (MIS). -C). Datele sunt prezentate ca medii si SD-uri daca sunt distribuite in mod normal, ca mediane si intervale, in caz contrar, sau ca numarari si procente, dupa caz. Adolescentii mai in varsta fata de cei mai tineri cu C-VAM si pacientii cu MIS-C fata de cei cu C-VAM au fost comparati prin utilizarea testelor t Student nepereche, cu doua cozi. Valorile p <.05 au fost considerate semnificative statistic. Pentru a obtine o perspectiva asupra modificarilor observate in tesutul miocardic, pacientii cu un diagnostic de MIS-C care au suferit CMR cu un protocol de miocardita in timpul fazei lor acute sau subacute a bolii au fost inclusi pentru comparatie din cateva centre selectate. Deoarece obtinerea datelor CMR in faza acuta a bolii in MIS-C a fost o provocare logistica mai devreme din cauza riscului de expunere a altora la coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a sindromului respirator acut sever, aceste date au fost limitate. 8 Din studiile CMR, s-au obtinut volumele ventriculare si fractia de ejectie (FE). Criteriile Lake Louise din 2009 4 sau, atunci cand maparea parametrica a fost disponibila, criteriile CMR Lake Louise revizuite din 2018 au fost utilizate pentru a testa diagnosticul de miocardita acuta 5, 6 (Informatii suplimentare). Dovezile edemului miocardic au fost determinate pe baza intensitatii anormal de ridicate a semnalului la imagistica ponderata T2 sau a timpului prelungit de relaxare T2 pe cartografierea T2. Hiperemia a fost determinata de intensificarea precoce a gadoliniului (EGE) miocardica. Timpurile native T1, fractia de volum extracelular (ECV) si imagistica miocardica cu gadoliniu tardiv (LGE) au fost colectate ca markeri ai leziunii si necrozei cardiomiocitelor. In conformitate cu ghidurile Societatii pentru Rezonanta Magnetica Cardiovasculara, rezultatele native T1 au fost utilizate numai daca intervalele normale institutionale erau disponibile si convertite in valori categorice. 7 Analiza si interpretarea imaginii CMR au fost realizate de centrul de performanta pentru a reflecta cel mai bine practica din lumea reala. Studiul nu a fost destinat sa identifice si/sau sa urmareasca pericardita si s-a axat pe caracteristicile clinice si imagistice ale miocarditei asociate vaccinarii bolii coronavirus 2019 (C-VAM). Dupa rapoartele initiale despre o posibila asociere intre vaccinurile COVID-19 si miocardita, medicii specializati in imagistica cardiovasculara din intreaga tara au apelat la acest studiu retrospectiv pentru a raporta astfel de cazuri din institutiile lor. Majoritatea investigatorilor sunt cardiologi pediatri clinici si experti in rezonanta magnetica cardiovasculara (CMR). Cazurile au fost raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor al CDC din centrele respective. Consiliile locale de etica a cercetarii din mai multe dintre centrele participante au emis o scutire de comisie de revizuire institutionala, iar consimtamantul informat scris a fost obtinut de la pacienti si/sau tutorii acestora la celelalte. Au fost inclusi pacientii cu varsta 21 de ani cu un diagnostic de miocardita acuta pe baza prezentarii clinice, a biomarkerilor anormali si/sau a constatarilor imagistice cardiovasculare in decurs de 2 saptamani de la vaccinarea COVID-19. Au fost colectate informatii demografice (inclusiv rasa si/sau etnia pentru a afla cum pot fi afectate diferite populatii), prezentarea clinica, rezultatele imagistice cardiovasculare, testarea virala (inclusiv testarea serologica virala cuprinzatoare), cursul spitalului si informatiile de urmarire. Pacientii cu o etiologie alternativa plauzibila pentru miocardita, inclusiv o infectie virala acuta concomitenta, au fost exclusi. Durata sederii in spital a fost de 3,0 1,4 zile (interval 1-7). Douazeci si sapte (43%) de pacienti au fost supravegheati in UTI in timpul spitalizarii, in principal pentru monitorizarea aritmiei, cu o sedere medie de 2,5 zile. Niciunul dintre pacienti nu a avut nevoie de suport inotrop, ventilatie mecanica sau oxigenare cu membrana extracorporala (ECMO). Nu au fost decese. Tratamentele au inclus medicamente antiinflamatoare nesteroidiene la 54 de pacienti (86%), imunoglobulina intravenoasa la 17 (27%), corticosteroizi la 15 (24%) si colchicina la 4 (6%). Sase pacienti (10%) au primit aspirina, clopidogrel, nitroglicerina, heparina sau beta-blocante din cauza preocuparilor legate de infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST la prezentare. Debutul mediu al simptomelor din ziua vaccinarii a fost de 2,1 1,3 zile (interval 0-7 zile). Patruzeci si cinci de pacienti (71%) au prezentat simptome in decurs de 2 zile de la primirea vaccinului. Simptomele predominante sunt rezumate in Tabelul 1. Toti pacientii au prezentat niveluri serice crescute de troponina si toti, cu exceptia unuia, au avut niveluri anormale de proteina C reactiva. Aproximativ jumatate dintre pacienti au avut o rata crescuta de sedimentare a eritrocitelor (44%) si/sau un nivel de peptida B-natriuretica (53%). Infectia acuta cu COVID-19 a fost exclusa pe baza rezultatelor negative la testele de reactie in lant a polimerazei cu transcriptie inversa in timp real pentru a detecta SARS-CoV-2 la 56 de pacienti (89%); celelalte nu au fost testate. Expunerea anterioara la infectia cu COVID-19 a fost exclusa pe baza rezultatelor negative ale testului de anticorpi nucleocapsid la 53 (84%) pacienti. Dintre acestia, 18 pacienti au fost pozitivi pentru proteina spike, ceea ce sugereaza un raspuns imun activ la vaccin. Saizeci si noua de pacienti cu diagnostic de miocardita acuta dupa vaccinarea COVID-19 care s-au prezentat in perioada martie 2021 iunie 2021 au fost depuse din 16 institutii. Sase pacienti au fost exclusi cu o posibila infectie acuta concomitenta care ar fi putut cauza miocardita. Au fost inclusi 63 de pacienti cu varsta medie de 15,6 1,8 ani (interval 12-20 de ani). Treizeci si unu de pacienti (49%) au fost in grupa de varsta de 12 pana la 15 ani. Cincizeci si optzeci de pacienti (92%) erau barbati. Patruzeci si trei de pacienti (68%) au fost albi, 9 (14%) au fost hispanici, 3 (5%) au fost de origine asiatica americana, 2 (3%) au fost raportati ca alti si 6 (10%) au fost neraportati. Toti pacientii fusesera anterior sanatosi inainte de a primi vaccinul, fara niciun prodrom viral. Niciunul dintre pacienti nu a avut antecedente sau reactii la vaccinuri anterioare. Cincizeci si cinci (87%) nu au avut antecedente medicale semnificative. Antecedentele medicale pertinente la 7 pacienti au inclus antecedente indepartate de miocardita virala la 2 pacienti si artrita idiopatica juvenila, esofagita eozinofila, hiperlipidemie, sindrom de colon iritabil si sindrom Wolff-Parkinson-White la unul. Un pacient a avut antecedente de infectie usoara cu COVID-19 cu 6 luni inainte de prima doza de vaccin, fara simptome reziduale. A existat un istoric familial de miocardita virala si sindrom Brugada la un pacient fiecare. Cincizeci si noua de pacienti (94%) au primit vaccinul Pfizer-BioNTech, iar 4 (6%) au primit vaccinul Moderna. Toate cu exceptia unui pacient prezentat dupa a doua doza. Pacientul care s-a prezentat dupa doza initiala nu avea nicio infectie anterioara cunoscuta cu COVID-19. Nu a existat nicio diferenta semnificativa in caracteristicile clinice sau constatarile cardiovasculare intre grupul de varsta de 12 pana la 15 ani si adolescentii mai in varsta din cohorta C-VAM (Tabelele 1 si 2). In comparatie a pacientilor cu C-VAM cu cohorta MIS-C (Tabelul 3), pacientii cu MIS-C au fost mai bolnavi si au avut o durata mai lunga de sedere in UTI (7 zile 5 [interval 2-18]); 50% dintre ei au necesitat suport inotrop, inclusiv ECMO intr-unul. Nivelurile proteinei C-reactive au fost mai mari si functia ventriculara a fost mai proasta la pacientii cu MIS-C in comparatie cu pacientii cu C-VAM. Nivelurile serice de troponine au fost mai mari si a existat o crestere a prevalentei si extinderii LGE in grupul C-VAM in comparatie cu cohorta MIS-C (Figurile 4-6). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere cu 4 camere). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu imbunatatirea unui model subepicardic si miocardic mijlociu notat de-a lungul peretilor laterali si inferiori (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere cu 4 camere). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu imbunatatirea unui model subepicardic si miocardic mijlociu notat de-a lungul peretilor laterali si inferiori (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere pe axa scurta). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu o distributie subepicardica de-a lungul peretilor laterali, inferolaterali si inferiori in miocardul bazal si mijlociu ai ventriculului stang (sageti galbene). Exemple CMR care ilustreaza LGE in cohorta C-VAM (vedere pe axa scurta). Modelul LGE este in mod semnificativ similar la toti pacientii, cu o distributie subepicardica de-a lungul peretilor laterali, inferolaterali si inferiori in miocardul bazal si mijlociu ai ventriculului stang (sageti galbene). Exemple CMR de edem miocardic in cohorta C-VAM. Imaginile A si B, ponderate in T2, arata o intensitate ridicata a semnalului in miocard (sageata galbena) in comparatie cu muschiul scheletic (*) la 2 pacienti. C si D, imaginea de cartografiere T2 demonstreaza o zona de T2 ridicat (sageata neagra) in regiunile subepicardice si miocardice mijlocie (C) corespunzatoare unei zone de LGE (sageata galbena) (D). Exemple CMR de edem miocardic in cohorta C-VAM. Imaginile A si B, ponderate in T2, arata o intensitate ridicata a semnalului in miocard (sageata galbena) in comparatie cu muschiul scheletic (*) la 2 pacienti. C si D, imaginea de cartografiere T2 demonstreaza o zona de T2 ridicat (sageata neagra) in regiunile subepicardice si miocardice mijlocie (C) corespunzatoare unei zone de LGE (sageata galbena) (D). Noua pacienti (14%) au avut o scadere usoara a functiei ventriculare stangi (EF 45%54%) prin ecocardiografie (Tabelul 2). Constatarile coincidente la ecocardiografie au inclus o valva aortica bicuspida si o origine anormala a arterei coronare drepte din sinusul Valsalva stang la un pacient fiecare. Cincizeci si sase de pacienti (89%) au fost supusi CMR. Studiul CMR a fost efectuat in decurs de o saptamana de la vaccinarea COVID-19 la 51 de pacienti (91%). Cincizeci (89%) de pacienti au avut dovezi de edem miocardic pe baza imagistica ponderata T2 sau cartografiere T2 (Fig 3). Imagistica ponderata T1 pentru a evalua EGE care denota hiperemie a fost efectuata la 13 pacienti (21%), iar constatarile au fost universal negative. Patruzeci si noua de pacienti (88%) au avut dovezi de LGE (Figurile 4 si 5), care a aparut aproape uniform in peretii inferolaterali si laterali ai ventriculului stang in regiunea subepicardica, o localizare tipica intalnita in miocardita si un model compatibil cu non-ischemic. leziuni miocardice si necroze. 9 LGE au fost raportate predominant in segmentele miocardice 4, 5, 6, 10, 11 si 12 ale Asociatiei Americane de Inima, impreuna cu segmentele 1, 13, 14, 15, 16 la unii pacienti. 10 ECV medie a fost de 32,6% 9,0%. Treisprezece pacienti (23%) au avut o functie usoara redusa a ventriculului stang, in timp ce 3 (7%) au avut o functie usoara redusa a ventriculului drept. Volumul ventricularului stang usor crescut a fost raportat la 1 pacient, in timp ce 3 au avut o dilatare usoara a ventriculului drept limita sau usoara. 11, 12 Patruzeci si noua de pacienti (88%) au indeplinit criteriile imagistice CMR Lake Louise pentru miocardita. Patruzeci si patru de pacienti (70%) au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG). S-au observat denivelari predominant difuze ale segmentului ST si/sau inversarea undei T (Fig 1). Un pacient (2%) s-a prezentat cu bloc cardiac complet, dar nu a necesitat stimulare si a recapatat conducerea normala dupa internare. S-a observat ca trei (5%) pacienti au tahicardie ventriculara nesustinuta, dintre care unul a fost tratat cu amiodarona (Fig 2) si altul cu un beta-blocant oral. La pacientii cu C-VAM, au fost revizuite datele de urmarire pana la 21 iulie 2021. Nu a existat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste urmarirea sau rezultatele pe termen scurt intre grupele de varsta pediatrica mai tanara si cea mai in varsta. Cincizeci si patru de pacienti (86%) au fost evaluati pentru urmarire la o medie de 35 de zile 25 (interval 8-122) de la ultima vaccinare. Toti se descurcau bine din punct de vedere clinic, cu rezolvarea simptomelor in majoritatea lor. Sapte pacienti (13%) au raportat simptome nespecifice, inclusiv durere toracica atipica intermitenta (4), palpitatii (2) si oboseala usoara cu activitate minima (1). Toti pacientii au avut functie ventriculara normala, pe baza ecocardiografiei. Cei 4 pacienti care s-au prezentat mai devreme cu aritmii continua sa fie in ritm sinusal normal, fara recidiva. Din cei 60 de pacienti cu ECG efectuate la urmarire, 48 (80%) au avut rezultate ECG normale. Opt au avut o anomalie persistenta a undei T sau inversare in derivatiile inferioare, 2 au avut unde Q inferioare si 2 au avut modificari ST-T nespecifice. Informatiile Holter au fost disponibile la 10 pacienti (19%) si nu au evidentiat nicio anomalie. Nivelurile de troponine au fost obtinute la 27 de pacienti (50%) si au fost normale, cu exceptia faptului ca 3 indivizi au avut cresteri limita. Doi pacienti (4%) au avut o CMR de urmarire pana acum la 66, respectiv 71 de zile dupa CMR initiala. Ambele au prezentat o ameliorare a edemului miocardic, dar au avut persistenta LGE, cu ameliorare usoara la 1 pacient (Fig 7). Ambii pacienti au continuat sa aiba functie biventriculara normala pe CMR. Dimensiunile biventriculare au fost normale in ambele, inclusiv in unul care s-a observat ca avea o dilatare usoara a ventriculului drept la CMR initial. Studiile de urmarire CMR au fost programate si sunt in asteptare, de la momentul depunerii acestui articol, pentru restul pacientilor. Nu au fost raportate evenimente acute, reinterne sau decese. Desi miocardita dupa imunizari impotriva variolei, gripei si tetanosului este bine recunoscuta1316, experienta la copiii cu miocardita asociata vaccinului, altele decat dupa vaccinarea COVID-19, este limitata. Este important ca miocardita nu a fost raportata dupa studiile clinice ale vaccinurilor ARNm COVID-19.17,18 Acest lucru poate fi legat de numarul limitat de pacienti din studiile clinice si reflecta raritatea aparenta a acestei complicatii.19 La 10 mai 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a extins Autorizatia de utilizare de urgenta a vaccinului Pfizer-BioNTech pentru a include adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 15 ani.20 Incepand cu 6 iulie 2021, 594 de cazuri de miocardita si/sau pericardita raportata la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccin au fost confirmate de CDC si FDA.21 Pe baza notificarii Comitetului consultativ pentru practicile de imunizare din 23 iunie 2021, cele mai mari rate de raportare au fost in randul baietilor cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani si cei cu varsta cuprinsa intre 18 si 24 de ani (62,8 si, respectiv, 50,5 cazuri de miocardita raportate la un milion de doze de secunda de vaccin ARNm COVID-19 administrat).22 In prezent, CDC si FDA continua sa recomande vaccinarea COVID-19 pentru toate persoanele cu varsta 12 ani. .22 Studiul actual adauga urmatoarele informatii la intelegerea noastra asupra miocarditei legate de vaccinul COVID-19: Miocardita dupa vaccinurile cu ARNm este asociata cu leziuni miocardice acute si edem al miocardului, in prezenta functiei ventriculare pastrate; cursul clinic initial si rezultatele pe termen scurt sunt bune si linistitoare; nu exista nicio diferenta aparenta in caracteristicile clinice si rezultatele intre adolescentii cu varste intre 12 si 15 ani si adolescentii mai in varsta; iar prezentarea clinica este distincta de MIS-C si pare a fi mai putin severa. Desi biopsia endomiocardica ramane testul de confirmare in diagnosticul miocarditei, natura ei invaziva si posibilitatea unor erori de prelevare de tesut, alaturi de riscurile de perforare cardiaca si aritmii, limiteaza utilizarea acesteia, in special la copii. RMN-ul cardiac a aparut ca modalitate de electie pentru evaluarea miocardului, inclusiv in miocardita.4,23 Diagnosticul CMR al miocarditei dupa criteriile Lake Louise se bazeaza pe detectarea edemului miocardic si a leziunii miocardice sau necrozei.46,23. ,24 Majoritatea pacientilor nostri au indeplinit aceste criterii CMR, iar restul au fost clasificati ca avand miocardita suspectata clinic.23 Rapoartele anterioare au oferit informatii limitate asupra constatarilor CMR in C-VAM. Caracteristicile tesutului miocardic observate la pacientii nostri au fost ca cele observate in miocardita acuta mediata viral.4,23,24 Majoritatea pacientilor au prezentat semne de edem miocardic. LGE subepicardica care afecteaza peretii laterali si inferiori ai ventriculului stang a fost prezenta la aproape toti pacientii. Prevalenta ridicata a LGE si, in unele cazuri, amploarea acesteia, impreuna cu consistenta modelului LGE (Figurile 4 si 5), au fost neasteptate, mai ales avand in vedere simptomele clinice relativ usoare la multi pacienti, desi a fost in concordanta cu nivelul crescut. nivelurile de troponine care au fost observate la toti pacientii. Evolutia relativ usoara a pacientilor raportati aici face tentant sa se speculeze ca multi altii raman nedetectati, asa cum a fost cazul vaccinului impotriva variolei.1315. In schimb, pacientii cu MIS-C sunt adesea grav bolnavi la prezentare, necesitand sprijin avansat.2528 Ei au markeri inflamatori sistemici mai mari si dovezi imagistice de cardiodepresie. Pacientii cu C-VAM, cu o prezentare si un curs spitalicesc mai bland si o functie ventriculara relativ pastrata, par sa aiba o prevalenta crescuta a LGE in comparatie cu cei cu MIS-C. Acest lucru ridica intrebarea daca mecanismele patologice diferite ale implicarii cardiace sunt in joc in C-VAM versus MIS-C. Desi s-a emis ipoteza ca disfunctia ventriculara acuta care complica MIS-C poate fi legata de furtuna sistemica de citokine care este prezenta in timpul acestei stari inflamatorii coplesitoare,2528 mecanismul leziunii cardiace in C-VAM pare mai orientat catre cardiomiocit. Fiziopatologia leziunii miocardice la acesti pacienti nu este bine inteleasa. Un mecanism propus este prin mimica moleculara2931: proteinele miocardice se pot asemana cu cele care sunt exprimate dupa vaccinarea ARNm, la care organismul monteaza un raspuns cu anticorpi, care poate duce la leziuni sau inflamatii miocardice. Spike glycoprotein a SARS-CoV-2 se ataseaza de receptorul miocardic al enzimei de conversie a angiotensinei de tip 2 (ACE2) exprimat de cardiomiocite, provocand direct distrugerea membranei celulare, chiar si la o incarcatura virala scazuta.32,33 Astfel, ca o explicatie alternativa a leziuni legate de vaccin, este de imaginat ca la pacientii cu C-VAM, leziunea miocardica poate fi rezultatul proteinei spike SARS-CoV-2 codificata de vaccinul ARNm si a legarii acesteia de receptorul ACE2 al celulei gazda,34 chiar si in absenta unui virus viu. In cele din urma, este posibil ca complexul proteinei spike induse de vaccin ARNm si receptorul miocardic ACE2 sa prezinte o tinta imunologica. In acest context, este de remarcat predilectia izbitoare pentru baieti, care este un element consistent al rapoartelor anterioare si coroborat de rezultatele noastre: <10% dintre pacientii nostri erau femei. Se stie ca estrogenul regleaza ACE2,35, care a fost propus ca mecanism de protectie impotriva leziunilor organelor cauzate de SARS-CoV-2, inclusiv in inima. O susceptibilitate genetica crescuta la unii pacienti a fost discutata36 si poate explica miocardita recurenta la 2 dintre pacientii nostri care au avut un episod anterior si potential la un al treilea pacient cu antecedente familiale de miocardita virala. Miocardita dupa vaccinarea COVID-19 a fost observata predominant la pacientii de culoare alba, spre deosebire de grupurile de minoritati etnice si negre raportate frecvent in MIS-C.25,27,28 Posibilele explicatii pentru aceasta discrepanta etnica pot include disparitati socioeconomice observate in COVID-19. infectii,37 variatia ratelor de vaccinare38 si susceptibilitatea la infectia in sine si/sau la complicatiile acesteia. Zece la suta dintre pacientii nostri au fost initial ingrijiti si tratati pentru infarct miocardic. Pe masura ce constientizarea miocarditei asociate vaccinurilor creste, ne asteptam ca mai multi practicieni sa ia in considerare posibilitatea C-VAM, iar diagnosticul sa fie pus mai devreme. O prejudecata de selectie in cohorta C-VAM fata de pacientii LGE-pozitivi nu poate fi exclusa in studiul nostru, avand in vedere ca LGE a fost probabil utilizat pentru a stabili un diagnostic de miocardita la unii indivizi. De fapt, o prejudecata de selectie similara este probabil prezenta in majoritatea, daca nu in toate, studiile bazate pe CMR ale miocarditei. Prevalenta adevarata si independenta a LGE este, prin urmare, necunoscuta si nu putem specula daca LGE este mai raspandita dupa vaccinare in comparatie cu miocardita virala. Semnificatia prognostica a LGE prevalenta la pacientii asimptomatici cu C-VAM este neclara in acest moment. CMR de urmarire la 2 dintre pacientii nostri a evidentiat persistenta LGE, desi a scazut usor la unul. Unele rapoarte au sugerat o contractie a LGE in timpul urmaririi miocarditei virale acute.39,40 Urmarirea CMR, prin urmare, pare justificata sa descrie extinderea remodelarii miocardice si ventriculare sau rezolutia LGE. In absenta unor linii directoare pentru revenirea la sport dupa miocardita dupa vaccinarea COVID-19, constatarile noastre fac sa para rezonabil sa se aplice recomandarile disponibile pentru miocardita virala acuta, care includ abtinerea de la sport timp de cel putin 3 pana la 6 luni, precum si observarea atenta. si monitorizarea eventualelor aritmii.41 Aceasta analiza nationala scotiana bazata pe populatie intre 2,53 milioane de oameni care au primit primele doze de vaccin SARS-CoV-2 dezvaluie o potentiala asociere intre primirea unei prime doze de vaccinare ChAdOx1 si aparitia ITP, cu o incidenta de 1,13 cazuri la 100.000 de vaccinari. Pentru vaccinarea ChAdOx1, au existat dovezi sugestive ale unei asocieri cu evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale. Pentru aceste rezultate, a fost gasita o atenuare a efectului in analiza SCCS, care ar putea indica prezenta confuziei reziduale sau a confuziei prin indicatie. Pentru orice eveniment tromboembolic venos, au fost observate mai multe evenimente decat cele asteptate pentru grupele de varsta mai tinere (16-59 de ani) asociate cu ChAdOx1, dar acest lucru nu a fost observat in analiza noastra primara caz-control. Din cauza capacitatii noastre limitate de a se potrivi in analiza observata fata de cea asteptata, aceasta constatare ar trebui tratata cu prudenta considerabila. Au fost observate 19 evenimente CVST incidente in populatia studiului nostru: 6 dintre acestea au aparut dupa vaccinare, aceste evenimente fiind observate atat dupa vaccinul ChAdOx1, cat si dupa vaccinul BNT162b2. Doua persoane cu evenimente CVST post-vaccinare au murit. Pentru CVST (si alte afectiuni rare), au existat cifre insuficiente pentru a trage concluzii de incredere, in afara de faptul ca, daca exista vreo asociere, este probabil sa reprezinte un rezultat extrem de rar. Pentru vaccinul BNT162b2, analiza noastra nu a gasit nicio dovada de crestere a evenimentelor adverse pentru rezultatele trombocitopenice, tromboembolice venoase sau hemoragice de interes. Din cunostintele noastre, acesta este unul dintre primele studii contemporane din lumea reala care identifica toate persoanele vaccinate dintr-o populatie nationala si evalueaza evenimentele adverse trombocitopenice, venoase sau arteriale tromboembolice si hemoragice legate de vaccinul COVID-19. Un studiu publicat de persoane cu varsta cuprinsa intre 18 si 65 de ani care au primit vaccinul ChAdOx1 in Danemarca si Norvegia a observat rate crescute de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasa cerebrala (raport morbiditate standardizat de 1,97 si IC 95%, 1,50-2,54) si hemoragie intracerebrala ( raportul de morbiditate standardizat de 2,33 si IC 95%, 1,014,59)23. In acel studiu, Pottegard si colab. a gasit un raport de morbiditate standardizat pentru orice trombocitopenie/tulburari de coagulare de 1,52 (0,972,25) si pentru orice sangerare de 1,23 (0,971,55). Studiul nostru are mai multe puncte forte, inclusiv capacitatea noastra de a accesa si analiza rapid datele privind starea vaccinarii si inregistrarile medicale si ale deceselor din bazele de date nationale legate24,25,26. Acest studiu este, prin urmare, mai putin susceptibil la prejudecati de reamintire sau de clasificare gresita decat studiile pe esantioane ale populatiei. O populatie mare a ajutat puterea de studiu pentru a facilita analiza evenimentelor rare, cum ar fi ITP. Credem ca descoperirile noastre au posibilitatea de generalizare in toate tarile care utilizeaza aceste vaccinuri ca parte a programelor nationale de vaccinare care au prioritizat vaccinarea populatiilor cu risc ridicat. Studiul nostru are mai multe limitari. Deoarece putini indivizi primisera doua doze de vaccin in momentul analizei, acest subgrup (a doua doza) nu a fost investigat separat. O analiza suplimentara a dozelor secundare va fi efectuata in timp util. Mai mult, studiul nostru a inclus putini tineri vaccinati (<40 de ani), in special pentru vaccinul ChAdOx1, deoarece programul de vaccinare a fost vizat in mod predominant de varsta si comorbiditatile subiacente pana acum. Desi inregistrarile electronice de medicina generala privind spitalizarile si decesele erau accesibile si erau legate de evidentele de spitalizare si mortalitate, intarzierile in datele finale codificate privind externarea din spital si modificarile post-mortem ale certificarii decesului ar fi putut duce la depasirea cauzelor initiale inregistrate de spitalizari si decese in unele cazuri. instante. Cu toate acestea, analiza noastra de sensibilitate care se limiteaza la o data anterioara de urmarire este mai putin supusa unor astfel de partiniri potentiale si a gasit rezultate similare. In plus, ITP este un diagnostic de excludere. Avand in vedere ca am bazat aceasta analiza pe date inregistrate de clinician, a trebuit sa presupunem ca clinicienii au investigat in mod corespunzator pacientii pentru trombocitopenia lor inainte de a inregistra acest diagnostic. Discutiile cu hematologii scotieni au indicat ca aceasta a fost o presupunere rezonabila, deoarece diagnosticul de ITP este pus doar de specialisti in context scotian. Cu toate acestea, poate exista incertitudine cu privire la diagnosticul de ITP, iar experienta publicata indica faptul ca diagnosticul de ITP este adesea schimbat atunci cand pacientii sunt urmariti de hematologi calificati27,28. Exista, de asemenea, posibilitatea ca unele dintre aceste cazuri de ITP sa fi reprezentat reactivarea bolii care a fost in remisie de mai mult de 1 an. Totusi, am efectuat o analiza post-hoc a tuturor evenimentelor ITP post-vaccinare pentru cei cu numar de trombocite disponibil anterior (testat in cadrul asistentei medicale primare) si prescriptii relevante care ar putea provoca trombocitopenie. De asemenea, am efectuat o analiza a terapiei directionate catre ITP dupa vaccinare (inclusiv corticosteroizi orali). Nu am putut accesa informatiile despre frotiurile de sange, deoarece acestea nu sunt inregistrate in mod obisnuit in sistemele de inregistrare la care am avut acces. Mai mult, 48% dintre pacientii cu evenimente post-ChAdOx1 ITP au avut prescriptii anterioare care ar putea induce ITP, comparativ cu 35% dintre cei care nu erau vaccinati la momentul evenimentului ITP. Terapia directionata catre ITP prescrisa de medicii generalisti din comunitate pacientilor cu ITP post-vaccinare a fost mai putin frecventa (10%). Majoritatea covarsitoare a terapiei directionate catre ITP (de exemplu, dexamatazona pulsata, prednisolon cu sau fara imunoglobulina intravenoasa, rituximab si imunosupresoare) este, totusi, probabil sa fi fost initiata in spital de catre hematologi, dar aceste date nu au fost accesibile pentru noi, deoarece prescrierea spitaliceasca in Scotia ramane predominant bazata pe hartie29. Este posibil ca acesti pacienti cu prescriptie comunitara de corticosteroizi orali sa fi avut ITP persistenta care a fost gestionata in asistenta medicala primara. Desi am folosit un design de studiu caz-control imbricat, potrivit in functie de varsta, sex si geografie, si ajustat pentru mai multi factori de confuzie, factorii de confuzie nemasurati ar fi putut influenta in continuare estimarile noastre (Tabelul suplimentar 2). Pentru a atenua acest risc, acolo unde au fost observate asocieri intre ChAdOx1 si orice eveniment advers (adica ITP si evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale), am efectuat o analiza SCCS post-hoc de confirmare. Proiectele SCCS pot tine cont de confuzie invarianta in timp, dar sunt mai putin potrivite acolo unde evenimentele recurente nu sunt independente. Desi modelul constatarilor a fost in mare masura similar in diferite abordari analitice, este demn de remarcat faptul ca amploarea asocierilor a fost diferita. Estimarile au avut tendinta de a fi mai mari in analiza caz-control, care ar putea aparea din potentiala confuzie reziduala prin indicatie care ar duce cel mai probabil la o supraestimare a marimii efectului real. Prin contrast, analiza SCCS a avut tendinta de a estima dimensiuni mai mici ale efectului, dar potentiala corelatie a rezultatelor intr-un individ de-a lungul timpului ar putea influenta estimarile spre nul. Prin urmare, cele doua abordari ofera limite rezonabile pentru efectul adevarat, rezultatele noastre primare supraestimand potential riscul de vatamare asociata vaccinului si, prin urmare, fiind cele mai conservatoare pentru luarea deciziilor. Datorita numarului mic de evenimente adverse, pentru a identifica predictorii in randul persoanelor vaccinate, am combinat rezultatele de interes: ITP si evenimentele tromboembolice si hemoragice arteriale. Acesta este un domeniu pentru lucrari viitoare, de exemplu printr-o meta-analize a studiilor de siguranta a vaccinurilor. In cele din urma, platforma EAVE II este o platforma nationala de supraveghere a sanatatii publice care a fost infiintata la cererea guvernului scotian pentru a ajuta la informarea raspunsului de sanatate publica la pandemie. Acesta a reunit, pentru prima data, o serie de seturi nationale de date privind asistenta medicala pentru intreaga populatie in Public Health Scotland. Permisiunea etica pentru acest studiu a fost acordata, iar Comitetul pentru beneficii publice si confidentialitate din Public Health Scotland a aprobat legarea si analiza seturilor de date de-identificate. Intrucat scopul politicii era acoperirea nationala, nu a fost fezabila obtinerea consimtamantului individual al pacientului. Prin urmare, acest lucru a limitat capacitatea noastra de a interoga si raporta in detaliu anumite date de inregistrare individuale. Pentru CVST, de exemplu, au existat foarte putine evenimente si, in conformitate cu permisiunile noastre, am suprimat numarul real de evenimente gasit pentru a minimiza riscul dezvaluirii accidentale a identitatii30. De asemenea, adjudecarea centralizata a rezultatelor noastre prin revizuirea dosarelor de caz de catre un grup independent de experti nu a fost posibila, deoarece accesul la date a fost limitat la un numar mic de cercetatori aprobati. Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au estimat ca 60.000-100.000 de americani mor anual din cauza tromboembolismului venos (Statele Unite ale Americii: 2,8 milioane de decese anual)31. Evenimentele tromboembolice venoase sunt frecvente la pacientii cu COVID-19. Aproximativ 10% dintre pacientii cu COVID-19 din spitale (unitatea de terapie non-intensiva (UTI)) sunt diagnosticati cu tromboembolism venos si 28% dintre cei aflati in UTI11,32,33,34. Evenimentele adverse induse de vaccin dupa administrarea vaccinurilor SARS-CoV-2 pe baza de adenovirus (inclusiv vaccinul ChAdOx1) au fost descrise ca sindrom de trombocitopenie trombotica imuna (VITT) indusa de vaccin sau tromboza cu sindrom de trombocitopenie care are ca rezultat un sindrom venos sau arterial. tromboza, inclusiv CVST si trombocitopenie35. Sindromul a fost caracterizat ca fiind similar cu trombocitopenia indusa de heparina, o reactie adversa pro-trombotica cauzata de producerea tranzitorie de anticorpi activatori de trombocite din clasa IgG care recunosc complexe multimoleculare ale factorului 4 plachetar (cationic) legati de ( polianionica) heparina36. Am fost insuficient fortati pentru a oferi estimari ale VITT CVST mai rare si ale trombozei venei splanhnice. Acesta este un domeniu pentru lucrari ulterioare, probabil cel mai bine urmarite prin seturi de date mai mari si meta-analize. ITP a aparut, de asemenea, ca o complicatie importanta a COVID-19, dovezile epidemiologice timpurii sugerand o rata de 0,34% in randul pacientilor spitalizati. Au existat, de asemenea, raportari de ITP post-vaccinare la pacientii care au primit vaccinuri ARNm (inclusiv BNT162b2) si s-a postulat ca unii indivizi ar fi putut avea o trombocitopenie usoara compensata de diverse cauze, iar trombocitopenia severa ar fi putut fi indusa de intensificare. a clearance-ului mediat de macrofage sau a productiei afectate de trombocite ca parte a unui raspuns inflamator sistemic la vaccinare21. ITP, totusi, ca eveniment advers dupa administrarea vaccinului, este foarte rar. Studiul nostru sugereaza ca ar putea exista o crestere a riscului acestui rezultat foarte rar pentru ChAdOx1, care este similar cu alte vaccinuri, inclusiv hepatita B; rujeola, oreion si rubeola; si gripa37,38. Acest risc foarte mic este important, dar trebuie privit in contextul beneficiilor foarte clare ale vaccinului ChAdOx1. Ca urmare a constatarilor din datele de farmacovigilenta si supraveghere din Regatul Unit (inclusiv de la anchetatorii EAVE II), in aprilie 2021 au fost emise aviz cu privire la limitele grupelor de varsta pentru vaccinul ChAdOx1 pentru persoanele cu varsta sub 30 de ani18 si apoi, in mai 2021, pentru persoanele fizice. mai tanar de 40 de ani19. Replicarea studiului nostru in alte tari este necesara pentru a confirma rezultatele noastre. Intentionam sa ne actualizam analiza pe masura ce programul de vaccinuri este extins la indivizi mai tineri si mai sanatosi si pe masura ce noi vaccinuri devin disponibile. De asemenea, intentionam sa ne extindem eforturile de farmacovigilenta pentru a acoperi a doua doza din acestea si alte vaccinuri. In concluzie, nu am identificat niciun risc general crescut de evenimente adverse de interes la persoanele care au primit BNT162b2. Prima doza de ChAdOx1 a fost asociata cu riscuri mici crescute de ITP, cu dovezi sugestive ale unui risc crescut de evenimente tromboembolice si hemoragice arteriale. Avand in vedere aceste mici riscuri crescute pentru ChAdOx1, vaccinurile alternative pentru persoanele cu risc scazut de COVID-19 ar putea fi justificate atunci cand aprovizionarea o permite. Introducere Au fost initiate campanii de imunizare in masa pentru a limita pandemia de COVID-19. Vaccinurile COVID-19 autorizate in prezent pentru utilizare de urgenta in Statele Unite includ BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna) si JNJ-78436735 (Johnson & Johnson). Recent, presa laica a raportat preocupari pentru miocardita asociata vaccinului (1). In aceasta lucrare, descriem rezultatele RMN cardiace la pacientii cu miocardita detectati la scurt timp dupa vaccinarea ARNm COVID-19. Materiale si metode In acest studiu retrospectiv aprobat de consiliul de revizuire institutional si in conformitate cu Legea privind portabilitatea si responsabilitatea asigurarilor de sanatate, examinarile RMN cardiace efectuate la institutia noastra intre 1 ianuarie si 25 mai 2021 au fost revizuite pentru constatarile RMN ale miocarditei si pericarditei. Ulterior, au fost revizuite dosarele electronice de sanatate si au fost inclusi toti pacientii care au primit vaccin COVID-19 inainte de RMN cardiac (proba consecutiva). Consimtamantul informat a fost renuntat conform protocolului comisiei de revizuire institutionala. Pacientii cu antecedente de COVID-19 au fost exclusi. RMN cardiac a fost efectuat la 1,5 T sau 3,0 T (GE Healthcare) si evaluat conform descrierii recent (2). Rapoartele de radiologie clinica au fost revizuite de trei radiologi cardiovasculari (J.S., S.B.R. si D.A.B., cu 727 de ani de experienta) in consens. Au fost documentate date demografice si clinice, inclusiv vaccinarea COVID-19, descoperirea electrocardiogramei cu 12 derivatii si markerii serici ai leziunii cardiace. Rezultate Au fost identificati cinci pacienti (4:1 barbati:femei; interval de varsta, 17-38 de ani) care au avut rezultate anormale in RMN si au fost vaccinati impotriva COVID-19 inainte de RMN. Nivelurile de troponina cardiaca si rezultatele electrocardiogramei au fost anormale la toti pacientii. Toti pacientii au fost internati din cauza debutului acut al durerii toracice cu diagnosticul de miocardita acuta. Pacientii 1-3 au primit a doua doza de vaccin BNT162b2 cu 2 zile, 3 zile si, respectiv, 2 zile inainte de debutul durerii toracice. Pacientii 4 si 5 au primit ambii a doua doza de ARNm-1273 cu 3 zile inainte de debutul durerii toracice. La toti pacientii, RMN-ul a aratat constatari asemanatoare miocarditei, inclusiv model nonischemic de intensificare tardiva a gadoliniului, anomalii ale semnalului corespunzatoare pe imaginile ponderate in T2 si intensificare pericardica (Tabel, Figura). Consideratiile de diagnostic au inclus embolul pulmonar sau evenimentul coronarian acut cu teste suplimentare bazate pe imagistica (Tabel). Limfadenopatia axilara ipsilaterala la locul de vaccinare a fost identificata la patru pacienti. Testarea COVID-19 la momentul diagnosticului (si antecedentele COVID-19) au fost negative. Nu au fost prezente simptome respiratorii, prodrom sau eruptii cutanate inainte de vaccinare. Mai mult, istoricul medical nu a evidentiat nicio boala cardiaca preexistenta la acesti pacienti. Tabel: Rezultate la cinci pacienti diagnosticati cu miocardita acuta in relatie temporala scurta cu vaccinul ARNm COVID-19 Figura: Imagini RM cardiace la cinci pacienti diagnosticati cu miocardita acuta la 3-5 zile dupa o a doua doza de vaccin ARNm. Sagetile galbene descriu cresterea tardiva a gadoliniului miocardic intr-un model neischemic, sagetile albe descriu anomalii ale semnalului T2 corespunzatoare, varfurile de sageata descriu intensificarea pericardica, iar stelele descriu efuziunea pericardica. Pacientul 1 (barbat, varsta 21 ani) la 3 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 2 (femeie, varsta de 32 de ani) la 4 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 3 (barbat, varsta 17 ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu BNT162b2. Pacientul 4 (barbat, varsta de 18 ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu ARNm-1273. Pacientul 5 (barbat, varsta 38 de ani) la 5 zile dupa vaccinarea cu ARNm-1273. 4Ch = vedere cu patru camere, LA = axa lunga, PSIR LGE = recuperare de inversare sensibila la faza, imagistica imbunatatita cu gadoliniu tarziu, SA = axa scurta, T2w DIR-FSE = ecou de spin rapid de recuperare dubla inversie ponderata in T2, 3Ch = trei camere vedere, 2Ch = vedere cu doua camere. Figura: Descarcati ca PowerPoint. Deschideti in Vizualizator de imagini Discutie In aceasta lucrare, raportam constatarile IRM ale miocarditei la cinci pacienti care au primit recent vaccinarea mRNA COVID-19. Prezentarea clinica (durere toracica acuta, nivel anormal de troponina si constatarea electrocardiogramei), relatia temporala, limfadenopatia si istoricul negativ COVID-19 ridica ingrijorari pentru miocardita asociata vaccinului. Deoarece se asteapta ca miocardita asociata vaccinului sa fie rara in comparatie cu miocardita virala tipica, asocierile pe care le-am observat nu indica cauzalitate. Cu toate acestea, cazurile prezentate ilustreaza potentiale descoperiri RMN cardiace care pot fi intalnite de medicul imagistic. Constientizarea unei posibile asocieri a vaccinului cu prezentarea clinica a miocarditei sau pericarditei poate fi, de asemenea, benefica pentru reducerea altor teste de diagnostic (de exemplu, angiografie CT sau RM, scintigrafie). Pana in prezent, 627 de cazuri de miocardita in urma vaccinarii impotriva COVID-19 au fost raportate in baza de date VAERS (3). Deoarece VAERS necesita raportare activa, exista riscul de partinire, iar increderea in rapoartele anterioare este neclara. Recent, au fost raportate mai multe cazuri de miocardita acuta dupa administrarea uneia sau doua doze de vaccin BNT162b2 sau mRNA-1273 la adulti si adolescenti (48). Constatarile IRM asemanatoare miocarditei din aceste studii sunt in concordanta cu cele observate la pacientii nostri (5-8). Mai mult, au aparut titluri de stiri din Israel (1), raportand miocardita la 275 de pacienti, majoritatea dupa a doua doza de vaccin ARNm COVID-19. In general, stabilirea unei legaturi cauzale intre miocardita si vaccinare este dificila (9), mai ales cand prevalenta este rara. Cu toate acestea, pe baza datelor emergente, farmacovigilenta pentru leziunile miocardice legate de vaccinarea pe baza de ARNm ar trebui incurajata in timpul programului de vaccinare in curs. Desi rare, vaccinurile anterioare au fost, de asemenea, legate de miocardita (9). Biopsia miocardica nu a fost efectuata la pacientii nostri conform standardului local de ingrijire pentru miocardita usoara necomplicata. Serologiile virale nu au fost efectuate si, de obicei, sunt recomandate numai pentru miocardita fulminanta (10). In concluzie, leziunile miocardice legate de vaccin ar trebui luate in considerare in diagnosticul diferential la pacientii recent vaccinati impotriva COVID-19 care prezinta durere toracica acuta. Contributii ale autorului a dezvaluit nicio relatie relevanta.este Editorul a anuntat nicio relatie relevanta.este membru al Consiliului consultativ Bracco; a dezvaluit interesul de proprietate personal/actionar in Elucent, Histosonics si Shine Medical; a dezvaluit sprijinul institutional de cercetare de la GE Healthcare, Bracco Diagnostics, Siemens, Hologic si Change Healthcare. are brevete (planificate, eliberate sau in curs) privind CT al mucusului mucusului; a dezvaluit rolul de conducere sau fiduciar al Societatii Fleischner; este actionar la Healthmyne, X-Vax si Stemina Biomarker Discovery; este membru al consiliului de redactie. a dezvaluit interese de proprietate in Calimetrix, Reveal Pharmaceuticals, Cellectar Biosciences, Elucent Medical si HeartVista; Universitatea din Wisconsin primeste sprijin pentru cercetare de la GE Healthcare si Bracco Diagnostics. Contributii autor: Garantii integritatii intregului studiu, J.S., T.M.G., S.B.R.; concepte de studiu/proiectarea studiului sau achizitia de date sau analiza/interpretarea datelor, toti autorii; redactarea manuscrisului sau revizuirea manuscrisului pentru continut intelectual important, toti autorii; aprobarea versiunii finale a manuscrisului transmis, toti autorii; este de acord sa se asigure ca orice intrebari legate de lucrare sunt rezolvate in mod corespunzator, toti autorii; cercetare literatura, J.S., D.A.B., W.S.B., T.M.G., S.B.R.; studii clinice, toti autorii; si editarea manuscriselor, toti autorii Pacientul a fost indrumat pentru imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (RMN) pentru a evalua miocardita. RMN cardiac (Fig. 1) a fost efectuat pe un scaner 3-T [Magnetom Vida, Siemens Healthcare] la sase zile dupa a doua doza de vaccin. Imaginile cinematografice au aratat o functie normala a ventriculului stang. Imaginile de recuperare post-inversie de contrast pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) au aratat o crestere tardiva a gadoliniului subepicardic in peretele anterolateral al ventriculului stang mediu si apical. Hartile native T1 (C) si T2 (E) cu axa scurta au aratat intensitatea semnalului T1 (1450-1550 ms; normal: 1100-1300) si respectiv T2 (54-60 ms; normal: 40-50). Valorile T1 (D) si T2 (F) masurate ale septului intraventricular normal au fost 1200-1300 si, respectiv, 43-46 ms. Conform criteriilor Lake-Louise din 2018, aceste constatari sunt diagnostice de miocardita. A fost efectuat un panou viral respirator si a fost negativ. Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 1. Imaginile de recuperare a inversarii marimii de contrast (MAG-IR) in vizualizarile pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) arata o intensificare subepicardica in peretele anterolateral al ventriculului mijlociu si al apexului (puncte de sageti) . Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele anterolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Fig. 1 Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 1. Imaginile de recuperare a inversarii marimii dupa contrast (MAG-IR) in vederi pe axa scurta (A) si pe axa lunga cu patru camere (B) arata o intensificare subepicardica in peretele anterolateral al ventriculului mijlociu si al apexului. (varfuri de sageti). Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele anterolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Un barbat de 25 de ani anterior sanatos se prezinta la spital dupa ce a primit a doua doza de imunizare mRNA-1273 SARS-CoV-2 (Moderna). In prima zi dupa a doua doza pacientul a dezvoltat febra subiectiva si frisoane. La sase ore de la debutul febrei, pacientul a observat dureri toracice substernale si ca rezultat a fost raportat la spital. Examenul sau fizic a evidentiat febra de 39,1 C, tensiune arteriala de 129/75 mmHg, puls de 76 bpm, o frecventa respiratorie de 20 si o saturatie de oxigen de 98% in aerul camerei. O electrocardiograma (ECG) a evidentiat cresteri difuze usoare de ST concave, fara modificari reciproce. Evaluarea initiala de laborator a aratat o crestere a troponinei I de 14 ng/ml (normal <0,032 ng/ml), o proteina C reactiva (CRP) crescuta de 25 ng/ml (normal 0-0,5 ng/ml) si o viteza de sedimentare a eritrocitelor. (VSH) de 25 mm/h (normal <15 mm/h). PCR SARS-CoV-2 nazofaringian a fost efectuat de doua ori si a fost negativ; pacientul neaga, de asemenea, orice antecedente de infectie cu COVID-19. Pacienta a fost internata si a fost supusa angiografiei coronariene care a evidentiat artere coronare normale. O ecocardiograma a aratat o functie normala si nicio boala valvulara semnificativa; fractia de ejectie a fost de 55%. Nivelurile de troponine au continuat sa creasca, atingand un varf de 20,4 ng/mL in ziua a 2-a de spital si au scazut la 9,5 ng/mL pana la externare in dimineata zilei 3 de spital, moment in care durerea toracica a disparut. 2.2 Cazul 2 O femeie de 21 de ani, fara afectiuni de baza, se prezinta ca transfer de la un spital din exterior pentru dureri in piept. Pacienta a primit a doua doza de vaccin de imunizare ARNm-1273 SARS-CoV-2 (Moderna) si a dezvoltat ameteli a doua zi in timpul exercitiilor fizice, astfel incat nu a putut sa-si termine rutina obisnuita de exercitii. La doua zile dupa vaccin, pacienta a dezvoltat dureri toracice retrosternale ascutite care i-au radiat catre maxilarul stang si a trezit-o din somn pentru care s-a prezentat la un spital din exterior. Semnele ei vitale erau normale, cu o temperatura de 36,5 C, tensiune arteriala de 110/70 mmHg, frecventa cardiaca de 70 bpm, frecventa respiratorie de 18 si saturatie de oxigen de 99% in aerul camerei. ECG initial a aratat cresteri difuze, usoare concave ale ST si depresiuni PR fara modificari reciproce. Rezultatele ei initiale de laborator au aratat o crestere a troponinei I de 2,3 ng/ml (normal <0,3 ng/ml) si o crestere a D-Dimerului de 640 ng/ml (normal <500 ng/ml), un VSH de 7 mm/h ( normal 120 mm/h) si un CRP de 8 ng/mL (normal <10 ng/mL). O PCR nazofaringian SARS-CoV-2 a fost negativa, iar pacientul neaga antecedentele de infectie cu COVID-19. Pacienta a raportat un istoric familial de sindrom QT lung la trei dintre fratii ei si la mama ei pentru care a primit un control constand in ecocardiografie, un test de stres si teste genetice cu 4 ani inainte, toate fiind negative; QT si QTc ale pacientului la momentul prezentarii au fost de 384, respectiv 428 ms. O angiografie pulmonara CT efectuata pentru a exclude embolia pulmonara a fost negativa. Arterele coronare au fost vizualizate pe CT si au aparut normale, fara curs sau origine anormala. O ecocardiograma transtoracica a aratat o FEVS usor redusa de 50%, fara anomalii de miscare a peretelui sau boala valvulara semnificativa. [6] Baeler B. Schaarschmidt F. Stehning C. Schnackenburg B. Maintz D. Bunck A.C. O evaluare sistematica a trei secvente diferite de cartografiere cardiaca T2 la 1,5 si 3T la voluntari sanatosi. [7] Ferreira V.M. Schulz-Menger J. Holmvang G. et al. Rezonanta magnetica cardiovasculara in inflamatia miocardica nonischemica: recomandari ale expertilor. , [8] Luetkens J.A. Faron A. Isaac A. et al. Comparatia dintre criteriile originale si cele din 2018 Lake Louise pentru diagnosticul miocarditei acute: rezultatele unei cohorte de validare. Fig. 2 Imagistica prin rezonanta magnetica a cazului 2. Imaginile de recuperare a inversarii marimii post-contrast (MAG-IR) (A) si de recuperare a inversarii sensibile la faza (PSIR) (B) in vederi pe axa scurta arata imbunatatirea subepicardica in peretele inferolateral de la baza (varfuri de sageti). Harta nativa T1 arata o anomalie corespunzatoare (sageti in C) cu valori crescute (D) in peretele inferolateral in comparatie cu septul interventricular. Cartografierea T2 a aratat, de asemenea, anomalii in aceasta regiune (sageti in E) cu valori crescute (F) in comparatie cu septul interventricular. Testele repetate au aratat ca troponina I a crescut la 4,4 ng/mL. O CMR (Fig. 2) a fost efectuata pe un scaner 1,5-T [Magnetom Vida, Siemens Healthcare] la patru zile dupa a doua doza pentru a evalua posibila miocardita. Imaginile cinematografice au evidentiat dimensiunea si functia ventriculului stang normal. Imaginile post-contrast pe axa scurta (A) au aratat o intensificare subepicardica in peretele inferolateral de la baza. Hartile T1 (B) si T2 (D) au aratat valori corespunzatoare crescute de 1200 ms pentru T1 (normal 950-1050 ms), spre deosebire de 950-980 pentru peretele septal (C) si 59-63 ms pentru T2 (normal). 4555 ms) spre deosebire de 4448 ms pentru peretele septal (E). Conform criteriilor Lake-Louise din 2018, aceste constatari sunt diagnostice de miocardita. Un panou viral respirator a fost efectuat si pe acest pacient si a fost negativ. Simptomele pacientului s-au rezolvat a doua zi, iar troponina ei a scazut la 1,3 ng/mL. Pacientul s-a imbunatatit clinic si a fost externat acasa pe metoprolol. Vaccinurile pentru COVID-19 au fost dezvoltate cu o viteza fara precedent, iar din ianuarie 2021, vaccinul ChAdOx1 nCoV-19 AstraZeneca/Oxford University a fost administrat la peste 400 de milioane de oameni la nivel global.1 In aprilie 2021, Agentia de Reglementare a Medicamentelor si Produselor de Asistenta Medicala (MHRA) si Agentia Europeana pentru Medicamente au raportat o posibila asociere intre ChAdOx1 nCoV-19 si un sindrom rar de tromboza neobisnuita combinata cu trombocitopenie, denumit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Frecventa VITT variaza in functie de grupele de varsta. In general, 411 cazuri de VITT au fost raportate la MHRA pana la 21 iulie 2021, cu o rata a mortalitatii de 17,76% (73/411).2 Raportam experienta noastra cu patru cazuri VITT dintr-un singur centru tertiar de referinta din Londra, Marea Britanie, care au suferit tromboza sinusala venoasa cerebrala (CVST) cu sau fara tromboza in alta parte. Caracteristicile initiale clinice si de laborator sunt prezentate in tabelul 1. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la toti pacientii inainte de publicare. Toti pacientii au indeplinit criteriile de diagnostic propuse pentru VITT3 4. Fiecare caz a fost raportat prin intermediul schemei MHRA Yellow Card si al altor proiecte nationale de supraveghere VITT-CVST. Tabelul 1 Caracteristicile initiale si markerii de laborator ai patru pacienti care prezinta tromboza sinusala venoasa cerebrala dupa vaccinul AstraZeneca/Oxford University ChAdOx1 nCoV-19 Toti cei patru pacienti au fost femei cu varsta cuprinsa intre 41 si 46 de ani si au fost diagnosticati cu VITT la 7-28 de zile dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19. Fiecare a prezentat dureri de cap si diferite grade de deficit neurologic. Istoricii de caz detaliate sunt furnizate in materialul suplimentar online. Neuroimagistica pentru pacientul 1 a demonstrat tromboza extinsa care implica atat sinusurile venoase durale, cat si venele corticale superficiale, precum si hemoragia subarahnoidiana asociata in sulcii parietali bilateral (figura 1A-D), dar nu a fost detectata tromboza in imagistica abdomenului. Pacientul 2 a prezentat initial tromboza de sinus sagital superior asociata cu deficit neurologic pe partea dreapta (figura 1E), tromb venos portal intrahepatic de ramura si defecte de umplere a arterelor pulmonare segmentare neocluzive in concordanta cu embolia pulmonara (angiografia pulmonara CT (CTPA)). Venograma CT (CTV) efectuata 2 saptamani mai tarziu a aratat o imbunatatire cu o reducere a dimensiunii trombului (figura 1F). La pacientul 3, CTV a demonstrat o tromboza extinsa a sinusului venos dural care afecteaza sinusurile sagitale superioare, transversul stang si sigmoid (figura suplimentara online S1) si CTPA a evidentiat un embol mare in sa cu tromb extins care se extinde in toate ramurile lobare bilateral cu caracteristici de incordare a inimii drepte ( figura suplimentara online S2). RMN a delimitat in continuare mai multe locuri ale venelor corticale trombozate si hemoragie subarahnoidiana (figura 1G). Pentru pacientul 4, CTV a demonstrat CVST extins cu zona secundara de infarct/edem in lobul temporal posterior stang (figura 1H). Scanarea CT a abdomenului a demonstrat portal (figura suplimentara online S3A) si trombul venei hepatice (figura suplimentara online S3B). Material suplimentar [jnnp-2021-327340supp001.pdf] Figura 1 Imagini craniene de la patru pacienti cu tromboza sinusala venoasa cerebrala indusa de vaccin trombocitopenie trombotica imuna. (A) Scanarea CT initiala fara contrast a capului efectuata la internarea pacientului 1. O vena corticala parietala stanga (sageata rosie) este hiperdensa si expandata, la fel ca si aspectul anterior al sinusului sagital superior (sageata albastra). Se observa o atenuare mare difuza in spatiile sulcale ale lobului parietal drept in concordanta cu hemoragia subarahnoidiana (sageata verde). (B) Setiune sagitala mediana de la venograma CT (CTV) efectuata la internarea pacientului 1. Exista un defect de umplere extins pe intregul sinus sagital superior (sageti rosii). Contrastul poate fi vazut anterior de tromb. (C,D): secventa imagistica ponderata cu susceptibilitatea RM efectuata la 2 saptamani dupa admiterea pacientului 1. (C) Un defect de umplere este inca prezent in vena parietala corticala stanga (sageata rosie). Focurile de susceptibilitate sunt prezente in lobul parietal superior sulcal si cortical in concordanta cu hemoragia subarahnoidiana cu coloratie cu hemosiderin (sageti verzi). (D) Vene medulare profunde dilatate multiple (sageata galbena) in emisfera cerebrala stanga care s-au dezvoltat ca urmare a obstructiei venoase. (E) Capul CTV initial efectuat la internare pentru pacientul 2. Se observa un tromb mare in sinusul sagital mediu superior, unde este extins (sageata rosie). Se extinde anterior, fara opacificare de contrast anterior. (F) CTV efectuat la 2 saptamani pentru pacientul 2 arata o imbunatatire a intervalului cu o reducere a dimensiunii trombului (sageata rosie) la sinusul sagital mediu superior si contrast vizibil anterior. (G) Scanarea CT neamplificata initiala a pacientului 3 efectuata la momentul internarii. Exista hemoragie subarahnoidiana (sageata verde) in interiorul santului post-central drept cu edem cortical posterior. Hiperdensitate in sinusul sagital posterior superior in concordanta cu tromboza venoasa acuta a sinusului (sageata rosie). (H) Proiectie 3D de maxima intensitate (MIP) reconstruita dintr-o venograma RM cu contrast pentru pacientul 4, efectuata in ziua a 3-a de internare. Se observa lipsa completa de opacificare a contrastului in sinusul transvers stang sau sigmoid din cauza trombozei venoase extinse. Dintre parametrii sanguini anormali tipici raportati in literatura de specialitate pentru VITT, trombocitopenia si hipofibrinogenemia au fost evidente la trei din patru si, respectiv, doi din patru pacienti, si toti cei patru au prezentat D-dimer puternic crescut. Confirmam importanta selectarii unor teste adecvate de anticorpi anti-factor antiplachetar 4 (PF4)5 deoarece toti pacientii au fost testati negativi in testul chemiluminiscent AcuStar HIT-IgG (PF4-H), dar puternic pozitivi in doua ELISA anti-PF4 (Immucor, Hyphen BioMed) (tabelul 1). Testele suplimentare de autoanticorpi au evidentiat niveluri scazute de anticorpi antinucleari la pacientii 2 si 4 (23-30 de unitati la dilutia serului 1:40, limita de test = 20 de unitati), in timp ce anticorpii antifosfolipidici (aPL) au fost nedetectabili in noua teste diferite aPL utilizate ( IgG, IgM, IgA anticardiolipina si anti-2GPI; IgG anti-domeniul I al 2GPI; IgG, IgM antifosfatidilserina/protrombina). Astfel, rezultatele noastre intaresc concluzia ca anti-PF4 este anticorpul patogen cheie in VITT. A fost adoptata o abordare uniforma de management cu schimbul de plasma de urgenta (PLEX) initiat in combinatie cu imunoglobulina intravenoasa (IgIV) (1 g/kg in doua doze divizate timp de 2 zile, cronometrat corespunzator in jurul PLEX pentru a minimiza pierderea de IgIV), steroizi cu doze mari ( 1 g de metilprednisolon intravenos urmat de 20 mg dexametazona intravenos sau oral timp de 4 zile cu doza redusa in urmatoarele cateva zile) si anticoagulante non-heparina (initial argatroban) cu rituximab (375 mg/m2) la doi pacienti. Toti cei patru pacienti au supravietuit cu rezolutia completa a simptomelor si a markerilor de laborator care sustin aceasta abordare terapeutica intr-un sindrom estimat in prezent ca avand o rata de mortalitate de 70%, in special la cei care prezinta semne de sangerare.3 6 Transformarea infarctului cerebral in hemoragie este bine-cunoscuta. complicatie a CVST si poate fi exacerbata de trombocitopenie severa si hipofibrinogenemie (ambele au fost evidente in primul nostru caz), precum si de nevoia de anticoagulare. Managementul general al celor patru cazuri prezentate aici reprezinta o abordare agresiva a VITT si credem ca aceasta a jucat un rol central in rezultatul favorabil al pacientilor nostri. Pacientul 1 a avut o prezentare dramatica si s-a simtit extrem de rau, cu un scor Glasgow Coma de 10 la sosire. Markerii ei de laborator au reflectat, de asemenea, boala severa. Avand in vedere ratele ridicate de mortalitate intr-o astfel de prezentare, s-a luat decizia de a incepe PLEX devreme si a avut ca rezultat o imbunatatire rapida a starii clinice. In timp ce IVIg si PLEX abordeaza anticorpii VITT preformati, cursul scurt de steroizi in doze mari a fost administrat pentru a reduce formarea suplimentara de anticorpi si pentru a reduce edemul cerebral asociat cu CVST extins si hemoragia cerebrala. Am adoptat aceeasi strategie pentru urmatorii trei pacienti, desi prezentarile lor au fost mai putin severe. In ceea ce priveste anticoagularea, argatrobanul a fost ales deoarece timpul sau scurt de injumatatire de 45 de minute permite monitorizarea si ajustarea rapida. Odata stabilizat clinic si s-a observat recuperarea trombocitelor, anticoagularea a fost trecuta la fondaparinux o data pe zi si apoi la anticoagulant oral apixaban la externare. Tabelul suplimentar online S1 (pacientul 1) si figura suplimentara online S5 rezuma modificarile markerilor de laborator ca raspuns la tratament. In mod intrigant, toti cei patru pacienti au avut niveluri semnificativ crescute de antigen si activitate ale factorului von Willebrand, precum si inhibitor-1 al activatorului de plasminogen, comparativ cu plasma de control testata in paralel. Factorul VIII circulant, trombomodulina, E-selectina, molecula de adeziune intercelulara-1, molecula de adeziune a celulelor vasculare-1 si P-selectina au fost, de asemenea, crescute in grade variabile (tabelul 1; metode rezumate in materialul suplimentar online, pagina 4). Luate impreuna, aceste constatari sugereaza o fibrinoliza in curs si indica un raspuns inflamator al trombocitelor si endoteliului. In contrast, masuratorile timpului de protrombina, ale timpului de tromboplastina partiala activata, antitrombina, proteinei S si proteinei C au fost neremarcabile, sugerand ca pacientii nu dezvolta coagulare intravasculara diseminata. Acest lucru este usor surprinzator avand in vedere D-dimerul foarte mare si fibrinogenul redus, care, prin urmare, trebuie sa reflecte formarea si descompunerea localizata a fibrinei. Analiza serologica ulterioara (tabelul 1) la cei patru pacienti ai nostri poate indica abordari suplimentare pentru managementul VITT. Rezultatele testului nostru functional de agregare a trombocitelor sugereaza ca, desi in general se recomanda evitarea anticoagulantului heparinic in VITT, este posibil sa nu agraveze tromboza progresiva (figura suplimentara online S4). Agregarea plachetara indusa de serul de la trei pacienti in absenta heparinei a fost redusa atat cu heparina nefractionata cu doza mica, cat si cu doza mare, comparativ cu serul martor (spre deosebire de serul HIT clasic). Serul de la pacientul 3 care nu a fost trombocitopenic in niciun moment nu a avut niciun efect asupra agregarii trombocitelor donatorului (figura suplimentara online S4). Sa demonstrat ca inhibarea complementului cu eculizumab beneficiaza de asemenea VITT7 si, intr-adevar, activarea complementului a fost evidenta la pacientii nostri, asa cum a demonstrat nivelurile scazute de C3 (pacientul 2) si C4 (pacientii 1, 3 si 4) cuplate cu C3a crescut (pacientii 1 si 3) si C5b-9 (pacientii 3 si 4) (tabelul 1). Este de remarcat faptul ca trombina, FXa si plasmina generate in timpul procesului fibrinolitic sunt toate capabile sa induca activarea complementului si asamblarea complexului terminal C5b-9. Propunem masurarea atat a nivelurilor totale de complement, cat si a produselor de activare pot sprijini gestionarea stratificata a pacientului cu substante biologice anticomplementare. Din cunostintele noastre, acesta este primul studiu care interogheaza tulburarile imune, coagulante/hemostatice, trombocitelor si endoteliale combinate cu imagistica in VITT. Constatarile noastre clinice si de laborator sunt remarcabil de uniforme, in concordanta cu un sindrom autentic3 4, iar rezultatele bune raportate aici sugereaza ca terapia rapida agresiva indreptata catre patogeneza ar putea fi benefica. Pe masura ce numarul cazurilor de VITT creste la nivel global, este de cea mai mare importanta sa intelegem mecanismele biologice care conduc sau complica si mai mult VITT. Declaratie privind disponibilitatea datelor Datele brute pot fi puse la dispozitie prin contact direct cu DJA (d.arachchillage@imperial.ac.uk). Declaratii de etica Consimtamantul pacientului pentru publicare Obtinut. Aprobare etica Acest studiu a fost aprobat prin aprobarea comitetului de etica a cercetarii (17/WA/0161). Multumiri Autorii ar dori sa multumeasca Dr. Nina Salooja, Dr. Fateha Chowdhury, Dr. Kamala Gurung si Dr. Isaac Obisanya, tuturor echipelor clinice de la unitatea de terapie intensiva si de AVC hiperacut, personalului medical al echipei de afereza si personalului de laborator implicat in ingrijirea pacientilor de la Imperial College Healthcare NHS Trust. Autorii ar dori sa multumeasca in mod special personalului laboratorului de hematologie si biochimie (Steve Fox, Francine Leutche-Djoudie, Harsha Hirani si Nelesh Morjarai) de la Spitalul Royal Brompton pentru efectuarea majoritatii analizelor suplimentare de laborator si Dr. Marta Peverelli de la Institutul National de Inima si Plaman , Colegiul Imperial din Londra. Catre editor: Intr-un studiu recent, Greinacher si colab.1 au raportat complicatii trombotice, in principal tromboza venoasa cerebrala, asociate cu trombocitopenie la 11 pacienti dupa ce au fost vaccinati cu ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca). Desi niciunul dintre acesti pacienti nu a primit heparina, autorii au detectat titruri mari de anticorpi anti-factor antiplachetar 4 (PF4)-heparina care au activat puternic trombocitele in vitro fara heparina si in prezenta PF4. Acest sindrom, care seamana cu trombocitopenia autoimuna indusa de heparina, a fost numit trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin (VITT) si a fost propus un algoritm pentru gestionarea acestui sindrom pe baza testelor imunologice de detectare a anticorpilor anti-PF4-heparina. Figura 1. Figura 1. Imunotestele specifice PF4 si SRA la pacientii cu suspiciune de VITT. Panoul A arata ca imunotestele rapide nu detecteaza anticorpi la factorul plachetar 4 (PF4) asociati cu trombocitopenia trombotica imuna indusa de vaccin (VITT). Toate probele de plasma de la pacientii cu constatari care sugereaza VITT au fost testate cu doua teste imunologice rapide (STic Expert HIT, Stago si HemosIL AcuStar HIT-IgG, Werfen), si s-au obtinut rezultate negative in fiecare caz. Alte doua teste rapide au fost, de asemenea, efectuate la unii pacienti (fiecare reprezentat printr-un simbol specific) in centrele de referinta (ID-PaGIA H/PF4, DiaMed si HemosIL HIT-Ab, Werfen), si au prezentat, de asemenea, negativ sau indoielnic ( la pacientul *, care a avut un rezultat initial pozitiv, dar apoi a avut rezultate negative). Panoul B arata ca sensibilitatea testelor imunosorbente legate de enzime (ELISA) pentru detectarea anticorpilor IgG specifici PF4 depinde de tinta antigenului. Nivelurile de anticorpi IgG specifici PF4 au fost evaluate in probe de plasma de la cei noua pacienti cu suspectare de VITT (fiecare reprezentat printr-un simbol specific) cu ajutorul a trei ELISA diferite cu tinte antigene diferite (complecsi PF4-heparina [Asserachrom HPIA, Stago], PF4 eliberat dintr-un lizat de trombocite [PL] si complexat cu heparina [Zymutest HIA IgG, Hyphen] si complexe PF4-poli[vinil sulfonat] [PVS] [Lifecodes PF4 IgG, Immucor]). OD denota densitatea optica. Panoul C arata ca ar trebui efectuat un test de eliberare a serotoninei (SRA) cu utilizarea PF4 pentru a detecta anticorpii de activare a trombocitelor la VITT. SRA a fost realizata prin incubarea a 75 l de trombocite spalate obtinute de la persoane sanatoase cu 20 l de plasma obtinuta de la fiecare pacient, fie in absenta (SRA standard), fie in prezenta (PF4SRA) a 10 g per mililitru de PF4. Toate testele au fost efectuate cu sau fara heparina nefractionata la 0,1 UI pe mililitru (UFH 0,1), 0,5 UI pe mililitru (UFH 0,5) si 10 UI pe mililitru (UFH 10). Activarea trombocitara semnificativa clinic si puternica, cu eliberare maxima variind de la 36 la 99%, a fost masurata la sapte dintre cei noua pacienti numai cand PF4 a fost prezent in amestecul de reactie. Mai mult, activarea trombocitelor nu a fost inhibata de concentratiile terapeutice ale UFH 0,1 sau UFH 0,5. In schimb, activarea trombocitelor a fost complet abolita cu 10 g per mililitru de IV.3, un anticorp monoclonal specific pentru FcyRIIA, sau 6 U de IdeS, o enzima de degradare a IgG a Streptococcus pyogenes, preincubata timp de 15 minute la 37C in esantion de plasma din fiecare pacient testat (cinci pacienti) inainte de SRA. Intre 19 martie si 1 aprilie 2021, probe de plasma de la noua pacienti (varsta medie, 44 de ani) cu suspiciune de VITT dupa vaccinarea cu ChAdOx1 nCoV-19 au fost analizate in laboratorul nostru (Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul complet al aceasta scrisoare la NEJM.org). Tromboza venei cerebrale (la sase pacienti) si tromboza venei splanhnice (la cinci pacienti) au fost cele mai frecvente evenimente. Toti pacientii au avut trombocitopenie severa (nadir median al numarului de trombocite, 29.000 pe milimetru cub; interval, 9 pana la 61.000), cu exceptia unei femei cu tromboza venoasa cerebrala si tromboza venoasa splanhnica. Doua imunotestari rapide utilizate pe scara larga pentru diagnosticul trombocitopeniei induse de heparina (STic Expert HIT si HemosIL AcuStar HIT-IgG) au fost efectuate pe probe de plasma pentru a detecta anticorpi specifici PF4, iar rezultatele au fost negative la toti pacientii. Alte doua teste rapide au fost efectuate la unii pacienti de catre laboratoarele de referinta si au fost negative, cu exceptia unui pacient, care a avut un rezultat echivoc (Figura 1A). De asemenea, am testat toate probele de plasma cu trei teste imunosorbente diferite legate de enzime specifice PF4 si am obtinut rezultate variabile (Figura 1B). Niveluri semnificative de anticorpi IgG la PF4 au fost detectate la sapte pacienti numai prin testul care a folosit complexul PF4-poli(vinil sulfonat) (PVS) ca tinta antigenica. In plus, valorile densitatii optice au fost variabile si mai mici decat cele raportate anterior cu un test similar.2 Diagnosticul de VITT a fost confirmat prin testul de eliberare a PF4serotonin3 la toti cei sapte pacienti cu anticorpi IgG la PF4PVS (Figura 1C), in timp ce un testul standard de eliberare a serotoninei a fost negativ la doi pacienti. Activarea trombocitelor a fost suprimata de IV.3, un anticorp monoclonal care leaga receptorii FcyRIIA, dar si de IdeS (enzima degradatoare IgG derivata din Streptococcus pyogenes) (Figura 1C), o proteaza care inactiveaza si anticorpii IgG de trombocitopenie indusi de heparina. imunoglobulinele pot fi inadecvate pentru tromboza venoasa cerebrala severa cu hipertensiune intracraniana. IdeS (imlifidaza) poate fi un tratament eficient si trebuie evaluat. Rezultatele noastre ofera un sprijin suplimentar pentru a arata ca imunotestele rapide ar trebui evitate in detectarea anticorpilor specifici PF4 la pacientii cu suspiciune de VITT. Prin urmare, se recomanda cu tarie utilizarea unui test imunologic sensibil, cantitativ, deoarece conform algoritmului recent propus, anticoagulantele nonheparinice 1,5 ar trebui sa fie preferate atunci cand sunt detectate niveluri semnificative clinic de anticorpi anti-PF4. Caroline Vayne, Pharm.D. Jerome Rollin, Ph.D. Yves Gruel, M.D. Claire Pouplard, Pharm.D. Spitalul Universitar Tours, Tours, Franta [email protected] Hubert Galinat, Pharm.D. Olivier Huet, M.D. Spitalul Universitar din Brest, Brest, Franta Vincent Memier, M.D. Thomas Geeraerts, M.D. Spitalul Universitar Toulouse, Toulouse, Franta Raphael Marlu, M.D. Gilles Pernod, M.D. Universitatea Grenoble Alpes, Grenoble, Franta Guillaume Mourey, M.D. Etablissement Francais du Sang, Besancon, Franta Alexandra Fournel, M.D. Spitalul Universitar Besancon, Besancon, Franta Charlotte Cordonnier, M.D. Sophie Susen, M.D. Spitalul Universitar Lille, Lille, Franta Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile impreuna cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 19 mai 2021, pe NEJM.org. Raportarea datelor Nu au fost utilizate metode statistice pentru a predetermina dimensiunea esantionului. Experimentele nu au fost randomizate si anchetatorii nu au fost orbiti de alocare in timpul experimentelor si evaluarii rezultatelor. Participantii la studiu Participantii au inclus pacienti diagnosticati cu VITT (n = 5), pacienti diagnosticati cu HIT (n = 10) si voluntari sanatosi (n = 10). Diagnosticul VITT sa bazat pe patru criterii: vaccinarea recenta cu AstraZeneca; pozitiv pentru anticorpi IgG anti-PF4; pozitiv in SRA imbunatatita cu PF4; si nicio expunere anterioara la heparina. Diagnosticul de HIT a fost confirmat pe baza a trei criterii: scorul 4Ts, in care toti pacientii cu HIT au avut un scor clinic de cel putin 4; un EIA pozitiv IgG/A/M-dependent de heparina sporit de PF4 disponibil comercial (Immucor, OD 0,45) si un SRA pozitiv (SRA 20% eliberare de 14C-serotonina)27. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de etica a cercetarii integrate Hamilton (HiREB) si a fost obtinut consimtamantul informat scris de la toti participantii. Testele de activare a trombocitelor Testele de activare a trombocitelor au fost efectuate in prezenta heparinei folosind SRA si incluzand o modificare in care au fost adaugate doze crescande de PF4 exogen, mai degraba decat heparina (PF4-SRA)27,28. Unele teste au fost efectuate cu concentratii mari de heparina nefractionata (100 UI ml-1) sau cu un anticorp monoclonal care blocheaza receptorul Fc (IV.3). Maparea epitopului a legarii anticorpilor la PF4 din probele VITT si HIT utilizand mutageneza de scanare cu alanine Secventa de codificare ADN de lungime completa a PF4 uman a fost donata in vectorul de expresie pET22b folosind situsurile de restrictie Ndel si HindIII (GenScript). Mutantii PF4 au fost exprimati si purificati asa cum s-a descris anterior5,29. Pe scurt, mutantii PF4 au fost proiectati prin care aminoacizii non-alaninic din PF4 de tip salbatic au fost mutati la alanina si aminoacizii alaninic din PF4 de tip salbatic au fost mutati la valina. Mutantii PF4 au fost introdusi in celulele Escherichia coli ArcticExpress (DE3) (Agilent Technologies). Pentru supraexprimarea mutantilor PF4, culturile au fost crescute la 37 C pana la faza exponentiala mijlocie inainte de inductie cu 0,5 mM izopropil -d-1-tiogalactopiranozida (IPTG) si au fost crescute la 37 C timp de 3 ore. Celulele de E. coli pentru fiecare mutant PF4 sau PF4 de tip salbatic au fost lizate prin sonicare in fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, clorura de sodiu 400 mM, -mercaptoetanol 1,4 mM, glicerol 5% (v/v), 1% (v). /v) Triton X-100 (Thermo Fisher Scientific) si 0,5% (g/v) deoxicolat de sodiu (MilliporeSigma) cu 2 mM MgCl2, 10 g ml-1 DNaseI (MilliporeSigma) si cocktail inhibitor de proteaza fara EDTA (Roche) ). Supernatantul a fost apoi curatat prin centrifugare la 40.000 g timp de 40 de minute la 4 C si aplicat pe o coloana HiTrap Q HP (Cytiva Life Sciences) echilibrata cu fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, clorura de sodiu 400 mM, -mercaptoethan 1,4 mM si 5% (v/v) glicerol. Curgerea coloanei Q HP a fost apoi stocata la 4 C, peste noapte. In ziua urmatoare, serul a fost diluat de doua ori pentru a da o concentratie de clorura de sodiu de 200 mM cu fosfat de sodiu 20 mM, pH 7,2, -mercaptoetanol 1,4 mM si glicerol 5% (v/v), filtrata cu seringa cu o seringa de 0,2 m. filtrul (Acrodisc) si incarcat pe o coloana HiTrap Heparin HP (Cytiva Life Sciences). Contaminantii au fost eluati cu clorura de sodiu 0,5 M si PF4 a fost eluat cu un gradient liniar de la 0,5 pana la 2 M clorura de sodiu. Fractiile care contineau mutanti puri de tip salbatic sau PF4 au fost reunite, concentrate si schimbate cu tampon cu solutie salina tamponata cu fosfat (PBS) si clorura de sodiu 1,5 M. Concentratia de PF4 a fost determinata utilizand un test de acid bicinchoninic (BCA) (Thermo Fisher Scientific). Expresia si puritatea proteinei au fost evaluate pentru fiecare mutant PF4 utilizand 4-18% SDS-PAGE denaturant. Efectul celor 70 de aminoacizi asupra legarii anticorpilor anti-PF4-heparina din probele de pacienti a fost masurat si analizat intr-un mod similar cu cel descris anterior5. Legarea anticorpilor anti-PF4-heparina la mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic a fost masurata utilizand un EIA modificat specific PF4-heparina IgG5,13. Placile de godeuri de microtitrare (384 godeuri; Thermo Scientific Nunc) au fost acoperite cu 10 g ml-1 streptavidina si 1 UI ml-1 heparina biotinilata si blocate cu PBS suplimentat cu 3% (v/v) albumina serica bovina (BSA) timp de 2 h la temperatura ambianta. Au fost apoi adaugati mutanti PF4 sau PF4 de tip salbatic la 5 g ml-1 si incubati timp de 1 ora la temperatura ambianta. Probele de pacient diluate (1:50 preparate in 1% BSA in PBS) in duplicate tehnice au fost adaugate pe placi si incubate timp de 1 ora la temperatura camerei. Dupa spalare, IgG anti-umana de capra conjugata cu fosfataza alcalina (specifica lantului y, Jackson ImmunoResearch Laboratories) a fost adaugata la o dilutie de 1:3.000 si incubata timp de 1 ora la temperatura ambianta. Pentru detectare a fost utilizata adaugarea a 1 mg ml-1 substrat de para-nitrofenilfosfat (MilliporeSigma) dizolvat in tampon de dietanolamina 1 M (pH 9,6). OD a fost masurata la 405 nm si 490 nm (ca referinta) folosind un cititor de microplaci BioTek 800TS (BioTek) pentru a evalua legarea anticorpilor la mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic. Rezultatele au fost raportate ca procent din pierderea legarii in raport cu legarea PF4 de tip salbatic. Inhibarea heparina a anticorpilor VITT anti-PF4 Placile de godeuri de microtitrare (96 de godeuri, Nunc Maxisorp) au fost acoperite peste noapte la 4 C cu 100 l per godeu de PF4 (60 g ml-1) diluat in tampon carbonat-bicarbonat 50 mM (pH 9,6). Placile au fost apoi blocate cu 200 l per godeu de 3% (v/v) BSA preparat in PBS la temperatura camerei timp de 2 ore. Probele VITT (n = 4) care au fost disponibile au fost diluate 1:50 cu 1% BSA in PBS si pre-incubate cu concentratii crescande de heparina nefractionata (concentratii finale de 0,1, 0,5, 1, 5 si 100 UI ml-1; Pfizer ) timp de 1 ora la temperatura camerei. Solutia de blocare a fost indepartata de pe placile de microtitrare, iar probele VITT si amestecurile de heparina (100 l per godeu) au fost adaugate in duplicate tehnice pe placi, care au fost apoi incubate timp de 1 ora la temperatura camerei. Placile au fost spalate de doua ori cu PBS0,05% Tween 20 si de trei ori cu PBS. Anticorpii IgG umani legati au fost detectati cu 100 l per godeu de anticorp IgG anti-uman de capra conjugat cu fosfataza alcalina (specifica lantului y, 1:3000, Jackson Immuno-Research Laboratories) preparat in 1% (v/v) BSA in PBS. Placile au fost spalate ca mai inainte si urmate cu adaugarea a 100 l de substrat (para-nitrofenilfosfat dizolvat in tampon de dietanolamina (MilliporeSigma)). OD a fost masurata la 405 nm si 490 nm (ca referinta) folosind un cititor de microplaci BioTek 800TS (BioTek). Purificarea anticorpilor IgG totali Anticorpii IgG totali din doua probe VITT au fost purificati pentru o analiza suplimentara a cineticii de legare. Un volum de 2 ml de perle de sepharoza acoperite cu proteina G (Thermo Fisher Scientific) a fost spalat de trei ori cu PBS la temperatura camerei, 300 g timp de 5 minute. Probele de pacienti au fost inactivate la caldura la 56 C timp de 30 de minute si diluate de trei ori in PBS. Probele au fost apoi transferate pe perle de proteina G sepharose si incubate la temperatura camerei timp de 1 ora inainte de clatire extinsa cu 30 ml PBS. IgG totala a fost eluata din perlele de sepharoza de proteina G cu glicina 0,1 M, pH 2,7 si neutralizata cu tampon Tris, pH 8,0. Cinetica de legare a anticorpilor VITT si HIT folosind BLI PF4 de tip salbatic a fost marcat cu biotina asa cum s-a descris anterior30. Pe scurt, mutantii PF4 si PF4 de tip salbatic au fost incubati cu 5x volumul de mediu de cromatografie de afinitate cu flux rapid de heparina sepharose 6 (Cytiva Life Sciences) timp de 1 ora cu agitare la temperatura ambianta. EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific) a fost adaugat la amestecul de PF4 si heparina sepharoza in exces de 20 molar si a fost lasat sa reactioneze timp de 1 ora cu agitare la temperatura ambianta. Mutantii PF4 sau PF4 de tip salbatic biotinilat au fost eluati din heparina sepharoza folosind PBS si clorura de sodiu 2 M. Absorbanta la 280 nm a fost masurata folosind un spectrofotometru (Eppendorf AG) si utilizata pentru a calcula concentratia. Biotinilarea PF4 a fost verificata folosind un EIA anti-PF4-heparina acoperit cu streptavidina. Experimentele BLI au fost efectuate folosind instrumentul Octet Red 96 (ForteBio). Probele sau tampon au fost distribuite in placi de microtitrare cu 96 de godeuri negre cu fund plat (Greiner Bio-One) diluate in PBS suplimentat cu 1% (v/v) BSA la un volum de 200 l per godeu, cu o temperatura de functionare mentinuta la 23 C. Varfurile biosenzorului acoperite cu streptavidina (ForteBio) au fost hidratate cu 1% BSA in PBS (MilliporeSigma) pentru a stabili o linie de baza inainte de imobilizarea antigenului timp de 60 de secunde. PF4 recombinat biotinilat (concentratie finala 7,5 g ml-1), singur sau complexat cu 0,125 UI ml-1 heparina nefractionata (LEO Pharma), a fost apoi imobilizat pe varfurile biosenzorului timp de 1.200 s la 1.000 rpm, urmat de o restabilire a liniei de baza pentru 1.800 s la 1.000 rpm. Senzorii acoperiti cu antigen au fost apoi reactionati cu probe de pacient inactivate la caldura sau cu IgG total purificat la o dilutie de 1:32 in duplicat timp de 780 s la 1.000 rpm urmata de o etapa de disociere timp de 3.000 s la 1.000 rpm. Datele au fost analizate utilizand Octet User Software v.3.1 folosind modelul de legare a ligandului heterogen 2:1. Valorile de referinta din godeurile de control cu tampon singur au fost scazute si toate rezultatele au fost aliniate la linia de baza masurata. Raspunsul profilului de legare al fiecarei probe a fost exprimat ca deplasarea medie a lungimii de unda in nm. Achizitia datelor, analiza statistica si reproductibilitatea Diferentele dintre date au fost testate pentru semnificatia statistica folosind testul t imperecheat sau neimperecheat si testul Mann-Whitney. Valorile P sunt raportate ca doua cozi si P < 0,05 a fost considerat a fi semnificativ statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind GraphPad Prism v.9.1.0 (Software GraphPad). Experimentele au fost repetate cu duplicate tehnice de doua ori independent, cu rezultate similare, daca nu se specifica altfel. Rezumat raportare Informatii suplimentare despre proiectarea cercetarii sunt disponibile in Rezumatul de raportare a cercetarii in natura, legat de aceasta lucrare. Au fost raportate cazuri rare de inflamatie cardiaca in urma vaccinarii SARS-CoV-2.1-4 Am revizuit fisele clinice ale primitorilor de vaccin pentru a identifica cazurile de miocardita sau pericardita postvaccinare. Metode Au fost incluse patruzeci de spitale din Washington, Oregon, Montana si judetul Los Angeles, California, care faceau parte din sistemul de asistenta medicala Providence si foloseau aceeasi fisa medicala electronica (EMR). Au fost identificati toti pacientii cu vaccinari COVID-19 documentate administrate in sistem sau inregistrati in registrele de stat in orice moment pana la 25 mai 2021. Pacientii vaccinati care au avut ulterior intalniri in departamentul de urgenta sau in spital cu diagnostice de miocardita, miopericardita sau pericardita au fost verificati din EMR (a se vedea eTabelele 1 si 2 din supliment pentru excluderi si definitii). Au fost comparate ratele lunare ale diagnosticelor spitalicesti pentru prima data (excluzand pacientii cu diagnostice anterioare in ianuarie 2018ianuarie 2019) in ianuarie 2019 pana in ianuarie 2021 (perioada prevaccinarii) si februarie pana in mai 2021 (perioada de vaccinare). Metoda Wilson a fost utilizata pentru a calcula intervale de incredere de 95% pentru proportii unice. Modificarea incidentei intre perioade si intervalele de incredere de 95% pentru incidenta au fost evaluate utilizand un test exact al raportului ratei presupunand distributia Poisson, cu un P pe doua fete < 0,05 definind semnificatia statistica. S-a folosit software-ul statistic R versiunea 2021 (R Foundation). Comitetul de revizuire institutional Providence a aprobat studiul cu o renuntare la consimtamantul informat. Rezultate Dintre 2 000 287 de persoane care au primit cel putin 1 vaccinare COVID-19, 58,9% au fost femei, varsta medie a fost de 57 de ani (interval interquartil [IQR], 40-70 de ani), 76,5% au primit mai mult de 1 doza, 52,6% au primit Vaccinul BNT162b2 (Pfizer/BioNTech), 44,1% au primit vaccinul mRNA-1273 (Moderna), iar 3,1% au primit vaccinul Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson). Douazeci de persoane au avut miocardita legata de vaccin (1,0 [95% CI, 0,61-1,54] la 100 000) si 37 au avut pericardita (1,8 [95% CI, 1,30-2,55] la 100 000). Miocardita a aparut in medie la 3,5 zile (IQR, 3,0-10,8 zile) dupa vaccinare (vaccin ARNm-1273, 11 cazuri [55%]; vaccin BNT162b2, 9 cazuri [45%]) (Tabel). Cincisprezece persoane (75%; 95% CI, 53%-89%) erau barbati, iar varsta medie a fost de 36 de ani (IQR, 26-48 de ani). Patru persoane (20%; 95% CI, 8%-42%) au dezvoltat simptome dupa prima vaccinare si 16 (80%; 95% CI, 58%-92%) au dezvoltat simptome dupa a doua. Nouasprezece pacienti (95%; 95% CI, 76%-99%) au fost internati in spital. Toti au fost externati dupa o medie de 2 zile (IQR, 2-3 zile). Nu au existat readmisiri sau decese. Doi pacienti au primit o a doua vaccinare dupa debutul miocarditei; niciunul nu a avut agravarea simptomelor. La ultima urmarire disponibila (mediana, 23,5 zile [IQR, 4,8-41,3 zile] dupa debutul simptomelor), 13 pacienti (65%; 95% CI, 43%-82%) au avut rezolutie simptomelor si 7 (35%; 95). % CI, 18%-57%) s-au imbunatatit. Pericardita s-a dezvoltat dupa prima imunizare in 15 cazuri (40,5%; 95% CI, 26%-57%) si dupa a doua imunizare in 22 de cazuri (59,5%; 95% CI, 44%-74%) (vaccin ARNm-1273). , 12 cazuri [32%]; vaccin BNT162b2, 23 cazuri [62%]; vaccin Ad26.COV2.S, 2 cazuri [5%]). Debutul median a fost la 20 de zile (IQR, 6,0-41,0 zile) dupa cea mai recenta vaccinare. Douazeci si sapte de persoane (73%; 95% CI, 57%-85%) erau barbati, iar varsta medie a fost de 59 de ani (IQR, 46-69 de ani). Treisprezece (35%; 95% CI, 22%-51%) au fost internati in spital, niciunul la terapie intensiva. Sejurul mediu a fost de 1 zi (IQR, 1-2 zile). Sapte pacienti cu pericardita au primit o a doua vaccinare. Niciun pacient nu a murit. La ultima urmarire disponibila (mediana, 28 de zile; IQR, 7-53 de zile), 7 pacienti (19%; 95% CI, 9%-34%) au avut simptome rezolvate si 23 (62%; 95% CI, 46). %-76%) s-au imbunatatit. Numarul mediu lunar de cazuri de miocardita sau miopericardita in perioada prevaccinarii a fost de 16,9 (95% CI, 15,3-18,6) fata de 27,3 (95% CI, 22,4-32,9) in timpul perioadei de vaccinare (P < 0,001) (Figura). Numarul mediu de cazuri de pericardita in aceleasi perioade a fost de 49,1 (95% CI, 46,4-51,9) si respectiv 78,8 (95% CI, 70,3-87,9), (P < 0,001). Discutie Doua sindroame autolimitate distincte, miocardita si pericardita, au fost observate dupa vaccinarea COVID-19. Miocardita s-a dezvoltat rapid la pacientii mai tineri, mai ales dupa a doua vaccinare. Pericardita a afectat pacientii mai in varsta mai tarziu, fie dupa prima, fie dupa a doua doza. Unele vaccinuri sunt asociate cu miocardita,5 inclusiv vaccinurile cu ARNm1-4, iar Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au raportat recent o posibila asociere intre vaccinurile cu ARNm COVID-19 si miocardita, in principal la barbati mai tineri in cateva zile dupa a doua vaccinare. , la o incidenta de aproximativ 4,8 cazuri la 1 milion.6 Acest studiu arata un model similar, desi la o incidenta mai mare, sugerand subraportarea evenimentelor adverse ale vaccinului. In plus, pericardita poate fi mai frecventa decat miocardita la pacientii mai in varsta. Limitarile studiului includ cazurile ratate in mediile de ingrijire din afara si diagnosticele ratate de miocardita sau pericardita (care ar subestima incidenta), precum si informatii inexacte privind vaccinarea EMR. Asocierea temporala nu dovedeste cauzalitate, desi intervalul scurt dintre vaccinare si debutul miocarditei si incidenta crescuta a miocarditei si pericarditei in spitalele de studiu ofera sprijin unei posibile relatii. Editori de sectie: Jody W. Zylke, MD, redactor adjunct; Kristin Walter, MD, editor asociat. Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: George A. Diaz, MD, Providence Regional Medical Center Everett, 1700 13th St, Ste B3-018, Everett, WA 98201 (george.diaz@providence.org). Acceptat pentru publicare: 26 iulie 2021. Publicat online: 4 august 2021. doi:10.1001/jama.2021.13443 Contributii ale autorului: Dr. Robicsek a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Diaz, Robicsek. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Diaz, Parsons, Meier, Hutchinson, Robicsek. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Diaz, Gering, Hutchinson, Robicsek. Analiza statistica: Diaz, Meier, Robicsek. Suport administrativ, tehnic sau material: Parsons, Gering, Robicsek. Supraveghere: Robicsek. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Dr. Diaz a raportat ca a primit sprijin pentru studiile clinice de la Gilead Sciences, Regeneron, Roche, Boehringer Ingelheim si Edesa Biotech si a fost membru al comitetului consultativ stiintific pentru Safeology. Nu au fost raportate alte dezvaluiri. Contributii suplimentare: Recunoastem pacientii inclusi in acest studiu si echipele de ingrijitori din organizatia Providence. Draga editorule, Sindromul Guillain-Barre (GBS) este cea mai frecventa si severa neuropatie paralitica acuta, aproximativ 100.000 de persoane dezvoltand aceasta tulburare in fiecare an in intreaga lume [1]. Pana la doua treimi dintre pacientii cu GBS raporteaza o infectie antecedenta cu 1-3 saptamani inainte de aparitia slabiciunii [2]. Sase agenti patogeni au fost asociati cu GBS in studiile caz-control: campylobacter jejuni, citomegalovirus, virusul hepatitei E, mycoplasma pneumoniae, virusul Epstein-Barr si virusul Zika [2,3,4]. Se crede ca aceste infectii, fie prin mimetizare moleculara, fie prin activarea spectatorilor, declanseaza raspunsul imun emblematic GBS, care are ca rezultat demielinizarea si deteriorarea nervilor periferici [5]. Este posibil ca si alti agenti patogeni sa fie legati de GBS, dar rolul lor in patogenia GBS este inca incert [6, 7]. Vaccinurile au fost, de asemenea, asociate cu patogeneza GBS ca declansatori presupusi [8]. Prima legatura epidemiologica dintre vaccinuri si GBS a fost evidentiata in 1976 cand a fost raportat un risc crescut de GBS in randul persoanelor care au primit vaccin impotriva gripei porcine [9]. Riscul atribuibil de GBS dupa vaccinarea antigripala la adulti este estimat la 1-3 din 1.000.000 [10, 11]. SARS-CoV-2 este un nou agent infectios care provoaca boala coronavirus 2019 (COVID-19), care a fost declarat pandemie in martie 2020 [12]. Pana in prezent, FDA a aprobat trei vaccinuri cu doza dubla pentru prevenirea infectiei cu COVID-19 [BNT162b2 (Pfizer); mARN-1273 (Moderna); Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson)]. Profilul de siguranta al BNT162b2, primul vaccin cu ARN mesager modificat cu nucleozide, aprobat de FDA, a fost caracterizat prin durere pe termen scurt, usoara pana la moderata la locul injectarii, oboseala si dureri de cap. Incidenta evenimentelor adverse grave a fost scazuta si a fost similara in grupurile cu vaccin si placebo [13]. Cu toate acestea, GBS legat de vaccinul COVID-19 a fost rar raportat pana in prezent [14] si unele cercetari dezavueaza existenta acestei asocieri [15]. Descriem un caz de GBS dupa ce a primit a doua doza de vaccin COVID-19 [BNT162b2Pfizer]. O tanara de 25 de ani fara alte comorbiditati s-a prezentat la sectia noastra pe 26 februarie 2021 cu antecedente de slabiciune progresiva a membrelor inferioare si parestezii timp de 4 zile. Ea a raportat dificultati in mers si urcat pe scari asociate cu parestezii si amorteala in regiunea anterolaterala a coapsei drepte. Pacientul primise prima doza de vaccin COVID-19 [BNT162b2Pfizer] pe 19 ianuarie 2021 si a doua doza pe 18 februarie 2021. Nu s-au inregistrat boli infectioase sau alte evenimente in saptamanile anterioare aparitiei simptomelor. Examenul neurologic a evidentiat mers in pas datorat caderii bilaterale a picioarelor. Examenul motor a demonstrat volumul si tonusul normale la extremitatile superioare si inferioare bilaterale, iar puterea extremitatilor superioare bilaterale a fost observata a fi de 5/5 pe scara Medical Research Council (MRC) atat in muschii proximali, cat si in cei distali. Desi a reusit sa-si sustina extremitatile inferioare bilaterale impotriva gravitatiei timp de peste 5 secunde, examinarea testarii fortei grupului muscular a aratat o slabiciune musculara importanta de 2/5 pe scara MRC la flexorii piciorului, in special in muschiul tibial anterior bilateral. Senzatia ei de atingere si intepatura a fost intacta la extremitatile superioare si inferioare bilaterale, dar a scazut in regiunea anterolaterala a coapsei drepte. Pacientul avea areflexie la extremitatile inferioare, in timp ce la membrul superior avea reflexe normale. SARS-CoV-2 RT-PCR a fost negativ, iar serologia SARS-CoV-2 a aratat anticorpi IgM-IgG-IgA negativi la proteina nucleocapsida si anticorpi IgG pozitivi la indicele proteinei spike: 32,41 (valoare normala < 1). Examenul complet inflamator/autoimun/infectios a fost negativ, inclusiv testul PCR fecal pentru Campylobacter jejuni. RMN-ul creierului si al coloanei vertebrale au fost ambele normale. Potentialele evocate vizuale, auditive, motorii si senzoriale ale membrelor superioare si inferioare au fost neremarcabile. Electromiografia (EMG) si studiul conducerii nervoase au fost, de asemenea, efectuate in ziua internarii: studiile senzoriale au fost normale la membrele superioare si inferioare cu modelul sural sparing; studiile motorii au demonstrat blocul de conducere al nervului peronier bilateral pe capul fibular; Undele F din membrele superioare si inferioare au fost prelungite semnificativ in latenta, sugerand un proces demielinizant care afecteaza segmentele mai proximale ale nervilor, in plus absenta nervilor peronieri Undele F au confirmat prezenta blocurilor de conducere proximale; EMG cu ac a documentat activitate spontana pe scara larga, restructurare neurogena subacuta a potentialelor de actiune a unitatii motorii si un model de interferenta redus in muschiul tibial anterior bilateral. A fost efectuata o punctie lombara si analiza lichidului cefalorahidian nu a evidentiat disocierea albuminocitologica. Pacientul a fost diagnosticat cu GBS in aceeasi zi de internare si a inceput prompt imunoglobulina intravenoasa (IgIV) 0,4 g/kg/zi timp de 5 zile. Nu s-au observat complicatii in timpul si dupa tratament si s-a apreciat deja o usoara imbunatatire clinica dupa primele 4 zile de IgIV intravenoasa. Pacientul a primit terapie fizica in timpul spitalizarii si apoi a fost externat la centrul de reabilitare. La vizita de urmarire, 30 de zile mai tarziu, ea a raportat o imbunatatire clinica substantiala. Ea a reusit sa urce scarile si dificultatea de mers a disparut, iar examenul neurologic a aratat slabiciune musculara de 4/5 pe scara MRC in muschiul tibial anterior bilateral. NCS de urmarire a demonstrat normalizarea latentei undelor F in membrele superioare si inferioare, inclusiv undele F ale nervilor peronieri si disparitia blocului de conducere a nervului peronierului stang. Puncte cheie Intrebare Intr-un sistem de raportare pasiv, exista o asociere intre primirea vaccinului COVID-19 Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) si dezvoltarea sindromului Guillain-Barre (GBS)? Constatari In cadrul Sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA (VAERS), au fost raportate 130 de cazuri de prezumtiv GBS din februarie 2021 pana in iulie 2021. Raportul general estimat la rata estimata a fost de 4,18, ceea ce corespunde unei cresteri absolute a ratei de 6,36 la 100 000 de persoane. -ani. Semnificatie Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa din punct de vedere statistic pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S, dar sunt considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Abstract Importanta Ca parte a supravegherii sigurantei dupa autorizare, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a identificat o potentiala problema de siguranta pentru sindromul Guillain-Barre (GBS) dupa primirea Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) COVID-19 vaccin. Obiectiv Evaluarea rapoartelor de GBS primite in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. Proiectare, setare si participanti Rapoartele despre presupusul GBS au fost identificate intr-un sistem de raportare pasiv din SUA (VAERS) februarie-iulie 2021 si caracterizate, incluzand date demografice, caracteristici clinice si istoric medical relevant. Expuneri Primirea vaccinului Ad26.COV2.S; Comparatorul a fost rata de fond a GBS in populatia generala (nevaccinata) care a fost estimata si publicata pe baza unei definitii de caz standardizate. Principalele rezultate si masuri presupuse GBS; a fost analizata rata de raportare, inclusiv calculul raportului observat fata de asteptat pe baza ratelor de fond si a datelor de administrare a vaccinului. Din cauza disponibilitatii limitate a dosarelor medicale, cazurile nu au fost evaluate conform criteriilor Brighton Collaboration pentru GBS. Rezultate In 24 iulie 2021, au fost identificate 130 de rapoarte de prezumtiv GBS in VAERS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S (varsta medie, 56 ani; IQR, 45-62 ani; 111 indivizi [86,0%] aveau <65 ani; 77; barbati [59,7%]). Timpul mediu pana la debutul GBS dupa vaccinare a fost de 13 zile (IQR, 10-18 zile), cu 105 cazuri (81,4%) incepand in 21 de zile si 123 (95,3%) in 42 de zile. O suta douazeci si unu de rapoarte (93,1%) au fost grave, inclusiv 1 deces. Cu aproximativ 13 209 858 de doze de vaccin administrate la adulti in SUA, rata bruta de raportare estimata a fost de 1 caz de GBS la 100 000 de doze administrate. Raportul general estimat observat fata de rata asteptata a fost de 4,18 (IC 95%, 3,47-4,98) pentru fereastra de 42 de zile, iar in analiza scenariului cel mai rau caz pentru adultii de 18 ani sau peste, a corespuns unei cresteri estimate a ratei absolute de 6,36. la 100 000 de persoane-ani (pe baza unei rate de aproximativ 8,36 cazuri la 100 000 de persoane-ani [123 de cazuri la 1 472 162 de persoane-ani] comparativ cu o rata de fond de aproximativ 2 cazuri la 100 000 de persoane-ani). Pentru ambele ferestre de risc, raportul observat fata de rata asteptata a fost ridicat in toate grupele de varsta, cu exceptia persoanelor cu varsta cuprinsa intre 18 si 29 de ani. Concluzii si relevanta Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Introducere La 27 februarie 2021, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru vaccinul Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) COVID-19,1 urmata de recomandari provizorii din partea Advisory. Comitetul pentru Practici de Imunizare.2 Vaccinul Ad26.COV2.S foloseste o platforma de vector adenoviral uman de tip 26 incompetent de replicare (Ad26.COV2.S) si este administrat ca o singura doza intramusculara. studiu dublu-orb, controlat cu placebo; siguranta a fost evaluata la 21 895 de primitori de vaccin si la 21 888 de persoane care au primit placebo.4 In acel studiu, a existat un caz de sindrom Guillain-Barre (GBS) dupa vaccinarea Ad26.COV2.S. O femeie de 60 de ani a dezvoltat GBS la 16 zile de la vaccinare; ea a avut antecedente de frisoane, greata, diaree si mialgie.4 In grupul placebo, a existat 1 caz la 10 zile dupa injectie.4 Ca parte a supravegherii sigurantei post-autorizare, FDA analizeaza evenimentele adverse care au fost raportate dupa vaccinare. Obiectivul seriei de cazuri descrise aici a fost de a revizui rapoartele de GBS primite in Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) dupa vaccinarea cu vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19 si de a evalua daca numarul de rapoarte de GBS asociate cu vaccinarea este mai mare decat ar fi de asteptat pe baza riscului de fond al GBS. Monitorizarea sigurantei vaccinurilor ARNm pentru COVID-19 se desfasoara simultan, iar rezultatele vor fi publicate in alta parte. Metode Aceasta activitate a fost realizata ca parte a activitatilor de rutina privind siguranta vaccinurilor si a supravegherii sanatatii publice. Datele sunt deidentificate si nu a fost necesar consimtamantul informat al pacientului. VAERS este un sistem national de supraveghere pasiva pentru monitorizarea sigurantei vaccinurilor.5,6 Infiintat in 1990, VAERS este gestionat in comun de FDA si de Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) si, din 2015, a primit peste 50 000 de rapoarte. pe an. Rapoartele sunt transmise de catre medici, beneficiarii vaccinului sau parintii sau tutorii acestora, producatorii de vaccinuri si alte parti interesate. Medicii FDA revizuiesc toate rapoartele de evenimente grave, definite ca evenimente care sunt fatale, invalidante sau care pun viata in pericol; necesita sau prelungi spitalizarea; duce la anomalii congenitale; necesita interventie medicala pentru a preveni astfel de rezultate; sau sunt considerate a fi alte afectiuni importante din punct de vedere medical.7 Expunere VAERS a fost cautat pentru rapoartele din SUA primite din 27 februarie 2021 pana in 24 iulie 2021, care afirma ca pacientul a primit vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19. Comparatorul a fost rata de fond a GBS in populatia generala (nevaccinata) care a fost estimata si publicata pe baza unei definitii de caz standardizate. Rezultat Rapoartele de posibil GBS au fost identificate prin 2 metode complementare: revizuirea zilnica a rapoartelor serioase de catre un medic FDA si printr-o interogare automata a VAERS pentru Dictionarul medical pentru activitati de reglementare termeni preferati: polineuropatie acuta, neuropatie autoimuna, polineuropatie axonala si demielinizanta, polineuropatie demielinizanta, Sindromul Guillain Barre si sindromul Miller Fisher. Rapoartele cu oricare dintre acesti termeni au fost identificate ca cazuri de potential GBS si apoi revizuite individual de catre un clinician. Au fost, de asemenea, revizuite orice dosare medicale disponibile. Cazurile au fost retinute ca GBS prezumtiv, pe baza prezentei oricarei combinatii dintre urmatoarele: semne si simptome clinice (de exemplu, slabiciune sau paralizie ascendenta, hiporeflexie sau areflexie si parestezie), teste de diagnostic (de exemplu, studii de conducere nervoasa sau electromiografie), tratament (de exemplu, imunoglobulina intravenoasa si/sau plasmafereza) sau diagnosticul sau impresia unui medic de GBS. Rapoartele in care clinicienii declarau ca pacientul nu avea GBS au fost eliminate din revizuirea ulterioara. Duplicatele au fost consolidate. Datele demografice, caracteristicile clinice, expunerile concomitente si istoricul medical relevant au fost revizuite si rezumate (Tabelul 1). S-a notat timpul de debut de la vaccinare pana la semnele sau simptomele initiale ale presupusei GBS. Cazurile au fost retinute indiferent de momentul de debut, cu conditia ca prezentarea clinica sa fie in concordanta cu GBS. Deoarece achizitionarea dosarelor medicale este intarziata din cauza pandemiei, multe rapoarte nu aveau suficienta documentatie pentru ca noi sa evaluam cazurile folosind criteriile Brighton Collaboration pentru GBS in acest moment.8 Cand au fost disponibile, dosarele medicale au fost revizuite pentru a sprijini clasificarea cazurilor ca presupuse GBS. , si pentru a evalua caracteristicile relevante (de exemplu, slabiciune, areflexie, lichid cefalorahidian, electromiografie) atunci cand aceste informatii au fost prezente. Analize statistice Rata de raportare a fost estimata si observata conform asteptarilor (O/E) au fost efectuate analize, stratificate in functie de varsta, folosind datele de administrare a vaccinului9 si ratele de fond publicate,10-12 pentru ferestrele de risc de 42 de zile si 21 de zile; numai cazurile cu debut in acele ferestre au fost incluse in analizele O/E. Analizele O/E au constat in compararea numarului de cazuri observate de la raportarea spontana cu numarul asteptat de cazuri pe baza ratelor de fond publicate. Ratele de fond GBS au fost derivate din munca lui Sejvar et al, 12 care au efectuat o meta-analiza a 13 studii in SUA si Europa si au estimat rata medie de fond GBS la 100 000 de ani-persoana in functie de grupa de varsta ca exp. 12,0771 + 0,01813 (varsta in ani)] 100 000, unde varsta a fost punctul de mijloc al grupului de varsta (de exemplu, pentru grupul de varsta de 20-29 de ani, varsta de mijloc a fost de 25 de ani). Astfel, pentru analizele noastre, pentru grupa de varsta de 18 ani sau peste (varsta presupusa, 18-89 ani), rata respectiva a fost estimata la 1,51 la 100 000 de ani-persoana; pentru grupa de varsta de la 18 la 65 de ani, rata respectiva a fost estimata la 1,22 la 100 000 persoane-ani; pentru grupa de varsta de 65 de ani sau peste (varsta presupusa, 65-89 de ani), rata respectiva a fost estimata la 2,34 la 100 000 de ani-persoana. In plus, ratele de fond alternative10,11 au fost utilizate pentru a ilustra alte scenarii: 2 la 100 000 de ani-persoana pentru grupa de varsta de 18 pana la 65 de ani si 2,4 la 100 000 de ani-persoana pentru grupa de varsta de 65 de ani sau mai mult. De asemenea, a fost efectuata o analiza de sensibilitate pentru a estima O/E pe baza ipotezei ca 80% dintre rapoarte pot fi determinate in cele din urma sa indeplineasca criteriile Brighton Collaboration pentru GBS.8 Pentru cele 2 ferestre de risc, timpul-persoana expusa riscului pentru diferitele grupe de varsta a fost calculat pe baza datelor cumulate de administrare a vaccinului pe grupa de varsta (unde a fost raportata varsta) si a datelor disponibile saptamanale privind administrarea vaccinului (orice varsta; Tabelul 2 si Figura). Aproximativ 93% din dozele de vaccin au fost administrate cu cel putin 6 saptamani (42 de zile) inainte de data limita a datelor, aproximativ 2% au fost administrate cu 5 saptamani (35 de zile) inainte; 1,5%, cu 4 saptamani (28 de zile) inainte; 1,5%, cu 3 saptamani (21 de zile) inainte; 1%, cu 2 saptamani (14 zile) inainte; si 1%, cu 1 saptamana (7 zile) inainte de data limita a datelor. Pentru ferestrele de 42 de zile si, respectiv, de 21 de zile, calculele au fost dupa cum urmeaza: Persoana-ani (fereastra de risc de 42 de zile) = N (0,93 42 + 0,02 35 + 0,015 28 + 0,015 21 + 0,01 14 + 0,01 7)/365,25; Persoana-ani (fereastra de risc de 21 de zile) = N (0,98 21 + 0,01 14 + 0,01 7)/365,25, unde N a fost numarul de doze de vaccin administrate. Numarul asteptat de cazuri a fost calculat ca (persoana-ani) (persoana-ani/100 000), unde persoana-ani a fost timpul acumulat persoana-persoana in ani, iar rata de fond a fost rata de fond la 100 000 persoana-ani. Raportul ratei respective (RR) a fost apoi estimat ca numarul de cazuri raportate (observate) impartit la numarul asteptat de cazuri. Au fost furnizate IC de 95% (adica, presupunand o eroare de tip I cu doua fete de 0,05) pentru RR pentru diferite grupuri de varsta. Acestea s-au bazat pe IC exacte pentru numarul de cazuri observate, presupus a fi o variabila aleatoare Poisson si au fost date ca [ 2 2c ; a/2, 22(c +1); 1 a /2 ] unde c a fost numarul de cazuri observate, 2 2 c ; a /2 a fost a/-2-a cuantila a distributiei 2 cu 2c grade de libertate.13 CI respectiv pentru RR a fost obtinut prin impartirea limitelor CI de mai sus la numarul asteptat de cazuri. Nu a fost efectuata nicio ajustare a erorii de tip I pentru teste multiple. Calculele au fost facute in R (versiunea 3.6.1). Rezultate Incepand cu 24 iulie 2021, FDA a identificat 130 de rapoarte de prezumtie GBS dupa vaccinarea Ad26.COV2.S (Tabelul 1). A existat o predominanta masculina, iar cei mai multi indivizi afectati au fost mai tineri de 65 de ani. Majoritatea cazurilor au inceput in 21 de zile dupa vaccinare si aproape toate au inceput in 42 de zile. Nu a existat o grupare geografica a rapoartelor. Cazurile de prezumtiv GBS care au inceput dupa 42 de zile sau au avut un timp de debut necunoscut, dar au fost in concordanta cu GBS, au fost retinute in rezumatele caracteristicilor demografice si clinice, dar nu au fost incluse in analizele O/E. Majoritatea cazurilor 122 (93,8%) au fost grave7 (Tabelul 1). Zece rapoarte (7,7%) au mentionat o boala recenta, cum ar fi o infectie a cailor respiratorii superioare, eruptii cutanate generalizate, gastroenterita sau simptome asemanatoare gripei, dar nu au mentionat in mod specific Campylobacter. Noua rapoarte (6,9%) au descris comorbiditati potential relevante sau antecedente medicale, cum ar fi fracturi cronice de compresie la nivelul coloanei vertebrale toracice, neuropatie cronica, deficit de vitamine B 12 si D, scleroza multipla remisiva si recidivante, boala degenerativa semnificativa a coloanei vertebrale, statica. encefalopatie si epilepsie, leziuni cerebrale traumatice, antecedente de GBS dupa vaccinul impotriva febrei galbene sau antecedente indepartate de mielita transversala. Nu exista rapoarte enumerate vaccinuri concomitente. A fost raportat un deces. Un barbat in varsta de 57 de ani a dezvoltat durere si slabiciune in decurs de o saptamana dupa vaccinare. A fost internat, inclusiv 6 zile pe ventilator. El a finalizat un curs de imunoglobulina intravenoasa, dar a murit la 25 de zile dupa vaccinare. De la data EUA1 pana la 26 iulie 2021, aproximativ 13 209 858 de doze de vaccin Ad26.COV2.S au fost administrate adultilor din SUA (Tabelul 3). Rata bruta de raportare pentru prezumtia GBS a fost de 9,84 per milion de doze administrate sau aproximativ 1 la 100 000. Cu exceptia adultilor cu varsta cuprinsa intre 18 si 29 de ani, analizele O/E pe grupe de varsta, folosind rate de fond diferite, au indicat RR crescute atat pentru cei 21- ferestre de risc de zi si 42 de zile (Tabelul 3). In general, RR-ul O/E a fost de 4,18 (95% CI, 3,47-4,98) pentru fereastra de risc de 42 de zile. In majoritatea straturilor, limita inferioara a IC de 95% a fost mai mare de 2,0. In Tabelul 3, au fost utilizate rezultatele utilizand cele mai mari rate de fond publicate pentru fiecare grupa de varsta (reprezentand o estimare conservatoare a potentialei asocieri cu vaccinul). Pentru a ilustra alte scenarii potentiale, rezultatele O/E folosind rate de fond diferite sunt prezentate in Tabelul 4. In plus, a fost efectuata o analiza de sensibilitate presupunand ca doar 80% din cazuri sunt confirmate ca GBS. Estimarile O/E pentru ferestrele de risc de 21 de zile si 42 de zile au ramas ridicate in majoritatea straturilor de varsta (Tabelul 5). In cel mai rau scenariu pentru adultii cu varsta de 18 ani sau peste, rata de raportare bazata pe cifrele din tabelul 3 a fost estimata la aproximativ 8,36 la 100 000 persoane-ani (123 la 1 472 162), comparativ cu rata de fond de 2 per 100 000 persoane-ani, adica o crestere a ratei absolute de 6,36 la 100 000 persoana-ani. Discutie Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic pentru GBS, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. GBS este o polineuropatie rara, mediata imun, care duce la slabiciune musculara si paralizie.10 Se crede ca afectiunea rezulta dintr-un raspuns imun aberant in care anticorpii reactioneaza incrucisat cu proteinele nervilor periferici dupa o expunere sau un eveniment.10 Diagnosticul se bazeaza pe clinice. caracteristici, testarea lichidului cefalorahidian si studii de conducere nervoasa.10,11 Incidenta GBS este de aproximativ 1 pana la 2 cazuri la 100 000 de persoane-ani.10,11 Incidenta creste cu aproximativ 20% pentru fiecare crestere de varsta de 10 ani si barbatii sunt aproape de doua ori mai probabil sa fie afectati decat femeile.10 O infectie respiratorie sau gastrointestinala precede aproximativ doua treimi din cazuri.10 Vaccinul antigripal din 1976 a fost asociat cu GBS, incluzand o mortalitate de 6%,14 dar nu a fost stabilita o asociere cauzala cu alte vaccinuri. Incepand cu 27 iunie 2021, peste 200 de cazuri de GBS dupa primirea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca) COVID-19 au fost raportate catre EudraVigilance, sistemul de raportare a evenimentelor adverse pentru Uniunea Europeana,15 si GBS a a fost inclus ca avertisment in informatiile pachetului.16 Vaccinul ChAdOx1 nCoV-19, care utilizeaza un vector adenoviral cimpanzeu incompetent de replicare, nu este autorizat sau autorizat pentru utilizare in SUA in acest moment. In aceasta revizuire VAERS, analizele O/E pe grupe de varsta si diferite rate de fond au demonstrat un RR crescut atat pentru ferestrele de risc de 21 de zile, cat si pentru cele de 42 de zile. Desi aceste cazuri nu au fost inca judecate pe baza definitiei de caz Brighton Collaboration8, chiar daca 20% dintre cazuri sunt excluse, analiza de sensibilitate sugereaza ca riscul ar ramane ridicat. Cu toate acestea, riscul absolut de GBS, atat in populatia de fond (2 la 100 000), cat si in urma vaccinarii Ad26.COV2.S (130 de rapoarte la 13 milioane de vaccinari), este extrem de mic si mult mai mic decat riscul de COVID. -19, care la 31 august 2021, a dus la 39 428 972 de cazuri in SUA, inclusiv 647 492 de decese.9 Puncte forte Punctele forte ale VAERS includ domeniul sau national de aplicare, dimensiunea, oportunitatea, capacitatea de a detecta evenimente care nu au fost observate in timpul studiilor pre-autorizare si supravegherea in randul populatiilor speciale.5 FDA si CDC efectueaza, de asemenea, supraveghere activa cu studii pe scara larga pe populatie, folosind date privind cererile de despagubire sau datele din evidenta medicala electronica. Sursele de date bazate pe populatie includ Sistemul de Eficacitate si Siguranta a Produselor Biologice FDA,17 bazele de date Centers for Medicare & Medicaid Services18 si CDC Vaccine Safety Datalink.19 In conformitate cu EUA,1 producatorul este, de asemenea, obligat sa efectueze studii de siguranta observationale dupa autorizare. . FDA efectueaza o monitorizare continua a sigurantei pentru evenimentele adverse dupa toate vaccinurile, inclusiv vaccinul Ad26.COV2.S COVID-19. Limitari Acest studiu are mai multe limitari. In primul rand, desi EUA pentru acest vaccin1 a stipulat cerinte de raportare obligatorie pentru producator si medici, sistemele de supraveghere pasiva, cum ar fi VAERS, sunt supuse subraportarii si lipsei unor grupuri de comparare directe si impartiale.5,6 Rapoartele spontane pot contine informatii incomplete. Din cauza acestor limitari si a altor limitari, de obicei nu este posibil sa se verifice asocierile cauzale dintre vaccinuri si evenimentele adverse din rapoartele spontane catre VAERS. In al doilea rand, aceasta analiza preliminara a seriei de cazuri nu include revizuirea dosarelor medicale pentru evaluare in ceea ce priveste criteriile Brighton Collaboration.8 Multe rapoarte au descris slabiciune sau paralizie ascendenta, hiporeflexie sau areflexie, parestezie, studii de conducere nervoasa, electromiografie, tratament cu imunoglobulina intravenoasa si/ sau plasmafereza si un curs de timp compatibil cu GBS. In unele cazuri, un medic a enumerat un diagnostic de GBS sau a declarat ca istoricul si prezentarea clinica au reprezentat probabil GBS. Cu toate acestea, analiza a fost constransa de informatiile disponibile in rapoartele initiale VAERS si de documentatia medicala limitata disponibila pana in prezent. Colectarea, revizuirea si analizele suplimentare ale dosarelor medicale pentru a determina daca cazurile indeplinesc criteriile de colaborare Brighton pentru GBS8 sunt in curs. In al treilea rand, aceste analize preliminare au comparat ratele GBS observate cu ratele asteptate care au fost calculate pe baza ratelor de fond raportate in literatura. Aceasta abordare presupune ca populatia vaccinata este supusa aceleiasi rate de fond ca si in populatia care a fost evaluata in literatura.10-12 In al patrulea rand, analizele O/E au fost stratificate in functie de varsta, dar nu de sex. Deoarece riscul initial de GBS este mai mare pentru barbati decat pentru femei10, analizele viitoare ar trebui sa tina cont de aceasta diferenta. In al cincilea rand, analizele nu au fost ajustate pentru teste multiple si sunt supuse erorii de tip I. Concluzii Aceste constatari sugereaza o potentiala problema de siguranta mica, dar semnificativa statistic pentru sindromul Guillain-Barre, dupa primirea vaccinului Ad26.COV2.S. Cu toate acestea, constatarile sunt supuse limitarilor sistemelor de raportare pasiva si ale definitiei de caz prezumtiv si trebuie sa fie considerate preliminare in asteptarea analizei dosarelor medicale pentru a stabili un diagnostic definitiv. Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: Emily Jane Woo, MD, MPH, Biroul de Biostatistica si Epidemiologie, Centrul pentru Evaluare si Cercetare Biologica, Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente, 10903 New Hampshire Ave, Silver Spring, MD 20903 (jane.woo@fda.hhs.gov) ). Acceptat pentru publicare: 9 septembrie 2021. Publicat online: 7 octombrie 2021. doi:10.1001/jama.2021.16496 Contributii autorilor: Dr. Woo si Mba-Jonas au avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Woo, Mba-Jonas, Alimchandani, Zinderman. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Woo, Mba-Jonas, Dimova, Alimchandani, Nair. Redactarea manuscrisului: Woo, Mba-Jonas, Alimchandani. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Toti autorii. Analiza statistica: Dimova. Suport administrativ, tehnic sau material: Woo. Supraveghere: Alimchandani, Zinderman, Nair. Altele - revizuirea clinica a rapoartelor/inregistrarilor: Woo. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Finantare/Suport: Aceasta activitate a fost finalizata ca parte a supravegherii de rutina dupa punerea pe piata de catre FDA, iar finantarea a venit din bugetul agentiei. Rolul finantatorului/sponsorului: FDA, inclusiv autorii FDA, au condus investigatiile; a efectuat colectarea, gestionarea, analiza si interpretarea datelor; au fost implicati in pregatirea, revizuirea si aprobarea manuscrisului; si a luat decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Contributii suplimentare: Multumim lui Bethany Baer, MD, David Menschik, MD, MPH, Manette Niu, MD, Alisha Thomas, MD, MPH, Jawahar Tiwari, PhD si Kerry Welsh, MD, PhD, pentru revizuirea si criticarea manuscrisului. Toti lucreaza in Centrul de Evaluare si Cercetare Biologica al FDA si niciunul nu a primit nicio compensatie pentru rolul lor. Pe 20 decembrie 2020, Israelul a initiat un program national de vaccinare impotriva COVID-19. Ghidurile nationale si internationale privind vaccinurile nu au impiedicat pacientii care au fost diagnosticati anterior cu sindromul Guillain-Barre (GBS) sa primeasca vaccinul COVID-19.1,2 Cu toate acestea, asocierea anterioara dintre vaccinuri si GBS creste nivelul de precautie si ezitare in randul clinicienilor. si pacientii cu privire la administrarea vaccinului.3-5 Scopul acestui studiu a fost de a stabili ratele de recidiva a GBS in randul receptorilor de vaccin Pfizer-BioNTech BNT162b2. Metode Am efectuat un studiu de cohorta retrospectiv descriptiv in a doua cea mai mare organizatie de intretinere a sanatatii din Israel, Maccabi Healthcare Services (MHS), care deserveste mai mult de 2,5 milioane de membri, reprezentand un sfert din populatia israeliana. MHS are o baza de date centralizata la nivel national, care se intinde pe mai mult de 20 de ani, care include diagnostice clinice si spitalicesti extinse, precum si registre de vaccinuri. Datele din fisele medicale au fost preluate pentru toti membrii care au fost inregistrati ca avand un cod de diagnostic al Clasificarii Internationale a Bolilor, Revizia a Noua (ICD-9) pentru GBS (cod 357.0). Pentru a se asigura ca au fost identificati pacientii corecti cu diagnostic de GBS, a fost efectuata revizuirea manuala a fisei medicale electronice a tuturor cazurilor. Criteriul pentru un caz de GBS a fost un diagnostic dat de un departament de neurologie a spitalului. Datele colectate au inclus informatii privind GBS, administrarea vaccinului, intalnirile cu ingrijirea medicala si vizitele la spital dupa primirea a cel putin 1 doza de vaccin. Studiul a fost aprobat de consiliul de evaluare institutional al MHS (0029-21-MHS). Rezultate Sapte sute doua cazuri de GBS au fost identificate intre 2000 si 2020. Trei sute treizeci si sapte (48%) au fost femei, iar varsta medie (SD) a fost de 53 (18) ani. Dintre acesti pacienti, 579 au primit 1 doza de vaccin si 539 au primit 2 doze. O medie (IQR) de 108 (82 pana la 122) zile de urmarire a fost obtinuta dupa prima administrare de vaccin si 90 (64 pana la 100) dupa a doua. Din 40 de pacienti care au primit doar 1 doza de vaccin, 38 au avut COVID-19 anterior si au avut nevoie de doar 1 doza, conform recomandarilor Ministerului israelian al Sanatatii.1 Patruzeci si opt din 579 de pacienti au fost consultati intr-un spital (Tabel). Douazeci si patru au vizitat departamentul de urgenta si au fost eliberati dupa mai putin de 24 de ore pentru probleme tranzitorii non-neurologice, iar ceilalti au avut nevoie de internare pentru o varietate de afectiuni. Doar 5 au fost trimisi la spital pentru probleme neurologice. Doi pacienti au avut parestezii, 1 pacient a avut tremor de cateva luni si 1 pacient a fost evaluat pentru convulsii. Acestia au fost eliberati de la serviciul de urgenta in cateva ore fara alte observatii medicale. Al cincilea pacient a avut antecedente de GBS diagnosticat anterior si a fost tratat cu plasmafereza fara simptome neurologice reziduale. Pacientul avea slabiciune progresiva a picioarelor si parestezii care au inceput la scurt timp dupa ce a primit prima doza de vaccin, care a durat cateva saptamani. La cateva zile dupa administrarea celei de-a doua doze de vaccin, pacientul a fost internat in spital. Tabloul clinic si dovezile electrodiagnostice au sugerat polineuropatie demielinizanta senzoriomotorie. Pacienta a fost tratata cu plasmafereza in spital si, in ziua externarii, a avut o imbunatatire semnificativa a slabiciunii membrelor inferioare si doar o slabiciune proximala minora, fara nicio tulburare senzoriala. Discutie Din cunostintele noastre, acesta este primul studiu care evalueaza siguranta vaccinului cu ARN mesager COVID-19 in cazurile diagnosticate anterior de GBS. In acest studiu de cohorta, care a inclus 702 pacienti, doar 1 a avut nevoie de ingrijiri medicale scurte pentru recidiva sindromului anterior, ceea ce reprezinta un risc minim. Studiul are limitari. In primul rand, se bazeaza pe dosarele medicale si pe diagnostic. Cu toate acestea, a fost efectuata o inspectie meticuloasa a dosarelor medicale pentru a valida toate cazurile. In al doilea rand, acest studiu a inclus doar vizitele la spital, ceea ce poate subestima alte simptome care s-au prezentat doar in comunitate. Cu toate acestea, orice ingrijorare neurologica serioasa semnificativa ar fi fost probabil evaluata intr-un cadru spitalicesc. Ministerul israelian al Sanatatii si ghidurile nationale de imunizare nu au inclus un istoric de GBS ca masura de precautie sau contraindicatie pentru a primi vaccinul COVID-19, iar studiul nostru sustine aceasta abordare. Inapoi sus Informatii despre articol Acceptat pentru publicare: 5 august 2021. Publicat online: 1 septembrie 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.3287 Autor corespondent: Shirley Shapiro Ben David, MD, Maccabi Healthcare Services, Hamered 27, Tel Aviv 6812509, Israel (shirley.shap@gmail.com). Contributii ale autorului: Dr. Shapiro Ben David a avut acces deplin la toate datele din studiu si isi asuma responsabilitatea pentru integritatea datelor si acuratetea analizei datelor. Concept si design: Shapiro Ben David. Achizitia, analiza sau interpretarea datelor: Toti autorii. Redactarea manuscrisului: Toti autorii. Revizuirea critica a manuscrisului pentru continut intelectual important: Rahamim-Cohen. Supraveghere: Rahamim-Cohen. Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. 1 Abu-Rumeileh S. Abdelhak A. Foschi M. Tumani H. Spectrul sindromului Otto M. Guillain-Barre asociat cu COVID-19: o revizuire sistematica actualizata a 73 de cazuri. 2 Fisa informativa EUA privind vaccinul Janssen COVID-19 pentru furnizorii de servicii medicale. Sindromul Guillain-Barre (GBS) a fost asociat cu infectia cu SARS-CoV-2 la adulti si copii si a fost observat ca efect advers cu vaccinul Janssen COVID-19 la adulti. Nu au fost raportate cazuri de dezvoltare a copiilor. GBS dupa vaccinarea COVID-19, dupa cunostintele noastre. Descriem un copil care a dezvoltat GBS in termen de o luna de la administrarea celei de-a doua doze de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. Pacientul nostru este un barbat de 14 ani care a primit a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 pe 11 iunie 2021. El nu fusese niciodata diagnosticat cu COVID-19. Pe 3 iulie, el a avut umflarea extremitatii inferioare stangi pana la genunchi, dupa o probabila intepatura de albina in partea inferioara a celui de-al doilea deget stang, care s-a rezolvat in doua saptamani fara tratament. Pe 11 iulie, el a raportat slabiciune subiectiva a fetei si umflare subiectiva a limbii, pentru care a primit prednison oral la o unitate de ingrijire de urgenta. Din cauza slabiciunii faciale in crestere, el a fost evaluat in departamentul de urgenta pe 14 iulie si a fost supus unor teste de diagnostic pentru cauzele comune ale paraliziei faciale. Nicio alta slabiciune nu a fost raportata la examinare la acel moment. A fost internat pe 19 iulie pentru slabiciune progresiva a fetei si a membrelor cu areflexie. Testarea antigenului COVID-19 a fost negativa la internare. La examinare, a avut dificultati semnificative la deambulare, slabiciune faciala bilaterala mai grava pe partea stanga si 4+/5 forta in tot hemicorpul stang, dar si-a pastrat puterea pe partea dreapta. In urmatoarele cateva zile, a devenit tetraparetic si nu a putut deambula independent. Respiratia nu a fost niciodata afectata. 3 Willison H.J. Jacobs B.C. van Doorn P.A. Sindromul Guillain Barre. Diagnosticul acestui copil de GBS a fost confirmat prin prezentarea clinica; lichidul cefalorahidian prezinta 4 globule albe si 165 mg/dL proteina, indicand disocierea citoalbuminocitologica; si studii de electrodiagnostic care demonstreaza o poliradiculoneuropatie severa, generalizata, cu caracteristici demielinizante care indica varianta de poliradiculoneuropatie demielinizanta inflamatorie acuta a GBS. Desi acest pacient nu a avut pierderi senzoriale, atat poliradiculoneuropatia inflamatorie acuta demielinizanta, cat si variantele de neuropatie axonala motorie acuta pot provoca simptome motorii pure. Testarea suplimentara a lichidului cefalorahidian si a serului a exclus etiologiile alternative, inclusiv anticorpii Lyme negativi, reactia in lant a polimerazei Lyme si gangliozide. anticorpi. Pacientul nostru a fost tratat cu 2 g/kg IVIg timp de 3 zile. Incepand cu a treia zi a cursului sau de IgIV, el a demonstrat o imbunatatire marcata a slabiciunii faciale si ale membrelor. Inainte de externare, a putut deambula cu asistenta si a plecat acasa cu kinetoterapie in ambulatoriu la sapte zile dupa internare. La programarea sa de urmarire de la jumatatea lunii august, el a raportat rezolvarea completa a simptomelor sale neurologice si nu au fost observate anomalii neurologice la examenul fizic. 4 Saini A.G. Sankhyan N. Suthar R. Singhi P. Polineuropatie axonala acuta in urma intepaturii de albine: raport de caz. 5 Intelept M.E. Viray M. Sejvar J.J. et al. Sindromul Guillain-Barre in timpul campaniei de vaccinare impotriva gripei H1N1 2009-2010: supravegherea populatiei in randul a 45 de milioane de americani. 6 Schonberger L.B. Bregman D.J. Sullivan-Bolyai J.Z. et al. Sindromul Guillain-Barre in urma vaccinarii in Programul National de Imunizare Gripei, Statele Unite, 1976--1977. 7 Sejvar J.J. Baughman A.L. Inteleptul M. Morgan O.W. Incidenta populatiei a sindromului Guillain-Barre: o revizuire sistematica si meta-analiza. Nu cunoastem alte cazuri pediatrice de GBS raportate in asociere cu o vaccinare COVID-19. Desi pacientul nostru a experimentat o probabila intepatura de albina in perioada de dupa vaccinare, consideram ca este putin probabil ca aceasta sa fi fost o cauza directa a GBS a pacientului nostru, avand in vedere deficitul de rapoarte de caz privind aceasta asociere si rezolvarea rapida a simptomelor localizate. In urma Programului national de imunizare antigripala din 1976, care a fost asociat cu un risc crescut de GBS pana la 10 saptamani dupa administrare, a existat un control intens al vaccinurilor gripale ulterioare. Rezultatele analizelor vaccinurilor ulterioare au fost inegale, dar sunt asociate cu cel putin un risc usor crescut de GBS dupa multe vaccinari atat la copii, cat si la adulti, ceea ce sugereaza o legatura etiologica. Vaccinurile COVID-19 ar putea declansa GBS prin mimetizare moleculara sau printr-un raspuns imun nespecific la vaccin. Incidenta GBS la copii este de 0,34 pana la 1,34 cazuri la 100.000 de persoane, deci este, de asemenea, posibil ca acest caz sa fi avut o coincidenta cu vaccinul. Debutul GBS in decurs de sase saptamani de la vaccinare sugereaza o posibila asociere cauzala, dar sunt necesare studii epidemiologice la scara larga pentru a determina daca vaccinarea COVID-19 creste riscul de GBS la aceasta populatie. Informatii articol Istoricul publicatiei Note de subsol Conflict de interese: Autorii nu au conflicte de interese de dezvaluit. Finantare: Aceasta cercetare nu a primit niciun grant specific de la agentiile de finantare din sectorul public, comercial sau non-profit. Consimtamantul pacientului: Pacientul si parintii si-au dat consimtamantul informat pentru publicarea cazului. Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.10.003 Copyright 2021 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect 1 Klungel OH Pottegard A Consolidarea supravegherii internationale a sigurantei vaccinurilor. Comparatia raportului risc-beneficiu al vaccinurilor COVID-19 la populatiile din lumea reala a prezentat noi provocari in ultimele cateva luni. De exemplu, detectarea evenimentelor adverse rare nu este rezolvata de studiile clinice, dar este obligatorie pentru a informa mai bine luarea deciziilor clinice in tarile in care sunt disponibile mai multe vaccinuri. Cu toate acestea, eterogenitatea in distributia diferitelor vaccinuri COVID-19 intre tari si populatii face astfel de comparatii. dificil. 2 Wan EYF Chui CSL Lai FTT et al. Paralizia Bell in urma vaccinarii cu mARN (BNT162b2) si vaccinuri inactivate (CoronaVac) SARS-CoV-2: o serie de cazuri si un studiu de caz-control imbricat. 2 Wan EYF Chui CSL Lai FTT et al. Paralizia Bell in urma vaccinarii cu mARN (BNT162b2) si vaccinuri inactivate (CoronaVac) SARS-CoV-2: o serie de cazuri si un studiu de caz-control imbricat. Citim cu interes articolul lui Eric Yuk Fai Wan si colegii, care a explorat asocierea dintre paralizia lui Bell, vaccinul BNT162b2 pe baza de ARNm si vaccinul inactivat CoronaVac din Hong Kong. Hong Kong este unul dintre locurile rare in care ambele tipuri de vaccinurile sunt disponibile, permitand compararea directa a eficacitatii si sigurantei lor dintr-o baza de date unica. Rezultatele acestui studiu sugereaza un risc mai mare de a dezvolta paralizia Bell la persoanele care au primit CoronaVac decat la cei care au fost nevaccinati si, de asemenea, la cei care au primit vaccinul BNT162b2. In mod surprinzator, acest semnal de siguranta nu a fost detectat de sistemele globale de farmacovigilenta. 3 Harpaz R DuMouchel W Shah NH Madigan D Ryan P Friedman C Metodologii noi de extragere a datelor pentru descoperirea si analiza evenimentelor adverse ale medicamentelor. 4 Raschi E Moretti U Salvo F et al. Rolurile in evolutie ale sistemelor de raportare spontana pentru a evalua si monitoriza siguranta medicamentelor. Din 1968, baza de date de farmacovigilenta a OMS a colectat si agregat reactiile adverse suspectate care sunt raportate spontan de catre pacienti si profesionistii din domeniul sanatatii din peste 150 de tari. Acest sistem permite detectarea precoce a reactiilor adverse rare la medicamente prin identificarea unor proportii crescute neasteptat de reactii adverse la medicamente raportate cu un anumit medicament in comparatie cu alte medicamente din baza de date (adica, semnale de disproportionalitate). Compararea semnalelor intre medicamente este o provocare in bazele de date globale de farmacovigilenta, deoarece a eterogenitatii sistemelor de farmacovigilenta, confuzie nemasurata, modificarea ratei evenimentelor adverse raportate sistemelor de farmacovigilenta cu timpul de administrare a medicamentului pe piata si mediatizarea medicamentelor sau a evenimentelor adverse sau ambele. Cu toate acestea, vaccinurile COVID-19 sunt un caz rar pentru care compararea semnalelor ar putea fi relevanta din cauza indicatiei terapeutice similare, utilizarii si timpului pe piata. 5 Renoud L Khouri C Revol B et al. Asocierea paraliziei faciale cu vaccinurile ARNm COVID-19: o analiza a disproportionalitatii folosind baza de date de farmacovigilenta a Organizatiei Mondiale a Sanatatii. La 31 august 2021, baza de date de farmacovigilenta a OMS continea 770 343 de rapoarte de evenimente adverse cu vaccinul BNT162b2, dintre care 7892 au fost raportari de paralizie faciala (metoda de identificare a cazului a fost descrisa in alta parte). Cu toate acestea, doar 30 091 de rapoarte de au fost facute evenimente adverse pentru CoronaVacc, dintre care 38 au fost raportari de paralizii faciale. Prin urmare, semnalele de disproportionalitate ale paraliziei faciale sunt mai mici pentru Coronavac decat pentru BNT162b2, care difera de constatarile studiului lui Wan si colegilor. Aceasta discrepanta se poate datora mai multor motive. In primul rand, acoperirea media larga a acestui potential eveniment advers ar fi putut stimula raportarea acestuia cu vaccinuri ARNm. In al doilea rand, numarul scazut de evenimente adverse raportate cu vaccinurile CoronaVac nu permite o estimare precisa a proportiei de reactii adverse rare la medicamente. Cateva tari mari care au folosit CoronaVac nu au raportat niciun eveniment advers ca parte a Programului OMS pentru monitorizarea internationala a medicamentelor (anexa pp. 1-2). Rezultatele studiului lui Wan si al colegilor evidentiaza riscul ca concluziile false sa fie trase din compararea semnalelor de disproportionalitate dintr-o baza de date internationala de farmacovigilenta atunci cand raportarea este incompleta. Prin urmare, indemnam toate tarile sa raporteze toate cazurile suspectate de reactii adverse grave si neasteptate la medicamente catre sistemele internationale de farmacovigilenta intr-un mod transparent si in timp util pentru a imbunatati cunostintele colective privind siguranta acestor vaccinuri. Nu declaram interese concurente. Material suplimentar Anexa suplimentara Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00646-0 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Deoarece vaccinurile ARNm modificate cu nucleozide activeaza puternic celulele T helper foliculare, este important sa se exploreze impactul posibil al vaccinurilor ARNm SARS-CoV-2 aprobate asupra neoplasmelor care afecteaza acest tip de celule. Aici, raportam si discutam progresia rapida neasteptata a leziunilor limfomatoase dupa administrarea unui vaccin de rapel BNT162b2 mARN la un barbat diagnosticat recent cu AITL. Introducere Eficienta remarcabila a vaccinurilor ARNm SARS-CoV-2 modificate cu nucleozide a fost legata de capacitatea lor de a induce o stimulare puternica a celulelor T folicular helper (TFH), rezultand raspunsuri persistente ale celulelor B ale centrului germinal (1, 2). Din punct de vedere clinic, acest lucru s-ar putea traduce prin limfoadenopatie reactiva care uneori poate ridica un diagnostic diferential cu o tulburare limfoproliferativa (3, 4). In acelasi timp, posibilul impact al vaccinarii ARNm SARS-CoV-2 asupra limfomului cu celule T periferice preexistent este inca de determinat. Raport de caz Un barbat in varsta de 66 de ani, fara antecedente medicale semnificative, cu exceptia hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei si diabetului zaharat de tip 2, s-a prezentat la 1 septembrie 2021 cu limfadenopatii cervicale care au aparut recent in timpul unui sindrom asemanator gripei. Cele doua doze de vaccin ARNm BNT162b2 au fost administrate, respectiv, cu 5 si, respectiv, 6 luni mai devreme in deltoidul stang. Pe langa astenia moderata, nu a raportat niciun simptom constitutional. Examenul de sange a indicat un sindrom inflamator usor, fara anemie sau modificari ale globulelor albe; Imunofenotiparea limfocitelor a fost neremarcabila. Electroforeza proteinelor si nivelurile de imunoglobuline au fost normale, iar testul Coombs a fost negativ. O PET/CT cu 18F-FDG a evidentiat multiple limfadenopatii hipermetabolice voluminoase deasupra si sub diafragma, precum si mai multe leziuni hipermetabolice extra-ganglionare (Figura 1, panoul din stanga). Avand in vedere un diagnostic prezumtiv de limfom in stadiul IV, a fost efectuata o biopsie a ganglionului limfatic cervical stang. Examenul patologic a evidentiat centri germinali atrofici reziduali, inconjurati de o zona paracorticala extinsa compusa dintr-un infiltrat atipic de celule T cu morfologie celulara clara, care exprima markeri de celule TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) si o pierdere de CD7. Zona paracorticala continea un numar crescut de venule endoteliale inalte, sustinute de un numar crescut de retele de celule dendritice foliculare, cu unele focare de proliferare imunoblastica a celulelor B EBV+ in fundal (Figura 2). Aceste trasaturi au sugerat un diagnostic de limfom cu celule T angioimunoblastice (AITL), model 2. Secventierea de generatie urmatoare (NGS) efectuata pe specimenul de biopsie a identificat mutatia RHOA G17V caracteristica AITL (5) impreuna cu mutatiile DNMT3A, IDH2 si TET2. O rearanjare a genei TCR-gamma a confirmat o proliferare clonala a celulelor T. In total, aceste constatari au stabilit fara ambiguitate diagnosticul de AITL. O biopsie a maduvei osoase nu a evidentiat nici anomalii morfologice, nici fenotipice, dar NGS a evidentiat mutatii DMNT3A si TET2 in celulele maduvei osoase cu frecvente alelelor de 41% si, respectiv, 36%. FIGURA 1 Figura 1. Imagini de proiectie de intensitate maxima ale 18F-FDG PET/CT la momentul initial (8 septembrie) si 22 de zile mai tarziu (30 septembrie), la 8 zile dupa injectarea vaccinului ARNm BNT162b2 in deltoidul drept. 8 sept: ganglioni limfatici hipermetabolici in principal in regiunile supra-claviculare, cervicale si axilare stangi; leziuni hipermetabolice gastro-intestinale restranse. 30 sept: Crestere dramatica a leziunilor hipermetabolice nodale si gastro-intestinale. Progresie metabolica asimetrica in zona cervicala, supraclaviculara si axila, mai pronuntata pe partea dreapta. FIGURA 2 Figura 2. Proba de biopsie. (A, B) Coloratii H&E care arata perturbari arhitecturale din cauza unei populatii limfoide de dimensiuni medii cu o morfologie celulara clara. (C-F) Coloratii imunohistochimice care stabilesc originea TFH a populatiei de celule anormale: CD3+, CD4+, CD10+ (nu sunt prezentate), ICOS+ (C), PD1 (D), BCL6 (E) si expresia CD30 (F). Coloratia CD21 (G) arata o retea extinsa de celule dendritice foliculare. (H) Imunoblaste EBV+ de dimensiuni intermediare prin hibridizare in situ EBER. Bara de scara: 100 m. La paisprezece zile dupa PET/CT, o doza de rapel de vaccin ARNm BNT162b2 a fost administrata in deltoidul drept in pregatirea primului ciclu de chimioterapie. In cateva zile dupa vaccinul de rapel, pacientul a raportat umflarea vizibila a ganglionilor limfatici cervicali drepti. Pentru a obtine o valoare initiala aproape de initierea terapiei, a fost efectuat un al doilea 18F-FDG PET/CT la 8 zile dupa administrarea de rapel de vaccin, adica la 22 de zile dupa primul. A demonstrat o crestere clara a numarului, marimii si activitatii metabolice a limfadenopatiilor preexistente la nivel supra si sub-diafragmatic. Mai mult, de la prima examinare s-au dezvoltat noi limfadenopatii hipermetabolice si noi locuri hipermetabolice, in mai multe locatii diferite (Figura 1, panoul din dreapta). Indicele glicolizei totale a leziunilor (TLG) a fost utilizat pentru a evalua modificarile activitatilor ganglionilor limfatici (6). In comparatie cu testul initial, a existat o crestere marcata de 5,3 ori a TLG pentru intregul corp, cresterea testului post-rapel fiind de doua ori mai mare in regiunea axilara dreapta decat in cea stanga. In paralel, s-a observat o crestere usoara a nivelurilor sanguine de feritina, proteina C reactiva si LDH. Administrarea de metilprednisolon a fost initiata imediat dupa a doua PET/CT, urmata de un prim curs de brentuximab vendotin combinat cu ciclofosfamida, doxorubicina (BV-CHP), conform unui protocol publicat recent (7). La momentul prezentului raport, la 2 saptamani de la inceperea tratamentului, examenul clinic indica o umflare scazuta semnificativa a ganglionilor limfatici cervicali si axilari, iar starea generala de performanta a pacientului se imbunatateste. Important, compararea nivelurilor de anticorpi anti-SARS-CoV-2 imediat inainte si 21 de zile dupa vaccinul de rapel nu a aratat o schimbare semnificativa in productia de anticorpi anti-spice (171 fata de 147 unitati de anticorpi de legare/ml). Discutie La scurt timp dupa initierea campaniilor de vaccinare anti-SARS-CoV-2, s-a parut ca injectarea de vaccinuri ARNm poate induce umflarea ganglionilor limfatici care dreneaza locul injectarii. Desi considerata ca fiind benigna, aceasta reactie la vaccin a complicat uneori interpretarea imagistica PET/CT cu 18F-FDG pentru suspiciunea unui proces neoplazic care afecteaza ganglionii limfatici (3). Cand a fost efectuata o biopsie ganglionara pentru a exclude un proces malign, tabloul patologic a aratat modificari benigne reactive cu centri germinali proeminenti (3, 8). Diagnosticul diferential cu limfom a fost ocazional complicat de dezvoltarea unor situsuri hipermetabolice la distanta de locul injectarii, inclusiv ganglionii limfatici contralaterali sau splina (9, 10). La un pacient cu limfom de manta, PET/CT a sugerat o recidiva, dar a fost in cele din urma exclus (11). Studiile publicate privind limfadenopatia hipermetabolica dupa vaccinarea SARS-CoV-2 au fost recent revizuite si au fost subiectul unei meta-analize (8, 12). Cele mai multe observatii au fost raportate dupa injectarea vaccinurilor ARNm modificate cu nucleozide aprobate, si anume BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) sau ARNm-173 (Moderna) (8). Cu toate acestea, limfadenopatii hipermetabolice au fost observate si la 31 de lucratori din domeniul sanatatii dupa injectarea vaccinului Vaxveria cu vector de adenovirus (13). Luand in considerare pacientii oncologici, cel mai informativ studiu a fost realizat pe o serie de 728 de pacienti carora li s-a administrat vaccinul ARNm BNT162b2 (14). PET/CT a evidentiat ganglioni limfatici hipermetabolici in regiunile axilare si supraclaviculare care dreneaza locul de injectare a vaccinului la 36% dintre subiectii care au primit prima doza si 54% dintre cei studiati dupa a 2-a doza. Ganglionii limfatici hipermetabolici au fost mariti la 7% dintre cei vaccinati cu prima doza si 18% dintre cei vaccinati cu a doua doza. Ambele diferente au fost semnificative statistic, demonstrand ca impactul asupra ganglionilor limfatici drenati a fost mai mare dupa doza de rapel, confirmand datele din meta-analiza de mai sus (12). In ceea ce priveste relatia cu malignitatea de baza, ganglionii limfatici hipermetabolici au fost considerati ca fiind maligni la 5% dintre pacienti, in timp ce nu s-a putut trage concluzii cu privire la natura maligna la 15% dintre cei vaccinati, inclusiv 16 pacienti cu limfom. Interesant este ca in niciunul dintre aceste studii nu a fost luata in considerare posibilitatea ca vaccinurile ARNm sa fi jucat un rol in dezvoltarea ganglionilor limfatici maligni. Intr-adevar, consensul de pana acum este ca aparitia limfadenopatiilor hipermetabolice nu ar trebui sa puna la indoiala siguranta vaccinurilor ARNm, nici la indivizii sanatosi, nici la pacientii cu afectiuni neoplazice (15). Din cate stim, aceasta este prima observatie care sugereaza ca administrarea unui vaccin SARS-CoV-2 ar putea induce progresia AITL. Mai multe argumente sustin aceasta posibilitate. In primul rand, viteza dramatica si magnitudinea progresiei manifestate pe doua 18F-FDG PET-CT efectuate la 22 de zile una de alta. O astfel de evolutie rapida ar fi extrem de neasteptata in cursul natural al bolii. Deoarece vaccinarea ARNm este cunoscuta pentru a induce marirea si activitatea hipermetabolica a ganglionilor limfatici drenati, este rezonabil sa se postuleze ca aceasta a fost declansatorul modificarilor observate. Intr-adevar, cresterea dimensiunii si a activitatii metabolice a fost mai mare in ganglionii limfatici axilari care dreneaza locul injectarii vaccinului in comparatie cu omologii lor controlaterali. Cu toate acestea, ganglionii limfomatosi preexistenti au fost, de asemenea, imbunatatiti in mod clar in comparatie cu primul test. Mai mult, noi leziuni hipermetabolice cel mai probabil de natura limfomatoasa au aparut clar la distanta locului de injectare. De fapt, presupusa actiune de imbunatatire a vaccinului asupra celulelor neoplazice AITL este pe deplin in concordanta cu observatiile anterioare care identifica celulele TFH din centrele germinale ca tinte cheie ale vaccinurilor ARNm modificate cu nucleozide atat la animale, cat si la om (1, 2). Celulele maligne TFH, semnul distinctiv al AITH, ar putea fi deosebit de sensibile la vaccinurile ARNm atunci cand gazduiesc mutatia RHOA G17V care a fost prezenta in cazul nostru. Intr-adevar, aceasta mutatie faciliteaza proliferarea si activarea mai multor cai de semnalizare in celulele TFH (16). In plus, soarecii modificati genetic pentru a reproduce mutatiile RHOA G17V si TET2 - ambele au fost prezente in cazul nostru - dezvolta limfom la imunizarea cu globule rosii de oaie (16). Aceasta observatie experimentala este relevanta pentru vaccinurile cu ARN, deoarece ARN-ul eritrocitelor de oaie sa dovedit a fi responsabil pentru capacitatea lor de a stimula TFH si de a induce reactia centrului germinal (17). Cazul nostru ridica mai intai problema strategiei de prevenire a COVID-19 care trebuie utilizata la acest pacient care este in prezent slab protejat impotriva COVID-19. Pe termen scurt, singura optiune este sa-i recomande mascarea stricta si distantarea sociala si sa ii ofere terapie cu anticorpi anti-SARS-CoV-2 in cazul contactului cu risc ridicat (16). Pe termen lung, utilizarea vaccinurilor ARNm ar trebui in mod clar evitata, in timp ce alte tipuri de vaccinuri ar putea fi luate in considerare. In acest moment, extrapolarea constatarilor acestui caz la alti pacienti cu AITL sau alt limfom cu celule T periferice care implica celule TFH este prematura. Pacientii cu AITL sunt rari si profilul lor de mutatie este eterogen. In plus, reactiile lor imune ar putea fi afectate de tratamentul lor. Prin urmare, este putin probabil ca sistemele de farmacovigilenta existente sa fie eficiente pentru a identifica cazuri extrem de rare precum al nostru. In cele din urma, ar putea fi necesare studii prospective care implica imagistica PET/CT sistematica dupa vaccinarea SARS-CoV-2 la pacientii AITL cu profiluri de mutatii specificate. Indiferent de rezultatul unor astfel de studii, nu ar trebui sa afecteze raportul general favorabil beneficiu-risc al acestor vaccinuri atat de necesare. Concluzie Aceasta observatie, care a fost postata ca o pre-printare pe platforma SSRN (18), sugereaza ca vaccinarea cu vaccinul ARNm BNT162b2 ar putea induce progresia rapida a AITL. Sunt necesare studii dedicate pentru a determina daca acest caz poate fi extrapolat la populatiile de pacienti cu AITL sau alt limfom cu celule T periferice care implica celule TFH. Perspectiva pacientului Pacientul este autorul corespondent al acestui raport de caz. El spera ca acest raport va stimula investigatiile pentru a clarifica posibilul impact al vaccinarii ARNm anti-SARS-CoV-2 asupra cursului AITL. El ramane convins ca vaccinurile ARNm reprezinta produse foarte eficiente cu un raport avantaj-risc favorabil. Declaratie de disponibilitate a datelor Contributiile originale prezentate in studiu sunt incluse in articol/materialul suplimentar, intrebarile suplimentare pot fi directionate catre autor/i corespunzatori. Declaratie de etica Aprobarea etica nu a fost furnizata pentru acest studiu pe participanti umani, deoarece analiza retrospectiva a datelor PET/CT a fost aprobata de Comitetul de etica al Hopital Erasme (ref. P2017/020). Fiind unul dintre autori, pacientul si-a dat acordul publicarii. Pacientii/participantii si-au furnizat consimtamantul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimtamantul informat scris a fost obtinut de la persoane fizice pentru publicarea oricaror imagini sau date potential identificabile incluse in acest articol. Contributii ale autorului Toti autorii enumerati au adus o contributie substantiala, directa si intelectuala la lucrare si au aprobat-o pentru publicare. Finantarea Departamentul de medicina nucleara a Hopital Erasme este sustinut financiar de Fondul Erasme si Asociatia Vincotte Nuclear (Belgia). Conflict de interese Autorii declara ca cercetarea a fost efectuata in absenta oricaror relatii comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potential conflict de interese. Nota editorului Toate revendicarile exprimate in acest articol sunt exclusiv ale autorilor si nu reprezinta neaparat pe cele ale organizatiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor si recenzentilor. Orice produs care poate fi evaluat in acest articol, sau revendicare care poate fi facuta de producatorul sau, nu este garantat sau sustinut de editor. Multumiri Aceasta lucrare a fost postata ca pre-print pe platforma SSRN https://ssrn.com/abstract=3945001. Multumim lui Alexandre De Wind si Denis Larsimont (Departamentul de Patologie, Institutul Jules Bordet, Bruxelles, Belgia) si Laurence de Leval (Institut Universitaire de Pathologie, CHUV, Lausanne, Elvetia) pentru analizele suplimentare ale specimenelor de biopsie, si Olivier Hermine ( Departamentul de Patologie, Spitalul Necker, Paris, Franta) pentru discutii utile. Referinte 1. Pardi N, Hogan MJ, Naradikian MS, Parkhouse K, Cain DW, Jones L si colab. Vaccinurile ARNm modificate cu nucleozide induc raspunsuri puternice ale celulelor B foliculare T si ale centrului germinal. J Exp Med. (2018) 215:1571. doi: 10.1084/jem.20171450 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 2. Turner JS, O'Halloran JA, Kalaidina E, Kim W, Schmitz AJ, Zhou JQ, et al. Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 induc raspunsuri persistente ale centrului germinativ uman. Natura. (2021) 596:10913. doi: 10.1038/s41586-021-03738-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 3. Ozutemiz C, Krystosek LA, Church AL, Chauhan A, Ellermann JM, Domingo-Musibay E, et al. Limfadenopatie la beneficiarii vaccinului COVID-19: dilema diagnostica la pacientii oncologici. Radiologie. (2021) 300:E296300. doi: 10.1148/radiol.2021210275 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 4. Cohen D, Krauthammer SH, Wolf I, Even-Sapir E. Limfadenopatie hipermetabolica dupa administrarea vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19: incidenta evaluata de [18F]FDG PET-CT si relevanta pentru interpretarea studiului. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2021) 48:185463. doi: 10.1007/s00259-021-05314-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 5. Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Shiraishi Y, Ishii R, Miyake Y, et al. Mutatia somatica RHOA in limfomul angioimunoblastic cu celule T. Nat Genet. (2014) 46:1715. doi: 10.1038/ng.2872 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 6. Kitadate A, Narita K, Fukumoto K, Terao T, Tsushima T, Kobayashi H, et al. Glicoliza totala a leziunii initiale combinata cu tomografia computerizata cu emisie de pozitroni intermediare este un predictor robust al rezultatului la pacientii cu limfom cu celule T periferice. Cancer Med. (2020) 9:550918. doi: 10.1002/cam4.3226 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 7. Horwitz S, O'Connor OA, Pro T B, Illidge, Fanale M, Advani R, et al. Brentuximab vedotin cu chimioterapie pentru limfomul cu celule T periferice CD30-pozitiv (ECHELON-2): un studiu global, dublu-orb, randomizat, de faza 3. Lancet. (2019) 393:22940. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 9. Saptamani J, O'Brien S, Rosenspire K, Dubroff J, Pantel A. evolutia limfadenopatiei axilare hipermetabolice bilaterale pe FDG PET/CT in urma vaccinarii cu 2 doze COVID-19. Clin Nucl Med. (2021) 46:10112 doi: 10.1097/RLU.0000000000003711 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 10. Nawwar AA, Searle J, Lyburn ID. Caracteristici ale raspunsului imun sistemic de la vaccinarea COVID-19 pe 18F-FDG PET/CT. Clin Nucl Med. (2021). doi: 10.1097/RLU.0000000000003859. [Epub inainte de tiparire]. Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic 12. Treglia G, Cuzzocrea M, Giovanella L, Elzi L, Muoio B. Prevalenta si semnificatia ganglionilor limfatici hipermetabolici detectati prin 2-[(18)F]FDG PET/CT dupa vaccinarea COVID-19: o revizuire sistematica si o meta. -analiza. Produse farmaceutice. (2021) 14:762. doi: 10.3390/ph14080762 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 13. Shin M, Hyun CY, Choi YH, Choi JY, Lee K-H, Cho YS. Limfadenopatie asociata vaccinarii COVID-19 pe FDG PET/CT: trasaturi distinctive in vaccinul cu vector de adenovirus. Clin Nucl Med. (2021) 46:8149. doi: 10.1097/RLU.0000000000003800 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 15. Cortes JR, Ambesi-Impiombato A, Couronne L, Bernard OA, Ferrando AA. RHOA G17V induce specificarea celulelor foliculare T helper si promoveaza limfogeneza. Celula canceroasa. (2018) 33:25973.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.001 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 16. Loetsch C, Warren J, Laskowski A, Vazquez-Lombardi R, Jandl C, Langley DB, et al. Recunoasterea citosolica a ARN conduce raspunsul imun la eritrocitele heterologe. Cell Rep. (2017) 21:162438. doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.044 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic 17. Cohen MS, Nirula A, Mulligan MJ, Novak RM, Marovich M, Yen C si colab. Efectul bamlanivimab versus placebo asupra incidentei COVID-19 in randul rezidentilor si al personalului din institutiile de asistenta medicala calificata si de locuit asistata: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2021) 326:4655. doi: 10.1001/jama.2021.8828 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Academic Un barbat de 41 de ani, cu antecedente medicale neremarcabile, s-a prezentat la urgenta cu o durere de cap care l-a trezit si a persistat in ciuda analgezicelor. Nu avea simptome neurologice. Evaluarea initiala a evidentiat trombocitopenie severa (64 000 per L) si cresterea D-dimerului (42 028 g/L). CT cranian nu a identificat semne de hematom sau ischemie si nu a existat niciun semn de tromboza venoasa durala pe angiografia CT. CT torace a evidentiat embolii pulmonare periferice in lobul inferior drept. Nu au existat semne clinice ale COVID-19, iar organele abdominale superioare au fost normale. Pacientul primise prima doza de vaccinare ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) cu 11 zile inainte. Din cauza suspiciunii de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin COVID-19 (VITT), a fost trimis un test modificat de activare a trombocitelor indusa de heparina (HIPA) si a fost initiata anticoagularea in doze mici cu apixaban. Durerile de cap au incetat si nu au aparut simptome neurologice. Figura Tromboza portomezenterica in urma vaccinarii COVID-19 Arata legenda completa (A) Vedere CT paracoronala si (B) transversala a trombozei acute extinse ale venelor porte si mezenterice superioare, ruptura splenica din cauza obstructiei fluxului venos (sageti continue), libera intra-abdominala lichid (*) si hematom perisplenic (). Sageata punctata indica tromboza venei porta. (C) O angiografie a vascularizatiei portomezenterice care dezvaluie nicio umplere de contrast, in concordanta cu tromboza completa si formarea precoce a vaselor colaterale. Panoul din dreapta sus prezinta o masa proaspata de tromb dupa aspirarea din vena porta. Asteriscul indica tromboza venei porta, sageata punctata indica accesul transjugular pentru plasarea suntului portosistemic intrahepatic transjugular. (D) O angiografie dupa recanalizarea aproape completa asistata de sunt a venei porte extrahepatice si a venei mezenterice superioare arata umplerea de contrast recastigata a sistemului venos portal. PV=vena portala. RPV=vena porta dreapta. LVP=vena porta stanga. SV=vena splenica. SMV=vena mezenterica superioara. 4 zile mai tarziu, s-a obtinut CT abdominal din cauza durerii abdominale severe bruste, care a evidentiat tromboza masiva a intregului sistem venos portal, fara amplificare reziduala in vena porta, vena splenica si vena mezenteric superioara (figura A, B). Lichidul liber intraabdominal extins a fost observat cu densitate mai mare in zona perisplenica; pacientul a avut, de asemenea, splenomegalie si scaderea intensificarii splinei. S-au administrat doze mari de imunoglobuline intravenoase pentru a inhiba activarea plachetara suspectata mediata de receptorul gamma Fc. Pacientul a dezvoltat soc hipovolemic si a fost efectuata o laparotomie de urgenta. Capsula splenica s-a rupt din cauza congestiei venoase si s-a facut splenectomia. In timpul urmaririi postoperatorii, imunoglobulina intravenoasa a fost continuata, iar numarul de trombocite a crescut usor (98 000 per L). Anticoagularea a fost schimbata in argatroban cu un timp de tromboplastina partiala activata tinta de 50-70 s. Imagistica CT de urmarire a evidentiat o usoara dilatare a colonului ascendent fara semne de necroza. Deoarece nu a avut loc nicio recanalizare in timpul celor 3 zile de anticoagulare sistemica, s-a facut recanalizarea printr-un sunt portosistemic intrahepatic transjugular. Aspiratia mecanica a evidentiat un tromb acut masiv din vena porta extrahepatica si venele mezenterice superioare si inferioare (figura, C). Venogramele de control au aratat recanalizarea sistemului venos portal cu trombi reziduali minimi in vena mezenteric superioara (figura D). Rezultatele testului HIPA modificat au confirmat diagnosticul de VITT. ELISA impotriva factorului plachetar 4 (PF4)-polianion a fost puternic pozitiv (unitati de densitate optica >1,0 [interval normal 0,399]). Pacientul a ramas grav bolnav la momentul scrierii. VITT, cu diverse sechele clinice, este o complicatie extrem de rara in urma vaccinarii impotriva SARS-CoV-2, in special cu vaccinuri pe baza de vectori. Frecventa raportata a VITT dupa vaccinarea ChAdOx1 nCov-19 este de aproximativ zece la milion. Tromboembolismul pulmonar este o manifestare clinica mai frecventa a VITT decat tromboza viscerala, dar aceasta din urma este totusi o complicatie care poate pune viata in pericol. Diagnosticul precoce al VITT este esential pentru initierea timpurie a tratamentului, deoarece tromboza porto-splenic-mezenterica poate duce la congestie venoasa a intestinului, ruptura splenica si chiar insuficienta hepatica. Colaboratori Toti autorii au scris si au revizuit manuscrisul. OO si MW au pregatit cifrele. MW a facut procedura interventionala si S-SS a oferit terapie intensiva medicala. Toti autorii au fost implicati in procesul de diagnosticare. Toti autorii au aprobat versiunea finala a manuscrisului. Consimtamantul scris a fost obtinut de la rudele pacientului. Declaratie de interese Nu declaram interese concurente. Informatii articol Istoricul publicatiei Identificare DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00197-7 Copyright 2021 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate. ScienceDirect Accesati acest articol pe ScienceDirect Desi studiile anterioare au aratat ca complicatiile cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic, miocardita, aritmiile ventriculare si cardiomiopatia de stres, au fost predominante la pacientii spitalizati cu COVID-19 [4-6], complicatiile cardiovasculare ale vaccinurilor pe baza de ARNm nu au fost inca inregistrate. raportate in literatura si sunt probabil sa fie foarte rare. In aceasta serie de cazuri, descriem doi pacienti cu miocardita suspectata clinic, un pacient cu cardiomiopatie de stres si doi pacienti cu pericardita dupa ce au primit un vaccin COVID-19 pe baza de ARNm. Niciunul dintre acesti pacienti nu a fost testat anterior pozitiv pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In decembrie 2020, Food and Drug Administration a emis o autorizatie de utilizare de urgenta (EUA) pentru doua vaccinuri pe baza de ARNm dezvoltate de Pfizer-BioNTech si Moderna pentru prevenirea bolii coronavirus 2019 (COVID-19) [1] . In studiile clinice care au evaluat siguranta acestor vaccinuri in doua doze, pacientii care au primit vaccinurile au prezentat mai frecvent rate mai mari de reactii locale la locul injectarii, oboseala si dureri de cap si au existat foarte putine evenimente adverse grave [2,3] . In plus, nu au existat raportari de evenimente cardiovasculare grave. Miocardita Cazul 1 Un student in varsta de 19 ani, fara antecedente medicale semnificative, s-a prezentat la spitalul nostru cu presiune substernala acuta in piept si dificultati de respiratie la patru zile dupa ce a primit a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. La prezentare, era febril, cu o frecventa cardiaca de 71 de batai pe minut (bpm) si tensiune arteriala de 145/95 mmHg. Examenul fizic a fost neremarcabil. Electrocardiograma sa (ECG) a fost notabila pentru cresterile difuze ale ST (Figura 1A), iar studiile de laborator au demonstrat dovezi ale leziunii miocardice si ale markerilor inflamatori crescuti (Tabelul 1). Nu au existat dovezi de boala coronariana (CAD) pe angiografia coronariana, iar ecocardiografia a aratat o fractie de ejectie (FE) a ventriculului stang (LV) usor redusa de 47%, fara anomalii regionale de miscare a peretelui. Figura 1: Constatari ale electrocardiogramei (ECG) si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) corespunzatoare Cazului 1 A. ECG arata cresteri difuze ale ST. B. Cine cu axa scurta in diastola. C. Imagistica T1 demonstreaza elevatia regionala in peretele lateral (intre sageti). D. Cartografierea T2 arata valorile crescute ale T2 in peretele lateral (intre sageti). E. Imagistica tardiva de intensificare cu gadoliniu arata o intensificare subepicardica (intre sageti) in aceleasi zone ale cresterilor T1 si T2. Eveniment advers cardiovascular Varsta (ani) Sex Serologii virale Biomarkeri cardiaci Markeri inflamatori Ecocardiograma transtoracica RMN cardiac Evaluare coronariana Miocardita Pacient 1 19 Barbat HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 negativ Troponina T: 1,37 ng/mL (interval de referinta: < 0,03 ng/mL) CRP: 1,8 mg/dL (interval de referinta: <0,80 mg/dL); VSH: 26 mm/ora (interval de referinta: < 20 mm/ora) FEVS: 47%; LVIDd: 4,7 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Fara boala valvulara FEVS: 56%; LVEDVi: 84 mL/m2; RVEF: 54%; RVEDVi: 86 mL/m2; LGE subepicardica care implica peretele lateral bazal pana la mijlociu, cu valori native T1 si T2 crescute corespunzatoare Angiografie coronariana: Fara boala coronariana sau anomalii Pacientul 2 18 Barbat HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 negativ Troponina de inalta sensibilitate: 7206 ng/L \(\rightarrow\) 32.140 ng/L (interval de referinta: <15 ng/L) CRP: 74,2 mg/L (interval de referinta: <10 mg/L); VSH: 29 mm/ora (interval de referinta: <15 mm/ora) LVEF: 59% \(\rightarrow\) 50%, LVIDd: 4,8 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Fara boala valvulara FEVS: 53%; LVEDVi: 101 mL/m2; RVEF: 49%; RVEDVi: 118 mL/m2; LGE subepicardica care implica peretele lateral mijlociu, cu valori native T1 si T2 crescute corespunzatoare Angiografie coronariana computerizata: Fara boala coronariana sau anomalii Cardiomiopatie de stres Pacient 1 60 Femeie SARS-CoV-2, gripa si RSV negativ Troponina T: 0,129 ng/ mL (interval de referinta: <0,03 ng/mL) FEVS neverificata: 44%; LVIDd: 3,5 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Achineza apicala Nu se efectueaza Angiografie coronariana: Stent LAD brevet Pericardita Pacient 1 21 Femeie SARS-CoV-2, HIV negativ Troponina T: CRP nedetectabila: 72,6 mg/L (interval de referinta: <3 mg/L); VSH: 9 mm/ora (interval de referinta: <19 mm/ora) FEVS: 60%; LVIDd: 4,5 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Revarsat pericardic mic Neefectuat Neefectuat Pacient 2 61 Femeie SARS-CoV-2 negativ Troponina T: CRP nedetectabil: 23,1 mg/dL (interval de referinta: <0,80 mg/dL); VSH: 81 mm/ora (interval de referinta: <15 mm/ora) FEVS: 65%; LVIDd: 3,6 cm; Dimensiunea si functia normala a RV; Revarsat pericardic circumferential mic pana la moderat Neefectuat Neefectuat Tabel 1: Rezumatul testelor de diagnostic. CRP, proteina C reactiva; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; HIV, virusul imunodeficientei umane; LAD, artera descendenta anterioara stanga; LGE, intensificare tardiva cu gadoliniu; LVEDVi, indicele volumului telediastolic al ventriculului stang; FEVS: fractia de ejectie a ventriculului stang; LVIDd: dimensiunea interna telediastolica a ventriculului stang; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; RSV, virus respirator sincitial; RVEDVi, indicele volumului telediastolic al ventriculului drept; RVEF: fractia de ejectie a ventriculului drept Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) a identificat o hipokinezie usoara a peretelui lateral bazal pana la mijlociu, cu valori T1 native crescute corespunzatoare (1070-1160 ms; interval de referinta: 950-1050 ms), valori crescute T2 (57-59 ms; interval de referinta). : 40-50 ms), si intensificarea intarziata subepicardica (Figura 1B-1E) in peretele lateral. Pe baza prezentarii clinice si a Criteriilor Lake Louise actualizate pentru inflamatia miocardica prin CMR [7], pacientul a fost diagnosticat cu miocardita acuta. Studiile virale ulterioare au fost negative pentru virusul imunodeficientei umane (HIV), gripa, virusul sincitial respirator (RSV) si SARS-CoV-2. Durerea toracica a pacientului a disparut si a fost externat pe lisinopril si succinat de metoprolol. Cazul 2 Un student de sex masculin in varsta de 18 ani, fara antecedente medicale semnificative, a fost transferat la spitalul nostru pentru gestionarea inrautatirii functiei VS dupa a doua doza de vaccin Moderna. Initial s-a prezentat la un alt spital, unde a raportat febra, mialgii si dureri toracice substernale acute la o zi dupa ce a primit a doua doza. La prezentare, temperatura lui era de 101F, ritmul cardiac de 120 bpm, iar tensiunea arteriala era de 110/59 mmHg. Examenul fizic a fost neremarcabil. ECG-urile au demonstrat cresteri difuze ale ST (Figura 2A), iar studiile de laborator au fost notabile pentru o troponine de inalta sensibilitate crescuta. Functia sistolica a VS la ecocardiograma initiala a fost normala, dar o ecocardiograma ulterioara a demonstrat o reducere usoara a FEVS la 50%. La spitalul nostru, angiografia coronariana computerizata a evidentiat coronare normale. Figura 2: Constatari ale electrocardiogramei (ECG) si imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca (CMR) corespunzatoare Cazului 2 A. ECG arata cresteri difuze ale ST. B. 4 camera cine. C. Imagistica T1 demonstreaza elevatia regionala in peretele lateral (intre sageti). D. Cartografierea T2 arata valorile crescute ale T2 in peretele lateral (intre sageti). E. Imagistica tardiva de intensificare cu gadoliniu arata o intensificare subepicardica (intre sageti) in aceleasi zone ale cresterilor T1 si T2. CMR a evidentiat o hipokinezie usoara a peretelui lateral mediu, cu valori native corespunzatoare crescute T1 (1089-1097 ms; interval de referinta: 950-1050 ms) si valori T2 (64-72 ms; interval de referinta: 40-50 ms) si subepicardic. intensificare intarziata (Figura 2B-2E) in peretele lateral. Serologiile virale pentru HIV, gripa, RSV si SARS-CoV-2 au fost negative. Evolutia pacientului a fost complicata de episoade scurte de tahicardie ventriculara nesustinuta si a fost externat pe succinat de metoprolol si o cura de colchicina si ibuprofen. Cardiomiopatie de stres O femeie de 60 de ani cu antecedente de stent plasat in artera descendenta anterioara stanga (LAD) in urma cu trei ani si functie normala a VS si miscarea peretelui la ecocardiografie in urma cu cinci luni, s-a prezentat la clinica la patru zile dupa ce a primit a doua doza. a vaccinului Pfizer-BioNTech, cu durere toracica la efort si noi inversari inferolaterale a undei T (Figura 3A). Ea a fost internata la spital pentru o evaluare suplimentara, iar ecocardiografia a evidentiat o scadere usoara a functiei VS cu akineza apicala (Figura 3B-3C). Angiografia coronariana a demonstrat un stent LAD patent si nicio boala obstructiva. Pe baza acestor constatari, pacienta a fost diagnosticata cu cardiomiopatie de stres si a fost externata pe succinat de metoprolol si lisinopril. Figura 3: Electrocardiograma (ECG) si ecocardiografie la un pacient cu cardiomiopatie de stres A. ECG care demonstreaza anomalii ale undei T in derivatiile inferolaterale (II, III, aVF, V3-V6). B. Vedere apicala cu 3 camere in diastola. C. Vedere apicala cu 3 camere in sistola. Sagetile indica punctele balamale ale akineziei apicale. Pericardita Prima pacienta a fost o femeie de 21 de ani cu antecedente de purpura trombocitopenica idiopatica, care a prezentat la trei saptamani dupa prima doza de vaccin Pfizer-BioNTech dureri toracice care s-au agravat in timpul inspiratiei si in decubit dorsal. S-a descoperit ca ea avea tahicardie sinusala, un mic revarsat pericardic la ecocardiograma si markeri inflamatori crescuti fara dovezi de leziuni miocardice. Pe baza prezentarii clinice, pacientul a fost diagnosticat cu pericardita [8]. Simptomele ei s-au imbunatatit semnificativ odata cu initierea colchicinei. A doua pacienta a fost o femeie de 61 de ani, cu antecedente de hipertensiune arteriala, care a dezvoltat febra scazuta, transpiratii nocturne, disconfort toracic si palpitatii la patru saptamani dupa a doua doza de vaccin Pfizer-BioNTech. Ea a observat ca simptomele ei s-au imbunatatit atunci cand se apleca in fata. La examen, s-a descoperit ca are o frecare. ECG a evidentiat fibrilatie atriala nou-debut (Figura 4A) si ecocardiografia a demonstrat un revarsat pericardic circumferential mic pana la moderat (Figura 4B-4C). Markerii inflamatori au fost semnificativ crescuti, iar serologiile virale au fost negative. Pe baza acestor caracteristici clinice, pacientul a fost diagnosticat cu pericardita [8]. Pacienta a inceput sa ia colchicina cu ameliorarea simptomelor. Ambii pacienti au fost testati negativ pentru SARS-CoV-2. Miocardita a fost recunoscuta ca o complicatie rara a vaccinarilor cu ARNm pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), in special la barbati tineri adulti si adolescenti. Potrivit Centrelor pentru Controlul si Prevenirea Bolilor din SUA, ratele de miocardita/pericardita sunt de 12,6 cazuri per milion de doze de vaccin mARN cu a doua doza in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani. In cazurile raportate, pacientii cu miocardita s-au prezentat invariabil cu durere toracica, de obicei la 2 pana la 3 zile dupa o a doua doza de vaccinare ARNm, si au avut niveluri crescute de troponina cardiaca. ECG a fost anormal cu cresterea ST la majoritatea, iar RMN cardiac a sugerat miocardita la toti pacientii testati. Nu au existat dovezi de COVID-19 acut sau alte infectii virale. Intr-un caz, un panou de gene pentru cardiomiopatie a fost negativ, dar nivelurile de autoanticorpi impotriva anumitor auto-antigene si frecventa celulelor ucigase naturale au crescut. Desi mecanismele de dezvoltare a miocarditei nu sunt clare, mimetismul molecular dintre proteina de varf a sindromului respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2) si auto-antigenele declanseaza caile imune dereglate preexistente la anumiti indivizi, raspunsul imun la S-au propus ARNm si activarea cailor imunologice si expresia dereglata a citokinelor. Motivele predominarii masculine in cazurile de miocardita sunt necunoscute, dar posibilele explicatii se refera la diferentele de hormoni sexuali in raspunsul imun si miocardita si, de asemenea, subdiagnosticul bolilor cardiace la femei. Aproape toti pacientii au avut rezolutie a simptomelor si semnelor si imbunatatirea markerilor de diagnostic si imagistica cu sau fara tratament. In ciuda cazurilor rare de miocardita, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex; prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata tuturor persoanelor cu varsta 12 ani. Acum exista dovezi din ce in ce mai mari pentru miocardita si miopericardita ca complicatii rare ale vaccinarilor cu ARNm pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19), in special la barbati tineri adulti si adolescenti. Aici oferim mai multe detalii despre acest fenomen si posibilele mecanisme care stau la baza acestuia. De asemenea, discutam echilibrul dintre riscul de miocardita cu vaccinare versus riscul cardiac si alte riscuri de la infectia virala COVID-19. Epidemiologia si prezentarea clinica a miocarditei dupa vaccinarea COVID-19 Din punct de vedere istoric, miocardita postvaccinare a fost raportata ca un eveniment advers rar dupa vaccinari, in special vaccinarea impotriva variolei, gripa, hepatita B sau alte vaccinari.1 In populatia generala, miocardita este diagnosticata la aproximativ 10 pana la 20 de persoane la 100 000 pe an2, si apare mai frecvent si la varste mai fragede la barbati comparativ cu femeile.3 In era pre-COVID-19, dintre 620 195 de rapoarte depuse la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinului (VAERS) intre 1990 si 2018, 0,1% au fost atribuite miopericarditei.1 Dintre aceste rapoarte de miopericardita, 79% au fost la barbati.1 , VAERS este in primul rand un sistem de detectare a semnalelor de siguranta si generator de ipoteze si nu poate fi utilizat pentru a determina daca un vaccin a provocat un eveniment advers.4 Prin aceasta raportare pasiva, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) si US Food and Drug Administration efectueaza monitorizarea sigurantei vaccinului dupa licenta.4 Aceasta abordare nu este specifica si majoritatea evenimentelor VAERS nu sunt de obicei legate de vaccinari. In schimb, diferite metode si tehnici statistice sunt folosite pentru a analiza datele VAERS, pe care CDC si Food and Drug Administration le folosesc pentru a ghida evaluarile ulterioare de siguranta, cum ar fi Vaccine Safety Datalink, si pentru a informa deciziile cu privire la recomandarile de vaccin si actiunile de reglementare. Prin urmare, datele VAERS trebuie interpretate cu prudenta din cauza limitarilor inerente ale supravegherii pasive.4 VAERS este supus unei partiniri de raportare, inclusiv subraportarea si supraraportarea evenimentelor adverse sau raportarea stimulata care ar putea aparea ca raspuns la atentia intensa a mass-media si la cresterea publicului. constientizarea.4 Recent, un comitet consultativ CDC privind practicile de imunizare a identificat o asociere probabila intre cele 2 vaccinuri ARNm COVID-19 de la Pfizer-BioNTech si Moderna si cazurile de miocardita si pericardita. , miocardita confirmata sau pericardita acuta5 (Figura 1). Potrivit Comitetului Consultativ pentru Practici de Imunizare, dupa 300 de milioane de doze de vaccin ARNm COVID-19 administrate pana la 11 iunie 2021, au existat 1226 de rapoarte de cazuri probabile de miocardita/pericardita in VAERS, dintre care 67% au urmat a doua doza5. -noua procente au fost la barbati, majoritatea persoanelor cu varsta <30 de ani cu o varsta medie de 24 de ani. Timpul pana la debutul simptomelor a fost o medie de 3 zile, cea mai mare rata fiind in ziua a 2-a dupa vaccinare si in randul pacientilor intre 16 si 16 ani. 18 ani. In 484 de cazuri probabile de miocardita/pericardita in randul pacientilor cu varsta 29 de ani care au fost revizuite si caracterizate de CDC5, 86% au prezentat raportari de durere toracica la prezentare, 61% au raportat modificari ale undei ST sau T la ECG, 64 % au raportat valori crescute ale enzimelor cardiace, iar 17% raportari de imagistica cardiaca anormala.5 In 323 dintre rapoartele care au indeplinit definitia CDC a miocarditei/pericarditei confirmate, 96% au fost spitalizati, dar majoritatea au fost externati cu o rezolutie a simptomelor. 5 Rapoartele observate de miocardita/pericardita au fost mai mari decat cele asteptate pentru barbati comparativ cu femei si mai mari la varstele mai mici in comparatie cu varstele mai inaintate (Tabelele 1 si 2).5 Tabel 1. Numarul asteptat versus observat de cazuri de miocardita/pericardita in fereastra de risc de 7 zile dupa doza 2 de ARNm Covid-19 Vaccinarea* Grupe de varsta Femei Barbati Doze administrate Preconizat*, observat* Doze administrate asteptat*,2observat* 17 y 2 189 726 02 19 2 039 871 04 128 1824 y 5 237 262 16 23 4 337 287 18 219 2529 y 4 1516 5 7 5 3 7 5 7 7 59 3039 y 9 356 296 218 11 8 311 301 216 61 4049 y 9 927 773 219 18 8 577 766 216 34 5049 6 6 6 6 8 255 927 331 18 65+ y 21 708 975 442 10 18 041 547 335 11 Tabel 2. Rate brute de raportare a miocarditei/pericarditei Cazuri per milion de doze dupa vaccinarea ARNm COVID-19 Grupe de varsta Rate pentru femei pe milion de doze Rate pentru barbati per milion de doze Toate dozele Doza 1 Doza 2 Toate dozele Doza 1 Doza 2 1217 si 4,2 1,1 9.1 32,4 9,8 66,7 1824 y 3,6 1,5 5,5 30,7 8,7 56,3 2529 y 2,0 0,8 2,6 12,2 4,5 20,4 3039 y 1,8 1,4 1,8 6,9 2,0 10,0 4049 y 2,0 0,9 2,8 3,5 1,0 5,1 5064 y 1,6 1,0 1,8 1,9 1,0 2,3 65+ y 1,1 0,6 1,2 1,2 0,7 1,4 Figura 1. Centers for Disease Control and Prevention definitii de caz de lucru pentru miocardita acuta si pericardita acuta. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Analize suplimentare ale CDC Vaccine Safety Datalink cu date de la 9 organizatii integrate de asistenta medicala participante au evidentiat un risc crescut de evenimente de miocardita/pericardita in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani in intervalul de risc de 7 zile dupa vaccinarea cu vaccinuri ARNm COVID-19 in comparatie cu persoane nevaccinate sau persoane vaccinate cu vaccinuri non-ARNm COVID-19 in aceleasi zile calendaristice (raportul ratei de 10,8 [95% CI, 3,249,0], ajustat pentru loc, varsta, sex, rasa/etnie si data calendaristica). 5 Rata estimata a miocarditei/pericarditei confirmata in diagrama a fost de 12,6 cazuri per milion de doze cu a doua doza de vaccin ARNm in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 12 si 39 de ani.5 Ratele bazate pe Clasificarea Internationala a Bolilor, cazurile codificate a 10-a revizuire au fost, de asemenea, mai mari in barbati decat la femei5 (Tabelul 3). Toate cazurile confirmate prin diagrama cu urmarire au avut rezolvarea simptomelor; iar dintre cei care au avut ECG/ecocardiografie de urmarire si teste de laborator, cei mai multi au revenit la normal sau la valoarea initiala.5 Pe aceasta baza, Food and Drug Administration va adauga un avertisment pe eticheta produsului ambelor vaccinuri ARNm cu privire la riscul de miocardita. .7 Tabel 3. Rate de miocardita/pericardita pe baza clasificarii internationale a bolilor, codurile a 10-a revizuire Grupa de varsta 12-39 ani Cazuri de femei Rate de femei pe milion de doze (95% CI) Cazuri de barbati Rate de barbati per milion de doze (95% CI) Orice ARNm ambele doze 6 3,2 (1,26,9) 26 16,9 (11,024,8) Orice doza de ARNm 1 2 1,9 (0,27,0) 4 4,7 (1,312,0) Orice doza de ARNm 2 4 4,7 (1,312,022,312,04) ) Mai multe cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 au fost publicate in reviste evaluate de colegi,819, cu rapoarte predominant dupa a doua doza de vaccinuri cu ARNm COVID-19 (BNT162b2 mRNA-Pfizer-BioNTech si mRNA-1273-Moderna; Tabel 4; ). Pacientii din aceste rapoarte au prezentat invariabil dureri in piept, de obicei la 2 pana la 3 zile dupa o a doua doza de vaccinare ARNm, unele precedate de febra si mialgie la 1 zi dupa vaccinare. Acestia erau in principal barbati tineri care au necesitat spitalizare pentru miocardita si fara antecedente de COVID-19 sau comorbiditati. Toate au fost testate negative pentru COVID-19 actual prin testarea reactiei in lant a polimerazei. Majoritatea au avut niveluri crescute de anticorpi pentru sindromul respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2), ceea ce sugereaza o imunizare eficienta. Toti au avut troponina cardiaca crescuta, cel mai inalt nivel ajungand de obicei la 3 zile dupa vaccinare (Tabelul 4). ECG a fost anormal cu supradenivelari ST in majoritatea prezentarilor. O ecocardiograma a fost anormala in doar 40%, doar un mic procent avand o fractie de ejectie a ventriculului stang <50% la prezentare. RMN cardiac a fost anormal la toti pacientii testati, cu constatari sugestive pentru miocardita, cum ar fi intensificarea tardiva a gadoliniului si edemul miocardic. Nivelurile de peptide natriuretice de tip B sau de peptide natriuretice de tip N-terminal pro-B au fost doar usor crescute la aproximativ doua treimi dintre pacienti atunci cand au fost masurate. Nivelurile de proteina C-reactiva au fost crescute in majoritatea si au scazut impreuna cu troponina pe parcursul spitalizarii. Aproape toti pacientii au avut rezolutie a simptomelor si semnelor si imbunatatirea markerilor de diagnostic si imagistica cu sau fara tratament (Tabelul 4). Tabel 4. Rapoarte de caz si seria de cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 Seria de cazuri Marshall si colab.8 Rosner si colab.9 Larson si colab.11 Abu si colab.10 Kim si colab.19 Montgomery si colab.18 Raport de caz Ammirati si colab.12 Bautista Garcia si colab.13 McLean si colab. ) 14 D'Angelo si colab.15 Albert si colab.16 Muthukumar si colab.17 Rezumatul serii de cazuri si rapoarte de caz Cazuri, n 7 7 8 6 4 23 Caz, n 1 1 1 1 1 1 61 de pacienti Sursa cazului Pacienti spitalizati in diferite centre din SUA Internati Pacienti din 2 centre din SUA Pacienti spitalizati in Italia si SUA Pacienti spitalizati in Israel Pacienti spitalizati intr-un centru din SUA Serii de cazuri din sistemul militar de sanatate din SUA Sursa caz Pacient internat in Italia Pacient spitalizat in Spania Pacient spitalizat in SUA Pacient spitalizat in Italia Pacient spitalizat in SUA Pacient spitalizat in SUA Toti pacientii internati Sex masculin, % 100 100 100 100 75 100 Sex Barbat Barbat Barbat Barbat Barbat Barbati 98% barbati Varsta medie (interval), y 17 (1419) 24 (1930) 29 (21 56) 22 (1645) 30 (2370) 25 (2051) Varsta, y 56 39 16 30 24 52 Varsta medie 26 y Tip de vaccin Toate BNT 162b2 (Pfizer) 5 BNT162b2 (Pfizer), 1 mRNA-1273 ), 1 J&J 5 BNT 162b2 (Pfizer), 3 mRNA-1273 (Moderna) BNT 162b2 (Pfizer) 2 BNT 162b2 (Pfizer), 2 mRNA-1273 (Moderna) 7 BNT 162b2 (Pfizer), 16 mRNA (Moderna1273) ) Tip de vaccin BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) BNT162b2 (Pfizer) ARNm-1273 (Moderna) ARNm-1273 (Moderna) Toate vaccinurile ARNm, cu exceptia unui % Pacienti care se prezinta dupa a doua vaccinare 1080 8371 1080831 dupa al doilea vaccin Da Da Da Da Da Da 89% % Pacienti cu antecedente COVID-19 0 14 25 0 0 13 Antecedente de Covid-19? Da, cu 9 luni in urma Nu Nu Nu Nu Nu 11% % Pacienti reactie in lant a polimerazei COVID-19 pozitiv 0 (toate testate) 0 (6/7 testate) 0 (toate testate) 0 (toate cele 6 testate) 0 0 (19/23) testat) Este pacientul cu reactie in lant a polimerazei Covid-19 pozitiv? Nu Nu Nu Nu Nu Nu 0 % Pacienti cu anticorpi nucleocapsid COVID prezenti (% dintre testati) 0 (6 testati, toti negativi) 0 (4/7 pacienti testati, toti negativi) N/R 0 (6 testati, toti negativi) N /R N/R Pacientul are un anticorp nucleocapsid? Da Nu N/R Nu N/R Nu 5% % Pacienti cu anticorpi cu varf SARS-CoV-2 100 67 (4/6 pacienti testati, 2 prezentati dupa prima vaccinare) N/R 100 (toti cei 6 testati) N/R N/ R Pacientul are anticorpi de varf SARS-CoV-2? Da Da N/R Da N/R Da 91% Prezentare Prezentare Timpul dintre ultimul vaccin si debutul simptomelor, zile medii, (interval) 2 (24) 3 (27) 3 (14) 2,5 (1 16), (5 puncte 1-3 zile, 1 pacient la 16 zile dupa prima doza) 2,5 (1-5) 2 (1-4) Timp dintre ultima vaccinare si aparitia simptomelor, zilele 3 1 1 3 4 1 2,4 zile % Pacienti cu dureri toracice la prezentare 100 100 100 100 100 100 Pacientul a avut dureri toracice? Da Da Da Da Da Da 100% % Pacienti cu alte simptome (de exemplu, mialgie, oboseala, febra) 86 42 63 33 75 N/R Pacientul a avut alte simptome (de exemplu, mialgie, oboseala, febra) Nu Da Da Da Da Da 63% Evaluare diagnostica Evaluare diagnostica % Pacienti cu cresterea troponinei (din cele testate) 100 100 100 100 (6/6) 100 100 (23/23) Pacientul a avut cresterea troponinei? Da Da Da Da Da Da 100 Timp mediu pana la varful troponinei dupa vaccinare, zile 3 N/R 3 N/R N/R N/R Zile mediane pana la varful troponinei dupa vaccinare 4 2 3 3 4 4 3 % Pacienti cu BNP sau NT-proBNP crestere (dintre testate) 83 (5/6 testate) 50% (6 testate) N/R N/R 50 (2/4 testate) N/R Pacientul a avut o crestere a BNP sau NT-proBNP? N/R N/R Da N/R N/R Nu 61% % Pacienti cu cresterea CRP (dintre testati) 86 (6/7 testati) 71 88 100 100 (3/3 testati) N/R Pacientul a avut cresterea CRP? Da N/R Da Da Da Da 89% % pacienti cu eozinofilie (dintre testati) N/R N/R 0 0 N/R N/R Pacientul avea eozinofilie? Nu N/R Nu Usoara Nu Nu 0 % Pacienti cu ECG anormal (dintre testati) 100 anormale (86% cu supradenivelare ST, 1 cu disociere atrioventriculara si ritm jonctional) 71 (4 pacienti cu supradenivelari ST, 1 pacient cu ST/T nespecific modificari) 88 (6 pacienti cu supradenivelare ST, 1 pacient cu unde T cu varf, 1 pacient normal) 100 (toti 6 cu supradenivelare ST) 100 (toti cu supradenivelare ST, 2 cu depresiune PR) 83 (19/23 cu supradenivelari ale segmentului ST) , inversiuni ale undei T si modificari nespecifice ale ST) Pacientul a avut un ECG anormal? Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Da (denivelare ST) Fara modificari ischemice Da (bloc incomplet de ramura dreapta si deviatie a axei stangi) 87% % Pacienti cu RMN cardiac anormal (dintre testati) 100 ( toate cu edem miocardic, LGE, hiperemie) 100 (toate cu LGE, 1 cu anomalie de miscare a peretelui, 3 cu edem miocardic in T2) 100 (toate cu LGE, 6 cu edem) 100 (toate cu edem subepicardic usor si LGE) 100 ( toate cu LGE, intensitate T1 si T2 crescuta) 100 (8/8 cu intensificare tardiva de gadoliniu subepicardic sau edem miocardic focal) Pacientul a avut un RMN cardiac anormal? Da (LGE si edem miocardic in imagistica T2) Da (amplificare subpicardica) Da (semne de fibroza miocardica, hiperemie miocardica si un mic revarsat pericardic) Da (LGE subpicardica a miocardului) Da (LGE pe cale medie miocardica si epicardica cu edem) Da (LGE miocardica mijlocie si subepicardica liniara si nodulara si hipokineza usoara) 100% % Pacienti cu ecocardiograma anormala (dintre testati) Anormala in 29%, normala in 71% (5/7) Anormala in 57% (hipokineza usoara in 3, 1 scazuta) FEVS, 1 marire usoara a VS), normal in 43% anomalie de miscare a peretelui cu hipokineza regionala sau generalizata in toate (100%) 33 (2/6 cu segmente hipocinetice, dar FE pastrata), 67% normal (4/6) N/R FEVS <50% in 17% (4/23), nicio anomalie structurala in niciuna Pacientul a avut o ecocardiograma anormala? N/R Nicio anomalie observata Normal Anormala, anomalie de miscare a peretelui si revarsat pericardic usor, NL FEVS normala Fara anomalii de miscare a peretelui, FE pastrata 39% % Pacienti cu FEVS <50% (dintre testati) 14 (1/7 cu FEVS 47%) 14 (1 pacient cu FEVS 35%40%) 25 (1 pacient cu FEVS 35%, altul 47%) 0 25 (1 pacient cu FEVS 40%) 17% (4/23) Pacientul avea FEVS <50% ? Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) Nu (NL FEVS) 15% Rezultat Rezultat % Pacienti cu simptome rezolvate 100 100 100 100 100 70% (16/23) pacientii) S-au rezolvat simptomele pacientului? Da Da Da Da Da Da 89% Durata medie a spitalizarii, zile (interval) 4 (26) 3 (24) N/R (toate raportate ca stabile) 6 (48) 3 (24) ) N/R Durata spitalizarii, zile 7 6 7 7 N/R 4 Medie 4,6 zile % Pacienti tratati cu medicamente pentru miocardita 86% cu AINS, 57% cu steroizi, 57% cu imunoglobuline intravenoase, 43% cu famotidina, 14% cu colchicina 43% cu AINS, 43% cu colchicina, 43% cu famotidina, 14% cu steroizi 38% cu AINS, 25% cu colchicina, 13% cu steroizi 100% cu AINS si colchicina 50% cu AINS, 75% cu colchicina, 25% cu steroizi N/R Tratamentul miocarditei Niciuna Medicamente antiinflamatoare Tratate cu imunoglobulina intravenoasa, AINS Bisoprolol acid acetilsalicilic, steroizi beta-blocant Lisinopril, carvedilol Strategii de tratament variate Ministerul israelian al Sanatatii a raportat, de asemenea, 148 de cazuri de miocardita la 10,4 milioane de indivizi vaccinati, care au aparut in decurs de 30 de zile de la vaccinarea ARNm, o majoritate dupa o a doua doza, mai ales la barbati cu varsta cuprinsa intre 16 si 30 de ani.20 Cele mai multe cazuri au necesitat spitalizare de pana la 4 zile, dar au fost considerate usoare. Raportul a sugerat o legatura probabila intre vaccinul cu ARNm din a doua doza si miocardita in randul barbatilor cu varsta cuprinsa intre 16 si 30 de ani20, cu o legatura mai puternica pentru varsta de 16 pana la 19 ani si o asociere in scadere cu varsta inaintata.16,20 Prevalenta miocarditei a fost 1/20 000 pentru grupul de 16 pana la 30 de ani, comparativ cu 1/100 000 din populatia generala care primeste acelasi vaccin. In mod similar, Departamentul Apararii al SUA a raportat ca 23 de militari de sex masculin au fost diagnosticati cu miocardita dupa 2,8 milioane de doze de vaccinari COVID-19 administrate in sistemul militar de sanatate, mai ales dupa a doua doza de vaccinare cu ARNm COVID-19, reflectand un numar mai mare decat s-a asteptat de miocardita. cazuri.18 COVID-19 miocardita asociata Odata cu aparitia COVID-19 in provincia Hubei, China, a existat o asteptare ca SARS-CoV-2 sa provoace boli predominant respiratorii, similare cu cele observate cu sindromul respirator acut sever (SARS) in 2002 pana in 2003.21 Cu toate acestea, odata cu aparitia COVID-19 in provincia Hubei, China urmatoarea faza a epidemiei de COVID-19 in Europa de Sud si mai tarziu in New York, a devenit evident ca au existat implicatii cardiovasculare si complicatii tromboembolice.22 Prin urmare, COVID-19 a aparut ca un virus patogen care afecteaza sistemul vascular si duc la leziuni miocardice, necesitand abordari terapeutice mult diferite in comparatie cu SARS.22,23 Din punct de vedere istoric, inainte de COVID-19, coronavirusurile nu au fost asociate in mod obisnuit cu leziuni miocardice semnificative. SARS a infectat > 8000 de persoane fara o incidenta semnificativa a miocarditei. Intr-o serie de autopsie, SARS-CoV-1 a fost o reactie in lant a polimerazei amplificabila in 7 din 20 (35%) inimi, dar nu a fost asociat cu miocardita limfocitara, semnul distinctiv al miocarditei virale clasice.24 In mod similar, sindromul respirator din Orientul Mijlociu infectat cu coronavirus > 2000 de persoane, cu doar 1 raport de caz de miocardita cu coronavirus diagnosticata prin RMN din Orientul Mijlociu.25 Pe de alta parte, datele epidemiologice sugereaza ca 12% pana la 20% dintre pacientii spitalizati cu COVID-19 au dovezi de leziune cardiaca, asa cum este indicat de niveluri crescute ale troponinei cardiace.23,26 In plus, la sportivii tineri care se recupereaza dupa infectia cu COVID-19,27 anomalii cardiace RMN compatibile cu miocardita au fost raportate la o prevalenta mai mare decat era de asteptat, la 1% pana la 3% dintre sportivi.28 32 De asemenea, a fost recunoscut ca COVID-19 poate duce la un sindrom inflamator multisistem la copii si adultii mai tineri. Aceasta afectiune rara, dar grava, este definita de un raspuns hiperinflamator excesiv care poate afecta mai multe organe, inclusiv plamanii, rinichii, creierul, pielea, ochii, sistemul gastrointestinal si sistemul cardiovascular, ducand la disfunctie ventriculara, anevrisme coronariene si soc.33 ,34 Desi unii cercetatori au propus invazia directa a virusului ca mecanism cel mai probabil, altii se concentreaza mai mult pe raspunsurile celulelor inflamatorii ale gazdei. Datele emergente indica faptul ca un raspuns imun dezadaptativ al gazdei alimentat de activarea excesiva a cailor imune innascute impreuna cu cresterea citokinelor proinflamatorii, tromboinflamatia dereglata, microangiopatia trombotica si disfunctia endoteliala poate juca un rol in patogeneza leziunilor cardiace legate de COVID-19.35 mecanismele includ ischemia la cerere si leziunea miocardica indusa de stres si hipoxie.23 Comorbiditatile initiale, inclusiv sindromul metabolic, hipertensiunea si bolile cardiovasculare, probabil joaca, de asemenea, un rol. Desi SARS-CoV-2 poate patrunde in cardiomiocit printr-o intrare mediata de enzima de conversie a angiotensinei 2 si copii SARS-CoV-2 au fost detectate in tesutul cardiac,3739 studiile de histopatologie cardiaca au raportat absenta miocarditei limfocitare difuze observata in mod traditional. in miocardita virala sau necroza miocitelor confluente, asteptata in miocardita fulminanta.38,4043. Inimile pacientilor care au murit din cauza COVID-19 au evidentiat un numar mai mare si o distributie difuza a celulelor CD68+ in comparatie cu inimi de control sau alte miocardite, indicand faptul ca celulele de Linia monocite/macrofage, mai degraba decat limfocitele, poate fi dominanta in acest context.35 Alte studii au aratat ca celulele interstitiale, pericitele si macrofagele din miocard contin ARN SARS-COV-2 prin hibridizare in situ si ca pericitele infectate cu SARS-CoV- 2 poate juca un rol in disfunctia celulelor endoteliale capilare sau microvasculare si in necroza celulara individuala.39,42,44 Este important de mentionat ca macrofagele pot determina atat raspunsurile locale, cat si cele sistemice la infectia virala, sunt, de asemenea, capabile sa fixeze complementul si, prin urmare, ar putea provoca moartea directa a miocitelor din apropiere prin activarea complexelor de atac apoptotic.35 Aceste constatari sugereaza ca COVID-19 poate incita o forma de miocardita care este diferita de miocardita limfocitara tipica asociata cu alte prezentari de miocardita virala si poate fi asociata in schimb cu celule difuz infiltrative din linia monocitelor/macrofagelor.35,41,44. Mecanisme potentiale ale miocarditei vaccinului COVID-19 Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 contin ARNm modificat cu nucleozide, care codifica glicoproteina virala cu varf a SARS-CoV-2, dar nu virusul viu sau ADN-ul. Ele sunt incapsulate in nanoparticule lipidice care actioneaza ca vehicule de livrare pentru a transporta ARNm in celule si pot include ingrediente inactive, cum ar fi tampon si saruri. Odata ajuns in celulele gazda, ARNm al vaccinului determina celulele sa construiasca proteina spike care apoi stimuleaza un raspuns imunitar adaptiv pentru a identifica si distruge un virus care exprima proteina spike. Anticorpii IgG de proteina spike indusi de vaccin impiedica atasarea SARS-COV-2 la celula gazda prin legarea proteinei spike de receptorul 2 al enzimei de conversie a angiotensinei si, prin urmare, neutralizeaza virusul. Moleculele de ARN selectate pot fi imunogene si pot stimula sistemul imunitar innascut al mamiferelor, distrugand ARNm inainte de a ajunge la celulele tinta, prevenind proteina de varf si neutralizand productia de anticorpi. Modificarile nucleozidice ale ARNm au fost inovatoare, s-au dovedit ca reduc imunogenitatea innascuta si au ca rezultat o mai putina activare a citokinelor, deschizand calea pentru dezvoltarea vaccinului ARNm.45 Vaccinurile ARNm COVID-19 s-au dovedit a fi foarte eficiente si sigure in studiile pe scara larga. .46,47 Reactiile sistemice la vaccin, care sunt de obicei usoare si tranzitorii, au fost raportate mai frecvent in randul populatiei mai tinere si mai des dupa a doua doza. Efectele adverse cardiovasculare in aceste studii au fost izolate, cu incidente <0,05% si nu au inclus miocardita.46,47. Desi s-a demonstrat ca modificarile nucleozidice ale ARNm reduc imunogenitatea lor innascuta,45 la anumiti indivizi cu predispozitie genetica,48 raspunsul imun la ARNm poate sa nu fie respins si poate conduce la activarea unui raspuns imun innascut si dobandit aberant. Celulele dendritice sau celulele care exprima receptorii de tip Toll expuse la ARN pot avea inca capacitatea de a exprima citokine si markeri de activare la anumiti indivizi, desi acest lucru poate fi semnificativ mai mic atunci cand sunt expuse la ARNm cu modificari nucleozidice decat atunci cand sunt tratate cu ARN nemodificat.45 Prin urmare, sistemul imunitar poate detecta ARNm din vaccin ca antigen, rezultand in activarea cascadelor proinflamatorii si a cailor imunologice care pot juca un rol in dezvoltarea miocarditei ca parte a unei reactii sistemice la anumiti indivizi.45,48 Va fi important. sa monitorizeze posibilitatea unor astfel de complicatii deoarece se ia in considerare utilizarea revolutionara a ARNm pentru alte vaccinari si terapii. In rapoartele publicate de miocardita dupa vaccinarea COVID-19, biopsia cardiaca a fost raportata in doar 2 cazuri si nu a demonstrat infiltrat miocardic11 sau vreo dovada de miocardita.9 Acest lucru ar putea fi atribuit unei erori de prelevare in aceste cateva cazuri sau unui mecanism diferit care provoaca leziunea miocardica detectata prin biomarkeri cardiaci si RMN nu se manifesta ca miocardita limfocitara sau eozinofila traditionala sau mionecroza pe histopatologia cardiaca. Reactia in lant a polimerazei SARS-COV-2 si serologia virala pentru alte cauze, inclusiv hepatita, virus Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus, micoplasma, HIV, gripa A/B, virus respirator sincitial, rinovirus, enterovirus (Coxsackie A, Coxsackie B), adenovirusul si alte cauze au fost negative pentru infectia acuta sau activa, atunci cand au fost testate, argumentand impotriva miocarditei cauzate de COVID-19 sau de alte infectii. predilectie pentru indivizii cu tulburari autoimune preexistente.10 De asemenea, nu au existat dovezi de leucocitoza, eozinofilie, anemie, trombocitopenie sau cresterea transaminazelor.19,12d-Dimerul a fost usor crescut la 2 pacienti fara dovezi de embol pulmonar sau evenimente tromboembolice venoase,12, 14 si rata de sedimentare a eritrocitelor a fost usor crescuta in unele cazuri.14 Intr-un raport de caz, un panel a testat variantele din 121 de gene potential legate de card. iomiopatia a fost negativa17, argumentand impotriva unei predispozitii existente la cardiomiopatie atribuita unor variante genetice cunoscute in acel caz. Potrivit unui raport de caz, nivelurile de anticorpi de neutralizare a IgM si IgG cu varf SARS-CoV-2 nu au fost semnificativ diferite la pacientul cu miocardita decat la persoanele fara miocardita post-vaccinarea ARNm COVID-19,17 argumentand impotriva unui raspuns hiperimun.17 In acelasi timp raportul, pacientul cu miocardita a avut niveluri crescute de antagonist al receptorilor IL-1 (interleukina 1), IL-5, IL-16, dar nu si citokine proinflamatorii cum ar fi IL-6, factor de necroza tumorala, IL-1B, IL-2, sau nivelurile de interferon-. Cu toate acestea, pacientul a avut niveluri scazute de factor inhibitor de leucemie, profiluri bidirectionale diferite pentru IL-10, factor inhibitor al migratiei macrofagelor si factor de crestere a endoteliului vascular in raport cu un individ nevaccinat sau un individ vaccinat fara miocardita.17 Acest pacient a avut, de asemenea, niveluri mai ridicate de anticorpi impotriva unor autoantigene, cum ar fi acvaporina 4, antigenul celulelor endoteliale si proteina proteolipida 1.17 Din punct de vedere istoric, autoanticorpii circulanti cu reactie cardiaca au fost raportati cu o frecventa mai mare la pacientii cu miocardita si au fost implicati in patogeneza.49 Acesti autoanticorpi sunt de obicei directionati. impotriva antigenelor multiple, dintre care unele pot avea efecte functionale asupra miocitelor cardiace.49 Astfel, generarea de autoanticorpi ar putea fi unul dintre mecanismele prin care miocardita se poate dezvolta la indivizii susceptibili dupa vaccinare. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul ca la pacientul studiat, nivelurile de autoanticorpi au atins varful in ziua 2 impreuna cu simptomele, dar nu s-au retras conform asteptarilor, deoarece starea clinica s-a imbunatatit, desi urmarirea a fost destul de scurta. Autoanticorpii se gasesc mai frecvent la rudele de gradul I ale pacientilor cu cardiomiopatie decat la populatia sanatoasa, ridicand posibilitatea ca miocardita sa se dezvolte la un subgrup de pacienti cu fond genetic corespunzator. De asemenea, autoanticorpii pot sa nu fie patogeni si ar putea fi observati si ca rezultat al inflamatiei miocardice. In plus, acest caz pacient a avut o crestere de 2 ori a frecventei celulelor natural killer (NK), care sunt populatia clasica de celule limfoide innascute, exprimand un repertoriu eterogen de receptori codificati in linia germinativa care le permite sa distruga celulele care sunt infectate cu virusi, celule canceroase sau celule care sunt respinse. Cresterea celulelor NK poate sa fi contribuit fie la patologia, fie la procesul de rezolvare a bolii. Nu este clar daca diferentele observate la acest pacient in ceea ce priveste cresterile relative ale celulelor NK, autoanticorpilor si un profil de citokine dereglat reflecta un raspuns imun patologic cauzal sau raspunsuri adaptative reactive la inflamatia miocardica si asteapta validarea prin studii ulterioare. Un alt mecanism potential important pentru miocardita este mimica moleculara intre proteina spike a SARS-CoV-2 si auto-antigenele.50 S-a demonstrat experimental ca anticorpii impotriva glicoproteinelor spike SARS-CoV-2 reactioneaza incrucisat cu secvente de proteine peptidice umane similare structural, inclusiv -miozina.50 Cu toate acestea, evenimentele adverse severe sau reactiile autoimune au fost foarte rare.46,47 Desi vaccinarea COVID-19 nu pare sa provoace evenimente adverse mediate imun de novo, este posibil ca aceasta sa declanseze cai dereglate preexistente. la anumiti indivizi cu predispozitie, rezultand o expansiune policlonala a celulelor B, formarea complexului imun si inflamatie.48 Studiile anterioare pe animale ale vaccinurilor pentru SARS-CoV-1 si coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu au ridicat ingrijorari cu privire la imbolnavirea bolii cu reexpunerea la virusul de tip salbatic dupa vaccinare.51,52 Acestea au fost declansate de diferite mecanisme, inclusiv infiltrate celulare neutrofile si eozinofile, posibil legat de raspunsurile Th17 sau de anticorpi neneutralizanti care au ca rezultat cresterea citotoxicitatii celulare induse de anticorpi, cai dependente de complement si activarea aberanta a sistemului imunitar innascut si dobandit. cu virusul respirator sincitial si vaccinurile impotriva rujeolei.57 A fost caracterizata prin anticorpi neneutralizanti generati de infectia sau vaccinarea anterioare, care nu au oprit agentul patogen la reexpunere si actioneaza ca o poarta de acces, permitand virusului sa patrunda, sa se repete si sa conduca la o diseminare mai larga a boala si raspunsuri imune suprareactive care cauzeaza boli mai severe. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio dovada de imbunatatire a imunitatii celulare sau de imbunatatire a imunitatii dependenta de anticorpi in studiile pe primate non-umane dupa provocarea virusului SARS-CoV-2, fie dupa vaccinare, fie dupa infectie anterioara.58 Aceste constatari au condus un National Institutes of Health ACTIV. (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines) pentru a concluziona ca riscul de imbunatatire a sistemului imunitar dupa imunizarile COVID-19 a fost scazut, dar a necesitat farmacovigilenta si monitorizare continua.58 Pana in prezent, nici boala COVID-19, nici noul COVID-19 vaccinurile au aratat dovezi ca provoaca o crestere dependenta de anticorpi a imunitatii sau alte forme de imbunatatire a sistemului imunitar prin reexpunere. Nu s-a raportat ca persoanele infectate cu SARS-CoV-2 dezvolta o imbunatatire a imunitatii dependenta de anticorpi la expunere repetata, iar cazurile de coronavirus COVID-19 sunt rare si usoare. In plus, nu exista dovezi de infectie acuta cu COVID-19 in timpul prezentarii cu cazuri de miocardita dupa vaccinarea COVID-19, argumentand impotriva unei infectii revolutionare ca cauza (Tabelul 4). Rapoartele pana in prezent nu sugereaza, de asemenea, o reactie de hipersensibilitate intarziata, cum ar fi reactia asemanatoare bolii serului sau miocardita eozinofila, ca cauza a miocarditei dupa vaccinarea ARNm COVID-19.15 Desi rare, reactiile de hipersensibilitate cutanata localizata intarziata au fost descrise cu ARNm COVID-15. 19 vaccinare cu o latenta mediana de 7 zile,59 spre deosebire de miocardita care a aparut mai devreme in decurs de 3 pana la 4 zile dupa vaccinare. Niciunul dintre rapoartele de caz publicate pana in prezent nu a avut dovezi de eozinofilie in sangele periferic sau depuneri de complex imun sau infiltrate eozinofile in probele de biopsie endomiocardica care sa argumenteze impotriva hipersensibilitatii, miocarditei alergice sau eozinofile. pentru a avea ca rezultat un raspuns imun sau inflamator si nici nu au fost asociate cu miocardita. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie trombotica imuna indusa de vaccin dupa vaccinarea cu vectorul adenoviral recombinant care codifica antigenul proteinei spike al SARS-COV-2.60. trombocitopenie sau anticorpi antiplachetari.61,62 Niciunul dintre cazurile de miocardita raportate dupa vaccinarea ARNm nu a prezentat dovezi de evenimente trombotice, trombocitopenie sau coagulare intravasculara diseminata (Tabelul 4). De asemenea, acesti pacienti nu au avut febra persistenta peste primele zile, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, citopenii (anemie, leucopenie si trombocitopenie), hipofibrinogenemie, transaminita, crestere extrema a feritinei sau insuficienta multiorganica pentru a sugera o furtuna de citokine, hemohistiofagocytic sau macrofagocytic. sindrom de activare care rezulta din supraactivarea limfocitelor T si a macrofagelor.63,64. Predominanta masculina in cazurile de miocardita/pericardita a fost descrisa anterior in studii clinice si experimentale, iar motivele sunt necunoscute. O posibila explicatie importanta se refera la diferentele de hormoni sexuali.3,65,66 Se crede ca testosteronul joaca un rol, printr-un mecanism combinat de inhibare a celulelor antiinflamatorii3,6567 si angajamentul fata de un raspuns imun de tip Th1.68 Estrogen are efecte inhibitoare asupra celulelor T proinflamatorii, rezultand o scadere a raspunsurilor imune mediate de celule; iar incidenta pericarditei este mai mare la femei in perioada postmenopauza.69 Un alt factor contributiv ar putea fi subdiagnosticarea la femei. Prin analiza noastra a bazei de date VAERS, la 6 iunie 2021, au fost raportate 6235 de cazuri de durere toracica, dintre care 69% la femei, fata de 30% la barbati.70 In ciuda unei prevalente mai mari a durerii toracice la femei, diagnosticul evaluarea, inclusiv ECG, biomarkeri de laborator, ecocardiografie si RMN, a fost efectuata si raportata mai des la barbati decat la femei, care prezentau dureri in piept dupa vaccinarea COVID (Bozkurt, date nepublicate, 2021). Evaluarea riscului In ciuda acestor cazuri rare de miocardita, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex5 (Figurile 2 si 3). Avand in vedere riscul potential cunoscut de complicatii ale infectiei cu COVID-19, inclusiv spitalizari si deces chiar si la adultii mai tineri (mortalitatea ramane de 0,11 la 100 000 pentru persoanele cu varsta cuprinsa intre 12 si 29 de ani), decizia risc-beneficiu ramane in mare parte favorabila vaccinarii. . Prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata in prezent tuturor persoanelor cu varsta 12 ani5 (Figura 3). Vaccinarea impotriva COVID-19 nu previne numai spitalizarile si decesele legate de COVID-19, ci si complicatiile legate de COVID-19, cum ar fi miocardita, sindromul inflamator multisistem33 si sechelele post-acute ale infectiei cu SARS-CoV-2 sau COVID-19 de lunga durata.74 Figura 2. Beneficiile estimate ale reducerii spitalizarilor legate de COVID-19 si decesului si riscurile de miocardita dupa a doua doza de vaccinare ARNm COVID-19, pe grupe de varsta. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: prezentare beneficiu-risc). Predictiile pentru ratele de spitalizare si miocardita au fost calculate pentru fiecare milion de doze de vaccin ARNm pe baza ratelor de spitalizare din Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Reteaua de supraveghere a spitalizarii asociate (COVID-NET) din 22 mai. . Pentru a indeplini criteriul ECG sau de monitorizare a ritmului, trebuie inclus cel putin 1 dintre urmatoarele: anomalii ale segmentului ST sau ale undei T, aritmii atriale, supraventriculare sau ventriculare paroxistice sau sustinute, intarzieri de conducere nodale atrioventriculare sau defecte de conducere intraventriculara. COVID-19 indica boala coronavirus 2019; UTI, unitate de terapie intensiva; MIS-C, sindrom inflamator multisistem la copii; si SARS-CoV-2, sindromul respirator acut sever coronavirus-2. Folosind criteriile Lake Louise originale sau revizuite.72 Folosind criteriile Dallas.73 Cazurile de autopsie pot fi clasificate ca pericardita pe baza indeplinirii criteriilor histopatologice ale pericardului. Figura 3. Riscul potential de miocardita cu vaccinarea ARNm COVID-19 in cele 120 de zile dupa vaccinare si prevenirea prognozata a cazurilor de COVID-19, spitalizari legate de COVID-19, internari la terapie intensiva si decese in functie de grupele de varsta si sex. Adaptat de la Centers for Disease Control and Prevention5 cu permisiune. Copyright 2021, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Vaccinuri ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri: prezentare beneficiu-risc). Predictiile pentru ratele de spitalizare si miocardita au fost calculate pentru fiecare milion de doze de vaccin ARNm pe baza ratelor de spitalizare din Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Reteaua de supraveghere a spitalizarii asociate (COVID-NET) din 22 mai 2021. Beneficiul/riscul a fost calculat. peste 120 de zile. Strategii de management Desi rar, clinicienii trebuie sa fie constienti de riscul de miocardita si pericardita, care ar trebui luat in considerare la persoanele care prezinta durere toracica in decurs de o saptamana dupa vaccinare, in special la populatia mai tanara. Pentru evaluarea initiala, trebuie sa se obtina ECG si nivelul troponinei cardiace, iar markerii inflamatori precum proteina C reactiva si viteza de sedimentare a eritrocitelor pot fi de ajutor.5 Pentru cazurile suspectate, trebuie luate in considerare consultarea cardiologiei si evaluarea cu ecocardiografie si RMN cardiac. O evaluare pentru infectia acuta cu COVID-19 (prin reactia in lant a polimerazei a probei de tract respirator) si a bolii anterioare (prin nucleocapsid SARS-CoV-2 si anticorpii proteinei spike) ar fi utila. Evaluarea si managementul pot varia in functie de varsta pacientului, prezentarea clinica, alte cauze potentiale si comorbiditati, stabilitatea hemodinamica si a ritmului si cursul clinic. Pacientii cu dureri toracice, semne de leziuni miocardice, modificari ECG, anomalii imagistice cardiace, aritmie, instabilitate hemodinamica dupa vaccinarea COVID-19 vor necesita probabil spitalizare si urmarire atenta. In rapoartele de caz publicate, pe langa ingrijirea de sustinere, au fost utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, steroizi si colchicina pentru gestionarea unora dintre pacientii cu miocardita dupa vaccinarea COVID-19. Cativa pacienti au fost tratati cu imunoglobulina intravenoasa si aspirina, iar unii au fost initiati cu terapie cu beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei din cauza disfunctiei sistolice ventriculare stangi. Desi nu exista studii prospective sau randomizate, este rezonabil sa se ia in considerare aceste terapii, in special la pacientii cu simptome si constatari semnificative. In randul pacientilor cu rezolutie rapida a simptomelor, cu functie cardiaca pastrata si biomarkeri normali sau cu rezolvare a anomaliilor biomarkerului cardiac, terapia poate fi amanata. La pacientii cu simptome usoare persistente, fara instabilitate hemodinamica, pot fi luate in considerare aritmia, disfunctia ventriculara stanga semnificativa sau insuficienta cardiaca, colchicina, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si steroizii. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga, insuficienta cardiaca, aritmie nou-aparitie sau instabilitate hemodinamica, pot fi luate in considerare steroizi intravenos si imunoglobulina intravenoasa impreuna cu alte masuri de sustinere cardiaca sau circulatorie. La pacientii cu disfunctie sistolica a ventriculului stang, trebuie initiata terapia dirijata prin ghid, inclusiv beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Managementul ar trebui sa includa un cardiolog pentru evaluare initiala, evaluare, tratament si urmarire si un specialist in boli infectioase pentru indrumari cu privire la strategiile ulterioare de imunizare. Desi evolutia clinica pare usoara, cu probabila rezolvare a simptomelor si semnelor, este rezonabil sa se restrictioneze sau sa se amane activitatea fizica intensa si sporturile de competitie pana dupa rezolvarea completa a simptomelor, semnelor, hemodinamicelor, ritmului, diagnosticului si anomaliilor biomarkerilor. Daca o persoana dezvolta miocardita sau pericardita dupa prima doza de vaccin ARNm, CDC recomanda ca a doua doza sa fie amanata si ca a doua doza sa fie reconsiderata la rezolvarea simptomelor, semnelor si constatarilor, in anumite circumstante. dovezi ca un vaccin cu ARNm cu doza unica nu ofera o protectie adecvata populatiei generale impotriva noilor variante SARS-COV-2 si sunt necesare studii suplimentare pentru a determina eficacitatea unei singure doze de vaccinare ARNm fata de doua doze la diferite grupe de varsta75. CDC recomanda ca toate cazurile de miocardita si pericardita post-vaccinarea COVID-19 sa fie raportate la VAERS.5 Directii viitoare si prioritati de cercetare Sunt necesare studii pentru a elucida incidenta, factorii de risc, inclusiv predispozitia genetica, prognosticul, mecanismele potentiale, motivele diferentelor de sex, cursul clinic, strategiile de tratament si impactul pe termen lung al miocarditei dupa vaccinarea COVID-19.5 Studiile viitoare de cercetare ar trebui sa fie concepute si sustinute in mod specific: (1) pentru a caracteriza rolul populatiilor specifice de celule imune, asemanarile si diferentele lor in dezvoltarea COVID-19, vaccinarile imunitatii post-COVID-19, leziunile miocardice si sindromul inflamator multisistem in copii legate de COVID-19 si miocardita asociata vaccinurilor COVID-19; (2) sa caracterizeze histopatologia, imunohistochimia, modificarile ultrastructurale si functionale ale miocardului in contextul leziunilor miocardice legate de COVID-19 si miocarditei legate de vaccinurile COVID-19 si corelarea acestora cu imagistica cardiaca si descoperirile biomarkerilor cardiaci; (3) sa descopere prospectiv dezvoltarea miocarditei si a leziunilor miocardice dupa vaccinarile COVID-19 la diferite populatii, cu accent special pe diferentele legate de sex si varsta; (4) sa exploreze factorii predispozanti pentru dezvoltarea leziunilor miocardice cu COVID-19 sau miocardite cu vaccinuri COVID-19 (de exemplu, factori genetici, comorbiditati, imunitate sau profil de autoimunitate); (5) sa exploreze mecanismele de dezvoltare a miocarditei legate de vaccinarea ARNm COVID-19, inclusiv, dar fara a se limita la mimetism molecular, formarea de autoanticorpi, reactivitatea imuna a ARNm, declansarea proceselor imune dereglate preexistente; este, de asemenea, important sa se determine daca acesti factori sunt specifici pentru livrarea de varf prin tehnologia ARNm sau, eventual, un eveniment rar din vaccinarile ARNm; (6) sa caracterizeze prospectiv evolutia clinica si rezultatele pe termen scurt si lung ale leziunilor miocardice legate de COVID-19 si ale miocarditei legate de vaccinurile COVID-19; (7) sa exploreze strategiile adecvate de tratament si management pentru leziuni miocardice legate de COVID-19 si miocardite legate de vaccinurile COVID-19; (8) pentru a caracteriza biomarkerii cardiaci, functia si structura cardiaca la pacientii cu simptome prelungite dupa COVID-19 sau miocardita asociata vaccinului COVID-19, daca este cazul; (9) pentru a determina un raport risc-beneficiu pentru diferite grupuri de varsta si sex cu doze diferite de vaccinare COVID-19; si (10) sa ofere indrumari privind revenirea la joaca si revenirea la activitate pentru pacientii cu dovezi de leziuni miocardice legate de COVID-19 si miocardita legate de vaccinurile COVID-19. Ar fi un registru colaborativ al miocarditei legate de vaccinarea COVID-19 cu date colectate privind demografia pacientului, prezentarea clinica, biomarkeri, inclusiv troponina cardiaca, rezultate diagnostice de ECG, ecocardiografie si RMN cardiac, biomarkeri, cu un bioregistru asociat cu mostre de sange si tesut cardiac. destul de valoros si ajuta la raspunsul la unele dintre aceste intrebari. Concluzii Pe scurt, >177 de milioane de oameni au primit cel putin o doza de vaccin COVID-19 (>300 de milioane de doze) in Statele Unite, iar CDC si alte organizatii internationale continua sa monitorizeze siguranta vaccinurilor COVID-19 pentru orice problema de sanatate, inclusiv cazuri rare de miocardita dupa vaccinare.75 In ciuda cazurilor rare de miocardita autolimitata, evaluarea beneficiu-risc pentru vaccinarea COVID-19 arata un echilibru favorabil pentru toate grupele de varsta si sex; prin urmare, vaccinarea impotriva COVID-19 este recomandata in prezent tuturor persoanelor cu varsta de peste 12 ani. Abrevieri si acronime nestandarde COVID-19 coronavirus boala 2019 CDC Centers for Disease Control and Prevention IL interleukina SARS sindrom respirator acut sever SARS-CoV-2 sindrom respirator acut sever coronavirus 2 VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System Surse de finantare Niciuna. Dezvaluiri Dr. Bozkurt: Consultatie pentru Bayer si scPharmaceuticals, Comitetul pentru evenimente clinice pentru Ghidul-HF Trial Abbott Pharmaceuticals si Consiliul de monitorizare a sigurantei datelor pentru Trial Anthem de Liva Nova Pharmaceuticals. Dr Hotez: Inventor al unei tehnologii de vaccin COVID-19 detinuta de Baylor College of Medicine, care a fost licentiata neexclusiv companiilor de vaccinuri din India (Biological E) si din alte parti. Dr Kamat raporteaza ca nu exista conflicte. Note de subsol Doua rapoarte din numarul actual al JAMA Cardiology descriu cazuri de miocardita acuta care au aparut in randul persoanelor care au primit vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm mesager BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) sau mRNA-1273 (Moderna) autorizate pentru utilizare. in SUA.1,2 In timpul evaluarilor clinice ale acestor pacienti, nu au fost depistate etiologii alternative pentru miocardita. Primul raport descrie 4 cazuri de miocardita cu debutul simptomelor la 1 pana la 5 zile dupa primirea unei a doua doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm (2 care au primit vaccinul BNT162b2-ARNm si 2 au primit vaccinul ARNm-1273) care au fost evaluate in un singur centru medical de ingrijire tertiara (Duke University Medical Center) care a incercat sa-si defineasca populatia de captare.1 Trei cazuri au aparut la barbati cu varsta cuprinsa intre 23 si 36 de ani si al patrulea la o femeie de 70 de ani; detalii despre istoricul medical al celei de-a patra paciente nu au fost furnizate, dar ea a primit angiografie coronariana in timpul evaluarii si nu a fost depistata nicio ateroscleroza. Toate s-au prezentat cu durere toracica acuta severa, au avut rezultate anormale ale electrocardiogramei si au avut dovezi de leziuni miocardice demonstrate de niveluri crescute de troponine. Imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca a fost efectuata la acesti 4 pacienti in zilele 3 pana la 5 dupa primirea vaccinului, iar constatarile au fost in concordanta cu miocardita acuta, asa cum este definita de ghidurile recente de consens de experti.3 Al doilea raport de caz, mai amplu, provine de la Sistemul de Sanatate Militar al SUA si descrie 23 de persoane cu miocardita acuta care s-au prezentat in decurs de 4 zile dupa vaccinarea COVID-19 pe baza de ARNm.2 Toti pacientii erau barbati, 22 din 23 erau in serviciu activ si varsta mediana (interval) a fost de 25 (20-51) ani; 20 de cazuri au aparut dupa primirea unei a doua doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm. Prezentarile clinice si constatarile de laborator au fost similare cu cele descrise in seria mai mica de cazuri1; 8 din 23 de pacienti din aceasta serie au primit imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca si toti cei 8 au demonstrat constatari din nou in concordanta cu miocardita acuta.2 Un raport de caz separat publicat de Marshall et al4 ofera un context suplimentar intr-o populatie mai tanara. Ei raporteaza 7 adolescenti barbati din SUA cu varsta cuprinsa intre 14 si 19 ani care s-au prezentat cu miocardita sau miopericardita in decurs de 4 zile de la primirea unei a doua doze de vaccin BNT162b2-mRNA COVID-19. , si constatari privind imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca in concordanta cu miocardita acuta. Desi amploarea cautarii de etiologii alternative pentru miocardita acuta a variat pentru fiecare pacient in aceste 3 rapoarte1,2,4, nu a fost gasita nicio dovada a cauzelor comune ale leziunii miocardice acute la persoanele sanatoase si rezultatele testelor pentru infectia cu enterovirus si adenovirus. au fost negative. Asemanarile clinice izbitoare in prezentarile acestor pacienti, vaccinarea recenta a acestora cu un vaccin COVID-19 pe baza de ARNm si lipsa oricaror etiologii alternative pentru miocardita acuta sugereaza o asociere cu imunizarea. Miocardita sau pericardita nu au fost detectate in studiile clinice pentru aceste vaccinuri; cu toate acestea, este posibil ca orice asociere sa fie prea rara pentru a fi recunoscuta intr-un studiu clinic care inroleaza mai putin de cateva sute de mii de participanti. Pacientii descrisi in aceste serii de cazuri bazate pe SUA au avut remiterea simptomelor sau se recupereaza dupa primirea unei ingrijiri de sustinere scurte si continua sa fie monitorizati in timpul recuperarii de la boala acuta. Ce stim despre aceasta posibila asociere intre miocardita si imunizare cu vaccinuri COVID-19 pe baza de ARNm si ce ramane neclar? Debutul acut al durerii toracice la 3 pana la 5 zile dupa administrarea vaccinului, de obicei dupa o a doua doza, este o caracteristica tipica a cazurilor raportate si sugereaza un mecanism mediat imun.5 Miocardita dupa primirea altor vaccinuri este rara si este recunoscuta ca fiind legata doar cauzal. cu imunizare impotriva variolei.6 De exemplu, miopericardita a fost raportata la adultii sanatosi dupa primirea vaccinurilor cu virus vaccinia vii, competente pentru replicare.7 Aceste vaccinuri impotriva variolei foarte reactogene difera dramatic in functie de compozitie si de raspunsurile imunologice in comparatie cu vaccinurile cu nanoparticule lipidice pe baza de ARNm in prezent. utilizat pentru prevenirea COVID-19. Nu cunoastem mecanismele specifice prin care raspunsurile imunologice la vaccinurile COVID-19 pe baza de ARNm ar putea duce la miocardita. Investigatiile ulterioare sunt critice si ar trebui sa fie informate de faptul ca majoritatea cazurilor au aparut dupa a doua doza dintr-o serie de 2 doze, unele la pacienti cu antecedente de infectie cu COVID-19. Stim ca infectia cu SARS-CoV-2 poate duce la un compromis cardiac acut in proportii substantiale de pacienti spitalizati si ca ar putea duce la descoperiri de imagistica cardiaca magnetica care sugereaza miocardita la sportivii de colegiu de competitie cu dovezi de COVID-19, desi mecanismele care ar putea duce fie la leziuni virale directe SARS-CoV-2, fie la leziuni imunopatologice ale tesuturilor miocardice sunt neclare si aflate in investigatie activa.8 Niciunul dintre rapoartele din seria de cazuri din SUA nu se bazeaza pe populatie1,2,4 si, prin urmare, estimarea ratelor de miocardita dupa vaccinarea COVID-19 este problematica. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile pana in prezent, putem spune ca miocardita care apare dupa imunizarea COVID-19 este rara. Kim si colab.1 au estimat ca peste 560 000 de persoane din cele 6 judete din jurul institutiei lor de ingrijire tertiara au primit 2 doze de vaccin COVID-19 pe baza de ARNm pana la 30 aprilie 2021; au detectat 4 cazuri de miocardita pana la acea data.1 Sistemul militar de sanatate a administrat peste 2,8 milioane de doze de vaccinuri pe baza de ARNm pana la 30 aprilie 2021 si a detectat 23 de cazuri de miocardita.2 Pe baza experientei vaste a armatei cu miocardita asociata vacciniei, 9 este posibil ca sistemul militar sa fie mai probabil sa detecteze cazuri de miocardita usoara decat majoritatea centrelor medicale civile. Dintre cei 436 000 de militari activi de sex masculin care au primit 2 doze de vaccin ARNm, Montgomery et al2 au estimat ca 0 pana la 8 cazuri de miocardita ar putea fi de asteptat pe baza datelor din SUA privind rata de incidenta de fond a miocarditei, in timp ce au detectat 19 cazuri de miocardita in acel grup.2 Cele mai cuprinzatoare date despre riscul de miocardita in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm provin din Israel. Ministerul israelian al Sanatatii a postat recent date care descriu 121 de cazuri de miocardita aparute in decurs de 30 de zile de la o a doua doza de vaccin ARNm la 5 049 424 de persoane, sugerand o rata bruta de incidenta de aproximativ 24 de cazuri la milion dupa o a doua doza in acest subset de vaccinuri. populatia.10 In timp ce date mai definitive privind incidenta miocarditei in urma imunizarii cu vaccinuri ARNm COVID-19 si riscul asociat vor fi furnizate in cele din urma de sistemele mari de monitorizare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor bazate pe populatie, inclusiv Link-ul de date privind siguranta vaccinurilor din Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor,11 mai multe pot fi oferite concluzii intermediare. Apare leziuni cardiace dupa infectia cu SARS-CoV-2 si poate duce la rezultate severe.8 Pe baza datelor disponibile in prezent, miocardita dupa imunizarea cu vaccinurile actuale pe baza de ARNm este rara. Toate cazurile posibile de miocardita ar trebui raportate la Sistemul de raportare a evenimentelor adverse ale vaccinurilor din SUA pentru a ajuta la definirea mai buna a caracteristicilor acestui sindrom si a relatiei sale cu primirea vaccinurilor COVID-19 pe baza de ARNm autorizate pentru utilizare in SUA. In prezent, beneficiile imunizarii in prevenirea morbiditatii severe favorizeaza continuarea vaccinarii impotriva COVID-19, in special avand in vedere ratele crescande de spitalizare COVID-19 in randul adolescentilor raportate in primavara anului 2021.12 Raman multe intrebari. Ce modificari ale programului de vaccinare, daca exista, ar trebui luate in considerare in randul persoanelor cu antecedente de miocardita posibila sau confirmata dupa o prima doza de vaccin COVID-19? Cum ar trebui gestionata miocardita post-vaccin, in special avand in vedere rezultatele aparent benigne descrise pana acum si succesul tratamentului de sustinere sau conservator singur? Cat de des ar trebui efectuate evaluari de urmarire, inclusiv imagistica cardiaca repetata, la acesti pacienti si cum ar putea afecta evaluarile de urmarire recomandarile de evitare a activitatii fizice viguroase in urma diagnosticului de miocardita? Toate cazurile probabile de miocardita acuta care par a fi necomplicate necesita imagistica prin rezonanta magnetica cardiaca pentru un diagnostic mai definitiv? In timp ce datele necesare pentru a raspunde la astfel de intrebari sunt colectate, exista o oportunitate pentru cercetatorii cu experienta in miocardita de a dezvolta o evaluare nationala cuprinzatoare a istoriei naturale, patogenezei si tratamentului miocarditei acute asociate cu primirea de ARNm COVID- 19 vaccinuri. In cele din urma, Comitetul consultativ privind practicile de imunizare a Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor a avut o sedinta publica in perioada 23-25 iunie 2021. Pe 23 iunie, comitetul a audiat prezentari despre epidemiologia miocarditei si pericarditei, o actualizare privind siguranta vaccinului COVID-19. , inclusiv miocardita dupa primirea vaccinurilor COVID-19 pe baza de ARNm si o evaluare beneficiu-risc a programelor de vaccinare cu ARNm COVID-19 la adolescenti si adulti tineri. Discutiile si recomandarile Comitetului consultativ pentru practicile de imunizare sunt rezumate pe site-ul web al Centrului pentru Controlul si Prevenirea Bolilor.13 Inapoi sus Informatii despre articol Autor corespondent: David K. Shay, MD, MPH, CDC COVID-19 Response Team, US Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd NE, MS A-20, Atlanta, GA 30329 (dks4@cdc.gov). Publicat online: 29 iunie 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2821 Dezvaluiri privind conflictele de interese: Nu s-a raportat niciuna. Disclaimer: constatarile si concluziile din acest raport apartin autorilor si nu reprezinta neaparat pozitia oficiala a Centrelor americane pentru controlul si prevenirea bolilor (CDC). Mentiunea unui produs sau a unui nume de companie are doar scop de identificare si nu constituie aprobare de catre CDC. Contributii suplimentare: Multumim lui C. Buddy Creech, MD (Programul de Cercetare Vanderbilt Vaccine, Departamentul de Pediatrie, Universitatea Vanderbilt, Scoala de Medicina, Nashville, Tennessee) si Matthew E. Oster, MD (Centrul National pentru Defecte Nationale si Disabilitati de Dezvoltare, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia). Nici unul nu a fost compensat pentru recenziile lor. Catre editor: Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au raportat recent cazuri de miocardita si pericardita in Statele Unite dupa vaccinarea cu ARN mesager (ARNm) impotriva bolii coronavirus 2019 (Covid-19). imagistica si teste de laborator de rutina.2-5 Aici raportam doua cazuri de miocardita confirmata histologic dupa vaccinarea ARNm Covid-19. Figura 1. Figura 1. Constatari histopatologice din biopsia endomiocardica si autopsie. Coloratiile de hematoxilina-eozina ale probelor de tesut cardiac obtinute prin biopsie endomiocardica la pacientul 1 (panoul A) si autopsie la pacientul 2 (panoul B) au evidentiat miocardita la ambii pacienti, cu leziuni cardiomiocite multifocale (sageti) asociate cu infiltratie inflamatorie mixta. S-au observat eozinofile imprastiate (varfuri de sageata). Imaginile petelor de hematoxilina-eozina au fost obtinute cu oculare de 10 si obiective de 40 sau 60 . Informatii suplimentare sunt furnizate in Anexa suplimentara. RV desemneaza ventriculul drept si VS ventriculul stang. Pacienta 1, o femeie de 45 de ani, fara prodrom viral, a prezentat dispnee si ameteli la 10 zile dupa vaccinarea BNT162b2 (prima doza). Un panou viral nazofaringian a fost negativ pentru sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), gripa A si B, enterovirusuri si adenovirus (Tabelul S1 din Anexa suplimentara, disponibil cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org ). Un test seric de reactie in lant a polimerazei (PCR) si testele serologice nu au aratat nicio dovada de parvovirus activ, enterovirus, virus al imunodeficientei umane sau infectie cu SARS-CoV-2. La prezentare a avut tahicardie; Depresia segmentului ST detectata la electrocardiografie, care era cel mai proeminenta in derivatiile laterale (Fig. S1); si un nivel de troponina I de 6,14 ng per mililitru (interval de referinta, de la 0 la 0,30). O ecocardiograma transtoracica a evidentiat disfunctie sistolica globala severa a ventriculului stang (fractie de ejectie, 15 pana la 20%) si dimensiuni normale ale ventriculului stang. Cateterizarea inimii drepte a evidentiat presiuni de umplere ridicate pe partea dreapta si stanga si un indice cardiac de 1,66 litri pe minut pe metru patrat de suprafata corporala, masurat prin metoda Fick. Angiografia coronariana nu a evidentiat nicio boala coronariana obstructiva. Un specimen de biopsie endomiocardica a aratat un infiltrat inflamator compus predominant din celule T si macrofage, amestecat cu eozinofile, celule B si celule plasmatice (Figura 1A si Figurile S2 pana la S4). Ea a primit suport inotrop, diuretice intravenoase, metilprednisolon (1 g pe zi timp de 3 zile) si, in cele din urma, terapie medicala dirijata de ghid pentru insuficienta cardiaca (lisinopril, spironolactona si succinat de metoprolol). La sapte zile dupa prezentare, fractia ei de ejectie a fost de 60% si a fost externata acasa. Pacientul 2, un barbat de 42 de ani, a prezentat dispnee si durere toracica la 2 saptamani dupa vaccinarea mRNA-1273 (a doua doza). El nu a raportat un prodrom viral, iar un test PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2 (Tabelul S1). Avea tahicardie si febra, iar electrocardiograma a aratat supradenivelare difuza a segmentului ST (fig. S1). O ecocardiograma transtoracica a evidentiat disfunctie biventriculara globala (fractie de ejectie, 15%), dimensiuni ventriculare normale si hipertrofie ventriculara stanga. Angiografia coronariana nu a evidentiat nicio boala coronariana. La pacient s-a dezvoltat soc cardiogen, acesta a murit la 3 zile de la prezentare. O autopsie a evidentiat miocardita biventriculara (Figura 1B si Figurile S5 si S6). A fost observat un infiltrat inflamator amestecat cu macrofage, celule T, eozinofile si celule B, o constatare similara cu cea la pacientul 1. In aceste doua cazuri adulti de miocardita fulminanta, confirmata histologic, care s-a dezvoltat in decurs de 2 saptamani dupa vaccinarea Covid-19, o relatie cauzala directa nu poate fi stabilita in mod definitiv, deoarece nu am efectuat teste pentru genomul viral sau autoanticorpi in probele de tesut. Cu toate acestea, nu au fost identificate alte cauze prin testul PCR sau examenul serologic. Amanda K. Verma, M.D. Kory J. Lavine, M.D., Ph.D. Chieh-Yu Lin, M.D., Ph.D. Scoala de Medicina a Universitatii Washington, St. Louis, MO [email protected] Formularele de dezvaluire furnizate de autori sunt disponibile impreuna cu textul integral al acestei scrisori la NEJM.org. Aceasta scrisoare a fost publicata pe 18 august 2021, pe NEJM.org.